(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ：
【化７７】
0005586605.tif 000119
［式中、残基Ｒ２は、二環構造のエンド（＝ＮＣＯＲ１残基に対してトランス及びエチレン架橋に対してシス）位置を占め、そして、式中、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソキノリニル、
ピロリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル（それぞれにおいて、１又は２個のＣＨ基はＮにより置き換えられている）、
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル（それぞれにおいて、１〜３個のＣＨ基はＮにより置き換えられている）、又は
ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル
（一方、上記Ｎ−複素環式芳香族基において、１又は２個の−Ｎ＝ＣＨ−基は、場合により、−ＮＨ−ＣＯ−及び／又は−Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）−ＣＯ−により置き換えられており、そして
一方、上記多環式芳香族及び複素環式芳香族基は、場合により、部分飽和であってよいが、式Ｉ中のカルボニル基に結合している芳香族又は複素環式芳香族部分構造を保持しており
（ここで、部分飽和環において、１又は２個のＣＨ２基は、場合により、酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、カルボニル、又はスルホニルにより独立して置き換えられている）、
ここで、上記芳香族、複素環式芳香族、部分飽和芳香族及び複素環式芳香族基は、場合により、１個以上の置換基Ｒ４で置換されており、そして、ここで各前記環の２個の隣接するＣ原子は、場合により、Ｒ５及びＲ６で置換されており、そして
ここで、全ての複素環式芳香族環は、炭素原子を介して、式Ｉ中のカルボニル基に結合している）を示し、
Ｒ２は、フェニル、ナフチル、
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、
ピロリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル（それぞれにおいて、１又は２個のＣＨ基はＮにより置き換えられている）、
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル（それぞれにおいて、１〜３個のＣＨ基はＮにより置き換えられている）
（一方、上記芳香族及び複素環式芳香族基は、場合により、１個以上の置換基Ｒ７で置換されており、
ここで、全ての複素環式芳香族環は、炭素原子を介して、式Ｉ中のノルトロパン骨格に結合している）を示し、
Ｒ４は、互いに独立して、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、
ニトロ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキル−オキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルスルホニル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、
Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−４−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−１−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−１−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−４−イル−スルホニルアミノ、ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、（Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ）カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリールスルホニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｎ−（アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル］−Ｃ１−３−アルキルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
オキソ−イミダゾリジン−１−イル、２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル、２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−１−イル（ここで、前述の基の３位の窒素原子は、場合により、メチル又はエチルで置換されている）、
１，１−ジオキソチアジナニル、
シアノ、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、（ｈｅｔ）アリール−アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−４−アルキル−カルボニル、（ｈｅｔ）アリール−カルボニル、
Ｃ１−３−アルキルカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、シアノ−Ｃ１−３−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、シアノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、
Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルファニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルホニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニルオキシ、（ｈｅｔ）アリールスルホニル、（ｈｅｔ）アリールスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル、
アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル、ピロリジン−１−イル−スルホニル、ピペリジン−１−イル−スルホニル、モルホリン−４−イル−スルホニル、ピペラジン−１−イル−スルホニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニル、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル、
Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、
Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
（ｈｅｔ）アリール、（ｈｅｔ）アリールオキシ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ｈｅｔ）アリールオキシ−Ｃ１−３−アルキル、又は
テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、チエタン−３−イルオキシ
（一方、上記Ｃ３−ｎ−シクロアルキル及びＣ３−ｎ−シクロヘテロアルキル基は、場合により、フッ素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、又はヒドロキシより選択される１又は２個の基で置換されており、そしてここで、１個のＣＨ２基は、場合により、ＣＯ又はＳＯ２により置き換えられている）を示し、そして
Ｒ５及びＲ６は、互いに連結し、そして隣接する炭素原子と結合し、一緒になって、場合によりフッ素及び／又はメチルで一又は二置換されていてもよいメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、又はＣ３−５−アルキレン架橋基を形成するか；あるいは
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と組み合わされて、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピロロ、フラノ、チエノ、ピラゾロ、イミダゾ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、又はイソチアゾロ環（ここで、各前記環は、場合により、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシカルボニル及びＣ１−３−アルキルオキシより互いに独立して選択される１個以上の置換基で置換されている）を形成してもよく、
Ｒ７は、互いに独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ｈｅｔ）アリール、（ｈｅｔ）アリールオキシ、
Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−４−アルキルオキシ（ここで、各基において、場合により、１個のＣＨ２基は、カルボニル又はスルホニルにより置き換えられており、そしてそれぞれは、場合により、フッ素で一置換又は多置換されており、そして、場合により、
ヒドロキシ、塩素、Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、（ｈｅｔ）アリール、又は（ｈｅｔ）アリールオキシで一又は二置換されている）、
アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルスルホニル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、
Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル−カルボニル−アミノ、ピペリジン−１−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−４−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−１−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−１−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−４−イル−スルホニルアミノ、ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、（Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ）カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリールスルホニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｎ−（アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル］−Ｃ１−３−アルキルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、（ｈｅｔ）アリール−アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、（ｈｅｔ）アリールスルホニル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルフィニル、
アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル、ピロリジン−１−イル−スルホニル、ピペリジン−１−イル−スルホニル、モルホリン−４−イル−スルホニル、ピペラジン−１−イル−スルホニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニル
（ここで、上記Ｃ３−ｎ−シクロアルキル及びＣ３−ｎ−シクロヘテロアルキル基は、場合により、フッ素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、又はヒドロキシより選択される１又は２個の基で置換されており、そして、ここで、１個のＣＨ２基は、場合により、ＣＯ又はＳＯ２により置き換えられている）を示し、そして
Ｒ１１は、互いに独立して、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェニル
（一方、上記（ｈｅｔ）アリールは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル（ここで、１又は２個のＣＨはＮにより置き換えられている）、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル（ここで、１〜３個のＣＨはＮにより置き換えられている）、又は
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリジニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリジニル、２，３−ジヒドロ−３−オキソ−ピリダジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−３，６−ジオキソ−ピリダジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−ピリミジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−ピラジニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−インドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾオキサゾリル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリニル、１，２−ジヒドロ−１−オキソ−イソキノリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−シンノリニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キナゾリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−キナゾリニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソ−キノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−キノキサリニル、１，２−ジヒドロ−１−オキソ−フタラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ジオキソ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル及び３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルからなる群より選択される環であり、
ここで、各（ｈｅｔ）アリールは、場合により、同一であっても異なっていてもよい１、２又は３個のＲ１１で置換されており、
一方、上記アルキル又はアルキレン部分は分岐でも非分岐でもよい）を示す］で示される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物、及びその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、
フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソキノリニル、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル（ここで、１又は２個のＣＨはＮにより置き換えられている）、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル（それぞれにおいて、１又は２個のＣＨはＮにより置き換えられている）、又は
インドリニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドリル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソインドリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル
（ここで、上記芳香族及び複素環式芳香族基は、場合により、１個以上の置換基Ｒ４で置換されており、そして、ここで、２個の隣接するＣ原子は、場合により、Ｒ５及びＲ６で置換されている）を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル（ここで、１又は２個のＣＨはＮにより置き換えられている）、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル（ここで、１又は２個のＣＨはＮにより置き換えられている）
（一方、全ての上記芳香族及び複素環式芳香族環は、場合により、１〜４個のＲ７で置換されている）を示す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、
ニトロ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルスルホニル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、
Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリールカルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−４−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、（ｈｅｔ）アリールスルホニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｎ−（アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル］−Ｃ１−３−アルキルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールスルホニルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
オキソ−イミダゾリジニル、２，４−ジオキソ−イミダゾリジニル、２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−１−イル（ここで、前記基の３位の窒素原子は、場合により、メチルで置換されている）、
１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナン−２−イル、
シアノ、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、２−（メトキシメチル）−ピロリジン−１−イル−カルボニル、３−（メトキシメチル）−ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−４−アルキル−カルボニル、（ｈｅｔ）アリール−カルボニル、
Ｃ１−３−アルキルカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、シアノ−Ｃ１−３−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、シアノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、（メチル−モルホリン−４−イル）−Ｃ１−３−アルキル、（ジメチル−モルホリン−４−イル）−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、
Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、（ｈｅｔ）アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルファニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルホニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、（ｈｅｔ）アリールスルホニル、
アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル、ピロリジン−１−イル−スルホニル、ピペリジン−１−イル−スルホニル、モルホリン−４−イル−スルホニル、ピペラジン−１−イル−スルホニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニル、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル、
Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、
Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
（ｈｅｔ）アリール、（ｈｅｔ）アリールオキシ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ｈｅｔ）アリールオキシ−Ｃ１−３−アルキル、又は
テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、チエタン−３−イルオキシ
（ここで、上記（ｈｅｔ）アリール基は、フェニル、ナフチル、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル（ここで、１又は２個のＣＨはＮにより置き換えられている）、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル（ここで、１〜３個のＣＨはＮにより置き換えられている）、又は
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリジニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリジニル、２，３−ジヒドロ−３−オキソ−ピリダジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−３，６−ジオキソ−ピリダジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−ピリミジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−ピラジニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−インドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾオキサゾリル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリニル、１，２−ジヒドロ−１−オキソ−イソキノリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−シンノリニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キナゾリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−キナゾリニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソ−キノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−キノキサリニル、１，２−ジヒドロ−１−オキソ−フタラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ジオキソ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルであり、そして
ここで、全ての上記（ｈｅｔ）アリール基は、場合により、同一であっても異なっていてもよい１、２又は３個のＲ１１で置換されている）を示す、請求項１〜３のいずれか１項以上に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４は、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、チエタン−３−イルオキシ、
アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルスルホニル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、
Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリールカルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−４−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、
２−オキソ−イミダゾリジニル、１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナニル、
シアノ、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、２−（メトキシメチル）−ピロリジン−１−イル−カルボニル、３−（メトキシメチル）−ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−４−アルキル−カルボニル、（ｈｅｔ）アリール−カルボニル、
Ｃ１−３−アルキルカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、
Ｃ１−４−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、
Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、（ｈｅｔ）アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル、
（ｈｅｔ）アリール、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル、又は（ｈｅｔ）アリールオキシ
（ここで、上記（ｈｅｔ）アリール基は、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、及びイソキノリニル、あるいは
ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、又はピリジル（ここで、１又は２個のＣＨはＮにより置き換えられている）、あるいは
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、又はイソキノリニル（ここで、１〜３個のＣＨはＮにより置き換えられている）であり、そして
ここで、上記（ｈｅｔ）アリール基は、同一であっても異なっていてもよい１，２，又は３個のＲ１１で置換されていてもよい）を示す、請求項１〜３のいずれか１項以上に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、フッ素、塩素、Ｃ１−４−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、チエタン−３−イルオキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナン−２−イル、２−オキソ−イミダゾリジニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、又はテトラゾール−１−イル（一方、記載された芳香族及び複素環式芳香族基は、同一であっても異なっていてもよい１，２，又は３個の基Ｒ１１で置換されていてもよい）を示す、請求項１〜３のいずれか１項以上に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７が、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、
ニトロ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルスルホニル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、
Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−４−イル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−１−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−１−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−４−イル−スルホニルアミノ、（ｈｅｔ）アリールスルホニルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｎ−（アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル］−Ｃ１−３−アルキルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールスルホニルアミノ、
シアノ、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−４−アルキル−カルボニル、（ｈｅｔ）アリール−カルボニル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、シアノ−Ｃ１−３−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、シアノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、
Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルファニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルホニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、（ｈｅｔ）アリールスルホニル、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル、
アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル、ピロリジン−１−イル−スルホニル、ピペリジン−１−イル−スルホニル、モルホリン−４−イル−スルホニル、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、
Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
（ｈｅｔ）アリール、（ｈｅｔ）アリールオキシ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ｈｅｔ）アリールオキシ−Ｃ１−３−アルキル、又は
テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ
（ここで、上記（ｈｅｔ）アリールは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル（ここで、１又は２個のＣＨはＮにより置き換えられている）であり、
そして、ここで、上記（ｈｅｔ）アリール基は、場合により、同一であっても異なっていてもよい１又は２個のＲ１１で置換されている）を示す、請求項１〜６のいずれか１項以上に記載の化合物。
【請求項８】
無機又は有機の酸又は塩基との、請求項１〜７の少なくとも１項に記載の化合物の生理学的に許容しうる塩。
【請求項９】
請求項１〜７の少なくとも１項に記載の化合物又は請求項８に記載の生理学的に許容しうる塩を、場合により１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含有する医薬組成物。
【請求項１０】
代謝障害などの、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害することにより影響を受けうる疾患又は症状の治療又は予防のための、請求項１〜７の少なくとも１項に記載の化合物又は請求項８に記載の生理学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
代謝障害などの、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害することにより影響を受けうる疾患又は症状の治療又は予防に適した医薬組成物を調製するための、請求項１〜７の少なくとも１項に記載の少なくとも１種の化合物又は請求項８に記載の生理学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれかに記載の一般式Ｉａの化合物又は請求項８に記載の生理学的に許容しうる塩の調製方法であって、
一般式II：
【化７９】
0005586605.tif 000120
［式中、基Ｒ２は、請求項１と同義である］で示される化合物を、一般式Ｒ１−ＣＯ−Ｙ（場合により、対応するカルボン酸からインサイチュで調製される）：
［式中、Ｒ１は、請求項１と同義であり、そして
Ｙは、脱離基であり、
フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ２−４−アルケニルオキシ、Ｃ２−４−アルキニルオキシ、Ｃ１−４−アルキルスルファニル、アリールトリアゾールオキシ、ヘテロアリールトリアゾールオキシ、ヘテロ−Ｎ−アリール、スクシニル−Ｎ−オキシ、Ｃ１−４−アルキルカルボニルオキシ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノカルボニルオキシ、ピロリルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ、モルホリニルカルボニルオキシ、トリ−（Ｃ１−４−アルキル）−カルバムイミドイルオキシ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−（Ｃ１−４−アルキル）ウロニウム−Ｏ−イル、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルウロン−Ｏ−イル、ジ−（Ｃ１−４−アルキルオキシ）−ホスホリルオキシ、ジ−（ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ）−ホスホリルオキシ、ジピロリジニル−ホスホリルオキシ、アリールオキシ、アリールスルファニル、ヘテロスルファニル、又はヘテロアリールオキシ
（一方、上記基の定義において記載のアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、場合により、フッ素、塩素、Ｃ１−３−アルキル、又はＣ１−３−アルコキシで一又は多置換されており、
一方、上記基の定義において記載のアリール基は、フェニル又はナフチル基を示し、そして上記基の定義において記載のヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル（一方、アリール及びヘテロアリール基の両方は、場合により、独立して、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ基で一又は多置換されている）を示す）から選択される］で示される化合物と、場合により、塩基又は別の添加剤の存在下で、反応させ、
そして、必要であれば、上記の反応に使用される任意の保護基を同時に又は続けて開裂し；そして
所望であれば、その後、本発明の化合物を、官能基の変換に適用可能な通常の方法により、本発明の別の化合物に変換し、
所望であれば、そのように得られた一般式Ｉａの化合物を、その立体異性体に分割し；
所望であれば、そのように得られた一般式Ｉａの化合物を、その塩、薬学的使用のために、その生理学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化１】
0005586605.tif 000002
［式中、基Ｒ１及びＲ２は本明細書で定義するとおりであり、その互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩を含む］により構造的に定義される、上記の化学骨格から誘導される化合物に関する。本発明は更に、本発明の式Ｉの化合物を含有する医薬組成物、ならびに代謝障害の処置用の医薬組成物を調製するための本発明の化合物の使用に関する。更に、本発明は、本発明の医薬組成物ならびに化合物の調製方法に関する。
【０００３】
文献では、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１に対して阻害作用を有する化合物が、代謝症候群、特に２型糖尿病、肥満症及び脂質異常症の処置のために提案されている。
【０００４】
国際出願WO 2006/044174において、一般式：
【０００５】
【化２】
0005586605.tif 000003
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｙ１〜Ｙ５、Ｗ、Ｔ、Ｕ、Ｐ、Ｑ及びＸは、本明細書で定義するとおりである］で示されるノルトロパンの誘導体が、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体に結合するＭＣＨを調節するために使用されうるＭＣＨ受容体のリガンドとして記載されている。
【０００６】
発明の目標
本発明の目標は、新規なノルトロパン、特に酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１に対して活性なノルトロパンを発見することである。本発明の更なる目標は、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１に対するインビトロ及び／又はインビボの阻害作用を有しており、かつ医薬として使用するのに適切な薬理学的及び薬物動態学的特性を持つノルトロパンを発見することである。
【０００７】
本発明の更なる目標は、代謝障害、特に糖尿病、肥満症及び脂質異常症の予防及び／又は治療に適した新規な医薬品組成物を提供することである。
【０００８】
本発明の他の目標は、前述及び後述の論考から直接当業者には明らかになるであろう。
【０００９】
発明の目的
第一の態様において、本発明は、式Ｉ：
【００１０】
【化３】
0005586605.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、又は
ピロリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル（それぞれにおいて、１又は２個のＣＨ基はＮにより置き換えられている）、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル（それぞれにおいて、１〜３個のＣＨ基はＮにより置き換えられている）、又は
ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル
（一方、上記Ｎ−複素環式芳香族基において、１又は２個の−Ｎ＝ＣＨ−基は、場合により、−ＮＨ−ＣＯ−及び／又は−Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）−ＣＯ−により置き換えられており、そして
一方、上記多環式芳香族及び複素環式芳香族基は、場合により、部分飽和であるが、式Ｉ中のカルボニル基に結合している芳香族又は複素環式芳香族部分構造を保持しており
（ここで、部分飽和環において、１又は２個のＣＨ２基は、場合により、酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、カルボニル、又はスルホニルにより独立して置き換えられている）、
ここで、上記芳香族、複素環式芳香族、部分飽和芳香族及び複素環式芳香族基は、場合により、１個以上の、好ましくは１〜４個の置換基Ｒ４で置換されており、そして、ここで各前記環の２個の隣接するＣ原子は、場合により、Ｒ５及びＲ６で置換されており、そして
ここで、全ての複素環式芳香族環は、炭素原子を介して、式Ｉ中のカルボニル基に結合している）を示し、
Ｒ２は、フェニル、ナフチル、
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、又は
ピロリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル（それぞれにおいて、１又は２個のＣＨ基はＮにより置き換えられている）、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル（それぞれにおいて、１〜３個のＣＨ基はＮにより置き換えられている）
（一方、上記芳香族及び複素環式芳香族基は、場合により、１個以上の、好ましくは１〜４個の置換基Ｒ７で置換されており、
ここで、全ての複素環式芳香族環は、炭素原子を介して、式Ｉ中のノルトロパン骨格に結合している）を示し、
Ｒ４は、互いに独立して、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、
ニトロ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキル−オキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルスルホニル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、
Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−４−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−１−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−１−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−４−イル−スルホニルアミノ、ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、（Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ）カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリールスルホニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｎ−（アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル］−Ｃ１−３−アルキルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
オキソ−イミダゾリジン−１−イル、２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル、２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−１−イル（ここで、前述の基の３位の窒素原子は、場合により、メチル又はエチルで置換されている）、
１，１−ジオキソチアジナニル、
シアノ、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、（ｈｅｔ）アリール−アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−４−アルキル−カルボニル、（ｈｅｔ）アリール−カルボニル、
Ｃ１−３−アルキルカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、シアノ−Ｃ１−３−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、シアノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、
Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルファニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルホニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニルオキシ、（ｈｅｔ）アリールスルホニル、（ｈｅｔ）アリールスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル、
アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル、ピロリジン−１−イル−スルホニル、ピペリジン−１−イル−スルホニル、モルホリン−４−イル−スルホニル、ピペラジン−１−イル−スルホニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニル、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル、
Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、
Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
（ｈｅｔ）アリール、（ｈｅｔ）アリールオキシ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ｈｅｔ）アリールオキシ−Ｃ１−３−アルキル、又は
テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、チエタン−３−イルオキシ
（一方、上記Ｃ３−ｎ−シクロアルキル及びＣ３−ｎ−シクロヘテロアルキル基は、場合により、フッ素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、又はヒドロキシより独立して選択される１又は２個の基で置換されており、そしてここで、１個のＣＨ２基は、場合により、ＣＯ又はＳＯ２により置き換えられている）を示し、そして
Ｒ５及びＲ６は、互いに連結し、そして隣接する炭素原子と結合し、一緒になって、フッ素及び／又はメチルで一又は二置換されていてもよいメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、又はＣ３−５−アルキレン架橋基を形成するか；あるいは
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と組み合わされて、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピロロ、フラノ、チエノ、ピラゾロ、イミダゾ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、又はイソチアゾロ環（ここで、各前記環は、場合により、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシカルボニル、及びＣ１−３−アルキルオキシより互いに独立して選択される１個以上の、好ましくは１〜４個の置換基で置換されている）を形成してもよく、
Ｒ７は、互いに独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ｈｅｔ）アリール、（ｈｅｔ）アリールオキシ、
Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−４−アルキルオキシ（ここで、各基において、場合により、１個のＣＨ２基は、カルボニル又はスルホニルにより置き換えられており、そしてそれぞれは、場合により、フッ素で一置換又は多置換されており、そして、場合により、
ヒドロキシ、塩素、Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、（ｈｅｔ）アリール、又は（ｈｅｔ）アリールオキシで一又は二置換されている）、
アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルスルホニル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、
Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル−カルボニル−アミノ、ピペリジン−１−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−４−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−１−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−１−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−４−イル−スルホニルアミノ、ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、（Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ）カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリールスルホニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｎ−（アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル］−Ｃ１−３−アルキルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、（ｈｅｔ）アリール−アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、（ｈｅｔ）アリールスルホニル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルフィニル、
アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル、ピロリジン−１−イル−スルホニル、ピペリジン−１−イル−スルホニル、モルホリン−４−イル−スルホニル、ピペラジン−１−イル−スルホニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニル
（ここで、上記Ｃ３−ｎ−シクロアルキル及びＣ３−ｎ−シクロヘテロアルキル基は、場合により、フッ素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、又はヒドロキシより独立して選択される１又は２個の基で置換されており、そして、ここで、１個のＣＨ２基は、場合により、ＣＯ又はＳＯ２により置き換えられている）を示し、そして
Ｒ１１は、互いに独立して、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェニル
（一方、上記（ｈｅｔ）アリールは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル（ここで、１又は２個のＣＨはＮにより置き換えられている）、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル（ここで、１〜３個のＣＨはＮにより置き換えられている）、又は
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリジニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリジニル、２，３−ジヒドロ−３−オキソ−ピリダジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−３，６−ジオキソ−ピリダジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−ピリミジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−ピラジニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−インドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾオキサゾリル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリニル、１，２−ジヒドロ−１−オキソ−イソキノリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−シンノリニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キナゾリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−キナゾリニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソ−キノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−キノキサリニル、１，２−ジヒドロ−１−オキソ−フタラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ジオキソ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル及び３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルからなる群より選択される環であり、
ここで、各上記（ｈｅｔ）アリールは、場合により、同一であっても異なっていてもよい１、２又は３個のＲ１１で置換されており、
一方、上記アルキル又はアルキレン部分は分岐でも非分岐でもよい）を示す］により構造的に定義される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物、及びその塩に関する。
【００１１】
本発明の好ましい実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル（ここで、１又は２個のＣＨはＮにより置き換えられている）、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル（ここで、１又は２個のＣＨはＮにより置き換えられている）、又は
インドリニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドリル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソインドリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、
（ここで、上記芳香族及び複素環式芳香族基は、場合により、１個以上の、好ましくは１〜４個の置換基Ｒ４で置換されており、そして、ここで、２個の隣接するＣ原子は、場合により、Ｒ５及びＲ６で置換されている）を示す］により記述される。
【００１２】
本発明の別の好ましい実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、［１，２，５］−チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドリル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリニル、ナフチリジニル、及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル（これら各基は、場合により、１個以上の、好ましくは１〜４個の置換基Ｒ４で、ならびに／あるいは、２個の隣接するＣ原子においては、Ｒ５及びＲ６で置換されている）を示す］により記述される。
【００１３】
本発明の別の好ましい実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、フェニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリニル、及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル（これら各基は、場合により、１〜４個の置換基Ｒ４で、ならびに／あるいは、２個の隣接するＣ原子においては、Ｒ５及びＲ６で置換されている）を示す］により記述される。
【００１４】
本発明の別の好ましい実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、フェニル、ベンゾフラニル、インドリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、キノリニル、及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル（これら各基は、場合により、１、２若しくは３個の置換基Ｒ４で、又は場合により１若しくは２個の置換基Ｒ４で、ならびに／あるいは、２個の隣接するＣ原子においては、Ｒ５及びＲ６で置換されている）を示す］により記述される。
【００１５】
本発明の別の好ましい実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ２は、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル（ここで、１又は２個のＣＨはＮにより置き換えられている）、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル（ここで、１又は２個のＣＨはＮにより置き換えられている）
（一方、上記芳香族及び複素環式芳香族環は、場合により、１〜４個のＲ７で置換されている）を示す］により記述される。
【００１６】
本発明の別の好ましい実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ２は、フェニル、ナフチル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、又はイソキノリニル（ここで、これら各基は、場合により、１、２又は３個のＲ７で置換されている）を示す］により記述される。
【００１７】
本発明の別の好ましい実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ２は、場合により、１、２又は３個のＲ７で置換されているフェニル、ナフチル、又はピリジニルを示す］により記述される。
【００１８】
本発明の別の好ましい実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ２は、場合により、１又は２個のＲ７で置換されているフェニルを示す］により記述される。
【００１９】
本発明の別の好ましい実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ４は、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、
ニトロ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルスルホニル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、
Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリールカルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−４−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、（ｈｅｔ）アリールスルホニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｎ−（アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル］−Ｃ１−３−アルキルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールスルホニルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
オキソ−イミダゾリジニル、２，４−ジオキソ−イミダゾリジニル、２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−１−イル（ここで、前記基の３位の窒素原子は、場合により、メチルで置換されている）、
１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナン−２−イル、
シアノ、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、２−（メトキシメチル）−ピロリジン−１−イル−カルボニル、３−（メトキシメチル）−ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−４−アルキル−カルボニル、（ｈｅｔ）アリール−カルボニル、
Ｃ１−３−アルキルカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、シアノ−Ｃ１−３−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、シアノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、（メチル−モルホリン−４−イル）−Ｃ１−３−アルキル、（ジメチル−モルホリン−４−イル）−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、
Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、（ｈｅｔ）アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルファニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルホニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、（ｈｅｔ）アリールスルホニル、
アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル、ピロリジン−１−イル−スルホニル、ピペリジン−１−イル−スルホニル、モルホリン−４−イル−スルホニル、ピペラジン−１−イル−スルホニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニル、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル、
Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、
Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
（ｈｅｔ）アリール、（ｈｅｔ）アリールオキシ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ｈｅｔ）アリールオキシ−Ｃ１−３−アルキル、又は
テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、チエタン−３−イルオキシ
（ここで、上記（ｈｅｔ）アリール基は、フェニル、ナフチル、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル（ここで、１又は２個のＣＨはＮにより置き換えられている）、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル（ここで、１〜３個のＣＨはＮにより置き換えられている）、又は
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリジニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリジニル、２，３−ジヒドロ−３−オキソ−ピリダジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−３，６−ジオキソ−ピリダジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−ピリミジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−ピラジニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−インドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾオキサゾリル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリニル、１，２−ジヒドロ−１−オキソ−イソキノリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−シンノリニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キナゾリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−キナゾリニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソ−キノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−キノキサリニル、１，２−ジヒドロ−１−オキソ−フタラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ジオキソ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルであり、そして
ここで、全ての上記（ｈｅｔ）アリール基は、場合により、同一であっても異なっていてもよい１、２又は３個のＲ１１で置換されている）を示す］により記述される。
【００２０】
本発明の別の好ましい実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ４は、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、チエタン−３−イルオキシ、
アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルスルホニル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、
Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリールカルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−４−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、
２−オキソ−イミダゾリジニル、１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナニル、
シアノ、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、２−（メトキシメチル）−ピロリジン−１−イル−カルボニル、３−（メトキシメチル）−ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−４−アルキル−カルボニル、（ｈｅｔ）アリール−カルボニル、
Ｃ１−３−アルキルカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、
Ｃ１−３−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、
Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、（ｈｅｔ）アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル、
（ｈｅｔ）アリール、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル、又は（ｈｅｔ）アリールオキシ
（ここで、上記（ｈｅｔ）アリール基は、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、及びイソキノリニル、あるいは
ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、又はピリジル（ここで、１又は２個のＣＨはＮにより置き換えられている）、あるいは
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、又はイソキノリニル（ここで、１〜３個のＣＨはＮにより置き換えられている）であり、そして
ここで、上記（ｈｅｔ）アリール基は、場合により、同一であっても異なっていてもよい１，２，又は３個のＲ１１で置換されている）を示す］により記述される。
【００２１】
本発明の別の好ましい実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ４は、フッ素、塩素、Ｃ１−４−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、チエタン−３−イルオキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナン−２−イル、２−オキソ−イミダゾリジニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、又はテトラゾール−１−イル（一方、記載された芳香族及び複素環式芳香族基は、場合により、同一であっても異なっていてもよい１，２，又は３個の基Ｒ１１で置換されている）を示す］により記述される。
【００２２】
本発明の別の好ましい実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ４は、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソブチル、tert−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、tert−ブチルオキシ、チエタン−３−イルオキシ、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシメチル、アセチルアミノメチル、カルボキシ、シアノ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、メチルカルボニル、２−オキソ−イミダゾリジニル、メチルスルホニル、アミノスルホニル、フェニル、ピラゾール−３−イル、オキサゾール−５−イル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、テトラゾール−１−イル、又はテトラゾール−５−イルを示す］により記述される。
【００２３】
本発明の別の好ましい実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、
ニトロ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルスルホニル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、
Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−４−イル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−１−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−１−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−４−イル−スルホニルアミノ、（ｈｅｔ）アリールスルホニルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｎ−（アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル］−Ｃ１−３−アルキルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールスルホニルアミノ、
シアノ、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−４−アルキル−カルボニル、（ｈｅｔ）アリール−カルボニル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、シアノ−Ｃ１−３−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、シアノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、
Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルファニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルホニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、（ｈｅｔ）アリールスルホニル、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル、
アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル、ピロリジン−１−イル−スルホニル、ピペリジン−１−イル−スルホニル、モルホリン−４−イル−スルホニル、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、
Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
（ｈｅｔ）アリール、（ｈｅｔ）アリールオキシ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ｈｅｔ）アリールオキシ−Ｃ１−３−アルキル、又は
テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ
（ここで、上記（ｈｅｔ）アリールは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル（ここで、１又は２個のＣＨはＮにより置き換えられている）であり、
そして、ここで、上記（ｈｅｔ）アリール基は、場合により、同一であっても異なっていてもよい１又は２個のＲ１１で置換されている）を示す］により記述される。
【００２４】
本発明の別の好ましい実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ７は、フッ素、塩素、臭素、
Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、
アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、
Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
シアノ、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、シアノ−Ｃ１−３−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、シアノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、
Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
Ｃ１−３−アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、
アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、
テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、あるいは
場合により、１又は２個の同一の又は異なるＲ１１で置換されているフェニル又はフェノキシを示す］により記述される。
【００２５】
本発明の別の好ましい実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ７は、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、又はフェニルを示す］により記述される。
【００２６】
本発明の別の好ましい実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ７は、フッ素、塩素、臭素、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、アミノメチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、又はフェニルを示す］により記述される。
【００２７】
本発明の一般式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的特性、特に酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１に対する阻害作用を有する。
【００２８】
本発明の第１の態様はまた、無機又は有機の酸との一般式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩に関する。
【００２９】
第２の態様においては、本発明は、本発明の少なくとも１種の一般式Ｉの化合物又は生理学的に許容しうる塩を、場合により１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含有する医薬組成物に関する。
【００３０】
第３の態様においては、本発明は、代謝障害などの、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害することにより影響を受けうる疾患又は症状の治療又は予防のための、一般式Ｉの化合物又はその生理学的に許容しうる塩に関する。
【００３１】
第４の態様においては、本発明は、代謝障害などの、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害することにより影響を受けうる疾患又は症状の治療又は予防に適した医薬組成物を調製するための、少なくとも１種の一般式Ｉの化合物又はその生理学的に許容しうる塩の１種の使用に関する。
【００３２】
第５の態様においては、本発明は、一般式Ｉの化合物又はその生理学的に許容しうる塩の１種を、非化学的方法により１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に組み込むことを特徴とする、本発明の医薬組成物の調製方法に関する。
【００３３】
第６の態様においては、本発明は、一般式Ｉの化合物の調製方法であって、
本明細書において前述及び後述のとおり定義される一般式Ｉの化合物を調製するために、
一般式II：
【００３４】
【化４】
0005586605.tif 000005
［式中、基Ｒ２は、前述及び後述のとおり定義される］で示される化合物を、一般式Ｒ１−ＣＯ−Ｙ（場合により、対応するカルボン酸からインサイチュで調製される）：
［式中、Ｒ１は、前述及び後述のとおり定義され、そして
Ｙは、脱離基であり、特に、
フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ２−４−アルケニルオキシ、Ｃ２−４−アルキニルオキシ、Ｃ１−４−アルキルスルファニル、アリールトリアゾールオキシ、ヘテロアリールトリアゾールオキシ、ヘテロアリール、スクシニル−Ｎ−オキシ、Ｃ１−４−アルキルカルボニルオキシ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノカルボニルオキシ、ピロリルカルボニルオキシ、ピペリジニル−カルボニルオキシ、モルホリニルカルボニルオキシ、トリ−（Ｃ１−４−アルキル）−カルバムイミドイルオキシ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−（Ｃ１−４−アルキル）ウロニル、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルウロニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキルオキシ）−ホスホリルオキシ、ジ−（ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ）−ホスホリルオキシ、ジピロリジニルホスホリルオキシ、アリールオキシ、アリールスルファニル、ヘテロスルファニル、又はヘテロアリールオキシ
（一方、上記基の定義において記載のアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、場合により、フッ素、塩素、Ｃ１−３−アルキル、又はＣ１−３−アルコキシで一又は多置換されており、
一方、上記基の定義において記載のアリール基は、単独で又は別の基の一部分として、フェニル又はナフチル基を示し、そして上記基の定義において記載のヘテロアリール基は、単独で又は別の基の一部分として、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル（一方、アリール及びヘテロアリール基の両方は、場合により、独立して、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ基で一又は多置換されている）を示す）を示す］で示される化合物と、場合により、塩基又は別の添加剤の存在下で、反応させ、
そして、必要であれば、上記の反応に使用される任意の保護基を同時に又は続けて開裂し；
所望であれば、そのように得られた一般式Ｉの化合物を、その立体異性体に分割し；
所望であれば、そのように得られた一般式Ｉの化合物を、その塩、特に薬学的使用のために、その生理学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする方法に関する。
【００３５】
発明の詳細な説明
特記しない限り、基、残基、及び置換基、特に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ１１は、本明細書において前述及び後述のとおり定義される。残基、置換基、又は基が化合物において数回現れる場合、それらは同一の又は異なる意味を有してもよい。本発明の化合物の基及び置換基の幾つかの好ましい意味を本明細書において後述する。
【００３６】
本発明の好ましい実施態様は、以下の定義により特徴付けられる：
ａ）Ｒ１についての定義（ａｉ）（好ましさの順）昇順で、好ましくは（ａ１）から、より好ましくは（ａ２）を経て、最も好ましくは（ａ４）まで：
【００３７】
（ａ１）：好ましくは、Ｒ１は、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル（ここで、１又は２個のＣＨはＮにより置き換えられている）、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル（ここで、１又は２個のＣＨはＮにより置き換えられている）、又は
インドリニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドリル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソインドリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、
（ここで、上記芳香族及び複素環式芳香族基は、場合により、１個以上の、好ましくは１〜４個の置換基Ｒ４で置換されており、そして、ここで、２個の隣接するＣ原子は、場合により、Ｒ５及びＲ６で置換されている。
【００３８】
（ａ２）：より好ましくは、Ｒ１は、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、［１，２，５］−チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドリル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリニル、ナフチリジニル、及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル（これら各基は、場合により、１個以上の、好ましくは１〜４個の置換基Ｒ４で、ならびに／あるいは、２個の隣接するＣ原子においては、Ｒ５及びＲ６で置換されている）を示す。
【００３９】
（ａ３）：更により好ましくは、Ｒ１は、フェニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリニル、及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル（これら各基は、場合により、１〜４個の置換基Ｒ４で、ならびに／あるいは、２個の隣接するＣ原子においては、Ｒ５及びＲ６で置換されている）を示す。
【００４０】
（ａ４）：最も好ましくは、Ｒ１は、フェニル、ベンゾフラニル、インドリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、キノリニル、及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル（これら各基は、場合により、１、２若しくは３個の置換基Ｒ４で、又は、場合により、１若しくは２個の置換基Ｒ４で、ならびに／あるいは、２個の隣接するＣ原子においては、Ｒ５及びＲ６で置換されている）を示す。
【００４１】
ｂ）Ｒ２についての定義（ｂｉ）（好ましさの順）昇順で、好ましくは（ｂ１）から、より好ましくは（ｂ２）を経て、最も好ましくは（ｂ４）まで：
【００４２】
（ｂ１）：好ましくは、Ｒ２は、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル（ここで、１又は２個のＣＨはＮにより置き換えられている）、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル（ここで、１又は２個のＣＨはＮにより置き換えられている）
（一方、上記芳香族及び複素環式芳香族環は、場合により、１〜４個のＲ７で置換されている）を示す。
【００４３】
（ｂ２）：より好ましくは、Ｒ２は、フェニル、ナフチル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、又はイソキノリニル（これら各基は、場合により、１、２又は３個のＲ７で置換されている）を示す。
【００４４】
（ｂ３）：更により好ましくは、Ｒ２は、場合により１、２又は３個のＲ７で置換されているフェニル、ナフチル、又はピリジニルを示す。
【００４５】
（ｂ４）：最も好ましくは、Ｒ２は、場合により１又は２個のＲ７で置換されているフェニルを示す。
【００４６】
ｃ）Ｒ４についての定義（ｃｉ）（好ましさの順）昇順で、好ましくは（ｃ１）から、より好ましくは（ｃ２）を経て、最も好ましくは（ｃ４）まで：
【００４７】
（ｃ１）：好ましくは、Ｒ４は、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、
ニトロ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルスルホニル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、
Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリールカルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−４−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、（ｈｅｔ）アリールスルホニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｎ−（アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル］−Ｃ１−３−アルキルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
オキソ−イミダゾリジニル、２，４−ジオキソ−イミダゾリジニル、２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−１−イル（ここで、前記基の３位の窒素原子は、場合により、メチルで置換されている）、
１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナン−２−イル、
シアノ、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、２−（メトキシメチル）−ピロリジン−１−イル−カルボニル、３−（メトキシメチル）−ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−４−アルキル−カルボニル、（ｈｅｔ）アリール−カルボニル、
Ｃ１−３−アルキルカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、シアノ−Ｃ１−３−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、シアノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、（メチル−モルホリン−４−イル）−Ｃ１−３−アルキル、（ジメチル−モルホリン−４−イル）−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、
Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、（ｈｅｔ）アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルファニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルホニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、（ｈｅｔ）アリールスルホニル、
アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル、ピロリジン−１−イル−スルホニル、ピペリジン−１−イル−スルホニル、モルホリン−４−イル−スルホニル、ピペラジン−１−イル−スルホニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニル、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル、
Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、
Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
（ｈｅｔ）アリール、（ｈｅｔ）アリールオキシ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ｈｅｔ）アリールオキシ−Ｃ１−３−アルキル、又は
テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、チエタン−３−イルオキシ
（ここで、上記（ｈｅｔ）アリール基は、フェニル、ナフチル、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル（ここで、１又は２個のＣＨはＮにより置き換えられている）、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル（ここで、１〜３個のＣＨはＮにより置き換えられている）、又は
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリジニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリジニル、２，３−ジヒドロ−３−オキソ−ピリダジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−３，６−ジオキソ−ピリダジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−ピリミジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−ピラジニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−インドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾオキサゾリル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリニル、１，２−ジヒドロ−１−オキソ−イソキノリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−シンノリニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キナゾリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−キナゾリニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソ−キノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−キノキサリニル、１，２−ジヒドロ−１−オキソ−フタラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ジオキソ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルであり、そして
ここで、全ての上記（ｈｅｔ）アリール基は、場合により、同一であっても異なっていてもよい１，２，又は３個のＲ１１で置換されている）を示す。
【００４８】
（ｃ２）：より好ましくは、Ｒ４は、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、チエタン−３−イルオキシ、
アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルスルホニル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、
Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリールカルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−４−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、
２−オキソ−イミダゾリジニル、１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナニル、
シアノ、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、２−（メトキシメチル）−ピロリジン−１−イル−カルボニル、３−（メトキシメチル）−ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−４−アルキル−カルボニル、（ｈｅｔ）アリール−カルボニル、
Ｃ１−３−アルキルカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、
Ｃ１−３−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、
Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、（ｈｅｔ）アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル、
（ｈｅｔ）アリール、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル又は（ｈｅｔ）アリールオキシ
（ここで、上記（ｈｅｔ）アリール基は、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、及びイソキノリニル、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、若しくはピリジル（ここで、１又は２個のＣＨはＮにより置き換えられている）、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、又はイソキノリニル（ここで、１〜３個のＣＨはＮにより置き換えられている）であり、そして
ここで、上記（ｈｅｔ）アリール基は、同一であっても異なっていてもよい１、２、又は３個のＲ１１で置換されていてもよい）を示す。
【００４９】
（ｃ３）：更により好ましくは、Ｒ４は、フッ素、塩素、Ｃ１−４−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、チエタン−３−イルオキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、１，１−ジオキソ−［１，２］チアジナン−２−イル、２−オキソ−イミダゾリジニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、又はテトラゾール−１−イル（一方、記載された芳香族及び複素環式芳香族基は、場合により、同一であっても異なっていてもよい１、２、又は３個の基Ｒ１１で置換されている）を示す。
【００５０】
（ｃ４）：最も好ましくは、Ｒ４は、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソブチル、tert−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、tert−ブチルオキシ、チエタン−３−イルオキシ、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシメチル、アセチルアミノメチル、カルボキシ、シアノ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、メチルカルボニル、２−オキソ−イミダゾリジニル、メチルスルホニル、アミノスルホニル、フェニル、ピラゾール−３−イル、オキサゾール−５−イル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、テトラゾール−１−イル、又はテトラゾール−５−イルを示す。
【００５１】
ｄ）連結し、かつ隣接する炭素原子に結合しているＲ５及びＲ６についての定義（ｄｉ）（好ましさの順）昇順で、好ましくは（ｄ１）から、より好ましくは（ｄ２）を経て、最も好ましくは（ｄ３）まで：
【００５２】
（ｄ１）：好ましくは、Ｒ５及びＲ６は、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、又はＣ３−５−アルキレン基を形成する。
【００５３】
（ｄ２）：より好ましくは、Ｒ５及びＲ６は、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレン、又はブチレン基を形成する。
【００５４】
（ｄ３）：最も好ましくは、Ｒ５及びＲ６は、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、又は１，２−エチレンジオキシ基を形成する。
【００５５】
ｅ）Ｒ７についての定義（ｅｉ）（好ましさの順）昇順で、好ましくは（ｅ１）から、より好ましくは（ｅ２）を経て、最も好ましくは（ｅ４）まで：
【００５６】
（ｅ１）：好ましくは、Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、
ニトロ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルスルホニル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、
Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−４−イル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−１−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−１−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−４−イル−スルホニルアミノ、（ｈｅｔ）アリールスルホニルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｎ−（アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル］−Ｃ１−３−アルキルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールスルホニルアミノ、
シアノ、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−４−アルキル−カルボニル、（ｈｅｔ）アリール−カルボニル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、シアノ−Ｃ１−３−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、シアノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、
Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルファニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルホニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、（ｈｅｔ）アリールスルホニル、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル、
アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル、ピロリジン−１−イル−スルホニル、ピペリジン−１−イル−スルホニル、モルホリン−４−イル−スルホニル、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、
Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
（ｈｅｔ）アリール、（ｈｅｔ）アリールオキシ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキル、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ｈｅｔ）アリールオキシ−Ｃ１−３−アルキル、又は
テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ
（ここで、上記（ｈｅｔ）アリールは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル（ここで、１又は２個のＣＨはＮにより置き換えられている）であり、
そして、ここで、上記（ｈｅｔ）アリール基は、場合により、同一であっても異なっていてもよい１又は２個のＲ１１で置換されている）を示す。
【００５７】
（ｅ２）：より好ましくは、Ｒ７は、フッ素、塩素、臭素、
Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、
アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、
Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
シアノ、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、シアノ−Ｃ１−３−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、シアノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、
Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
Ｃ１−３−アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、
アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、
テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、又は
場合により１又は２個の同一の又は異なるＲ１１で置換されているフェニル又はフェノキシを示す。
【００５８】
（ｅ３）：更により好ましくは、Ｒ７は、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、又はフェニルを示す。
【００５９】
（ｅ４）：最も好ましくは、Ｒ７は、フッ素、塩素、臭素、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、アミノメチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、又はフェニルを示す。
【００６０】
ｆ）Ｒ１１についての定義（ｆｉ）（好ましさの順）昇順で、好ましくは（ｆ１）から、より好ましくは（ｆ２）を経て、最も好ましくは（ｆ３）まで：
【００６１】
（ｆ１）好ましくは、Ｒ１１は、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−３−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシを示す。
【００６２】
（ｆ２）より好ましくは、Ｒ１１は、フッ素、塩素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチル−アミノカルボニル、ヒドロキシ、又はメトキシを示す。
【００６３】
（ｆ３）最も好ましくは、Ｒ１１は、フッ素、メチル、メトキシ、シアノ、又はアセチルアミノを示す。
【００６４】
各ａｉ、ｂｉ、ｃｉ、ｄｉ、ｅｉ、ｆｉは、上述の対応する置換基についての特徴的な個々の実施態様を表す。上記定義がそのように与えられるとすると、名辞（ａｉｂｉｃｉｄｉｅｉｆｉ）における各文字ｉについて個々の数字が与えられる場合、本発明の第一の態様の好ましい個々の実施態様は、この名辞により完全に特徴付けられる。指数ｉは互いに独立して変化する。指数ｉの完全な並べ替えを含む括弧内の名辞により記載された全ての個々の実施態様は、上記定義を参照すると、本発明に包含されるであろう。
【００６５】
以下の表１は、例示的に、最初の行から最後の行までの昇順で好ましい順に、好ましいと考えられる本発明のそのような実施態様Ｅ−１〜Ｅ−１８を示す。このことは、表１の最後の列の記載により表される実施態様Ｅ−１８がもっとも好ましい実施態様であることを意味する。
【００６６】
【表１】
0005586605.tif 000006
その互変異性体、立体異性体、混合物、及び塩を含む。
【００６７】
本発明の別の好ましい実施態様は、式Ｉａ：
【００６８】
【化５】
0005586605.tif 000007
［式中、残基Ｒ２は、二環構造のエンド（＝ＮＣＯＲ１残基に対してトランス及びエチレン架橋に対してシス）位置を占め、そして、式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書において前述及び後述のとおり定義される］、その互変異性体、立体異性体、混合物、及び塩により記述される。
【００６９】
本発明の化合物を記述するために上記及び下記で使用される幾つかの用語は、これから更に厳密に定義される。
【００７０】
本明細書で使用される用語「置換されている」は、指定された原子上の任意の１個以上の水素が、指示された基からの選択肢で置き換えられていること（ただし、指定された原子の通常の原子価を超えず、かつこの置換によって安定な化合物が得られる）を意味する。
【００７１】
用語「場合により、１個以上、好ましくは１〜４個の置換基で置換されている」とは、各基が非置換であるか、あるいは１、２、３又は４個の置換基で置換されていることを意味する。
【００７２】
本明細書で使用される用語「部分不飽和」とは、指定された基又は部分において、１、２個又はそれ以上の、好ましくは、１又は２個の二重結合が存在することを意味する。好ましくは、本明細書で使用される、用語「部分不飽和」は、完全不飽和基又は部分を包含しない。
【００７３】
用語ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選択される原子を示す。
【００７４】
用語Ｃ１−ｎ−アルキル（ここで、ｎは、２〜１８の値を有してもよい）は、１〜ｎ個のＣ原子を有する飽和分岐鎖又は非分岐鎖炭化水素基を示す。そのような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、neo−ペンチル、tert−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルなどが含まれる。
【００７５】
用語Ｃ２−ｎ−アルケニル（ここで、ｎは３〜６の値を有する）は、２〜ｎ個のＣ原子及びＣ＝Ｃ二重結合を有する分岐鎖又は非分岐鎖炭化水素基を示す。そのような基の例には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどが含まれる。
【００７６】
用語Ｃ２−ｎ−アルキニル（ここで、ｎは３〜６の値を有する）は、２〜ｎ個のＣ原子及びＣoＣ三重結合を有する分岐鎖又は非分岐鎖炭化水素基を示す。そのような基の例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが含まれる。特記しない限り、アルキニル基は、１位のＣ原子を介して分子の残りの部分に結合している。したがって、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニルなどの用語は、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、１−ブチン−１−イルなどの用語と同等である。このことは、Ｃ２−ｎ−アルケニル基にも同様に当てはまる。
【００７７】
用語Ｃ１−ｎ−アルコキシは、Ｃ１−ｎ−アルキル−Ｏ基（ここで、Ｃ１−ｎ−アルキルは、本明細書において前述のとおり定義される）を示す。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、neo−ペントキシ、tert−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、イソヘキソキシなどが含まれる。
【００７８】
用語Ｃ１−ｎ−アルキルカルボニルは、Ｃ１−ｎ−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）基（ここで、Ｃ１−ｎ−アルキルは、本明細書において前述のとおり定義される）を示す。そのような基の例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec−ブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、neo−ペンチルカルボニル、tert−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニルなどが含まれる。
【００７９】
用語Ｃ３−ｎ−シクロアルキルは、３〜ｎ個のＣ原子を有する飽和モノ−、ビ−、トリ−又はスピロ炭素環式基を示す。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチルなどが含まれる。好ましくは、用語Ｃ３−７−シクロアルキルは飽和単環式基を示す。
【００８０】
用語Ｃ３−ｎ−シクロヘテロアルキルは、３−ｍ〜ｎ−ｍ個のＣ原子（ここで、ｎは３〜１０を示し、そしてｍは、ＮＲＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２より互いに独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を示す）を有し、更にカルボニル基を有してもよい飽和モノ−、ビ−、トリ−又はスピロ炭素環式基を示す。そのような基の例には、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルホリノニルが含まれる。好ましくは、用語Ｃ３−６−シクロヘテロアルキルは、１又は２個のヘテロ原子を有する飽和単環式基を示す。
【００８１】
用語Ｃ５−ｎ−シクロアルケニルは、本明細書において前述のとおり定義され、更に少なくとも１個の不飽和Ｃ＝Ｃ二重結合を有するＣ５−ｎ−シクロアルキル基を示す。
【００８２】
用語Ｃ３−ｎ−シクロアルキルカルボニルは、Ｃ３−ｎ−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）基（ここで、Ｃ３−ｎ−シクロアルキルは、本明細書において前述のとおり定義される）を示す。
【００８３】
用語 複素環式芳香族は、Ｎ、Ｏ、又はＳなどのヘテロ原子で置き換えられている少なくとも１個の炭素原子を有する芳香族構造を示す。そのような基の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルなどが含まれる。
【００８４】
用語トリ−（Ｃ１−４−アルキル）シリルは、同一のあるいは２又は３個の異なるアルキル基を有するシリル基を含む。
【００８５】
用語ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノは、同一の又は２個の異なるアルキル基を有するアミノ基を含む。
【００８６】
基又は残基が場合により置換されているならば、これは、その基又は残基の任意の形態に当てはまる。例えば、アルキル基が、場合によりフッ素で一置換又は多置換されている場合、これは、より大きな基、例えば、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルコキシアルキルなどの一部であるアルキル残基も含む。したがって、Ｒ４又はＲ７が、例えば、アルキルオキシの意味を有し、一方アルキル残基が、場合により、フッ素で一置換又は多置換されている場合、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシの意味も含まれる。同じことは、ＣＨ２基が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＯ、又はＳＯ２により置き換えられていてもよい基又は残基に当てはまる。例えば、とりわけ、ＣＨ２基がＣＯにより置き換えられていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルの意味を有する残基、これは、カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシメチルカルボニル、カルボキシエチル、ヒドロキシメチルカルボニルメチル、及びヒドロキシエチルカルボニルを含む。
【００８７】
本明細書に記載される基の一部分である原子を含む全ての原子／元素は、各元素の全ての安定的な同位体形態を含む。例えば、明確に又はメチルなどの基の一部として、水素が言及されるときはいつでも、これは水素という元素の安定した同位体形態として水素及び重水素を含む。
【００８８】
本発明の化合物は、原則として既知の合成方法を用いて得ることができる。好ましくは、本化合物は、本明細書においてより詳細に後述する以下の本発明の方法により得られる。
【００８９】
スキーム１は、ブタン−１，４−ジオン又はその環誘導体及び１，３−アセトンジカルボン酸、アセト酢酸エステル、又はその誘導体からノルトロパン骨格を調製するための異なる方法を要約する。反応１．）及び３．）は、スクシンアルデヒド、１，３−アセトンジカルボン酸ジエステル又はアセト酢酸エステルとアミン、例えば、ベンジルアミン又はメチルアミンなどの保護されているアンモニア等価体とを組合わせて、３−オキソ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボン酸ジエステルを中間体として得る例を表す。反応１．）は、好ましくは、メタノール、エタノール又はベンジルアルコールなどのアルコール、あるいは水性溶媒中で実施する。好ましい共溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、又は１，２−ジメトキシエタンである（例えば、J. Chem. Soc. 1917, 111, 766; Tetrahedron Asymmetry 2002, 21, 2351-2358; 特許, US 2845427, 1955及びUS 2836598, 1954; 特許, DE 352981及びDE 354950；ならびにそこで引用された参考文献を参照）。反応はまた、更なる溶媒を用いずに、あるいは記載の共溶媒の１種中で実施してもよい。変換は、添加剤を用いないで行ってもよいが、しばしば、水酸化ナトリウム、メトキシド、又はtert−ブトキシドなどの塩基、あるいは塩酸などの酸の存在が、有利あるいは必須である場合もある。添加剤として塩基又は酸を使用することにより、使用するアルキルエステルに応じて、Ｎ−置換ノルトロパノンを直接得ることができる。反応は、−３０〜１６０℃、好ましくは−１０〜１２０℃で実施する。カルボキシ基は、１０〜１４０℃の温度で、エステル基の塩基性又は酸性加水分解の後、除去してもよい。前工程と同じ溶媒を適用できるので、反応は同じ反応ポット中で実施しうる。反応３．）は、好ましくは水溶液又はアルコール溶液中で、アルカリ金属水酸化物の存在下で、１．）について記載したように行いうる（例えば、特許DE 345759を参照）。式２．）は、ジアルコキシテトラヒドロフランを、スクシンアルデヒドの代用物として用いて、ノルトロパノン骨格を調製する例を示している（例えば、J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3825-3828; Helv. Chim. Acta 1986, 69, 887-897; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 1541-1544; Helv. Chim. Acta 2003, 86, 812-826；及びそこで引用された引用例を参照）。これらの反応は、好ましくは、１，３−アセトンジカルボン酸と例えば、ベンジルアミン、メチルアミン、又は４−メトキシアニリンなどのアミンを用い、アルコール例えばメタノール又はエタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、あるいは１，２−ジメトキシエタンと組み合わせうる水中で実施する。全ての変換は、３つの反応工程：前駆体からのスクシンアルデヒドの遊離、スクシンアルデヒドとアミン、続いて１，３−アセトンジカルボン酸との反応（マンニッヒ反応）及び最終的なカルボキシル基の脱カルボキシル化からなる。したがって、反応条件、主に溶液のｐＨ値は、一連の工程を通して調整されなければならない。スクシンアルデヒドの前駆体からの遊離���、好ましくは、−１０〜６０℃の温度で、酸、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸での処理により行う。次に、アミン及び１，３−アセトンジカルボン酸を加え、溶液のｐＨ値を、添加剤、例えば、アルカリ金属酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、又は水素リン酸塩を加えて上昇させる；この工程は、好ましくは、−１０〜６０℃で行われる。最終的な脱カルボキシル化は、温度を、好ましくは、３０〜１４０℃に上げることにより達成する；例えば、塩酸を用いてｐＨ値を下げることで有利となりうる。ノルトロパノンはまた、式４．）及び５．）に例示されたＮ−保護２，５−ジアルコキシピロリジンとジエン又はシリルエノールエーテルから調製してもよい（例えば、Chem. Commun. 2002, 2626-2627; Synlett 2004, 143-145；及びそこで引用された参考文献を参照）。これらの反応は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、フッ素化炭化水素、エーテル、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、又はヘキサンなどの不活性溶媒中、無水条件下で実施する。トリメチルシリルトリフラート（＝トリフルオロメタンスルホナート）、三フッ化ホウ素エーテラート、又はランタニドトリフラートなどのルイス酸の存在が、反応を促進するために必須である。好ましくは、反応は、−７８〜１００℃の温度で行う。
【００９０】
スキーム１．ノルトロパノンへの合成経路
【００９１】
【化６】
0005586605.tif 000008
【００９２】
ノルトロパノン骨格への別の実行可能な合成経路をスキーム２に概説する。鍵反応は、アミン、例えば、ベンジルアミン、メチルアミン、４−メトキシアニリン、又はヒドロキシルアミンの、シクロヘプタジエノンへの添加である（例えば、J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 4433-4440; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2245-2258；及びそこで引用された参考文献を参照）。この反応は、好ましくは、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エーテル、又は１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒と組み合わせうるアルコール、例えば、メタノール又はエタノール中、０〜１２０℃の範囲の温度で実施する。有益な添加剤は、例えば、炭酸カリウム、酸化カルシウム、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ジアザビシクロウンデセン、又はアルカリ金属アルコキシドなどの塩基であってよい。シクロヘプタ−２，６−ジエノンは、シクロヘプタノンから、記載のとおり得てもよい（例えば、J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2245-2258及びそこで引用された参考文献を参照）。
【００９３】
スキーム２．ノルトロパノンのシクロヘプタジエノンからの合成
【００９４】
【化７】
0005586605.tif 000009
【００９５】
残基Ｒ２又はその前駆体は、スキーム３に記載のとおり導入してもよく；Ｒ２は、本明細書において前述及び後述のとおり定義される意味を有する。Ｒ２のリチウム誘導体又はハロゲン化マグネシウムのＮ−保護ノルトロパノンへの添加により、対応するノルトロパノールを得る。この変換は、好ましくは、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、又はその混合物中、−８０〜６０℃、好ましくは−５０〜４０℃の温度で行う。ノルトロペン誘導体を得るためのその後の脱水反応は、酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、又はリン酸、バージェス試薬又はマーチンスルフランなどの脱水試薬、あるいはメチルスルホニルクロリド及びトリエチルアミン、チオニルクロリド及びピリジン、又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物及びピリジンなどの塩基と組み合わせたスルホニルクロリド又は無水物を使用して行いうる。酸を用いる反応は、好ましくは、共溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、又はＮ−メチルピロリジノンを含有しうる水溶液又はアルコール性溶液中、１０〜１４０℃の温度で行う。脱水試薬を用いる変換は、好ましくは、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、又は１，２−ジメトキシエタンなどの不活性溶媒中、−３０〜１４０℃、好ましくは−１０〜１２０℃の温度で行う。その後、二重結合を水素化して、誘導化されたノルトロパンを得る。水素を用いる水素化に適格な触媒は、例えば、酸化白金、パラジウム担持炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、ロジウム、ルテニウム、及びＣｌＲｈ（ＰＰｈ３）３であってよい。水素化は、０〜１８０℃、好ましくは１０〜１２０℃の温度で、かつ１〜１０bar、好ましくは１〜６barの水素圧で実施する。適合する溶媒は、酢酸エチル、アルコール、例えばメタノール又はエタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、酢酸、又はその混合物であってよい。有益な添加剤は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又は酢酸などの酸であってよい。ノルトロパノール誘導体のノルトロパンへの１工程の変換も実行可能であろう。この変換は、水素を用い、上述の遷移金属の存在下、好ましくは酸の存在下で実施しうる。代替的に、還元は、シラン、例えば、トリエチルシラン、ホウ化水素、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、又はシアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウム、例えば、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化源を用い、三フッ化ホウ素、トリメチルシリルトリフラート、塩化アルミニウム、アルキルアルミニウムジクロリド、ジアルキルアルミニウムクロリド、ランタニドトリフラート、スカンジウムトリフラート、トリフルオロ酢酸、又はトリフルオロメタンスルホン酸などのルイス酸の存在下で行いうる。後者のプロセスに好ましい溶媒は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、及びアセトニトリルであってよく、これらは、好ましくは、−３０〜１８０℃、より好ましくは０〜１４０℃の温度で使用する。後者の条件は、電子の豊富な芳香族Ｒ２残基に適合する。
【００９６】
ノルトロパノール又はノルトロペンからノルトロパンへの還元により、窒素に対して使用される保護基及び反応条件に応じて、異性体（ｅｎｄｏ及びｅｘｏ）の混合物を得てもよい。異性体の混合物は、上述のクロマトグラフィー、蒸留、又は結晶化により、純粋な異性体に分離することができる。スキーム３に概要を述べる全工程は、本明細書において前述したとおり達成しうる保護基の除去により終了する。
【００９７】
スキーム３．ノルトロパノンＩの詳述
【００９８】
【化８】
0005586605.tif 000010
【００９９】
スキーム４はそれぞれ誘導化されたノルトロパンへの別の合成経路を表しており；Ｒ２は、本明細書において前述及び後述のとおり定義される意味を有する。Ｎ−保護ノルトロパノンから出発し、対応するエノールトリフルオロメタンスルホナート（＝トリフラート）を、ケトンを、例えば、アルカリ金属ヘキサメチルジシリルアミド、アルカリ金属ジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、tert−ブチルリチウム、トリチルリチウム、エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの塩基で処理し、エノラートを、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｆ３ＣＳＯ２ＯＳＯ２ＣＦ３）、Ｆ３ＣＳＯ２Ｃｌ、ＰｈＮＴｆ２、又はＡｒＮＴｆ２（Ａｒ＝例えば、ピリジル又はクロロピリジル；Ｔｆ＝Ｆ３ＣＳＯ２）などのトリフルオロメチルスルホニル求電子試薬等価体でトラップすることにより入手しうる。反応は、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、エーテル、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン又はその混合物などの溶媒中、−８０〜８０℃、好ましくは−７０〜４０℃の温度で行いうる。ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、塩化リチウム、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、又はヘキサメチルホスホルアミドなどの添加剤が有益であろう。残基Ｒ２の結合は、エノールトリフラートを、遷移金属触媒の存在下、適切に誘導化されたＲ２で処理することにより達成しうる。適切なＲ２は、例えば、リチウム（Ｒ２Ｌｉ）、マグネシウム、例えば、Ｒ２ＭｇＣｌあるいはＢｒ、亜鉛、例えば、Ｒ２ＺｎＣｌ／Ｉ／Ｂｒ、ボロン酸［Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２］、ボロン酸エステル、例えば、Ｒ２Ｂ（ＯＭｅ）２又はＲ２Ｂ（ＯＣＭｅ２ＣＭｅ２Ｏ）、トリフルオロホウ酸塩、例えば、Ｒ２ＢＦ３Ｋ、シラン、例えば、Ｒ２ＳｉＦ３、あるいはスタンナン、例えば、Ｒ２ＳｎＢｕ３又はＲ２ＳｎＭｅ３から誘導化する。適合する遷移金属触媒は、例えば、塩、錯体として、又は元素修飾のために使用しうるパラジウム、銅、鉄、及びニッケルから誘導化しうる。錯体は、インサイチュで、あるいは遷移金属の反応混合物への添加前に形成することができる。遷移金属の錯体中のリガンドは、例えば、ホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリフリルホスフィン、置換（２−フェニル−フェン−１−イル）−ジシクロヘキシルホスフィン、置換（２−フェニル−フェン−１−イル）−ジ−（tert−ブチル）−ホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、ホスファイト、１，３−二置換ジヒドロイミダゾリウムカルベン、１，３−ジ置換イミダゾリウムカルベン、ニトリル、例えば、アセトニトリル又はベンゾニトリル、及びアルケン、例えば、ベンジリデンアセトン又はアリルであってよい。遷移金属の元素形態は、例えば、金属担持炭又は遷移金属のナノ粒子であってよい。適切な塩は、例えば、ハロゲン化物、トリフルオロメタンスルホン酸塩、酢酸塩又はトリフルオロ酢酸塩を含んでよい。反応は、好ましくは、不活性有機溶媒又はその混合物中で実施する。適切な溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、エチレングリコール、及びポリエチレングリコールであってよい。カップリング反応は、好ましくは、−８０〜１８０℃、より好ましくは−２０〜１２０℃で実施する。有益な添加剤はアルカリ金属塩、例えば、塩化リチウム、テトラアルキルアンモニウム塩、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド又はヒドロキシド、銀塩、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸銀、銅塩、例えば、ヨウ化銅又はチオフェンカルボン酸銅、又は塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム、アルカリ金属アルコキシド、又はアルカリ金属フッ化物であってよい。Ｒ２を導入するために示したカップリング法は、ノルトロパノンから誘導されるエノールトリフルオロメタンスルホン酸塩に限定されず、対応するアルケニル塩化物、臭化物、又はヨウ化物を用いて行ってもよい。スキーム４における最終工程は上述されている。
【０１００】
スキーム４．ノルトロパノンIIの詳述
【０１０１】
【化９】
0005586605.tif 000011
【０１０２】
提示された合成経路は保護基の使用に依存しうる。各官能基及びそれらの除去に適切な保護基は本明細書において前述されており、同様に用いうる（更に、Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3rd edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 2004及びそこで引用された参考文献も参照）。
【０１０３】
その後、記載の合成経路により得られた本発明の化合物を、官能基の変換に応用しうる日常的なプロセスにより、本発明の他の化合物に変換しうる。その後の変換プロセスの例を、以下の段落に示す。
【０１０４】
本発明の製造方法において、アミノ、アルキルアミノ、又はイミノ基を含有する一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、アシル化又はスルホニル化により、一般式Ｉの対応するアシル又はスルホニル化合物に変換してもよく；
アミノ、アルキルアミノ、又はイミノ基を含有する一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、アルキル化又は還元的アルキル化により、一般式Ｉの対応するアルキル化合物に変換してもよく；
ニトロ基を含有する一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、還元により、対応するアミノ化合物に変換してもよく；
イミノ基を含有する一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、ニトロソ化及びその後の還元により、対応するＮ−アミノ−イミノ化合物に変換してもよく；
Ｃ１−３−アルキルオキシカルボニル基を含有する一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、エステルの開裂により、対応するカルボキシ化合物に変換してもよく；
カルボキシ基を含有する一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、エステル化により、一般式Ｉの対応するエステルに変換してもよく；
カルボキシ又はエステル基を含有する一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、アミンとの反応により、一般式Ｉの対応するアミドに変換してもよく；
シアノ基を含有する一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、加水分解により、対応するカルボキシ化合物に変換してもよく；
芳香族部分構造を含有する一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、求電子置換反応により塩素、臭素、又はヨウ素原子あるいはニトロ、ＳＯ３Ｈ、又はアシル基を有する、一般式Ｉの対応する化合物に誘導体化してもよく；
芳香族アミノ基を含有する一般式Ｉの化合物を得る場合、ジアゾ化、及びその後、ジアゾ基を、シアン化物、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、ヒドロキシド、硫化アルキル若しくは硫化水素、又はアジ化物とそれぞれ置き換えることにより、これを、一般式Ｉの対応するシアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メルカプト、又はアジド化合物に変換してもよく；
芳香族アミノ基を含有する一般式Ｉの化合物を得る場合、ジアゾ化、及びその後、ジアゾ基を、適合する遷移金属種により介在される適切なアリール求核試薬で置き換えることにより、これを、一般式Ｉの対応するアリール誘導体の芳香族化合物に変換してもよく；
芳香族クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシ、又はトシルオキシ基を含有する一般式Ｉの化合物を得る場合、各基を、遷移金属種介在プロセスを用い、アリール、アルケニル、アルキニル、又はアルキルで置き換えることにより、これを、一般式Ｉの対応するアリール、アルケニル、アルキニル、又はアルキル誘導化化合物に変換してもよく；
アミノ及びヒドロキシ、アミノ、又はメルカプトである隣接する炭素原子において２個のヘテロ原子、を含有する一般式Ｉの化合物を得る場合、これらのヘテロ原子は、カルボキシ炭素原子を介して結合し、芳香族環の一部であってよい環状アミジン、イミノエステル、又はイミノチオエステル部分構造を形成してもよく；
シアノ基を含有する一般式Ｉの化合物を得る場合、還元により、これを、一般式Ｉのアミノアルキル誘導化化合物に変換してもよく；
シアノ基を含有する一般式Ｉの化合物を得る場合、ヒドロキシルアミンを用いた処理により、これを、Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル基に変換してもよく；
Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル基を含有する一般式Ｉの化合物を得る場合、カルボン酸又は関連の基を用いた処理により、これを一般式Ｉのオキサジアゾール誘導化化合物に変換してもよく；
アミノカルボニル基を含有する一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、脱水により、一般式Ｉの対応するシアノ化合物に変換してもよく；
ケト又はアルデヒド基を含有する一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、還元により、一般式Ｉの対応するヒドロキシル化合物に変換してもよく；
芳香族トリアルキルシリル基を含有する一般式Ｉの化合物を得る場合、シリル基の求電子置換により、これを、一般式Ｉの対応するクロロ、ブロモ、又はヨード化合物に変換してもよく；及び／又は
芳香族アルキルオキシ基を含有する一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、一般式Ｉの対応するヒドロキシ化合物に変換してもよい。
【０１０５】
続くエステル化は、場合により、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンなどの溶媒又は溶媒混合物中、あるいは特に、有利には、対応するアルコール中、場合により、酸、例えば塩酸、クロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロ−ヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、４−ジメチルアミノ−ピリジン、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素、又はその組み合わせの存在下、好都合には、０〜１５０℃の温度で、好ましくは０〜８０℃の温度で実施する。
【０１０６】
続くエステル形成はまた、カルボキシ基を含有する化合物を、炭酸セシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、又はナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下で、対応するハロゲン化アルキルと反応させることにより実施してもよい。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アルコール、例えばメタノール若しくはエタノール、水、アセトニトリル、又はテトラヒドロフランなどの極性溶媒が、１０〜１２０℃の温度で、好ましい。
【０１０７】
続くアシル化又はスルホニル化は、場合により、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン、又は１，４−ジオキサンなどの溶媒又は溶媒混合物中、対応するアシル又はスルホニル誘導体を用い、場合により、第三級有機塩基又は無機塩基の存在下、ならびに／あるいは、クロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化リン、Ｐ２Ｏ５、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、４−ジメチルアミノ−ピリジン、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素、又はその組み合わせの存在下で実施する。変換は、０〜１５０℃の温度、好ましくは０〜８０℃の温度で実施する。
【０１０８】
続くアルキル化は、場合により、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン、又は１，４−ジオキサンなどの溶媒又は溶媒混合物中、対応するハロゲン化物又はスルホン酸エステルなどのアルキル化剤、例えば、ヨウ化メチル、臭化エチル、硫酸ジメチル、又は塩化ベンジルを用い、場合により第三級有機塩基又は無機塩基の存在下、０〜１５０℃の温度、好ましくは０〜１００℃の温度で実施する。
【０１０９】
続く還元的アルキル化は、例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、アセトン、又はブチルアルデヒドなどの対応するカルボニル化合物を用い、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの錯体金属水素化物の存在下、好都合には、ｐＨ値６〜７かつ周囲温度で、あるいは水素化触媒の存在下、例えば、パラジウム／炭の存在下で水素を用い、水素圧１〜５barで実施する。メチル化はまた、還元剤としてのギ酸又はギ酸塩の存在下、高温、例えば、６０〜１２０℃で実施してもよい。
【０１１０】
続くニトロ基の還元は、例えば、水素及びパラジウム担持炭素、二酸化白金、又はラネーニッケルなどの金属触媒を用い、あるいは鉄又は亜鉛などの他の還元剤を使用し、酢酸などの酸の存在下で実施する。
【０１１１】
続いてＮ−アミノ−イミノ化合物を得るためのイミノ基のニトロソ化、その後の還元は、例えば、亜硝酸イソアミルなどの亜硝酸アルキルを用いて実施して、Ｎ−ニトロソ−イミノ化合物を生成し、次に、それを、酢酸などの酸の存在下、例えば、亜鉛を使用して、Ｎ−アミノ−イミノ化合物に還元する。
【０１１２】
続いてカルボキシ基を得るためのＣ１−３−アルキルオキシカルボニル基の開裂は、例えば、塩酸又は硫酸などの酸、あるいは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いて、加水分解により実施する。
【０１１３】
続くアミド形成は、対応する反応性カルボン酸誘導体を、場合により、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン、又は１，４−ジオキサンなどの溶媒又は溶媒混合物中で（一方、使用するアミンは、場合により、第三級有機塩基又は無機塩基の存在下、あるいは対応するカルボン酸を用い、脱水剤の存在下で、同時に溶媒として働きうる）、対応するアミンと反応させることにより実施する。クロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、Ｐ２Ｏ５、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素は、単独で、又は１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール及び／又は４−ジメチルアミノ−ピリジンと組み合わせて、０〜１５０℃の温度、好ましくは０〜８０℃で使用しうる。
【０１１４】
続いてカルボキシ基を得るためのシアノ基の加水分解は、例えば、塩酸、リン酸、又は硫酸などの酸、あるいは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用い、水溶液中、高温、好ましくは２０〜１６０℃で処理することにより実施する。
【０１１５】
続く塩素、臭素、又はヨウ素原子の芳香族部分構造への導入は、芳香族化合物を、ハロゲン原子の適切な求電子試薬で反応させることにより実施しうる。適合する塩素及び臭素求電子試薬は、例えば、Ｎ−ハロスクシンイミド、ＨＯＣｌ、ＨＯＢｒ、tert−ＢｕＯＣｌ、tert−ＢｕＯＢｒ、塩素、臭素、ジブロモイソシアヌル酸、ピリジニウムジクロロブロマート、三臭化ピリジニウム、又は塩化スルフリル（これらは、単独で、あるいは酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、テトラフルオロホウ酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、若しくは酢酸、又はルイス酸、例えば、ハロゲン化鉄（III）、三フッ化ホウ素水和物、三フッ化ホウ素エーテラート、若しくはハロゲン化アルミニウムと組み合わせて使用しうる）であってよい。更に有用な組み合わせは、ＬｉＢｒ／硝酸セリウムアンモニウム、ＫＣｌもしくはＫＢｒとオキソン（登録商標）、又はＫＢｒ／過ホウ酸ナトリウムであってよい。適合するヨウ素求電子試薬は、硝酸、三酸化硫黄、二酸化マンガン、ＨＩＯ３、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、ペルオキシ二硫酸塩、及びオキソン（登録商標）などの酸化剤とヨウ素を組み合わせて生成しうる。更に適合するヨウ素求電子試薬は、例えば、塩化ヨウ素、ジクロロヨウ素酸塩、及びＮ−ヨードスクシンイミドであってよい。これらのヨウ素求電子試薬は、添加剤なしで、あるいは、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、もしくは硫酸などの酸、又は三フッ化ホウ素水和物、もしくは銅塩などのルイス酸の存在下で使用しうる。ニトロ基が導入される場合、適切なニトロ求電子試薬は、例えば、硝酸、硝酸アセチル、硝酸セリウムアンモニウム、硝酸ナトリウム、Ｎ２Ｏ５、硝酸アルキル、及びテトラフルオロホウ酸ニトロニウムより生成しうる。これらの試薬のうちの数種は添加剤なしで使用しうるが、それらのうちの幾つかは、より良くは、酸、例えば、硫酸又はトリフルオロメタンスルホン酸、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、ルイス酸、例えば、イッテルビウムトリフラート又は酢酸鉄、Ｐ２Ｏ５、あるいは塩基と組み合わせて使用する。ＳＯ３Ｈ基は、芳香族化合物を、例えば、濃硫酸、ＳＯ３、ＣｌＳＯ３Ｈ、又はインジウムトリフラートと組み合わせたＣｌＳＯ２ＮＭｅ２と反応させることにより導入しうる。芳香族部分のアシル化は、アシル求電子試薬を使用して行うが、それは、各ハロゲン化アシル、例えば、塩化物、又はアシル無水物、及び、例えば、ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化ジエチルアルミニウム、ハロゲン化インジウム、ハロゲン化鉄（III）、ハロゲン化スズ（IV）、三フッ化ホウ素、ハロゲン化チタン（IV）などのルイス酸、又はブレンステッド酸、例えば、硫酸又はトリフルオロメタンスルホン酸より生成しうる。ホルミル基は、最良には、いわゆるヴィルスマイヤー又はヴィルスマイヤー・ハック条件（ホスゲン、塩化チオニル、ＰＯＣｌ３、又は塩化オキサリルとジアルキルホルムアミドを組み合わせて）を使用して導入する。記載する求電子置換のための好ましい溶媒は、用いる求電子試薬に応じて異なってもよい；以下では、幾つかのより一般的に適用しうるものが記載される。塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、エーテル、フッ素化炭化水素、ヘキサン、キノリン、又はアセトニトリル。好ましく適用される温度は、０〜１８０℃の範囲である。
【０１１６】
続く芳香族アミノ基の置換は、亜硝酸若しくはニトロソニウム源又は等価体、例としては、酸と組み合わせた亜硝酸塩、例えば亜硝酸ナトリウムと塩酸、テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム、又はアルキル亜硝酸塩、例えば亜硝酸tert−ブチル又は亜硝酸イソアミルを用いるアミノ基のジアゾ化により開始する。ジアゾ化は、場合により、塩化メチレン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、又はその混合物中、−１０℃〜１００℃の温度で実施する（アミノ基のジアゾ化は、例えば、Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 251に詳しく述べられている）。続いて、それぞれ、シアン化−、塩化−、又は臭化第一銅を使用するシアノ基、臭素、又は塩素原子によるジアゾ基の置換は、ザントマイヤー反応として知られており（例えば、March's Advanced Organic Chemistry, Michael B. Smith及びJerry March, John Wiley & Sons Inc., 6. Ed., New Jersey, 2007ならびにそこで引用される参考文献を参照）。この反応は、場合により、上述の溶媒の１種又は混合物中、−１０℃〜１２０℃で行う。ジアゾ基のフッ素原子による置換は、テトラフルオロホウ酸塩又はテトラフルオロホウ酸を用い、２０〜１６０℃に加熱して達成してもよく、この変換はシーマン反応と呼ばれる。ヨウ素は、ジアゾ化合物を、ヨウ化物塩、例えば、ヨウ化ナトリウムを用い、好ましくは、水又は水性溶媒混合物を使用し、０〜１２０℃の温度で処理することにより導入してもよい。ジアゾ基を、水又は水性溶媒混合物を用い、０〜１８０℃の温度で、ヒドロキシと置き換える。反応は通常更なる添加剤なしで進行するが、酸化第一銅又は強酸の添加が好都合であろう。メルカプト又はアルキルメルカプトを、それらの対応するジスルフィド塩又はジアルキルジスルフィドを介して、０〜１２０℃の温度で導入してもよく、使用する硫黄種に応じて、不活性溶媒又は水性溶媒系が好ましい（例えば、Synth. Commun. 2001, 31, 1857及びそこで引用される参考文献を参照）。
【０１１７】
続くアリール基による芳香族アミノ基の置換は、上述のとおり得られる対応するジアゾ化合物を介して実施してよい。アリール求核試薬、好ましくはアリールボロン酸、ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸塩、ハロゲン化亜鉛、又はスタンナンとの反応は、例えば、パラジウム、ニッケル、ロジウム、銅、又は鉄、好ましくはパラジウム由来の遷移金属種の存在下で行う。活性触媒は、例えば、ホスフィン、ホスファイト、イミダゾールカルベン、イミダゾリジンカルベン、ジベンジリデンアセトン、アリル、ニトリルなどのリガンドを有する遷移金属錯体、パラジウム担持炭素又はナノ粒子などの遷移金属の元素形態、あるいは塩化物、臭化物、酢酸塩、又はトリフルオロ酢酸塩などの塩であってよい。これらの反応において、ジアゾ化合物は、好ましくは、場合により、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、ジメチルスルホキシド、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、又はその混合物中、１０〜１８０℃、好ましくは２０〜１４０℃の温度で、そのテトラフルオロホウ酸塩として用いる。
【０１１８】
続くアリール、アルケニル、アルキニル、又はアルキル残基による芳香族クロロ、ブロモ、又はヨード原子あるいは芳香族トリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシ、又はトシルオキシ基の置換は、好ましくは、パラジウム、ニッケル、ロジウム、銅、又は鉄由来の遷移金属種により媒介される。活性触媒は、例えば、ホスフィン［例えば、トリ−tert−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、置換ビフェニルジシクロヘキシル−ホスフィン、置換（２−フェニル−フェニル）−ジ−tert−ブチル−ホスフィン、置換（２−フェニル−フェニル）−ジシクロヘキシル−ホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリフリルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］、ホスファイト、イミダゾールカルベン、イミダゾリジンカルベン、ジベンジリデンアセトン、アリル、ニトリルなどのリガンドを有する遷移金属錯体、パラジウム担持炭素又は鉄又はパラジウムのナノ粒子などの遷移金属の元素形態、あるいはフッ化物、塩化物、臭化物、酢酸塩、トリフラート、又はトリフルオロ酢酸塩などの塩であってよい。置換は、好ましくは、導入すべきアリール、アルケニル、又はアルキル残基のトリフルオロホウ酸塩、ボロン酸、又はボロン酸エステル（鈴木又は鈴木型反応）、ハロゲン化亜鉛（根岸又は根岸型反応）、スタンナン（スティル又はスティル型反応）、シラン（檜山又は檜山型反応）、又はハロゲン化マグネシウム（熊田又は熊田型反応）を用いて実施する。末端アルキンを、好ましくは、そのまま又は亜鉛アセチリド誘導体として使用する。求電子及び求核反応パートナーに応じて、ハロゲン化物塩、例えば、塩化リチウム、フッ化カリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、水酸化カリウム又は炭酸カリウムなどの水酸化物源、酸化銀又は銀トリフラートなどの銀塩、塩化銅又はチオフェンカルボン酸銅などの銅塩などの添加剤が有利であるか、又は必須である可能性がある。ヨウ化銅は、末端アルキン基とのカップリングにおいて好ましい添加剤である（薗頭反応）。カップリング反応は、場合により、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、ジメチルスルホキシド、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、又はその混合物中で行われるが、求核試薬によっては、それらの溶媒のうちの幾つかは、それほど、あるいは全く適合しない。好ましい温度は、−１０〜１８０℃の範囲である。
【０１１９】
続く隣接する炭素原子における２個のヘテロ原子の環化は、場合により、ニトリル、カルボン酸塩化物若しくはフッ化物、カルボン酸、ケトン、カルボン酸エステル、又はカルボン酸チオエステルなどのカルボキシ等価体を用いて行う。全変換は、２つの反応工程：カルボキシ等価体の２個のヘテロ原子のうちの１つへの結合と、それに続く他のヘテロ原子との環化とからなる。第一の工程は、本明細書において前述のとおり実施しうるアミノ官能基とのアミド形成である。その後の反応工程（第２のヘテロ原子との環化）は、酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、又は塩酸、あるいは塩基、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、又はナトリウムtert−ブトキシドの存在下での加熱により達成しうる。無水物、例えば、無水酢酸、オルトエステル、例えば、オルトギ酸トリメチル、塩化チオニル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、オキシ塩化リン、五塩化リン、ジアルキルカルボジイミド、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン又はトリアルキルホスフィンのアゾジカルボン酸ジアルキルとの組み合わせ、臭素、ヨウ素、又は１，２−ジハロエタン、例えば１，２−ジブロモテトラフルオロエタンなどの脱水試薬の使用も可能である。反応は、好ましくは、塩化メチレン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、エーテルなどの不活性溶媒、又はその組み合わせ中で実施するが、酸又は塩基の存在下での環化は、水、又はアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、若しくはtert−ブタノール、あるいはこれらの溶媒との組み合わせ中でも行いうる。反応は、０〜２００℃、好ましくは２０〜１４０℃の温度で実施する。
【０１２０】
続くアミノメチル基を得るためのシアノ基の還元は、場合により、水素を用い、遷移金属種の存在下で、あるいは水素化物を用いて行う。適合する遷移金属は、例えば、パラジウム担持炭、水酸化パラジウム、酸化白金、又はラネーニッケルなどのパラジウム、ニッケル、白金、ロジウム、又はルテニウムから得てもよく、これらは、酢酸エチル、アルコール、例えばメタノール若しくはエタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はＮ−メチルピロリジノンなどの溶媒中、水素圧１〜１０bar、好ましくは１〜５bar、かつ０〜１８０℃、好ましくは２０〜１２０℃の温度で使用しうる。酸、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、又は酢酸などの添加剤が、水素化のために有益であろう。適切な水素化物源は、例えば、水素化ホウ素、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリ−sec−ブチルホウ素カリウム、ボラン、若しくは水素化トリエチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウム、例えば、水素化アルミニウムリチウム若しくは水素化ジイソブチルアルミニウムから選択しうる。これらの試薬の幾つかは、水素化ホウ素ナトリウムのように、塩化ニッケル又は塩化コバルトと組み合わせて使用するのが最も良い。これらの試薬は、例えば、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、又はトルエン中で使用してもよく、幾つかはまた、アルコール性溶液と相溶性である。好ましい反応温度は、−８０〜１６０℃、より好ましくは−４０〜６０℃の範囲である。
【０１２１】
続くシアノ基からのＮ−ヒドロキシカルバムイミドイル基の形成は、シアノ化合物をヒドロキシルアミンで処理することにより実施しうる。反応は、好ましくは、水性又はアルコール性溶媒中、０℃〜１４０℃の温度で行う。
【０１２２】
続くＮ−ヒドロキシカルバムイミドイルからのオキサジアゾールの形成は、場合により、ニトリル、カルボン酸塩化物若しくはフッ化物、カルボン酸、ケトン、カルボン酸エステル、又はカルボン酸チオエステルなどのカルボキシ等価体を用いて行う。変換は、上述の２個の隣接するヘテロ原子から出発する環の形成に関連し、同様に実施しうる。
【０１２３】
続くアミノカルボニル基からのシアノ基の形成は、場合により、例えば、無水物、例えば、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物、ホスゲン、塩化チオニル、塩化オキサリル、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、Ｐ４Ｏ１０、亜リン酸トリフェニル、あるいはテトラクロロメタン、１，２−ジブロモテトラフルオロエタン、又は臭素と組み合わせたトリフェニル−又はトリアルキルホスフィンなどの脱水試薬を用いて行う。反応は、好ましくは、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、エーテル、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、その混合物中で、あるいは溶媒なしで、０〜１４０℃の温度にて実施する。アミン、例えば、ピリジン又はトリエチルアミン、あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの添加剤は、有益であろう。
【０１２４】
続く第２級又は第１級アルコールを得るためのケト又はアルデヒド基の還元は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は水素化アルミニウムリチウムなどの錯体金属水素化物を用いて実施しうる。還元は、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、アルコール、例えばメタノール、水、又はその混合物中で行いうるが、全ての還元剤が、これらの溶媒の全てと相溶性であるわけではない。好ましい温度は、試薬の還元力に応じて、−８０〜１４０℃である。代替的に、遷移金属触媒の存在下で、水素を還元のために使用しうる。
【０１２５】
続く芳香族シリル基の置換による塩素、臭素、又はヨウ素原子の導入は、芳香族化合物を、ハロゲン原子の適切な求電子試薬と反応させることにより実施しうる。例えば、Ｎ−クロロ、Ｎ−ブロモ、又はＮ−ヨードスクシンイミド、塩化ヨウ素、又は臭素は、各ハロゲン原子を導入するための適切な求電子試薬である。ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、及び酢酸は使用しうる溶媒の一つであり、それらは０〜１００℃の温度で用いる。
【０１２６】
続くアルコキシアリールエーテルの開裂は、例えば、三臭化ホウ素で、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなどの不活性溶媒中、０〜８０℃で処理することにより実施する。酢酸中０〜１２０℃で臭化水素酸を用いることが、芳香族エーテルを開裂する別の適切な方法である。
【０１２７】
本明細書で前述の反応において、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はイミノなどの任意の存在する反応性基は、反応の間、従来の保護基により保護してもよく、それらは反応後再び開裂される。
【０１２８】
例えば、ヒドロキシ基の保護基は、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、メチル、エチル、tert−ブチル、アリル、トリチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、エトキシメチル、又は２−トリメチルシリルエトキシメチル基であってよく、
カルボキシ基の保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、tert−ブチル、アリル、ベンジル、又はテトラヒドロピラニル基であってよく、
アミノ、アルキルアミノ、又はイミノ基の保護基は、メチル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル、又は２，４−ジメトキシベンジル基であってよく、更に、アミノ基には、フタリル又はテトラクロロフタリル基であってよく、そして
末端アルキンの保護基は、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、又は２−ヒドロキシ−イソプロピルであってよい。
【０１２９】
任意のアシル保護基は、例えば、水性溶媒中、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水、又はジオキサン／水中で、トリフルオロ酢酸、塩酸、若しくは硫酸などの酸の存在下、又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、若しくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属塩基の存在下で、加水分解により、あるいは、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下、非プロトン的に０〜１２０℃、好ましくは１０〜１００℃の温度で開裂しうる。トリフルオロアセチル基は、好ましくは、塩酸などの酸を用い、場合により、酢酸などの溶媒中、５０〜１２０℃の温度で処理することにより、あるいは水酸化ナトリウム溶液を用い、場合によりテトラヒドロフラン又はメタノールなどの更なる溶媒中、０〜８０℃の温度で処理することにより開裂する。
【０１３０】
使用する任意のアセタール又はケタール保護基は、例えば、水性溶媒中、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水、又はジオキサン／水中で、トリフルオロ酢酸、塩酸、又は硫酸などの酸の存在下で加水分解により、あるいは、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下、非プロトン的に０〜１２０℃、好ましくは１０〜１００℃の温度で開裂しうる。
【０１３１】
トリメチルシリル基は、例えば、水、水性溶媒混合物又はメタノール若しくはエタノールなどのアルコール中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、又はナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下で開裂する。例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸、又は酢酸などの酸もまた適切であろう。この開裂は通常、比較的低温で、例えば、−６０〜６０℃で行われる。トリメチルシリル以外のシリル基は、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、又は硫酸の存在下、０℃〜１００℃の温度で選択的に開裂する。特に適切なシリル基の開裂方法は、フッ化物塩、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化水素、又はフッ化カリウムを、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン、又はジクロロメタンなどの有機溶媒中、−２０〜１００℃の温度で使用することに基づく。
【０１３２】
ベンジル、メトキシベンジル、又はベンジルオキシカルボニル基は、有利には、例えば、水素を用い、パラジウム担持炭素、水酸化パラジウム、又は酸化白金などの触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル、又は氷酢酸などの溶媒中、場合により塩酸などの酸の存在下、０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃の温度で、１〜７bar、好ましくは３〜５barの水素圧で水素化分解することにより開裂される。アニソール、チオアニソール、又はペンタメチルベンゼンなどの捕捉剤の存在下、ヨウ化トリメチルシリル、三塩化ホウ素、又は三フッ化ホウ素を、ベンジルエーテル誘導体と共に使用しうる。メトキシベンジルなどの電子の豊富なベンジル残基もまた、例えば、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）又は硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）を用いて、好ましくはアルコール性又は水性溶媒中、１０〜１２０℃の温度で酸化的に開裂しうる。２，４−ジメトキシベンジル基は、好ましくは、トリフルオロ酢酸中、アニソールなどの捕捉剤の存在下で開裂する。
【０１３３】
tert−ブチル又はtert−ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、トリフルオロ酢酸、硫酸、又は塩酸などの酸で処理することにより、あるいは、ヨードトリメチルシランで、場合により、塩化メチレン、１，４−ジオキサン、メタノール、イソプロパノール、水、又はジエチルエーテルなどの溶媒を使用して処理することにより開裂する。
【０１３４】
第３級アミンにおけるメチル基は、クロロギ酸１−クロロエチルで処理することにより開裂しうる。臭化水素酸及び三臭化ホウ素は、特に、メチルエーテルの開裂に適合する。
【０１３５】
一般式Ｉの化合物は、前述のとおり、その鏡像異性体及び／又はジアステレオマーに分割しうる。したがって、例えば、シス／トランス混合物は、そのシス及びトランス異性体に分割しえ、そしてラセミ化合物は、その鏡像異性体に分離しうる。
【０１３６】
シス／トランス混合物は、例えば、クロマトグラフィーにより、そのシス及びトランス異性体に分割しうる。ラセミ体として生じる一般式Ｉの化合物を、それ自体既知の方法（Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照）により、その光学対掌体に分離しうる。一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物は、それ自体既知の方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化を用い、その異なる物理化学的特性を利用することにより、そのジアステレオマーに分割しえ、その後得られた化合物がラセミ体である場合、それらを、上述のように鏡像異性体に分割しうる。
【０１３７】
ラセミ体は、好ましくは、キラル相のカラムクロマトグラフィーにより、又は光学活性溶媒からの結晶化により、あるいは光学活性物質と反応させて、ラセミ化合物との塩又は誘導体、例えば、エステル又はアミドを形成することにより分割する。塩は、塩基性化合物についてはエナンチオマーとして純粋な酸を用いて、そして酸性化合物についてはエナンチオマーとして純粋な塩基を用いて形成しうる。ジアステレオマー誘導体は、例えば、酸、その活性誘導体、又はアルコールなどのエナンチオマーとして純粋な補助化合物を用いて形成する。得られる塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、その異なる物理化学的特性、例えば、溶解度の差を利用することにより達成しえ、遊離対掌体は、適切な試薬の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から除くことができる。このような目的に常用される光学活性酸は、例えば、Ｄ−及びＬ−型の酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、又はキナ酸である。補助剤として適用しうる光学活性アルコールは、例えば、（＋）又は（−）−メントールであってよく、そしてアミド中の光学活性アシル基は、例えば、（＋）又は（−）−メンチルオキシカルボニルであってよい。
【０１３８】
上述のように、式Ｉの化合物は、化合物Ｉが塩基性残基を持つとすれば、無機又は有機酸との塩、特に薬学的使用のため、生理学的に許容しうる塩に変換しうる。この目的に使用しうる酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、又はマレイン酸が含まれる。
【０１３９】
式Ｉの化合物が、例えば、カルボキシ基などの酸性残基を含有する場合、これらは、無機又は有機塩基とのその塩、特に薬学的使用のため、その生理学的に許容しうる塩に変換しうる。この目的に適切な塩基には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、カルシウムイソプロポキシド、水酸化マグネシウム、マグネシウムエトキシド、水酸化アンモニウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−リシン、Ｌ−アルギニン、ならびにピペラジンが含まれる。
【０１４０】
本発明の化合物はまた、有利には、以下の実施例に記載される方法を用いて得られ、これらの方法はまた、この目的のため、文献から当業者に既知の方法と組み合わせうる。
【０１４１】
既に言及したように、本発明の一般式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的特性、特に酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１に対する阻害効果を有する。
【０１４２】
新規化合物の生物学的特性は以下のとおり検討しうる：
【０１４３】
試験化合物による１１β−ＨＳＤ１のインビトロ阻害は、ヒト肝ミクロソームによりコルチステロン（cortisterone）から生成するコルチゾールを検出するＨＴＲＦ（均一系時間分解蛍光（Homogeneous Time-Resolved Fluorescence））法（cisbio International, France）で測定した。簡単に述べると、化合物を、ＮＡＤＰＨ（２００μM）及びコルチゾン（８０nM）を含有するトリス緩衝液（２０mMトリス、５mM ＥＤＴＡ、ｐＨ６．０）中、３７℃で１時間インキュベーションした。次に、反応で生成したコルチゾールを、２つのＨＴＲＦ結合体（ＸＬ６６５に結合したコルチゾール及びユーロピウムクリプタートで標識した抗コルチゾール抗体）を含む競合免疫アッセイで検出する。検出反応のためのインキュベーション時間は典型的には２時間であった。コルチゾールの量は、ウェルの時間分解蛍光（Ｅｘ ３２０／７５nm；Ｅｍ ６１５／８．５nm及び６６５／７．５nm）を読みとることにより測定する。次に、２つの発光シグナルの比率を計算する（Ｅｍ６６５*１００００／Ｅｍ６１５）。各アッセイは、非阻害コルチゾール生成のための対照として化合物の代わりに溶剤対照を有するインキュベーション（１００％ＣＴＬ；「高値」）、ならびに完全阻害酵素のための対照としてカルベノキソロン及びコルチゾールバックグラウンドを有するインキュベーション（０％ＣＴＬ；「低値」）を包含した。各アッセイはまた、蛍光データをコルチゾール濃度に変換するコルチゾールの較正曲線を包含した。各化合物の阻害パーセントは、カルベノキソロンのシグナルと比較して決定した。表２においては、表３に列挙された化合物のうちの上述のとおり測定した試験化合物の濃度１μMでの１１β−ＨＳＤ１阻害活性がまとめられており、表中、１００％は、阻害がないことを示し、ゼロ又はゼロ未満の値は、完全な阻害を示す。
【０１４４】
【表２】
0005586605.tif 000012
【０１４５】
酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害する能力に鑑みると、本発明の一般式Ｉの化合物及び対応するその薬学的に許容しうる塩は理論的には１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１活性の阻害により影響を受けうる全ての症状又は疾患の治療及び／又は予防的処置に適している。したがって、本発明の化合物は、疾患、特に代謝障害、又は症状、例えば、１型及び２型糖尿病、糖尿病の合併症（例えば、網膜症、腎症又はニューロパシー、糖尿病足、潰瘍、大血管症、遅い又は不十分な創傷治癒）、代謝性アシドーシス若しくはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン抵抗性、代謝症候群、様々な起源の脂質異常症、アテローム動脈硬化及び関連疾患、肥満症、高血圧、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血症などの予防又は治療に特に適している。これらの物質はまた、例えば、膵β細胞のアポトーシス又は壊死などのβ細胞変性を予防するのに適している。この物質はまた、膵細胞の機能を改善又は回復するのに適しており、また、膵β細胞の数及びサイズを増大させるのにも適している。本発明の化合物はまた、利尿薬又は抗高血圧薬として使用することができ、そして急性腎不全の予防及び治療に適している。
【０１４６】
更に、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１の阻害は、高眼圧症の被験者の眼内圧を低下させることが証明されており、したがって本化合物は、緑内障を処置するために使用することができよう。
【０１４７】
グルココルチコイド受容体との相互作用のためのコルチゾールレベルの調節における１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１の役割、及び骨量減少における過剰グルココルチコイドの既知の役割に鑑みると、本化合物は、骨粗鬆症に対して有用な効果を有しうる。
【０１４８】
ストレス及び／又はグルココルチコイドは、認知機能に影響することが証明されており、過剰のコルチゾールは、脳のニューロン脱落又は機能不全に関連している。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１阻害剤での処置は、認知障害の改善又は予防をもたらしうる。このような化合物はまた、不安又はうつ病の処置にも有用であろう。
【０１４９】
免疫系とＨＰＡ（視床下部・下垂体・副腎）系との間の動的相互作用が知られており、グルココルチコイドは、細胞性応答と液性応答の間の均衡をはかる。免疫反応は、結核、ハンセン病、及び乾癬などのある種の病状では、典型的には液性応答に偏っている。より適切なのは、細胞性応答であろう。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１阻害剤は、免疫化に関連する一時的な免疫応答を高め、細胞性応答が得られ、よって免疫調節において有用であることが確証する。
【０１５０】
特に、本発明の化合物（その生理学的に許容しうる塩を包含する）は、糖尿病、特に１型及び２型糖尿病、及び／又は糖尿病合併症の予防又は治療に適している。
【０１５１】
治療又は予防のために必要な活性を達成するのに必要な用量は、通常、投与される化合物、患者、病気又は症状の性質及び重篤度、ならびに投与の方法及び頻度に依存し、患者の医師が決定すべきことである。便宜的には、用量は、静脈内経路により１〜１００mg、好ましくは１〜３０mg、経口により１〜１０００mg、好ましくは１〜１００mgであり、各場合に１日に１〜４回投与される。この目的のために、本発明により製造される式Ｉの化合物は、場合により他の活性物質と一緒に、１種以上の不活性の従来の担体及び／又は希釈剤と一緒に、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、ブドウ糖、微晶質セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は硬化脂肪などの脂肪性物質あるいはその適切な混合物と共に処方することにより、素錠若しくはコーティング錠、カプセル剤、粉剤、懸濁剤又は坐剤などの従来のガレヌス製剤を製造しうる。
【０１５２】
本発明の化合物はまた、特に上述の疾患及び症状の治療及び／又は予防のために、他の活性物質と併用することができる。このような併用に適した他の活性物質には、例えば、言及される適応症の１つに対して本発明の１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１アンタゴニストの治療効果を強化するもの、及び／又は本発明の１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１アンタゴニストの用量を減少させることができるものが含まれる。このような併用に適切な治療剤には、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド）、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、セルグリフロジン、カナグリフロジン、レモグリフロジン、エタボナート）、ＰＰＡＲ−γアゴニスト（例えば、GI 262570）及びアンタゴニスト、ＰＰＡＲ−γ／αモジュレーター（例えば、KRP 297）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ボグリボース）、ＤＰＰIV阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン）、α２−アンタゴニスト、インスリン及びインスリン類似体、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１類似体（例えば、エキセンディン−４）又はアミリンなどの抗糖尿病薬が含まれる。このリストにはまた、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、肝臓における無秩序なグルコース産生に影響を及ぼす物質、例えば、グルコース−６−ホスファターゼ、又はフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ若しくはピルビン酸デヒドロキナーゼの阻害剤、及びグルコキナーゼ活性化剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤（例えば、シンバスタチン、アトルバスタチン）などの脂質低下剤、フィブラート（例えば、ベザフィブラート、フェノフィブラート）、ニコチン酸及びその誘導体、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤（例えば、アバシミブ）又は例えば、エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤、例えば、コレスチラミンなどの胆汁酸結合物質、回腸胆汁酸輸送の阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤若しくはＡＢＣ１調節剤などのＨＤＬ上昇化合物、又はシブトラミン若しくはテトラヒドロリプスタチンなどの肥満症処置用の活性物質、ＳＤＲＩ類、アクソカイン、レプチン、レプチン模倣剤、カンナビノイド１受容体のアンタゴニスト、ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニスト、ＮＰＹ５又はＮＰＹ２アンタゴニスト又はSB-418790若しくはAD-9677などのβ３−アゴニスト及び５ＨＴ２ｃ受容体のアゴニストが含まれる。
【０１５３】
更に、高血圧、慢性心不全又はアテローム動脈硬化に影響を及ぼす薬物、例えば、Ａ−IIアンタゴニスト若しくはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿薬、β−ブロッカー、Ｃａ−アンタゴニスト、中枢性抗高血圧薬、α２−アドレナリン作動性受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤などとの併用又はこれらの組み合わせとの併用が適切である。アンギオテンシンII受容体アンタゴニストの例は、カンデサルタン・シレキセチル、ロサルタンカリウム、メシル酸エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、EXP-3174、L-158809、EXP-3312、オルメサルタン、メドキソミル、タソサルタン、KT-3-671、GA-0113、RU-64276、EMD-90423、BR-9701などである。アンギオテンシンII受容体アンタゴニストは、好ましくは高血圧及び糖尿病の合併症の治療又は予防に、しばしばヒドロクロロチアジドなどの利尿薬と併用される。
【０１５４】
尿酸合成阻害剤又は尿酸排泄薬との併用は、痛風の治療又は予防に適している。
【０１５５】
ＧＡＢＡ受容体アンタゴニスト、Ｎａチャネルブロッカー、トピラマート、プロテインキナーゼＣ阻害剤、糖化最終産物阻害剤又はアルドース還元酵素阻害剤との併用は、糖尿病の合併症の治療又は予防に使用しうる。
【０１５６】
上述の併用パートナーの用量は、有効には通常推奨される最低用量の１／５〜通常推奨される用量の１／１である。
【０１５７】
したがって、別の態様において本発明は、併用パートナーとして上述の少なくとも１種の活性物質と組合せた、本発明の化合物又はこのような化合物の生理学的に許容しうる塩の、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害することにより影響を受けうる疾患又は症状の治療又は予防に適した医薬組成物の調製のための使用に関する。これらの疾患は、好ましくは、代謝疾患、特に上に列挙された疾患又は症状の１つ、最も詳しくは糖尿病又は糖尿病合併症である。
【０１５８】
本発明の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩の、別の活性物質との併用は、同時に又は時間差で（しかし詳しくは短時間内に）行いうる。これらを同時に投与するならば、この２種の活性物質は、一緒に患者に与えられるが；これらを時間差で投与するならば、この２種の活性物質は、１２時間以内に（しかし詳しくは６時間以内に）患者に与えられる。
【０１５９】
したがって、別の態様において、本発明は、本発明の化合物又はこのような化合物の生理学的に許容しうる塩、及び併用パートナーとして上述の少なくとも１種の活性物質を、場合により１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含む、医薬組成物に関する。
【０１６０】
よって、例えば、本発明の医薬組成物は、本発明の式Ｉの化合物又はこのような化合物の生理学的に許容しうる塩と、少なくとも１種のアンギオテンシンII受容体アンタゴニストとの組合せを、場合により１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含む。
【０１６１】
本発明の化合物、又は生理学的に許容しうるその塩、及びこれと併用される更なる活性物質は、両方とも１つの製剤、例えば、錠剤若しくはカプセル剤中に一緒に存在するか、又は２つの同一であるか又は異なる製剤中に、例えば、いわゆるキット（kit-of-parts）として別々に存在してもよい。
【０１６２】
以下の実施例は、本発明を説明するものであって制限するものではない：
【０１６３】
ＬＣ−ＭＳ 方法１：
【０１６４】
【表３】
0005586605.tif 000013
【０１６５】
ＬＣ−ＭＳ 方法２：
【０１６６】
【表４】
0005586605.tif 000014
【０１６７】
ＬＣ−ＭＳ 方法３：
【０１６８】
【表５】
0005586605.tif 000015
【０１６９】
ＬＣ−ＭＳ 方法４：
【０１７０】
【表６】
0005586605.tif 000016
【０１７１】
出発物質の調製：
実施例Ｉ
【０１７２】
【化１０】
0005586605.tif 000017
【０１７３】
８−ベンジル−３−（４−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
ジエチルエーテル（１００mL）に溶解した１−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼン（２２．７ｇ）を、−３５℃に冷却したジエチルエーテル（２００mL）中のｎ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７mol／Ｌ、８６．８mL）の溶液に加えた。合わせた溶液を、−３５〜−４０℃で１時間撹拌し、その後ジエチルエーテル（１５０mL）に溶解した８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（２２．５ｇ）を素早く加えた。溶液を１時間以内に−１０℃に温め、次にＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えてクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、次に４M塩酸を抽出相に加えた。有機相を水相から分離すると、添加の後、油状沈殿物が形成された。油相及び水相を、４M ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た。
収量：２１．０ｇ（理論値の７５％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７４】
実施例II
【０１７５】
【化１１】
0005586605.tif 000018
【０１７６】
８−ベンジル−３−（４−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン
濃塩酸水溶液（８０mL）の８−ベンジル−３−（４−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（２１．０ｇ）の溶液を、還流温度で１時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、４M ＮａＯＨ水溶液を加えて、溶液を塩基性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルに溶解した。メタンスルホン酸（４．３mL）を加え、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物のメタンスルホン酸塩を得た。
収量：１９．１ｇ（理論値の７３％）
【０１７７】
実施例III
【０１７８】
【化１２】
0005586605.tif 000019
【０１７９】
ｅｎｄｏ−３−（４−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
メタノール（１７０mL）中の８−ベンジル−３−（４−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン（実施例IIより；１９．１ｇ）のメタンスルホン酸塩と５％パラジウム担持炭素（２ｇ）の混合物を、水素雰囲気（５bar）下、５５℃で一晩振とうした。次に、触媒を濾過により分離し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を再び濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９：１→９：１）により精製した。
収量：３．５ｇ（理論値の３５％）
ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８０】
実施例IV
【０１８１】
【化１３】
0005586605.tif 000020
【０１８２】
８−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
塩化オキサリル（１０mL）を、ジクロロメタン（１００mL）に溶解した２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（１４．９ｇ）に加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５mL）の添加後、混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００mL）に取り、ジクロロメタン（５０mL）中のノルトロピノン塩酸塩（１０．０ｇ）と炭酸カリウム（１２．０ｇ）の混合物に加えた。次に、ピリジン（１８mL）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り、１M塩酸水溶液、１M ＮａＯＨ水溶液、及びブラインで洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を得た。
収量：１７．３ｇ（理論値の７５％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８３】
実施例Ｖ
【０１８４】
【化１４】
0005586605.tif 000021
【０１８５】
トリフルオロ−メタンスルホン酸８−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イルエステル
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１mol／Ｌ、４４mL）を、−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（２００mL）中の８−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（１１．２ｇ）の溶液に加えた。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、その後テトラヒドロフラン（２００mL）に溶解した２−［Ｎ，Ｎ−（ビストリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（１７．８ｇ）を１時間かけて滴下した。得られた溶液をこの温度で更に０．５時間撹拌し、次に冷却浴を取り外して室温に暖めた。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１：０→１：１）により精製した。
収量：１１．７ｇ（理論値の７２％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８６】
以下の化合物を、実施例Ｖと同様にして得た：
【０１８７】
（１）トリフルオロ−メタンスルホン酸８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イルエステル
【０１８８】
【化１５】
0005586605.tif 000022
【０１８９】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋
代替的に、標記化合物を、塩基としてカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを、及びスルホニル化剤としてＮ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリンを使用して、８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンから得た。
【０１９０】
（２）トリフルオロ−メタンスルホン酸８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イルエステル
【０１９１】
【化１６】
0005586605.tif 000023
【０１９２】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋
代替的に、標記化合物を、塩基としてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを、及びスルホニル化剤としてＮ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリンを使用して、８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンから得た。
【０１９３】
実施例VI
【０１９４】
【化１７】
0005586605.tif 000024
【０１９５】
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−イル）−メタノン
２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０mL）を、アルゴン雰囲気下で、攪拌子、トリフルオロ−メタンスルホン酸８−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イルエステル（０．４０ｇ）、フェニルボロン酸（０．１３ｇ）、塩化リチウム（８７mg）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６０mg）、水（２mL）、及び１，２−ジメトキシエタン（１０mL）を入れたフラスコに加えた。得られた混合物を還流温度で４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、ブラインを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：０→２：１）により精製した。
収量：０．３１ｇ（理論値の９５％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９６】
以下の化合物を、実施例VIと同様にして得た：
【０１９７】
（１）３−［８−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル
【０１９８】
【化１８】
0005586605.tif 000025
【０１９９】
（２）４−［８−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−ベンゾニトリル
【０２００】
【化１９】
0005586605.tif 000026
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０１】
（３）３−［８−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−ベンゾニトリル
【０２０２】
【化２０】
0005586605.tif 000027
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０３】
（４）（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３−ピリジン−４−イル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−イル）−メタノン
【０２０４】
【化２１】
0005586605.tif 000028
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０５】
（５）（３−ビフェニル−３−イル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−イル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノン
【０２０６】
【化２２】
0005586605.tif 000029
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０７】
（６）［３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−イル］−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノン
【０２０８】
【化２３】
0005586605.tif 000030
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４００／４０２（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０９】
（７）［３−（４−クロロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−イル］−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノン
【０２１０】
【化２４】
0005586605.tif 000031
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８２／３８４（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１１】
（８）３−［８−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル］−ベンズアミド
【０２１２】
【化２５】
0005586605.tif 000032
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１３】
（９）３−（４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン
【０２１４】
【化２６】
0005586605.tif 000033
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１５】
（１０）８−ベンジル−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン
【０２１６】
【化２７】
0005586605.tif 000034
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１７】
（１１）８−ベンジル−３−（４−メトキシ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン
【０２１８】
【化２８】
0005586605.tif 000035
【０２１９】
（１２）８−ベンジル−３−（３−メトキシ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン
【０２２０】
【化２９】
0005586605.tif 000036
【０２２１】
（１３）８−ベンジル−３−ｐ−トリル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン
【０２２２】
【化３０】
0005586605.tif 000037
【０２２３】
（１４）８−ベンジル−３−（４−イソプロピル−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン
【０２２４】
【化３１】
0005586605.tif 000038
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２５】
（１５）８−ベンジル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン
【０２２６】
【化３２】
0005586605.tif 000039
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２７】
（１６）８−ベンジル−３−（４−フェノキシ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン
【０２２８】
【化３３】
0005586605.tif 000040
【０２２９】
（１７）８−ベンジル−３−（４−トリメチルシラニル−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン
【０２３０】
【化３４】
0005586605.tif 000041
【０２３１】
（１８）４−（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル）−安息香酸メチルエステル
【０２３２】
【化３５】
0005586605.tif 000042
【０２３３】
（１９）８−ベンジル−３−（４−メトキシメチル−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン
【０２３４】
【化３６】
0005586605.tif 000043
【０２３５】
（２０）８−ベンジル−３−チオフェン−２−イル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン
【０２３６】
【化３７】
0005586605.tif 000044
【０２３７】
（２１）８−ベンジル−３−チオフェン−３−イル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン
【０２３８】
【化３８】
0005586605.tif 000045
【０２３９】
（２２）８−ベンジル−３−ピリジン−３−イル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン
【０２４０】
【化３９】
0005586605.tif 000046
【０２４１】
（２３）８−ベンジル−３−ピリジン−３−イル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン
【０２４２】
【化４０】
0005586605.tif 000047
【０２４３】
（２４）８−ベンジル−３−ｏ−トリル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン
【０２４４】
【化４１】
0005586605.tif 000048
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４５】
（２５）８−ベンジル−３−（２−メトキシ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン
【０２４６】
【化４２】
0005586605.tif 000049
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４７】
（２６）８−ベンジル−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン
【０２４８】
【化４３】
0005586605.tif 000050
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４９】
（２７）８−ベンジル−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン
【０２５０】
【化４４】
0005586605.tif 000051
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５１】
（２８）８−ベンジル−３−ナフタレン−２−イル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン
【０２５２】
【化４５】
0005586605.tif 000052
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５３】
（２９）８−ベンジル−３−ピリミジン−５−イル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン
【０２５４】
【化４６】
0005586605.tif 000053
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５５】
（３０）８−ベンジル−３−フラン−３−イル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン
【０２５６】
【化４７】
0005586605.tif 000054
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５７】
（３１）８−ベンジル−３−ピリミジン−５−イル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン
【０２５８】
【化４８】
0005586605.tif 000055
【０２５９】
（３２）［３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−イル］−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノン
【０２６０】
【化４９】
0005586605.tif 000056
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４００／４０２（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６１】
（３３）［３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−イル］−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノン
【０２６２】
【化５０】
0005586605.tif 000057
【０２６３】
実施例VII
【０２６４】
【化５１】
0005586605.tif 000058
【０２６５】
ｅｎｄｏ−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
酢酸（０．１５mL）を含有するエタノール（５mL）中の８−ベンジル−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン（０．３０ｇ）と５％パラジウム担持炭素（４０mg）の混合物を、水素雰囲気（５bar）下、６０℃で一晩振とうした。次に、触媒を濾過により分離し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９９：１→９：１）により精製した。
収量：０．１６ｇ（理論値の７４％）
【０２６６】
以下の化合物を、実施例VIIと同様にして得た：
【０２６７】
（１）ｅｎｄｏ−３−（４−メトキシ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２６８】
【化５２】
0005586605.tif 000059
【０２６９】
（２）ｅｎｄｏ−３−ｐ−トリル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２７０】
【化５３】
0005586605.tif 000060
【０２７１】
（３）ｅｎｄｏ−３−（３−メトキシ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２７２】
【化５４】
0005586605.tif 000061
【０２７３】
（４）ｅｎｄｏ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２７４】
【化５５】
0005586605.tif 000062
【０２７５】
（５）ｅｎｄｏ−３−（４−イソプロピル−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２７６】
【化５６】
0005586605.tif 000063
【０２７７】
（６）ｅｎｄｏ−３−（４−フェノキシ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２７８】
【化５７】
0005586605.tif 000064
【０２７９】
（７）ｅｎｄｏ−３−（４−トリメチルシラニル−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２８０】
【化５８】
0005586605.tif 000065
【０２８１】
（８）ｅｎｄｏ−４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−安息香酸メチルエステル
【０２８２】
【化５９】
0005586605.tif 000066
【０２８３】
（９）ｅｎｄｏ−３−（４−メトキシメチル−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２８４】
【化６０】
0005586605.tif 000067
【０２８５】
（１０）ｅｎｄｏ−３−ピリジン−３−イル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２８６】
【化６１】
0005586605.tif 000068
【０２８７】
（１１）ｅｎｄｏ−３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２８８】
【化６２】
0005586605.tif 000069
【０２８９】
（１２）ｅｎｄｏ−３−（２−メトキシ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２９０】
【化６３】
0005586605.tif 000070
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９１】
（１３）ｅｎｄｏ−３−ｏ−トリル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２９２】
【化６４】
0005586605.tif 000071
【０２９３】
（１４）ｅｎｄｏ−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２９４】
【化６５】
0005586605.tif 000072
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９５】
（１５）ｅｎｄｏ−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２９６】
【化６６】
0005586605.tif 000073
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９７】
（１６）ｅｎｄｏ−３−ナフタレン−２−イル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２９８】
【化６７】
0005586605.tif 000074
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９９】
注釈：上述の手順と同様にして得られた生成物は、大部分が高い異性体純度を有する
（ほとんどの場合、ｅｎｄｏ／ｅｘｏ＞９：１）。
【０３００】
実施例VIII
【０３０１】
【化６８】
0005586605.tif 000075
【０３０２】
ｅｎｄｏ−［３−（４−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−メタノン
２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ；９６mg）を、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の４−メトキシ−３，５−ジメチル−安息香酸（８０mg）及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．１０mL）の溶液に加えた。得られた溶液を３０分間撹拌し、その後ｅｎｄｏ−３−（４−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（０．１３ｇ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。次に、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：１）により精製して、標記化合物を得た。
収量：７０mg（理論値の７２％）
ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝４．５０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０３】
実施例IX
【０３０４】
【化６９】
0005586605.tif 000076
【０３０５】
３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸
塩化スルフリル（４．７mL）を、５０℃で攪拌した酢酸（２０mL）中の３−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸（２．９７ｇ）の溶液に加えた。更に別の塩化スルフリル（１．０mL）を加える前に、得られた溶液を２時間撹拌した。溶液を６０℃で更に１．５時間撹拌し、次に周囲温度に冷却した。溶液を氷冷水に注ぎ、生じた沈殿物を濾過により分離し、氷冷水で洗浄し、５０℃で乾燥させて、標記化合物をベージュ色の固体として得た。
収量：２．１５ｇ（理論値の５７％）
ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．１１分；質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝１８９［Ｍ−Ｈ］−
【０３０６】
最終化合物の調製：
手順Ａ（実施例１について記載、表３）
【０３０７】
【化７０】
0005586605.tif 000077
【０３０８】
ｅｎｄｏ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［３−（４−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−メタノン
２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．２０ｇ；代替的に、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用しうる）を、氷浴中で冷やしたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（０．１０ｇ）及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．４０mL）の溶液に加えた。得られた溶液を１５分間撹拌し、その後ｅｎｄｏ−３−（４−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（０．１３ｇ）を加えた。得られた溶液を室温に暖め、一晩撹拌した。次に、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、標記化合物を得た。
収量：８５mg（理論値の３９％）
ＬＣ（方法２）：ｔＲ＝２．３４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０９】
手順Ｂ（実施例１３３について記載、表３）
【０３１０】
【化７１】
0005586605.tif 000078
【０３１１】
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−メタノン、ｅｎｄｏ及びｅｘｏ異性体の１：１混合物
ＰｔＯ２（４０mg）を、メタノール（５mL）中の（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−イル）−メタノン（０．４０ｇ）の溶液に加えた。得られた混合物を、水素雰囲気下（１bar）、室温で６時間振とうした。次に、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １：０→９：１）により精製して、ｅｎｄｏ及びｅｘｏ異性体の約１：１混合物として標記生成物を得た。
収量：０．１５ｇ（理論値の３７％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１２】
手順Ｃ（実施例１４１について記載、表３）
【０３１３】
【化７２】
0005586605.tif 000079
【０３１４】
ｅｎｄｏ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−［３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−メタノン
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１mol／Ｌ、０．３８mL）を、氷浴中で冷やしたジクロロメタン（３mL）中のｅｎｄｏ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−［３−（３−メトキシ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−メタノン（０．１５ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を約４５℃に温め、この温度で１時間撹拌した。次に、更に別の三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１mol／Ｌ、０．３５mL）を加え、溶液を更に２時間撹拌した。室温に冷却後、Ｋ２ＣＯ３水溶液を加え、得られた混合物を１M塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。その後得られる生成物の純度に応じて、化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により更に精製した。
収量：０．１４ｇ（理論値の９９％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１５】
手順Ｄ（実施例１５５について記載、表３）
【０３１６】
【化７３】
0005586605.tif 000080
【０３１７】
ｅｎｄｏ−［３−（４−ブロモ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノン
臭素（ジクロロメタン中１mol／Ｌ、０．５mL）を、氷浴中で冷やしたジクロロメタン（２mL）中のｅｎｄｏ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−［３−（４−トリメチルシリル−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−メタノン（８２mg）の溶液に加えた。氷浴を取り外し、溶液を室温で１時間撹拌した。次に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３及びＮａＨＣＯ３の水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １：０→１９：１）により精製した。
収量：５０mg（理論値の５２％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２８／４３０（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１８】
手順Ｅ（実施例１５８について記載、表３）
【０３１９】
【化７４】
0005586605.tif 000081
【０３２０】
ｅｎｄｏ−４−［８−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−安息香酸
４M ＫＯＨ水溶液（０．２５mL）を、メタノール（３mL）中のｅｎｄｏ−４−［８−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−安息香酸メチルエステル（８０mg）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次に１M塩酸を用いて酸性化した。酢酸エチルを加え、生じた沈殿物を濾過により分離し、乾燥させて、標記化合物を得た。
収量：３７mg（理論値の４８％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２１】
手順Ｆ（実施例１８０について記載、表３）
【０３２２】
【化７５】
0005586605.tif 000082
【０３２３】
ｅｎｄｏ−［３−（４−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン
１−プロパンホスホン酸環状無水物（０．６３mL）を、室温で、テトラヒドロフラン（３mL）中のｅｎｄｏ−３−（４−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（メタンスルホン酸塩、８０mg）、１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（４３mg）、及びトリエチルアミン（０．１９mL）の溶液に加えた。更に別の１−プロパンホスホン酸環状無水物（０．３０mL）及びトリエチルアミン（０．０９mL）を加える前に、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。溶液を更に一晩撹拌し、次に１M塩酸を用いて酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １：０→９：１）により精製して、標記化合物を得た。
収量：３０mg（理論値の３２％）
ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝３．４４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２４】
【表７】
0005586605.tif 000083
0005586605.tif 000084
0005586605.tif 000085
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0005586605.tif 000117
0005586605.tif 000118
【０３２５】
ここで製剤の幾つかの例を記載するが、用語「活性物質」は、塩を含む本発明の１個以上の化合物を示す。１つの又は更なる前述の活性物質との組み合わせの１つの場合、用語「活性物質」はまた、更なる活性物質を含む。
【０３２６】
実施例Ａ
活性物質１００mgを含有する錠剤
組成：
１個の錠剤は、以下を含有する：
活性物質                                        １００．０mg
乳糖                                              ８０．０mg
トウモロコシデンプン                              ３４．０mg
ポリビニルピロリドン                                ４．０mg
ステアリン酸マグネシウム                            ２．０mg
２２０．０mg
【０３２７】
調製方法：
活性物質、乳糖及びデンプンを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。湿った組成物を篩（メッシュサイズ２．０mm）にかけた後、ラック型乾燥機（rack-type drier）内で５０℃にて乾燥させ、それを再び篩（メッシュサイズ１．５mm）にかけ、潤滑剤を加える。工程の終了した混合物を圧縮して、錠剤を形成する。
錠剤重量：    ２２０mg
直径：        １０mm、２平面で、両側面に切子面があり、かつ一側面に切り欠きがある。
【０３２８】
実施例Ｂ
活性物質１５０mgを含有する錠剤
組成：
１個の錠剤は、以下を含有する：
活性物質                                        １５０．０mg
粉末乳糖                                          ８９．０mg
トウモロコシデンプン                              ４０．０mg
コロイド性シリカ                                  １０．０mg
ポリビニルピロリドン                              １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                            １．０mg
３００．０mg
【０３２９】
調製：
乳糖、トウモロコシデンプン及びシリカと混合した活性物質を２０％ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズ１．５mmの篩に通す。４５℃で乾燥させた顆粒を再び同じ篩に通し、規定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤を混合物より圧縮する。
錠剤重量：  ３００mg
ダイ：      １０mm、平面
【０３３０】
実施例Ｃ
活性物質１５０mgを含有する硬ゼラチンカプセル剤
組成：
１個のカプセル剤は、以下を含有する：
活性物質                                        １５０．０mg
トウモロコシデンプン（乾燥）                  約１８０．０mg
乳糖（粉末）                                    約８７．０mg
ステアリン酸マグネシウム                            ３．０mg
約４２０．０mg
【０３３１】
調製：
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ０．７５mmの篩に通し、適切な装置を使用して、均一に混合する。工程の終了した混合物をサイズ１の硬ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填物：  約３２０mg
カプセルシェル：  サイズ１の硬ゼラチンカプセル。
【０３３２】
実施例Ｄ
活性物質１５０mgを含有する座剤
組成：
１個の座剤は、以下を含有する：
活性物質                                        １５０．０mg
ポリエチレングリコール１５００                  ５５０．０mg
ポリエチレングリコール６０００                  ４６０．０mg
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン    ８４０．０mg
２，０００．０mg
【０３３３】
調製：
座薬用錬剤が溶融した後、活性物質を内部で均一に分散させ、溶融物を冷やした鋳型に注ぐ。
【０３３４】
実施例Ｅ
活性物質１０mgを含有するアンプル剤
組成：
活性物質                                          １０．０mg
０．０１N塩酸  適量
再蒸留水                                    ２．０mlになる量
【０３３５】
調製：
活性物質を必要量の０．０１N ＨＣｌに溶解し、食塩で等張にし、無菌状態で濾過し、２mlアンプルに移す。
【０３３６】
実施例Ｆ
活性物質５０mgを含有するアンプル剤
組成：
活性物質                                        ５０．０mg
０．０１N塩酸  適量
再蒸留水                                １０．０mlになる量
【０３３７】
調製：
活性物質を必要量の０．０１N ＨＣｌに溶解し、食塩で等張にし、無菌状態で濾過し、１０mlアンプルに移す。