(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
リチウム交換反応を行う方法であって、少なくとも２つの流体を混合することを含み、前記少なくとも２つの流体の１つは、リチウム交換反応においてリチウム交換試薬と反応することが可能な化合物（第１反応物）を含んでおり、他の１つの流体はリチウム交換試薬（第２反応物）を含んでおり、前記混合は、前記少なくとも２つの流体のうち前記第１又は第２反応物を含んだ１つ（Ａ）のための少なくとも１つの流路（１）を備えたマイクロリアクタ（６）において行われ、前記流路は少なくとも２つの反応領域（２）を備えており、各反応領域は、前記第２又は第１反応物を含んだ前記２つの流体の前記他の１つ（
Ｂ）を供給するための注入位置（３）と、前記少なくとも２つの流体が互いに接触する混合ゾーン（４）と、反応ゾーン（５）とを備えており、前記マイクロリアクタ（６）は、任意に、１つ以上の追加の滞留時間ボリュームを設けているか又は付属した追加の滞留時間ボリュームを有しており、前記方法において、前記少なくとも２つの流体のうち前記第１又は第２反応物を含んだ１つは第１流を規定し、前記少なくとも２つの流体のうち前記第２又は第１反応物を含んだ他の１つは、前記流路（１）に沿った少なくとも２つの注入位置（３）において、リチウム交換反応の完了に達するのに必要な量の一部分のみが各注入位置において注入されるように前記第１流中へと注入される方法であって、前記第１反応物は式
Ｒ2−Ｃ≡Ｃ−Ｈ                            ＩＩ
の化合物であり、Ｒ2は、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-10−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルからなる群より選択される置換基であり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアラルキルは、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ及びトリ−Ｃ1-6−アルキルシリルオキシからなる群より選択される１種以上の更なる置換基を含み得る化合物または式
Ｒ3−Ｙ                                      ＩＶ
の化合物であり、Ｒ3はアリール又はヘテロアリールであり、Ｙは、塩素、臭素及びヨウ素からなる群より選択されるハロゲン原子である化合物または式
Ｒ4（ＣＯ）Ｒ5                                ＶＩ
の化合物であり、Ｒ4は、水素、Ｃ1-6−アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ3-10−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルからなる群より選択され、Ｒ5は、Ｃ1-6−アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ3-10−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ジ−Ｃ3-10−シクロアルキルアミノ、ジアリールアミノまたはジヘテロアリールアミノである化合物から選ばれる方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法であって、前記流路（１）は、１０乃至１００００μｍの範囲内にある幅と、０．１ｃｍ2以下の断面積とを有している方法。
【請求項３】
請求項２記載の方法であって、前記流路の幅は１０乃至５００μｍの範囲内にある方法。
【請求項４】
請求項３記載の方法であって、前記流路の幅は１０乃至２００μｍの範囲内にある方法。
【請求項５】
請求項１乃至４の何れか１項記載の方法であって、熱又は冷却は、別個に、前記注入位置（３）、前記混合ゾーン（４）及び／又は前記反応ゾーン（５）へと供給される方法。
【請求項６】
請求項５記載の方法であって、熱又は冷却は、前記反応を開始、継続及び／又は減速させるために供給される方法。
【請求項７】
請求項６記載の方法であって、前記反応を開始及び／又は継続させるために熱が供給される方法。
【請求項８】
請求項６記載の方法であって、前記反応を減速させるために冷却が供給される方法。
【請求項９】
請求項１乃至８の何れか１項記載の方法であって、前記マイクロリアクタ（６）は３−６個の反応領域（２）を備えている方法。
【請求項１０】
請求項１乃至９の何れか１項記載の方法であって、低速反応において、前記反応は、それが完了に達する前に、最後の反応ゾーンの後段においてクエンチングされる方法。
【請求項１１】
請求項１乃至１０の何れか１項記載の方法であって、前記リチウム交換試薬（第２反応物）は、リチウムジ−Ｃ1-6−アルキルアミド、リチウムテトラ−又はペンタ−Ｃ1-6−アルキルピペリジド、リチウムヘキサメチルジシラジド及び式
Ｒ1−Ｌｉ                                  Ｉ
の化合物からなる群より選択され、Ｒ1はＣ1-6−アルキル又はフェニルである方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本発明は、マイクロリアクタにおけるリチウム交換反応のためのプロセスに関する。
【０００２】
リチウム交換反応は、調合化学（preparative chemistry）において、非常に重要な反応である。
【０００３】
欧州特許出願公開第１５００６４９号は、マイクロリアクタ内で、有機リチウム化合物（「ＲＧ」）が出発化合物（「ＶＰ」）及び反応相手（「ＲＰ」）と混合され、出発材料が反応性中間体（「ＺＰ」）へと転化され、これが、マイクロリアクタ内において、既に存在している反応相手（「ＲＰ」）と現場で反応して最終生成物となる現場クエンチ（in-situ-quench）反応を開示している。
【０００４】
化学産業の永続的な狙いは、化学反応を絶えず改善し且つ制御することにある。反応についてのより優れた制御は、例えば、安全性の向上、反応生成物の収率及び／又は純度の向上、又は、言い換えると、選択性の向上をもたらし得る。これは、最終生成物又は有用であり反応性が非常に高い中間体に当てはまる。特には、試薬の混合、流体流量、ヒートシンキング／ソーシング（heat sinking/sourcing）及び触媒効率についてのより優れた制御が望ましい。
【０００５】
それ故、反応についてのこのように改善された制御を提供する一般的な方法が有利であろう。特には、発熱反応を、大規模、効率的な方法で行う方法が求められている。
【０００６】
図１は、マイクロリアクタ（６）の概略図であり、このマイクロリアクタは、このマイクロリアクタ全体を貫いた流路（１）と、組み込まれた（embedded）３つの反応領域（２）とを備えており、各反応領域は、注入位置（３）と、混合ゾーン（４）と、反応ゾーン（５）とを備えており、ここで、流体Ｂが流体Ａへと供給される。反応を行うための方法である請求項１に従うと、少なくとも２つの注入位置を有したあらゆるマイクロリアクタが適切である。好ましくは、注入位置（２）の数は、１０個以下、より好ましくは７個以下に制限される。
【０００７】
図２は、２つのこのような流路を備えたマイクロリアクタの概略図を示しており、ここで、参照符号Ａ、Ｂ及び（１）乃至（５）は、図１で定義したものと同様である。
【０００８】
本発明に従うと、リチウム交換反応を行う方法であって、少なくとも２つの流体を混合することを含み、前記少なくとも２つの流体の１つは、リチウム交換反応においてリチウム交換試薬と反応することが可能な化合物（第１反応物）を含んでおり、前記少なくとも２つの流体の他の１つは、リチウム交換試薬（第２反応物）を含んでいる方法が提供される。前記混合は、前記少なくとも２つの流体のうち第１又は第２反応物を含んだ１つ（Ａ）のための少なくとも１つの流路（１）を備えたマイクロリアクタ（６）において行われる。前記流路は少なくとも２つの反応領域（２）を備えており、ここで、各反応領域は、第２又は第１反応物を含んだ前記少なくとも２つの流体の他の１つ（Ｂ）を供給するための注入位置（３）と、前記少なくとも２つの流体が互いに接触する混合ゾーン（４）と、反応ゾーン（５）とを備えている。前記マイクロリアクタ（６）は、任意に、１つ以上の追加の滞留時間ボリューム（residence time volumes）を設けているか又は付属した追加の滞留時間ボリュームを有している。請求項に記載された方法では、前記少なくとも２つの流体のうち第１又は第２反応物を含んだ１つは第１流を規定し、前記少なくとも２つの流体のうち第２又は第１反応物を含んだ他の１つは、前記流路（１）に沿った少なくとも２つの注入位置（３）において、リチウム化（lithiation）交換反応の完了に達するのに必要な量の一部分のみが各注入位置において注入されるように前記第１流中へと注入される。
【０００９】
図１及び図２は、流れＢを流れＡへと様々な注入位置において供給する２つの例を示している。図１のマイクロリアクタ（６）は、３つの注入位置を有した１つの流路を備えており、図２のマイクロリアクタ（６）は、３つの注入位置を各々有した２つの流路を備えている。２つよりも多くの流路が存在するかもしれないし、同様に、各流路に３つよりも多くの注入位置が存在するかもしれない。このようにして、第２反応物は、注入位置において、第１反応物を含んだ流体によって生じた第１流へと供給され得る。経済的観点から、有利には、高価な方及び／又は反応性が高い方の反応物が、第２流として、安価な方及び／又は反応性が低い方の反応物を含んだ第１流に供給される。
【００１０】
更に、注入位置、混合ゾーン及び／又は反応ゾーンに関する構造的な制限はない。本発明において使用されるマイクロリアクタの一部に関するより十分な理解のためだけに、図１及び図２におけるマイクロリアクタは、直線的に配列された中空空間として図示されている。しかしながら、流路（１）は、当技術において知られているように、曲がりくねっていてもよい。更に、互いに異なる混合ゾーン及び／又は反応ゾーンの幅又は長さを同様の寸法にしておく必要はない。更に、或る物理的実体において上述した特徴の全てを含んでいるマイクロリアクタを使用することは必要ない。また、注入位置、混合ゾーン、反応ゾーンを、外側からある流路に接続することもでき、これらは任意に冷却又は加熱される。
【００１１】
リチウム交換反応の完了に達するのに必要な量の一部分のみを供給することは、マイクロリアクタにおけるホットスポットの増加をもたらし、同時に、各ホットスポットにおける温度上昇は、１つの混合及び反応ゾーンのみを有した典型的なマイクロリアクタと比べて低減される。更に、２種類の化合物のうちの一方が他方の化合物を含んだ第１流において希釈されるので、副生成物の生成が低減され、収率が高められる。従って、本発明の方法は、反応についての改善された制御を直接もたらす。
【００１２】
本発明において、前記少なくとも２つの流体の各々は、別個に、液体、気体又は超臨界流体であり得る。混合ゾーンの混合特性に依存するが、前記少なくとも２つの流体が混和性であることは必要ではない。好ましくは、それらは混和性である。
【００１３】
少なくとも１つの一般的な流路、少なくとも１つの注入位置、少なくとも１つの混合ゾーン及び少なくとも１つの反応ゾーンの他に、本発明の方法に適したマイクロリアクタは、温度調節可能な滞留ボリューム、温度調節可能な予備混合ボリューム及び最新の技術において知られた他のものなどの、追加の構成要素を備えていてもよい。
【００１４】
反応ボリュームが流れ方向に垂直な約１００００μｍ未満の広がりを有しているリアクタである所謂「マイクロリアクタ」を使用することは、複数の注入位置を有したものが使用されるのであれば、リチウム交換反応に特に有利である。本発明の方法に従うと、反応生成物の収率及び／又は純度並びに他の利益の著しい向上をもたらし得る、流体リチウム交換反応についての改善された制御を達成することができる。この反応は、混合ゾーン（３）における反応性流体Ａ及びＢの接触後に開始し、反応ゾーン（３）において反応し続ける。好ましい態様では、流路（１）は、１０−１００００μｍの範囲内にある幅と、０．１ｃｍ2以下の断面積とを有する。より好ましくは、この流路の幅は、１０−５００μｍの範囲、更により好ましくは１０−２００μｍの範囲内にある。
【００１５】
更に好ましい態様では、熱又は冷却が、別個に、薬品のタンク、注入位置（３）、混合ゾーン（４）及び／又は反応ゾーン（５）、或いは使用するマイクロリアクタの他の任意の構造的実体へと供給される。好ましくは、熱又は冷却は、外部ソースによって供給される。前記熱又は冷却は、反応を開始、継続及び／又は減速させるために供給され得る。好ましくは、反応を開始及び／又は継続させるために熱が供給され、一方、反応を減速させるために冷却が供給される。稀な場合ではあるが、反応を減速させるために熱が供給されてもよいし、一方、反応を開始及び／又は継続させるために冷却が供給されてもよい。
【００１６】
多かれ少なかれ混合ゾーンで反応する高速反応の場合、反応ゾーンは、化合物の次の部分を注入して第１流に既に存在している化合物とリチウム交換反応において反応させる前段において、反応混合物の温度を調節するのに使用され得る。
【００１７】
一般に、反応生成物を含んだ流体の第１流（１）は、マイクロリアクタから放出された後にクエンチングされる。反応混合物が混合ゾーンを通過したときには殆ど完了している高速発熱反応は、副生成物の生成を抑制するために、反応ゾーンを通過する間に追加の冷却を必要とし得る。転換が完了するのが遅い反応を行うことは、しばしば、副生成物をもたらす。好ましい態様では、生成物は、反応のクエンチング後に分離される。混合ゾーンにおいて反応が完了に達しない場合、幾つかのリチウム交換反応にとっては、反応ゾーン又はマイクロリアクタから放出された第１流を、更なる反応のための滞留ボリューム内へと収容することが適切であるかもしれないし、他のリチウム交換反応にとっては、過剰反応を避けるために、最後の注入位置の後段において、反応領域又はマイクロリアクタからの放出された直後の第１流を、反応が完了に達する前にクエンチングことが適切であるかもしれない。
【００１８】
以下の例で、我々は、リチウム交換反応において、注入位置の数に応じて収率が増加することを示している。更なる注入ゾーンを接続する又は組み込むこと（新たなマイクロリアクタの設計、一般には、必要なハードウェアの増加、追加のプログラムワーク、流体圧力の増加、漏れの危険の増加）によって得られる各注入ゾーンからの利益と比べて、本発明の方法は、７個以下の反応領域（注入位置、混合ゾーン、反応ゾーン）を備えた、好ましくは３−６個の反応領域を備えたマイクロプロセッサによって有利に行われることが分かっている。
【００１９】
更なる目的、利点及び特徴は、従属項から及び本発明の説明される態様によってもたらされ得る。
【００２０】
一般に、リチウム交換反応は、リチウム交換試薬の前記リチウム交換試薬と反応することが可能な化合物との反応であって、自身が炭素−炭素カップリング反応のために使用されることもできるし、又は、水中で加水分解されて、アルコールへと変化することもできる、リチウム化した生成物（lithiated product）又は中間体のリチウム錯体を生成する反応として定義されるべきである。有機置換基の電子移動特性に応じて、リチウム交換試薬は、陽イオン及び陰イオンを含んだ塩のタイプであるか、又は大きく分極した炭素−リチウム結合を有した有機リチウム化合物である。従って、適切なリチウム塩は、例えば、リチウムジ−Ｃ1-6−アルキルアミド、リチウムテトラ若しくはペンタ−Ｃ1-6−アルキルピペリジド又はリチウムヘキサメチル−ジシラジドである。
【００２１】
一方、適切な有機金属化合物は、式
Ｒ1−Ｌｉ                                  Ｉ
の化合物であり、ここで、Ｒ1は、Ｃ1-6−アルキル又はフェニルである。
【００２２】
好ましくは、リチウム交換試薬は、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウム２，２，４，６，６−ペンタメチルピペリジド、リチウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラジド及びＲ1が上で定義されたものである式Ｉの化合物からなる群より選択される。更により好ましくは、リチウム交換試薬は、フェニルリチウム、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム又はｎ−ヘキシルリチウムである。
【００２３】
反応ｉ）乃至iii）は、本発明に従う、複数回の注入を行う（multi-injection）マイクロリアクタ内で行われるべきリチウム交換反応の好ましい態様を示している。
【００２４】
ｉ）上で定義したリチウム交換試薬を、酸性水素原子を含んだ式
Ｒ2−Ｃ≡Ｃ−Ｈ                            ＩＩ
のアセチレン誘導体であって、Ｒ2は、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-10−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルからなる群より選択される置換基であり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアラルキルは、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、トリ−Ｃ1-6−アルキルシリルオキシからなる群より選択される１種以上の更なる置換基を含み（carry）得るアセチレン誘導体と反応させて、式
Ｒ2−Ｃ≡Ｃ−Ｌｉ                            III
の化合物であって、Ｒ2は、上で定義したものである化合物を得ること。
【００２５】
式IIIの化合物は、調合化学における更なるＣ−Ｃカップリング反応にとって重要な反応性出発材料である。それは、他の化合物と直接反応し得る。好ましくは、このような反応は、１回又は複数回の注入を行う他のマイクロリアクタ内で行われる。
【００２６】
ｉｉ）上で定義したリチウム交換試薬を、式ＩＶ
Ｒ3−Ｙ                                      ＩＶ
のアリールハライド又はヘテロアリールハライドであって、、Ｒ3は、アリール又はヘテロアリールからなる群より選択され、Ｙは、塩素、臭素及びヨウ素からなる群より選択されるハロゲン原子であるアリールハライド又はヘテロアリールハライドと反応させて、式
Ｒ3−Ｌｉ                                    Ｖ
の化合物であり、Ｒ3は、上で定義したものである化合物を得ること。
【００２７】
式Ｖの化合物は、調合化学における更なるＣ−Ｃカップリング反応にとって重要な反応性開始材料である。それらは、他の化合物と直接反応し得る。好ましくは、このような反応は、１回又は複数回の注入を行う更なるマイクロリアクタ内で行われる。
【００２８】
iii）更には、上で定義したリチウム交換試薬は、アルデヒド、ケトン又は活性カルボン酸誘導体と反応し得る。途中で得られるリチウム錯体から、加水分解後、二級（アルデヒドから）又は三級（ケトン又は活性カルボン酸誘導体から）のアルコールが、それぞれ得られる。任意に、このようなアルコールは、水酸基の除去に供され得る。
【００２９】
従って、好ましい態様は、上で定義したリチウム交換試薬を、アルデヒド、ケトン又は、エステル、ラクトン、アミド、ラクタム、若しくは、式
Ｒ4（ＣＯ）Ｒ5                                ＶＩ
のユリア誘導体であって、Ｒ4は、水素、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルケニル、Ｃ1-6−アルキニル、Ｃ3-10−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びジアルキルアミノからなる群より選択され、Ｒ5は、Ｃ1-6−アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ3-10−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ジアルキルアミノ、ジ−Ｃ3-10−シクロアルキルアミノ、ジアリールアミノ及びジヘテロアリールアミノであるユリア誘導体などの活性カルボン酸誘導体と反応させて、式
【化１】
0005394258.tif 000002
【００３０】
のリチウム化された中間体化合物であって、Ｒ1、Ｒ4及びＲ5が上で定義したものであり、式
【化２】
0005394258.tif 000003
【００３１】
の、Ｒ1、Ｒ4及びＲ5が上で定義したものである対応した二級アルコールへと加水分解され得る化合物を得ることを含んでいる。
【００３２】
式VIII，ここで、Ｒ1は、Ｃ1-6−アルキルであり、Ｒ4及びＲ5は、別個に、Ｃ1-6−アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ3-10−シクロアルキルからなる群より選択される，の化合物の水酸基を除去して、式
【化３】
0005394258.tif 000004
【００３３】
の化合物であって、それぞれの残基Ｒ1、Ｒ4又はＲ5の１つのプロトンが取り除かれており、式ＩＸ乃至ＸＩに示すように、炭素−炭素二重結合が形成されている化合物を得ることができる。
【００３４】
式ＶＩの適切な化合物に好ましい例は、式
【化４】
0005394258.tif 000005
【００３５】
のユリア誘導体である。
【００３６】
ここで及び以下において、用語「アルキル」は、直鎖状又は分岐したアルキル基を意味している。表現形式「Ｃ1-n−アルキル」を使用することによって、このアルキル基は、１個乃至ｎ個の炭素原子を有していることを意味する。Ｃ1-6−アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルを示している。
【００３７】
ここで及び以下において、用語「シクロアルキル」は、３個以上の炭素原子を有する脂環式基を示している。Ｃ3-10−シクロアルキルは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル又はノルボニルなどの単環式又は多環式環構造を示している。
【００３８】
ここで及び以下において、用語「アルケニル」は、直鎖又は分岐したラジカルであって、Ｃ＝Ｃ二重結合を含んでおり、任意には１つ以上のハロゲン原子によって及び／又は任意に置換されたＣ1-6−アルキル基、Ｃ1-6−アルコキシ基若しくはジ−Ｃ1-6−アルキルアミノ基によって置換されたラジカルを示している。例えば、エテニル、１−プロペニル、１−ブテニル又はイソプロペニルである。
【００３９】
ここで及び以下において、用語「アルキニル」は、直鎖又は分岐したラジカルであって、Ｃ≡Ｃ三重結合を含んでおり、任意には１つ以上のハロゲン原子によって及び／又は任意に置換されたＣ1-6−アルキル基、Ｃ1-6−アルコキシ基若しくはジ−Ｃ1-6−アルキルアミノ基によって置換されたラジカルを示している。例えば、エテニル、１−プロピニル、１−ブチニル、１−ペンチニルである。
【００４０】
ここで及び以下において、用語「アリール」は、任意に１つ以上のフッ素原子、Ｃ1-6−アルキル基、Ｃ1-6−アルコキシ基、ジ−Ｃ1-6−アルキルアミノ基及びニトロ基によって更に置換された芳香族基、好ましくはフェニル又はナフチルを示している。
【００４１】
ここで及び以下において、用語「アラルキル」は、７個以上の炭素原子を有し、アルキル部分及びアリール部分から構成されている芳香族基を示し、ここで、アラルキル残基のアルキル部分は、Ｃ1-8アルキル基であり、アリール部分は、フェニル、ナフチル、フラニル、チェニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チェニルからなる群より選択され、任意には、１つ以上のハロゲン原子、アミノ基によって及び／又は任意に置換されたＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基若しくはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基によって置換されている。
【００４２】
ここで及び以下において、用語「アルコキシ」は、直鎖状又は分岐したアルコキシ基を示している。表現形式「Ｃ1-n−アルコキシ」を使用することによって、アルキル基は、１個乃至ｎ個の炭素原子を有していることを意味する。Ｃ1-6−アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシを示している。
【００４３】
ここで及び以下において、用語「ジ−Ｃ1-6−アルキルアミノ」は、１個乃至６個の炭素原子を別個に有した２つのアルキル部分を含んだ、ジアルキルアミノ基を示している。ジ−Ｃ1-6−アルキルアミノは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ヘキシルアミノ又はＮ，Ｎ−ジヘキシルアミノを示している。
【００４４】
ここで及び以下において、用語「ジシクロアルキルアミノ」は、３個以上の炭素原子を別個に有した２つのシクロアルキルの単環部分及び多環部分を含んだ、ジシクロアルキルアミノ基を示している。ジ−Ｃ3-10−シクロアルキルアミノは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジシクロペンチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘプチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジシクロオクチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアダマンチルアミノ又はＮ，Ｎ−ジノルボニルアミノ、Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−シクロプロピルアミノ及びＮ−シクロヘキシル−Ｎ−シクロペンチルアミノを示している。
【００４５】
ここで及び以下において、用語「ジアリールアミノ」は、２つのアリール部分を含んだアミノ基を示している。従って、ジアリールアミノは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ又はＮ，Ｎ−ビス−（４−メチル−フェニル）アミノを示している。
【００４６】
ここで及び以下において、用語「ジヘテロアリールアミノ」は、２つのヘテロアリール部分を含んだアミノ基を示している。従って、ジアリールアミノは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジ（ピリジン−２−イル）−アミノ又はＮ，Ｎ−ビス（４−メチル−２−ピリジニル）アミノを示している。
【００４７】
例
上に示した好ましい反応の態様iii）に従って、例１．１乃至１．３及び比較例１．１乃至１．３において行われた反応は、
【化５】
0005394258.tif 000006
【００４８】
である。
【００４９】
マイクロリアクタを通過した後、マイクロリアクタからの排出物は、中間体の
【化６】
0005394258.tif 000007
【００５０】
に従う生成物への加水分解のための貯水槽（water reservoir）内に集められる。
【００５１】
例及び比較例で使用されるマイクロリアクタ（ＭＪ０６）は、Corning S.A., Avon, Franceから購入したものであり、熱流体の冷却が組み込まれている。反応中、マイクロリアクタは、温度制御された浴中に浸漬することによって、追加の温度調節システムを用いることなく、温度が調節される。全ての例における注入位置の数の影響の評価を容易にするために、リチウム交換試薬（第２反応物）が、注入位置の数に対応した割合で、第１反応物に供給される。２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの注入位置のときに、反応の完了に達するのに必要な量の約５０、３３．３、２５、２０又は１６．６ｍｏｌ％の第２反応物が、各注入位置に供給される。けれども、各注入位置に等量を供給することは、原則的に必要なことではない。また、例えばシリンジポンプなどの別個に制御される注入システム、又は、寸法が互いに異なる供給ラインを使用することも可能である。
【００５２】
注入ポートが１つであるマイクロリアクタ（比較例１）内の熱分布を検出することによって、約６０℃乃至７０℃でのホットスポットの発生が観察された。ホットスポット内部では、溶媒が短時間で沸騰している。複数回の注入を行うマイクロリアクタ（例１）を使用することは、ホットスポットの発生を避けることにより、溶媒の沸騰を妨げる。比較例１では、６種類の副生成物が反応混合物中に検出され得るが、例１では、単に４種類のみの副生成物がより低いレベルで検出され得る。複数の注入ポートを使用すると、変換が僅かに減少したが、反応の選択性及び生成物の純度が向上した。更には、溶媒の沸騰を伴うホットスポットの発生は、コリオリ質量流量検出器において検出され得る激しい圧力変動を伴う。このような圧力変動は、付属品（fitting）及びマイクロリアクタ自身にとって有害である。従って、マイクロリアクタ内での溶媒の沸騰は、より多種類の副生成物をもたらすだけでなく、マイクロリアクタの損傷、ひいては爆発の危険も高める。
【００５３】
一般条件
全ての例及び比較例において、供給物１は、ＴＨＦ（８０重量％）中の４−フルオロベンズアルデヒド（４Ｆ−ＢＺＡ）（２０重量％）であり、コリオリ流量コントローラを備えたギアポンプ（Ismatec, Wertheim-Mondfeld, Germany）によって約２９ｇ／分で供給された。同様に、全ての場合において、供給物２は、ヘキサン（６７重量％）中のｎ−ヘキシルリチウム（ＨｅｘＬｉ）（３３重量％）であり、SiProcessシリンジポンプ（Siemens, Germany）によって制御された。ＨｅｘＬｉの４−Ｆ−ＢＺＡに対する化学量論比は、１．００に設定された。供給物１の流量は２９．０ｇ／分であり、供給物２の流量は、１つの注入位置を用いる場合は約９．０ｇ／分であり、３つの流れに分ける場合は約３．０ｇ／分であった。温度は、−３０℃、−２０℃又は−１０℃に設定した。
【００５４】
使用される複数回の注入を行うマイクロリアクタは、主たる注入ポート、４つの反応領域（各々は、１つの注入位置、１つの混合ゾーン及び１．０８ｍＬの内部の反応容積の１つの反応ゾーンを含んでいる）を備えている。典型的には、第１反応物は、主たるポートを通して供給され、第２反応物は、追加の注入位置（ポート１、ポート２、ポート３及びポート４）のうちの１つ以上を通して供給される。各ポートは、他のポートから独立して、開閉することができる。このマイクロリアクタを１回の注入を行うマイクロリアクタの如く運転するためには、ポート１のみが使用される。
【００５５】
例２は、追加の滞留モジュール（ＲＴ）（コイルＨ１）を追加し、これを−３０乃至＋１０℃で運転して反応を完了させたという違いはあるが、例１と本質的に同様な方法で行われた。得られた収率は、選択性の減少なしに、例１よりも高い。
【００５６】
例１：
供給物１は、主たるポートを通して供給された。ポート４が閉じられた状態で、供給物２は、ポート１、ポート２及びポート３を通して等しい比率で供給され、それにより、このマイクロリアクタは、実際には、３つの機能している混合ゾーンを有していた。３回の運転が行われた。平均結果を表１に示す。
【００５７】
比較例１：
供給物１は、主たるポートを通して供給された。供給物２は、ポート１を通して等しい比率で供給された。ポート２、ポート３及びポート４は閉じており、それにより、このマイクロリアクタは、実際には、１つのみの機能している混合ゾーンを有していた。３回の運転が行われた。平均結果を表１に示す。
【表１】
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【００５８】
出発材料の残留物は示していない。これら結果は、例１の複数回の注入を行う条件の下での転化率は、比較例１の１回の注入を行う条件の下よりも幾分低いが、比較例１における７．６％という副生成物／生成物の比は、例１では４．４％乃至６．６％まで低下したことを示している。Ｔ−ＭＲは、マイクロリアクタの温度調節用の流体の温度である。
【００５９】
例２
供給物１は、主たるポートを通して供給された。ポート４が閉じられた状態で、供給物２は、ポート１、ポート２及びポート３を通して等しい比率で供給され、それにより、マイクロリアクタは、実際には、３つの機能している混合ゾーンを有していた。３回の運転が行われた。平均結果を表２に示す。
【００６０】
比較例では６種類であったのに比べて、４種類のみの副生成物が検出された。
【表２】
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【００６１】
Ｔ−ＭＲは、マイクロリアクタの温度調節用の流体の温度である。
【００６２】
Ｔ−ＲＴは、滞留モジュールの温度調節用の流体の温度である。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】マイクロリアクタであって、このマイクロリアクタ全体を貫いた流路と、組み込まれた３つの反応領域とを備えており、各反応領域は、注入位置と、混合ゾーンと、反応ゾーンとを備えており、ここで、流体Ｂが流体Ａへと供給されるマイクロリアクタの概略図。
【図２】図１と同様の流路を２つ備えたマイクロリアクタの概略図。
【図１】
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【図２】
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