(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性媒体に懸濁されたイロペリドンまたはその代謝物の結晶１００〜７５０ｍｇを含有する注射用デポ製剤であって、当該結晶の平均粒子サイズ（Ｘ５０値）が１６〜１７０ミクロンであり、精神疾患の患者に対して皮下または筋肉内注射により投与後、１６〜３０日間にわたって有効な処置量を提供する、デポ製剤。
【請求項２】
水性媒体が水であり、結晶が構造式（Ｉ）：
【化１】
0005392961.tif 000012
［式中、Ｒは
【化２】
0005392961.tif 000013
である］
で示される化合物であって、当該結晶のＸ５０値が１６〜１７０ミクロンである、請求項１に記載のデポ製剤。
【請求項３】
結晶が構造式（ＩＩ）：
【化３】
0005392961.tif 000014
で示される化合物である、請求項２に記載のデポ製剤。
【請求項４】
結晶が構造式（ＩＩＩ）：
【化４】
0005392961.tif 000015
で示される化合物である、請求項２に記載のデポ製剤。
【請求項５】
結晶が構造式（ＩＩ）：
【化５】
0005392961.tif 000016
で示される化合物と構造式（ＩＩＩ）：
【化６】
0005392961.tif 000017
で示される化合物からなる、請求項２に記載のデポ製剤。
【請求項６】
結晶が針状晶、三方晶、正方晶、平板な棒状晶、立方体晶、平行六面体晶および板状針状晶から構成される群から選択される形態である、請求項１〜５のいずれかに記載のデポ製剤。
【請求項７】
結晶のＸ５０値が１６〜７０ミクロンである、請求項１〜６のいずれかに記載のデポ製剤。
【請求項８】
さらに界面活性剤、溶解剤、乳化剤、保存剤、等張剤、分散剤、湿潤剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、安定化剤、滑沢剤、濃稠化剤およびこれらの組み合わせから構成される群から選択される追加的成分を含有する、請求項１〜７のいずれかに記載のデポ製剤。
【請求項９】
界面活性剤がソルビタンの脂肪酸エステル、ホスファチド、ポリオキシエチル化ソルビタンモノオレエート、プロピレングリコールのポリオキシアルキレン誘導体、ポリオキシエチル化脂肪、ポリオキシエチル化オレオトリグリセリド、リノル化オレオトリグリセリド、ポリエチレンオキシドと脂肪アルコールとの縮合物およびアルキルフェノールから構成される群から選択される、請求項８に記載のデポ製剤。
【請求項１０】
界面活性剤がプロピレングリコールのポリオキシアルキレン誘導体である、請求項９に記載のデポ製剤。
【請求項１１】
界面活性剤の濃度が０．５〜１０ｍｇ／ｍＬの範囲内にある、請求項８〜１０のいずれかに記載のデポ製剤。
【請求項１２】
濃稠化剤がカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよび交差結合カルボキシメチルセルロースから構成される群から選択される、請求項８に記載のデポ製剤。
【請求項１３】
濃稠化剤がカルボキシメチルセルロースナトリウムである、請求項１２に記載のデポ製剤。
【請求項１４】
濃稠化剤の濃度が２〜２５ｍｇ／ｍＬの範囲内である、請求項８および１２〜１３のいずれかに記載のデポ製剤。
【請求項１５】
等張剤が塩化ナトリウムのような塩類およびデキストロース、マンニトールおよび乳糖のような糖類から構成される群から選択される、請求項８に記載のデポ製剤。
【請求項１６】
等張剤がマンニトールである、請求項１５に記載のデポ製剤。
【請求項１７】
水性媒体に懸濁されたイロペリドンまたはその代謝物の結晶１００〜７５０ｍｇを含有する注射用デポ製剤の入った容器を含むパッケージであって、当該結晶のＸ５０値が１６〜１７０ミクロンであり、精神疾患の患者に対して皮下または筋肉内注射により投与後、１６〜３０日間にわたって有効な処置量を提供する、パッケージ。
【請求項１８】
水性媒体が水であり、結晶が構造式（Ｉ）：
【化７】
0005392961.tif 000018
［式中、Ｒは
【化８】
0005392961.tif 000019
である］
で示される化合物であって、当該結晶のＸ５０値が１６〜１７０ミクロンである、請求項１７に記載のパッケージ。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、血漿への結晶成分の放出および吸収が結晶サイズに関連し得るイロペリドン（iloperidone）またはその代謝物の結晶を含む注射用デポ製剤に関する。
【０００２】
本発明の技術的背景
ポリ（d,l−ラクチド−コ−グリコリド）ミクロスフェアからの活性薬剤の制御された放出およびラクチド使用の一般的な現状は文献「L. M. Sanders et al., J. of Pharm. Sci., 73, No. 9, Sept. （1984）; Controlled Release of a Luteininizing Hormone-Releasing Hormone Analogue from Poly（d,l-lactide-co-glycolide） Microspheres（黄体化ホルモン放出ホルモン誘導体のポリ（d,l−ラクチド−コ−グリコリド）ミクロスフェアからの制御された放出）」に記載されている。
【０００３】
イロペリドンのマイクロカプセル化デポ製剤およびポリグリコリド・ポリアクチドグルコース・スターポリマーは２００１年１０月３０日出願の米国特許出願第６０／３３９０３６号および２００１年１０月３０日出願の米国特許出願第６０／３３９０３７号に開示されている。
【０００４】
米国特許第５９５５４５９号は脂肪酸の抱合体とイロペリドンとを含有する統合失調症治療用組成物を記載している。好適な脂肪酸はシス−ドコサへキサン酸である。
【０００５】
できるだけ化学的に純粋で、ガンマ線照射のような滅菌操作に対して安定なイロペリドンまたはその代謝物のデポ製剤を開発することは有益であろう。さらに、このデポ製剤を患者に投与した後にはイロペリドンまたはその代謝物の信頼でき、再現性があり、一定な、血漿中濃度プロファイルを提供すべきである。
【０００６】
本発明の要約
本発明は平均粒子サイズ（Ｘ５０値）が１〜２００ミクロンである、イロペリドンまたはその代謝物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体または立体異性体の結晶を含有する注射用デポ製剤を提供する。
【０００７】
他の側面では、本発明は構造式（Ｉ）：
【化１】
0005392961.tif 000002
［式中、Ｒは
【化２】
0005392961.tif 000003
である］
を有し、Ｘ５０値が１〜２００ミクロンである結晶を含有する注射用デポ製剤を提供する。
【０００８】
さらに別の側面では、本発明は、イロペリドンまたはその代謝物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体および立体異性体の結晶であって、結晶のＸ５０値が１〜２００ミクロンである結晶を提供する。
【０００９】
本発明者は、予期せぬことに、イロペリドンまたはその代謝物の結晶を含有するデポ製剤には次の利点があることを確認した：（ｉ）この結晶の血漿中への放出を結晶のサイズに相関させることができること；（ｉｉ）この結晶の血漿中への吸収は結晶のサイズに相関させることができること；（ｉｉｉ）この結晶の粒子サイズが結晶化技術および／または粉砕技術によって制御できること；および（ｉｖ）この結晶が貯蔵に対して安定であり、またガンマ線照射のような滅菌操作に対して安定であること。
【００１０】
図面の簡単な説明
図１は、イロペリドン結晶の顕微鏡写真である。格子の１辺は１００ミクロンに等しい。
図２は、粉砕したイロペリドン結晶の顕微鏡写真である。格子の１辺は２５０ミクロンに等しい。
図３は、雌性ウサギにおいて所定時間内に１６ミクロンおよび３０ミクロンのＸ５０値を有するイロペリドン結晶デポ製剤の平均血漿中濃度を示すグラフである。
図４は、雌性ウサギにおいて所定時間内に１７０ミクロンのＸ５０値を有するイロペリドン結晶デポ製剤による平均血漿中濃度を示すグラフである。
【００１１】
発明の記載
イロペリドンは１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１,２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトシキフェニル］エタノンである。本明細書で使用する「イロペリドン」にはその塩、水和物、溶媒和物、無晶形物のような多形体および／または立体異性体も含まれる。イロペリドンの代謝物は１−［４−［３−［４−（６−フルオロ（ｄ）イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］−３−メトシキフェニル］エタノールである。本明細書で使用する「イロペリドンの代謝物」には、その塩、水和物、溶媒和物、無晶形のような多形体および／または立体異性体のいずれも包含するものとする。
【００１２】
好ましくは、この結晶成分は構造式（Ｉ）：
【化３】
0005392961.tif 000004
［式中、Ｒは
【化４】
0005392961.tif 000005
である］
で示される。
【００１３】
Ｒが式：
【化５】
0005392961.tif 000006
である場合には、結晶は（Ｒ）または（Ｓ）エナンチオマーのいずれかとしてまたはそのラセミ混合物として存在してもよい。（Ｓ）エナンチオマーは構造式（ＩＩ）：
【化６】
0005392961.tif 000007
で示される。
（Ｒ）エナンチオマーは構造式（ＩＩＩ）：
【化７】
0005392961.tif 000008
で示される。
【００１４】
結晶は針状晶、三方晶、正方晶、平板な棒状晶、立方晶、平行六面体晶または板状晶の形であってもよい。結晶の平均粒径（Ｘ５０値）は、好ましくは約１〜約２００ミクロン、より好ましくは１０〜１７０ミクロンであって、この結晶を含有するデポ製剤は標準的ゲージ（典型的には１８ゲージまたは２０ゲージ）の注射針を使用して患者に投与することができる。最も好ましくは結晶の平均粒径（Ｘ５０値）は１５〜７０ミクロンである。
【００１５】
この結晶は、結晶の成長技術または技術操作によって直接的に所望の結晶サイズに調製してもよい。あるいは、結晶をデポ製剤に所望されるものよりも大きな結晶サイズに調製してもよい。この場合、結晶を粉砕または磨砕して所望するサイズ範囲内の結晶を調製してもよい。このような粉砕工程は、たとえば結晶サイズについて所望する分布を達成するために重要である。原理的にはたとえばピンミルなど、どのような粉砕機でも使用できる。粉砕後、結晶を要すればスクリーンスタック（ｓｃｒｅｅｎ  ｓｔａｃｋ）するか、または篩を通して所望サイズの結晶を保持する一方で、所望範囲外の結晶（細かすぎまたは大きすぎのどちらか）を排除してもよい。
【００１６】
適当な溶媒中の懸濁液を本発明のデポ製剤として提供することも本発明の範囲内にある。水に懸濁した結晶のような水性懸濁液は好適である。本発明者は懸濁液の場合、結晶を追加的成分１種またはそれ以上と共に投与するのが好ましいことも確認した。
【００１７】
本発明のデポ製剤に使用してもよい追加的成分には、医薬組成物製造に通常に使用される天然および／または人工の成分が含まれる。追加的成分の例には界面活性剤、溶解剤、乳化剤、保存剤、等張剤、分散剤、湿潤剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、安定化剤、滑沢剤および濃稠化剤が含まれる。追加的成分の組み合わせを使用してもよい。好適な追加的成分は界面活性剤、等張剤および濃稠化剤である。一般に、この成分とその非経腸投与製剤中の濃度は当業者に知られており、それ故ここには追加的成分の好適例のみを記載するが、本発明のデポ製剤では下記の好適な追加的成分の例に限定されるべきものではない。
【００１８】
界面活性剤の例には次を含む：すなわち、ソルビタントリオレエートのようなソルビタン脂肪酸エステル、レシチンのようなホスファチド、アラビアゴム、トラガカント、ポリオキシエチル化ソルビタンモノオレエートおよびその他のソルビタンのエトキシル化脂肪酸エステル、プルロニックス（ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ）の商標名で入手できる特にプルロニックスＦ６８のようなプロピレングリコールのポリオキシアルキレン誘導体；ポリオキシエチル化脂肪、ポリオキシエチル化オレオトリグリセリド、リノル化オレオトリグリセリド、および脂肪アルコール、アルキルフェノールまたは脂肪酸または１−メチル−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリドン−（２）のポリエチレンオキシド縮合産物。本明細書では「ポリオキシエチル化」は問題の産物がポリオキシエチレン鎖を持ち、その多量体化の程度は一般に２〜４０、好ましくは１０〜２０であることを意味する。好適な界面活性剤はＢＡＳＦから購入できるプルロニックスＦ６８のようなプロピレングリコールのポリオキシアルキレン誘導体である。
【００１９】
本発明のデポ製剤における界面活性剤の量は非経腸投与用製剤の分野で知られている範囲内、好ましくは約０．５〜約１０ｍｇ／ｍＬである。
【００２０】
濃稠化剤の例にはクロスカメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルセルロースを含む。好適な濃稠化剤はカルボキシメチルセルロースナトリウムである。
【００２１】
本発明によるデポ製剤中の濃稠化剤の量は非経腸投与について当技術分野で知られている範囲、好ましくは約２〜約２５ｍｇ／ｍＬである。
【００２２】
等張剤の例は細胞膜を通過する水流総量を防ぐためにデポ製剤に浸透圧を与えるもので、塩化ナトリウムのような塩類；デキストロース、マンニトールおよび乳糖のような糖類を含む。マンニトールは好適な等張剤である。
【００２３】
本発明デポ製剤に入れる等張剤の量は非経腸製剤の技術で公知の範囲内である。
【００２４】
デポ製剤に入れるイロペリドンまたはその代謝物の用量は処置すべき病状の重度に依存して変動する。本発明のデポ製剤は好ましくは注射用であって、筋肉内注射または皮下注射によって投与してもよい。注射投与されたデポ製剤は、たとえば約２〜約８週間と長期間にわたって疾患の有効な処置を提供する。デポ製剤は結晶の溶解によってイロペリドンまたはその代謝物の制御された放出を可能にし、それ故長期間にわたってイロペリドンまたはその代謝物の安定な濃度が得られる。
【００２５】
イロペリドンまたはその代謝物の注射１回あたり投与量は、好ましくは約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇである。さらに好ましくは、イロペリドンまたはその代謝物の注射１回あたり投与量は約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇである。
【００２６】
本発明の一態様では、所定サイズの結晶をガラス製バイアルに充填し、窒素を吹き込み、ゴム製の栓で密封する。このバイアル剤を、好ましくは２５〜３５ｋＧｙの範囲のガンマ線で最終滅菌をするか、または無菌条件下で生産し得る。
【００２７】
本発明の一態様では、イロペリドンの結晶を体内に注射する。
【００２８】
本発明の一態様では、イロペリドン代謝物の結晶を体内に注射する。
【００２９】
本発明の別の態様では、イロペリドン結晶を水に懸濁し、その懸濁液を体内に注射する。
【００３０】
本発明の別の態様では、イロペリドン代謝物の結晶を水に懸濁し、その懸濁液を体内に注射する。
【００３１】
本発明のデポ製剤は中枢神経系疾患、たとえば統合失調症のような精神疾患を処置するために有用である。本発明はまたデポ製剤を入れた容器と患者の統合失調症をこのデポ製剤を使用して処置するための指示書とを入れたパッケージを提供する。
【００３２】
以下の実施例は本発明の実施に使用する材料および方法をさらに記載する。実施例は本発明の範囲を限定することを意図して提供されたものではない。
【実施例１】
【００３３】
次式で示される１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１,２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトシキフェニル］エタノンの製造：
【化８】
0005392961.tif 000009
磁気攪拌機と還流冷却機とを装着した２Ｌエルレンマイヤーフラスコに窒素雰囲気下、外温２０〜２５℃でイロペリドン２５０ｇと酢酸ブチル１０５０ｇとを加えた。明褐色懸濁液を内温８０℃に加熱すると褐色溶液が形成された。溶液をセルフロック（Ｃｅｌｌｆｌｏｃｋ）で濾過し、ブレード攪拌機および還流冷却器を装着し、予熱した２．５Ｌガラス容器に窒素雰囲気下に入れた。エルレンマイヤーフラスコとフィルターを温酢酸ブチル（約７０℃）で洗浄した。褐色溶液を内温８０℃に再加熱し、５〜１０分間攪拌した。溶液を０．７５Ｋ／分で内温６５℃まで冷却し、酢酸ブチル７．５ｇ中で超音波処理した粉砕イロペリドンの結晶種２．５ｇを加えた。
【００３４】
この懸濁液を撹拌速度０．２５Ｋ／分で内温０℃まで冷却し、内圧０℃で２〜１２時間撹拌した。この懸濁液をガラス製ヌッチェ（○＝１１０ｍｍ）で１５秒間に濾過した。フィルターケーキ（ケーキ厚＝４ｃｍ）に母液および冷酢酸ブチル（０℃）２７５ｇを２部に分けて洗った。
【００３５】
湿った明褐色フィルターケーキとしてイロペリドン３１５ｇが得られた。この湿った生成物を外温５０〜６０℃で２ｍｂａｒ以下の真空下に約１６〜２４時間に乾燥した。イロペリドン２３８．３ｇを得た。理論収率は９４.４％であった。
【実施例２】
【００３６】
実施例１で製造した粒子サイズＸ５０＝３２μｍのイロペリドン結晶１２０ｍｇをナトリウムカルボキシメチルセルロース、プルロニックス（Pluronics）Ｆ６８およびマンニトールを含有する混合物１ｍＬ中で振盪して再構築し、均質な懸濁液を得た。この懸濁液をバイアルから注射器で吸い出し、ウサギに注射した。
【実施例３】
【００３７】
実施例１で製造した粒子サイズＸ５０＝１５μｍのイロペリドン結晶８５０ｍｇをナトリウムカルボキシメチルセルロース、プルロニックスＦ６８およびマンニトールを含有する混合物２ｍＬ中で振盪または撹拌して再構築し、均質な懸濁液を得た。このペースト状懸濁液をバイアルから注射器で吸い出し、ウサギに注射した。
【実施例４】
【００３８】
実施例１で製造した粒子サイズＸ５０＝５１μｍのイロペリドン結晶８５０ｍｇカルボキシメチルセルロースナトリウム、プルロニックスＦ６８およびマンニトールを含有する混合物２ｍＬ中で振盪して再構築し、均質な懸濁液を得た。この懸濁液をバイアルから注射器で吸い出し、ウサギに注射した。
【実施例５】
【００３９】
図面に関して、図３はＸ５０値１６ミクロンおよび３０ミクロンを持つイロペリドン結晶デポ製剤の雌性ウサギにおける平均血漿中濃度の所定時間にわたるグラフである。製剤は各ウサギｋｇあたりイロペリドン２０ｍｇになるように用量を標準化した。各製剤をウサギ６匹に注射した。図３はＸ５０=１６ミクロンを持つイロペリドン結晶を用いて調製したデポ製剤はウサギ血漿中に少なくとも１６日間残存したことを示す。Ｘ５０値=３０ミクロンを持つイロペリドン結晶で調製したデポ製剤はウサギの血漿中に少なくとも２５日間残存した。血漿中のイロペリドンの薬動力学的パラメータで標準化した平均用量を各結晶サイズについて表Ｉに要約する。
【００４０】
【表１】
0005392961.tif 000010
【００４１】
表Ｉの結果と図３のグラフは明らかにイロペリドンの平均血漿中濃度がイロペリドン結晶の粒子サイズに相関することを示す。
【実施例６】
【００４２】
図面に関して、図４はＸ５０値１７０ミクロンを持つイロペリドン結晶デポ製剤の雌性ウサギにおける平均血漿中濃度の所定時間にわたるグラフである。製剤は各ウサギの体重ｋｇあたりイロペリドン２０ｍｇになるように用量を標準化した。各製剤をウサギ６匹に注射した。図４はＸ５０=１７０ミクロンを持つイロペリドン結晶で調製したデポ製剤はウサギ血漿中に少なくとも３０日間残留することを示す。血漿中のイロペリドンの薬動力学パラメータに標準化した平均用量を表ＩＩに示す。
【００４３】
【表２】
0005392961.tif 000011
【００４４】
イロペリドンまたはその代謝物の結晶を含有するデポ製剤は次の利点を示す：
（ｉ）この結晶の血漿中への放出を結晶サイズに相関させることができること；
（ｉｉ）この結晶の血漿中への吸収を結晶サイズに相関させることができること；
（ｉｉｉ）この結晶の粒子サイズを結晶化技術および／または粉砕で制御できること；および
（ｉｖ）この結晶は保存に対して安定であり、またガンマ線照射のような滅菌操作に対して安定である。
【００４５】
以上に本発明を態様の一部を特定的に参照して記載したが、当業者は、下記請求項の範囲および精神内で本発明の変更および修飾を行うことができることを理解するものである。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】図１は、イロペリドン結晶の顕微鏡写真である。格子の１辺は１００ミクロンに等しい。
【図２】図２は、粉砕したイロペリドン結晶の顕微鏡写真である。格子の１辺は２５０ミクロンに等しい。
【図３】図３は、雌性ウサギにおいて所定時間内に１６ミクロンおよび３０ミクロンのＸ５０値を有するイロペリドン結晶デポ製剤の平均血漿中濃度を示すグラフである。
【図４】図４は、雌性ウサギにおいて所定時間内に１７０ミクロンのＸ５０値を有するイロペリドン結晶デポ製剤による平均血漿中濃度を示すグラフである。
【図１】
0005392961.tif 000020
【図２】
0005392961.tif 000021
【図３】
0005392961.tif 000022
【図４】
0005392961.tif 000023