(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、
（ｉｉ）シスプラチンおよびカルボプラチンからなる群から選択される抗腫瘍性白金錯体と
を組み合わせてなる癌治療用医薬組成物。
【請求項２】
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド  メタンスルホン酸塩である請求項１に記載の癌治療用医薬組成物。
【請求項３】
（ｉ）４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる製剤と、
（ｉｉ）シスプラチンおよびカルボプラチンからなる群から選択される抗腫瘍性白金錯体を含んでなる製剤と
をセットにしたことを特徴とする癌治療用キット。
【請求項４】
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド  メタンスルホン酸塩である請求項３に記載の癌治療用キット。
【請求項５】
シスプラチンおよびカルボプラチンからなる群から選択される抗腫瘍性白金錯体と同時または別々に患者に投与されることを特徴とする、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含む癌治療用医薬組成物。
【請求項６】
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド  メタンスルホン酸塩である請求項５に記載の癌治療用医薬組成物。
【請求項７】
シスプラチンおよびカルボプラチンからなる群から選択される抗腫瘍性白金錯体と組み合わせてなる癌治療用医薬組成物の製造のための４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項８】
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド  メタンスルホン酸塩である請求項７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（I）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物（以下、「本発明の化合物」と称する場合がある）と抗腫瘍性白金錯体とを組み合わせてなる医薬組成物およびキット、ならびに当該医薬組成物を患者に有効量投与することを特徴とする癌の治療方法、前記医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用および前記医薬組成物のための本発明の化合物などに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
癌の化学療法剤として従来用いられている物質には、アルキル化剤のサイクロフォスファミド、代謝拮抗剤のメトトレキセート、フルオロウラシル、抗生物質のアドリアマイシン、マイトマイシン、ブレオマイシン、植物由来のパクリタキセル、ビンクリスチン、エトポシド、金属錯体のプラチナ製剤などがあるが、いずれもその抗腫瘍効果は十分であるとは言えず、新しい抗腫瘍剤の開発が切望されていた。【０００３】
抗腫瘍性白金錯体を有効成分として含む製剤は、プラチナ製剤（白金製剤）として知られている。そのような抗腫瘍性白金錯体としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ゼニプラチン、エンロプラチン、ロバプラチン、オルマプラチン、ロボプラチン、セブリプラチン、オキサリプラチン、ミボプラチンまたはスピロプラチンなどがある。このようなプラチナ製剤は、睾丸腫瘍、膀胱癌、腎盂・尿管腫瘍、前立腺癌、卵巣癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌、食道癌、子宮頸癌、神経芽細胞腫、胃癌、骨肉腫、小細胞肺癌、悪性リンパ腫、および肝細胞癌などの適応で承認または開発されている。また、パクリタキセルとの併用による非小細胞肺癌、およびジェムシタビンとの併用による非小細胞肺癌など、抗腫瘍性白金錯体を含有するプラチナ製剤と種々の薬剤との組み合わせによる種々の癌に対する併用療法が承認または開発されている。
また、Abratt等の試験では、ビノレルビンとカルボプラチンとの併用による生存期間中央値が８．６ヶ月であるのに対してビノレルビンとゲムシタビンとの併用による生存期間中央値が１１．５ヶ月であるという結果が得られている。この結果は、プラチナ製剤を含まない併用療法の方がプラチナ製剤を含む併用療法よりも優れていることを示している。即ち、プラチナ製剤が抗腫瘍効果を有するものであっても、その効果を高めるために単に他の薬剤と併用すればいいというものではなく、どの薬剤と併用すれば抗腫瘍効果が高まるかは自明なものではないことを示している（非特許文献１〜９）。
【０００４】
また、VEGFレセプターキナーゼ阻害物質として、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドが知られている（特許文献１〜２）。【０００５】
しかしながら、これらの物質を組み合わせてなる医薬組成物がいかなる抗腫瘍効果を示すか否かについては報告されていない。
【特許文献１】国際公開第２００２／３２８７２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／０６３７１３号パンフレット
【非特許文献１】Paclitaxel + carboplatin: Paclitaxel plus carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase II trial (J. Clin Oncol., 14(7), 2054-2060, 1996)
【非特許文献２】Paclitaxel + cisplatin: Phase III comparative study of high-dose cisplatin versus a combination of paclitaxel and cisplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer. (J. Clin Oncol., 18(19), 3390-3399, 2000)
【非特許文献３】Vinorelbine + cisplatin: Randomized trial comparing cisplatin with cisplatin plus vinorelbine in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group study. (J. Clin Oncol., 16(7), 2459-65, 1998)
【非特許文献４】Gemcitaibine + cisplatin: Phase III trial of gemcitabine plus cisplatin versus cisplatin alone in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. (J. Clin Oncol., 18(1), 122-130, 2000)
【非特許文献５】Gemcitabine + carboplatin: Phase II study of gemcitabine and carboplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer. (Cancer Chemother Pharmacol., 60 (4), 601-607, 2007)
【非特許文献６】CPT-11 (Irinotecan) + cisplatin: A phase II study of irinotecan plus cisplatin for patients with advanced stage IIIB or IV NSCLC previously treated with nonplatinum-based chemotherapy. (Cancer, 107(4), 799-805, 2006)
【非特許文献７】J. Clin Oncol. 24(3):419-430, 2006
【非特許文献８】Other: Randomized phase III study of cisplatin plus irinotecan versus carboplatin plus paclitaxel, cisplatin plus gemcitabine, and cisplatin plus vinorelbine for advanced non-small-cell lung cancer: Four-Arm Cooperative Study in Japan. (Ann Oncol., 18(2), 317-323, 2006)
【非特許文献９】Lung Cancer 2005, Vol. 49, No2, pp. 233-240
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、このような状況に鑑みてなされたものであり、その解決しようとする課題は、優れた抗腫瘍効果を示す医薬組成物およびキット、ならびに癌の治療方法を見出すことにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意検討を重ねた結果、血管新生阻害物質、例えば４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドは、抗腫瘍性白金錯体と併用することにより、優れた抗腫瘍効果を示すことを見出した。【０００８】
すなわち本発明は、以下に関する。
（１）一般式（I）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、抗腫瘍性白金錯体とを組み合わせてなる医薬組成物。
（２）（a）一般式（I）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、抗腫瘍性白金錯体とを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも１つと、
（b）一般式（I）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物と、
を含有するキット。
（３）一般式（I）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる製剤と、抗腫瘍性白金錯体を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキット。
（４）抗腫瘍性白金錯体と同時または別々に患者に投与されることを特徴とする、一般式（I）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物。
（５）一般式（I）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、抗腫瘍性白金錯体とを患者に同時または別々に有効量投与することを特徴とする癌の治療方法。
（６）抗腫瘍性白金錯体と組み合わせてなる医薬組成物の製造のための一般式（I）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
（７）抗腫瘍性白金錯体と組み合わせてなる医薬組成物のための一般式（I）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。【０００９】
前記一般式（I）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物は、以下のとおりである。
【化１】
0005638244.tif 000002
［式（I）中、Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合または酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基もしくは式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｙ１は、式
【化２】
0005638244.tif 000003
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する］で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を挙げることができる。【００１０】
前記抗腫瘍性白金錯体は、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ゼニプラチン、エンロプラチン、ロバプラチン、オルマプラチン、ロボプラチン、セブリプラチン、オキサリプラチン、ミボプラチンまたはスピロプラチンである。
【００１１】
また、本発明は、好ましくは以下に関する。
（８）４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、シスプラチンまたはカルボプラチンとを組み合わせてなる医薬組成物。
（９）（a）４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、シスプラチンまたはカルボプラチンとを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも１つと、
（b）４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物と、
を含有するキット。
（１０）４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる製剤と、シスプラチンまたはカルボプラチンを含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキット。
（１１）シスプラチンまたはカルボプラチンと同時または別々に患者に投与されることを特徴とする、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物。
（１２）４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、シスプラチンまたはカルボプラチンとを患者に同時または別々に有効量投与することを特徴とする癌の治療方法。
（１３）シスプラチンまたはカルボプラチンと組み合わせてなる医薬組成物の製造のための４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
（１４）シスプラチンまたはカルボプラチンと組み合わせてなる医薬組成物のための４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により、優れた抗腫瘍効果を示す医薬組成物およびキットが提供される。具体的には、本発明により、一般式（I）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、抗腫瘍性白金錯体とを組み合わせることを特徴とする医薬組成物およびキットが提供され、本発明の医薬組成物およびキットは癌の治療に用いることが可能となった。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、非小細胞肺癌細胞株（A549）皮下移植モデル（in vivo）におけるE7080とシスプラチンとの併用効果を示す。図１において、E7080は、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドを示す。
【図２】図２は、非小細胞肺癌細胞株（A549）皮下移植モデル（in vivo）におけるE7080とシスプラチンとの併用効果を示す。図２において、E7080は、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドを示す。
【図３】図３は、非小細胞肺癌細胞株（A549）皮下移植モデル（in vivo）におけるE7080とシスプラチンとの併用効果を示す。図３において、E7080は、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドを示す。
【図４】図４は、非小細胞肺癌細胞株（A549）皮下移植モデル（in vivo）におけるE7080とカルボプラチンとの併用効果を示す。図４において、E7080は、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドを示す。
【図５】図５は、非小細胞肺癌細胞株（A549）皮下移植モデル（in vivo）におけるE7080とカルボプラチンとの併用効果を示す。図５において、E7080は、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドを示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下に本発明の実施の形態について説明する。以下の実施の形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施の形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施をすることができる。
なお、本明細書において引用した文献、および公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込むものとする。本明細書は、本願優先権主張の基礎となる米国仮出願60/986,641号明細書（2007年11月9日出願）の内容を包含する。【００１５】
１．化合物
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
「ハロゲン原子」の好適な例としては、フッ素原子、塩素原子をあげることができる。【００１６】
本明細書において、「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（ｉ−プロピル基）、２−メチル−１−プロピル基（ｉ−ブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔ−ブチル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）、２−ブチル基（ｓ−ブチル基）、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基などがあげられる。
「Ｃ１−６アルキル基」の好適な例としては、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基をあげることができる。【００１７】
本明細書において、「Ｃ１−６アルキレン基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体例としては、メチレン基、１，２−エチレン基、１，１−エチレン基、１，３−プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基などがあげられる。【００１８】
本明細書において、「Ｃ２−６アルケニル基」とは、二重結合を１個有する、炭素数が２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としては、エテニル基（ビニル基）、１−プロペニル基、２−プロペニル基（アリル基）、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基などがあげられる。【００１９】
本明細書において、「Ｃ２−６アルキニル基」とは、三重結合を１個有する、炭素数が２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体例としては、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基などがあげられる。【００２０】
本明細書において、「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数が３〜８個の単環または二環の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ビシクロ[２．１．０]ペンチル基、ビシクロ[３．１．０]ヘキシル基、ビシクロ[２．１．１]ヘキシル基、ビシクロ[４．１．０]ヘプチル基、ビシクロ[２．２．１]ヘプチル基（ノルボルニル基）、ビシクロ[３．３．０]オクチル基、ビシクロ[３．２．１]オクチル基、ビシクロ[２．２．２]オクチル基などがあげられる。
「Ｃ３−８シクロアルキル基」の好適な例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基をあげることができる。【００２１】
本明細書において、「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数が６〜１０個の芳香族性の炭化水素環式基を意味し、具体例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、インデニル基、アズレニル基などがあげられる。
「Ｃ６−１０アリール基」の好適な例としては、フェニル基をあげることができる。【００２２】
本明細書において、「ヘテロ原子」とは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を意味する。【００２３】
本明細書において、「５〜１０員ヘテロアリール基」とは、環を構成する原子の数が５〜１０個であり、環を構成する原子中に１〜５個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環式基を意味し、具体例としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、イミダゾピリジル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、チエノピリジル基、フロピリジル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ピリドピリミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、チエノフリル基などがあげられる。【００２４】
「５〜１０員ヘテロアリール基」の好適な例としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基をあげることができる。【００２５】
本明細書において、「３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」とは、
（a）環を構成する原子の数が３〜１０個であり、
（b）環を構成する原子中に１〜２個のヘテロ原子を含有し、
（c）環中に二重結合を１〜２個含んでいてもよく、
（d）環中にカルボニル基、スルフィニル基またはスルホニル基を１〜３個含んでいてもよい、
（e）単環式または二環式である非芳香族性の環式基を意味し、環を構成する原子中に窒素原子を含有する場合、窒素原子から結合手が出ていてもよい。
具体例としては、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基、ジアゾカニル基、ジアザビシクロ[２．２．１]ヘプチル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、オキシラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、ジオキソラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基などがあげられる。【００２６】
「３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」の好適な例としては、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基をあげることができる。【００２７】
本明細書において、「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基（ｎ−プロポキシ基）、２−プロポキシ基（ｉ−プロポキシ基）、２−メチル−１−プロポキシ基（ｉ−ブトキシ基）、２−メチル−２−プロポキシ基（ｔ−ブトキシ基）、１−ブトキシ基（ｎ−ブトキシ基）、２−ブトキシ基（ｓ−ブトキシ基）、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブトキシ基、３−メチル−１−ブトキシ基、２−メチル−２−ブトキシ基、３−メチル−２−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−プロポキシ基、１−へキシルオキシ基、２−へキシルオキシ基、３−へキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブトキシ基、３，３−ジメチル−１−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−ブトキシ基、２−エチル−１−ブトキシ基、３，３−ジメチル−２−ブトキシ基、２，３−ジメチル−２−ブトキシ基などがあげられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」の好適な例としては、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、２−メチル−１−プロポキシ基、２−メチル−２−プロポキシ基、１−ブトキシ基、２−ブトキシ基をあげることができる。【００２８】
本明細書において、「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、１−プロピルチオ基（ｎ−プロピルチオ基）、２−プロピルチオ基（ｉ−プロピルチオ基）、２−メチル−１−プロピルチオ基（ｉ−ブチルチオ基）、２−メチル−２−プロピルチオ基（ｔ−ブチルチオ基）、１−ブチルチオ基（ｎ−ブチルチオ基）、２−ブチルチオ基（ｓ−ブチルチオ基）、１−ペンチルチオ基、２−ペンチルチオ基、３−ペンチルチオ基、２−メチル−１−ブチルチオ基、３−メチル−１−ブチルチオ基、２−メチル−２−ブチルチオ基、３−メチル−２−ブチルチオ基、２，２−ジメチル−１−プロピルチオ基、１−へキシルチオ基、２−へキシルチオ基、３−へキシルチオ基、２−メチル−１−ペンチルチオ基、３−メチル−１−ペンチルチオ基、４−メチル−１−ペンチルチオ基、２−メチル−２−ペンチルチオ基、３−メチル−２−ペンチルチオ基、４−メチル−２−ペンチルチオ基、２−メチル−３−ペンチルチオ基、３−メチル−３−ペンチルチオ基、２，３−ジメチル−１−ブチルチオ基、３，３−ジメチル−１−ブチルチオ基、２，２−ジメチル−１−ブチルチオ基、２−エチル−１−ブチルチオ基、３，３−ジメチル−２−ブチルチオ基、２，３−ジメチル−２−ブチルチオ基などがあげられる。
「Ｃ１−６アルキルチオ基」の好適な例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、１−プロピルチオ基（ｎ−プロピルチオ基）、２−プロピルチオ基（ｉ−プロピルチオ基）、２−メチル−１−プロピルチオ基（ｉ−ブチルチオ基）、２−メチル−２−プロピルチオ基（ｔ−ブチルチオ基）、１−ブチルチオ基（ｎ−ブチルチオ基）、２−ブチルチオ基（ｓ−ブチルチオ基）をあげることができる。【００２９】
本明細書において、「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」とは、上記定義「Ｃ３−８シクロアルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基、ビシクロ[２．１．０]ペンチルオキシ基、ビシクロ[３．１．０]ヘキシルオキシ基、ビシクロ[２．１．１]ヘキシルオキシ基、ビシクロ[４．１．０]ヘプチルオキシ基、ビシクロ[２．２．１]ヘプチルオキシ基（ノルボルニルオキシ基）、ビシクロ[３．３．０]オクチルオキシ基、ビシクロ[３．２．１]オクチルオキシ基、ビシクロ[２．２．２]オクチルオキシ基などがあげられる。
「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」の好適な例としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基をあげることができる。【００３０】
本明細書において、「モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、１−プロピルアミノ基（ｎ−プロピルアミノ基）、２−プロピルアミノ基（ｉ−プロピルアミノ基）、２−メチル−１−プロピルアミノ基（ｉ−ブチルアミノ基）、２−メチル−２−プロピルアミノ基（ｔ−ブチルアミノ基）、１−ブチルアミノ基（ｎ−ブチルアミノ基）、２−ブチルアミノ基（ｓ−ブチルアミノ基）、１−ペンチルアミノ基、２−ペンチルアミノ基、３−ペンチルアミノ基、２−メチル−１−ブチルアミノ基、３−メチル−１−ブチルアミノ基、２−メチル−２−ブチルアミノ基、３−メチル−２−ブチルアミノ基、２，２−ジメチル−１−プロピルアミノ基、１−へキシルアミノ基、２−へキシルアミノ基、３−へキシルアミノ基、２−メチル−１−ペンチルアミノ基、３−メチル−１−ペンチルアミノ基、４−メチル−１−ペンチルアミノ基、２−メチル−２−ペンチルアミノ基、３−メチル−２−ペンチルアミノ基、４−メチル−２−ペンチルアミノ基、２−メチル−３−ペンチルアミノ基、３−メチル−３−ペンチルアミノ基、２，３−ジメチル−１−ブチルアミノ基、３，３−ジメチル−１−ブチルアミノ基、２，２−ジメチル−１−ブチルアミノ基、２−エチル−１−ブチルアミノ基、３，３−ジメチル−２−ブチルアミノ基、２，３−ジメチル−２−ブチルアミノ基などがあげられる。【００３１】
本明細書において、「ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の２個の水素原子を、それぞれ同一のまたは異なる、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｉ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｉ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｓ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｉ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｉ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｓ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基などがあげられる。【００３２】
本明細書において、「Ｃ２−７アシル基」とは、上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などがあげられる。【００３３】
本明細書において、「Ｃ２−７アルコキシカルボニル基」とは、上記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、１−プロピルオキシカルボニル基、２−プロピルオキシカルボニル基、２−メチル−２−プロポキシ基、２−メチル−２−プロポキシカルボニル基などがあげられる。【００３４】
本明細書において、「置換基を有していてもよい」とは、「置換可能な部位に、任意に組み合わせて１または複数個の置換基を有してもよい」ことを意味し、置換基の具体例としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、チオール基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、アミノ基、シリル基、メタンスルホニル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−７アシル基またはＣ２−７アルコキシカルボニル基などをあげることができる。ただし、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−７アシル基およびＣ２−７アルコキシカルボニル基はそれぞれ独立して下記置換基群からなる群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい。
＜置換基群＞
ハロゲン原子、水酸基、チオール基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルキルチオ基。【００３５】
（A）本発明の化合物
本発明において、一般式（I）で表される化合物は、以下のとおりである。
【化３】
0005638244.tif 000004
（i）Ｒ１
Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合または酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基もしくは式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する。【００３６】
Ｒ１の好適な例としては、Ｃ１−６アルキル基があげられる。ただし、この場合、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよい。
Ｒ１のより好適な例としては、メチル基または式
【化４】
0005638244.tif 000005
（式中、Ｒａ３はメチル基を意味する；Ｒａ１は水素原子または水酸基を意味する；Ｒａ２は、メトキシ基、エトキシ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基を意味する。）のいずれかで表される基があげられる。
Ｒ１のさらに好適な例としては、メチル基または２−メトキシエチル基があげられる。【００３７】
（ii）Ｒ２
Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する。【００３８】
Ｒ２の好適な例としては、シアノ基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１およびＶａ１２は、前記定義と同じ意味である。）で表される基があげられる。
Ｒ２のより好適な例としては、シアノ基または式−ＣＯＮＨＶａ１６（式中、Ｖａ１６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。ただし、Ｖａ１６は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基があげられる。
Ｒ２のさらに好適な例としては、式−ＣＯＮＨＶａ１７（式中、Ｖａ１７は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。）で表される基があげられる。
Ｒ２のもっとも好適な例としては、式−ＣＯＮＨＶａ１８（式中、Ｖａ１８は、水素原子、メチル基またはメトキシ基を意味する。）で表される基があげられる。【００３９】
（iii）Ｙ１
Ｙ１は、式
【化５】
0005638244.tif 000006
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する。【００４０】
Ｙ１の好適な例としては、式
【化６】
0005638244.tif 000007
（式中、Ｒ７１は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。）で表される基があげられる。【００４１】
（iv）Ｒ３およびＲ４
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する。
Ｒ３およびＲ４の好適な例としては、水素原子があげられる。【００４２】
（v）Ｒ５
Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。
Ｒ５の好適な例としては、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはＣ６−１０アリール基（ただし、Ｒ５は、ハロゲン原子およびメタンスルホニル基から選ばれる置換基を有していてもよい）があげられる。
Ｒ５のより好適な例としては、メチル基、エチル基またはシクロプロピル基があげられる。【００４３】
また、一般式（I）で表される化合物の好適な例としては、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
Ｎ−（２−クロロ−４−（（６−シアノ−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア、
Ｎ−（４−（（６−シアノ−７−（（（２Ｒ）−３−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）オキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
Ｎ−（４−（（６−シアノ−７−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロピル）オキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−シクロプロピル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（２−メトキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（２−フルオロエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−エチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−フルオロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−エトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（４−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−４−（（６−カルバモイル−７−メトキシ−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア、
Ｎ６−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（１−プロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（ｃｉｓ−２−フルオロ−シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−（４−モルホリノ）エトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（２−フルオロエチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（（２Ｒ）テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−フルオロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ′−シクロプロピルウレア、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（３−（４−モルホリノ）プロポキシ）−４−キノリル）オキシフェニル）−Ｎ′−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレア、
４−（４−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−フルオロ−４−（（２−フルオロエチルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（２−エトキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（４−（３−エチルウレイド）−３−フルオロ−フェノキシ）−７−メトキシキノリン−６−カルボキシリック  アシッド  （２−シアノエチル）アミド
および
Ｎ−（４−（６−（２−シアノエチル）カルバモイル−７−メトキシ−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア
を挙げることができる。【００４４】
さらに、一般式（I）で表される化合物のより好適な例としては、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
および
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドを挙げることができる。【００４５】
また、一般式（I）で表される化合物のさらに好適な例としては、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（式（II）参照）を挙げることができる。
【化７】
0005638244.tif 000008
【００４６】
一般式（I）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の最も好適な例としては、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩を挙げることができる。【００４７】
一般式（I）で表される化合物は、公知の方法で製造することができ、例えば、国際公開第０２／３２８７２号パンフレット（WO02/32872）および、国際公開第２００５／０６３７１３号パンフレット（WO2005/063713）に記載された方法によって製造することができる。【００４８】
（B）抗腫瘍性白金錯体
本発明において、抗腫瘍性白金錯体（抗腫瘍作用を有する白金錯体）は、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ゼニプラチン、エンロプラチン、ロバプラチン、オルマプラチン、ロボプラチン、セブリプラチン、オキサリプラチン、ミボプラチンまたはスピロプラチンであり、好ましくは、シスプラチンまたはカルボプラチンである。特に好ましくは、カルボプラチンである。
これらの抗腫瘍性白金錯体は、公知の方法で製造できる。
また、これらの抗腫瘍性白金錯体は、市販品を購入することによって入手することもできる。例えば、シスプラチンは、日本化薬株式会社からRanda（登録商標）、ファイザー株式会社からPlatosin（登録商標）、メルク株式会社からCisplamerck（登録商標）およびブリストル・マイヤーズ株式会社からBriplatin（登録商標）として市販されている。カルボプラチンは、ブリストル・マイヤーズ株式会社からParaplatin（登録商標）およびメルク株式会社からCarbomerck（登録商標）として市販されている。ネダプラチンは塩野義製薬株式会社からAqupla（登録商標）として市販されている。オキサリプラチンは、ヤクルト本社からElplat（登録商標）またはEloxatin（登録商標）として市販されている。ミボプラチンは、中外製薬からミボプラチン塩酸塩またはLobaplatin（登録商標）として市販されている。
【００４９】
本発明において、一般式（I）で表される化合物、および／または抗腫瘍性白金錯体は、酸または塩基と薬理学的に許容される塩を形成する場合もある。本発明の化合物は、これらの薬理学的に許容される塩をも包含する。酸との塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩およびギ酸、酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸塩などを挙げることができる。また、塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、N, N’-ジベンジルエチレンジアミン、アルギニン、リジンなどの有機塩基塩、アンモニウム塩などを挙げることができる。【００５０】
また、本発明において、本発明の化合物は、一般式（I）で表される化合物の溶媒和物および光学異性体が存在する場合、および／または抗腫瘍性白金錯体の溶媒和物および光学異性体が存在する場合には、それらの溶媒和物および光学異性体が含まれる。溶媒和物は、例えば、水和物、非水和物などを挙げることができ、好ましくは水和物を挙げることができる。溶媒は、例えば、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール）、ジメチルホルムアミドなどを挙げることができる。
さらに、本発明において、本発明の化合物、および／または抗腫瘍性白金錯体は、結晶でも無結晶でもよく、また、結晶多形が存在する場合には、それらのいずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよい。【００５１】
また、本発明において、本発明の化合物および／または抗腫瘍性白金錯体は、生体内で酸化、還元、加水分解などの代謝を受けて本発明の化合物および／または抗腫瘍性白金錯体を生成する化合物をも包含する。【００５２】
２．医薬組成物、キット、癌の治療方法
本発明は、一般式（I）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物（本発明の化合物）と、抗腫瘍性白金錯体とを組み合わせる点に特徴を有する医薬組成物、キット、癌の治療方法等に関するものである。【００５３】
本発明において、「組み合わせ」とは、化合物を併用して用いるための組み合わせを意味し、別々の物質を投与時に併用する形態、および混合物（配合剤）としての形態の両方を含む。本発明において、「併用」とは、本発明の化合物と抗腫瘍性白金錯体との投与時期が完全同一であることのみを意味するものではない。１つの投与スケジュールの中に本発明の化合物と、抗腫瘍性白金錯体とを投与する態様が含まれている限り、これらを同時にまたは別々に投与する形態は「併用」を意味する。別々に投与する場合、本発明の化合物を先に投与した後に抗腫瘍性白金錯体を投与してもよい。また、抗腫瘍性白金錯体を先に投与した後に本発明の化合物を投与してもよい。【００５４】
本発明の医薬組成物および／またはキットは、癌治療用医薬組成物および／またはキットとして有用である。
本発明の医薬組成物および／またはキットは、癌治療剤として使用することができる。
本発明において、癌治療剤とは、抗腫瘍剤、癌予後改善剤、癌再発予防剤、癌転移抑制剤などを含むものをいう。特に抗腫瘍剤として使用することが好ましい。
癌治療の効果は、レントゲン写真、CT等の所見や生検の病理組織診断により、あるいは腫瘍マーカーの値により確認することができる。【００５５】
本発明の医薬組成物および／またはキットは、哺乳動物（例、ヒト、ラット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど）に対して、投与することができる。
癌治療剤の対象となる癌種は、特に限定されず、例えば、脳腫瘍（下垂体腺腫、神経膠腫を含む）、頭頸部癌、頚癌、顎癌、上顎癌、顎下腺癌、口腔癌（舌癌、口腔底癌、歯肉癌、頬粘膜癌、硬口蓋癌を含む）、唾液腺癌、舌下腺癌、耳下腺癌、鼻腔癌、副鼻腔癌（上顎洞癌、前頭洞癌、篩骨洞癌、蝶型骨洞癌を含む）、喉頭癌（声門上癌、声門癌、声門下癌を含む）、食道癌、肺癌（気管支原生癌、非小細胞肺癌（肺腺癌、扁平上皮癌、大細胞肺癌を含む）、小細胞肺癌（燕麦細胞型（リンパ球様型）、中間細胞型を含む）、混在小細胞・大細胞肺癌を含む）、乳癌、膵癌（膵管癌を含む）、胃癌（スキルス胃癌、未分化胃癌を含む）、胆道癌（胆管癌、胆嚢癌を含む）小腸または十二指腸の癌、大腸癌（結腸癌、直腸癌、盲腸癌、Ｓ状結腸癌、上行結腸癌、横行結腸癌、下行結腸癌を含む）、膀胱癌、腎癌（腎細胞癌を含む）、肝癌（肝細胞癌、肝内胆管癌を含む）、前立腺癌、子宮癌（子宮頸癌、子宮体癌を含む）、卵巣癌、甲状腺癌、咽頭癌（上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌を含む）、肉腫（例えば、骨肉腫、軟骨肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫など）、悪性リンパ腫（ホジキン型リンパ腫、非ホジキン型リンパ腫を含む）、白血病（例えば、慢性骨髄性白血病（CML）、急性骨髄性白血病（AML）、慢性リンパ球性白血病（CLL）および急性リンパ性白血病（ALL）、リンパ腫、多発性骨髄腫（MM）、骨髄異型成症候群などを含む）、皮膚癌（基底細胞癌、有棘細胞癌、悪性黒色腫、菌状息肉症、セザリー症候群、日光角化症、ボーエン病、パージェット病を含む）およびメラノーマなどを挙げることができる。【００５６】
本発明の医薬組成物および／またはキットを使用する場合には、経口もしくは非経口的に投与することができる。本発明の医薬組成物および／またはキットを使用する場合、本発明の化合物の投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の性質、調剤および種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、通常成人（体重60 kg）１日あたり０．１〜１０００mg、好ましくは０．５〜１００mg、さらに好ましくは １〜３０mgであり、これを通常１日１〜３回に分けて投与することができる。【００５７】
抗腫瘍性白金錯体は、既知の臨床実践に従って投与することができる。投与量および投与計画は特定の疾病症状および患者の全症状にしたがって変更することができる。年齢、症状または副作用の発現に応じて適宜減量することもできる。本発明の医薬組成物および／またはキットを使用する場合、抗腫瘍性白金錯体は、特に限定されないが、通常成人１日あたり１０〜２０００mg／m2、好ましくは５０〜１０００mg／m2、さらに好ましくは１００〜５００mg／m2でありこれを通常１日１〜３回に分けて投与することができる。患者が過度の毒性を経験した場合は、投与量の減少が必要となる。投与量および投与計画は、本発明の併用療法に加えて、１またはそれ以上の追加の化学療法剤が使用される場合に変更してもよい。投与計画は、特定の患者を治療している医師により決定することができる。【００５８】
使用する本発明の化合物の量は、特に限定されず、抗腫瘍性白金錯体との個々の組み合わせによって異なるが、例えば、抗腫瘍性白金錯体の約０．０００１〜１００００倍（重量比）である。さらに好ましくは約０．００１〜１０００倍（重量比）である。【００５９】
より具体的には、本発明の化合物とシスプラチンとを組み合わせる場合、特に限定されないが、例えば、本発明の化合物の投与量を、成人（体重60 kg）１日あたり、０．１〜１０００mg、好ましくは０．５〜１００mg、さらに好ましくは１〜３０mgとし、シスプラチンの投与量を、成人（体重60 kg）１日あたり、１０〜２０００mg／m2、好ましくは５０〜１０００mg／m2、さらに好ましくは１００〜５００mg／m2とし、さらに、本発明の化合物の投与量を、シスプラチンの約０．０００１〜１００００倍（重量比）、好ましくは約０．００１〜１０００倍（重量比）となるようにする。【００６０】
また、本発明の化合物とカルボプラチンとを組み合わせる場合、特に限定されないが、例えば、本発明の化合物の投与量を、成人（体重60 kg）１日あたり、０．１〜１０００mg、好ましくは０．５〜１００mg、さらに好ましくは１〜３０mgとし、カルボプラチンの投与量を、成人（体重60 kg）１日あたり、１０〜２０００mg／m2、好ましくは５０〜１０００mg／m2、さらに好ましくは１００〜５００mg／m2とし、さらに、本発明の化合物の投与量を、カルボプラチンの約０．０００１〜１００００倍（重量比）、好ましくは約０．００１〜１０００倍（重量比）となるようにする。【００６１】
本発明の医薬組成物は、経口用固形製剤、注射剤などにすることができる。
また、本発明のキットに含まれる本発明の化合物および抗腫瘍性白金錯体は、それぞれ経口用固形製剤、注射剤などの製剤にすることができる。
本発明のキットに含まれる製剤は、本発明の化合物および／または抗腫瘍性白金錯体を含む限り、その剤形は特に限定されない。【００６２】
経口用固形製剤を調製する場合には、主薬に賦形剤さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。【００６３】
注射剤を調製する場合には、必要により主薬にpH調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とすることができる。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもできる。
懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができる。
また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム等を、保存剤としては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどを挙げることができる。【００６４】
本発明のキットにおいて、本発明の化合物または本発明の化合物を含んでなる製剤と、抗腫瘍性白金錯体とを含んでなる製剤とは、混合されていてもよいし、あるいは、別個に収納されて一体に包装されていてもよい。また、上記製剤の投与の順序は特に限定されるものではなく、同時に投与されてもよいし、いずれか一方を先に、他方を後に別々に投与することができる。【００６５】
本発明の医薬組成物および／またはキットは、上記の本発明の化合物および抗腫瘍性白金錯体の他に、包装容器、取扱説明書、添付文書等を含んでいてもよい。包装容器、取扱説明書、添付文書等には、物質を併用して用いるための組み合わせを記載することができ、また、別々の物質を投与時に併用する形態または混合物としての形態について、用法、用量などを記載することができる。用法、用量は、上記を参照して記載することができる。【００６６】
また、本発明のキットは、（a）本発明の化合物と抗腫瘍性白金錯体とを併用して用いることを記載した包装容器、取扱説明書、および添付文書からなる群から選択される少なくとも１つと、（b）本発明の化合物を含む医薬組成物とを含有する態様であってもよい。当該キットは、癌治療用キットとして有用である。本発明の化合物を含有する医薬組成物は、癌治療用医薬組成物として有用である。包装容器、取扱説明書、添付文書等には、化合物を併用して用いることを記載することができ、また、別々の物質を投与時に併用する形態または混合物としての形態について、用法、用量などを記載することができる。用法、用量は、上記を参照して記載することができる。【００６７】
さらに、本発明には、抗腫瘍性白金錯体と組み合わせてなる医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用も含まれる。本発明の使用において、上記医薬組成物は、癌治療用医薬組成物として有用である。
また、本発明には、抗腫瘍性白金錯体と組み合わせてなる医薬組成物のための本発明の化合物も含まれる。上記医薬組成物は、癌治療用医薬組成物として有用である。また、本発明には、抗腫瘍性白金錯体と組み合わせてなる、癌の予防または治療のための本発明の化合物も含まれる。本発明の化合物および抗腫瘍性白金錯体の投与経路および投与方法は特に限定されないが、上記本発明の医薬組成物および／またはキットの記載を参照することができる。【００６８】
また、本発明は、本発明の化合物と抗腫瘍性白金錯体とを同時または別々に患者に有効量投与する癌の予防または治療方法をも含むものである。本発明の癌の予防または治療方法において、本発明の化合物および抗腫瘍性白金錯体の投与経路および投与方法は特に限定されないが、上記本発明の医薬組成物および／またはキットの記載を参照することができる。【００６９】
さらに、本発明は、抗腫瘍性白金錯体と同時または別々に患者に投与されることを特徴とする本発明の化合物を含む医薬組成物をも含むものである。本発明の医薬組成物において、本発明の化合物および抗腫瘍性白金錯体の投与経路および投与方法は特に限定されないが、上記本発明の医薬組成物および／またはキットの記載を参照することができる。
【実施例】
【００７０】
以下に、具体的な例をもって本発明を示すが、本発明はこれに限られるものではない。【００７１】
[実施例１]非小細胞肺癌細胞株（A549）皮下移植モデル（in vivo）におけるE7080とシスプラチンとの併用
ヒト非小細胞肺癌細胞株 A549（大日本住友製薬会社より購入）を37℃下、5%炭酸ガスインキュベーター内においてRPMI1640（10% FBS含）で約80 %コンフルエントとなるまで培養し、トリプシン−EDTAにより、細胞を回収した。リン酸緩衝液で、1×108cells/mL懸濁液を調製し、更にマトリゲルマトリックス（ベクトン・ディキンソンより購入）を加えて5×107cells/mL懸濁液を調製し、得られた細胞懸濁液を0.2 mLずつヌードマウス体側皮下に移植した。移植11日目より、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（以下、「E7080」ともいう）を3, 10または30 mg/kgの用量で、1日1回、4週間経口投与し、シスプラチンを10 mg/kgの用量で、一日目に１回尾静脈投与した。腫瘍長径・短径をデジマチックキャリパー（Mitsutoyo）で測定し、以下の式で腫瘍体積、比腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積TV（Tumor Volume）＝腫瘍長径（ｍｍ）×腫瘍短径2（ｍｍ2）／２
比腫瘍体積RTV（Relative Tumor Volume）＝測定日の腫瘍体積／投与開始日の腫瘍体積
併用群において、two-way ANOVA 解析で統計的有意（ｐ＜0.05）な相互作用が認められた場合、相乗効果ありと判定した。また、相乗効果まで認められなくとも、E7080とシスプラチンをそれぞれ単独で投与した時と比べて高い抗腫瘍効果が認められた場合、相加効果ありと判定した。【００７２】
その結果、E7080は、シスプラチンと併用することにより、相加効果または相乗効果が認められ、E7080またはシスプラチン単独の効果に比べ、すぐれた抗腫瘍効果を示した（表１、２、３および図１、２、３）。【００７３】
【表１】
0005638244.tif 000009
【表２】
0005638244.tif 000010
【表３】
0005638244.tif 000011
【００７４】
表１、２、３は、A549 皮下移植モデルにおける、E7080の単独投与、シスプラチンの単独投与、およびE7080とシスプラチンとの併用投与の抗腫瘍効果を示す。投与開始日をday1とした。
以上の結果から、E7080とシスプラチンとを組み合わせることにより、すぐれた抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキットが提供され、癌の治療に用いることが可能となった。【００７５】
[実施例２]非小細胞肺癌細胞株（A549）皮下移植モデル（in vivo）におけるE7080とカルボプラチンとの併用
ヒト非小細胞肺癌細胞株 A549（大日本住友製薬会社より購入）を37℃下、5%炭酸ガスインキュベーター内においてRPMI1640（10% FBS含）で約80 %コンフルエントとなるまで培養し、トリプシン−EDTAにより、細胞を回収した。リン酸緩衝液で、1×108cells/mL懸濁液を調製し、更にマトリゲルマトリックス（ベクトン・ディキンソンより購入）を加えて5×107cells/mL懸濁液を調製し、得られた細胞懸濁液を0.2 mLずつヌードマウス体側皮下に移植した。移植11日目より、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（E7080）を3または10 mg/kgの用量で、1日1回、4週間経口投与し、カルボプラチンを100 mg/kgの用量で、一日目に１回尾静脈投与した。腫瘍長径・短径をデジマチックキャリパー（Mitsutoyo）で測定し、以下の式で腫瘍体積、比腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積TV＝腫瘍長径（ｍｍ）×腫瘍短径2（ｍｍ2）／２
比腫瘍体積RTV＝測定日の腫瘍体積／投与開始日の腫瘍体積
併用群において、two-way ANOVA 解析で統計的有意（ｐ＜0.05）な相互作用が認められた場合、相乗効果ありと判定した。また、相乗効果まで認められなくとも、E7080とカルボプラチンをそれぞれ単独で投与した時と比べて高い抗腫瘍効果が認められた場合、相加効果ありと判定した。【００７６】
その結果、E7080は、カルボプラチンと併用することにより、相加効果または相乗効果が認められ、E7080またはカルボプラチン単独の効果に比べ、すぐれた抗腫瘍効果を示した（表４, ５および図４, ５）。【００７７】
【表４】
0005638244.tif 000012
【表５】
0005638244.tif 000013
【００７８】
表４、５は、A549 皮下移植モデルにおける、E7080の単独投与、カルボプラチンの単独投与、およびE7080とカルボプラチンとの併用投与の抗腫瘍効果を示す。投与開始日をday1とした。
以上の結果から、E7080とカルボプラチンとを組み合わせることにより、すぐれた抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキットが提供され、癌の治療に用いることが可能となった。【００７９】
[参考例]
一般式（I）で表される化合物の一つである４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの製剤の製造法を以下に参考例として記載する。
（医薬組成物の製造）
（１）１ｍｇ錠
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド  メタンスルホン酸塩の結晶（C）（以下、「結晶（C）」と称する場合がある。なお、結晶（C）は、WO2005/063713の実施例７に記載の方法に従って製造したものである。）２４ｇと無水軽質ケイ酸（ゲル化防止剤、商品名ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、日本アエロジル株式会社）１９２ｇを２０Ｌスーパーミキサーで混合後、さらにＤ−マンニトール（賦形剤、東和化成工業株式会社）１２３６ｇ、結晶セルロース（賦形剤、商品名アビセルＰＨ１０１、旭化成工業株式会社）７２０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）７２ｇを加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添加し結晶（Ｃ）を含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機（６０℃）で乾燥後、パワーミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名Ac-Di-Sol、FMC International Inc.）１２０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、JRS Pharma LP）３６ｇを２０Ｌタンブラーミキサーに入れて混合後、打錠機で製錠し、１錠あたり総質量１００ｍｇの錠剤を得た。さらに錠剤コーティング機で、コーティング液として１０％オパドライイエロー（OPADRY 03F42069 YELLOW、日本カラコン株式会社）水溶液を用いて、錠剤にコーティングし、１錠あたり総質量１０５ｍｇのコーティング錠を得た。【００８０】
（２）１０ｍｇ錠
結晶（C）６０ｇと無水軽質ケイ酸（ゲル化防止剤、商品名ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、日本アエロジル株式会社）１９２ｇを２０Ｌスーパーミキサーで混合後、さらにＤ−マンニトール（賦形剤、東和化成工業株式会社）１２００ｇ、結晶セルロース（賦形剤、商品名アビセルＰＨ１０１、旭化成工業株式会社）７２０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）７２ｇを加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添加し結晶（Ｃ）を含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機（６０℃）で乾燥後、パワーミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名Ac-Di-Sol、FMCInternational Inc.）１２０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、JRS Pharma LP）３６ｇを２０Ｌタンブラーミキサーに入れて混合後、打錠機で製錠し、１錠あたり総質量４００ｍｇの錠剤を得た。さらに錠剤コーティング機で、コーティング液として１０％オパドライイエロー（OPADRY 03F42069 YELLOW、日本カラコン株式会社）水溶液を用いて、錠剤にコーティングし、１錠あたり総質量４１１ｍｇのコーティング錠を得た。【００８１】
（３）１００ｍｇ錠
結晶（C）３１．４ｇと無水軽質ケイ酸（ゲル化防止剤、商品名ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、日本アエロジル株式会社）４ｇを１Ｌスーパーミキサーで混合後、さらに、無水リン酸水素カルシウム（賦形剤、協和化学工業株式会社）４０．１ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（崩壊剤、商品名Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−２１）、信越化学工業株式会社）１０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）３ｇを加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添加し結晶（Ｃ）を含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機（６０℃）で乾燥後、パワーミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名Ac-Di-Sol、FMC International Inc.）１０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、JRS Pharma LP）１．５ｇを混合後、打錠機で製錠し、１錠あたり総質量４００ｍｇの錠剤を得た。
【産業上の利用可能性】
【００８２】
本発明により、優れた抗腫瘍効果を示す医薬組成物およびキットが提供される。具体的には、本発明により、一般式（I）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、抗腫瘍性白金錯体とを組み合わせることを特徴とする医薬組成物および／またはキットが提供され、癌の治療に用いることが可能となった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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