(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005498703.tif 000084
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはＣ３〜６シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはシクロアルキニルであり；
Ｇは、−Ｃ（Ｒ）２−または−Ｏ−であり；
Ｌは、０個〜３個のＪＬで必要に応じて置換されたＣ０〜３アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり；
環Ａは、環Ａ’と縮合されており；環Ａ−Ａ’が、以下：
【化４】
0005498703.tif 000085
から選択され；
環Ｂは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０個〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜６員の芳香族単環式環であり；環Ｂは、０個〜５個のＪＢで必要に応じて置換されており、環Ｂ’と必要に応じて縮合されており；
環Ｂ’は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０個〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜８員の芳香族単環式環または非芳香族単環式環であり；環Ｂ’は、０個〜４個のＪＢ’で必要に応じて置換されており；
ＪＡ、ＪＢ、およびＪＢ’はそれぞれ、独立して、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｑ、または−Ｚ−Ｑであり；
ＪＡ’はそれぞれ、独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、Ｈ，−ＣＦ２またはハロであり；
Ｚは、独立して、０個〜３個の−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−の存在で必要に応じて割り込まれたＣ１〜６アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり、Ｚはそれぞれ、０個〜２個のＪＺで必要に応じて置換されており；
Ｑは、Ｈ；Ｃ１〜６アルキル、アルケニルもしくはアルキニル；Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜８員の芳香族単環式環または非芳香族単環式環；あるいはＯ、Ｎ、およびＳから独立して選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１２員の芳香族二環式環系または非芳香族二環式環系であり；Ｑはそれぞれ、０個〜５個のＪＱで必要に応じて置換されており；
ＪＬおよびＪＺはそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、ＮＯ２、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル、アルケニルもしくはアルキニル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル、アルケニルもしくはアルキニル）２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル、アルケニルもしくはアルキニル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル、アルケニルもしくはアルキニル）、−Ｏ（ハロＣ１〜４アルキル、アルケニルもしくはアルキニル）、またはハロ（Ｃ１〜４アルキル、アルケニルもしくはアルキニル）であり；
ＪＱはそれぞれ、独立して、Ｍまたは−Ｙ−Ｍであり；
Ｙはそれぞれ、独立して、０個〜３個の−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−の存在で必要に応じて割り込まれた非置換のＣ１〜６アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり；
Ｍはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、ハロ（Ｃ１〜４アルキル、アルケニルもしくはアルキニル）、−Ｏ（ハロＣ１〜４アルキル、アルケニルもしくはアルキニル）、Ｃ３〜６ヘテロシクリル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＨ、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＮＨＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ’、ＮＨＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＳＯ２Ｒ’、またはＮＲ’ＳＯ２Ｒ’であり；
Ｒは、Ｈまたは非置換のＣ１〜６アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり；
Ｒ’は、非置換のＣ１〜６アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであるか；または２個のＲ’基は、それらが結合されている原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される０個〜１個のヘテロ原子を有する非置換の３員〜８員の非芳香族単環式環を形成し、ただし、環Ａ−Ａ’が
【化１Ａ】
0005498703.tif 000086
である場合、ＪＡ’はＨではない）
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｇが、−Ｃ（Ｒ）２−である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
Ｇが、Ｏである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
環Ａ−Ａ’が、
【化５】
0005498703.tif 000087
【化７】
0005498703.tif 000088
【化８】
0005498703.tif 000089
【化９】
0005498703.tif 000090
および
【化１０】
0005498703.tif 000091
からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
環Ｂが、０個〜２個の窒素原子を含有する６員の芳香環である、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
環Ｂが、環Ｂ’と縮合されている、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
環Ｂ’が、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０個〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜６員の芳香環である、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項９】
ＪＡ’が、−ＮＨＣＯＲであり、Ｒが、Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０】
前記アルキルが、メチルである、またはエチルである、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１１】
ＪＢが、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、ハロ（Ｃ１〜４アルキル、アルケニルもしくはアルキニル）、−Ｏ（ハロＣ１〜４アルキル、アルケニルもしくはアルキニル）、Ｃ３〜６ヘテロシクリル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＣＯＨ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ２、ＮＨＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＳＯ２Ｒ、またはＮＲＳＯ２Ｒであり、そしてＪＢ’が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはシクロアルキニル、ハロ（Ｃ１〜４アルキル、アルケニルもしくはアルキニル）、−Ｏ（ハロＣ１〜４アルキル、アルケニルもしくはアルキニル）、Ｃ３〜６ヘテロシクリル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＣＯＨ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ２、ＮＨＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＳＯ２Ｒ、またはＮＲＳＯ２Ｒである、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１２】
以下の化合物：
【化１１】
0005498703.tif 000092
【化１２】
0005498703.tif 000093
【化１３】
0005498703.tif 000094
【化１４】
0005498703.tif 000095
から選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能なキャリア、佐剤、またはビヒクルとからなる、組成物。
【請求項１４】
患者におけるプロテインキナーゼ活性を阻害するための組成物であって、
ａ）請求項１３に記載の組成物；または
ｂ）請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩；
を含む、組成物。
【請求項１５】
生物学的サンプルにおけるプロテインキナーゼ活性を阻害するエキソビボの方法であって、
ａ）請求項１３に記載の組成物；または
ｂ）請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩；
と該生物学的サンプルとを接触させる工程を含む、エキソビボの方法。
【請求項１６】
前記プロテインキナーゼが、ＰＬＫである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記プロテインキナーゼが、ＰＬＫ１である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
患者における増殖性障害、神経変性障害、自己免疫障害、炎症性障害または免疫媒介性障害を処置するための組成物であって、
ａ）請求項１３に記載の組成物；または
ｂ）請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩；
を含む、組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、化学療法剤または抗増殖性薬剤、抗炎症剤、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、あるいは免疫欠損障害を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療剤と組み合わせて投与されることを特徴する、請求項１４または請求項１８に記載の組成物であって、
該さらなる治療剤は、処置される疾患に適切であり；そして
該さらなる治療剤が、複数回用投薬形態の一部として該組成物とは別個に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２０】
患者における黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、あるいは大腸、乳房、胃、卵巣、子宮頸部、肺、中枢神経系（ＣＮＳ）、腎臓、前立腺、膀胱、または膵臓から選択される癌を処置するための組成物であって、
ａ）請求項１３に記載の組成物；または
ｂ）請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩；
を含む、組成物。
【請求項２１】
患者における癌を処置するための組成物であって、
ａ）請求項１３に記載の組成物；または
ｂ）請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩；
を含む、組成物。
【請求項２２】
前記組成物は、ＰＬＫを阻害することによって癌細胞の有糸分裂を途絶させる、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
式Ｉ：
【化１５】
0005498703.tif 000096
（式中、Ｇは、Ｏであり、Ｒ１は、Ｈであり、環Ａ、環Ｂ、ＪＡ、ＪＢ、およびＬは、請求項１から１２のいずれか１項によって定義した通りである）
の化合物を調製するための方法であって、式５：
【化１６】
0005498703.tif 000097
（式中、環Ａ、環Ｂ、ＪＡ、ＪＢ、およびＬは、請求項１から１２のいずれか１項によって定義した通りである）
の化合物を、式Ｉの化合物を形成するために適切なアミド形成条件下で反応させる工程を含む、方法。
【請求項２４】
式４；
【化１７】
0005498703.tif 000098
（式中、Ｘは、ハロであり、環Ｂ、ＪＢ、およびＬは、請求項１から１２のいずれか１項によって定義した通りである）
の化合物と、式ｉ；
【化１８】
0005498703.tif 000099
（式中、ＣＰは、クロスカップリング基であり、環ＡおよびＪＡは、請求項１から１２のいずれか１項によって定義した通りである）
の化合物とを、式５の化合物を形成するために適切なクロスカップリング条件下でカップリングさせる工程をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
式４；
【化１９】
0005498703.tif 000100
（式中、Ｘは、ハロであり、環Ｂ、ＪＢ、およびＬは、請求項１から１２のいずれか１項によって定義した通りである）
の化合物を、カップリング基前駆体と、適切なカップリング基形成条件下でカップリングさせて、式５ａ：
【化２０】
0005498703.tif 000101
（式中、ＣＰは、クロスカップリング基であり、環Ｂ、ＪＢ、およびＬは、請求項１から１２のいずれか１項によって定義した通りである）
の化合物を形成する工程をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
式５ａの化合物を、式ｉｉ；
【化２１】
0005498703.tif 000102
（式中、Ｘは、ハロであり、環ＡおよびＪＡは、請求項１から１２のいずれか１項によって定義した通りである）
の化合物と、適切なクロスカップリング条件下でカップリングさせて、式５（式中、Ｌ、環Ａ、環Ｂ、ＪＡ、およびＪＢは、請求項１から１２のいずれか１項によって定義した通りである）の化合物を形成する工程をさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
式３：
【化２２】
0005498703.tif 000103
（式中、Ｘは、ハロである）
の化合物を、
【化２３】
0005498703.tif 000104
（式中、ＬＧは、適切な脱離基であり、Ｌ、環Ｂ、およびＪＢは、請求項１から１２のいずれか１項によって定義した通りである）
と、適切なＯ−Ｃ結合カップリング条件下でカップリングさせて、式４の化合物を形成する工程をさらに含む、請求項２４または請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
式５：
【化２４】
0005498703.tif 000105
（式中、環Ａ、環Ｂ、ＪＡ、ＪＢおよびＬは、請求項１から１２のいずれか１項によって定義した通りであり、
Ｇは、Ｏであり、Ｒ１は、Ｈであり、環Ａ、環Ｂ、ＪＡ、ＪＢ、およびＬは、請求項１から１２のいずれか１項によって定義した通りである）
の化合物を調製するための方法であって、式７：
【化２５】
0005498703.tif 000106
の化合物を、
【化２６】
0005498703.tif 000107
（式中、ＬＧは、適切な脱離基であり、Ｌ、環Ｂ、およびＪＢは、請求項１から１２のいずれか１項によって定義した通りである）
と、適切なＯ−Ｃ結合カップリング条件下で反応させて、式５の化合物を形成する工程を含む、方法。
【請求項２９】
ａ）式２：
【化２７】
0005498703.tif 000108
の化合物を、式ｉ：
【化２８】
0005498703.tif 000109
（式中、ＣＰは、クロスカップリング基であり、環ＡおよびＪＡは、請求項１から１２のいずれか１項によって定義した通りである）
の化合物と、適切なクロスカップリング条件下でカップリングさせて、式６：
【化２９】
0005498703.tif 000110
の化合物を形成する工程；
ｂ）式６の化合物を適切な脱保護条件下で脱保護して、式７の化合物を形成する工程；をさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ａ）式２：
【化３０】
0005498703.tif 000111
の化合物を、カップリング基前駆体と、適切なカップリング基形成条件下でカップリングさせて、式５ｂ：
【化３１】
0005498703.tif 000112
（式中、ＣＰは、クロスカップリング基である）
の化合物を形成する工程；
ｂ）式５ｂの化合物を、
【化３２】
0005498703.tif 000113
（式中、Ｘは、ハロであり、環ＡおよびＪＡは、請求項１から１２のいずれか１項によって定義した通りである）
とカップリングさせて、式６：
【化３３】
0005498703.tif 000114
の化合物を形成する工程；
ｃ）式６の化合物を適切な脱保護条件下で脱保護して、式７の化合物を形成する工程；をさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
式Ｉ：
【化３７】
0005498703.tif 000115
（式中、Ｇは、Ｏであり、Ｒ１は、Ｈであり、環Ａ、環Ｂ、ＪＡ、ＪＢ、およびＬは、請求項１から１２のいずれか１項によって定義した通りである）
の化合物を調製するための方法であって、式１２ａ／ｂ：
【化３８】
0005498703.tif 000116
（式中、環Ａ、環Ｂ、ＪＡ、ＪＢ、Ｌ、およびＲ３は、請求項１から１２のいずれか１項によって定義した通りである）
の化合物を、適切なボロナート化条件下で反応させて、式５ａの化合物または式５ａ／ｂ：
【化３９】
0005498703.tif 000117
（式中、環Ａ、環Ｂ、ＪＡ、ＪＢ、Ｌ、Ｒ３、およびＲ４は、請求項１から１２のいずれか１項によって定義した通りである）
の化合物を形成する工程を含む、方法。
【請求項３２】
前記プロテインキナーゼが、ＰＬＫである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項３３】
前記プロテインキナーゼが、ＰＬＫ１である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記組成物は、さらに、化学療法剤または抗増殖性薬剤、抗炎症剤、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、あるいは免疫欠損障害を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療剤を含む、請求項１４または請求項１８に記載の組成物であって、
該さらなる治療剤は、処置される疾患に適切であり；そして
該さらなる治療剤が、単一投薬形態として該組成物と一緒に投与されることを特徴とする、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および様々な障害の処置に該組成物を使用する方法を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を調製するための方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
近年、酵素および疾患に関連する他の生体分子の構造の、より優れた理解によって、新規の治療剤の探索は大いに助けられている。集中的な研究の対象であった１つの重要なクラスの酵素は、プロテインキナーゼである。
【０００３】
プロテインキナーゼは、細胞内の様々なシグナル伝達プロセスの制御を担う、構造的に関連する酵素の大きなファミリーを構成する（非特許文献１を参照のこと）。プロテインキナーゼは、その構造および触媒機能の保存により、共通の先祖遺伝子から進化したと考えられる。ほとんどすべてのキナーゼは、類似する２５０〜３００アミノ酸の触媒ドメインを含有する。キナーゼは、それがリン酸化する基質（例えばタンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／トレオニン、脂質など）によってファミリーに分類することができる。各々のこれらのキナーゼファミリーに概して対応する配列モチーフが同定されている（例えば、非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６を参照のこと）。
【０００４】
一般に、プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸から、シグナル伝達経路に関与するタンパク質アクセプターへのホスホリル転移を行うことによって、細胞内シグナル伝達を仲介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節または制御できる分子的なオン／オフスイッチとして作用する。これらのリン酸化事象は、様々な細胞外刺激および他の刺激に応答して、最終的に誘発される。こうした刺激の例としては、環境的および化学的なストレスシグナル（例えばショック、熱ショック、紫外線放射、菌体内毒素、およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−Ｉ）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、および成長因子（例えば、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞成長、細胞遊走、細胞分化、ホルモンの分泌、転写制御因子の活性化、筋収縮、糖代謝、タンパク質合成の制御、生存、および細胞周期の調節に関連する、１つ以上の細胞応答に影響を及ぼす可能性がある。
【０００５】
多くの疾患は、本明細書に記述する通りのプロテインキナーゼ媒介性の事象によって誘発される異常な細胞応答に随伴する。これらの疾患としては、それだけには限らないが、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経性疾患および神経変性疾患、心臓血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、ならびにホルモン関連性疾患が挙げられる。したがって、薬品化学において、治療剤として有効であるプロテインキナーゼインヒビターを発見するために、かなりの取り組みがなされていた。
【０００６】
Ｐｏｌｏ様キナーゼ（Ｐｌｋ）は、酵母からヒトまでにわたる種を通して高度に保存される、セリン／トレオニンキナーゼのファミリーに属する（非特許文献７に概説）。Ｐｌｋキナーゼは、有糸分裂への移行および進行の制御を含めて、細胞周期での複数の役割を有する。
【０００７】
Ｐｌｋ１は、Ｐｌｋファミリーメンバーを最もよく特徴付けるものである。Ｐｌｋ１は、広く発現され、高い分裂指数を伴う組織中に最も豊富である。Ｐｌｋ１のタンパク質レベルは、有糸分裂中に上昇して、ピークに達する（非特許文献８）。Ｐｌｋ１の報告されている基質は、有糸分裂への移行および進行を調節することが公知であるすべての分子であり、ＣＤＣ２５Ｃ、サイクリンＢ、ｐ５３、ＡＰＣ、ＢＲＣＡ２、およびプロテアソームが含まれる。Ｐｌｋ１は、複数の癌タイプにおいてアップレギュレートされ、その発現レベルは、疾患の重症度と相関する（非特許文献９）。Ｐｌｋ１は、発癌遺伝子であり、ＮＩＨ−３Ｔ３細胞を形質転換する能力がある（非特許文献１０）。ｓｉＲＮＡ、アンチセンス、抗体のマイクロインジェクション、または細胞へのＰｌｋ１のドミナントネガティブ構築物のトランスフェクションによるＰｌｋ１の欠乏または阻害は、インビトロでの腫瘍細胞の増殖および生存率を低下させる（非特許文献１１；非特許文献１２、非特許文献１３；非特許文献１４）。Ｐｌｋ１を欠乏させた腫瘍細胞は、紡錐体チェックポイントの活性化、ならびに紡錐体形成、染色体の整列および分離、ならびに細胞質分裂の欠損を有する。生存率の低下は、アポトーシスの誘発の結果であることが報告されている。対照的に、正常細胞は、Ｐｌｋ１の欠乏に対して生存率を維持することが報告されている。ｓｉＲＮＡによるＰｌｋ１のインビボノックダウンまたはドミナントネガティブ構築物の使用は、異種移植モデルにおける腫瘍の増殖阻害または退縮をもたらす。
【０００８】
Ｐｌｋ２は、主に細胞周期のＧ１期に発現され、間期細胞における中心体に局在する。Ｐｌｋ２ノックアウトマウスは、正常に発生し、繁殖可能であり、正常な生存率を有するが、野生型マウスよりも約２０％小さい。ノックアウト動物由来の細胞は、細胞周期を通して、正常なマウスにおける細胞よりも、よりゆっくりと発達する（非特許文献１５）。ｓｉＲＮＡによるＰｌｋ２の欠乏、またはキナーゼ不活性変異体の細胞へのトランスフェクションは、中心小体複製をブロックする。Ｐｌｋ２のダウンレギュレーションはまた、部分的にｐ５３応答の阻害によって、タキソールに対する腫瘍細胞の感度を高め、有糸分裂の失敗を促す（非特許文献１６）。
【０００９】
Ｐｌｋ３は、細胞周期全体を通して発現され、Ｇ１から有糸分裂まで増大する。その発現は、高度に増殖している卵巣腫瘍および乳癌においてアップレギュレートされ、より悪い予後に関連する（非特許文献１７；非特許文献１８）。有糸分裂の調節に加えて、Ｐｌｋ３は、細胞周期中、およびＤＮＡ−損傷応答中の、ゴルジ断片化に関与すると考えられている。ドミナントネガティブ発現によるＰｌｋ３の阻害は、ＤＮＡ損傷後のｐ５３非依存性アポトーシスを促進し、腫瘍細胞によるコロニー形成を阻害することが報告されている（非特許文献１９）。
【００１０】
Ｐｌｋ４は、他のＰｌｋファミリーメンバーよりも、構造的に多様である。このキナーゼの欠乏は、癌細胞におけるアポトーシスを引き起こす（非特許文献２０）。Ｐｌｋ４ノックアウトマウスは、高い割合の有糸分裂中の細胞および部分的に分離した染色体を伴い、Ｅ７．５で停止した（非特許文献２１）。
【非特許文献１】Ｈａｒｄｉｅ，ＧおよびＨａｎｋｓ，Ｓ．、Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ、Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、１９９５年
【非特許文献２】Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．、Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．、１９９５年、第９巻、ｐ．５７６−５９６
【非特許文献３】Ｋｎｉｇｈｔｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９１年、第２５３巻、ｐ．４０７−４１４
【非特許文献４】Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ、１９９２年、第７０巻、ｐ．４１９−４２９
【非特許文献５】Ｋｕｎｚら、Ｃｅｌｌ、１９９３年、第７３巻、ｐ．５８５−５９６
【非特許文献６】Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓら、ＥＭＢＯ  Ｊ、１９９４年、第１３巻、ｐ．２３５２−２３６１
【非特許文献７】Ｌｏｗｅｒｙ  ＤＭら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００５年、第２４巻、ｐ．２４８−２５９
【非特許文献８】Ｈａｍａｎａｋａ，Ｒら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、１９９５年、第２７０巻、ｐ．２１０８６−２１０９１
【非特許文献９】Ｍａｃｍｉｌｌａｎ，ＪＣら、Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ  Ｏｎｃｏｌ、２００１年、第８巻、ｐ．７２９−７４０
【非特許文献１０】Ｓｍｉｔｈ，ＭＲら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｌｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ、１９９７年、第２３４巻、ｐ．３９７−４０５
【非特許文献１１】Ｇｕａｎ，Ｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、２００５年、第６５巻、ｐ．２６９８−２７０４
【非特許文献１２】Ｌｉｕ，Ｘら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ、２００３年、第１００巻、ｐ．５７８９−５７９４
【非特許文献１３】Ｆａｎ，Ｙら、Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、２００５年、第１１巻、ｐ．４５９６−４５９９
【非特許文献１４】Ｌａｎｅ，ＨＡら、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、１９９６年、第１３５巻、ｐ．１７０１−１７１３
【非特許文献１５】Ｍａ，Ｓら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、２００３年、第２３巻、ｐ．６９３６−６９４３
【非特許文献１６】Ｂｕｒｎｓ  ＴＦら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、２００３年、第２３巻、ｐ．５５５６−５５７１
【非特許文献１７】Ｗｅｉｃｈｅｒｔ，Ｗら、Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ、２００４年、第９０巻、ｐ．８１５−８２１
【非特許文献１８】Ｗｅｉｃｈｅｒｔ，Ｗら、Ｖｉｒｃｈｏｗｓ  Ａｒｃｈ、２００５年、第４４６巻、ｐ．４４２−４５０
【非特許文献１９】Ｌｉ，Ｚら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２００５年、第２８０巻、ｐ．１６８４３−１６８５０
【非特許文献２０】Ｌｉ，Ｊら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ、２００５年、第７巻、ｐ．３１２−３２３
【非特許文献２１】Ｈｕｄｓｏｎ，ＪＷら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００１年、第１１巻、ｐ．４４１−４４６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
プロテインキナーゼファミリーの分子は、腫瘍細胞の成長、増殖、および生存に関係している。したがって、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物を開発する大きな必要性が存在する。Ｐｌｋキナーゼを細胞分裂にとって不可欠なものと意味づける証拠は強力である。細胞周期の遮断は、腫瘍細胞の増殖および生存率の抑制に対する臨床的に実証されたアプローチである。したがって、特に、癌のための新規の治療剤を開発する強い医学的必要性が存在することから、腫瘍細胞の増殖を阻害し、生存率を低下させるであろうＰｌｋファミリーのプロテインキナーゼ（例えばＰｌｋ１、Ｐｌｋ２、Ｐｌｋ３、およびＰｌｋ４）のインヒビターとして有用である化合物を開発することが望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有効である。ある実施形態では、これらの化合物は、ＰＬＫプロテインキナーゼのインヒビターとして有効であり、ある実施形態では、ＰＬＫ１プロテインキナーゼのインヒビターとして有効である。これらの化合物は、本明細書で定義する通りの式Ｉを有するか、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００１３】
これらの化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、それだけには限らないが、自己免疫性、炎症性、増殖性、または増殖誘発性の疾患、神経変性疾患、あるいは免疫媒介性疾患を含めて、様々な疾患、障害、または状態を処置または予防するために有用である。本発明によって提供される化合物はまた、生物学的事象および病理学的事象におけるキナーゼの研究；こうしたキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および新規のキナーゼインヒビターの比較評価のために有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉ：
【００１５】
【化４０】
0005498703.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、またはＣ３〜６脂環式化合物であり；
Ｇは、−Ｃ（Ｒ）２−または−Ｏ−であり；
Ｌは、０個〜３個のＪＬで必要に応じて置換されたＣ０−３脂肪族であり；
環Ａは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０個〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜６員の芳香族単環式環であり；環Ａは、０個〜３個のＪＡで必要に応じて置換されており；環Ａは、環Ａ’と縮合しており；
環Ａ’は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０個〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜８員の芳香族単環式環または非芳香族単環式環であり；環Ａ’は、０個〜４個のＪＡ’で必要に応じて置換されており；
環Ｂは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０個〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜６員の芳香族単環式環であり；環Ｂは、０個〜５個のＪＢで必要に応じて置換されており、環Ｂ’と必要に応じて縮合されており；
環Ｂ’は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０個〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜８員の芳香族単環式環または非芳香族単環式環であり；環Ｂ’は、０個〜４個のＪＢ’で必要に応じて置換されており；
ＪＡ、ＪＡ’、ＪＢ、およびＪＢ’はそれぞれ、独立して、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｑ、または−Ｚ−Ｑであり；
Ｚは、独立して、０個〜３個の−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−の存在で必要に応じて割り込まれたＣ１〜６脂肪族であり；Ｚはそれぞれ、０個〜２個のＪＺで必要に応じて置換されており；
Ｑは、Ｈ；Ｃ１〜６脂肪族；Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜８員の芳香族単環式環または非芳香族単環式環；あるいはＯ、Ｎ、およびＳから独立して選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１２員の芳香族二環式環系または非芳香族二環式環系であり；Ｑはそれぞれ、０個〜５個のＪＱで必要に応じて置換されており；
ＪＬおよびＪＺはそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６脂環式化合物、ＮＯ２、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）であり；
ＪＱはそれぞれ、独立して、Ｍまたは−Ｙ−Ｍであり；
Ｙはそれぞれ、独立して、０個〜３個の−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−の存在で必要に応じて割り込まれた非置換のＣ１〜６脂肪族であり；
Ｍはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６脂環式化合物、ハロ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、Ｃ３〜６ヘテロシクリル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＨ、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、Ｃ０ＮＲ’２、ＮＨＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ’、ＮＨＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＳＯ２Ｒ’、またはＮＲ’ＳＯ２Ｒ’であり；
Ｒは、Ｈまたは非置換のＣ１〜６脂肪族であり；
Ｒ’は、非置換のＣ１〜６脂肪族であるか；または２個のＲ’基は、それらが結合されている原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される０個〜１個のヘテロ原子を有する非置換の３員〜８員の非芳香族単環式環を形成するが；
環Ａ’と縮合される環Ａが
【００１６】
【化４１】
0005498703.tif 000003
を形成しない）
の化合物を記載する。
【００１７】
本発明の化合物は、上で概して述べたものを含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに例示される。本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、以下の定義を適用するものとする。本発明の目的では、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って同定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第５版、編集：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１（これらの内容全体は、参考として本明細書に援用される）に記載されている。
【００１８】
本明細書で記載される場合、原子の指定された数の範囲には、その中の任意の整数が含まれる。例えば、１〜４原子を有する基は、１、２、３、または４原子を有する可能性がある。
【００１９】
本明細書で記載される場合、本発明の化合物は、上におおまかに例示された、あるいは本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるものなどの、１つ以上の置換基で必要に応じて置換される可能性がある。語句「必要に応じて置換される」は、語句「置換または非置換の」と交換可能に使用されることが、認識される。一般に、用語「置換された」は、用語「必要に応じて」が先行するかどうかに関係なく、特定の置換基のラジカルによる所与の構造における水素ラジカルの置換を指す。特に明記しない限り、「必要に応じて置換される基」は、基のそれぞれ代用可能な位置に、置換基を有する可能性があり、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換される可能性がある場合、置換基は、すべての位置で同じであっても異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定か、または化学的に可能な化合物を形成させるものである。
【００２０】
用語「安定な」は、本明細書で使用される場合、その生成、検出、回収、精製を可能にするするための条件、および本明細書に開示される１つ以上の目的のための使用に供された場合にも、実質的に変化しない化合物を指す。ある実施形態では、安定な化合物または化学的に可能な化合物は、少なくとも１週間にわたって水分または他の化学的に反応性の条件がない場合において４０℃以下の温度に保たれたとき、実質的に変化しないものである。
【００２１】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用される場合、完全に飽和しているか、あるいは残りの分子に対する単一の結合点を有する１つ以上の不飽和単位を含有する、直鎖状（すなわち分枝していない）または分枝状である、置換または非置換の炭化水素鎖を意味する。特に明記しない限り、脂肪族基は、１〜２０個のの脂肪族炭素原子を含有する。ある実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。適切な脂肪族基には、それだけには限らないが、直鎖状または分枝状である、置換または非置換のアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基が含まれる。具体的な例としては、それだけには限らないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００２２】
用語「脂環式化合物」（または「炭素環式化合物」または「カルボシクリル」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているか、あるいは残りの分子に対する単一の結合点を有する１つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない、単環式のＣ３〜Ｃ８炭化水素または二環式のＣ８〜Ｃ１２炭化水素を指し、前記二環式の環系中の任意の個々の環は、３〜７員である。適切な脂環式化合物基としては、それだけには限らないが、シクロアルキル基およびシクロアルケニル基が含まれる。具体的な例としては、それだけには限らないが、シクロヘキシル、シクロプロペニル、およびシクロブチルが挙げられる。
【００２３】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」は、本明細書で使用される場合、１つ以上の環メンバーが、独立して選択されるヘテロ原子である、非芳香族の、単環式、二環式、または三環式の環系を意味する。ある実施形態では、「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」基は、３から１４の環メンバーを有し、ここで、１つ以上の環メンバーは、酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、環系における各環は、３から７の環メンバーを含有する。
【００２４】
適切な複素環としては、それだけには限らないが、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが挙げられる。
【００２５】
環状の基（例えば脂環式化合物および複素環）は、直線的に縮合されていても、架橋されていても、スピロ環式であってもよい。
【００２６】
用語「ヘテロ原子」は、（任意の酸化された形態の窒素、硫黄、またはリン；４級化された形態の任意の塩基性窒素、あるいは；例えば（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにあるような）Ｎ、（ピロリジニルにあるような）ＮＨ、または（Ｎ置換ピロリジニルにあるような）ＮＲ＋などの複素環の代用可能な窒素を含めて）１つ以上の酸素、硫黄、窒素、またはリンを意味する。
【００２７】
用語「不飽和である」は、本明細書で使用される場合、ある部分が、１つ以上の不飽和の単位を有することを意味する。
【００２８】
用語「非芳香族」は、本明細書で使用される場合、飽和しているか、または部分的に不飽和であるが、芳香族ではない環を記載する。
【００２９】
用語「芳香族」は、本明細書で使用される場合、芳香族という用語が当該分野で理解されている通り、十分に不飽和である環を記載する。
【００３０】
用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、本明細書で使用される場合、それぞれ、酸素（「アルコキシ」）原子または硫黄（「チオアルキル」）原子を介して主炭素鎖に結合される、先に定義した通りのアルキル基を指す。
【００３１】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、および「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロゲン原子で必要に応じて置換された、アルキル、アルケニル、またはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」、「ハロ（ｈａｌｏ）」および「ハロ（ｈａｌ）」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００３２】
単独で、あるいは「アラルキル」、「アラルコキシ（ａｒａｌｋｏｘｙ）」、または「アリールオキシアルキル」にみられるような、より大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計５から１４の環メンバーを有する単環式、二環式、および三環式の環系を指す。ただし、環系中の少なくとも１つの環は、芳香族であり、環系中の各環は、３から７の環メンバーを含有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用することができる。用語「アリール」はまた、以下に定義される通りのヘテロアリール環系も指す。
【００３３】
単独で、あるいは「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」にみられるような、より大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、合計５から１４の環メンバーを有する単環式、二環式、および三環式の環系を指す。ただし、環系中の少なくとも１つの環は、芳香族であり、環系中の少なくとも１つの環は、１つ以上のヘテロ原子を含有し、環系中の各環は、３から７の環メンバーを含有する。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「複素環式芳香族」と交換可能に使用することができる。適切なヘテロアリール環としては、それだけには限らないが、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば２−インドリル）、ピラゾリル（例えば２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が挙げられる。
【００３４】
用語「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」および「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書で使用される場合、交換可能であり、多官能性化合物中の１つ以上の所望の反応部位を一時的にブロックするために使用される薬剤を指す。特定の実施形態では、保護基は、以下の特性の１つ以上、あるいは好ましくはすべてを有する：ａ）保護された基質を良好な収率で与えるために、官能基に選択的に加えられること、ｂ）１つ以上の他の反応部位で生じる反応に対して安定であること、およびｃ）再生された脱保護された官能基を攻撃しない試薬によって、良好な収率で選択的に取り外し可能であること。典型的な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ：１９９９（およびこの本の他の版）（これらの内容はすべて、参考として本明細書に援用される）に詳述されている。用語「窒素保護基」は、本明細書で使用される場合、多官能性化合物中の１つ以上の所望の窒素反応部位を一時的にブロックするために使用される薬剤を指す。好ましい窒素保護基はまた、上で例示された特性をもち、特定の例示的な窒素保護基はまた、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９中の、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇの第７章（その内容全体は、参考として本明細書に援用される）に詳述されている。
【００３５】
ある実施形態では、アルキルまたは脂肪族鎖は、別の原子または基で必要に応じて割り込まれる可能性がある。これは、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位が、前記他の原子または基で必要に応じて置き換えられることを意味する。こうした原子または基の例としては、それだけには限らないが、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−（式中、Ｒは、本明細書で定義される）が挙げられる。別段の指定がない限り、任意の置換によって、化学的に安定な化合物が形成される。割り込みは、存在する場合、鎖内および鎖のいずれかの末端（ｅｎｄ）；すなわち結合点の両端に存在でき、かつ／または終端（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｅｎｄ）に存在することができる。２つの任意選択の置換原子または置換基はまた、それが化学的に安定な化合物をもたらす限り、鎖内で互いに隣接することが可能である。
【００３６】
別段の指定がない限り、置換または割り込みが終端に存在する場合、置換原子は終端上のＨと結合される。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が、−Ｏ−で必要に応じて割り込まれる場合、得られる化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである可能性がある。
【００３７】
別段の記述がない限り、本明細書に記載される構造はまた、すべての異性体（例えば、鏡像異性形態、ジアステレオ異性形態、および幾何異性（または配座異性））の形態の構造；例えば、各不斉中心に対するＲ配置およびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含むはずである。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、ならびに鏡像異性体混合物、ジアステレオ異性体混合物、および幾何異性体（または配座異性体）混合物は、本発明の範囲内である。
【００３８】
別段の記述がない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は、本発明の範囲内である。
【００３９】
別段の記述がない限り、置換基は、任意の回転可能な結合のまわりを自由に回転することができる。例えば、
【００４０】
【化４２】
0005498703.tif 000004
として描かれた置換基は、
【００４１】
【化４３】
0005498703.tif 000005
も表す。
【００４２】
さらに、別段の記述がない限り、本明細書に記載される構造はまた、１つ以上の同位元素が豊富な（ｉｓｏｔｏｐｉｃａｌｌｙ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ）原子の存在のみが異なる化合物を含むものとする。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ−または１４Ｃ−濃縮された炭素による炭素の置換以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。こうした化合物は、例えば、バイオアッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００４３】
以下の略語を使用する：
ＰＧ  保護基
ＬＧ  脱離基
ＤＣＭ  ジクロロメタン
Ａｃ  アセチル
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２  ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）  ジクロロ［１，１’−フェロセニルビス（ジフェニル―ホスフィン）］パラジウム（ＩＩ）
ＴＭＳ  トリメチルシリル
ＴＭＳＩ  トリメチルシリルヨージド
ＴＭＳＣｌ  トリメチルシリルクロリド
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＣＡ  トリクロロ酢酸
ＡＴＰ  アデノシン三リン酸
ＥｔＯＨ  エタノール
Ｐｈ  フェニル
Ｍｅ  メチル
Ｅｔ  エチル
Ｂｕ  ブチル
ＤＥＡＤ  ジエチルアゾジカルボキシレート
ＨＥＰＥＳ  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン
ＤＴＴ  ジチオスレイトール
ＭＯＰＳ  ４−モルホリンプロパンスルホン酸
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィ
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィ−質量分析
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィ
Ｒｔ  保持時間
本発明のある実施形態では、Ｇは、−Ｃ（Ｒ）２−である。他の実施形態では、Ｇは、Ｏである。
【００４４】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
【００４５】
ある実施形態では、環Ａは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を含有する５員環である。他の実施形態では、環Ａは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子を含有する５員環である。さらに他の実施形態では、環Ａは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子を含有する６員環である。
【００４６】
ある実施形態では、環Ａ’は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０個〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜６員の芳香族単環式環である。
【００４７】
ある実施形態では、環Ａ−Ａ’は、式Ｉ−ａ；
【００４８】
【化４４】
0005498703.tif 000006
（式中、環Ａは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択されるヘテロ原子（Ｈ−結合アクセプター）を含有し、上記ヘテロ原子は、ＮＨおよびＣ−ＪＡから選択される別の原子（Ｈ−結合ドナー）と隣接し；上記別の原子は、結合点と隣接し；ＪＡは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、およびＮＨＲから選択される）に表される通りである。結合点は、チオフェン環に結合される原子である。式Ｉ−ａでは、結合点は、
【００４９】
【化４５】
0005498703.tif 000007
のように記載される。例としては、それだけには限らないが、以下に示される式：
【００５０】
【化４６】
0005498703.tif 000008
が挙げられる。
【００５１】
他の実施形態では、環Ａのヘテロ原子は、Ｎである。さらに他の実施形態では、ＪＡは、Ｈである。ある実施形態では、ＡはＮであり、ＪＡはＨである。ある実施形態では、環Ａ−Ａ’は、以下：
【００５２】
【化４７】
0005498703.tif 000009
から選択される。
【００５３】
さらに他の実施形態では、環Ａ−Ａ’は、以下：
【００５４】
【化４８】
0005498703.tif 000010
から選択される。
【００５５】
さらに他の実施形態では、環Ａ−Ａ’は、以下：
【００５６】
【化４９】
0005498703.tif 000011
から選択され、ＪＡは、Ｈである。
【００５７】
さらに他の実施形態では、環Ａ−Ａ’は、以下：
【００５８】
【化５０】
0005498703.tif 000012
から選択される。
【００５９】
ある実施形態では、環Ｂは、０個〜２個の窒素原子を含有する６員の芳香族単環式環である。ある実施形態では、環Ｂは、環Ｂ’と縮合されている。ある実施形態では、環Ｂ’は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０個〜３個のヘテロ原子を含有する５員〜６員の芳香族単環式環である。
【００６０】
ある実施形態では、ＪＡは、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６脂環式化合物、ハロ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、Ｃ３〜６ヘテロシクリル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＣＯＨ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ２、ＮＨＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＳＯ２Ｒ、またはＮＲＳＯ２Ｒである。ある実施形態では、ＪＡは、Ｈである。
【００６１】
他の実施形態では、ＪＡ’は、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６脂環式化合物、ハロ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、Ｃ３〜６ヘテロシクリル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＣＯＨ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ２、ＮＨＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＳＯ２Ｒ、またはＮＲＳＯ２Ｒである。
【００６２】
さらに別の実施形態では、ＪＡ’は、−ＮＨＣＯＲである。
【００６３】
さらに別の実施形態では、ＪＡ’は、−ＮＨＣＯＲであり、Ｒは、Ｃ１〜６アルキルである。これらの実施形態の特定の形態では、アルキルは、メチルである。他の形態では、エチルである。
【００６４】
さらに別の実施形態では、環Ａ−Ａ’は、
【００６５】
【化５１】
0005498703.tif 000013
である。
【００６６】
ある実施形態では、ＪＢは、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６脂環式化合物、ハロ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、Ｃ３〜６ヘテロシクリル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＣＯＨ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ２、ＮＨＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＳＯ２Ｒ、またはＮＲＳＯ２Ｒである。
【００６７】
他の実施形態では、ＪＢ’は、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６脂環式化合物、ハロ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、Ｃ３〜６ヘテロシクリル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＣＯＨ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ２、ＮＨＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＳＯ２Ｒ、またはＮＲＳＯ２Ｒである。
【００６８】
ある実施形態では、本発明の化合物は、表１に表される通りである。
【００６９】
（表１）
【００７０】
【化５２】
0005498703.tif 000014
【００７１】
【化５３】
0005498703.tif 000015
【００７２】
【化５４】
0005498703.tif 000016
（一般的な合成方法論）
本発明の化合物は、一般に、以下の一般的なスキーム、およびそれに続く調製のための実施例に記載したものなどの方法によって調製することができる。特に明記しない限り、以下のスキーム中のすべての変数は、本明細書で定義する通りである。
【００７３】
（スキーム１）
【００７４】
【化５５】
0005498703.tif 000017
上のスキーム１は、本発明の化合物を調製するための一般的な合成経路を示す。ここでは、環Ａは、炭素原子を介してチオフェン核に連結される。出発物質３−メトキシチオフェン（１）は、当業者に公知である適切なハロゲン化条件下で、ジハロゲン化される。２位のハロゲンは、適切なアシル化条件下で、エステル部分に選択的に変換され、２が与えられる。ここでは、Ｘは、ハロである。次いで、２のメトキシ基の脱保護から得られる３の３−ヒドロキシ基が、Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ条件下で、適切な官能基で誘導体化されて、４が与えられる。ここでは、Ｘは、ハロである。
【００７５】
次いで、４におけるチオフェン核（Ｘ）の５位に残留するハロゲンが、適切なクロスカップリング条件下で、ｉとのクロスカップリング反応において係合されて、５が与えられる。ここで、ＣＰは、適切なカップリング基である。
【００７６】
あるいは、４におけるチオフェン核の５位に残留するハロゲンは、クロスカップリング基（ＣＰ）に変換され、次いで、ｉｉとのクロスカップリング反応にかけられ、５が与えられる。ここでは、Ｘは、ハロである。最後に、５におけるエステル部分が、適切なアミド形成条件下でアミドに変換され、本発明の化合物が与えられる。
【００７７】
（スキーム２）
【００７８】
【化５６】
0005498703.tif 000018
上のスキーム２は、本発明の化合物を調製するための別の合成の経路を示す。ここでは、環Ａは、炭素原子を介してチオフェン核に連結される。スキーム１に記載される中間体２が、ｉとのクロスカップリング反応において係合されて、６が与えられる。ここで、ＣＰは、適切なクロスカップリング基である。あるいは、２におけるチオフェン核の５位のハロゲンが、適切なクロスカップリング基（ＣＰ）に変換され、次いで、ｉｉとのクロスカップリング反応において係合されて、６が与えられる。ここでは、Ｘは、ハロである。次いで、６のメトキシ基の脱保護から得られる、７の３−ヒドロキシ基が、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で適切な官能基を用いて誘導体化されて、５が与えられ、これが、適切なアミド形成条件下でアミドに変換されて、本発明の化合物が与えられる。
【００７９】
（スキーム３）
【００８０】
【化５７】
0005498703.tif 000019
上のスキーム３は、本発明の化合物を調製するための一般的な合成経路を示す。ここでは、環Ａは、窒素原子を介してチオフェン核に連結される。（「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、（１０），８４７−８５０，１９８４に報告されているのと類似の方法を使用して調製された）Ｍｉｃｈａｅｌアクセプター８は、共役付加において、
【００８１】
【化５８】
0005498703.tif 000020
と反応して、９が産生される。ここで、環Ａは、窒素含有環である。次いで、９の３−ヒドロキシ基が、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で、適切な官能基を用いて誘導体化されて、１０が与えられる。最後に１０におけるエステル部分が、適切なアミド形成条件下でアミドに変換されて、本発明の化合物が与えられる。
【００８２】
（スキーム４）
【００８３】
【化５９】
0005498703.tif 000021
上のスキーム４は、本発明の化合物５ａおよび５ｂを調製するための別の経路を示す。ここでは、ＣＰは、Ｂ（ＯＲ４）２であり、Ｒ４は、ボロナートを形成する基である。市販されている出発物質１１が、Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ条件下で適切な官能基を用いて誘導体化されて、中間体１２ａが提供される。次いで、１２ａおよび市販されている１２ｂが、脱プロトン化条件、それに続く、所望のボロナート誘導体とのクエンチに供されて、本発明の式５ａおよび５ｂのそれぞれの化合物がもたらされた。
【００８４】
本発明はまた、本発明の化合物を調製するための方法を提供する。
【００８５】
本発明の一実施形態は、式Ｉ：
【００８６】
【化６０】
0005498703.tif 000022
（式中、Ｇは、Ｏであり、Ｒ１は、Ｈであり、環Ａ、環Ｂ、ＪＡ、ＪＢ、およびＬは、本明細書で定義する通りである）
の化合物を調製するための方法であって、式Ｉの化合物を形成するために適切なアミド形成条件下で、式５：
【００８７】
【化６１】
0005498703.tif 000023
（式中、Ｇは、Ｏであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６脂肪族であり、環Ａ、環Ｂ、ＪＡ、ＪＢ、およびＬは、本明細書で定義する通りである）
の化合物を反応させることを含む方法を提供する。適切なアミド形成条件は、当業者に知られており、「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」に見出され得る。適切なアミド形成条件の例としては、それだけには限らないが、ＮＨ３／ＭｅＯＨの存在下でカルボン酸メチルを加熱することが挙げられる。
【００８８】
一実施形態は、式４：  
【００８９】
【化６２】
0005498703.tif 000024
（式中、Ｘは、ハロであり環Ｂ、ＪＢ、およびＬは、本明細書で定義する通りである）
の化合物を、式ｉ：  
【００９０】
【化６３】
0005498703.tif 000025
（式中、ＣＰは、クロスカップリング基であり、環ＡおよびＪＡは、本明細書で定義する通りである）
の化合物と、適切なクロスカップリング条件下でカップリングさせて式５の化合物を形成する工程をさらに含む。
【００９１】
用語「クロスカップリング反応」は、本明細書で使用される場合、金属触媒の補助によって炭素−炭素結合が形成される反応を指す。通常、一方の炭素原子は、官能基（「クロスカップリング基」）に結合されるのに対して、他方の炭素原子は、ハロゲンに結合される。クロスカップリング反応の例としては、それだけには限らないが、Ｓｕｚｕｋｉカップリング、Ｓｔｉｌｌｅカップリング、およびＮｅｇｉｓｈｉカップリングが挙げられる。
【００９２】
用語「クロスカップリング基」は、本明細書で使用される場合、クロスカップリング反応において、別の官能基（例えばハロ）と反応して、炭素−炭素（「Ｃ−Ｃ」）結合を形成することが可能な官能基を指す。ある実施形態では、Ｃ−Ｃ結合は、２つの芳香族基の間に形成される。
【００９３】
用語「クロスカップリング条件」は、本明細書で使用される場合、クロスカップリング反応が起こることを可能にするために必要とされる化学的条件（例えば温度、反応の時間、必要とされる溶媒の体積）を指す。
【００９４】
クロスカップリング基およびその各々のクロスカップリング条件の例としては、それだけには限らないが、ボロン酸およびボロン酸エステルとＳｕｚｕｋｉカップリング条件、ＳｎＢｕ３とＳｔｉｌｌｅカップリング条件、ならびにＺｎＸとＮｅｇｉｓｈｉカップリング条件が挙げられる。
【００９５】
これらの３つのカップリング条件はすべて、一般的に、触媒、適切な溶媒の使用を含み、そして必要に応じて、塩基の使用を含む。Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件は、パラジウム触媒および適切な溶媒の使用を含む。適切なパラジウム触媒の例としては、それだけには限らないが、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（Ｐｈ３）４、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）が挙げられる。適切な塩基としては、それだけには限らないが、Ｋ２ＣＯ３およびＮａ２ＣＯ３が挙げられる。適切な溶媒としては、それだけには限らないが、テトラヒドロフラン、トルエン、およびエタノールが挙げられる。
【００９６】
Ｓｔｉｌｌｅカップリング条件は、触媒（通常は、パラジウム、しかし、時としてニッケル）、適切な溶媒、および他の任意の試薬の使用を含む。適切な触媒の例としては、それだけには限らないが、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（Ｐｈ３）４、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）が挙げられる。適切な溶媒としては、それだけには限らないが、テトラヒドロフラン、トルエン、およびジメチルホルムアミドが挙げられる。
【００９７】
Ｎｅｇｉｓｈｉカップリング条件は、触媒（パラジウムまたはニッケル）および適切な溶媒の使用を含む。適切な触媒の例としては、それだけには限らないが、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｎｉ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、およびＰｄ（Ｐｈ３）４が挙げられる。適切な溶媒としては、それだけには限らないが、テトラヒドロフラン、トルエン、およびジメチルホルムアミドが挙げられる。
【００９８】
Ｓｕｚｕｋｉ条件、Ｓｔｉｌｌｅ条件、およびＮｅｇｉｓｈｉ条件は、当業者に知られており、「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」を含めた様々な参考文献に、より詳細に記載されている。
【００９９】
別の実施形態は、式４；  
【０１００】
【化６４】
0005498703.tif 000026
（式中、Ｘは、ハロであり、環Ｂ、ＪＢ、およびＬは、本明細書で定義する通りである）
の化合物を、式５ａ：  
【０１０１】
【化６５】
0005498703.tif 000027
（式中、ＣＰは、クロスカップリング基であり、環Ｂ、ＪＢ、およびＬは、本明細書で定義する通りである）
の化合物を形成するために適したカップリング基形成条件下で、カップリング基前駆体とカップリングさせる工程をさらに含む。カップリング基前駆体は、クロスカップリング基を形成するために使用される試薬または試薬の基である。その例としては、それだけには限らないが、ボロン酸エステルの形成のためのビス（ピナコラート）ジボラン、ボロン酸の形成のためのホウ酸トリメチル、スタンナンの形成のためのＢｕ３ＳｎＣｌ、および亜鉛酸塩の形成のためのＺｎＣｌ２が挙げられる。Ｎｅｇｉｓｈｉカップリング反応における適切なカップリング基形成条件の例としては、それだけには限らないが、パラジウム媒介性触媒反応を介してボロン酸エステルを作製すること；ボロン酸エステルを加水分解することによってボロン酸を作製すること；２工程のプロセス：１）ハロゲン金属交換、それに続く２）Ｂｕ３ＳｎＣｌを用いる金属交換反応、を介してスタンナンを作製すること；および２工程のプロセス：１）ハロゲン金属交換、それに続く２）ＺｎＣｌ２の付加、を介して亜鉛酸塩を作製することが挙げられる。
【０１０２】
別の実施形態は、式５ａの化合物を、
【０１０３】
【化６６】
0005498703.tif 000028
（式中、Ｘは、ハロであり、環ＡおよびＪＡは、本明細書で定義する通りである）
と、Ｌ、環Ａ、環Ｂ、ＪＡ、およびＪＢが、本明細書で定義する通りである式５の化合物を形成するために適切なクロスカップリング条件下でカップリングさせる工程をさらに含む。
【０１０４】
別の実施形態は、式３：
【０１０５】
【化６７】
0005498703.tif 000029
（式中、Ｘは、ハロである）
の化合物を、
【０１０６】
【化６８】
0005498703.tif 000030
（式中、ＬＧは、適切な脱離基であり、Ｌ、環Ｂ、およびＪＢは、本明細書で定義する通りである）
と、式４の化合物を形成するために適切なＯ−Ｃ結合カップリング条件下でカップリングさせる工程をさらに含む。適切な脱離基としては、それだけには限らないが、ハロ、メシラート、およびトシラートが挙げられる。あるいは、ＬＧは、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応においてＯＨなどの基からインサイチュで産生することができる。適切なＯ−Ｃ結合カップリング反応としては、それだけには限らないが、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応（ＤＥＡＤ／ＰＰｈ３／ＴＨＦ）およびＫＯｔＢｕ、ＮａＨ、またはＬｉＡｌＨ４などの強塩基を用いる単純なアルキル化が挙げられる。
【０１０７】
本発明の一実施形態は、式５：  
【０１０８】
【化６９】
0005498703.tif 000031
（式中、Ｇは、Ｏであり、環Ａ、環Ｂ、ＪＡ、ＪＢ、およびＬは、本明細書で定義する通りである）
の化合物を調製するための方法であって、式：  
【０１０９】
【化７０】
0005498703.tif 000032
の化合物を、
【０１１０】
【化７１】
0005498703.tif 000033
（式中、ＬＧは、適切な脱離基であり、Ｌ、環Ｂ、およびＪＢは、本明細書で定義する通りである）
と、式５の化合物を形成するために適切なＯ−Ｃ結合カップリング条件下で反応させることを含む方法を提供する。
【０１１１】
一実施形態は、
ａ）式２：  
【０１１２】
【化７２】
0005498703.tif 000034
の化合物を、式ｉ：  
【０１１３】
【化７３】
0005498703.tif 000035
（式中、ＣＰは、クロスカップリング基であり、環ＡおよびＪＡは、本明細書で定義する通りである）
の化合物と、適切なクロスカップリング条件下でカップリングさせて、式６：  
【０１１４】
【化７４】
0005498703.tif 000036
の化合物を形成する工程；と
ｂ）式７の化合物を形成するために適切な脱保護条件下で、式６の化合物を脱保護する工程；と
をさらに含む。適切な脱保護条件の例としては、それだけには限らないが、ＢＢｒ３、ＴＭＳＩ、ＴＭＳＣｌ＋ＮａＩ、および塩酸ピリジニウムが挙げられる。
【０１１５】
別の実施形態は、
ａ）式２：
【０１１６】
【化７５】
0005498703.tif 000037
の化合物を、式５ｂ：  
【０１１７】
【化７６】
0005498703.tif 000038
（式中、ＣＰは、クロスカップリング基である）
の化合物を形成するために適切なカップリング基形成条件下で、カップリング基前駆体とカップリングさせる工程；と
ｂ）式５ｂの化合物を、
【０１１８】
【化７７】
0005498703.tif 000039
（式中、Ｘは、ハロであり、環ＡおよびＪＡは、本明細書で定義する通りである）
とカップリングさせて、式６：  
【０１１９】
【化７８】
0005498703.tif 000040
の化合物を形成する工程；と
をさらに含む。
【０１２０】
別の実施形態は、式９：  
【０１２１】
【化７９】
0005498703.tif 000041
の化合物を調製するための方法であって、
【０１２２】
【化８０】
0005498703.tif 000042
（式中、環Ａは、求核攻撃が可能な窒素原子を含有する芳香環であり、ＪＡは、本明細書で定義する通りである）
を、式８：  
【０１２３】
【化８１】
0005498703.tif 000043
の化合物に、適切な共役付加条件を介して付加して、式９の化合物を形成することを含む方法を提供する。求核攻撃が可能な窒素原子を含有する芳香環の例としては、それだけには限らないが、
【０１２４】
【化８２】
0005498703.tif 000044
が挙げられる。適切な共役付加条件としては、それだけには限らないが、２当量の
【０１２５】
【化８３】
0005498703.tif 000045
を、式８の化合物と、室温にてＤＣＭ中で合わせること；１．１５当量の
【０１２６】
【化８４】
0005498703.tif 000046
を、式８の化合物と、摂氏１１０度でアセトニトリル／ＤＭＦ中で一晩合わせることが挙げられる。
【０１２７】
本発明のある実施形態では、クロスカップリング基は、ボロン酸またはボロン酸エステルである。ある実施形態では、ボロン酸エステルである。
【０１２８】
本発明の別の実施形態は、ボロナート化（ｂｏｒｏｎａｔｉｏｎ）条件下で式１２ａの化合物または式１２ｂの化合物を反応させることによって、式５ａの化合物または式５ｂの化合物（ここでは、ＣＰは、ボロナートである）：
【０１２９】
【化８５】
0005498703.tif 000047
（式中、（Ｒ４Ｏ）２Ｂは、ボロナートである）
を調製するための方法を提供する。
【０１３０】
（Ｒ４Ｏ）２Ｂは、当業者に公知であるボロン酸エステルまたは酸を指す。その例としては、それだけには限らないが、ボロン酸（式中、Ｒ４は、Ｈである）またはボロン酸エステル（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルである）であるか、あるいは、式中、２つのＲ４基は、酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキルで必要に応じて置換された５員環〜６員環を形成する（例えばボロン酸ピナコールエステルが挙げられる）。
【０１３１】
具体的なボロナート化条件の例については、本明細書の方法Ｆを参照のこと。この実施形態に関して、他の適切なボロナート化条件を使用することも可能である。
【０１３２】
本発明のこの実施形態は、チオフェン１２ａおよびチオフェン１２ｂの５位でハロゲンによって置換されないチオフェン化合物のカップリングを可能にする。ハロゲンで５位で置換されないチオフェンは、対応する５−ハロチオフェンよりも、合成することが容易である。したがって、この実施形態は、本発明のものなどのチオフェン化合物を合成することに関して、首尾よく用いることが可能である。この実施形態は、ボロナート化条件下で進行するものとして、スキーム４および方法Ｆに記載するが、ボロン酸エステルではなく、他のカップリングパートナーを使用することも可能である。こうした他のカップリングパートナーとしては、錫ベース、亜鉛ベース、およびマグネシウムベースのカップリングパートナーが挙げられる。
【０１３３】
式５ａの化合物および式５ｂの化合物は、式Ｉの化合物の調製における合成用中間体化合物として有用である。例えば、式Ｉの化合物は、スキーム１にて図示するように、式５ａの化合物および式５ｂの化合物から調製することができる。したがって、別の実施形態では、本発明は、式５ａの化合物および式５ｂの化合物を提供する。
【０１３４】
本明細書に開示する通り、本発明は、それだけには限らないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患および増殖誘発性疾患、免疫媒介性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経性疾患および神経変性疾患、心臓血管疾患、ホルモン関連性疾患、アレルギー、喘息、およびアルツハイマー病を含めた、疾患、障害、および状態の処置に有用な化合物を提供する。本発明の別の態様は、プロテインキナーゼのインヒビターであり、したがって、本明細書に記載される他の使用を伴って、疾患、障害、および状態の処置に有用である化合物を提供する。本発明の別の態様では、薬学的に受容可能な組成物が提供される。ここでは、これらの組成物は、本明細書に記述する通りの化合物のいずれかを含み、薬学的に受容可能なキャリア、佐剤、またはビヒクルを必要に応じて含む。特定の実施形態では、これらの組成物は、必要に応じて、１種以上のさらなる治療剤をさらに含む。
【０１３５】
本発明の特定の化合物は、治療用の遊離形態、あるいは適切な場合には、その薬学的に受容可能な塩または薬学的に受容可能な誘導体として存在することができることも理解されよう。
【０１３６】
本明細書で使用される場合、「薬学的に受容可能な誘導体」は、必要とされる患者に投与する際に、本明細書に別途記載される通りの化合物またはその代謝産物あるいは残基を直接的かまたは間接的に提供することが可能である付加物または誘導体である。薬学的に受容可能な誘導体の例としては、それだけには限らないが、エステルおよびこうしたエステルの塩が挙げられる。
【０１３７】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、人間および下等動物の組織と接触して使用するのに適し、妥当な利益／リスク比に相応する化合物の塩を指す。
【０１３８】
薬学的に受容可能な塩は、当該分野で公知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参考として本明細書に援用される「Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６」、１−１９中で、薬学的に受容可能な塩を詳細に記載している。本発明の化合物の、薬学的に受容可能な塩には、適切な無機および有機の酸および塩基から得られるものが含まれる。これらの塩は、化合物の最終の単離および精製中にインサイチュで調製することができる。酸付加塩は、１）その遊離塩基の（ｆｒｅｅ−ｂａｓｅｄ）形態の精製された化合物を、適切な有機または無機酸と反応させ、２）このようにして形成された塩を単離することによって調製することができる。
【０１３９】
薬学的に受容可能な、非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸を用いてか、あるいは酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸を用いてか、あるいはイオン交換などの技術で使用される他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩である。薬学的に受容可能な他の塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から得られる塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書に開示された化合物の、任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水または油に可溶性であるかまたは分散可能である生成物は、こうした四級化によって得ることができる。
【０１４０】
塩基付加塩は、１）酸性型の精製された化合物を、適切な有機塩基または無機塩基と反応させ、２）このようにして形成された塩を単離することによって調製することができる。塩基付加塩としては、アルカリまたはアルカリ土類金属塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。薬学的に受容可能なさらなる塩としては、適切な場合、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、ならびにハライド、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されるアミンカチオンが挙げられる。他の酸および塩基も、それ自体では薬剤として許容されなくとも、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な酸付加塩または塩基付加塩を得る際に、中間体として有用な塩の調製に使用することができる。
【０１４１】
本明細書に記述する通り、薬学的に受容可能な本発明の組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、佐剤、またはビヒクルをさらに含み、これらとしては、本明細書で使用される場合、所望される特定の投薬形態に好都合であるような、あらゆる溶媒、希釈剤、または他の液状ビヒクル、分散補助剤または懸濁補助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体の結合剤、滑沢剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に受容可能な組成物を処方する際に使用される様々なキャリア、およびその調製のための公知である技術を開示している。任意の従来のキャリア媒体が、（例えば、任意の望ましくない生体影響をもたらすことによって）本発明の化合物と不適合であるか、あるいは薬学的に受容可能な組成物の他の任意成分（１種または複数）と有害な様式で相互作用する場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であると意図される。
【０１４２】
薬学的に受容可能なキャリアとして機能し得る材料の特定の例としては、それだけには限らないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和した植物性脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、羊毛脂、ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐剤ワックスなどのビヒクル；油（例えば落花生油、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油、および大豆油）；グリコール（例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質除去水；等張性の生理食塩水；リンガー液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液が挙げられ、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合性のある滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤（ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、コーティング剤、甘味料、着香料、および芳香剤、保存剤、および酸化防止剤も、処方者の判断に従って、組成物中に存在することが可能である。
【０１４３】
本発明の一態様は、自己免疫疾患、炎症性疾患、癌などの増殖性または増殖誘発性の疾患、免疫媒介性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経性または神経変性の疾患、心臓血管疾患、アレルギー、喘息、アルツハイマー病、またはホルモン関連性疾患から選択される疾患を処置するか、あるいは重症度を軽減する方法であって、有効量の化合物、または化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。用語「癌」には、それだけには限らないが、以下の癌が含まれる：乳癌；卵巣癌；子宮頸管の癌；前立腺癌；精巣癌、尿生殖路の癌；食道癌；喉頭癌、神経膠芽腫；神経芽細胞腫；胃癌；皮膚癌、角化棘細胞腫；肺癌、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌；骨の癌；大腸癌、腺腫；膵臓癌、腺癌；甲状腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭癌；精上皮腫；黒色腫；肉腫；膀胱癌；肝臓癌および胆道癌；腎臓癌；骨髄性の障害；リンパ系の障害、ホジキン病（Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ）、毛様細胞；口腔癌および咽頭癌（口部）、唇、舌、口、咽頭の癌；小腸癌；結腸−直腸癌、大腸、直腸の癌；脳および中枢神経系の癌；および白血病。
【０１４４】
特定の実施形態では、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」は、前記疾患を処置するために有効な量である。本発明の方法による化合物および組成物は、前記疾患の重症度を処置または軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与することができる。ある実施形態では、前記疾患は、増殖性障害、神経変性障害、自己免疫障害、および炎症性障害、および免疫媒介性障害から選択される。ある実施形態では、前記疾患は、増殖性障害である。ある実施形態では、癌である。
【０１４５】
本発明の他の実施形態では、前記疾患は、プロテインキナーゼ媒介性の状態である。ある実施形態では、前記プロテインキナーゼは、ＰＬＫである。
【０１４６】
用語「プロテインキナーゼ媒介性の状態」は、本明細書で使用される場合、プロテインキナーゼが役割を果たすような任意の疾患または他の有害な状態を意味する。こうした状態としては、限定されるものではないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患および増殖誘発性疾患、免疫媒介性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経性疾患および神経変性疾患、心臓血管疾患、ホルモン関連性疾患、アレルギー、喘息、ならびにアルツハイマー病が挙げられる。
【０１４７】
用語「ＰＬＫ媒介性の状態」は、本明細書で使用される場合、ＰＬＫが役割を果たすような任意の疾患または他の有害な状態を意味する。こうした状態としては、限定されるものではないが、癌などの増殖性障害、神経変性障害、自己免疫障害、および炎症性障害、および免疫媒介性障害が挙げられる。
【０１４８】
ある実施形態では、本発明の化合物および組成物は、プロテインキナーゼのインヒビターである。本発明の化合物および組成物は、プロテインキナーゼのインヒビターとして、特に、プロテインキナーゼが、その疾患、状態、または障害に関係するような疾患、状態、または障害の重症度を処置または軽減するのに有用である。一態様では、本発明は、プロテインキナーゼが、その病態に関係するような疾患、状態、または障害の重症度を処置または軽減するための方法を提供する。別の態様では、本発明は、酵素活性の阻害が、その疾患の処置に関係するような疾患、状態、または障害の重症度を処置または軽減するための方法を提供する。別の態様では、本発明は、プロテインキナーゼへの結合によって酵素活性を阻害する化合物を用いて疾患、状態、または障害の重症度を処置または軽減するための方法を提供する。ある実施形態では、前記プロテインキナーゼは、ＰＬＫである。
【０１４９】
プロテインキナーゼインヒビターとしての化合物の活性は、インビボ、インビトロ、または細胞系において分析することができる。インビトロ分析には、活性化されたキナーゼのキナーゼ活性またはＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を決定する分析が含まれる。別のインビトロ分析は、プロテインキナーゼに結合するインヒビターの能力を定量するものであり、これは、結合の前にインヒビターを放射標識し、インヒビター／キナーゼ複合体を単離し、結合された放射標識の量を決定することによってか、あるいは、新規のインヒビターが既知の放射性リガンドに結合するキナーゼと共にインキュベートされるような競合実験を行うことによって測定することができる。
【０１５０】
プロテインキナーゼインヒビターまたはその薬学的な塩は、動物またはヒトへの投与のための薬学的組成物へと処方することができる。プロテインキナーゼ媒介性の状態を処置または予防するのに有効な量のタンパク質インヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアを含むこうした薬学的組成物も、本発明の別の実施形態である。ある実施形態では、前記プロテインキナーゼ媒介性の状態は、ＰＬＫ媒介性の状態である。ある実施形態では、ＰＬＫ１媒介性の状態である。
【０１５１】
処置に必要とされる化合物の厳密な量は、対象の人種、年齢、および全身状態、感染の重症度、個々の薬剤、その投与様式などに応じて、対象ごとに変わる。本発明の化合物は、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、単位投薬形態で処方されることが好ましい。「単位投薬形態」という表現は、本明細書で使用される場合、処置される患者に適した、薬剤の物理的に不連続な単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日の総使用量は、適切な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の患者または生物に対する特定の有効な投与レベルは、処置される障害および障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、健康状態、性別、および食事；投与の時間、投与経路、および用いられる特定の化合物の排泄速度；処置の持続期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてか、または同時に使用される薬物、および医療技術において周知である同様の因子を含めて、様々な因子に依存する。用語「患者」は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１５２】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、処置される感染の重症度に応じて、経口的、直腸、非経口的、槽内、膣内、腹膜内、局所的（散剤、軟膏、または点滴剤によって）、口腔内（経口スプレーまたは経鼻スプレーとして）などに、ヒトおよび他の動物に対して投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日につき被験体の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約２５ｍｇの投薬レベルで、１日あたり１回から複数回、経口的または非経口的に投与することができる。
【０１５３】
経口投与のための液体投薬形態としては、それだけには限らないが、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ、およびエリキシル剤が挙げられる。この液体投薬形態は、活性化合物に加えて、例えば、水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドなどの可溶化剤および乳化剤、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの、当該分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有することができる。不活性希釈剤の他に、経口用組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、着香料、および芳香剤などの佐剤も含むことができる。
【０１５４】
注射可能な調製物、例えば、滅菌した注射可能な水性または油性の懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して既知の技術に従って処方することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液）の、滅菌した注射可能な液剤、懸濁剤、またはエマルジョンであり得る。用いることが可能である許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌した不揮発性の油は、溶媒または懸濁媒として通常用いられる。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
【０１５５】
注射可能な調製物は、例えば、細菌保持（ｂａｃｔｅｒｉａｌ−ｒｅｔａｉｎｉｎｇ）フィルターを介する濾過によってか、あるいは、使用前に滅菌水または他の滅菌した注射可能な媒体に溶解または分散させることができる、滅菌した固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０１５６】
本発明の化合物の効果を延長するために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が不十分である結晶性材料または非晶質材料の液体懸濁液を用いて達成することができる。したがって、化合物の吸収速度は、その溶解の速度に依存し、言い換えれば、結晶サイズおよび結晶形に依存する可能性がある。あるいは、非経口的に投与された化合物形態の吸収遅延は、油ビヒクルに化合物を溶解または懸濁させることによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリ乳酸−ポリグリコリドなどの生分解性高分子中に化合物のマイクロカプセル（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ）マトリクスを形成することによって作製される。ポリマーに対する化合物の比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出の速度を制御することができる。他の生分解性高分子の例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能な処方物はまた、体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を閉じ込めることによって調製される。
【０１５７】
直腸または膣投与のための組成物は好ましくは、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔中で溶けて活性な化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤またはキャリアと、本発明の化合物とを混合することによって調製できる坐剤である。
【０１５８】
経口投与のための固体投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。こうした固体投薬形態では、活性な化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの、少なくとも１種の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤、ならびに／あるいはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などのフィラー（ｆｉｌｌｅｒ）または増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）、ｄ）寒天−寒天（ａｇａｒ−ａｇａｒ）、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ｈ）例えばカオリンおよびベントナイトクレイなどの吸湿剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、およびそれらの混合物、と混合される。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、投薬形態はまた、緩衝剤を含むことができる。
【０１５９】
類似の型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、ソフトおよびハード−充填ゼラチンカプセルにおけるフィラーとして用いることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒剤の固体投薬形態は、コーティングおよびシェル（例えば薬剤処方技術において周知である腸溶コーティングおよび他のコーティング）を伴って調製することができる。それらは、乳白剤を必要に応じて含有する可能性があり、また、これらは、活性成分（１種または複数）のみを放出するか、あるいは活性成分を、腸管のある部分に選択的に、必要に応じて遅延方式で放出する組成のものであり得る。使用することができる埋め込み組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、ソフトおよびハード−充填ゼラチンカプセルにおけるフィラーとして用いることができる。
【０１６０】
活性化合物はまた、上記の通りの１種以上の賦形剤と一緒にマイクロカプセル化された形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒剤の固体投薬形態は、例えば薬剤処方技術で周知である腸溶コーティング、放出制御コーティング、および他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを伴って調製することができる。こうした固体投薬形態では、活性な化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と共に混合することができる。こうした投薬形態はまた、通常に実施される通り、不活性希釈剤以外のさらなる物質（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの錠剤化滑沢剤および他の錠剤化補助剤）を含むことができる。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、投薬形態はまた、緩衝剤を含むことができる。それらは、乳白剤を必要に応じて含有する可能性があり、また、これらは、活性成分（１種または複数）のみを放出するか、あるいは活性成分を、腸管のある部分に選択的に、必要に応じて遅延方式で放出する組成のものであり得る。使用することができる埋め込み組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。
【０１６１】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための投薬形態としては、軟膏、ペースト剤、クリーム、ローション、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー、吸入剤、またはパッチが挙げられる。活性成分は、薬学的に受容可能なキャリア、および必要に応じて任意の必要とされる保存剤または緩衝剤と、無菌条件下で混合される。眼用処方物、点耳剤、および点眼剤も、本発明の範囲内であるものと意図される。さらに、本発明は、身体への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する経皮パッチの使用を意図する。こうした投薬形態は、適切な媒体中に化合物を溶解するかまたは分配することによって作製することができる。皮膚全体の化合物の流束を増大させるために、吸収促進剤も使用することができる。その速度は、速度を制御する膜を提供することによって、あるいはポリマーマトリクスまたはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
【０１６２】
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグも、上で特定した障害を処置または予防するための組成物中に用いることができる。
【０１６３】
「薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグ」は、レシピエントに投与する際に、直接的かまたは間接的に、本発明の化合物、あるいは阻害的に活性なその代謝産物または残基を提供することが可能である、本発明の化合物の薬学的に受容可能な任意のエステル、エステルの塩、または他の誘導体を意味する。特に好まれる誘導体またはプロドラッグは、こうした化合物が患者に投与された場合に、親化学種（ｐａｔｉｅｎｔ）と比較して、（例えば、経口投与化合物が、血液に、より容易に吸収されることを可能にすることによって）本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増大させるか、あるいは、生物学的区画（例えば脳またはリンパ系）への親化学種（ｐａｔｉｅｎｔ  ｓｐｅｃｉｅｓ）の送達を増強するものである。
【０１６４】
本発明の化合物の、薬学的に受容可能なプロドラッグとしては、限定されるものではないが、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩、およびスルホン酸エステルが挙げられる。
【０１６５】
これらの薬学的組成物中に使用することができる薬学的に受容可能なキャリアとしては、それだけには限らないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和した植物性脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられる。
【０１６６】
本発明の組成物は、経口的、非経口的に投与され得るか、吸入スプレーによってか、局所か、直腸か、鼻か、口腔内か、膣か、または移植されたレザバを介して投与することができる。用語「非経口的」には、本明細書で使用される場合、それだけには限らないが、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、クモ膜下、肝臓内、病巣内、および頭蓋内への注射または注入技術が含まれる。好ましくは、本発明の組成物は、経口的に、腹膜内に、または静脈内に投与される。
【０１６７】
滅菌した注射可能な形態の本発明の組成物は、水性または油性の懸濁液である可能性がある。こうした懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当該分野で公知の技術に従って処方することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液）の、滅菌した注射可能な液剤または懸濁剤であり得る。用いることが可能である許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー液、および等張の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌した不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として通常用いられる。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油などの、天然の薬学的に受容可能な油であるので、特にそのポリオキシエチル化形態で、注射可能薬物の調製に有用である。こうした油の溶液または懸濁液はまた、エマルジョンおよび懸濁液を含めた薬学的に受容可能な投薬形態の処方に通常使用される、カルボキシメチルセルロースなどの長鎖アルコール希釈剤または分散剤、または類似の分散剤を含有することができる。薬学的に受容可能な固体、液体、または他の投薬形態の製造に通常使用される他の一般に使用される界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強因子など）もまた、処方のために使用することができる。
【０１６８】
本発明の薬学的組成物は、それだけには限らないが、カプセル、錠剤、水性懸濁剤、または液剤を含めて、任意の経口的に許容される投薬形態で経口投与することができる。経口的使用のための錠剤の場合、通常使用されるキャリアとしては、それだけには限らないが、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、通常、添加される。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口的使用のために水性懸濁剤が必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望により、特定の甘味料、着香料、または着色剤も添加することができる。
【０１６９】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらは、薬剤を、室温で固体であるが、直腸の温度で液体であり、したがって、直腸において溶けて薬物を放出する適切な非刺激性のビヒクルと混合することによって調製することができる。こうした材料としては、それだけには限らないが、カカオ脂、ミツロウ、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１７０】
本発明の薬学的組成物はまた、特に、処置の標的が、目、皮膚、または腸管（ｌｏｗｅｒ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｃｔ）の疾患を含めて、局所適用によって容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合、局所投与することができる。適切な局所処方物は、これらの領域または器官の各々のために、容易に調製することができる。
【０１７１】
腸管のための局所適用は、肛門坐剤（上記参照）で、または適切な浣腸処方物で行うことができる。局所的−経皮パッチも使用することができる。
【０１７２】
局所適用については、薬学的組成物は、１種以上のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切な軟膏に処方することができる。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、それだけには限らないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられる。あるいは、薬学的組成物は、１種以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解させた活性成分を含有する適切なローションまたはクリームに処方することができる。適切なキャリアとしては、それだけには限らないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられる。
【０１７３】
眼への使用については、薬学的組成物は、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤を含むか、または含まないで、等張性のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液（ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）としてか、または、好ましくは、等張性のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の溶液として処方することができる。あるいは、眼への使用については、薬学的組成物は、ペトロラタムなどの軟膏に処方することができる。
【０１７４】
本発明の薬学的組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することもできる。こうした組成物は、薬剤処方の分野で周知である技術に従って処方され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水中の液剤として調製することができる。
【０１７５】
単一投薬形態を産生するためにキャリア材料と組み合わせることができるプロテインキナーゼインヒビターの量は、処置される宿主、特定の投与様式に応じて変動する。好ましくは、該組成物は、これらの組成物が与えられる患者に、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の間の投薬量のインヒビターを投与できるように処方されるべきである。
【０１７６】
任意の特定の患者のための具体的な投薬量および治療レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与の時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、および処置する医師の判断、ならびに処置される特定の疾患の重症度を含めた様々な因子に依存することも理解するべきである。インヒビターの量はまた、組成物中の個々の化合物に依存する。
【０１７７】
別の実施形態によれば、本発明は、プロテインキナーゼ媒介性の状態（特定の実施形態では、ＰＬＫ媒介性の状態）を処置または予防するための方法であって、上述の薬学的組成物のうちの１種を患者に投与する工程を含む方法を提供する。用語「患者」は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくはヒトを意味する。
【０１７８】
好ましくは、その方法は、乳房、大腸、前立腺、皮膚、膵臓、脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、および肺（肺腺癌および小細胞肺癌を含めて）の癌などの癌；脳卒中、糖尿病、骨髄腫、肝腫大、心臓肥大症、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、およびウイルス性疾患、または上に記載される任意の特定の疾患から選択される状態を処置または予防するために使用される。
【０１７９】
本発明の別の態様は、患者におけるプロテインキナーゼ活性を阻害することに関し、この方法は、式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物を患者に投与することを含む。
【０１８０】
処置または予防されるべき特定のプロテインキナーゼ媒介性の状態に応じて、その状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる薬物を、本発明のインヒビターと一緒に投与することができる。例えば、増殖性疾患を処置するために、化学療法剤または他の抗増殖性薬剤を、本発明のプロテインキナーゼインヒビターと組み合わせることができる。
【０１８１】
これらのさらなる薬剤は、複数回投薬レジメンの一部として、プロテインキナーゼインヒビターを含有する化合物または組成物とは別個に投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中にプロテインキナーゼインヒビターと一緒に混合されても、単一の投薬形態の一部であってもよい。
【０１８２】
特定の実施形態では、前記プロテインキナーゼインヒビターは、ＰＬＫキナーゼインヒビターである。他の実施形態では、前記プロテインキナーゼインヒビターは、ＰＬＫ１キナーゼインヒビターである。
【０１８３】
本発明はまた、患者に対する投与を含む方法以外の方法で使用することもできる。
【０１８４】
本発明の一態様は、生物学的サンプルまたは患者におけるプロテインキナーゼ活性を阻害することに関し、その方法は、前記生物学的サンプルを、式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物と接触させることを含む。用語「生物学的サンプル」は、本明細書で使用される場合、限定されるものではないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳類から得られる生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、排泄物、精液、涙、または他の体液、あるいはそれらの抽出物を含めた、インビトロサンプルまたはエキソビボサンプルを意味する。
【０１８５】
生物学的サンプルにおけるプロテインキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知であり、様々な目的のために有用である。こうした目的の例としては、それだけには限らないが、輸血、臓器移植および生物学的標本の保管が挙げられる。
【０１８６】
本発明の別の態様は、生物学的事象および病理学的事象におけるプロテインキナーゼの研究；こうしたプロテインキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および新規のプロテインキナーゼインヒビターの比較評価に関する。こうした使用の例としては、それだけには限らないが、酵素アッセイおよび細胞ベースのアッセイなどのバイオアッセイが挙げられる。
【０１８７】
本発明の化合物は、一般に、当業者に公知である方法によって調製することができる。これらの化合物は、それだけには限らないが、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィ質量分析）およびＮＭＲ（核磁気共鳴）を含めた公知の方法によって分析することができる。本発明の化合物はまた、これらの実施例に従って試験することができる。以下に示される特定の条件は、例に過ぎず、本発明の化合物を作製、分析、または試験するために使用することができる条件の範囲を限定するためのものではないことを理解するべきである。その代わりに、本発明はまた、本発明の化合物を作製、分析、および試験するための、当業者に公知である条件を含む。
【実施例】
【０１８８】
本明細書で使用される場合、用語「Ｒｔ（分）」は、化合物に関するＨＰＬＣ保持時間（分）を指す。特に明記しない限り、報告される保持時間を得るために利用されるＨＰＬＣ方法は、以下の通りである：
カラム：ＡＣＥ  Ｃ８カラム、４．６×１５０ｍｍ
勾配：０〜１００％アセトニトリル＋メタノール６０：４０（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓリン酸）
流速：１．５ｍＬ／分
検出：２２５ｎｍ。
【０１８９】
質量分析。サンプルを、エレクトロスプレーイオン化を用いるシングルＭＳモードで作動されるＭｉｃｒｏＭａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ質量分析計で分析した。サンプルを、クロマトグラフィを使用する質量分析計に導入した。
【０１９０】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ４００装置を使用して、４００ＭＨｚで記録した。式Ｉの以下の化合物を調製し、以下の通りに分析した。
【０１９１】
実施例１
３−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−チオフェン−２−カルボキサミド（Ｉ−１）
【０１９２】
【化８６】
0005498703.tif 000048
方法Ａ：５−ブロモ−３−メトキシ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体１）
【０１９３】
【化８７】
0005498703.tif 000049
Ｎ‐ブロモスクシンイミド（１８．３３ｇ、１０２．４ｍｍｏｌ、２．３５当量）を、無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３−メトキシチオフェン（５ｇ、４３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、窒素下で０℃で、少しずつ添加した。１時間後、有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（５０ｍＬ）で飽和させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残留物を無水Ｅｔ２Ｏ（８０ｍＬ）に溶解し、窒素下で−７８℃に冷却した。２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１７．４ｍＬ、４３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下し、得られた溶液を３０分間撹拌した。これを、無水Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（３．７ｍＬ、４８ｍｍｏｌ、１．１当量）の撹拌溶液に、−７８℃でカニューレを介して添加した。
【０１９４】
ＴＬＣによってモニタリングした反応終了後、到達物（ｒｅａｃｈｅｄ）を、水（５０ｍＬ）でクエンチした。水性層を、Ｅｔ２Ｏ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、脱色炭と一緒に撹拌し、セライトを通して濾過した（Ｅｔ２Ｏ洗浄）。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（１０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルから粉末化（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）させ、ピンク色の固体としてサブタイトル化合物（２．１７ｇ、８．６２ｍｍｏｌ、２０％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８５（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ）．
方法Ｂ：５−ブロモ−３−ヒドロキシ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体２）
【０１９５】
【化８８】
0005498703.tif 000050
ＢＢｒ３（２６ｍＬ、ヘプタン中に１．０Ｍ、２５．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を、無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−メトキシ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２．１７ｇ、８．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、窒素下で−１０℃にて滴下した。１．５時間後、水（４０ｍＬ）を添加し、水性層を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（５０％石油エーテル／ＤＣＭ）によって精製して、白色固体としてサブタイトル化合物を得た（１．６７ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、８１％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９０（３Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），９．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
方法Ｃ：５−ブロモ−３−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体３）
【０１９６】
【化８９】
0005498703.tif 000051
５−ブロモ−３−ヒドロキシ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．６７ｇ、７／０４ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−（２−クロロ−フェニル）−エタノール（１．４３ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、１．３当量）、およびトリフェニルホスフィン（２．４０ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、１．３当量）を、窒素下で無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を０℃に冷却し、ＤＥＡＤ（１．４ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下した。反応物を周囲温度に温め、４．５時間撹拌した。粗反応物を、カラムクロマトグラフィ（１０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、黄色固体としてサブタイトル化合物を得た（２．６０ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、９８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６８（３Ｈ，ｄ），３．８８（３Ｈ，ｓ），５．７１（１Ｈ，ｑ），６．６５（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ）．
方法Ｄ：３−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４）
【０１９７】
【化９０】
0005498703.tif 000052
５−ブロモ−３−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．７９ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．２５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ、１．０３当量）、およびＫＯＡｃ（１．４０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を、無水１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、窒素下で脱気した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）を添加し、反応物を３０分間にわたって還流にて加熱した。周囲温度に冷却し、反応物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分割した。水性層を、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残留物を、Ｅｔ２Ｏに溶解し、沈殿物が観察されるまで石油エーテルを添加した。沈殿物を、濾過によって取り除き、濾液を真空中で濃縮した。このプロセスをさらに一回繰り返した。残留物を、ＤＣＭ／石油エーテルから粉末化させ、淡褐色固体としてサブタイトル化合物を得た（１．３８ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、７１％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３８（１２Ｈ，ｓ），１．６７（３Ｈ，ｄ），３．９０（３Ｈ，ｓ），５．８０（１Ｈ，ｑ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ）．
３−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４）を調製する別の方法は、方法ＥおよびＦを介する。
【０１９８】
【化９１】
0005498703.tif 000053
方法Ｅ：３−（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）チオフェン−２−カルボン酸メチル（中間体５）
【０１９９】
【化９２】
0005498703.tif 000054
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＤＥＡＤ（２．６ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ、１．３当量）を、３−ヒドロキシチオフェン−２−カルボン酸メチル（２．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−（２−クロロフェニル）エタノール（２．５７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１．３当量）、およびトリフェニルホスフィン（４．３１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１．３当量）の撹拌溶液に、窒素下で０℃にて滴下した。反応物を一晩、周囲温度に温めた。粗反応混合物を、ＳｉＯ２に吸収させ、０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いて溶出するカラムクロマトグラフィによって精製して、白色固体としてサブタイトル化合物を得た（１．８９ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、５０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７２（３Ｈ，ｄ），３．８７（３Ｈ，ｓ），５．７８（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ），６．６５（１Ｈ，ｄ），７．２１−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ）．
方法Ｆ：３−（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（中間体４）
【０２００】
【化９３】
0005498703.tif 000055
２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中）（２．３ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（８１５μＬ、５．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、窒素下で−７８℃にて滴下した。反応物を、１５分間この温度で撹拌し、次いで、３０分間にわたって０℃に温めた。反応物を−７８℃に冷却し、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）チオフェン−２−カルボン酸メチル（１．１４ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下した。この温度で１０分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］−ジオキサボロラン（１．７８ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下し、−７８℃で１５分間攪拌し、次いで、４５分間にわたって周囲温度に温めた。１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加し、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残留物を、シクロヘキサンから再結晶させて、白色固体としてサブタイトル化合物を得た（８３７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、５１％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３８（１２Ｈ，ｓ），１．６７（３Ｈ，ｄ），３．９０（３Ｈ，ｓ），５．８０（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ）．
方法Ｇ：３−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体６）
【０２０１】
【化９４】
0005498703.tif 000056
３−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１０８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を、トルエン（１．６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）に溶解した。２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（０．５５ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ、３．０当量）および反応物を、１５分間にわたって１４０℃にてマイクロ波条件下で加熱した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分割し、水性相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（５０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、オフホワイトの固体としてサブタイトル化合物を得た（６１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、４０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７７（３Ｈ，ｄ），３．９６（３Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈ，ｑ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．４３（４Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ），７．７２−７．７８（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．３２（２Ｈ，ｄ）．
方法Ｈ：３−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−チオフェン−２−カルボキサミド（Ｉ−１）
【０２０２】
【化９５】
0005498703.tif 000057
３−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（６１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、７Ｍ  ＮＨ３（ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中）に懸濁させ、圧力管中で３日間にわたって１００℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、得られた沈殿物を濾過によって単離して、オフホワイトの固体として標題化合物を得た（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、４５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−６  ＤＭＳＯ）δ１．７３（３Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｑ），７．１０（１Ｈ，ｔ），７．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ），７．６９（２Ｈ，ｔ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ）；ＨＰＬＣ  ｒｔ（分）：９．４０；ＭＳ（ＥＳ＋）３９８，（ＥＳ−）３９６．
実施例２
３−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−５−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−チオフェン−２−カルボキサミド（Ｉ−２）
【０２０３】
【化９６】
0005498703.tif 000058
方法Ａ〜Ｈを使用して、３−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンから調製し、カラムクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ  ＣｏｍｐａｎｉｏｎＴＭ、１２ｇ  カラム、０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、黄色固体として標題化合物を得た（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−６  ＤＭＳＯ）δ０．９９（３Ｈ，ｄ），５．２６（１Ｈ，ｑ），６．１０（１Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｔ），６．５３−６．６３（３Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ））；ＨＰＬＣ  ｒｔ（分）：９．８０；ＭＳ（ＥＳ＋）３９８．
実施例３
３−（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）−５−（６−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド）（Ｉ−４）
【０２０４】
【化９７】
0005498703.tif 000059
方法Ａ〜Ｈを使用して、３−ブロモ−６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンから調製して、白色固体として単離された標題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−６  ＤＭＳＯ）δ１．６８（３Ｈ，ｄ），５．９０（１Ｈ，ｑ），６．６０（１Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ）；ＨＰＬＣ  ｒｔ（分）：６．５０；ＭＳ（ＥＳ＋）４１６．
実施例４
３−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−チオフェン−２−カルボキサミド（Ｉ−５）
【０２０５】
【化９８】
0005498703.tif 000060
方法Ｉ：３−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体７）
【０２０６】
【化９９】
0005498703.tif 000061
５−ブロモ−３−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１９５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を、トルエン（１．６ｍＬ）およびエタノール（０．４ｍＬ）に溶解した。２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（０．８ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応物を、１４０℃にてマイクロ波条件下で１０分間にわたって加熱した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分割し、水性相を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ  ＣｏｍｐａｎｉｏｎＴＭ、１２ｇ  カラム、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、黄色固体としてサブタイトル化合物を得た；（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、４５％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７５（３Ｈ，ｄ），３．９４（３Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｑ），６．６４（１Ｈ，ｄ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ），８．１７（１Ｈ，ｄ），８．４４（１Ｈ，ｄ）．
３−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−チオフェン−２−カルボキサミド  Ｉ−５
【０２０７】
【化１００】
0005498703.tif 000062
実施例５
３−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボキサミド（Ｉ−３）
【０２０８】
【化１０１】
0005498703.tif 000063
方法Ａ〜Ｈを使用して、３−ヨード−５−メトキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから調製し、カラムクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ  ＣｏｍｐａｎｉｏｎＴＭ、１２ｇ  カラム、０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、黄色固体として標題化合物を得た（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−６  ＤＭＳＯ）δ０．９８（３Ｈ，ｄ），３．１２（３Ｈ，ｓ），５．２６（１Ｈ，ｑ），６．０４（１Ｈ，ｓ），６．５１−６．６０（２Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ），６．７２（１Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ），６．８７（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｄ）；ＨＰＬＣ  ｒｔ（分）：９．６０；ＭＳ（ＥＳ＋）４２８，（ＥＳ−）４２６．
実施例６
３−（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）−５−（５−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（Ｉ−６）
【０２０９】
【化１０２】
0005498703.tif 000064
方法Ａ〜Ｈを使用して、５−（１−ベンゼンスルホニル−５−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルから調製し、カラムクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ  ＣｏｍｐａｎｉｏｎＴＭ、１２ｇ  カラム、０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、黄色固体として標題化合物を得た（２９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、４０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ−６  ＤＭＳＯ）δ１．７１（３Ｈ，ｄ），５．３３（１Ｈ，ｄ），５．９２（１Ｈ，ｄ），６．０３（１Ｈ，ｑ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３５（１Ｈ，ｔ），７．４２（１Ｈ，ｔ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），１２．２２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＨＰＬＣ  ｒｔ（分）：９．８０；ＭＳ（ＥＳ＋）４２４，（ＥＳ−）４２２．
実施例７
３−（５−カルバモイル−４−（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）チオフェン−２−イル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（Ｉ−７）
【０２１０】
【化１０３】
0005498703.tif 000065
実施例８
３−（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）−５−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（Ｉ−８）
【０２１１】
【化１０４】
0005498703.tif 000066
実施例９
３−（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（Ｉ−９）
【０２１２】
【化１０５】
0005498703.tif 000067
実施例１０
３−（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）−５−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（Ｉ−１０）
【０２１３】
【化１０６】
0005498703.tif 000068
実施例１１
３−（５−カルバモイル−４−（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）チオフェン−２−イル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド（Ｉ−１１）
【０２１４】
【化１０７】
0005498703.tif 000069
実施例１２
３−（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）−５−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（Ｉ−１２）
【０２１５】
【化１０８】
0005498703.tif 000070
実施例１３
３−（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）−５−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（Ｉ−１３）
【０２１６】
【化１０９】
0005498703.tif 000071
実施例１４
３−（５−カルバモイル−４−（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバミン酸エチル（Ｉ−１４）
【０２１７】
【化１１０】
0005498703.tif 000072
実施例１５
５−（７−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）チオフェン−２−カルボキサミド（Ｉ−１５）
【０２１８】
【化１１１】
0005498703.tif 000073
実施例１６
３−（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（Ｉ−１６）
【０２１９】
【化１１２】
0005498703.tif 000074
実施例１７
３−（５−カルバモイル−４−（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル（メチル）カルバミン酸エチル（Ｉ−１７）
【０２２０】
【化１１３】
0005498703.tif 000075
実施例１８
３−（５−カルバモイル−４−（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル（メチル）カルバミン酸メチル（Ｉ−１８）
【０２２１】
【化１１４】
0005498703.tif 000076
実施例１９
３−（５−カルバモイル−４−（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバミン酸（Ｓ）−メチル（Ｉ−１９）
【０２２２】
【化１１５】
0005498703.tif 000077
実施例２０
３−（５−カルバモイル−４−（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバミン酸（Ｓ）−エチル（Ｉ−２０）
【０２２３】
【化１１６】
0005498703.tif 000078
実施例２１
３−（５−カルバモイル−４−（１−（２−クロロフェニル）プロポキシ）チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバミン酸（Ｓ）−メチル（Ｉ−２１）
【０２２４】
【化１１７】
0005498703.tif 000079
実施例２２
３−（５−カルバモイル−４−（１−（２−クロロフェニル）プロポキシ）チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバミン酸（Ｓ）−エチル（Ｉ−２２）
【０２２５】
【化１１８】
0005498703.tif 000080
実施例２３
３−（５−カルバモイル−４−（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバミン酸（Ｒ）−メチル（Ｉ−２３）
【０２２６】
【化１１９】
0005498703.tif 000081
実施例２４
３−（５−カルバモイル−４−（１−（２−クロロフェニル）エトキシ）チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバミン酸（Ｒ）−エチル（Ｉ−２４）
【０２２７】
【化１２０】
0005498703.tif 000082
実施例２５
３−（５−カルバモイル−４−（２−（２−クロロフェニル）プロパン−２−イルオキシ）チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバミン酸エチル（Ｉ−２５）
【０２２８】
【化１２１】
0005498703.tif 000083
実施例６：ＰＬＫ１アッセイ
本発明の化合物を、以下のアッセイを使用して、ヒトＰＬＫキナーゼのインヒビターとして評価する。
【０２２９】
Ｐｌｋ１阻害アッセイ：
化合物を、放射性−リン酸取り込みアッセイを使用して、Ｐｌｋ１を阻害するその能力についてスクリーニングした。アッセイは、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および１ｍＭ  ＤＴＴの混合物中で実施した。最終の基質濃度は、５０μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（１３６ｍＣｉ  ３３Ｐ  ＡＴＰ／ｍｍｏｌ  ＡＴＰ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、および１０μＭペプチド（ＳＡＭ６８タンパク質Δ３３２−４４３）であった。アッセイは、１５ｎＭ  Ｐｌｋ１（Ａ２０−Ｋ３３８）の存在下で、２５℃で実施した。ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除く、上で列挙した試薬のすべてを含有するアッセイストック緩衝液を調製した。３０μＬのストック溶液を９６ウェルプレートに入れ、次いで、試験化合物の連続希釈物（代表的に、１０μＭの最終濃度から開始する２倍連続希釈）を含有する２μＬのＤＭＳＯストックを二連で添加した（最終のＤＭＳＯ濃度５％）。プレートを、２５℃で１０分間にわたってプレインキュベートし、８μＬ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（最終濃度５０μＭ）を添加することによって、反応を開始した。
【０２３０】
１００μＬの０．１４Ｍ  リン酸を添加することによって、６０分後に反応を停止させた。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター  ９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を、１００μＬの０．２Ｍ  リン酸で前処理し、その後、１２５μＬの停止させたアッセイ混合物を添加した。プレートを、４×２００μＬの０．２Ｍ  リン酸で洗浄した。乾燥後、１００μＬ  Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ‘ＳｕｐｅｒＭｉｘ’液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）をウェルに加え、その後、シンチレーション計数を行った（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンター、Ｗａｌｌａｃ）。
【０２３１】
すべてのデータポイントについて平均のバックグラウンド値を除去した後、Ｋｉ（ａｐｐ）データを、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０ｃｘ  ｆｏｒ  Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を使用して、初期速度データの非線形回帰分析から算出した。
【０２３２】
Ｐｌｋ１阻害アッセイ：
化合物を、放射性−リン酸取り込みアッセイを使用して、Ｐｌｋ１を阻害するその能力についてスクリーニングした。アッセイは、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ＢＳＡ、および２ｍＭ  ＤＴＴの混合物中で実施した。最終の基質濃度は、１００μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（１１５ｍＣｉ  ３３Ｐ  ＡＴＰ／ｍｍｏｌ  ＡＴＰ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、および３００μＭペプチド（ＫＫＫＩＳＤＥＬＭＤＡＴＦＡＤＱＥＡＫ）であった。アッセイは、２５ｎＭ  Ｐｌｋ１の存在下で２５℃で実施した。ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除く、上で列挙した試薬のすべてを含有するアッセイストック緩衝液を調製した。３０μＬのストック溶液を９６ウェルプレートに入れ、次いで、試験化合物の連続希釈物（代表的に、１０μＭの最終濃度から開始する２倍連続希釈）を含有する２μＬのＤＭＳＯストックを二連で添加した（最終のＤＭＳＯ濃度５％）。プレートを、２５℃で１０分間にわたってプレインキュベートし、８μＬ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（最終濃度１００μＭ）を添加することによって、反応を開始した。
【０２３３】
１００μＬの０．１４Ｍ  リン酸を添加することによって、９０分後に反応を停止させた。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター  ９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を、１００μＬの０．２Ｍ  リン酸で前処理し、その後、１２５μＬの停止させたアッセイ混合物を添加した。プレートを、４×２００μＬの０．２Ｍ  リン酸で洗浄した。乾燥後、１００μＬ  Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ‘ＳｕｐｅｒＭｉｘ’液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）をウェルに添加し、その後、シンチレーション計数を行った（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンター、Ｗａｌｌａｃ）。
【０２３４】
すべてのデータポイントについて平均のバックグラウンド値を除去した後、Ｋｉ（ａｐｐ）データを、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０ｃｘ  ｆｏｒ  Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を使用して、初期速度データの非線形回帰分析から算出した。
【０２３５】
概して、本発明の化合物は、Ｐｌｋ１の阻害のために有効である。好ましい化合物は、放射性取り込みアッセイにおいて０．１μＭ未満のＫｉを示した（Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１４、Ｉ−１５、Ｉ−１７、Ｉ−１８、Ｉ−１９、Ｉ−２０、Ｉ−２１、Ｉ−２２、Ｉ−２３、Ｉ−２４、Ｉ−２５）。好ましい化合物は、放射性取り込みアッセイにおいて０．１μＭと１μＭとの間のＫｉを示した（Ｉ−５）。好ましい化合物は、放射性取り込みアッセイにおいて１μＭより大きいＫｉを示した（Ｉ−４、Ｉ−１６）。
【０２３６】
Ｐｌｋ２阻害アッセイ：
化合物を、放射性−リン酸取り込みアッセイを使用して、Ｐｌｋ２を阻害するその能力についてスクリーニングした。アッセイは、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ＢＳＡ、および２ｍＭ  ＤＴＴの混合物中で実施した。最終の基質濃度は、２００μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（５７ｍＣｉ  ３３Ｐ  ＡＴＰ／ｍｍｏｌ  ＡＴＰ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、および３００μＭペプチド（ＫＫＫＩＳＤＥＬＭＤＡＴＦＡＤＱＥＡＫ）であった。アッセイは、２５ｎＭ  Ｐｌｋ２の存在下で２５℃で実施した。ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除く、上で列挙した試薬のすべてを含有するアッセイストック緩衝液を調製した。３０μＬのストック溶液を９６ウェルプレートに入れ、次いで、試験化合物の連続希釈物（代表的に、１０μＭの最終濃度から開始する２倍連続希釈）を含有する２μＬのＤＭＳＯストックを二連で添加した（最終のＤＭＳＯ濃度５％）。プレートを、２５℃で１０分間にわたってプレインキュベートし、８μＬ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（最終濃度２００μＭ）を添加することによって、反応を開始した。
【０２３７】
１００μＬの０．１４Ｍ  リン酸を添加することによって、９０分後に反応を停止させた。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター  ９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を、１００μＬの０．２Ｍ  リン酸で前処理し、その後、１２５μＬの停止させたアッセイ混合物を添加した。プレートを、４×２００μＬの０．２Ｍ  リン酸で洗浄した。乾燥後、１００μＬ  Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ‘ＳｕｐｅｒＭｉｘ’液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）をウェルに加え、その後、シンチレーション計数を行った（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンター、Ｗａｌｌａｃ）。
【０２３８】
すべてのデータポイントについて平均のバックグラウンド値を除去した後、Ｋｉ（ａｐｐ）データを、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０ｃｘ  ｆｏｒ  Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を使用して、初期速度データの非線形回帰分析から算出した。
【０２３９】
Ｐｌｋ３阻害アッセイ：
化合物を、放射性−リン酸取り込みアッセイを使用して、Ｐｌｋ３を阻害するその能力についてスクリーニングした。アッセイは、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および１ｍＭ  ＤＴＴの混合物中で実施した。最終の基質濃度は、７５μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（６０ｍＣｉ  ３３Ｐ  ＡＴＰ／ｍｍｏｌ  ＡＴＰ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、および１０μＭペプチド（ＳＡＭ６８タンパク質Δ３３２−４４３）であった。アッセイは、５ｎＭ  Ｐｌｋ３（Ｓ３８−Ａ３４０）の存在下で２５℃で実施した。ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除く、上で列挙した試薬のすべてを含有するアッセイストック緩衝液を調製した。３０μＬのストック溶液を９６ウェルプレートに入れ、次いで、試験化合物の連続希釈物（代表的に、１０μＭの最終濃度から開始する２倍連続希釈）を含有する２μＬのＤＭＳＯストックを二連で添加した（最終のＤＭＳＯ濃度５％）。プレートを、２５℃で１０分間にわたってプレインキュベートし、８μＬ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（最終濃度７５μＭ）を添加することによって、反応を開始した。
【０２４０】
１００μＬの０．１４Ｍ  リン酸を添加することによって、６０分後に反応を停止させた。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター  ９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を、１００μＬの０．２Ｍ  リン酸で前処理し、その後、１２５μＬの停止させたアッセイ混合物を添加した。プレートを、４×２００μＬの０．２Ｍ  リン酸で洗浄した。乾燥後、１００μＬ  Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ‘ＳｕｐｅｒＭｉｘ’液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）をウェルに加え、その後、シンチレーション計数を行った（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンター、Ｗａｌｌａｃ）。
【０２４１】
すべてのデータポイントについて平均のバックグラウンド値を除去した後、Ｋｉ（ａｐｐ）データを、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０ｃｘ  ｆｏｒ  Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を使用して、初期速度データの非線形回帰分析から算出した。
【０２４２】
Ｐｌｋ４阻害アッセイ：
化合物を、放射性−リン酸取り込みアッセイを使用して、Ｐｌｋ４を阻害するその能力についてスクリーニングする。アッセイは、８ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ＢＳＡ、および２ｍＭ  ＤＴＴの混合物中で実施する。最終の基質濃度は、１５μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（２２７ｍＣｉ  ３３Ｐ  ＡＴＰ／ｍｍｏｌ  ＡＴＰ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および３００μＭペプチド（ＫＫＫＭＤＡＴＦＡＤＱ）である。アッセイは、２５ｎＭ  Ｐｌｋ４の存在下で２５℃で実施する。ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除く、上で列挙した試薬のすべてを含有するアッセイストック緩衝液を調製する。３０μＬのストック溶液を９６ウェルプレートに入れ、次いで、試験化合物の連続希釈物（代表的に、１０μＭの最終濃度から開始する２倍連続希釈）を含有する２μＬのＤＭＳＯストックを二連で添加する（最終のＤＭＳＯ濃度５％）。プレートを、２５℃で１０分間にわたってプレインキュベートし、８μＬ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（最終濃度１５μＭ）を添加することによって、反応を開始する。
【０２４３】
１００μＬの０．１４Ｍ  リン酸を添加することによって、１８０分後に反応を停止させる。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター  ９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を、１００μＬの０．２Ｍ  リン酸で前処理し、その後、１２５μＬの停止させたアッセイ混合物を添加する。プレートを、４×２００μＬの０．２Ｍ  リン酸で洗浄する。乾燥後、１００μＬ  Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ‘ＳｕｐｅｒＭｉｘ’液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）をウェルに加え、その後、シンチレーション計数を行う（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンター、Ｗａｌｌａｃ）。
【０２４４】
すべてのデータポイントについて平均のバックグラウンド値を除去した後、Ｋｉ（ａｐｐ）データを、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０ｃｘ  ｆｏｒ  Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を使用して、初期速度データの非線形回帰分析から算出する。
【０２４５】
本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を説明してきたが、本発明者らの基本的な例を、本発明の化合物、方法、およびプロセスを利用する他の実施形態を提供するために変更できることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、本明細書に例として表された特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることを理解されたい。