(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
タキサンアミン塩を生成する方法であって：
（ｉ）タキサンイミンに第一の溶媒を接触させるステップと；
（ｉｉ）前記タキサンイミンに、イミン官能基の加水分解のためにサルフェート含有酸に接触させるステップと；
（ｉｉｉ）前記第一の溶媒よりも極性の低い第二の溶媒を添加することによって、凝固したタキサンアミン塩を分離するステップと；
を含み、
前記タキサンイミンが次式：
【化１】
0005442287.tif 000002
（式中、Ｒ１＝アルキル、アリール、カルボニルまたはエーテル基；
Ｒ２＝Ｈ、アルキル、アリール、エステル、エーテル、アセテート、ベンゾイル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルまたはエトキシルエチルエーテル基；
Ｒ３＝Ｈ、アルキル、アリール、エーテル、エステル、キシロシル、アセテート、ベンゾイル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルまたはエトキシルエチルエーテル基；および
Ｒ４＝Ｈ、アセテート、ベンゾイル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルまたはエトキシルエチルエーテル基）
を有する、
タキサンアミン塩を生成する方法。
【請求項２】
タキサンアミン塩を生成する方法であって：
（ｉ）タキサンイミンにプロトン性溶媒を接触させるステップと；
（ｉｉ）前記タキサンイミンに、イミン官能基の加水分解のために、脱プロトン化窒素含有酸、脱プロトン化リン含有酸、酒石酸、過塩素酸、脱プロトン化リン含有酸、脱プロトン化ピクリン酸、ｐ−脱プロトン化ｐ−トルエンスルホン酸、または塩酸を除く脱プロトン化ハロゲン含有酸を接触させるステップと；
（ｉｉｉ）前記プロトン性溶媒よりも極性の低い溶媒を添加することによって、凝固したタキサンアミン塩を分離するステップと；
を含み、
前記タキサンイミンが次式を有するタキサンアミン塩を生成する方法。
【化２】
0005442287.tif 000003
（式中、Ｒ１＝アルキル、アリール、カルボニルまたはエーテル基；
Ｒ２＝Ｈ、アルキル、アリール、エステル、エーテル、アセテート、ベンゾイル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルまたはエトキシルエチルエーテル基；
Ｒ３＝Ｈ、アルキル、アリール、エーテル、エステル、キシロシル、アセテート、ベンゾイル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルまたはエトキシルエチルエーテル基；および  
Ｒ４＝Ｈ、アセテート、ベンゾイル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルまたはエトキシルエチルエーテル基）
【請求項３】
請求項１に記載のタキサンアミン塩を生成する方法であって、
前記ステップ（ｉｉ）で用いるサルフェート含有酸が、硫酸であることを特徴とするタキサンアミン塩を生成する方法。
【請求項４】
請求項２に記載のタキサンアミン塩を生成する方法であって、
前記ステップ（ｉｉ）で用いる酸が、硝酸、リン酸、酒石酸、ｐ−トルエン硫酸、ピクリン酸、または、これらの組み合わせから選択されるタキサンアミン塩を生成する方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１つに記載のタキサンアミン塩を生成する方法であって、
前記ステップ（ｉｉｉ）で用いる溶媒が、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、トリフルオロトルエン、または、これらの組み合わせから選択されるタキサンアミン塩を生成する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００２年８月４日に提出された米国仮出願第６０／４０１，１９１号からの優先権を請求する。本出願は、参照としてその全体が本明細書に組み入れられている。
【０００２】
本発明は、タキサンアミドをパクリタキセルまたは他のタキサンに変換する新規なプロセスに関する。
【背景技術】
【０００３】
パクリタキセルなどのタキサン、およびバイオマスに由来するまたは半合成的な他の化合物は、著しい抗癌特性を有することが確認されている。さまざまな種類の癌に対する特定のタキサン（たとえば、パクリタキセル）の有望な臨床活性のために、パクリタキセル誘導体および類似体を含むパクリタキセルおよび他のタキサン分子を調製する各種の方法に持続的な要求がある。パクリタキセル誘導体および類似体の調製は、パクリタキセルに匹敵する、またはパクリタキセルより大きい有効性、優れた生物学的利用能、および／またはより少ない副作用を備えた化合物の合成を引き起こすことが考えられている。タキサン分子の１つまたはタキサン分子の混合物の、別のタキサン分子への相互変換は、その生物特性のさらなる研究のために、各種のパクリタキセル誘導体および類似体を提供する１つの経路を提供する。
【０００４】
加えて、パクリタキセルおよび他のタキサン分子を入手する補給および費用は常に懸念事項であった。パクリタキセルを製造するために、３つの方法が存在する。第一の方法は、イチイ種などのバイオマス源から、または各種の発酵培養液から天然パクリタキセルを分離することによる。第二の方法は、関連する天然タキサン化合物から開始する半合成により、第三の方法は、全合成による。最初の２つの方法のみが、経済的に実施可能である。第二の方法はさらに、開始タキサン化合物によって複数の手法に分割できる。どんな場合でも、パクリタキセルまたは他のタキサンを製造する改良方法は、非常に重要である。
【０００５】
Ｍｕｒｒａｙらは、タキソールＡ、タキソールＢ、およびタキソールＣを、タキソールＡまたはドセタキセルを変換するプロセスについて述べている（米国特許第５，６７９，８０７号および第５，８０８，１１３号）。プロセスは一般に、イミンを生成する、Ｓｃｈｗａｒｔｚ試薬を用いた、十分に保護されたタキサン分子のＣ−３’アミド基の還元性脱酸素化を含み、イミンの第１級アミンへの加水分解がそれに続く。続いての塩化ベンゾイルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル無水物を用いた第１級アミンのアシル化は、タキソールＡまたはドセタキセルをそれぞれ生成することができる。
【０００６】
別の例において、Ｋｉｎｇｓｔｏｎらは、タキソールＢのＣ−１３側鎖上の２−メチル−２−ブテノイル基をベンゾイル基によって置換することによる、タキソールＢのパクリタキセルへの変換について述べている（米国特許第５，３１９，１１２号）。この方法は一般に、順番に：２−メチル−２−ブテノイル基の水素化、Ｃ−２’ヒドロキシル基のベンゾイル化、Ｃ−７ヒドロキシル基の、そのトリクロロエチルオキシカルボニル基としての保護、Ｃ−３’アミド官能基の塩化オキサリルとの反応と、それに続く水の添加、Ｃ−３’位置で遊離アミンを生成するジフェニルカルボジイミドとの反応と、それに続くＣ−２’ヒドロキシル基からのベンゾイル基のアシル移動、およびトリクロロエチルオキシカルボニル基の除去を含む。
【０００７】
なお、別の例において、２００３年４月５日に提出された、「タキサン分子の変換（Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｔａｘａｎｅ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）」という題の国際出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ０３／１０５５７号は、タキサン分子のＣ−３’位置でのアミド基の還元的に脱酸素化と、それに続くＣ−２’からＣ−３’位置へのアシル基の移動のための方法および組成物について述べている。そのような方法は一般に、２’ヒドロキシルをアシル化するステップと；イミン化合物を形成するために、タキサン分子を還元的に脱酸素化するステップと；第１級アミン化合物を形成するために、イミン化合物を加水分解するステップと；次に、アシル移動を実施するために、第１級アミン化合物に塩基を接触させるステップと；を含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
それゆえ、タキサン分子を、さらに有効性の抗癌化合物である他のタキサン分子に変換する、他の合成方法に対する要求がなおある。パクリタキセルまたは他のタキサンの製造に有用であるタキサン分子、類似体およびその中間体を含む、化学化合物に対する要求もある。
【０００９】
したがって、本発明は、タキサンアミドを、これに限定されるわけではないが、図１６および図１７に挙げたタキサンを含む、パクリタキセルまたは他のタキサンに変換する改良方法に関する。本発明のプロセスは、これに限定されるわけではないが、タキサンの製造に有用であるタキサンアミン硫酸塩を含む、新しいタキサン中間化合物も生成する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
１つの実施形態において、本発明は、タキサン分子を、図１に示す式（式中、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素、アシル基またはヒドロキシル保護基であり；Ｒ４はアセテート基であり；Ｒ７は水素、アルキル基、アリール基、エステル基、エーテル基、グリコシド基、オキソ基、またはヒドロキシル保護基であり；Ｒ１０は水素、アルキル基、アリール基、エステル基、エーテル基、またはヒドロキシル保護基であり；Ｒ２’は水素、ヒドロキシル保護基、アルキル基、アリール基、エステル、エーテル基、またはビニル基であり；ＲＮは水素またはアルキル基であり；ＲＡＣはアルコキシ基、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、エーテル基、複素環基、アシル基、またはビニル基である）を有するタキサンアミドに；図２に示す式（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ２’、ＲＮおよびＲＡＣは上で定義したとおりである）を有する別のタキサン分子に変換する方法を提供する。
【００１１】
好ましいＲＡＣ基は、既知のタキサン化合物およびその誘導体の基、たとえばフェニル、１−メチル−１−プロペニル、ｎ−ペンチル、ｎ−プロピル、１−メチルプロピル、ベンジル、２−フラニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシである。加えて、好ましいタキサン化合物は、上で説明した式（式中、Ｒ１は水素であり；Ｒ２はベンゾイル基であり；Ｒ４はアセテートであり；Ｒ７は水素であり；Ｒ１０は水素またはアセテート基であり；ＲＮは水素である）を有するタキサン化合物を含む。
【００１２】
この方法は、一般に、次のステップ：（ｉ）イミン化合物を形成するために、タキサンアミド化合物またはタキサンアミド化合物の混合物を、ヒドロキシル基保護を用いて、または用いずに還元的に脱酸素化するステップ；（ｉｉ）タキサンアミン塩を形成するために、イミン化合物を加水分解するステップ；（ｉｉｉ）新しいまたは単一のタキサンアミド化合物を形成するために、アミンのアミノ基を反応させるステップ；の１つ以上を含む。好ましくは、タキサン分子の変換は、中間体、すなわちイミン化合物およびタキサンアミン塩の１つ以上の単離なしで起こり、それによってパクリタキセルまたは他のタキサンを製造するための効率的で、コスト効果のある合成方法が提供される。
【００１３】
１つの別の実施形態において、還元的脱酸素化は好ましくは、一般にＳｃｈｗａｒｔｚ試薬として既知の、ジルコノセンクロライドヒドリド（ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムクロライドヒドリド）などのジルコニウムヒドリド化合物を使用して実施する。好ましくは、約３モル当量以上のジルコノセンクロライドヒドリドを使用する、および／または反応温度を約１５℃以下に維持する。
【００１４】
１つの別の実施形態において、本発明は、アミド官能基を含有するタキサンをパクリタキセルまたは他のタキサン分子に変換するプロセスに関する。１つの別の実施形態において、本発明は、少なくとも１つのＯＨ保護または非保護タキサンまたアミド官能基を含むタキサンの混合物を、第一の溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で遷移金属還元剤、好ましくはジルコノセンクロライドヒドリド（Ｓｃｈｗａｒｔｚ試薬）の還元的脱酸素化量と第一に接触させることによって実施される。この反応は、ＯＨ保護または非保護イミンを生じる。溶液中に残っているジルコニウム塩の実質的な量は、キレート化剤、好ましくはビシンの適切な量を接触させることによって除去できる。他のキレート化剤、たとえばＥＤＴＡ、ニトリロトリ酢酸、およびＴｉｒｏｎ（登録商標）も使用できる。
【００１５】
得られたイミンを、次に、タキサンアミン塩を生じさせるために、酸、好ましくは硫酸の加水分解量に接触させることによって加水分解する。この塩は、第二のより極性の低い溶媒または貧溶媒、好ましくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの適切な量を添加することによって、凝固させられる。本明細書で使用するように、「より極性の低い溶媒」または「貧溶媒」という用語は、タキサンアミドをタキサンイミンに変換させるのに使用される溶媒よりも極性が低い溶媒を意味する。他のより極性の低い溶媒、たとえばジクロロメタン、ヘプタン、ヘキサン、トルエンまたはトリフルオロトルエンも使用できる。
【００１６】
凝固ステップは、反応混合物中の実質的にすべての中性化合物および他の不純物が溶液中に残っているという点で、タキサンアミン塩を精製する役割を果たす。タキサンアミンは、ベンゾイル化剤、好ましくは塩化ベンゾイルとそれを接触させることによって、パクリタキセルまたは他のタキサンに変換できる。適切なベンゾイル化剤は、２００３年２月４日に提出された米国特許出願第６０／４４４，８４７号に述べられている。この出願は、その全体が参照として本明細書に組み入れられている。
【００１７】
１つの別の実施形態において、本発明のプロセスは、実質的に精製されたタキサンを提供する。別の実施形態において、得られたタキサンは少なくとも純度７０％、純度７０％〜９０％、純度７５％〜９５％、または純度９０％〜９５％である。所望ならば、得られたタキサンは、当業界で既知の他の方法によってさらに精製できる。
【００１８】
本発明の上述および他の特徴および利点は、以下の説明、図および請求項から理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明での使用のための、非制限的で例示的なタキサンを示す。
【図２】本発明によって製造された、非制限的で例示的なタキサンを示す。
【図３】塩基性バッカチンＩＩＩ構造を有する非制限的で例示的な化合物を示す。
【図４】塩基性バッカチンＩＩＩ構造を有する非制限的で例示的な化合物を示す。
【図５】塩基性バッカチンＩＩＩ構造を有する非制限的で例示的な化合物を示す。
【図６】本発明での使用のための、非制限的で例示的なタキサンを示す。
【図７】本発明での使用のための、非制限的で例示的なタキサンを示す。
【図８】本発明での使用のための、非制限的で例示的なタキサンを示す。
【図９】本発明の、非制限的で例示的なタキサンイミンおよびイミナム化合物を示す。
【図１０】本発明の、非制限的で例示的なタキサンイミンおよびイミナム化合物を示す。
【図１１】本発明の、非制限的で例示的なタキサンアミン塩を示す。
【図１２】タキサンアミド分子の少なくとも１つのヒドロキシル基を保護する、非制限的で例示的な別の実施形態を示す。
【図１３】保護されたタキサンアミドをジルコノセンクロライドヒドリド（Ｓｃｈｗａｒｔｚ試薬）によって還元する、別の実施形態を示す。
【図１４】保護されたタキサンアミドを加水分解する、別の実施形態を示す。
【図１５】タキサンアミンをベンゾイル化する、別の実施形態を示す。
【図１６】本発明によって製造された、非制限的なタキサン分子を示す。
【図１７】図１６に続いて、本発明によって製造された、非制限的なタキサン分子を示す。
【図１８】本発明の非制限的な別の実施形態を示す。
【図１９】本発明での使用のための、Ｓｃｈｗａｒｔｚ類似体の非制限的な例を示す
【図２０】硫酸を用いた第１級アミン塩のエレクトロスプレーイオン化質量スペクトルを示す。
【図２１】硫酸を用いた第１級アミン塩ＥＳ−ＭＳ／ＭＳ質量スペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、部分的に、還元的脱酸素化、加水分解およびアシル化を使用して実現されるタキサン分子の相互変換のための、効率的な合成経路の発見に基づいている。特に本発明の方法は、タキサン分子の混合物の、１つの特定のタキサン分子への変換に有用性を有する。
【００２１】
本明細書で使用するように、「アルコキシ基」は酸素原子に結合した直鎖、分岐、または環状飽和炭化水素を意味する。好ましくは、アルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を有する。アルコキシ基は、アルカノイルオキシ基、アルケニル基、アルキル基、アルキルシリル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホキシ基、アルキルチオ基、アルキニル基、アミノ基、たとえばモノ−およびジ−アルキルアミノ基ならびにモノ−およびジ−アリールアミノ基、アミド基、アリール基、アリールアルキル基、カルボキシ基、カルボキシアルコキシ基、カルボキシアミド基、カルボキシラート基、ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトリル基、ニトロ基、ホスフェート基、シロキシ基、サルフェート基、スルホンアミド基、スルホニルオキシ基、およびこれらの組合せなどの置換基を含む、置換アルコキシ基も指す。アルコキシ基の好ましい例は特に、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオ−ペントキシ、シクロペントキシ、ヘキソキシ、およびシクロヘキソキシを含む。
【００２２】
本明細書で使用するように、「アルキル基」は直鎖、分岐、または環状飽和炭化水素を意味する。好ましくは、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。アルキル基は、アルカノイルオキシ基、アルケニル基、アルキル基、アルキルシリル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホキシ基、アルキルチオ基、アルキニル基、アミノ基、たとえばモノ−およびジ−アルキルアミノ基ならびにモノ−およびジ−アリールアミノ基、アミド基、アリール基、アリールアルキル基、カルボキシ基、カルボキシアルコキシ基、カルボキシアミド基、カルボキシラート基、ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトリル基、ニトロ基、ホスフェート基、シロキシ基、サルフェート基、スルホンアミド基、スルホニルオキシ基、およびこれらの組合せなどの置換基を含む、置換アルキル基も指す。好ましい置換基は、アルコキシ基、アミノ基、たとえばジアルキルアミノ基、ジアリールアミノ基、カルボン酸含有基、ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトリル基、ニトロ基、およびスルホン酸基である。好ましいアルキル基の例は、これに限定されるわけではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、シクロペンチル、ヘキシル、およびシクロヘキシルを含む。
【００２３】
本明細書で使用するように、「アリール基」は、場合により置換されるフェニル基またはナフチル基を意味する。アリール基の置換基の例は、これに限定されるわけではないが、アルカノイルオキシ基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキルシリル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホキシ基、アルキルチオ基、アルキニル基、アミノ基、たとえばモノ−およびジ−アルキルアミノ基ならびにモノ−およびジ−アリールアミノ基、アミド基、アリール基、アリールアルキル基、カルボキシ基、カルボキシアルコキシ基、カルボキシアミド基、カルボキシラート基、ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトリル基、ニトロ基、ホスフェート基、シロキシ基、サルフェート基、スルホンアミド基、スルホニルオキシ基、およびこれらの組合せなどを含む。好ましい置換基は、アルコキシ基、アルキル基、アミノ基、たとえばジアルキルアミノ基およびジアリールアミノ基、カルボン酸含有基、ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトリル基、ニトロ基、およびスルホン酸基である。
【００２４】
本明細書で使用するように、「アリールアルキル基」は、アルキル基に結合したアリール基を意味する。アリールアルキル基の例は、ベンジル基である。
【００２５】
本明細書で使用するように、「塩基性バッカチンＩＩＩ構造」は、図３に示す式（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１３は独立して水素、アルキル基、アシル基、アリール基、アリールアルキル基、ビニル基、エーテル基、エステル基、グリコシド基、オキソ基、またはヒドロキシル保護基である）を有する化合物である。塩基性バッカチンＩＩＩ構造の定義に含まれるのは、図４に示す式を有するバッカチンＩＩＩ、および図５に示す式（式中、Ａｃはアセチルまたはアセテート基（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−）であり、Ｂｚはベンゾイル基（ＰｈＣ（Ｏ）−またはＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）−））を有する１０−デアセチルバッカチンＩＩＩである。
【００２６】
本明細書で使用するように、「エステル基」は、エステル官能基、すなわち−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を有する直鎖、分岐、または環状置換基を意味する。エステル基の例は、ヒドロキシル基に結合したアシル基、たとえばアセチルおよびベンゾイルを含む。
【００２７】
本明細書で使用するように、「エーテル基」は、エーテル官能基、すなわち−ＣＯＣ−を有する直鎖、分岐、または環状置換基を意味する。エーテル基の例は、これに限定されるわけではないが、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ２ＯＨ）Ｈ−を含む。
【００２８】
本明細書で使用するように、「グリコシド基」または「グリコシル」基は、酸素または窒素原子に結合した非糖基を含有し、加水分解時にグルコースなどの糖を生じる、多数の糖誘導体のいずれかを意味する。好ましいグリコシル基の例は、キシロシルである。
【００２９】
本明細書で使用するように、「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、および／またはヨウ素を意味する。
【００３０】
本明細書で使用するように、「複素環基」は、炭素以外の少なくとも１つの原子、たとえば酸素、窒素、または硫黄を環内に含有する飽和、不飽和、または芳香族環状化合物である。複素環基の例は、フリル、たとえば２−フラン、モルホリノ、ピペラヂノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、ピロリル、ピリジル、およびチオフェンを含む。本明細書で使用するように、「ヒドロキシル保護基」は、分子上の他の官能基と常にではないが、しばしば反応しながら、ヒドロキシル官能基を封鎖または保護するために利用される、ヒドロキシル基の置換基を意味する。ヒドロキシル保護基の例は、当業界で周知であり、Ｊ．  Ｗ．Ｂａｒｔｏｎ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，：Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９７３，およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９に述べられている。これらの参考文献はそれぞれ、その全体が参照として本明細書に組み入れられている。
【００３１】
本明細書で使用するように、「オキソ基」は、グリコシド基、たとえば米国特許第５，３５６，９２８号に述べられているキシロシドの酸化に由来する置換基を意味する。
【００３２】
本明細書で使用するように、「タキサンまたはタキサン分子」は、塩基性バッカチンＩＩＩ構造を、塩基性バッカチンＩＩＩ構造のＣ−１３位置に位置するヒドロキシル基とエステルを形成する（２Ｒ，３Ｓ）−Ｃ６Ｈ５ＣＨ（Ｒｘ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−基と共に含有する分子を意味する。Ｒｘによって表される基は、アミノ基、アミノ基の塩（たとえばアンモニウム塩）、アミノ保護基によって保護されたアミノ基、またはアミノ基に変換できる置換基でもよい。塩基性バッカチンＩＩＩ構造の、および（２Ｒ，３Ｓ）−Ｃ６Ｈ５ＣＨ（Ｒｘ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−基の各種の異性体、同族体、および類似体も、タキサン分子の定義に含まれる。たとえば１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ構造は、タキサン分子の範囲内であると考えられる。タキサンまたはタキサン分子の定義に含まれるのは、タキソールＡ（パクリタキセル）、タキソールＢ（セファロマニン）、タキソールＣ、タキソールＤ、タキソールＥ、タキソールＦ、タキソールＧ、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））である（たとえば図１６および図１７を参照）。
【００３３】
本明細書で使用するように、「ビニル基」は、炭素間二重結合を有する直鎖または分岐置換基を意味する。ビニル基の例は、これに限定されるわけではないが、１−メチル−１−プロペニル（ＣＨ３ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）、および２−メチル−１−プロペニル（（ＣＨ３）２Ｃ＝ＣＨ−）を含む。
【００３４】
説明を通して、組成物が特定の成分を有する、包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）、または包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）と述べられている場合、またはプロセスが特定のプロセスを有する、包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）、または包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）と述べられている場合、本発明の組成物も、引用した成分より本質的に成る、または引用した成分より成ることと、本発明のプロセスも、引用した処理ステップより本質的に成る、または引用した処理ステップより成ることが考慮される。さらに、ステップの順序またはある作業を実施する順序は、本発明が実施可能である限り、重要でないことが理解されるべきである。その上、２つ以上のステップまたは作業は同時に実施してもよい。
【００３５】
１．開始物質
本発明での使用のための適切な開始物質は、これに限定されるわけではないが、アミド基を含有するＣ１３側鎖を備えたいずれかのタキサン分子を含む。Ｎ−アシル化フェニルイソセリン側鎖をＣ１３位置に含有するタキサンは、本発明の開始物質として作用する。加えて、開始物質は、これらのタキサンの２つ以上の混合物でもよい。これらの化合物は、変化する置換パターンを有することがある；たとえばＣ１０位置はアセテートまたはヒドロキシルを含有し、Ｃ７位置はヒドロキシルまたはキシロシル基を含有する。これらの化合物の例は図１６および図１７に見出され、さらなる例は、Ｊ．Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，１９９９，６２，１４４８−１４７２，およびＰｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，５０，１２６７−１３０４に見出される。各刊行物は、その全体が参照として本明細書に組み入れられている。潜在的な開始物質は、これらの参考文献に見出される開始物質に限定されない。開始物質は、タキサン分子を還元的に脱酸素化する前に精製または単離しても、しなくてもよい。
【００３６】
特定の実施形態において、本発明は、図１に示す式（式中、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素、アシル基またはヒドロキシル保護基であり；Ｒ４はアセテート基であり；Ｒ７は水素、アルキル基、アリール基、エステル基、エーテル基、グリコシド基、オキソ基、またはヒドロキシル保護基であり；Ｒ１０は水素、アルキル基、アリール基、エステル基、エーテル基、またはヒドロキシル保護基であり；Ｒ２’は水素、ヒドロキシル保護基、アルキル基、およびアリール基、エステル、エーテル基、またはビニル基であり；ＲＮは水素またはアルキル基であり；ＲＡＣはアルコキシ基、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、エーテル基、複素環基、アシル基、またビニル基である）を有するタキサン分子を；図２に示す式（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ２’、ＲＮ、およびＲＡＣは上で定義した通りである）を有する別のタキサン分子に変換する方法を提供する。ＲＡＣ基の他の例は特に、アセチル（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−）、ＨＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ３OＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）−、およびＰｈＮＨＣ（Ｏ）−を含む。
【００３７】
本発明の相互変換反応のさらに好ましい開始物質は、図６に示す式を有するタキサン分子である。本発明の相互変換反応の、別の好ましい開始物質は、図７に示す式を有するタキサン分子である。本発明の相互変換反応の、別の好ましい構造物質は、図８に示す式を有するタキサン分子である。
【００３８】
２．タキサンの保護
本発明で使用する開始タキサンは、ＯＨ保護されていてもよいし、されている必要もない。一部の場合ではＯＨ保護が望ましく、これに限定されるわけではないがＣ７、Ｃ１０、およびＣ２’におけるＯＨ基を含む、活性基の１つ以上がヒドロキシル保護基によって保護されるように実施できる。Ｃ２’ヒドロキシル基での保護は、次の還元的脱酸素化ステップで観察される側鎖開裂の量を劇的に減少させるため、特に重要であることが示されている。
【００３９】
ヒドロキシル保護基が最終生成物に残っていることが理解されるべきである。好ましいヒドロキシル保護基の例は、アセテート（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、およびエトキシルエチルエーテル（ＥＥ）を含む。保護タキサンを調製する手順は、保護基の選択によって異なる。１つの好ましい実施形態において、Ｃ２’およびＣ７ヒドロキシル基は、開始タキサンを無水ＴＨＦ中で阻害塩基、たとえばジイソプロピルエチルアミンによって、続いてＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の触媒量、そしてさらにクロロトリメチルシランによって０〜２５℃にて処置することにより保護される。別の実施形態において、無水ＴＨＦ中の開始タキサンは、エチルビニルエーテルおよびピリジニウムパラ−トルエンスルホネートの触媒量によって処置される。どちらの場合においても、通例、やや過剰の保護試薬が、保護されるヒドロキシル基によって使用される。保護タキサンアミドの調製の非制限的な例を、図１２に示す。
【００４０】
３．タキサン分子の還元的脱酸素化
本発明において、ヒドロキシル保護または非保護タキサンアミドは、保護または非保護タキサンイミンあるいはイミニウム化合物を生成するために、還元的に脱酸素化される。I開始タキサンアミドにおいて、ＲＮが水素である場合は、タキサンイミンが形成される。１つの別の実施形態において、イミン化合物は一般に、図９に示す式（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ２’、およびＲＡＣは、上で定義された通りである）を有する。開始タキサンアミドにおいて、ＲＮがアルキル基である場合は、タキサンイミニウム化合物が形成される。１つの別の実施形態において、イミニウム化合物は一般に、図１０に示す式（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ２’、およびＲＡＣは、上で定義された通りである）を有する。
【００４１】
本発明中において、タキサンイミン化合物の使用は、これに限定されるわけではないが、上述のものを含めて、タキサンイミンおよびタキサンイミニウム化合物を含む。１つの別の実施形態において、この反応は、タキサンアミドに、これに限定されるわけではないが、遷移金属含有化合物を含む適切な還元剤を接触させることによって達成される。還元的脱酸素化は、当業界で既知の試薬を使用して行える。たとえば、還元的脱酸素化ステップは好ましくは、水素化ジルコニウム化合物、たとえばＳｃｈｗａｒｔｚ試薬としても知られる、ジルコノセンクロライドヒドリド（ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムクロライドヒドリド）を使用して実施される。本反応の非制限的な例を図１３に示す。タキサンアミド混合物に還元剤（たとえば遷移金属還元剤）を接触させることは、タキサンイミンを含む混合物を提供する。
【００４２】
化合物または遷移金属還元剤を含有する他の遷移金属は、これに限定されるわけではないが、チタン含有還元剤、ハフニウム含有還元剤、ニオビウム含有還元剤、およびモリブデン含有還元剤を含む。Ｓｃｈｗａｒｔｚ試薬の類似体および誘導体も使用できる。これらの試薬の非制限的な例を図１９に示す。
【００４３】
１つの別の実施形態において、使用するＳｃｈｗａｒｔｚ試薬の量は、開始物質１モル当たり約０．１モル当量〜約１０モル当量で変化することができる。好ましくはＳｃｈｗａｒｔｚ試薬約３モル当量以上が使用される。さらに詳細には、還元的脱酸素化反応は、Ｓｃｈｗａｒｔｚ試薬２モル当量を消費し、反応を完了させるのを補助するために、追加の当量を添加できる。また、ヒドロキシル基が保護されないままである場合は、遊離ヒドロキシル基がＳｃｈｗａｒｔｚ試薬１当量と反応し、中和するため、Ｓｃｈｗａｒｔｚ試薬の追加の当量が必要である。１つの別の実施形態において、Ｓｃｈｗａｒｔｚ試薬は、適切な溶媒中の乾燥粉末またはスラリーのどちらかとしてタキサンアミド溶液に添加できる。好ましくは溶媒は、無水である。テトラヒドロフランは好ましい溶媒である。１つの好ましい実施形態において、無水ＴＨＦ中のタキサンアミド溶液は、また無水ＴＨＦ中のＳｃｈｗａｒｔｚ試薬のスラリーに添加される。
【００４４】
還元的脱酸素化は好ましくは、不活性環境にて、たとえば窒素またはアルゴン雰囲気下で実施される。好ましい実施形態において、Ｓｃｈｗａｒｔｚ試薬スラリーおよびタキサンアミド溶液は、混合前に周囲空気以下に冷却される。予備反応スラリー／溶液温度は好ましくは、約１５℃以下、さらに好ましくは約１０℃以下である。
【００４５】
タキサンアミド溶液のＳｃｈｗａｒｔｚ試薬スラリーへの添加後、水素ガスが生成され、反応は弱い発熱性であるため、反応溶液はやや温まる。完全反応の後、反応が完了したと見なされるまで、反応溶液の攪拌を低下させた温度で継続する。反応時間は通常、約１〜４時間であるが、より長くてもよい。開始物質が実質的にタキサンイミンに変換されたときに、反応は完了したと見なされる。好ましくは反応は、開始タキサンアミドおよびタキサンイミンのＨＰＬＣ面積に基づいて、１０％未満の開始物質が残っている場合に停止させる。
【００４６】
４．遷移金属の除去
還元的脱酸素化反応の完了に続いて、遷移金属および／または遷移金属副生成物の大半は、次の反応を進める前に除去できる。たとえば１つの別の実施形態において、すべてのまたは実質的にすべての遷移金属または金属副生成物は、得られた混合物が１０，０００ｐｐｍ未満、好ましくは５，０００ｐｐｍ未満、さらに好ましくは１，０００ｐｐｍ未満の遷移金属または遷移金属副生成物を含むように除去できる。本発明では、遷移金属またはいずれかの金属副生成物の除去は任意である。
【００４７】
遷移金属または遷移金属副生成物の除去は、独立して、または本明細書で述べる他のステップと併せて実施できることが理解される。またそのような除去ステップは、本発明のプロセス中のさまざまな時点で実施できる。
【００４８】
遷移金属化合物または遷移金属副生成物を除去する技法は、当業界で既知であり、これに限定されるわけではないが、錯化、沈殿、濾過、キレート化、遠心分離、電気化学的方法、クロマトグラフィー、またはその組合せを含む。１つの別の実施形態において、遷移金属をキレート化するのに有効なキレート化剤を含むキレート化剤を使用して、遷移金属化合物または遷移金属副生成物を除去することができる。そのようなキレート化剤は、これに限定されるわけではないが、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール（ビス）アミノエチルエーテルテトラ酢酸（ＥＧＴＡ）、１，２−ビス−（ｏ−アミノフェノキシ）エタン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸（ＢＡＰＴＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−（２−ピリジルメチル）エチレンジアミン（ＴＰＥＮ）、ニトリロトリ酢酸、ＴＩＲＯＮ（登録商標）、およびその類似体および誘導体を含む。
【００４９】
１つの別の実施形態において、冷却された還元的脱酸素化反応溶液を、溶液を周囲温度に維持しながら、水溶液としての過剰のＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン（ビシン）に添加する。存在する遷移金属の量に基づいて、好ましくは約２当量以上のビシンが使用できる。続いて、元の還元的脱酸素化反応溶液の、追加のビシン水溶液によるさらなる処置を含む反応をワークアップすることができる。好ましい実施形態において、ビシン水相を有機溶媒、好ましくはＴＨＦまたはエチルアセテートによって逆抽出して、ビシン相中のタキサンイミンを回収できる。この反応の非制限的な例を図１３に示す。
【００５０】
５．イミン加水分解
イミン化合物への変換後、イミン官能基の加水分解は、アミンまたはアミン塩をＣ−３’位置に生成する。イミン化合物の加水分解を実施するためには、どの一般的な酸でも使用できる。そのような酸は、これに限定されるわけではないが：（ｉ）フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、またはヨウ化水素酸；（ｉｉ）硝酸および他の窒素含有酸；（ｉｉｉ）硫酸または他の硫黄含有酸；（ｉｖ）トリフルオロ酢酸を除くカルボン酸；（ｖ）リン酸または他のホスフェート含有酸；（ｖｉ）酒石酸；（ｖｉｉ）過塩素酸；（ｖｉｉｉ）  ｐ−トルエン硫酸；（ｉｘ）ピクリン酸を含む。好ましくは、酸は硫酸である。酸は、水性および／またはプロトン性溶媒、たとえばエタノールおよび／またはメタノールによる溶液である。本発明の別の実施形態において、アミン塩は、図１１に示す式（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ２’、およびＲＮは、上で定義した通りである）を有する。ここでＸは、ハロゲンを含む脱プロトン化無機酸を含む。そのような酸は、これに限定されるわけではないが、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、またはヨウ化水素産を含む。またＸは：（ｉ）脱プロトン化硝酸または他の窒素含有酸；（ｉｉ）脱プロトン化硫酸または他の硫黄含有酸；（ｉｉｉ）トリフルオロ酢酸を除く、脱プロトン化カルボン酸；（ｉｖ）脱プロトン化リン酸または他のホスフェート含有酸；（ｖ）脱プロトン化酒石酸；（ｖｉ）脱プロトン化過塩素酸；（ｖｉｉ）脱プロトン化ｐ−トルエン硫酸；（ｖｉｉｉ）脱プロトン化ピクリン酸を含む。別の実施形態において、イミン１モル当たり、約２モル当量以上の酸を使用すべきである。
【００５１】
イミン化合物の加水分解は、周囲温度にて、または周囲温度付近で実施できる。また加水分解は、単離または精製されたタキサンイミンに対して実施できる。好ましくは、ジルコニウム除去後に、酸の水溶液を還元的脱酸素化反応溶液に直接添加する。反応混合物からタキサンアミンを製造するために、貧溶媒（以下を参照）の添加の前後に、アミン加水分解ステップを利用できる。
【００５２】
１つの実施形態において、アミン塩の存在は、ＥＳ−ＭＳ／ＭＳ質量分析法（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣ質量分析計）およびエレクトロスプレーイオン化質量スペクトルによって確認した。図２０は、硫酸を用いた第１級アミン塩のエレクトロスプレーイオン化質量スペクトルを示す。このアミン塩は、アミン加水分解ステップによって生成され、次に、本明細書で述べる凝固ステップで単離された。スペクトルは、ｍｗ８４７を有するアミン塩の、正しい質量および予想された同位体ピーク分布プロフィールを示す。図２１は、硫酸を用いた第１級アミン塩のＥＳ−ＭＳ／ＭＳ質量スペクトルを示す。アミン塩は、アミン加水分解ステップの間に生成され、次に、本明細書で述べる凝固ステップで単離された。スペクトルは、ｍ／ｚ８４６の偽分子イオン［Ｍ−Ｈ］−の娘イオンスペクトルを示す。ここで、スペクトルはｍ／ｚ９６．８にて、単一強度の娘イオン［ＨＳＯ４］−を示す。
【００５３】
タキサンイミンの加水分解に加えて、使用した保護基が酸に対して感受性である場合は、酸は、ヒドロキシル保護基を除去する役割を果たすこともできる。酸感受性保護基の例は、これに限定されるわけではないが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、およびエトキシエチルエーテルを含む。したがって、タキサン分子に存在する保護基の望ましくない除去を回避するために、適切な加水分解試薬の選択に注意すべきである。しかしながら、「保護」タキサン分子の、既知のタキソール誘導体への変換、たとえばＣ７、Ｃ１０、および／またはＣ２’ヒドロキシル基からのシリルまたはエーテル保護基の除去を促進するために、タキサン分子のある保護基を除去することが望ましい。したがって、酸は、反応において追加の機能を実施する場合、反応で使用される酸の量を適切に調節することができる。
【００５４】
６．タキサンアミン塩の凝固
タキサンアミン塩は、適切な量のより極性の低い溶媒、好ましくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加することによって凝固させることができる。他の溶媒、たとえばジクロロメタン、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、またはトリフルオロトルエンも使用できる。タキサンアミン塩はいったん凝固すると、容易に濾過できるため、精製を提供する。本質的にすべての非アミン副生成物または未反応開始物質は濾液に残るため、除去される。
【００５５】
７．タキサンアミン塩のパクリタキセルへの変換
タキサンアミン塩は、アミンを各種の方法で反応させることによって、パクリタキセルまたは他の有用なタキサンに変換できる。たとえば適切なアミン塩は、それに塩化ベンゾイルまたは他のベンゾイル化剤を反応させることによって、パクリタキセルに変換できる。これは、最初にアミン塩を溶媒、好ましくはＴＨＦに溶解させ、次にアミン塩を過剰の塩基、好ましくは無機塩基、最も好ましくは炭酸ナトリウムによって中和し、続いてやや過剰のベンゾイル化剤、好ましくは塩化ベンゾイルを添加することによって実施できる。そのような反応の非制限的な例を図１５に示す。他のタキサンアミドは、アシル化剤を変えることによって生成される。
【００５６】
しかしながら、ベンゾイル化ステップ手順が続く場合、特定の不純物の生成が見出されたことが示されている。この不純物の構造は、最終的に確立されていないが、１１０４ダルトンの分子量を有することが見出された。この不純物は、下流の精製ステップで除去するのが困難であることが見出されている。この不純物の形成は、ベンゾイル化ステップのｐＨに依存することが見出された；したがって、アミン塩の中和に使用した塩基の中庸性が重要であった。好ましい別の実施形態において、アミン塩をＴＨＦに溶解させ、次に塩化ベンゾイルによって、続いて約ｐＨ約７のリン酸緩衝液によって、ベンゾイル化溶液最終ｐＨが４〜６になるように処置する。過剰な塩基の代わりにリン酸緩衝液を使用することは、この不純物の形成を劇的に減少させた。
【００５７】
ベンゾイル化ステップが完了したと見なされたら（ＨＰＬＣ面積により残ったアミン＜２％）、粗パクリタキセルは、ホスフェート水層を分離および除去し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液によって洗浄し、有機層を乾燥剤、好ましくは硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）によって乾燥させ、有機層を４〜６Ｘのヘキサンまたはヘプタン中で沈殿させることによって、ワークアップした。生成物沈殿は次に、容易に濾過および乾燥させることができ、さらなる精製に十分である。この手順に続いて、乾燥後に２つの不純物の形成が観察されたことが見出された。これらの不純物はどちらも８７１ダルトンの分子量を有し、オキセタン開環パクリタキセル誘導体であると判定された。これらの誘導体は、文献で周知であり、求電子試薬、たとえば酸クロライドの存在下で形成することが既知である。したがって、塩化ベンゾイルの残留量は、これらの不純物を生成すると判断された。
【００５８】
好ましい別の実施形態において、反応が完了したと見なされた後に、約０．５モル当量のアミン、好ましくは第１級アミン、最も好ましくは水酸化アンモニウムを、残留演歌ベンゾイルを反応させるために、ベンゾイル化反応溶液に添加した。次に水層を分離および除去して、有機層を適切なアミン、続いて飽和ＮａＣｌ溶液を毎回用いて２回以上洗浄した。次に有機層を乾燥剤、好ましくは硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、乾燥させた有機層を４〜６Ｘのヘキサンまたはヘプタン中に沈殿させた。このプロトコルの後、ＭＷ８７１不純物の形成が著しく減少した。
【００５９】
最終生成物および／または単離中間体は、当業界で既知の分析技法、たとえば赤外（ＩＲ）分光法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、たとえば１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲ、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、たとえば逆相ＨＰＬＣ、および／または質量分析法（ＭＳ）、たとえばエレクトロスプレーイオン化ＭＳ（ＥＳ  ＭＳ）およびマトリックス支援レーザーイオン化ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＭＳ）を使用して分析できる。これらの技法の組合せ、たとえばＨＰＬＣ−ＭＳも使用できる。
【００６０】
上述の方法の実施形態において、本発明は、バイオマスまたはバイオマス抽出物からのタキサン分子の混合物を、特定のタキサン分子、たとえばパクリタキセルに相互変換する方法に関する。タキサン分子の混合物の、特定のタキサン分子への相互変換の方法は一般に、単一のタキサン分子の、別の単一のタキサン分子への相互変換の場合と同じである。
【実施例】
【００６１】
（実施例１）  
本発明では、以下の物質を以下に述べるように使用する：
・ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃｏｌｕｍｎ；０．０５％ギ酸を含む、水−アセトニトリル勾配）；ＵＶ検出
・タキサンアミド（５００ｇ）；
・無水ＴＨＦ  ３リットル；
・４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）［１１２２−５８−３］７．２ｇ；
・（Ｈｕｎｉｇ塩基）［７１７５−４９−７］Ｎ−エチルジイソプロピルアミン  ３３８ｍＬ；
・クロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣ１）［７５−７７−４］１６５ｍＬ；
・ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムクロライドヒドリド（Ｓｃｈｗａｒｔｚ試薬）４６９ｇ；
・ビシン溶液（１Ｍ）［１５０−２５−４］；
・エチルアセテート  １リットル；
・１０％硫酸溶液  ３５０ｍＬ；
・メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）  １０リットル；
・４：１  ＭＴＢＥ：ＴＨＦ  ４リットル；
・重炭酸ナトリウム  ３１７ｇ;
・塩化ベンゾイル［ベンゼン環置換不純物を含まない］６８ｍＬ;
・ヘプタン１５リットル；および
・塩水溶液  ３リットル。
【００６２】
ステップ１：無水ＴＨＦ  １．５Ｌ中のタキサンアミド（５００ｇ、５８６ｍｍｏｌ）溶液に窒素雰囲気下で、ＤＭＡＰ  ７．２ｇ（５９０ｍｍｏｌ）を、続いてＮ−エチルジイソプロピルアミン  ３３８ｍＬ（Ｈｕｎｉｇ塩基；１．４７ｍｏｌ）を添加して、ＴＭＳクロライド（１．４７ｍｏｌ）を約１時間にわたってゆっくり添加する。反応物を室温にてさらに１時間攪拌する。ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  ＲＰＣ−１８カラム；０．０５％ギ酸を含む、水−アセトニトリル勾配）は、この時点でタキサンを示さないはずである。反応物を０℃に冷却して、濾過する。塩を無水ＴＨＦ  ５００ｍＬで洗浄する。
【００６３】
ステップ２：ステップ１からの溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、無水ＴＨＦ  １Ｌ中のビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムクロライドヒドリド（Ｓｃｈｗａｒｔｚ試薬）４６９ｇ（１．９７ｍｏｌ）のスラリーに窒素雰囲気下でゆっくり添加する。この時点で水素発生がある。それゆえ反応容器は、多少の発泡を収容するために十分大きいことが望ましい。反応物を０℃にて約４時間攪拌しながらＨＰＬＣで監視し、次に約９０％まで完了させ、大量の副生成物が生成する前に失活させる。
【００６４】
ステップ３：反応をビシン水溶液（１Ｍ；２．８Ｌ）で失活させる；層を分離し、有機相を第二のビシン溶液  ２．８Ｌで洗浄する。合わせた水層をエチルアセテート５００ｍＬによって１回抽出し、合わせた有機相は１０％硫酸溶液３５０ｍＬを用いて１時間に渡ってよく攪拌しながら処理する。
【００６５】
ステップ４：ステップ３からの加水分解混合物をＭＴＢＥ  １０Ｌに添加し、３０分間に渡ってよく攪拌し、濾過する。固体アミン塩を４：１  ＬＭＴＢＥ：ＴＨＦ  ２Ｌで２回洗浄する。未反応タキサンを回収するために、ＬＭＴＢＥおよびＬＭＴＢＥ：ＴＨＦ溶液を保存する。固体をＴＨＦ  ２Ｌに溶解させ、次に水２００ｍＬ、続いて固体ＮａＨＣＯ３  ３１７ｇを添加する。注意：この時点で多少の発泡がある。好ましくは重炭酸ナトリウムをゆっくり添加する。重炭酸ナトリウムの添加後に、混合物を１５分間に渡ってよく攪拌する。そして、塩化ベンゾイル６８ｍＬを添加し、反応物を１時間に渡ってよく攪拌する。次に反応物を塩水  ３Ｌによって処理して、層を分離する。塩水溶液は、エチルアセテート５００ｍＬを用いて１回洗浄する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。次に得られたパクリタキセル溶液をヘプタン  １５Ｌに添加し、沈殿物を濾過して、一晩真空乾燥させると、収率７５〜８０％を与える（すなわち約３７５〜４００ｇ）。パクリタキセルは、純度７０％〜９０％、または純度７５％〜９５％、または純度８０％〜９０％、または純度９０％〜９５％である。望ましい場合は、パクリタキセルをさらに精製する。
【００６６】
（実施例２）
本実施例は、主にタキソールＣおよびタキソールＥより成るタキサンアミド混合物の、タキソールＡ（パクリタキセル）への変換を説明する。
【００６７】
タキソールＡ  ２．６％、タキソールＢ  ４．８％、タキソールＣ  ５４．１％、タキソールＤ  ０．２％、タキソールＥ  ３２．０％、およびタキソールＦ  ４．２％より成るタキサンアミド混合物（１００ｇ．，〜１１７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ  ５００ｍＬに溶解させた。次に固体Ｓｃｈｗａｒｔｚ試薬（１３７ｇ．，５３３ｍｍｏｌ）を５℃にて添加し、反応物をその温度にて窒素雰囲気下で攪拌し、ＨＰＬＣによって監視した。４時間後、反応は、１Ｍビシン溶液８００ｍＬと共に３０分間攪拌することによって停止させた。
【００６８】
有機層をさらに１Ｍビシン８００ｍＬを用いて３０分間に渡って攪拌した。合わせた水層をエチルアセテート１５０ｍＬと共に２０分間攪拌した。ＴＨＦおよびエチルアセテート層を合わせて、１０％Ｈ２ＳＯ４  ７０ｍＬを用いて１時間に渡って処理して、次にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）１８００ｍＬをゆっくり添加し、さらに３０分間攪拌した。タキサンアミン塩を濾過して、ＭＴＢＥ：ＴＨＦ  ３：１によって洗浄し、次にＴＨＦ  ２００ｍＬに溶解させた。次に水１００ｍＬ、ＮａＨＣＯ３  ３６グラム（４２９ｍｍｏｌ）、および塩化ベンゾイル１４ｍＬ（２３４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後に反応を完了させ、水１００ｍＬで、次に飽和ＮａＣｌ溶液１００ｍＬで洗浄し、最後にＭｇＳＯ４によって乾燥させた。濾過した溶液は次に、ヘプタン１２００ｍＬに沈殿させた。濾過および真空乾燥の後、粗パクリタキセルを得た（５１グラム、純度７６．５％、収率４４％）。
【００６９】
（実施例３）
本実施例は、エトキシエチルエーテル保護を用いた、主にタキソールＡおよびタキソールＢより成るタキサンアミド混合物の、タキソールＡ（パクリタキセル）への変換を説明する。
【００７０】
タキソールＡ  ５１．４％、タキソールＢ  ２８．２％、タキソールＣ  ７．６％、タキソールＤ  ０．５％、タキソールＥ  １．７％、タキソールＦ  ３．３％、およびタキソールＧ  ０．６％より成るタキサンアミド混合物（４８１．６ｇ．，〜５７８．  ８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ  ２．５Ｌに溶解させ、続いてピリジニウムパラ−トルエンスルホネート３．６３グラム（１４．５ｍｍｏｌ）およびエチルビニルエーテル１３８．４ｍＬ（１．４５ｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて攪拌し、１６時間後に完了させた。反応溶液を次に５℃に冷却し、トリエチルアミン２．０３ｍＬ、続いて固体Ｓｃｈｗａｒｔｚ試薬４４１．８グラム（１．７２ｍｏｌ）を添加した。反応物を５℃にて攪拌し、ＨＰＬＣによって監視した。４時間後、反応は、１Ｍビシン溶液２．５８Ｌと共に３０分間攪拌することによって停止させた。有機層は、さらなる１Ｍビシン２．５８Ｌと共に３０分間攪拌した。合わせた水層は、エチルアセテート５００ｍＬと共に２０分間攪拌した。ＴＨＦおよびエチルアセテート層を合わせ、１０％Ｈ２ＳＯ４  ３３６．７ｍＬによって１時間処理して、続いてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）７．５Ｌをゆっくり添加し、さらに１時間攪拌した。タキサンアミン塩を濾過して、ＴＨＦ  １Ｌに溶解させた。さらに１０％Ｈ２ＳＯ４  ８５ｍＬを添加し、３０分間攪拌して、続いてＭＴＢＥ  ３Ｌをゆっくり添加し、次に３０分間攪拌した。アミン塩を濾過して、ＭＴＢＥ：ＴＨＦ  ３：１  １Ｌで３回洗浄した。次にアミン塩をＴＨＦ  １Ｌに溶解させた。そして水２００ｍＬ、続いてＮａＨＣＯ３  ２１２．７グラム（２．５３ｍｏｌ）を注意して添加した。次に塩化ベンゾイル８０ｍＬ（６８７ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温にて１時間攪拌した。反応溶液を次に水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、ヘプタン６Ｌ中で沈殿させた。濾過および真空乾燥は、粗パクリタキセル（５０７グラム、純度７８．２％、収率８０％）を生じた。
【００７１】
（実施例４）
本実施例は、エトキシエチルエーテル保護を用いた、主にタキソールＣおよびタキソールＥより成るタキサンアミド混合物の、タキソールＡ（パクリタキセル）への変換を説明する。
【００７２】
タキソールＡ  ２．６％、タキソールＢ  ４．８％、タキソールＣ  ５４．１％、タキソールＤ  ０．２％、タキソールＥ  ３２．０％およびタキソールＦ  ４．２％より成るタキサンアミド混合物（１０ｇ．，〜１１．７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ  ５０ｍＬに溶解させ、続いてピリジニウムパラ−トルエンスルホネート７５ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）およびエチルビニルエーテル２．８ｍＬ（２９．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて攪拌し、１６時間後に完了させた。反応溶液を次に−５℃に冷却し、固体Ｓｃｈｗａｒｔｚ試薬１３．７グラム（５３．４  ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５℃にて攪拌し、ＨＰＬＣによって監視した。６時間後、反応は、１Ｍビシン８０ｍＬと共に３０分間攪拌することによって停止させた。有機層は、さらなる１Ｍビシン８０ｍＬと共に３０分間攪拌した。合わせた水層は、エチルアセテート５ｍＬと共に２０分間攪拌した。ＴＨＦおよびエチルアセテート層を合わせ、１０％Ｈ２ＳＯ４  ７ｍＬによって１時間処理して、続いてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）１５０ｍＬをゆっくり添加し、さらに１時間攪拌した。タキサンアミン塩を濾過して、ＴＨＦ  ２０ｍＬに溶解させた。さらに１０％Ｈ２ＳＯ４  ５ｍＬを添加し、３０分間攪拌して、続いてＭＴＢＥ  ６０ｍＬをゆっくり添加し、次に３０分間攪拌した。アミン塩を濾過して、ＭＴＢＥ：ＴＨＦ  ３：１  ５ｍＬで３回洗浄した。次にアミン塩をＴＨＦ  ２０ｍＬに溶解させた。そしてＮａＨＣＯ３  ５．２グラム（６１．９ｍｍｏｌ）を注意して添加した。次に塩化ベンゾイル１．４ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温にて１時間攪拌した。反応溶液を次に水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、ヘプタン１２０ｍＬ中で沈殿させた。濾過および真空乾燥は、粗パクリタキセル（５．８１グラム、純度７６％、収率４３．６％）を生じた。
【００７３】
（実施例５）
本実施例は、トリメチルシリルエーテル保護を用いた、主にタキソールＢより成るタキサンアミド混合物の、タキソールＡ（パクリタキセル）への変換を説明する。
【００７４】
タキソールＡ  ２．５％、タキソールＢ  ８３．１％、タキソールＣ  １．９％、タキソールＤ  ０．７％、タキソールＥ  ５．８％、タキソールＦ  ０．３％、タキソールＧ  ０．９％より成るタキサンアミド混合物（１０ｇ．，〜１２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ  ３０ｍＬに溶解させ、続いてＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン７２ｍｇ（ＤＭＡＰ）（０．５９  ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）５．１３ｍＬ（２９．４３ｍｍｏｌ）、およびクロロトリメチルシラン（ＴＭＳ−Ｃ１）３．７２ｍＬ（２９．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて攪拌し、１時間後に完了させた。反応混合物を次に０℃に冷却し、濾過した（アミン塩酸塩を除去するため）。濾液を、無水ＴＨＦ  ２０ｍＬ中のＳｃｈｗａｒｔｚ試薬８．４４グラム（３２．８３ｍｍｏｌ）のスラリーに０℃にて、窒素雰囲気下で添加した。４時間後、反応は、１Ｍビシン５０ｍＬと共に３０分間攪拌することによって停止させた。有機層は、さらなる１Ｍビシン５０ｍＬと共に３０分間攪拌した。合わせた水層は、エチルアセテート１０ｍＬと共に２０分間攪拌した。ＴＨＦおよびエチルアセテート層を合わせ、１０％Ｈ２ＳＯ４  ７ｍＬによって１時間処理して、続いてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）２１０ｍＬをゆっくり添加し、さらに３０分間攪拌した。アミン塩を濾過して、ＴＨＦ  ３０ｍＬおよび水２ｍＬに溶解させ、続いてＮａＨＣＯ３  ７．４グラム（８８．１ｍｍｏｌ）を注意して添加した。次に塩化ベンゾイル１．３６ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温にて１５分間攪拌した。反応溶液を次に飽和ＮａＣｌ溶液２０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、ヘプタン１２０ｍＬ中で沈殿させた。濾過および真空乾燥は、粗パクリタキセル（９．２８グラム、純度８７．８％、収率８６．６％）を生じた。
【００７５】
（実施例６）
本実施例は、トリメチルシリルエーテル保護を用いた、主にタキソールＡより成るタキサンアミド混合物の、タキソールＡ（パクリタキセル）への変換を説明する。
タキソールＡ  ７９．２％、タキソールＢ  １７．４％、タキソールＣ  １．６％、およびタキソールＥ  ０．３％より成るタキサンアミド混合物（２．５ｇ．，〜２．９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ  ７．５ｍＬに溶解させ、続いたＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）１８ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）１．５４ｍＬ（８．８ｍｍｏｌ）、およびクロロトリメチルシラン（ＴＭＳ−Ｃ１）１．１ｍＬ（８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃にて攪拌し、１時間後に完了させた。反応混合物を次に濾過した（アミン塩酸塩を除去するため）。濾液を、無水ＴＨＦ  ３．３ｍＬ中のＳｃｈｗａｒｔｚ試薬２．２６グラム（８．８ｍｍｏｌ）のスラリーに５℃にて、窒素雰囲気下で添加した。４時間後、反応は、１Ｍビシン１３ｍＬと共に３０分間攪拌することによって停止させた。有機層は、さらなる１Ｍビシン１３ｍＬと共に３０分間攪拌した。合わせた水層は、エチルアセテート２．５ｍＬと共に２０分間攪拌した。ＴＨＦおよびエチルアセテート層を合わせ、１０％Ｈ２ＳＯ４  １．７５ｍＬによって１時間処理して、続いてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）６５ｍＬをゆっくり添加し、さらに３０分間攪拌した。アミン塩を濾過して、ＴＨＦ  １０ｍＬおよび塩化ベンゾイル０．４１ｍＬ（３．５ｍｍｏｌ）に溶解させ、飽和ＮａＣｌ溶液２．５ｍＬ、およびｐＨ７リン酸緩衝液１２．５ｍＬを添加し、反応物を室温にて１５分間攪拌した。反応溶液を次に濃水酸化アンモニウム０．１７ｍＬによって処理し、１５分間攪拌した。次に溶液を飽和ＮａＣｌ溶液５ｍＬによって洗浄した。分離した有機層をＭｇＳＯ４  １２．５グラム上で乾燥させ、濾過し、ヘプタン７３ｍＬ中で沈殿させた。濾過および真空乾燥は、粗パクリタキセル（２．３グラム、純度８０．９％、収率７６．５％）を生じた。
【００７６】
（実施例７）
本実施例は、Ｎ−メチルタキソールＡをＮ−メチルタキソールＣへの変換を説明する。  Ｎ−メチルタキソールＡ（３．５グラム、４．０ｍｍｏｌ）のサンプルを無水ＴＨＦ  １０ｍＬに溶解させ、続いてＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）３０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）２．０ｍＬ（１１．５ｍｍｏｌ）、およびクロロトリメチルシラン（ＴＭＳ−Ｃ１）１．４ｍＬ（１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃にて攪拌し、１時間後に完了させた。反応混合物を次に濾過した（アミン塩酸塩を除去するため）。濾液を、無水ＴＨＦ  ５ｍＬ中のＳｃｈｗａｒｔｚ試薬３．０グラム（１１．８ｍｍｏｌ）のスラリーに０℃にて、窒素雰囲気下で添加した。４時間後、反応は、１Ｍビシン１８ｍＬと共に３０分間攪拌することによって停止させた。有機層は、さらなる１Ｍビシン１８ｍＬと共に３０分間攪拌した。合わせた水層は、エチルアセテート７ｍＬと共に２０分間攪拌した。ＴＨＦおよびエチルアセテート層を合わせ、１０％Ｈ２ＳＯ４  ２．２ｍＬによって１時間処理して、続いてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）８３ｍＬをゆっくり添加し、さらに３０分間攪拌した。アミン塩を濾過して、ＴＨＦ  １２ｍＬおよびヘキサノイルクロライド０．６ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ）に溶解させ、飽和ＮａＣｌ溶液３．１ｍＬ、およびｐＨ７リン酸緩衝液１７ｍＬを添加し、反応物を室温にて１５分間攪拌した。反応溶液を次に濃水酸化アンモニウム０．２２ｍＬによって処理し、１５分間攪拌した。次に溶液を飽和ＮａＣｌ溶液６ｍＬによって洗浄した。分離した有機層をＭｇＳＯ４  １．７グラム上で乾燥させ、濾過し、ヘプタン９５ｍＬ中で沈殿させた。濾過および真空乾燥は、粗パクリタキセル（２．８３グラム、収率７５％）を生じた。
【００７７】
説明を通して、組成物が特定の成分を有する、包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）、または包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）と述べられている場合、またはプロセスが特定のプロセスを有する、包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）、または包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）と述べられている場合、本発明の組成物も、引用した成分より本質的に成る、または引用した成分より成ることと、本発明のプロセスも、引用した処理ステップより本質的に成る、または引用した処理ステップより成ることが考慮される。さらに、ステップの順序またはある作業を実施する順序は、本発明が実施可能である限り、重要でないことが理解されるべきである。その上、２つ以上のステップまたは作業は同時に実施してもよい。
【００７８】
本明細書で引用した特許および非特許文書それぞれの内容は、その全体が参照として本明細書に明示的に組み入れられている。
【００７９】
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく他の特定の形式で具現できる。したがって上述の実施形態は、本明細書で述べた本発明を限定するのではなく、むしろあらゆる点で例示的であると見なされるものとする。それゆえ本発明の範囲は、上述の説明によってよりもむしろ、添付請求項によって示され、請求項の意味および同等の範囲に当たるすべての変更は、それに含まれるものとする。
【００８０】
また、本発明は、本明細書で述べた要素またはプロセスステップを適切に含む、それより成る、またはそれより本質的に成る。さらに、本明細書で述べた本発明は、本明細書で開示されているまたは開示されていないいずれかの要素またはプロセスステップの非存在時に、適切に実施できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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