(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基もしくは酸付加塩の形態の、式（Ｉ）
【化１】
0005586632.tif 000036
［式中、
Ｒ２は、水素またはフッ素原子またはヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシまたはＮＲ８Ｒ９基を表し；
ｍおよびｎは、互いに独立して、１または２に等しい整数を表し；
ｏは、１に等しい整数を表し；
ｐは、０または１に等しい整数を表し；
Ａは、共有結合または基Ｃ１−８−アルキレンを表し；
Ｒ１は、１個以上の基Ｒ６および／またはＲ７で任意に置換されている基Ｒ５を表し；
Ｒ５は、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルおよびナフチリジニルから選択される基を表し；
Ｒ６は、ハロゲン原子またはシアノ、−ＣＨ２ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−チオアルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−ハロチオアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン−Ｏ−、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９または−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−基を表し；
Ｒ７は、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル，ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフチル，キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキサゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシおよびピリミジンオキシから選択される基；または、互いに同一であっても異なっていてもよい１個以上の基Ｒ６で置換されている可能性がある基Ｒ７を表し；
Ｒ３は、水素またはフッ素原子、基Ｃ１−６−アルキルまたはトリフルオロメチル基を表し；
Ｒ４は、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される基を表し；
この基は、ハロゲン原子、基Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１１）、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルまたはピリミジニルから選択される１個以上の置換基で任意に置換され；フェニル、フェニルオキシ、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルおよびピリミジニル基は、ハロゲン原子およびシアノ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−チオアルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−ハロチオアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルまたはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基から選択される１個以上の置換基で置換されている可能性があり；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、水素原子または基Ｃ１−６−アルキルを表すか、またはこれらを担持する原子ととともに、
ＮＲ８Ｒ９の場合には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン、オキサゼピンおよびピペラジン環から選択される環を形成し、この環は、基Ｃ１−６−アルキルまたはベンジルで任意に置換され；
ＮＲ８ＣＯＲ９の場合には、ラクタム環；ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９の場合には、オキサゾリジノン、オキサジノンまたはオキサゼピノン環；ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９の場合には、スルタム環；ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９の場合には、二酸化チアゾリジンまたは二酸化チアジアジナン環を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素原子または基Ｃ１−６−アルキルを表す。］
に対応する化合物。
【請求項２】
Ｒ２が、水素原子を表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
基
【化２】
0005586632.tif 000037
が
【化３】
0005586632.tif 000038
を表し、
Ｒ２が、請求項１に記載の式（Ｉ）に定義されるとおりであることを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態の、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ａが、共有結合または基Ｃ１−８−アルキレンを表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態の、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、１個以上の基Ｒ６および／またはＲ７で任意に置換されている基Ｒ５を表し、
Ｒ５が、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニルまたはキノリニル基を表し；
Ｒ６が、ハロゲン原子、基Ｃ１−６−ハロアルキルまたは基Ｃ１−６−アルキルを表し；
Ｒ７が、互いに同一であるか、異なっている１個以上の基Ｒ６で置換されていてもよいフェニルを表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態の、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、水素原子を表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態の、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリルおよびイソオキサゾリルから選択される基を表し；
この基が、基Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１１）またはフェニルから選択される１個以上の置換基で任意に置換され；フェニル基が、ハロゲン原子から選択される１個以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11が、互いに独立して、水素原子または基Ｃ1-6−アルキルを表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態の、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
チアゾール−４−イルメチル  ［７−（６−フルオロキノリン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（６−フルオロキノリン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  {７−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝カルバメート
３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（６−フルオロキノリン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］メチルカルバメート
３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（６−フルオロキノリン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］メチルカルバメート
３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  {７−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝カルバメート
３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（６−フルオロキノリン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  {６−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝カルバメート
３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  {６−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝カルバメート
３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  {６−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イルメチル｝カルバメート
３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  {６−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イルメチル｝カルバメート
４−カルバモイルオキサゾール−２−イルメチル  ［７−（６−フルオロキノリン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  ［２−（６−フルオロキノリン−２−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル］カルバメート
３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  ［６−（６−フルオロキノリン−２−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イルメチル］カルバメート
３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  {６−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝カルバメート
３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  {６−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝カルバメート
３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（６−クロロキノリン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  {２−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル｝カルバメート
３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イル］カルバメート
３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［６−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イル］カルバメート
３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  {２−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル｝カルバメート
３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  {７−［６−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝カルバメート
３−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］−カルバメートおよびこの塩酸塩；
３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  {７−［４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝カルバメート
３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（４−クロロピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  {７−［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝カルバメート
３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（５−イソブチルピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（６−クロロキノリン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（６−クロロキノリン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル］カルバメート
３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
３−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル  ［７−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］−カルバメート
４−カルバモイルオキサゾール−２−イルメチル  ［７−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イルメチル  ［７−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
３−エチル  ［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル  ［７−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
５−メチル  ［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル  ［７−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］−カルバメート
３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［６−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−ｌ−イル］カルバメート
３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［６−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−ｌ−イル］カルバメート
から選択されることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
一般式（ＩＩ）
【化４】
0005586632.tif 000039
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｏおよびｐが、請求項１に記載の式（Ｉ）に定義されるとおりである。］
のアミンを、
一般式（ＩＩＩ）
【化５】
0005586632.tif 000040
［式中、Ｚは、水素原子またはニトロ基を表し、Ｒ３およびＲ４が、請求項１に記載の式（Ｉ）に定義のとおりである。］
の炭酸塩と、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒中、塩基の存在下で反応させること；
またはフェニルもしくは４−ニトロフェニルクロロホルマートと、０℃と室温の間の温度で、溶媒中、塩基の存在下で反応させて、
一般式（ＩＶ）
【化６】
0005586632.tif 000041
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、請求項１に記載の式（Ｉ）に定義されるとおりであり、ならびにｚは、水素原子またはニトロ基を表す。］
のカルバメート誘導体を得ること、
次いで、室温から溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒中、塩基の存在下、Ｒ３およびＲ４が、請求項１に記載の式（Ｉ）に定義されるとおりである一般式ＨＯＣＨＲ３Ｒ４（ＩＩＩａ）のアルコールの作用によって、このように得られた一般式（ＩＶ）のカルバメート誘導体を、式（Ｉ）の化合物に変換すること
からなるステップを含む、方法。
【請求項１０】
請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
芳香族または複素芳香族求核置換条件を使用して、またはブッフバルトＮ−アリール化もしくはＮ−ヘテロアリール化条件を使用して、
一般式（Ｉａ）
【化７】
0005586632.tif 000042
［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏおよびｐが、請求項１に記載の式（Ｉ）に定義されるとおりである。］
の化合物を、
一般式（Ｖ）：Ｒ１−Ｕ１  （Ｖ）
［式中、Ｒ１が、請求項１に記載の式（Ｉ）に定義されるとおりであり、ならびにＵ１が、ハロゲン原子またはＯ−トリフラート基を表す。］
の化合物と反応させること、
からなるステップを含む、方法。
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルまたはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン型の基Ｒ６で、または請求項１に記載の式（Ｉ）において定義されるＲ７で置換された基Ｒ５を表す、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
一般式（Ｉｂ）
【化８】
0005586632.tif 000043
［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、請求項１に記載の式（Ｉ）において定義されるとおりであり、ならびにＵ２は、塩素、臭素もしくはヨウ素原子またはトリフラート基を表し、Ｕ２は、基Ｒ６またはＲ７を導入することが望ましい位置にある。］
の化合物について、
−アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールボロン酸を使用するＳｕｚｕｋｉ型の反応によって、
−またはＳｔｉｌｌｅ型の反応に従って、
−または、Ｎｅｇｉｓｈｉ型の反応によってのいずれかで、
遷移金属によって触媒されるカップリング反応を実施することからなるステップを含む、方法。
【請求項１２】
医薬としてのこの使用のための、塩基または医薬的に許容される酸付加塩の形態の、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
塩基または医薬的に許容される酸付加塩の形態の、請求項１から８のいずれか一項に記載の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物および、必要に応じて１種以上の医薬的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
内因性カンナビノイドおよび／または酵素ＦＡＡＨによって代謝される任意のその他の物質が関与している病態を予防または治療するための医薬の調製のための、塩基または医薬的に許容される酸付加塩の形態の、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１５】
急性または慢性疼痛、回転性めまい、嘔吐、悪心、摂食障害、神経学的病変および精神医学的病変、急性または慢性神経変性性疾患、てんかん、睡眠障害、心血管疾患、腎虚血、癌、免疫系障害、アレルギー性疾患、寄生生物、ウイルスまたは細菌感染性疾患、炎症性疾患、骨粗鬆症、眼の愁訴、肺の愁訴、胃腸疾患または尿失禁を予防または治療するための医薬を調製するための、塩基または医薬的に許容される酸付加塩の形態の、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５員の複素環のアザスピラニルアルキルカルバメート誘導体、この調製およびこの治療的使用に関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
酵素ＦＡＡＨ（脂肪酸アミド加水分解酵素）を阻害する生成物を見い出し、開発することがさらに必要である。本発明の化合物は、この目的を満たす。これらの化合物は、医薬としてのこの使用を可能にする代謝特性および薬物動態特性ならびに安全指数を有するべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：
【０００４】
【化１】
0005586632.tif 000002
［式中、
Ｒ２は、水素またはフッ素原子またはヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシまたはＮＲ８Ｒ９基を表し；
ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、互いに独立して、０、１、２または３に等しい整数を表し；
Ａは、共有結合または基Ｃ１−８−アルキレンを表し；
Ｒ１は、１個以上の基Ｒ６および／またはＲ７で任意に置換されている基Ｒ５を表し；
Ｒ５は、フェニル、ピリジル、ピラダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルおよびナフチリジニルから選択される基を表し；
Ｒ６は、ハロゲン原子またはシアノ、−ＣＨ２ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−チオアルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−ハロチオアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン−Ｏ−、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９または−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−基を表し；
Ｒ７は、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル，ピラダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフチル，キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、イミダゾ−ピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキサゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシおよびピリミジンオキシから選択される基；または、互いに同一であっても異なっていてもよい１個以上の基Ｒ６で置換されている可能性がある基Ｒ７を表し；
Ｒ３は、水素またはフッ素原子、基Ｃ１−６−アルキルまたはトリフルオロメチル基を表し；
Ｒ４は、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される基を表し；
この基は、ハロゲン原子、基Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１１）、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピリジル、ピラジニル、ピラダジニル、トリアジニルまたはピリミジニルから選択される１個以上の置換基で任意に置換され；フェニル、フェニルオキシ、ピリジル、ピラジニル、ピラダジニル、トリアジニルおよびピリミジニル基は、ハロゲン原子およびシアノ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−チオアルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−ハロチオアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルまたはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基から選択される１個以上の置換基で置換されている可能性があり；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、水素原子または基Ｃ１−６−アルキルを表すか、またはこれらを担持する原子ととともに、ＮＲ８Ｒ９の場合には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン、オキサゼピンおよびピペラジン環から選択される環を形成し、この環は、基Ｃ１−６−アルキルまたはベンジルで任意に置換され；
ＮＲ８ＣＯＲ９の場合には、ラクタム環；ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９の場合には、オキサゾリジノン、オキサジノンまたはオキサゼピノン環；ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９の場合Sには、スルタム環；ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９の場合には、二酸化チアゾリジンまたは二酸化チアジアジナン環を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素原子または基Ｃ１−６−アルキルを表す。］
に対応する。
【０００５】
一般式（Ｉ）の化合物の中でも、第１のサブグループの化合物は、Ｒ２が、水素原子を表す化合物から形成される。
【０００６】
一般式（Ｉ）の化合物の中でも、第２のサブグループの化合物は、基
【０００７】
【化２】
0005586632.tif 000003
が、
【０００８】
【化３】
0005586632.tif 000004
を表し、
Ｒ２が、一般式（Ｉ）に定義されるとおりである化合物から形成される。
【０００９】
一般式（Ｉ）の化合物の中でも、第３のサブグループの化合物は、基
【００１０】
【化４】
0005586632.tif 000005
が、
【００１１】
【化５】
0005586632.tif 000006
を表し、
Ｒ２が、一般式（Ｉ）に定義されるとおりである化合物から形成される。
【００１２】
一般式（Ｉ）の化合物の中でも、第４のサブグループの化合物は、
Ａが、共有結合または基Ｃ１−8−アルキレン、より詳しくは、メチレン基を表す化合物から形成される。
【００１３】
一般式（Ｉ）の化合物の中でも、第５のサブグループの化合物は、
Ｒ１が、１個以上の基Ｒ６および／またはＲ７で任意に置換されている基Ｒ５を表し；
Ｒ５が、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニルまたはキノリニル基を表し；
Ｒ６が、ハロゲン原子、より詳しくは、臭素、フッ素もしくは塩素原子、基Ｃ１−６−ハロアルキル、より詳しくは、トリフルオロメチルまたは基Ｃ１−６−アルキル、より詳しくは、イソブチルを表し；
Ｒ７が、互いに同一であるか、異なっている１個以上の基Ｒ６で置換されていてもよいフェニルを表す化合物から形成される。
【００１４】
一般式（Ｉ）の化合物の中でも、第６のサブグループの化合物は、
Ｒ１が、１個以上の基Ｒ６および／またはＲ７で任意に置換されている基Ｒ５を表し；
Ｒ５が、ピリジルまたはキノリル基を表し；
Ｒ６が、ハロゲン原子、より詳しくは、臭素、フッ素もしくは塩素原子または基Ｃ１−６−ハロアルキル、より詳しくは、トリフルオロメチルを表し；
Ｒ７が、互いに同一であるか、異なっている１個以上の基Ｒ６で置換されていてもよいフェニルを表す化合物から形成される。
【００１５】
一般式（Ｉ）の化合物の中でも、第７のサブグループの化合物は、
Ｒ３が、水素原子を表す化合物から形成される。
【００１６】
一般式（Ｉ）の化合物の中でも、第８のサブグループの化合物は、
Ｒ４が、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリルおよびイソオキサゾリルから選択される基を表し；
この基は、基Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１１）またはフェニルから選択される１個以上の置換基で任意に置換され；フェニル基は、ハロゲン原子から選択される１個以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、水素原子または基Ｃ１−６−アルキル、より詳しくは、メチルを表す化合物から形成される。
【００１７】
一般式（Ｉ）の化合物の中でも、第９のサブグループの化合物は、
Ｒ４が、チアゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルから選択される基を表し；
この基は、１個以上の基ＣＯＮＲ８Ｒ９で任意に置換され；
Ｒ８およびＲ９が、互いに独立して、水素原子または基Ｃ１−６−アルキル、より詳しくは、メチルを表す化合物から形成される。
【００１８】
一般式（Ｉ）の化合物の中でも、第１０のサブグループの化合物は、
Ｒ１および／またはＲ２および／またはＲ３および／またはＲ４および／またはｎおよび／またはｍおよび／またはｏおよび／またはｐおよび／またはＡがすべて、上記の基において定義される一般式（Ｉ）の化合物によって形成される。
【００１９】
一般式（Ｉ）の化合物の中でも、以下の化合物を記載することができる（ＡｕｔｏＮｏｍソフトウェアによって作製されたＩＵＰＡＣ命名法）：
１．チアゾール−４−イルメチル  ［７−（６−フルオロキノリン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
２．３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（６−フルオロキノリン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
３．３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
４．３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
５．３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  {７−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝カルバメート
６．３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（６−フルオロキノリン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］メチルカルバメート
７．３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（６−フルオロキノリン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］メチルカルバメート
８．３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  {７−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝カルバメート
９．３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（６−フルオロキノリン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
１０．３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  {６−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝カルバメート
１１．３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  {６−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝カルバメート
１２．３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  （６−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イルメチル｝カルバメート（異性体Ｉ）
１３．３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  {６−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イルメチル｝カルバメート（異性体ＩＩ）
１４．４−カルバモイルオキサゾール−２−イルメチル  ［７−（６−フルオロキノリン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
１５．３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  ［２−（６−フルオロ−キノリン−２−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル］カルバメート
１６．３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  ［６−（６−フルオロ−キノリン−２−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イルメチル］カルバメート（１種の異性体）
１７．３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  {６−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝カルバメート（異性体Ｉ）
１８．３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  {６−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝カルバメート（異性体ＩＩ）
１９．３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（６−クロロキノリン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
２０．３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  {２−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル｝カルバメート
２１．３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イル］カルバメート（１種の異性体）
２２．３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［６−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イル］カルバメート（１種の異性体）
２３．３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  {２−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル｝カルバメート
２４．３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
２５．３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  {７−［６−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝カルバメート
２６．３−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］−カルバメートおよびこの塩酸塩；
２７．３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  {７−［４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝カルバメート
２８．３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（４−クロロピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
２９．３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
３０．３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  {７−［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝カルバメート
３１．３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（５−イソブチルピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
３２．３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（６−クロロキノリン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
３３．３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（６−クロロキノリン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル］カルバメート
３４．３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
３５．３−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル  ［７−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］−カルバメート
３６．４−カルバモイルオキサゾール−２−イルメチル  ［７−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
３７．５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イルメチル  ［７−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
３８．３−エチル  ［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル  ［７−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
３９．５−メチル  ［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル  ［７−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］−カルバメート
４０．３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［６−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−ｌ−イル］カルバメート
４１．３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［６−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−ｌ−イル］カルバメート。
【００２０】
一般式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素を含み得る。これらは、鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。一般式（Ｉ）の化合物はまた、シスまたはトランス立体異性体の形態で存在し得る。これらの立体異性体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体ならびにラセミ混合物を含めたこれらの混合物も、本発明の一部を形成する。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在し得る。このような付加塩は、本発明の一部を形成する。
【００２２】
これらの塩は、医薬的に許容される酸を用いて調製されることが有利であるが、例えば、式（Ｉ）の化合物を精製または単離するために有用であるその他の酸の塩も、本発明の一部を形成する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明の関連では、以下の定義が当てはまる：
−ｔおよびｚが、１から８の値をとり得るＣｔ−ｚ、ｔからｚ個の炭素原子を含有する可能性がある炭素鎖、例えば、Ｃ１−３は、１から３個の炭素原子を含有し得る炭素鎖であり；
−アルキル、直鎖または分岐、飽和脂肪族基；例えば、Ｃ１−６−アルキル基は、１から６個の炭素原子の直鎖または分岐炭素鎖、より詳しくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルを表し；
−アルキレン、直鎖または分岐、飽和二価アルキル基、例えば、Ｃ１−３−アルキレン基は、１から３個の炭素原子の直鎖または分岐二価炭素鎖、より詳しくは、メチレン、エチレン、１−メチル−エチレンまたはプロピレンを表し；
−シクロアルキル、環状アルキル基、例えば、Ｃ３−７−シクロアルキル基は、３から７個の炭素原子の環状の炭素ベースの基、より詳しくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表し；
−アルコキシ、直鎖または分岐、飽和脂肪族鎖を含有する基−Ｏ−アルキル；
−チオアルキル、直鎖または分岐、飽和脂肪族鎖を含有する基−Ｓ−アルキル；
−ハロアルキル、１個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキル基；
−ハロアルコキシ、１個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているアルコキシ基；
−ハロチオアルキル、１個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているチオアルキル基；
−ハロゲン原子、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素。
【００２４】
本発明の化合物は、以下のスキームによって例示される種々の方法に従って調製してよい。
【００２５】
従って、第１の方法（スキーム１）は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、トルエンまたはジクロロエタンなどの溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｏおよびｐが、上記で定義される一般式（Ｉ）に定義されるとおりである一般式（ＩＩ）のアミンを、ｚが水素原子またはニトロ基を表し、Ｒ３およびＲ４が、上記で定義される一般式（Ｉ）において定義されるとおりである一般式（ＩＩＩ）の炭酸塩と反応させるステップからなる。
【００２６】
【化６】
0005586632.tif 000007
一般式（Ｉ）の化合物を得るための１つの変法（スキーム１）は、０℃と室温の間の温度で、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、上記で定義される一般式（ＩＩ）のアミンを、フェニルまたは４−ニトロフェニルクロロホルマートと反応させて、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｏおよびｐが、上記で定義される一般式（Ｉ）に定義されるとおりであり、ｚが、水素原子またはニトロ基を表す一般式（ＩＶ）のカルバメート誘導体を得るステップからなる。このように得られた一般式（ＩＶ）のカルバメート誘導体を、次いで、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、トルエンまたはジクロロエタンなどの溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、Ｒ３およびＲ４が、上記で定義される一般式（Ｉ）に定義されるとおりである一般式ＨＯＣＨＲ３Ｒ４（ＩＩＩａ）のアルコールの作用によって、一般式（Ｉ）の化合物に変換する。
【００２７】
第２の方法（スキーム２−経路Ａ）は、第１の段階で、一般式（ＩＩ）のアミンを、一般式（ＩＩＩ）の炭酸塩との反応の際に上記で記載された条件下で、Ａ、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｏおよびｐが、上記で定義される一般式（Ｉ）に定義されるとおりであり、ＰＧが、Ｂｏｃ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）、ベンジルまたはベンゾヒドリルなどの保護基を表す一般式（ＩＩａ）のアミンを、上記で定義される一般式（ＩＩＩ）の炭酸と反応させて、スピラン窒素原子が保護基ＰＧで保護されている式（Ｉａ）の化合物に対応する一般式（Ｉｃ）の化合物を得るステップと、これに続く、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏおよびｐが、一般式（Ｉ）に定義されるとおりである一般式（Ｉａ）の中間体を得るための、例えば、イソプロパノールまたはジオキサン中の、塩酸（５Ｎ）の溶液の存在下での脱保護反応とからなる。
【００２８】
一般式（Ｉａ）の中間体を得るための１つの変法（スキーム２−経路Ａ変法）は、０℃と室温の間の温度で、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、上記で定義される一般式（ＩＩａ）のアミンを、フェニルまたは４−ニトロフェニルクロロホルマートと反応させて、Ａ、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｏおよびｐが、上記で定義される一般式（Ｉ）に定義されるとおりであり、ＰＧが、上記で定義されるとおりであり、ｚが、水素原子またはニトロ基を表す一般式（ＩＶａ）のカルバメート誘導体を得るステップからなる。次いで、このように得られた一般式（ＩＶａ）のカルバメート誘導体を、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、トルエンまたはジクロロエタンなどの溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、上記で定義される一般式ＨＯＣＨＲ３Ｒ４（ＩＩＩａ）のアルコールの作用によって、一般式（Ｉａ）の化合物に変換し、例えば、イソプロパノールまたはジオキサン中、塩酸（５Ｎ）の溶液の存在下での脱保護反応を続ける。
【００２９】
【化７】
0005586632.tif 000008
次いで、スキーム２、経路Ａに従って、０℃と溶媒の還流温度の間の温度で、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、芳香族または複素芳香族求核置換反応条件を使用して、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの塩基を用いて、一般式（Ｉａ）の化合物を、Ｒ１が一般式（Ｉ）に定義されるとおりであり、Ｕ１が、ハロゲン原子またはＯ−トリフラート基を表す一般式Ｒ１−Ｕ１（Ｖ）の誘導体と反応させることによって、一般式（Ｉ）の化合物が、次いで得られる。この変換はまた、ブッフバルトＮ−アリール化またはＮ−ヘテロアリール化条件を使用して、例えば、パラジウムまたは銅触媒を用いて実施され得る。
【００３０】
スキーム２、経路Ｂに従って、Ｒ１が、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルまたはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン型の基Ｒ６で、または上記で定義される一般式（Ｉ）において定義されるＲ７で特に置換された基Ｒ５を表す一般式（Ｉ）の化合物はまた：
例えば、アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールボロン酸を使用するＳｕｚｕｋｉ型の反応によって、
または例えば、アリールもしくはヘテロアリールトリアルキルスズ誘導体を使用するＳｔｉｌｌｅ型の反応に従って、
または、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはハロゲン化ヘテロアリールジンカートを使用するＮｅｇｉｓｈｉ型の反応によってのいずれかで、
Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｏおよびｐが一般式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｕ２が、塩素、臭素もしくはヨウ素原子またはトリフラート基を表し、Ｕ２が、基Ｒ６またはＲ７を導入することが望ましい位置にある、一般式（Ｉｂ）の化合物で実施される、遷移金属、例えば、パラジウム（０）によって触媒されるカップリング反応に従って調製してもよい。
【００３１】
次いで、スキーム２経路Ｂに従って、芳香族または複素芳香族求核置換反応または例えば、パラジウムもしくは銅触媒を使用するブッフバルトＮ−アリール化またはＮ−ヘテロアリール化反応を使用して、上記で定義される一般式（Ｉａ）のアミンを、Ｒ５、Ｕ１およびＵ２が上記で定義されるとおりである一般式Ｕ２−Ｒ５−Ｕ１（Ｖａ）の誘導体と反応させることによって、上記で定義される一般式（Ｉｂ）の中間体が事前に得られる。
【００３２】
一般式（Ｉｂ）の中間体を得るための１つの変法（スキーム２−経路Ｂ変法）は、第１の段階において、一般式（ＩＩ）のアミンの、一般式（ＩＩＩ）の炭酸塩との反応の際に上記の条件下で、Ａ、Ｒ５、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｏおよびｐが、上記で定義される一般式（Ｉ）に定義されるとおりであり、Ｕ２が、上記で定義されるとおりである一般式（ＩＩｂ）のアミンを、上記で定義される一般式（ＩＩＩ）の炭酸塩と反応させて、Ａ、Ｒ５、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏおよびｐが、一般式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｕ２が上記で定義のとおりである一般式（Ｉｂ）の中間体を得るステップからなる。
【００３３】
本発明の別の主題は、上記の式（Ｉａ）の化合物に関する。
【００３４】
本発明の別の主題は、上記の式（Ｉｃ）の化合物に関する。
【００３５】
本発明の別の主題は、上記の式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００３６】
本発明の別の主題は、上記の式（ＩＶ）の化合物に関する。
【００３７】
一般式（Ｉｌａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）の化合物およびまた、その他の試薬は、市販されているか、または文献に記載されているか、またはこれに記載されているか、もしくは当業者に公知である方法に従って調製してもよい。
【００３８】
特に、一般式（ＩＩＩ）の炭酸塩は、文献に記載されている任意の方法に従って、例えば、０℃から室温の間の温度で、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、Ｒ３およびＲ４が、上記の一般式（Ｉ）に記載されるとおりである一般式ＨＯＣＨＲ３Ｒ４（ＩＩＩａ）のアルコールを、フェニルまたは４−ニトロフェニルクロロホルマートと反応させることによって調製してもよい。
【００３９】
以下の実施例は、本発明の幾つかの化合物の調製を例示する。これらの実施例は、制限するものではなく、単に、本発明を例示するのに役立つ。微量分析およびＩＲ、ＮＭＲおよび／またはＬＣ−ＭＳ（質量分析と接続される液体クロマトグラフィー）スペクトルによって、得られた化合物の構造および純度が確認される。
【００４０】
ＬＣ−ＭＳ法（Ｍ＋Ｈ）：
ＵＰＬＣ／ＴＯＦ−勾配３分−Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ  Ｔ０：９８％  Ａ−Ｔｌ．６からＴ２．１分：１００％  Ｂ−Ｔ２．５からＴ３分：９８％  Ａ経路Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％  ＴＦＡ；経路Ｂ：ＡＣＮ＋０．０３５％  ＴＦＡ流速：１．０ｍＬ／分−Ｔ°＝４０℃−注入２μＬ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ；１．７μｍ）カラム；２２０ｎｍ。
【００４１】
ｍ．ｐ．（℃）は、摂氏温度での融点を表す。
【００４２】
Ｒｆは、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）分析によって得られた保持時間を示す。
【００４３】
実施例標題中の括弧内に与えられた数は、本明細書中、以下の表の第１列のものに対応する。
【００４４】
ＩＵＰＡＣ（国際純正応用化学連合）命名法を使用して、以下の実施例において化合物を命名した。
【実施例１】
【００４５】
（化合物１）
チアゾール−４−イルメチル  ［７−（６−フルオロキノリン−２−イル）−７−アザスピロ−［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
【００４６】
【化８】
0005586632.tif 000009
１．１．  ベンジル  （チアゾール−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
５ｍＬのジクロロメタン中の、０．３２ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）のベンジル  ２−アミノ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（ＷＯ９２／２２５５０）、０．３６ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）のチアゾール−４−イルメチル  ４−ニトロフェニルカルボナート（ＷＯ２００８／０１３８３４）、０．４５ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．０１４ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを含有する溶液を、５０℃で２時間加熱する。
【００４７】
水を反応媒体に加え、水相を分離し、ジクロロメタンで数回抽出し、合わせた有機相を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄する。得られた相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。
【００４８】
溶媒を蒸発除去した後、得られた残渣を、ジクロロメタンおよびメタノールの９５／５混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。
【００４９】
このようにして、０．３４５ｇの純粋な生成物、白色の粉末が得られる。
【００５０】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１６
ｍ．ｐ．（℃）：９１−９３℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｓ，１Ｈ）；７．５０−７．３０（ｍ，６Ｈ）；５．３０（ｓ，２Ｈ）；５．１５（ｓ，２Ｈ）；４．９０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；２．３０（ｔ，２Ｈ）；１．７０−１．４０（ｍ，６Ｈ）。
【００５１】
１．２．  チアゾール−４−イルメチル  （７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）カルバメート
酢酸中の５．７Ｎ臭化水素酸溶液１．２２ｍＬ（６．９８ｍｍｏｌ）を、１ｍＬの酢酸中の、ステップ１．１．で得たベンジル  （チアゾール−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート０．２９ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加え、氷／水浴を用いて冷却する。室温で１時間、攪拌を続ける。
【００５２】
減圧下で蒸発させた後、残渣を水に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（３０％）を用いて塩基性化する。得られた混合物をジクロロメタンで数回抽出し、合わせた有機相を、次いで、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。０．１３８ｇの生成物が無色の油状物質として得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
【００５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．８０（ｍ，１Ｈ）；４．５０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；２．９０−２．７０（ｍ，３Ｈ）；２．４０−２．１０（ｍ，３Ｈ）；１．７０−１．４０（ｍ，６Ｈ）。
【００５４】
１．３．  チアゾール−４−イルメチル  ［７−（６−フルオロキノリン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
ステップ１．２．で得たチアゾール−４−イルメチル  （７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）カルバメート０．１３５ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−フルオロキノリン０．１４１ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１８６ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）を、密閉試験管において、１．５ｍＬのアセトニトリル中に入れる。次いで、混合物を１００℃で１２時間加熱する。反応媒体を、室温に放冷し、次いで、酢酸エチルに溶解し、水相を分離し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を蒸発除去した後、得られた残渣を、ジクロロメタン、メタノールおよび２８％アンモニア水の９５／５／０．５混合物を用いて溶出する分取プレートでのクロマトグラフィーによって精製する。
【００５５】
このようにして、０．１００ｇの純粋な生成物が白色の粉末として得られる。
【００５６】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２７
ｍ．ｐ．（℃）：１０７−１０９℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．３０−７．１５（ｍ，２Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；５．３０（ｓ，２Ｈ）；４．９０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；３．７０−３．５０（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｔ，２Ｈ）；１．８０−１．６０（ｍ，６Ｈ）。
【実施例２】
【００５７】
（化合物５）
３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  {７−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝カルバメート
【００５８】
【化９】
0005586632.tif 000010
２．１．  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アジド−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
２７ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の、５．９０ｇ（１８．４７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ２−メタンスルホニルオキシ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（ＷＯ２００３／０８４  ９４８）および３．６０ｇ（５５．４１ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムの溶液を、１２時間、不活性雰囲気下で還流する。
【００５９】
反応媒体を、室温に放冷し、次いで、ジクロロメタンおよび水に溶解し、水相を分離し、ジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を蒸発除去した後、４．７８ｇの生成物が橙色の油状物質として得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
【００６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；２．３０−２．１０（ｍ，２Ｈ）；１．９０−１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｍ，４Ｈ）；１．３５（ｓ，９Ｈ）。
【００６１】
２．２．  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
１．８５ｇ（８．９７ｍｍｏｌ）のリンドラー触媒（ＰｄＣａＣＯ３）を、７０ｍＬのエタノール中、ステップ２．１．で得たｔｅｒｔ−ブチル  ２−アジド−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート４．７８ｇ（１７．９５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応媒体を、Ｐａｒｒフラスコにおいて、水素雰囲気（２０ｐｓｉ）下、室温で５時間静置する。得られた混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を、次いで、減圧下で濃縮する。水およびジクロロメタンを加える。水相を分離し、次いで、ジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を蒸発除去した後、３．６２ｇの生成物が油状物質として得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
【００６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．４０（ｍ，１Ｈ）；３．３０−３．１０（ｍ，４Ｈ）；２．２５−２．１５（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ）；１．５０−１．３５（ｍ，６Ｈ）；１．３０（ｍ，９Ｈ）。
【００６３】
２．３．  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−ニトロフェノキシカルボニルアミノ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
０．９２２ｇ（４．５８ｍｍｏｌ）のクロロギ酸４−ニトロフェニルを、約０℃に冷却した、４０ｍＬのジクロロメタン中、ステップ２．２．で調製したｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート１．００ｇ（４．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．３４ｇ（１０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．０５ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加える。０℃で３時間、次いで室温で３時間、攪拌を続ける。水を反応媒体に加え、水相を分離し、ジクロロメタンで数回抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。このようにして、１．８ｇの生成物が、非晶質の、ベージュ色の固体として得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
【００６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２０（ｄ．２Ｈ）；７．３０（ｄ．２Ｈ）；５．３０（ｂｒｏａｄ  Ｓ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；３．２５（ｍ，４Ｈ）；２．３０−２．１０（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｍ，４Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【００６５】
２．４．  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメトキシカルボニル−アミノ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
２０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の、ステップ２．３．で調製したｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−ニトロ−フェノキシカルボニルアミノ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート１．７０ｇ（４．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．０８ｇ（８．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．０３３ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）および３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメタノール０．０５ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉試験管において、９０℃で１２時間加熱する。反応媒体を室温に放冷し、水を加え、水相を分離し、ジクロロメタンで数回抽出し、合わせた有機相を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた油状物質をエーテルから結晶化させ、このようにして得られた固体を濾別し、次いで、エーテルでよく洗い流す。真空下、約４０℃で乾燥させた後、０．９１０ｇの純粋な生成物が白色の粉末として得られる。
【００６６】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０９
ｍ．ｐ．（℃）：１２３−１２５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；３．３０−３．１０（ｍ，４Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）；１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【００６７】
２．５．  ３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  （７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）カルバメートヒドロクロリド
ジオキサン中４Ｎ塩酸溶液８ｍＬ（３２ｍｍｏｌ）を、氷／水浴を用いて冷却した２ｍＬのジオキサン中、ステップ２．４．で得たｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメトキシカルボニル−アミノ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート０．８７ｇ（２．１３ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加える。室温で１２時間、攪拌を続ける。減圧下で蒸発させた後、０．７７ｇの生成物が塩酸塩形態で得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
【００６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；３．１０（ｍ，４Ｈ）；２．２０（ｍ，２Ｈ）；１．８０（ｍ，６Ｈ）。
【００６９】
２．６．  ３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
５−ブロモ−２−フルオロピリジン０．２６５ｇ（１．５１ｍｍｏｌ）、ステップ２．５．で調製した３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  （７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）カルバメートヒドロクロリド０．４０ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．６０ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）を３．５ｍＬのアセトニトリル中に入れ、密閉試験管中で静置する。２ｍＬのＤＭＦを加え、次いで、混合物を１００℃で１２時間加熱する。反応混合物を室温に放冷し、次いで、ジクロロメタンおよび水に溶解する。水相を分離し、ジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた油状物質をジイソプロピルエーテル中で粉砕する。このようにして得られた固体を濾別し、次いで、エーテルでよく洗い流す。真空下、約４０℃で乾燥させた後、０．１９５ｇの純粋な生成物がベージュ色の粉末として得られる。
【００７０】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６５
ｍ．ｐ．（℃）：１６５−１６７℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．１０（ｓ，２Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｔ，２Ｈ）；３．４５（ｔ，２Ｈ）；２．２０（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．６５−１．４５（ｍ，４Ｈ）。
【００７１】
２．７．  ３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  {７−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝カルバメート
テトラヒドロフランおよび水の９／１混合物３ｍＬに懸濁した、ステップ２．６．で得た３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート０．１６０ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸０．０５８ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．３４９ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下に静置する。次いで、０．０２８ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２を加える。次いで、混合物を約７５℃で１２時間加熱する。得られた混合物を室温に放冷し、セライト上での濾過によって塩を分離し、次いで、濾液を、ジクロロメタンおよび水に溶解する。水相を分離し、ジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を蒸発除去した後、得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノールおよび２８％アンモニア水の９０／１０／１混合物を用いて溶出する分取プレートでのクロマトグラフィーによって精製する。
【００７２】
このようにして、０．０８４ｇの純粋な生成物が白色の粉末として得られる。
【００７３】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８０
ｍ．ｐ．（℃）：２１６−２１８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．９０−７．７０（ｍ，３Ｈ）；７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｔ，２Ｈ）；３．４５（ｔ，２Ｈ）；２．２０（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．６５−１．４５（ｍ，４Ｈ）。
【実施例３】
【００７４】
（化合物２）
３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（６−フルオロキノリン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
【００７５】
【化１０】
0005586632.tif 000011
実施例２（ステップ２．６．）に記載した手順に従って方法を行う。実施例２（ステップ２．５．）に記載した３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  （７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）カルバメートヒドロクロリド０．２０ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−フルオロキノリン０．１７０ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３０ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）から出発して、ジクロロメタン、メタノールおよび２８％アンモニア水の９０／１０／１混合物を用いて溶出する分取プレートでのクロマトグラフィー後に、０．０５ｇの純粋な生成物が白色の粉末として得られる。
【００７６】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５５
ｍ．ｐ．（℃）：２２６−２２８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；６．７０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；３．７０−３．５０（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｔ，２Ｈ）；１．８０（ｔ，２Ｈ）；１．７０−１．４０（ｍ，４Ｈ）。
【実施例４】
【００７７】
（化合物９）
３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（６−フルオロキノリン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
【００７８】
【化１１】
0005586632.tif 000012
４．１．  ３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  ４−ニトロフェニル−カルボナート
クロロギ酸４−ニトロフェニル  ２．５８ｇ（１２．８１ｍｍｏｌ）を、約０℃に冷却した、１５ｍＬのジクロロメタン中、２．００ｇ（１２．８１ｍｍｏｌ）の３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメタノール、１．５２ｇ（１９．２１ｍｍｏｌ）のピリジンおよび０．１５７ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの溶液に少量ずつ加える。０℃で１時間、次いで室温で１時間、攪拌を続ける。このようにして生成した沈殿物を濾別し、次いで、ジイソプロピルエーテルでよく洗い流す。真空下、約６０℃で乾燥させた後、２．６０ｇの生成物が白色の粉末として得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
【００７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｄ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，２Ｈ）；７．０（ｓ，１Ｈ）；６．９０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；５．５０（ｓ，２Ｈ）；３．１０（ｄ，３Ｈ）。
【００８０】
４．２．  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメトキシ−カルボニルアミノ］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
実施例１、ステップ１．１に記載した手順に従って方法を行う。実施例２（ステップ２．２．）に記載したｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート０．３ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）、ステップ４．１．で得た４−３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチルニトロフェニルカルボナート０．４８１ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４０３ｇ（３．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．０７６ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）から出発して、エーテルを用いて沈澱させ濾過した後、０．３６４ｇの生成物が、非晶質の、ベージュ色の固体として得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
【００８１】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；３．３０−３．１０（ｍ，４Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）；１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【００８２】
４．３．  ３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  （７−アザスピロ−［３．５］ノナ−２−イル）カルバメートヒドロクロリド
実施例２、ステップ２．５に記載した手順に従って方法を行う。ステップ４．２．で得たｔｅｒｔ−ブチル  ２−［３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート０．３６４ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）およびジオキサン中４Ｎ塩酸溶液３．２５ｍＬ（１２．９２ｍｍｏｌ）から出発して、０．３２ｇの生成物が塩酸塩形態で得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
【００８３】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．０（ｍ，１Ｈ）；３．００−２．８５（ｍ，４Ｈ）；２．７５（ｓ，３Ｈ）；２．２０（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，４Ｈ）；１．６０（ｍ，２Ｈ）。
【００８４】
４．４．  ３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（６−フルオロ−キノリン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
実施例１（ステップ１．３．）に記載した手順に従って方法を行う。ステップ４．３．で得た３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  （７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）カルバメートヒドロクロリド０．１６３ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−フルオロキノリン０．１３３ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２３４ｇ（１．８２ｍｍｏｌ）から出発して、ジクロロメタン、メタノールおよび２８％アンモニア水の９２．５／７．５／０．７５混合物を用いて溶出する分取プレートでのクロマトグラフィーによる精製後、０．０６８ｇの純粋な生成物が白色の粉末として得られる。
【００８５】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６８
ｍ．ｐ．（℃）：１９３−１９５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｍ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；３．７０−３．５０（ｍ，４Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；２．２０（ｔ，２Ｈ）；１．７０（ｔ，２Ｈ）；１．７０−１．５０（ｍ，４Ｈ）。
【実施例５】
【００８６】
（化合物６）
３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（６−フルオロキノリン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］メチルカルバメート
【００８７】
【化１２】
0005586632.tif 000013
５．１．  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノメチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
エタノール中１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１０ｍＬ中の、１．４０ｇ（５．５９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ２−シアノ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．；５２（６），６７５−６８７，２００４）の溶液に、０．１６４ｇ（２．８０ｍｍｏｌ）のラネーニッケルを、次いで、加える。反応媒体を、Ｐａｒｒフラスコにおいて、水素雰囲気（６０ｐｓｉ）下、室温で２時間静置する。得られた混合物を、ブフナー漏斗を通して濾過し、次いで、濾液を減圧下で濃縮する。ジクロロメタンを加え、水相を分離し、ジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を蒸発除去した後、１．２１２ｇの生成物が、無色の油状物質として得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
【００８８】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．３０−３．１０（ｍ，４Ｈ）；２．５０（ｄ，２Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；１．８０（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．３０（ｍ，１３Ｈ）。
【００８９】
５．２．  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（４−ニトロフェノキシカルボニルアミノ）メチル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
実施例２（ステップ２．３．）に記載した手順に従って方法を行う。ステップ５．１．で調製したｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノメチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート１．１０ｇ（４．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．４０ｇ（１０．８１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．０５３ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル０．９５９ｇ（４．７６ｍｍｏｌ）から出発して、１．８ｇの生成物が黄色の油状物質として得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
【００９０】
５．３．  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメトキシカルボニル−アミノ）メチル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
実施例２（ステップ２．４．）に記載した手順に従って方法を行う。ステップ５．２．で調製したｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（４−ニトロフェノキシカルボニルアミノ）メチル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート０．５０ｇ（１．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３３７ｇ（２．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．０７３ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）および３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメタノール０．１６９ｇ（１．１９ｍｍｏｌ）から出発して、０．５０ｇの生成物が油状物質として得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
【００９１】
５．４．  ３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  （７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）カルバメートヒドロクロリド
実施例２、ステップ２．５に記載した手順に従って方法を行う。ステップ５．３．で得たｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ）メチル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート０．５０ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）およびジオキサン中４Ｎ塩酸溶液２．９６ｍＬ（１１．８３ｍｍｏｌ）から出発して、０．３０９ｇの生成物が塩酸塩形態で得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
【００９２】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５９
ｍ．ｐ．（℃）：１２０−１２２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．１０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｍ，２Ｈ）；２．４０（ｍ，１Ｈ）；１．９０（ｔ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｔ，３Ｈ）。
【００９３】
５．５．  ３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（６−フルオロキノリン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］メチルカルバメート
実施例１（ステップ１．３．）に記載した手順に従って方法を行う。ステップ５．４．に記載した３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  （７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）カルバメートヒドロクロリド０．１６７ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−フルオロキノリン０．１３７ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１８０ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）から出発して、ジクロロメタン、メタノールおよび２８％アンモニア水の９０／１０／１混合物を用いて溶出する分取プレートでのクロマトグラフィーによる精製後、０．０５ｇの純粋な生成物が白色の粉末として得られる。
【００９４】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６８
ｍ．ｐ．（℃）：１９０−１９２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．０（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．６０−７．３５（ｍ，４Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；３．７０（ｔ，２Ｈ）；３．６０（ｔ，２Ｈ）；３．１０（ｔ，２Ｈ）；２．４０（ｍ，１Ｈ）；１．９０（ｔ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，４Ｈ）。
【実施例６】
【００９５】
（化合物１０）
３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  {６−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝カルバメート（異性体の混合物）
【００９６】
【化１３】
0005586632.tif 000014
６．１．  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ヒドロキシ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート
０．８９ｇ（２３．５７ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを、０℃で、４０ｍＬのメタノールで希釈した３．５４ｇ（１５．７１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート（ＷＯ９８／０６７２０）の溶液に少量ずつ加える。反応混合物を室温で１時間３０分攪拌する。溶媒を蒸発除去した後、水を反応媒体に加え、水相を分離し、ジエチルエーテルで数回抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。溶媒を蒸発除去した後、３．１０ｇの生成物が褐色の油状物質として得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
【００９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：４．７（ｔ，１Ｈ）；４．１（ｍ，１Ｈ）；３．２（ｍ，４Ｈ）；２．２（ｍ，２Ｈ）；１．８（ｍ，４Ｈ）；１．４（ｓ，９Ｈ）。
【００９８】
６．２．  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メタンスルホニルオキシ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート
０．７６ｍＬ（５．４９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、次いで０．４３ｍＬ（５．４９ｍｍｏｌ）の塩化メシルを、４５ｍＬのジクロロメタン中の、ステップ６．１．で得たｔｅｒｔ−ブチル  ２−ヒドロキシ−６−アザスピロ［３．４］−オクタン−６−カルボキシラート１．５２ｇ（４．９９ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応媒体を室温で１時間３０分攪拌する。溶媒を蒸発除去した後、水を反応媒体に加え、水相を分離し、ジクロロメタンで数回抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。溶媒を蒸発除去した後、１．９０ｇの生成物が褐色の油状物質として得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
【００９９】
６．３．  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アジド−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート
５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の、ステップ６．２．で調製したｔｅｒｔ−ブチル  ２−メタンスルホニルオキシ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート０．４６ｇ（１．５１ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム０．１９ｇ（３．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、１２時間、不活性雰囲気下で還流する。反応媒体を室温に放冷し、次いで、酢酸エチルおよび水に溶解する。水相を分離し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を蒸発除去した後、橙色の油状物質として０．３８０ｇの生成物が得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
【０１００】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：４．０（ｍ，１Ｈ）；３．４（ｍ，４Ｈ）；２．４（ｍ，２Ｈ）；２．２（ｍ，２Ｈ）；１．９（ｍ，２Ｈ）；１．５（ｓ，９Ｈ）。
【０１０１】
６．４．  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート
１．５０ｇ（７．２７ｍｍｏｌ）のリンドラー触媒（ＰｄＣａＣＯ３）を、６０ｍＬのエタノール中、ステップ６．３．で得たｔｅｒｔ−ブチル  ２−アジド−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート３．６７ｇ（１４．５４ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応媒体を、Ｐａｒｒフラスコにおいて、２０ｐｓｉの水素雰囲気下、室温で５時間静置する。得られた混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を、次いで、減圧下で濃縮する。溶媒を蒸発除去した後、得られた残渣を、ジクロロメタン、メタノールおよび２８％アンモニア水の９５／５／０．５混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。
【０１０２】
このようにして、１．５７ｇの純粋な生成物が褐色の油状物質として得られる。
【０１０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．２５−３．１０（ｍ，４Ｈ）；２．２（ｍ，２Ｈ）；１．８０（ｔ，２Ｈ）；１．６（ｍ，２Ｈ）；１．４（ｓ，９Ｈ）。
【０１０４】
６．５．  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメトキシカルボニル−アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート
５ｍＬの１，２−ジクロロエタンに溶解した０．３０４ｇ（１．５１ｍｍｏｌ）のクロロギ酸４−ニトロフェニルの溶液を、約０℃に冷却した、１０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の、エチル  ５−ヒドロキシメチルイソオキサゾール−３−カルボキシラート０．２８４ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３９ｇ（３．０２ｍｍｏｌ）を含有する溶液に滴下する。０℃で１時間、次いで室温で１時間、攪拌を続ける。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３９ｇ（３．０２ｍｍｏｌ）、次いで、ステップ６．４．で調製したｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート０．３４ｇ（１．５１ｍｍｏｌ）を加える。反応媒体を７０℃で４時間攪拌する。これを室温に放冷する。水を反応媒体に加え、水相を分離し、ジクロロメタンで数回抽出し、合わせた有機相を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。このようにして、０．４４ｇの純粋な生成物が橙色の油状物質として得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
【０１０５】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．４０（ｑ，２Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；３．４０−３．１０（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｍ，２Ｈ）；２．００−１．７０（ｍ，４Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）；１．３０（ｔ，３Ｈ）。
【０１０６】
６．６．  エチル  ５−（６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イルカルバモイルオキシメチル）−イソオキサゾール−３−カルボキシラートトリフルオロアセタート
０．８８ｍＬ（１０．３９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液を、氷／水浴を用いて冷却した、１０ｍＬのジクロロメタン中の、ステップ６．５．で得たｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート０．４４ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加える。室温で４時間、攪拌を続ける。減圧下で蒸発させた後、０．４５ｇのトリフルオロアセタート形態の生成物が得られ、これを、さらなる精製を行わずに、下のステップ６．８．に使用する。
【０１０７】
６．７．  ２−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）ピリジン
２．５１ｇ（１４．２９ｍｍｏｌ）の４−フルオロフェニルボロン酸、０．８２５ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４および５０ｍＬの１Ｍ炭酸ナトリウム溶液を、トルエンおよびエタノールの４／１混合物１４０ｍＬ中の、５−ブロモ−２−フルオロピリジン２．０ｇ（１４．２９ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を９０℃で２時間攪拌する。
【０１０８】
得られた混合物を室温に放冷する。これを酢酸エチルで数回抽出する。次いで、有機相を、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させる。２．３ｇの純粋な生成物が白色の粉末として得られる。
【０１０９】
ｍ．ｐ．（℃）：９８−１００
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．５５（ｍ，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１１０】
６．８．  エチル  ５−｛６−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−６−アザスピロ−［３．４］オクタ−２−イルカルバモイルオキシメチル｝−イソオキサゾール−３−カルボキシラート
実施例１（ステップ１．３．）に記載した手順に従って方法を行う。ステップ６．６．に記載したエチル  ５−（６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イルカルバモイルオキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシラートトリフルオロアセタート０．４５ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）、ステップ６．７．で調製した２−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）ピリジン０．１９８ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４０ｇ（３．１２ｍｍｏｌ）から出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの９６／４混合物を用いて溶出する分取プレートでのクロマトグラフィーによる精製後、０．１０ｇの純粋な生成物が蝋状物質として得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
【０１１１】
６．９．  ３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  {６−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝カルバメート
密閉試験管において、１．３ｍＬ（９．１０ｍｍｏｌ）の、メタノール中アンモニア溶液（７Ｍ）中の、ステップ６．８．で調製したエチル  ５−｛６−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イルカルバモイルオキシメチル｝イソオキサゾール−３−カルボキシラート０．０４５ｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で２時間攪拌する。
【０１１２】
混合物を、室温に放冷し、次いで、蒸発乾固させる。得られた残渣を熱メタノールから結晶化させる。このようにして生成した沈殿物を濾別し、次いで、エーテルでよく洗い流す。真空下、約４０℃で乾燥させた後、０．０１ｇの純粋な生成物が白色の粉末として得られる。
【０１１３】
ｍ．ｐ．（℃）：２１６−２１８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｂｒｏａｄ  ｓ，３Ｈ）；７．６０（ｓ，２Ｈ）；７．３０（ｓ，２Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；６．５０（ｔ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；３．５０−３．３０（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｍ，２Ｈ）；２．００（ｍ，４Ｈ）。
【実施例７】
【０１１４】
（化合物１１）
３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  {６−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝カルバメート（異性体の混合物）
【０１１５】
【化１４】
0005586632.tif 000015
実施例６（ステップ６．９．）に記載した手順に従って方法を行う。実施例６（ステップ６．８．）に記載したエチル  ５−｛６−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イルカルバモイルオキシメチル｝イソオキサゾール−３−カルボキシラート０．０４５ｇ（０．０９ｍｍｏｌ）およびエタノール中メチルアミン溶液（８Ｍ）１．１４ｍＬから出発して、酢酸エチルを用いて溶出する分取プレートでのクロマトグラフィーによる精製後、０．００９ｇの純粋な生成物が白色の粉末として得られる。
【０１１６】
ｍ．ｐ．（℃）：１８４−１８６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｍ，２Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；６．５０（ｔ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；３．５０−３．３０（ｍ，４Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；２．３０（ｍ，２Ｈ）；２．００（ｍ，４Ｈ）。
【実施例８】
【０１１７】
（化合物１２）
３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  ６−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イルメチルカルバメート（異性体Ｉ）
【０１１８】
【化１５】
0005586632.tif 000016
８．１．  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−シアノ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート：異性体１ａおよび１ｂ
３．０５ｇ（６２．２１ｍｍｏｌ）のシアン化ナトリウムを、２０ｍＬの無水ジメチルスルホキシド中の、実施例６（ステップ６．２．）で調製したｔｅｒｔ−ブチル  ２−メタンスルホニルオキシ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート１．９０ｇ（６．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。次いで、反応混合物を、１３０℃で１２時間攪拌する。
【０１１９】
反応媒体を、室温に加温させ、次いで、エーテルに溶解し、水相を分離し、エーテルで２回抽出し、合わせた有機相を、次いで、硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を蒸発除去した後、得られた残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの５／９５混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、０．２７ｇの異性体１ａが白色の結晶として得られ、０．２０ｇの異性体１ｂが黄色の油状物質として得られる。
【０１２０】
異性体１ａ
ｍ．ｐ．（℃）：６２−６４℃
Ｒｆ＝０．４９（５０／５０  酢酸エチル／シクロヘキサン）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．４（ｍ，１Ｈ）；３．１（ｍ，４Ｈ）；２．５（ｍ，４Ｈ）；２．３（ｔ，２Ｈ）；１．４（ｓ，９Ｈ）。
【０１２１】
異性体１ｂ
Ｒｆ＝０．４２（５０／５０  酢酸エチル／シクロヘキサン）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．４（ｍ，１Ｈ）；３．３（ｍ，２Ｈ）；３．２（ｍ，２Ｈ）；２．５（ｓ，４Ｈ）；１．９（ｍ，２Ｈ）；１．４（ｓ，９Ｈ）。
【０１２２】
８．２．  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノメチル−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート：異性体２ａ
ラネーニッケルを触媒量で、１０ｍＬの、エタノール中１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中、ステップ８．１．で得たｔｅｒｔ−ブチル  ２−シアノ−６−アザスピロ［３．４］−オクタン−６−カルボキシラート（異性体１ａ）０．２７ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応媒体を、Ｐａｒｒフラスコにおいて、水素雰囲気（４バール）下、室温で５時間静置する。
【０１２３】
得られた混合物を、セライトを通して濾過し、次いで、濾液を減圧下で濃縮する。ジクロロメタンを加え、水相を分離し、ジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を蒸発除去した後、０．２４ｇの生成物が黄色の油状物質として得られ、これをさらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
【０１２４】
異性体２ａ
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．２（ｍ，２Ｈ）；３．１（ｍ，２Ｈ）；２．５（ｍ，２Ｈ）；２．２（ｍ，１Ｈ）；１．９（ｍ，２Ｈ）；１．７（ｍ，２Ｈ）；１．６（ｍ，２Ｈ）；１．４（ｓ，９Ｈ）。
【０１２５】
８．３．  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛［３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメトキシ−カルボニルアミノ］メチル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート
実施例１．ステップ１．１に記載した手順に従って方法を行う。実施例８（ステップ８．２．）に記載したｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノメチル−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート（異性体２ａ）０．２２ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）、ステップ４．１．で得た３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  ４−ニトロフェニルカルボナート０．２９４ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２３６ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．０１１ｇ（０．０９ｍｍｏｌ）から出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの９８／２混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製後に、０．３１０ｇの純粋な生成物が非晶質固体として得られる。
【０１２６】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；２．４０（ｍ，１Ｈ）；２．００−１．８０（ｍ，４Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）  ３．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０１２７】
８．４．  ３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  （６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イルメチル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６、ステップ６．６に記載した手順に従って方法を行う。ステップ８．３．で得たｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛［３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ］メチル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート０．３１ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸溶液０．６２ｍＬ（７．３４ｍｍｏｌ）から出発して、０．３２ｇのトリフルオロアセタート形態の生成物が得られ、これを、さらなる精製を行わずに、下のステップ８．５．に使用する。
【０１２８】
８．５．  ３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  ６−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イルメチルカルバメート（異性体Ｉ）
実施例１（ステップ１．３．）に記載した手順に従って方法を行う。ステップ８．４．に記載した３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  （６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イルメチル）カルバメートトリフルオロアセタート０．３２ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）、ステップ６．７．で調製した２−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）ピリジン０．１６ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３８ｇ（２．９２ｍｍｏｌ）から出発して、ジクロロメタンおよびメタノールおよびアンモニア水の９８／２／０．２混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製後に、０．０７ｇの純粋な生成物が白色の固体として得られる。
【０１２９】
ｍ．ｐ．（℃）：１７１−１７３℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｍ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，２Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；６．５０（ｄ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；３．３５（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｔ，２Ｈ）  ２．８０（ｓ，３Ｈ）；２．４０（ｍ，１Ｈ）；２．００（ｍ，４Ｈ）；１．８０（ｍ，２Ｈ）。
【実施例９】
【０１３０】
（化合物１３）
３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  ６−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イルメチルカルバメート（異性体ＩＩ）
【０１３１】
【化１６】
0005586632.tif 000017
９．１．  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノメチル−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート：異性体２ｂ
実施例８（ステップ８．２．）に記載した手順に従って方法を行う。実施例８（ステップ８．１．）に記載したｔｅｒｔ−ブチル  ２−シアノ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート、（異性体、１ｂ）０．２０ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）および触媒量のラネーニッケルから出発して、黄色の油状物質として０．２２ｇの生成物が得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
【０１３２】
異性体２ｂ
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．２（ｍ，２Ｈ）；３．１（ｍ，２Ｈ）；２．５（ｍ，２Ｈ）；２．２（ｍ，１Ｈ）；１．９（ｍ，４Ｈ）；１．７（ｍ，２Ｈ）；１．４（ｓ，９Ｈ）。
【０１３３】
９．２．  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメトキシ−カルボニルアミノ）メチル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート
実施例１、ステップ１．１に記載した手順に従って方法を行う。実施例９（ステップ９．１．）に記載したｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノメチル−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート（異性体２ｂ）０．２４ｇ（１．００ｍｍｏｌ）、ステップ４．１．で得た３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  ４−ニトロフェニルカルボナート０．３２１ｇ（１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２５８ｇ（２．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．０１２ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）から出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの９８／２混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製後に、非晶質固体として０．３２０ｇの純粋な生成物が得られる。
【０１３４】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；２．４０（ｍ，１Ｈ）；２．００−１．８０（ｍ，４Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）  ３．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０１３５】
９．３．  ３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  （６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イルメチル）カルバメートトリフルオロアセタート
実施例６、ステップ６．６に記載した手順に従って方法を行う。ステップ９．２．で得たｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ）メチル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート０．３２ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸溶液０．６４ｍＬ（７．５７ｍｍｏｌ）から出発して、トリフルオロアセタート形態で０．３３ｇの生成物が得られ、これを、さらなる精製を行わずに、下のステップ９．４．に使用する。
【０１３６】
９．４．  ３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  ６−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イルメチルカルバメート（異性体ＩＩ）
実施例１（ステップ１．３．）に記載した手順に従って方法を行う。ステップ９．３．に記載した３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  （６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イルメチル）カルバメートトリフルオロアセタート０．３３ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）、ステップ６．７．で調製した２−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）ピリジン０．１７４ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３９３ｇ（３．０４ｍｍｏｌ）から出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの９８／２混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製後に、０．１０ｇの純粋な生成物が白色の固体として得られる。
【０１３７】
ｍ．ｐ．（℃）：１８０−１８２℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｍ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，２Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；６．５０（ｄ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；３．５０（ｓ，２Ｈ）；３．４０（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｔ，２Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；２．４０（ｍ，１Ｈ）；２．１０（ｔ，２Ｈ）；１．９０（ｔ，２Ｈ）  １．８０（ｔ，２Ｈ）。
【実施例１０】
【０１３８】
（化合物８）
３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  ７−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イルカルバメート
【０１３９】
【化１７】
0005586632.tif 000018
１０．１．  ７−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−オール
５−ブロモ−２−フルオロピリジン０．２４ｇ（１．３５ｍｍｏｌ）、７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−オールヒドロクロリド（ＪＰ２００３２４６７８０）０．２０ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．５１ｇ（３．９４ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのアセトニトリル中に入れ密閉試験管中に静置する。１ｍＬのＤＭＦを加え、次いで、混合物を９５℃で１２時間加熱する。反応混合物を、室温に放冷し、次いで、酢酸エチルおよび水に溶解する。水相を分離し、合わせた有機相を、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。ジクロロメタン、メタノールおよび２８％アンモニア水の９５／５／０．５混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製後に、０．１３８ｇの純粋な生成物が無色のゴムとして得られる。
【０１４０】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１０（ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；６．５０（ｄ，１Ｈ）；４．３０（ｍ，１Ｈ）；３．３０（ｍ，４Ｈ）；２．２５（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０１４１】
１０．２．  ７−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−７−アザスピロ［３．５］−ノナン−２−オール
実施例２（ステップ２．７．）に記載した手順に従って方法を行う。テトラヒドロフランおよび水の９／１混合物３ｍＬ中に懸濁した、ステップ１０．１．で得た７−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−オール０．１３８ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸０．０７８ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム０．４５４ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）から出発。次いで、０．０３８ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２を加える。このようにして、０．１０１ｇの純粋な生成物が灰色の粉末として得られる。
【０１４２】
ｍ．ｐ．（℃）：１３９−１４１℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３０（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，２Ｈ）；７．１０（ｍ，２Ｈ）；６．６０（ｄ，１Ｈ）；４．３０（ｍ，１Ｈ）；３．３０（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０１４３】
１０．３．  ７−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イルメタンスルホナート
実施例６（ステップ６．２．）に記載した手順に従って方法を行う。トリエチルアミン３．２５ｍＬ（２３．３４ｍｍｏｌ）、次いで、塩化メシル０．９１ｍＬ（１１．６７ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのジクロロメタン中の、ステップ１０．２．で得た７−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−オール  ２．４３ｇ（７．７８ｍｍｏｌ）の溶液に加える。３．０３ｇの生成物が黄色の油状物質として得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
【０１４４】
１０．４．  ２−アジド−７−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−７−アザスピロ−［３．５］ノナン
実施例６（ステップ６．３．）に記載した手順に従って方法を行う。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２８ｍＬ中の、ステップ１０．３．で調製した７−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イルメタンスルホナート７．６６ｇ（１９．６２ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム３．８３ｇ（５８．８５ｍｍｏｌ）から出発。溶媒を蒸発除去した後、６．６０ｇの生成物が褐色の油状物質として得られる。
【０１４５】
１０．５．  ７−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イルアミン
実施例６（ステップ６．４．）に記載した手順に従って方法を行う。２８ｍＬのエタノール中の、ステップ１０．４．で得た２−アジド−７−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン６．６０ｇ（１９．５６ｍｍｏｌ）から出発して、０．８１ｇ（３．９１ｍｍｏｌ）のリンドラー触媒（ＰｄＣａＣＯ３）を加える。このようにして、３．８９ｇの純粋な生成物が黄色の粉末として得られる。
【０１４６】
ｍ．ｐ．（℃）：１２０−１２２℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４５（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｍ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．２０（ｍ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；３．７０−３．４０（ｍ，５Ｈ）；２．３５（ｍ，４Ｈ）；１．８０−１．５０（ｍ，６Ｈ）。
【０１４７】
１０．６．  ３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  ７−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イルカルバメート
実施例１、ステップ１．１に記載した手順に従って方法を行う。前述のステップ（ステップ１０．５．）に記載した７−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イルアミン１．０８ｇ（３．４７ｍｍｏｌ）、ステップ４．１．で得た３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  ４−ニトロフェニルカルボナート１．３４ｇ（４．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．１２ｇ（８．６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．２１２ｇ（１．７３ｍｍｏｌ）から出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの９８／２混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製後に、０．８４７ｇの純粋な生成物が白色の固体として得られる。
【０１４８】
ｍ．ｐ．（℃）：２１９−２２１℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；７．９０−７．７０（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｔ，２Ｈ）；３．４５（ｔ，２Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；２．２０（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．６５−１．４５（ｍ，４Ｈ）。
【実施例１１】
【０１４９】
（化合物１５）
３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  ２−（６−フルオロキノリン−２−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルバメート
【０１５０】
【化１８】
0005586632.tif 000019
１１．１．  ｔｅｒｔ−ブチル  ５，５−ジクロロ−６−オキソ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート
７０ｍＬのジメトキシエタンに溶解した塩化トリクロロアセチル  ２８．４２ｍＬ（２５４．６５ｍｍｏｌ）を、０℃で、２００ｍＬのエーテル中に懸濁した、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチレンアゼチジン−１−カルボキシラート（ＷＯ２００８／１２４  ０８５）７．９８ｇ（４７．１６ｍｏｌ）のおよび亜鉛−銅アマルガム３６．４８ｇ（２８２．９４ｍｍｏｌ）を含有する混合物に滴下する。反応媒体を室温で１２時間攪拌する。次いで、混合物を炭酸ナトリウム溶液中に０℃で少量ずつ注ぐ。得られた溶液を、セライトを通して濾過し、水およびエーテルでよく洗い流す。次いで、水相を分離し、エーテルで数回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。溶媒を蒸発除去した後、褐色の油状物質として得られた生成物を、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
【０１５１】
１１．２．  ｔｅｒｔ−ブチル  ６−オキソ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート
１５．１３ｇ（０．２８３ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウムを、２５０ｍＬのメタノール中、前述のステップで得たｔｅｒｔ−ブチル  ５，５−ジクロロ−６−オキソ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート１３．２１ｇ（４７．１５ｍｍｏｌ）を含有する溶液に加える。反応媒体を氷／水浴を用いて冷却し、３０．８３ｇ（０．４７１ｍｍｏｌ）の亜鉛を加える。室温で１２時間攪拌した後、セライトを濾別し、メタノールで洗い流す。濾液を蒸発乾固させる。得られた残渣を、水に溶解し、酢酸エチルで数回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。溶媒を蒸発除去した後、得られた残渣を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの９０／１０混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、１．７８ｇの純粋な生成物が白色の粉末として得られる。
【０１５２】
ｍ．ｐ．（℃）：１１７−１１９℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：４．０５（ｓ，４Ｈ）；３．３０（ｓ，４Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１５３】
１１．３．  ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート
実施例６、ステップ６．１に記載した手順に従って方法を行う。１７ｍＬのメタノールに溶解した、ステップ１１．２．で得たｔｅｒｔ−ブチル  ６−オキソ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート１．４０ｇ（６．６３ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム０．３７６ｇ（９．９４ｍｍｏｌ）から出発。溶媒を蒸発除去し石油エーテルおよびジイソプロピルエーテルの７０／３０混合物から結晶化させた後、１．１８ｇの予想される生成物が白色の粉末として得られる。
【０１５４】
ｍ．ｐ．（℃）：１３１−１３３℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：５．００（ｓ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｄ，４Ｈ）；２．４０（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１５５】
１１．４．  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート６−メタンスルホナート
実施例６、ステップ６．２に記載した手順に従って方法を行う。４０ｍＬのジクロロメタンに溶解した、ステップ１１．３．で得たｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート０．９７ｇ（４．５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．７０ｍＬ（５．００ｍｍｏｌ）および塩化メシル０．３９ｍＬ（５．００ｍｍｏｌ）から出発して、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物の９０／１０から７０／３０勾配を用いて溶出するシリカゲルのカラムでの精製後、０．７９０ｇの生成物が得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
【０１５６】
１１．５．  ｔｅｒｔ−ブチル  ６−アジド−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート
実施例２、ステップ２．１に記載した手順に従って方法を行う。８ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の、ステップ１１．４．で得たｔｅｒｔ−ブチル  ２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート６−メタンスルホナート０．７８０ｇ（２．６８ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム０．３５０ｇ（５．３５ｍｍｏｌ）から出発して、０．６３ｇの生成物が得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
【０１５７】
１１．６．  ｔｅｒｔ−ブチル  ６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート
実施例６（ステップ６．４．）に記載した手順に従って方法を行う。１１ｍＬのエタノール中の、ステップ１１．５．で得たｔｅｒｔ−ブチル  ６−アジド−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート０．６３８ｇ（２．６８ｍｍｏｌ）から出発して、０．２７６ｇ（１．３４ｍｍｏｌ）のリンドラー触媒（ＰｄＣａＣＯ３）を加える。ジクロロメタン、メタノールおよび２８％アンモニア水の９８／２／０．２混合物を用いて溶出するシリカゲルのカラムでの精製後、０．３３０ｇの純粋な生成物が白色の粉末として得られる。
【０１５８】
ｍ．ｐ．（℃）：５０−５３℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：３．８０（ｓ，２Ｈ）；３．７０（ｓ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，１Ｈ）；２．３０（ｔ，２Ｈ）；１．７５（ｔ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１５９】
１１．７．  ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（３−エトキシカルボニルイソオキサゾール−５−イルメトキシ−カルボニルアミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート
０．３４１ｇ（２．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．２６５ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）のクロロギ酸４−ニトロフェニルを、１０ｍＬのジクロロエタン中、０．２２６ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）のエチル  ５−ヒドロキシメチルイソオキサゾール−３−カルボキシラートの溶液に加える。室温で２時間、攪拌を続け、次いで、４ｍＬのジクロロエタンに溶解したステップ１１．６．で得たｔｅｒｔ−ブチル  ６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート０．２８０ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）を加える。室温で４時間、攪拌を続ける。水を反応媒体に加え、水相を分離し、ジクロロメタンで数回抽出し、合わせた有機相を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄する。得られた相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。溶媒を蒸発除去した後、得られた残渣を、ジクロロメタンおよびメタノールの９８／２混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、０．４２ｇの純粋な生成物が非晶質固体として得られる。
【０１６０】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．７０（ｄ，１Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．４０（ｍ，３Ｈ）；３．８５（ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｓ，２Ｈ）；２．４０（ｔ，２Ｈ）；２．１０（ｔ，２Ｈ）；１．４０−１．２０（ｍ，１２Ｈ）。
【０１６１】
１１．８．  エチル  ５−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルバモイルオキシメチル）−イソオキサゾール−３−カルボキシラートトリフルオロアセタート
実施例６、ステップ６．６に記載した手順に従って方法を行う。ステップ１１．７．で得たｔｅｒｔ−ブチル  ６−（３−エトキシカルボニルイソオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート０．４２ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸溶液０．８６ｍＬ（１０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、０．４３ｇのトリフルオロアセタート形態の生成物が得られ、これを、さらなる精製を行わずに、下のステップ１１．９．に使用する。
【０１６２】
１１．９．  エチル  ５−［２−（６−フルオロキノリン−２−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルバモイルオキシメチル］イソオキサゾール−３−カルボキシラート
実施例２（ステップ２．６．）に記載した手順に従って方法を行う。ステップ１１．８．で得たエチル  ５−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルバモイル−オキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシラートトリフルオロアセタート０．４３ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−フルオロ−キノリン０．１８７ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３９９ｇ（３．０９ｍｍｏｌ）から出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの９８／２混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィー後に、０．１５ｇのベージュ色の固体形態の純粋な生成物が得られる。
【０１６３】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５５
ｍ．ｐ．（℃）：１０７−１０９℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；４．４０（ｑ，２Ｈ）；４．１０（ｓ，２Ｈ）；４．００（ｓ，２Ｈ）；３．９０（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｔ，２Ｈ）；２．２０（ｔ，２Ｈ）；１．３５（ｔ，３Ｈ）。
【０１６４】
１１．１０．  ３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  ２−（６−フルオロキノリン−２−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルバメート
密閉試験管において、エタノール中メチルアミン溶液（８Ｍ）４．１３ｍＬ（２８．０１ｍｍｏｌ）中、ステップ１１．９．で調製したエチル  ５−［２−（６−フルオロキノリン−２−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルバモイルオキシメチル］イソオキサゾール−３−カルボキシラート０．１３０ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で５時間攪拌する。混合物を蒸発乾固させる。得られた残渣を、熱エーテルから結晶化させる。このようにして生成した沈殿物を濾別し、エーテルでよく洗い流す。真空下、約６０℃で乾燥させた後、０．０５ｇの純粋な生成物が白色の粉末として得られる。
【０１６５】
ｍ．ｐ．（℃）：１６７−１６９℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）；４．０５（ｓ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｔ，２Ｈ）；２．２０（ｔ，２Ｈ）。
【実施例１２】
【０１６６】
（化合物１７）
３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  {６−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝カルバメート（異性体Ｉ）
【０１６７】
【化１９】
0005586632.tif 000020
１２．１  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メタンスルホニルオキシ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート（異性体１および１’）。
【０１６８】
実施例６（ステップ６．２．）に記載した方法によって調製したｔｅｒｔ−ブチル  ２−メタンスルホニルオキシ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラートの異性体１および１’を、１００／０から８０／２０シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって分離する。このようにして、１．６９ｇの白色の固体形態の異性体１、および１．６２ｇの白色の固体形態の異性体１’が得られる。
【０１６９】
異性体１
ｍ．ｐ．（℃）：７６−７８℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０６
Ｒｆ＝０．３５（５０／５０  酢酸エチル／シクロヘキサン）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：５．０８（ｍ，１Ｈ）；３．２８（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｓ，３Ｈ）；２．４２（ｍ，２Ｈ）；２．２２（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１７０】
異性体１’
ｍ．ｐ．（℃）：７９−８２℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０６
Ｒｆ＝０．２９（５０／５０  酢酸エチル／シクロヘキサン）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：５．００（ｍ，１Ｈ）；３．２２（ｍ，４Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）；２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）；１．３５（ｓ，９Ｈ）。
【０１７１】
１２．２  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アジド−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート（異性体２’）
実施例６（ステップ６．３．）に記載した手順に従って方法を行う。実施例１２（ステップ１２．１．）に記載したｔｅｒｔ−ブチル  ２−メタンスルホニルオキシ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート（異性体１’）１．６２ｇ（５．３０ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム０．６８ｇ（１０．６１ｍｍｏｌ）から出発して、本生成物が黄色の油状物質として得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
【０１７２】
１２．３  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート（異性体３’）
実施例６（ステップ６．４．）に記載した手順に従って方法を行う。１．３３ｇ（５．３０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ２−アジド−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート（異性体２’）および０．５４ｇ（２．６５ｍｍｏｌ）のリンドラー触媒（ＰｄＣａＣＯ３）から出発して、０．７０ｇの生成物が油状物質として得られる。
【０１７３】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：３．２４（ｍ，１Ｈ）；３．１５（ｍ，４Ｈ）；２．１２（ｍ，２Ｈ）；１．７４（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，２Ｈ）；１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０１７４】
１２．４  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート（異性体４’）
実施例４（ステップ４．２）に記載した手順に従って方法を行う。０．７０ｇ（３．０９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート（異性体３’）および１．０４ｇ（３．０９ｍｍｏｌ）のエチル  ５−（４−ニトロフェノキシカルボニルオキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシラートから出発して、１．１０ｇの生成物がゴムとして得られる。
【０１７５】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｂｄ，１Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；５．２１（ｓ，２Ｈ）；４．３５（ｑ，２Ｈ）；３．９８（ｍ，１Ｈ）；３．２１（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｍ，２Ｈ）；２．２１（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）；１．３０（ｔ，３Ｈ）。
【０１７６】
１２．５．  エチル  ５−（６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イルカルバモイルオキシメチル）−イソオキサゾール−３−カルボキシラートトリフルオロアセタート（異性体５’）
実施例６（ステップ６．６．）に記載した手順に従って方法を行う。１．１０ｇ（２．６０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート（異性体４’）および２．１９ｍＬ（２５．９８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸から出発して、本生成物が得られ、これを、次のステップに使用する。
【０１７７】
１２．６  エチル  ５−［６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イルカルバモイルオキシメチル］−イソオキサゾール−３−カルボキシラート（異性体６’）
実施例２（ステップ２．６．）に記載した手順に従って方法を行う。ステップ１２．５．で得たエチル  ５−（６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イルカルバモイルオキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシラートトリフルオロアセタート（異性体５’）０．４３ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−ブロモピリジン０．４５ｇ（２．６０ｍｍｏｌ）から出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの９７／３混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィー後、０．６８ｇの純粋な生成物が油状物質として得られる。
【０１７８】
１２．７  エチル  ５−｛６−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イルカルバモイルオキシメチル｝−イソオキサゾール−３−カルボキシラート（異性体７’）
実施例２（ステップ２．７．）に記載した手順に従って方法を行う。エチル  ５−［６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イルカルバモイルオキシメチル］イソオキサゾール−３−カルボキシラート（異性体６’）０．６８ｇ（１．４２ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルボロン酸０．２３ｇ（１．７０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム１．３８ｇ（４．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２０．１１ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）から出発して、０．３２ｇの白色の固体が得られる。
【０１７９】
ｍ．ｐ．（℃）＝１６４−１６６
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｍ，２Ｈ）；７．６２（ｍ，２Ｈ）；７．２２（ｔ，２Ｈ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；６．５０（ｄ，１Ｈ）；５．２１（ｓ，２Ｈ）；４．３５（ｑ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．５０（ｓ，２Ｈ）；３．４０（ｍ，２Ｈ）；２．３０（ｍ，２Ｈ）；２．００（ｍ，４Ｈ）；１．３０（ｔ，３Ｈ）。
【０１８０】
１２．８  ３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  {６−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝カルバメート（異性体Ｉ）
実施例６（ステップ６．９．）に記載した手順に従って方法を行う。室温にて、０．３ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のエチル  ５−｛６−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イルカルバモイルオキシメチル｝イソオキサゾール−３−カルボキシラート（異性体７’）および１５ｍＬのテトラヒドロフラン中メチルアミン溶液（１Ｍ）から出発して、０．２１ｇの生成物が白色の固体として得られる。
【０１８１】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８０
ｍ．ｐ．（℃）：２０３−２０５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｍ，２Ｈ）；７．６２（ｍ，２Ｈ）；７．２５（ｔ，２Ｈ）；６．７８（ｓ，１Ｈ）；６．５０（ｄ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．０８（ｍ，１Ｈ）；３．５０（ｓ，２Ｈ）；３．４０（ｍ，２Ｈ）；２．７８（ｓ，３Ｈ）；２．３０（ｍ，２Ｈ）；１．９９（ｍ，４Ｈ）。
【実施例１３】
【０１８２】
（化合物１８）
３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  {６−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝カルバメート（異性体ＩＩ）
【０１８３】
【化２０】
0005586632.tif 000021
１３．１  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アジド−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート（異性体２）
実施例６（ステップ６．３．）に記載した手順に従って方法を行う。実施例１２（ステップ１２．１．）に記載したｔｅｒｔ−ブチル  ２−メタンスルホニルオキシ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート（異性体１）２．４９ｇ（８．１５ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム１．０７ｇ（１６．３１ｍｍｏｌ）から出発して、本生成物が得られ、これを、次のステップに使用する。
【０１８４】
１３．２  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート（異性体３）
実施例６（ステップ６．４．）に記載した手順に従って方法を行う。２．０５ｇ（８．１５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ２−アジド−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート（異性体２）および０．８４ｇ（４．０８ｍｍｏｌ）のリンドラー触媒（ＰｄＣａＣＯ３）から出発して、１．１１ｇの生成物が黄色の油状物質として得られる。
【０１８５】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：３．２５（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１８６】
１３．３  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート（異性体４）
実施例４（ステップ４．２）に記載した手順に従って方法を行う。１．１１ｇ（４．９０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート（異性体３）および１．６４ｇ（４．９０ｍｍｏｌ）のエチル  ５−（４−ニトロフェノキシカルボニルオキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシラートから出発して、１．６５ｇの生成物がゴムとして得られる。
【０１８７】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．７５（ｂｒｏａｄ  ｔ，１Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．３５（ｑ，２Ｈ）；３．９９（ｍ，１Ｈ）；３．２１（ｍ，２Ｈ）；３．１１（ｍ，２Ｈ）；２．１９（ｍ，２Ｈ）；１．９２（ｍ，２Ｈ）；１．８１（ｍ，２Ｈ）；１．４１（ｓ，９Ｈ）；１．３２（ｔ，３Ｈ）。
【０１８８】
１３．４  エチル  ５−（６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イルカルバモイルオキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシラートトリフルオロアセタート（異性体５）
実施例６（ステップ６．６．）に記載した手順に従って方法を行う。１．６５ｇ（３．９０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート（異性体４）および３．２８ｍＬ（３８．９６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸から出発して、本生成物が得られ、これを、次のステップに使用する。
【０１８９】
１３．５  エチル  ５−［６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イルカルバモイルオキシメチル］イソオキサゾール−３−カルボキシラート（異性体６）
実施例２（ステップ２．６．）に記載した手順に従って方法を行う。１．７ｇ（３．９０ｍｍｏｌ）のエチル  ５−（６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イルカルバモイルオキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシラートトリフルオロアセタート（異性体５）および０．６８ｇ（３．９０ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−５−ブロモピリジンから出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの９８／２混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィー後に、１．００ｇの純粋な生成物がゴムとして得られる。
【０１９０】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．１１（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｂｒｏａｄ  ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；６．４０（ｄ，１Ｈ）；５．２１（ｓ，２Ｈ）；４．３９（ｑ，２Ｈ）；４．０１（ｍ，１Ｈ）；３．３９（ｍ，２Ｈ）；３．３１（ｍ，２Ｈ）；２．２５（ｍ，２Ｈ）；２．０１（ｍ，４Ｈ）；１．３０（ｔ，３Ｈ）。
【０１９１】
１３．６  エチル  ５−｛６−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イルカルバモイルオキシメチル｝イソオキサゾール−３−カルボキシラート（異性体７）
実施例２（ステップ２．７．）に記載した手順に従って方法を行う。１．００ｇ（２．０９ｍｍｏｌ）のエチル  ５−［６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イルカルバモイルオキシメチル］イソオキサゾール−３−カルボキシラート（異性体６）および０．２９ｇ（２．０９ｍｍｏｌ）の４−フルオロフェニルボロン酸、２．０３ｇ（６．２６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび０．１７ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２から出発して、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの９０／１０混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィー後、０．５０ｇのゴムが得られる。
【０１９２】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．３９（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．２２（ｔ，２Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；６．５０（ｄ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．３８（ｑ，２Ｈ）；４．０６（ｍ，１Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；３．３８（ｍ，２Ｈ）；２．２８（ｍ，２Ｈ）；２．００（ｍ，４Ｈ）；１．３２（ｔ，３Ｈ）。
【０１９３】
１３．７  ３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  {６−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝カルバメート（異性体ＩＩ）
実施例６（ステップ６．９．）に記載した手順に従って方法を行う。室温にて、０．５０ｇ（１．０１ｍｍｏｌ）のエチル  ５−｛６−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イルカルバモイルオキシメチル｝イソオキサゾール−３−カルボキシラート（異性体７）および２５ｍＬのテトラヒドロフラン中メチルアミン溶液（１Ｍ）から出発して、０．３２ｇの生成物が白色の固体として得られる。
【０１９４】
ｍ．ｐ．（℃）：１９４−１９６
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．２３（ｔ，２Ｈ）；６．７８（ｓ，１Ｈ）；６．４８（ｄ，１Ｈ）；５．１８（ｓ，２Ｈ）；４．０８（ｍ，１Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；３．４０（ｍ，２Ｈ）；２．７８（ｄ，３Ｈ）；２．２５（ｍ，２Ｈ）；２．００（ｍ，４Ｈ）。
【実施例１４】
【０１９５】
（化合物１９）
３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（６−クロロキノリン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
【０１９６】
【化２１】
0005586632.tif 000022
１４．１  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ヒドロキシイミノ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
塩酸ヒドロキシルアミン０．５８ｇ（８．３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１．１５ｇ（８．３６ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬのエタノール中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（ＵＳ  ６  ４９８  １５９）１．００ｇ（４．１８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いで、混合物を室温で１２時間、攪拌したままにする。溶媒を減圧下で蒸発除去した後、残渣をジクロロメタンおよび水に溶解し、水相を分離し、ジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を蒸発除去した後、得られた残渣を、ジクロロメタン、メタノールおよび２８％アンモニア水の９９／１／０．１混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、０．８３１ｇの純粋な生成物が白色の粉末として得られる。
【０１９７】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５５
ｍ．ｐ．（℃）：１１７−１１９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．３０（ｍ，４Ｈ）；２．６０（ｄ，４Ｈ）；１．５５（ｍ，４Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１９８】
１４．２  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
３２ｍＬの、メタノール中７Ｎアンモニア溶液中、前述のステップで得たｔｅｒｔ−ブチル  ２−ヒドロキシイミノ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート０．５０ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、０．１１ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）のラネーニッケルを、次いで、加える。反応媒体を、Ｐａｒｒフラスコにおいて、水素雰囲気（２０ｐｓｉ）下、室温で２時間３０分静置する。得られた混合物を、ブフナー漏斗を通して濾過し、次いで、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタンおよび水に溶解し、水相を分離し、ジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を蒸発除去した後、得られた残渣を、ジクロロメタン、メタノールおよび２８％アンモニア水の９０／１０／１混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、０．３９ｇの純粋な生成物が無色の油状物質として得られる。
【０１９９】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．４０（ｍ，１Ｈ）；３．３０−３．１０（ｍ，４Ｈ）；２．２５−２．１５（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ）；１．５０−１．３５（ｍ，６Ｈ）；１．３０（ｍ，９Ｈ）。
【０２００】
１４．３  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エトキシカルボニルアミノ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
４．９６ｇ（４５．７７ｍｍｏｌ）のクロロギ酸エチルを、約０℃に冷却した、３００ｍＬの１，２−ジクロロエタン中、前述のステップで得たｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート１０．００ｇ（４１．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１３．４４ｇ（１０４．０２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．５１ｇ（４．１６ｍｍｏｌ）を含有する溶液に加える。０℃で１時間、次いで室温で１２時間、攪拌を続ける。水を反応媒体に加え、水相を分離し、ジクロロメタンで数回抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。溶媒を蒸発除去した後、得られた残渣を、ジクロロメタン、メタノールおよび２８％アンモニア水の９９／１／０．１混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、８．７２８ｇの純粋な生成物が褐色の油状物質として得られる。
【０２０１】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．８０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，３Ｈ）；３．３０（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，６Ｈ）；１．５０（ｓ，９Ｈ）；１．２５（ｔ，３Ｈ）。
【０２０２】
１４．４  エチル  （７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）カルバメートヒドロクロリド
実施例２（ステップ２．５．）に記載した手順に従って方法を行う。前述のステップで得たｔｅｒｔ−ブチル  ２−エトキシカルボニルアミノ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート８．６３ｇ（２７．６２ｍｍｏｌ）およびジオキサン中４Ｎ塩酸溶液２７．６２ｍＬ（１１０．５０ｍｍｏｌ）から出発して、焼結漏斗を通して濾過しエーテルで洗浄した後、塩酸塩形態で５．１８ｇの生成物が得られる。
【０２０３】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４９
ｍ．ｐ．（℃）：２３８−２４０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；３．９０（ｍ，３Ｈ）；２．８０（ｍ，４Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，６Ｈ）；１．２５（ｔ，３Ｈ）。
【０２０４】
１４．５  エチル  ［７−（６−クロロキノリン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
２ｍＬのＤＭＳＯ中の、前述のステップで得た、塩基形態で使用するエチル  （７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）−カルバメート０．１６６ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−クロロキノリン０．１５５ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０．１１３ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）を、密閉試験管中に静置する。次いで、混合物を１３０℃で１２時間加熱する。反応混合物を、室温に放冷し、次いで、ジクロロメタンおよび水に溶解する。水相を分離し、ジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。溶媒を蒸発除去した後、得られた残渣を、ジクロロメタン、メタノールおよび２８％アンモニア水の９８／２／０．２混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、０．１５１ｇの純粋な生成物が粉末として得られる。
【０２０５】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７４
ｍ．ｐ．（℃）：１３７−１３９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｍ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；４．８０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，３Ｈ）；３．７０（ｍ，４Ｈ）；２．５０（ｍ，２Ｈ）；１．９０−１．６０（ｍ，６Ｈ）；１．３０（ｔ，３Ｈ）。
【０２０６】
１４．６  ７−（６−クロロキノリン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イルアミン
０．７２６ｇ（１２．９５ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを、室温で、３．２５ｍＬのエタノール／水（１／１）中の、ステップ１２．５．で得たエチル  ［７−（６−クロロキノリン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］−カルバメート０．２４２ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。次いで、混合物を１１０℃で１２時間加熱する。０．３６３ｇ（６．４７ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを加え、混合物を３時間、攪拌したままにする。得られた混合物を、室温に放冷し、次いで、減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタンおよび１Ｎ塩酸溶液に溶解する。酸性水相を、ジクロロメタンで洗浄し、次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性化し、これを、ジクロロメタンで数回抽出する。次いで、合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。このようにして、０．１８８ｇの予想される生成物が油状物質として得られる。
【０２０７】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．００（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；３．６０（ｍ，４Ｈ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；１．５０−１．３０（ｍ，６Ｈ）。
【０２０８】
１４．７  ３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（６−クロロキノリン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
実施例１、ステップ１．１に記載した手順に従って方法を行う。６ｍＬの１−２ジクロロエタン中の、前述のステップ（ステップ１２．６．）に記載した７−（６−クロロキノリン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イルアミン０．１８１ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）、ステップ４．１．で得た３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ４−ニトロフェニルカルボナート０．２３１ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１９４ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．０３７ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）から出発して、エーテルから結晶化させた後、生成物を、焼結漏斗で濾別し、エーテルで洗い流し、真空下、約７０℃で乾燥させる。このようにして、０．２２０ｇの純粋な生成物が白色の粉末として得られる。
【０２０９】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８４
ｍ．ｐ．（℃）：１９４−１９６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｍ，２Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；３．７５−３．５５（ｍ，４Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；２．２０（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．７０−１．５０（ｍ，４Ｈ）。
【実施例１５】
【０２１０】
（化合物３１）
３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（５−イソブチルピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
【０２１１】
【化２２】
0005586632.tif 000023
１５．１  エチル  ［７−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
２ｍＬのジメチルスルホキシド中の、ステップ１４．４．（実施例１４）で得たエチル  （７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）−カルバメートヒドロクロリド０．６０ｇ（２．４１ｍｍｏｌ）、２，５−ジブロモピリジン０．５７ｇ（２．４１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０．７０ｇ（５．０７ｍｍｏｌ）を、密閉試験管中に静置する。次いで、混合物を１３０℃で１５時間加熱する。反応媒体を室温に放冷し、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液に溶解し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を蒸発除去した後、得られた残渣を、ジクロロメタン、メタノールおよび２８％アンモニア水の１００／０／０から９９／１／０．１混合物を用いて溶出する分取プレートでのクロマトグラフィーによって精製する。
【０２１２】
このようにして、０．７５ｇの純粋な生成物が粉末として得られる。
【０２１３】
ｍ．ｐ．（℃）：１１３−１１５℃
【０２１４】
１５．２  エチル  {７−［５−（２−メチル−プロペニル）ピリジン−２−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝カルバメート
実施例２（ステップ２．７．）に記載した方法によって方法を行う。テトラヒドロフランおよび水の９／１混合物９ｍＬ中に懸濁した、前述のステップで調製したエチル  ［７−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］−カルバメート０．５０ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）、ピナコール  ２−メチル−１−プロペニルボロナート（市販品）０．３３ｍＬ（１．６３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１．３３ｇ（４．０７ｍｍｏｌ）ならびにＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２０．１１ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）から出発して、ジクロロメタン、メタノールおよび２８％アンモニア水の１００／０／０から９９／１／０．１混合物を用いて溶出するシリカゲルのカラムで精製した後、０．３９ｇの予想される生成物が蝋状物質として得られる。
【０２１５】
１５．３  エチル  ［７−（５−イソブチルピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
０．０５ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のパラジウム炭を、１５ｍＬのメタノール中の、前述のステップで得たエチル  {７−［５−（２−メチル−プロペニル）ピリジン−２−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝カルバメート０．３７ｇ（１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応媒体を、Ｐａｒｒフラスコにおいて、水素雰囲気下（１０ｐｓｉ）、室温で２時間静置する。得られた混合物を、ブフナー漏斗を通して濾過し、次いで、濾液を減圧下で濃縮する。このようにして、０．３７ｇの予想される生成物が黄色の蝋状物質として得られる。
【０２１６】
１５．４  ７−（５−イソブチルピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イルアミン
１．２１ｇ（２１．６５ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを、室温で、５ｍＬのエタノール／水（１／１）中の、エチル  ［７−（５−イソブチルピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］−カルバメート０．３７ｇ（１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に加える。次いで、混合物を１１０℃で１５時間加熱する。得られた混合物を、室温に放冷し、次いで、減圧下で濃縮する。反応媒体を飽和塩化ナトリウム溶液およびジクロロメタンに溶解し、水相を分離し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水する。減圧下で蒸発させジクロロメタン、メタノールおよび２８％アンモニア水の１００／０／０から９６／４／０．４混合物を用いて溶出するシリカゲルのカラムで精製した後、０．２７ｇの予想される生成物が蝋状物質として得られる。
【０２１７】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．００（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，１Ｈ）；３．５０（ｍ，３Ｈ）；３．４０（ｍ，２Ｈ）；２．３０（ｍ，４Ｈ）；１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．７０（ｍ，４Ｈ）；１．５０（ｍ，４Ｈ）；０．９０（ｄ，６Ｈ）。
【０２１８】
１５．５  ３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ４−ニトロフェニルカルボナート
２．８４ｇ（１４．０７ｍｍｏｌ）のクロロギ酸４−ニトロフェニルを、約０℃に冷却した、１５ｍＬのジクロロメタン中の、３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメタノール  ２．００ｇ（１４．０７ｍｍｏｌ）、ピリジン１．７１ｍＬ（２１．１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．１７ｇ（１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加える。媒体を０℃で１時間、次いで室温で１時間攪拌する。生成した沈殿物を濾別し、次いで、ジイソプロピルエーテルでよく洗い流す。真空下、約６０℃で乾燥させた後、３．１２ｇの予想される生成物が白色の固体として得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
【０２１９】
ｍ．ｐ．（℃）：１４３−１４５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｄ，２Ｈ）；８．２５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，２Ｈ）；７．０（ｓ，１Ｈ）；５．５０（ｓ，２Ｈ）。
【０２２０】
１５．６  ３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［７−（５−イソブチルピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］カルバメート
実施例１、ステップ１．１に記載した手順に従って方法を行う。９ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の、ステップ１５．４で得た７−（５−イソブチルピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イルアミン０．２６ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）、ステップ１５．５で得た３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ４−ニトロフェニルカルボナート０．３５ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４２ｍＬ（２．３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．０６ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）から出発して、０．３５ｇの純粋な生成物が白色の粉末として得られる。
【０２２１】
ｍ．ｐ．（℃）：１７８−１８０℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｍ，１Ｈ）；７．８５（ｍ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，１Ｈ）；６．７５（ｍ，２Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；３．４０（ｍ，２Ｈ）；３．３５（ｍ，２Ｈ）；２．３０（ｍ，２Ｈ）；２．２０（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，３Ｈ）；１．５５（ｍ，４Ｈ）；０．８５（ｓ，６Ｈ）。
【実施例１６】
【０２２２】
（化合物４０）
３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［６−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル］カルバメート
１６．１  ｔｅｒｔ−ブチル  １−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−アザスピロ［２．５］−オクタン−６−カルボキシラート
６−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−アザスピロ［２．５］オクタン−１，６−ジカルボキシラート（市販品）５．００ｇ（１９．５８ｍｍｏｌ）を１１ｍＬのトルエンに溶解し、次いで、２．９９ｍＬ（２１．５４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび４．６６ｍＬ（２１．５４ｍｍｏｌ）のジフェニルホスホン酸アジドを、０℃、アルゴン下で加える。混合物を、室温に加温させ、１時間３０分、１１０℃で攪拌する。次いで、ベンジルアルコール  （２．２３ｍＬ；２１．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で１５時間攪拌する。
【０２２３】
室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、次いで、混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で逐次洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水する。減圧下で蒸発させジクロロメタン、メタノールおよび２８％アンモニア水の１００／０／０から９８／２／０．２混合物を用いて溶出するシリカゲルのカラムで精製した後、５．５０ｇの予想される生成物が油状物質として得られる。
【０２２４】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．４０（ｍ，５Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；３．４５−３．２０（ｍ，４Ｈ）；２．４０（ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）；１．３０（ｍ，３Ｈ）；１．２０（ｍ，１Ｈ）；１．７５（ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｍ，１Ｈ）。
【０２２５】
１６．２  ベンジル  （６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）カルバメート
実施例２（ステップ２．５．）に記載した手順に従って方法を行う。前述のステップで得たｔｅｒｔ−ブチル  １−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシラート５．５０ｇ（１５．２８ｍｍｏｌ）およびジオキサン中４Ｎ塩酸溶液１５．２８ｍＬ（６１．１０ｍｍｏｌ）から出発して、塩基抽出後に、３．５６ｇの生成物が淡黄色の粉末として得られる。
【０２２６】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６１
ｍ．ｐ．（℃）：２２３−２２５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．４０（ｍ，６Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；３．００（ｍ，３Ｈ）；２．４０（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｍ，３Ｈ）；１．７０−１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０２２７】
１６．３  ベンジル  ［６−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル］カルバメート
１７ｍＬのアセトニトリルおよび３ｍＬのジメチルホルムアミド中の、前述のステップで得たベンジル  （６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）カルバメート０．６０ｇ（２．３０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン０．３６ｍＬ（３．００ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルマイン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌｍａｉｎｅ）０．８０ｍＬ（４．６１ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中に静置する。次いで、混合物を９５℃で１５時間加熱する。反応混合物を、室温に放冷し、次いで、ジクロロメタンおよび水に溶解する。水相を分離し、ジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。溶媒を蒸発除去した後、得られた残渣を、ジクロロメタン、メタノールおよび２８％アンモニア水の１００／０／０から９９／１／０．１混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、０．８８ｇの生成物が油状物質として得られる。
【０２２８】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，４Ｈ）；７．２０（ｍ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．７０（ｍ，２Ｈ）；２．５０（ｍ，１Ｈ）；１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．３０（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，１Ｈ）；１．５０（ｍ，１Ｈ）
【０２２９】
１６．４  ６−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イルアミン
実施例２（ステップ２．５．）に記載した手順に従って方法を行う。前述のステップで得たベンジル  ［６−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル］カルバメート０．８６ｇ（２．１３ｍｍｏｌ）および酢酸中３５％臭化水素酸溶液３．７４ｍＬ（２１．３３ｍｍｏｌ）から出発して、塩基抽出およびジエチルエーテルでの取込み後、０．３２ｇの生成物が白色の粉末として得られる。
【０２３０】
ｍ．ｐ．（℃）：２４３−２４５℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｍ，２Ｈ）；２．５０（ｍ，１Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｍ，１Ｈ）；１．３５（ｍ，１Ｈ）；１．９０（ｍ，１Ｈ）；１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０２３１】
１６．５  ３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ［６−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル］カルバメート
実施例１、ステップ１．１に記載した手順に従って方法を行う。５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の、ステップ１６．４で得た６−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イルアミン０．１５ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）、ステップ１５．５で得た３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル  ４−ニトロフェニルカルボナート０．２０ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２４ｍＬ（１．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．０３ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）から出発して、ジクロロメタン、メタノールおよび２８％アンモニア水の１００／０／０から９８／２／０．２混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製後、０．１５ｇの純粋な生成物が白色の粉末として得られる。
【０２３２】
ｍ．ｐ．（℃）：１８３−１８５℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；３．９０（ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｍ，２Ｈ）；２．５０（ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｍ，３Ｈ）；１．３０（ｍ，１Ｈ）；１．７０（ｍ，１Ｈ）；１．５０（ｍ，１Ｈ）
【０２３３】
以下の表１は、本発明の幾つかの化合物の化学構造および物理的特性を例示する。この表では：
−すべての化合物は、遊離塩基の形態である；
−化合物１０および１１は、異性体の混合物である。化合物１２は、異性体Ｉの形態にあるが、化合物１３は、異性体ＩＩの形態にある。化合物１７は、異性体Ｉの形態にあるが、化合物１８は異性体ＩＩの形態にある。化合物１６、２１および２２は、異性体の形態にある。これらの異性体は、鎖−（ＣＨ２）ｎＮ−に対して鎖−Ａ−ＮＨ−の位置異性体に対応する。
【０２３４】
−「ｍ．ｐ．（℃）」の列は、摂氏温度（℃）での生成物の融点を与える。
【０２３５】
−化合物２６は、塩の形態にある。
【０２３６】
【表１】
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以下の表２は、表１の化合物の１Ｈ  ＮＭＲ分析の結果を与える。
【０２３７】
【表２】
0005586632.tif 000029
0005586632.tif 000030
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以下の表３は、表１の化合物のＬＣ−ＭＳ分析の結果を与える。
【０２３８】
ＬＣ−ＭＳ法（Ｍ＋Ｈ）：
ＵＰＬＣ／ＴＯＦ−勾配３分−Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ  Ｔ０：９８％Ａ−Ｔ１．６からＴ２．１分：１００％  Ｂ−Ｔ２．５からＴ３分：９８％  Ａ経路Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％  ＴＦＡ；経路Ｂ：ＡＣＮ＋０．０３５％  ＴＦＡ流速：１．０ｍＬ／分−Ｔ°＝４０℃−注入２μＬ−Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８；（５０＊２．１ｍｍ；１．７μｍ）カラム」；２２０ｎｍ
【０２３９】
【表３】
0005586632.tif 000034
0005586632.tif 000035
【０２４０】
本発明の化合物は、酵素ＦＡＡＨ（脂肪酸アミド加水分解酵素）に対するこの阻害効果を調べるために薬理試験を受けた。
【０２４１】
阻害活性は、ＦＡＡＨを用いるアナンドアミド［エタノールアミン１−３Ｈ］の加水分解の生成物を測定することに基づく放射酵素試験で実証された（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９５年），５６，１９９９から２００５頁およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（２００４年），６０（２），１７１から１７７頁）。従って、マウス脳（小脳を除く。）を採取し、−８０℃で保存した。膜ホモジネートは、反応バッファー（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ＝８、１５０ｍＭ  ＮａＣｌおよび１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））中でＰｒｅｃｅｌｌｙｓ（登録商標）機器を使用して組織をホモジネートすることによって即時調製する。酵素反応は、最終容積７０μＬ中、９６ウェルＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ濾過プレートで実施する。酵素反応ならびに化合物およびアナンドアミド［エタノールアミン１−３Ｈ］の希釈には、脂肪酸を含まないウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、１ｍｇ／ｍｌ）を補給した反応バッファーを使用する。ＢＳＡ（４３μＬ／ウェル）を含有する反応バッファー、種々の濃度の希釈された試験化合物（１％  ＤＭＳＯを含有する７μＬ／ウェル）および膜調製物（１０μＬ／ウェル、即ち、試験あたり２００μｇの組織）を、ウェルに連続的に加える。２５℃で化合物を、酵素とともに２０分間プレインキュベーションした後、コールドアナンドアミドで希釈したアナンドアミド［エタノールアミン１−３Ｈ］（１５から２０Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性）（１０μＬ／ウェル、最終濃度１０μＭ、試験あたり０．０１μＣｉ）を添加することによって、反応を開始する。２５℃で２０分間インキュベートした後、１．５Ｍ  ＮａＣｌバッファーおよび０．５Ｍ  ＨＣ１（５０μＬ／ウェル）で調製した活性炭の５Ｍ溶液を添加することによって酵素反応を停止する。混合物を１０分間攪拌し、次いで、エタノールアミン［１−３Ｈ］を含有する水相を、真空下で濾過によって回収し、液体シンチレーションによってカウントする。
【０２４２】
これらの条件下で、本発明の最も活性な化合物は、０．００１から１μＭの間のＩＣ５０値（ＦＡＡＨの対照酵素活性の５０％を阻害する濃度）を有する；例えば、化合物４、６、８、１０、１２、１９、２５、３１および４０は、それぞれ０．００８２、０．０００２５、０．０００７２、０．００２３、０．０００８５、０．００１８、０．００１７、０．００４３および０．０００５μＭのＩＣ５０値を有する。
【０２４３】
従って、本発明による化合物は、酵素ＦＡＡＨに対して阻害活性を有すると思われる。
【０２４４】
本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ活性は、鎮痛の試験において評価した。
【０２４５】
従って、２５から３０ｇの体重の雄のＯＦ１マウスへの、ＰＢＱ（フェニルベンゾキノン、５％エタノールを含有する０．９％塩化ナトリウム溶液中２ｍｇ／ｋｇ）の腹膜内（ｉ．ｐ．）投与は、平均３０ねじれでの腹部伸張または注射後５から１５分の期間内の収縮を引き起こす。試験化合物は、ＰＢＱの投与の６０分または１２０分前に、Ｔｗｅｅｎ８０で０．５％で懸濁して、経口（ｐ．ｏ．）または腹膜内に（ｉ．ｐ．）投与する。これらの条件下で、最も強力である本発明の化合物は、１から３０ｍｇ／ｋｇ間の用量範囲にわたって、ＰＢＱを用いて誘導される伸張の数を３５％から８０％低減する。
【０２４６】
例えば、表１の化合物５は、３０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．の用量で、１２０分で、ＰＢＱを用いて誘導される伸張の数を５０％低減する。
【０２４７】
酵素ＦＡＡＨ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄｓ，（２０００年），１０８，１０７から１２１頁）は、Ｎ−アラキドノイルエタノールアミン（アナンドアミド）、Ｎ−パルミトイル−エタノールアミン、Ｎ−オレオイルエタノールアミン、オレアミドまたは２−アラキドノイルグリセロールなどの種々の脂肪酸のアミドおよびエステルの内因性誘導体の加水分解を触媒する。これらの誘導体は、とりわけ、カンナビノイドおよびバニロイド受容体と相互作用することによって種々の薬理活性を発揮する。
【０２４８】
本発明の化合物は、この分解経路を遮断し、これらの内因性物質の組織含量を高める。この点について、これらは、内因性カンナビノイドおよび／または酵素ＦＡＡＨによって代謝される任意のその他の物質が関与している病態の予防および治療において使用してもよい。例えば、以下の疾患および愁訴：疼痛、特に、神経原性型の急性または慢性疼痛：片頭痛、ヘルペスウイルスと関連している形態をはじめとする神経因性疼痛および糖尿病および化学療法、炎症性疾患と関連している急性または慢性疼痛：関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、痛風、血管炎、クローン病、過敏性腸炎、急性または慢性末梢性疼痛、回転性めまい、嘔吐、悪心、特に、化学療法後悪心、摂食障害、特に、拒食症および多様な性質の悪液質、神経学的病変および精神医学的病変：振戦、ジスキネジア（ｄｙｓｋｉｎａｅｓｉａ）、ジストニア、痙縮、強迫行動（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ａｎｄ  ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ）、トゥレット症候群、すべての形態のうつ病および任意の性質または起源の不安症、気分障害、精神病、急性および慢性神経変性疾患：パーキンソン病、アルツハイマー病、老年認知症、ハンチントン舞踏病、脳虚血ならびに頭蓋および髄質外傷と関連している病変、てんかん、睡眠時無呼吸をはじめとする睡眠障害、心血管疾患、特に、高血圧、不整脈、動脈硬化症、心臓発作、心虚血、腎虚血、癌：良性皮膚腫瘍、乳頭腫および脳腫瘍、前立腺腫瘍、脳腫瘍（神経膠芽腫（ｇｌｉｏｂａｓｔｏｍａｓ）、髄上皮腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、胚起源の腫瘍、星状細胞腫、星状芽細胞腫、上衣腫（ｅｐｅｎｄｙｏｍａｓ）、乏突起神経膠腫、神経叢腫瘍、神経上皮腫、松果体腫瘍、上衣芽腫、悪性髄膜腫、肉腫翔（ｓａｒｃｏｍａｔｏｓｅｓ）、悪性黒色腫、シュワン腫（ｓｃｈｗｅｎｎｏｍａｓ））、免疫系障害、特に、自己免疫疾患：乾癬、エリテマトーデス、結合組織疾患、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎炎、ベーチェット病、溶血性自己免疫貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、穀粉症、移植片拒絶、形質細胞系に影響を及ぼす疾患、アレルギー性疾患：即時性または遅延性過敏症、アレルギー性リウマチまたはアレルギー性結膜炎、接触皮膚炎、寄生生物、ウイルスまたは細菌感染性疾患：ＡＩＤＳ、髄膜炎、炎症性疾患、特に、関節疾患：関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、痛風、血管炎、クローン病、過敏性腸症候群、骨粗鬆症、眼の愁訴：高眼圧症、緑内障、肺の愁訴：呼吸経路疾患、気管支痙攣、咳、喘息、慢性気管支炎、呼吸経路の慢性閉塞、肺気腫、胃腸疾患：過敏性腸症候群、腸の炎症性障害、潰瘍、下痢、尿失禁および膀胱の炎症を言及できる。
【０２４９】
上記の病態を治療するための医薬品の調製のための塩基の形態の本発明による化合物または医薬的に許容される酸付加塩、水和物または溶媒和物の使用は、本発明の不可欠な部分を形成する。
【０２５０】
本発明の主題はまた、式（Ｉ）の化合物または酸付加塩または式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される水和物または溶媒和物を含む医薬品である。これらの医薬品は、特に、上記の病態の治療において、この治療的用途がある。
【０２５１】
この態様の別のものによれば、本発明は、有効成分（ａｃｔｉｖｅ  ｐｒｉｎｃｉｐａｌ）として、少なくとも１種の本発明による化合物を含有する医薬組成物に関する。これらの医薬化合物は、本発明による化合物または前記化合物の医薬的に許容される酸付加塩、水和物または溶媒和物の有効な用量と、必要に応じて１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含有する。
【０２５２】
前記賦形剤は、当業者に公知である通常の賦形剤から、医薬形態および所望の投与形態に従って選択される。
【０２５３】
経口、舌下、皮下、筋肉内の、静脈内、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）、局所（ｌｏｃａｌ）、くも膜下腔内、鼻腔内、経皮、肺、眼または直腸投与のための本発明の医薬組成物では、上記の式（Ｉ）の有効成分またはこの可能性のある酸付加塩、溶媒和物または水和物は、上記の障害または疾患の予防または治療のためにヒトおよび動物に、標準的な医薬賦形剤との混合物として単位投与形で投与され得る。
【０２５４】
適当な単位投与形は、錠剤、ソフトまたはハードゲルカプセル、散剤、顆粒剤、チューインガムおよび経口溶液または懸濁液、舌下、頬側などの経口形態、器官内、眼内および吸入による投与のための鼻腔内投与形態、皮下、筋肉内または静脈内投与形態および直腸または経膣投与形態を含む。局所投与には、本発明による化合物は、クリーム、軟膏またはローションで使用してもよい。
【０２５５】
例として、錠剤の形態の本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含み得る：
本発明による化合物                      ５０．０ｍｇ
マンニトール                            ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム            ６．０ｍｇ
コーンスターチ                          １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ３．０ｍｇ
前記単位形態は、提示形態に応じて、体重１ｋｇあたり０．０１から２０ｍｇの有効成分の連日投与を可能にするよう投薬される。
【０２５６】
より高用量または低用量が適している特定の場合があり得、このような用量も、本発明の一部を形成する。通常のプラクティスに従って、各患者に適している用量は、投与様式ならびに前記患者の体重および反応に従って医師によって決定される。
【０２５７】
この態様の別のものによれば、本発明はまた、本発明による化合物、前記化合物のこの医薬的に許容される酸付加塩または溶媒和物または水和物の有効な用量を投与することを含む、上記の病態を治療する方法に関する。