(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１６】
0005478637.tif 000035
［式中、
ｍは、０であり；
ｎは、０であり；
Ｒ１は、インドリル；キノリニル；インダゾール−イル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドリル；１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル；イソキノリニル；２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−イル；及び１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリニルより選択される、ヘテロアリールであり；各々、場合により、オキソ；ハロ、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；又はアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルより独立に選択される１個以上の基で１、２又は３回置換されており；
Ｒ２は、場合により、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；アルコキシアルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；ヒドロキシアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシより各々独立して選択される１個以上の置換基で１又は２回置換されている、フェニルであり；
Ｒ３は：
水素；又は
Ｃ１−６アルキル；
であり；
Ｒ４は：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；そして
Ｒａは：
水素；又は
Ｃ１−６アルキル；
である］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｒ３及びＲａが、水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、インドリル；キノリニル；インダゾール−イル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドリル；１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル；イソキノリニル；又は２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−イルより選択される、ヘテロアリールであり；各々、場合により、オキソ；ハロ、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルより独立に選択される１個以上の基で１、２又は３回置換されている、請求項１または２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、インドール−４−イル；キノリン−５−イル；インダゾール−６−イル；インダゾール−５−イル；インドール−６−イル；キノリン−６−イル；キノリン−７−イル；キノリン−８−イル；１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル；イソキノリン−５−イル；２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル；１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル；及び２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルより選択される、ヘテロアリールであり；各々、場合により、ハロ、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルより独立に選択される１個以上の基で１又は２回置換されている、請求項１または２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、インドール−４−イル；キノリン−５−イル；インドール−６−イル；５−ブロモ−キノリン−６−イル；７−エチル−キノリン−６−イル；５−エチル−キノリン−６−イル；５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル；５−メチル−キノリン−６−イル；６−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル；キノリン−８−イル；６−メチル−キノリン−５−イル；６−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル；イソキノリン−５−イル；２−メチル−キノリン−５−イル；５−エチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−インドール−６−イル；１，６−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル；１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル；７−メチル−キノリン−６−イル；６−メチル−キノリン−５−イル；１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−インダゾール−６−イル；１−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジメチル−インドール−６−イル；６−エチル−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル；インダゾール−５−イル；１−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル；７−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル；５−エチル−２−メチル−キノリン−６−イル；５−エチル−１−メチル−インダゾール−６−イル；１，７−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル；５−エチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−インダゾール−６−イル；２，６−ジメチル−キノリン−５−イル；２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル；２，６−ジメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル；１，６−ジメチル−イソキノリン−５−イル；１−ジメチルカルバモイルメチル−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル；５−メチル−１−メチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル及び２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イルより選択される、ヘテロアリールである、請求項１または２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、場合により、オキソ；ハロ、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルより独立に選択される１個以上の基で１又は２回置換されている、インドリルである、請求項１または２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、場合により、オキソ；ハロ、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルより独立に選択される１個以上の基で１又は２回置換されている、インダゾリルである、請求項１または２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、キノリニル；イソキノリニル；ジヒドロキノリニル；又はテトラヒドロキノリニルであり；各々、場合により、オキソ；ハロ、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルより独立に選択される１個以上の基で１、２又は３回置換されている、請求項１または２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、フルオロ；クロロ；メチル；又はメトキシより各々独立して選択される１個以上の置換基で１又は２回置換されている、フェニルである、請求項１または２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、フルオロで１又は２回置換されているフェニルである、請求項１または２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＩ）：
【化１７】
0005478637.tif 000036
［式中、
ｐは、０〜３であり；
各Ｒ６は、独立に、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであり；そして
Ｒ１及びＲａは、請求項１に記載のとおりである］で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
ｐが、０、１又は２である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６がハロである、請求項１１又は１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６がフルオロであり、ｐが１である、請求項１３記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐ２Ｘプリン受容体に関連する疾患の処置に有用な化合物、より具体的には自己免疫疾患及び炎症性疾患の処置に使用できるＰ２Ｘ７モジュレーターに関する。
【０００２】
Ｐ２Ｘプリン受容体は、７つのサブタイプを有する、ＡＴＰで活性化されるイオンチャネル型受容体である。Ｐ２Ｘ７受容体サブタイプ（Ｐ２Ｚ受容体としても知られている）は、マスト細胞、末梢マクロファージ、リンパ球、赤血球、線維芽細胞、及び表皮ランゲルハンス細胞で見出されるリガンド依存性イオンチャネルである。そのような免疫系細胞におけるＰ２Ｘ７受容体の活性化がインターロイキン−１βの放出をもたらす（Solle et al., J. Biol. Chemistry 276,125-132, (2001))。Ｐ２Ｘ７受容体はまた、中枢神経系内の小膠細胞、シュワン細胞、及び星状細胞に見出される（Donnelly-Roberts et al., Br. J. Pharmacol. 151, 571-579 (2007)）。Ｐ２Ｘ７のアンタゴニストは、Ｐ２Ｘ７媒介ＩＬ−１βの放出及びＰ２Ｘ７媒介カチオン流動を阻止することが示されている（Stokes et al., Br. J. Pharmacol. 149, 880-887 (2006)）。Ｐ２Ｘ７受容体欠損マウスは、機械及び熱刺激に対する炎症性及び神経障害性過敏症の欠如を示す（Chessell et al., Pain 114, 386-396 (2005)）。したがってＰ２Ｘ７は、炎症反応（Ferrari et al., J. Immunol. 176, 3877-3883 (2006)）ならびに慢性疼痛の発症及び持続において（Honore et al., J. Pharmacol. Ex. Ther. 319, 1376-1385 (2006b)）ある役割を有すると考えられる。
【０００３】
したがってＰ２Ｘ７受容体のモジュレーターは、病態、例えば関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道反応亢進、敗血症性ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、糖尿病及びクローン病のような処置において有用性を有することができる。Ｐ２Ｘ７モジュレーターはまた、慢性疼痛、神経障害性疼痛、ならびに疼痛に関連する炎症プロセス及び変性状態を含む疼痛の処置に有用であり得る。
【０００４】
したがってＰ２Ｘ７受容体のアンタゴニストを含むＰ２Ｘ受容体のモジュレーターとして作用する化合物の必要性、ならびに、Ｐ２Ｘ７によって媒介される疾患、病状、障害を処置する方法の必要性が存在する。本発明は、他のもののみならずこれらの必要性を満たす。
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
0005478637.tif 000002
［式中、
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ１は、場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ２は：
場合により置換されているアリール；
場合により置換されているヘテロアリール；
Ｃ３−６シクロアルキル；又は
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
アルキルカルボニルアルキル；又は
アルコキシカルボニルアルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立に：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；そして
Ｒａは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
【０００７】
本発明はまた、本化合物を含む医薬組成物、本化合物を使用する方法、及び本化合物を調製する方法を提供する。
【０００８】
定義
特記のない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本出願に使用される下記の用語は、後述の定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈上明白に断りない限り、複数の対象を含むことに注意しなければならない。
【０００９】
「アルキル」は、炭素原子及び水素原子のみからなり、１〜１２個の炭素原子を有する一価直鎖又は分岐の飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわちＣ１−Ｃ６アルキルを指す。アルキル基の例としては、非限定的に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等が挙げられる。
【００１０】
「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖の一価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐の一価炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル等を意味する。
【００１１】
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐一価炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル等を意味する。
【００１２】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和二価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐の飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。
【００１３】
互換的に使用することができる「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」は、式：−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキル部分である）の部分を意味する。アルコキシ部分の例には、非限定的に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
【００１４】
「アルコキシアルキル」は、式：Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−（ここで、Ｒａは、本明細書に定義されるようなアルキルであり、Ｒｂは本明細書に定義されるようなアルキレンである）の部分を意味する。例示的なアルコキシアルキル基には、例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが挙げられる。
【００１５】
「アルコキシアルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書に定義されるようなアルコキシである）の基を意味する。
【００１６】
「アルキルカルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキルである）の部分を意味する。
【００１７】
「アルコキシカルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルコキシである）の基を意味する。
【００１８】
「アルキルカルボニルアルキル」は、式：−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。
【００１９】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、式：−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書に定義されるようなアルコキシである）の基を意味する。
【００２０】
「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書に定義されるようなアルコキシである）の基を意味する。
【００２１】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレンである）の基を意味する。
【００２２】
「アルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。
【００２３】
「ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレンであり、そしてＲ’及びＲ”は、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。
【００２４】
「アルキルアミノアルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｒ−ＮＨＲ’（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。
【００２５】
「ジアルキルアミノアルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｒ−ＮＲ’Ｒ’（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレンであり、そしてＲ’及びＲ”は、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。
【００２６】
「アルキルスルホニル」は、式：−ＳＯ２−Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキルである）の部分を意味する。
【００２７】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式：−Ｒ’−ＳＯ２−Ｒ”（ここで、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルキレンであり、そしてＲ”は、本明細書に定義されるようなアルキルである）の部分を意味する。
【００２８】
「アルキルスルホニルアルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｒ−ＳＯ２−Ｒ’（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。
【００２９】
「アミノ」は、式：−ＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は、各々独立に、水素又は本明細書に定義されるようなアルキルである）の部分を意味する。したがって、「アミノ」には、「アルキルアミノ（ここで、Ｒ及びＲ’の一方は、アルキルであり、そしてもう一方は、水素である）」及び「ジアルキルアミノ（ここで、Ｒ及びＲ’は、共にアルキルである）」が含まれる。
【００３０】
「アミノカルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアミノである）の基を意味する。
【００３１】
「アルコキシアミノ」は、式：−ＮＲ−ＯＲ’（ここで、Ｒは、水素又は本明細書に定義されるようなアルキルであり、そしてＲ’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）の部分を意味する。
【００３２】
「アルキルスルファニル」は、式：−ＳＲ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキルである）の部分を意味する。
【００３３】
互換的に使用することができる「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、ヒドロキシで少なくとも１回及びアルコキシで少なくとも１回置換されている、本明細書に定義されるようなアルキルを意味する。したがって、「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、例えば、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロパン−１−イル等を包含する。
【００３４】
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（ここで、Ｒ’は本明細書に定義されるようなアミノであり、そしてＲは、本明細書に定義されるようなアルキレンである）を意味する。「アミノアルキル」には、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル等が挙げられる。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで１回又は２回置換されて、それぞれ「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を提供してもよい。「アルキルアミノアルキル」には、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチル等が挙げられる。「ジアルキルアミノアルキル」には、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル等が挙げられる。
【００３５】
「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアミノであり、そしてＲは、本明細書に定義されるようなアルキレンである）を意味する。
【００３６】
「アルキルスルホニルアミド」は、式：−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒ（ここで、Ｒは、アルキルであり、そしてＲ’は、水素又はアルキルである）の部分を意味する。
【００３７】
「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミルアルキル」は、式：−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレンであり、そしてＲ’、Ｒ”は、各々独立に、水素又は本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。
【００３８】
「アミノカルボニルアルキル」は、式：−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレンであり、そしてＲ’、Ｒ”は、各々独立に、水素又は本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。
【００３９】
「アルキニルアルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレン、そしてＲ’は、本明細書に定義されるようなアルキニルである）の基を意味する。
【００４０】
「アリール」は、単環式、二環式又は三環式芳香族環からなる一価の環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書で定義されたように場合により置換されていることができる。アリール部分の例には、非限定的に、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラヂニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等が含まれるが、各々場合により置換されている、それらの部分水素化誘導体も含まれる。
【００４１】
互換的に使用することができる「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、基−ＲａＲｂ（ここで、Ｒａは、本明細書に定義されるようなアルキレン基であり、そしてＲｂは、本明細書に定義されるようなアリール基である）を意味し；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル等のようなフェニルアルキルが、アリールアルキルの例である。
【００４２】
「アリールスルホニル」は、式：−ＳＯ２−Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアリールである）の基を意味する。
【００４３】
「アリールオキシ」は、式：−Ｏ−Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアリールである）の基を意味する。
【００４４】
「アラルキルオキシ」は、式：−Ｏ−Ｒ−Ｒ”（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書に定義されるようなアリールである）の基を意味する。
【００４５】
互換的に使用することができる「カルボキシ」又は「ヒドロキシカルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
【００４６】
「シアノアルキル」は、式：−Ｒ’−Ｒ”（ここで、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルキレンであり、そしてＲ”は、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００４７】
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式環からなる一価の飽和炭素環部分を意味する。好ましいシクロアルキルは、非置換であるか、又はアルキルで置換されている。シクロアルキルは、場合により、１個以上の置換基で置換されていることができ、ここで、各置換基は、特記のない限り、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例としては、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が、それらの部分不飽和（シクロアルケニル）誘導体も含めて挙げられる。
【００４８】
「シクロアルキルアルキル」は、式：−Ｒ’−Ｒ”（ここで、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルキレンであり、そしてＲ”は、本明細書に定義されるようなシクロアルキルである）の部分を意味する。
【００４９】
「シクロアルキルアルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書に定義されるようなシクロアルキルである）の基を意味する。
【００５０】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳより選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み残りの環原子がＣである、少なくとも一つの芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環又は二環基を意味し、ここで、ヘテロアリール基の結合点は芳香環にあることが了解されている。ヘテロアリール環は、本明細書に定義されるように場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例には、非限定的に、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなどが含まれ、各々場合により置換されている、それらの部分水素化誘導体も含まれる。
【００５１】
「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、式：−Ｒ−Ｒ’（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書に定義されるようなヘテロアリールである）の基を意味する。
【００５２】
「ヘテロアリールスルホニル」は、式：−ＳＯ２−Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなヘテロアリールである）の基を意味する。
【００５３】
「ヘテロアリールスルホニル」は、式：−Ｏ−Ｒ（ここで、本明細書に定義されるようなＲは、ヘテロアリールである）の基を意味する。
【００５４】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式：−Ｏ−Ｒ−Ｒ”（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書に定義されるようなヘテロアリールである）の基を意味する。
【００５５】
互換的に使用することができる、用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハライド」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード置換基を指す。
【００５６】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同一又は異なるハロゲンで置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルキルを意味する。例示的なハロアルキルには、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）等が挙げられる。
【００５７】
「ハロアルコキシ」は、式：−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなハロアルキル部分である）の部分を意味する。例示的ハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
【００５８】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１つの環原子が、Ｎ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成する、飽和環を意味する。
【００５９】
「ヘテロシクリル」は、１、２もしくは３個又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を組み込んだ、１〜３個の環からなる一価飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、場合により、本明細書で定義されるように置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例としては、非限定的に、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等が挙げられる。
【００６０】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式：−Ｒ−Ｒ’（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書に定義されるようなヘテロシクリルである）の部分を意味する。
【００６１】
「ヘテロシクリルオキシ」は、式：−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなヘテロシクリルである）の部分を意味する。
【００６２】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式：−ＯＲ−Ｒ’（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書に定義されるようなヘテロシクリルである）の部分を意味する。
【００６３】
「ヒドロキシアルコキシ」は、式：−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００６４】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式：−ＮＲ−Ｒ’（ここで、Ｒは、水素又は本明細書に定義されるようなアルキルであり、そしてＲ’は、本明細書に定義されるようなヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００６５】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式：−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレンであり、Ｒ’は、水素又は本明細書に定義されるようなアルキルであり、そしてＲ”は、ヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００６６】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」又は「カルボキシアルキル」は、式：−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレンである）の基を意味する。
【００６７】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレンである）の基を意味する。
【００６８】
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式：−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨ（ここで、各Ｒは、アルキレンであり、かつ同じでも又は異なっていてもよい）の基を意味する。
【００６９】
「ヒドロキシアルキル」は、一個以上の、好ましくは１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書に定義されるようなアルキル部分を意味するが、但し、同じ炭素原子は、１個より多いヒドロキシ基をもたないものとする。代表的な例には、非限定的に、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが挙げられる。
【００７０】
「ヒドロキシシクロアルキル」は、シクロアルキル基内の１、２又は３個の水素原子がヒドロキシ置換基で置き換えられている、本明細書に定義されるようなシクロアルキル部分を意味する。代表的な例には、非限定的に、２−、３−又は４−ヒドロキシシクロヘキシル等が挙げられる。
【００７１】
本明細書で使用する「キノリン」は、特記のない限り、２個の縮合６員環を形成し、かつその中に単一アザ置換を有し、その部分飽和誘導体も含む、全ての８員二環式ヘテロアリールを包含する。したがって、「キノリン」は、イソキノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン等を包含する。キノリンは、場合により、とりわけ「オキソ」をはじめとする種々の基で本明細書に定義されるように置換されていてもよい。したがって、「キノリン」は、ジヒドロキノリノン、テトラヒドロキノリノン等を包含する。
【００７２】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」に関連して使用される場合、場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素又はアルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素又はアルキルであり、そしてＲａ及びＲｂは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）から選択される、１〜４個の置換基、好ましくは１又は２個の置換基で独立して置換されている、アリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルを意味する。「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」のための特定の好ましい任意の置換基には、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ及びアルキルスルホニルが挙げられる。より好ましい置換基は、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ及びメタンスルホニルである。特定の実施態様において、任意の置換基には、オキソ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルが挙げられ、ならびに特定の実施態様においては、オキソ、アルキル、ハロ及びヒドロキシアルキルであり得る。
【００７３】
「脱離基」は、有機合成化学においてこの語に通常用いられる意味をもつ基、すなわち置換反応条件で置換することのできる原子又は基を意味する。脱離基の例には、非限定的に、ハロゲン、アルカンスルホニルオキシ又はアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等が挙げられる。
【００７４】
「モデュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。この相互作用には、非限定的に、本明細書に定義されるようなアゴニスト、アンタゴニスト等が挙げられる。
【００７５】
「場合による」又は「場合により」は、後に続く記載の事象又は状況が起きるかもしれないが、起きる必要はないこと、ならびにこの記述に、その事象又は状況が起こる場合及びそれが起こらない場合が含まれることを意味する。
【００７６】
「疾患」及び「病態」は、任意の疾患、病状、症状、障害又は徴候を意味する。
【００７７】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、その溶媒が、それに関連して記載されている反応条件で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等が挙げられる。特記のない限り、本発明の反応に使用される溶媒は不活性溶媒である。
【００７８】
「薬学的に許容しうる」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にもそれ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用であることを意味し、獣医学的及びヒトに対する薬学的使用に許容しうることを含む。
【００７９】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書に定義されるように薬学的に許容しうる塩であって、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩には：
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸を用いて形成されるか；又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等のような有機酸を用いて形成される、酸付加塩；或いは
親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置換されているか；又は有機もしくは無機塩基と配位して形成される塩が挙げられる。許容しうる有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容しうる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが挙げられる。
【００８０】
好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成される塩である。
【００８１】
薬学的に許容しうる塩の全ての言及には、同じ酸付加塩の、本明細書に定義されるような溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）が含まれることを理解すべきである。
【００８２】
「保護基」は、合成化学においてこの語に従来用いられている意味で、化学反応が別の非保護反応部位において選択的に行われ得るように、多官能化合物における１つの反応部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明の特定の方法は、反応体中に存在する反応性の窒素及び／又は酸素原子をブロックするための保護基に依存する。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書において互換的に使用され、合成手順の間の望ましくない反応に対して窒素原子を保護することを目的とする有機基を指す。例示的な窒素保護基には、非限定的に、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等が挙げられる。当業者は、除去の容易性及びその後の反応に耐える能力について、どのように基を選択すべきか分かるであろう。
【００８３】
「溶媒和物」は、化学量論的な量又は非化学量論的な量のいずれかの溶媒を有する溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、一定モル比の溶媒分子を結晶状固体状態中に捕捉する傾向をもつことから、溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成する溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成する溶媒和物はアルコラートである。水和物は、一つ以上の水の分子と、内部でその水がＨ２Ｏとしてその分子状態を保つ物質の一つとの組み合わせにより形成し、このような組み合わせは、一つ以上の水和物を形成することができる。
【００８４】
「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、哺乳綱の任意のメンバーを意味し、哺乳動物には、非限定的に、ヒト；チンパンジーならびに他の類人猿及びサル種などの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、及びネコなどの愛玩動物；ラット、マウス、及びモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物等が挙げられる。非哺乳動物の例には、非限定的に、鳥類等が挙げられる。「対象」という用語は、特定の齢又は性別を示すわけではない。
【００８５】
「関節炎」とは、体の関節に損傷を与える疾患又は病状、及びかかる関節損傷に関連する疼痛を意味する。関節炎には、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎及び痛風関節炎が挙げられる。
【００８６】
「疼痛」には、非限定的に、炎症痛；術後疼痛；内臓痛；歯痛；月経前疼痛；中枢性疼痛；火傷による疼痛；片頭痛もしくは群発性頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血傷害；間質膀胱炎；癌性疼痛；ウイルス、寄生虫もしくは細菌感染症；外傷後傷害；又は過敏性腸症候群に関連する疼痛が挙げられる。
【００８７】
「治療有効量」は、病態を処置するために対象に投与した場合に、その病態のためにそのような処置を実施するに足る化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される病態、処置される疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、担当の医師又は獣医師の判断、ならびに他の要因に応じて変動するものである。
【００８８】
可変部分を言及する場合の「上に定義されるもの」及び「本明細書に定義されるもの」という用語は、広義な可変部分の定義、ならびに好ましい、より好ましい、及び最も好ましい定義（もしあれば）を参照により組み入れる。
【００８９】
病態を「処置すること」又は病態の「処置」には、以下を含む：
（ｉ）病態を予防すること、すなわち、その病態に曝されるおそれがあるか、もしくは罹患しやすくなっているが、その病態の症状をまだ経験又は呈していない対象に、発生していないその病態の臨床症状が発生しないようにすること、
（ii）病態を抑制すること、すなわちその病態もしくはその臨床症状の発生を抑止すること、又は
（iii）病態を軽減すること、すなわちその病態もしくはその臨床症状の一時的もしくは永続的減退を引き起こすこと。
【００９０】
「処理すること」、「接触させること」及び「反応させること」という用語は、化学反応を言及する場合に、適切な条件下で二つ以上の試薬を添加又は混合して、指示及び／又は所望の生成物を生成させることを意味する。指示及び／又は所望の生成物を生成する反応は、最初に添加された二つの試薬の組み合わせから必ずしも直接得られる必要がないこと、すなわち、混合物で生成し、最終的に指示及び／又は所望の生成物の形成を導く一つ以上の中間体であってもよいことを認識すべきである。
【００９１】
命名法及び構造
一般に、本願に使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ系統命名の作成のためのAUTONOM（商標）v.4.0というBeilstein Instituteのコンピュータシステムに基づく。本明細書に示される化学構造は、ISIS（登録商標）バージョン2.2を使用して作成した。特記のない限り、本明細書における構造の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上の全ての空原子価は、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が窒素原子上の空原子価を伴って示され、Ｒａ、Ｒｂ、又はＲｃのような可変部分がそのヘテロアリール環上に示される場合、かかる可変部分は、空原子価窒素に結合されるか又は連結されることができる。キラル中心が構造中に存在するが、キラル中心に対して特定の立体化学が示されていない場合、キラル中心に関連する両方のエナンチオマーが、その構造に包含される。本明細書に示される構造が多数の互変異性の形態で存在することができる場合、全てのそのような互変異性体がその構造に包含される。
【００９２】
本明細書において特定される全ての特許及び公報は、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
本発明の化合物
本発明は、式（Ｉ）：
【００９３】
【化２】
0005478637.tif 000003
［式中、
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ１は、場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ２は：
場合により置換されているアリール；
場合により置換されているヘテロアリール；
Ｃ３−６シクロアルキル；又は
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
アルキルカルボニルアルキル；又は
アルコキシカルボニルアルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立に：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；そして
Ｒａは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
【００９４】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素である。
【００９５】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲａは、水素である。
【００９６】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｍは、０である。
【００９７】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｎは、０である。
【００９８】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３は、水素である。
【００９９】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ４は、水素である。
【０１００】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ５は、水素である。
【０１０１】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒａは、水素である。
【０１０２】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、インドリル；キノリニル；ベンゾフラニル；イソベンゾフラニル；ベンゾトリアゾール−イル；インダゾール−イル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドリル；ピリジニル；１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル；イソキノリニル；２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−イル；ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−イル；３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−イル；キナゾリニル；シンノリニル；及び１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリニルより選択される、ヘテロアリールであり；各々、場合により、オキソ；ハロ、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；又はアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルより独立に選択される１個以上の基で１回、２回又は３回置換されている。
【０１０３】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、インドリル；キノリニル；ベンゾフラニル；イソベンゾフラニル；ベンゾトリアゾール−イル；インダゾール−イル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドリル；ピリジニル；１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル；イソキノリニル；２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−イル；ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−イル；又は３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−イルより選択される、ヘテロアリールであり；各々、場合により、オキソ；ハロ、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルより独立に選択される１個以上の基で１回、２回又は３回置換されている。
【０１０４】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、インドリル；キノリニル；ベンゾフラニル；イソベンゾフラニル；ベンゾトリアゾール−イル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドリル；ピリジニル；１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル；イソキノリニル；２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−イル；ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−イル；３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−イル；シンノリニル；及び１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリニルより選択される、ヘテロアリールであり；各々、場合により、オキソ；ハロ、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルより独立に選択される１個以上の基で１回、２回又は３回置換されている。
【０１０５】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、インドリル；キノリニル；インダゾール−イル；１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル；イソキノリニル；２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−イル；３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−イル；シンノリニル；及び１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリニルより選択される、ヘテロアリールであり；各々、場合により、オキソ；ハロ、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルより独立に選択される１個以上の基で１回、２回又は３回置換されている。
【０１０６】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、インドリル；キノリニル；１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル；イソキノリニル；２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−イル；３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−イル；シンノリニル；及び１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリニルより選択される、ヘテロアリールであり；各々、場合により、オキソ；ハロ、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルより独立に選択される１個以上の基で１回、２回又は３回置換されている。
【０１０７】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、インドリル；キノリニル；インダゾール−イル；１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル；イソキノリニル；２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−イル；及び３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−イルより選択される、ヘテロアリールであり；各々、場合により、オキソ；ハロ、Ｃ１−６アルキル；及びヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルより独立に選択される１個以上の基で１回、２回又は３回置換されている。
【０１０８】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、インドール−４−イル；キノリン−５−イル；インダゾール−６−イル；インダゾール−５−イル；３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル；ベンゾトリアゾール−５−イル；インドール−６−イル；インダゾール−５−イル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−５−イル；ピリジン−３−イル；ピリジン−４−イル；ピリジン−２−イル；ピリジン−３−イル；キノリン−６−イル；キノリン−７−イル；キノリン−８−イル；１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル；イソキノリン−５−イル；２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル；ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル；３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル；２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル；シンノリニル；及び１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリニルより選択される、ヘテロアリールであり；各々、場合により、ハロ、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルより独立に選択される１個以上の基で１回又は２回置換されている。
【０１０９】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、インドール−４−イル；キノリン−５−イル；インダゾール−６−イル；インダゾール−５−イル；インドール−６−イル；キノリン−６−イル；キノリン−７−イル；キノリン−８−イル；１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル；イソキノリン−５−イル；２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル；３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル；及び２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルより選択される、ヘテロアリールであり；各々、場合により、ハロ、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルより独立に選択される１個以上の基で１回又は２回置換されている。
【０１１０】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、インドール−４−イル；キノリン−５−イル；インダゾール−６−イル；インダゾール−５−イル；インドール−６−イル；キノリン−６−イル；キノリン−７−イル；キノリン−８−イル；１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル；イソキノリン−５−イル；２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル；３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル；及び２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルより選択される、ヘテロアリールであり；各々、場合により、クロロ；ブロモ；メチル；エチル；又は２−ヒドロキシ−エチルより独立に選択される１個以上の基で１回又は２回置換されている。
【０１１１】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、インドール−４−イル；キノリン−５−イル；３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル；ベンゾトリアゾール−５−イル；インドール−６−イル；インダゾール−５−イル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−５−イル；６−クロロ−ピリジン−３−イル；ピリジン−４−イル；２−クロロ−ピリジン−４−イル；ピリジン−２−イル；４−メチル−ピリジン−３−イル；５−ブロモ−キノリン−６−イル；７−エチル−キノリン−６−イル；５−エチル−キノリン−６−イル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−６−イル；５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル；５−メチル−キノリン−６−イル；６−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル；キノリン−８−イル；６−メチル−キノリン−５−イル；６−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル；イソキノリン−５−イル；２−メチル−キノリン−５−イル；５−エチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−インドール−６−イル；１，６−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル；１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル；７−メチル−キノリン−６−イル；５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル；７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；７−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；４，７−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；７−エチル−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；６−メチル−キノリン−５−イル；１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−インダゾール−６−イル；１−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジメチル−インドール−６−イル；（６−エチル−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル；インダゾール−５−イル；１−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル；７−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル；５−エチル−２−メチル−キノリン−６−イル；７−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；７−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；７−ブロモ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；７−エチル−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；５−エチル−１−メチル−インダゾール−６−イル；１，７−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル；及び５−エチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−インダゾール−６−イルより選択される、ヘテロアリールである。
【０１１２】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、インドール−４−イル；キノリン−５−イル；インドール−６−イル；５−ブロモ−キノリン−６−イル；７−エチル−キノリン−６−イル；５−エチル−キノリン−６−イル；５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル；５−メチル−キノリン−６−イル；６−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル；キノリン−８−イル；６−メチル−キノリン−５−イル；６−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル；イソキノリン−５−イル；２−メチル−キノリン−５−イル；５−エチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−インドール−６−イル；１，６−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル；１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル；７−メチル−キノリン−６−イル；７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；７−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；４，７−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；７−エチル−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；６−メチル−キノリン−５−イル；１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−インダゾール−６−イル；１−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジメチル−インドール−６−イル；６−エチル−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル；インダゾール−５−イル；１−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル；７−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル；５−エチル−２−メチル−キノリン−６−イル；７−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；７−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；７−ブロモ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；７−エチル−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；５−エチル−１−メチル−インダゾール−６−イル；１，７−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル；及び５−エチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−インダゾール−６−イルより選択される、ヘテロアリールである。
【０１１３】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、インドール−４−イル；キノリン−５−イル；インドール−６−イル；５−ブロモ−キノリン−６−イル；７−エチル−キノリン−６−イル；５−エチル−キノリン−６−イル；５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル；５−メチル−キノリン−６−イル；６−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル；キノリン−８−イル；６−メチル−キノリン−５−イル；６−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル；イソキノリン−５−イル；２−メチル−キノリン−５−イル；５−エチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−インドール−６−イル；１，６−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル；１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル；７−メチル−キノリン−６−イル；７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；７−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；４，７−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；７−エチル−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；６−メチル−キノリン−５−イル；１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−インダゾール−６−イル；１−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジメチル−インドール−６−イル；６−エチル−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル；インダゾール−５−イル；１−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル；７−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル；５−エチル−２−メチル−キノリン−６−イル；７−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；７−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；７−ブロモ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；７−エチル−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；５−エチル−１−メチル−インダゾール−６−イル；１，７−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル；５−エチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−インダゾール−６−イル；３−メチル−シンノリン−５−イル；２，６−ジメチル−キノリン−５−イル；２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル；２，６−ジメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル；１，６−ジメチル−イソキノリン−５−イル；１−ジメチルカルバモイルメチル−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル；５−メチル−１−メチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、及び２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イルより選択される、ヘテロアリールである。
【０１１４】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、場合により、オキソ；ハロ、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルより独立に選択される１個以上の基で１回又は２回置換されている、インドリルである。
【０１１５】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、場合により、オキソ；ハロ、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルより独立に選択される１個以上の基で１回又は２回置換されている、インダゾリルである。
【０１１６】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、キノリニル；イソキノリニル；ジヒドロキノリニル；又はテトラヒドロキノリニルであり；各々、場合により、オキソ；ハロ、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルより独立に選択される１個以上の基で１回、２回又は３回置換されている。
【０１１７】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、ベンゾ［１，４］オキサジニル；ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル；又はテトラヒドロベンゾ［１，４］オキサジニルであり；各々、場合により、オキソ；ハロ、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルより独立に選択される１個以上の基で１回、２回又は３回置換されている。
【０１１８】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、ピリジニル；インダゾリル；インドリル；キノリニル；キノキサリニルチオフェニル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾフラニル；ジヒドロインドリル；テトラヒドロキノリニル；ピラゾリル；２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル；ベンゾチアゾリル；２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドリル；４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリニル；３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニルより選択される、場合により置換されているヘテロアリールであり；これらの各々は、場合により、フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；又はシクロプロピルメトキシより独立に選択される１個以上の置換基で１回又は２回置換されていてもよい。
【０１１９】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、ピリジニル；インダゾリル；インドリル；キノリニル；キノキサリニル；チオフェニル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾフラニル；ジヒドロインドリル；テトラヒドロキノリニル；ピラゾリル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル；２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル；ベンゾチアゾリル；２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル；２−オキソ−３，４−ジヒドロ−インドリル；４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリニル；３，４−ジヒドロキノリニル；３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニルより選択される、場合により置換されているヘテロアリールであり；これらの各々は、場合により、フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；又はヒドロキシエチルより独立に選択される１個以上の置換基で１回又は２回置換されていてもよい。
【０１２０】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、ピリジニル；インダゾリル；インドリル；キノリニル；キノキサリニル；チオフェニル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾフラニル；ジヒドロインドリル；テトラヒドロキノリニル；ピラゾリル；２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル；ベンゾチアゾリル；２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドリル；４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリニル；３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニルより選択される、ヘテロアリールであり；これらの各々は、場合により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシで１回又は２回置換されていてもよい。
【０１２１】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、ピリジニル；インダゾリル；インドリル；キノリニル；キノキサリニル；チオフェニル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾフラニル；ジヒドロインドリル；テトラヒドロキノリニル；ピラゾリル；２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル；ベンゾチアゾリル；２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドリル；４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリニル；３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニルより選択される、ヘテロアリールであり；これらの各々は、場合により、ハロ又はＣ１−６アルキルで１回又は２回置換されていてもよい。
【０１２２】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、ピリジン−２−イル；ピリジン−４−イル；インダゾール−６−イル；インダゾール−５−イル；３，４−ジヒドロキノリン−１−イル；インドリル−６−イル；インドリル−５−イル；キノリン−６−イル；キノリン−７−イル；キノリン−５−イル；キノリン−６−イル；キノキサリン−６−イル；チオフェン−３−イル；ベンゾイミダゾール−５−イル；ベンゾフラン−５−イル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−５−イル；ジヒドロインドリル；テトラヒドロキノリニル；ピラゾール−３−イル；２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル；ベンゾチアゾール−５−イル；ベンゾチアゾール−６−イル；２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル；２−オキソ−３，４−ジヒドロ−インドール−６−イル；４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル；３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル；２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イルより選択される、ヘテロアリールであり；これらの各々は、場合により、ハロ又はＣ１−６アルキルで１回又は２回置換されていてもよい。
【０１２３】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、ピリジン−２−イル；ピリジン−４−イル；インダゾール−６−イル；インダゾール−５−イル；３，４−ジヒドロキノリン−１−イル；インドリル−６−イル；インドリル−５−イル；キノリン−６−イル；キノリン−７−イル；キノリン−５−イル；キノリン−６−イル；キノキサリン−６−イル；チオフェン−３−イル；ベンゾイミダゾール−５−イル；ベンゾフラン−５−イル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−５−イル；ジヒドロインドリル；テトラヒドロキノリニル；ピラゾール−３−イル；２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル；ベンゾチアゾール−５−イル；ベンゾチアゾール−６−イル；２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル；２−オキソ−３，４−ジヒドロ−インドール−６−イル；４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル；３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル；２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イルより選択される、ヘテロアリールであり；これらの各々は、場合により、ハロ又はＣ１−６アルキルで１回又は２回置換されていてもよい。
【０１２４】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、３−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル；５−ブロモ−３−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−インダゾール−６−イル；５−ブロモ−３−メチル−インダゾール−６−イル；５−ブロモ−３−メチル−インダゾール−６−イル；１−メチル−インドール−６−イル；７−メチル−キノリン−６−イル；２−ブロモ−チオフェン−３−イル；インドール−６−イル；２−メチル−ベンゾフラン−５−イル；１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル；６−メチル−キノリン−７−イル；５−ブロモ−キノリン−６−イル；７−メチル−キノキサリン−６−イル；２，５−ジメチル−ピラゾール−３−イル；２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル；６−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−５−イル；１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル；ベンゾチアゾール−６−イル；５−メチル−キノリン−６−イル；６−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル；１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル；１，５−ジメチル−インドール−６−イル；４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル；１，３−ジメチル−インダゾール−６−イル；２，３−ジメチル−インダゾール−６−イル；２−メチル−インダゾール−６−イル；２−メチル−インダゾール−５−イル；５−エチル−キノリン−６−イル；７−ブロモ−２，３−ジメチル−インダゾール−６−イル；２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル；７−エチル−キノリン−６−イル；キノリン−５−イル；１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル；１−メチル−インダゾール−６−イル；７−ブロモ−１−メチル−インダゾール−６−イル；及び７−ブロモ−２−メチル−インダゾール−６−イルより選択される、ヘテロアリールである。
【０１２５】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、場合により、ハロ又はＣ１−６アルキルで１回又は２回置換されている、インダゾリルである。
【０１２６】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、場合により、ハロ又はＣ１−６アルキルで１回又は２回置換されている、キノリニルである。
【０１２７】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、ピリジニル；インダゾリル；インドリル；キノリニル；又はベンゾフラニルを包含することができる、場合により置換されているヘテロアリールであり；これらの各々は、場合により、フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；又はシクロプロピルメトキシより独立に選択される１個以上の置換基で１回、２回又は３回置換されていてもよい。
【０１２８】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、インドール−４−イル；キノリン−５−イルである。
【０１２９】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、インドール−６−イルである。
【０１３０】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、５−ブロモ−キノリン−６−イルである。
【０１３１】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、７−エチル−キノリン−６−イルである。
【０１３２】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、５−エチル−キノリン−６−イルである。
【０１３３】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルである。
【０１３４】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、５−メチル−キノリン−６−イルである。
【０１３５】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、６−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルである。
【０１３６】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、キノリン−８−イルである。
【０１３７】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、６−メチル−キノリン−５−イルである。  
【０１３８】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、６−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルである。
【０１３９】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、イソキノリン−５−イルである。
【０１４０】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、２−メチル−キノリン−５−イルである。
【０１４１】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、５−エチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−インドール−６−イルである。
【０１４２】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、１，６−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルである。
【０１４３】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルである。
【０１４４】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、７−メチル−キノリン−６−イルである。
【０１４５】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルである。
【０１４６】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、７−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルである。
【０１４７】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、４，７−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルである。
【０１４８】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、７−エチル−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルである。
【０１４９】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、６−メチル−キノリン−５−イルである。
【０１５０】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−インダゾール−６−イルである。
【０１５１】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジメチル−インドール−６−イルである。
【０１５２】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、６−エチル−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルである。
【０１５３】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、インダゾール−５−イルである。
【０１５４】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルである。
【０１５５】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、７−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルである。
【０１５６】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、５−エチル−２−メチル−キノリン−６−イルである。
【０１５７】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、７−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルである。
【０１５８】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、７−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルである。
【０１５９】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、７−ブロモ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルである。
【０１６０】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、７−エチル−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルである。
【０１６１】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、５−エチル−１−メチル−インダゾール−６−イルである。
【０１６２】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、１，７−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルである。
【０１６３】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、５−エチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−インダゾール−６−イルである。
【０１６４】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、３−メチル−シンノリン−５−イルである。
【０１６５】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、２，６−ジメチル−キノリン−５−イルである。
【０１６６】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イルである。
【０１６７】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、２，６−ジメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イルである。
【０１６８】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、１，６−ジメチル−イソキノリン−５−イルである。
【０１６９】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、１−ジメチルカルバモイルメチル−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルである。
【０１７０】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、５−メチル−１−メチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルである。
【０１７１】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イルである。
【０１７２】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ２は、場合により置換されているアリールである。
【０１７３】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ２は、場合により置換されているフェニルである。
【０１７４】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ２は、場合により、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニルスルホニル（ここで、フェニル部分は、場合により、Ｃ１−６アルキルで置換されている）；ニトリル；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；モルホリニル；モルホリニル−Ｃ１−６アルキル；ピペラジニル；ピペリジニルオキシ；アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；又はニトロより各々独立して選択される１個以上の置換基で１、２、３又は４回置換されている、フェニルであるか；或いは、２個の隣接する置換基が、Ｃ１−２アルキレンジオキシ又はハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成してもよい。
【０１７５】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ２は、場合により、フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；メタンスルファニル；メタンスルフィニル；トルエンスルホニル；ニトリル；アセチル；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メトキシカルボニルメトキシ；カルボキシ；ヒドロキシカルボニルメトキシ；メチルアミノカルボニルメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；メチルアミノエトキシ；メタンスルホニルプロピルオキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；シクロプロピルメトキシ；アミノ；又はニトロより各々独立して選択される１個以上の置換基で１又は２回置換されている、フェニルであるか；或いは、２個の隣接する置換基が、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はジフルオロメチレンジオキシを形成してもよい。
【０１７６】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ２は、場合により、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；アルコキシアルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；アルキルスルホニルアルコキシ；ヒドロキシアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシより各々独立して選択される１個以上の置換基で１又は２回置換されている、フェニルである。
【０１７７】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ２は、場合により、フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；又はシクロプロピルメトキシより各々独立して選択される１個以上の置換基で１又は２回置換されている、フェニルである。
【０１７８】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ２は、場合により、フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；又はシクロプロピルメトキシより各々独立して選択される１個以上の置換基で１又は２回置換されている、フェニルである。
【０１７９】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ２は、ハロ；メチル；メトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；又はメタンスルホニルより各々独立して選択される１個以上の置換基で１又は２回置換されている、フェニルである。
【０１８０】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ２は、フルオロ；クロロ；メチル；メトキシ；又はニトリルより各々独立して選択される１個以上の置換基で１又は２回置換されている、フェニルである。
【０１８１】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ２は、フルオロで１又は２回置換されている、フェニルである。
【０１８２】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ２は、フェニル；４−フルオロ−フェニル；３−フルオロ−フェニル；２−フルオロ−フェニル；２−クロロ−フェニル；３，４−ジフルオロ−フェニル；３，５−ジフルオロ−フェニル；３−メチル−フェニル；４−メチル−フェニル；又は３−シアノ−フェニルである。
【０１８３】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ２は、フェニル；４−フルオロ−フェニル；３−フルオロ−フェニル；２−フルオロ−フェニル；２−クロロ−フェニル；３，４−ジフルオロ−フェニル；又は３，５−ジフルオロ−フェニルである。
【０１８４】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ２は、４−フルオロ−フェニルである。
【０１８５】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ２は、３−フルオロ−フェニルである。
【０１８６】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ２は、３，４−ジフルオロ−フェニルである。
【０１８７】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒａは、水素である。
【０１８８】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルである。
【０１８９】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒａは、メチルである。
【０１９０】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒａは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１９１】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒａは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１９２】
特定の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、より具体的には、式（ＩＩ）：
【０１９３】
【化３】
0005478637.tif 000004
［式中、
ｐは、０〜３であり；
各Ｒ６は、独立に、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；又はニトリルであり；そして
Ｒ１及びＲａは、本明細書で定義されたとおりである］で示すこともできる。
【０１９４】
式（ＩＩ）の特定の実施態様において、対象の化合物は、より具体的には、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）：
【０１９５】
【化４】
0005478637.tif 000005
［式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ６及びＲａは、本明細書で定義されたとおりである］で示すこともできる。
【０１９６】
特定の実施態様において、対象の化合物は、式（ＩＩａ）の化合物である。
【０１９７】
特定の実施態様において、対象の化合物は、式（ＩＩｂ）の化合物である。
【０１９８】
式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）及び式（ＩＩｂ）のいずれかの特定の実施態様において、ｐは、０、１又は２である。
【０１９９】
式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）及び式（ＩＩｂ）のいずれかの特定の実施態様において、ｐは、１又は２である。
【０２００】
式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）及び式（ＩＩｂ）のいずれかの特定の実施態様において、ｐは、１である。
【０２０１】
式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）及び式（ＩＩｂ）のいずれかの特定の実施態様において、各Ｒ６は、独立に、ハロ；Ｃ１−６アルキル；又はＣ１−６アルコキシである。
【０２０２】
式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）及び式（ＩＩｂ）のいずれかの特定の実施態様において、各Ｒ６は、独立に、フルオロ又はメチルである。
【０２０３】
式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）及び式（ＩＩｂ）のいずれかの特定の実施態様において、Ｒ６は、ハロである。
【０２０４】
式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）及び式（ＩＩｂ）のいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１１は、フルオロである。
【０２０５】
式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）及び式（ＩＩｂ）のいずれかの特定の実施態様において、ｐは、１であり、そしてＲ６は、ハロである。
【０２０６】
式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）及び式（ＩＩｂ）のいずれかの特定の実施態様において、ｐは、１であり、そしてＲ６は、３−ハロ又は４−ハロである。
【０２０７】
式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）及び式（ＩＩｂ）のいずれかの特定の実施態様において、ｐは、１であり、そしてＲ６は、フルオロである。
【０２０８】
式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）及び式（ＩＩｂ）のいずれかの特定の実施態様において、ｐは、１であり、そしてＲ６は、３−フルオロ又は４−フルオロである。
【０２０９】
式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）及び式（ＩＩｂ）のいずれかの特定の実施態様において、ｐは、１であり、そしてＲ６は、４−フルオロである。
【０２１０】
式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）及び式（ＩＩｂ）のいずれかの特定の実施態様において、Ｒａは、水素である。
【０２１１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲａのうちの任意のものがアルキルであるか、又はアルキル部分を含有する場合、かかるアルキルは、好ましくは、低級アルキル、すなわちＣ１−Ｃ６アルキルであり、そして多くの実施態様においては、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【０２１２】
本発明はまた、Ｐ２Ｘ７受容体によって媒介されるか、又はさもなければＰ２Ｘ７受容体に関連する疾患又は病状を処置するための方法であって、有効量の本発明の化合物を、それを必要としている対象に投与することを含む方法を提供する。
【０２１３】
本発明はまた、炎症性、呼吸器、又は糖尿病の病状を処置するための方法であって、有効量の本発明の化合物を、有効量のＰ２Ｘ３阻害剤と共に、それを必要としている対象に投与することを含む方法を提供する。
【０２１４】
疾患は、関節炎のような炎症性疾患、より具体的には関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道反応亢進、敗血症性ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、及びクローン病であることができる。
【０２１５】
疾患は、疼痛状態、例えば、炎症性疼痛；術後疼痛；内臓痛；歯痛；月経前疼痛；中枢性疼痛；火傷による疼痛；片頭痛又は群発性頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血傷害；間質膀胱炎；癌性疼痛；ウイルス、寄生虫もしくは細菌感染症；外傷後損傷；又は過敏性腸症候群に関連する疼痛であることができる。
【０２１６】
疾患は、例えば、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、喘息又は気管支痙攣のような呼吸障害、或いは例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石仙痛及び他の胆管障害、腎仙痛、下痢型ＩＢＳ、ＧＩ膨満を伴う疼痛のような胃腸（ＧＩ）障害であることができる。
【０２１７】
疾患は、糖尿病であることができる。
【０２１８】
本発明の方法による代表的化合物は、表１に示されている。
【０２１９】
【表１】
0005478637.tif 000006
0005478637.tif 000007
0005478637.tif 000008
0005478637.tif 000009
0005478637.tif 000010
0005478637.tif 000011
0005478637.tif 000012
0005478637.tif 000013
0005478637.tif 000014
0005478637.tif 000015
0005478637.tif 000016
0005478637.tif 000017
【０２２０】
合成
本発明の化合物は、以下で示され説明される例示的合成反応スキームにおいて表される種々の方法によって調製することができる。
【０２２１】
これらの化合物を調製する際に使用する出発物質及び試薬は、一般的に商業的供給元（例えば、Aldrich Chemical Co.）から入手可能であるか、又は参考文献、例えば、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5及び付録;ならびに、Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40 に記載される手順にしたがって当業者に公知の方法によって調製される。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を例示しているに過ぎず、これらの合成反応スキームに対して種々の変更を行うことができ、その種々の変更は、本願に含まれる開示内容を参照した当業者に示唆されるであろう。
【０２２２】
合成反応スキームの出発物質及び中間体を、所望であれば従来の技術（非限定的に、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等が挙げられる）を使用して単離精製することができる。かかる物質を、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けすることができる。
【０２２３】
特記のない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは、不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃、最も好ましくかつ好都合にはほぼ室温（周囲温度）、例えば約２０℃の反応温度範囲で実施する。
【０２２４】
以下のスキームＡは、式（Ｉ）［式中、Ｘは、ハロであり、かつ各出現ごとに同じでも又は異なってもよく、Ｙは、脱離基であり、そしてｐ、Ｒ１及びＲ６は、本明細書において定義されるとおりである］の特定の化合物を調製するために使用できる１つの合成手順を例示している。
【０２２５】
【化５】
0005478637.tif 000018
【０２２６】
スキームＡの工程１において、ニコチン酸化合物ａをフェニルマグネシウムハライド化合物ｂと反応させて、フェニルジヒドロピリドンカルボン酸化合物ｃを得る、グリニャール反応を実行する。多くの実施態様において、例えば、市販の６−クロロ−ニコチン酸を化合物ａとして使用することができる。多数の臭化フェニルマグネシウム化合物は、周知の技術により容易に調製して、化合物ｂとして使用することができる。
【０２２７】
工程２において、ジヒドロピリドン化合物ｃを、場合により脱離基Ｙを導入して、化合物ｄのアシル部分に改変する。カルボン酸誘導体化合物ｄは、脱離基Ｙの性質に依存して、例えば、カルボン酸ハライド、カルボン酸エステル又はカルボン酸無水物を包含することができる。多くの実施態様において、Ｙは、クロロのようなハロであるので、化合物ｄは、カルボン酸化合物ｃの、塩化オキサリル、塩化チオニル、又はハロゲン化剤のようなものでの処理により調製することができる。
【０２２８】
工程３において、ヘテロアリールアミン化合物ｅを化合物ｄと反応させて、ジヒドロピリドンアミド化合物（ＩＩ）（これは、本発明の式（Ｉ）の化合物である）を得る、アミドカップリング反応を実行する。ヘテロアリールアミン化合物ｅは、例えば、アミノ−キノリン、アミノ−インドール、アミノ−インダゾール、アミノ−ベンゾオキサジン等を包含することができる。多数のヘテロアリールアミン化合物ｅは、市販されているか、又は当技術分野において周知の合成手順を用いて容易に調製する。多くの実施態様における、このようなヘテロアリールアミン化合物は、以下の実験例で概説されるように、対応するアリールニトロ化合物の還元により調製することができる。
【０２２９】
スキームＡの手順に対して多くの変形が可能であり、当業者に示唆されることになる。例えば、特定の実施態様において、工程２は省略することができ、そしてＥＤＣＩ、ＨＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ等を使用する他のアミドカップリング反応手順を工程３で使用することができる。本発明の化合物を生成するための具体的な詳細は、下記の実施例の節に記載されている。
【０２３０】
有用性
本発明の化合物は、広範囲にわたる炎症性疾患及び病状、例えば、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎、ならびに他の関節炎状態を含むがこれらに限定されない関節炎の処置に使用できる。対象化合物は、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症、及び慢性肺炎症性疾患を含む、肺障害又は肺炎症の処置のために有用であろう。
【０２３１】
本発明の化合物はまた、関節炎（関節リウマチ及び骨関節炎を含む）に関連する疼痛などの炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、火傷による疼痛、片頭痛又は群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス、寄生虫又は細菌感染症、外傷後損傷（骨折及びスポーツ損傷を含む）、ならびに過敏性腸症候群のような腸機能障害に関連する疼痛を含むがこれらに限定されない、多種多様の原因による疼痛に関連する疾患及び病状の処置における鎮痛剤としての有用性を見出すことも期待される。
【０２３２】
更に、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣等を含む、呼吸障害を処置するために有用である。
【０２３３】
加えて、本発明の化合物は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石仙痛及び他の胆管障害、腎仙痛、下痢型ＩＢＳ、ＧＩ膨満を伴う疼痛等を含む、胃腸障害を処置するために有用である。
【０２３４】
本発明の化合物はまた、筋硬化症（muscular sclerosis）及び糖尿病の処置のために有用である。
【０２３５】
投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、又はこれらの個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、ならびに場合により他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む、医薬組成物を包含する。
【０２３６】
一般に、本発明の化合物は、類似の有用性を与える薬剤に許容される任意の投与の様式により、治療有効量で投与されよう。適切な用量範囲は、処置すべき疾患の重篤度、対象の年齢及び相対健康度、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、投与が指示される適応症、ならびに担当医の優先傾向及び経験のような多数の要因に応じて、典型的には１日に１〜５００mg、好ましくは１日に１〜１００mg、そして最も好ましくは１日に１〜３０mgである。そのような疾患を処置するような当業者であれば、過度の実験なしに、かつ個人の知識及び本願の開示に頼って、所定の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を突きとめることができよう。
【０２３７】
本発明の化合物は、経口（バッカル及び舌下を包含する）、直腸内、鼻腔内、局所、肺内、膣内、もしくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を包含する）投与に適したものを包含する医薬製剤として、又は吸入もしくは吹送による投与に適した剤形で、投与することができる。好ましい投与のやり方は、一般には、罹患の程度により調整することができる、便利な１日用量レジメンを用いた経口投与である。
【０２３８】
本発明の化合物は、１つ以上の従来の佐剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位剤形の形態にしてもよい。医薬組成物及び単位剤形は、追加の活性化合物又は成分を含むか又は含まない、従来の割合の従来の成分からなるものであってよく、そして単位剤形は、使用すべき所期の１日用量範囲に見合う任意の適切な有効量の活性成分を含有することができる。医薬組成物は、経口使用のための、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固体、粉剤、徐放性製剤のような固体として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、もしくは充填カプセル剤のような液体として；或いは直腸内又は膣内投与のための坐剤の剤形で；或いは非経口使用のための無菌注射液の剤形で用いることができる。よって１錠当たり約１mgの活性成分、又は更に広くは約０．０１〜約１００mgを含有する処方が、適切な代表的単位剤形である。
【０２３９】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形に処方することができる。医薬組成物及び剤形は、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を活性成分として含んでいてもよい。薬学的に許容しうる担体は、固体であっても又は液体であってもよい。固形調剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を包含する。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用してよい、１つ以上の物質であってよい。粉剤において、担体は一般に、微粉化活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤において、活性成分は一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。粉剤及び錠剤は、好ましくは約１〜約７０パーセントの活性化合物を含有する。適切な担体は、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂等を包含する。「調剤」という用語は、担体を伴うか又は伴わない活性成分が、それを伴うある担体により囲まれているカプセル剤を与える、担体として封入材料を用いた活性化合物の処方を包含することが意図されている。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が包含される。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、固形剤形として経口投与に適していよう。
【０２４０】
経口投与に適した他の剤形は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を包含する液体調剤、又は使用の直前に液体調剤に変換することが意図された固体調剤を包含する。乳剤は、溶液として、例えば、プロピレングリコール水溶液として調製することができるか、又は乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、もしくはアラビアゴムなどを含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化活性成分を粘性材料（天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤など）と共に水に分散させることにより調製することができる。固体調剤は、液剤、懸濁剤、及び乳剤を包含し、そして活性成分の他に、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してもよい。
【０２４１】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は持続注入による）用に処方することができ、そしてアンプル、プレフィルドシリンジ、少量輸液にした単位剤形として、又は保存料を加えた反復投与用容器に入れて提示してもよい。本組成物は、油性又は水性溶剤中の懸濁液、溶液、又は乳濁液、例えば、ポリエチレングリコール水溶液のような剤形をとってもよい。油性又は非水性担体、希釈剤、液剤又は溶剤の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を包含し、そして保存料、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有してもよい。或いは、活性成分は、滅菌固体の無菌分離により、又は溶液からの凍結乾燥により得られる、適切な溶剤、例えば、発熱物質を含まない滅菌水で使用前に構成するための粉末形状であってもよい。
【０２４２】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、又は経皮パッチとして、表皮への局所投与用に処方することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性基剤と共に、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて処方することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤と共に処方することができ、そして一般的にはまた１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を包含するだろう。口内の局所投与に適した処方は、着香基剤、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガント中に活性薬剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含む香錠；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む含嗽剤を包含する。
【０２４３】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に処方することができる。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような低融点ロウを最初に溶融して、例えば、撹拌することにより、活性成分を均一に分散させる。溶融した均一な混合物は次に、適当なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却し、凝固するのを待つ。
【０２４４】
本発明の化合物は、膣内投与用に処方することができる。活性成分の他に、当該分野において適切であることが知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤又はスプレー剤。
【０２４５】
対象化合物は、鼻腔内投与用に処方することができる。液剤又は懸濁剤が、従来手段により、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーで鼻腔に直接適用される。本処方は、単回又は多回投与剤形で提供することができる。スポイト又はピペットの後者の場合には、これは、患者が適切な所定容量の液剤又は懸濁剤を投与することにより達成することができる。スプレーの場合には、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
【０２４６】
本発明の化合物は、特に気道への、及び鼻内投与を含む、エアロゾル投与用に処方することができる。本化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下程度の小粒径を有する。このような粒径は、当該分野において既知の手段により、例えば、微粉化により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素もしくは他の適切なガスのような、適切な噴射剤を用いた加圧パックとして提供される。このエアロゾルは、便利にはまたレシチンのような界面活性剤を含有してもよい。薬物の用量は、計量バルブにより制御することができる。或いは活性成分は、乾燥粉末の剤形として、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような、適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物として提供してもよい。この粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するだろう。粉末組成物は、単位剤形として、例えば、カプセル剤、又は例えば、ゼラチンのカートリッジ、又はブリスターパック（吸入器を用いてそこから粉末を投与することができる）として提示することができる。
【０２４７】
所望であれば、活性成分の徐放又は放出制御投与に適合させた腸溶性コーティングをした処方を調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達デバイス中に処方することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要なとき、及び処置レジメンへの患者コンプライアンスが決定的に重要であるとき、有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に取り付けられる。当該化合物はまた、浸透増強剤、例えば、Azone（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と合わせることができる。徐放送達システムは、手術又は注射により皮下層へと皮下挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えば、シリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に本化合物を封入している。
【０２４８】
医薬製剤は、好ましくは単位剤形とされる。このような剤形では、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。この単位剤形は、包装された調剤であってよく、このパッケージは、パック入り錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル入りの粉剤のような、離散量の調剤を含有する。また、この単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤それ自体であってもよいか、或いは任意のこれらが適当数包装された形であってもよい。
【０２４９】
他の適切な薬学的担体及びその処方は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E.W. Martin編, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、後述される。
【０２５０】
実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるように与えられている。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えられるべきではなく、単に本発明の例示及び代表として考えられるべきである。
【０２５１】
特記のない限り、融点（すなわちＭＰ）を含む全ての温度は、摂氏温度（℃）である。提示及び／又は所望の生成物を生成する反応が必ずしも、最初に加えられた２つの試薬の組み合わせにより直接起きるというわけでなく、すなわち、提示及び／又は所望の生成物の形成を最終的に導く、混合物で生成された１つ以上の中間体であってもよいということを認識するべきである。下記の略語を、調製例及び実施例において使用することができる。
【０２５２】
略語
ＢＥＴＢＤＭＳ      ２−ブロモエトキシ−tert−ブチルジメチルシラン
ＤＢＵ              １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ              ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＩＰＥＡ          ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）
ＤＭＥ              １，２−ジメトキシエタン（グリム）
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＦＤＭＡ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＤＭＡＰ            ４−ジメチルアミノピリジン
ｄｐｐｆ            １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＣＤＩ            １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ                    ド
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＥｔＯＨ            エタノール
ｇｃ                ガスクロマトグラフィー
ＨＡＴＵ            Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，                    Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
ＨＭＰＡ            ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＯＢｔ            Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｈｐｌｃ            高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ              イソプロパノール
ＩＰＢＡＰＥ        イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル
ＫＨＭＤＳ          カリウムヘキサメチルジシラザン
ｍＣＰＢＡ          ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＮＭＭ              Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ              Ｎ−メチルピロリジノン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＴＢＡＦ            フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ｔＢＤＭＳＩＣｌ    tert−ブチル−ジメチルシリルクロリド
ＴＥＡ              トリエチルアミン
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＬＤＡ              リチウムジイソプロピルアミン
ＴＢＤＭＳ          tert−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＬＣ              薄層クロマトグラフィー
Ｘａｎｔｐｈｏｓ    ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−キサ                    ンテン
【０２５３】
調製例１
４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸
この調製で使用する合成手順をスキームＢで概説する。
【０２５４】
【化６】
0005478637.tif 000019
【０２５５】
４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中２M；１３０ml）を、０℃で、ＴＨＦ １５０mL中の６−クロロニコチン酸（１２．９２ｇ）の撹拌している溶液に滴下した。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を−６０℃に冷却し、酢酸（１０５ml）を滴下し、結果として固体が生じた。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度に温めた。次に反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。混合物を水と酢酸エチルで分液し、有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を熱酢酸エチルに溶解した。放置すると、固体の沈殿物が生じ、これを回収し、乾燥させて、４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸１０．０４ｇを白色の固体として得た。
【０２５６】
調製例２
（Ｒ）及び（Ｓ）４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸のキラル分離
４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸の（Ｒ）及び（Ｓ）異性体を、超臨界ＣＯ２流体クロマトグラフィーでの使用のために設計された R,R Whelk-O1（Regis Technologies）キラルカラム、３０mm内径×２５０mm長を使用して分離した。ラセミ体４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸を、５％ＴＨＦ／９５％メタノール溶液に溶解し、１００mg／ml濃度とした。溶液を濾過し、４０℃に温めた。溶液をカラムに１．７mLずつ注入し、３５％メタノール（ＨＰＬＣグレード）、６５％超臨界ＣＯ２、４０℃で溶離した。（Ｓ）異性体を第１画分（［α］＝＋１９７．３°（ＣＨＣｌ３  ｃ＝０．６２９）、融点．、２１０〜２１２℃）から回収し、及び（Ｒ）異性体を第２画分（［α］＝−１９７．４°（ＣＨＣｌ３  ｃ＝０．６１８）、融点．２１３〜２１５℃）から回収した。大量注入を７分間の単一実行時間で用いた。
【０２５７】
調製例３
６−アミノ−５−エチルキノリン
この調製で使用する合成手順をスキームＣで概説する。
【０２５８】
【化７】
0005478637.tif 000020
【０２５９】
ＤＭＦ １３mL中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２ １８３mg（０．２２mmol）とＣｓ２ＣＯ３ ４．３８ｇ（１３．４４mmol）の混合物に、アルゴン雰囲気下、６−アミノ−５−ブロモキノリン（ACES Pharma Pharma Listより市販されている）５００mg（２．２４mmol）の溶液を加えた。ヘキサン中のトリエチルボラン（１．０M 溶液、２．９１mL）を加え、反応物を５０℃に２２時間加熱し、次に水５０mLに注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物を得た。油状物を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６−アミノ−５−エチルキノリン３８６mg（６５．８％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
調製例４
７−アミノ−１，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
この調製で使用する合成手順をスキームＤで概説する。
【０２６１】
【化８】
0005478637.tif 000021
【０２６２】
工程１  ７−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
４：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ １２５mlに懸濁した７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン２．２７ｇ（１４mmol）の混合物に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド４．４５ｇ（９．１mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にジクロロメタンと１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で分液した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン１．０９ｇを得た。
【０２６３】
工程２  ７−アミノ−６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
７−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン２８０mg（１．１６mmol）を、ＴＨＦ ８mlに溶解し、０℃に冷却した。次にＫＨＭＤＳ（２．５６ml、１．２７mmol、トルエン中０．５M ）を滴下し、続いてＣＨ３Ｉ ８０ml（１．２７mmol）を滴下した。混合物を１２時間撹拌し、次に酢酸エチルとブラインで分液した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−アミノ−６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン２６５mgを得た。
【０２６４】
工程３  ７−アミノ−１，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
脱気したジオキサン４mlに溶解した７−アミノ−６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５７mg、０．６１５mmol）に、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２ ５０mg（０．０６１５mmol）、Ｋ２ＣＯ３（２５５mg、１．８４５mmol）、Ｈ２Ｏ ４００μL、及びトリメチルボロキシン８６μL（０．６１５mmol）を加えた。混合物を１１０℃に加熱し、１２時間撹拌し、次に冷却し、酢酸エチルとブラインで分液した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−アミノ−１，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン７５mgを得た。
【０２６５】
調製例５
５−ブロモ−キノリン−６−イルアミン
この調製で使用する合成手順をスキームＥで概説する。
【０２６６】
【化９】
0005478637.tif 000022
【０２６７】
ジクロロメタン（１７mL）及びメタノール（８．６mL）中のキノリン−６−イルアミン（５０３mg、３．４９mmol）の溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド（１．６８ｇ、３．４９mmol）を加えた。混合物を２５℃で９０分間撹拌し、次にチオ硫酸ナトリウム水溶液１０．５mLを加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラム（ヘキサン／酢酸エチルの勾配）での精製により、５−ブロモ−キノリン−６−イルアミン（２４６mg、３２％）を得た。
【０２６８】
調製例６
１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン
この調製で使用する合成手順をスキームＦで概説する。
【０２６９】
【化１０】
0005478637.tif 000023
【０２７０】
工程１  ５−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
２，４−ジメチル−５−ニトロアニリン（１．６６２ｇ、１０．００mmol）を、氷酢酸（１００ml）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。温度を２５℃未満に保持しながら、水（２ml）中の亜硝酸ナトリウム（１当量、６９０mg）の溶液を加えた。撹拌を３時間続け、混合物を濾過した。濾液を室温で３日間静置し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈し、得られた混合物を激しく撹拌した。固体生成物を濾過により回収し、冷水で十分に洗浄し、乾燥させた。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（９９：１ ジクロロメタン／メタノール）により精製して、５−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール１．０３０ｇ（５８．１％）を固体として得た。
【０２７１】
工程２  １−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
５−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（３５４mg、２．０mmol）を、ＤＭＦ（１０ml）に溶解し、混合物を撹拌しながら０℃に冷却した。リチウムヘキサメチルジシラザン（１．０Mトルエン溶液、２．２ml）を滴下した。混合物を５分間撹拌し、次に（２−ブロモエトキシ）−tert−ブチルジメチルシラン（０．５２ml、２．４mmol）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に４時間撹拌しながら室温に温めた。反応物をｐＨ２緩衝溶液でクエンチし、次に混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配 ９：１〜４：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール３４０mg（５０．７％）を白色の粉末として得た。
【０２７２】
工程３  １−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン
１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（３３５mg、１．００mmol）を、エタノールと水の１：１の混合物３０mlに溶解した。この混合物に、塩化アンモニウム（１０８mg）及び鉄粉（１０８mg）を加えた。次に混合物を還流下、２時間撹拌し、次に冷却し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（９５：５ ジクロロメタン／メタノール）により精製して、１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン２４０mg（７８．７％）を黄褐色の固体として得た。
【０２７３】
調製例７
１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
この調製で使用する合成手順をスキームＧで概説する。
【０２７４】
【化１１】
0005478637.tif 000024
【０２７５】
工程１  ５−メチル−６−ニトロインドリン
０℃の濃硫酸２０ml中の５−メチルインドリン２．５ｇの溶液に、温度を５℃未満に保持しながら、硝酸カリウム１．７ｇを少しずつ加えた。添加が完了した後、混合物を５℃で１０分間撹拌し、次に氷に注いだ。水溶液を１０％水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を静置して結晶化させ、５−メチル−６−ニトロインドリン２．７５ｇを黄色の固体として得た。
【０２７６】
工程２  ５−メチル−６−ニトロインドール
５−メチル−６−ニトロインドリン（０．７５ｇ）を、ジオキサン２０mLに溶解し、ジクロロジシアノキノン１．５ｇで処理した。溶液を８０℃で２時間加熱し、次に室温に冷まし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−メチル−６−ニトロインドール０．５ｇを得た（ｅ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１７７）。
【０２７７】
工程３  １−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ １０mL中の５−メチル−６−ニトロインドール３５２mgの氷冷溶液に、ヘキサメチルジシラジドリチウムの１M トルエン溶液２．２mlを滴下した。溶液を５分間撹拌し、ブロモエトキシジメチル−ｔ−ブチルシラン０．５ml（１．１当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温で４時間撹拌した。硫酸緩衝液（ｐＨ２）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール３００mgを得た。
【０２７８】
工程４  １−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（３００mg）を、エタノール１０mlに溶解し、湿潤ラネーニッケル２５mgを加えた。溶液が脱色されるまで、混合物を大気圧で水素化した。溶液を、窒素下、ガラス繊維紙を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン２５０mgを得た。
【０２７９】
調製例８
６−アミノ−７−エチル−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
この調製で使用する合成手順をスキームＨで概説する。
【０２８０】
【化１２】
0005478637.tif 000025
【０２８１】
工程１  ６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
塩化メチレン（２００ml）中の２−アミノ−４−ニトロフェノール（６．０ｇ、３８．９３mmol）の溶液を、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１６．３ml、１１６．９mmol）を、続いてクロロアセチルクロリド（３．４２ml、４２．８mmol）を少しずつ加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次に塩化メチレンで希釈した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン７．５ｇを、固体として１００％で得た。
【０２８２】
工程２  ４−メチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
ＮａＨ（０．５７ｇ、２３．７５mmol）を、ＤＭＦ（５０ml）中６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２．３ｇ、１１．８５mmol）の溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次にＣＨ３Ｉ（１．５ml、２４．０４mmol）を加えた。混合物を０℃で１時間、次に室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水で分液した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−メチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン２．５ｇを、固体として１００％で得た。
【０２８３】
工程３  ６−アミノ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
Ｆｅ粉末（４．１ｇ、７３．２０mmol）を、ＥｔＯＨ（１００ml）及び水（５０ml）中の４−メチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３．０ｇ、１４．４２mmol）の溶液に加えた。混合物を、機械撹拌器を用いて６０℃で１８時間激しく撹拌し、次にセライトケーキを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、６−アミノ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン２．５０ｇを、固体として９８％で得た。
【０２８４】
工程４  ６−アミノ−７−ブロモ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
テトラ−tert−ブチルアンモニウムブロミド（６．７７ｇ、１４．０４mmol）を、塩化メチレン（１００ml）及びＭｅＯＨ（５０ml）中の６−アミノ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２．５ｇ、１４．０４mmol）の溶液に加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次に重亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、６−アミノ−７−ブロモ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン１．３０ｇを、明黄色の固体として４０％で得た。
【０２８５】
工程５  ６−アミノ−７−エチル−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
ＤＭＦ（６ml）中の６−アミノ−７−ブロモ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．２１ｇ、０．８２mmol）、トリエチルボラン（ヘキサン中１．０M 溶液の２．４７ml、５．５６mmol）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０６７ｇ、０．０８２mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．８１ｇ、２．４６mmol）の混合物を、５０℃でアルゴン下、１８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと水で分液した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、分取プレートＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：１）で精製して、６−アミノ−７−エチル−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン０．０９５ｇを黄褐色の固体として６３％で得た。
【０２８６】
実施例１
（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（５−エチル−キノリン−６−イル）−アミド
この調製で使用する合成手順をスキームＩで概説する。
【０２８７】
【化１３】
0005478637.tif 000026
【０２８８】
ＣＨ２Ｃｌ２ １５mL中の（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸１５０mg（０．６３mmol）の冷却（氷浴）懸濁液に、塩化オキサリル０．０８１mL（０．９５６mmol）を加え、続いてＤＭＦ １滴を加えた。混合物を、２時間かけて撹拌しながら、室温にした。溶媒を減圧下で蒸発させ、塩化メチレンを加え、溶媒を減圧下で除去した。塩化メチレン（１０mL）を再び加え、減圧下で除去し、残留物を高真空下で２０分間乾燥させて、（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸クロリドを得て、これを脱水ＣＨ３ＣＮ ８mLに溶解し、アルゴン雰囲気下、密閉可能な管に移した。ＤＩＰＥＡ ０．２２mL（１．２６mmol）、ＤＭＡＰ（結晶数個）を、続いて６−アミノ−５−エチルキノリン（６０mg、０．３４８mmol）を加えた。管を密閉し、１２０℃に加熱し２４時間撹拌した。管の内容物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０mL）を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１００／１０／１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（５−エチル−キノリン−６−イル）−アミド３０mg（２２．２％）を淡黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
上記手順を使用して調製した更なる化合物を、表１に示す。
【０２９０】
実施例２
（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−アミド
この調製で使用する合成手順をスキームＪで概説する。
【０２９１】
【化１４】
0005478637.tif 000027
【０２９２】
工程１  （Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−アミド
１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン（８９mg、０．２９mmol）及び（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸クロリド（７４mg、０．２９mmol、実施例１に記載のように調製した）を、ＤＭＡＰの結晶と一緒に、ピリジン（２ml）に溶解し、管を密閉した。混合物を、９０℃に加熱し１８時間撹拌した。混合物を冷却するとすぐに、希ＨＣｌ水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（９５：５ ジクロロメタン／メタノール）により精製して、（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−アミド４６mg（３０．３％）を黄色の油状物として得た。
【０２９３】
工程２  （Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−アミド
（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−アミド（４６mg、０．０９mmol）を、酢酸、水及びＴＨＦの３：１：１の混合物３mlに溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（９５：５ ジクロロメタン／メタノール）により精製して、（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−アミド２４mg（７０．６％）を白色の結晶質固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
上記手順を使用して調製した更なる化合物を、表１に示す。
【０２９５】
実施例３
（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル｝−アミド
この調製で使用する合成手順をスキームＫで概説する。
【０２９６】
【化１５】
0005478637.tif 000028
【０２９７】
工程１  （Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル｝−アミド
１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミンを、ジクロロメタン１０ml及びトリエチルアミン０．２５mlに溶解した。溶液を０℃に冷却し、ジクロロメタン１．５ml中の（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸クロリド１５０mgを加えた。得られた混合物を０℃で１時間、次に室温で２時間撹拌した。ＤＭＡＰ（１００mg）を加え、混合物を更に１時間撹拌した。次に反応混合物をｐＨ７のリン酸緩衝液と酢酸エチルの間で分液した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル｝−アミド７０mgを得た；ｅ／ｚ  ５２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９８】
工程２  （Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル｝−アミド
（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル｝−アミド（７０mg）を、ＴＨＦ １ml、水１ml及び酢酸３mlの混合物に溶解した。溶液を、アルゴン下、室温で６時間撹拌した。ｐＨが中性になるまで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル｝−アミド５５mgを得た；（Ｍ＋Ｈ）４０７。
【０２９９】
上記手順を使用して調製した更なる化合物を、表１に示す。
【０３００】
実施例４
処方
種々の経路で送達される医薬調剤を下記の表で示されるように製剤化する。表中で使用する「活性成分」又は「活性化合物」は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物を意味する。
【０３０１】
【表２】
0005478637.tif 000029
【０３０２】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するようにカプセルに分注する。１カプセルがほぼ全１日用量となる。
【０３０３】
【表３】
0005478637.tif 000030
【０３０４】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にする。次に製剤を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を成形する。
【０３０５】
【表４】
0005478637.tif 000031
【０３０６】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を生成する。
【０３０７】
【表５】
0005478637.tif 000032
【０３０８】
活性成分を注射用水の一部に溶解する。次に十分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用水の残りを溶液に加えて目的の量にし、０．２μm膜フィルタを通して濾過し、無菌条件下で包装する。
【０３０９】
【表６】
0005478637.tif 000033
【０３１０】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴上で混合し、全重量２．５ｇを含有するように鋳型に注ぐ。
【０３１１】
【表７】
0005478637.tif 000034
【０３１２】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、約１００ｇにするのに適量の水を加える。
【０３１３】
鼻腔スプレー用製剤
活性化合物を約０．０２５〜０．５％含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー用製剤として調製する。該製剤は、場合により例えば、微晶質セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース等のような不活性成分を含む。塩酸を加えてｐＨを調整してもよい。鼻腔スプレー用製剤は、典型的には１回の作動で製剤を約５０〜１００μl送達する鼻腔スプレー計量ポンプを介して送達することができる。一般的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０３１４】
実施例５
細胞内カルシウムフラックス（ＦＬＩＰＲ）アッセイ
化合物及び試薬調製
化合物の原液を、粉末から１０mM ＤＭＳＯ原液として調製した。これらの溶液を、ＤＭＳＯ原液の凍結融解を防ぐために、これらの実験の２週間の間、室温で保管した。ＤＭＳＯ原液を、１０μMの濃度で適当なアッセイ緩衝液に加え、次に、試験される最終濃度に連続希釈した。観察可能な沈殿物は、このプロセスの間のどの時点でも得られなかった。化合物、ならびにＡＴＰ（Sigma A7699）及びＢｚＡＴＰ（Sigma B6396）の水溶液を、実験の日ごとに新たに調製した。
【０３１５】
細胞培養：１３２１Ｎ１−ｈＰ２Ｘ７及びＨＥＫ２９３−ｒＰ２Ｘ７
完全長ヒトＰ２Ｘ７遺伝子（１３２１Ｎ１−ｈＰ２Ｘ７）を安定的に発現している１３２１Ｎ１細胞、及び完全長ラットＰ２Ｘ７遺伝子（ＨＥＫ２９３−ｒＰ２Ｘ７）を安定的に発現しているＨＥＫ２９３細胞を、Roche細胞培養施設（Roche Cell Culture Facility）から得た。１３２１Ｎ１−ｈＰ２Ｘ７細胞を、１０％ＦＢＳ及び２５０μg／mL Ｇ４１８を補充した高グルコースのダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）において増殖させた。ＨＥＫ２９３−ｒＰ２Ｘ７細胞を、１０％ＦＢＳ、１mM ＣａＣｌ２、２mM ＭｇＣｌ２、２mM Ｌ−グルタミン、及び５００μg／ml Ｇ４１８を補充したＤＭＥＭ/Ｆ−１２において増殖させた。細胞を、それらが＞７０％コンフルエントに決してならないように、分割した。
【０３１６】
細胞内カルシウムフラックス（ＦＬＩＰＲ）
実験の前日に、１３２１Ｎ１−ｈＰ２Ｘ７又はＨＥＫ２９３−ｒＰ２Ｘ７細胞を、カルシウム不含ＰＢＳ＋ヴェルセン（Versene）を含む懸濁液に入れ、カルシウム不含ＰＢＳを用いて遠心分離することによって洗浄しヴェルセンを取り除いた。細胞を、２．５×１０５細胞／mLの密度で増殖培地中に再懸濁して、細胞内カルシウムフラックス実験のほぼ１８時間前に、黒い壁部で透明な底部の９６ウェルプレート（５０，０００細胞／ウェル）に接種した。
【０３１７】
実験の当日、プレートを、ＢＩＯ−ＴＥＫ ９６チャンネルプレート洗浄機を使用して、ＦＬＩＰＲ緩衝液（１０mM Ｈｅｐｅｓ、２．５mM プロベネシド、及び２mM 塩化カルシウムを補充したカルシウム及びマグネシウム不含のハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ））で洗浄し、３７℃で１時間、２mM ｆｌｕｏ−３色素と共にインキュベートした。次に色素をプレート洗浄によって除去し、細胞をアンタゴニスト又はビヒクル（ＦＬＩＰＲ緩衝液）を用いて室温で２０分間平衡化させた。アゴニスト（１００μM ＢｚＡＴＰ、ｈＰ２Ｘ７のための最終濃度；５μM ＢｚＡＴＰ、ｒＰ２Ｘ７のための最終濃度）を、ＦＬＩＰＲを用いてオンラインで加えて、蛍光測定を１秒間隔で６０秒間、続いて３秒間隔で更に４分間（合計５分間）行った。５μM イオノマイシンの最終添加を行い、最大ＢｚＡＴＰ誘発蛍光を、最大イオノマイシン誘発蛍光に対して基準化した。
【０３１８】
実施例６
ヒト全血ＩＬ−１β放出アッセイ
化合物及び試薬調製
ＤＭＳＯ（Sigma D2650）中の化合物の１０mM 原液を調製し、調製したてか又は−２０℃で保管した後に使用した。化合物の適当な（２００×）段階希釈をＤＭＳＯ中に行い、次に新たにダルベッコリン酸緩衝食塩水（ＤＰＢＳ；Mediatech Inc., 21-030）を用いて、血液中の最終ＤＭＳＯ濃度が常に０．５％と等しくなるように、１〜２０（１０×）に希釈した。
【０３１９】
３０mM ＡＴＰ（Sigma A7699）を使用の直前に５０mM Ｈｅｐｅｓ（Gibco 15630）中に調製し、ｐＨを１M 水酸化ナトリウムを用いて７．２に調整した。
【０３２０】
供血者
ヒト供血者は、薬物療法を受けておらず、採血前の少なくとも２４時間はアルコール又はカフェインを利用することを制限された。血液をヘパリンナトリウムバキュテナー管内に採取し、同日に使用した。
【０３２１】
アッセイ方法
このアッセイで使用したＯｐｔＥＩＡヒトＩＬ−１βＥＬＩＳＡセット、ＯｐｔＥＩＡコーティング緩衝液、アッセイ希釈液、及びＴＭＢ基質試薬セットは、BD Pharmingenから購入した。血液をダルベッコＰＢＳで１：１に希釈し、ＬＰＳ（大腸菌（Escherichia Coli） 0127:B8, Sigma L3129）を２５ng／mLの最終濃度まで加えて、３７℃で２時間インキュベートした。このＬＰＳ初回刺激を受けた血液 ４８μLを９６ウェルポリプロピレンプレートの適当なウェル内の５％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ中の１０×化合物 ６μLに加えた。血液及び化合物を混合し、３７℃で３０分間インキュベートした。３０mM ＡＴＰ ６μLを、ＬＰＳ初回刺激を受けた血液＋化合物に加え、十分に混合し、３７℃でさらに３０分間インキュベートした。ＥＬＩＳＡアッセイ緩衝液 ９６μLを各ウェルに加え、プレートを４℃、１，２００rpmで１０分間遠心した。上澄みを除去し、製造業者のプロトコルにしたがってＯｐｔｉＥＩＡキットを使用してＩＬ−１βについてアッセイした（アッセイ前に血清を−２０℃で凍結させることもできる）。ＩＣ５０を、ＸＬｆｉｔを使用して計算した。
【０３２２】
実施例７
喘息及び肺機能についてのインビボアッセイ
ＢＡＬｂ/ｃＪマウスを、標準免疫化プロトコルで免疫した。簡潔には、マウス（Ｎ＝８／グループ）を、０日目及び１４日目にミョウバン中のオボアルブミン（ＯＶＡ；１０μg）で腹腔内において免疫した。次にマウスを、２１日目及び２２日目にエアゾール化ＯＶＡ（５％）を接種した。動物は全て２０日目から、ビヒクル（経口）又は本発明の化合物（１００mg／kg、経口）を受けた。
【０３２３】
肺機能を、エアゾールメタコリンを接種に応答するＰｅｎＨを測定するＢｕｘｃｏシステムを使用して２３日目に評価した。次にマウスを安楽死させて、血漿サンプルを研究の最後に採取した。
【０３２４】
本発明をその特定の実施態様を参照して記載したが、種々の変更を行ってよく、本発明の真の精神及び範囲から逸脱しないで同等物と置換することもできることが、当業者により理解されるべきである。加えて、多くの修正を、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセス工程を本発明の目的精神及び範囲に適合させるように行ってもよい。そのような修正の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。