(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アテローム性動脈硬化症を治療するためかまたは動脈のアテローム硬化病変の形成を退行もしくは減少させるための組成物であって、有効量のＳｙｋキナーゼ阻害剤を含む組成物であって、該Ｓｙｋキナーゼ阻害剤は、
以下：
【化１】
0005586482.tif 000023
または
【化２】
0005586482.tif 000024
からなる群より選択される化合物、ならびに化合物１もしくは化合物４の水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、組成物。
【請求項２】
前記化合物が、Ｎ４−（２，２−ジメチル−４−［（二水素ホスホノキシ）メチル］−３−オキソ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミンまたはその塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記化合物が、６−（５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンまたはその塩である、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
Ｉ．序論
Ａ．発明の分野
本発明は、一般的に、アテローム性動脈硬化症およびその関連の心臓血管リスクの薬剤治療の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｂ．発明の背景
心臓血管疾患、主として心臓疾患および心臓発作によって、毎年、約百万の米国人が死亡しており、米国における１番の死因となっている。血中の高コレステロール濃度は、長い間、広範囲の健康問題のリスク要因および前兆として認識されている。心臓血管疾患には、心臓、動脈、および静脈の狭窄および閉塞をもたらす状態が含まれる。しばしば動脈の硬化として表されるアテローム性動脈硬化症は、動脈の正常な内層が劣化し、動脈の壁が厚くなり、動脈内に脂肪およびプラークの堆積が累加し、狭窄（または閉塞さえ）を生じる場合に起こる。高血圧症、または高血圧は、類似の堆積による血管の狭窄に起因し、体の全ての領域への血液供給を減少させ、同量の血液を供給するために心臓をより激しく働かせる。脳への不十分な酸素の流れは、脳卒中を引き起こす。
【０００３】
環境汚染、日常のストレス、およびライフスタイル行動は、全て、心臓血管疾患の一因となることがあり、タバコの使用、身体的活動の不足、および不十分な栄養を含めた多くの健康に関係する行動も同様である。伝統的な治療手法には、薬物療法および外科治療が含まれ、多くの科学研究によって、食事およびライフスタイルにおける変化からの肯定的な効果が示されている。したがって、最適な治療計画は、複合的であり得る。
【０００４】
心臓血管疾患は、先進国世界における主要な死因であり、米国では、心臓疾患および心臓発作による死は、年間死亡率の３５％を占める。コレステロール降下剤は、世界で最も成功している治療の１つであり、２００５年だけで２７０億米ドル超を生み出している。「悪玉」コレステロール（ＬＤＬ、低密度リポタンパク質）を低減することは、多くの重大な心臓血管事象を防ぐのに役立つことがあり、「善玉」コレステロール（ＨＤＬ、高密度リポタンパク質）濃度を上げることは、心臓の健康の改善と関係があることは明らかであるが、コレステロール濃度だけが心臓血管リスクを決定付ける唯一の重要な要因ではない。したがって、治療を特定の患者に対して最適化することができるように、高コレステロール、動脈中の脂肪堆積（プラーク）の累積増加、および心臓疾患の間の関連を理解することが重要である。
【０００５】
マスト細胞およびアテローム性動脈硬化症の病因の間の関係は、最初に、１９５３年（非特許文献１；非特許文献２）において示唆された。その後の研究は、この提案を支持している（参照により本明細書に組み込む非特許文献３を参照されたい）。例えば、動脈硬化プラーク中の活性化されたマスト細胞の数は、正常な内膜に比較してプラーク破綻しやすい肩領域で特に高い。さらに、プラークびらんの数およびびらんに関係するマスト細胞の割合は、疾患がより重篤になるにつれて著しく増加する。プラーク破綻をもたらす重要なメカニズムは、線維性被膜における細胞外および細胞周囲マトリックス成分の分解増加である。活性化されたマスト細胞は、トリプターゼおよびキマーゼなどのプロテアーゼを分泌し、これらは、ＨＤＬを不活性化し、マトリックスメタロプロティナーゼ（ＭＭＰ）の活性化により細胞外マトリックスの分解を増す。エキソサイトーシスにより分泌される顆粒のヘパリンプロテオグリカン成分は、ＬＤＬ粒子のアポリポタンパク質（ａｐｏ）Ｂ−１００と結合し、マクロファージおよび泡沫細胞によるＬＤＬの摂取をもたらし、最終的に脈管プラークの脂肪線条の堆積をもたらす。活性化されたマスト細胞により放出されたヒスタミンは、冠動脈攣縮も引き起こし、これは、プラーク破綻およびプラークびらんをもたらし得る。したがって、マスト細胞の活性化およびその後の脱顆粒を阻害することを目的とした薬剤介入は、アテローム性動脈硬化症の発症および進行の両方を阻害することが予想されている。
【０００６】
マスト細胞の活性化における重要段階は、ＩｇＥ（ＦｃεＲＩ）の高親和性受容体および／またはＩｇＧ（ＦｃｙＲＩ）の高親和性受容体などのＦｃ受容体の架橋である。このような架橋は、多くの有害事象に関与する化学伝達物質の放出をもたらすマスト細胞および他の免疫細胞におけるシグナル伝達カスケードを活性化する。例えば、このような架橋は、脱顆粒による顆粒の貯蔵部位からのヒスタミンおよびプロテアーゼなどの事前に形成された伝達物質の放出をもたらす。これは、増殖因子、様々なサイトカインおよび血小板活性化因子（ＰＡＰ）を含めた他の伝達物質の合成および放出ももたらし、これらは、アテローム性動脈硬化症の発症および進行に重要な役割を果たす。ＦｃεＲＩおよび／またはＦｃｙＲＩなどのＦｃ受容体を架橋することによって活性化されるシグナル伝達カスケード（複数可）は、多くの細胞タンパク質を含む（図１を参照されたい）。最も重要な細胞内シグナルプロパゲータ（ｐｒｏｐａｇａｔｏｒ）の中には、チロシンキナーゼがある。また、ＦｃεＲＩおよび／またはＦｃｙＲＩ受容体を架橋することに関係するシグナル変換経路、ならびに他のシグナル変換カスケードに関与する重要なチロシンキナーゼは、Ｓｙｋキナーゼである（概要について、非特許文献４を参照されたい）。
【０００７】
次に、血小板は、アテローム性動脈硬化症の後期において、プラーク破綻および血栓形成の間に重要な役割を果たす。特に、血小板Ｐ−セレクチンは、アテローム性動脈硬化症の発症に決定的な役割を果たすことが示されている（非特許文献５；非特許文献６）。ＣＤ６２Ｐは、白血球動員の初期段階に関与し、血小板および白血球の損傷した血管壁との相互作用を複合的なメカニズムを通して媒介する。Ｐ−セレクチン（ＣＤ６２Ｐ）は、構成的に発現され、血小板のα−顆粒に貯蔵され、いくつかの炎症性の刺激に応答して細胞表面に急速に移動される。血小板による活性化および脱顆粒は、Ｓｙｋ経路によっても媒介される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｉｄｅｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ１１７巻：５０５〜６頁（１９５３年）
【非特許文献２】Ｃａｉｒｎｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ１２０巻：３１〜２頁（１９５４年）
【非特許文献３】Ｋｏｖａｎｅｎ、ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２１７巻：１０５〜１２２頁（２００７年）
【非特許文献４】Ｖａｌｅｎｔら、２００２年、Ｉｎｔｉ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．７５巻（４号）：２５７〜３６２頁
【非特許文献５】Ｈｕｏら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ．９巻：６１〜６７頁（２００３年）
【非特許文献６】Ｂｕｒｇｅｒら、Ｂｌｏｏｄ  １０１巻：２６６１〜２６６６頁（２００３年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
マスト細胞および血小板におけるＦｃεＲＩおよびＦｃｙＲＩ受容体架橋の結果として放出される伝達物質は、アテローム性動脈硬化症の発症および進行に関与するか、または重要な役割を果たすので、これらの放出に関与するシグナル伝達カスケード（複数可）を阻害し得る化合物の利用可能性は、極めて望ましくあろう。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
ＩＩ．発明の概要
２，４ピリミジンジアミン化合物を用いるアテローム性動脈硬化症の全ての形態の予防および治療のための新規な方法および組成物が記載される。同様に開示されるのは、再狭窄の予防および／または治療のための本発明の化合物によるステントなどの補綴具のコーティングである。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
アテローム性動脈硬化症の治療または動脈のアテローム硬化病変の形成を退行もしくは減少させる方法であって、アテローム性動脈硬化症を患う哺乳動物に有効量のＳｙｋキナーゼ阻害剤を投与することを含む方法。
（項目２）
前記Ｓｙｋキナーゼ阻害剤が、式Ｉの化合物である、項目１に記載の方法
【化１１】
0005586482.tif 000002
［式中、
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ、互いに独立に、直接結合およびリンカーからなる群から選択され、
Ｒ２は、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ３〜８シクロアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている３〜８員シクロヘテロアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ５〜１５アリール、および１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている５〜１５員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ３〜８シクロアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている３〜８員シクロヘテロアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ５〜１５アリール、および１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている５〜１５員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｒ６および１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ６は、水素、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、Ｃ１〜３ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜３ペルハロアルキルオキシ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ペルハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ−、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃ、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ５〜１０アリール、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ６〜１６アリールアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている５〜１０員ヘテロアリールおよび１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている６〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ８は、Ｒｅ、Ｒｂ、１個以上の同一または異なるＲａまたはＲｂで置換されているＲｅ、１個以上の同一または異なるＲａまたはＲｂで置換されている−ＯＲａ、−Ｂ（ＯＲａ）２、−Ｂ（ＮＲｃＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、Ｓ（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−ＣＨＲａＲｂ、−Ｏ−ＣＲａ（Ｒａ）２、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍＲｂ、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］、−Ｎ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＲｂＲｂおよび−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂからなる群から選択され；
各Ｒａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ４〜１１シクロアルキルアルキル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜１６アリールアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され；
各Ｒｂは、＝Ｏ、−ＯＲｄ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルオキシ、＝Ｓ、−ＳＲｄ、＝ＮＲｄ、＝ＮＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃからなる群から独立に選択され；
各Ｒｃは、独立に、保護基もしくはＲａであり、または、代わりに、各Ｒｃは、それが結合している窒素原子と一緒になって、１個以上の同一もしくは異なる追加のヘテロ原子を場合によって含むことができ、１個以上の同一もしくは異なるＲａもしくはＲｂ基で場合によって置換されていてよい５から８員シクロヘテロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し；
各Ｒｄは、独立に、保護基またはＲａであり；
各Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ４〜１１シクロアルキルアルキル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜１６アリールアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され；
各ｍは、独立に、１から３の整数であり；
各ｎは、独立に、０から３の整数である］。
（項目３）
Ｒ６が水素であり、Ｌ１およびＬ２のそれぞれが、直接結合である、項目２に記載の方法。
（項目４）
Ｒ５が、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＦ３、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ペルハロアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、およびＣ１〜３ペルハロアルコキシからなる群から選択される、項目３に記載の方法。
（項目５）
Ｒ５がフルオロである、項目４に記載の方法。
（項目６）
Ｒ２が、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている、フェニル、ナフチル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される、項目３に記載の方法。
（項目７）
Ｒ２が、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている、ベンゾジオキサニル、１，４−ベンゾジオキサン−（５または６）−イル、ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジオキソール−（４または５）−イル、ベンゾオキサジニル、１，４−ベンゾオキサジン−（５，６，７または８）−イル、ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾオキサゾール−（４，５，６または７）−イル、ベンゾピラニル、ベンゾピラン−（５，６，７または８）−イル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトラゾール−（４，５，６または７）−イル、１，４−ベンゾオキサジニル−２−オン、１，４−ベンゾオキサジン−（５，６，７または８）−イル−２−オン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル−３（４Ｈ）−オン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−（５，６，７または８）−イル−３（４Ｈ）−オン、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジニル−２，４（３Ｈ）−ジオン、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−（５，６，７または８）−イル−２，４（３Ｈ）−ジオン、ベンゾオキサゾリル−２−オン、ベンゾオキサゾール−（４，５，６または７）−イル−２−オン、ジヒドロクマリニル、ジヒドロクマリン−（５，６，７または８）−イル、１，２−ベンゾピロニル、１，２−ベンゾピロン−（５，６，７または８）−イル、ベンゾフラニル、ベンゾフラン−（４，５，６または７）−イル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］フラン−（４，５，６，または−７）−イル、インドリル、インドール−（４，５，６または７）−イル、ピロリルおよびピロール−（１または２）−イルからなる群から選択される、項目３に記載の方法。
（項目８）
Ｒ２およびＲ４の一方または両方が、互いに独立に、
【化１２】
0005586482.tif 000003
【化１３】
0005586482.tif 000004
からなる群から選択されるヘテロアリールである、項目３に記載の方法
［式中、
ｐは、１から３の整数であり；
各
【数２】
0005586482.tif 000005
は、独立に、単結合または二重結合を表し；
Ｒ３５は、水素またはＲ８であり；
Ｘは、ＣＨ、ＮおよびＮ−Ｏからなる群から選択され；
各Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から独立に選択され；
各Ｙ１は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯＮＲ３６、ＮＨおよびＮＲ３７からなる群から独立に選択され；
各Ｙ２は、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ３７からなる群から独立に選択され；
Ｒ３６は、水素またはアルキルであり；
Ｒ３７は、水素およびプロ基からなる群から選択され、
Ｒ３８は、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ａは、Ｏ、ＮＨおよびＮＲ３８からなる群から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、互いに独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アミノアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、または、代わりに、Ｒ９およびＲ１０もしくはＲ１１およびＲ１２、もしくはＲ９およびＲ１０およびＲ１１およびＲ１２は、一緒になってオキソ基を形成し；
各Ｚは、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、およびカルバメートからなる群から選択され；
Ｑは、−ＯＨ、ＯＲ８、−ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲ３９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＨＲ３９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ３９−ＣＨＲ４０−Ｒｂ、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂおよび−ＮＲ３９−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ４０−ＮＲｃＲｃからなる群から選択され；
Ｒ３９およびＲ４０は、それぞれ、互いに独立に、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルおよびＮＨＲ８からなる群から選択される］。
（項目９）
Ｒ２が、１個以上のＲ８基で置換されているフェニルである、項目８に記載の方法。
（項目１０）
Ｒ２が、１から３個のアルコキシ基で置換されているフェニルである、項目９に記載の方法。
（項目１１）
Ｒ４が、
【化１４】
0005586482.tif 000006
である、項目８に記載の方法。
（項目１２）
アテローム性動脈硬化症の治療または動脈のアテローム硬化病変の形成を退行もしくは減少させる方法であって、アテローム性動脈硬化症を患う哺乳動物に有効量の式ＩＩＩの化合物を投与することを含む方法
【化１５】
0005586482.tif 000007
［式中、
Ｒ２およびＲ４のそれぞれは、独立に、１個もしくは複数のＲ８基で置換されたフェニルまたは
【化１６】
0005586482.tif 000008
からなる群から選択されるヘテロアリールであり；
式中、
Ｒ３５は、水素またはＲ８であり；
Ｒ８は、Ｒｅ、Ｒｂ、１個以上の同一もしくは異なるＲａもしくはＲｂで置換されているＲｅ、１個以上の同一もしくは異なるＲａもしくはＲｂで置換されている−ＯＲａ、−Ｂ（ＯＲａ）２、−Ｂ（ＮＲｃＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−ＣＨＲａＲｂ、−Ｏ−ＣＲａ（Ｒｂ）２、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］、−Ｎ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＲｂＲｂまたは−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂであり；
各Ｒａは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され；
各Ｒｂは、＝Ｏ、−ＯＲｄ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルオキシ、＝Ｓ、−ＳＲｄ、＝ＮＲｄ、＝ＮＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃからなる群から独立に選択され；
各Ｒｃは、独立に、保護基もしくはＲａであり、または、代わりに、２個のＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個以上の同一もしくは異なる追加のヘテロ原子を場合によって含むことができ、１個以上の同一もしくは異なるＲａもしくはＲｂ基で場合によって置換されていてよい５から８員シクロヘテロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し；
各Ｒｄは、独立に、保護基またはＲａであり；
各Ｒｅは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｘは、ＣＨ、ＮおよびＮ−Ｏからなる群から選択され；
各Ｙは、独立に、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から選択され；
各Ｙ１は、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯＮＲ３６、ＮＨおよびＮＲ３５からなる群から選択され；
各Ｙ２は、独立に、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ３５からなる群から選択され；
各Ｒ３６は、独立に、水素またはアルキルであり；
Ａは、Ｏ、ＮＨおよびＮＲ３８からなる群から選択され；
Ｑは、−ＯＨ、ＯＲ８、−ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＨＲ３９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ３９−ＣＨＲ４０−Ｒｂ、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂおよび−ＮＲ３９−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ４０−ＮＲｃＲｃからなる群から選択され；
各Ｒ３８は、独立に、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、互いに独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アミノアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、または、代わりに、Ｒ９およびＲ１０もしくはＲ１１およびＲ１２、もしくはＲ９およびＲ１０およびＲ１１およびＲ１２は、一緒になってオキソ基を形成し；
各Ｚは、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、およびカルバメートからなる群から選択され；
Ｑは、−ＯＨ、ＯＲ８、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＨＲ３９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＨＲ３９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ３９−ＣＨＲ４０−Ｒｂ、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂおよび−ＮＲ３９−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ４０−ＮＲｃＲｃからなる群から選択され；
Ｒ３９およびＲ４０は、それぞれ、互いに独立に、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルおよびＮＨＲ８からなる群から選択され；
各ｍは、独立に、１から３の整数であり；
各ｎは、独立に、０から３の整数である］。
（項目１３）
アテローム性動脈硬化症の治療または動脈のアテローム硬化病変の形成を退行もしくは減少させる方法であって、アテローム性動脈硬化症を患う哺乳動物に有効量の式ＩＩの化合物を投与することを含む方法
【化１７】
0005586482.tif 000009
［式中、
Ｙは、ＣＨ２、ＮＲ２４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択され；
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ、互いに独立に、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
Ｒ２は、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている３〜８員シクロヘテロアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、および１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている５〜１５員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ５は、ハロ、シアノ、ニトロ、およびトリハロメチルからなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｒａ、Ｒｂ、１個以上の同一または異なるＲａまたはＲｂで置換されているＲａ、１個以上の同一または異なるＲａまたはＲｂで置換されている−ＯＲａ、−Ｂ（ＯＲａ）２、−Ｂ（ＮＲｃＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−ＣＨＲａＲｂ、−Ｏ−ＣＲａ（Ｒｂ）２、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、
−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］、−Ｎ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＲｂＲｂおよび−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂからなる群から選択され；
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、および低級アルキルからなる群から選択され、または、代わりに、Ｒ１７は、Ｒ１８と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基、もしくは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から７個の炭素原子を含むスピロ環を形成してよく；
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、および低級アルキルからなる群から選択され、または、代わりに、Ｒ１８は、Ｒ１７と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基、もしくは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から７個の炭素原子を含むスピロ環を形成してよく；
Ｒ１９は、水素および低級アルキルからなる群から選択され、または、代わりに、Ｒ１９は、Ｒ２０と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基、もしくは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から７個の炭素原子を含むスピロ環を形成してよく；
Ｒ２０は、水素および低級アルキルからなる群から選択され、または、代わりに、Ｒ２０は、Ｒ１９と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基、もしくは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から７個の炭素原子を含むスピロ環を形成してよく；
各Ｒａは、他から独立に、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１６）アリールアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒｂは、＝Ｏ、−ＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルオキシ、＝Ｓ、−ＳＲａ、＝ＮＲａ、＝ＮＯＲａ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲａ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲａ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲａ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲａ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲａ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃから独立に選択され；
各Ｒｃは、他から独立に、保護基およびＲａからなる群から選択され、または、代わりに、同一の窒素原子に結合している２個のＲｃは、その窒素原子と一緒になって、１個以上の同一もしくは異なる追加のヘテロ原子を場合によって含むことができ、１個以上の同一もしくは異なるＲａ基で場合によって置換されていてよい５から８員シクロヘテロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し；
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ、互いに独立に、水素およびプロ基ＲＰからなる群から選択され；
ＲＰは、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ａ−Ｒ３の式を有し、ここで、ｙは、１から３の範囲の整数であり；Ａは、ＯまたはＳであり；各Ｒｄは、他から独立に、水素、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールおよび場合によって置換されている（Ｃ７〜Ｃ２０）アリールアルキルからなる群から選択され；ここで、場合による置換基は、互いに独立に、ヒドロキシル、低級アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、低級アルコキシアルキルおよびハロゲンから選択され、または、代わりに、同一の炭素原子に結合している２個のＲｄは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を含むシクロアルキル基を形成し；
Ｒ３は、それが結合しているヘテロ原子のＡと一緒に、アルコール、エーテル、チオエーテル、シリルエーテル、シリルチオエーテル、エステル、チオエステル、アミド、カルボネート、チオカルボネート、カルバメート、チオカルバメート、尿素、ホスフェート、リン酸塩またはリン酸エステルを含み、
各ｍは、他から独立に、１から３の整数であり；
各ｎは、他から独立に、０から３の整数であり、但し、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３のうちの少なくとも１つは、ＲＰである］。
（項目１４）
前記化合物が、Ｎ４−（２，２−ジメチル−４−［（二水素ホスホノキシ）メチル］−３−オキソ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミンまたはその塩である、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
前記Ｓｙｋキナーゼ阻害剤が、２０μＭ以下のＩＣ５０を有する、項目１に記載の方法。
【００１１】
本発明の一態様は、アテローム性動脈硬化症を治療する、または動脈のアテローム硬化病変の形成を退行させる、または減少させる方法を提供し、前記方法は、アテローム性動脈硬化症を患う哺乳動物に有効量のＳｙｋキナーゼ阻害剤を投与することを含む。
【００１２】
本発明の別の態様は、アテローム性動脈硬化症を治療する、または動脈のアテローム硬化病変の形成を退行もしくは減少させる方法を提供し、前記方法は、アテローム性動脈硬化症を患う哺乳動物に有効量の構造式Ｉの化合物を投与することを含む
【００１３】
【化１】
0005586482.tif 000010
［式中、
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ、互いに独立に、直接結合およびリンカーからなる群から選択され、
Ｒ２は、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ３〜８シクロアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているシクロヘキシル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている３〜８員シクロヘテロアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ５〜１５アリール、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているフェニルおよび１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている５〜１５員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ３〜８シクロアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている３〜８員シクロヘテロアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ５〜１５アリール、および１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている５〜１５員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｒ６、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；各Ｒ６は、水素、電気陰性基、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、Ｃ１〜３ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜３ペルハロアルキルオキシ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ペルハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ−、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃ、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ５〜１０アリール、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ６〜１６アリールアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている５〜１０員ヘテロアリールおよび１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている６〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ８は、Ｒｅ、Ｒｂ、１個以上の同一または異なるＲａまたはＲｂで置換されているＲｅ、１個以上の同一または異なるＲａまたはＲｂで置換されている−ＯＲａ、−Ｂ（ＯＲａ）２、−Ｂ（ＮＲｃＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、Ｓ（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−ＣＨＲａＲｂ、−Ｏ−ＣＲａ（Ｒａ）２、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍＲｂ、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］、−Ｎ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＲｂＲｂおよび−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂからなる群から選択され；
各Ｒａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ４〜１１シクロアルキルアルキル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜１６アリールアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され；
各Ｒｂは、＝Ｏ、−ＯＲｄ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｄ、＝ＮＲｄ、＝ＮＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃからなる群から独立に選択され；
各Ｒｃは、独立に、保護基もしくはＲａであり、または、代わりに、各Ｒｃは、それが結合している窒素原子と一緒になって、１個以上の同一もしくは異なる追加のヘテロ原子を場合によって含むことができ、１個以上の同一もしくは異なるＲａもしくはＲｂ基で場合によって置換されていてよい５から８員シクロヘテロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し；
各Ｒｄは、独立に、保護基またはＲａであり；
各Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ４〜１１シクロアルキルアルキル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜１６アリールアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され；
各ｍは、独立に、１から３の整数であり；
各ｎは、独立に、０から３の整数である］。
【００１４】
本発明のさらに別の態様は、アテローム性動脈硬化症の治療または動脈のアテローム硬化病変の形成を退行もしくは減少させる方法を提供し、前記方法は、アテローム性動脈硬化症を患う哺乳動物に有効量の式ＩＩの化合物を投与することを含む
【００１５】
【化２】
0005586482.tif 000011
［式中、
Ｙは、ＣＨ２、ＮＲ２４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ、互いに独立に、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ２は、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている３〜８員シクロヘテロアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、および１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている５〜１５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、ハロ、シアノ、ニトロ、およびトリハロメチルから選択され；
Ｒ８は、Ｒａ、Ｒｂ、１個以上の同一または異なるＲａまたはＲｂで置換されているＲａ、１個以上の同一または異なるＲａまたはＲｂで置換されている−ＯＲａ、−Ｂ（ＯＲａ）２、−Ｂ（ＮＲｃＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−ＣＨＲａＲｂ、−Ｏ−ＣＲａ（Ｒｂ）２、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ
−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］、−Ｎ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＲｂＲｂおよび−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂから選択され；
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、および低級アルキルから選択され、または、代わりに、Ｒ１７は、Ｒ１８と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基、または、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から７個の炭素原子を含むスピロ環を形成してよく；
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、および低級アルキルから選択され、または、代わりに、Ｒ１８は、Ｒ１７と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基、または、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から７個の炭素原子を含むスピロ環を形成してよく；
Ｒ１９は、水素および低級アルキルから選択され、または、代わりに、Ｒ１９は、Ｒ２０と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基、または、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から７個の炭素原子を含むスピロ環を形成してよく；
Ｒ２０は、水素および低級アルキルから選択され、または、代わりに、Ｒ２０は、Ｒ１９と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基、または、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から７個の炭素原子を含むスピロ環を形成してよく；
各Ｒａは、他から独立に、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１６）アリールアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルから選択され；
各Ｒｂは、＝Ｏ、−ＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルオキシ、＝Ｓ、−ＳＲａ、＝ＮＲａ、＝ＮＯＲａ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲａ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲａ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲａ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲａ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲａ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃから独立に選択され；
各Ｒｃは、他から独立に、保護基およびＲａから選択され、または、代わりに、同一の窒素原子に結合している２個のＲｃは、その窒素原子と一緒になって、１個以上の同一もしくは異なる追加のヘテロ原子を場合によって含むことができ、１個以上の同一もしくは異なるＲａ基で場合によって置換されていてよい５から８員シクロヘテロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し；
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ、互いに独立に、水素およびプロ基（ｐｒｏｇｒｏｕｐ）ＲＰから選択され；
ＲＰは、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ａ−Ｒ３の式を有し、ここで、ｙは、１から３の範囲の整数であり；Ａは、ＯまたはＳであり；各Ｒｄは、他から独立に、水素、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールおよび場合によって置換されている（Ｃ７〜Ｃ２０）アリールアルキルから選択され；ここで、場合による置換基は、互いに独立に、ヒドロキシル、低級アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、低級アルコキシアルキルおよびハロゲンから選択され、または、代わりに、同一の炭素原子に結合している２個のＲｄは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を含むシクロアルキル基を形成し；
Ｒ３は、それが結合しているヘテロ原子のＡと一緒に、アルコール、エーテル、チオエーテル、シリルエーテル、シリルチオエーテル、エステル、チオエステル、アミド、カルボネート、チオカルボネート、カルバメート、チオカルバメート、尿素、ホスフェート、リン酸塩またはリン酸エステルを含み、
各ｍは、他から独立に、１から３の整数であり；
各ｎは、他から独立に、０から３の整数であり、但し、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３のうちの少なくとも１つは、ＲＰである］。
【００１６】
ＩＩＩ．図面の簡単な説明
当業者は、以下に記載される図面は、例示だけの目的のためであることを理解されよう。図面は、本教示の範囲を制限することを何ら意図されていない。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、マスト細胞の脱顆粒をもたらすＦｃεＲ１シグナル変換カスケードを示す略画である。
【図２】図２は、本発明の２，４ピリミジンジアミンまたはワートマニンで処理された血小板による、コラーゲン、ＡＤＰおよびＰＭＡにより誘発されたＣＤ６２Ｐの表面発現の結果である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
ＩＶ．詳細な説明
Ａ．概説
本発明は、２，４ピリミジンジアミン化合物によるアテローム性動脈硬化症の全ての形態の予防および治療のための新規な方法および組成物を包含する。同様に開示されるのは、再狭窄の予防および／または治療のための本発明の化合物によるステントなどの補綴具のコーティングである。
【００１９】
Ｂ．定義
本明細書で使用される場合、特に断りのない限り、以下の定義が適用される。
【００２０】
「アルキル」は、１から１０個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子を有する一価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。この用語には、一例として、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）などの直鎖および分枝ヒドロカルビル基が含まれる。
【００２１】
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、スルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される置換基で１から５個の水素を置換したアルキル基を意味し、ここで、前記置換基は、本明細書で定義されている。いくつかの実施形態において、アルキルは、前述の基の１から３個を有する。他の実施形態において、アルキルは、前述の基の１から２個を有する。
【００２２】
「アルキレン」は、直鎖または分枝のいずれかである、好ましくは１から６個、より好ましくは１から３個の炭素原子を有する二価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）または（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基によって例示される。
【００２３】
「置換アルキレン」は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、およびオキソからなる群から選択される置換基で１から３個の水素を置換したアルキレン基を意味し、ここで、前記置換基は、本明細書で定義されている。いくつかの実施形態において、アルキレンは、前述の基の１から２個を有する。アルキレンがオキソ基で置換されている場合、アルキレン基の同一の炭素に結合している２個の水素は、「＝Ｏ」で置換されていることを留意されたい。
【００２４】
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、および−Ｏ−アルキニルの基を意味し、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、本明細書で定義の通りである。
【００２５】
「置換アルコキシ」は、−Ｏ−（置換アルキル）、−Ｏ−（置換アルケニル）、および−Ｏ−（置換アルキニル）の基を意味し、ここで、置換アルキル、置換アルケニル、および置換アルキニルは、本明細書で定義の通りである。
【００２６】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環−Ｃ（Ｏ）−、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）−の基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義の通りである。アシルには、「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−が含まれる。
【００２７】
「アシルアミノ」は、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）複素環、および−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換複素環の基を意味し、ここで、Ｒ２０は、水素またはアルキルであり、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義の通りである。
【００２８】
「アシルオキシ」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−の基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義の通りである。
【００２９】
「アミノ」は、−ＮＨ２の基を意味する。
【００３０】
「置換アミノ」は、−ＮＲ２１Ｒ２２の基を意味し、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ２１およびＲ２２のうちの１つは、スルホニルであり、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、それらに結合している窒素と場合によって一緒になって複素環または置換複素環基を形成し、但し、Ｒ２１およびＲ２２は、両方とも水素ではなく、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、スルホニル、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義の通りである。Ｒ２１が、水素であり、Ｒ２２が、アルキルである場合、置換アミノ基は、しばしば、本明細書で「アルキルアミノ」と称される。Ｒ２１およびＲ２２が、アルキルである場合、置換アミノ基は、しばしば、本明細書で「ジアルキルアミノ」と称される。一置換アミノに言及する場合、Ｒ２１またはＲ２２のいずれかは、水素であるが、両方ではないことを意味する。二置換アミノに言及する場合、Ｒ２１またはＲ２２のいずれも水素ではないことを意味する。
【００３１】
「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２の基を意味し、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、それらに結合している窒素と場合によって一緒になって複素環または置換複素環基を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義の通りである。
【００３２】
「アミノチオカルボニル」は、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２１Ｒ２２の基を意味し、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、それらに結合している窒素と場合によって一緒になって複素環または置換複素環基を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義の通りである。
【００３３】
「アミノカルボニルアミノ」は、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２の基を意味し、ここで、Ｒ２０は、水素またはアルキルであり、Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、それらに結合している窒素と場合によって一緒になって複素環または置換複素環基を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義の通りである。
【００３４】
「アミノチオカルボニルアミノ」は、−ＮＲ２０Ｃ（Ｓ）ＮＲ２１Ｒ２２の基を意味し、ここで、Ｒ２０は、水素またはアルキルであり、Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、それらに結合している窒素と場合によって一緒になって複素環または置換複素環基を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義の通りである。
【００３５】
「アミノカルボニルオキシ」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２の基を意味し、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、それらに結合している窒素と場合によって一緒になって複素環または置換複素環基を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義の通りである。
【００３６】
「アミノスルホニル」は、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２の基を意味し、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、それらに結合している窒素と場合によって一緒になって複素環または置換複素環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義の通りである。
【００３７】
「アミノスルホニルオキシ」は、−Ｏ−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２の基を意味し、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され；Ｒ２１およびＲ２２は、それらに結合している窒素と場合によって一緒になって複素環または置換複素環基を形成し；アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義の通りである。  
【００３８】
「アミノスルホニルアミノ」は、−ＮＲ２０−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２の基を意味し、ここで、Ｒ２０は、水素またはアルキルであり、Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、それらに結合している窒素と場合によって一緒になって複素環または置換複素環基を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義の通りである。
【００３９】
「スルホニルアミノ」は、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２の基を意味し、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、それらに結合している原子と場合によって一緒になって複素環または置換複素環基を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義の通りである。
【００４０】
「アミジノ」は、−Ｃ（＝ＮＲ３０）ＮＲ３１Ｒ３２の基を意味し、ここで、Ｒ３１およびＲ３２は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ３１およびＲ３２は、それらに結合している窒素と場合によって一緒になって複素環または置換複素環基を形成する。Ｒ３０は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ニトロ、ニトロソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アシル、−ＳＯ２−アルキルおよび−ＳＯ２−置換アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ニトロ、ニトロソ、ヒドロキシ、アルコキシ、およびシアノは、本明細書で定義の通りである。
【００４１】
「アリール」は、単環（例えば、フェニル）または縮合多環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６から１４個の炭素原子の一価芳香族炭素環基を意味し、この縮合環は、結合の点が芳香族アリール基の原子を介する限り、芳香族であってもなくてもよい。本明細書で使用される多環は、２、３または４環からなる縮合、架橋またはスピロ環系を意味する。例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル、９Ｈ−フルオレン−２−イルなど。好ましいアリール基には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００４２】
「置換アリール」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から独立に選択される置換基で、１から５個の水素を置換したアリール基を意味し、ここで、前記置換基は、本明細書で定義の通りである。いくつかの実施形態において、アリールは、前述の基の１から３個を有する。他の実施形態において、アリールは、前述の基の１から２個を有する。いくつかの実施形態において、置換アリールには、アリール基と縮合している非芳香族環中にオキソ置換基を含む化合物が含まれる。例えば、結合の点がフェニル環を介する１−オキソ−インダン−４−イル。
【００４３】
「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリールの基を意味し、ここで、アリールは、本明細書で定義の通りであり、一例として、フェノキシ、ナフトキシなどを含む。
【００４４】
「置換アリールオキシ」は、−Ｏ−（置換アリール）の基を意味し、ここで、置換アリールは、本明細書で定義の通りである。
【００４５】
「アリールチオ」は、−Ｓ−アリールの基を意味し、ここで、アリールは、本明細書で定義の通りである。他の実施形態において、硫黄は、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−部分に酸化されていてよい。スルホキシドは、１種または複数の立体異性体として存在し得る。
【００４６】
「置換アリールチオ」は、−Ｓ−（置換アリール）の基を意味し、ここで、置換アリールは、本明細書で定義の通りである。他の実施形態において、硫黄は、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−部分に酸化されていてよい。スルホキシドは、１種または複数の立体異性体として存在し得る。
【００４７】
「アルケニル」は、２から６個の炭素原子、好ましくは２から４個の炭素原子を有し、少なくとも１個の、好ましくは１から２個のビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和の部位を有する直鎖または分枝ヒドロカルビル基を意味する。このような基は、ビニル、アリル、およびブト−３−エン−１−イルによって例示される。この用語に含まれるのは、シスおよびトランス異性体またはこれらの異性体の混合物である。
【００４８】
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される１から３個の置換基を有するアルケニル基を意味し、ここで、前記置換基は、本明細書で定義の通りであり、但し、任意のヒドロキシ置換は、ビニル（不飽和）炭素原子に結合していない。いくつかの実施形態において、アルケニルは、前述の基の１から２個を有する。
【００４９】
「アルキニル」は、２から６個の炭素原子、好ましくは２から３個の炭素原子を有し、少なくとも１個の、好ましくは１から２個のアセチレン−Ｃ≡Ｃ−不飽和の部位を有する直鎖または分枝一価ヒドロカルビル基を意味する。このようなアルキニル基の例には、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）、およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が含まれる。
【００５０】
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される１から３個の置換基を有するアルキニル基を意味し、ここで、前記置換基は、本明細書で定義の通りであり、但し、任意のヒドロキシまたはチオール置換は、アセチレン炭素原子に結合していない。いくつかの実施形態において、アルキニルは、前述の基の１から２個を有する。
【００５１】
「アルキニルオキシ」は、−Ｏ−アルキニルの基を意味し、ここで、アルキニルは、本明細書で定義の通りである。アルキニルオキシには、一例として、エチニルオキシ、プロピニルオキシなどが含まれる。
【００５２】
「カルボキシル」または「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨまたはその塩を意味する。
【００５３】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環，および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環の基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義の通りである。
【００５４】
「（カルボキシルエステル）アミノ」は、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、および−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環の基を意味し、ここで、Ｒは、アルキルまたは水素であり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義の通りである。
【００５５】
「（カルボキシルエステル）オキシ」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環の基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義の通りである。
【００５６】
「シアノ」または「ニトリル」は、−ＣＮの基を意味する。
【００５７】
「シクロアルキル」は、縮合、架橋、およびスピロ環系を含む単環または多環式環を有する３から１３個の炭素原子の環状アルキル基を意味する。シクロアルキル基の例には、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどが含まれる。シクロアルキル基に縮合している１個または複数の環は、結合の点が非芳香族環を介している限り、芳香族であってよく、例えば、９Ｈ−フルオレン−９−イル，１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルなどであってよい。
【００５８】
「シクロアルケニル」は、単環または多環を有し、少なくとも１個の二重結合、好ましくは１から２個の二重結合を有する、３から１０個の炭素原子の非芳香族環状アルキル基を意味する。
【００５９】
「シクロアルキニル」は、単環または多環を有し、少なくとも１個の三重結合を有する、７から１２個の炭素原子の非芳香族シクロアルキル基を意味する。
【００６０】
「シクロアルキレン」は、二価シクロアルキル基を意味し、ここで、シクロアルキルは、本明細書で定義の通りである。
【００６１】
「置換シクロアルキレン」は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、およびオキソからなる群から選択される置換基で１から３個の水素を置換したシクロアルキレン基を意味し、ここで、前記置換基は、本明細書で定義の通りである。いくつかの実施形態において、アルキレンは、前述の基の１から２個を有する。シクロアルキレンが、オキソ基で置換されている場合、シクロアルキレン基の同一の炭素に結合している２個の水素は、「＝Ｏ」で置換されていることを留意されたい。
【００６２】
「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、および「置換シクロアルキニル」は、オキソ、チオキソ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される１から５個の置換基を有するシクロアルキル、シクロアルケニル、またはシクロアルキニル基を意味し、ここで、前記置換基は、本明細書で定義の通りであり、但し、任意のヒドロキシまたはチオール置換は、不飽和炭素原子に結合していない。いくつかの実施形態において、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、前述の基の１から３個を有する。
【００６３】
「シクロアルコキシ」は、−Ｏ−シクロアルキルを意味する。
【００６４】
「置換シクロアルコキシ」は、−Ｏ−（置換シクロアルキル）を意味する。
【００６５】
「シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−シクロアルキルを意味する。他の実施形態において、硫黄は、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−部分に酸化されていてよい。スルホキシドは、１種または複数の立体異性体として存在し得る。
【００６６】
「置換シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−（置換シクロアルキル）を意味する。他の実施形態において、硫黄は、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−部分に酸化されていてよい。スルホキシドは、１種または複数の立体異性体として存在し得る。
【００６７】
「シクロアルケニルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルケニルを意味する。
【００６８】
「置換シクロアルケニルオキシ」は、−Ｏ−（置換シクロアルケニル）を意味する。
【００６９】
「シクロアルケニルチオ」は、−Ｓ−シクロアルケニルを意味する。別の実施形態において、硫黄は、スルフィニルまたはスルホニル部分に酸化されていてよい。スルホキシドは、１種または複数の立体異性体として存在し得る。
【００７０】
「置換シクロアルケニルチオ」は、−Ｓ−（置換シクロアルケニル）を意味する。他の実施形態において、硫黄は、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−部分に酸化されていてよい。スルホキシドは、１種または複数の立体異性体として存在し得る。
【００７１】
「グアニジノ」は、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２の基を意味する。
【００７２】
「置換グアニジノ」は、−ＮＲ３３Ｃ（＝ＮＲ３３）Ｎ（Ｒ３３）２の基を意味し、ここで、各Ｒ３３は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され；共通のグアニジノ窒素原子に結合している２個のＲ基は、それらに結合している窒素と場合によって一緒になって複素環または置換複素環基を形成し、但し、少なくとも１個のＲは、水素ではなく、前記置換基は、本明細書で定義の通りである。
【００７３】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味し、好ましくはフルオロまたはクロロである。
【００７４】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨの基を意味する。
【００７５】
「ヘテロアリール」は、１から１０個の炭素原子および環内の酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子の芳香族基を意味する。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジニルまたはフリル）または縮合多環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有してよく、ここで、縮合環は、結合の点がヘテロ原子を含む芳香族基の原子を介する限り、芳香族であってもなくてもよく、かつ／またはヘテロ原子を含んでよい。一実施形態において、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子（複数可）は、場合によって酸化されてＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供する。好ましいヘテロアリールには、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、およびフラニルが含まれる。
【００７６】
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて定義された置換基の同じ群からなる群から選択される１から５個の置換基で置換されたヘテロアリール基を意味する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、前述の基の１から３個を有する。他の実施形態において、ヘテロアリールは、前述の基の１から２個を有する。
【００７７】
「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリールを意味する。
【００７８】
「置換ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−（置換ヘテロアリール）の基を意味する。
【００７９】
「ヘテロアリールチオ」は、−Ｓ−ヘテロアリールの基を意味する。他の実施形態において、硫黄は、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−部分に酸化されていてよい。スルホキシドは、１種または複数の立体異性体として存在し得る。
【００８０】
「置換ヘテロアリールチオ」は、−Ｓ−（置換ヘテロアリール）の基を意味する。他の実施形態において、硫黄は、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−部分に酸化されていてよい。スルホキシドは、１種または複数の立体異性体として存在し得る。
【００８１】
「複素環」、「複素環の」、「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクリル」は、単環または縮合、架橋およびスピロ環系を含む縮合多環を有し、１から４個のヘテロ原子を含む３から１５個の環原子を有する飽和または不飽和基を意味する。これらの環原子は、窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択され、ここで、縮合環系において、結合の点が非芳香族環を介する限り、１個以上の環は、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであってよい。一実施形態において、複素環基の窒素および／または硫黄原子（複数可）は、場合によって酸化されてＮ−オキシド、−Ｓ（Ｏ）−、または−ＳＯ２−部分を提供する。
【００８２】
「置換複素環の」、「置換ヘテロシクロアルキル」、および「置換ヘテロシクリル」は、置換シクロアルキルについて定義されたのと同じ置換基の１から５個で置換されているヘテロシクリル基を意味する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルは、前述の基の１から３個を有する。
【００８３】
「ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）の基を意味する。
【００８４】
「置換ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−（置換ヘテロシクリル）の基を意味する。
【００８５】
「ヘテロシクリルチオ」は、−Ｓ−ヘテロシクリルの基を意味する。他の実施形態において、硫黄は、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−部分に酸化されていてよい。スルホキシドは、１種または複数の立体異性体として存在し得る。
【００８６】
「置換ヘテロシクリルチオ」は、−Ｓ−（置換ヘテロシクリル）の基を意味する。他の実施形態において、硫黄は、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−部分に酸化されていてよい。スルホキシドは、１種または複数の立体異性体として存在し得る。
【００８７】
複素環およびヘテロアリールの例には、それだけには限らないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが含まれる。
【００８８】
「ニトロ」は、−ＮＯ２の基を意味する。
【００８９】
「ニトロソ」は、−ＮＯの基を意味する。
【００９０】
「オキソ」は、原子（＝Ｏ）を意味する。
【００９１】
「スルホニル」は、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、および−ＳＯ２−置換複素環の基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義の通りである。スルホニルには、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−、および４−メチルフェニル−ＳＯ２−などの基が含まれる。
【００９２】
「スルホニルオキシ」は、−ＯＳＯ２−アルキル、−ＯＳＯ２−置換アルキル、−ＯＳＯ２−アルケニル、−ＯＳＯ２−置換アルケニル、−ＯＳＯ２−シクロアルキル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＯＳＯ２−シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−アリール、−ＯＳＯ２−置換アリール、−ＯＳＯ２−ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−複素環、および−ＯＳＯ２−置換複素環の基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義の通りである。
【００９３】
「チオアシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｓ）−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｓ）−、アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アリール−Ｃ（Ｓ）−、置換アリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、複素環−Ｃ（Ｓ）−、および置換複素環−Ｃ（Ｓ）−の基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義の通りである。
【００９４】
「チオール」は、−ＳＨの基を意味する。
【００９５】
「チオキソ」は、（＝Ｓ）の基を意味する。
【００９６】
「アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキルの基を意味し、ここで、アルキルは、本明細書で定義の通りである。他の実施形態において、硫黄は、−Ｓ（Ｏ）−に酸化されていてよい。スルホキシドは、１種または複数の立体異性体として存在し得る。
【００９７】
「置換アルキルチオ」は、−Ｓ−（置換アルキル）の基を意味し、ここで、置換アルキルは、本明細書で定義の通りである。他の実施形態において、硫黄は、−Ｓ（Ｏ）−に酸化されていてよい。スルホキシドは、１種または複数の立体異性体として存在し得る。
【００９８】
「立体異性体」および「複数の立体異性体」は、１つまたは複数の立体中心のキラリティーが異なる化合物を意味する。立体異性体には、鏡像異性体およびジアステレオマーが含まれる。
【００９９】
「互変異性体」は、エノール−ケトおよびイミン−エナミン互変異性体などのプロトンの位置が異なる分子の代替形態、またはピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールなどの−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−ＮＨ−環原子配置を含むヘテロアリール基の互変異性形体を意味する。当分野の技術者は、他の互変異性環原子配置が可能であることを理解されよう。
【０１００】
「患者」は、ヒトおよびヒト以外の動物、特に哺乳動物を意味する。
【０１０１】
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される化合物の塩を意味し、これらの塩は、当技術分野で周知の様々な有機および無機対イオンから誘導され、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどを含み、分子が塩基性官能基を含む場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機または無機酸を含む。
【０１０２】
「プロドラッグ」は、活性な２，４−ピリミジンジアミン薬を放出するために、体内などの使用の条件下での変換を必要とし得る活性な４−ピリミジンアミン化合物（薬）の誘導体を意味する。プロドラッグは、しばしば、しかし必ずしもそうとは限らないが、活性薬物に変換されるまで薬理学的に不活性である。プロドラッグは、一般的に、活性のために部分的に必要であると考えられる活性な２，４−ピリミジンジアミン薬における１種または複数の官能基を、（以下に定義される）プロ基で遮蔽して、使用の特定の条件下で開裂などの変換を受け、官能基を放出し、それにより活性な２，４−ピリミジンジアミン薬を放出するプロ部分（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ）を形成することによって得られる。プロ部分の開裂は、加水分解反応によるなど自動的に生ずることがあり、あるいは、それは、酵素、光、酸もしくは塩基などの別の因子、または温度などの物理的もしくは環境パラメーターの変化もしくはそれに対する曝露によって触媒または誘発されることがある。上記因子は、プロドラッグが投与される細胞に存在する酵素または胃の酸性条件のように使用の条件に内因性であることがあり、または、それは、外因的に供給されることがある。
【０１０３】
「プロ基」は、活性な２，４−ピリミジンジアミン薬における官能基を遮蔽してプロ部分を形成するために使用される場合、その薬物をプロドラッグに変換する保護基の１タイプを意味する。プロ基は、一般的に、使用の特定の条件下で開裂し得る結合によって薬物の官能基に結合している。したがって、プロ基は、使用の特定の条件下で開裂して官能基を放出するプロ部分の一部である。特定の例として、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３の式のアミドプロ部分は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３のプロ基を含む。
【０１０４】
「薬学的有効量」および「治療有効量」は、特定の障害もしくは疾患もしくはその症状の１種もしくは複数を治療するため、および／またはその疾患もしくは障害の発症を予防するために十分な化合物の量を意味する。腫瘍形成性増殖障害に関して、薬学的有効量または治療有効量は、特に、腫瘍を縮小させるか腫瘍の増殖速度を減少させるのに十分な量を含む。
【０１０５】
「溶媒和物」は、溶媒分子の溶質の分子またはイオンとの組合せにより形成される複合体を意味する。溶媒は、有機化合物、無機化合物、または両方の混合物であり得る。溶媒のいくつかの例には、それだけには限らないが、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および水が含まれる。
【０１０６】
「リンカー」は、２，４−ピリミジンジアミン上のＮ２および／またはＮ４置換基を、それらのそれぞれの窒素原子に結合させている部分を意味し、これは、同一であるかまたは異なっていてよい。リンカーの性質は、広く変わることがあり、１つの分子部分を他から間隔をおくために有用な原子または基の実施的に任意の組合せを含み得る。例えば、リンカーは、非環式炭化水素架橋（例えば、メタノ、エタノ、エテノ、プロパノ、プロプ［１］エノ、ブタノ、ブト［１］エノ、ブト［２］エノ、ブタ［１，３］ジエノなどの飽和または不飽和アルキレノ）、単環式または多環式炭化水素架橋（例えば、［１，２］ベンゼノ、［２，３］ナフタレノなど）、単一の非環式ヘテロ原子またはヘテロアルキルジイル架橋（例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＰＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ−−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−など）、単環式または多環式ヘテロアリール架橋（例えば、［３，４］フラノ、ピリジノ、チオフェノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ピラジジノ、ピロリジノなど）またはこのような架橋の組合せであってよい。リンカーは、１個以上の同じまたは異なる置換基でさらに置換されていてよい。これらの置換基の性質は、広く変わり得る。好適な置換基の非制限的な例には、分枝、直鎖または環状アルキル、単環式または多環式アリール、分枝、直鎖または環状ヘテロアルキル、単環式または多環式ヘテロアリール、ハロ、分枝、直鎖または環状ハロアルキル、ヒドロキシル、オキソ、チオキソ、分枝、直鎖または環状アルコキシ、分枝、直鎖または環状ハロアルコキシ、トリフルオロメトキシ、単環式または多環式アリールオキシ、単環式または多環式ヘテロアリールオキシ、エーテル、アルコール、スルフィド、チオエーテル、スルファニル（チオール）、イミン、アゾ、アジド、アミン（第１級、第２級および第３級）、ニトリル（任意の異性体）、シアネート（任意の異性体）、チオシアネート（任意の異性体）、ニトロソ、ニトロ、ジアゾ、スルホキシド、スルホニル、スルホン酸、スルファミド、スルホンアミド、スルファミン酸エステル、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、エステル、アミド、アミジン、ホルマジン、アミノ酸、アセチレン、カルバメート、ラクトン、ラクタム、グルコシド、グルコヌリド（ｇｌｕｃｏｎｕｒｉｄｅ）、スルホン、ケタール、アセタール、チオケタール、オキシム、オキサミド酸、オキサミド酸エステルなど、およびこれらの基の組合せが含まれる。反応性官能基を有する置換基は、当技術分野で周知のように、保護されていてよく、または保護されていなくてよい。
【０１０７】
「保護基」は、分子中の反応性官能基に結合した場合、官能基の反応性を遮蔽、低減または妨げる原子の群を意味する。一般的に、保護基は、合成の過程において所望どおりに選択的に除去することができる。保護基の例は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、１９９９年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹならびにＨａｒｒｉｓｏｎら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、１〜８巻、１９７１〜１９９６年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹ．に見出すことができる。代表的なアミノ保護基には、それだけには限らないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが含まれる。代表的なヒドロキシル保護基には、それだけには限らないが、ベンジルおよびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＰＳ基）およびアリルエーテルなどのヒドロキシル基がアシル化されているかまたはアルキル化されているものが含まれる。
【０１０８】
特に断りのない限り、本明細書ではっきりと定義されていない置換基の命名は、官能基の末端部分を命名し、次いで結合の点に対して隣接した官能基を命名することによって達せられる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−の基を意味する。
【０１０９】
上で定義された全ての置換された基において、置換基を、それらへのさらなる置換基で規定することによって達成されるポリマー（例えば、置換アリール基でさらに置換されている、置換アリール基でそれ自体が置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリール、など）は、本明細書に含まれることを意図されていないことは理解されたい。このような場合、このような置換基の最大数は３である。例えば、置換アリール基の連続置換は、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定される。
【０１１０】
同様に、上の定義は、許容されない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチル）を含むことを意図されていないことは理解されたい。このような許容されない置換パターンは、当分野の技術者によって容易に理解される。
【０１１１】
Ｃ．心臓血管障害の治療方法
本発明は、Ｓｙｋキナーゼ阻害剤および２，４−ピリミジンジアミン化合物およびこれらの化合物のプロドラッグを使用する、無制限に、アテローム性動脈硬化症および心筋症を含めた心臓血管障害、特に炎症に関連した心臓血管障害の治療の新規な方法を提供する。アテローム性動脈硬化症の重篤性およびこれに起因する苦しみを考えると、新たな治療法が、これらの状態を治療するために開発されることは重大である。
【０１１２】
別の態様において、開示されるのは、神経障害、特に神経変性および自己免疫に関連した神経障害の治療方法である。本方法に従って治療し得る神経変性および自己免疫に関連した障害の例には、無制限に、スティッフパーソン症候群、ギラン−バレー症候群、腫瘍随伴性神経障害、（シデナム舞踏病に起因するものなどの）運動障害、筋萎縮性側索硬化、アルツハイマー病、パーキンソン病が含まれる。
【０１１３】
本発明の活性な２，４−ピリミジンジアミン化合物は、特に、マスト細胞および血小板の脱顆粒をもたらすＦｃ受容体シグナル伝達カスケードを阻害する。特定の例として、上記化合物は、マスト細胞などの免疫細胞の脱顆粒をもたらすＦｃεＲＩおよび／またはＦｃｙＲシグナルカスケードを阻害する。マスト細胞および血小板の両方とも、アテローム性動脈硬化症の発症および進行において中心的な役割を果たす。活性化されると、ＩｇＥ受容体シグナル変換経路は、活性化され、これは、細胞の脱顆粒および結果として生じるヒスタミン、プロテアーゼ（例えば、トリプターゼおよびキマーゼ）、ロイコトリエン（例えば、ＬＴＣ４）などの脂質メディエーター、血小板活性化因子（ＰＡＰ）およびプロスタグランジン（例えば、ＰＧＤ２）およびＴＮＦ−ａ、ＩＬ−４、ＩＬ−１３、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＧＭＣＳＦ、ＶＥＧＦおよびＴＧＦ−βを含む一連のサイトカインを含む多くの化学伝達物質の放出および／または合成をもたらす。マスト細胞からのこれらの伝達物質の放出および／または合成は、細胞外マトリックスの分解、脈管中の脂肪線条の堆積および存在する動脈硬化性プラークの破綻をもたらし得る。
【０１１４】
脱顆粒による前もって形成された伝達物質の放出ならびに他の化学伝達物質の放出および／または合成をもたらすＦｃ受容体シグナル変換経路における分子事象は、周知であり、図１に示されている。図１を参照して、Ｆｃ受容体は、Ｉｇ結合アルファ−サブユニット、ベータサブユニット、および２つのガンマサブユニット（ガンマホモ二量体）から構成されるヘテロテトラメリック受容体である。抗体結合Ｆｃ受容体の架橋は、Ｓｒｃ関連キナーゼＬｙｎの急速な会合および活性化を誘発する。Ｌｙｎは、細胞内ベータおよびガンマサブユニット上の免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ（ＩＴＡＭＳ）をリン酸化し、これは、ベータサブユニットへの追加のＬｙｎおよびガンマホモ二量体へのＳｙｋキナーゼの動員をもたらす。これらの受容体に関連したキナーゼは、分子内および分子間リン酸化によって活性化されるが、Ｂｔｋキナーゼ、ＬＡＴ、およびホスホリパーゼＣ−ガンマ（ＰＬＣ−ガンマ）などの経路の他の成分をリン酸化した。活性化されたＰＬＣ−ガンマは、タンパク質キナーゼＣ活性化およびＣａ２＋動員をもたらす経路を開始し、これらの両方とも脱顆粒に必要である。ＦｃＥＲＩ架橋は、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼの３つの主要なクラス、すなわち、ＥＲＫＩ／２、ＪＮＫＩ／２、およびｐ３８も活性化する。これらの経路の活性化は、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−６、さらに脂質メディエーターのロイコトリエンＣＡ（ＬＴＣ４）などの炎症促進性メディエーターの転写制御において重要である。示されていないが、ＦｃｙＲシグナル伝達カスケードは、ＦｃεＲＩシグナル伝達カスケードといくつかの共通な要素を共有していると考えられている。重要なことに、ＦｃεＲＩと同様に、ＦｃｙＲＩは、リン酸化されＳｙｋを動員するガンマホモ二量体を含み、ＦｃεＲＩと同様に、ＦｃｙＲＩシグナル伝達カスケードの活性化は、特に、脱顆粒をもたらす。ガンマホモ二量体を共有し、活性な２，４−ピリミジンジアミン化合物により調節され得る他のＦｃ受容体には、それだけには限らないが、ＦｃａＲＩおよびＦｃｙＩＩＩが含まれる。
【０１１５】
本発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物のＦｃ受容体シグナル伝達カスケードを阻害する能力は、インビトロアッセイで簡単に決定するかまたは確認することができる。ＦｃεＲＩにより媒介される脱顆粒の阻害を確認するために好適なアッセイは、実施例の節において提供される。１つの典型的なアッセイにおいて、マスト細胞または好塩基性細胞などのＦｃεＲＩにより媒介される脱顆粒を受けることができる細胞を、ＩＬ−４、幹細胞因子（ＳＣＦ）、ＩＬ−６およびＩｇＥの存在下で最初に増殖してＦｃεＲＩの発現を増加させ、本発明の２，４−ピリミジンジアミン試験化合物に曝露し、抗ＩｇＥ抗体（または、代わりに、ＩｇＥ特異性アレルゲン）で刺激する。インキュベーション後、ＦｃεＲＩシグナル伝達カスケードの活性化の結果として放出および／または合成される化学伝達物質または他の化学薬剤の量を、標準的な技術を使用して定量化し、対照細胞（すなわち、刺激されるが試験化合物に曝露されない細胞）から放出される伝達物質または薬剤の量と比較することができる。対照細胞と比較して測定した伝達物質または薬剤の量の５０％低減をもたらす試験化合物の濃度は、試験化合物のＩＣ５０である。アッセイにおいて使用されるマスト細胞または好塩基性細胞の由来は、一つには、化合物の所望の使用によって決まり、当業者に明らかであろう。例えば、上記化合物が、ヒトにおける特定の疾患を治療または予防するために使用される場合、マスト細胞または好塩基性細胞の好都合なソースは、特定の疾患のための受け入れられたまたは公知の臨床モデルを構成するヒトまたは他の動物である。したがって、特定の適用に応じて、マスト細胞または好塩基性細胞は、例えば、マウスおよびラットなどの下等哺乳動物から、イヌ、ヒツジおよび臨床試験で一般的に使用される他の哺乳動物、サル、チンパンジーおよび類人猿などの高等哺乳動物、ヒトの範囲におよぶ幅広い動物ソースから得ることができる。インビトロアッセイを行うのに適する細胞の特定の例には、それだけには限らないが、齧歯類またはヒトの好塩基性細胞、ラットの好塩基性白血病細胞系、（骨髄由来のマウスのマスト細胞である「ＢＭＭＣ」などの）初代マウスのマスト細胞および臍帯血（「ＣＨＭＣ」）または肺などの他の組織から単離された初代ヒトのマスト細胞が含まれる。これらの細胞型を単離および培養する方法は周知である（例えば、それらの開示を参照により本明細書に組み込むＤｅｍｏら、１９９９年、Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ３６巻（４号）：３４０〜３４８頁および米国特許第７，０６０，８２７号を参照されたい）。当然、ＦｃεＲＩシグナル伝達カスケードの活性化により脱顆粒する免疫細胞の他の型も、例えば、好酸球を含めて、使用し得る。
【０１１６】
したがって、本発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物の活性は、Ｓｙｋキナーゼ活性の生化学アッセイまたは細胞アッセイにおいても確認することができる。マスト細胞および／または好塩基性細胞中のＦｃεＲＩシグナル伝達カスケードにおいて、Ｓｙｋキナーゼは、ＬＡＴおよびＰＬＣ−ガンマ１をリン酸化し、これは、特に、脱顆粒をもたらす。これらの活性のいずれも、本発明の抗アテローム性動脈硬化症化合物の活性を確認するために使用し得る。一実施形態において、単離されたＳｙｋキナーゼ、またはその活性フラグメントを、Ｓｙｋキナーゼ基質（例えば、シグナル伝達カスケードにおいてＳｙｋによってリン酸化されることが公知である合成ペプチドまたはタンパク質）の存在下で化合物と接触させること、およびＳｙｋキナーゼが基質をリン酸化したかを評価することによって、活性を確かめる。別法として、Ｓｙｋキナーゼを発現している細胞について、アッセイを実施することができる。細胞は、内因的にＳｙｋキナーゼを発現することができるか、または、それらは、組み換えＳｙｋキナーゼを発現するよう操作され得る。細胞は、Ｓｙｋキナーゼ基質も場合によって発現することができる。このような確認アッセイを実施するのに適する細胞、および好適な細胞を操作する方法は、当業者には明らかであろう。Ｓｙｋ阻害剤の活性を確認するのに適する生化学アッセイおよび細胞アッセイの特定の例は、実施例の節において提供される。一般的に、Ｓｙｋキナーゼ阻害剤である化合物は、約２０μＭ以下の範囲でインビトロまたは細胞アッセイにおいて合成または内因性基質をリン酸化するＳｙｋキナーゼの能力などの、Ｓｙｋキナーゼ活性に関するＩＣ５０を示す。当業者は、１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭまたはそれ以下の範囲のような、より低いＩＣ５０を示す化合物は、特に有用であることを理解されよう。
【０１１７】
本発明の方法における使用のために好ましいＳｙｋキナーゼ阻害剤には、構造式Ｉの化合物が含まれる
【０１１８】
【化３】
0005586482.tif 000012
［式中、
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ、互いに独立に、直接結合およびリンカーからなる群から選択され、
Ｒ２は、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ３〜８シクロアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているシクロヘキシル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている３〜８員シクロヘテロアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ５〜１５アリール、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているフェニルおよび１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている５〜１５員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ３〜８シクロアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている３〜８員シクロヘテロアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ５〜１５アリール、および１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている５〜１５員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｒ６、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ６は、水素、電気陰性基、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、Ｃ１〜３ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜３ペルハロアルキルオキシ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ペルハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ−、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃ、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ５〜１０アリール、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されているＣ６〜１６アリールアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている５〜１０員ヘテロアリールおよび１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている６〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ８は、Ｒｅ、Ｒｂ、１個以上の同一または異なるＲａまたはＲｂで置換されているＲｅ、１個以上の同一または異なるＲａまたはＲｂで置換されている−ＯＲａ、−Ｂ（ＯＲａ）２、−Ｂ（ＮＲｃＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、Ｓ（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−ＣＨＲａＲｂ、−Ｏ−ＣＲａ（Ｒａ）２、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍＲｂ、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］、−Ｎ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＲｂＲｂおよび−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂからなる群から選択され；
各Ｒａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ４〜１１シクロアルキルアルキル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜１６アリールアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され；
各Ｒｂは、＝Ｏ、−ＯＲｄ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｄ、＝ＮＲｄ、＝ＮＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃからなる群から独立に選択され；
各Ｒｃは、独立に、保護基もしくはＲａであり、または、代わりに、各Ｒｃは、それが結合している窒素原子と一緒になって、１個以上の同一もしくは異なる追加のヘテロ原子を場合によって含むことができ、１個以上の同一もしくは異なるＲａもしくはＲｂ基で場合によって置換されていてよい５から８員シクロヘテロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し；
各Ｒｄは、独立に、保護基またはＲａであり；
各Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ４〜１１シクロアルキルアルキル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜１６アリールアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され；
各ｍは、独立に、１から３の整数であり；
各ｎは、独立に、０から３の整数である］。
【０１１９】
好ましい実施において、Ｒ６は、水素であり、Ｌ１およびＬ２のそれぞれは、直接結合である。より好ましくは、Ｒ５は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＦ３、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ペルハロアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ１〜３ペルハロアルコキシ、−ＯＣＦ３および−ＣＦ３からなる群から選択される。特に好ましい実施において、Ｒ５はフルオロである。さらに別の実施において、Ｒ２は、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている、フェニル、ナフチル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ２は、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている、ベンゾジオキサニル、１，４−ベンゾジオキサン−（５または６）−イル、ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジオキソール−（４または５）−イル、ベンゾオキサジニル、１，４−ベンゾオキサジン−（５，６，７または８）−イル、ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾオキサゾール−（４，５，６または７）−イル、ベンゾピラニル、ベンゾピラン−（５，６，７または８）−イル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトラゾール−（４，５，６または７）−イル、１，４−ベンゾオキサジニル−２−オン、１，４−ベンゾオキサジン−（５，６，７または８）−イル−２−オン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル−３（４Ｈ）−オン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−（５，６，７または８）−イル−３（４Ｈ）−オン、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジニル−２，４（３Ｈ）−ジオン、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−（５，６，７または８）−イル−２，４（３Ｈ）−ジオン、ベンゾオキサゾリル−２−オン、ベンゾオキサゾール−（４，５，６または７）−イル−２−オン、ジヒドロクマリニル、ジヒドロクマリン−（５，６，７または８）−イル、１，２−ベンゾピロニル、１，２−ベンゾピロン−（５，６，７または８）−イル、ベンゾフラニル、ベンゾフラン−（４，５，６または７）−イル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］フラン−（４，５，６，または−７）−イル、インドリル、インドール−（４，５，６または７）−イル、ピロリルおよびピロール−（１または２）−イルからなる群から選択される。
【０１２０】
本発明の実施において、Ｒ２およびＲ４の一方または両方は、互いに独立に、
【０１２１】
【化４】
0005586482.tif 000013
【０１２２】
【化５】
0005586482.tif 000014
からなる群から選択されるヘテロアリールである
［式中、
ｐは、１から３の整数であり；
各
【０１２３】
【数１】
0005586482.tif 000015
は、独立に、単結合または二重結合を表し；
Ｒ３５は、水素またはＲ８であり；
Ｘは、ＣＨ、ＮおよびＮ−Ｏからなる群から選択され；
各Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から独立に選択され；
各Ｙ１は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯＮＲ３６、ＮＨおよびＮＲ３７からなる群から独立に選択され；
各Ｙ２は、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ３７からなる群から独立に選択され；
Ｒ３６は、水素またはアルキルであり；
Ｒ３７は、水素およびプロ基からなる群から選択され、
Ｒ３８は、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ａは、Ｏ、ＮＨおよびＮＲ３８からなる群から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、互いに独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アミノアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、または、代わりに、Ｒ９およびＲ１０もしくはＲ１１およびＲ１２、もしくはＲ９およびＲ１０およびＲ１１およびＲ１２は、一緒になってオキソ基を形成し；
各Ｚは、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、およびカルバメートからなる群から選択され；
Ｑは、−ＯＨ、ＯＲ８、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＨＲ３９Ｃ−（Ｏ）Ｒ８、−ＮＨＲ３９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ３９−ＣＨＲ４０−Ｒｂ、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂおよび−ＮＲ３９−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ４０−ＮＲｃＲｃからなる群から選択され；
Ｒ３９およびＲ４０は、それぞれ、互いに独立に、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルおよびＮＨＲ８からなる群から選択される］。
【０１２４】
好ましい実施において、Ｒ２は、１個または複数のＲ８基で置換されたフェニルである。より好ましくは、Ｒ２は、１から３個のアルコキシ基で置換されたフェニルである。
【０１２５】
別の好ましい実施において、Ｒ４は、
【０１２６】
【化６】
0005586482.tif 000016
である。
【０１２７】
本発明の一態様は、アテローム性動脈硬化症の治療または動脈のアテローム硬化病変の形成を退行もしくは減少させる方法を提供し、前記方法は、アテローム性動脈硬化症を患う哺乳動物に有効量の式ＩＩＩの化合物を投与することを含む
【０１２８】
【化７】
0005586482.tif 000017
［式中、
Ｒ２およびＲ４のそれぞれは、独立に、１個もしくは複数のＲ８基で置換されたフェニルまたは
【０１２９】
【化８】
0005586482.tif 000018
からなる群から選択されるヘテロアリールであり；
式中、
Ｒ３５は、水素またはＲ８であり；
Ｒ８は、Ｒｅ、Ｒｂ、１個以上の同一もしくは異なるＲａもしくはＲｂで置換されているＲｅ、１個以上の同一もしくは異なるＲａもしくはＲｂで置換されている−ＯＲａ、−Ｂ（ＯＲａ）２、−Ｂ（ＮＲｃＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−ＣＨＲａＲｂ、−Ｏ−ＣＲａ（Ｒｂ）２、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］、−Ｎ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＲｂＲｂまたは−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂであり；
各Ｒａは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され；
各Ｒｂは、＝Ｏ、−ＯＲｄ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｄ、＝ＮＲｄ、＝ＮＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃからなる群から独立に選択され；
各Ｒｃは、独立に、保護基もしくはＲａであり、または、代わりに、２個のＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個以上の同一もしくは異なる追加のヘテロ原子を場合によって含むことができ、１個以上の同一もしくは異なるＲａもしくはＲｂ基で場合によって置換されていてよい５から８員シクロヘテロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し；
各Ｒｄは、独立に、保護基またはＲａであり；
各Ｒｅは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｘは、ＣＨ、ＮおよびＮ−Ｏからなる群から選択され；
各Ｙは、独立に、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から選択され；
各Ｙ１は、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯＮＲ３６、ＮＨおよびＮＲ３５からなる群から選択され；
各Ｙ２は、独立に、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ３５からなる群から選択され；
各Ｒ３６は、独立に、水素またはアルキルであり；
Ａは、Ｏ、ＮＨおよびＮＲ３８からなる群から選択され；
Ｑは、−ＯＨ、ＯＲ８、−ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＨＲ３９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ３９−ＣＨＲ４０−Ｒｂ、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂおよび−ＮＲ３９−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ４０−ＮＲｃＲｃからなる群から選択され；
各Ｒ３８は、独立に、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、互いに独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アミノアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、または、代わりに、Ｒ９およびＲ１０もしくはＲ１１およびＲ１２、もしくはＲ９およびＲ１０およびＲ１１およびＲ１２は、一緒になってオキソ基を形成し；
各Ｚは、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、およびカルバメートからなる群から選択され；
Ｑは、−ＯＨ、ＯＲ８、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＨＲ３９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＨＲ３９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ３９−ＣＨＲ４０−Ｒｂ、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂおよび−ＮＲ３９−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ４０−ＮＲｃＲｃからなる群から選択され；
Ｒ３９およびＲ４０は、それぞれ、互いに独立に、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルおよびＮＨＲ８からなる群から選択され；
各ｍは、独立に、１から３の整数であり；
各ｎは、独立に、０から３の整数である］。
【０１３０】
特定の実施において、それを必要とする哺乳動物に投与される化合物は、Ｓｙｋキナーゼ阻害剤のプロドラッグである。プロドラッグは、一般的に、使用の条件下で代謝または別な方法で変換して活性な２，４−ピリミジンジアミンをもたらす、プロ基（ＲＰ）で１個または複数の第１級または第２級アミン基の窒素原子において置換されている生物活性な２，４−ピリミジンジアミン化合物を含む。いくつかの実施形態において、プロ基は、リン含有プロ基である。いくつかの実施形態において、プロ基は、使用の条件下で代謝されて不安定なα−ヒドロキシメチル、α−アミノメチルまたはα−チオメチル中間体をもたらし、これらは、次いで、インビボでさらに代謝されて活性な２，４−ピリミジンジアミン薬をもたらす基または部分を含む。いくつかの実施形態において、プロ基は、使用の条件下で代謝して活性な２，４−ピリミジンジアミン薬をもたらす、α−ヒドロキシアルキル、α−アミノアルキルまたはα−チオアルキル部分、例えば、α−ヒドロキシメチル、α−アミノメチル、α−チオメチル部分を含む。例えば、いくつかの実施形態において、プロ基は、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ａ−Ｒ３の式のものであり、ここで、ｙは、１、２または３であり、各Ｒｄは、他から独立に、水素、シアノ、場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２０）ペルフルオロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ７〜Ｃ３０）アリールアルキルおよび場合によって置換されている６〜３０員ヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、それぞれの場合による置換基は、他から独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアルキルから選択され、または、代わりに、２個のＲｄは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を含むシクロアルキルを形成し；Ａは、Ｏ、ＳおよびＮＲ５０から選択され、ここで、Ｒ５０は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびシクロヘテロアルキルから選択され、または、代わりに、それらが結合している窒素とともにＲ３と結合して３〜７員環を形成し；Ｒ３は、インビボで代謝されて−ＣＲｄＲｄ−ＡＨの式の基を生じ得る基を表し、ここで、ＲｄおよびＡは、先に定義の通りである。
【０１３１】
それが、使用の所望の条件下で、例えば、胃中に見出される酸性条件下で、および／またはインビボで見出される酵素によって代謝されて−ＣＲｄＲｄ−ＡＨ（ここで、ＡおよびＲｄは、先に定義の通りである）の式の基を生じ得る限り、Ｒ３の種類は、重要ではない。したがって、当業者は、Ｒ３は、実質的に任意の公知のまたは後に発見されるヒドロキシル、アミンまたはチオール保護基を含み得ることを理解されよう。好適な保護基の限定されない例は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年（特に、１０〜１４２頁（アルコール）、２７７〜３０８頁（チオール）および３０９〜４０５頁（アミン）、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれている）に見出すことができる。
【０１３２】
特定の実施形態において、Ｒ３は、Ａとともに、エーテル、チオエーテル、シリルエーテル、シリルチオエーテル、エステル、チオエステル、アミド、カルボネート、チオカルボネート、カルバメート、チオカルバメート、または尿素結合、−ＯＣＨ２ＳＯ３Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキルまたは金属塩（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム））；−ＧＣＨ２Ｎ＋（Ｒ５１）３Ｍ−（ここで、Ｇは、存在しないか、−ＯＰＯ３−、ＯＳＯ３−または−ＣＯ２−であり、Ｒ５１は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロヘテロアルキルまたはシクロヘテロアルキルアルキルであり、Ｍ−は、対イオン、通常、ハロゲン化物イオンなど（アセテート、サルフェート、ホスフェートなど）である）を含む。特定の例示的な実施形態には、それだけには限らないが、Ｒ３が、Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｆおよび−ＳｉＲｆＲｆＲｆから選択されるプロ基ＲＰが含まれ、ここで、各Ｒｆは、他から独立に、水素、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されている低級ヘテロアルキル、場合によって置換されている低級シクロアルキル、場合によって置換されている低級ヘテロシクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、場合によって置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合によって置換されている（Ｃ７〜Ｃ１８）アリールアルキルおよび場合によって置換されている６〜１８員ヘテロアリールアルキルから選択される。特定の一実施形態において、各Ｒｆは、同一である。
【０１３３】
プロ基（複数可）の種類は、基礎をなす活性な２，４−ピリミジンジアミン化合物の水溶性および他の性質が投与の特定の様式に最適となるように調整するために選択することができる。プロ基は、体内の特定の器官および／もしくは組織、例えば、消化管中、血液および／もしくは血清中における、または肝臓などの特定の器官に存在する酵素による除去を提供するために選択することもできる。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、リン含有プロ基であるプロ基は、エステラーゼ、リパーゼおよび／またはホスファターゼなどの酵素によってインビトロで開裂され得るホスフェート部分を含む。このような酵素は、体中に広く行き渡っており、例えば、胃および消化管、血液および／または血清中に存在し、実質的に全ての組織および器官に存在する。このようなホスフェート含有プロ基は、一般的に、基礎をなす活性な２，４−ピリミジンジアミン化合物の水溶性を増加し、このようなホスフェート含有プロドラッグを、水溶性が望ましい投与の様式、例えば、経口、口腔、静脈内、筋内および眼の投与の様式に理想的に適合させる。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、プロドラッグ中の各ホスフェート含有プロ基は、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）（ここで、ｙおよびＲｄは、先に定義の通りである）の式のもの、またはその塩である。特定の一実施形態において、各Ｒｄは、他から独立に、水素、置換または非置換低級アルキル、置換または非置換フェニル、置換または非置換メチルおよび置換または非置換ベンジルからなる群から選択される。別の特定の実施形態において、各Ｒｄは、他から独立に、水素および非置換低級アルキルからなる群から選択される。特定の例示的なホスフェート含有プロ基ＲＰには、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）および／または対応する塩が含まれる。
【０１３６】
本発明の方法における使用に好ましいプロドラッグには、構造式ＩＩの化合物が含まれる
【０１３７】
【化９】
0005586482.tif 000019
［式中、
Ｙは、ＣＨ２、ＮＲ２４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ、互いに独立に、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ２は、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている３〜８員シクロヘテロアルキル、１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、および１個以上の同一または異なるＲ８基で場合によって置換されている５〜１５員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ５は、ハロ、シアノ、ニトロ、およびトリハロメチルから選択され；
Ｒ８は、Ｒａ、Ｒｂ、１個以上の同一または異なるＲａまたはＲｂで置換されているＲａ、１個以上の同一または異なるＲａまたはＲｂで置換されている−ＯＲａ、−Ｂ（ＯＲａ）２、−Ｂ（ＮＲｃＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−ＣＨＲａＲｂ、−Ｏ−ＣＲａ（Ｒｂ）２、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ
−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］、−Ｎ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＲｂＲｂおよび−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂからなる群から選択され；
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、および低級アルキルからなる群から選択され、または、代わりに、Ｒ１７は、Ｒ１８と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基、もしくは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から７個の炭素原子を含むスピロ環を形成してよく；
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、および低級アルキルからなる群から選択され、または、代わりに、Ｒ１８は、Ｒ１７と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基、もしくは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から７個の炭素原子を含むスピロ環を形成してよく；
Ｒ１９は、水素および低級アルキルからなる群から選択され、または、代わりに、Ｒ１９は、Ｒ２０と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基、もしくは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から７個の炭素原子を含むスピロ環を形成してよく；
Ｒ２０は、水素および低級アルキルからなる群から選択され、または、代わりに、Ｒ２０は、Ｒ１９と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基、もしくは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から７個の炭素原子を含むスピロ環を形成してよく；
各Ｒａは、他から独立に、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１６）アリールアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび６〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
各Ｒｂは、＝Ｏ、−ＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルオキシ、＝Ｓ、−ＳＲａ、＝ＮＲａ、＝ＮＯＲａ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲａ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲａ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲａ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲａ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲａ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃからなる群から独立に選択され；
各Ｒｃは、他から独立に、保護基およびＲａからなる群から選択され、または、代わりに、同一の窒素原子に結合している２個のＲｃは、その窒素原子と一緒になって、１個以上の同一もしくは異なる追加のヘテロ原子を場合によって含むことができ、１個以上の同一もしくは異なるＲａ基で場合によって置換されていてよい５から８員シクロヘテロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し；
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ、互いに独立に、水素およびプロ基ＲＰからなる群から選択され；
ＲＰは、−（ＣＲｄＲｄ）ｙ−Ａ−Ｒ３の式を有し、ここで、ｙは、１から３の範囲の整数であり；Ａは、ＯまたはＳであり；各Ｒｄは、他から独立に、水素、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールおよび場合によって置換されている（Ｃ７〜Ｃ２０）アリールアルキルからなる群から選択され；ここで、場合による置換基は、互いに独立に、ヒドロキシル、低級アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ、低級アルコキシアルキルおよびハロゲンから選択され、または、代わりに、同一の炭素原子に結合している２個のＲｄは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を含むシクロアルキル基を形成し；
Ｒ３は、それが結合しているヘテロ原子のＡと一緒に、アルコール、エーテル、チオエーテル、シリルエーテル、シリルチオエーテル、エステル、チオエステル、アミド、カルボネート、チオカルボネート、カルバメート、チオカルバメート、尿素、ホスフェート、リン酸塩またはリン酸エステルを含み、
各ｍは、他から独立に、１から３の整数であり；
各ｎは、他から独立に、０から３の整数であり、但し、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３のうちの少なくとも１つは、ＲＰである］。
【０１３８】
治療上の使用において、本発明の化合物は、一般的に、標準の医薬組成物で投与される。したがって、さらなる一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１３９】
特定の実施形態において、１つのプロ基Ｒｐが存在し、より特定の実施形態において、Ｒ２１はＲｐである。例示の一実施形態において、プロドラッグは、化合物１のプロドラッグである。特定の一例において、上記化合物は、Ｎ４−（２，２−ジメチル−４−［（二水素ホスホノキシ）メチル］−３−オキソ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミンおよびその塩、化合物４である。
【０１４０】
【化１０】
0005586482.tif 000020
このような疾患を治療または予防するために使用される場合、上記活性化合物は、単独で、１種もしくは複数の活性化合物の混合物として、またはこのような疾患および／もしくはこのような疾患に関連した症状の治療のために有用な他の薬剤と混合してもしくは組み合わせて投与することができる。上記活性化合物は、（β遮断薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤およびカルシウムチャネル遮断薬などの）抗高血圧薬、（スタチン、フィブレート、またはエゼチミブを含めた腸コレステロール吸収阻害サプリメントなどの）コレステロール薬剤、抗凝血薬（例えば、ヘパリンまたはワルファリン）、抗血小板薬剤（例えば、低用量アスピリン）、ナイアシン、オメガ−３脂肪酸および葉酸などの他の障害または疾病を治療するために有用な薬剤と混合してまたは組み合わせて投与することもできる。上記活性化合物は、それ自体プロドラッグの形態で、または活性化合物もしくはプロドラッグを含む医薬組成物として投与することができる。
【０１４１】
本発明の活性化合物（またはそれらのプロドラッグ）を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、粒状化、糖剤製造、磨砕、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスを用いて製作することができる。上記組成物は、活性化合物の薬学的に使用され得る製剤への加工を促進する、１種または複数の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または助剤を用いて従来の方法で製剤化することができる。
【０１４２】
活性化合物またはプロドラッグは、それ自体、または水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくは先に記載の薬学的に許容される塩の形態で医薬組成物に製剤化することができる。一般的に、このような塩は、対応する遊離酸および塩基に比べて水溶液中により溶解性であるが、対応する遊離酸および塩基に比べてより低い溶解性を有する塩も形成され得る。
【０１４３】
本発明の医薬組成物は、例えば、局所、眼内、経口、口腔、全身、経鼻、注射、経皮、直腸、膣内などを含む投与の実質的に任意の様式に適する形態、または吸入もしくは吹送による投与に適する形態を取ることができる。
【０１４４】
局所投与について、上記活性化合物（複数可）またはプロドラッグ（複数可）は、当技術分野で周知であるように、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などに製剤化し得る。
【０１４５】
全身製剤には、注射、例えば、皮下、静脈内、筋内、くも膜下または腹腔内注射による投与用に設計されたもの、および経皮、経粘膜経口または肺投与用に設計されたものが含まれる。
【０１４６】
有用な注射剤には、水性または油性ビヒクル中の上記活性化合物（複数可）の無菌の懸濁液、溶液または乳濁液が含まれる。上記組成物は、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤を含むこともできる。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、アンプルまたは複数用量容器で提供することができ、追加の保存剤を含むことができる。
【０１４７】
別法として、注射用製剤は、それだけには限らないが、無菌の発熱物質を含まない水、緩衝液、ブドウ糖溶液などを含めた好適なビヒクルによる使用前の再構成用の粉末形態で提供することができる。この目的で、上記活性化合物（複数可）は、凍結乾燥などの任意の当分野で公知の技術で乾燥することができ、使用前に再構成することができる。
【０１４８】
経粘膜投与について、浸透すべきバリアーに適する浸透剤を製剤に使用する。このような浸透剤は、当技術分野で公知である。
【０１４９】
経口投与について、医薬組成物は、結合剤（例えば、事前にゼラチン化されたトウモロコシでんぷん、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤（例えば、乳糖、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモでんぷんまたはでんぷんグリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤を用いて、従来方法で調製される、例えば、ロゼンジ、錠剤またはカプセルの形態を取り得る。錠剤は、当技術分野で周知の方法により、例えば、糖、フィルムまたは腸溶コーティングでコーティングし得る。経口投与に特に適する化合物には、６−（５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよびそのプロドラッグ、例えば、それだけには限らないが、（６−（５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチル二水素ホスフェートおよび薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【０１５０】
経口投与用の液体製剤は、例えば、エリキシル剤、溶液、シロップもしくは懸濁液の形態を取ることができ、または、それらは、使用前の水もしくは他の好適なビヒクルによる構成用の乾燥製品として提供することができる。このような液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲＥ（商標）または分留植物油）；および保存剤（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）などの薬学的に許容される添加剤を用いて従来方法により調製することができる。上記製剤は、必要に応じて、緩衝塩、保存剤、矯味剤、着色剤および甘味剤も含むことができる。
【０１５１】
経口投与用の製剤は、周知のように、上記活性化合物またはプロドラッグの制御放出を与えるように適切に製剤化することができる。
【０１５２】
口腔投与について、上記組成物は、従来方法で製剤化された錠剤またはロゼンジの形態を取ることができる。
【０１５３】
投与の直腸および膣内経路について、上記活性化合物（複数可）は、カカオ脂または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含む溶液（保持浣腸用）、坐剤または軟膏として製剤化することができる。
【０１５４】
経鼻投与または吸入もしくは吹送による投与について、上記活性化合物（複数可）またはプロドラッグ（複数可）は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、過フッ化炭化水素、二酸化炭素または他の好適なガスを用いる加圧パックまたはネブライザーからのエアゾールスプレーの形態で好都合に送達することができる。加圧エアゾールの場合、用量単位は、定量を送達するための弁を備えることによって決定することができる。吸入器または吹送器における使用のためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンからなるカプセルおよびカートリッジ）を、上記化合物および乳糖またはデンプンなどの好適な粉末基剤の粉末混合物を収容して製剤化することができる。
【０１５５】
市販の経鼻スプレーデバイスを使用する経鼻投与に適する水性懸濁液製剤の特定の例は、次の成分、すなわち、活性化合物またはプロドラッグ（０．５−２０ｍｇ／ｍｌ）；塩化ベンザルコニウム（０．１−０．２ｍｇ／ｍＬ）；ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０；０．５−５ｍｇ／ｍｌ）；カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは微結晶性セルロース（１−１５ｍｇ／ｍｌ）；フェニルエタノール（１−４ｍｇ／ｍｌ）；およびブドウ糖（２０−５０ｍｇ／ｍｌ）を含む。最終懸濁液のｐＨは、約ｐＨ５からｐＨ７の範囲にわたり、約ｐＨ５．５のｐＨが一般的であるように調節することができる。
【０１５６】
吸入による上記化合物の投与、特に２，４−ピリミジンジアミンのこのような投与に適する水性懸濁液の別の特定の例は、１−２０ｍｇ／ｍＬの化合物またはプロドラッグ、０．１−１％（ｖ／ｖ）のポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、５０ｍＭのシトレートおよび／または０．９％の塩化ナトリウムを含む。
【０１５７】
持続的な送達について、上記活性化合物（複数可）またはプロドラッグ（複数可）は、移植または筋内注射による投与用のデポ製剤として製剤化することができる。上記活性成分は、好適なポリマー物質または疎水性物質（例えば、許容される油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂を用いて、またはやや溶けにくい誘導体として、例えば、やや溶けにくい塩として製剤化することができる。別法として、経皮吸収用の上記活性化合物（複数可）をゆっくりと放出する接着性ディスクまたはパッチとして製作された経皮送達系を使用することができる。この目的で、透過促進剤を、上記活性化合物（複数可）の経皮透過を促進するために使用することができる。好適な経皮パッチは、例えば、米国特許第５，４０７，７１３号；米国特許第５，３５２，４５６号；米国特許第５，３３２，２１３号；米国特許第５，３３６，１６８号；米国特許第５，２９０，５６１号；米国特許第５，２５４，３４６号；米国特許第５，１６４，１８９号；米国特許第５，１６３，８９９号；米国特許第５，０８８，９７７号；米国特許第５，０８７，２４０号；米国特許第５，００８，１１０号；および米国特許第４，９２１，４７５号に記載されている。
【０１５８】
別法として、他の医薬送達系を使用することができる。リポソームおよび乳濁液は、活性化合物（複数可）またはプロドラッグ（複数可）を送達するために使用し得る送達ビヒクルの周知の例である。一般的により大きな毒性を犠牲にするが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの特定の有機溶媒を使用することもできる。
【０１５９】
上記医薬組成物は、所望ならば、上記活性化合物（複数可）を含む１種または複数の単位剤形を収容し得るパックまたはディスペンサーデバイスで提供することができる。上記パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチックホイルを含むことができる。上記パックまたはディスペンサーデバイスは、投与のための指示書を伴ってよい。
【０１６０】
本発明の活性化合物（複数可）もしくはプロドラッグ（複数可）、またはそれらの組成物は、一般的に、意図された結果を達成するために有効な量、例えば、治療すべき特定の疾患を治療または予防するのに有効な量で使用される。上記化合物（複数可）は、治療的利益を達成するために治療的にまたは予防的利益を達成するために予防的に投与することができる。治療的利益とは、患者が依然として基礎障害に悩んでいることがあるにもかかわらず、患者が気分または状態の改善を報告するほどの、治療すべき基礎障害の根絶もしくは改善および／または基礎障害に関連する症状の１つもしくは複数の根絶もしくは改善を意味する。例えば、アテローム性動脈硬化症を患う患者への化合物の投与によって、根底にある脂質の堆積およびその結果としての動脈閉塞が、根絶または改善される場合のみならず、患者が心臓血管の症状の重篤性または期間の減少を報告する場合も、治療的利益が提供される。別の例として、アテローム性動脈硬化症との関連での治療的利益には、脂質堆積の速度減少、アテローム発生減少、または心臓発作の頻度または重篤性の減少が含まれる。治療的利益には、改善が実現されていてもいなくても、疾患の進行を停止することまたは遅くすることも含まれる。
【０１６１】
予防的投与について、上記化合物は、アテローム性動脈硬化症を発症するリスクのある患者に投与することができる。別法として、予防的投与は、上記基礎障害と診断された患者における症状の発症を回避するために適用することができる。化合物は、一般的にアテローム性動脈硬化症を発症しやすい見たところでは健康な個体に予防的に投与することもできる。
【０１６２】
投与される化合物の量は、例えば、治療すべき特定の適応症、投与の様式、所望の利益が予防的であるか治療的であるか、治療すべき適応症の重篤性および患者の年齢および体重、特定の活性化合物のバイオアベイラビリティなどを含めた様々な要因によって決まる。有効用量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１６３】
有効用量は、最初にインビトロアッセイから予想することができる。例えば、動物における使用のための初期用量は、インビトロＣＨＭＣ、血小板または実施例の節に記載の他のインビトロアッセイなどのインビトロアッセイで測定して、特定の化合物のＩＣ５０以上である活性化合物の循環血液または血清濃度を達成するために処方することができる。特定の化合物のバイオアベイラビリティを考慮しながら、このような循環血液または血清濃度を達成するための用量を計算することは、十分に当業者の能力の範囲内である。指針として、読者は、Ｆｉｎｇｌ  ＆  Ｗｏｏｄｂｕｒｙ、「Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ」、Ｉｎ：Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１章、１〜４６頁、最新版、Ｐａｇａｍｏｎｏｎ  Ｐｒｅｓｓおよびその中に引用された参考文献を参照されたい。
【０１６４】
初期用量は、動物モデルなどのインビボデータから予想することもできる。上に記載の様々な疾患を治療または予防する化合物の有効性を試験するために有用な動物モデルは、当技術分野で周知である。アテローム性動脈硬化症の好適な動物モデルは、Ｚａｄｅｌａａｒら、「Ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．  ｔｈｒｏｍｂ．  Ｖａｓｃ．  Ｂｉｏｌ．２７巻（８号）：１７０６〜２１頁（２００７年）に記載されている。当業者は、このような情報を日常的に適用して、ヒトへの投与に適する用量を決定することができる。さらなる好適な動物モデルは、実施例の節に記載されている。
【０１６５】
用量は、一般的に、約０．０００１または０．００１または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であるが、他の要因の中で特に、化合物の活性、そのバイオアベイラビリティ、投与の様式および上で議論された様々な要因に応じて、より高いかより低くてよい。用量および間隔は、治療的または予防的効果を維持するのに十分な化合物（複数可）の血漿濃度を提供するために個別に調節することができる。例えば、化合物は、特に、投与の様式、治療すべき特定の適応症および処方医師の判断に応じて、１週に１回、１週に数回（例えば、１日おきに）、１日に１回または１日に複数回投与することができる。局部局所投与などの、局部投与または選択的摂取の場合、活性化合物（複数可）の有効局部濃度は、血漿濃度に関係しないことがある。当業者は、必要以上の実験を用いることなく、有効局部用量を最適化することができよう。
【０１６６】
好ましくは、上記化合物（複数可）は、実質的な毒性を生じることなく、治療的または予防的利益を提供する。上記化合物（複数可）の毒性は、標準の薬学的手順を用いて決定することができる。毒性および治療的（または予防的）効果の間の用量比は、治療指数である。高い治療指数を示す化合物（複数可）は好ましい。
【０１６７】
本発明の化合物は、抗高脂血症薬（ａｎｔｉ−ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄａｅｍｉｃ）、抗アテローム性動脈硬化症薬、抗糖尿病薬、抗狭心症薬、抗炎症薬、または抗高血圧薬またはＬｐ（ａ）を低下させる薬剤と組み合わせて、上述の疾患状態を治療するのにも有用であり得る。上の例には、スタチンなどのコレステロール合成阻害剤、プロブコールなどの抗酸化剤、インスリン増感剤、カルシウムチャネルアンタゴニスト、およびＮＳＡＩＤなどの抗炎症性薬が含まれる。Ｌｐ（ａ）低下用薬剤の例には、国際公開第９７／０２０３７号、国際公開第９８／２８３１０号、国際公開第９８／２８３１１号および国際公開第９８／２８３１２号（Ｓｙｍｐｈａｒ  ＳＡおよびＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）に記載されたアミノホスホネートが含まれる。
【０１６８】
好ましい併用療法は、本発明の化合物およびスタチンの使用である。スタチンは、コレステロール降下薬の周知のクラスであり、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチンおよびロスバスタチン（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ製のＳ−４５２２またはＺＤ  ４５２２とも称される）を含む。２種の薬剤は、医師の裁量に従って、実質的に同時にまたは異なる時間に投与することができる。
【０１６９】
冠状動脈性心臓病は、糖尿病による主な死亡原因であるため、さらなる好ましい併用療法は、本発明の化合物および抗糖尿病薬またはインスリン増感剤の使用である。このクラスの範囲内で、本発明の化合物を用いた使用のために好ましい化合物には、ＰＰＡＲγ活性化剤、例えば、Ｇ１２６２５７０（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）ならびにロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、トログリタゾンおよびピオグリタゾンなどのグリタゾンクラスの化合物が含まれる。
【０１７０】
本発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグは、市販の出発原料および／または従来の合成方法により調製される出発原料を用いて、様々な異なる合成経路によって合成し得る。本発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグを合成するために日常的に適用し得る好適な例示的方法は、その開示を参照により本明細書に組み込む米国特許第５，９５８，９３５号に見出される。したがって、多数の２，４−ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグ、ならびに中間体の合成を記載している特定の例は、その内容を参照により本明細書に組み込む米国特許第７，０６０，８２７号に記載されている。活性な２，４−ピリミジンジアミン化合物を合成するために日常的に使用および／または適合され得る好適な例示的方法は、それらの開示を参照により本明細書に組み込む２００３年１月３１日出願の国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／０３０２２号（国際公開第０３／０６３７９４号）、２００３年７月２９日出願の米国出願第１０／６３１，０２９号、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／２４０８７号（国際公開第２００４／０１４３８２号）、２００４年７月３０日出願の米国出願第１０／９０３，２６３号、および国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００４／２４７１６号（国際公開第００５／０１６８９３号）にも見出し得る。本明細書に記載された化合物（プロドラッグを含む）の全ては、これらの方法の日常の適合によって調製し得る。
【０１７１】
２，４−置換ピリミジンジアミンの例示的な合成方法は、参照により本明細書に組み込む米国特許第７，０６０，８２７号および米国特許出願公開第２００７−０２０３１６１Ａ１号に記載されている。当業者は、その中に記載されたように特定の２，４−置換ピリミジンジアミンの合成のためにこれらの方法を容易に適合させることもできるであろう。当業者は、いくつかの場合において、例えば、Ｒ２および／またはＲ４などの特定の置換基は、保護を必要とする官能基を含み得ることを理解されよう。使用される保護基の正確な種類は、特に、保護すべき官能基の種類および特定の合成スキームで使用される反応条件によって決まり、当業者には明らかであろう。特定の適用に適する保護基の選択、それらの結合および除去の手引きは、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ（前出）に見出し得る。
【０１７２】
本明細書に記載のプロドラッグは、上述の方法の日常の改変によって調製し得る。別法として、このようなプロドラッグは、好適に保護された２，４−ピリミジンジアミン６を好適なプロ基と反応させることによって調製し得る。本明細書に記載のプロドラッグを得るためのこのような反応を実施する条件および生成物を脱保護する条件は、周知である。
【０１７３】
一般的にピリミジン、およびスキーム（Ｉ）−（ＶＩＩ）に記載された出発原料を合成するのに有用な方法を教示している無数の文献は、当技術分野において公知である。特定の指針について、読者は、Ｂｒｏｗｎ，  Ｄ．  Ｊ．、「Ｔｈｅ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ」、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、１６巻（Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ，  Ａ．編）、１９６２年、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓの１部門）、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （「Ｂｒｏｗｎ  Ｉ」）；Ｂｒｏｗｎ，  Ｄ．  Ｊ．、「Ｔｈｅ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ」、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、１６巻、補足Ｉ（Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ，  Ａ．およびＴａｙｌｏｒ，  Ｅ．  Ｃ．編）、１９７０年、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓの１部門）、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（「Ｂｒｏｗｎ  ＩＩ」）；Ｂｒｏｗｎ，  Ｄ．  Ｊ．、「Ｔｈｅ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ」、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、１６巻、補足ＩＩ（Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ，  Ａ．およびＴａｙｌｏｒ，  Ｅ．  Ｃ．編）、１９８５年、Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （「Ｂｒｏｗｎ  ＩＩＩ」）；Ｂｒｏｗｎ，  Ｄ．  Ｊ．、「Ｔｈｅ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ」Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、５２巻（Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ，  Ａ．およびＴａｙｌｏｒ，  Ｅ．  Ｃ．編）、１９９４年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１〜１５０９頁（「Ｂｒｏｗｎ  ＩＶ」）；Ｋｅｎｎｅｒ，  Ｇ．  Ｗ．およびＴｏｄｄ，  Ａ．、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、６巻、（Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ，  Ｒ．  Ｃ．編）、１９５７年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、第７章（ピリミジン）；Ｐａｑｕｅｔｔｅ，  Ｌ．  Ａ．、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９６８年、Ｗ．  Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１〜４０１頁（ウラシル合成  ３１３頁、３１５頁；ピリミジンジアミン合成  ３１３〜３１６頁；アミノピリミジンジアミン合成  ３１５頁）；Ｊｏｕｌｅ，  Ｊ．  Ａ．、Ｍｉｌｌｓ，  Ｋ．およびＳｍｉｔｈ，  Ｇ．  Ｆ．、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、１９９５年、Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、ＵＫ、１〜５１６頁；Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ，  Ｈ．およびＲｕｈ−Ｐｏｈｌｅｎｚ，  Ｃ．、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００１年、１〜６３１頁（アシル化によるピリミジンの保護  ９０〜９１頁；ピリミジンのシリル化  ９１〜９３頁）；Ｊｏｕｌｅ，  Ｊ．  Ａ．、Ｍｉｌｌｓ，  Ｋ．およびＳｍｉｔｈ，  Ｇ．  Ｆ．、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、２０００年、Ｂｌａｃｋｗｅ��ｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｌｔｄ、Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫ、１〜５８９頁；およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜９巻（Ｔｒｏｓｔ，  Ｂ．  Ｍ．およびＦｌｅｍｉｎｇ，  Ｉ．編）、１９９１年、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫを参照されたい。
【０１７４】
当業者は、本明細書に記載された２，４−ピリミジンジアミン化合物は、プロ基で遮蔽してプロドラッグを生成し得る官能基を含み得ることを理解されよう。このようなプロドラッグは、通常、必ずしもそうでなくてもよいが、それらの活性な薬物形態に変換されるまで薬理学的に不活性である。実際に、本発明に記載された２，４−ピリミジンジアミン化合物の多くは、使用の条件下で加水分解可能であるか、または別な方法で開裂可能であるプロ部分を含む。例えば、エステル基は、一般的に、胃の酸性条件に曝露された場合、酸に触媒される加水分解を受けて親カルボン酸を生じ、腸または血液の塩基性条件に曝露された場合、塩基に触媒される加水分解を受ける。したがって、対象に経口で投与される場合、エステル部分を含む２，４−ピリミジンジアミン化合物は、エステル形態が薬理学的に活性であるか否かにかかわらず、それらの対応するカルボン酸のプロドラッグとみなし得る。
【０１７５】
プロ基（複数可）が代謝するメカニズムは、重要ではなく、例えば、上述のように、胃の酸性条件下での加水分解によって、ならびに／あるいは消化管および／または体の組織もしくは器官に存在する酵素によって引き起こされ得る。実際に、プロ基（複数可）は、体内の特定の部位において代謝するために選択し得る。例えば、多くのエステルは、胃に見出される酸性条件下で開裂される。胃の中で化学的に開裂して活性な２，４−ピリミジンジアミンになるよう設計されたプロドラッグは、このようなエステルを含むプロ基を使用することができる。別法として、プロ基は、エステラーゼ、アミダーゼ、リポラーゼ、ＡＴＰアーゼを含むホスファターゼおよびキナーゼなどの酵素の存在下で代謝するよう設計することができる。インビボで代謝し得る結合を含むプロ基は、周知であり、一例として、無制限に、エーテル、チオエーテル、シリルエーテル、シリルチオエーテル、エステル、チオエステル、カルボネート、チオカルボネート、カルバメート、チオカルバメート、尿素、チオ尿素、カルボキサミドなどを含む。いくつかの場合において、例えば、肝臓のシトクロムＰ４５０などの酸化酵素によって代謝可能な基に酸化される「前駆体」基を選択することができる。
【０１７６】
プロドラッグにおいて、任意の利用可能な官能基部分を、プロ基で遮蔽してプロドラッグを得ることができる。プロ部分に含まれるためにプロ基で遮蔽し得る２，４−ピリミジンジアミン化合物中の官能基には、それだけには限らないが、（第１級および第２級）アミン、ヒドロキシル、スルファニル（チオール）、カルボキシルなどが含まれる。使用の所望の条件下で開裂可能であるプロ部分を生じる官能基を遮蔽するのに適した無数のプロ基が当技術分野で公知である。これらのプロ基の全ては、単独または組み合わせて、プロドラッグに含まれ得る。
【０１７７】
２，４−ピリミジンジアミン化合物およびこれらの化合物を使用する方法のいくつかの実施形態において、プロ基（複数可）は、例えば、２，４−ピリミジンジアミン部分のＮ２窒素原子、２，４−ピリミジンジアミン部分のＮ４窒素原子、および／または２，４−ピリミジンジアミン化合物上の置換基に含まれる第１級もしくは第２級窒素原子を含む、任意の利用可能な第１級または第２級アミンに結合し得る。
【０１７８】
２，４−ピリミジンジアミン化合物およびこれらの化合物を使用する方法の特定の実施形態において、本明細書に記載されたプロドラッグは、二環式環の窒素原子（複数可）、２，４−ピリミジンジアミン部分のＮ２窒素および／または２，４−ピリミジンジアミン部分のＮ４窒素の１つまたは複数において、少なくとも１個のプロ基を含む置換または非置換の窒素含有二環式環で、２，４−ピリミジンジアミン部分のＮ４窒素において置換されている２，４−ピリミジンジアミン化合物である。
【０１７９】
上記の通り、それが使用の所望の条件下、例えば、胃中に見出される酸性条件下、および／またはインビボで見出される酵素によって代謝されて、生理活性な基、例えば、本明細書に記載の２，４−置換ピリミジンジアミンを生じ得る限り、プロ基の種類は重要ではない。したがって、当業者は、プロ基は、実施的に任意の公知のまたは後に発見されるヒドロキシル、アミンまたはチオール保護基を含み得ることを理解されよう。好適な保護基の限定されない例は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年（特に１０〜１４２頁（アルコール、２７７〜３０８頁（チオール）および３０９〜４０５頁（アミン）その開示は参照により本明細書に組み込んでいる）に見出すことができる。
【０１８０】
さらに、プロ基（複数可）の種類は、プロドラッグに所望の特性を付与するように選択することもできる。例えば、親油基は、水溶性を減少させるために使用することができ、親水基は、水溶性を増すために使用することができる。このように、選択された投与の様式のために特に作られたプロドラッグを得ることができる。プロ基は、例えば、受動的な腸吸収の改善、輸送を介した腸吸収の改善、早い代謝に対する保護（持続放出プロドラッグ）、組織選択的な送達、標的組織における受動的濃縮、特定の輸送体の標的化などの他の性質をプロドラッグに付与するよう設計することもできる。プロドラッグにこれらの特性を付与し得る基は、周知であり、例えば、その開示を参照により組み込むＥｔｔｍａｙｅｒら、２００４年、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．４７巻（１０号）：２３９３〜２４０４頁に記載されている。これらの参考文献に記載された種々の基の全ては、本明細書に記載されたプロドラッグに使用し得る。
【０１８１】
別の実施形態において、本発明は、対象、好ましくはヒトへの使用または埋め込みに適した補綴具に関する。上記デバイスは、本発明のピリミジンジアミンを含む組成物でコートされている。上記デバイスは、好ましくはステントである。本発明に従って使用される処方材料は、Ｓｙｋ阻害活性を有するピリミジンジアミンを含む。
【０１８２】
このような実施形態において、本発明の化合物は、例えば、対象、好ましくはヒトにおける埋め込みまたは他の使用に適する補綴具にコートまたはシールすることができる。このようなデバイスの例には、それだけには限らないが、ステントまたはステント／移植片、または市販の合成血管移植片または生体血管移植片を含む全てのタイプの血管形成デバイスが含まれる。当技術分野で公知の任意のステント、ステント／移植片または組織工学による血管移植片（「チューブ」）は、本発明の化合物でコートまたはシールすることができる。上記チューブは、金属であってよく、または生体適合性ポリマー、および生分解性ポリマー、例えば、ダクロンポリエステル、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリカーボネート、ポリメチルメタクリレート、ポリプロピレン、ポリアルキレンオキサレート、ポリビニルクロリド、ポリウレタン、ポリシロキサン、ナイロン、ポリ（ジメチルシロキサン）、ポリシアノアクリレート、ポリホスファゼン、ポリ（アミノ酸）、エチレングリコールＩジメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ＨＥＭＡ）、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、ポリ（グリコリド−ラクチド）コ−ポリマー、ポリ乳酸、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリジオキサノン、ポリ（γ−エチルグルタメート）、ポリイミノカルボネート、ポリ（オルトエステル）、ポリアンヒドリド、アルギネート、デキストラン、キチン、木綿、ポリグリコール酸、ポリウレタン、またはその誘導体類、すなわち、例えば、ポリマーが、タンパク質、核酸などの分子の結合を可能にしながら、それらの構造的な完全性を保持している結合部位または架橋基を含むように修飾されたポリマーから作製され得る。上記チューブは、布被覆金属構造であってもよい。上記チューブは、金属およびポリマーの組合せからも作製され得る。上記チューブは、例えば、直線、テーパー、分岐などの任意の所望の形状または形態に形づくることができ、例えば、コイルを用いるまたは用いない、けん縮、織り、編み、ベロア、ダブルベロアなどの繊維技術を用いて調製することができる。上記チューブは、例えば、形状が円形または幾何学的な線状またはふぞろいの孔隙を有する多孔質材料を使用して、化学押出、流し込みまたは成形によっても調製することができる。
【０１８３】
少なくとも１つの表面に十分な量の本発明の化合物をコートした補綴具を提供するのに利用可能な様々な製作方法がある。得られるコーティングは、好ましくは均一であり、デバイス表面（複数可）および周囲の組織の間の接触が妨げられるように一体となっていなくてはならない。上記化合物は、デバイスの少なくとも１つの表面に懸濁液の化合物をスプレーし、塗布表面を乾燥させることによってデバイスに塗布することができる。別の実施形態において、デバイスは、このような懸濁液中に浸漬することができ、または、上記化合物の懸濁液をデバイスに流し込むことによって、または、デバイス上に上記化合物の懸濁液を層状に重ねることによって、または、デバイスを上記化合物の懸濁液に含浸することによって、デバイスに塗布することができる。上記化合物は、チューブの内面に塗布することができる。チューブの内側に上記化合物を塗布することによって、上記化合物は、内腔壁の適切な再内皮化（ｒｅｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ）を促進し、創傷治癒を促進し、狭窄、再狭窄または内膜および新生内膜過形成などの１種または複数の心臓血管疾患状態を予防または阻害する。
【０１８４】
デバイスに塗布すべき製剤の特定の量は、様々な量の化合物をそれらに塗布したデバイスを比較し、例えば、測定によってそれぞれの有効性を求めることによって経験的に容易に決定することができる。同様に、標準の治療に詳しい関連分野の技術者は、デバイスの有効性を容易に評価することもできる。さらに、未処理のまたは架橋された化合物の２回以上のコートをデバイスに施すことができる。コート次第、デバイスを検査してコーティングに切れ目またはとぎれがないことを確かめることが非常に望ましい。
【０１８５】
ステントをコーティングする他の方法は、当技術分野で周知であり、本発明によって検討されており、例えば、米国特許第５，６３７，１１３号は、ポリマーフィルムによるステントのコーティングを記載しており、米国特許第５，８３７，３１３号は、薬物放出ステントのコーティング方法を記載しており、これらの特許の両方とも、それらの全体を、あらゆる目的で本明細書に組み込んでいる。
【０１８６】
特定の実施形態において、本発明の化合物でコートされたステントが提供される。ステント中のまたはステント上の化合物は、移植片拒絶の予防をするために、抗生物質薬もしくは抗ウイルス薬、またはそれらの混合物などの薬剤と複合することができる。コーティングに添加し得る追加の薬剤には、例えば、抗血小板薬、抗トロンビン、細胞増殖抑制剤および抗増殖剤が含まれる。
【０１８７】
コートされたデバイスを埋め込むために使用される方法は、コーティングされないこのようなデバイスの埋め込みに使用されるものと類似しており、当然、変更または修正すべき状態の性質によって決まる。手術は、局部または全身麻酔下で実施することができ、一般的に、埋め込み、挿入、および縫合を適応させるために間隔をあける切開を伴う。
【０１８８】
本発明を記載してきたが、以下の実施例を、例示のために限定せずに提供する。
【実施例】
【０１８９】
Ｖ．実施例
Ａ．実施例１：２，４−ピリミジンジアミンは原発性Ｂ細胞におけるαＩｇＭ誘発ＣＤ６９発現を阻害する
ヒトＢＪＡＢ  Ｂ細胞を、１０％  ＦＣＳ（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ）、ペニシリン、およびストレプトマイシンを追加したＲＰＭＩ  １６４０培地中で日常的に培養した。ＢＪＡＢ細胞を、刺激の２４時間前に２．５×１０５細胞／ｍｌに分けた。細胞を遠心分離し、３７℃で、５または１０μｇ／ｍｌ  抗ＩｇＭ  Ｆ（ａｂ’）２（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ、Ｗｅｓｔ  Ｇｒｏｖｅ、ＰＡ）の存在下で新しい完全ＲＰＭＩ  １６４０培地中に５×１０５細胞／ｍｌで再懸濁化し、次いで表面のＣＤ６９発現について評価した。ＣＤ６９は、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）により活性化されたＢ細胞により発現されるマーカーである。これらの活性化された細胞は、自己抗体およびアテローム性動脈硬化症に関与すると考えられている多様な炎症性サイトカインの供給源である（Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．８６巻：５１５〜５８１頁（２００６年））。
【０１９０】
【表１】
0005586482.tif 000021
Ｂ．実施例２：２，４−ピリミジンジアミンは、ＦｃγＲ架橋により誘発されるマスト細胞の活性化を阻害する
ヒトのマスト細胞を、参照により本明細書に組み込む米国特許出願公開第２００５−２３４０４９号に記載のようにＣＤ３８陰性前駆細胞から培養し分化した。例えば、２％  ＭｅＯＨおよび１％  ＤＭＳＯ、または対照緩衝剤を含むＭＴ（１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５．６ｍＭブドウ糖、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、０．１％ウシ血清アルブミン、（Ｓｉｇｍａ  Ａ４５０３））中に調製された６５μｌの種々の濃度の６−（５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（化合物１）を、二重の９６ウェルＶ字底プレートに添加した。ペレット化し再懸濁化（温ＭＴ中）したＣＨＭＣ細胞（６５μｌ）を各９６ウェルプレートに添加し、混合し３７℃で１時間インキュベートした。２５μｌの６×抗ＩｇＧウサギ  抗ヒトＩｇＧ、アフィニティー精製（Ｂｅｔｈｙｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｃａｔ  Ｎｏ．Ａ８０−１０５Ａ３）最終濃度  １μｇ／ｍｌを、試験ウェルに添加した。ＭＴ（２５μｌ）を対照ウェルに添加した。３７℃における６０分間のインキュベーション後、細胞および細胞残屑を、１０００ｒｐｍで１０分間、遠心分離することによってペレット化し、トリプターゼおよびロイコトリエンＣ４濃度を測定した。
【０１９１】
トリプターゼ濃度を測定するために、各ウェルからの２５μｌの上清を、新しい９６ウェル黒底プレートに移し、これに、トリプターゼアッセイ緩衝剤［０．１Ｍ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０％ｗ／ｖ  グリセロール、１０μＭ  ヘパリン（Ｓｉｇｍａ  Ｈ−４８９８）０．０１％  ＮａＮ３］中の新しいトリプターゼ基質溶液［（Ｚ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−ＡＭＣ２ＴＦＡ；Ｅｎｚｙｍｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、＃ＡＭＣ−２４６）］（１：２０００）の１００μｌを添加した。室温における３０分のインキュベーション後、プレートの光学濃度を、分光光度プレートリーダーで３５５ｎｍ／４６０ｎｍにおいて測定する。表２はＩＣ５０を提供している。
【０１９２】
ロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）濃度を、供給者（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｃａｔ  Ｎｏ．５２０２１１）の指示に従って適切に希釈した上清サンプルにＥＬＩＳＡキットを用いて定量した。
【０１９３】
脂質メディエーターの放出および／または合成の阻害を、ＬＴＣ４の放出を測定することによって評価し、サイトカインの放出および／または合成の阻害を、ＴＮＦα、ＩＬ−８、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１０およびＩＬ−１３を定量することによってモニターした。サイトカイン（ＴＮＦα、ＩＬ−８、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３）産生をＩｇＧ架橋の６〜８時間後に測定した。ロイコトリエンおよびサイトカイン濃度を、以下の市販のＥＬＩＳＡキット、すなわち、ＬＴＣ４（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＃５２０２１１）、ＴＮＦα（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  ＃ＫＨＣ３０１１）、ＧＭ−ＣＳＦ（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  ＃ＫＨＣ０９０１）、ＩＬ−１０（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  ＃ＫＨＣ０１２２）、およびＩＬ−１３（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  ＃ＫＨＣ０１３２）を用いて定量した。
【０１９４】
【表２】
0005586482.tif 000022
Ｃ．実施例４：２，４−ピリミジンジアミンはＳｙｋ媒介経路により血小板を活性化する
少なくとも７日間、いかなる薬剤も摂取していなかった健康なボランティアからのヒト末梢血を、Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ−ＡＣＤチューブ（クエン酸デキストロース（ＡＣＤ）溶液チューブ、ＶＷＲ  Ｃａｔ．Ｎｏ．ＶＴ４６０６）に引き込んだ。多血小板血漿（ＰＲＰ）および乏血小板血漿（ＰＰＰ）を、異なる遠心分離（それぞれ２００ｇおよび＞２５００ｇ、２０分、室温）によって調製した。ＰＲＰ中の血小板を、ＭＴ緩衝剤（１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５．６ｍＭ  ブドウ糖、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、０．１％  ＢＳＡ；ｐＨ７．４）中に先に希釈しておいた試験物質−ＤＭＳＯ溶液とともに３７℃で１０分間インキュベートした。試験物質は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｃａｔ  Ｎｏ．Ｄ２６５０）、ワートマニン  Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｆｕｎｉｃｕｌｏｓｕｍ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｃａｔ  Ｎｏ．Ｗ１６２８）、および６−（５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（化合物１）を含んだ。
【０１９５】
２０μｇ／ｍＬのコラーゲン（Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ．Ｎｏ．３８５）、３３μＭのアデノシン５’−二リン酸（ＡＤＰ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃａｔ．Ｎｏ．Ａ２７５４）、または３３ｎｇ／ｍＬのホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｐ８１３９）で、３７℃において１５分間、細胞を刺激し、次いで、室温において暗所で２０分間、染色抗体（ａｎｔｉ−ＣＤ６２Ｐ  ＰＥ）とともにインキュベートし、室温において暗所で３０分間、パラホルムアルデヒド（Ｃｙｔｏｆｉｘ固定緩衝剤）で固定した。最終的に、細胞を、２％ウシ胎仔血清を含むＰＢＳで洗浄し、フローサイトメトリー前に４℃で暗所に貯蔵した。ＦＡＣＳｃａｌｉｂｕｒフローサイトメーター（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を用いて、測定を行った。ＣＤ６２Ｐ発現を、縦軸上の幾何平均蛍光として表した。図２を参照されたい。
【０１９６】
化合物１は、コラーゲン受容体に媒介される血小板活性化を阻害した。しかし、化合物１は、ＡＤＰまたはＰＭＡにより誘発される血小板におけるＣＤ６２Ｐ表面の上方調節を阻害せず、化合物１は、Ｓｙｋ依存性経路、すなわち、コラーゲン媒介シグナル伝達を介して血小板に作用していることが確認された。
【図１】
0005586482.tif 000025
【図２】
0005586482.tif 000026