(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005478612.tif 000004
〔式中、
−  Ｒ1は、メトキシ基またはメチルチオ基であり；
−  Ｒ2は、Ｏ−グリコシルオキシ残基であり、該グリコシルは、Ｄ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−キシロース、およびＬ−ラムノースからなる群から選択される〕
を有する化合物の調製方法であって、
アセチル基で保護された１−アセチル化糖を、式ＩＩ：
【化２】
0005478612.tif 000005
〔式中、Ｒ1は、上記に定義されたとおりである〕を有する化合物と、ルイス酸および有機塩基の存在下で反応させ、続いてグリコシル部分から保護基を除去することを含む方法。
【請求項２】
前記保護基が塩基性加水分解によって開裂される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記保護基が、アミンとの反応による求核置換を介して開裂される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
反応が、アセトニトリル、ニトロメタン、ハロゲン化炭化水素およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒において実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ルイス酸が三フッ化ホウ素である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記塩基が１，１，３，３−テトラメチルグアニジンである、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コルヒチンおよびチオコルヒチングリコシド、ならびにそれらの誘導体の調製方法を開示する。
【背景技術】
【０００２】
コルヒチン（Ｉ、Ｒ1＝Ｒ2＝ＯＭｅ）は、痛風の治療のための療法において長い間広く使用されているアルカロイドである。加えて、コルヒチンは、細胞分裂において紡錘体の形成を阻止することにより作用する非常に強力な細菌発育阻止剤であり、この特性は、あらゆる抗腫瘍活性について十分に調査されており、多数のコルヒチン誘導体がこの目的のために調製されている。コルヒチンおよびチオコルヒチン（Ｉ、Ｒ1＝ＳＭｅ、Ｒ2＝ＯＭｅ）は、一連の活性薬の調製に有用な出発材料である。
【０００３】
３−Ｏ−デメチル−チオコルヒチングルコシドまたはチオコルチコシド(thiocolchicoside)（Ｉ、Ｒ1＝ＳＭｅ、Ｒ2＝β−Ｄ−Ｏ−グルコシル）は、薬剤学の分野において、主に筋肉−骨格系の疾患の療法において著しく重要な用途がある活性成分である。３−Ｏ−デメチルコルヒチングルコシドまたはコルチコシド(colchicoside)（Ｉ、Ｒ1＝ＯＭｅ、Ｒ2＝β−Ｄ−Ｏ−グルコシル）も既知であり、薬理学的活性が付与されている。
【０００４】
したがって、薬理学的研究に使用するための化合物および新規誘導体の両方の調製を容易にする、コルヒチン型化合物のグリコシド化の効率的な方法は、重要である。
【０００５】
ＦＲ２１１２１３１(特許文献１)は、２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミドとデメチル−チオコルヒチンとの反応を含む、チオコルヒチンのグリコシド化の方法を開示する。この方法は、収率が低く、長い連結型(articulated)の方法に時間が必要とされるため、不十分なものである。
【０００６】
ＵＳ５７７７１３６（特許文献２）は、保護フッ化糖、特に１−フルオログルコースおよび１−フルオロフコースの保護誘導体の使用を伴うグリコシド化の方法を記載する。記載されている方法は、特に、コルヒチンおよびチオコルヒチンの３−Ｏ−グルコシルまたは３−Ｏ−フコシル誘導体の調製に限定されている。記載されている収率が十分なものであったとしても、この方法は、適切に活性化された糖誘導体、すなわちフッ化糖の調製を必要とし、そのことは、合成における追加の工程、ならびに比較的安定した試薬の調製および保存を意味する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】仏国特許発明第２１１２１３１号明細書
【特許文献２】米国特許第５７７７１３６号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の方法は、コルヒチンまたはチオコルヒチン基質のグルコシル化剤として、１−ハロ糖の代わりに、保護１−アセチル糖誘導体、特に過アセチル化糖を使用することに基づいている。これらの化合物は、単糖類の最も単純であり、安価であり、明らかに安定した誘導体であり、これらの使用は、グリコシルコルチノイド(glycosyl colchinoid)の合成にとって有利である。
【０００９】
したがって、本発明は、式Ｉ：
【００１０】
【化１】
0005478612.tif 000002
【００１１】
〔式中、
−  Ｒ1は、メトキシ基またはメチルチオ基であり；
−  Ｒ2は、Ｏ−グリコシルオキシ残基である〕
を有する化合物の調製方法に関する。
【００１２】
式Ｉの化合物の調製方法は、保護１−アセチル化糖を、式ＩＩ：
【００１３】
【化２】
0005478612.tif 000003
【００１４】
〔式中、Ｒ1は、上記に定義されたとおりである〕を有する化合物と反応させ、続いてグリコシル残基に存在する任意の保護基を開裂することを含む。１−アセチル−グリコースは、通常、エステル基、典型的にはアセチル基で保護されており、したがって、本発明の方法の最終工程は、保護アセチル基の除去である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、保護１−アセチル糖と式ＩＩを有する化合物との反応を伴う。次に、得られた生成物を、グリコース残基に存在する保護基の開裂に付して、
−  Ｒ1が、メトキシ基またはメチルチオ基であり；
−  Ｒ2が、Ｏ−グリコシルオキシ残基である
式Ｉを有するコルヒチンまたはチオコルヒチングリコシドを形成する。
【００１６】
グリコシド化反応は、好ましくは、アセトニトリル、ニトロメタン、ハロゲン化炭化水素およびそれらの混合物から選択される溶媒において実施される。アセトニトリルの使用が特に好ましい。反応は、ルイス酸、好ましくは三フッ化ホウ素の存在下、１５分間から６時間、好ましくは３０分間から２時間の範囲の時間、０℃から溶媒の還流温度までの温度、好ましくは室温により、不活性雰囲気下で実施される。有機塩基の存在も、反応が進行するために必要である。１，１，３，３−テトラメチルグアニジンの使用が特に好ましい。本発明の方法は、可能性のある２つのアノマー異性体のうちの１つしかもたらさない立体選択性であるという利点を有する。特に、グルコ系（Ｄ−グルコース、Ｄ−ガラクトースおよびＤ−キシロースのようなエクアトリアルＣ−２置換基）に属する糖類である場合、β−（１，２−トランス）異性体が選択的に得られる。マンノ系（Ｌ−ラムノースのようなアキシアルＣ−２置換基）に属する糖類では、出発材料として、α−（１，２−トランス）異性体が独占的に形成される。保護基の除去は、特に中間体過アセチルグリコシドが単離されていない場合、水性媒質中の塩基性加水分解により、または例えばジメチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、ピペリジンもしくは同様のもののような第二級アミンでの求核置換により、実施することができる。
【００１７】
周知のチオコルチコシドまたは３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−３−Ｏ−デメチルチオコルヒチンを合成する改善された方法も、本発明の特定の目的である。
【００１８】
本発明の方法は、コルヒチンおよびチオコルヒチンまたはそれらの誘導体の既知の調製方法に優る多様な利点を提供する。これらの利点には、下記が含まれる：
−  １−ハロ糖のような適切に活性化されたグリコシル反応体の調製のバイパス；
−  安定した容易に調製される１−アセチル保護グリコース（例えば、過アセチルグリコース）の使用；
−  粗反応混合物から最終生成物を直接結晶化する可能性；
−  ガラクトシド、ラムノシドなどのような、従来技術の方法により得ることが難しいグリコシルコルチノイドの調製。
【実施例】
【００１９】
以下の例は本発明をさらに詳細に説明する。
【００２０】
１）チオコルチコシド（３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−３−Ｏ−デメチルチオコルヒチン）の合成
３−Ｏ−デメチルチオコルヒチン(２．０ｇ)を、窒素雰囲気下、室温でアセトニトリル(２０ｍｌ)に懸濁し、続いて、１,１,３,３−テトラメチルグアニジン(１．８ｍｌ)、１,２,３,４,６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース(５．６０ｇ)のアセトニトリル(１０ｍｌ)溶液、最後に三フッ化ホウ素(７．２ｍｌ)を連続して添加する。
【００２１】
反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に５℃に冷却し、２Ｍ  ＫＯＨ(約２０ｍｌ)の添加によりｐＨ約６にして反応を停止させる。水層を分離し、アセトニトリル(１０ｍｌ)で抽出する。合わせた有機層を、０．５Ｍ  ＮａＨＳＯ4(２０ｍｌ)、６％ＮａＨＣＯ3(２０ｍｌ)およびブライン(２０ｍｌ)により連続して洗浄する。
【００２２】
溶媒を真空下で除去し、９５％エタノール(３０ｍｌ)に代える。２Ｍ  ＮａＯＨ(４０ｍｌ)を添加し、溶液を反応が完了するまで(約２時間)撹拌する。
【００２３】
１Ｍ  ＮａＨＳＯ4を添加してｐＨ＝７にし、次にエタノールを真空下で蒸発させる。
【００２４】
水層を２回ジクロロメタン(２×２０ｍｌ)で抽出し、有機相を水(２０ｍｌ)で逆抽出し、次に廃棄する。合わせた水層を、チオコルチコシドが完全に抽出されるまで、ジクロロメタン−エタノールの１：１混合物で抽出する。有機層を２０％ＮａＣｌ溶液(３０ｍｌ)で洗浄し、次に２０ｍｌに濃縮し、室温で２時間、撹拌下で放置して結晶化させる。生成物を濾過により収集する。２．００ｇのチオコルチコシドを得て(収率７１％)、物理および分光データは、文献に報告されたものと同一である。
【００２５】
２）３−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−３−Ｏ−デメチルチオコルヒチンの合成
３−Ｏ−デメチルチオコルヒチン(１．０ｇ)を、窒素雰囲気下、室温でアセトニトリル(１０ｍｌ)に懸濁し、続いて、１,１,３,３−テトラメチルグアニジン(０．９ｍｌ)、１,２,３,４,６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノース(２．８０ｇ)のアセトニトリル(１０ｍｌ)溶液、最後に三フッ化ホウ素(３．６ｍｌ)を連続して添加する。
【００２６】
反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に５℃に冷却し、２Ｍ  ＮａＯＨ(約１０ｍｌ)の添加によりｐＨ約６にして反応を停止させる。水層を分離し、アセトニトリル(１０ｍｌ)で抽出する。合わせた有機層を、１Ｍ  ＮａＨＳＯ4(１０ｍｌ)、６％ＮａＨＣＯ3(１０ｍｌ)およびブライン(１０ｍｌ)により連続して洗浄する。
【００２７】
溶媒を真空下で除去し、９５％エタノール(２０ｍｌ)に代える。２Ｍ  ＮａＯＨ(２０ｍｌ)を添加し、溶液を反応が完了するまで(約２時間)撹拌する。
【００２８】
０．５Ｍ  ＮａＨＳＯ4を添加してｐＨ＝７にし、次にエタノールを真空下で蒸発させる。
【００２９】
水層を２回ジクロロメタン(２×２０ｍｌ)で抽出し、有機相を水(２０ｍｌ)で逆抽出し、次に廃棄する。合わせた水層を、チオコルチコシドが完全に抽出されるまで、ジクロロメタン−エタノールの１：１混合物で抽出する。有機層を２０％ＮａＣｌ溶液(２０ｍｌ)で洗浄し、次に溶媒をメタノールに代え、１５ｍｌに濃縮し、室温で２時間、撹拌下で放置して結晶化させる。生成物を濾過により収集する。８５５ｍｇの生成物(収率６１％)、融点＝２５５〜６℃を得る。
【００３０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．８６(１Ｈ,ｍ)；１．８７(３Ｈ,ｓ)；２．０６(１Ｈ,ｍ)；２．２４(１Ｈ,ｍ)；２．４３(３Ｈ,ｓ)；２．５５(１Ｈ,ｍ)；３．４５(１Ｈ,ｍ)；３．５７  ３Ｈ,ｓ)；３．６０(１Ｈ,ｍ)；３．６２(１Ｈ,ｍ)；３．６７(１Ｈ,ｍ)；３．７４(１Ｈ,ｍ)；３．８７(３Ｈ,ｓ)；４．３６(１Ｈ,ｍ)；４．５２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝４．４Ｈｚ)；４．６８(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝５．７Ｈｚ)；４．８５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５．７Ｈｚ)；４．９１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．８Ｈｚ)；５．１４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５．６Ｈｚ)；６．８８(１Ｈ,ｓ)；７．０４(１Ｈ,ｓ)；７．１７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０．７Ｈｚ)；７．２９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０．７Ｈｚ)；８．６０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．３Ｈｚ)。
【００３１】
ＭＳ+（ｍ／ｚ）：１１４９．０[２Ｍ＋Ｎａ]+、１１２６．７[２Ｍ＋Ｈ]+、５８６．３[Ｍ＋Ｎａ]+、５６４．２[Ｍ＋Ｈ]+、４０２．２[Ｍ−ｇａｌ＋Ｈ]+。
【００３２】
３）３−Ｏ−α−Ｌ−ラムノピラノシル−３−Ｏ−デメチルチオコルヒチンの合成
３−Ｏ−デメチルチオコルヒチン(２．０ｇ)を、窒素雰囲気下、室温でアセトニトリル(２０ｍｌ)に懸濁し、続いて、１,１,３,３−テトラメチルグアニジン(１．８ｍｌ)、１,２,３,４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−ラムノピラノース(４．７７ｇ)のアセトニトリル(１０ｍｌ)溶液、最後に三フッ化ホウ素(８．４ｍｌ)を連続して添加する。
【００３３】
反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に５℃に冷却し、２Ｍ  ＮａＯＨの添加によりｐＨ約６にして反応を停止させる。水層を分離し、アセトニトリルで抽出する。合わせた有機層を、１Ｍ  ＮａＨＳＯ4、６％ＮａＨＣＯ3およびブラインにより連続して洗浄する。
【００３４】
溶媒を真空下で除去し、９５％エタノール(２０ｍｌ)に代える。２Ｍ  ＮａＯＨ(１５ｍｌ)を添加し、溶液を反応が完了するまで(約２時間)撹拌する。
【００３５】
１Ｍ  ＮａＨＳＯ4を添加してｐＨ＝７にし、次にエタノールを真空下で蒸発させる。
【００３６】
水層を２回ジクロロメタン(２×２０ｍｌ)で抽出し、有機相を水(２０ｍｌ)で逆抽出し、次に廃棄する。合わせた水層を、チオコルチコシドが完全に抽出されるまで、ジクロロメタン−エタノールの１：１混合物で抽出する。有機層を２０％ＮａＣｌ溶液(３０ｍｌ)で洗浄し、次に溶媒をメタノールに代え、１５ｍｌに濃縮し、室温で２時間、撹拌下で放置して結晶化させる。生成物を濾過により収集する。２．０３ｇの３−Ｏ−α−Ｌ−ラムノピラノシル−３−Ｏ−デメチルチオコルヒチン(収率７８％)、融点＝２５４〜５℃を得る。
【００３７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ(ｐｐｍ)：１．１９(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ)；１．８７(１Ｈ,ｍ)；１．８８(３Ｈ,ｓ)；２．０４(１Ｈ,ｍ)；２．２２(１Ｈ,ｍ)；２．４４(３Ｈ,ｓ)；２．６１(１Ｈ,ｍ)；３．３５(１Ｈ,ｍ)；３．５９(３Ｈ,ｓ)；３．７０(１Ｈ,ｍ)；３．７１(１Ｈ,ｍ)；３．８５(３Ｈ,ｓ)；４．３５(１Ｈ,ｍ)；４．８２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５．７Ｈｚ)；４．９４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５．７Ｈｚ)；５．１２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝４．３Ｈｚ)；５．３９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１．８Ｈｚ)；６．８８(１Ｈ,ｓ)；７．０５(１Ｈ,ｓ)；７．１６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０．７Ｈｚ)；７．２９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０．７Ｈｚ)；８．６８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．５Ｈｚ)。
【００３８】
ＭＳ+（ｍ／ｚ）：１１１７．１[２Ｍ＋Ｎａ]+、５７０．３[Ｍ＋Ｎａ]+、５４８．２[Ｍ＋Ｈ]+、４０２．２[Ｍ−ｒｈａ＋Ｈ]+。
【００３９】
４）３−Ｏ−β−Ｄ−キシロピラノシル−３−Ｏ−デメチルチオコルヒチンの合成
１５．０ｇの３−Ｏ−デメチルチオコルヒチンを、窒素雰囲気下、１４０ｍｌのアセトニトリルに撹拌しながら懸濁する。
【００４０】
１３．５ｍｌの１,１,３,３−テトラメチルグアニジンを添加して、混合物を濃い赤色溶液に変える。Ｄ−キシローステトラアセテート３４．３ｇのアセトニトリル６０ｍｌ溶液を添加し、最後に、内部温度をおよそ２０℃の保持しながら、４５ｍｌのＢＦ3・Ｅｔ2Ｏを滴下添加する。溶液を反応が完了するまで２時間撹拌し、次に５℃に冷却し、１２０ｍｌの２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ約７に調整する。
【００４１】
相を分離し、水相を２５ｍｌのアセトニトリルで逆抽出する。有機層を、５０ｍｌの１Ｍ  ＮａＨＳＯ4、６０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ3、最後に５０ｍｌのブラインにより連続して洗浄する。有機層を濃縮して１５０ｍｌの容量にし、５０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを添加し、混合物を室温で１時間放置して結晶化させる。固体を濾過により収集し、４０ｍｌのアセトニトリル−ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの１：１で洗浄し、乾燥して、１９．８ｇの３−Ｏ−β−Ｄ−(２',３',４'−トリアセチル)キシロピラノシル−３−Ｏ−デメチルチオコルヒチンを得る。
【００４２】
１９．４ｇのこの中間体を３００ｍｌのメタノールに懸濁し、１６ｍｌのジエチルアミンを添加し、混合物を４０℃で２時間、反応が完了するまで加熱する。
【００４３】
得られた溶液を濃縮して、１１０ｍｌの容量にし、室温で１時間結晶化させる。固体を濾過により収集し、２５ｍｌのメタノールで洗浄し、乾燥して、１３．７ｇの生成物(総収率：７０％)、融点＝２３３〜４℃を得る。
【００４４】
ＩＲ  ｃｍ-1：３２９５，２９４０，２８６７，１６３６，１６０１，１５５８，１５０７，１４８０，１４２４，１３４８，１３１７，１０７４，１０２９，８７０，５９４。
【００４５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ(ｐｐｍ)：１．８６(１Ｈ,ｍ)；１．８７(３Ｈ,ｓ)；２．０４(１Ｈ,ｍ)；２．２４(１Ｈ,ｍ)；２．４３(３Ｈ,ｓ)；２．６１(１Ｈ,ｍ)；３．２８(１Ｈ,ｍ)；３．３１(１Ｈ,ｍ)；３．３３(１Ｈ,ｍ)；３．４３(１Ｈ,ｍ)；３．５７(３Ｈ,ｓ)；３．８２(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１１．２Ｈｚ,５．１Ｈｚ)；３．８６(３Ｈ,ｓ)；４．３６(１Ｈ,ｍ)；４．９８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．２Ｈｚ)；５．０８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝４．８Ｈｚ)；５．１１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝４．８Ｈｚ)；５．３４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５．７Ｈｚ)；６．８６(１Ｈ,ｓ)；７．０５(１Ｈ,ｓ)；７．１６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０．７Ｈｚ)；７．２８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０．７Ｈｚ)；８．６０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．３Ｈｚ)。
【００４６】
ＭＳ+（ｍ／ｚ）：１０６７．７[２Ｍ＋Ｎａ]+、１０６６．５[２Ｍ＋Ｈ]+、５５６．２[Ｍ＋Ｎａ]+、５３４．２[Ｍ＋Ｈ]+、４０２．２[Ｍ−ｘｙｌ＋Ｈ]+。
【００４７】
５）３−Ｏ−β−Ｄ−キシロピラノシル−３−Ｏ−デメチルコルヒチンの合成
２．０ｇの３−Ｏ−デメチルコルヒチンを、窒素雰囲気下、１８ｍｌのアセトニトリルに撹拌しながら懸濁する。
【００４８】
１．９ｍｌの１,１,３,３−テトラメチルグアニジンを添加して、混合物を濃い赤色溶液に変える。Ｄ−キシローステトラアセテート４．９ｇのアセトニトリル１０ｍｌ溶液を添加し、最後に、内部温度をおよそ２０℃の保持しながら、５．２ｍｌのＢＦ3・Ｅｔ2Ｏを滴下添加する。溶液を反応が完了するまで２時間撹拌し、次に５℃に冷却し、２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ約７に調整する。
【００４９】
相を分離し、水相を１０ｍｌのアセトニトリルで逆抽出する。有機層を、１Ｍ  ＮａＨＳＯ4、５％ＮａＨＣＯ3、最後にブラインにより連続して洗浄する。溶媒をメタノール(３０ｍｌ)に代え、６．４ｍｌのジエチルアミンを添加し、混合物を４０℃で２時間、完了するまで加熱する。
【００５０】
溶媒を蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ８５：１５のカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を除去して、２．２９ｇの無定形生成物（総収率：８６％）を得る。
【００５１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ(ｐｐｍ)：１．８６(１Ｈ,ｍ)；１．８７(３Ｈ,ｓ)；２．０３(１Ｈ,ｍ)；２．２３(１Ｈ,ｍ)；２．５９(１Ｈ,ｍ)；３．２８(１Ｈ,ｍ)；３．３１(１Ｈ,ｍ)；３．３３(１Ｈ,ｍ)；３．４２(１Ｈ,ｍ)；３．５５(３Ｈ,ｓ)；３．８１(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１０．８Ｈｚ,５．０Ｈｚ)；３．８６(３Ｈ,ｓ)；３．９０(３Ｈ,ｓ)；４．３５(１Ｈ,ｍ)；４．９７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．２Ｈｚ)；５．０６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝４．６Ｈｚ)；５．１０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝４．８Ｈｚ)；５．３３(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５．３Ｈｚ)；６．８４(１Ｈ,ｓ)；７．０４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０．７Ｈｚ)；７．１２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０．７Ｈｚ)；７．１５(１Ｈ,ｓ)；８．６０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．３Ｈｚ)。ＭＳ+（ｍ／ｚ）：１０５６．８[２Ｍ＋Ｎａ]+、５４０．３[Ｍ＋Ｎａ]+、５１８．２[Ｍ＋Ｈ]+、３８６．２[Ｍ−ｘｙｌ＋Ｈ]+。