(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩：
【化１】
0005474548.tif 000047
(式中、Yは、CO2R2（R2は、HまたはC1〜C6アルキル)であり；
Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはチエニレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり；
Gは、O、またはSであり；
Jは、Hであり；そして、
Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
【請求項２】
下記の構造を有するカルボン酸である化合物、またはその製薬上許容し得る塩：
【化２】
0005474548.tif 000048
(式中、YはCO2Hであり；
Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはチエニレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり；
Gは、O、またはS；
Jは、Hであり；そして、
Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
【請求項３】
Rが、C1-10アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Aが、5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
下記式を有する、請求項１項記載の化合物。
【化３】
0005474548.tif 000049
または
【化４】
0005474548.tif 000050
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物を含む眼圧降下用医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の、哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物含む組成物、容器、並びに前記組成物を緑内障または高眼圧症の治療のために哺乳類に投与するための使用説明書を含むキット。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物を含み、眼科的に許容し得る液体である組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
眼圧降下剤は、術後およびレーザー線維柱帯切除術後の高眼圧エピソード、緑内障のような多くの種々の高眼圧症状の治療において、さらには、術前補助薬として有用である。プロスタグランジン作用薬は、眼圧降下剤として有用であることが証明されている。
本明細書において開示する化合物は、眼圧降下剤である。
【０００２】
本明細書においては、下記の構造を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグを開示する：
【化１】
0005474548.tif 000002
(式中、Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2は、SまたはOによって置換し得；
Gは、O、S、S=O、またはS(=O)2であり；
Jは、H、ハロゲン、CF3、またはC1-6アルキルであり；そして、
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
【０００３】
また、本明細書においては、下記の構造を有するカルボン酸またはそのバイオイソスター、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグも開示する：
【化２】
0005474548.tif 000003
(式中、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得；
Gは、O、S、S=O、またはS(=O)2であり；
Jは、H、ハロゲン、CF3、またはC1-6アルキルであり；そして、
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
１つの実施態様においては、Bが非置換アリールまたはヘテロアリールであり、J1がHである場合、J2は、Hではない。
【０００４】
“バイオイソスターは、化学的または物理的類似性を有し且つ広範囲の同様な生物学的特性を生じる置換基または基である”。Silverman, Richard B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Edition, Amsterdam: Elsevier Academic Press, 2004, p. 29。
限定するつもりはないが、有機酸官能基は、カルボン酸のバイオイソスターである。有機酸官能基は、有機分子上の酸性官能基である。限定するつもりはないが、有機酸官能基は、炭素、イオウまたはリンの酸化物を含み得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、ある種の化合物においては、Yは、カルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸官能基である。
さらに、上記の有機酸の１つの14個までの炭素原子を含むアミドまたはエステルも意図する。エステルにおいては、ヒドロカルビル成分により、カルボン酸エステル、例えば、CO2Me、CO2Et等におけるように、酸の水素原子を置換する。
【０００５】
アミドにおいては、アミン基により、上記酸のOHを置換する。アミドの例としては、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2およびCONH(CH2CH2OH)があり、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである。また、CONHSO2R2のような成分は、スルホン酸R2-SO3Hのアミドであるとみなし得るという事実にもかかわらずカルボン酸のアミドである。また、次のアミド類もとりわけ意図する：CONSO2-ビフェニル、CONSO2-フェニル、CONSO2-ヘテロアリールおよびCONSO2-ナフチル。上記ビフェニル、フェニル、ヘテロアリールまたはナフチルは、置換しても置換しなくてもよい。
【０００６】
Han等(Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 15 (2005) 3487-3490)は、下記に示す基が、カルボン酸に対する適切なバイオイソスターであることを最近証明している。これらの基を有する化合物のHCV NS3プロテアーゼ抑制における活性は、その基をCO2Hによって置換している同様な化合物と匹敵するか或いはそれよりも優れていた。即ち、Yは、下記に示す任意の基であり得る。
【０００７】
Han等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化３】
0005474548.tif 000004
【０００８】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであり得る。エーテルは、ヒドロキシルの水素が炭素によって置換されている官能基であり、例えば、Yは、CH2OCH3、CH2OCH2CH3等である。また、これらの基も、カルボン酸のバイオイソスターである。
“14個までの炭素原子”とは、カルボン酸エステルまたはアミドのカルボニル炭素、およびエーテルの-CH2O-C中の両炭素原子を含むY成分全体が0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有することを意味する。
【０００９】
最後に、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、テトラゾリル官能基であり得る。
限定するつもりはないが、上記で示したYを有する化合物の例を、下記に示す。これらの例においては、Rは、本明細書において定義した限定を条件として、Hまたはヒドロカルビルである。下記の各構造体は、個々に意図する特定の実施態様、並びに下記の構造によって示される化合物の製薬上許容し得る塩類およびプロドラッグを示す。しかしながら、下記に示す構造の範囲に属し得ない他の例も可能である。
【化４】
0005474548.tif 000005
【００１０】
テトラゾリル官能基は、カルボン酸のもう１つのバイオイソスターである。非置換テトラゾリル官能基は、２つの互変異性形を有し、水性または生物学的媒質中で急速に相互転換し得、従って、互いに等価である。これらの互変異性体を、下記に示す。
【化５】
0005474548.tif 000006
さらに、R2がC1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである場合、下記に示すもののような他の異性体形のテトラゾリル官能基も可能であり、C12までの非置換およびヒドロカルビル置換テトラゾリルは、用語“テトラゾリル”の範囲内であるとみなす。
【化６】
0005474548.tif 000007
【００１１】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、１つの実施態様においては、Yは、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、および下記である：
【化７】
0005474548.tif 000008
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)。
【００１２】
Silverman(p.30)によれば、下記に示す成分もカルボン酸のバイオイソスターである。
Silvermanに従うカルボン酸バイオイソスター
【化８】
0005474548.tif 000009
【００１３】
Orlek等(J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735)は、カルボン酸に対する適切なバイオイソスターとしてのオキサジアゾール類を開示している。これらのエステル代替物は、改良された代謝安定性を有する強力なムスカリン作用薬であることが証明されている。また、オキサジアゾール類は、Anderson等(Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 417-425)によって、ベンゾジアゼピンレセプターにおいて改良された生体内有効性を有するカルボキサミド代替物としても説明されている。
【００１４】
Orlek等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化９】
0005474548.tif 000010
Kohara等(J. Med. Chem. 1996, 39, 5228-5235)は、テトラゾールに対する適切なバイオイソスターとしての酸性複素環を開示している。これらのカルボン酸代替物は、改良された代謝安定性を有する強力なアンジオテンシンIIレセプター拮抗薬であることが証明されている。
【００１５】
Kohara等に従うテトラゾールバイオイソスター
【化１０】
0005474548.tif 000011
Drysdale等(J. Med. Chem. 1992, 35, 2573-2581)は、非ペプチドCCK-Bレセプター拮抗薬のカルボン酸擬態物を開示している。これらのバイオイソスターの多くの結合親和性は、親カルボン酸と同様である。
【００１６】
Drysdale等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化１１】
0005474548.tif 000012
【００１７】
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の-CH2-はSまたはOによって置換し得、1個の-CH2-CH2-は、-CH=CH-または-C≡C-によって置換し得る。
【００１８】
従って、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり得る。
また、Aは、炭素のいずれかがSまたはOによって置換されているこれら３つの成分の１つに関連する基であり得る。例えば、Aは、Sにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
【化１２】
0005474548.tif 000013
【００１９】
また、Aは、Oにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
【化１３】
0005474548.tif 000014
また、Aは、下記の１つ等のように、１個の炭素原子を置換しているOおよびもう１個の炭素原子を置換しているSを有し得る。
【化１４】
0005474548.tif 000015
【００２０】
また、ある種の実施態様においては、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の-CH2-はSまたはOによって置換し得、1個の-CH2-CH2-は、-CH=CH-または-C≡C-によって置換し得る。換言すれば、１つの実施態様においては、Aは、
1) a) 1、2、3または4個の-CH2-成分、またはb) 0、1または2個の-CH2-成分および-CH=CH-または-C≡C-；および、
2) Ar、例えば、-CH2-Ar-、-(CH2)2-Ar-、-CH=CH-Ar-、-C≡C-Ar-、-CH2-Ar-CH2-、-CH2Ar-(CH2)2-、-CH2Ar-CH=CH-、-CH2Ar-C≡C-、-(CH2)2-Ar-(CH2)2-等を含み；
もう１つの実施態様においては、Aは、
1) a) Oおよび0、1、2または3個の-CH2-成分、またはb) Oおよび0または1個の-CH2-成分および-CH=CH-または-C≡C-；および、
2) Ar、例えば、-O-Ar-、Ar-CH2-O-、-O-Ar-(CH2)2-、-OAr-CH=CH-、-O-Ar-C≡C-、-O-CH2-Ar-、-O-CH2-Ar-(CH2)2、-O-CH2Ar-CH=CH-、-O-CH2Ar-C≡C-等を含み；或いは、
もう１つの実施態様においては、Aは、
1) a) Sおよび0、1、2または3個の-CH2-成分、またはb) Sおよび0または1個の-CH2-成分および-CH=CH-または-C≡C-；および、
2) Ar、例えば、-S-Ar-、Ar-CH2-S-、-S-Ar-(CH2)2-、-SAr-CH=CH-、-S-Ar-C≡C-、-S-CH2-Ar-、-S-CH2-Ar-(CH2)2、-S-CH2Ar-CH=CH-、-S-CH2Ar-C≡C-等を含む。
【００２１】
もう１つの実施態様においては、mとoの和は2、3または4であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得、1個の-CH2-CH2-は、-CH=CH-または-C≡C-によって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は3であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得、1個の-CH2-CH2-は、-CH=CH-または-C≡C-によって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は2であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得、1個の-CH2-CH2-は、-CH=CH-または-C≡C-によって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得、1個の-CH2-CH2-は、-CH=CH-または-C≡C-によって置換し得る。
【００２２】
インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンとは、分子の２つの他の部分と連結しているアリール環もしくは環系またはヘテロアリール環もしくは環系を称する、即ち、上記２つの部分は、環に２つの異なる環位置において結合している。インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、置換してもまたは置換しなくてもよい。非置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが結合している分子の２つの部分以外の置換基を有さない。置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが結合している分子の２つの部分以外の置換基を有する。
【００２３】
１つの実施態様においては、Arは、置換または非置換のインターフェニレン、インターチエニレン、インターフリレン、インターピリジニレン、インターオキサゾリレンおよびインターチアゾリレンである。もう１つの実施態様においては、Arは、インターフェニレン(Ph)である。もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2-Ph-である。Arの置換基は、各々、0〜4個の炭素原子、0〜3個の酸素原子、0〜2個のイオウ原子、0〜2個の窒素原子、0〜3個のフッ素原子、0〜1個の塩素原子、0〜1個の臭素原子、0〜1個のヨウ素原子および0〜10個の水素原子を有する。
【００２４】
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ar-OCH2-である。もう１つの実施態様においては、Aは-CH2-Ph-OCH2-である。もう１つの実施態様においては、Phは、1および3位置で結合しており、或いは、Aが下記に示す構造を有するときのようなm-インターフェニレンとして知られている。
【化１５】
0005474548.tif 000016
【００２５】
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-であり、１個の-CH2-はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-である。
１つの実施態様においては、Arは、チエニルである。
【００２６】
他の実施態様においては、Aは、下記に示す構造の１つを有する：
【化１６】
0005474548.tif 000017
【００２７】
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2OCH2Ar-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2SCH2Ar-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)3Ar-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2O(CH2)4-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2S(CH2)4-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2C≡C-(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-S(CH2)3S(CH2)2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)4OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス-CH2CH=CH-CH2OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2CH≡CH-CH2OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2S(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ph-OCH2-であり；Phは、インターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-mPh-OCH2-であり；mPhは、m-インターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-(CH2)4-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり；Arは、2,5-インターチエニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり；Arは、2,5-インターフリレンである。
【００２８】
もう１つの実施態様においては、Aは、(3-メチルフェノキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(4-ブト-2-イニルオキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2-(2-エチルチオ)チアゾール-4-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2-(3-プロピル)チアゾール-5-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-(メトキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-(3-プロピルフェニル)である。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-メチルフェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-(2-エチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-フェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-メトキシブチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(メトキシメチル)フラン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(3-プロピル)フラン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、6-ヘキシルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(Z)-6-ヘキサ-4-エニルである。
【００２９】
インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンとは、分子の２つの他の部分と連結しているアリール環もしくは環系またはヘテロアリール環もしくは環系を称する、即ち、上記２つの部分は、環に２つの異なる環位置において結合している。インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、置換してもまたは置換しなくてもよい。非置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが結合している分子の２つの部分以外の置換基を有さない。置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが結合している分子の２つの部分以外の置換基を有する。
【００３０】
１つの実施態様においては、Arは、置換または非置換のインターフェニレン、インターチエニレン、インターフリレン、インターピリジニレン、インターオキサゾリレンおよびインターチアゾリレンである。もう１つの実施態様においては、Arは、インターフェニレン(Ph)である。もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2-Ph-である。本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、置換基は、４個以下の重原子を有し得る；重原子は、任意の安定な組合せにおけるC、N、O、S、P、F、Cl、Brおよび/またはIである。また、特定の置換基において必要な任意の数の水素原子も含ませ得る。置換基は、当該化合物が本明細書において説明するように有用であるために十分に安定でなければならない。上記した原子以外に、置換基は、置換基が酸性でありその塩形が安定である場合、金属カチオンまたは上記していない原子を有する任意の他の安定なカチオンも有し得る。例えば、-OHは、-O-Na+塩を形成し得；或いは、CO2Hは、CO2-K+塩を形成し得る。上記塩の存在し得るカチオンは、上記“４個以下の重原子”には計数しない。即ち、置換基は、C4までのアルキル、アルケニル、アルキニル等のような、4個までの炭素原子を有するヒドロカルビル；C3までのヒドロカルビルオキシ；CO2H、SO3H、P(O)(OH)2等のような有機酸およびその塩類；CF3；F、ClまたはBrのようなハロ；ヒドロキシル；NH2およびC3までのアルキルアミン官能基；CN、NO2等のような他のNまたはS含有置換基等であり得る。
【００３１】
１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)m-Ph-(CH2)o-であり、mとoの和は1、2または3であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ar-OCH2-である。もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ph-OCH2-である。もう１つの実施態様においては、Phは、1および3位置で結合しており、或いは、Aが下記に示す構造を有するときのようなm-インターフェニレンとして知られている。
【化１７】
0005474548.tif 000018
【００３２】
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-である。
【００３３】
他の実施態様においては、Aは下記に示す構造の1つを有し、Yは芳香環または芳香族複素環に結合している。
【化１８】
0005474548.tif 000019
【００３４】
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2OCH2Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2SCH2Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)3Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2O(CH2)4である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2S(CH2)4である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2C≡C-(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-S(CH2)3S(CH2)2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)4OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス-CH2CH=CH-CH2OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2CH≡CH-CH2OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2S(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ph-OCH2-であり；Phは、インターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-mPh-OCH2-であり；mPhは、m-インターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-(CH2)4-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり；Arは、2,5-インターチエニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり；Arは、2,5-インターフリレンである。
【００３５】
もう１つの実施態様においては、Aは、(3-メチルフェノキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(4-ブト-2-イニルオキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2-(2-エチルチオ)チアゾール-4-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2-(3-プロピル)チアゾール-5-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-メトキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-(3-プロピルフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-メチルフェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-(2-エチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-フェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-メトキシブチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(メトキシメチル)フラン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(3-プロピル)フラン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、6-ヘキシルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(Z)-6-ヘキサ-4-エニルである。
【００３６】
下記に示す構造の各々に従う化合物、およびその製薬上許容し得る塩、およびそのプロドラッグを、個々の実施態様として意図する。換言すると、各構造体は、異なる実施態様を示す。
【化１９】
0005474548.tif 000020
【００３７】
Gは、O、S、S=O、またはS(=O)2である。
従って、下記の構造体の各々を意図する。これらの構造体、その製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグは、個々に、本明細書において意図する実施態様である化合物を示す。換言すると、各構造体は、異なる実施態様を示す。
【化２０】
0005474548.tif 000021
【００３８】
Jは、H、ハロゲン、CF3、またはC1-6アルキルである。
１つの実施態様においては、Jは、Hである。
もう１つの実施態様においては、Jは、ハロゲンである。
もう１つの実施態様においては、Jは、CF3である。
もう１つの実施態様においては、Jは、C1-6アルキルである。
従って、下記の構造体の各々を意図する。これらの構造体、その製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグは、個々に、本明細書において意図する実施態様である化合物を示す。換言すると、各構造体は、異なる実施態様を示す。
【化２１】
0005474548.tif 000022
【００３９】
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような芳香族環または環系である。
ヘテロアリールは、環中に１個以上のN、OまたはS原子を有するアリールである、即ち、１個以上の環炭素は、N、Oおよび/またはSによって置換されている。限定するつもりはないが、ヘテロアリールの例としては、チエニル、ピリジニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、イミジゾールオリル(imidizololyl)、インドリル等がある。
アリールまたはヘテロアリールは、置換してもまたは置換しなくてもよい。アリールまたはヘテロアリール置換基は、任意の安定な組合せにおいて各々20個までの非水素原子と必然なだけの水素原子を有し得る；非水素原子は、任意の安定な組合せにおけるC、N、O、S、P、F、Cl、Brおよび/またはIである。しかしながら、組合せた全ての置換基における非水素原子の総数も、20個以下でなければならない。置換基は、当該化合物、塩、プロドラッグが本明細書において説明するように有用であるためには十分に安定でなければならない。上記の原子以外に、置換基は、置換基が酸性でありその塩形が安定である場合、金属カチオンまたは上記していない原子を有する他の安定なカチオンも有し得る。例えば、-OHは、-O-Na+塩を形成し得；或いは、CO2Hは、CO2-K+塩を形成し得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、置換基は、下記であり得る：
ヒドロカルビル、即ち、線状、枝分れまたは環状のヒドロカルビルを含むアルキル、アルケニル、アルキニル等およびこれらの組合せのような炭素と水素のみからなる成分(アルキルは、二重結合または三重結合を有さないヒドロカルビルであり；C1-6アルキルは、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである)；
OCH3、OCH2CH3、O-シクロヘキシル等のようなO-ヒドロカルビルを意味する、19個までの炭素原子のヒドロカルビルオキシ (アルコキシは、O-アルキルであり；C1-6アルコキシは、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルコキシである)；
CH2OCH3、(CH2)2OCH(CH3)2等のような他のエーテル置換基；
S-ヒドロカルビルおよび他のチオエーテル置換基のようなチオエーテル置換基；
CH2OH、C(CH3)2OH等のようなヒドロカルビル-OHを意味する、19個までの炭素原子のヒドロキシヒドロカルビル；
NO2、CN等のような、また、NH2、NH(CH2CH3OH)、NHCH3等のようなアミノも包含する窒素置換基 (C0-6アミノは、0、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアミノである)；
CO2H、エステル、アミド等のようなカルボニル置換基；
クロロ、フルオロ、ブロモ等のようなハロゲン；
CF3、CF2CF3等のようなフルオロカルビル；
PO32-等のようなリン置換基；
S-ヒドロカルビル、SH、SO3H、SO2-ヒドロカルビル、SO3-ヒドロカルビル等のようなイオウ置換基。
【００４０】
置換アリールまたはヘテロアリールは、その環または環系が担持する限りの置換基を有し得、置換基は同一または異なるものであり得る。従って、例えば、アリール環またはヘテロアリール環は、クロロとメチル；メチル、OHおよびF；CN、NO2およびエチル等によって置換し得、本開示に照らして可能性のある任意の考えられる置換基または置換基の組合せを含み得る。
また、置換アリールまたは置換ヘテロアリールは、1個以上の環が芳香族であり、1個以上の環が芳香族ではない二環式または多環式環系も含む。例えば、インダノニル、インダニル、インダノリル、テトラロニル等は、置換アリールである。このタイプの多環式環系においては、非芳香環ではない芳香環または芳香族複素環は、分子の残余、即ち、Bではない分子の部分に結合していなければならない。換言すれば、本明細書において-B(-は結合である)を示すいずれの構造においても、その結合は、芳香族環への直接結合である。
【００４１】
１つの実施態様においては、Bは、置換アリールまたはヘテロアリールである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、ハロゲン原子を有さない。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシブチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシヘプチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシペンチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(3-ヒドロキシ-2-メチルヘプタン-2-イル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(3-ヒドロキシ-2-メチルオクタン-2-イル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルである。
【００４２】
もう１つの実施態様においては、Bは、3-(ヒドロキシ(1-プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-5,5-ジメチルヘキシル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(ヒドロキシ(1-プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-tert-ブチルフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-ヘキシルフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(2-シクロヘキシル-1-ヒドロキシエチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(3-シクロヘキシル-1-ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)フェニルである。
【００４３】
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
【化２２】
0005474548.tif 000023
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
【化２３】
0005474548.tif 000024
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
【００４４】
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
【化２４】
0005474548.tif 000025
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物である。
【化２５】
0005474548.tif 000026
【００４５】
“C1-10”ヒドロカルビルは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有するヒドロカルビルである。
ヒドロカルビルは、炭素と水素のみからなる成分であり、限定するものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル等；さらにある場合にはアリール；並びにこれらの組合せを包含する。
アルキルは、下記のような二重または三重結合を有さないヒドロカルビルである：
メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等のような線状アルキル；
イソプロピル、各枝分れブチル異性体(即ち、sec-ブチル、tert-ブチル等)、各枝分れペンチル異性体(即ち、イソペンチル等)、各枝分れヘキシル異性体およびより高級の枝分れアルキルフラグメントのような枝分れアルキル；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のようなシクロアルキル；および、
分子の残余に末端、内部または環炭素原子のような任意の利用可能な位置で結合し得る、線状または枝分れいずれかの環状および非環状成分の双方からなるアルキルフラグメント。
C1-6アルキルは、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである。
アルケニルは、線状アルケニル、枝分れアルケニル、環状アルケニルおよびこれらのアルキル同様の組合せのような、1個以上の二重結合を有するヒドロカルビルである。
アルキニルは、線状アルキニル、枝分れアルキニル、環状アルキニルおよびこれらのアルキル同様の組合せのような、1個以上の三重結合を有するヒドロカルビルである。
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような非置換または置換芳香族環または環系である。アリールは、アリールがヘテロ原子を含む置換基を有するかどうかによって、ヒドロカルビルであり得るか或いはあり得ない。
アリールアルキルは、アリールによって置換されたアルキルである。換言すれば、アルキルは、分子の残余部分にアリールを連結している。例としては、-CH2-フェニル、-CH2-CH2-フェニル等である。アリールアルキルは、アリール成分がヘテロ原子を含む置換基を有するかどうかによって、ヒドロカルビルであり得るか或いはあり得ない。
非共役ジエンまたはポリエン類は、共役していない１個以上の二重結合を有する。これらのジエンまたはポリエン類は、線状、枝分れまたは環状、或いはこれらの組合せであり得る。
また、上記の組合せも可能である。
【００４６】
従って、下記の構造体の各々を意図する。これらの構造体、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグは、個々に、本明細書において意図する実施態様である化合物を示す。換言すると、各構造体は、異なる実施態様を示す。
【化２６】
0005474548.tif 000027
【００４７】
【化２７】
0005474548.tif 000028
【００４８】
【化２８】
0005474548.tif 000029
上記の実施態様においては、xは5、6または7であり、y＋zは2x＋1である。
１つの実施態様においては、xは5であり、y＋zは11である。
もう１つの実施態様においては、xは6であり、y＋zは13である。
もう１つの実施態様においては、xは7であり、y＋zは15である。
【００４９】
有用な化合物の推定例を下記に示す。
【化２９】
0005474548.tif 000030
【００５０】
【化３０】
0005474548.tif 000031
【００５１】
【化３１】
0005474548.tif 000032
【００５２】
化合物例：
以下は、有用な化合物の推定例である：
化合物例１：下記の構造を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３２】
0005474548.tif 000033
(式中、Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の-CH2-は、SまたはOによって置換し得、1個の-CH2-CH2-は、-CH=CH-または-C≡C-によって置換し得；
Gは、O、S、S=O、またはS(=O)2であり；
Jは、H、ハロゲン、CF3、またはC1-6アルキルであり；そして、
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
【００５３】
化合物例２：Yが、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、下記：
【化３３】
0005474548.tif 000034
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)
から選ばれる、化合物例１に従う化合物。
化合物例３：Bが、置換フェニルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例４：下記の構造を有する、化合物例１または２に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３４】
0005474548.tif 000035
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
【００５４】
化合物例５：Rが、アルキルである、化合物例４に従う化合物。
化合物例６：Rが、アリールアルキルである、化合物例４に従う化合物。
化合物例７：下記の構造を有する、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３５】
0005474548.tif 000036
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
【００５５】
化合物例８：Aが、(3-メチルフェノキシ)メチルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例９：Aが、(4-ブト-2-イニルオキシ)メチルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１０：Aが、2-(2-エチルチオ)チアゾール-4-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１１：Aが、2-(3-プロピル)チアゾール-5-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１２：Aが、3-メトキシメチル)フェニルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１３：Aが、3-(3-プロピルフェニルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１４：Aが、3-メチルフェネチルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１５：Aが、4-(2-エチル)フェニルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１６：Aが、4-フェネチルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１７：Aが、4-メトキシブチルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１８：Aが、5-(メトキシメチル)フラン-2-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１９：Aが、5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例２０：Aが、5-(3-プロピル)フラン-2-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例２１：Aが、5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例２２：Aが、6-ヘキシルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例２３：Aが、(Z)-6-ヘキサ-4-エニルである、化合物例１または２に従う化合物。
【００５６】
化合物例２４：Bが、4-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２５：Bが、4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２６：Bが、4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２７：Bが、4-(1-ヒドロキシブチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２８：Bが、4-(1-ヒドロキシヘプチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２９：Bが、4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３０：Bが、4-(1-ヒドロキシペンチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３１：Bが、4-(1-ヒドロキシプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３２：Bが、4-(3-ヒドロキシ-2-メチルヘプタン-2-イル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３３：Bが、4-(3-ヒドロキシ-2-メチルオクタン-2-イル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３４：Bが、1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３５：Bが、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
【００５７】
化合物例３６：Bが、3-(ヒドロキシ(1-プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３７：Bが、4-(1-ヒドロキシ-5,5-ジメチルヘキシル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３８：Bが、4-(ヒドロキシ(1-プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３９：Bが、4-tert-ブチルフェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４０：Bが、4-ヘキシルフェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４１：Bが、4-(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４２：Bが、4-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４３：Bが、4-(1-ヒドロキシシクロブチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４４：Bが、4-(2-シクロヘキシル-1-ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４５：Bが、4-(3-シクロヘキシル-1-ヒドロキシプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４６：Bが、4-(シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４７：Bが、4-(シクロヘキシルメチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４８：Bが、4-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
【００５８】
化合物例４９：Gが、Oである、化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５０：Gが、Sである、化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５１：Gが、S=Oである、化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５２：Gが、S(=O)2である、化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５３：Jが、水素である、化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５４：Jが、Fである、化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５５：Jが、Clである、化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５６：Jが、メトキシである、化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５７：Jが、メチルである、化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５８：Aが、-CH2CH2A1-または-CH2OA1-であり、式中、A1が、線状のC4H8、C3H6OまたはC3C6S；-CH2-Ar-；-O-Ar-；-S-Ar-；-Ar-CH2-；-Ar-O-；-Ar-S-またはArであるが、Aは、-O-O-、-S-O-またはO-Sを含有しないことを条件とする、化合物例１および２４〜５７のいずれか１つに従う化合物。
【００５９】
以下は、上記推定化合物例を使用する組成物、キット、方法、使用および医薬品の推定例である。
組成物例：
化合物例１〜５８のいずれか１つに従う化合物を含む組成物；該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
医薬品例：
化合物例１〜５８のいずれか１つに従う化合物の、哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用。
化合物例１〜５８のいずれか１つに従う化合物の、ヒトの脱毛症(禿頭症)の治療用医薬品の製造における使用。
化合物例１〜５８のいずれか１つに従う化合物を含む医薬品；該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
方法例：
化合物例１〜５８のいずれか１つに従う化合物を哺乳類に緑内障または高眼圧症の治療のために投与することを含む方法。
キット例：
化合物例１〜５８のいずれか１つに従う化合物を含む組成物、容器、並びに緑内障または高眼圧症の治療のために上記組成物を哺乳類に投与することについての使用説明書を含むキット。
【００６０】
当業者であれば、ハッチ型ウェッジ/固形ウェッジ(hatched wedge/solid wegde)構造特性に関連する立体化学の意味は理解していることである。例えば、入門有機化学教本(Francis A. Carey, Organic Chemistry, New York: McGraw-Hill Book Company 1987, p. 63)は、“ウェッジは紙面から観察者に向かう結合を示す”、さらに“点線”として示されるハッチ型ウェッジは“観察者から後退する結合を示す”と説明している。
特に断らない限り、本明細書において示す構造体は、その構造体化合物の任意の立体異性体または立体異性体混合物を包含するものとする。
本開示の目的において、“処置する(treat)”、“処置(treating)”または“処置(treatment)”とは、疾患または他の望ましくない症状の診断、治療、緩和、処置または予防における化合物、組成物、治療活性剤または薬物の使用を称する。
【００６１】
“製薬上許容し得る塩”とは、親化合物の活性を保持し、親化合物と比較して、投与する対象者に対してまた投与するのに関連して何らさらなる有害なまたは厄介な作用を与えない任意の塩である。また、製薬上許容し得る塩は、酸、他の塩、または酸もしくは塩に転換するプロドラッグの投与の結果として生体内で生じ得る任意の塩も称する。
酸性官能基の製薬上許容し得る塩類は、有機または無機塩基から誘導し得る。塩は、一価または多価イオンを含み得る。とりわけ興味あるのは、無機イオンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムである。有機塩は、アミン類、とりわけモノ-、ジ-およびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンのようなアンモニウム塩によって製造し得る。また、塩は、カフェイン、トロメタミンおよび同様な分子によっても形成し得る。塩酸またはある種の他の製薬上許容し得る酸は、アミンまたはピリジン環のような塩基性基を含有する化合物と塩を形成し得る。
【００６２】
“プロドラッグ”は投与後に治療活性化合物に転換する化合物であり、この用語は、当該技術において一般に理解されているように本明細書においても広く解釈すべきである。本発明の範囲を限定するつもりはないが、転換は、エステル基またはある種の他の生物学的に不安定な基の加水分解によって生じ得る。一般的には(必然的ではなく)、プロドラッグは、転換する治療活性化合物よりも不活性であるかまたはあまり活性でない。本明細書において開示する化合物のエステルプロドラッグを、とりわけ意図する。エステルは、C1のカルボン酸(即ち、天然プロスタグランジンの末端カルボン酸)から誘導し得、或いはエステルは、フェニル環上のような分子の他の部分上のカルボン酸官能基から誘導し得る。限定するつもりはないが、エステルは、アルキルエステル、アリールエステルまたはヘテロアリールエステルであり得る。用語アルキルとは、当業者が一般的に理解している意味を有し、線状、枝分れまたは環状アルキル成分を称する。エステルのアルキル成分が1〜6個の炭素原子を有するC1-6アルキルエステルは、とりわけ有用であり、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび1〜6個の炭素原子を有するこれらの組合せ等がある。
【００６３】
当業者であれば、医薬品の投与または製造に当っては、本明細書において開示する化合物を当該技術においてそれ自体周知である製薬上許容し得る賦形剤と混合し得ることは容易に理解し得るであろう。とりわけ、全身投与すべき薬物は、経口投与または非経口投与または吸入に適する粉末、ピル、錠剤等として、或いは、溶液、エマルジョン、懸濁液、エアゾール、シロップまたはエリキシル剤として調合し得る。
【００６４】
固形の投与剤形または医薬品用には、無毒性固形担体として、限定するものではないが、製薬級のマンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン酸ナトリウム、ポリアルキレングリコール、タルカム、セルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムがある。固形投与剤形は、コーティーングしてなくてもよく、或いは、既知の方法によってコーティーングして胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによって、長期に亘る持続作用を付与し得る。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用し得る。また、固形投与剤形は、米国特許第4,256,108号、第4,166,452号および第4,265,874号に記載された方法によってコーティーングして、制御放出用の浸透性治療用錠剤を調製することもできる。薬物投与可能な液体投与剤形は、例えば、例えば水、生理食塩水、含水デキストロース、グリセリン、エタノール等のような担体中の１種以上の現在有用な化合物および任意成分としての製薬用アジュバントの溶液または懸濁液を含み、それによって、溶液または懸濁液を調製することができる。必要に応じて、投与すべき製薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の無毒性補助物質もまた含有し得る。そのような助剤の典型的な例は、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等である。そのような投与剤形の実際の調製方法は、既知であり、当業者にとっては明白であろう；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980を参照されたい。投与すべき製剤組成物は、いずれにしても、一定量の１種以上の現在有用な化合物を所望する治療効果を与える有効量で含有する。
【００６５】
非経口投与は、一般的には、皮下、筋肉内または静脈内のいずれかの注射に特徴を有する。注射物質は、通常の剤形で、液体の溶液または懸濁液、注入前に液体中溶液または懸濁液にするのに適する固形剤形、またはエマルジョンのいずれかとして調製し得る。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセリン、エタノール等である。さらに、必要に応じて、投与する注射用製薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の無毒性補助物質も含有し得る。
投与する現在有用な化合物(1種以上)の量は、所望する治療効果(単数または複数の)、治療する特定の哺乳類、哺乳類症状の重篤度および性質、投与方式、使用する特定化合物(1種以上)の有効性および薬力学、並びに処方医師の判断による。現在有用な化合物(1種以上)の製薬上有効な投与量は、約0.5または約1〜約100mg/kg/日の範囲内であり得る。
【００６６】
眼科的に許容し得る液体を、眼に局所投与し得るように調合する。快適性を可能な限り最大限にするべきであるが、場合によって、製剤検討事項(例えば、薬物安定性)は、最適よりも低い快適性を必要とする。快適性を最大限にできない場合、液体は、液体が患者にとって局所眼科使用において寛容であるように調合すべきである。さらに、眼科的に許容し得る液体は、単回使用用に包装するか、或いは、多数回使用における汚染を防止するために防腐剤を含有しなければならない。
【００６７】
眼科用途においては、液剤または医薬品は、多くの場合、主ビヒクルとして生理食塩溶液を使用して調製し得る。眼科用液剤は、好ましくは、適切な緩衝系によって快適なpHに維持すべきである。また、製剤は、通常製薬上許容し得る防腐剤、安定剤および界面活性剤も含有し得る。
本発明の製薬組成物において使用し得る防腐剤は、限定するものではないが、塩化ベンズアルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀がある。有用な界面活性剤は、例えば、Tween 80である。同様に、各種の有用なビヒクルを、本発明の眼科用調製物において使用し得る。これらのビヒクルとしては、限定するものではないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水がある。
【００６８】
張度調節剤は、必要に応じてまたは便宜上添加し得る。張度調節剤としては、限定するものではないが、塩類、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム；マンニトールまたはグリセリン；或いは任意の他の適切な眼科的に許容し得る張度調節剤がある。
pHを調整するための種々の緩衝液および手段は、得られる製剤が眼科的に許容し得る限り使用し得る。従って、緩衝液としては、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液およびホウ酸塩緩衝液がある。酸または塩基類は、これらの製剤のpHを必要に応じて調整するのに使用し得る。
【００６９】
同様な趣旨において、本発明において使用する眼科的に許容し得る酸化防止剤としては、限定するものではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンがある。
眼科用製剤に含ませ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤もエデト酸二ナトリウムの代りにまたは一緒に使用し得る。
上記の各成分は、通常、下記の量で使用する：
【００７０】
0005474548.tif 000037
【００７１】
局所用途においては、本明細書において開示する化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、液剤または懸濁液等を使用する。局所製剤は、一般に、製薬用担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐剤系および皮膚軟化剤からなり得る。
本発明の活性化合物の実際の投与量は、特定の化合物および治療すべき症状による；適切な投与量の選択は、明らかに熟練技術者の知識範囲内である。
緑内障のような眼を侵す疾患の治療においては、これらの化合物は、局所、眼周囲、眼内、或いは、当該技術において既知の任意の他の有効手段によって投与し得る。
【００７２】
合成方法
【００７３】
スキーム１
【化３６】
0005474548.tif 000038
【００７４】
多くの方法が存在するけれども、本明細書において開示する化合物の１つの例としての合成は、アルデヒド１によって開始する(スキーム１参照)。１のようなアルデヒド類は、商業的に入手可能であり、或いは、公表された文献手順に従い製造し得る[例えば、メチル 4-(3-オキソプロピル)ベンゾエート(商業的に入手可能、またはVarmaおよびGordonの米国特許第4,711,900号の手順による)、メチル 5-(4-オキソブチル)チオフェン-2-カルボキシレート(Cragoe等の米国特許第4,225,609号)、およびメチル 8-オキソオクタノエート(Rappoport and Volcheck J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 2451、または商業的に入手可能な8-ヒドロキシオクタン酸のエステル化および酸化による)]。Bicking等の手順(J. Med. Chem. 1983, 26, 342-348)を使用する１のメルカプトアセトアミド２との縮合により、チアゾリジノン３を得る。その後、中間体３を、広範囲の置換ブロモフェニルおよび他のブロモアリール化合物aを使用するブッフバルト(Buchwald)の銅触媒手順(Org. Lett. 2000, 2, 1101-1104)またはパラジウム触媒手順(J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7421-7428)に従い、窒素上でアリール化して化合物４を得る。ハロアレーンaは、商業的に入手可能であり、或いは公表された文献手順に従って製造し得る。例えば、2004年12月10日に出願された米国特許出願第11/009,298号および2005年12月6日に出願された米国仮特許出願第60/742,779号(両出願とも参考として本明細書に合体させる)は、多くの有用な置換ブロモフェニル化合物の製造方法を開示している。また、これらの手順は、置換ブロモチエニル、置換ブロモフリル、置換ブロモピリジニル、置換ブロモナフチル、置換ブロモベンゾチエニル等のような他のブロモアリール化合物に対して容易に適応化し得る。化合物４は、目的化合物であり得、或いは目的化合物を得るためには脱保護および/または官能化(BおよびYの性質に応じて)を必要とする。
【００７５】
スキーム２
【化３７】
0005474548.tif 000039
【００７６】
化合物４へのもう１つの想定経路においては、アルデヒド１のアニリン５との縮合により、中間体６を得る(スキーム２参照)。この中間体は、単離しないで、Bicking等の方法によりメチルチオグリコレート７で直ちに処理して生成物４を得る。５のようなアニリン類は、商業的に入手可能であり、或いは公表されているBuchwald-Hartwigアミノ化反応(概論については、Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2nd ed.: de Meijere, A., Diederich, F., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2004, p 699におけるJiangおよびBuchwald、並びに、Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis; Negishi, E. I., Ed.;  Wiley-Interscience:  New York, 2002; Vol. 1, p 1051におけるHartwigを参照されたい；一次アニリン合成についての詳細は、Shen and Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 10028-10029およびその中の参考文献を参照されたい)に従い、アリールハライド類から製造し得る。
【００７７】
スキーム３
【化３８】
0005474548.tif 000040
【００７８】
化合物４のスルホキシドおよびスルホン変異体を意図する(スキーム３参照)。Smith等の方法(米国特許第4,022,794号)に従い、４のスルホキシド８への酸化を過ヨウ素酸塩によって行い、４(または８)のスルホン９への酸化を過酸化水素によって行う。化合物８および９は、目的化合物であり得、或いは目的化合物を得るためには脱保護および/または官能化(BおよびYの性質に応じて)を必要とする。
【００７９】
スキーム４
【化３９】
0005474548.tif 000041
【００８０】
また、オキサゾリジノンも意図する。スキーム１と同様にして、CampbellおよびJonesの米国特許第2,915,527号の方法を使用してのアルデヒド１のヒドロキシアセトアミド１０との縮合により、オキサゾリジノン１１を得る(スキーム４参照)。上述したようなアリール化により、N-アリールオキサゾリジノン１２を得る。化合物１２は、目的化合物であり得、或いは目的化合物を得るためには脱保護および/または官能化(BおよびYの性質に応じて)を必要とする。化合物１２へのもう１つの想定経路をスキーム５に示す。即ち、Kametani et al., Yakugaku Zasshi 1981, 101, 336-344の方法を使用しての中間体アニリン５のグリコール酸１３との縮合により、アミドアルコール１４を得る。その後、Kametani等の方法に従う１４のアルデヒド１による環化により、所望の化合物１２を得る。
スキーム５
【化４０】
0005474548.tif 000042
【００８１】
本明細書において開示するJ ＝ Hであるグリコレート誘導体(２、７、１０および１３)は、全て商業的供給元から入手可能である。また、J ＝ アルキルである７および１３の多くのアナログも商業的に入手可能であり、当該技術において既知の標準方法による他のグリコレート出発物質に対するプレカーサーとして機能するものと考えられる。また、J ＝ Hである化合物４、８、９および１２のアナログは、当該技術において既知の方法を使用することによるJ ＝ アルキルまたはハロゲンである化合物に対するプレカーサーとして機能し得るものと考えられる(チアゾリジノンアナログのフッ素化、例えば、J. Org. Chem. 1992, 57, 3755参照；チアゾリジノンアナログのアルキル化、例えば、Pol. J. Chem. 2001, 75, 1847-1852参照)。
上記の各合成方法は、最終生成物のラセミ体混合物の調製を必ずもたらさなければならない。個々の異性体は、例えば、分解能技術(例えば、Bicking等参照)、またはキラルクロマトグラフィー法によって得ることができる。
【００８２】
スキーム６：
【化４１】
0005474548.tif 000043
【００８３】
実施例１
5-(3-(3-(4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニル)-4-オキソ-チアゾリジン-2-イル)プロピル)チオフェン-2-カルボン酸(４c)
工程１：３aを得るための１aと２aの縮合
トルエン中(50mL)のメチル 5-(4-オキソブチル)チオフェン-2-カルボキシレート(１a、Cragoe等の米国特許第4,225,609号参照；また、Shih, C., et al. J. Med. Chem. 1992, 35, 1109-1116に記載されているようにして調製した相応するアルコールのスウェーン(Swern)酸化によっても調製した；5.3g、25.0ミリモル)と2-メルカプトアセトアミド(２a、6.76g、74.2ミリモル)との混合物を、ディーン・スターク(Dean-Stark)トラップを備えたフラスコ内で還流させた。p-トルエンスルホン酸一水和物(3.8g、20.0ミリモル)を、数時間に亘って分割添加した。還流下に合計で5時間後に、混合物を冷却し、トルエン層をデカンテーションした。追加のトルエン(50mL)を使用して油状残留物を洗浄し、その後、デカンテーションした。混ぜ合せた有機相を水(2×100mL)、飽和NaHCO3水溶液(100mL)、水(100mL)および塩水(100mL)で洗浄して、次いで、濾紙により濾過し、真空中で濃縮して、1.7gの粗製生物を得た。残留物をシリカ上(ヘキサン→EtOAc、勾配)で精製して、1.08gチアゾリジノン３aを得た。この生成物を温MeOH(3mL)から再結晶化して、800mgの３a(11%)を得た。
【００８４】
工程２：４aを得るための３aのa１によるアリール化
Pd2(dba)3(41mg、0.045ミリモル)、キサントフォス(Xantphos) (77mg、0.133ミリモル)およびCs2CO3 (428mg、1.31ミリモル)を、1,4-ジオキサン(7.1mL)中の３a(314mg、1.10ミリモル)とa１(Borman等の米国特許出願公報第2005/0209336号(本明細書に参考として合体させる)参照；255mg、1.00ミリモル)との溶液に連続添加した。フラスコに還流コンデンサーを装着し、排気し窒素を再充填し(5×)、その後、還流下に加熱した。3日後、反応物を冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、セライトにより濾過して、過剰のEtOAcで洗浄した。EtOAc濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を40gのシリカゲル上(ヘキサン→EtOAc、勾配)で精製して、56mg(12%)の４aを得た。
【００８５】
工程３：４bを得るための４aの還元
水素化ホウ素ナトリウム(7mg、0.19ミリモル)を、MeOH(0.30mL)およびCH2Cl2(0.30mL)中の４a(55mg、0.12ミリモル)の溶液に添加した。室温で18時間後、反応物を1N HCl(5mL)で失活させ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を12gのシリカゲル上(ヘキサン→EtOAc、勾配)で精製して、9mg(16%)の４bを得た。
工程４：４cを得るための４bの鹸化
水酸化リチウム(0.10mLの1.0N 水中溶液、0.10ミリモル)を、THF(0.19mL)中の４b(9mg、0.019ミリモル)の溶液に添加した。40℃で24時間後、反応混合物を室温に冷却し、混合物を窒素流下に濃縮した。残留物を水(0.2mL)で希釈し、1N HCl(0.5mL)で酸性化し、EtOAc (3×2mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(2mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(CH2Cl2→20%MeOH/CH2Cl2、勾配)により精製して、5mg(57%)の４cを得た。
【００８６】
スキーム７
【化４２】
0005474548.tif 000044
【００８７】
実施例２
5-(3-(3-(4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニル)-4-オキソ-オキサゾリジン-2-イル)プロピル)チオフェン-2-カルボン酸(１２c)
工程１：１１aを得るための１aと１０aの縮合
トルエン中(20mL)の１a (2.75g、13.0ミリモル)、2-ヒドロキシアセトアミド(１０a；2.9g、38.6ミリモル)とp-トルエンスルホン酸一水塩(250mg、1.3ミリモル)との混合物を、ディーン・スタークトラップを装着したフラスコ内で還流させた。2時間後、反応物を冷却し、水(20mL)とEtOAc(20mL)間に分配した。有機相を分離し、水(2×50mL)および1M NH4OH(50mL)で洗浄し、濾紙で濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカ上(ヘキサン→EtOAc、勾配)で精製して、300mgのオキサゾリジノン１１a(9％)を得た。
【００８８】
工程２：１２aを得るための１１aのa１によるアリール化
Pd2(dba)3 (41mg、0.045ミリモル)、キサントフォス(77mg、0.133ミリモル)およびCs2CO3 (428mg、1.31ミリモル)を、1,4-ジオキサン(7.1mL)中の１１a (297mg、1.10ミリモル)とa１(256mg、1.00ミリモル)の溶液に連続添加した。フラスコに還流コンデンサーを装着し、排気して窒素を再充填し(5×)、その後、還流下に加熱した。18時間後、反応物を冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、セライトにより濾過し、過剰のEtOAcで洗浄した。EtOAc濾液を真空中で濃縮した。粗残留物を40gのシリカゲル上(ヘキサン→50％EtOAc/ヘキサン、勾配)で精製して、363mg(82%)の１２aを淡黄色固形物として得た。
【００８９】
工程３：１２bを得るための１２aの還元
水素化ホウ素ナトリウム(22mg、0.58ミリモル)を、MeOH(0.75mL)およびCH2Cl2(0.75mL)中の１２a(130mg、0.29ミリモル)の溶液に添加した。室温で1時間後、反応物を1N HCl(5mL)で失活させ、EtOAc (3×25mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を12gのシリカゲル上(ヘキサン→EtOAc、勾配)で精製して、130mg(99%)の１２bを得た。
【００９０】
工程４：１２cを得るための１２bの鹸化
水酸化リチウム(0.72mLの1.0N 水中溶液、0.72ミリモル)を、THF(0.72mL)中の１２b(64mg、0.14ミリモル)の溶液に添加した。反応混合物を40℃に加熱した。40℃で8時間後、反応混合物を室温に冷却し、混合物を窒素流下に濃縮した。残留物を水(2mL)で希釈し、1N HCl(2mL)で酸性化し、EtOAc (3×10mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、5mg(8%)の１２cを得た。
【００９１】
スキーム８
【化４３】
0005474548.tif 000045
【００９２】
実施例３
5-(3-(3-(4-((S)-1-ヒドロキシヘキシル)フェニル)-4-オキソオキサゾリジン-2-イル)プロピル)チオフェン-2-カルボン酸(１２h)
工程１：１２dを得るための１１aのa２によるアリール化
炭酸カリウム(276mg、2.0ミリモル)、ヨウ化銅(I) (19mg、0.10ミリモル)およびN,N'-ジメチルエチレンジアミン(21.5μL、0.2ミリモル)を、MeCN(2.5mL)中の１１a (296mg、1.10ミリモル)とa２(2007年3月12日に出願された米国仮特許出願第60/894,369号参照、参考として本明細書に合体させる；371mg、1.0ミリモル)の溶液に連続添加した。反応フラスコに還流コンデンサーを装着し、混合物を、窒素による排気/充填(5×)によって脱ガスし、その後、還流下に加熱した。4日後、混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、セライトにより濾過し、過剰のEtOAcで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。粗残留物を40gのシリカ上(ヘキサン→EtOAc、勾配)で精製して、33mg (6%)の１２dを得た。
【００９３】
工程２：１２eを得るための１２dの脱保護
HF-ピリジン(100μL)を、プラスチックシンチレーションバイアル内の0℃のMeCN (1.2mL)中の１２d (33mg、0.059ミリモル)の溶液に添加した。0℃で45分後、反応物を室温に温めた。室温で1時間後、飽和NaHCO3水溶液(5mL)で失活させ、EtOAc (3×15mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカ上(40%EtOAc/ヘキサン→EtOAc、勾配)で精製して、14mg(53%)の１２eを得た。
【００９４】
工程３：１２fおよび１２gを得るための１２eのHPLC分離
１２e (14mg)の２つのジアステレオマーを、Waters 2996 PDA検出器およびPhenomenex Luna 10μ分取シリカ(2) 1本カラム、50mm×250mm (p/no. 00G-4322-V0；s/no. 356757-1)を使用するWaters 600 HPLC装置で分離した。45 mL/分の流量および溶離剤としての50% EtOAc/Hexを使用したところ、第１のジアステレオマー(１２f、6mg)が87〜96分で溶出し、第２のジアステレオマー(１２g、6mg)が97〜106分で溶出した。
工程４：１２hを得るための１２gの鹸化
ウサギ肝臓エステラーゼ(5mg)を１２g (6mg、0.013ミリモル)、MECN (0.1mL)およびpH 7.2緩衝液(2.0mL)の混合物に添加した。反応混合物を室温で6日間激しく撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残留物をCH2Cl2中に懸濁させ、セライトで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、2.5mg (43%)の１２hを得た。
【００９５】
生体内試験
2006年10月26日に出願された米国特許出願第11/553,143号(本明細書に参考として合体させる)は、下記の表における生体内データを得るのに使用する方法を開示している。
【表１】
0005474548.tif 000046
【００９６】
上記の説明は、本発明を実施するのに使用し得る特定の方法および組成物を詳述しており、意図する最良の形態を示している。しかしながら、当業者にとっては、所望の薬理特性を有するさらなる化合物を同様な方法で調製し得ること、また、開示した化合物は種々の出発化合物から種々の化学反応を介しても得ることができることが明白である。同様に、種々の製薬組成物も、実質的に同じ結果でもって調製し使用することができる。従って、詳細ではあるが、上記は、明細書に示されており、本発明の範囲全体を限定するものと解釈すべきではなく、むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的解釈によってのみ決定すべきである。