(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１２】
0005526120.tif 000016
（式中、Ｒ１は、ペンタ−３−イルである）で示されるシクロヘキサンカルボン酸誘導体の製造方法であって、以下の工程：
ａ）式（II）：
【化１３】
0005526120.tif 000017
で示されるシクロヘキサンカルボニトリル誘導体を、強酸の存在下のＨ２Ｏで、又は水性塩基で加水分解して、式（III）：
【化１４】
0005526120.tif 000018
で示されるシクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体を得る工程；
ｂ）前記シクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体を、ニトロシル化剤（ここでニトロシル化剤は、ニトロシル硫酸である）と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得る工程、
を含む方法。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化２３】
0005526120.tif 000019
（式中、Ｒ１は、ペンタ−３−イルである）で示されるシクロヘキサンカルボン酸誘導体の製造方法であって、以下の工程：
式（IV）：
【化１７】
0005526120.tif 000020
で示されるシクロヘキサンカルボニトリルを、第二級アミン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルリチウム、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルリチウム又はフェニルリチウムの存在下で、１−ハロ−ＣＨ２Ｒ１、又はＲ１ＣＨ２−ＯＨのスルホン酸エステル（ここで、Ｒ１は請求項１に定義されたとおりである）から選択されるアルキル化剤と反応させることによる、
式（II）：
【化１５】
0005526120.tif 000021
（式中、Ｒ１は、ペンタ−３−イルである）で示されるシクロヘキサンカルボニトリル誘導体の製造工程；
ａ）式（II）で示されるシクロヘキサンカルボニトリル誘導体を、強酸の存在下のＨ２Ｏで、又は水性塩基で加水分解して、式（III）：
【化２４】
0005526120.tif 000022
で示されるシクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体を得る工程；及び
ｂ）前記シクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体を、ニトロシル化剤（ここでニトロシル化剤は、ニトロシル硫酸である）と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得る工程、を含む方法。
【請求項３】
第二級アミンが、ジイソプロピルアミンである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルリチウムが、ブチルリチウムである、請求項２記載の方法。
【請求項５】
溶液を塩基性pHに調整し、その後、鉱酸の添加により水相を１〜１０のpHに調整することによる、式（Ｉ）で示される化合物の溶液抽出を更に含む、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
鉱酸が、ＨＣｌである請求項５記載の方法。
【請求項７】
トリ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミンの存在下で、ハロゲン化剤を、請求項１〜６のいずれか１項記載の製造方法によって得られた請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物と反応させて、式（Ｖ）：
【化１８】
0005526120.tif 000023
（式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦである）で示される化合物を得る工程を更に含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
式（VI’）：
【化１９】
0005526120.tif 000024
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化２６】
0005526120.tif 000025
（式中、Ｒ１は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦである）で示される化合物でアシル化して、式（VI）：
【化２０】
0005526120.tif 000026
（式中、Ｒ１は、請求項１に定義されたとおりである）で示される化合物を得る工程を更に含む、請求項７記載の方法。
【請求項９】
式（VI）で示される化合物を、トリフェニルホスフィン、亜鉛、又は水素化ホウ素ナトリウムから選択される還元剤で還元して、式（VII）：
【化２１】
0005526120.tif 000027
（式中、Ｒ１は、請求項１に定義されたとおりである）で示される化合物を得る工程を更に含む、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
式（VII）で示される化合物を、Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｘ’（ここで、Ｘ’は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦである）でアシル化して、式（VIII）：
【化２２】
0005526120.tif 000028
（式中、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、そしてＲ１は、請求項１に定義されたとおりである）で示される化合物を得る工程を更に含む、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
アルキル化剤が、１−ブロモ−２−エチルブタンである、請求項２〜１０のいずれか記載の方法。
【請求項１２】
Ｈ２ＳＯ４及び亜硝酸（ＨＮＯ２）を混合することにより、「ニトロシル化剤」が、インシトゥで発生する、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
方法が、半連続的又は連続的である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
強酸が、硫酸又はハロゲン化水素酸である、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
水性塩基が、ＮａＯＨ又はＫＯＨである、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬活性化合物の製造における中間体として有用なシクロヘキサンカルボン酸誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
0005526120.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、好ましくはペンタ−３−イルである）で示されるシクロヘキサンカルボン酸誘導体の製造方法であって、
ａ）式（II）：
【０００５】
【化２】
0005526120.tif 000003
【０００６】
で示されるシクロヘキサンカルボニトリル誘導体を、強酸の存在下のＨ２Ｏで、又は水性塩基で加水分解して、式（III）：
【０００７】
【化３】
0005526120.tif 000004
【０００８】
で示されるシクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体を得て；
ｂ）前記シクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体を、ニトロシル化剤と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得ること、
を含む方法を提供する。
【０００９】
式（Ｉ）で示される化合物を、価値のある医薬化合物の合成における中間体として用いてもよい。例えば、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸を、EP1,020,439に記載された化合物の合成において用いてもよい。
【００１０】
したがって、別の実施態様において、本発明は、以下のスキーム１：
【００１１】
【化４】
0005526120.tif 000005
【００１２】
（ここで、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦであり、Ｒ１は、先に定義されたとおりであり、そしてＲ４は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである）で表される合成工程を含む方法を提供する。特にその方法は、式（Ｉ）で示されるシクロヘキサンカルボン酸誘導体を、ハロゲン化剤（例えば、ＰＸ３、ＰＸ５、ＳＯＸ２又はＮＣＸ）と反応させて、式（Ｖ）で示されるハロゲン化アシルを得ることを含む。ハロゲン化工程は、好ましくはトリ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミンの存在下で実施する。更にその方法は、ハロゲン化アシルをビス（２−アミノフェニル）ジスルフィドと反応させてビス（２−アミノフェニル）ジスルフィドのアミノ基をアシル化し、アミノアシル化ジスルフィド生成物を還元剤（例えば、トリフェニルホスフィン、亜鉛又は水素化ホウ素ナトリウム）で還元してチオール生成物を得、そしてチオール生成物中のチオール基をＲ４Ｃ（Ｏ）Ｘ’（ここで、Ｘ’は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦである）でアシル化することを含む。
【００１３】
更なる工程は、例えば、Shinkai et al., J. Med. Chem. 43:3566-3572 (2000)又はWO2007/051714に記載された手順により、実施してもよい。
【００１４】
好ましくは、ハロゲン化剤は、塩化チオニル、五塩化リン、三臭化リン、シアヌル酸フルオリド、塩化オキサリル及びクロロトリメチルプロペニルアミン（Cl-trimethylpropenylamine）から選択され、最も好ましくは塩化チオニルである。Ｘが、Ｃｌである、式（III）で示されるハロゲン化アシルが、最も好ましい。チオールアシル化工程において、好ましくは、アシル化剤は、Ｘ’が、Ｃｌである、Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｘ’である。最も好ましくは、Ｒ４は、イソプロピルである。
【００１５】
別の実施態様において、本発明は、式（II）：
【００１６】
【化５】
0005526120.tif 000006
【００１７】
（式中、Ｒ１は、先に定義されたとおりである）で示されるシクロヘキサンカルボニトリル誘導体の製造方法であって、
式（IV）：
【００１８】
【化６】
0005526120.tif 000007
【００１９】
で示されるシクロヘキサンカルボニトリルを、第二級アミン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルリチウム、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルリチウム又はフェニルリチウムの存在下で、アルキル化剤（例えば、１−ハロ−ＣＨ２Ｒ１、好ましくは１−ハロ−２−エチルブタン、又はＲ１ＣＨ２−ＯＨのスルホン酸エステル、好ましくは２−エチル−１−ブタノールのスルホン酸エステル）と反応させることを含む方法を提供する。
【００２０】
好ましくは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルリチウム、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルリチウム又はフェニルリチウムを第二級アミンと、式（IV）で示されるシクロヘキサンカルボニトリルに添加し、続いてアルキル化剤を添加する。
【００２１】
好ましくは、上述のカップリング反応に続いて、鉱酸（例えば、フッ化水素酸、塩酸、ホウ酸、硝酸、リン酸、酢酸、ギ酸又は硫酸、最も好ましくは塩酸）で、クエンチする。
【００２２】
Ｒ１が、ペンタ−３−イルである、式（III）で示される化合物は、新規である。したがって、更なる実施態様において、本発明は、式（III’）：
【００２３】
【化７】
0005526120.tif 000008
【００２４】
で示される化合物を提供する。
【００２５】
更に別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００２６】
【化８】
0005526120.tif 000009
【００２７】
（式中、Ｒ１は、先に定義されたとおりである）で示されるシクロヘキサンカルボン酸誘導体の製造方法であって、
ａ）式（II）：
【００２８】
【化９】
0005526120.tif 000010
【００２９】
で示されるシクロヘキサンカルボニトリル誘導体を、強酸の存在下のＨ２Ｏで、又は水性塩基で加水分解して、式（III）：
【００３０】
【化１０】
0005526120.tif 000011
【００３１】
で示されるシクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体を得て；
ｂ）前記シクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体（III）を、ニトロシル化剤と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得て；
ｃ）塩基性水溶液を添加することにより、溶液を塩基性pH、好ましくは９〜１４のpH、より好ましくは１１〜１３．５のpH、最も好ましくは１２．５〜１３のpHに調整し、その後、相分離して有機相を廃棄し、新しい有機相を添加して、好ましくは鉱酸（例えば、フッ化水素酸、塩酸、ホウ酸、硝酸、リン酸、酢酸、ギ酸又は硫酸、最も好ましくは塩酸）を添加して溶液を酸性することにより、水相を１〜１０のpHに、好ましくは３〜８のpHに、最も好ましくは６〜７のpHに調整し、それにより式（Ｉ）で示される化合物を有機相に抽出することにより、好ましくは有機溶媒から、式（Ｉ）で示される化合物を溶液抽出すること、を含む方法を提供する。
【００３２】
好ましくは、化合物（II）の加水分解、ａ）及びｂ）の後に、二相性混合物を分離し、水溶液を逆に有機溶媒で抽出し、そして集めた反応混合物の有機相にＨ２Ｏを添加する。その後、本明細書で定義された塩基性水溶液を、好ましくは１０分間かけて添加することにより、二相性溶液のpHを１０〜１４、好ましくは１１〜１３．５のpHに調整する。有機相を廃棄し、ＮａＣｌ及び本明細書で定義された有機溶媒、より好ましくはトルエンの飽和溶液を水相に添加し、より好ましくは有機相を廃棄して、水及び有機溶媒を水相に添加する。この後、先に定義された鉱酸を添加することにより、混合物のpHを６〜７のpHに調整する。水相を廃棄して、有機相を濃縮する。
【００３３】
更なる実施態様において、本発明は、式（II）で示されるシクロヘキサンカルボニトリル誘導体の製造と、続く前記の加水分解工程、及び以下のスキーム２（ここで、Ｒ’は、先に定義されたとおりである）を含む、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法を提供する。
【００３４】
【化１１】
0005526120.tif 000012
【００３５】
本明細書及び特許請求の範囲で用いられる以下の用語は、他に断りがなければ、以下に示す意味を有する。
【００３６】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、好ましくはクロロ又はブロモを意味する。
【００３７】
「アルカリ金属」又は「アルカリ」は、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム及びセシウムを指す。好ましいアルカリ金属は、リチウム又はナトリウムである。これらのうち、ナトリウムが、最も好ましい。
【００３８】
「（Ｃ１−Ｃ８）アルキル」は、炭素原子が１〜８個の分枝状又は直鎖状炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル及びヘプチルを指す。（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが、好ましい。
【００３９】
「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」は、単環式飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを指す。
【００４０】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルリチウム」は、リチウム原子により置換された、先に定義された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、例えば、ブチルリチウム、ヘキシルリチウム、sec−ブチルリチウムであると理解される。
【００４１】
「第二級アミン」は、式ＨＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なっていてもよく、そして独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択されるか、又はＲ２とＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ＯもしくはＮから選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロシクロアルカンを得る）で示されるアミンを指す。代表的な例としては、非限定的に、ピペリジン、４−メチル−ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチルメチルアミン、エチルプロピルアミン及びメチルプロピルアミンが挙げられる。好ましくは、第二級アミンは、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチルメチルアミン、エチルプロピルアミン、メチルプロピルアミン及びモルホリンから選択される。より好ましい第二級アミンは、ジエチルアミン又はジイソプロピルアミンであり、最も好ましくはジエチルアミンである。
【００４２】
「（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロシクロアルカン」は、１又は２個の環原子が、Ｎ又はＯから選択されるヘテロ原子である、環原子４〜８個の飽和非芳香族環状化合物を指し、そしてそのヘテロシクロアルカンは、１個以上の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、好ましくは１個の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで場合により置換されていてもよい。
【００４３】
「ニトロシル化剤」は、ニトロシル硫酸、亜硝酸ナトリウム又はそれらの混合物を含む。最も好ましくは、ニトロシル化剤は、ニトロシル硫酸である。
【００４４】
「Ｒ１ＣＨ２−ＯＨのスルホン酸エステル」は、Ｒ１ＣＨ２−ＯＨの、置換もしくは非置換フェニルスルホン酸、非置換ナフタレンスルホン酸又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホン酸エステル誘導体（ここで、置換フェニル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル鎖及びＲ１は、本明細書で定義されたとおりである）を指す。代表的な例としては、非限定的に、ベンゼンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、１−ナフタレンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、２−ナフタレンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、トルエン−４−スルホン酸２−エチル−ブチルエステル、４−ニトロ−ベンゼンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、エタンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、メタンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル及びブタンスルホン酸２−エチル−ブチルエステルが挙げられる。
【００４５】
「強酸」は、水溶液中で完全に解離していてpHが２以下の酸を指す。強酸としては、非限定的に、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、ハロゲン化水素酸（即ち、Ｘ''がＩ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦであるＨＸ''）、硝酸（ＨＮＯ３）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）及びそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、強酸は、Ｈ２ＳＯ４又はハロゲン化水素酸（ここで、Ｘ''は、Ｂｒ又はＣｌである）である。最も好ましくは、強酸は、Ｈ２ＳＯ４である。好ましくは、水中のＨ２ＳＯ４の濃度は、７５％〜９０％、より好ましくは７８％〜８３％の範囲内、最も好ましくは８２．５％である。「水性塩基」は、塩基及び水を含む溶液を指す。水に容易に溶解する数多くの塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｍｇ（ＯＨ）２、好ましくはＮａＯＨ又はＫＯＨ）が、当該技術分野で公知である。より好ましくは、水性塩基は、１２〜１４のpHを有する。
【００４６】
他に断りがなければ、本明細書で言及される有機溶媒は、エーテル類似溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル又はジブチルエーテル）、脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン又はペンタン）、飽和脂環式炭化水素溶媒（例えば、シクロヘキサン又はシクロペンタン）又は芳香族溶媒（例えば、トルエン又はｔ−ブチル−ベンゼン）を含む。非プロトン性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフランのみ、又は例えば非極性溶媒ヘキサン、ヘプタン、及びｔ−ブチル−ベンゼンの群から選択される他の非プロトン性溶媒との混合物）は、アルキル化の際の好ましい溶媒である。最も好ましくは、非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランである。
【００４７】
好ましいリチウム剤は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルリチウムであり、そしてブチルリチウムが、最も好ましい。
【００４８】
好ましいアルキル化剤は、１−ハロ−２−エチルブタン、最も好ましくは１−ブロモ−２−エチルブタンである。
【００４９】
アルキル化は、好ましくは不活性ガス雰囲気下で、即ち、アルゴン又は窒素下で実施する。
【００５０】
更なる実施態様において、本発明は、ニトロシル化剤をインシトゥ（in situ）で発生させる（例えば、Ｈ２ＳＯ４と亜硝酸（ＮＨＯ２）を混合する）、先に記載された方法を提供する。
【００５１】
好ましくは、式（II）で示されるシクロヘキサンカルボニトリル誘導体の加水分解剤は、強酸である。工程ａ）に関して最も好ましい強酸は、Ｈ２ＳＯ４である。加水分解工程は、式（II）で示される化合物を８０℃〜１２０℃の温度のＨ２ＳＯ４に投入するか、又は式（II）で示される化合物及びＨ２ＳＯ４の両方を混合物として８０℃〜１２０℃の温度に加熱する、のいずれかにより実施する。より好ましくは、両方の添加様式での温度は、９５〜１１０℃、最も好ましくは１０５〜１１０℃である。好ましくは、式（II）で示される化合物に関してＨ２ＳＯ４を１．５〜４当量用いる。より好ましくは、１．９〜３．６当量用いる。最も好ましくは、２当量用いる。加水分解は、過剰のＨ２Ｏ、好ましくは式（II）で示される化合物に関してＨ２Ｏを５〜２５当量、より好ましくは１０〜２０当量用いて実施する。最も好ましくは、式（II）で示される化合物に関してＨ２Ｏを１４〜１６当量用いる。
【００５２】
式（III）で示されるアミドの加水分解では、ニトロシル硫酸を、好ましくは１．１〜１．４当量、最も好ましくは１．２〜１．４当量用いる。ニトロシル硫酸を最初に添加して次にＨ２Ｏを添加するか、又はＨ２Ｏを最初に添加して次にニトロシル硫酸を添加する、のいずれかである。第二の添加様式が、好ましい。好ましくは、投入温度は、２０〜６５℃、最も好ましくは６０〜６５℃である。
【００５３】
本発明によれば、抽出工程（ｃ）の「塩基性水溶液」は、好ましくは無機塩基もしくは有機塩基、それらの混合物から、又は一般に公知で適切なpHの緩衝溶液から選択される。好ましい無機塩基は、アルカリ塩基、例えば、アルカリ炭酸塩、アルカリ重炭酸塩、アルカリホウ酸塩、アルカリリン酸塩、アルカリ水酸化物である。より好ましい「塩基性水溶液」は、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、又はそれらの混合物の溶液から選択される。最も好ましい「塩基性水溶液」は、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム又はそれらの混合物の溶液である。
【００５４】
更なる実施態様において、本発明は、上述の方法及び条件のいずれかにより得られる式（II）で示される化合物の生成を含む、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートの製造方法を提供する。
【００５５】
本発明の方法は、半連続的又は連続的方法として、より好ましくは連続的方法として実施してもよい。特に、式（II）で示されるシクロヘキサンカルボニトリル誘導体の製造方法は、半連続的又は連続的方法として実施してもよい。
【００５６】
式（II）で示されるシクロヘキサンカルボニトリル誘導体の製造方法を連続的に実施する場合、第二級アミンと（Ｃ１−Ｃ６）アルキルリチウム、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルリチウム又はフェニルリチウムとの溶液（Ｓ１）（最も好ましくは、リチウムジイソプロピルアミド）、並びにシクロヘキサンカルボニトリルの溶液（Ｓ２）を、好ましくは混合しながら、反応容器に連続して添加する。その後、脱プロトン化からの混合物及びアルキル化剤（最も好ましくは臭化２−エチルブチル）の溶液（Ｓ３）を、好ましくは混合しながら、第二の反応容器に連続して添加する。好ましくは、反応混合物を、その後、ＨＣｌで処理し、回収した有機相を水で洗浄し、減圧濃縮して、式（II）で示されるシクロヘキサンカルボニトリル誘導体を得る。連続的方法では、好ましい反応容器は、混合チャンバ及び反応チャンバからなるマイクロリアクタである。
【００５７】
好ましくは、溶液（Ｓ１）及び溶液（Ｓ２）の添加速度は、それぞれ１．２〜２．１mmol/分（最も好ましくは１．６４mmol/分）及び０．８〜１．７mmol/分（最も好ましくは１．１７mmol/分）である。好ましくは、溶液（Ｓ１）と溶液（Ｓ２）との接触時間は、６０秒未満（より好ましくは３０秒未満、最も好ましくは１１秒未満）である。好ましくは、溶液Ｓ３の添加速度は、１．２９mmol/分（範囲０．９〜１．７mmol/分）であり、そして好ましくは、接触時間は、２０分未満であり、より好ましくは６分である。
【００５８】
本明細書に明確に開示された合成経路を有さない出発原料及び試薬は、一般に商業的供給業者から入手することができるか、又は当業者に周知の方法を用いれば容易に製造される。例えば、式（IV）で示される化合物は、市販されるか、又は当業者に公知の手順により製造することができる。以下の実施例は、更なる例示の目的で提供されており、請求された発明の範囲を限定するものではない。
【００５９】
以下の略語及び定義を用いる：ｂｒ（ブロード）；ＢｕＬｉ（ブチルリチウム）、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）；ｅｑ．（当量）；ｇ（グラム）；ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）；ｈ（時間）；ＨＣｌ（塩酸）；Ｈ２Ｏ（水）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＩＳＰ（同位体スピン分布）；ＫＯＨ（水酸化カリウム）；ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；Ｍ（モル濃度）；ｍ（多重線）；ＭＳ（質量分析法）；mL（ミリリットル）；ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ＲＴ（室温）；ｓ（一重線）；ｔ（三重線）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
【００６０】
実施例１：１−（２−エチル−ブチル）−シクロへキサンカルボン酸
１．１  １−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキシルカルボニトリル
ジイソプロピルアミン２６．２５ｇ（２５９．４mmol）を、無水ＴＨＦ２４．０mlで希釈して、内部温度を−１５．０℃に冷却した。ヘキサン中（２．５mol/l）のブチルリチウム７３．０２ｇ（２６３．８mmol）を、内部温度が−２℃未満に保持される速度で添加した（投入時間  ２５分間）。投入が完了した後、溶液を−５℃に冷却した。シクロヘキシルカルボニトリル２４．０ｇ（２１９．８mmol）を、ＴＨＦ４８．０mlに溶解して、２℃に冷却した。調製したＬＤＡ溶液（−５℃）を、内部温度が８．０℃未満に保持される速度で２０分以内で添加した。ラインを、ＴＨＦ６．０mlですすいだ。混合物を３．０℃に冷却して、ＴＨＦ３０．０mlに溶解した臭化２−エチルブチル３８．１ｇ（２３０．８mmol）で１５分以内で処理し、放置して内部温度を２６℃にした。ラインをＴＨＦ６．０mlですすいで、その黄色溶液を室温で撹拌した。水１２０mlを添加して、濃ＨＣｌ  ３５．０mlを添加することにより、pH値を１に調整した。二相性混合物をヘキサンで三回抽出し（合計２６４ml）、回収されたヘキサン相を水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、５３℃で減圧濃縮して、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキシルカルボニトリル４３．７５ｇを透明で黄色がかったわずかに油性の残渣として得た（ＨＰＬＣアッセイ９５．３面積％、１０３．０％収率、較正なし）。
【表１】
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【００６１】
１．２  １−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸：
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキシルカルボニトリル１０．０ｇ（５１．７mmol）を、Ｈ２ＳＯ４（水中の８２．５％溶液）２１．８ｇ（１８３．７mmol）中、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ニトロシル硫酸２３．０ｇ（７２．４mmol）を投入した。反応混合物に、Ｈ２Ｏ  ２５．０mlを１時間以内で添加し、放置して内部温度を４０℃にした（冷却、発熱反応）。投入が完了した後、Ｈ２Ｏ  ２５．０mlを更に添加した。ヘキサン３０．０ｇを添加した後、相を分離して、水相をヘキサンで２回（合計８０．０ｇ）抽出した。回収した有機相をＨ２Ｏ  ２４．０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で有機相を蒸発させて、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸１０．１２ｇをわずかに粘性の黄色がかった油状物として得て、それを種結晶を添加した後に結晶化させた（ＨＰＬＣアッセイ９５．２％m/m、収率８８％）。
【表２】
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【００６２】
実施例２：１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸アミド
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキシルカルボニトリル２１．３ｇ（１１０．２mmol）及びＨ２ＳＯ４（水中の８２．５％溶液）４６．５ｇ（３９１．２mmol）を、混合して１００℃に加熱し、１００℃で３時間撹拌した。その時間の後、反応混合物を２０℃に冷却し、水５０．０mLで反応停止させて、２８％ＮａＯＨ  ８６．０mLを添加することによりpHを７〜８に調整した。塩化メチレン５０mLを添加し、水相を分離した後、水相を塩化メチレン５０．０mlで再度抽出した。有機相を集めて、真空濃縮した。残渣をｎ−ヘキサンで結晶化させた。１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸アミド１６．５ｇを、ＨＰＬＣアッセイで１００％m/mとなった無色結晶として得た（収率７０．８％）。
【表３】
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【００６３】
実施例３：１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキシルカルボニトリル１０．０ｇ（５１．７mmol）及びＨ２ＳＯ４（水中の７５％溶液）２０ｇ（１５３mmol）を混合し、１０５℃に加熱して、１０５℃で１０時間撹拌した。ＧＣ分析では、出発原料は残存しなかった。その時間の後、反応混合物を１５℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム４．２８ｇ（６２．０mmol）を少しずつ添加して、かなりの量の気体が発生する活発な反応を引き起こした。亜硝酸ナトリウムを、合計５．３４ｇ（７７．４mmol）になるまで更に添加した。水（２０ml）及びトルエン（３０ml）を反応混合物に添加して、透明な二相に分離させた。下相の水相をトルエン（１５ml）で洗浄し、トルエン相を集めた。集めたトルエン相を、pH９に緩衝させた水性炭酸水素ナトリウム（１５ml）で洗浄し、続いて更なる水性重炭酸ナトリウムで２回（各１０ml）洗浄した。集めたトルエン相を真空濃縮して、ＧＣアッセイで９３％m/mとなった１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸（Ｉ）８．４５ｇを得た（収率７７％）。
【００６４】
実施例４：１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸
１０５℃〜１１０℃に加熱したＨ２ＳＯ４（水中の８２．５％溶液）２３．８ｇ（２００mmol）の連続撹拌溶液に、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキシルカルボニトリル２０．４ｇ（１００mmol）をアルゴン下で６０分間かけて滴下した。その後、反応混合物を１０５℃〜１１０℃で更に２時間撹拌した。ＧＣ分析では、出発原料は残存しなかった（混合物中に残存する原料のニトリルが０．５％未満）。反応混合物が６５℃に冷却されたら、ヘキサン１００mlを添加した。その後、Ｈ２Ｏ  ２６．５ｇ（１．４７mol）を５〜１０分間かけて添加した。注入ポンプの補助により、激しく撹拌させ（８００rpm）、６０〜６５℃で、二相反応混合物にニトロシル硫酸（硫酸中の４０％）４４．５ｇ（１４０mmol）を６０分間かけて添加した。反応混合物を６０〜６５℃で更に３０分間撹拌した。反応混合物を放冷して、室温まで下降させた。水相を廃棄した。その後、有機相にＨ２Ｏ  １００．０mlを添加した。撹拌しながら、滴下漏斗の補助により、水酸化ナトリウム（水中の２８％溶液）約３８ｇを１０分間かけて、２０〜３０℃で添加して、溶液のpHを１２．５〜１３に調整した。両方の相を、５分間で分離させた。有機相を廃棄して、ＮａＣｌ飽和溶液２４ｇ（２０ml）及びトルエン２４０mlを水相に添加した。撹拌しながら、滴下漏斗の補助により、ＨＣｌ（水中の３７％溶液）約２６ｇで１０分間かけてpHを６〜７に調整した。両方の相を、５分間で分離させた。有機相を減圧濃縮して、ＧＣアッセイで９８．１％m/mとなった１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸  ２０．６ｇを得た（収率９５％）。
【００６５】
実施例５：１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸
１０５℃〜１１０℃に加熱したＨ２ＳＯ４（水中の８２．５％溶液）の２３．８ｇ（２００mmol）の連続撹拌溶液に、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキシルカルボニトリル２０．９ｇ（１００mmol）を、アルゴン下で６０分間かけて滴下した。その後、反応混合物を１０５℃〜１１０℃で更に２時間撹拌した。ＧＣ分析では、出発原料は残存しなかった（混合物中に残存する原料のニトリルが０．５％未満）。反応混合物が６５℃に冷却されたら、ヘプタン１００mlを添加した。その後、Ｈ２Ｏ  ２６．５ｇ（１．４７mol）を５〜１０分間かけて添加した。注入ポンプの補助により、激しく撹拌させ（８００rpm）、６０〜６５℃で、二相反応混合物にニトロシル硫酸（硫酸中の４０％）４７．７ｇ（１４０mmol）を６０分間かけて添加した。反応混合物を６０〜６５℃で更に３０分間撹拌した。反応混合物を放冷して、室温まで下降させた。水相を廃棄した。その後、有機相にＨ２Ｏ  １００．０mlを添加した。撹拌しながら、滴下漏斗の補助により、２０〜３０℃で水酸化ナトリウム（水中の２８％溶液）約１７ｇを１０分間かけて添加して、溶液のpHを１２．５〜１３に調整した。両方の相を、５分間で分離させた。有機相を廃棄して、トルエン２４０mlを水相に添加した。撹拌しながら、滴下漏斗の補助により、ＨＣｌ（水中の３７％溶液）約１２ｇで１０分間かけてpHを６〜７に調整した。両方の相を、５分間で分離させた。有機相を減圧濃縮して、ＧＣアッセイで５２．１％m/mとなった、トルエン中の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸  ３７．０ｇを得た（収率９０．７％）。
【００６６】
実施例６：１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキシルカルボニトリル
EHRFELDのマイクロリアクタ装置を、以下の実施例で用いた。
溶液の調製：
−  ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）溶液１１１ml（２００mmol）を、ＴＨＦ５５mlで希釈した
−  シクロヘキシルカルボニトリル１５．４ｇ（１４１mmol）を、溶媒混合物（３３％ＴＨＦ、５０％ヘプタン、１７．４％エチルベンゼン）２００mlに溶解した
−  臭化２−エチルブチル２５．８ｇ（１５６mmol）を、溶媒混合物（３３％ＴＨＦ、５０％ヘプタン、１７．４％エチルベンゼン）２００mlに溶解した
−  マイクロリアクションのコンディショニング  −  低流動性ＴＨＦ（small flux THF）を伴うシステム
反応：
上記ＬＤＡ溶液を、１．３６ml/分（１．６４mmol/分）の流れで混合装置に投入した。１．８ml/分（１．１７mmol/分）のシクロヘキシルカルボニトリルの第二の流れを、２５℃の同じ混合装置に投入した。１１秒の滞留時間の後、１．８３ml/分（１．２９mmol/分）の臭化エチルブチル流を、第二の混合装置内で、最初の混合装置からの流れと合流させた。加熱されたマイクロリアクタに流入するまでの滞留時間は、２５℃で６秒であった。マイクロリアクタ内の滞留時間は、約３６０秒であった。リアクタの出口での流動温度は、５８℃であった。反応混合物を冷却して、１Ｎ  ＨＣｌ（１４０mmol）７０mlを含む容器に投入した。この混合物を３０分間撹拌して、ｎ−ヘプタンで抽出した。有機相を、最初、５０℃、１５０ミリバールで蒸発させ、その後、８０℃、１５ミリバールで蒸発させた。１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキシルカルボニトリル３１．４ｇ（１６２mmol、アッセイ：７８．７％、収率：９１％）を得た。