(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005506085.tif 000128
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ａ１は、−ＣＨ２−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、
Ａ２は、ＸがＮを表す時には、存在しないか或は−ＣＨ２−を表し、或は
Ａ２は、ＸがＣＨを表す時には、−ＮＲ６−でありかつＲ６は水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１は、−ＮＲ７Ｒ８または−ＯＲ９であり、かつ
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
各々がハロ、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ポリハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニル、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、アリール、多環式アリールまたはヘテロアリールから互いに独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１−８アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
Ｃ３−８シクロアルケニル、
Ｃ３−８アルケニル、
Ｃ３−８アルキニル、
アリール、
多環式アリール、
ヘテロアリール、
から選択されるか、或は
Ｒ７とＲ８がＲ７とＲ８を持つ窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニルまたはアゾカニル環を形成していてもよく、かつ前記環は各々が場合により各々がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｒ１２−ＮＨ−カルボニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、多環式アリール、ヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはフェニルＣ１−４アルキルであり、Ｒ１３は、水素、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはフェニルＣ１−４アルキルであり、Ｒ９は、
Ｃ１−８アルキル、
各々がハロ、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ポリハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニル、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、アリール、多環式アリールまたはヘテロアリールから互いに独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１−８アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
Ｃ３−８シクロアルケニル、
Ｃ３−８アルケニル、
Ｃ３−８アルキニル、
アリール、
多環式アリール、
ヘテロアリール、
であり、かつ
アリールは、フェニル；各々がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、メチルスルホニルアミノ、メチルスルホニル、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３またはＣ１−４アルキルＣＯＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているフェニルであり、
多環式アリールは、ナフタレニル、インダニル、フルオレニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルであり、かつ前記多環式アリールは場合により各々がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、フェニル、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−４アルキルＣＯＮＲ１２Ｒ１３またはＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、そして
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−
テトラヒドロ−イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリルであり、かつ前記ヘテロアリールは場合により各々がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、フェニル、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３またはＣ１−４アルキルＣＯＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、互いに独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキルオキシまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルから選択され、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、互いに独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキルオキシまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルから選択され、
Ｒ４は、フェニル；各々がＣ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、スルファモイル、複素環式基、または場合により各々がＣ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルから独立して選択される１から５個の置換基で置換されているフェニル；または
ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニルおよびチエニルから成る群より選択されるヘテロアリールであり、かつ前記ヘテロアリールは各々が場合により各々がＣ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、オキソ、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたは複素環式基から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、かつ
複素環式基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニルおよびアゾカニルから選択され、かつこれは場合により各々がＣ１−４アルキルまたはハロから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、そして
Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシまたはハロである］
で表される化合物、これの製薬学的に許容される酸付加塩、これのＮ−オキサイドおよびこれの立体化学異性体形態物。
【請求項２】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが−ＣＨ２−である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＮＲ７Ｒ８である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＯＲ９である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ、Ｒ２ｂ＝Ｒ３ｂおよびＲ２ｃ＝Ｒ３ｃである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
製薬学的に許容される担体および請求項１から６のいずれか記載の化合物を治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
【請求項８】
請求項７記載の製薬学的組成物を製造する方法であって、治療的に有効な量の請求項１
から６のいずれか記載の化合物を製薬学的に許容される担体と密に混合する方法。
【請求項９】
薬剤として用いるための請求項１から６のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＸＶＩＩ）
【化２】
0005506085.tif 000129
［式中、置換基Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ａ１、Ａ２およびＸは、請求項１で定義した通りである］
で表される中間体化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、
Ｗが適切な脱離基である式（ＩＩ）で表される中間体と式（ＩＩＩ）で表される中間体を反応に不活性な溶媒中で場合により適切な塩基を存在させて反応させることでＡ１が−ＣＨ２−を表す式（Ｉ）で表される化合物であるとして定義する式（Ｉ−ａ）で表される化合物を生じさせるか、
【化３】
0005506085.tif 000130
或は
必要ならば、式（Ｉ）で表される化合物を製薬学的に許容される酸付加塩に変化させるか、或は逆に、式（Ｉ）で表される化合物の酸付加塩をアルカリで遊離塩基形態に変化させ、かつ必要ならば、それらの立体化学異性体形態物を調製する、
上記方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、
式（ＩＶ）で表される中間体と式（Ｖ）で表される中間体を反応に不活性な溶媒中で場合により適切なカップリング剤および／または適切な塩基を存在させて反応させることでＡ１が−（Ｃ＝Ｏ）−を表す式（Ｉ）で表される化合物であるとして定義する式（Ｉ−ｂ）で表される化合物を生じさせるか、
【化４】
0005506085.tif 000131
或は
必要ならば、式（Ｉ）で表される化合物を製薬学的に許容される酸付加塩に変化させるか、或は逆に、式（Ｉ）で表される化合物の酸付加塩をアルカリで遊離塩基形態に変化させ、かつ必要ならば、それらの立体化学異性体形態物を調製する、
上記方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、
Ｒ１がＯＲ９を表しかつＲ９が水素を表す式（Ｉ）で表される化合物であるとして定義する式（Ｉ−ｃ）で表される化合物に当該技術分野で公知のＮ−アルキル化方法による変換をＨ−ＮＲ７Ｒ８を反応体として用いて受けさせることでＲ１がＮＲ７Ｒ８を表す式
（Ｉ）で表される化合物であるとして定義する式（Ｉ−ｄ）で表される化合物を生じさせるか、
【化５】
0005506085.tif 000132
或は
必要ならば、式（Ｉ）で表される化合物を製薬学的に許容される酸付加塩に変化させるか、或は逆に、式（Ｉ）で表される化合物の酸付加塩をアルカリで遊離塩基形態に変化させ、かつ必要ならば、それらの立体化学異性体形態物を調製する、
上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害活性および付随する脂質低下活性を有する新規なピペリジン置換もしくはピペラジン置換テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸誘導体に関する。本発明は、更に、前記化合物の製造方法、前記化合物を含有させた製薬学的組成物ばかりでなく前記化合物をアテローム性動脈硬化症、膵炎、肥満症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高脂血症、糖尿病および２型糖尿病を治療するための薬剤として用いることにも関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満症は、成人発症型糖尿病および心臓病の如き無数の重大な健康問題の原因である。加うるに、人口が増える中で減量が強迫観念になってきている。
【０００３】
今日では、高コレステロール血症、特に低密度リポ蛋白質（本明細書では以降ＬＤＬと呼ぶ）および超低密度リポ蛋白質（本明細書では以降ＶＬＤＬと呼ぶ）の血漿中濃度増加に関連した高コレステロール血症と早期アテローム性動脈硬化症および／または心臓血管病の間の因果関係は幅広く認識されている。しかしながら、高脂血症の治療で現在利用できる薬剤の数は限られている。
【０００４】
高脂血症の管理で主に用いられる薬剤には、胆汁酸抑制用樹脂、例えばコレスチラミンおよびコレスチポールなど、フィブリン酸誘導体、例えばベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラートおよびゲムフィブロジルなど、ニコチン酸およびコレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ補酵素Ａ還元酵素阻害剤などが含まれる。向上した効力を示しそして／または上述した薬剤が示す作用機構以外の機構で作用する新規な脂質低下薬がまだ必要とされているままである。
【０００５】
血漿リポ蛋白質は、脂質（コレステロール、トリグリセリド、燐脂質）とアポリポ蛋白質から生じる高分子量の水溶性複合体である。脂質の比率およびアポリポ蛋白質の種類の点で異なる主要な５種類のリポ蛋白質（全部が肝臓および／または腸の中を源とする）はそれらの密度（超遠心分離によって測定）に従って定義されている。それらには、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、中間的密度のリポ蛋白質（本明細書では以降ＩＤＬと呼ぶ）、高密度リポ蛋白質（本明細書では以降ＨＤＬと呼ぶ）およびカイロミクロンが含まれる。１０種類の主要なヒト血漿アポリポ蛋白質が同定された。肝臓から分泌されかつアポリポ蛋白質Ｂ（本明細書では以降アポ−Ｂと呼ぶ）を含有するＶＬＤＬは減成を起こしてＬＤＬになり、これが全血清中コレステロールの６０から７０％を輸送する。アポ−ＢはまたＬＤＬの主蛋白質成分でもある。過剰合成または代謝低下が理由で血清中のＬＤＬ−コレステロールが増加することが因果的にアテローム性動脈硬化症と関連している。対照的に、アポリポ蛋白質Ａ１を含有する高密度リポ蛋白質（本明細書では以降ＨＤＬと呼ぶ）は保護効果を示し、冠状動脈性心臓病の危険性と逆相関関係にある。このように、ＨＤＬ／ＬＤＬ比は、個人の血漿中脂質プロファイルの動脈硬化可能性を評価する便利な方法である。
【０００６】
ヒトリポ蛋白質代謝にとってアポリポ蛋白質（アポ）Ｂの２種類のアイソフォーム、即ちアポＢ−４８およびアポＢ−１００が重要な蛋白質である。ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲルを基にしてアポＢ−４８の大きさはアポＢ−１００の約４８％であり、これはヒトの腸で合成される。アポＢ−４８はカイロミクロンの集合に必要であり、従って、腸による食物脂肪吸収で必須な役割を果たす。アポＢ−１００はヒトの肝臓内で産生され、これはＶＬＤＬの合成および分泌にとって必要である。ＬＤＬはヒト血漿中コレステロールの約２／３を含有し、ＶＬＤＬの代謝産物である。アポＢ−１００は実質的にＬＤＬのただ１つの蛋白質成分である。血漿中のアポＢ−１００およびＬＤＬコレステロールの濃度が高くなることがアテローム性動脈硬化性冠動脈疾患を発症する危険因子であると認識されている。
【０００７】
多数の遺伝的および後天性疾患の結果として高脂血症になり得る。それらは一次性および二次性高脂血症状態に分類分け可能である。二次性高脂血症の最も一般的な病因は、糖尿病、アルコール中毒、薬剤、甲状腺機能低下症、慢性腎不全、ネフローゼ症候群、胆汁うっ滞および過食症である。一次性高脂血症は、また、一般的高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症、家族性高コレステロール血症、レムナント様高脂血症、乳糜血症症候群および家族性高トリグリセリド血症に分類分けされている。
【０００８】
ミクロゾームトリグリセリド転移蛋白質（本明細書では以降ＭＴＰと呼ぶ）がトリグリセリド、コレステリルエステルおよび燐脂肪、例えばホスファチジルコリンなどの輸送に触媒作用を及ぼすことが知られている。このことは、アポＢ含有リポ蛋白質、例えばカイロミクロンおよびＶＬＤＬ、即ちＬＤＬの前駆体などの合成にＭＴＰが必要であることを示している。従って、その結果、ＭＴＰ阻害剤はＶＬＤＬおよびＬＤＬの合成を阻害することでヒト中のＶＬＤＬ、ＬＤＬ、コレステロールおよびトリグリセリド濃度を低くするであろう。ＭＴＰを阻害し得る化合物は、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症などの如き障害の治療および食後の血清中トリグリセリド血漿濃度を低下させるに有用であると考えている。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、一群のテトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸誘導体がアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害活性を有することを予想外に見いだしたことが基になっている。そのような式（Ｉ）で表される化合物は全身的および／または選択的ＭＴＰ阻害剤として作用する能力を有する、即ち哺乳動物の腸壁のレベルでＭＴＰを選択的に阻害する能力を有する。
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
0005506085.tif 000002
【００１２】
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ａ１は、−ＣＨ２−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、
Ａ２は、ＸがＮを表す時には、存在しないか或は−ＣＨ２−を表し、或は
Ａ２は、ＸがＣＨを表す時には、−ＮＲ６−でありかつＲ６は水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１は、−ＮＲ７Ｒ８または−ＯＲ９であり、かつ
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
各々がハロ、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ポリハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニル、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、アリール、多環式アリールまたはヘテロアリールから互いに独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１−８アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
Ｃ３−８シクロアルケニル、
Ｃ３−８アルケニル、
Ｃ３−８アルキニル、
アリール、
多環式アリール、
ヘテロアリール、
から選択されるか、或は
Ｒ７とＲ８がＲ７とＲ８を持つ窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニルまたはアゾカニル環を形成していてもよく、かつ前記環は各々が場合により各々がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｒ１２−ＮＨ−カルボニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、多環式アリール、ヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはフェニルＣ１−４アルキルであり、Ｒ１３は、水素、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはフェニルＣ１−４アルキルであり、Ｒ９は、
Ｃ１−８アルキル、
各々がハロ、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ポリハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニル、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、アリール、多環式アリールまたはヘテロアリールから互いに独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１−８アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
Ｃ３−８シクロアルケニル、
Ｃ３−８アルケニル、
Ｃ３−８アルキニル、
アリール、
多環式アリール、
ヘテロアリール、
であり、かつ
アリールは、フェニル；各々がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、メチルスルホニルアミノ、メチルスルホニル、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３またはＣ１−４アルキル−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているフェニルであり、
多環式アリールは、ナフタレニル、インダニル、フルオレニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルであり、かつ前記多環式アリールは場合により各々がＣ１−６ア
ルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、フェニル、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−４アルキルＣＯＮＲ１２Ｒ１３またはＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、そして
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリルであり、かつ前記ヘテロアリールは場合により各々がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、フェニル、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３またはＣ１−４アルキルＣＯＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、互いに独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキルオキシまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルから選択され、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、互いに独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキルオキシまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルから選択され、
Ｒ４は、フェニル；各々がＣ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、スルファモイル、複素環式基、または場合により各々がＣ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルから独立して選択される１から５個の置換基で置換されているフェニル；または
ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニルおよびチエニルから成る群より選択されるヘテロアリールであり、かつ前記ヘテロアリールは各々が場合により各々がＣ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、オキソ、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたは複素環式基から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、かつ
複素環式基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニルおよびアゾカニルから選択され、かつこれは場合により各々がＣ１−４アルキルまたはハロから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、そして
Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシまたはハロである］
で表される新規な化合物、これらの製薬学的に許容される酸付加塩、Ｎ−オキサイドおよび立体化学異性体形態物のファミリーに関する。
【００１３】
この上の定義で用いた如き、
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり、
Ｃ１−４アルキルは、炭素原子数が１から４の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチル−エチル、２−メチルプロピルなどを定義するものであり、
Ｃ１−６アルキルは、これにＣ１−４アルキルおよび炭素原子数が５または６の高級同族
体、例えば２−メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなどを包含させることを意味し、
Ｃ１−８アルキルは、これにＣ１−６アルキルおよび炭素原子数が７から８の高級同族体、例えばヘプチル、エチルヘキシル、オクチルなどを包含させることを意味し、
ポリハロＣ１−４アルキルは、ポリハロ置換Ｃ１−４アルキル、特に１から４個のハロゲン原子で置換されているＣ１−４アルキル（本明細書の上で定義した如き）、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどであると定義し、
Ｃ３−８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルの総称であり、
Ｃ３−８シクロアルケニルは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルの総称であり、
Ｃ３−８アルケニルは、二重結合を１個含有する炭素原子数が３から８の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えば２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ヘキセニル、２−ヘキセニル、２−ペンテニル、２−オクテニルなどを定義するものであり、
Ｃ３−８アルキニルは、三重結合を１個含有する炭素原子数が３から８の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えば２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニル、３−ヘキシニル、２−ヘキシニル、２−ペンチニル、２−オクチニルなどを定義するものである。
【００１４】
本明細書の上に記述した如き製薬学的に許容される酸付加塩は、これに前記式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る製薬学的に有効な無毒の酸付加塩形態物を包含させることを意味する。そのような製薬学的に許容される酸付加塩は、便利に、塩基形態物をそのような適切な酸で処理することで得ることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、こはく酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などが含まれる。
【００１５】
逆に、前記塩形態物を適切な塩基で処理することで遊離塩基形態物に変化させることができる。
【００１６】
前記式（Ｉ）で表される化合物は非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」を本明細書では本発明の化合物を含有しかつ１種以上の製薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールなどを含有して成る分子複合体を記述する目的で用いる。前記溶媒が水の時には用語「水化物」を用いる。
【００１７】
式（Ｉ）に従う化合物のＮ−オキサイド形態物は、これに１または数個の窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物、特に１個以上の第三級窒素（例えばピペラジニルまたはピペリジニル基の）がＮ−酸化されたＮ−オキサイドを包含させることを意味する。技術者はそのようなＮ−オキサイドを独創的な技術を全く用いることなく容易に得ることができ、そしてそれらは式（Ｉ）に従う化合物の明らかな代替物である、と言うのは、そのような化合物はヒトの体内に吸収されて酸化させることによって生じる代謝産物であるからである。一般に公知のように、酸化は通常は薬剤代謝に関係する１番目の段階である（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７７、７０−７５頁）。また一般に公知のように、ある化合物の代謝産物形態物を当該化合物自体の代わりにヒトに投与することでもほぼ同じ効果を得ることができる。
【００１８】
式（Ｉ）で表される化合物から相当するＮ−オキサイド形態物への変換は、三価の窒素をＮ−オキサイド形態に変化させるに適することが当該技術分野で知られている手順に従って実施可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は、一般に、式（Ｉ）で表される化合物を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には、ペルオキシ酸、例えば過安息香酸またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、そしてそのような溶媒の混合物である。
【００１９】
本明細書の上で用いた如き用語「立体化学異性体形態物」は、前記式（Ｉ）で表される化合物が取り得る可能な異性体形態物の全部を定義するものである。特に記述も指示もしない限り、化合物の化学的表示は可能なあらゆる立体化学異性体形態物の混合物を表し、前記混合物は基本的分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。より詳細には、立体中心はＲ配置またはＳ配置を取り得、二価の環式（部分的）飽和基上の置換基はシス配置またはトランス配置のいずれかを取り得る。二重結合を含有する化合物は前記二重結合の所でＥ立体化学またはＺ立体化学を取り得る。前記式（Ｉ）で表される化合物の立体化学異性体形態物は明らかに本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００２０】
当業者は良く知られた方法、例えばＸ線回折などを用いることで前記式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの製造で用いる中間体が有する絶対的立体化学配置を容易に決定することができるであろう。
【００２１】
式（Ｉ）で表される化合物は、以下に例示するように、不斉炭素原子を少なくとも２個有し、ここでは、その不斉炭素原子を＊で識別する。
【００２２】
【化２】
0005506085.tif 000003
【００２３】
用語「式（Ｉ）で表される化合物」は、そのように不斉炭素原子が少なくとも２個存在することから、一般に、４種類の立体異性体の混合物を包含する。本発明の大部分の化合物の調製をトランス配置またはシス配置のいずれかで実施した：
【００２４】
【化３】
0005506085.tif 000004
【００２５】
この上に示した「シス」または「トランス」化合物は各々が２種類の鏡像異性体のラセミ混合物で構成され、そのような相対的立体化学配置を示す目的で太い結合または細い結合を用いた。
【００２６】
「シス」または「トランス」化合物を個々の２種類の鏡像異性体に分離する場合、その化合物が単一の鏡像異性体であることを示す目的でくさび形結合を太い結合および細い結合の代わりに用いた。単一の鏡像異性体が有する特定のキラル炭素原子の絶対的立体化学を決定しなかった場合には、それの立体化学配置を相対的立体化学を示すＲ＊またはＳ＊として表示した。
【００２７】
【化４】
0005506085.tif 000005
【００２８】
その上、式（Ｉ）で表される数種の化合物およびこれらの調製で用いる中間体の数種は多形性を示す可能性もある。本発明は本明細書の上に示した疾患の治療で用いるに有用な特性を有する多形体のいずれも包含すると理解されるべきである。
【００２９】
前記式（Ｉ）で表される化合物の数種は互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を前記式に明らかには示さなかったが、それらも本発明の範囲内に包含させることを意図する。例えば芳香複素環式環がヒドロキシで置換されている場合、ケト形態物が主に存在する互変異性体であり得る。
【００３０】
本出願の構成において、表現「本発明に従う化合物」は、これにまた一般式（Ｉ）に従う化合物およびこれのプロドラッグまたは同位体標識付き化合物も包含させることを意味する。
【００３１】
また、前記式（Ｉ）で表される化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。プロドラッグは、それ自身はほとんどか或は全く薬理学的活性を持たない可能性があるが体の中または上に投与された時に所望の製薬学的活性を示す式（Ｉ）で表される化合物に変化、例えば加水分解による開裂などで変化し得る製薬学的に有効な化合物の特定の誘導体である。そのような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。
【００３２】
本出願の構成において、本発明に従う化合物にこれの化学的元素の同位元素組み合わせの全部を包含させることを本質的に意図する。本出願の構成において、化学的元素を特に式（Ｉ）に従う化合物に関して述べる場合、これにそのような元素の同位元素および同位元素混合物の全部をそれらが天然に存在するか或は合成で生じさせたものであるかに拘わらずかつ天然に豊富に存在するか或は同位元素が豊富に存在する形態であるかに拘わらず包含させる。詳細には、水素を記述する場合のそれは１Ｈ、２Ｈ、３Ｈおよびこれらの混合物を指すと理解し、炭素を記述する場合のそれは１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃおよびこれらの混合物を指すと理解し、窒素を記述する場合のそれは１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎおよびこれらの混合物を指すと理解し、酸素を記述する場合のそれは１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏおよびこれらの混合物を指すと理解し、そしてフッ素を記述する場
合のそれは１８Ｆ、１９Ｆおよびこれらの混合物を指すと理解する。
【００３３】
従って、本発明に従う化合物には、本質的に、１個以上の元素の１種以上の同位元素を有する化合物およびこれらの混合物が含まれ、それらには、１個以上の非放射性原子がそれの放射性同位元素の中の１種に置き換わっている放射性化合物（また放射能標識付き化合物とも呼ぶ）が含まれる。用語「放射能標識付き化合物」は、放射性原子を少なくとも１個含有する式（Ｉ）に従う化合物、これの製薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、Ｎ−オキサイド形態物または第四級アンモニウム塩のいずれかを意味する。例えば、化合物に陽電子またはガンマ線放射性同位元素による標識を付けることができる。放射性リガンド結合技術（膜受容体検定）では、３Ｈ原子または１２５Ｉ原子が置き換えで選択される原子である。画像形成の場合に最も通常用いられる陽電子放出（ＰＥＴ）放射性同位元素は１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎであり、これらの発生は全部加速機を用いて行われ、そしてそれらが示す半減期はそれぞれ２０、１００、２および１０分である。そのような放射性同位元素が示す半減期は非常に短いことから、それらを用いることができるのはそれらを発生させる場所に加速機が備わっている施設のみであり、従って、それらの使用は限定される。それらの中で最も幅広く用いられているのは１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２０１ＴＩおよび１２３Ｉである。そのような放射性同位元素の取り扱い、それらの発生、単離および分子内への取り込みは当業者に公知である。
【００３４】
そのような放射性原子を特に水素、炭素、窒素、硫黄、酸素およびハロゲンの群から選択する。その放射性原子を好適には水素、炭素およびハロゲンの群から選択する。
【００３５】
そのような放射性同位元素を特に３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択する。その放射性同位元素を好適には３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選択する。
【００３６】
興味も持たれる式（Ｉ）で表される化合物は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物である：
ａ）ＸがＣＨであるか、或は
ｂ）ＸがＮであるか、或は
ｃ）Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ、Ｒ２ｂ＝Ｒ３ｂおよびＲ２ｃ＝Ｒ３ｃ、特にＲ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈ、Ｒ２ｂ＝Ｒ３ｂ＝ＨおよびＲ２ｃ＝Ｒ３ｃ＝Ｈであるか、或は
ｄ）Ａ１が−（Ｃ＝Ｏ）−であるか、或は
ｅ）Ａ１が−ＣＨ２−であるか、或は
ｆ）Ｒ１がＮＲ７Ｒ８でありかつ各Ｒ７およびＲ８が独立して水素；Ｃ１−８アルキル；各々がヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、アリールまたはヘテロアリールから互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されているＣ１−８アルキル；またはアリールから選択されるか、或は
ｇ）Ｒ１がＮＲ７Ｒ８でありかつＲ７とＲ８がＲ７とＲ８を持つ窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成しておりかつ前記環の各々が場合により各々がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいか、或は
ｈ）Ｒ１がＯＲ９でありかつＲ９がＣ１−６アルキルまたはＣ３−８アルケニルであるか、或は
ｉ）Ｒ４がフェニル；各々がＣ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキルオキシ、スルファモイル、トリフルオロメチル置換フェニルまたは複素環式基から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルでありかつ前記複素環式基がモルホリニルまたはピペラジニルでありかつこれ
がＣ１−４アルキルで置換されているか、或は
ｊ）Ｒ４がヘテロアリールでありかつ前記ヘテロアリールがピリジニルまたはピリダジニルでありかつこれが場合により各々がＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいか、或は
ｋ）アリールがフェニル；または各々がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロまたはヒドロキシから独立して選択される１から２個の置換基で置換されているフェニルであるか、或は
ｌ）Ｒ９がヘテロアリールでありかつヘテロアリールがインドリルであるか、或は
ｍ）Ｒ５が水素またはＣ１−４アルキルオキシである。
【００３７】
１つの態様において、本発明は、ＸがＣＨまたはＮであり；ＸがＣＨを表す時にはＡ２が−ＮＲ６−でありかつＲ６が水素またはＣ１−４アルキルであるか、或はＸがＮを表す時にはＡ２が存在せず；Ａ１が−（Ｃ＝Ｏ）−または−ＣＨ２−であり；Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈ、Ｒ２ｂ＝Ｒ３ｂ＝ＨおよびＲ２ｃ＝Ｒ３ｃ＝Ｈ；Ｒ１がＮＲ７Ｒ８でありかつ各Ｒ７およびＲ８が独立して水素；Ｃ１−８アルキル；各々がヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、アリールまたはヘテロアリールから互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されているＣ１−８アルキル；またはアリールから選択されるか、或はＲ１がＮＲ７Ｒ８でありかつＲ７とＲ８がＲ７とＲ８を持つ窒素原子と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成しておりかつ前記環の各々が場合により各々がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいか；或はＲ１がＯＲ９でありかつＲ９が水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８アルケニルであり；Ｒ４がフェニル；または各々がＣ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキルオキシ、スルファモイル、トリフルオロメチル置換フェニルまたは複素環式基から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルでありかつ前記複素環式基がモルホリニルまたはピペラジニルでありかつこれがＣ１−４アルキルで置換されているか；或はＲ４がヘテロアリールでありかつ前記ヘテロアリールがピリジニルまたはピリダジニルでありかつこれが場合により各々がＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ５が水素またはＣ１−４アルキルオキシであり；アリールがフェニル；または各々がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロまたはヒドロキシから独立して選択される１から２個の置換基で置換されているフェニルであり；そしてヘテロアリールがインドリルである式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００３８】
別の態様において、本発明は、
ａ）Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈ、Ｒ２ｂ＝Ｒ３ｂ＝ＨおよびＲ２ｃ＝Ｒ３ｃ＝Ｈである式（Ｉ）で表される化合物；
ｂ）Ｒ４が複素環式基で置換されているフェニルでありかつ前記複素環式基がＣ１−４アルキル、特にメチルまたはイソプロピルで置換されているピペラジニルである式（Ｉ）で表される化合物；
ｃ）１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル部分上の置換基がトランス配置を有する式（Ｉ）で表される化合物；
ｄ）１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル部分上の置換基が（１Ｒ，４Ｓ）配置を有する式（Ｉ）で表される化合物；
に関する。
【００３９】
式（Ｉ）で表される特別な化合物は、化合物（３４）、（３９）、（４７）、（１２９
）、（１９９）、（２０８）、（２４６）、（２４７）、（２４８）、（２４９）、（２５２）および（２７６）である。
【００４０】
一般に、Ａ１が−ＣＨ２−を表す式（Ｉ）で表される化合物であるとして定義する式（Ｉ−ａ）で表される化合物の調製は、式（ＩＩＩ）で表される中間体にＷが適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモ、ヨードなどであるか或はある場合にはＷがまたスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、例えばベンゼンスルホニルオキシまたはｐ−メチルベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどである反応性脱離基である式（ＩＩ）で表される中間体を用いたＮアルキル化を受けさせることで実施可能である。この反応は反応に不活性な溶媒、例えばアセトニトリル、２−ペンタノール、イソブタノール、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロメタンまたはＤＭＦなど中で場合により適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなどを存在させて実施可能である。撹拌を行うと反応速度が速くなる可能性がある。この反応を便利には室温から反応混合物の還流温度の範囲の温度で実施してもよい。マイクロ波を用いた加熱を行うと反応速度および収率が向上する可能性がある。
【００４１】
【化５】
0005506085.tif 000006
【００４２】
基Ａ１が−（Ｃ＝Ｏ）−を表す式（Ｉ）で表される化合物であるとして定義する式（Ｉ−ｂ）で表される化合物の調製は、式（Ｖ）で表される中間体と式（ＩＶ）で表される中間体を反応に不活性な少なくとも１種の溶媒中で場合により少なくとも１種の適切なカップリング剤、例えばＳ．ＫａｔｅｓおよびＦ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ著、「Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、２０００、（ＩＳＢＮ  ０−８２４７−０３５９−６）の２７５−３３０頁に記述されているカップリング剤などおよび／または適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンなどを存在させて反応させることで実施可能であり、この方法に、更に場合により、式（Ｉ−ｂ）で表される化合物を付加塩に変化させることおよび／または立体化学異性体形態物を生じさせることを含めることも可能である。マイクロ波を用いた加熱を行うと反応速度および収率が向上する可能性がある。
【００４３】
【化６】
0005506085.tif 000007
【００４４】
前記式（ＩＶ）で表される中間体からハロゲン化アシル誘導体を生じさせる変換を便利にはそれを例えば塩化チオニル、臭化オクザリル、塩化オクザリル、ホスゲン、三塩化燐または三臭化燐などと反応させることで起こさせた後に前記式（Ｖ）で表される中間体および前記適切な塩基を添加してもよい。
【００４５】
また、式（ＩＶ）で表されるカルボン酸に反応助長剤を有効な量で添加することでそれを活性化させるのも便利であり得る。そのような反応助長剤の非限定例には、カルボニルジイミダゾール、ジイミド、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなどおよびこれらの機能的誘導体が含まれる。キラル的に高純度の式（ＩＶ）で表される反応体を用いる場合、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム、ヘキサフルオロ燐酸テトラピロリジノホスホニウム、ヘキサフルオロ燐酸ブロモトリピロリジノホスホニウムまたはこれらの機能的誘導体、例えばＤ．Ｈｕｄｓｏｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８８）、５３：６１７に開示されている如き誘導体の如き化合物を有効な量で更に存在させると、前記式（ＩＶ）で表される中間体と前記中間体（Ｖ）の迅速な反応を鏡像異性体化が起こらないように実施することができる。さもなければ、前記式（ＩＶ）で表される中間体からハロゲン化アシル誘導体を生じさせる変換を便利にはそれを例えば塩化チオニル、臭化オクザリル、塩化オクザリル、ホスゲン、三塩化燐または三臭化燐などと反応させることで起こさせた後に前記式（Ｖ）で表される中間体および前記適切な塩基を添加することも可能である。
【００４６】
置換基Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ａ１、
Ａ２およびＸが式（Ｉ）で表される化合物で定義した通りである式（ＸＶＩＩ）で表される中間体からＲ１がＮＲ７Ｒ８を表す式（Ｉ）で表される化合物であるとして定義する式（Ｉ−ｃ）で表される化合物を生じさせる変換は当該技術分野で公知のＮ−アシル化方法でＨ−ＮＲ７Ｒ８を反応体として用いることで実施可能である。
【００４７】
【化７】
0005506085.tif 000008
【００４８】
Ｒ１がＯＲ９でありかつＲ９がＣ１−６アルキルである式（Ｉ）で表される化合物からＲ１がＯＲ９でありかつＲ９が水素である式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる変換をまた酸性条件下の加水分解で起こさせることも可能である。Ｒ１がＯＲ９でありかつＲ９がＣ３−８アルケニルである式（Ｉ）で表される化合物からＲ１がＯＲ９でありかつＲ９が水素である式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる変換は当該技術分野で公知の還元手順、例えばホウ水素化ナトリウムを用いた処理をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下の適切な溶媒、例えばＴＨＦなど中で行うことで実施可能である。Ｒ１がＯＲ９でありかつＲ９が保護基、例えばアリル、ベンジルまたはｔ−ブチルなどである式（Ｉ）で表される化合物からＲ１がＯＲ９でありかつＲ９が水素である式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる変換は当該技術分野で公知の脱保護方法、例えばパラジウム媒介水素化分解、酸と塩基を触媒として用いた脱保護またはＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；第３版（１９９９年５月１５日）（ＩＳＢＮ  ０４７１１６０１９９）に記述されているいずれかの方法などを用いて実施可能である。
【００４９】
Ｒ１がＯＲ９を表し、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ、Ｒ２ｂ＝Ｒ３ｂおよびＲ２ｃ＝Ｒ３ｃである式（ＩＶ）で表される中間体であるとして定義する式（ＸＩＩＩ）で表される中間体の調製は以下に概略を示すようにして実施可能である。
【００５０】
【化８】
0005506085.tif 000009
【００５１】
式（ＸＶ）で表される中間体の調製は以下に概略を示すようにして実施可能である。式（ＸＶ）で表される中間体は、Ｒ１がＮＲ７Ｒ８を表す式（ＩＶ）で表される中間体である。
【００５２】
【化９】
0005506085.tif 000010
【００５３】
式（ＩＩ）で表される中間体の調製は以下に概略を示すようにして実施可能である。式（ＩＩ−ａ）で表される中間体をＲ１がＮＲ７Ｒ８を表す式（ＩＩ）で表される中間体であるとして定義しそして式（ＩＩ−ｂ）で表される中間体をＲ１がＯＲ９を表す式（ＩＩ）で表される中間体であるとして定義する。
【００５４】
【化１０】
0005506085.tif 000011
【００５５】
本明細書の上に記述した方法で生じさせる如き式（Ｉ）で表される化合物の合成は鏡像異性体のラセミ混合物の形態で実施可能であり、それらを互いに当該技術分野で公知の分割手順に従って分離することができる。そのようにラセミ形態で得た式（Ｉ）で表される化合物を適切なキラル酸と反応させることで相当するジアステレオマー塩形態物に変化させてもよい。次に、前記ジアステレオマー塩形態物に分離を例えば選択的もしくは分別結晶化などで受けさせた後、アルカリを用いて鏡像異性体をそれから遊離させる。式（Ｉ）で表される化合物の鏡像異性体形態物を分離する代替様式は、キラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。また、相当する適切な出発材料の立体化学的に高純度の異性体形態物を用いてそのような立体化学的に高純度の異性体形態物を生じさせることも可能ではあるが、その反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が必要な場合、そのような化合物の合成を好適には立体特異的調製方法を用いて実施する。そのような方法では有利には鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いる。
【００５６】
式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド形態物、製薬学的に許容される塩および立体化学異性体形態物は、好ましいアポＢ分泌およびＭＴＰ阻害活性を有することに付随して脂質を低下させる活性を有する。従って、式（Ｉ）で表される本化合物は薬剤
、特に高脂血症、肥満症、アテローム性動脈硬化症または２型糖尿病に苦しんでいる患者を治療する方法で薬剤として用いるに有用である。従って、本化合物は、超低密度リポ蛋白質（ＶＬＤＬ）または低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）が過剰に存在することによって引き起こされる障害、特に前記ＶＬＤＬおよびＬＤＬに関連したコレステロールによって引き起こされる障害を治療するための薬剤を製造する目的で使用可能である。特に、本化合物は、高脂血症、肥満症、アテローム性動脈硬化症または２型糖尿病を治療するための薬剤を製造する目的で使用可能である。
【００５７】
前記式（Ｉ）で表される化合物が示す主な作用機構は、肝細胞および腸上皮細胞内のＭＴＰ（ミクロゾームトリグリセリド転移蛋白質）活性を阻害する結果としてＶＬＤＬおよびカイロミクロンのそれぞれの産生を減少させることを伴うと思われる。これは高脂血症にとって新規で独創的な方策であり、肝臓によるＶＬＤＬ産生および腸によるカイロミクロンの産生を減少させることでＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドを減少させると期待する。
【００５８】
多数の遺伝的および後天性疾患の結果として高脂血症になり得る。それらは一次性および二次性高脂血症状態に分類分け可能である。二次性高脂血症の最も一般的な病因は、糖尿病、アルコール中毒、薬剤、甲状腺機能低下症、慢性腎不全、ネフローゼ症候群、胆汁うっ滞および過食症である。一次性高脂血症は、一般的高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症、家族性高コレステロール血症、レムナント様高脂血症、乳糜血症症候群、家族性高トリグリセリド血症である。本化合物は、また、肥満症またはアテローム性動脈硬化症、特に冠状動脈性アテローム性動脈硬化症、より一般的にはアテローム性動脈硬化症に関連した障害、例えば虚血性心臓病、末梢血管病、脳血管病などに苦しむ患者を予防または治療する目的でも使用可能である。本化合物はアテローム性動脈硬化症の退縮をもたらしかつアテローム性動脈硬化症の臨床的結果、特に罹患率および死亡率を抑制する能力を有する。
【００５９】
前記式（Ｉ）で表される化合物がそのような有用性を有することを考慮すると、結果として、本発明は、また、超低密度リポ蛋白質（ＶＬＤＬ）または低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）が過剰に存在することによって引き起こされる障害、特に前記ＶＬＤＬおよびＬＤＬに関連したコレステロールによって引き起こされる障害に苦しんでいる温血動物（ヒトを包含）［本明細書で一般的に患者と呼ぶ］を治療する方法も提供する。従って、例えば高脂血症、肥満症、アテローム性動脈硬化症または２型糖尿病などの如き疾患に苦しんでいる患者を救済する治療方法を提供する。
【００６０】
腸によって合成されるアポＢ−４８はカイロミクロンの集合に必要であり、従って、腸による食物脂肪吸収で必須な役割を果たす。本発明は、腸壁のレベルでＭＴＰを選択的に阻害する阻害剤として働く化合物を提供する。
【００６１】
加うるに、本発明は、少なくとも１種の製薬学的に許容される担体および式（Ｉ）で表される化合物を治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物も提供する。
【００６２】
本発明の製薬学的組成物を調製する時、個々の化合物を有効な量で有効成分として塩基もしくは酸付加塩形態で少なくとも１種の製薬学的に許容される担体との密な混合物として一緒にするが、そのような担体は投与に望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様な形態を取り得る。望ましくは、本製薬学的組成物を好適には経口投与、直腸投与、経皮投与または非経口注入に適した単位投薬形態物にする。
【００６３】
例えば、本組成物を経口投与形態物として調製する場合、通常の液状製薬学的担体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口用製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル
および溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状の製薬学的担体、例えば澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。非経口注入用組成物の場合の製薬学的担体は主に無菌水を含んで成るが、有効成分の溶解性を向上させる他の材料を含有させることも可能である。例えば、食塩水溶液、グルコース溶液または両方の混合物を含んで成る製薬学的担体を用いて注射可能溶液を調製することができる。また、注射可能な懸濁液の調製も適切な液状担体、懸濁剤などを用いることで実施可能である。経皮投与に適した組成物の場合、その製薬学的担体に場合により浸透向上剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それらを場合により皮膚に対して有害な影響を大きな度合ではもたらさない適切な添加剤と低い比率で一緒にしてもよい。そのような添加剤は有効成分を皮膚に投与し易くしそして／または所望組成物の調製に役立つように選択可能である。局所用組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）または軟膏などとして投与可能である。式（Ｉ）で表される化合物の付加塩は、相当する塩基形態に比べて水への溶解度が高いことから、水性組成物の調製で用いるに明らかにより適する。
【００６４】
本発明の製薬学的組成物を投薬単位形態物として構築するのが特に有利である、と言うのは、その方が投与が容易でありかつ投薬が均一であるからである。本明細書で用いる如き「投薬単位形態物」は、各単位が必要な製薬学的担体と一緒に所望の治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の有効成分を含有する単位投薬物として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような投薬単位形態物の例は錠剤（切り目が入っている錠剤または被覆されている錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハース、注射可能溶液もしくは懸濁液、茶サジ１杯、テーブルスプーン１杯など、そしてそれらを複数に分けたものである。
【００６５】
本発明の製薬学的組成物を経口投与する場合にそれに持たせる形態は固体状の投与形態、例えば錠剤（飲み込むことができる形態およびかみ砕くことができる形態の両方）、カプセルまたはゲルカップであってもよく、それらの調製は製薬学的に許容される賦形剤および担体および結合剤（例えば前以てゼラチン状にしておいたトウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、充填材（例えばラクトース、微結晶性セルロース、燐酸カルシウムなど）、滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなど）、崩壊剤（例えばジャガイモ澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウムなど）、湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などを用いて通常手段で実施可能である。また、そのような錠剤に被覆を当該技術分野で良く知られた方法を用いて受けさせることも可能である。
【００６６】
経口投与用液状製剤に持たせる形態は例えば溶液、シロップまたは懸濁液などであってもよいか、或はそれらを使用前に水および／または別の適切な液状担体と混合するに適した乾燥製品として構築することも可能である。そのような液状製剤の調製は場合により他の製薬学的に許容される添加剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは水添植物脂肪）、乳化剤（例えばレシチンおよびアカシア）、非水性担体（例えばアーモンド油、油状エステルまたはエチルアルコール）、甘味剤、香味料、マスキング剤および防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）を用いて通常手段で実施可能である。
【００６７】
本発明の製薬学的組成物で用いるに有用な製薬学的に受け入れられる甘味剤に、好適には、少なくとも１種の強力甘味剤、例えばアスパルテーム、アセサルフェームカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味剤、モネリン、ステビオシドスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクト
スクロース）、または好適にはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム、および場合により、少なくとも１種のバルク甘味剤、例えばソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソモルト、グルコース、水添グルコースシロップ、キシリトール、キャラメルまたはハチミツなどを含めてもよい。強力な甘味剤の場合にはそれを通常は低濃度で用いる。例えばサッカリンナトリウムの場合には、前記濃度を最終製剤の約０．０４％から０．１％（重量／体積）の範囲にしてもよい。そのようなバルク甘味剤は、約１０％から約３５％、好適には約１０％から１５％（重量／体積）の範囲の高濃度で用いた時に有効であり得る。
【００６８】
低投薬量の製剤に入っている材料の苦い味を隠し得る製薬学的に許容される香味料は、好適には果実香味料、例えばチェリー、ラズベリー、クロフサスグリまたはストロベリー香味料などである。２種類の香味料の組み合わせを用いると非常に良好な結果が得られる可能性がある。高投薬量の製剤の場合には、より強力な製薬学的に許容される香味料、例えばキャラメルチョコレート、ミントクール、ファンタジーなどが要求される可能性もある。各香味料を最終的組成物に約０．０５％から１％（重量／体積）の範囲の濃度で存在させてもよい。有利には、前記強力な香味料の組み合わせを用いる。好適には、本製剤の環境下で味および／または色の変化も損失も全くもたらさない香味料を用いる。
【００６９】
前記式（Ｉ）で表される化合物は、注入、便利には静脈内注射、筋肉内または皮下注射、例えばボーラス注射または連続静脈内輸液などで非経口投与する目的で構築可能である。注入用製剤は、単位投薬形態物、例えばアンプルまたは複数回投与用容器に入っている状態で提供可能であり、それに防腐剤を添加することも可能である。それらに持たせる形態は、油性もしくは水性媒体に入っている懸濁液、溶液または乳液の形態であってもよく、かつそれらに配合剤、例えば等張剤、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などを含有させることも可能である。別法として、本有効成分を適切な媒体、例えば発熱物質が入っていない無菌水などで使用前に混合するに適した粉末形態で提供することも可能である。
【００７０】
また、前記式（Ｉ）で表される化合物を直腸用組成物、例えば座薬または停留浣腸などとして構築することも可能であり、それらに例えば通常の座薬用基材、例えばココアバターおよび／または他のグリセリドなどを含有させてもよい。
【００７１】
前記式（Ｉ）で表される化合物を他の薬剤と一緒に使用することも可能であり、特に、本発明の製薬学的組成物に更に少なくとも１種の追加的脂質低下薬を含有させることでいわゆる組み合わせ脂質低下治療をもたらすことも可能である。前記追加的脂質低下薬は、例えば高脂血症の管理で通常用いられる公知薬剤、例えば本発明の背景技術で上述した如き胆汁酸抑制用樹脂、フィブリン酸誘導体またはニコチン酸であってもよい。適切な追加的脂質低下薬には、また、他のコレステロール生合成阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡ合成阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子発現阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＣＢ−１拮抗薬、コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブなども含まれる。
【００７２】
本発明の組み合わせ治療面では、２番目の化合物として如何なるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤も使用可能である。本明細書で用いる如き用語「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」は、特に明記しない限り、酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素が触媒作用を及ぼす如きヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａからメバロン酸への生体内変換を阻害する化合物を指す。そのような「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」は、例えばロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、リバスタチンおよびアトルバスタチンなどである。
【００７３】
本発明の組み合わせ治療面では、２番目の化合物として如何なるＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵
素阻害剤も使用可能である。本明細書で用いる如き用語「ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤」は、特に明記しない限り、酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素が触媒作用を及ぼす如きアセチル−補酵素Ａとアセトアセチル−補酵素Ａからのヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａの生体内合成を阻害する化合物を指す。
【００７４】
本発明の組み合わせ治療面では、２番目の化合物として如何なるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子発現阻害剤も使用可能である。そのような阻害剤は、ＤＮＡの転写を阻害するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素転写阻害剤またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の遺伝情報を指定するｍＲＮＡが蛋白質を生じさせる翻訳を防止する翻訳阻害剤であってもよい。そのような阻害剤は、転写または翻訳のいずれに直接的影響を与え得るか、或はコレステロール生体内合成カスケードの中の１種以上の酵素によって生体内変換を受けて上述した属性を有する化合物になり得るか、或は上述した活性を有する代謝産物の蓄積をもたらし得る。
【００７５】
本発明の組み合わせ治療面では、２番目の化合物として如何なるＣＥＴＰ阻害剤も使用可能である。本明細書で用いる如き用語「ＣＥＴＰ阻害剤」は、特に明記しない限り、ＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬが生じるようにコレステリルエステル輸送蛋白質（ＣＥＴＰ）が媒介するいろいろなコレステリルエステルおよびトリグリセリドの輸送を阻害する化合物を指す。
【００７６】
本発明の組み合わせ治療面では、２番目の化合物として如何なるＡＣＡＴ阻害剤も使用可能である。本明細書で用いる如き用語「ＡＣＡＴ阻害剤」は、特に明記しない限り、酵素であるアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼによる細胞内食事性コレステロールのエステル化を阻害する化合物を指す。
【００７７】
本発明の組み合わせ治療面では、２番目の化合物として如何なるスクアレン合成酵素阻害剤も使用可能である。本明細書で用いる如き用語「スクアレン合成酵素阻害剤」は、特に明記しない限り、酵素であるスクアレン合成酵素が触媒作用を及ぼすファルネシルピロ燐酸塩の２分子縮合（これによってスクアレンが生じる）を阻害する化合物を指す。
【００７８】
高脂血症の治療の技術を有する技術者は、本明細書の以下に示す試験の結果から式（Ｉ）で表される化合物の治療的に有効な量を容易に決定するであろう。治療的に有効な量は一般に治療すべき患者の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから体重１ｋｇ当たり約５０ｍｇ、より好適には体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約５ｍｇであろうと考えている。その治療的に有効な量を当日全体に渡って適切な間隔で２回以上のサブドースの形態で投与する方が適切である可能性がある。前記サブドースは各々が例えば有効成分を単位投薬形態物１個当たり約０．１ｍｇから約３５０ｍｇ、より特別には約１から約２００ｍｇ含有する単位投薬形態物として構築可能である。
【００７９】
正確な投与量および頻度は、当業者に良く知られているように、使用する式（Ｉ）で表される個々の化合物、治療すべき個々の病気、治療すべき病気のひどさ、個々の患者の年齢、体重および一般的身体状態ばかりでなく当該患者が受けている可能性のある他の薬剤（上述した追加的脂質低下薬を包含）に依存する。その上、治療を受けさせる患者の反応に応じそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて前記「１日当たりの有効量」を少なくするか或は多くすることも可能である。従って、本明細書の上に記述した１日当たりの有効な量の範囲は単に指針である。
【実施例】
【００８０】
実験部分
本明細書の以下に記述する手順では下記の省略形を用いた：「ＤＣＭ」はジクロロメタンを表し、「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ
−ジメチル−ホルムアミドを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を表し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを表し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを表し、「ＭｅＯＨ」をメタノールを表しそして「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを表す。
【００８１】
Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミドＮ−メチルポリスチレンＨＬ樹脂（１．９０ミリモル／ｇ）はＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ０１−６４−０２１樹脂であり、重合体担持炭酸塩塩基［ポリスチリルメチル］トリメチル重炭酸アンモニウム樹脂（５．８ミリモル／ｇ）はＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ０１−６４−０４１樹脂であり、ポリスチレン−カルボジイミド樹脂（１．９０ミリモル／ｇ）はＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ０１−６４−０２４樹脂であり、ポリスチレン−Ｎ−メチルモルホリンＨＬ（３．８０ミリモル／ｇ）樹脂はＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ０１−６４−０２１１樹脂であり、ポリスチレン−重炭酸塩（５．８ミリモル／ｇ）樹脂はＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ０１−０６４−０４１９樹脂である。そのようなＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ樹脂はＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ＡＧ（Ｗｅｉｄｅｎｍａｔｔｗｅｇ  ４、ＣＨ−４４４８  Ｌａｅｕｆｅｌｆｉｎｇｅｎ、スイス）から入手可能である。
【００８２】
ＰＳ−カルボジイミド樹脂（ポリスチレン樹脂結合Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド）およびＰＳ−イソシアネート樹脂（ベンジルイソシアネート官能で１％架橋させたポリスチレン−コ−ジビニルベンゼン樹脂）をＡｒｇｏｎａｕｔ（Ｂｉｏｔａｇｅ）、（Ｎｅｗ  Ｒｏａｄ、Ｈｅｎｇｏｅｄ、Ｍｉｄ  Ｇｌａｍｏｒｇａｎ、英国）から入手した。
【００８３】
Ｅｘｔｒｅｌｕｔ（商標）はＭｅｒｃｋ  ＫｇａＡ（Ｄａｒｍａｓｔａｄｔ、ドイツ）の製品であり、ケイソウ土が入っている短いカラムである。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、ＯＪおよびＡＤは、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．（日本）から購入したキラル固定相カラム材料である。Ｐｒｏｃｈｒｏｍ（商標）Ｄｙｎａｍｉｃ  Ａｘｉａｌ  ＣｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎカラムはＮｏｖａｓｅｐ  Ｓ．Ａ．Ｓ．（Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ  ｄｅ  ｌａ  Ｍｏｓｅｌｌｅ、Ｂ．Ｐ．５０  Ｆ−５４３４０  Ｐｏｍｐｅｙ、フランス）から入手可能である。
【００８４】
本化合物の中の数種が示す絶対的立体化学配置の測定を振動円二色性（ＶＣＤ）を用いて実施した。ＶＣＤを絶対配置の測定で用いることに関する記述をＤｙａｔｋｉｎ  Ａ．Ｂ．他、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ、１４：２１５−２１９（２００２）に見ることができる。
【００８５】
Ａ．中間体の合成
（実施例Ａ．１）
【００８６】
【化１１】
0005506085.tif 000012
【００８７】
硫酸（３００ｍｌ）を水（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（０．１モル）を加えた後、その反応混合物を１００℃で２０時間撹拌した。沈澱物を濾過で取り出し、ＤＣＭ（６００ｍｌ）に溶解させた後、水そして食塩水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を体積が１００ｍｌになるまで蒸発させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（１）を９ｇ得た。
（実施例Ａ．２）
【００８８】
【化１２】
0005506085.tif 000013
【００８９】
中間体（１）（１．３２７モル）を無水エタノール（２３６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながらこれに濃硫酸（４ｍｌ）を加えた。その反応混合物を窒素下で２２時間還流させた後、その反応混合物を室温になるまで一晩かけて冷却した。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、無水エタノールで洗浄した後、乾燥させることで中間体（２）（融点１８６−１８７℃）を１２０ｇ得た。
【００９０】
前記エタノール層を一緒にし、蒸発させた後、その結果として得た残留物をＤＣＭ（１４５０ｍｌ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄（５００ｍｌで２回）し、乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥ（６８０ｍｌ）に入れて５０−５５℃の温度で撹拌し、残存するＤＣＭを留出させた後、その濃縮物を室温で２時間以上放置した。その結果として生じた固体を濾過で取り出し、ＤＩＰＥ（１２０ｍｌ）そしてペンタンで洗浄した後、４０℃で乾燥させることで中間体（２）（融点１８７−１８８℃）を更に１０３．２ｇ得た。
【００９１】
【化１３】
0005506085.tif 000014
【００９２】
この上に示したＤＩＰＥ／ペンタン層に蒸発を受けさせ、その残留物を無水アセトニトリル（２００ｍｌ）に溶解させた後、溶媒を再び蒸発させることで中間体（３）（融点７５℃）を１６６．３ｇ得た。
（実施例Ａ．３）
【００９３】
【化１４】
0005506085.tif 000015
【００９４】
中間体（２）（０．０３モル）をクロロホルム（５０ｍｌ）に入れて撹拌した。塩化チオニル（０．０６モル）を加えた後、その反応混合物を撹拌しながら気体発生が止むまで４時間還流させた。その反応混合物に濃縮を溶媒を蒸発させることで受けさせた。クロロホルム（２００ｍｌ）を加えた後、溶媒を再び蒸発させることで残留物を得て、それを氷水浴で±５℃に冷却しておいた無水エタノール（１００ｍｌ）にゆっくり加えた。その氷浴を取り外した後、その反応混合物を室温になるまで温めた。その反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させることで中間体（４）（融点７８−８０℃）を得た。
【００９５】
中間体（５）の調製を中間体（３）を用いて出発する以外は同様にして実施した。
【００９６】
【化１５】
0005506085.tif 000016
【００９７】
（実施例Ａ．４）
【００９８】
【化１６】
0005506085.tif 000017
【００９９】
中間体（４）（０．０５６７モル）とｐ−トルエンスルホン酸（１ｇ）の混合物を蟻酸（５００ｍｌ）と濃ＨＣｌ（１２５ｍｌ）の混合物に入れて撹拌しながら３時間還流させた。その反応混合物に濃縮を溶媒を蒸発させることで受けさせ、その残留物をＤＣＭに溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した後、乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、その残留物をシリカ使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサンを１／９）で精製することで中間体（６）（融点１１５−１１８℃）を得た。
【０１００】
中間体（７）（融点１３３−１３５℃）の調製を中間体（５）を用いて出発する以外は同様にして実施した。
【０１０１】
【化１７】
0005506085.tif 000018
【０１０２】
（実施例Ａ．５）
【０１０３】
【化１８】
0005506085.tif 000019
【０１０４】
中間体（１）（０．１モル）をエタノール（５００ｍｌ）に溶解させ、Ｈ２ＳＯ４（５ｍｌ）を加え、その反応混合物を撹拌しながら一晩還流させた後、冷却しそしてエタノールを蒸発させた。その残留物をＤＣＭに溶解させた後、水（２ｘ２００ｍｌ）そして食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。その有機層を乾燥させ、溶媒を濃縮し、その残留物をＤＩ
ＰＥと一緒にして磨り潰し、濾過した後、乾燥させることで中間体（８）を１８ｇ得た。
【０１０５】
【化１９】
0005506085.tif 000020
【０１０６】
中間体（８）（０．０３４０９モル）をトリクロロメタン（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に塩化チオニル（０．２５５モル）を加えた。その混合物を撹拌しながら４時間還流させた。溶媒を蒸発させた。その残留物を窒素流下でＤＣＭ（１２５ｍｌ）に溶解させた。その混合物を−１０℃に冷却した。ベンゼンアミン（０．２３０モル）をＤＣＭ（７５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を窒素流下−１０℃で滴下した。その混合物を室温で一晩撹拌した。沈澱物を濾過で取り出し、１ＭのＨＣｌで洗浄（ｐＨ＜７になるまで）し、水で洗浄（ｐＨ＝７になるまで）し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その得た残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー［溶離剤：（ヘキサン／酢酸エチルが２／１）／ＣＨ２Ｃｌ２］で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（９）を１０．２４４ｇ得た。
【０１０７】
【化２０】
0005506085.tif 000021
【０１０８】
中間体（９）（０．０１９８５モル）を無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を窒素流下で０℃に冷却した。ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ）（０．１モル）を窒素流下０℃で滴下した。その混合物を１５分間撹拌した。エタノール（１００ｍｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。１ＭのＨＣｌ溶液（２００ｍｌ）を加えた。その混合物に酢酸エチル（５００ｍｌ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離し、水で洗浄（ｐＨ＝７になるまで）し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その得た残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー［溶離剤：ヘキサン／酢酸エチルが１／２］で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。残存する画分（６．６２ｇ、９０％）を真空下６０℃で週末に渡って乾燥させることで中間体（１０）を得た。
【０１０９】
【化２１】
0005506085.tif 000022
【０１１０】
中間体（１０）（０．００７８２モル）をピリジン（７５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に窒素流下で４−メチルベンゼンスルホニルクロライド（０．０２４モル）を分
割して加えた。その混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭ（３００ｍｌ）に溶解させた後、水そして食塩水で洗浄した。その有機層を分離し、ＨＣｌ（０．１Ｍ）で洗浄し、水で洗浄（ｐＨ＝７になるまで）し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をトルエンに溶解させた。溶媒を２回蒸発させた後、得た残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー［溶離剤：ヘキサン／酢酸エチルが２／１］で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（１１）を３．５７ｇ得た。
（実施例Ａ．６）
【０１１１】
【化２２】
0005506085.tif 000023
【０１１２】
中間体（８）（０．００３１モル）をトリクロロメタン（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に塩化チオニル（０．０１５５１モル）を加えた。その混合物を８０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解させた。その混合物を−１０℃に冷却した。ベンゼンアミン（０．０５４８７モル）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を窒素流下−１０℃で滴下した。その混合物を室温で１５時間撹拌した。沈澱物を濾過で除去した。その濾液を水（２０ｍｌ）で３回洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を１ＭのＨＣｌ（１００ｍｌ）に溶解させた。その混合物をＤＣＭで抽出し、水で数回洗浄した後、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。得た画分をＤＩＰＥで処理した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（１２）を０．６３５５ｇ得た。
【０１１３】
【化２３】
0005506085.tif 000024
【０１１４】
中間体（１２）（０．００４３９モル）を３６％のＨＣｌ溶液（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら一晩還流させた。沈澱物を濾過で取り出した。その残留物をＤＣＭ（数ｍｌ）に入れて１時間撹拌した。ヘキサンを加えた後の混合物を撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（１３）を１．２ｇ得た。（実施例Ａ．７）
【０１１５】
【化２４】
0005506085.tif 000025
【０１１６】
中間体（９）（０．００４６９モル）を３６％のＨＣｌ溶液（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら一晩還流させた。溶媒を蒸発させた。その残留物を乾燥させた後、１ＭのＮａＯＨに入れて撹拌した。その混合物にＤＣＭを用いた抽出を２回受けさせた（２ｘ２０ｍｌ）後、層分離を起こさせた。その水層をＨＣｌ溶液で酸性にした後、ＤＣＭを用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を真空下で乾燥させることで中間体（１４）を１．０７ｇ得た。
（実施例Ａ．８）
【０１１７】
【化２５】
0005506085.tif 000026
【０１１８】
中間体（８）（０．００８５２モル）をトリクロロメタン（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に塩化チオニル（０．０４２６モル）を加えた。その混合物を８０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を無水ＤＣＭ（６０ｍｌ）に溶解させた。その混合物を−１０℃に冷却した。１−プロパンアミン（０．１３３８モル）を無水ＤＣＭ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を窒素流下−１０℃で滴下した。その混合物を一晩撹拌しながら温度を室温にした後、水、０．５ＭのＨＣｌ（２０ｍｌ）そして水で洗浄した。その有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その得た画分をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：１００％のＤＣＭ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留分をＤＩＰＥに入れて懸濁させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（１５）を２．６９４ｇ得た。
【０１１９】
【化２６】
0005506085.tif 000027
【０１２０】
中間体（１５）（０．００５４８モル）を３６％のＨＣｌ溶液（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら３時間還流させた。更にＨＣｌ溶液（３６％、２０ｍｌ）を加えた。その混合物を撹拌しながら一晩還流させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（１６）を０．５１６ｇ得た。
（実施例Ａ．９）
【０１２１】
【化２７】
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【０１２２】
窒素雰囲気下の反応。中間体（１５）（０．００４７８モル）を無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解させた後、０℃に冷却した。ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ）（０．０２８モル）を０℃で加えた。その混合物を１５分間撹拌した。エタノール（２０ｍｌ）を加えた後の反応混合物を室温で一晩撹拌した。１ＭのＨＣｌ（１００ｍｌ）を加えた。酢酸エチル（１２５ｍｌ）を加えることで層分離を起こさせた。その有機層を水で洗浄し、食塩水で１回洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（１７）を１．５ｇ得た。
【０１２３】
【化２８】
0005506085.tif 000029
【０１２４】
中間体（１７）（０．００８３６モル）をピリジン（７５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に４−メチルベンゼンスルホニルクロライド（０．０４１８モル）を分割して加えた。その混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭ（２５０ｍｌ）に溶解させた。その有機層を分離し、ＨＣｌ（０．１Ｍ）で洗浄し、水で洗浄（ｐＨ＝７になるまで）し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をトルエン（２ｘ２０ｍｌ）に溶解させた。溶媒を蒸発させた後、残存する画分をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー［溶離剤：ヘキサン／酢酸エチルが２：１］で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その得た画分をＤＩＰＥに入れて懸濁させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（１８）を３．３０５ｇ得た。
（実施例Ａ．１０）
【０１２５】
【化２９】
0005506085.tif 000030
【０１２６】
中間体（８）（０．１４モル）をＤＣＭ（６００ｍｌ）とクロロホルム（６００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を窒素下２０℃で撹拌した後、塩化チオニル（７９ｍｌ）を５分かけて加え、その反応混合物を撹拌しながら４分間還流させた。その混合物を２０℃に冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＴＨＦ（１０００ｍｌ）に溶解させ、その溶液を窒素下で−５℃になるまで冷却した後、エタンアミン（１．４モル、７０％の水溶液）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を温度を０℃未満に維持しながら滴下した。次に、その混合物を２０℃に温めて２時間撹拌した。エーテル（１０００ｍｌ）を加え、その有機層を分離した後、水（４００ｍｌで３回）そして食塩水（４００ｍｌ）で洗浄した。その混合物を乾燥させた後、溶媒を蒸発させることで中間体（２１）を得たが、これはクロマトグラフィーでトランス異性体である中間体（１９）とシス異性体である中間体（２０）に分離可能である。
【０１２７】
【化３０】
0005506085.tif 000031
【０１２８】
中間体（２１）（０．０４３モル）を３７％の濃ＨＣｌ溶液（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液を撹拌しながら一晩還流させた後、ＨＣｌ溶液（±１００ｍｌ）を留出させ、そしてその残留物を水（４００ｍｌ）で希釈した。その結果として得た混合物にＤＣＭを用いた抽出（２００ｍｌで２回）を受けさせた後、その抽出液を一緒にして乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、固体状の残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：最初にエーテル／ヘキサンを１／１に続いてエーテル／ヘキサンを１／０）で精製した。生成物画分を集めることでシス／トランス異性体の混合物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤１：エーテル；溶離剤２：酢酸エチル／石油エーテルが８０／２０；溶離剤３：酢酸エチル）で精製した。所望生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をエーテルで洗浄（１００ｍｌで２回）することで固体状残留物（Ｉ）とエーテル洗浄液（ＩＩ）を得た。
【０１２９】
残留物（Ｉ）（９．８ｇ）の結晶化を酢酸エチルを用いて実施し、その結果として得た結晶を集めることで残留物（Ｉａ）（４．６ｇの「トランス」異性体、融点：１８２−１８７℃）を得た。前記エーテル洗浄液（ＩＩ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／酢酸エチルを７０／３０）で精製した後、更にフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／酢酸エチルを８０／２０）で精製した。２つの生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。両方の残存画分の結晶化を酢酸エチルを用いて実施した後、集めた。一方の得た画分、即ち４．９ｇの残留物（ＩＩａ）を残留物（Ｉａ）と一緒にすることで中間体（２３）（融点：１８２−１８７℃）を９．５ｇ得た。もう一方の得た画分、即ち２．７ｇの残留物（ＩＩｂ）を集めることで中間体（２２）（融点：１７９−１８２℃）を得た。
（実施例Ａ．１１）
【０１３０】
【化３１】
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【０１３１】
中間体（８）（０．１５モル）を水中０．１５ＭのＮａＨＣＯ３（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに塩化トリカプリリルメチルアンモニウム［Ａｌｉｑｕａｔ  ３３６（商標）］（０．１５モル）と３−ブロモ−１−プロペン（０．７５モル）をＤＣＭ（２００ｍｌ）に入れて加えた後、その反応混合物を２０℃で４日間撹拌し、そして有機層を分離した。その水層にＤＣＭ（３００ｍｌ）を用いた抽出を受けさせた後、その有機層を一緒にして乾燥させた。溶媒を蒸発させ、その残留物をヘキサン（５００ｍｌ）に入れて撹拌した後、０℃に冷却した。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、ヘキサンで洗浄した後、６０℃で一晩乾燥させることで中間体（２４）を４６ｇ得た。
【０１３２】
【化３２】
0005506085.tif 000033
【０１３３】
中間体（２４）（０．１３モル）を蟻酸（４００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に２８％の濃ＨＣｌ溶液（１００ｍｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（０．７ｇ）を加えた後、その反応混合物を撹拌しながら６時間還流させた。溶媒を蒸発させ、その残留物をＤＣＭ（３００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）の間で分離させた。そのＤＣＭ層を分離し、乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をエーテル下で磨り潰すことで固体（Ｉ）を得、その母液層を濃縮した後、酢酸エチル／ヘキサンを用いた結晶化を実施することで固体（ＩＩ）を得た。固体（Ｉ）と（ＩＩ）を一緒にした後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを９５／５）で精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた後、その残留物をヘキサン下で磨り潰した。次に、残留物（９．５ｇ）を回収してエーテル下で磨り潰した後、濾過で取り出した。１つの固体画分を集めることで中間体（２５）（「トランス」異性体、融点：１３８−１３９℃）を７ｇ得、そして母液層を集めて濃縮することで中間体（２６）（「シス／トランス」が２５／７５の混合物）を２ｇ得た。
（実施例Ａ．１２）
【０１３４】
【化３３】
0005506085.tif 000034
【０１３５】
塩化トリカプリリルメチルアンモニウム［Ａｌｉｑｕａｔ  ３３６（商標）］（０．００３１モル）と３−ブロモ−１−プロペン（０．００３１モル）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物と水（１０ｍｌ）に中間体（３）（０．００３１モル）とＮａＨＣＯ３（０．００３１モル）を入れることで生じさせた溶液を３日間激しく撹拌した。その反応混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３を１０／９０）で精製した。高純度の生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（２７）を得た。
【０１３６】
【化３４】
0005506085.tif 000035
【０１３７】
中間体（２７）（０．０１６５モル）を蟻酸（１００ｍｌ）と濃ＨＣｌ溶液（５０ｍｌ）にメタンスルホン酸（触媒量）と一緒に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら一晩還流させた後、その反応混合物を冷却し、そして溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させた後、溶媒を蒸発させることで中間体（２８）を１．８１ｇ得た。
（実施例Ａ．１３）
【０１３８】
【化３５】
0005506085.tif 000036
【０１３９】
中間体（１９）（０．０５６８モル）をＴＨＦ（８００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を窒素下で０℃に冷却した後、臭化リチウム（０．１７モル）およびホウ水素化ナトリウム（０．１７モル）を一度に加え、そしてその反応混合物を０℃で１時間撹拌した
。エタノール（３００ｍｌ）を加えた後の混合物を２０℃で一晩撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ、１００ｍｌ）を加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄した後、乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、その結果として得た残留物をエーテル下で磨り潰した。次に、固体状残留物を濾過で取り出した後、エーテルを用いて結晶化させることで中間体（２９）（融点１２２−１２９℃）を１６．３ｇ得た。
【０１４０】
【化３６】
0005506085.tif 000037
【０１４１】
中間体（２９）（０．００３８モル）と塩化トシル（０．０１９モル）をピリジン（３５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温（１６℃）で２０時間撹拌した後、その反応混合物を氷水（１００ｍｌ）の中に注ぎだし、そしてその混合物を１時間撹拌した。その水溶液にＤＣＭを用いた抽出（５０ｍｌずつ３回）を受けさせた後、その有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、乾燥させた後、溶媒を蒸発させることで中間体（３０）（融点１３０−１３２℃）を０．９ｇ得た。
（実施例Ａ．１４）
【０１４２】
【化３７】
0005506085.tif 000038
【０１４３】
中間体（２）（０．０５モル）をＤＣＭに入れることで生じさせた懸濁液に塩化チオニル（１５ｍｌ）を加えた。その反応混合物を撹拌しながら１時間還流させた。溶媒を蒸発させた。ＤＣＭ（１００ｍｌ）を加えた。溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭに溶解させた。濃ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）を加えた後の反応混合物を一晩撹拌した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（３１）を得た。
【０１４４】
【化３８】
0005506085.tif 000039
【０１４５】
中間体（３１）（０．０５モル）を濃ＨＣｌ（６０ｍｌ）とジオキサン（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２時間還流させた。その混合物を室温に冷却した。水（２００ｍｌ）を加えた後、撹拌を１時間継続した。沈澱物を濾過で取り出し、水そして２−プロパノールで洗浄した後、乾燥させることで中間体（３２）を１３．１ｇ得た。
（実施例Ａ．１５）
【０１４６】
【化３９】
0005506085.tif 000040
【０１４７】
窒素雰囲気下の反応。４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−ピペリジン（０．０３４５モル）と中間体（２５）（０．０３４５モル）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０．０５１７モル）とＮ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．０５１７モル）をＤＣＭ（１０００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物に酢酸エチル（４００ｍｌ）を加えた。その有機溶液を水、１ＮのＨＣｌ（３００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍｌ）そして食塩水（３００ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチルを２／１）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（３３）を５．１６ｇ得た。
【０１４８】
【化４０】
0005506085.tif 000041
【０１４９】
中間体（３３）（４．５ｇ、０．００８７モル）とトリフェニルホスフィン（２．２８ｇ、０．００８７モル）を無水アセトニトリル（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を窒素雰囲気下室温で撹拌した。ピロリジン（０．７５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５ｇ、５モル％）を加えた後の反応混合物を室温で１８時間撹拌した。酢酸エチル（８０ｍｌ）を加えた後の混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｘ１００ｍｌ）を用いた抽出を受けさせた。その塩基性抽出液を一緒にし、１ＮのＨＣｌで酸性にした後、ＤＣＭ（３ｘ１５０ｍｌ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（３４）を２．８２ｇ得た。
【０１５０】
【化４１】
0005506085.tif 000042
【０１５１】
中間体（３４）（０．００１モル）と炭酸カリウム（０．００３モル）とヨードメタン（０．０６５ｍｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で９２時間撹拌した。次に、その反応混合物を水（１５ｍｌ）の中に注ぎだし、その結果として生じた固体を濾過で取り出した後、Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤
１：ＤＣＭ；溶離剤２：ヘキサン／酢酸エチルを４／１→３／１→２／１→１／１→１／２）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をヘキサンに入れて一晩撹拌することで中間体（３５）（融点１９０−１９１℃；トランス）を得た。
（実施例Ａ．１６）
【０１５２】
【化４２】
0005506085.tif 000043
【０１５３】
中間体（３）（０．０５モル）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解させた。塩化チオニル（０．２モル）を加えた後の混合物を撹拌した。ＤＭＦを数滴加えた後の反応混合物を撹拌しながら１時間還流させた。溶媒を蒸発させた。ＤＣＭを加えた後、再び蒸発させた。その残留物をＤＣＭに溶解させ、撹拌した後、濃ＮＨ４ＯＨ／水１／１（５０ｍｌ、１／１）を加えた。その反応混合物を２時間撹拌した。層分離を起こさせた。その有機層を乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（３６）を１６ｇ得た。
【０１５４】
【化４３】
0005506085.tif 000044
【０１５５】
中間体（３６）（０．０５モル）を濃ＨＣｌ（６０ｍｌ）とジオキサン（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２時間還流させた。水（２００ｍｌ）を加えた。その混合物を冷却した。沈澱物を濾過で取り出し、水そして２−プロパノールで洗浄した後、乾燥させることで中間体（３７）を１３．２ｇ得た。
（実施例Ａ．１７）
【０１５６】
【化４４】
0005506085.tif 000045
【０１５７】
中間体（６）（０．１５４モル）をＤＣＭ（２００ｍｌ）に入れて撹拌しながらこれにＤＭＦ（５滴）に続いて塩化チオニル（３７ｍｌ）を加えた。その混合物を撹拌しながら１時間還流させた後、溶媒を蒸発させた。新鮮なＤＣＭを加えた後に溶媒を蒸発させることを２回実施することで中間体（３８）を得た。
（実施例Ａ．１８）
【０１５８】
【化４５】
0005506085.tif 000046
【０１５９】
最初に２−メトキシ−３−ピリジンカルボン酸をＤＣＭ（１００ｍｌ、ｐ．ａ．）と塩化チオニル（７ｍｌ）に入れて還流させることで前記カルボン酸を酸クロライドに変化させた。溶媒を蒸発させた。その残留物（０．０２４モル）を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンアミン（０．０２４モル）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を加えた。その反応混合物を２時間撹拌した。層分離を起こさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を１／９９）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジイソプロピルエーテルを用いて磨り潰すことで中間体（４１）を７．３８ｇ得た。
【０１６０】
【化４６】
0005506085.tif 000047
【０１６１】
中間体（４１）（７ｇ、０．０２１モル）をメタノール（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を炭に１０％担持されているパラジウム（１ｇ）を触媒として用いて室温で受けさせた。水素（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせた。２−プロパノール中のＨＣｌを少量添加すると結果として白色固体が生じ、中間体（４２）を４．０８ｇ得た。
（実施例Ａ．１９）
【０１６２】
【化４７】
0005506085.tif 000048
【０１６３】
１−（エトキシカルボニル）−４−アミノピペリジン（０．０６５モル）とトリエチルアミン（０．０９モル）をトルエン（１６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を氷浴上で撹拌した。２−メトキシ−５−クロロベンゾイルクロライド（０．０７２モル）をトルエン（４０ｍｌ）に溶解させた溶液を滴下した。その反応混合物を一晩撹拌した後、水を加えた。有機層を分離し、水で２回洗浄し、乾燥させた後、蒸発させた。その固体状残留物の結晶化をＤＩＰＥを用いて実施することで中間体（４３）（融点１１３．２℃）を１６．２ｇ得た。
【０１６４】
【化４８】
0005506085.tif 000049
【０１６５】
中間体（４３）（０．０４４モル）と水酸化カリウム（１２ｇ）とイソプロパノール（１５０ｍｌ）と水（１ｍｌ）の混合物を撹拌しながら還流下に３時間加熱した。その反応混合物に蒸発を受けさせた後、その残留物を水とクロロホルムの混合物に溶解させた。その有機層を分離し、水で２回洗浄し、乾燥させた後、蒸発させた。その残留物をメチルイソブチルケトンに溶解させた後、ＨＣｌで飽和状態にしておいたイソプロパノールを添加することで酸性にした。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（４４）を９．１ｇ得た。
【０１６６】
中間体（４５）の調製をシス−４−アミノ−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルおよび２−メトキシ−安息香酸を用いて出発する以外は同様にして実施した。
【０１６７】
【化４９】
0005506085.tif 000050
【０１６８】
（実施例Ａ．２０）
【０１６９】
【化５０】
0005506085.tif 000051
【０１７０】
６−アミノ−ｎ−ヘキサン酸（０．０１モル）をプロパノール（３０ｍｌ）に溶解させ、硫酸（１ｍｌ）を加えた後、その反応混合物を４８時間還流させた。溶媒を蒸発させることで中間体（４６）を２．１ｇ得た。
（実施例Ａ．２１）
【０１７１】
【化５１】
0005506085.tif 000052
【０１７２】
（Ｓ）−２−アミノペンタン二酸（０．００６８モル）と硫酸（０．００８１６モル）をプロパノール（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を４８時間還流させた。溶媒を蒸発させた後、その残留物を乾燥させることで中間体（４７）を得た。
（実施例Ａ．２２）
【０１７３】
【化５２】
0005506085.tif 000053
【０１７４】
（Ｓ）−２−アミノペンタン二酸（０．０１３６モル）をイソプロパノール（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に硫酸（０．００８１６モル）を加えた後、４８時間還流させた。溶媒を蒸発させることで中間体（４８）を得た。
（実施例Ａ．２３）
【０１７５】
【化５３】
0005506085.tif 000054
【０１７６】
４−アミノブタン酸（０．０１モル）をイソプロパノール（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に硫酸（０．０１２モル）を加えた後、４８時間還流させた。溶媒を蒸発させることで中間体（４９）を得た。
（実施例Ａ．２４）
【０１７７】
【化５４】
0005506085.tif 000055
【０１７８】
Ｎ６−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−リシン（５ｇ）をメタノール（１００ｍｌ、無水）に溶解させた後、炭酸セシウム（１７ｇ、０．５当量）を加えた。その溶液を１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物にトルエンを用いた共蒸発を受けさせた。その残留物をアセトニトリル（３０ｍｌ、無水）に溶解させた後、１−ヨードプロパン（１８ｇ、１０当量）を分割して加えた。その反応混合物を撹拌した。溶媒を減圧下で温度をできるだけ低く保ちながら蒸発させた。その残留物を水で取り上げた後、エーテルで抽出した。その有機層を分離した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサンを１／４）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を水に入れて撹拌した後、濾過で取り出すことで中間体（５０）を２ｇ得た。
【０１７９】
【化５５】
0005506085.tif 000056
【０１８０】
中間体（５０）（４ｇ、０．００７８モル）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解させた後、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を加えた。その反応混合物を室温でＴＬＣで反応が完了したことが分かるまで撹拌した。溶媒を減圧下で温度をできるだけ低く保ちながら蒸発させることで中間体（５１）を得た。
【０１８１】
【化５６】
0005506085.tif 000057
【０１８２】
中間体（５１）（０．００７８モル）をＤＣＭ（２００ｍｌ）に溶解させた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）を加えた後の反応混合物を窒素下で２０分間撹拌した。次に、クロロ炭酸１−メチルエチルエステル（１１．４ｍｌ）を分割して加えた。その反応物を撹拌した後、層分離を起こさせた。その有機層を分離して水で洗浄し、乾燥させた後、溶媒を蒸発させることで中間体（５２）を３．５ｇ得た。
【０１８３】
【化５７】
0005506085.tif 000058
【０１８４】
中間体（５２）（３．５ｇ、０．００７モル）をアセトニトリル（４０ｍｌ）に溶解させた後、ピペリジン（１０ｍｌ）を加えた。その反応混合物を１０分間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させることで中間体（５３）を得た。その粗残留物を次の反応でそのまま用いた。
（実施例Ａ．２５）
【０１８５】
【化５８】
0005506085.tif 000059
【０１８６】
２−（４−モルホリニル）−安息香酸（０．０２９モル）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解させることで生じさせた溶液に塩化チオニル（０．０９６５モル）を滴下した。次に、ＤＭＦを数滴加えた後の反応混合物を２時間還流させた。溶媒を蒸発させ、ＤＣＭをいくらか加えた後、再び溶媒を蒸発させた。再びＤＣＭをいくらか加えた。その反応混合物に１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンアミン（０．０２９モル）を加えた。次に、その反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍｌ）を加えて２時間撹拌した。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥ下で磨り潰した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（５４）を１０．０６ｇ
得た。
【０１８７】
【化５９】
0005506085.tif 000060
【０１８８】
中間体（５４）（０．０２６モル）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）とＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を炭に１０％担持されているパラジウム（２ｇ）を触媒として用いて受けさせた。触媒を濾過で除去した。次に、その濾液に炭に１０％担持されているパラジウムを追加的にいくらか（２ｇ）加えた。その混合物に再び水添を水素を用いて受けさせた（処理が完了するには１当量）。触媒を濾過で除去した後、溶媒を蒸発させることで中間体（５５）を５．３ｇ得た。
（実施例Ａ．２６）
【０１８９】
【化６０】
0005506085.tif 000061
【０１９０】
中間体（２）にＡＤ−Ｈカラム（２０ｘ２５０ｍｍ）を用いた超臨界液クロによる精製を５０ｍｌ／分の流量で受けさせた［溶離剤：ＣＯ２／（２−プロパノールが０．１％のメタノール）を８５／１５］。カラムのオーブンを４０℃に設定しそしてノズルの圧力を１００バールにした。異なる２生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（５６）および中間体（５７）ＯＲ：−７．４６゜（ｃ＝０．７５０２重量／体積％、ＭｅＯＨ、２０℃、３６５ｎｍ）を得た。
【０１９１】
【化６１】
0005506085.tif 000062
【０１９２】
中間体（５７）（０．０００３０８モル、０．１ｇ）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解させた。塩化チオニル（０．０４５ｍｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加えた後の混合物を還流させた。その反応混合物に濃縮を受けさせた後、再びＤＣＭ（３ｍｌ）を加えた。溶媒を蒸発させた。その残留物をエタノール（６ｍｌ）にゆっくり加えた後、氷浴で０℃になるまで冷却した。その氷浴を取り外すことで、反応混合物を室温に到達させた。その反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭに溶解させた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。次に、それをカラムクロマトグラフィー（１００％のＣＨ２Ｃｌ２から２％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２になるまで）で精製した。１生成物画分を
集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（５８）を得た。
【０１９３】
【化６２】
0005506085.tif 000063
【０１９４】
中間体（５８）（０．００２８４モル、１ｇ）をｐ−トルエンスルホン酸（０．０５０ｇ）と蟻酸（２５ｍｌ）と濃塩酸（６ｍｌ）に溶解させた。その反応混合物を還流させた。その反応混合物を真空下で濃縮した。次に、その残留物をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンを１／９）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（５９）を０．７４ｇおよび中間体（６０）を０．７５ｇ得た。
（実施例Ａ．２７）
【０１９５】
【化６３】
0005506085.tif 000064
【０１９６】
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）安息香酸（６．３３ｇ、０．０２８７モル）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解させた後、ＤＭＦ（１滴）を加えた。次に、塩化チオニル（８．３４ｍｌ、０．１１４８モル、４当量）を加えた後の混合物を２時間３０分還流させた。溶媒を蒸発させた後、再びＤＣＭ（１５０ｍｌ）を加えた。溶媒を蒸発させた後、３回目のＤＣＭ（１５０ｍｌ）を加えた。次に、１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンアミン（５．４６ｇ、０．０２８７モル）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍｌ）を加えた後、その２層系を室温で撹拌した。層分離を起こさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を１／９）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭとイソプロピルエーテルから結晶化させることで中間体（６１）を１０．０３ｇ得た。
【０１９７】
【化６４】
0005506085.tif 000065
【０１９８】
中間体（６１）（７ｇ、０．０１７モル）をメタノール（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を炭に１０％担持されているパラジウム（２ｇ）を触媒として用いて受けさせた。水素（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体（６２）を得た。
（実施例Ａ．２８）
【０１９９】
【化６５】
0005506085.tif 000066
【０２００】
中間体（２５）にＡＤ−Ｈカラム（２０ｘ２５０ｍｍ）を用いた超臨界液クロによる精製を５０ｍｌ／分の流量で受けさせた［溶離剤：ＣＯ２／（２−プロパノールが０．１％のＣＨ３ＯＨ）を８５／１５］。カラムのオーブンを４０℃に設定しそしてノズルの圧力を１００バールにした。異なる２生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（６３）（１Ｒ，４Ｓ）を７．２３ｇおよび中間体（６４）（１Ｓ，４Ｒ）を７．５５ｇ得た。
（実施例Ａ．２９）
【０２０１】
【化６６】
0005506085.tif 000067
【０２０２】
２−メトキシ安息香酸（１０．６５５ｇ、０．０６９９モル）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解させた。塩化チオニル（１０．０９ｍｌ、０．１３９８モル、２当量）およびＤＭＦ（１滴）を加えた後の混合物を２時間還流させた。溶媒を蒸発させた後、再びＤＣＭ（１００ｍｌ）を加えた。溶媒を蒸発させた後、再びＤＣＭ（１００ｍｌ）を加えた。次に、１−ベンジル−４−（メチルアミノ）ピペリジン（１４．２ｇ、０．０６９９モル）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）を加えた。その２層系を撹拌した後、層分離を起こさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（６５）を２２．８３ｇ得た。
【０２０３】
【化６７】
0005506085.tif 000068
【０２０４】
中間体（６５）（０．０６７モル）をメタノール（２５０ｍｌ）に入れることで生じさ
せた混合物に水添を炭に１０％担持されているパラジウム（２ｇ）を触媒として用いて５０℃で受けさせた。水素（１６８６ｍｌ）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体（６６）を１６ｇ得た。
（実施例Ａ．３０）
【０２０５】
【化６８】
0005506085.tif 000069
【０２０６】
３−アセチル−１−フルオロベンゼン（４４．６ｍｌ、０．３６モル）にシアン化トリメチルシリル（４８ｍｌ、０．３６モル）およびヨウ化亜鉛（０．１１４ｇ、０．０００３６モル）を加えた。その反応混合物を５０℃になるまでゆっくり加熱した（温度を１５分毎に１０℃ずつ上昇させた）。その混合物を５０℃で３時間に続いて室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、トルエンと一緒に蒸発させることで中間体（６７）を得た。
【０２０７】
【化６９】
0005506085.tif 000070
【０２０８】
メタノール（４００ｍｌ）を０℃に冷却した後、この溶媒をＨＣｌガスで飽和状態にした。冷却しておいた中間体（６７）（８５．４ｇ、０．３６モル）を加えた後の反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、その混合物を６０℃に一晩加熱した。ＮａＨＣＯ３溶液をｐＨが７になるまで加えた後の混合物にＤＣＭを用いた抽出を２回受けさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（６８）を５５．３ｇ得た。
【０２０９】
【化７０】
0005506085.tif 000071
【０２１０】
中間体（６８）（５．８ｇ、０．０２モル）をメタンスルホン酸（３６ｍｌ）に溶解させた後、その溶液を８０℃に加熱して一晩撹拌した。次に、その混合物の反応を水で消滅させた後、酢酸エチルを加えた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。異なる２生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。１番目の画分は３−フルオロ−α−メチレン−ベンゼン酢酸メチルエステルであると同定した。２番目の画分を酢酸エチルに溶解させ、その溶液をＮａＯＨ溶液で洗浄した後、硫酸溶液で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（６９）を１．２ｇ得た。
【０２１１】
【化７１】
0005506085.tif 000072
【０２１２】
中間体（６９）（１０ｇ、０．０６モル）をＢ（８０ｍｌ）に溶解させた後、その溶液を１００℃に一晩加熱した。沈澱物を濾過で取り出した後、ＤＣＭで洗浄した。その混合物を再び一晩反応させ、沈澱物を再び濾過で取り出し、ＤＣＭで洗浄した後、逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（Ｂａｓｅ  Ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｓｉｌｉｃａ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。緩衝剤溶液と有機溶媒を用いた勾配をかけた。異なる２生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。残留物の各々を少量のメタノールに溶解させた。次に、ＤＣＭを加えた後の溶液をＨＣｌ（１Ｎ）で洗浄した。両方の画分の溶媒を蒸発させることで中間体（７０）を１．８ｇおよび中間体（７１）を２．６７ｇ得た。
【０２１３】
【化７２】
0005506085.tif 000073
【０２１４】
中間体（７０）（０．２ｇ、０．０００６０２モル）をＤＣＭ（６ｍｌ）に溶解させた後、塩化チオニル（１０ｇ、０．００１５モル、２．５当量）を加えた。その反応混合物を２時間還流させた。その混合物を室温に冷却した後、無水エタノール（２ｍｌ）を加えた。その混合物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（７２）を得た。
【０２１５】
【化７３】
0005506085.tif 000074
【０２１６】
中間体（７２）を蟻酸（２ｍｌ）と濃ＨＣｌ（２ｍｌ）の混合物に溶解させた。その混合物を３時間加熱した。その混合物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を１／９）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（７３）を得た。
（実施例Ａ．３１）
【０２１７】
【化７４】
0005506085.tif 000075
【０２１８】
２−メトキシベンゾイルクロライド（６．４ｇ、０．０３７モル）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンアミン（７ｇ、０．０３７モル）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を加えた。次に、炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を加えた後の混合物を室温で２時間撹拌した。層分離を起こさせた。その有機層を分離して乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて磨り潰し、濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（７４）を１０．６ｇ得た。
【０２１９】
【化７５】
0005506085.tif 000076
【０２２０】
中間体（７４）（１０．７ｇ、０．０３３モル）をメタノール（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を炭に１０％担持されているパラジウム（１ｇ）を触媒として用いて受けさせた。水素（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物を２−プロパノールに溶解させた後、その溶液を２−プロパノール中の塩酸溶液で酸性にした。その溶液から生成物を結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（７５）を８．３ｇ得た。
（実施例Ａ．３２）
【０２２１】
【化７６】
0005506085.tif 000077
【０２２２】
２−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）エタノン（０．１ｇ、０．０００４３６モル）を無水ＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させた後、１−（フェニルメチル）ピペラジン（０．０７７ｇ）およびトリエチルアミン（０．０６１ｍｌ、１．２当量）を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌した。次に、その混合物を水で洗浄した後、その水層にＤＣＭを用いた抽出を受けさせることで中間体（７６）を得た。
【０２２３】
【化７７】
0005506085.tif 000078
【０２２４】
中間体（７６）（０．００３０８モル）をメタノール（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を炭に１０％担持されているパラジウム（０．０５０ｇ）を触媒として用いてＨＣｌで飽和状態の２−プロパノール（５ｍｌ）の存在下で受けさせた。反応後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体（７７）を０．４６ｇ得た。
（実施例Ａ．３３）
【０２２５】
【化７８】
0005506085.tif 000079
【０２２６】
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボン酸（１１．９ｇ、０．０５３８モル）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させた後、塩化チオニル（１２．７ｇ）およびＤＭＦを１滴加えた。その反応混合物を撹拌しながら９０分間還流させた。溶媒を蒸発させた。追加的ＤＣＭ（１０ｍｌ）を加えた後、蒸発させた。更にＤＣＭ（１０ｍｌ）を加えた後、蒸発させた。１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンアミン（１０．２０ｇ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）を加えた後の反応混合物を室温で反応が完了するまで撹拌した。追加的ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加を数回実施し、有機溶媒を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（８４）を４．２４ｇ得た。
【０２２７】
【化７９】
0005506085.tif 000080
【０２２８】
中間体（８４）（４．２４ｇ、０．０１０７モル）をメタノールに入れることで生じさせた混合物に水添を活性炭に担持されているパラジウム（２ｇ）を触媒として用いて受けさせた。水素（１当量）吸収後、触媒をセライトを用いた濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体（８５）を得た。
（実施例Ａ．３４）
【０２２９】
【化８０】
0005506085.tif 000081
【０２３０】
中間体（７１）（０．２ｇ、０．０００５２モル）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させた後、硫酸（０．５ｍｌ）を加えた。その反応混合物をマイクロ波下で１０秒間前以て撹拌しておいた後、１００℃に２時間そして次に１４０℃に２時間加熱した。溶媒を蒸発させることで中間体（８７）を得た。
【０２３１】
【化８１】
0005506085.tif 000082
【０２３２】
中間体（８７）（０．０００５２モル）を蟻酸（２ｍｌ）に溶解させた後、濃塩酸（１ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）を加えた。その溶液を３時間加熱した。次に、溶媒を蒸発させた後、その残留物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（Ｂａｓｅ  Ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｓｉｌｉｃａ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。緩衝剤溶液と有機溶媒を用いた勾配をかけた。所望画分を集めた後、処理することで中間体（８８）を得た。
（実施例Ａ．３５）
【０２３３】
【化８２】
0005506085.tif 000083
【０２３４】
１−アセチル−４−ブロモベンゼン（５ｇ、０．０５モル）にシアン化トリメチルシリル（０．０５モル）およびヨウ化亜鉛（５０ｍｇ）を加えた。その混合物を５０℃で５．５時間に続いて室温で１２時間撹拌した。沈澱物を濾過で取り出し、トルエンで洗浄した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体（８９）を１５ｇ得た。
【０２３５】
【化８３】
0005506085.tif 000084
【０２３６】
塩酸で飽和状態にしておいたメタノール溶液（１５０ｍｌ）を冷却しながらこれに中間体（８９）（０．０５モル）を加えた。その混合物を撹拌しながら２０時間還流させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２２０ｍｌ）で中和した後、ＤＣＭ（１００ｍｌ）を用いた抽出を
３回実施した。その有機層を一緒にして飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（９０）を１５ｇ得た。
【０２３７】
【化８４】
0005506085.tif 000085
【０２３８】
中間体（９０）（０．０５モル）を硫酸（５０％）（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を１００℃で２０時間撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、ＤＣＭと２−プロパノンに溶解させた。その混合物は層に分離した。その水層にＤＣＭ（２００ｍｌ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭに溶解させた。ヘキサンを加えた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで残留物を４ｇ得た。その残留物を２−プロパノンと一緒にして磨り潰した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。その残留物をジエチルエーテルと一緒にして磨り潰した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（９１）を１ｇ得た。
【０２３９】
【化８５】
0005506085.tif 000086
【０２４０】
中間体（９４）（０．１ｇ、０．０００２モル）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解させた後、中間体（９１）（０．０９ｇ、０．０００２モル）およびトリエチルアミン（０．０３３ｍｌ）を加えた。その混合物を６日間撹拌した。その残留物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（Ｂａｓｅ  Ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｓｉｌｉｃａ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。２相もしくは３相の可動相を用いた勾配をかけた［相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液、相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ］。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（９２）を０．０３１ｇ得た。
（実施例Ａ．３６）
【０２４１】
【化８６】
0005506085.tif 000087
【０２４２】
中間体（４２）（０．００４３モル）を２−プロパノール（１０ｍｌ）に溶解させた。水酸化カリウム（２．３８ｇ）を加えた後の反応混合物を２４時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した。余分な溶媒を真空下で除去した。その反応混合物に水と酢酸エチル
を用いた抽出を受けさせた。その有機層を乾燥させた後、溶媒を蒸発させることで中間体（９３）を得た。
（実施例Ａ．３７）
【０２４３】
【化８７】
0005506085.tif 000088
【０２４４】
２−メトキシ−Ｎ−４−ピペリジニルベンズアミドの一塩酸塩（０．１ｇ、０．０００４２６モル）をＤＣＭに溶解させた。最初に１，１’−カルボニルビスイミダゾール（０．０８３ｇ、１．２当量）そして次にトリエチルアミン（０．１２０ｍｌ）を加えた後の反応混合物を一晩撹拌した。次に、その混合物を水で洗浄し、Ｉｓｏｌｕｔｅを用いた濾過を実施した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をアセトニトリルに溶解させた。ヨードメタンを加えた後の混合物を振とうした。次に、溶媒および余分なヨードメタンを真空下で蒸発させることで中間体（９４）を０．１２７ｇ得た。
【０２４５】
最終的化合物の調製で用いた他の中間体化合物は当該技術分野で公知の化合物、例えば４−（フェニルカルボキサミド）ピペリジン、４−（２−メトキシベンズアミド）ピペリジン、２−メチル−Ｎ−４−ピペリジニル−ベンズアミド、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−４−ピペリジニル−ベンズアミド、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−ピペリジニル）−ベンズアミド、Ｎ−４−ピペリジニル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド、３−ヒドロキシ−６−メトキシ安息香酸、１−ベンゾイル−ピペラジン、１−（２−メトキシベンゾイル）−ピペラジン、ピペラジン−１−イル−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン、グリシンのメチルエステル、グリシンのエチルエステルの塩酸塩、グリシンのｔ−ブチルエステル、Ｎ６−アセチル−Ｌ−リシンのメチルエステル、Ｎ６−アセチル−Ｌ−リシンのエチルエステル、グリシンのエチルエステル、（Ｒ）−アラニンのエチルエステルの塩酸塩、（Ｓ）−アラニンのエチルエステルの塩酸塩、Ｎ−メチルグリシンのエチルエステルの塩酸塩、β−アラニンのメチルエステルの塩酸塩、（Ｒ）−バリンのエチルエステル、Ｄ−バリンのエチルエステルの塩酸塩、Ｌ−バリンのエチルエステルの塩酸塩、Ｌ−ロイシンのエチルエステルの塩酸塩、Ｌ−セリンのエチルエステルの塩酸塩、（Ｓ）−アスパラギン酸のジエチルエステルの塩酸塩、２−エトキシカルボニル−ピペリジン、３−エトキシカルボニル−ピペリジン、Ｌ−グルタミンのメチルエステルの塩酸塩、Ｌ−グルタミンのジエチルエステルの塩酸塩、（Ｒ）−プロリンのエチルエステルの塩酸塩、（Ｓ）−プロリンのエチルエステルの塩酸塩、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸のメチルエステルの塩酸塩、（Ｒ）−フェニルグリシンのエチルエステルの塩酸塩、（Ｓ）−フェニルグリシンのエチルエステルの塩酸塩、（Ｒ）−フェニルアラニンのエチルエステル、（Ｓ）−フェニルアラニンのエチルエステル、チロシンのエチルエステルの塩酸塩、トリプトファンのエチルエステルの塩酸塩、グリシンのｔ−ブチルエステル、Ｌ−アラニンのｔ−ブチルの塩酸塩、Ｄ−アラニンのｔ−ブチルの塩酸塩、Ｎ−メチルグリシンのｔ−ブチルエステルの塩酸塩、β−アラニンのｔ−ブチルの塩酸塩、Ｌ−バリンのｔ−ブチルエステル、Ｌ−ロイシンのｔ−ブチルエステルの塩酸塩、Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリンのｔ−ブチルエステルの塩酸塩、Ｌ−アスパラギン酸のｔ−ブチルエステルの塩酸塩、Ｌ−グルタミンのｔ−ブチルエステルの塩酸塩、Ｌ−グルタミン酸ジ−ｔ−ブチルエステルの塩酸塩、リシンのＮ６−カルボキシ−，ジ−ｔ−ブチルエステルの塩酸塩、Ｌ−プロリンのｔ−ブチルエステル、Ｄ−プロリンのｔ−ブチルエステル、（４Ｒ）−４−（１，１−ジメチル−エトキシ）−Ｌ−プロリンの１，１−ジメチルエチルエステル、Ｒ−アミノ−フェニル−酢酸のｔ−ブチルエステルの塩酸塩、Ｓ−アミノ−フェニル−酢酸のｔ−ブチルエステルの塩酸塩、Ｌ−フェニル−アラニンのｔ−ブチルエステルの塩酸塩、Ｄ−フェニルアラニンのｔ−ブチルエステルの塩酸塩��Ｌ−チロシンのｔ−ブチルエステル、Ｌ−トリプトファンのｔ−ブチルエステル、Ｌ−アスパラギンのｔ−ブチルエステル、４−アミノ−酪酸プロピルエステル、４−アミノ酪酸イソプロピルエステルなどである。
【０２４６】
Ｂ．最終的化合物の製造
【０２４７】
（実施例Ｂ．１）
中間体（３０）（０．００１７モル）と４−（フェニルカルボキサミド）ピペリジン（０．００３４モル）とジイソプロピルエチルアミン（０．００５１モル）をアセトニトリル（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら８日間還流させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で取り上げた後、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）で精製することで化合物（１７）を得た。
【０２４８】
（実施例Ｂ．２）
ＰＳ−カルボジイミド樹脂（０．１７０ｇ）をＤＣＭ（２ｍｌ）に加えた後、中間体（１３）（０．０００１３５モル）をＤＣＭ（０．５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その反応混合物を室温で３０分間振とうした。４−（フェニルカルボキサミド）−ピペリジン（０．０００９５モル）をＤＣＭ（０．５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後の反応混合物を一晩振とうした。その反応混合物を濾過した後、前記樹脂をＤＣＭ（３ｘ３ｍｌ）で洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせ、その残留物をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解させ、その溶液をＰＳ−イソシアネート樹脂（１００ｍｇ）に加えた後、振とうを一晩実施した。その混合物を濾過し、前記樹脂をＤＣＭ（３ｘ３ｍｌ）で洗浄した後、その濾液に蒸発を受けさせることで化合物（２）を得た。
【０２４９】
（実施例Ｂ．３）
中間体（２５）（０．００４モル）とＮ−４−ピペリジニル−ベンズアミド（０．００４モル）とＮ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．００６モル）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０．００６モル）と４−メチルモルホリン（０．０１６モル）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を窒素下２０℃で２４時間撹拌した。その混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈した後、ＨＣｌ（０．５Ｎ、１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）そして食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。その結果として得た混合物を乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサンを７５／２５）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（１３）（融点１０３−１０７℃）を１．２ｇ得た。
【０２５０】
（実施例Ｂ．４）
中間体（６）（０．０００１モル）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解させた。塩化チオニル（０．００１モル）を加えた。管に蓋をした後、２時間振とうした。溶媒を穏やかな窒素流下で蒸発させた。ＤＣＭ（３ｍｌ）を加えた後、再び蒸発させた。４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−４−ピペリジニル−ベンズアミド（０．０００２モル）およびポリスチレン−Ｎ−メチルモルホリンＨＬ樹脂（０．０００２モル）を加えた。ＤＣＭ（４ｍｌ）を加えた。その反応混合物を室温で一晩（１６時間）振とうした。前記樹脂を濾過で除去した。この樹脂をＤＣＭ（３ｍｌ）で１回濯いだ。次に、ＰＳ−イソシアネート樹脂（０．０００４モル）を加えた後の反応混合物を室温で３時間振とうした。前記樹脂を濾過で取り出し、ＤＣＭで洗浄した後、その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロで精製した。緩衝剤溶液と有機溶媒を用いた勾配をかけた。所望画分を集めた後、処理することで化合物（２４）を０．０２７ｇ得た。
【０２５１】
（実施例Ｂ．５）
１−（２−メトキシベンゾイル）−ピペラジンの一塩酸塩（０．０００１モル）、ポリスチレン−カルボジイミド（１．９０ミリモル／ｇ）樹脂（０．０００２モル、０．１０５ｇ）、ポリスチレン−Ｎ−メチルモルホリンＨＬ（３．８０ミリモル／ｇ）樹脂（０．０００５モル、０．１３２ｇ）、中間体（６）（０．０００１５モル）をＤＣＭ（１ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０．００１５モル、０．０２０ｇ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩振とうした。過剰量のＨＯＢＴを除去する目的でポリスチレン−重炭酸塩（５．８ミリモル／ｇ）樹脂（０．０００５モル、０．０８６ｇ）を捕捉剤として加えた。その反応混合物を２時間振とうし、濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物を逆相高性能液クロで精製した。緩衝剤溶液と有機溶媒を用いた勾配をかけた。所望画分を集めた後、処理することで化合物（２７）を得た。
【０２５２】
（実施例Ｂ．６）
Ｎ−４−ピペリジニル−ベンズアミド（０．０１７５モル）と４−メチルモルホリン（０．０１７５モルホリン）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながらこれに中間体（３８）（０．０１７５モル）をＤＣＭに入れることで生じさせた混合物を加えた後、その反応混合物を２時間撹拌した。その混合物を水、１０％のＮａＨＣＯ３溶液、ＨＣｌ（１Ｎ）そして食塩水で洗浄した後、その混合物を乾燥させ、そして濾過を実施した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤１：ジエチルエーテル、溶離剤２：酢酸エチル／ヘキサンを１／１）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（２５）（融点１１２−１１５℃）を５．１ｇ得た。
【０２５３】
（実施例Ｂ．７）
鏡像異性体に分離する目的で、化合物（２５）（０．０１３７モル）に高性能液クロ（固定相：ＯＤ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）（溶離剤：ヘキサン／エタノールを５０／５０）による分離を受けさせた。２生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物の各々を２−プロパノール／ＤＩＰＥ下で磨り潰した後、所望生成物を集めることで化合物（３２）を２．６６ｇおよび化合物（３３）を２．７１ｇ得た。
【０２５４】
（実施例Ｂ．８）
鏡像異性体に分離する目的で、化合物（２６）（０．０１５９モル）に高性能液クロ（固定相：ＯＪ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）（溶離剤：ヘキサン／エタノールを５０／５０）による分離を受けさせた。２生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物の各々を２−プロパノールを少量入れておいたＤＩＰＥ下で磨り潰した後、所望生成物を集めることで化合物（３４）を３．２３ｇおよび化合物（３５）を３．１８ｇ得た。
【０２５５】
（実施例Ｂ．９）
中間体（３２）（０．０２９モル）と２−メトキシ−Ｎ−４−ピペリジニル−ベンズアミド（０．０２９モル）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０．０３５モル）の混合物をＤＣＭ（３００ｍｌ）に入れて撹拌しながらこれにＮ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．０３５モル）を加えた。その反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｌ）を加えた。その結果として得た混合物を２４時間撹拌した後、希ＨＣｌ溶液と一緒にして１時間撹拌した。層分離を起こさせた後、その有機層をＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄した。溶媒を蒸発させた後、その残留物の結晶化を２−プロパノールを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出し、乾燥させた後、シリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／メタノールを９９／１、９５／５）で精製した。高純度生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥ下で磨り潰した後、所望生成物を濾過で取り出して乾燥させた（１．５１ｇ）。その残留物の一部（０．１５０ｇ）を鏡像異性体に分離する目的で、それにキラルクロマトグラフィー［内径が５ｃｍのＰｒｏｃｈｒｏｍ（商標）Ｄｙｎａｍｉｃ  Ａｘｉａｌ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎカラムに５００ｇのＡＤ  Ｃｈｉｒａｌ相を充填］（ヘキサン／エタノールが５０／５０の混合物を１１０ｍｌ／分の流量で用いた定組成溶離）による分離を受けさせた。２生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（４３）を６７ｍｇおよび化合物（４４）を６９ｍｇ得た。
【０２５６】
（実施例Ｂ．１０）
中間体（３７）（０．０２７モル）をジオキサン（１００ｍｌ）に入れて室温で撹拌した。塩化チオニル（０．２モル）を加えた後の反応混合物を撹拌しながら１時間還流させた。溶媒を蒸発させた。その残留物にＤＣＭ（１００ｍｌ）を加えた後、再び蒸発させた。その残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解させた。２−メトキシ−Ｎ−４−ピペリジニル−ベンズアミド（０．０２７モル）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）を加えた後、その結果として得た反応混合物を更に４時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／メタノールを９９／１から９７／３）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物の結晶化を２−プロパノールを用いて実施した（撹拌を行いながら４日間かけて）。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物（３７）を６．９ｇ得た。
【０２５７】
化合物（３７）にＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（２５０ｇ、２０μｍ、カラム直径５０ｍｍ、カラムの長さ２１ｃｍ）使用高性能液クロを用いた精製および分離をメタノールを溶離剤（流量：８０ｍｌ／分）を用いて受けさせることでそれの鏡像異性体を得た。２グループの生成物画分を集めた後、それらの溶媒を蒸発させた。残留物の各々をＤＩＰＥに入れて２０時間撹拌した後、濾過で取り出して乾燥させることで化合物（４０）を３．０２ｇおよび化合物（４１）を２．７２ｇ得た。
【０２５８】
（実施例Ｂ．１１）
ａ）中間体（３５）（０．０００９２モル）を１２ＮのＨＣｌ（３ｍｌ）とジオキサン（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１００℃で１６時間振とうした。溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロで精製した。緩衝剤溶液と有機溶媒を用いて勾配をかけた。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭに溶解させた後、希塩酸で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥ下で磨り潰し、濾過で取り出した後、乾燥させることで４−［４−（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（中間体（７８））（１Ｓ，４Ｒ）を０．０２４ｇ得た；ＯＲ＝＋２３゜（ｃ＝０．４０００重量／体積％、ＥｔＯＨ、２０℃、５８９ｎｍ））。
ｂ）中間体（７８）（０．００５８モル）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に塩化チオニル（０．０２モル）およびＤＭＦ（３滴）を加えた後、その反応混合物を撹拌しながら１時間還流させた。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＤＣＭに溶解させた。その結果として生じた溶液を室温で撹拌した後、グリシンのエチルエステル（０．０１モル）に続いてＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）を加えた。その反応混合物を更に１時間撹拌した後、層分離を起こさせた。その有機層を１Ｎの塩酸で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／メタノールを９９／１から９０／１０）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物に結晶化を２−プロパノール／ＤＩＰＥを用いて受けさせた後、所望生成物を集めることで化合物（４８）（１Ｓ，４Ｒ）を２．７８ｇ得た。
【０２５９】
（実施例Ｂ．１２）
中間体（３５）（０．００００６１モル）をＤＣＭ（１９ｍｌ）に溶解させ、ＤＣＭ／ＴＦＡ（９／１）（１ｍｌ）を加えた後、その反応混合物を室温で１６時間撹拌しそして溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭ（９ｍｌ）に溶解させ、その溶液を１０％のＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した後、Ｅｘｔｒｅｌｕｔ（商標）に通して濾過し、そしてそのフィルターをＤＣＭ（２ｘ３ｍｌ）で洗浄した。その濾液を集めた後、溶媒を蒸発させた。その結果として得た残留物をＤＣＭ（１４ｍｌ）に溶解させることで溶液（Ｉ）を得た。
【０２６０】
２，３−ジメトキシ−安息香酸（０．００００９１モル）とＮ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．０００１２２モル）をＤＭＦ（１ｍｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．０００１３４モル）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながらこれに溶液（Ｉ）（１ｍｌ）を加えた後、その反応混合物を室温で７０時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミンを加え、その結果として得た混合物を室温で８０時間振とうした後、溶媒を蒸発させ、その残留物をメタノール（２ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）に溶解させた。その得た溶液を逆相高性能液クロで精製した。緩衝剤溶液と有機溶媒を用いて勾配をかけた。所望画分を集めた後、処理することで化合物（４９）を得た。
【０２６１】
（実施例Ｂ．１３）
化合物（６２）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解させた。ＴＦＡ（０．４ｍｌ）を加えた。その混合物を室温で１時間振とう（５００ｒｐｍ）した後、室温で週末に渡って振とう（４００ｒｐｍ）した。その反応混合物に蒸発を受けさせた後、その残留物を逆相高性能液クロ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８、粒径：５μｍ；長さ：１０ｃｍ；内径：１９ｍｍ、溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＯＨ／アセトニトリルの勾配）で精製した。生成物画分を一緒にした後、溶媒を蒸発させた。その残留物にＤＣＭ（３ｍｌ）を加えた後、再び蒸発させることで化合物（６３）を０．０３１ｇ得た。
【０２６２】
（実施例Ｂ．１４）
化合物（２４３）（０．０２１５モル）から鏡像異性体を得る分離をＤａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤを用いた逆相ＨＰＬＣ（２ｋｇ、１０００Å、直径：２０μｍ；溶離剤：１００％のエタノール、流量：７５０ｍｌ／分）を用いて実施した。２グループの生成物画分を集めた後、それらの溶媒を蒸発させた。残留物の各々をＤＩＰＥに入れて撹拌し、濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物（２４５）（ＯＲ：＋３２．８゜（５８９ｎｍ、ＣＨ３ＯＨ、２０℃））および化合物（２４４）（ＯＲ：−３７．５５゜（５８９ｎｍ、２６．１ｍｇ／５ｍｌ、ＣＨ３ＯＨ、２０℃））を得た。
【０２６３】
（実施例Ｂ．１５）
ａ）化合物（４５）（０．０１８６モル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０００３７モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら氷浴上で冷却した。ホウ水素化ナトリウム（０．０１８６モル）を加えた後の反応混合物を氷浴で冷却しながら４時間撹拌した。追加的ホウ水素化ナトリウム（０．２２ｇ）を加えた後の反応混合物を室温で週末に渡って撹拌した。１ＮのＨＣｌ溶液を用いて反応を消滅させた。その混合物にＤＣＭを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（Ｂａｓｅ  Ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｓｉｌｉｃａ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。２相もしくは３相の可動相を用いた勾配をかけた［相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．５％のＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮが９０／１０；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ］。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭに溶解させ、水で洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥ下で磨り潰し、濾過で取り出した後、乾燥させることで（１Ｒ，４Ｓ）−４−［４−（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸［中間体（７９）］（ＯＲ＝−２５．３８゜（５８９ｎｍ、０．５３２重量／体積％、２０℃、エタノール））を５．６５ｇ得た。
ｂ）中間体（７９）（０．００７８モル）と４−メチル−モルホリン（３ｍｌ）をＤＣＭ（４０ｍｌ）に溶解させた。その反応混合物に１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０．００７５モル）、塩酸１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０１０モル）に続いて中間体（４６）（０．００７８モル）を加えた後、一晩撹拌した。その反応混合物を水で洗浄した。その有機相を分離して溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチルを１／１から１／２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（２４６）（１Ｒ，４Ｓ）を３．１ｇ得た。
【０２６４】
（実施例Ｂ．１６）
中間体（２５）（１０ｇ；０．０２９７モル）をＤＣＭ（１５０ｍｌ、ｐ．ａ．）に溶解させた。次に、少量のＤＭＦを塩化チオニル（２０ｍｌ）と一緒に加えた。その混合物を１時間還流させた後、溶媒を蒸発させた。中間体（４２）（６．９９ｇ；１当量）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍｌ）およびＤＣＭ（１５０ｍｌ）を加えた後、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、有機層を分離した。その分離した有機層を乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物に結晶化をイソプロパノールとイソプロピルエーテルを用いて受けさせた。沈澱物をカラムクロマトグラフィー（逆相：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液を緩衝剤溶液として有機溶媒と一緒に用いた）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物から鏡像異性体を得る分離をＡＤ−Ｈカラム使用超臨界液クロ（６０％がメタノールで０．１％がイソプロピルアルコール；流量：５０ｍｌ／分）を用いた実施した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（２６５）を２．０ｇおよび化合物（２６６）を２．３ｇ得た。
【０２６５】
（実施例Ｂ．１７）
ａ）化合物（２６５）（２ｇ、０．００３６モル）をＴＨＦ（１８ｍｌ、無水）に溶解させた。その反応物に窒素を吹き込んだ後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０８３ｇ、２モル％）を加えた。その混合物を氷浴で０℃に冷却した後、ホウ水素化ナトリウム（０．００３６モル）を加えた。冷却を４時間継続した後の混合物を室温で一晩反応させた。次に、アセトン（０．５ｍｌ）を加えた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭに溶解させた後、ＨＣｌ（１Ｎ）を加えた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを１／９９から１０／９０）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた後、その溶液を活性炭であるＮｏｒｉｔで処理した。その混合物をデカライトの上に置いて濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（８０）を得た。
ｂ）中間体（８０）（０．００１９４モル）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させた。塩化チオニル（０．００３８８モル、０．２８２ｍｌ）および数滴のＤＭＦを加えた。その反応混合物を９０分間還流させた。溶媒を蒸発させた後、ＤＣＭ（１０ｍｌ）を加えた。溶媒を再び蒸発させた。その粗生成物をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させた後、塩酸３−アミノプロピオン酸メチルエステル（０．００１９４モル、０．２７２ｇ）を加えた。その混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）を加えて、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。層分離を起こさせた後、その水層にＤＣＭを用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を高性
能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（Ｂａｓｅ  Ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｓｉｌｉｃａ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。２相もしくは３相の可動相を用いた勾配をかけた［相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ］。異なる２生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで１番目の画分として化合物（２５４）を０．１６０ｇおよび２番目の画分として化合物（２５５）を０．２４４ｇ得た。
【０２６６】
（実施例Ｂ．１８）
ａ）化合物（４６）（０．０１３９モル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０００８３モル）をＴＨＦ（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら氷浴上で冷却した。ホウ水素化ナトリウム（０．０１３９モル）を加えた後の反応混合物を氷浴で冷却しながら４時間撹拌した後、室温で２０時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液で反応を消滅させた。その混合物にＤＣＭを用いた抽出を２回受けさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をガラスフィルター上のシリカゲルの上に置いて精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９７／３に続いて９５／５）。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相ＨＰＬＣ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（Ｂａｓｅ  Ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｓｉｌｉｃａ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。２相もしくは３相の可動相を用いた勾配をかけた［相Ａ：（Ｈ２Ｏ中０．５％のＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮが９０／１０；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ］。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥ下で磨り潰し、濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（８１）を４．５０ｇ得た（６３％；（１Ｓ，４Ｒ）；ＯＲ：＋２１．０３゜（ｃ＝０．５０４重量／体積％、ＭｅＯＨ、２０℃、５８９ｎｍ））。
ｂ）中間体（８１）（０．０００１９４モル、０．１ｇ）を無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させた。次に、その混合物に１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（１．２当量、０．０３１ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３’−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）（１．２当量、０．０４５ｇ）および塩酸３−アミノ−プロピオン酸メチルエステル（３当量、０．０８１ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０当量、０．３２０ｍｌ）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加的塩酸３−アミノ−プロピオン酸メチルエステル（３当量、０．０８１ｇ）を加えた後の混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で３回洗浄した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。次に、その残留物をカラムクロマトグラフィー（１００％のＣＨ２Ｃｌ２から２％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで化合物（２５６）を０．０６０ｇを得た。
【０２６７】
（実施例Ｂ．１９）
中間体（２５）（０．００２９７モル、１ｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解させた。塩化チオニル（０．００７４２モル、０．５３９ｍｌ）および数滴のＤＭＦを加えた。その反応混合物を９０分間還流させた。溶媒を蒸発させた後、ＤＣＭ（５ｍｌ）を加えた。溶媒を再び蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解させた後、中間体（５５）（０．００２９７モル、０．８５９ｇ）を加えた。その混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）を加えた後、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。層分離を起こさせた後、その水層にＤＣＭを用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで化合物（２６４）を１．８０ｇ得た。
【０２６８】
（実施例Ｂ．２０）
ａ）化合物（２６４）（０．００２９７モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させた。その反応物に窒素を吹き込んだ後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７０ｇ）を加えた。その混合物を氷浴で０℃に冷却した後、ホウ水素化ナトリウム（０．００２９７モル）を加えた。冷却を４時間継続した後の混合物を室温で一晩反応させた。次に、ＨＣｌ（１Ｎ）で反応を消滅させた後、ＤＣＭを用いた抽出を実施した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）を９９／１から９０／１０）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨに再び溶解させた後、活性炭で処理した。その混合物をデカライトの上に置いて濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（Ｂａｓｅ  Ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｓｉｌｉｃａ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。２相もしくは３相の可動相を用いた勾配をかけた［相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ］。異なる２生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。それらの残留物をＤＣＭに再溶解させた後、両方の溶液をジイソプロピルエーテルに加えた。両方の場合とも沈澱物を濾過で取り出した後、その固体を乾燥させることで中間体（８２）（３１％；融点２５７℃）および化合物（２６０）（３６％）を得た。ｂ）中間体（８２）（０．０００１７６モル、０．１００ｇ）を無水ＤＣＭに溶解させた。次に、その混合物に（ＨＯＢＴ）１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１．２当量、０．０２８ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３’−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）（１．２当量、０．０４０５２ｇ）および塩酸３−アミノ−プロピオン酸メチルエステル（３当量、０．０７３ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０当量、０．２９０ｍｌ）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加的ジイソプロピルエチルアミン（３当量、０．０７３ｇ）を加えた後の混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で３回洗浄した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。次に、その残留物をカラムクロマトグラフィー（１００％のＣＨ２Ｃｌ２から２０％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（２６３）を得た。
【０２６９】
（実施例Ｂ．２１）
ａ）化合物（２６９）（０．００３５９モル）をＴＨＦ（１８ｍｌ）に溶解させた後、この溶液を０℃に冷却した。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０８３ｇ、２モル％）およびホウ水素化ナトリウム（０．１３６ｇ、１当量）を加えた後の混合物を０℃で４時間撹拌した。次に、その混合物の反応をＨＣｌ（１Ｎ）で消滅させた。ＤＣＭを加え、その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物にＨＣｌ（１Ｎ）を加えた後、その混合物を２時間撹拌した。その水層に蒸発そしてトルエンを用いた共蒸発を受けさせることで中間体（８３）を塩酸付加塩として得た。
ｂ）中間体（８３）（１ｇ、０．００１７モル）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解させた後、その溶液に塩酸１−エチル−３−（３’−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．３９７ｇ、０．００２モル）を加えた。次に、その反応混合物にＤＩＰＥＡ（２．８ｍｌ、０．０１７モル）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０．２７６ｇ、０．００２モル）および塩酸３−アミノプロピオン酸イソプロピル（０．８５１ｇ）を加え、ＤＣＭを少量加えた。その反応混合物を室温で撹拌した。その混合物を水で４回洗浄した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（Ｂａｓｅ  Ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｓｉｌｉｃａ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。２相もしくは３相の可動相を用いた勾配をかけた［相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ］。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その生成物を酢酸エチルに溶解させた後、その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させた後、溶媒を蒸発させることで化合物（２７６）を０．３２４ｇ得た。
【０２７０】
化合物（２７２）の調製を同様にして中間体（８３）の反応を塩酸３−アミノプロピオン酸イソプロピルの代わりに塩酸３−アミノプロピオン酸メチルを存在させて起こさせることで実施した。
【０２７１】
（実施例Ｂ．２２）
中間体（６３）（２．４９ｇ、０．００７３９モル）をＤＣＭ（６ｍｌ）に溶解させた。その溶液に塩化チオニル（１．０７ｍｌ）およびＤＭＦを１滴加えた。その混合物を１時間還流させた後、溶媒を蒸発させた。ＤＣＭ（６ｍｌ）を加えて再び蒸発させた後、再び加えた（６ｍｌ）。次に、中間体（８５）（２．２４ｇ、０．００７３９モル）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍｌ）を加えた後、その２層系を室温で撹拌した。層分離を実施した後、その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨを１００／０から２０／１）で精製した。その化合物を再びフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨを１００／０から９９／１）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（２７８）を得た。
【０２７２】
（実施例Ｂ．２３）
化合物（２７８）（１．５２ｇ、０．００２４４モル）をＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶解させた後、０℃で窒素ガスを１０分間吹き込んだ。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５６ｇ、２モル％）およびホウ水素化ナトリウム（０．０９２ｇ）を加えた後の反応混合物を０℃で１時間撹拌した。その反応混合物を１ＮのＨＣｌで処理した後、一晩撹拌した。酢酸エチルを用いた抽出を実施すると、生成物は水層に存在していた。アンモニアをｐＨが７になるまで添加することで高純度の生成物を前記水層から出させた。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（８６）を得た。
ｂ）中間体（８６）（０．３ｇ、０．０００５１５モル）をＤＣＭに溶解させた後、その溶液にＥＤＣＩ（０．３９５ｇ）を加えた。その混合物にジイソプロピルエチルアミン（０．８５０ｍｌ）および塩酸３−アミノプロピオン酸イソプロピル（０．２５９ｇ、３当量）を少量のＤＣＭに入れて加えた。その反応混合物を室温で反応が完了するまで撹拌した。その混合物を水で４回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（Ｂａｓｅ  Ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｓｉｌｉｃａ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。２相もしくは３相の可動相を用いた勾配をかけた［相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ］。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（２７７）を０．３２４ｇ得た。
【０２７３】
（実施例Ｂ．２４）
中間体（８８）（０．０００６０２モル）をＤＣＭ（６ｍｌ）に溶解させた。次に、塩化チオニル（８７ｍｌ、０．００１２０４）を加えた後の反応混合物を２時間還流させた。溶媒を蒸発させた後、ＤＣＭ（６ｍｌ）を再び加えた。溶媒をもう一度蒸発させた後、再びＤＣＭ（６ｍｌ）を加えた。次に、中間体（７５）（０．０００６０２モル）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍｌ）を加えた。その混合物を撹拌した。次に、その混合物を水で洗浄し、その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで化合物（２７３）を得た。
【０２７４】
（実施例Ｂ．２５）
中間体（９２）をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させた後、ＥＤＣＩ（０．０１１ｇ）を加えた。その混合物にＤＩＰＥＡ（０．０７６ｍｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００８ｇ）および塩酸３−アミノプロピオン酸イソプロピル（０．０２３ｇ
）を少量のＤＣＭに入れて加えた後、ＤＭＦを加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を水で洗浄（３回）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、カラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ）にかけてＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／９）に至らせて精製することで化合物（２７５）を１４ｍｇ得た。
【０２７５】
（実施例Ｂ．２６）
中間体（８０）（０．００４０モル）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解させた後、１−エチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド（０．９２０ｇ）を加えた。その混合物にＤＩＰＥＡ（０．６５９ｍｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．６４８ｇ）および塩酸３−アミノプロピオン酸イソプロピル（２．００ｇ）を少量のＤＣＭ（２０ｍｌ）に入れて加えた後、ＤＭＦを加えた。その反応混合物を室温で撹拌した。その反応混合物を処理した。追加的ＤＣＭを加え、その反応混合物を水で洗浄（３回）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、その有機層に蒸発を受けさせた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルを１／１−ＭｅＯＨ／ＤＣＭを１／１０）で精製した。その生成物を更に逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（Ｂａｓｅ  Ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｓｉｌｉｃａ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。緩衝剤溶液と有機溶媒を用いた勾配をかけることで化合物（２８０）を８５０ｍｇ得た。
【０２７６】
表Ｆ−１およびＦ−１ａに、この上に示した実施例の中の１つに従って調製した化合物を示す。いくつかの化合物が示した立体化学配置をＲ＊またはＳ＊として示したが、これは、その化合物自身を単一の立体異性体として単離しかつそれは鏡像異性体的に高純度ではあるが絶対立体化学を決定しなかった時の相対的立体化学を示す。いくつかの化合物では融点（ｍ．ｐ．）も含めた。
【０２７７】
【表１】
0005506085.tif 000089
【０２７８】
【表２】
0005506085.tif 000090
【０２７９】
【表３】
0005506085.tif 000091
【０２８０】
【表４】
0005506085.tif 000092
【０２８１】
【表５】
0005506085.tif 000093
【０２８２】
【表６】
0005506085.tif 000094
【０２８３】
【表７】
0005506085.tif 000095
【０２８４】
【表８】
0005506085.tif 000096
【０２８５】
【表９】
0005506085.tif 000097
【０２８６】
【表１０】
0005506085.tif 000098
【０２８７】
【表１１】
0005506085.tif 000099
【０２８８】
【表１２】
0005506085.tif 000100
【０２８９】
【表１３】
0005506085.tif 000101
【０２９０】
【表１４】
0005506085.tif 000102
【０２９１】
【表１５】
0005506085.tif 000103
【０２９２】
【表１６】
0005506085.tif 000104
【０２９３】
【表１７】
0005506085.tif 000105
【０２９４】
【表１８】
0005506085.tif 000106
【０２９５】
【表１９】
0005506085.tif 000107
【０２９６】
【表２０】
0005506085.tif 000108
【０２９７】
【表２１】
0005506085.tif 000109
【０２９８】
【表２２】
0005506085.tif 000110
【０２９９】
【表２３】
0005506085.tif 000111
【０３００】
【表２４】
0005506085.tif 000112
【０３０１】
【表２５】
0005506085.tif 000113
【０３０２】
【表２６】
0005506085.tif 000114
【０３０３】
【表２７】
0005506085.tif 000115
【０３０４】
【表２８】
0005506085.tif 000116
【０３０５】
【表２９】
0005506085.tif 000117
【０３０６】
化合物の同定
一般的手順Ａ
脱気装置付き四式ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（特に明記しない限り４０℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）装置を用いてＨＰＬＣ測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してＭＳ分光計に送った。このＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっている。０．１秒のドウェル時間を用いて１秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を３ｋＶにしそして源の温度を１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０３０７】
一般的手順Ｂ
複式ポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）装置を用いてＬＣ測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してＭＳ分光計に送った。このＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっている。０．０２秒のドウェル時間を用いて０．１８秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を３．５ｋＶにしそして源の温度を１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０３０８】
一般的手順Ｃ
ポンプ、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）（２００−３００ｎｍに設定）およびＥＬＳＤ（蒸発光散乱検出器）、カラムオーブン（４０℃に設定）および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０  ＬＣＭＳ装置を用いてＨＰＬＣ測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してＭＳ分光計に送った。
【０３０９】
正および負イオン化モード（２つの個別実施）でＡＰＣＩ（大気圧の化学イオン化）源を標準として用いた。０．３秒のドウェル時間を用いて例えば０．７秒間に１５０から５００（他の範囲も可能である）まで走査することで質量スペクトルを取得した。典型的なパラメーター設定では、正イオン化の場合には６．８０μＡのプローブ電流を用いそして負イオン化の場合には−１３．５０μＡのプロ/ーブ電流を用いた。プローブバイアスを正イオン化の場合には４．５ｋＶにしそして負イオン化の場合には−４．００ｋＶにした。ＡＰＣＩプローブの温度を４００℃にした。ＣＤＬ（毛細管を加熱した湾曲脱溶媒和ライン）の温度を２５０℃にした。ＣＤＬの電圧を正イオン化モードの場合には−５Ｖにしそして負イオン化モードの場合には＋５Ｖにした。加熱ブロックの温度を２００℃にした。窒素をネブライザーガスとして用いた（２．５０  ｌ／分）。
【０３１０】
場合により（化合物の種類に応じて）、エレクトロスプレーイオン化を正および負イオン化モードで用いた。ネブライザーガスの流量を４．５  ｌ／分にした。正イオン化の場合の典型的なパラメーター設定では、４．２０μＡのプローブ電流、４．５０ｋＶのプローブバイアス、２５ＶのＣＤＬ電圧および２５０℃のＣＤＬ温度を用いた。加熱ブロックの温度を２００℃にした。負イオン化の場合の典型的なパラメーター設定では、−３．５０μＡのプローブ電流、−３．５０ｋＶのプローブバイアス、−２５ＶのＣＤＬ電圧および２５０℃のＣＤＬ温度を用いた。
【０３１１】
方法１
一般的手順Ａに加えて、Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．６ｍｌ／分にして実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール）を用いてＡが１００％から６．５分かけてＡが１％でＢが４９％でＣが５０％にし、１分かけてＡが１％でＢが９９％にしてその条件を１分間保持しそして再びＡが１００％の平衡状態に１．５分間置く勾配条件で流した。用いた注入体積は１０μｌであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０３１２】
方法２
一般的手順Ｂに加えて、橋状エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８
カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）を用いた逆相ＵＰＬＣ（Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を流量を０．８ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相（可動相Ａ：９５／５のＨ２Ｏ／メタノール中０．１％の蟻酸；可動相Ｂ：メタノール）を用いてＡが９５％でＢが５％から１．３分かけてＡが５％でＢが９５％にして０．２分間保持する勾配条件で流した。用いた注入体積は０．５μｌであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０３１３】
方法３
一般的手順Ａに加えて、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（４．６ｘ２５ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を３ｍｌ／分にして実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール）を用いてＡが９６％でＢが２％でＣが２％から０．９分かけてＢが４９％でＣが４９％にし、０．３分かけてＢが１００％にして０．２分保持する勾配条件で流した。用いた注入体積は２μｌであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０３１４】
方法４
一般的手順Ａに加えて、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（４．６ｘ２５ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を３ｍｌ／分にして実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール）を用いてＡが１００％から０．９分かけてＢが５０％でＣが５０％にし、０．３分かけてＢが１００％にして０．２分保持する勾配条件で流した。用いた注入体積は２μｌであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０３１５】
方法５
一般的手順Ａに加えて、Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．２ｍｌ／分にして実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール）を用いてＡが１００％から１０分かけてＢが５０％でＣが５０％にし、１分かけてＢが１００％にし、Ｂが１００％の状態を３分間にしそして再びＡが１００％の平衡状態に１．５分間置く勾配条件で流した。用いた注入体積は１０μｌであった。
【０３１６】
方法６
一般的手順Ａに加えて、Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．６ｍｌ／分にして実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール）を用いてＡが１００％から６．５分かけてＢが５０％でＣが５０％にし、１分かけてＢが１００％にし、Ｂが１００％の状態を１分間にしそして再びＡが１００％の平衡状態に１．５分間置く勾配条件で流した。用いた注入体積は１０μｌであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０３１７】
方法７
一般的手順Ａに加えて、Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．２ｍｌ／分にして実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール）を用いてＡが１００％から１０分かけてＡが２％でＢが４９％でＣが４９％にし、１分かけてＡが１％でＢが９９％にしてその条件を３分間保持しそして再びＡが１００％の平衡状態に２．５分間置く勾配条件で流した。用いた注入体積は１０μｌであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。カラム温度を４５℃にした。
【０３１８】
方法８
一般的手順Ｃに加えて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラム（Ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８）（５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相（可動相Ａ：Ｈ２Ｏ中１０ｍＭの酢酸アンモニウム；可動相Ｂ：アセトニトリル）を用いた。最初にＡが８０％でＢが２０％の状態を３０秒間保持した。次に、３．５分かけてＡが１０％でＢが９０％にする線形勾配をかけた。Ａが１０％でＢが９０％の状態を１分間保持した後、Ａが８０％でＢが２０％の状態を２分間保持した。用いた典型的注入体積は１−５μｌであった。
【０３１９】
方法９
一般的手順Ａに加えて、Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．６ｍｌ／分にして実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール）を用いてＡが１００％から３分かけてＡが３０％でＢが３５％でＣが３５％にし、３．５分かけてＢが５０％でＣが５０％にし、０．５分かけてＢが１００％にする勾配条件で流した。用いた注入体積は１０μｌであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにした。
【０３２０】
【表３０】
0005506085.tif 000118
【０３２１】
【表３１】
0005506085.tif 000119
【０３２２】
【表３２】
0005506085.tif 000120
【０３２３】
旋光
旋光の測定をＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ３４１偏光計を用いて実施した。［α」Ｄ２０は、ナトリウムのＤ線の波長（５８９ｎｍ）の光を用いて２０℃の温度で測定した旋光度を示す。セルの路長は１ｄｍである。実際の値の後方に、旋光の測定で用いた溶液の濃度および溶媒を記述する。
【０３２４】
【表３３】
0005506085.tif 000121
【０３２５】
【表３４】
0005506085.tif 000122
【０３２６】
ＳＦＣ−ＭＳ：
いくつかの化合物では、二酸化炭素（ＣＯ２）を送り込むための複式ポンプ制御モジュール（ＦＣＭ−１２００）および修飾装置（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）、温度制御範囲が１−１５０℃のカラム加熱用熱制御モジュール（ＴＣＭ２１００）および異なる６本のカラム用のカラム選択用バルブ（Ｖａｌｃｏ、ＶＩＣＩ、ヒューストン、ＴＸ、米国）が備わっている分析用ＳＦＣ装置［Ｂｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ、米国）］を用いてＳＦＣ−ＭＳ（超臨界液クロ−質量分析）の測定を実施した。光ダイオードアレー検出器（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００、Ｗａｌｄｂｒｏｎｎ、ドイツ）には高圧フローセル（４００バールまでの）が備わっておりかつそれにＣＴＣ  ＬＣ  Ｍｉｎｉ  ＰＡＬオートサンプラー（Ｌｅａｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｒｂｏｒｏ、ＮＣ、米国）を装備する。直交Ｚ−エレクトロスプレーインターフェースが備わっているＺＱ質量分析装置（Ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ、米国）を前記ＳＦＣ装置につなげる。装置の制御、データの集積および処理をＳＦＣ  ＰｒｏＮＴｏソフトウエアとＭａｓｓｌｙｎｘソフトウエアで構成されている一体式プラットフォームを用いて実施した。
【０３２７】
化合物番号（４４）に対してＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（５００ｘ４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）を用いたＳＦＣ−ＭＳを３ｍｌ／分の流量で実施した時、２番目の異性体が非常に少量（０．０１％）検出された。２種類の可動相（可動相Ａ：ＣＯ２；可動相Ｂ：２−プロピルアミン含有量が０．２％の２−プロパノール）を用いてＢが４０％（１９．５分間保持）から１分かけてＢが５０％にして４．１０分間保持する条件で流した。カラムの温度を５０℃に設定した。
【０３２８】
化合物番号（２７９）に対してＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム（５００ｘ４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）を用いたＳＦＣ−ＭＳを３ｍｌ／分の流量で実施した時、２番目の異性体が非常に少量（０．１％）検出された。２種類の可動相（可動相Ａ：ＣＯ２；可動相Ｂ：２−プロピルアミン含有量が０．２％のメタノール）を用いてＢが１０％から１８．７５分かけてＢが４０％に至らせる条件で流した。次に、Ｂが４０％から２分かけてＢが５０％にして３．６分間保持する勾配をかけた。
【０３２９】
化合物番号（２８０）に対して異なる４本のカラム（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ；５００ｘ４．６ｍｍ；Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）および異なる３種類の溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、２−プロパノール；この溶媒は２−プロピルアミンを０．２％含有）を用いてスクリーニングを実施した時の鏡像異性体過剰度は１００％であることを確認した。上述したカラムの中の１本を用いてＳＦＣ−ＭＳを３ｍｌ／分の流量で実施した。２種類の可動相（可動相Ａ：ＣＯ２；可動相Ｂ：２−プロピルアミン含有量が０．２％の前記溶媒の中の１つ）を用いてＢが１０％から１８．７５分かけてＢが４０％に至らせる条件で流した。次に、Ｂが４０％から２分かけてＢが５０％にして３．６分間保持する勾配をかけた。カラムの温度を５０℃に設定した。
【０３３０】
Ｃ．薬理学的実施例
Ｃ．１．アポＢ分泌の量化
ＨｅｐＧ２細胞を２４穴プレートに入れたウシ胎仔血清含有量が１０％のＭＥＭ  Ｒｅｇａ  ３中で培養した。集密度が７０％の時に培地を交換した後、試験化合物または担体（ＤＭＳＯ、０．４％の最終濃度）を加えた。インキュベーションを２４時間実施した後、前記培地をエッペンドルフ管に移し、そして遠心分離で透明にした。その上澄み液にいずれかのアポＢに対するヤギ抗体を加えた後、その混合物を８℃に２４時間維持した。次に、ウサギ抗−ヤギ抗体を加えた後、免疫複合体を８℃で２４時間かけて沈澱させた。その免疫沈澱物を１３２０ｇの遠心分離に２５分間かけることで沈澱させた後、Ｍｏｐｓを４０ｍＭ、ＮａＨ２ＰＯ４を４０ｍＭ、ＮａＦを１００ｍＭ、ＤＴＴを０．２ｍＭ、ＥＤＴＡを５ｍＭ、ＥＧＴＡを５ｍＭ、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００を１％、デオキシコール酸ナトリウム（ＤＯＣ）を０．５％、ＳＤＳを０．１％、ロイペプチンを０．２μＭおよびＰＭＳＦを０．２μＭ含有する緩衝液で２回洗浄した。その沈澱物が示す放射能を液体シンチレーション計数で量化した。使用が容易なように通常はＩＣ５０値をｐＩＣ５０値（＝−ｌｏｇ  ＩＣ５０値）に変換する。
【０３３１】
【表３５】
0005506085.tif 000123
【０３３２】
【表３６】
0005506085.tif 000124
【０３３３】
Ｃ．２．ＭＴＰ検定
ＭＴＰ活性の測定をＪ．Ｒ．ＷｅｔｔｅｒａｕおよびＤ．Ｂ．ＺｉｌｖｅｒｓｍｉｔがＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄｓ、３８、２０５−２２２（１９８５）に記述した検定と同様な検定を用いて実施した。供与体および受容体ベシクルを調製する目的で、適切な脂質をクロロホルムに入れてガラス試験管に入れた後、窒素流下で乾燥させた。その乾燥させた脂質に、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）を１５ｍＭ、ＥＤＴＡを１ｍＭ、ＮａＣｌを４０ｍＭ、ＮａＮ３を０．０２％含有する緩衝液（検定用緩衝液）を加えた。その混合物を短時間渦巻き撹拌した後、脂質を氷上で２０分間水和させた。次に、浴音波処理（Ｂｒａｎｓｏｎ  ２２００）を室温で最大で１５分間実施することでベシクルの調製を実施した。あらゆるベシクル調製物にブチル化ヒドロキシトルエンを０．１％の濃度で入れた。そのような脂質転移検定用混合物は、１．５ｍｌのミクロ遠心分離管の中に総体積が６７５μｌになるように供与体ベシクル（ホスファチジルコリンが４０ナノモルでカルジオリピンが７．５モル％でグリセロールトリ［１−１４Ｃ］−オレエートが０．２５モル％）、受容体ベシクル（ホスファチジルコリンが２４０ナノモル）およびＢＳＡを５ｍｇ含有していた。試験化合物をＤＭＳＯに加えて溶解させた（最終濃度が０．１３％）。予備インキュベーションを３７℃で５分間実施した後、ＭＴＰを１００μｌの透析用緩衝液に入れて添加することで反応を開始させた。１５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０２％のＮａＮ３に入れて前以て平衡状態にしておいた４００μｌのＤＥＡＥ−５２セルロースを添加することで反応を停止させた（１：１、体積／体積）。その混合物を４分間撹拌した後、エッペンドルフ遠心分離装置（４℃）を用いた遠心分離に最大速度で２分間かけることでＤＥＡＥ−５２と結合した供与体ベシクルを沈澱させた。受容体リポソームが入っている上澄み液の一定分量の計数を実施した後、その［１４Ｃ］カウント数を用いて、トリグリセリドが供与体から受容体ベシクルに転移したパーセントを計算した。
【０３３４】
【表３７】
0005506085.tif 000125
【０３３５】
【表３８】
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【０３３６】
【表３９】
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