(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジオールのモノ−トシル化のための触媒的方法における、反応混合物の総モル数当たり２モル％〜０．０００５モル％の濃度での式（Ｉｃ）
【化１】
0005586231.tif 000010
［式中、ＹはＣ1-6アルキルである］
で表されるアセタールの使用。
【請求項２】
式（Ｉｃ）で表されるアセタールの濃度が反応混合物の総モル数当たり０．１モル％〜０．００５モル％である請求項１に記載の使用。
【請求項３】
式（Ｉｃ）で表されるアセタールが２，２−ジブチル−［１，３，２］ジオキサスタンノランである請求項２に記載の使用。
【請求項４】
ジオールが少なくとも２個そして最高で３個の炭素原子により隔てられた少なくとも２個のヒドロキシ基を含んでなる部分である請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
式（Ｉｃ）
【化１】
0005586231.tif 000011
［式中、ＹはＣ1-6アルキルである］
で表されるアセタールの化合物を反応混合物の総モル数当たり２モル％〜０．０００５モル％の濃度で用いて、式（Ｉａ）のジオール部分を含んでなる化合物を式（Ｉｂ）のトシル化ジオール部分を含んでなる化合物にトシル化する
【化２】
0005586231.tif 000012
［式中、
ＸはＣｌ、Ｂｒ及びＯＴｓの群から選ばれ；そして
ｎは１又は２に等しい整数である］
段階を含んでなるジオールの触媒的モノ−トシル化法。
【請求項６】
式（Ｉｃ）で表される化合物の濃度が反応混合物の総モル数当たり０．１モル％〜０．００５モル％である請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉｃ）で表される化合物が２，２−ジブチル−［１，３，２］ジオキサスタンノランである請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
序論
ＡＰＩ’ｓ（活性製薬学的中間体）の製造における不純物、特に金属不純物の濃度は、例えば再結晶のような労働−集約的且つ高価な精製法を避けるために、可能な限り低くなければならないことは、当該技術分野において周知である。この束縛は、ＡＰＩ’ｓの金属−触媒合成法における試薬の使用に重大な制限を呈し、限られた量の金属、特に重金属に基づく試薬及び中間体しか用いないことが一般に望ましい。通常用いられる１つのそのような反応は、位置選択的ジオールモノ−トシル化反応である。金属−含有触媒を使用せずにそのような反応を行うことができるが、複数の場合に、低い転換率及び／又は選択率（モノ−対ジ−トシル化生成物の比として定義される）が観察される。
【０００２】
ジブチル錫オキシド  １（Ｂｕ２ＳｎＯ）の使用は、ビシナルジオール（ｖｉｃｉｎａｌ  ｄｉｏｌｓ）  ２の位置選択的誘導体化（ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ）のために周知である。Ｓｈａｎｚｅｒの最初の論文（ｏｒｉｇｉｎａｌ  ｐａｐｅｒ）（非特許文献１）から、化学量論的方法は糖の化学において広く適用されてきた（非特許文献２及び特許文献１）。反応を他のジオールの官能基化のために同様に一般化することができる（非特許文献３）。不運なことに、反応は化学量論的であるので、それは多量のジブチル錫オキシドを必要とし、それをさらに反応混合物から分離する必要がある。
【０００３】
Ｍａｒｔｉｎｅｌｌｉ及び共同研究者により１９９９年に記載された触媒的方法（非特許文献４）は、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）のような古典的な塩基の存在下でわずか２モル％のＢｕ２ＳｎＯを用いて、ジオールの選択的モノ−トシル化を可能にする。もっと最近の論文（非特許文献５）において、反応の機構的側面が詳述された（スキーム１）。対応する錫アセタール  ３の中間的生成が仮定され、それは化学量論的方法で単離される錫アセタールの反応性とも合致する。
【０００４】
【化１】
0005586231.tif 000002
【０００５】
３のような錫アセタール中間体は、１より反応性であり且つより再現可能な結果を与えると考えられる。最近の論文において、Ｆａｓｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．（非特許文献６）は
、反応するジオール自身か又はメタノールもしくはイソプロパノールのようなアルコールに由来する触媒的Ｓｎアセタールを用いるジオールのモノ−ベンゾイル化を記載した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】欧州特許第４４８４１３  Ａ１号明細書，Ｗａｌｋｕｐ，Ｒ．Ｅ．；Ｖｅｒｎｏｎ，Ｎ．Ｍ．Ｗｉｎｇａｒｄ，Ｒ．Ｅ．，Ｊｒ著，１９９１年
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｓｈａｎｚｅｒ，Ａ．著，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２１，１９８０年，２２１
【非特許文献２】Ｄａｖｉｄ，Ｓ．；Ｈａｎｅｓｓｉａｎ，Ｓ．著，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４１，１９８５年，６４３
【非特許文献３】Ｂｏｏｎｓ，Ｇ．−Ｊ．；Ｃａｓｔｌｅ，Ｇ．Ｈ．；Ｃｌａｓｅ，Ａ．；Ｇｒｉｃｅ，Ｐ．；Ｌｅｙ，Ｓ．Ｖ．；Ｐｉｎｅｌ，Ｃ．著，Ｓｙｎｌｅｔｔ  １９９３，９１３
【非特許文献４】Ｍａｒｔｉｎｅｌｌｉ，Ｍ．Ｊ．；Ｎａｙｙａｒ，Ｎ．Ｋ．；Ｍｏｈｅｒ，Ｅ．Ｄ．；Ｄｈｏｋｔｅ，Ｕ．Ｐ．；Ｐａｗｌａｋ，Ｊ．Ｍ．；Ｖａｉｄｙａｎａｔｈａｎ，Ｒ．著，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  １，１９９９年，４４７
【非特許文献５】Ｍａｒｔｉｎｅｌｌｉ，Ｍ．Ｊ．；Ｖａｉｄｙａｎａｔｈａｎ，Ｒ．；Ｐａｗｌａｋ，Ｊ．Ｍ．；Ｎａｙｙａｒ，Ｎ．Ｋ．；Ｄｈｏｋｔｅ，Ｕ．Ｐ．；Ｄｏｅｃｋｅ，Ｃ．Ｗ．；Ｚｏｌｌａｒｓ，Ｌ．Ｍ．Ｈ．；Ｍｏｈｅｒ，Ｅ．Ｄ．；Ｋｈａｕ，Ｖ．Ｖ．；Ｋｏｓｍｒｌｊ，Ｂ．著，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２４，２００２年，３５７８
【非特許文献６】Ｆａｓｏｌｉ，Ｅ．Ｃａｌｉｇｉｕｒｉ，Ａ．；Ｓｅｒｖｉ，Ｓ．；Ｔｅｓｓａｒｏ，Ｄ．著，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｔ．Ａ  ２４４，２００６年，４１
【発明の概要】
【０００８】
発明者等は、今回、上記のビシナルジオールの位置選択的モノ−トシル化の触媒的方法において、驚くべきことに、ジブチル錫オキシド  １の量を、開示された２モル％から０．１モル％に、転換率及び選択率の損失なく減少させ得ることを見出した。
【０００９】
発明者等は、有利には反応するジオール自身と無関係の、且つ有利には固体形態における総称的なＳｎ−アセタールを、好ましくは２モル％より十分に低い、特に０．１モル％より低い、そして０．００１モル％もの低い濃度で、上記のビシナルジオールの位置選択的モノ−トシル化の触媒的方法において用い、非常に高い転換率及び選択率を与えることができることも見出した。方法は種々の商業的ジオール基質に適用可能であり、そしてＡＰＩ中に微量のＳｎ（比較的低いｐｐｍ−範囲）しか残らないという大きな利点を有する。
【００１０】
発明の記述
本発明は、位置選択的触媒的ジオールモノ−トシル化のための、２モル％より低い、好ましくは両端を含んで２モル％〜約０．０５モル％の範囲内の、特に約０．１モル％の濃度におけるジブチル錫オキシドの使用に関する。
【００１１】
本発明は、また、２モル％より少量のＹ２ＳｎＯを用いて式（Ｉａ）のジオール部分を
含んでなる化合物を式（Ｉｂ）のトシル化ジオール部分を含んでなる化合物にトシル化する段階を含んでなる、位置選択的触媒的ジオールモノ−トシル化法にも関し、
【００１２】
【化２】
0005586231.tif 000003
【００１３】
ここで
ＹはＣ１−６アルキル、フェニル及びベンジルの群から選ばれ；
ＸはＣｌ、Ｂｒ及びＯＴｓの群から選ばれ；そして
ｎは１又は２に等しい整数である。
【００１４】
１つの態様において、Ｙ２ＳｎＯの濃度は、両端を含んで２モル％〜約０．０５モル％の範囲である。他の態様において、Ｙ２ＳｎＯの濃度は約０．１モル％である。
【００１５】
本発明は、また、位置選択的ジオールモノ−トシル化のための触媒的方法における式（Ｉｃ）の総称的なアセタール化合物の使用にも関し、
【００１６】
【化３】
0005586231.tif 000004
【００１７】
ここでＹはＣ１−６アルキル、フェニル及びベンジルの群から選ばれる。
【００１８】
式（Ｉｃ）の総称的な（ｇｅｎｅｒｉｃ）アセタール化合物は、当該技術分野において周知の製造法に従って、例えば引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる欧州特許第４４８４１３  Ｂ１号明細書（Ｎｏｒａｍｃｏ  Ｉｎｃ）に開示されている方法に従って製造することができる。式（Ｉａ）の化合物をトシル化する場合、式（Ｉｃ）のアセタール化合物をその場で形成することもできる。しかしながら、式（Ｉｃ）のアセタール化合物は、位置選択的ジオールモノ−トシル化反応において生成するアセタール化合物と異なるのが好ましい。
【００１９】
本発明は、また、位置選択的ジオールモノ−トシル化のための触媒的方法における式（Ｉｃ）の総称的アセタール化合物の使用にも関し、ここでＹはＣ１−６アルキル、フェニル及びベンジルの群から選ばれ、ここで式（Ｉｃ）の化合物の濃度は約２モル％より低く、好ましくは約２モル％〜約０．０００５モル％の範囲であり、好ましくは約０．１モル％〜約０．００５モル％の範囲である。
【００２０】
本発明は、また、式（Ｉｃ）の総称的アセタール化合物を用いて、式（Ｉａ）のジオール部分を含んでなる化合物を式（Ｉｂ）のトシル化ジオール部分を含んでなる化合物にトシル化する触媒的位置選択的ジオールモノ−トシル化法にも関し、
【００２１】
【化４】
0005586231.tif 000005
【００２２】
ここで
ＹはＣ１−６アルキル、フェニル及びベンジルの群から選ばれ；
ＸはＣｌ、Ｂｒ及びＯＴｓの群から選ばれ；そして
ｎは１又は２に等しい整数である。
【００２３】
１つの態様に従うと、式（Ｉｃ）の総称的アセタール化合物の濃度は約２モル％より低く、好ましくは約２モル％〜約０．０００５モル％の範囲であり、好ましくは約０．１モル％〜約０．００５モル％の範囲である。
【００２４】
別の態様に従うと、Ｙはブチルである。別の態様に従うと、式（Ｉｃ）の総称的アセタール化合物は２，２−ジブチル−［１，３，２］ジオキサスタンノランであり、それは商業的に入手可能な原料である。
【００２５】
本出願の枠内で、トシルは、ｐ−トルエンスルホネートに関する略語である。それは強酸、ｐ−トルエンスルホン酸の共役塩基である。トシル基は、他のスルホネートと同様に、高度に反応性の離脱基である。分子中にトシル−基を導入するプロセスは、モノ−トシル化と呼ばれる。
【００２６】
本出願の枠内で、ジオール部分は、少なくとも２個そして最高で３個の炭素原子により隔てられた少なくとも２個のヒドロキシ基を含んでなる部分である。
【００２７】
本出願の枠内で、「位置選択的」は、反応が第１級アルコールにおいてのみ起こることを意味する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
結果及び議論
Ａ．酢酸  ８−フルオロ−１１−［２−ヒドロキシ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロピル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−１０−イルエステル（化合物６ａ）の製造
【００２９】
【化５】
0005586231.tif 000006
【００３０】
多様な条件を用いて化合物２ａをトシル化した。要するに（実験室法（０．１モルスケール）：トルエン（１．２Ｌ／モル）中の化合物２ａ（３４．４ｇ，０．１モル）に、化合物１（種々の量）を２５℃で加える。混合物を１時間攪拌する。ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又はピリジン（種々の量）を加え、反応混合物を５分間攪拌する。トシルクロリド（種々の量）を加え、反応混合物をその温度で１６時間攪拌する。塩酸１Ｎ（１５０ｍｌ）を加え、混合物を激しく攪拌する。水相のｐＨは１〜２である；硫酸ナトリウム上で有機相を濾過し、さらに次の段階において用いる。
【００３１】
さらにパイロットプラントスケール（３５モルスケール）で実施例１７を行なった：トルエン（３４Ｌ）中の化合物２ａに化合物１（９ｇ，０．２５ｇ／モル）を加え、混合物を２５℃で１時間攪拌する。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．０ｋｇ，３８．４モル）を加え、続いてトシルクロリド（７．０ｋｇ，３６．８モル）を加える。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した後、水中のＨＣｌ  １Ｎ（１．３５当量）を加える。水層のｐＨは１〜２である。有機層をＮａ２ＳＯ４（３．５ｋｇ）上で乾燥し、次の段階においてそのまま用いる。見積もられる収率は８０％であった。
【００３２】
結果を表１に示す。式２ａ及び６ａに従う化合物は、Ｍａｏ，Ｈｕａ；Ｋｏｕｋｎｉ，Ｍｏｈａｍｅｄ；Ｋｏｚｌｅｃｋｉ，Ｔｏｍａｓｚ；Ｃｏｍｐｅｒｎｏｌｌｅ，Ｆｒａｎｓ；Ｈｏｏｒｎａｅｒｔ，Ｇｅｏｒｇｅｓ  Ｊ著，  Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｒａｎｓ−ｆｕｓｅｄ  ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ５Ｈ−ｄｉｂｅｎｚｏ［ａ，ｄ］ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｅｎｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４３（４８），２００２年，８６９７−８７００から既知である。表１から、触媒モノ−トシル化反応中のＢｕ２ＳｎＯの量を０．１モル％のように少量まで減少させ得ることがわかる。Ｍａｒｔｉｎｅｌｌｉ（Ｍａｒｔｉｎｅｌｌｉ，Ｍ．Ｊ．；Ｎａｙｙａｒ，Ｎ．Ｋ．；Ｍｏｈｅｒ，Ｅ．Ｄ．；Ｄｈｏｋｔｅ，Ｕ．Ｐ．；Ｐａｗｌａｋ，Ｊ．Ｍ．；Ｖａｉｄｙａｎａｔｈａｎ，Ｒ．著，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  １，１９９９年，４４７）と異なり、Ｅｔ３Ｎが用いられるといくらかの同定されない不純物が生成したが、ジイソプロピルエチルアミン（ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ，Ｈｕｅｎｉｇの塩基）はよりきれいな反応を与えた。しかしながら我々は、この後者の点は用いられる基質に強く依存し得ることを認める。
【００３３】
【表１】
0005586231.tif 000007
【００３４】
Ｂ．２，２−ジブチル［１，３，２］ジオキサスタンノランの製造
以下の方法に従って、Ｂｕ２ＳｎＯ及びエチレングリコールから錫アセタール、２，２−ジブチル［１，３，２］ジオキサスタンノランを製造した（スキーム３）。
【００３５】
【化６】
0005586231.tif 000008
【００３６】
以下の実験は、実験室スケール（０．１モル）のみで行なわれた。化合物１（２４．９ｇ，０．１モル）をトルエン（１００ｍｌ，１Ｌ／モル）中に溶解する。エチレングリコール（２８ｍｌ，５当量）を２５℃で加える。１１０〜１１４℃における共沸により水を
除去し、反応混合物をその温度で５時間攪拌する。徐々に冷ました後（１２時間かけて１１０℃から２０℃に）、沈殿３ａを濾過し、洗浄し、真空下に４０℃で乾燥する。収量：２７．４ｇ（９３％）。さらなる実験のために化合物３ｂをそのまま用いる。分析の目的で、１０ｇの試料をトルエン（４０ｍｌ，４ｍｌ／ｇ）中で、徐々に冷ましながら（１０時間かけて１１０℃から２０℃に）再結晶する。Ｃ１０Ｈ２２Ｏ２Ｓｎに関して計算される分析値：Ｃ，４１．００；Ｈ，７．５７。測定値：Ｃ，４０．６８；Ｈ，７．７０。
ＮＭＲ  １Ｈ−ＣＤＣｌ３：０．９（ｔ，６Ｈ），１．３（ｍ，４Ｈ），１．４（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ）
【００３７】
Ｃ．総称的アセタール化合物３ａを用いる位置選択的ジオールモノ−トシル化
総称的アセタール化合物３ａを用い、一系列の化合物に関してスキーム２に従うモノ−トシル化反応を行なった。要するに、種々の量における対応するジオール、スタンニレンアセタール３ａ、ｉＰｒ２ＮＥｔ及びＴｓＣｌの混合物を室温で１６時間攪拌した。塩酸１Ｎ（１．５当量）を加え、混合物を激しく攪拌した。有機相を硫酸ナトリウム上で濾過し、さらに次の段階においてそのまま用いた。
【００３８】
結果を表２に示す。表２から、触媒モノ−トシル化合反応における化合物３ａの量を０．００１モル％のような少量に減少させ得ることがわかる。これは、先行技術の製造方法を超える大きな改良を与え、非常低いＳｎ濃度を有するＡＰＩ’ｓの製造を可能にする。
【００３９】
【表２】
0005586231.tif 000009