(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I) 
【化１】
0005456663.tif 000024
［式中、
R1はフェニルまたはC3-C7-シクロアルキルであり、これらは非置換であるか、または互いに独立してハロゲン、C1-C8-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキルチオ、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C4-ハロアルキルチオおよびC3-C7-シクロアルキルからなる群から選択される、1、2もしくは3個の置換基Ra1を持ち、
R1aは水素またはフッ素であるか、あるいは
R1aはR1と連携してC3-C5-アルカンジイルまたはC5-C7-シクロアルカンジイルであり、この際C3-C5-アルカンジイルおよびC5-C7-シクロアルカンジイルは非置換であるか、またはC1-C4-アルキル基の群から選択される1、2または3個の置換基を持ち、
R2は水素、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニルまたはC1-C4-アルコキシ-C1-C2-アルキルであり、
XはFまたはClであり、
nは0、1、2または3である］
の化合物を調製するための方法であって、
A)  式(II) 
【化２】
0005456663.tif 000025
［式中、
XはFまたはClであり、
YはClまたはBrであり、
R2は上記定義の1つによるものである］
の化合物を提供すること、並びに
B)  式(II)の化合物をパラジウム触媒の存在中で一酸化炭素および式(III)
【化３】
0005456663.tif 000026
［式中、
R1、R1aおよびnは上記定義の1つである］
の化合物と反応させること
を含む方法。
【請求項２】
式(I)の化合物が式(I.1)
【化４】
0005456663.tif 000027
［式中、R1、R2、Xおよびnは互いに独立して式(I)の化合物について定義した意味を持つ］
の化合物から選択され、式(III)の化合物が式(III.1)
【化５】
0005456663.tif 000028
［式中、R1およびnは互いに独立して式(III)の化合物について定義した意味を持つ］
の化合物から選択される、
請求項1に記載の方法。
【請求項３】
YがBrまたはClである式(II)の化合物の提供が
A.1)  式(IV) 
【化６】
0005456663.tif 000029
［式中
Xは塩素またはフッ素であり、
R2は上記定義の1つである］
の化合物を提供すること、
A.2)  適切ならば、式(IV)の化合物のXが塩素である場合、フッ素とハロゲン交換すること、並びに
A.3)  式(IV)の化合物を塩素化または臭素化すること、
を含む、請求項1および2のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４】
Xが塩素である式(IV)の化合物を提供し、この化合物をフッ素でハロゲン交換し、生成するXがフッ素である式(IV)の化合物をその後塩素化または臭素化する、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
ハロゲン交換を、フッ化アルカリ金属、フッ化コバルト(III)、フッ化アンチモン、フッ化モリブデン、フッ化水素、フッ化水素/ピリジン混合物、三級アンモニウムヒドロフルオリドおよび一般式n*HF/N(C1-C4-アルキル)3のトリアルキルアミンヒドロフルオリド（ここでnは1、2または3である）からなる群から選択されるフッ素化剤との反応によって実施する、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
式(IV)の化合物を、対応する5-異性体との混合物の形態で塩素化または臭素化し、こうして得られた式(II)の化合物をその後未反応の5-異性体から分離する、請求項3〜5のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
式(IV)の化合物の提供が以下：
A.1.1a)  式(V) 
【化７】
0005456663.tif 000030
［式中、
XはClまたはフッ素であり、
RaはC1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルケニルである］
の化合物を提供すること、並びに
A.1.2a)  式(V)の化合物を式R2HN-NH2(式中、R2は上記定義の1つ)のヒドラジン化合物と反応させること
を含む、請求項3〜6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８】
式(IV)の化合物の提供が以下：
A.1.1b)  式(VI) 
【化８】
0005456663.tif 000031
［式中、R2は上記定義の1つである］
の化合物を提供すること、並びに
A.1.2b)  好適なハロゲン化剤を使用して、カルボニル基をジハロメチル基に転換させることによって、式(VI)の化合物を反応させること
を含む、請求項3〜6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
式(IV)の化合物の提供が以下：
A.1.1c)  プロパルギルアルデヒドアセタールを脱プロトンすること、
A.1.2c)  ステップA.1.1c)からの脱プロトンしたプロパルギルアルデヒドアセタールをXがFまたはClである式CHX2Clの化合物と反応させること、並びに
A.1.3c)  その後、式R2HN-NH2(R2は上記定義の1つ)のヒドラジン化合物を使用して、ステップA.1.2c)からの反応生成物を式(IV)の化合物に転換させること
を含む、請求項3〜6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
Xがフッ素である式(IV)の化合物の提供が以下：
A.1.1d)  式(VII) 
【化９】
0005456663.tif 000032
［式中、R2は上記定義の1つである］
の化合物を提供すること、並びに
A.1.2d)  式(VII)の化合物を脱塩素すること
を含む、請求項3〜6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１】
式(IV)の化合物の提供が以下：
A.1.1e)  式(VIII) 
【化１０】
0005456663.tif 000033
［式中、XはClまたはフッ素である］
の化合物を提供すること、並びに
A.1.2e)  式(VIII)の化合物をN-アルキル化すること
を含む、請求項3〜6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１２】
式(VIII)の化合物を提供するため、請求項7に記載の式Vの化合物をヒドラジンと反応させる、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
式(VIII)の化合物を提供するため、プロパルギルアルデヒドのアセタールを脱プロトンし、生成する脱プロトンしたプロパルギルアルデヒドのアセタールをXがFまたはClである式CHX2Clの化合物と反応させ、生成した反応生成物をヒドラジンと反応させる、請求項11に記載の方法。
【請求項１４】
XがFである式(VIII)の化合物の提供が以下：
式(IX) 
【化１１】
0005456663.tif 000034
の化合物を提供すること、並びに
式(IX)の化合物を脱塩素すること
を含む、請求項11に記載の方法。
【請求項１５】
式(II)の化合物の提供が以下：
A.1')  請求項8で定義した式(VI)の化合物を提供すること、
A.2')  式(VI)の化合物をピラゾールの4-位で塩素化または臭素化して、式(X) 
【化１２】
0005456663.tif 000035
［式中、YはClまたはBrである］
の化合物を生成させること、並びに
A.3')  式(X)の化合物のカルボニル基をジハロメチル基に転換させること
を含む、請求項1または2のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１６】
YがClである式(II)の化合物の提供が以下:
A.1")  式(XI) 
【化１３】
0005456663.tif 000036
［式中、XはFまたはClである］
の化合物を提供すること、
A.2")  式(XI)の化合物を好適な式R2HN-NH2のヒドラジン化合物と反応させて、一般式(II)の化合物(式中、XはFまたはCl、YはCl、かつR2は上記定義の1つ)を生成させること、並びに
A.3")  適切ならば、式(II)の化合物中のXが塩素の場合、フッ素とハロゲン交換すること
を含む、請求項1または2のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１７】
一般式(I)の化合物中のXがフッ素である、前項のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１８】
請求項1に記載の一般式(II)の化合物。
【請求項１９】
Yが塩素である、請求項18に記載の化合物。
【請求項２０】
Yが臭素である、請求項18に記載の化合物。
【請求項２１】
Xがフッ素である、請求項18〜20のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２２】
Xが塩素である、請求項18〜20のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２３】
一般式(IV)
【化１４】
0005456663.tif 000037
［式中
Xはフッ素であり、
R2は水素、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニルまたはC1-C4-アルコキシ-C1-C2-アルキルである］
の化合物。
【請求項２４】
請求項10に記載の一般式(VII)の化合物。
【請求項２５】
一般式(VIII)
【化１５】
0005456663.tif 000038
［式中、Xはフッ素である］
の化合物。
【請求項２６】
請求項14に記載の一般式(IX)の化合物。
【請求項２７】
請求項18〜21のいずれか1項に記載の式(II)の化合物を調製するための方法であって、
A.1)  式(IV) 
【化１６】
0005456663.tif 000039
［式中、
Xは塩素またはフッ素であり、
R2は上記定義の1つである］
の化合物を提供すること、
A.2)  適切ならば、式(IV)の化合物のXが塩素である場合、フッ素とハロゲン交換すること、並びに
A.3)  式(IV)の化合物を塩素化または臭素化すること
を含む方法。
【請求項２８】
Xが塩素である式(IV)の化合物を提供し、この化合物をフッ素でハロゲン交換し、生成するXがフッ素である式(IV)の化合物をその後塩素化または臭素化する、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
ハロゲン交換を、フッ化アルカリ金属、フッ化コバルト(III)、フッ化アンチモン、フッ化モリブデン、フッ化水素、フッ化水素/ピリジン混合物、三級アンモニウムヒドロフルオリドおよび一般式n*HF/N(C1-C4-アルキル)3のトリアルキルアミンヒドロフルオリド（ここでnは1、2または3である）からなる群から選択されるフッ素化剤との反応によって実施する、請求項28に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、N-置換(3-ジハロメチルピラゾール-4-イル)カルボキサミド、特にN-置換(3-ジフルオロメチルピラゾール-4-イル)カルボキサミドを調製するための方法、この調製のために使用する中間体類、そしてそれらの調製のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
WO 92/12970には、(3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-イル)カルボキサミドおよび殺菌剤としてのその使用が記載されている。これらは4,4-ジフルオロアセト酢酸エステルから出発して調製され、これをトリフルオロエチル オルトホルマートと、続いてメチルヒドラジンと反応させて、(3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-イル)カルボキシラートを製造する。次にこれを加水分解して、カルボン酸とし、対応する酸塩化物の中間体段階を経て、好適なアミンを使用して、対応するアミドに転換させる。
【０００３】
WO 2005/044804には、フルオロメチル-置換ヘテロ環のカルボキシラート、中でも、エチル 3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラートなど、また対応するクロロメチル-置換ヘテロ環のカルボキシラート上でのハロゲン交換による、その調製が記載されている。また、生成する化合物の対応するカルボキサミドへの転換も記載されている。
【０００４】
未公開のEP 06123461.3には、2-アルコキシメチレン-4,4,4-トリハロアセト酢酸エステルから、部分的脱ハロゲン化と好適なヒドラジン誘導体との反応による、(3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-イル)カルボキシラートの調製が記載されている。生成する化合物の対応するカルボキサミドへの転換も記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
このように、N-置換(3-ジハロメチルピラゾール-4-イル)カルボキサミドを調製するための、先行技術で知られている方法はすべて、出発物質として、対応するN-置換(3-ジハロメチルピラゾール-4-イル)カルボキシラートを使用している。しかし、このN-置換(3-ジハロメチルピラゾール-4-イル)カルボキシラートの調製は比較的複雑である。
【０００６】
したがって、本発明の目的の1つは、先行技術の欠点を回避する、N-置換(3-ジハロメチルピラゾール-4-イル)カルボキサミドの別の調製方法を提供することである。この方法中では、対応するカルボキシラートの製造、その加水分解およびその後の対応するカルボキサミドへの転換を、比較的複雑でない合成経路に換える必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
驚くべきことに、この目的が、これまで未知の、下記定義の式(II)のN-置換4-ブロモ-3-ジハロメチルピラゾールを、パラジウム触媒の存在中で、一酸化炭素および好適なアニリンと反応させる、1合成法によって達成されることがわかった。これについて、式(II)の化合物は、例えば、対応する下記定義の式(IV)の化合物のハロゲン化によって、製造することができる。
【０００８】
したがって、本発明は、式(I)
【化１】
0005456663.tif 000002
【０００９】
［式中、
R1はフェニルまたはC3-C7-シクロアルキルであって、これらは非置換であるか、または互いに独立して、ハロゲン、C1-C8-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキルチオ、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C4-ハロアルキルチオおよびC3-C7-シクロアルキルからなる群から選択される、1、2もしくは3個の置換基Ra1を持ち、
R1aは水素またはフッ素であるか、あるいは
R1aはR1と連携してC3-C5-アルカンジイルまたはC5-C7-シクロアルカンジイルであり、この際C3-C5-アルカンジイルおよびC5-C7-シクロアルカンジイルは非置換であるか、またはC1-C4-アルキル基の群から選択される1、2または3個の置換基を持ち、
R2は水素、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニルまたはC1-C4-アルコキシ-C1-C2-アルキルであり、
XはFまたはClであり、
nは0、1、2または3である］
の化合物を調製するための方法であって、
A)  式(II)
【化２】
0005456663.tif 000003
【００１０】
［式中、
XはFまたはClであり、
YはClまたはBrであり、
R2は上記定義の1つによるものである］
の化合物を提供すること; 並びに
B)  式(II)の化合物をパラジウム触媒の存在中で一酸化炭素および式(III) 
【化３】
0005456663.tif 000004
【００１１】
［式中、
R1、R1aおよびnは上記定義の1つである］
の化合物と反応させること、
を含む方法を提供する。
【００１２】
本発明の特定の1主題は、式(I.1)
【化４】
0005456663.tif 000005
【００１３】
［式中、
R1はフェニルまたはC3-C7-シクロアルキルであって、これらは非置換であるか、または互いに独立して、ハロゲン、C1-C8-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキルチオ、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C4-ハロアルキルチオおよびC3-C7-シクロアルキルからなる群から選択される、1、2もしくは3個の置換基Ra1を持ち、
R2は水素、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニルまたはC1-C4-アルコキシ-C1-C2-アルキルであり、
XはFまたはClであり、
nは0、1、2または3である］
の化合物を調製するための方法であって、
A)  式(II)
【化５】
0005456663.tif 000006
【００１４】
［式中、
XはFまたはClであり、
YはClまたはBrであり、
R2は上記定義の1つによるものである］
の化合物を提供すること; 並びに
B)  式(II)の化合物をパラジウム触媒の存在中で一酸化炭素および式(III.1)
【化６】
0005456663.tif 000007
【００１５】
［式中、
R1、およびnは上記定義の1つである］
の化合物と反応させること、
を含む方法を提供する。
【００１６】
これはすなわち、式(I)の化合物が、式(I.1)の化合物であって、そのR1、R2、Xおよびnが互いに独立して式(I)の成分について与えられた意味の1つを持つ化合物から選択され、また式(III)の化合物が、式(III.1)の化合物であって、そのR1、R2、Xおよびnが互いに独立して式(III)の成分について与えられた意味の1つを持つ化合物から選択される、本発明の1方法である。
【００１７】
式(I)および(III)の化合物ならびにそれらの使用についての、以下に記載する好ましい実施形態は、式(I.1)および(III.1)の化合物ならびにその使用にも、対応して適用される。
【００１８】
本発明はまた、式(II)の化合物、特にXがフッ素である、式(II)の化合物をも提供する。
【００１９】
本発明はまた、これらの直前の前駆体、式(IV)
【化７】
0005456663.tif 000008
【００２０】
［式中、R2は上記定義の1つであり、そしてXは塩素またはフッ素である］
の化合物をも提供する。
【００２１】
本発明はさらに、式(VII)の化合物、(VIII)および(IX)を提供する。
【化８】
0005456663.tif 000009
【００２２】
これらは、以下にさらに詳細に説明するように、単純な手法で式(IV)の化合物に転換することができる。
【００２３】
本発明はさらに、式(II)の化合物を調製するための方法、ならびにその合成前駆体(IV)、(VII)、(VIII)および(IX)を調製するための方法を提供する。
【００２４】
変量の定義中で使用する有機基についての用語、例えば、用語「ハロゲン」は、有機部分分子のこれらの基の個別の原子を表す総称である。各場合において、接頭語Cx-Cyは可能な炭素原子の数を示している。
【００２５】
用語「ハロゲン」は各場合において、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素または塩素である。
【００２６】
その他の意味の例は以下である:
C1-C8-アルキル中、ならびに用語C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルコキシ-C1-C2-アルキルおよびC1-C4-アルキルチオ中で使用する、用語「アルキル」とは、特に1〜8個の炭素原子または1〜4個の炭素原子を含む飽和直鎖または分枝炭化水素基であって、例えば以下である: メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、ヘプチル、1-メチルヘキシル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、1,1-ジメチルペンチル、1,2-ジメチルペンチル、1,3-ジメチルペンチル、1,4-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、3,4-ジメチルペンチル、1-エチルペンチル、2-エチルペンチル、1,1,2-トリメチルブチル、1,1,3-トリメチルブチル、1,2,2-トリメチルブチル、1,2,3-トリメチルブチル、1,3,3-トリメチルブチル、2,2,3-トリメチルブチル、2,3,3-トリメチルブチル、1-エチル-1-メチルブチル、1-エチル-2-メチルブチル、1-エチル-3-メチルブチル、オクチル、1-メチルヘプチル、2-メチルヘプチル、3-メチルヘプチル、4-メチルヘプチル、5-メチルヘプチル、6-メチルヘプチルおよびこれらの異性体。C1-C4-アルキルは例えば以下を含む: メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピルまたは1,1-ジメチルエチル。
【００２７】
用語「C2-C6-アルケニル」とは、2〜6個の炭素原子、好ましくは2〜4個の炭素原子と、任意の位置にC-C二重結合1個を持つ、一不飽和直鎖または分枝炭化水素基であって、例えば以下などのC2-C6-アルケニルである: エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチルエテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-1-ブテニル、2-メチル-1-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-1-ペンテニル、2-メチル-1-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、4-メチル-1-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-1-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-1-ブテニル、2,3-ジメチル-2 ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、3,3-ジメチル-1-ブテニル、3,3-ジメチル-2-ブテニル、1-エチル-1-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニル、1-エチル-2-メチル-2-プロペニル。
【００２８】
用語「C2-C6-アルキニル」とは、2〜6個の炭素原子、好ましくは2〜4個の炭素原子と、任意の位置にC-C三重結合1個を持つ、一不飽和直鎖または分枝炭化水素基であって、例えば以下などのC2-C6-アルキニルである: エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、3-メチル-1-ブチニル、1-メチル-2-ブチニル、1-メチル-3-ブチニル、2-メチル-3-ブチニル、1,1-ジメチル-2-プロピニル、1-エチル-2-プロピニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、3-メチル-1-ペンチニル、4-メチル-1-ペンチニル、1-メチル-2-ペンチニル、4-メチル-2-ペンチニル、1-メチル-3-ペンチニル、2-メチル-3-ペンチニル、1-メチル-4-ペンチニル、2-メチル-4-ペンチニル、3-メチル-4-ペンチニル、1,1-ジメチル-2-ブチニル、1,1-ジメチル-3-ブチニル、1,2-ジメチル-3-ブチニル、ジメチル-3-ブチニル、3,3-ジメチル-1-ブチニル、3,3-ジメチル-2-ブチニル、エチル-2-ブチニル、1-エチル-3-ブチニル、2-エチル-3-ブチニルまたは1-エチル-1-メチル-2-プロピニル。
【００２９】
用語「C1-C4-アルコキシ」とは、1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分枝飽和アルキル基であって、この基が酸素原子1個を介して接続されているものである。その例として、例えば以下などのC1-C4-アルコキシが含まれる: メトキシ、エトキシ、OCH2-C2H5、OCH(CH3)2、n-ブトキシ、OCH(CH3)-C2H5、OCH2-CH(CH3)2およびOC(CH3)3。
【００３０】
用語「C1-C4-アルキルチオ」とは、1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分枝飽和アルキル基であって、この基が硫黄原子1個を介して接続されているものである。その例として、例えば以下などのC1-C4-アルキルチオが含まれる: メチルチオ、エチルチオ、SCH2-C2H5、SCH(CH3)2、n-ブチルチオ、SCH(CH3)-C2H5、SCH2-CH(CH3)2およびSC(CH3)3。
【００３１】
本明細書中、ならびにC1-C4-ハロアルコキシおよびC1-C4-ハロアルキルチオのハロアルキル部分分子中で使用する用語「C1-C4-ハロアルキル」とは、1〜4個の炭素原子を持つ直鎖または分枝アルキル基であって、これらの基の水素原子の一部または全部がハロゲン原子で置換されているものであり、例えば以下などのC1-C4-ハロアルキルである: クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、1-クロロエチル、1-ブロモエチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-クロロ-2-フルオロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、その他。
【００３２】
用語「C1-C4-ハロアルコキシ」とは、上記定義のC1-C4-ハロアルキル基であって、酸素原子1個を介して接続されているものである。その例として以下が含まれる: モノ-、ジ-およびトリフルオロメトキシ、モノ-、ジ-およびトリクロロメトキシ、1-フルオロエトキシ、1-クロロエトキシ、2-フルオロエトキシ、2-クロロエトキシ、1,1-ジフルオロエトキシ、1,1-ジクロロエトキシ、1,2-ジフルオロエトキシ、1,2-ジクロロエトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、2,2-ジクロロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ、2,2,2-トリクロロエトキシ、1,1,1,2,3,3-ヘキサフルオロイソプロポキシ、1,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロポキシ、2-クロロ-1,1,2-トリフルオロエトキシまたはヘプタフルオロイソプロポキシ。
【００３３】
用語「C1-C4-ハロアルキルチオ」とは、上記定義のC1-C4-ハロアルキル基であって、硫黄原子1個を介して接続されているものである。その例として以下が含まれる: モノ-、ジ-およびトリフルオロメチルチオ、モノ-、ジ-およびトリクロロメチルチオ、1-フルオロエチルチオ、1-クロロエチルチオ、2-フルオロエチルチオ、2-クロロエチルチオ、1,1-ジフルオロエチルチオ、1,1-ジクロロエチルチオ、1,2-ジフルオロエチルチオ、1,2-ジクロロエチルチオ、2,2-ジフルオロエチルチオ、2,2-ジクロロエチルチオ、2,2,2-トリフルオロエチルチオ、1,1,2,2-テトラフルオロエチルチオ、2,2,2-トリクロロエチルチオ、1,1,1,2,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルチオ、1,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルチオ、2-クロロ-1,1,2-トリフルオロエチルチオまたはヘプタフルオロイソプロピルチオ。
【００３４】
本明細書で使用する用語「C3-C7-シクロアルキル」は、3〜7個の炭素原子を含む環式炭化水素基を意味している。環式基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【００３５】
C3-C5-アルカンジイルで使用する用語「アルカンジイル」とは、3〜5個の炭素原子を含む飽和直鎖炭化水素基であって、その末端の2つの炭素原子を介して接続されているものであり、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイルおよびペンタン-1,5-ジイルなどである。
【００３６】
C5-C7-アルカンジイルで使用する用語「シクロアルカンジイル」とは、環員として5〜7個の炭素原子を含む飽和環式炭化水素基であって、この基が任意の2つの炭素原子を介して接続されているものであり、シクロペンタン-1,3-ジイル、シクロヘキサン-1,3-ジイル、シクロヘキサン-1,4-ジイル、シクロヘプタン-1,3-ジイルおよびシクロヘプタン-1,4-ジイルなどである。
【００３７】
式(II)および(III)の化合物から式(I)の化合物を調製するための本発明の方法中、ステップBでは、好ましくは式(II)および(III)の化合物を、モル比(II):(III)が0.5:1〜2:1、好ましくは0.8:1〜1.2:1で使用する。特に、式(III)の化合物を、化合物(II)に対してわずかに過剰に使用する。すなわち、モル比(II):(III)は< 1、例えば0.5:1〜< 1:1の範囲、特に0.8:1〜0.95:1の範囲である。
【００３８】
式(II)の化合物と式(III)の化合物との反応のために好適なパラジウム触媒は、パラジウムの酸化状態が0または2であるパラジウム含有化合物である。
【００３９】
酸化状態が0のパラジウム含有化合物の例はパラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン)、パラジウム(0)テトラキス(ジフェニルメチルホスフィン)またはパラジウム(0)-ビス(DIPHOS)などのパラジウム(0)リガンド錯体、あるいは金属パラジウムである。これは適切な場合、担持されていてもよい。金属パラジウムは好ましくは以下などの不活性支持体に担持させる: 活性炭素、アルミナ、硫酸バリウム、炭酸バリウムまたは炭酸カルシウム。金属パラジウムの存在中での反応は、好ましくは好適な錯体リガンドの存在中で実施する。
【００４０】
酸化状態が2のパラジウム含有化合物の例は、パラジウム(II)アセチルアセトナートなどのパラジウム(II)リガンド錯体、または式PdX2L2化合物、ここでXはハロゲン、かつLは単価リガンド、特に以下に示す式(A)もしくは(B)の1リガンド、さらには例えば、酢酸パラジウムまたは塩化パラジウムなどのパラジウム(II)塩、好ましくは塩化パラジウムである。
【００４１】
パラジウム(II)塩を使用する場合、反応は好ましくは好適な錯体リガンド、特に下記の式(A)および(B)の錯体リガンドの存在中で実施する。
【００４２】
パラジウム触媒は完成されたパラジウム錯体の形態で、またはプレ触媒として、その反応条件下で、好適なリガンドと連携して触媒として活性な化合物を形成する、パラジウム化合物の形態で、使用することができる。
【００４３】
式(II)の化合物と式(III)の化合物の本発明の反応のために好適な錯体リガンドは、例えば、下記の式(A)および(B)の単座または二座ホスフィンである。
【化９】
0005456663.tif 000010
【００４４】
［式中、R3〜R9は互いに独立してC1-C6-アルキル、C5-C8-シクロアルキル、アダマンチル、アリール-C1-C2-アルキルあるいは、好ましくは、場合によってC1-C4-アルキルもしくはC1-C4-アルコキシで置換されていてもよいフェロセニルまたはアリールであり、Aは好ましくは2〜5個の炭素原子を持つ、非置換または場合によって置換された直鎖二価炭化水素基であって、この際この二価炭化水素基はモノ-もしくは二環の一部であって、それ自体として非置換であるか、または別の置換基を持っていてもよい］。
【００４５】
式(A)および(B)の化合物中のAは特にC2-C4-アルキレン、C0-C1-アルキレンフェロセニル、1,1'-ビフェニル-2,2'-ジイルまたは1,1'-ビナフチル-2,2'-ジイルであり、前記の4基は場合によって、C1-C4-アルキルまたはC1-C4-アルコキシで置換されていてもよく、またここでC1-C4-アルキレンがさらに、C3-C7-シクロアルキル、アリールおよびベンジルからなる群から選択される1以上の置換基を持っていてもよい。これに関しては、アリールはナフチルまたは場合によって置換されたフェニルである。アリールは好ましくはフェニルまたはトリル、特に好ましくはフェニルである。C0-C1-アルキレンフェロセニルは特にフェロセンジイルであって、この際2つのリン原子がそれぞれフェロセンの一方のシクロペンタジエンに接続されているものであるか、あるいはメチレンフェロセニルであって、この際リン原子の1つがメチレン基を介して一方のシクロペンタジエンに接続され、第2のリン原子が同一のシクロペンタジエンに接続され、そしてメチレン基は場合によってC1-C4-アルキルから選択される別の1または2個の置換基を持つものである。
【００４６】
式(II)の化合物と式(III)の化合物を反応させるための本発明の方法で使用する錯体リガンドは好ましくは以下などの二座ホスフィンである: 1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(DPPP)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,3-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパン(DCPP)、JosiPhosタイプのフェロセニル含有ホスフィン、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)または2,2-ジメチル-1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、特に好ましくは2,2-ジメチル-1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン。
【００４７】
本発明の方法中、パラジウム触媒は好ましくは、使用する式(II)のピラゾールの量に基づいて、0.01〜5 mol%、特に好ましくは0.1〜1 mol%の量を使用する。
【００４８】
好ましい1実施形態中、式(II)の化合物と式(III)の化合物を反応させるための、本発明の方法は、補助塩基の存在中で実施する。
【００４９】
好適な補助塩基は、例えば、塩基性アルカリ金属塩および三級アミンである。
【００５０】
塩基性アルカリ金属塩の例は、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウムまたは酢酸ナトリウムである。好ましくは、アルカリ金属塩は基本的に無水とすべきである。特に好ましいのは乾燥炭酸カリウムまたはリン酸カリウムの使用である。この実施形態中、アルカリ金属塩は好ましくは、使用する式(II)のピラゾール化合物の量に基づいて、少なくとも1、特に好ましくは1〜4、そして特に約2モル当量を使用する。
【００５１】
好適な三級アミンは例えば以下である: トリ(C1-C6-アルキル)アミン類、トリメチルアミン、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなど、N-メチルピペリジン、ピリジン、置換ピリジン類、2,4,6-トリメチルピリジン(コリジン)、2,6-ジメチルピリジン(ルチジン)、2-メチルピリジン、(α-ピコリン)、3-メチルピリジン(β-ピコリン)、4-メチルピリジン(γ-ピコリン)および4-ジメチルアミノピリジンなど、さらに二環式アミン類、1,4 ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンまたは1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エンなど。特に好ましいのはトリエチルアミン、ピリジンまたは1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンの使用である。三級アミンは、使用する式(II)のピラゾール化合物の量に基づいて、0.1〜4モル当量を使用する。
【００５２】
本発明の方法の好ましい1実施形態中、式(II)の化合物と式(III)の化合物の反応は、少なくとも1種の三級アミンと少なくとも1種のアルカリ金属塩の存在中で実施する。
【００５３】
この実施形態中、アルカリ金属塩は好ましくは、使用する式(II)の化合物のピラゾールの量に基づいて、1〜4および特に約2モル当量を使用する。この実施形態中、三級アミンは好ましくは、使用する式(II)のピラゾール化合物の量に基づいて、0.1〜4、好ましくは0.2〜0.7モル当量を使用する。
【００５４】
この実施形態中、補助塩基は好ましくは、式(II)のピラゾール化合物の量に基づいて、合計量で2〜5モル当量を使用する。
【００５５】
式(II)の化合物と式(III)の化合物の反応は、好ましくは有機溶媒中で実施する。式(II)の化合物と式(III)の化合物の反応のために好適な溶媒は例えば以下の極性溶媒である: アミド類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、もしくはN-メチルピロリドンなど、尿素類、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(DMEU)もしくは1,4-ジメチルヘキサヒドロ-2-ピリミジノン(DMPU)など、エーテル類、テトラヒドロフラン(THF)および1,4-ジオキサンなど、スルホラン、ジメチルスルホキシド(DMSO)またはニトリル類、アセトニトリルもしくはプロピオニトリルなど、さらにまたこれらの溶媒の混合物。好ましいのは、ニトリル類、特にアセトニトリルなど、の使用である。使用する溶媒は好ましくは本質的に無水、すなわち溶媒の含水量は1000 ppm未満、そして特に100 ppm以下である。
【００５６】
本発明の方法中の、式(II)の化合物と式(III)の化合物の反応は、好ましくは100〜150の温度、特に好ましくは110〜130の温度で実施する。
【００５７】
式(II)の化合物と式(III)の化合物の反応中、CO分圧は好ましくは0.9〜100 barの範囲、特に好ましくは2〜20 barの範囲、そして特に5〜10 barの範囲である。
【００５８】
式(II)の化合物と式(III)の化合物の反応で得られる反応混合物は、一般的に水性処理をする。すなわち、得られる反応混合物を水または水性溶液と接触させる。こうして得られる含水反応混合物の酸性化後、式(I)の化合物は一般的に、有機溶媒での抽出およびその後の有機溶媒の除去によって、単離することができる。適切ならば、特に反応のために水混和性溶媒を使用する場合、抽出の前に、例えば蒸留によって、溶媒の少なくとも一部を除去するのが有利である。
【００５９】
本発明の方法の好ましい1実施形態中、R2がC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニルまたはC1-C4-アルコキシ-C1-C2-アルキルである式(II)の化合物を、上記の条件下で式(III)の化合物と反応させて、式(I)の化合物を提供する。
【００６０】
本発明の方法の別の好ましい実施形態中、YがBrである式(II)の化合物を、上記の条件下で式(III)の化合物と反応させて、式(I)の化合物を提供する。
【００６１】
本発明のこの方法は、式(I.a)、(I.b)および(I.c)
【化１０】
0005456663.tif 000011
【００６２】
の化合物を調製するのに特に好適である。
【００６３】
本発明のこの方法は、同様に式(I.e)
【化１１】
0005456663.tif 000012
【００６４】
の化合物を調製するのに好適である。
【００６５】
本発明は好ましくは、Xがフッ素である、一般式(I)または(I.a)、(I.b)および(I.c)もしくは(I.e)の化合物を調製するための方法を提供する。
【００６６】
化合物(I)を調製するために使用する式(II)の化合物は、例えば、以下の方法を使用して調製することができる。
【００６７】
第1の好ましい実施形態中、YがBrまたはClである式(II)の化合物の提供は、
A.1)  式(IV)
【化１２】
0005456663.tif 000013
【００６８】
［式中
Xは塩素またはフッ素であり、
R2は上記定義の1つである］
の化合物を提供すること、
A.2)  適切ならば、式(IV)の化合物のXが塩素である場合、フッ素とハロゲン交換すること、並びに
A.3)  式(IV)の化合物を塩素化または臭素化すること、
を含む。
【００６９】
臭素(Br2)による式(IV)の化合物の臭素化は、好ましくは不活性溶媒中、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素中で実施する。この場合、反応温度は好ましくは-5〜50℃の範囲、そして特に室温である。同一の目的が達成されるその他の反応条件は当業者に知られている。
【００７０】
式(IV)の化合物の臭素化は、N-ブロモスクシンイミド(NBS)または1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(DDH)、特にNBSで実施するのも好ましい。式(IV)の化合物の塩素化には、好ましくはN-クロロスクシンイミド(NCS)を使用する。この目的に好適な溶媒は特に以下などの極性溶媒である: ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、ジメチルアセタミド、ジメチルエチレン尿素、ジメチルプロピレン尿素(DMPU)もしくはテトラメチル尿素、またはこれらの溶媒の混合物。その反応温度は通常、-10〜30℃の範囲である。
【００７１】
塩素化または臭素化は、好ましくはXがフッ素である式(IV)の化合物を使用して実施する。
【００７２】
驚くべきことに、調製される際に分離が困難な対応する式(iso-IV)
【化１３】
0005456663.tif 000014
【００７３】
の異性体との混合物を生じることが多い式(IV)の化合物は、対応する式(iso-IV)の化合物よりも、塩素化または臭素化に対する反応性が高いことが、今回わかった。式(iso-IV)中、XおよびR2は式(IV)で示した意味を持っている。反応性の差によって、式(IV)および(iso-IV)の化合物の混合物中で、所望の異性体を選択的に塩素化または臭素化して、化合物(II)および(iso-IV)の混合物を製造することが可能である。このほうが、化合物(IV)および(iso-IV)の混合物を分離するよりも、ずっと容易である。
【００７４】
したがって、本発明の方法の特定の実施形態中、式(IV)の化合物を、対応する式(iso-IV)の5-異性体との混合物の形態で提供し、式(IV)の化合物の塩素化または臭素化後に、式(II)の化合物を未反応の式(iso-IV)の化合物から分離する。好適な分離方法は、例えば、分別蒸留または精留である。この操作法を採用することによって、有利な手法で、式(IV)の化合物を式(iso-IV)の化合物から分離する際の高い収量損失を回避することが可能である。この際、上記のように、臭素(Br2)もしくはNBSを使用して式(IV)の化合物の臭素化を実施し、そしてNCSを使用して塩素化を実施するのが有利であることがわかった。記載した操作法は、Xがフッ素である混合物を分離するのに特に好適である。
【００７５】
本発明に関しては、フッ素化剤の存在中でのジクロロメチル-置換化合物から対応するジフルオロメチル-置換化合物への転換をハロゲン交換と称している。好適なフッ素化剤は、原則として、ハロゲン交換反応に常套的に使用されるすべてのフッ素化剤である。この実施形態中、ハロゲン交換は好ましくは以下からなる群から選択されるフッ素化剤との反応によって実施する: フッ化アルカリ金属、フッ化コバルト(III)、フッ化アンチモン、フッ化モリブデン、フッ化水素、フッ化水素/ピリジン混合物、三級アンモニウムヒドロフルオリドおよび一般式n*HF/N(C1-C4-アルキル)3のトリアルキルアミンヒドロフルオリド、ここでnは1、2または3である。特に好ましくは、ハロゲン交換は、トリエチルアミントリスヒドロフルオリド、トリ-n-ブチルアミントリスヒドロフルオリドなどのトリアルキルアミンヒドロフルオリド、そして極めて特に好ましくはトリエチルアミントリスヒドロフルオリドとの反応によって実施する。
【００７６】
フッ素化剤は通常、置換する塩素原子に対するフッ化物当量のモル比が1:1〜3:1の範囲で使用する。好ましくは、フッ素化剤を1:1〜1.5:1の範囲のモル比で使用する。
【００７７】
ハロゲン交換反応は好ましくは、70〜180℃の範囲の温度、特に80〜160℃の範囲の温度で実施する。
【００７８】
ハロゲン交換反応は、大気圧またはオートクレーブ中の内圧下で実施することができる。好ましくは、その圧力は0.1〜50 barの範囲、特に1〜10 barの範囲である。
【００７９】
本発明のハロゲン交換反応は、適切ならば、希釈剤の存在中で実施することができる。この目的については、以下を使用するのが好ましい: ニトリル類、アセトニトリルなど、ハロゲン化炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリフルオロクロロメタン、1,1,2-トリフルオロ-1,2,2-トリクロロエタンもしくはトリクロロエタンなど、炭化水素類、石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンもしくはデカリンなど、エーテル類、ジイソプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、メチルtert-アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,2-ジエトキシエタンもしくはアニソールなど、またはジエチルグリコール。
【００８０】
式(IV)の化合物は新規であり、また式(II)の化合物、そして結果的にはさらに式(I)の化合物の中間体としての使用に好適である。したがって、本発明はまた、式(IV)の化合物をも提供する。これらの中でも、Xがフッ素である一般式(IV)の化合物が好ましい。しかし、本発明はXが塩素である式(IV)の化合物をも提供する。
【００８１】
式(IV)の化合物を提供するための好適な方法は、例えば、下記の方法である。
【００８２】
本発明の第1の実施形態中、式(IV)の化合物の提供は、
A.1.1a)  式(V)
【化１４】
0005456663.tif 000015
【００８３】
［式中、
RaはC1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルケニルであり、
XはClまたはフッ素である］
の化合物を提供すること、
A.1.2a)  式(V)の化合物を式R2HN-NH2(式中、R2は上記定義の1つ)のヒドラジン化合物と反応させること、
を含む。
【００８４】
ジクロロアセチルクロリドとエチルビニルエーテルの反応による、Xが塩素である式(V)の化合物の製造は原理的には既知である(Effenberg, Chem. Ber. 1982, 115, 2766)。反応条件に応じて、この反応では多数の副産物が生成される。本発明に関しては、以下に示す反応条件が特に好適であることがわかった。ジクロロアセチルクロリドを大気圧で還流条件下、すなわち約38℃の温度で、エチルビニルエーテルと反応させる。あるいは、反応を初期冷却、すなわち好ましくは-5〜10℃で実施し、その後、より高い温度にして完結させることもできる。別のアルキルビニルエーテルから式(V)の化合物を製造することも可能である。
【００８５】
アルキルビニルエーテルは過剰に、すなわち好ましくは、反応させるジクロロアセチルクロリドの量に基づいて、3〜15、そして特に好ましくは6〜10モル当量を使用する。反応が終了した後、過剰のアルキルビニルエーテルを蒸留によって除去する。必要ならば、トルエンなどの比較的高沸点の不活性溶媒の添加後、共蒸着によってアルキルビニルエーテルを除去する。必要ならば、残渣として残る式(V)の化合物を蒸留によって精製することができる。特定の1実施形態中、式(V)の化合物の事前単離をしないで、次のメチルヒドラジンとの反応を実施する。
【００８６】
Xがフッ素である式(V)の化合物は、ジフルオロアセチルクロリドとエチルビニルエーテルを反応させることによって、同様に調製することができる。
【００８７】
式(V)の化合物の式R2HN-NH2(R2は上記定義の1つ、また好ましくはメチル)のヒドラジン化合物とのその後の反応のために、特に式(IV)の化合物の形成の対応する5-ジハロメチル-置換異性体に対する位置選択性に関して、溶媒として以下などの芳香族炭化水素またはこれらの溶媒と水の混合物の使用が有利であることがわかった: ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、クメン、クロロベンゼン、ニトロベンゼンまたはtert-ブチルベンゼン。この反応は、水の不在中で実施することができる。すなわち、溶媒合計量に基づく水の濃度が、0.5容量%未満である。あるいは、反応を水の存在中で実施してもよい。好ましくは、水の量は有機溶媒 + 水の合計量に基づいて、30容量%、特に15容量%以下であり、好ましくは有機溶媒 + 水の合計量に基づいて、0.5〜30容量%の範囲、特に1〜15容量%の範囲である。
【００８８】
式(V)の化合物と式R2HN-NH2(R2は上記定義の1つ)のヒドラジン化合物の反応は、好ましくは60〜150℃の温度で実施する。一般的に、反応を大気圧で実施する場合、上限温度は、対象の溶媒の沸点である。
【００８９】
式R2HN-NH2のヒドラジン化合物は、好ましくは少なくとも等モル量または過剰量を使用する。好ましくは、化合物(V)1モルに対して、式R2HN-NH2のヒドラジン化合物、特にメチルヒドラジンを1.0〜1.2 mol、特に約1.01〜1.1 molを使用する。
【００９０】
化合物(V)とメチルヒドラジンの反応中、式R2HN-NH2のヒドラジン化合物を一般的に、好ましくは反応用に使用する有機溶媒中または水中の溶液として、式(V)の化合物または有機溶媒もしくは溶媒/水混合物中のその溶液に添加する。出発物質の逆順での添加または同時添加も可能である。
【００９１】
本発明の特定の1実施形態中、化合物(V)と式R2HN-NH2のヒドラジン化合物の反応中に形成される揮発成分を、蒸留によって反応混合物から連続的に除去する。反応混合物から同時に除去される可能性がある溶媒は、同一量の新たな溶媒で連続的に補充する。
【００９２】
本発明の別の実施形態中、式(IV)の化合物を、式(V)の化合物から、式(V)の化合物とヒドラジンの反応によって式(VIII)
【化１５】
0005456663.tif 000016
【００９３】
［式中、XはClまたはフッ素である］
の化合物を作成し、式(VIII)の化合物のその後のN-アルキル化によって、製造する。
【００９４】
この実施形態中、ヒドラジンは好ましくはヒドラジン水和物の形態で使用する。
【００９５】
ヒドラジン、適切ならばヒドラジン水和物として、は好ましくは少なくとも等モル量、または過剰に使用する。好ましくは、反応させる式(V)の化合物1モルについて、ヒドラジンを1.0〜2.0 mol、特に約1.2〜1.8 mol、使用する。
【００９６】
式(V)の化合物とヒドラジンの反応は一般的に、式(V)の化合物を、好ましくは好適な有機溶媒中の溶液の形態で、ヒドラジン化合物、好ましくはヒドラジン水和物の溶液に添加することによって実施する。好ましくは、ヒドラジンを有機溶媒もしくは溶媒/水混合物中の溶液として、最初に投入する。あるいは、ヒドラジン、特にヒドラジン水和物を、好ましくは有機溶媒または溶媒/水混合物中の溶液として、式(V)の化合物または有機溶媒もしくは溶媒/水混合物中のその溶液に添加してもよい。
【００９７】
ヒドラジン、特にヒドラジン水和物との反応にとって好適な有機溶媒は以下である: プロトン性極性溶媒、例えば好ましくは 1〜4個の炭素原子の脂肪族アルコール類、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノールもしくはtert-ブタノールなど、またはカルボン酸類、酢酸など、芳香族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、クロロベンゼン、ニトロベンゼンもしくはtert-ブチルベンゼンなど、非プロトン性極性溶媒、例えば環式もしくは非環式エーテル類、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル(MTBE)、テトラヒドロフラン(THF)もしくはジオキサンなど、環式もしくは非環式アミド類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、N-メチルピロリドンもしくはテトラメチル尿素など、または脂肪族ニトリル類、アセトニトリルもしくはプロピオニトリルなど、またさらには上記の溶媒の混合物。
【００９８】
反応は好ましくは、プロトン性極性溶媒中、特にC1-C4-アルコールもしくはカルボン酸中、そして特に好ましくはメタノール、エタノール、アセトニトリルもしくは酢酸中、またはプロトン性極性溶媒と非プロトン性極性溶媒の混合物中、あるいはこれらの溶媒と水の混合物中で、実施する。この反応は無水様式で実施することができる。すなわち、溶媒合計量に基づく水の濃度が、0.5容量%未満である。しかし、ステップb)の反応は好ましくは水の存在中で実施する。水の量は好ましくは、有機溶媒 + 水の合計量に基づいて、30容量%、特に15容量%以下であり、好ましくは有機溶媒 + 水の合計量に基づいて、0.5〜30容量%の範囲、特に1〜15容量%の範囲である。
【００９９】
反応は好ましくは-80〜+100℃の温度で実施する。一般的に、反応を大気圧中で実施する場合、上限温度は対象の溶媒の沸点である。好ましくは、反応温度は60℃、そして特に40℃を超えない。多くの場合、実用上の理由から、反応を室温で実施する。
【０１００】
反応混合物の処理および式(VIII)のピラゾール化合物の単離は慣用の手法で実施する。例を上げると、例えば蒸留による溶媒の除去、または水性抽出処理、あるいはこれらの手法の組み合わせによる。その後の精製は、例えば結晶化またはクロマトグラフィーによって実施することができる。しかし、多くの場合、生成物はすでにその後の精製ステップを必要としない純度で得られる。
【０１０１】
式(VIII)の化合物はその後、N-アルキル化によって式(IV)の化合物に転換される。
【０１０２】
ピラゾールのN-アルキル化のための好適な条件はそれ自体既知である。式(VIII)の化合物のN-アルキル化のためには、有機塩基の存在中でのアルキル化剤の使用が特に好適であることがわかった。
【０１０３】
好適なアルキル化剤は、例えば式LG-R2の化合物である。アルキル化剤LG-R2中、LGはハロゲンおよびO-SO2-Rmからなる群から選択することができる。この際、RmはC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシまたはアリール、これらは場合によってハロゲン、C1-C4-アルキルまたはハロ-C1-C4-アルキルで置換されている。この場合、R2は上記定義の1つであり、特にC1-C6-アルキル、そして特にメチルである。
【０１０４】
アルキル化は通常、-78℃から反応混合物の沸点までの範囲の温度、好ましくは-50℃〜65℃、特に好ましくは-30℃〜65℃で実施される。一般的に、反応は溶媒中、好ましくは不活性有機溶媒中で実施される。
【０１０５】
好適な溶媒は中でも、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフランもしくはジメチルホルムアミド、またはこれらの混合物である。
【０１０６】
好適な塩基は以下などの無機化合物である: アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化カルシウムなど、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の酸化物、酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウムおよび酸化マグネシウムなど、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水素化物、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化カルシウムなど、アルカリ金属のアミド類、リチウムアミド、ナトリウムアミドおよびカリウムアミドなど、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよび炭酸カルシウムなど、またアルカリ金属の炭酸水素塩、炭酸水素ナトリウムなど。特に好ましいのは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩またはアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物である。もちろん、異種の塩基の混合物の使用も可能である。
【０１０７】
塩基は一般的に等モル量を使用する。しかし、これらを過剰に、または一部溶媒として使用することもできる。本発明の方法の好ましい実施形態中、塩基を等モル量または本質的に等モル量添加する。
【０１０８】
本発明の方法の別の好ましい実施形態中、N-アルキル化はN-メチル化である。この実施形態中、特に好適なアルキル化剤は硫酸ジメチルおよびリン酸トリメチルである。
【０１０９】
上に説明した別の経路は、式(V)の化合物中のXがフッ素である場合に特に好ましい。対照的に、上記の、式(V)の化合物と式R2HN-NH2のヒドラジン化合物の反応は、Xが塩素である場合に特に好ましい。
【０１１０】
あるいは、Xが塩素である式(IV)の化合物を、1,1,4-トリクロロ-3-ブテン-2-オンと1,1-ジメチルヒドラジンを反応させることによって、調製することもできる。
【０１１１】
Xが塩素である式(IV)の化合物は、上記のように、ハロゲン交換によってXがフッ素である式(IV)の化合物に転換させることができる。
【０１１２】
あるいは、XがClである式(VIII)の化合物をハロゲン交換し、その後N-アルキル化させることによって、Xがフッ素である式(IV)の化合物を提供する。
【０１１３】
本発明の別の実施形態中、式(IV)の化合物の提供は、以下のステップ
A.1.1b)  式(VI)
【化１６】
0005456663.tif 000017
【０１１４】
［式中、R2は上記定義の1つである］
の化合物を提供すること、並びに
A.1.2b)  好適なハロゲン化剤を使用して、カルボニル基をジハロメチル基に転換させることによって、式(VI)の化合物を反応させること、
を含む。
【０１１５】
式(VI)の化合物の提供およびカルボニル基のジハロメチル基への転換は、4-塩素化もしくは4-臭素化した式(VI)の化合物について、好ましくは上に記載した条件下、または上に記載した方法と同様にして、実施する。
【０１１６】
本発明の別の実施形態中、式(IV)の化合物の提供は以下のステップ:
A.1.1c)  プロパルギルアルデヒドアセタールを脱プロトンすること、
A.1.2c)  ステップA.1.1c)からの脱プロトンしたプロパルギルアルデヒドアセタールをXがFまたはClである式CHX2Clの化合物と反応させること、並びに
A.1.3c)  その後、式R2HN-NH2(R2は上記定義の1つ)のヒドラジン化合物を使用して、ステップA.1.2c)からの反応生成物を式(IV)の化合物に転換させること、
を含む。
【０１１７】
プロパルギルアルデヒドアセタール類、特にプロパルギルアルデヒドジメチルアセタールは、例えば、アクロレインのギ酸トリアルキル、例えばギ酸トリメチル、でのアセタール化、その後の臭素の付加およびHBrの二重除去によって、製造することができる(Tetrahedron 2001, 56(3), 425)。
【０１１８】
プロパルギルアルデヒドアセタールの脱プロトンは好ましくは、好適な塩基との反応によって実施する。好適な塩基は例えば、アルキルリチウム化合物、ブチルリチウムなど、またはアルカリ金属アミド類、LiNH2もしくはNaNH2などである。
【０１１９】
脱プロトンは通常、好適な無水溶媒中で、-120〜-20℃、好ましくは-100〜-50℃の温度で実施する。無水溶媒とは、溶媒の含水率が1000 ppm未満、そして特に100 ppm以下である。好適な溶媒の例は、例えば以下である: 環式もしくは非環式エーテル類、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル(MTBE)、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)もしくはジオキサンなど、芳香族もしくは(シクロ)脂肪族炭化水素類、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンなど、および類似のもの、またさらにこれらの溶媒の混合物。
【０１２０】
脱プロトンしたプロパルギルアルデヒドアセタールの反応は、便宜上、脱プロトンした化合物を事前に単離することなく、式CHX2Clの化合物の添加によって、上記の条件下で、実施する。化合物CHX2Clは、溶液の形態で、好ましくは反応のために使用する溶媒中の溶液として、添加されることが多い。式CHX2Clの化合物中のXがFの場合、化合物は好ましくは気体として添加する。
【０１２１】
通常、この手法で製造したジハロメチル-置換プロパルギルアルデヒドジアルキルアセタールは水性抽出処理によって単離する。反応生成物のその後の精製は、例えば蒸留によって実施する。
【０１２２】
式R2HN-NH2のヒドラジン化合物、特にメチルヒドラジンを使用する、ジハロメチル-置換プロパルギルアルデヒドジアルキルアセタールの式(IV)の化合物への転換は、好ましくは濃硫酸の存在中で実施する。この場合、硫酸はほぼ等モル量を使用する。好ましくは、この特定の実施形態中、60〜150℃の温度で、反応を実施する。一般的に、反応を大気圧下で実施する場合、上限温度は使用する溶媒の沸点である。この特定の実施形態のために好ましい溶媒は酢酸(氷酢酸)である。この特定の実施形態中、式R2HN-NH2のヒドラジン化合物は好ましくは過剰に使用する。好ましくは、ジハロメチル-置換プロパルギルアルデヒドジアルキルアセタール1モルについて、ヒドラジン化合物を1〜3 mol、特に約1.5〜2.5 mol使用する。この特定の実施形態中、特に好ましくは、式R2HN-NH2のヒドラジン化合物、そして特にメチルヒドラジンを水性溶液の形態で使用する。
【０１２３】
本発明の別の実施形態中、プロパルギルアルデヒドアセタールから出発して、ステップA.1.2cからの反応生成物をヒドラジンで上記定義の式(VIII)の化合物に転換させ、その後式(VIII)の化合物のN-アルキル化によって、式(IV)の化合物を提供する。
【０１２４】
ステップA.1.2cからの反応生成物の提供に関しては、プロパルギルアルデヒドアセタールから出発する式(V)の化合物の提供について上に記載したものを適用する。式(VIII)の化合物を提供するための、反応生成物とヒドラジンの反応に関しては、反応生成物からの式(V)の化合物の提供について上に記載したものを、対応する手法で適用する。この場合、式(VIII)の化合物の提供のためには、硫酸の存在中で、メチルヒドラジンの代わりに硫酸ヒドラジンを使用するのが好ましい。
【０１２５】
式(VIII)の化合物のN-アルキル化については、上に記載したものを適用する。
【０１２６】
この経路は、ステップA.1.2cからの反応生成物中のXがフッ素である場合に特に好ましい。対照的に、上記の、ステップA.1.2cからの反応生成物と式R2HN-NH2のヒドラジン化合物の上記の反応は、Xが塩素である場合に特に好ましい。
【０１２７】
本発明の別の実施形態中、Xがフッ素である式(IV)の化合物の提供は以下のステップ:
A.1.1d)  式(VII)
【化１７】
0005456663.tif 000018
【０１２８】
［式中、R2は上記定義の1つである］、
の化合物を取得すること、並びに
A.1.2d)  式(VII)の化合物を脱塩素すること、
を含む。
【０１２９】
ここで脱塩素と称する、ジフルオロメチル基からの塩素の選択的除去のための方法は、例えば以下に記載されている: Medebielle, Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4811またはHarris, Synth. Comm. 1987, 17, 1587。例えば、式(VII)の化合物をRaneyニッケルまたはRongalit(NaO-S(=O)CH2OH.2H2O)などの還元剤の存在中で反応させて、Xがフッ素である式(IV)の化合物を製造することができる。
【０１３０】
上で実証したように、式(VII)の化合物は、式(IV)の化合物の本発明による提供、その結果として式(I)の化合物の本発明による提供のための有利な手法に好適である。したがって、本発明は式(VII)の化合物をも提供する。
【０１３１】
式(VII)の化合物は、例えば、4-アルコキシ-1-クロロ-1,1-ジフルオロブト-3-エン-2-オンを式R2HN-NH2のヒドラジン化合物、特にメチルヒドラジンと反応させることによって、提供することができる。4-アルコキシ-1-クロロ-1,1-ジフルオロブト-3-エン-2-オンは、例えば、上記の化合物(V)の提供と同様にして、ジハロアセチルクロリドの代わりに、クロロジフルオロアセチルクロリドまたはクロロジフルオロ酢酸無水物とアルキルビニルエーテルを反応させることによって、提供することができる。
【０１３２】
式(VII)の化合物と式R2HN-NH2のヒドラジン化合物、特にメチルヒドラジンとの反応については、溶媒として、酢酸を使用するのが特に有利であることがわかった。この特定の実施形態中、反応は好ましくは水の不在中で実施する。すなわち溶媒の合計量に基づく水の濃度は、0.5容量%未満である。これらの特定の反応条件下で、式(VII)の化合物と式R2HN-NH2のヒドラジン化合物、特にメチルヒドラジンとの反応は、一般的に熱エネルギーを投入することなく、実施する。
【０１３３】
好ましくは、式R2HN-NH2のヒドラジン化合物は、少なくとも等モル量、または過剰量を使用する。好ましくは、化合物(VII)1モルについて、式R2HN-NH2のヒドラジン化合物を1.0〜1.5 mol、特に約1.01〜1.2 mol使用する。
【０１３４】
化合物(VII)と式R2HN-NH2のヒドラジン化合物の反応中、ヒドラジン化合物は一般的に、好ましくは反応のために使用する有機溶媒中の溶液として、式(VII)の化合物または有機溶媒中のその溶液に、添加する。
【０１３５】
本発明の別の実施形態中、XがFである式(VIII)の化合物の提供は、式(IX)
【化１８】
0005456663.tif 000019
【０１３６】
の化合物を提供すること、並びに、
式(IX)の化合物を脱塩素すること
を含む。
【０１３７】
式(IX)の化合物の脱塩素に関しては、式(VII)の化合物の脱塩素法を対応させて適用する。
【０１３８】
上記のように、式(IX)の化合物は、式(VIII)の化合物の本発明による提供、そして結果的に式(I)の化合物の本発明による提供のための有利な手法に好適である。したがって、本発明は式(IX)の化合物をも提供する。
【０１３９】
式(IX)の化合物の提供は、例えば、式(VII)の化合物の提供と同様にして、実施することができる。この場合、対応する方法中で、式R2HN-NH2のヒドラジン化合物の代わりに、ヒドラジンを使用する。
【０１４０】
ヒドラジンとの反応のための好ましい反応条件については、式(V)の化合物とヒドラジンの反応について上に記載したものを適用する。
【０１４１】
別の実施形態中、本発明による式(II)の化合物の提供は、
A.1')  式(VI)
【化１９】
0005456663.tif 000020
【０１４２】
［式中、R2は上記定義の1つである］、
の化合物を提供すること
A.2')  式(VI)の化合物をピラゾールの4-位で塩素化または臭素化して、式(X)
【化２０】
0005456663.tif 000021
【０１４３】
［式中、YがClまたはBrである］
の化合物を生成させること、並びに、
A.3')  式(X)の化合物のカルボニル基をジハロメチル基に転換させること、
を含む。
【０１４４】
式(VI)の化合物は例えば、4-(ジメチルアミノ)-1,1-ジメトキシ-3-エン-2-オンと式R2HN-NH2のヒドラジン化合物を好適な塩基の存在中で反応させ、その後酸性処理することによって、提供することができる。反応は通常水溶液中で実施する。好適な塩基は例えば、アルカリ金属の水酸化物、KOHまたはNaOHなど、である。4-(ジメチルアミノ)-1,1-ジメトキシ-3-エン-2-オンは、例えばジメチルホルムアミドアセタールとメチルグリオキサルジメチルアセタールを反応させることによって、提供することができる。
【０１４５】
式(VI)の化合物の臭素化は、通常N-ブロモスクシンイミド(NBS)または1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(DDH)を使用して、実施する。これに対応して、式(VI)の化合物の塩素化はN-クロロスクシンイミド(NCS)で実施する。極性溶媒、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、ジメチルアセタミド、ジメチルエチレン尿素、ジメチルプロピレン尿素(DMPU)またはテトラメチル尿素など、の使用は、式(VI)の化合物のハロゲン化のために特に好適であることがわかった。反応温度は通常、-10〜80℃の範囲である。同一の目的を達成させるハロゲン化のためのその他の反応条件は、当業者に知られている。
【０１４６】
化合物(VI)のアルデヒド基のジハロメチル基、特にジフルオロメチル基への転換のためには、例えば、事前に塩素化または臭素化した式(VI)の化合物とトリフルオロジメチルアミノ硫黄(DAST)の反応が好適であることがわかった。この反応は通常、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、-50〜-10℃の範囲の温度、特に約-20℃の温度で実施する。DASTは通常、あらかじめ塩素化または臭素化した式(VI)の化合物1モルについて、2〜4、好ましくは2.5〜3モル当量を使用する。
【０１４７】
あるいは、カルボニル基を、トリフェニルホスフィンの存在中、チオニルクロリドとの反応によって、ジクロロメチル基に転換させることができる。所望ならば、後者を、ハロゲン交換について上に記載した条件下でジフルオロメチル基に転換させることができる。
【０１４８】
本発明の別の実施形態中、YがClである式(II)の化合物の製造は、AlCl3などのLewis酸の存在中で1,2-ジクロロエテンとジハロアセチルクロリドを反応させて、(Z)-1,1-ジハロ-3,4-ジハロブト-3-エン-2-オンを生成させること、得られた反応生成物を式R2HN-NH2のヒドラジン化合物(R2は上記定義の1つ)と反応させること、そしてその後に、ジクロロメチル基をハロゲン交換によってジフルオロメチル基に転換させること、を含む。式R2HN-NH2のヒドラジン化合物との反応の特定の実施形態およびハロゲン交換に関しては、本説明の関連する節を引用する。これらを対応させて適用する。
【０１４９】
したがって、本発明は、YがClである式(II)の化合物の製造が
A.1")  式(XI)
【化２１】
0005456663.tif 000022
【０１５０】
［式中、XはFまたはClである］
の化合物を提供すること、
A.2")  式(XI)の化合物を好適な式R2HN-NH2のヒドラジン化合物と反応させて、一般式(II)の化合物(式中、XはFまたはCl、YはCl、かつR2は上記定義の1つ)を生成させること、並びに
A.3")  適切ならば、式(II)の化合物中のXが塩素の場合、フッ素とハロゲン交換すること、
を含む、本発明の方法をも提供する。
【０１５１】
以下に、ジフルオロメチル-置換ピラゾール-4-イルカルボキサミドおよびその合成前駆体の調製について、実施例で説明する。
【実施例】
【０１５２】
1.  N-(2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボキサミドの調製
1.1  1,1-ジフルオロ-4-エトキシ-3-ブテン-2-オン(および1,1-ジフルオロ-4,4-ジエトキシ-2-ブタノン)の調製
0℃で、エチルビニルエーテル(純度99%、120 g、1.375 mol)に、-10℃に冷却した滴下ロートから37分間かけて、ジフルオロアセチルクロリド(41.4 g、0.36 mol)を添加した。7時間後、混合物を22℃に加温し、さらに12時間撹拌した。その後、わずかに粘性がある黄色味がかった反応混合物(133 g)をフラッシュ蒸留した。これによって蒸留物48.5 g(0.4 mbarで転移温度52-55℃)が得られた。コールドトラップでさらに30 gを凝縮させた。蒸留物は1,1-ジフルオロ-4-エトキシ-3-ブテン-2-オン(54.7 GC面積%)および1,1-ジフルオロ-4,4-ジエトキシ-2-ブタノン(30.9 GC面積%、10.4分)を含有していた。コールドトラップ凝縮物は1,1-ジフルオロ-4-エトキシ-3-ブテン-2-オン(13.2 GC面積%)および1,1-ジフルオロ-4,4-ジエトキシ-2-ブタノン(17.1 GC面積%)を含有していた。
【０１５３】
1,1-ジフルオロ-4-エトキシ-3-ブテン-2-オン:
EI-MS(GC-MS) [m/z]: 150 [M]+; 13C-NMR(125 MHz、CDCl3): δ = 14.4、68.4、98.9、110.7、166.8、187.4 ppm;
1,1-ジフルオロ-4,4-ジエトキシ-2-ブタノン:
EI-MS [m/z] = 151; 13C-NMR(125 MHz、CDCl3): δ = 15.2、46.53、62.55、98.9、110.7、196.5 ppm。
【０１５４】
1.2  3-ジフルオロメチル-N-メチルピラゾールの調製
22℃で、酢酸(460 ml)中のメチルヒドラジン(純度99%、11.9 g、0.258 mol)の溶液に、酢酸(30 ml)中に1,1-ジフルオロ-4-エトキシ-3-ブテン-2-オン(0.164 mol)および1,1-ジフルオロ-4,4-ジエトキシ-2-ブタノン(0.071 mol)を2.3/1の比率で含む85.6%濃度の混合物の溶液45 gを、37分間かけて滴下した。生成した反応溶液を22℃で19時間撹拌した。その後減圧下(43℃/30 mbar)で酢酸を除去した。その油状残渣をメチルtert-ブチルエーテル(MTBE、300 ml)中に入れ、水(250 ml)で洗浄した。MTBE(150 ml)で1回、水性相を抽出した。回収した有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下(40℃/400〜30 mbar)で溶媒を除去した。残渣(23.5 g)を分別蒸留して、生成物を単離した。主画分(21.5 g; 22 mbarで転移温度 ≦52℃)は3-ジフルオロ-N-メチルピラゾールおよび5-ジフルオロ-N-メチルピラゾールを2.6:1の比率で含有していた(GC保持時間: 5-異性体: 7.6分; 3-異性体: 9.2分)。副画分およびコールドトラップにある生成物の量を考慮に入れると、収率は75.5%(両異性体の合計)である。
【０１５５】
1H-NMR(400 MHz、CDCl3): δ = 3.95(s、3H)、6.42(s、1H)、6.68(t、1H,)、7.4 ppm(s、1H)。
【０１５６】
1.3  4-ブロモ-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾールの調製
1.3.a)  臭素によるハロゲン化
25℃で、塩化メチレン(80 ml)中の3-ジフルオロメチル-N-メチルピラゾール(2.0 g)の溶液に、臭素(Br2、3 g)を滴下した。反応混合物を25℃で合計22時間撹拌し、その後水性チオ硫酸ナトリウム溶液(0.1 M、210 ml)を添加した。相分離後、減圧下(40℃/5 mbar)で、有機相から溶媒を除去した。得られた残渣の一部(2.8 gのうち2.4 g)をカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/シクロヘキサン 1:6)によって分離した。4-ブロモ-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾールを1.4 g単離した。
【０１５７】
EI-MS [m/z]: 210、212 [M]+; 1H-NMR(400 MHz、CDCl3): δ = 3.9(s、3H)、6.68(t、1H)、7.43 ppm(s、1H); 13C-NMR(125 MHz、CDCl3): δ = 39.84、91.47、110.48、132.10、143.54 ppm。
【０１５８】
1.3.b)  NBSによるハロゲン化
3-5℃で、DMF(40 ml)中の3-ジフルオロメチル-N-メチルピラゾール(5.0 g、0.04 mol)の溶液に、ジメチルホルムアミド(DMF、20 ml)中のN-ブロモスクシンイミド(NBS、7.9 g、0.04 mol)の溶液を滴下した(わずかに発熱性)。その後反応混合物を室温まで加温し、さらに2時間撹拌した。その後撹拌しながら、反応混合物を、水(200 ml)および水性水酸化ナトリウム溶液(conc.、5 ml)の混合物に添加し、この混合物をメチルtert-ブチルエーテル(MTBE、100 ml)で4回抽出した。まとめた有機相を飽和水性NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、その後溶媒を減圧下で除去した。これによって、4-ブロモ-3-ジフルオロメチル-N-メチルピラゾールが油状物として得られた(9.5 g; 純度: 94.5%(GC分析); 収率95.2%)。
【０１５９】
1.4  N-(2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)フェニル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボキサミドの調製
オートクレーブ中で、アセトニトリル(100 ml)中の4-ブロモ-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール(5.00 g、23.7 mmol)の溶液に、2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アニリン(5.29 g、23.7 mmol)、トリエチルアミン(1.20 g、11.8 mmol)、塩化パラジウム(86 mg、0.47 mmol)、無水炭酸カリウム(6.55 g、47.4 mmol)および2,2-ジメチル-1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(313 mg、0.71 mmol)を添加した。このオートクレーブを窒素9 barで3回、その後一酸化炭素10 barで3回、洗い流した。反応混合物を一酸化炭素圧9 mbar、外部温度130℃で20時間撹拌した。冷却および排気後に得られた赤-茶色の懸濁物をろ過し、ろ液から減圧下で揮発成分を除去した。残渣をテトラヒドロフラン(60 ml)およびメチルtert-ブチルエーテル(MTBE、60 ml)の混合物中に入れ、塩酸(5%濃度、各回40 ml)で2回、そして水(30 ml)で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジイソプロピルエーテル(20 ml)とともに摩砕し、固体をろ別し、減圧下で乾燥した。HPLC分析(Merck Chromolith SpeedROD RP-18eカラム、50 x 4.6 mm; 勾配: アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸を含む水、7分、10%〜95%アセトニトリル)によって、純度93%のN-(2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)フェニル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボキサミド5.20 g(収率54%)を単離した。
【０１６０】
1H-NMR(CDCl3): δ = 3.93(s)、6.65(t)、7.00(m)、7.23(m)、7.42(m)、7.80(s、br.)、7.96(s)、8.20 ppm(m)。
【０１６１】
2.  各種ホスフィンリガンドによる、パラジウム触媒でのN-(2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)フェニル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボキサミドの調製
反応を並列リアクター(Chemspeed Accelerator)中で実施した。出発物質を窒素雰囲気下で秤量投入するか、または溶液として添加した。室温で、CO分圧は〜10 barであった。振蕩しながら、リアクターブロックを130-150℃に加熱した。この間、圧力は〜15 barに上昇した。16時間の反応時間後、反応混合物を冷却および排気し、内部標準としてデカンまたはジエチレングリコールジエチルエーテル(DEGEE)を添加し、主成分のGC面積%を使用して、反応物を評価した。
【０１６２】
2.a)  1,3-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパン(DCPP)の存在中での反応
Pd(C6H4CN)2Cl2(2.3 mg、0.0060 mmol)、DCPP(7.9 mg、0.018 mmol)、ジアザビシクロウンデセン(DBU、274.0 mg、1.8 mmol)、4-ブロモ-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール(253.3 mg、1.2 mmol)および2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アニリン(267.8 mg、1.2 mmol)を保護ガス下で秤量投入した。ジメチルホルムアミド(DMF、5 ml)をアルゴン下で添加した。反応混合物を10分間振蕩した。次に、反応混合物をCO圧15 barおよび温度130℃で16時間、激しく振蕩した。反応混合物の冷却後、GC分析用の内部標準として、DEGEE(0.2 ml)を添加した。
【０１６３】
GC分析の結果[面積%]: 58.36 DMF; 4.14 DEGEE; 1.16 4-ブロモ-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール; 0.11 2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アニリン; 12.92 N-(2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)フェニル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボキサミド。
【０１６４】
これはホルマール(formal)収率 > 90%に相当する。
【０１６５】
2.b)  1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)の存在中での反応
Pd(C6H4CN)2Cl2(2.3 mg、0.0060 mmol)、DPPF(10.0 mg、0.018 mmol)、トリエチルアミン(91.1 mg、0.9 mmol)、炭酸カリウム(124.4 mg、0.9 mmol)、4-ブロモ-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール(253.3 mg、1.2 mmol)および2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アニリン(267.8 mg、1.2 mmol)を保護ガス下で秤量投入した。アセトニトリル(5 ml)をアルゴン下で添加し、生成した反応混合物を10分間振蕩した。次に、反応混合物をCO圧15 barおよび温度130℃で16時間、激しく振蕩した。反応混合物の冷却後、GC分析用の内部標準として、DEGEE(0.2 ml)を添加した。
【０１６６】
GC分析の結果[面積%]: 76.49 アセトニトリル; 3.87 DEGEE; 0.00 4-ブロモ-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール; 2.10 2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アニリン; 12.25 N-(2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)フェニル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4 カルボキサミド。
【０１６７】
これはホルマール収率 > 85%に相当する。
【０１６８】
2.c)  1,3-ビス(ジ-(2,6-ジメトキシフェニル)ホスフィノ)プロパン((o-MeO)-DPPP)の存在中での反応
Pd(C6H4CN)2Cl2(23 mg、0.0060 mmol)、(o-MeO)-DPPP(9.6 mg、0.018 mmol)、炭酸カリウム(248.8 mg、1.8 mmol)、4-ブロモ-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール(253.3 mg、1.2 mmol)および2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アニリン(26.8 mg、1.2 mmol)を保護ガス下で秤量投入した。N-メチルピロリドン(NMP、5 ml)をアルゴン下で添加した。反応混合物を10分間振蕩した。次に、反応混合物をCO圧15 barおよび温度130℃で16時間、激しく振蕩した。反応混合物の冷却後、GC分析用の内部標準として、DEGEE(0.2 ml)を添加した。
【０１６９】
GC分析の結果[面積%]: 83.14 NMP; 1.25 DEGEE; 0.17 4-ブロモ-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール; 3.15 2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アニリン; 2.87 N-(2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)フェニル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボキサミド。
【０１７０】
これはホルマール収率 > 34%に相当する。
【０１７１】
2.d)  1,3-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパン(DCPP)の存在中での反応
Pd(C6H4CN)2Cl2(2.3 mg、0.0060 mmol)、DCCP(7.9 mg、0.018 mmol)、トリエチルアミン(91.1 mg、0.9 mmol)、炭酸カリウム(124.4 mg、0.9 mmol)、4-ブロモ-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール(253.3 mg、1.2 mmol)および2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アニリン(26.8 mg、1.2 mmol)を保護ガス下で秤量投入した。アセトニトリル(MeCN、5 ml)をアルゴン下で添加した。反応混合物を10分間振蕩した。次に、反応混合物をCO圧15 barおよび温度130℃で16時間、激しく振蕩した。反応混合物の冷却後、GC分析用の内部標準として、DEGEE(0.2 ml)を添加した。
【０１７２】
GC分析の結果[面積%]: 76.10 MeCN; 3.86 DEGEE; 1.20 4-ブロモ-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール; 4.26 2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アニリン; 8.54 N-(2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)フェニル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボキサミド。
【０１７３】
これはホルマール収率 > 61%に相当する。
【０１７４】
2.e)  2-ブチル-2-エチル-1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(Bustar、Et,Bu-Pepstar)の存在中での反応
Pd(C6H4CN)2Cl2(2.3 mg、0.0060 mmol)、Bustar(8.9 mg、0.018 mmol)、トリエチルアミン(91.1 mg、0.9 mmol)、炭酸カリウム(124.4 mg、0.9 mmol)、4-ブロモ-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール(253.3 mg、1.2 mmol)および2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アニリン(26.8 mg、1.2 mmol)を保護ガス下で秤量投入した。アセトニトリル(MeCN、5 ml)をアルゴン下で添加した。反応混合物を10分間振蕩した。次に、反応混合物をCO圧15 barおよび温度130℃で16時間、激しく振蕩した。反応混合物の冷却後、GC分析用の内部標準として、DEGEE(0.2 ml)を添加した。
【０１７５】
GC分析の結果[面積%]: 77.50 MeCN; 3.88 DEGEE; 0.04 4-ブロモ-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール; 3.23 2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アニリン; 9.89 N-(2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)フェニル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボキサミド。
【０１７６】
これはホルマール収率 > 70%に相当する。
【０１７７】
2.f)  1,3-ビス(ジ-(2,6-ジメトキシフェニル)ホスフィノ)プロパン(o-MeO-DPPP)の存在中での反応
Pd(C6H4CN)2Cl2(2.3 mg、0.0060 mmol)、o-MeO-dppp(9.6 mg、0.018 mmol)、リン酸カリウム(382.1 mg、1.8 mmol)、4-ブロモ-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール(25.3 mg、1.2 mmol)および2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アニリン(26.8 mg、1.2 mmol)を保護ガス下で秤量投入した。ジメチルアセタミド(DMA、5 ml)をアルゴン下で添加した。反応混合物を10分間振蕩した。次に、反応混合物をCO圧15 barおよび温度130℃で16時間、激しく振蕩した。反応混合物の冷却後、GC分析用の内部標準として、DEGEE(0.2 ml)を添加した。
【０１７８】
GC分析の結果[面積%]: 80.12 DMA; 3.74 DEGEE; 1.50 4-ブロモ-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール; 3.34 2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アニリン; 8.00 N-(2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボキサミド。
【０１７９】
これはホルマール収率 > 62%に相当する。
【０１８０】
2.g)  2,2-ジメチル-1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(Pepstar)の存在中での反応
Pd(C6H4CN)2Cl2(2.3 mg、0.0060 mmol)、Pepstar(7.9 mg、0.018 mmol)、炭酸カリウム(248.8 mg、1.8 mmol)、4-ブロモ-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール(253.3 mg、1.2 mmol)および2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アニリン(26.8 mg、1.2 mmol)を保護ガス下で秤量投入した。N-メチルピロリドン(NMP、5 ml)をアルゴン下で添加した。反応混合物を10分間振蕩した。次に、反応混合物をCO圧15 barおよび温度130℃で16時間、激しく振蕩した。反応混合物の冷却後、GC分析用の内部標準として、DEGEE(0.2 ml)を添加した。
【０１８１】
GC分析の結果[面積%]: 17.98 NMP; 6.13 DEGEE; 2.11 4-ブロモ-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール; 3.76 2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アニリン; 13.48 N-(2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)フェニル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボキサミド。
【０１８２】
これはホルマール収率 > 70%に相当する。
【０１８３】
2.h)  1-[2-(ビス(エチル)ホスフィノ)フェロセニル]エチル-ジ-tert-ブチルホスフィン(Josiphos tBu2P-Fc-PEt2)の存在中での反応
Pd(C6H4CN)2Cl2(2.3 mg、0.0060 mmol)、Josiphos tBu2P-Fc-PEt2(10.4 mg、0.018 mmol)、DBU(274.0 mg、1.8 mmol)、4-ブロモ-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール(253.3 mg、1.2 mmol)および2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アニリン(26.8 mg、1.2 mmol)を保護ガス下で秤量投入した。ジメチルホルムアミド(DMF、5 ml)をアルゴン下で添加した。反応混合物を10分間振蕩した。次に、反応混合物をCO圧15 barおよび温度130℃で16時間、激しく振蕩した。反応混合物の冷却後、GC分析用の内部標準として、DEGEE(0.2 ml)を添加した。
【０１８４】
GC分析の結果[面積%]: 58.85 DMF; 4.48 DEGEE; 0.37 4-ブロモ-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール; 4.34 2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アニリン; 9.66 N-(2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボキサミド。
【０１８５】
これはホルマール収率 > 67%に相当する。
【０１８６】
2.i)  2,2-ジメチル-1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(Pepstar)の存在中での反応に及ぼすCO圧の影響の研究
ジメチルホルムアミド(DMF、5 ml)中のPd(PhCN)2Cl2(0.0375 mmol)およびPepstar(0.1125 mmol)の溶液を室温で30分間撹拌した。事前に形成させた触媒を含むこの溶液を不活性化したオートクレーブに移した。CO向流中で、オートクレーブ中の触媒の溶液に、DMF(40 ml)中のジアザビシクロウンデセン(DBU、16.5 mmol)、3-ジフルオロメチル-1-メチル-4-ブロモピラゾール(15 mmol)および2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アニリン(15 mmol)の溶液を添加した。この反応は、ブロモピラゾールが完全に転換されるまで、150℃、表1に示したCO圧で撹拌しながら実施した。
【表１】
0005456663.tif 000023
【０１８７】
反応が終了した後、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE、50 ml)を添加し、その反応混合物を水(30 ml)で洗浄した。水性相をMTBE(4 x 30 ml)で抽出した。その後有機相をまとめて、脱水し、減圧下で溶媒を除去した。
【０１８８】
残渣をトルエン(10 ml)に溶解させ、撹拌しながら加温した。次にn-ヘキサン(10 ml)を添加した。2,3分後、結晶が生成したので、1時間後これをろ別し、ヘキサンで洗浄し、脱水した。ろ液を濃縮し、生成した残渣をトルエンに溶解させ、n-ヘキサンを添加した。この手法で、ろ液からさらに多くの生成物を単離することが可能になった。
【０１８９】
完全な転換に必要な反応時間および反応で単離した収率を、表1に示した。
【０１９０】
1H-NMR(499.8 MHz) CDCl3、内部標準: TMS): d = 3.87(s、3 H)、6.71(t、J = 54.2 Hz、1 H); 6.98(m、2 H)、7.25(m、2 H) 7.39(m、1 H)、7.91(br s、2 H) 8.08 ppm(d、J = 8.2、1 H)。
【０１９１】
13C-NMR(125.7 MHz、CDCl3、TMS 内部標準として): d = 39.51(s)、111.5(t、J = 233.2 Hz)、113.60(ddd、J = 16.2 Hz、J = 5.32 Hz)、116.52(s)、123.79(s)、125.41(s)、129.22(s)、130.11(s)、131.58(td、J = J = 1.0 Hz)、134.29(td、J = 7.0 Hz、J = 5.0 Hz)、134.51(s)、135.9(s)、135.85(s)、139.53(dt、J = 252.4 Hz、J = 15.1 Hz)、142.7(t、J = 28.9 Hz)、151.3(ddd、J = 251.0 Hz、J = 9.9 Hz、J = 4.1 Hz) 159.65 ppm(s)。
【０１９２】
2.k)  2,2-ジメチル-1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(Pepstar)の存在中での反応
ジメチルホルムアミド(DMF、5 ml)中のPd(PhCN)2Cl2(0.008 mmol)およびPepstar(0.024 mmol)の溶液を室温で30分間撹拌した。事前に形成させた触媒を含むこの溶液を不活性化したオートクレーブに移した。CO向流中で、オートクレーブ中の触媒の溶液に、ジアザビシクロウンデセン(DBU、8.8 mmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(0.32 mmol)ならびにDMF(それぞれ20 ml)中の3-ジフルオロメチル-1-メチル-4-ブロモピラゾール(8.8 mmol)および2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アニリン(8 mmol)の溶液を添加した。反応混合物を、150℃、およびCO圧15 barで24時間撹拌した。
【０１９３】
2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アニリンに基づく転換率は、100%の選択性で、76%であった。反応生成物の組成は、GC分析によると、以下であった: DMF 78.65面積%、3-ジフルオロメチル-1-メチル-4-ブロモピラゾール 0.0面積%、DBU 12.98面積%、2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アニリン 1.99面積%およびN-(2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)フェニル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボキサミド 6.38面積%。
【０１９４】
実施例2.i)に記載したように、処理を実施して、N-(2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)フェニル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボキサミドの単離収率 45.4%を得た。
【０１９５】
2.l)  2-ブチル-2-エチル-1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(Bustar)の存在中での反応
ジメチルホルムアミド(DMF、10 ml)中のPd(PhCN)2Cl2(0.0375 mmol)およびBustar(0.1125 mmol)の溶液を室温で30分間撹拌した。事前に形成させた触媒を含むこの溶液を不活性化したオートクレーブに移した。CO向流中で、オートクレーブ中の触媒の溶液に、ジアザビシクロウンデセン(DBU、16.5 mmol)、ならびにDMF(それぞれ25 ml)中の3-ジフルオロメチル-1-メチル-4-ブロモピラゾール(16.5 mmol)および2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アニリン(15 mmol)の溶液を添加した。反応混合物を、150℃、およびCO圧15 barで24時間撹拌した。
【０１９６】
2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アニリンに基づく転換率は、94%の選択性で、99%であった。反応生成物の組成は、GC分析によると、以下であった: DMF 44.6面積%、ブロモピラゾール 0.1面積%、DBU 29.7面積%、2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アニリン 0.3面積%およびN-(2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)フェニル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボキサミド 22.7面積%。
【０１９７】
実施例2.i)に記載したように、処理を実施して、N-(2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)フェニル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボキサミドの単離収率 78%を得た。
【０１９８】
3.  3-ジフルオロメチル-NH-ピラゾールとヒドラジンの反応およびその後のN-メチル化による、3-ジフルオロメチル-N-メチルピラゾールの調製
3.1  3-ジフルオロメチル-NH-ピラゾールの調製
22〜31℃の温度で、酢酸(10 ml)中のヒドラジン水和物(純度100%、0.31 g、0.063 mol)の溶液に、1,1-ジフルオロ-4-エトキシ-3-ブテン-2-オンおよび1,1-ジフルオロ-4,4 ジエトキシ-2-ブタノンを比率1.5:1で含む、純度86%の混合物1 gの酢酸(3 ml)中の溶液を、26分間かけて滴下した。溶液を22℃で64時間撹拌した。その後酢酸を蒸留して除去した(42℃/30 mbar)。油状残渣をメチルtert-ブチルエーテル(MTBE、4 ml)中に入れ、水(10 ml)で3回洗浄した。このMTBE溶液のサンプルを減圧下(39℃/25 mbar、その後0.4 mbar)で濃縮した。
【０１９９】
EI-MS(GC-MS) [m/z]: 118 [M]+; 1H-NMR(400 MHz、CDCl3): δ = 6.65(s、1H)、6.8(t、1H)、7.68(s、1H)、10.2 ppm(s、broad、NH); 13C-NMR(125 MHz、CDCl3): δ = 103.41、111.09、130.22、146.41 ppm。
【０２００】
3.2  3-ジフルオロメチル-N-メチルピラゾールの調製
a)  22℃で、酢酸(600 ml)中のヒドラジン水和物(14.7 g、0.294 mol)の溶液に、1,1-ジフルオロ-4-エトキシ-3-ブテン-2-オン(0.145 mol)および1,1-ジフルオロ-4,4-ジエトキシ-2-ブタノン(0.122 mol)を比率1.1:1で含む、純度77.4%の混合物59 gの酢酸溶液(40 ml)を、76分間かけて滴下した。溶液を22℃で16時間撹拌した。その後酢酸を減圧下(45℃/28 mbar)で除去した。油状残渣を酢酸エチル(450 ml)中に入れ、水(450 ml)で洗浄した。水性相を酢酸エチル(250 ml)で1回再抽出した。濁った水性相を珪藻土でろ過した。珪藻土を少量の酢酸エチルで洗浄し、水性相を再度MTBE(250 ml)で再抽出した。まとめた有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、揮発成分を減圧下で除去した。残渣41.5 gが残った。
【０２０１】
b)  残渣の一部(37.4 g、0.24 mol)をアセトン(540 ml)に溶解させた。この溶液に炭酸カリウム(57.4 g)を添加した。次に、硫酸ジメチル(52.4 g、0.42 mol)を73分間かけて滴下した。この間、反応混合物を31℃に加温した。その後、反応混合物を28.5〜30℃の温度で105分、21℃でさらに18時間、そして29〜37℃でさらに75分間撹拌した。反応混合物は出発物質2.7%(GC面積)および硫酸ジメチル6.8%(GC面積)を含有していた。その後、ロータリーエバポレーターでアセトン約390 gを除去した(40℃/300 mbar)。残渣を水(300 ml)および酢酸エチル(200 ml)中に入れた。相分離後、水性相を酢酸エチル(100 ml)で抽出した。まとめた有機相を硫酸ナトリウム(30 g)で脱水し、ろ過し、そして減圧下(40℃/400〜300 mbar)で溶媒を除去した。残渣(40.6 g)を分別蒸留して生成物を単離する。主画分(20.4 g、転移温度20-65℃/20 mbar)は3-ジフルオロ-N-メチルピラゾールおよび5-ジフルオロ-N-メチルピラゾールを4.7:1の比率で含有していた(GC保持時間: 5-異性体: 7.6分; 3-異性体: 9.2分)。
【０２０２】
ステップa)からb)までの収率(蒸留後): 47%(両異性体の合計)。副画分およびコールドトラップ内にある生成物の量を考慮に入れると、補正した収率の結果は58%である。
【０２０３】
3-ジフルオロメチル-N-メチルピラゾール:
1H-NMR(400 MHz、CDCl3): δ = 3.95(s、3H)、6.42(s、1H)、6.68(t、1H)、7.4 ppm(s、1H);
5-ジフルオロメチル-N-メチルピラゾール:
1H-NMR(400 MHz、CDCl3): δ = 4.95(s、3H)、6.42(s、1H)、6.68(t、1H)、7.4 ppm(s、1H)。
【０２０４】
この手法で得られた3-ジフルオロメチル-N-メチルピラゾールは実施例1のために使用することができる。
【０２０５】
4.  1,1-ジクロロ-4-エトキシ-3-ブテン-2-オンの現場調製による3-ジクロロメチル-N-メチルピラゾールの調製
還流条件下(38℃)で、エチルビニルエーテル(200 ml、約2.09 mol)に、ジクロロアセチルクロリド(純度98%、30.2 g、0.2 mol)を添加した。3時間後、50℃で、過剰のエチルビニルエーテル約60 mlを蒸留除去した。次にトルエン(100 ml)を添加した。減圧下(50℃/60 mbar)でトルエンとともに揮発成分を除去した。残渣にさらにトルエン(100 ml)を添加した。この手法で調製した黄みがかった溶液を還流温度まで加熱した。次に、トルエンを同時に蒸発除去しながら、トルエン(100 ml)中のメチルヒドラジン(純度98%、9.4 g、0.2 mol)の溶液を70分間かけて滴下した。同時に、反応混合物に、蒸留物として得られた容積に対応する量のトルエンを連続的に添加した。さらに30分間撹拌した後、混合物を25℃に冷却し、水(1x100 mlおよび1x50 ml)で洗浄した。水性相を塩化メチレン(2x100 ml)で抽出した。有機相をまとめて、減圧下(50℃/15 mbar)で溶媒を除去した。残渣(25.3 g)をフラッシュ蒸留によって分離した。得られた蒸留物(12.9 g、転移温度56-60℃/0.3〜0.2 mbar)は80:20(GC面積%)の比率の3-ジクロロメチル-N-メチルピラゾールおよび5-ジクロロメチル-N-メチルピラゾールの異性体混合物であった。これは3-ジクロロメチル-N-メチルピラゾール36%の収率に相当する。
【０２０６】
4a.  1,1-ジクロロ-4-エトキシ-3-ブテン-2-オンの調製
約0℃で、ジクロロアセチルクロリド(純度95%、16.5 g、0.11 mol)およびエチルビニルエーテル(純度99%、48.7 g、0.67 mol)を添加し、5時間撹拌した。次に混合物を22℃で約11時間撹拌した。その後、過剰のエチルビニルエーテルの大部分を減圧蒸留(40℃/300-400 mbar)によって除去した。残渣(18.7 g)から、フラッシュ蒸留によって、生成物を分離した(油浴100℃/0.7 mbar; 転移72℃)。得られた蒸留物は生成物の混合物(15.6 g)であった。これには所望の生成物80%(GC面積%)が含まれていた。さらに、この生成物の混合物には1,1-ジクロロ-4,4-ジエトキシ-2-ブタノン約5%(GC面積%)が含まれていた。対応するジエチルアセタールを含めて、収率は約68%であった。
【０２０７】
この手法で得られた1,1-ジクロロ-4-エトキシ-3-ブテン-2-オンを、例えば、実施例3と同様にして、メチルヒドラジンとの反応によって、3-ジクロロメチル-N-メチルピラゾールに転換することができる。
【０２０８】
5.  1,1,4-トリクロロ-3-ブテン-2-オンからの3-ジクロロメチル-N-メチルピラゾールの調製
20℃で、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE、500 ml)中の1,1-ジメチルヒドラジン(9.5 g、0.156 mol)の溶液に、34℃まで加温しながら、37分間かけて、1,1,4-トリクロロ-3-ブテン-2-オン(15 g、0.078 mol)を滴下した。2時間後、粘性がある茶色の懸濁物が生成し、これを珪藻土でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣(粘性油7.6 g)を減圧下で分別蒸留した。主画分として、3-ジクロロメチル-N-メチルピラゾール3 gが純度96.4%(GC面積)(沸点65℃/0.3 mbar)で得られ、この生成物は放置中に結晶化した。再結晶化によって、純度 > 99%(GC面積)のサンプルが得られた。
【０２０９】
融点: 38.5-40℃; 1H-NMR(400 MHz、CDCl3): δ = 3.88(s、3H)、6.5(s、1H)、6.8(s、1H)、7.34 ppm(s、1H); 13C-NMR(125 MHz、CDCl3): δ = 65.24、104.10、131.60、151.50 ppm。
【０２１０】
6.  1,1-ジクロロ-4-エトキシ-3-ブテン-2-オンの現場調製およびメチルヒドラジンとの反応による3-ジクロロメチル-N-メチルピラゾールの調製
10℃で、エチルビニルエーテル(100 ml、約1.04 mol)にジクロロアセチルクロリド(純度98%、15.1 g、0.1 mol)を添加した。16時間後、過剰のエチルビニルエーテル約30 mlを50℃で蒸留除去した。次にトルエン(100 ml)を添加し、減圧下(50℃/60 mbar)で揮発成分をトルエンとともに同時蒸発させた。残渣をトルエン(約100 ml)に溶解させた。この溶液に酢酸(100 ml)を添加した。その後、30℃に加温しながら、水性メチルヒドラジン溶液(40%濃度、11.5 g、0.1 mol)を15分間かけて滴下した。2相混合物が形成されたので、これをさらに12時間、25℃で撹拌した。その後相を分離させ、減圧下(50℃/10 mbar)でトルエンを蒸留除去した。残渣をトルエン(100 ml)中に入れ、再濃縮した。得られた残渣は、3-ジクロロメチル-N-メチルピラゾールおよび5-ジクロロメチル-N-メチルピラゾールの57:43の比率(GC面積%)の異性体混合物12.0 gであった。
【０２１１】
7.  1,1-ジクロロ-4-エトキシ-3-ブテン-2-オンからの3-ジクロロメチル-NH-ピラゾールの調製
22℃で、酢酸(100 ml)中のヒドラジン水和物(9.7 g、0.193 mol)の溶液に、酢酸(20 ml)中に1,1-ジクロロ-4-エトキシ-3-ブテン-2-オン(0.154 mol)および1,1-ジクロロ-4,4-ジエトキシ-2-ブタノン(21.5 mmol)を含む、混合物36.4 gの溶液を、50分間かけて滴下した。溶液を22℃で20時間撹拌した。その後酢酸を蒸留(42℃/25 mbar、その後0.2 mbar)によって除去した。油状残渣をメチルtert-ブチルエーテル(MTBE、150 ml)中に入れ、水(30 ml)で3回洗浄した。有機相を珪藻土でろ過した。ろ液を濃縮した(39℃/400〜25 mbar、その後0.4 mbar)。
【０２１２】
これによって粗生成物27 gが得られ、これはなお酢酸約9%を含有していた。この粗生成物をこれ以上精製しないで、その後の反応に使用した。
【０２１３】
EI-MS(GC-MS) [m/z]: 150 [M]+; 1H-NMR(400 MHz、CDCl3): δ = 6.65(s、1H)、6.9(s、1H)、7.75(s、1H)、10.5 ppm(s、broad、1H); 13C-NMR(125 MHz、CDCl3): δ = 66.16、102.76、130.35、150.31 ppm。
【０２１４】
8.  4-ブトキシ-1-クロロ-1,1-ジフルオロブト-3-エン-2-オンからの3-ジフルオロクロロメチル-NH-ピラゾールの調製
エタノール(6 ml)中の4-ブトキシ-1-クロロ-1,1-ジフルオロブト-3-エン-2-オン(1.2 g、0.005 mol)の溶液に、10分間かけて、ヒドラジン水和物(純度80%、0.52 g、0.008 mol)を滴下した。次に、混合物を還流条件下で5時間撹拌した。生成する黄-茶懸濁物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を酢酸エチル(20 ml)および水(20 ml)中に入れた。相分離後、水性相を酢酸エチル(20 ml)で再抽出した。有機相をまとめて、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で揮発成分を除去した。明赤色油状残渣(0.35 g)は3-ジフルオロクロロメチル-NH-ピラゾール約65%およびエチル ピラゾール-3-カルボキシラート35%からなっていた。
【０２１５】
3-ジフルオロクロロメチル-NH-ピラゾール: EI-MS [m/z]: 152 [M]+; 1H-NMR(500 MHz、CDCl3): δ = 6.68(s、1H)、7.9(s、1H)、11.5 13.5 ppm(s、broad、NH); 13C-NMR(125 MHz、CDCl3): δ = 103.61、124.76、131.18、147.91 ppm。
【０２１６】
エチル ピラゾール-3-カルボキシラート: EI-MS [m/z]: 140 [M]+; 1H-NMR(500 MHz、CDCl3): δ = 1.38(t、3H)、4.32(q、2H)、6.8(s、1H)、7.8(s、1H)、11.5 13.5 ppm(s、broad、NH); 13C-NMR(125 MHz、CDCl3): δ = 14.24、60.2、107.80、132.30、141.00、161.60 ppm。
【０２１７】
9.  4-ブトキシ-1-クロロ-1,1-ジフルオロブト-3-エン-2-オンからの3-ジフルオロクロロメチル-N-メチルピラゾールの調製
トルエン(15 ml)中のメチルヒドラジン(0.43 g、0.009 mol)の溶液に、20分間かけて、トルエン(5 ml)中の4-ブトキシ-1-クロロ-1,1-ジフルオロブト-3-エン-2-オン(2 g、0.009 mol)の溶液を滴下した。反応はわずかに発熱性である。次に、反応混合物を0℃で30分間撹拌する。GCサンプルは2つの新たな生成物への完全な転換を示している。その上、n-ブタノールが検出される。次に反応混合物を室温でさらに2日間撹拌する。次に黄色反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮する。油状残渣(1.4 g)トルエン中に入れ、p-トルエンスルホン酸(0.1 g)をスパチュラチップで添加し、混合物を80℃で1.5時間撹拌する。次に反応混合物を飽和水性NaHCO3溶液(20 ml)および水(20 ml)で連続して洗浄する。有機相の濃縮によって、残渣として黄色油(0.3 g)が得られた。
【０２１８】
EI-MS [m/z]: 166 [M]+; 1H-NMR(500 MHz、CDCl3): δ = 3.95(s、3H)、6.55(s、1H)、7.72 ppm(s、1H); 13C-NMR(125 MHz、CDCl3): δ = 147.20、104.35、133.10、39.65、124.44 ppm。
【０２１９】
10.  4-ブトキシ-1-クロロ-1,1-ジフルオロブト-3-エン-2-オンからの3-ジフルオロクロロメチル-N-メチルピラゾールの調製
酢酸(60 ml)中の4-ブトキシ-1-クロロ-1,1-ジフルオロブト-3-エン-2-オン(純度80%、8 g、0.03 mol)の溶液に、30分間かけて、酢酸(10 ml)中のメチルヒドラジン(1.6 g、0.034 mol)の溶液を滴下した。反応はわずかに発熱性である。溶液を25℃で約16時間撹拌した。次に、反応溶液を減圧下(50℃/30 mbar)で濃縮した。残渣のGC分析では、異性体比率が11:1で3-異性体の優勢が示された(GC保持時間: 4.3分(5-異性体); 8.2分(3-異性体))。残渣にメチルtert-ブチルエーテル(MTBE、20 ml)および水(20 ml)を添加した。相分離後、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下(50℃/30 mbar)で揮発成分を除去した。油状残渣(3.7 g)をGC分析によって試験した。2つの異性体の面積は合計GC面積の73%に相当し、比率49:1で存在し、3-異性体が優勢であった。収率は約58%であった。
【０２２０】
EI-MS(GC-MS) [m/z]: 166 [M]+。
【０２２１】
11.  4-ブトキシ-1-クロロ-1,1-ジフルオロブト-3-エン-2-オンからの3-ジフルオロクロロメチル-NH-ピラゾールの調製
酢酸(60 ml)中の4-ブトキシ-1-クロロ-1,1-ジフルオロブト-3-エン-2-オン(純度80%、8 g、0.03 mol)の溶液に、30分間かけて、酢酸(10 ml)中のメチルヒドラジン(1.7 g、0.034 mol)の溶液を滴下した。反応はわずかに発熱性であった。溶液を25℃で約16時間撹拌した。次に反応混合物から揮発成分を除去した(50℃/30 mbar)。残渣にメチルtert-ブチルエーテル(MTBE、20 ml)および水(20 ml)を添加した。相分離後、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、溶媒を除去した(50℃/30 mbar)。GC分析によると、油状残渣(5.1 g)には3-ジフルオロクロロメチル-NH-ピラゾール80%が含まれていた(GC保持時間: 11.9分)。これは収率89%に相当する。
【０２２２】
12.  4-(ジメチルアミノ)-1,1-ジメトキシブト-3-エン-2-オンからの1-メチルピラゾール-3-カルボアルデヒドの調製
水(1700 ml)中のNaOH(131.4 g、3.29 mol)の溶液に、冷却しながら、メチルヒドラジン(151.3 g、3.29 mol)を滴下した。その後室温で、4-(ジメチルアミノ)-1,1-ジメトキシブト-3-エン-2-オン(569 g、3.28 mol)を滴下し、混合物を一晩撹拌した。塩酸(36%濃度、219.6 g、2.17 mol)を添加し、反応混合物を4時間撹拌した。その後、水性水酸化ナトリウム溶液(10%濃度)を使用して、反応混合物をpH 9.4に調整した。塩化メチレン(500 ml)で4回の抽出後、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。GC分析によると、油状残渣の純度は73%であった。残渣は所望の1-メチルピラゾール-3-カルボアルデヒドに加えて、副産物として5-カルボアルデヒド10.7%を含有していた。これを減圧下(転移温度: 55℃/2.5〜2.3 mbar)で蒸留除去した。1-メチルピラゾール-3-カルボアルデヒドの収率は53%であった。
【０２２３】
1H-NMR(CDCl3): δ = 4.05(s、3H) 6.8(s、1H)、7.5(s、1H)、9.95 ppm(s、1H)。
【０２２４】
13.  1-メチルピラゾール-3-カルボアルデヒドからの4-ブロモ-3-ジクロロメチル-1-メチルピラゾールの調製
13.1  1-メチルピラゾール-3-カルボアルデヒドの臭素化による4-ブロモ-1-メチルピラゾール-3-カルボアルデヒドの調製
3-5℃で、DMF(320 ml)中の1-メチルピラゾール-3-カルボアルデヒド(40 g、0.36 mol)の溶液に、ジメチルホルムアミド(DMF、160 ml)中のN-ブロモスクシンイミド(NBS、64.6 g、0.36 mol)の溶液を滴下した(わずかに発熱性)。その後反応混合物を室温まで加熱し、さらに2時間撹拌した。次に反応混合物を水(1400 ml)および水性水酸化ナトリウム溶液(conc.、15 ml)の混合物に撹拌しながら添加し、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE、100 ml)で4回抽出した。有機相をまとめて、飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、その後溶媒を減圧下で除去した。これによって、4-ブロモ-1-メチルピラゾール-3-カルボアルデヒドが固体として得られた(42.9 g、GC分析による純度98%、収率61.3%)。
【０２２５】
1H-NMR(CDCl3): δ = 4.0(s、3H)、7.55(s、1H)、9.95 ppm(s、1H); 13C-NMR(CDCl3): δ = 40.3、95.1、133.0、146.5、184.6 ppm。
【０２２６】
13.2  4-ブロモ-1-メチルピラゾール-3-カルボアルデヒドからの4-ブロモ-3-ジクロロメチル-1-メチルピラゾールの調製
4-ブロモ-1-メチルピラゾール-3-カルボアルデヒド(4.0 g、0.02 mol)を、クロロベンゼン(40 ml)中のトリフェニルホスフィン(5.9 g、0.022 mol)とともに最初に投入した。次にチオニルクロリド(2.6 g、0.022 mol)を室温で滴下した。添加が終了した後、反応混合物を50℃に1時間加温し、室温で一晩撹拌した。次に氷(40 g)を添加し、混合物を塩化メチレン(100 ml)で2回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。油状残渣を分別蒸留で分離した。所望の生成物(3.4 g、純度95%、収率66%)を転移温度95℃、3.8 mbarで単離した。
【０２２７】
1H-NMR(CDCl3): δ = 3.9(s; 3H)、6.75(s; 1H)、7.4 ppm(s、1H); 13C-NMR(CDCl3): δ = 39.9、63.1、95.1、132.0、147.8 ppm。
【０２２８】
14.  4-ブロモ-3-ジクロロメチル-1-メチルピラゾールの調製
14.1  1,2-ジブロモエチレンおよびジクロロアセチルクロリドからの(Z)-1,1-ジクロロ-3,4-ジブロモブト-3-エン-2-オンの調製
室温で、1,2-ジブロモエチレン(10.2 g、0.055 mol)とAlCl3(4.88 g、0.036 mol)の懸濁物に、ジクロロアセチルクロリド(5.4 g、0.036 mol)を滴下した(わずかに発熱性)。反応混合物を55℃まで徐々に加熱し、その後処理した。反応混合物を氷-水(50 g)に添加し(混合物は発泡し、激しく反応する)、塩化メチレン(100 ml)で3回抽出した。有機相を飽和NaHCO3溶液(10℃)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した(30℃、50 mbar)。これによって黒色油11.7 gが得られるが、これは(Z)-1,1-ジクロロ-3,4-ジブロモブト-3-エン-2-オン約12%および(Z)-3-ブロモ-1,1,4-トリクロロブト-3-エン-2-オン29%を含む。(Z)-1,1-ジクロロ-3,4-ジブロモブト-3-エン-2-オンの収率は13%に相当する。
【０２２９】
1H-NMR(CDCl3) δ  = 6.6(s、1H)、7.85 ppm(s、1H); 13C-NMR(CDCl3): δ = 66.7、129.6、135.9、179.6 ppm。
【０２３０】
14.2  (Z)-1,1-ジクロロ-3,4ジブロモブト-3-エン-2-オンからの4-ブロモ-3-ジクロロメチル-1-メチルピラゾールの調製
-40℃で、メチルヒドラジン(4 g、0.086mol)のエテロール(etherol)溶液に、ジエチルエーテル(75 ml)中の(Z)-1,1-ジクロロ-3,4-ジブロモブト-3-エン-2-オン(純度50%、10 g、0.0685 mol)の溶液を徐々に滴下した。続いて混合物を0℃で2時間、そして室温で一晩、撹拌した。その後反応混合物をろ過し、ろ過残渣をメチルtert-ブチルエーテル(MTBE)で洗浄した。減圧下で、溶媒をろ液から除去した。これによって、4-ブロモ-3-ジクロロメチル-1-メチルピラゾール含量が53%(GC分析による)の茶色油6.7 gが得られる。これは収率86.4%に相当する。
【０２３１】
15.  4-ブロモ-1-メチルピラゾール-3-カルボアルデヒドのフッ素化による4-ブロモ-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾールの調製
-20℃で、塩化メチレン(120 ml)中の4-ブロモ-1-メチルピラゾール-3-カルボアルデヒド(22.1 g、0.12mol)の溶液に、トリフルオロ(ジエチルアミノ)硫黄(DAST、47.1 g、0.29 mol)を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後反応混合物を氷/水混合物(400 g)に注意深く添加し、塩化メチレン(100 ml)で2回抽出した。有機相を水(100 ml)で2回、そして飽和水性NaCl溶液(100 ml)で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分別蒸留によって分離した。4-ブロモ-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール(転移温度51℃/2.5 mbar)を、純度97%(GC分析)および収率24.2 g(48.7%)で単離した。
【０２３２】
1H-NMR(CDCl3): δ = 3.9(s; 3H)、6.65(t; 1H)、7.45 ppm(s、1H)。
【０２３３】
16.  ハロゲン交換による4-ブロモ-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾールの調製
160℃で、4-ブロモ-3-ジクロロメチル-1-メチルピラゾール(3.0 g; 0.01 mol; 純度90%、GC分析による)をトリエチルアミントリスヒドロフルオリド(25 g、0.16 mol)とともに、内圧(<1bar)下で1時間撹拌した。排気後、反応混合物を氷(200 g)に添加し、水性水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とし、メチルtert-ブチルエーテル(100 ml)で3回抽出した。続いて、まとめた有機相を希塩酸(100 ml)および飽和水性NaCl溶液(100 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去した。4-ブロモ-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾールを、純度81.3%(GC分析)、収率2.0 g(70%)で単離した。
【０２３４】
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 3.85(s、3H)、6.95(t、1H)、8.1 ppm(s、1H)。
【０２３５】
17.  1-メチルピラゾール-3-カルボアルデヒドからの3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾールの調製
-20℃で、塩化メチレン(200 ml)中の1-メチルピラゾール-3-カルボアルデヒド(20 g、0.18 mol)の溶液に、トリフルオロ(ジエチルアミノ)硫黄(DAST、87.8 g、0.54 mol)を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後反応混合物を氷/水(400 g)に注意深く添加し、塩化メチレン(100 ml、各回)で2回抽出した。まとめた有機相を水(100 ml、各回)で2回、そしてNaCl溶液(100 ml、各回)で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分別蒸留によって分離した。3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール(16.5 g、転移温度141℃/570 mbar)を、純度95%で単離した。これは収率66.8%に相当する。
【０２３６】
18.  プロパルギルアルデヒドジメチルアセタールから3-ジフルオロメチル-NH-ピラゾールの調製
18.1  1,1-ジフルオロ-4,4-ジメトキシブト-2-インの調製
-70℃で、無水テトラヒドロフラン(THF、1000 ml)中のプロパルギルアルデヒドジメチルアセタール(52.8 g、0.5 mol)の溶液に、n-ブチルリチウム溶液(ヘキサン中2.5 M、260 ml、0.65 mol)を滴下した。その後反応混合物を-70℃で30分間撹拌し、-100℃に冷却した。この温度で、クロロジフルオロメタン(216.6 g、2.5 mol)を反応混合物中に導入した(強発熱性)。反応混合物を-50℃まで徐々に加温し、この温度で1時間撹拌した。その後水性飽和NH4Cl溶液(400 ml)を添加し、反応混合物を0℃まで加温し、水/MTBE混合物(500 ml)を添加し、水性相を除去した。この水性相をMTBE(200 ml)で2回抽出した。まとめた有機相を希塩酸(100 ml)で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分別蒸留によって分離した。1,1-ジフルオロ-4,4-ジメトキシブト-2-イン(46.7 g; 転移温度50-52℃/30 mbar)が純度96%(GC分析による)で得られた。これは収率65%に相当する。コールドトラップおよび蒸留除去された溶媒中に、さらに生成物が見られた。したがって、単離する前の収率は71%である。
【０２３７】
1H-NMR(CDCl3): δ = 3.4(s、6H)、5.2(s、1H)、6.25 ppm(t、1H);
13C-NMR(CDCl3): δ = 14.9、61.4、75.9、83.9、90.7、103.4 ppm。
【０２３８】
18.2  1,1-ジフルオロ-4,4-ジメトキシブト-2-インからの3-ジフルオロメチル-NH-ピラゾールの調製
55℃で、氷酢酸2.5 ml中の1,1-ジフルオロ-4,4-ジメトキシブト-2-イン(純度98%、0.3g、0.002mol)および硫酸ヒドラジン(0.2 g、0.0012 mol)の懸濁物を2時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、酢酸エチルおよび水(10 ml)の混合物を添加し、水性希水酸化ナトリウム溶液を使用して、反応混合物を中和した。相分離後、有機相を水(100 ml)で2回、そして水性希NaCl溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。赤色油状残渣には3-ジフルオロメチル-NH-ピラゾール70%が含まれていた(GCおよび1H-NMR分析による)。収率は75%に相当する。
【０２３９】
1H-NMR(CDCl3): δ = 6.65(s、1H)、6.8(t、1H)、7.68(s、1H)、10.2 ppm(s、1H)。
【０２４０】
19.  1,1-ジフルオロ-4,4-ジメトキシ-ブト-2-インからの3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾールの調製
氷酢酸(10 ml)中の1,1-ジフルオロ-4,4-ジメトキシブト-2-イン(純度98%、1 g、6.5 mmol)、水性メチルヒドラジン(25%濃度、1.7 g、13.0 mmol)および濃硫酸(0.7 g、6.5 mmol)の懸濁物を100℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温まで加温し、酢酸エチル/水混合物(10 ml)を添加し、水性希水酸化ナトリウム溶液を使用して、反応混合物を中和した。相分離後、水性相を酢酸エチルで3回抽出した。まとめた有機相を水(100 ml)で2回、そして水性希NaCl溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去した。赤色油状残渣には3-および5-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール61.8%が含まれていた(GCおよび1H-NMR分析による)。両異性体の合計収率は60.5%であった。3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾールの収率は29.2%であった。
【０２４１】
20.  1,1-ジフルオロ-4,4-ジエトキシブト-2-インの調製
実施例17.1の1,1-ジフルオロ-4,4-ジメトキシブト-2-インの調製と同様にして、ジエチルアセタールから、1,1-ジフルオロ-4,4-ジエトキシブト-2-インを調製した。収率は66.2%であった。
【０２４２】
1H-NMR(CDCl3): δ = 1.25(t、6H)、3.7(m、4H)、5.3(s、1H)、6.25 ppm(t、1H)。
【０２４３】
13C-NMR(CDCl3): δ = 52.9、76.5、83.2、92.6、103.5 ppm。
【０２４４】
21.  4-クロロ-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾールの調製
21.1  (Z)-1,1,3,4-テトラクロロブト-3-エン-2-オンの調製
室温で、1,2-ジクロロエチレン(49.3 g、0.508 mol)中のAlCl3(45 g、0.339 mol)の懸濁物に、ジクロロアセチルクロリド(50 g、0.339 mol)を滴下した(わずかに発熱性)。反応混合物を還流条件下で3時間、その後室温で一晩撹拌した。その後反応混合物を撹拌しながら氷水(500 g)中に入れ(発泡して、激しく反応する)、塩化メチレン(200 ml)で3回抽出した。まとめた有機相を10℃、飽和水性NaHCO3溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、大気圧中、温度70℃の湯浴で、溶媒を除去した。残渣を50 mbarおよび70℃で初期(incipient)蒸留した。これによって(Z)-1,1,3,4-テトラクロロブト-3-エン-2-オンの含量が約70%の黒色油46.5 gが得られ、これは副産物である(Z)-1,1,1,4-テトラクロロブト-3-エン-2-オンを25%含有している。したがって、(Z)-1,1,3,4-テトラクロロブト-3-エン-2-オンの収率は38%である。
【０２４５】
(Z)-1,1,3,4-テトラクロロブト-3-エン-2-オン:
1H-NMR(CDCl3): δ = 6.6(s、1H)、7.85 ppm(s、1H)。
【０２４６】
13C-NMR(CDCl3): δ = 66.7、129.6、135.9、179.6 ppm。
【０２４７】
(Z)-1,1,1,4-テトラクロロブト-3-エン-2-オン:
1H-NMR(CDCl3): δ = 7.15(s; 1H)、7.7 ppm(s、1H)。
【０２４８】
13C-NMR(CDCl3): δ =  95.2、123.2、143.2、177.5 ppm。
【０２４９】
21.2  4-クロロ-3-ジクロロメチル-1-メチルピラゾールの調製
-40℃で、メチルヒドラジン(4 g、86 mmol)のエーテル溶液に、ジエチルエーテル(75 ml)中の(Z)-1,1,3,4-テトラクロロブト-3-エン-2-オン(60%濃度、10 g、28.8 mmol)の溶液を徐々に滴下した。その後反応混合物を0℃で2時間、そして室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、フィルターケーキをメチルtert-ブチルエーテル(MTBE)で洗浄した。減圧下で、ろ液から揮発成分を除去した。残渣として得られた茶色油(10 g)は、GC分析によると、4-クロロ-3-ジクロロメチル-1-メチルピラゾール含量が70%であった。この残渣を減圧下(3.5 mbar)で分別蒸留した。90-100℃(浴温: 157-190℃)での蒸留で、4-クロロ-3-ジクロロメチル-1-メチルピラゾール(収率、理論値の70%)を含む2つの画分が得られた。これらの画分は別成分として、1-メチル-3-トリクロロメチルピラゾールを含有していた。
【０２５０】
4-クロロ-3-ジクロロメチル-1-メチルピラゾール:
1H-NMR(CDCl3): δ = 3.9(s、3H)、6.75(s、1H)、7.35 ppm(s、1H)。
【０２５１】
13C-NMR(CDCl3): δ = 39.9、146.3、107.9、129.7、62.4 ppm。
【０２５２】
1-メチル-3-トリクロロメチルピラゾール:
1H-NMR(CDCl3): δ = 3.95(s、3H)、6.6(s、1H)、7.35 ppm(s、1H)。
【０２５３】
13C-NMR(CDCl3): δ = 39.5、154.8、104.4、131.5、90.7 ppm(CCl3)。
【０２５４】
21.3  4-クロロ-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾールの調製
160℃で、4-クロロ-3-ジクロロメチル-1-メチルピラゾール(2.2 g、0.01 mol)をトリエチルアミントリスヒドロフルオリド(25 g、0.16 mol)とともに内圧(<1 bar)で1時間撹拌した。排気後、反応混合物を氷(100 g)に添加し、水性NaOH溶液でアルカリ性にして、メチルtert-ブチルエーテル(100 ml)で3回抽出した。まとめた有機相を希塩酸(100 ml)で、続いて水性NaCl溶液(100 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣は4-クロロ-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール(1.5 g)であり、GC分析によると、純度99%であった。これは4-クロロ-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾールの収率89%に相当する。
【０２５５】
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 3.85(s、3H)、7.0(t、1H)、8.1 ppm(s、1H)。
【０２５６】
22.  3-ジクロロメチル-NH-ピラゾールからの3-ジフルオロメチル-NH-ピラゾールの調製
ハロゲン交換による4-ブロモ-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾールの調製(実施例15)と同様にして、3-ジクロロメチル-NH-ピラゾール(1.4 g、0.01 mol; 純度75%、GCによる)をトリエチルアミントリスヒドロフルオリド(50 g、0.31 mol)とともに、内圧(<1bar)、80℃で13時間撹拌した。排気後、反応混合物を氷(200 g)に添加し、水性水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE、100 ml)で3回抽出した。まとめた有機相を希塩酸(100 ml)で、続いて飽和水性NaCl溶液(100 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。4-ブロモ-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾールを純度87%(GC分析)、収率0.7 g(44%)で単離した。
【０２５７】
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 3.85(s、3H)、6.95(t、1H)、8.1 ppm(s、1H)。
【０２５８】
23.  2,2-ジメチル-1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(Pepstar)の存在中でのN-(2-(2-シクロプロピルシクロプロピル)フェニル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボキサミドの調製
ジメチルホルムアミド(DMF、3 ml)中のPd(PhCN)2Cl2(0.014 mmol)およびPepstar(0.042 mmol)の溶液を室温で30分間撹拌した。事前に作製した触媒を含むこの溶液を不活性化したオートクレーブ中に移した。CO向流中で、オートクレーブ内の触媒の溶液に、ジアザビシクロウンデセン(DBU、3.08 mmol)と、DMF(それぞれ3.25 ml)中の3-ジフルオロメチル-1-メチル-4-ブロモピラゾール(2.8 mmol)および2-(2-シクロプロピルシクロプロピル)アニリン(2.8 mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温で10分間、そして150℃およびCO圧15 barでさらに16時間振蕩した。
【０２５９】
ブロモピラゾールに基づく転換率は97.6%、選択性は83.4%であった。反応生成物の組成は、GC分析によると、以下であった: DMF 33.51面積%、ブロモピラゾール0.83面積%、DBU 31.65面積%、2-(2-シクロプロピルシクロプロピル)アニリン0.0面積%、N-(2-(2-シクロプロピルシクロプロピル)フェニル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボキサミド28.37面積%。
【０２６０】
実施例2.i)に記載したように処理を実施して、単離されたN-(2-シクロプロピルシクロプロピル)フェニル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボキサミドの収率81.4%が得られた。
【０２６１】
24.  2,2-ジメチル-1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(Pepstar)の存在中でのN-(2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-フルオロフェニル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボキサミドの調製
ジメチルホルムアミド(DMF、3 ml)中のPd(PhCN)2Cl2(0.014 mmol)およびPepstar(0.042 mmol)の溶液を室温で30分間撹拌した。事前に作製した触媒を含むこの溶液を不活性化したオートクレーブ中に移した。CO向流中で、オートクレーブ内の触媒の溶液に、ジアザビシクロウンデセン(DBU、3.08 mmol)と、DMF(それぞれ3.25 ml)中の3-ジフルオロメチル-1-メチル-4-ブロモピラゾール(2.8 mmol)および2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-フルオロアニリン(2.8 mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温で10分間、そして150℃およびCO圧15 barでさらに16時間振蕩した。
【０２６２】
4-ブロモピラゾールに基づく転換率は97.2%、選択性は56.8%であった。反応生成物の組成は、GC分析によると、以下であった: DMF 32.65面積%、ブロモピラゾール1.50面積%、DBU 14.64面積%、2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-フルオロアニリン3.29面積%、N-(2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-フルオロフェニル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボキサミド29.11面積%。
【０２６３】
実施例2.i)に記載したように処理を実施して、単離されたN-(2-(3,4-ジクロロフェニル-4-フルオロフェニル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボキサミドの収率55.2%が得られた。
【０２６４】
25.  2,2-ジメチル-1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(Pepstar)の存在中でのN-(9-イソプロピルベンゾノルボルネン-5-イル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボキサミドの調製
ジメチルホルムアミド(DMF、10 ml)中のPd(PhCN)2Cl2(0.0375 mmol)およびPepstar(0.1125 mmol)の溶液を室温で30分間撹拌した。事前に作製した触媒を含むこの溶液を不活性化したオートクレーブ中に移した。CO向流中で、オートクレーブ内の触媒の溶液に、ジアザビシクロデセン(DBU、16.5 mmol)と、DMF(それぞれ25 ml)中の3-ジフルオロメチル-1-メチル-4-ブロモピラゾール(16.5 mmol)および5-アミノ-9-イソプロピルベンゾノルボルネン(15 mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温で10分間、そして150℃およびCO圧15 barでさらに16時間振蕩した。
【０２６５】
ブロモピラゾールに基づく転換率はほぼ定量的で、選択性は38%であった。反応生成物の組成は、GC分析によると、以下であった: DMF 73.8面積%、ブロモピラゾール0.02面積%、DBU 8.2面積%、アミノイソプロピルベンゾノルボルネン7.1面積%およびN-(9-イソプロピルベンゾノルボルネン-5-イル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボキサミド4.08面積%。
【０２６６】
実施例2.i)に記載したように処理を実施して、単離されたN-(9-イソプロピルベンゾノルボルネン-5-イル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボキサミドの収率38%が得られた。
【０２６７】
26.  ハロゲン交換による3-ジフルオロメチル-N-メチルピラゾールの調製
副成分として5-ジクロロメチル-N-メチルピラゾールを含む、3-ジクロロメチル-N-メチルピラゾール(40.0 g; 0.21 mol; 純度84.8%、GC分析による)を、トリエチルアミントリスヒドロフルオリド(199 g、1.23 mol)とともに、160℃、内圧(< 1 bar)下で、1時間撹拌した。反応混合物から排気し、氷(500 g)に注いで、水性水酸化ナトリウム溶液を使用してアルカリ性にし、メチルtert-ブチルエーテル(100 ml)で3回抽出した。有機相をまとめて、塩酸(希釈物、100 ml)で、 続いて飽和水性NaCl溶液(100 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣は、副成分として5-ジフルオロメチル-N-メチルピラゾールを含む、純度85.4%(GC分析による)の3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール(24.8 g、収率: 78%)であった。
【０２６８】
27.  5-ジフルオロメチル-N-メチルピラゾールに勝る3-ジフルオロメチル-N-メチルピラゾールの選択的臭素化
温度25℃で、塩化メチレン(20 ml)中の3-ジフルオロメチル-N-メチルピラゾールと5-ジフルオロメチル-N-メチルピラゾール(2.8 g; GC分析による比率: 10:1)の異性体混合物の溶液に、臭素(3.2 g、約1当量)を滴下する。反応混合物を25℃で合計5時間撹拌する。GC分析によると、反応混合物中の3-ジフルオロメチル-N-メチルピラゾールの67%が転換されたが、一方5-ジフルオロメチル-N-メチルピラゾールの大部分は未反応形態で存在した。さらに臭素(1.6 g、約0.5当量)を添加した後、反応混合物を25℃でさらに22時間撹拌した。GC分析によると、反応混合物中の3-ジフルオロメチル-N-メチルピラゾールの96%が転換されたが、一方5-ジフルオロメチル-N-メチルピラゾールの大部分は未反応形態で存在していた。反応混合物を塩化メチレン(20 ml)で希釈し、チオ硫酸ナトリウムの水性溶液(0.1 M、70 ml)で洗浄した。こうして得られた有機相は、4-ブロモ-3-ジフルオロメチル-N-メチルピラゾールに加えて、未反応の5-ジフルオロメチル-N-メチルピラゾールを含有していた。分別蒸留によって、4-ブロモ-3-ジフルオロメチル-N-メチルピラゾールを高純度で単離した。
【０２６９】
28.  NBSを使用する、3-ジフルオロメチル-N-メチルピラゾールの選択的臭素化
3〜5℃で、DMF(100 ml)中、異性体混合物の合計量に基づいて、副成分として、5-ジフルオロメチル-N-メチルピラゾール5.2%を含む、3-ジフルオロメチル-N-メチルピラゾール(49.3 g、0.3 mol; 純度81.4%、GC分析による)の溶液に、ジメチルホルムアミド(DMF、100 ml)中のN-ブロモスクシンイミド(NBS、54 g、0.3 mol)の溶液を、滴下した。その後、反応混合物を室温まで加温し、さらに12時間撹拌した。その後撹拌しながら、反応混合物を水(1000 ml)に注ぎ入れ、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE、300 ml)で2回抽出した。有機相をまとめて、NaClの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、その後減圧下で溶媒を除去した。未反応の5-ジフルオロメチル-N-メチルピラゾール4.5%を含む4-ブロモ-3-ジフルオロメチル-N-メチルピラゾールが油状物として得られた(76.6 g; 純度: 74.2%、GC分析による)。これは収率89%に相当する。
【０２７０】
29.  NCSを使用する、3-ジフルオロメチル-N-メチルピラゾールの選択的塩素化
0〜5℃で、DMF(30 ml)中、異性体混合物の合計量に基づいて、副成分として、5-ジフルオロメチル-N-メチルピラゾール4.1%を含む、3-ジフルオロメチル-N-メチルピラゾール(14.9 g、0.09 mol、純度83.7%、GC分析による)の溶液に、ジメチルホルムアミド(DMF、70 ml)中のN-クロロスクシンイミド(NCS、12.6 g、0.09 mol)の溶液を滴下した。その後、反応混合物を60℃に加熱し、さらに12時間撹拌した。その後撹拌しながら、反応混合物を水(1000 ml)に注ぎ入れ、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE、150 ml)で2回抽出した。有機相をまとめて、NaClの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、その後減圧下で溶媒を除去した。未反応の5-ジフルオロメチル-N-メチルピラゾール3.7%を含む4-クロロ-3-ジフルオロメチル-N-メチルピラゾールが油状物として得られた(17.6 g; 純度: 78.4% GC分析による)。これは収率88%に相当する。