(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
スクロース−６−エステルを形成する方法であって、
ａ）アミン及び塩基性アルカリ金属塩から選択される塩基の存在下で溶媒中で、スクロースを有機スズベースのアシル化促進剤と接触させる工程、
ｂ）水を除去して、スズスクロース付加物を形成する工程、並びに
ｃ）前記スズスクロース付加物をアシル化剤と接触させて、前記スクロース−６−エステルを形成する工程を順次含む、方法。
【請求項２】
前記塩基がアルカリ金属の炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、三塩基性リン酸塩、二塩基性リン酸塩及びカルボン酸塩からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩基がアルカリ金属水酸化物である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記塩基がアルカリ金属炭酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記塩基がアルカリ金属カルボン酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記塩基がアミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記塩基がＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記塩基が、前記アシル化剤に対して０．０２５当量〜０．４当量の範囲のレベルで存
在する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記塩基が、前記アシル化剤に対して０．０５当量〜０．３当量の範囲のレベルで存在
する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記有機スズベースのアシル化促進剤が、１，３−ジ（ヒドロカルビルオキシ）−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサン、ジ（ヒドロカルビル）スズオキシド、ジ（ヒドロカルビル）スズオキシドと二価アルコール、アルカノールアミン又はエノール化可能なα−ヒドロキシケトンとの反応生成物、１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサン及びジ（ヒドロカルビル）スズジアルコキシドからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記有機スズベースのアシル化促進剤が、１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサンである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記有機スズベースのアシル化促進剤が、１，３−ジベンゾイルオキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサンである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記アシル化剤がアシル無水物である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記アシル化剤が無水酢酸である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記アシル化剤が無水安息香酸である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記溶媒が第三級アミドである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記第三級アミドがジメチルホルムアミドである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記溶媒が水と共沸混合物を形成することが可能な溶媒をさらに含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記水と共沸混合物を形成することが可能な溶媒が炭化水素溶媒である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記スクロース−６−エステルをスクラロースへ変換すること、並びに該スクラロースを単離及び精製することをさらに含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
スクロースから作られる高甘味度甘味料であるスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）は、多くの食品用途及び飲料用途で使用することができる。
【０００２】
【化１】
0005586683.tif 000002
【０００３】
スクラロース調製のための多数の異なる合成経路が開発されているが、これらの経路では、６位の反応性ヒドロキシルが初めにアシル基でブロックされ、スクロース−６−エステルが形成される。アシル基は典型的にはアセチル又はベンゾイルであるが、他のものを使用してもよい。次いで、スクロース−６−エステルが塩素化され、４位、１’位、及び６’位のヒドロキシルが置換されて、４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース−６−エステル（本明細書中ではスクラロース−６−エステルと称される）が生じ、続いて加水分解によってアシル置換基が除去され、それによりスクラロースが生じる。スクロース−６−エステル形成のための幾つかの合成経路は、スズ媒介アシル化反応を伴い、その具体例は特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、及び特許文献５（全て参照により本明細書中に援用される）に開示されている。
【０００４】
様々な塩素化剤をスクロース−６−エステルを塩素化するために使用することができるが、最も一般的にはアーノルド試薬等のビルスマイヤー型の塩が使用される。好適な塩素化プロセスの一つがWalkup et al.（特許文献６（参照により本明細書中に援用される））によって開示されている。このプロセスでは、第三級アミド、典型的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）が塩素化反応溶媒として使用される。塩素化が完了した後、スクロースの基部（base sucrose moiety）上のアーノルド試薬の付加物、及び過剰の塩素化試薬が塩基水溶液で中和（「クエンチ」）され、塩素化試薬の反応により得られる第三級アミド溶媒及び塩とともに、水溶液中にスクラロース−６−エステルが生じる。次いで、スクラロース−６−エステルが脱アシル化され、スクラロースが生じる。好適な脱アシル化プロセスの一つは、Navia et al（特許文献７（その開示全体が参照により本明細書中に援用される））によって教示されている。スクロース−６−エステル調製の収率及び選択性を改善することにより、スクラロース収率及びプロセス効率が増加し、並びに精製が簡素化されることは明らかである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第４，９５０，７４６号
【特許文献２】米国特許第５，０２３，３２９号
【特許文献３】米国特許第５，０８９，６０８号
【特許文献４】米国特許第５，０３４，５５１号
【特許文献５】米国特許第５，４７０，９６９号
【特許文献６】米国特許第４，９８０，４６３号
【特許文献７】米国特許第５，４９８，７０９号
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、スクロース−６−エステルを形成する方法を提供する。該方法は、
ａ）アミン及び塩基性アルカリ金属塩から選択される塩基の存在下で溶媒中で、スクロースを有機スズベースのアシル化促進剤と接触させる工程、
ｂ）水を除去して、スズスクロース付加物を形成する工程、並びに
ｃ）前記スズスクロース付加物をアシル化剤と接触させて、前記スクロース−６−エステルを形成する工程を順次含む。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は、スクラロースを製造する方法を提供するが、ここで中間体スクロース−６−エステルの形成において、水除去（「脱水」）工程の前に塩基がスクロース及び有機スズベースのアシル化促進剤の混合物とともに含まれており、この工程により、スズスクロース付加物が形成され、次にこれがアシル化されて、エステルを形成する。プロセスにおけるこの時点での塩基の添加は、スクロース−６−エステルを製造するためのスクロースのスズ媒介性アシル化の収率及び選択性を増加し得る。本発明によるスクラロースを製造する全体的なプロセスがここで記載され、続いて各種工程がより詳細に開示される。
【０００８】
スクロースからのスクラロースの調製に関する好適なプロセスの１つは、下記工程を包含する。まず、スクロースの６位におけるヒドロキシルを、アセテート又はベンゾエートのようなエステル基でブロックする。次に、生じるスクロース−６−エステルの４位、１’位及び６’位におけるヒドロキシルは、４位での立体化学的配置の反転を伴って、クロロ基へ変換される。４位での立体化学的配置の反転を伴うエステルの４位、１’位及び６’位におけるヒドロキシルのクロロ基への変換は、Walkupの特許文献６、Jaiの米国特許出願公開第２００６／０２０５９３６号及びFryの米国特許出願公開第２００７／０１００１３９号（それらの開示が全て、参照により本明細書に援用される）に開示されている。続いて、生じるスクラロース−６−エステルの６位におけるエステル基を除去して、生じる生成物であるスクラロースを精製及び単離する。このプロセス、又はそのプロセスの個々の工程のいずれも、パッチプロセス又は連続プロセスのいずれかであり得る。下記事項は、プロセスの幾つかの実施形態がどのように実施され得るかの詳述である。
【０００９】
スクロース−６−エステルの調製
スクロースの６−ヒドロキシルの選択的保護は、有機スズベースのアシル化促進剤の存在下、無水極性非プロトン性溶媒中で、スクロース−６−エステルを生成させるのに十分な温度及び期間で、スクロースと無水酢酸又は無水安息香酸等のカルボン酸無水物とを反応させることによって実行することができる。６−エステル基は６位のヒドロキシルを塩素化反応から保護する。したがって、塩素化反応条件に安定であり、得られたスクラロースに影響を与えない条件下で除去することができる任意のエステル基が使用され得る。スクロース−６−アセテートを調製する場合、有機スズベースのアシル化促進剤として、例えば１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサン、及びカルボン酸無水物として無水酢酸を使用することができる。スクロース−６−エステルの調製は、例えばO' Brienの米国特許第４，７８３，５２６号、Naviaの特許文献１、Simpsonの米国特許第４，８８９，９２８号、Neiditchの特許文献２、Walkupの特許文献３、Vernonの特許文献４、Sankeyの特許文献５、Kahnの米国特許第５，４４０，０２６号、Clarkの米国特許第６，９３９，９６２号、及びLiの米国特許出願公開第２００７／０２２７８９７号（それらの開示が全て、参照により本明細書中に援用される）に開示されている。
【００１０】
スクロース−６−エステルの典型的な調製は、２工程プロセスを採用する。まず、スクロースを、溶媒中で有機スズベースのアシル化促進剤と接触させて、反応の水を除去して、スズスクロース付加物を形成する。次に、スズスクロース付加物を含有する反応混合物を、カルボン酸無水物と接触させる。スクロース−６−エステルは、生じる反応混合物から単離することができる。あるいは、有機スズアシル化促進剤及び／又はその反応生成物は、反応混合物から除去することができ、生じた極性非プロトン性溶媒中のスクロース−６−エステルの溶液は、次工程、即ち４位、１’位及び６’位のヒドロキシルのクロロ基への変換で使用することができる。
【００１１】
極性非プロトン性溶媒の選択は、スクロース、有機スズベースのアシル化促進剤及び生じるスタンニル化されたスクロース生成物の溶媒中での溶解度により、並びに安全性及び毒性の考慮により決定される。好ましくは、極性非プロトン性溶媒の沸点は、大気圧での水の沸点よりも高い。より好ましくは、極性非プロトン性溶媒の沸点は、大気圧での水の沸点よりも少なくとも５０℃高い。好適な極性非プロトン性溶媒は、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、及び好ましくはＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミドである。
【００１２】
使用されるべき極性非プロトン性溶媒の量もまた、上述の溶解度の考慮により決定される。極性非プロトン性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである場合、通常、スクロース１ｇ当たり約８ｇ〜約２２ｇの極性非プロトン性溶媒、好ましくはスクロース１ｇ当たり約８ｇ〜約１２ｇの極性非プロトン性溶媒を使用することができる。
【００１３】
有機スズベースのアシル化促進剤は当該技術で既知の促進剤、例えばNaviaの特許文献１、Neiditchの特許文献２、Walkupの特許文献３及び／又はVernonの欧州特許出願公開第０４７５６１９号（それらの開示が全て、参照により本明細書に援用される）に開示されている促進剤のいずれであってもよい。特に、有機スズベースのアシル化促進剤は１，３−ジ（ヒドロカルビルオキシ）−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサン、ジ（ヒドロカルビル）スズオキシド、ジ（ヒドロカルビル）スズオキシドと二価アルコール、アルカノールアミン、又はエノール化可能なα−ヒドロキシケトンとの反応生成物、及び１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンからなる群から選択することができる。ジ（ヒドロカルビル）スズジアルコキシド（例えば、ジメトキシド）を使用してもよい。「ヒドロカルビル」という用語は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を指す。有機スズベースのアシル化促進剤は好ましくは、１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンである。
【００１４】
有機スズベースのアシル化促進剤が１，３−ジ（ヒドロカルビルオキシ）−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンである場合、このヒドロカルビルオキシ基は好ましくは、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基又はフェノキシ基、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基又はｎ−ヘキシルオキシ基であり、最も好ましくはメトキシ基である。したがって、ヒドロカルビル基は、好ましくはアルキル基、より好ましくはＣ１〜Ｃ８アルキル基、最も好ましくはｎ−ブチル基である。
【００１５】
有機スズベースのアシル化促進剤がジ（ヒドロカルビル）スズオキシドである場合、このヒドロカルビル基は、好ましくはアルキル基、より好ましくはＣ１〜Ｃ８アルキル基、最も好ましくはｎ−ブチル基である。
【００１６】
有機スズベースのアシル化促進剤がジ（ヒドロカルビル）スズオキシドと二価アルコール、アルカノールアミン、又はエノール化可能なα−ヒドロキシケトンとの反応生成物である場合、上記ジ（ヒドロカルビル）スズオキシドが好適である。二価アルコールはアルカンジオール、好ましくは炭素原子２個〜８個を有するアルカンジオールであり得る。好適な例には、エチレングリコール、２，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，３−プロパンジオール、１，２−ペンタンジオール、及び１，２−ヘキサンジオールがある。代替的に、二価アルコールは、シクロアルカンジオール、好ましくは炭素原子５個〜８個を有するシクロアルカンジオールであることができる。好適な例には、１，２−シクロヘキサンジオール及び１，２−シクロペンタンジオールがある。いずれの場合も、２個のヒドロキシル基は、これらが結合している炭素鎖上で互いに４個よりも多くの炭素原子で隔てられていないことが好ましく、これらが隣接する炭素原子上に存在するか、又はヒドロキシル基が結合している炭素原子を隔てる炭素原子が１個存在すると好ましい。アルカノールアミンは、好ましくはＣ２〜Ｃ８アルカノールアミンであり、またヒドロキシル基とアミノ基とが、これらが結合している炭素鎖上で互いに４個よりも多くの炭素原子で隔てられていないことが好ましく、ヒドロキシル基とアミノ基とが隣接する炭素原子上に存在するか、又はヒドロキシル基及びアミノ基が結合している炭素原子を隔てる炭素原子が１個のみであるとさらに好ましい。好適なアルカノールアミンは、エタノールアミン、２−アミノ−１−プロパノール、及び１−アミノ−２−プロパノールである。好適なエノール化可能なα−ヒドロキシケトンは、２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトフェノン及び３−ヒドロキシ−２−ブタノンである。
【００１７】
幾つかの実施形態において、有機スズベースのアシル化促進剤は、１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンである。この１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンのヒドロカルビル基は、好ましくはアルキル基、より好ましくはＣ１〜Ｃ８アルキル基、最も好ましくはブチル基であり、したがって１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサンは、特に好ましい。アシルオキシ基が使用されるカルボン酸無水物のアシル基と一致していると好都合であり、したがって例えば、スクロース−６−アセテートを調製する場合、１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサン（ジスタンノキサンジアセテート、即ちＤＳＤＡ）は最も好ましい。
【００１８】
有機スズベースのアシル化促進剤が１分子当たり２個のスズ原子を含有する二核性の種である場合（例えば、ジスタンノキサン）、スクロース１モル当たり好ましくは０．５モル当量〜２．５モル当量、より好ましくは０．７５モル当量〜１．２モル当量、さらに好ましくは０．９モル当量〜１．１モル当量、最も好ましくは１．０モル当量でアシル化促進剤を反応混合物中に存在させる。有機スズベースのアシル化促進剤が１分子当たり１個のスズ原子を含有する単核性の種である場合（例えば、ジ（ヒドロカルビル）スズオキシド）、スクロース１モル当たり好ましくは０．５モル当量〜２．５モル当量、より好ましくは０．８モル当量〜１．５モル当量、最も好ましくは１．２モル当量でアシル化促進剤を反応混合物中に存在させる。
【００１９】
スズスクロース付加物を形成するために、極性非プロトン性溶媒中にスクロースを含む第１の反応混合物は、極性非プロトン性溶媒、通常Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にスクロースを溶解させることによって調製される。わずかな加熱を使用して、スクロースを溶解させることができる。次に、有機スズベースのアシル化促進剤を反応混合物へ添加する。スクロースと促進剤との反応を開始し、スズスクロース付加物を形成する水の除去前に、塩基もまた反応混合物へ添加される。これは、水が除去される前に行われる限りは、有機スズベースのアシル化促進剤が添加される前又は後のいずれに行ってもよい。好適な塩基としては、アルカリ金属の炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、三塩基性リン酸塩、二塩基性リン酸塩及びカルボン酸塩が挙げられる。同様に、アミン、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）もまた好適である。少なくとも１００℃、より典型的には少なくとも１２０℃の沸点を有するアミンが通常使用されるが、他の沸点も許容可能である。他の第三級アミンもまた、本発明に従って使用されてもよく、同様に第一級アミン及び第二級アミンも使用され得る。好適なアミンとしては、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、エタノールアミン、アニリン、ｔ−ブチルアミン及びモルホリン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソピロピルアミン、ピペリジン、ピロリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）及びジメチルエタノールアミン（ＤＭＥＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
続いて、任意の従来の方法により、生じる混合物から水を除去してもよい。例えば、Sankeyの特許文献５、Whiteの欧州特許第０７７６９０３号及びVernonの欧州特許第０４７５６１９号（それらの開示が参照により本明細書に援用される）に記載されるような共蒸留により水を除去することが可能な添加される無極性共溶媒を使用して、反応の水の効率の良い除去を促進してもよい。かかる溶媒は通常、極性非プロトン性溶媒、有機スズベースのアシル化促進剤又はスクロースと反応しないもの、極性非プロトン性溶媒、有機スズベースのアシル化促進剤及びスクロースとの混合物を生じるもの、約７５℃〜約１５３℃の範囲内、好ましくは１００℃未満の内部反応温度で環流するもの、水と共蒸留するもの、並びにスクロースを不溶性にさせないものである。かかる溶媒は通常、飽和炭化水素、芳香族炭化水素、塩素化炭化水素、ケトン及びエーテルのような水と不混和性であり、且つ水と一定組成の最低沸点（minimum-boiling）共沸混合物を形成するものである。かかる溶媒の例としては、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン及びイソオクタン（２，２，４−トリメチルペンタン）が挙げられる。本発明の１つのさらなる態様では、減圧下での蒸留により、水及び極性非プロトン性溶媒の少なくとも一部の除去後に形成される第１の反応混合物は、スクロース、極性非プロトン性溶媒、有機スズベースのアシル化促進剤及びそれらの反応生成物で本質的に構成される。
【００２１】
スクラロース−６−エステルの調製
スクロース−６−エステルをスクラロース−６−エステルへと変換するために、スクロース−６−エステルの４位、１’位、及び６’位のヒドロキシルをクロロ基へと変換し、４位での立体化学的配置を反転させる。４位での立体化学的配置の反転を伴う、このエステルの４位、１’位、及び６’位のヒドロキシルのクロロ基への変換は、Walkupの特許文献６、Jaiの米国特許出願公開第２００６／０２０５９３６号、及びFryの米国特許出願公開第２００７／０１００１３９号（それらの開示が全て、参照により本明細書中に援用される）に開示されている。
【００２２】
塩素化プロセスは以下の工程を含む。スクロース−６−エステル、第三級アミド、及び少なくとも７モル当量の塩素化剤を含む反応混合物を調製する。例えば、一プロセスでは、スクロース−６−エステルは、約２０重量％〜約４０重量％のスクロース−６−エステルを含む供給流中に添加することができる。反応混合物中の全炭水化物に対する第三級アミドの重量比は、約５：１〜約１２：１であり得る。代替的には、予め形成したクロロホルムイミニウム塩、例えば（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリド（アーノルド試薬）等を使用することができる。（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリドは、例えばホスゲンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの反応によって調製することができる。典型的には、スクロース−６−エステルに対する（クロロメチレン）ジメチルアンモニウム塩のモル比は約７：１〜約１１：１である。
【００２３】
続いて、スクロース−６−エステルの２位、３位、４位、１’位、３’位、４’位、及び６’位のヒドロキシル基を、Ｏ−アルキルホルムイミニウム基へと変換する。得られた反応混合物を、残存するヒドロキシル基がＯ−アルキルホルムイミニウム基として残るスクラロース−６−エステルの誘導体を含有する生成物を生成させるのに十分な温度（単数又は複数）及び期間（単数又は複数）で加熱する。例えば、Walkupの特許文献６（その開示が参照により本明細書中に援用される）及びFryの米国特許出願公開第２００７／０１００１３９号（その開示が参照により本明細書中に援用される）は、かかるプロセスを開示している。
【００２４】
クロロホルムイミニウム塩又はビルスマイヤー試薬の形成は塩素化反応に必須ではないため、塩素化剤とは、クロロホルムイミニウム塩若しくはビルスマイヤー試薬を形成するために使用することができるか、又はスクロース−６−エステルのヒドロキシル基をクロロ基へと変換することができる任意の化合物を指す。第三級アミドと反応し、クロロホルムイミニウム塩を形成することができる幾つかの塩素化剤としては、例えばホスゲン、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル、塩化オキサリル、クロロギ酸トリクロロメチル（「ジホスゲン」）、炭酸ビス(トリクロロメチル)（「トリホスゲン」）、及びメタンスルホニルクロリドが挙げられる。使用することができる第三級アミドとしては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−ホルミルピペリジン、Ｎ−ホルミルモルホリン、及びＮ，Ｎ−ジエチルホルムアミドが挙げられる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを第三級アミドとして使用する場合、反応溶媒としても使用することができる。最大で反応媒体の液体相の約８０容量％以上の共溶媒を使用することができる。有用な共溶媒は、共に化学的に不活性であり、反応が一塩素化段階で本質的に均一となることを可能とする十分な溶媒力をもたらす溶媒、例えばトルエン、ｏ−キシレン、１，１，２−トリクロロエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルである。
【００２５】
反応混合物のクエンチによって、２位、３位、３’位、及び４’位のヒドロキシル基が元に戻り、スクラロース−６−エステルが形成される。反応混合物は、反応において使用される塩素化剤の量に対して約０．５モル当量〜約２．０モル当量、典型的には約１．０モル当量〜約１．５モル当量のアルカリを添加することによってクエンチすることができる。反応をクエンチするために、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物の水溶液、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物の水性スラリー、又は水酸化アンモニウム水溶液を使用することができる。例えば、約５重量％〜約３５重量％、典型的には約８重量％〜約２０重量％、好ましくは約１０重量％〜約１２重量％を含有する水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ金属水酸化物の水溶液を使用することができる。
【００２６】
下記に記載されるように、二重流（dual stream）プロセス又は循環プロセスによって反応混合物にアルカリを添加することでクエンチを実行することができる。いずれの場合も、アルカリの添加の間、ｐＨ及び温度を制御する。クエンチは典型的には、約８．５〜約１０．５のｐＨ及び約０℃〜約６０℃の温度で実行される。好ましくは、ｐＨはクエンチ反応の間、約１０．５を上回ってはならない。
【００２７】
二重流プロセスにおいては、クエンチは、反応容器にアルカリ水溶液をゆっくりと添加すると同時に、塩素化反応材料をゆっくりと添加することによって実行される。塩素化反応混合物及びアルカリ水溶液は、所望の量の塩素化反応混合物が添加されるまで同時にゆっくりと添加される。さらなるアルカリ水溶液を所望のｐＨに達するまで添加する。次いで、反応の残りの期間中、温度及びｐＨを所望のレベルに維持する。このプロセスはバッチプロセスであっても、又は連続プロセスであってもよい。
【００２８】
循環プロセスにおいては、クエンチは塩素化反応混合物を容器から循環ループを通して循環させることによって実行される。塩素化反応混合物及びアルカリ水溶液を、この循環ループ内にゆっくりと添加する。所望のｐＨに達するまで十分なアルカリ水溶液を添加する。次いで、反応の残りの期間中、温度及びｐＨを所望のレベルに維持する。このプロセスはバッチプロセスであっても、又は連続プロセスであってもよい。
【００２９】
クエンチに続いて、酸性水溶液、例えば塩酸水溶液を添加することによって反応混合物を中和することができる。得られた混合物は、主要な溶媒が水である水性溶媒中に、スクラロース−６−エステル、塩素化炭水化物不純物を含む他の炭水化物、未反応の第三級アミド、及び塩を含むものである。
【００３０】
スクラロース−６−エステルのスクラロースへの変換
スクラロース−６−エステル含有水性供給流は、典型的にはスクラロース及びスクラロース−６−エステルの両方を含む。スクラロース−６−エステルを加水分解する方法は、例えばCataniの米国特許第５，９７７，３４９号、同第６，９４３，２４８号、同第６，９９８，４８０号、及び同第７，０４９，４３５号、Vernonの米国特許第６，８９０，５８１号、El Kabbaniの米国特許第６，８０９，１９８号、及び同第６，６４６，１２１号、Naviaの米国特許第５，２９８，６１１号及び特許文献７、及び米国特許出願公開第２００４／００３０１２４号、Liesenの米国特許出願公開第２００６／０１８８６２９号、Fryの米国特許出願公開第２００６／０２７６６３９号、El Kabbaniの米国特許出願公開第２００７／００１５９１６号、Deshpandeの米国特許出願公開第２００７／０１６０７３２号、並びにRatnamの米国特許出願公開第２００７／０２７０５８３号（それらの開示が全て、参照により本明細書中に援用される）に開示されている。
【００３１】
例えば、（ａ）スクラロース−６−エステルは、保護基の除去を達成するのに十分な温度及び期間で、反応混合物のｐＨを約１１±１へ上昇させることによってスクラロースへと加水分解することができ、（ｂ）第三級アミドを例えば水蒸気ストリッピングによって除去する。工程（ａ）又は工程（ｂ）のいずれを最初に実行してもよい。代替的には、スクラロース−６−エステルのスクラロースへの変換は、ナトリウムメトキシドを含有するメタノール中で実行することができる。スクラロース−６−エステルがスクラロース−６−アセテートである場合、スクラロース及び酸のメチルエステル、例えば酢酸メチルを形成するエステル交換反応が起こる。酸のメチルエステルは、蒸留によって除去することができ、得られたスクラロース含有生成物を水に溶解させることができる。スクラロースは最終的に精製及び単離される。
【産業上の利用可能性】
【００３２】
本発明のプロセスはスクラロースの調製に有用である。スクラロースは、多くの食品用途及び飲料用途、並びに他の用途で使用することができる高甘味度甘味料である。かかる用途としては、例えば飲料、複合甘味料（combination sweeteners）、消費者製品、甘味料製品、錠剤コア（tablet cores）（Luberの米国特許第６，２７７，４０９号）、医薬組成物（Luberの米国特許第６，２５８，３８１号、Rocheの米国特許第５，８１７，３４０号、及びMcNallyの米国特許第５，５９３，６９６号）、速吸収性液体組成物（Gelotteの米国特許第６，２１１，２４６号）、安定な発泡組成物（Gowan, Jr．の米国特許第６，０９０，４０１号）、デンタルフロス（Ochsの米国特許第６，０８０，４８１号）、速崩壊性医薬品剤形（Gowan, Jr.の米国特許第５，８７６，７５９号）、薬用飲料濃縮物（Shahの米国特許第５，６７４，５２２号）、医薬水性懸濁液（Ratnarajの米国特許第５，６５８，９１９号、Gowan, Jr.の米国特許第５，６２１，００５号及び同第５，３７４，６５９号、並びにBlaseの米国特許第５，４０９，９０７号及び同第５，２７２，１３７号）、フルーツスプレッド（Antenucciの米国特許第５，３９７，５８８号、及びSharpの米国特許第５，２７０，０７１号）、液体濃縮組成物（Antenucciの米国特許第５，３８４，３１１号）、及び安定化ソルビン酸溶液（Merciadezの米国特許第５，３５４，９０２号）が挙げられる。許容甘味度（acceptable sweetness）の決定は、当業者に良く知られた当該技術分野で既知の様々な標準「味覚テスト」プロトコル、例えばMerkelの米国特許第６，９９８，１４４号及びShamilの米国特許第６，２６５，０１２号において言及されるプロトコル等によって達成することができる。
【００３３】
本発明の有利な特性は、本発明を説明するが、限定するものではない以下の実施例を参照することにより認めることができる。
【実施例】
【００３４】
３００ｍＬ容の三つ口丸底パイレックス(登録商標)フラスコに、温度制御装置へ接続した温度プローブ及び循環冷却装置により１０℃で冷却される凝縮器を上部に取り付けたディーン・スタークトラップを装着した。スクロース３２．９ｍｍｏｌ（１１．２５ｇ）を、指示量の塩基又は他の試薬（存在する場合）と一緒にフラスコへ添加して、ディーン・スタークトラップにシクロヘキサンを充填した。シクロヘキサンはまた、１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサン（ＤＳＤＡ）のシクロヘキサン溶液の添加後に、反応フラスコ中のＤＭＦ全体対シクロヘキサンの比が約２．５：１であるように、反応フラスコにも添加した。過剰のシクロヘキサンの添加により、所望の環流温度９５℃に到達するまで、シクロヘキサンをディーン・スタークトラップから徐々に除去することによって、ＤＭＦ対シクロヘキサンの比がしっかりと制御されるのを可能にした。シクロヘキサン及び糖の混合物へＤＭＦ９４．４ｇを、続いてＩＣＰ（誘導結合プラズマ原子発光）分光法により測定される場合に約５０％（ｗ／ｗ）のスズ濃度を有するシクロヘキサン中のＤＳＤＡ３２．９ｍｍｍｏｌ（１９．７３ｇ）を添加した。温度制御装置は、９５℃に設定した。シクロヘキサンは、環流反応混合物が内部温度９５℃に到達するまで、ディーン・スタークトラップから徐々に除去された。反応を９５℃で９０分間、環流させた。熱を除去して、反応を冷却した。反応温度が４０℃に達した時点で、無水酢酸３８．２ｍｍｏｌ（３．９ｇ、１．１６当量）を添加して、反応を２時間攪拌した。反応を水２５ｍＬでクエンチした。反応混合物をシクロヘキサン２５０ｍＬで抽出して、再生されたスズ化合物を除去すると、生成物の水溶液が残り、これをＨＰＬＣにより分析した。
【００３５】
信頼性の高いベースライン（対照）は、添加塩基の非存在下で上記の反応を１０回実行することにより確立されて、塩基を混ぜた反応の分析用の統計学的に有意な集団のデータを得た。反応は、試薬（塩基、又は場合によっては非塩基性ナトリウム塩）を含めて反復され、試薬は、反応設定の開始時にスクロースが添加されるのと同時に反応フラスコへ添加された。反応は、指示試薬それぞれを用いて数回実行して、データを平均化した。ベースライン及び試薬含有反応の結果を表１及び表２に示す。
【００３６】
モル収率の増加
表１は、ベースライン組成からの偏差という観点で実験データを提示する。Ｄｉ１〜Ｄｉ４と表示した種は、スクロースジアセテートであり、Ｔｒｉ１及びＴｒｉ２は、スクローストリアセテートであり、Ｓ−６−Ａ、Ｓ−４−Ａ及びＳ−２-Ａはそれぞれ、スクロース−６−アセテート、スクロース−４−アセテート及びスクロース−２−アセテートであり、Ｍｏｎｏ１及びＭｏｎｏ２は、Ｓ−６−Ａ、Ｓ−４−Ａ及びＳ−２−Ａ以外のスクロースモノアセテートである。当量は、アシル化剤（無水酢酸）の量に対して報告される。
【００３７】
【表１】
0005586683.tif 000003
【００３８】
上記のデータは、脱水工程の前にスクロース及びスズ化合物の混合物中に塩基を含ませることの利点を明らかに示す。より高レベル（０．５当量〜１当量）では、炭酸ナトリウムは収率損失を引き起こすが、より低レベルでは、収率は、試験した条件全てに関してベースラインよりも増加する。さらに、水酸化ナトリウム水溶液の添加もまた、有意な収率増加を提供する。これは、脱水に関与する中間体のタイプが水に対して感受性が高いことを考えると、特に驚くべきことである。炭酸カリウムもまた、有意に有益な効果を与える。０．１当量では、１０．３％のＳ−６−Ａの収率増加は、相当するレベルの炭酸ナトリウムに関する増加である８．４％よりも高い。任意の特定の理論又は説明に拘束されることを望まないが、この差はジメチルホルムアミド溶媒中の炭酸カリウムの溶解度の増加に起因し得ると本発明者らは考える。非塩基性硫酸ナトリウム及び非塩基性硫酸水素ナトリウムは、有益な効果をもたらさず、実際に幾分収率を損なう。
【００３９】
上記データから、０．２モル当量の水酸化ナトリウム（２３重量％水溶液）の添加により最も良好な結果が達成されることが明らかである。この塩基は、Ｓ−６−Ａのモル収率を１１．７％増加させた。
【００４０】
非常に少量の塩基を添加した場合でさえ、Ｓ−６−Ａ収率に対する有益な効果が依然として観察されることに留意されたい。この驚くべき効果の理由は明らかではないが、効果は有意である。
【００４１】
選択性の増加
表２は、選択性に関するデータを提示する。各サンプルは、特定の種に関する優先性が見られるように１００％へ標準化する。
【００４２】
【表２】
0005586683.tif 000004
【００４３】
反応選択性の増加は、より高レベルの炭酸ナトリウムの添加実験（０．５当量及び１．０当量）を除いて、全ての塩基に関してベースライン条件を上回って観察される。例えば、より低量のＤｉ４、Ｓ−２−Ａ及び未反応のスクロースに留意されたい。これらの反応に関して、スクロースレベルの上昇は、不完全な反応又は生成物分解を示唆し、いずれの場合でも、これは、少なくとも幾つかの場合で、添加して、かつ依然として有益性を受けることができる炭酸ナトリウムのレベルに関する上限を示す。
【００４４】
０．２５当量、０．１当量及び０．０５当量の炭酸ナトリウムレベルの減少に伴って、選択性のわずかな増加が見られ、これは試行した最低レベルである０．０１当量で下落し始める。また、炭酸カリウムは、同様に溶解度の増加に起因して等量の炭酸ナトリウムの添加よりもわずかに良好な結果をもたらし、有益な効果をより顕著に示す。水酸化ナトリウムは、アセチル化反応の選択性を少なからぬ７．２％増加させ、同様に水酸化ナトリウムが最終的に脱水される混合物へ水溶液として添加されたという点で驚くべきことである。
【００４５】
最良の結果がアシル化剤（又はＤＳＤＡ又はスクロース）に基づく化学量論量よりも有意に低い塩基レベルで得られたことは注目に値する。
【００４６】
さらに、有機塩基もまたアセチル化を改善し得るかどうかを研究するために、０．２当量のヒューニッヒ塩基（第三級アミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）を使用してアセチル化を行った。上述するように、塩基は脱水の前に添加した。表３は、平均ベースライン、上記で報告されるＮａＯＨ実行及び炭酸ナトリウム実行と比較して、結果を要約する。明らかなように、ヒューニッヒ塩基もＳ−６−Ａの収率を有意に改善した。他の第三級アミン、並びに第一級アミン及び第二級アミンもまた、本発明に従って使用され得る。ｔ−ブチルアミン及びモルホリン（それぞれ、第一級アミン及び第二級アミン）に関するデータも示され、同様にＳ−６−Ａの収率を改善した。他の好適なアミンとしては、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、エタノールアミン、アニリン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピペリジン、ピロリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ＤＢＵ、ジメチルエタノールアミン（ＤＭＥＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
同様に、スクロースを用いただけでなく、脱水後に０．２当量のＮａＯＨ（２３％水溶液）を添加することによって得られたデータも表３に含まれる。プロセスにおけるこの時点でのＮａＯＨの添加は、収率を改善するどころか、非常に有害であった。
【００４８】
【表３】
0005586683.tif 000005
【００４９】
本発明を、具体的な実施形態を参照して本明細書中に例証及び説明したが、本発明は提示した詳細に限定されることを意図されない。むしろ、本発明から逸脱することなく、特許請求の範囲の均等物の範囲（scope and range）内の細部において様々な修正を加えることができる。