(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリスルホン系樹脂、ポリビニルピロリドン、脂溶性ビタミン、及びエステル基を有するポリマーを含有する中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置であって、
前記中空糸膜の全表面における前記脂溶性ビタミンの存在量が、前記中空糸膜１ｇあたり２ｍｇ以上１８ｍｇ以下であり、
前記中空糸膜をエタノールで抽出し、抽出液を乾固して赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）を測定したときに１７２０〜１７３０ｃｍ-1付近のピークＡの吸光度（Ａｂｓ（Ａ））と、１６６０〜１６７０ｃｍ-1付近のピークＢの吸光度（Ａｂｓ（Ｂ））との比（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））が０．０１以上０．３以下であり、
前記中空糸膜の水分率が０質量％以上６００質量％以下である中空糸膜型血液浄化装置。
【請求項２】
前記エステル基を有するポリマーが、メタクリル酸エステルモノマー、アクリル酸エステルモノマー、及びビニルアルコールとカルボン酸のエステルであるモノマーからなる群より選ばれるいずれかを含むポリマーである、請求項１に記載の中空糸膜型血液浄化装置。
【請求項３】
前記中空糸膜の内表面における、ポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンとの全質量に対するポリビニルピロリドンの質量である、ポリビニルピロリドンの存在率が、２０質量％以上９０質量％以下である、請求項１又２に記載の中空糸膜型血液浄化装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中空糸膜型血液浄化装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、体外血液循環の分野、例えば血液透析、開心手術中の血液への酸素付与、あるいは血漿分離等に、選択的透過膜を用いた中空糸膜型血液処理装置が広く使用されている。
近年、特に透析膜、ガス交換膜、及び血液成分分離膜等の血液処理膜分野においては、ポリスルホン系樹脂（以下、ポリスルホンと記載する場合がある。）を構成材料とする血液処理用中空糸膜（以下、単に、中空糸膜と記載する場合がある。）が広く利用されている。
前記中空糸膜の構成材料として、疎水性の高いポリスルホンのみを用いると、十分な血液適合性が得られないため、ポリビニルピロリドン等の親水性高分子との複合体が一般的に用いられている。
また、中空糸膜が、単に分離膜としての役割を担うだけでなく、長期透析患者で顕在化する酸化ストレスを緩和する役割も担うものとするための試みもなされている。例えば、中空糸膜を利用して酸化ストレスの原因物質である過酸化物を消去することや、生体の抗酸化効果を回復することが挙げられる。具体的には、生体内抗酸化作用、生体膜安定化作用、血小板凝集抑制作用等の種々の生理作用を有する脂溶性ビタミンとしてビタミンＥを透析膜の表面に被覆した中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置が提案されている（例えば、特許文献１参照。）。【０００３】
また、臨床研究からは、ビタミンＥを固定した中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置を用いることで、透析治療に不可欠であると同時に非常に高価な造血製剤の投与量を低減できることが報告されている（例えば、非特許文献１、２参照。）。これらの情報は脂溶性ビタミン、具体的にはビタミンＥを固定した中空糸膜型血液浄化装置の普及が医療経済上好ましいことを示唆している。【０００４】
さらに、脂溶性ビタミンを固定した中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置は透析治療に用いると、透析液から混入する恐れのある発熱物質（エンドトキシン）の侵入を防止する働きがあることが報告されている（例えば、特許文献２参照。）。かかる脂溶性ビタミンを固定した中空糸膜の特性は、従来、血液浄化療法の行われていなかった地域で予想される、清浄性が低い透析液での透析治療において極めて有用であると考えられる。【０００５】
ところで、上述したような中空糸膜型血液浄化装置は、中空糸膜の中空内部や容器との隙間が水性媒体で満たされているウェットタイプ、水性媒体で満たされていないドライタイプに大別される。
前記ドライタイプは、さらに、中空糸膜の含水率が数パーセント以下であるタイプ(狭義のドライタイプ)、中空糸膜が水分や保湿剤等によって適度に湿潤化されているタイプに区別することができる。後者は、狭義のドライタイプと区別してセミドライタイプと言われることがあるが、特徴はほぼ同じであるため、本明細書においては、両者を合わせてドライタイプと呼称する。
前記ドライタイプは、ウェットタイプに比べて製品重量が軽く、衝撃を加えても内部の液体が激しく動揺することが無いために中空糸膜の破損が生じ難く、しかも低温で凍結しにくいという特徴を有しており、運搬や保管という流通面で優れている。この特性はこれまで血液浄化療法が行われておらず、中空糸膜型血液浄化装置の流通面でのデリケートな面が理解されていない地域への拡大の観点から、極めて有用である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平７−１７８１６６号公報
【特許文献２】特開２００９−２２６３５号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ａｎｄｒｕｌｌｉ  Ｓ  ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｐｈｒｏｎ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ．  ２０１０，１１５：ｃ８２−８９
【非特許文献２】Ｐａｎｉｃｈｉ  Ｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ．  ２０１１  ３２：７−１４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、従来から存在する脂溶性ビタミンを固定した血液処理用中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置はウェットタイプのみであり、ドライタイプは存在していない。【０００９】
ところで、近年、血液浄化療法は全世界に広まりつつあり、現在の主要な使用現場である日本や欧米諸国のみならず、中国、インド、ロシア、中東諸国、中南米諸国、東南アジア等々、様々な地域で使用されるようになりつつある。このような多種多様な国々で使用される中空糸膜型血液浄化装置は、医療機器としての管理状態も様々であり、現在、一般的な保管形態として認識されている常温常湿環境下で３年間の保管安定性が保証されるだけでは不十分である。
例えば、中空糸膜型血液浄化装置が収容された貨物コンテナがコンテナヤードで直射日光に当たると内部温度は６０℃ないしそれ以上に上昇することは十分に考えられる。あるいはアメリカ等広い国土での長期間のトラック輸送や熱帯（赤道）を航行する船輸送等により、想定外の高温環境下に長時間に亘って置かれる場合も考えられる。
上述したような、脂溶性ビタミンを固定した中空糸膜型血液浄化装置が、そのような従来想定外の過酷環境下に晒されると、種々の特性の劣化、特に抗酸化性能の劣化を招来するおそれがある。【００１０】
上述したように、ドライタイプの脂溶性ビタミンを固定した中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置は、抗酸化性能に優れ、かつ軽量であることから運搬や保管等の流通面において有利であるが、上述したような過酷環境下に晒された場合、抗酸化性能が劣化するおそれがあるという問題を有している。【００１１】
そこで本発明においては、優れた抗酸化性能を示し、軽量で運搬や保管等の流通面で優れ、かつ過酷環境下に長期に亘り置かれた場合においても実用上十分な抗酸化性能を安定して発揮し得るドライタイプの中空糸膜型血液浄化装置を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、ポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンとを含有し、表面に特定量の脂溶性ビタミンが固定され、かつ当該中空糸膜をエタノールで抽出したとき、抽出液の赤外線スペクトルにおいて、所定の波数領域に存在する二つのピーク又はショルダーの吸光度の比が所定の値を示すドライタイプの中空糸膜型血液浄化装置が有効であることを見出した。
これにより、優れた抗酸化性能を示し、軽量で運搬や保管等の流通面で優れ、過酷環境下における安定性に優れた抗酸化性能を有する中空糸膜型血液浄化装置を得ることに成功し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。【００１３】
〔１〕
ポリスルホン系樹脂、ポリビニルピロリドン、脂溶性ビタミン、及びエステル基を有するポリマーを含有する中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置であって、
前記中空糸膜の全表面における前記脂溶性ビタミンの存在量が、前記中空糸膜１ｇあたり２ｍｇ以上１８ｍｇ以下であり、
前記中空糸膜をエタノールで抽出し、抽出液を乾固して赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）を測定したときに１７２０〜１７３０ｃｍ-1付近のピークＡの吸光度（Ａｂｓ（Ａ））と、１６６０〜１６７０ｃｍ-1付近のピークＢの吸光度（Ａｂｓ（Ｂ））との比（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））が０．０１以上０．３以下であり、
前記中空糸膜の水分率が０質量％以上６００質量％以下である中空糸膜型血液浄化装置。
〔２〕
前記エステル基を有するポリマーが、メタクリル酸エステルモノマー、アクリル酸エステルモノマー、及びビニルアルコールとカルボン酸のエステルであるモノマーからなる群より選ばれるいずれかを含むポリマーである、前記〔１〕に記載の中空糸膜型血液浄化装置。
〔３〕
前記中空糸膜の内表面における、ポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンとの全質量に対するポリビニルピロリドンの質量である、ポリビニルピロリドンの存在率が、２０質量％以上９０質量％以下である、前記〔１〕又は〔２〕に記載の中空糸膜型血液浄化装置。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、高いレベルの血液適合性を有し、かつ優れた抗酸化性能を示し、過酷環境下における安定性に優れた抗酸化性能を有する中空糸膜型血液浄化装置が得られる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置の中空糸膜をエタノールで抽出して得られた抽出物の赤外吸収スペクトルの一例である。
【図２】本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置の中空糸膜をエタノールで抽出して得られた抽出物の赤外吸収スペクトルの他の一例である。
【図３】従来技術である、エステル基を有するポリマーを含有しない中空糸膜型血液浄化装置の中空糸膜をエタノールで抽出して得られた抽出物の赤外吸収スペクトルの一例である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明を実施するための形態（以下、「本実施形態」と言う。）について、詳細に説明する。
以下の本実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明を以下の内容に限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨の範囲内で適宜に変形して実施できる。
【００１７】
〔中空糸膜型血液浄化装置〕
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置は、ポリスルホン系樹脂、ポリビニルピロリドン、脂溶性ビタミン、及びエステル基を有するポリマーを含有する中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置である。
前記中空糸膜の全表面における前記脂溶性ビタミンの存在量は、前記中空糸膜１ｇあたり２ｍｇ以上１８ｍｇ以下である。
前記中空糸膜をエタノールで抽出し、抽出液を乾固して赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）を測定したときに１７２０〜１７３０ｃｍ-1付近のピークＡの吸光度（Ａｂｓ（Ａ））と１６６０〜１６７０ｃｍ-1付近のピークＢの吸光度（Ａｂｓ（Ｂ））の比（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））が０．０１以上０．３以下である。
中空糸膜の水分率が０質量％以上６００質量％以下である。
なお、本明細書において、前記「ピークＡ」、「ピークＢ」とは、赤外線吸収スペクトルの曲線における屈曲部すなわちショルダー部である場合も含む。
【００１８】
（中空糸膜）
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜は、ポリスルホン系樹脂、ポリビニルピロリドン、脂溶性ビタミン、及びエステル基を有するポリマーを含有する。
＜ポリスルホン系樹脂＞
ポリスルホン系樹脂（以下、ＰＳｆと記載する場合がある。）とは、スルホン結合を有する高分子化合物の総称であり、特に限定されるものではないが、例えば、繰り返し単位が、下記式（１）〜（５）で示されるポリスルホン系高分子が挙げられる。各式中、ｎは２〜２００の整数であることが好ましく、８０〜１４０であることがより好ましく、９２〜１３６であることがさらに好ましい。
下記式（１）のビスフェノール型ポリスルホン高分子は、ソルベイ・アドバンスド・ポリマーズ社より、「ユーデル」の商品名で、また、ビー・エー・エス・エフ社より「ウルトラゾーン」の商品名で市販されており、重合度によって複数の種類が存在するが、特に限定するものではない。
【００１９】
【化１】
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【００２０】
＜ポリビニルピロリドン＞
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜には、中空糸膜の紡糸の安定性、上述したＰＳｆとの親和性の観点からポリビニルピロリドン（以下、ＰＶＰと記載する場合がある。）を含有する。
ＰＶＰは、重合度によって複数の種類が存在し、例えば、アイ・エス・ピー社より、「プラスドン」の商標名で、Ｋ−１５、３０、９０等の分子量が異なるものが存在するが、いずれも用いることができる。
【００２１】
なお、中空糸膜の内表面に存在するＰＶＰは、血液等の水系媒体中でいわゆる散漫層を形成して中空糸膜の血液適合性を高めている。前記散漫層とは高度に水和したＰＶＰ層を意味し、これが中空糸膜の内表面のポリスルホンを覆いつくすことにより上記血液適合性が高められている。このようにＰＶＰは、中空糸膜の内表面において散漫層を形成し、ポリスルホンを覆いつくすことができる程度の大きさの重量平均分子量を有していることが好ましい。
【００２２】
中空糸膜の内表面に存在するＰＶＰの重量平均分子量を厳密に特定することは困難であるが、血液流路にエタノール等のＰＳｆを溶解はしないが膨潤させる溶媒を循環して、溶出するＰＶＰの重量平均分子量をＧＰＣ（ゲルパーミエーションクロマトグラフィー）により求めることにより、中空糸膜の内表面に存在するＰＶＰの分子量を相対比較することができる。
なお、本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜においては、透析膜を通過しない高分子量のＰＶＰが内表面に偏在するために、一般によく行われている細かく切断した中空糸膜を溶媒に浸漬してＰＶＰを抽出する方法によりＰＶＰの重量平均分子量を測定する方法は不適当である。
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜においては、血液流路に循環させる溶媒としてエタノール（純度９９．５％以上）を用い、２５℃で１時間抽出した場合、抽出されたＰＶＰの重量平均分子量は６００００以上であることが、中空糸膜の内表面に散漫層を形成しやすくし、血液適合性を向上させる観点から好ましく、１０００００以上であることがより好ましい。なお、上記抽出されたＰＶＰの重量平均分子量は、相対比較のために用いる値であり、実際の中空糸膜の内表面におけるＰＶＰの平均分子量はより高くなっていると考えられる。これは、ＰＶＰの重量平均分子量が高いほど絡み合う頻度が高くなるため、上記方法によっては完全に抽出することが困難だからである。
【００２３】
＜脂溶性ビタミン＞
脂溶性ビタミンとは、一般に、水に溶けにくく、アルコールや油脂に溶けるビタミンである。脂溶性ビタミンとしては、以下に限定されるものではないが、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ及びユビキノン等が挙げられるが、特にビタミンＥが好ましい。
ビタミンＥとしては、α−トコフェロール、α−酢酸トコフェロール、α−ニコチン酸トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール等が挙げられる。
特に、α−トコフェロールは、生体内抗酸化作用、生体膜安定化作用、血小板凝集抑制作用等の種々の生理作用を有するため、好ましく用いられる。
脂溶性ビタミンは、長期透析患者で顕在化する酸化ストレスを緩和する役割、具体的には、酸化ストレスの原因物質である過酸化物の消去や、生体の抗酸化効果を回復する役割を担う。
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜においては、中空糸膜の全表面に脂溶性ビタミンが存在することによって、上述した効果が発現されるものと考えられる。
ここで「中空糸膜の全表面」とは、血液と直接接する中空糸膜の内表面のみではなく、外表面や膜厚部の多孔質部分の孔内の表面も含む。血液成分のうち血球は内表面のみとしか接しないが、蛋白などの液性成分や活性酸素などの過酸化物質は拡散により膜厚部を行き来するため、多孔質部分や外表面に至る全ての膜表面が抗酸化作用に寄与する。
さらにプロセス液（例えばリーク検査時の湿潤剤、保存液、透析液など）やドライ製品であれば包装袋内の気体は外表面を含む全ての表面と接触している。このため、中空糸膜の全表面に存在する脂溶性ビタミンの総量が問題となる。言い換えれば、膜基材に埋没して液体と接触しえない脂溶性ビタミンは本実施形態で定義する「中空糸膜の全表面における脂溶性ビタミンの存在量」の対象外である。
【００２４】
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置においては、前記中空糸膜の全表面における前記脂溶性ビタミンの存在量が、前記中空糸膜１ｇあたり２ｍｇ以上１８ｍｇ以下である。
前記中空糸膜の全表面（多孔質からなる膜厚部や外表面）に存在する脂溶性ビタミンの量を定義するために、中空糸膜の重量あたりの脂溶性ビタミン量を規定する。仮に、脂溶性ビタミンの量を、中空糸膜面積（一般的に内表面積を指す）を基準にして定義すると、同じ膜面積でも膜厚が異なれば全表面積が大きく異なり、脂溶性ビタミンの総量が大きく変わるため、所定の効果を確実に得るための脂溶性ビタミンの膜面積あたりの量を規定するのは困難である。
一方、ポリスルホン系樹脂を基材とする中空糸膜の開孔度合いは、膜厚が変わってもほぼ一定であるので、体積や重量を基準とすることで、優れた効果が得られる存在量の範囲を規定することができる。
そこで、本実施形態においては、測定の再現性を重視して、中空糸膜の重量を基準として、中空糸膜の全表面における脂溶性ビタミンの存在量を規定する。
【００２５】
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置においては、上述したように、脂溶性ビタミンの前記中空糸膜全表面における存在量が前記中空糸膜１ｇあたり２ｍｇ以上１８ｍｇ以下である。好ましくは３ｍｇ以上１６ｍｇ以下であり、より好ましくは４ｍｇ以上１５ｍｇ以下である。
前記中空糸膜１ｇあたり２ｍｇ以上とすることにより、中空糸膜において実用上十分な抗酸化性能が得られる。一方において、抗酸化性能の保持と、中空糸膜における過剰な疎水化を防止し、実用上十分な血液適合性を得る観点から、中空糸膜１ｇあたり１８ｍｇ以下とする。
なお、本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜全表面に存在する脂溶性ビタミンの存在量は、中空糸膜型血液浄化装置の中空糸膜の脂溶性ビタミンをアルコール水溶液や所定の界面活性剤の水溶液で抽出した後、液体クロマトグラフィーで定量することで評価できる。
【００２６】
この際、中空糸膜全表面に存在する全ての脂溶性ビタミンを抽出する必要があり、抽出溶媒の脂溶性ビタミン溶解能力は十分に高い必要がある。一方で、中空糸膜基材であるポリスルホン系樹脂を膨潤させてしまうと、中空糸膜基材に埋没していた脂溶性ビタミンをも抽出してしまう可能性がある。このため、中空糸膜基材を膨潤させる能力を有さず、脂溶性ビタミンを十分に溶解させる能力を有する界面活性剤水溶液を抽出溶媒として用いることが好ましい。
【００２７】
中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜の全表面に存在する脂溶性ビタミンの存在量の具体的な測定方法の例を下記に示す。なお、脂溶性ビタミンの存在量の測定方法は、下記の例に限定されるものではなく、上記目的を満たす範囲で採取量、抽出溶液の濃度や量、温度、時間、通液流量、測定装置等、適宜調整することができる。
先ず、中空糸膜型血液浄化装置を分解し、中空糸膜を採取し、水洗した後、乾燥処理を施す。
続いて、乾燥後の中空糸膜を、例えば、４ｇガラス瓶に秤取し、界面活性剤の水溶液である１質量％のポリエチレングリコール−ｔ−オクチルフェニルエーテル水溶液を８０ｍＬ加え、室温で６０分間、超音波振動を加えながら脂溶性ビタミンの抽出を行う。
定量操作は液体クロマトグラフ法により行い、脂溶性ビタミン標準溶液のピーク面積から得た検量線を用いて、抽出液の脂溶性ビタミン量を求める。
【００２８】
前記液体クロマトグラフ法による定量方法の一例を下記に示す。
高速液体クロマトグラフ装置(ポンプ：日本分光ＰＵ−１５８０、検出器：島津ＲＩＤ−６Ａ、オートインジェクター：島津ＳＩＬ−６Ｂ、データ処理：東ソーＧＰＣ−８０２０、カラムオーブン：ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ５５６)に、カラム（Ｓｈｏｄｅｘ  Ａｓａｈｉｐａｋ社製ＯＤＰ−５０６Ｅ  ｐａｃｋｅｄ  ｃｏｌｕｍｎ ｆｏｒ  Ｈ ＰＬＣ）を取り付け、カラム温度４０℃ において、移動相である高速液体クロマトグラフィー用メタノールを、例えば流量１ｍＬ／ｍｉｎで通液し、紫外部の吸収ピークの面積から脂溶性ビタミン濃度を求める。この濃度から、抽出効率を１００％として、中空糸膜に含有される表面の脂溶性ビタミンの重量（ｍｇ／ｇ）を求める。
【００２９】
なお、中空糸膜を、高温等の過酷環境化に長期間保管することにより、脂溶性ビタミンは一部失活する。
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜の全表面に存在する脂溶性ビタミン量とは、過酷環境化に保管したことにより失活したものを含めた中空糸膜表面の脂溶性ビタミン存在量である。
これに対し、後述する「抗酸化能力」とは、中空糸膜表面の脂溶性ビタミン存在量のうち過酷環境化で保管したことにより失活していない脂溶性ビタミン存在量に相当する。
【００３０】
中空糸膜への脂溶性ビタミンの添加方法は、製膜時に製膜原液に脂溶性ビタミンを添加して、中空糸膜全体に脂溶性ビタミンを含有させる方法、中空内液に脂溶性ビタミン及び界面活性剤を添加して、中空糸膜内表面に脂溶性ビタミンを含有させる方法（特許第４０３８５８３号）、中空糸膜型血液浄化装置の組み立て後に、脂溶性ビタミン、脂溶性ビタミンの溶媒からなる脂溶性ビタミン溶液を、中空糸膜の中空部に流入することにより、脂溶性ビタミンを中空糸膜内表面に付着させる方法（例えば特開２００６−２９６９３１号公報）等、様々な方法が開示されているが、その他の方法も含め、いずれの方法を用いてもよい。
【００３１】
＜エステル基を有するポリマー＞
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置は、エステル基を有するポリマーを含有する。
エステル基を有するポリマーを構成するモノマーとしては、以下に限定されるものではないが、例えば、メタクリル酸エステル、アクリル酸エステルあるいはビニルアルコールとカルボン酸のエステルが挙げられる。
メタクリル酸エステル、アクリル酸のエステルとしては、以下に限定されるものではないが、例えば、メタクリル酸メチルやメタクリル酸エチル、メタクリル酸ラウリル等の脂肪族アルコールのエステル、ヒドロキシエチルメタクリレートやヒドロキシプロピルメタクリレート等の水酸基を有する脂肪族アルコールのエステルが挙げられ、さらにアミノ基やカルボン酸基、スルホン酸基等の各種の官能基を有していてもよい。
また、前記ビニルアルコールとカルボン酸のエステルとしては、以下に限定されるものではないが、例えば、酢酸ビニル、酪酸ビニル等が挙げられる。
前記エステル基を有するポリマーとしては、上述したモノマーのいずれかを選択し、単独のモノマーにより構成されるホモポリマーとしてもよいし、複数のモノマーを用いてコポリマーとしてもよい。
【００３２】
前記エステル基を有するポリマーは、ＰＳｆとＰＶＰと脂溶性ビタミンとを含有する中空糸膜に対して、過酷環境下における安定した抗酸化性能を付与する。
前記エステル基を有するポリマーは、所定の溶媒に溶解して溶液を調製し、当該溶液を中空糸膜に通液することにより中空糸膜に付与することができる。また、中空糸膜の製造工程で用いる中空内液（中空糸膜の内部凝固液）にあらかじめ溶解することでも中空糸膜に付与することができる。さらに中空糸膜の製造工程で用いる紡糸原液に溶解しても中空糸膜に付与することができる。かかる理由から前記エステル基を有するポリマーはＰＳｆを溶解しない溶媒に可溶であることが好ましく、また中空糸膜表面に存在するＰＶＰと親和性があることが、過酷環境下における安定した抗酸化性能を得るという効果を引き出す上で好ましい。特に、主鎖とエステル結合を介して結合している残基の構造や、あるいは共重合させるモノマー単位そのものを適切に選択することによりＰＳｆを溶解しない溶媒に可溶で、かつＰＶＰとの親和性が得る、という効果が得られる。
【００３３】
前記エステル基を有するポリマーを溶解するがＰＳｆを溶解しない溶媒としては、以下に限定されるものではないが、例えば、水、アルコール類、ヘキサン、トルエン等の炭化水素、フロン等の単体あるいは混合物、あるいはジメチルアセトアミド等のＰＳｆ良溶媒と水等の非溶媒との混合物等が挙げられる。
【００３４】
上述した溶媒への溶解性を調整するために、例えばアルコールやイオン性官能基等の親水性基を有するメタクリル酸エステルあるいはアクリル酸エステルと、脂肪族や芳香族からなる疎水性の高いメタクリル酸エステルあるいはアクリル酸エステルとを適度な割合で共重合させてもよい。
さらに、前記エステル基を有するポリマーに、ビニルピロリドンやエチレングリコールを共重合させることも、上述した溶媒への溶解性を制御する観点から好ましい。
上述した溶媒への溶解性の制御の観点から、エステル基を有するポリマーは、水若しくは炭素数３までのアルコール、又はそれらの混合物に溶解することが好ましく、あるいはジメチルアセトアミドの水溶液（０質量％以上７０質量％以下までの範囲のいずれか）に溶解することが好ましい。
【００３５】
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜に対する前記エステル基を有するポリマーの付与量（存在量）は、中空糸膜の抽出物におけるエステル基とＰＶＰとの相対比率により規定できる。
その具体的な測定方法の一例を下記に示す。
先ず、中空糸膜型血液浄化装置を分解し、中空糸膜を採取し、恒量となるまで４０℃以下で真空乾燥処理を施す。続いて、乾燥後の中空糸膜をガラス瓶に秤取し、エタノール（９９．５％）を加え、室温〜５０℃以下で６０分間、超音波振動を加えながら抽出を行う。この時の浴比は中空糸膜１ｇに対して抽出液が２０ｍＬとなるように調整する。抽出液をろ過し、エタノールを留去して乾固物を得る。
エステル基とＰＶＰとの相対比率は、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）により得られたスペクトルより、エステル基に由来するピーク及びＰＶＰに由来するピークの吸光度（Ａｂｓ）の比により求める。
ＩＲによる相対比率測定の一例：ＩＲ測定装置として、例えば、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｏｔｌｉｇｈｔ２００／Ｓｐｅｃｔｒｕｍ１００を用いることができる。乾固したサンプルを、例えばフッ化バリウム板の上に載せ、さらにプレスして薄く広げ、透過法で測定する。得られたスペクトルからエステル基に由来する１７２０〜１７３０ｃｍ-1付近のピークＡの吸光度（Ａｂｓ（Ａ））とポリビニルピロリドンに由来する１６６０〜１６７０ｃｍ-1付近のピークＢの吸光度（Ａｂｓ（Ｂ））を読み取る。
なお、ピーク位置が明瞭でないときは１７２５ｃｍ-1の吸光度をＡｂｓ（Ａ）、１６６５ｃｍ-1の吸光度をＡｂｓ（Ｂ）とする。それらの比（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））を算出することにより、エステル基とＰＶＰとの相対比率が得られる。
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置の中空糸膜における上記（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））は、後述するように、過酷環境下において安定した抗酸化能力を得るという観点から、０．０１以上０．３以下である。好ましくは０．０２以上０．３以下であり、より好ましくは０．０３以上０．２以下である。
【００３６】
〔中空糸膜型血液浄化装置の物性〕
＜中空糸膜の水分率＞
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置はドライタイプである。ドライタイプは、さらに、膜の含水率が数パーセント以下であるタイプ(狭義のドライタイプ)、膜が水分や保湿剤等によって適度に湿潤化されているタイプに区別することができる。後者は、狭義のドライタイプと区別してセミドライタイプと言われることがあるが、特徴はほぼ同じであるため、本明細書においては、両者を合わせてドライタイプと呼称する。
前記ドライタイプは、ウェットタイプに比べて製品重量が軽く、衝撃を加えても内部の液体が激しく動揺することが無いために中空糸膜の破損が生じ難く、しかも低温で凍結しにくいという特徴を有しており、運搬や保管という流通面で優れている。この観点から本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜の水分率は０質量％以上６００質量％以下であり、０質量％以上５００質量％以下が好ましく、０質量％以上４００質量％以下がより好ましい。
なお、中空糸膜全体の水分率は中空糸膜を恒量になるまで真空乾燥した前後の重量から、以下の式により算出できる。現実には絶乾状態の中空糸膜でも微量ながら水分を含むため、水分率の下限値は０．０１質量％以上、より具体的には０．１質量％以上となることが多い。
【００３７】
【数１】
0005638138.tif 000003
【００３８】
＜中空糸膜の内表面におけるＰＶＰの存在率＞
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜は、当該中空糸膜の内表面におけるＰＶＰの存在率が２０質量％以上９０質量％以下であることが好ましい。
ここで、中空糸膜の内表面におけるＰＶＰの存在率とは、中空糸膜の内側の最表層部（すなわち、血液が中空糸膜と接触する表面）における、ＰＳｆとＰＶＰとの質量の合計量に対する、ＰＶＰの質量の割合である。
【００３９】
中空糸膜の内表面におけるＰＶＰの存在率の測定方法としては、例えば、Ｘ線光量子スペクトル（Ｘ−ｒａｙ  ｐｈｏｔｏｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｏｐｙ：ＸＰＳ）による測定方法が挙げられる。
すなわち、中空糸膜の内側の表面をＸＰＳにより測定し、ＰＳｆとＰＶＰにそれぞれ特有な原子のピーク強度から当該表面における各原子の数の比を求め、それに基づいて得られる両化合物の重量比率から上記の存在率を算出することができる。
具体的には、中空糸膜の内側の表面部での窒素原子数（ＰＶＰ由来）と硫黄原子数（ＰＳｆ由来）とから求められる。なお、本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜については脂溶性ビタミンとエステル基を有するポリマーの存在を測定上無視している。
例えば、ＰＳｆが上記（１）式で表わされる構造単位からなるときには、下記式により、中空糸膜の内表面におけるＰＶＰの存在率を求めることができる。
【００４０】
【数２】
0005638138.tif 000004
【００４１】
ここで、前記式中、１１１はＰＶＰの繰り返し単位の式量であり、４４２はＰＳｆの繰り返し単位の式量である。上記（１）式で表されるＰＳｆ以外の他のＰＳｆの場合にも、樹脂の骨格の繰り返し単位の式量を用いて、同様に求めることができる。
【００４２】
中空糸膜内表面にＰＶＰが存在していることにより血液適合性の向上を図ることができ、かかる観点から、中空糸膜の内表面におけるＰＶＰの存在率は、上述したように、２０質量％以上９０質量％以下であることが好ましい。
このＰＶＰの存在率が２０質量％以上であることにより実用上十分な血液適合性が得られる。２７質量％以上あればより好ましく、３５質量％以上であればさらに好ましい。
一方で、中空糸膜内表面におけるＰＶＰの存在率の上限は９０質量％であることが好ましい。９０質量％を超えると、中空糸膜型血液浄化装置のプライミングを行っても中空部のエアーが抜けない、いわゆるエアー残量が急激に増大する傾向がある。エアー残量が極端に高いと血液チャンバーを超えて患者の体内にエアーを送り込んでしまう危険がある。
従って、中空糸膜の内表面におけるＰＶＰの存在率は、９０質量％以下であることが好ましく、より好ましくは８０質量％以下、さらに好ましくは５０質量％以下である。
【００４３】
〔中空糸膜型血液浄化装置の特性〕
（中空糸膜型血液浄化装置の抗酸化能力）
本実施形態における中空糸膜型血液浄化装置の抗酸化能力は、中空糸膜が脂溶性ビタミンを含有していることにより得られる。
抗酸化能力は、例えば、中空糸膜を鉄（III）や銅（II）等の遷移金属イオン水溶液と接触させてイオンを還元する能力を、α−トコフェロール純品のイオンを還元する能力を基準にとり、数値化することにより表現できる。
例えば、脂溶性ビタミンの一例として、α−トコフェロールを使用した場合には、α−トコフェロール純品の抗酸化能力を基準にとり、中空糸膜の単位重量当たりの抗酸化能力が、α−トコフェロール何ｍｇの抗酸化能力に相当するかを、単位（ｍｇ／ｇＨＦ）で表現することができる。例えば４ｍｇ／ｇＨＦであれば、中空糸膜１ｇあたりα−トコフェロール４ｍｇに相当する抗酸化能力を有することを意味する。
血液浄化療法時に抗酸化効果を得るためには抗酸化能力は高いほど好ましいが、少なくとも１ｍｇ／ｇＨＦ以上あれば効果が得られる。なお、脂溶性ビタミンを有さない通常のポリスルホン系中空糸膜型血液浄化装置の抗酸化能力は０ｍｇ／ｇＨＦである。
【００４４】
（中空糸膜型血液浄化装置の取り扱い性）
本実施形態における中空糸膜型血液浄化装置のドライタイプとしての特性、すなわちウェットタイプに比べて製品重量が軽く、衝撃を加えても内部の液体が激しく動揺することが無いために中空糸膜が破損しにくく、しかも低温条件下でも凍結しにくいという特徴は、中空糸膜の水分率を特定量に制御することにより得られる。
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜の水分率は、０質量％、すなわち完全に乾燥した状態でもよいが、通常、空気中の水分を吸湿してある程度の水分を有し、これは、本発明の効果を得る上で支障にはならない。
一方、水分率が高すぎて容器内に自由に動き回ることのできる水が多量に存在すると、重くなって取り扱いが不利になり、さらに振動や衝撃により液体が中空糸膜にダメージを与えるリスクが生じるため、好ましくない。
このため、中空糸膜の水分率は６００質量％以下とし、５００質量％以下が好ましく、４００質量％以下がより好ましい。
さらに本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を寒冷地で取り扱う場合を想定すると、水分率が高すぎると水分が凍結して中空糸膜の構造変化を伴うダメージを起こしやすくなるため、好ましくない。このため、中空糸膜全体に対する水分率は５０質量％以下がより好ましく、３０質量％以下がさらに好ましい。
【００４５】
（中空糸膜型血液浄化装置の抗酸化性能の過酷環境下での安定性）
現在市販されている脂溶性ビタミンを固定した中空糸膜型血液浄化装置の抗酸化能力は常温常湿における３年間の保管程度では変化（劣化）は認められない。しかしながら、過酷環境下では酸化変性が進行し、結果として中空糸膜型血液浄化装置の抗酸化能力が低下する可能性がある。
過酷環境下における保管による抗酸化能力の経時的安定性の評価は、経時加速試験で評価することができる。
例えば、６０℃の環境下で６日間加熱処理した後、モジュールの抗酸化能力を測定することにより評価することができる。この方法で評価したところ、脂溶性ビタミンを固定した中空糸膜型血液浄化装置である試作ドライタイプの抗酸化能力は半減してしまうことが分かった（後述する〔実施例〕中の比較例１）。抗酸化能力が大きく低下すると、抗酸化能力により発揮される臨床効果も減ずるため、その低下を抑制することが重要である。
本発明者らが鋭意検討を重ねた結果、驚くべきことにＰＳｆとＰＶＰからなる中空糸膜に特定量の脂溶性ビタミンが固定化された中空糸膜に、エステル基を有するポリマーを共存させると、過酷環境下での抗酸化能力の安定性が著しく高まることを見出した。
中空糸膜にエステル基を有するポリマーを共存させた場合、過酷環境下での保管後の抗酸化能力の低下率は、保管前と比較して５０％未満であることが好ましく、２５％以下であることがより好ましい。
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜は、ポリスルホン系樹脂、ポリビニルピロリドン、脂溶性ビタミン、及びエステル基を有するポリマーを含有する。エステル基には脂溶性ビタミンを保護する効果がある。脂溶性ビタミンの存在量が一定量に満たないと、前記過酷環境下において安定した抗酸化能力を得るという効果が得られないことから、エステル基を有するポリマーと脂溶性ビタミンとの間に何らかの相互作用があると考えられる。いずれにしても、実施例にて例示するようにその効果は明らかである。
具体的には、中空糸膜の抗酸化性能は、脂溶性ビタミンの前記中空糸膜全表面における存在量が一定量に満たないと実用上十分な値が得られず、かかる観点から、脂溶性ビタミンの存在量は、中空糸膜１ｇあたり２ｍｇ以上であることが必要であり、３ｍｇ以上が好ましく、４ｍｇ以上がさらに好ましい。
一方で脂溶性ビタミンの存在量が多すぎると、本実施形態のエステル基を有するポリマーの存在量の指標である（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））値の範囲（０．０１〜０．３）では抗酸化能力の保持が困難になり、かつ疎水性が高くなりすぎて血液適合性が低下するリスクが生じるため、１８ｍｇ以下であることが必要であり、１５ｍｇ以下であることがより好ましい。
また、エステル基を有するポリマーの存在量が少なすぎても過酷環境下において安定した抗酸化能力を得るという効果は得られず、前述した（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））の値で０．０１以上であるものとし、０．０２以上がより好ましく、０．０３以上がさらに好ましい。一方、この値が大き過ぎることは、ＰＶＰの相対濃度が不足して血液適合性を悪化させるリスクが生じるため、０．３以下であるものとし、０．２以下がより好ましく、０．１８以下がさらに好ましい。
【００４６】
〔中空糸膜型血液浄化装置の製造方法〕
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置は、先ず、中空糸膜を製造し、当該中空糸膜を用いてモジュールを作製し、脂溶性ビタミンとエステル基を有するポリマーを固定化し、滅菌処理を施すことにより得られる。
脂溶性ビタミンとエステル基を有するポリマーの固定化は後述するように独立して行ってもよく、同時に行ってもよい。さらにモジュール化する前の中空糸段階で固定化することも可能である。
【００４７】
（中空糸膜の製造工程）
中空糸膜は、公知の乾湿式製膜技術を利用することにより製造できる。
先ず、ＰＳｆとＰＶＰとを、共通溶媒に溶解し、紡糸原液を調製する。
共通溶媒としては、以下に限定されるものではないが、例えば、ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡＣと称する。）、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、スルホラン、ジオキサン等の溶媒、あるいは上記溶媒を２種類以上混合した溶媒等が挙げられる。
なお、目的とする中空糸膜の孔径制御のため、紡糸原液には水等の添加物を加えてもよい。
前記紡糸原液中のＰＳｆ濃度は、製膜可能で、かつ得られた中空糸膜が透過膜としての性能を有するような濃度の範囲であれば特に制限されず、例えば５〜３５質量％とすることが好ましく、より好ましくは１０〜３０質量％である。高い透水性能を達成するためには、ポリマー濃度は低い方がよく、１０〜２５質量％がさらに好ましい。ＰＶＰ濃度は、ＰＳｆに対するＰＶＰの混和比率が２７質量％以下であることが好ましく、より好ましくは１８〜２７質量％、さらに好ましくは２０〜２７質量％となるように調整する。ＰＳｆに対するＰＶＰの混和比率が２７質量％を超えると溶出量が増える傾向にあり、また１８質量％未満では膜表面のＰＶＰ濃度が低下し、患者の血液中の白血球濃度が急激に低下するロイコペニア症状が観察されるため好ましくない。
中空糸膜を製造する工程においては、チューブインオリフィス型の紡糸口金を用い、紡糸口金のオリフィスから紡糸原液を、該紡糸原液を凝固させるための中空内液と同時に、チューブから空中に吐出させる。
中空内液としては、水、又は水を主体とした凝固液が使用でき、目的とする中空糸膜の透過性能に応じてその組成等を決定すればよい。一般的には、紡糸原液に使用した溶剤と水との混合溶液が好適に使用される。例えば、０〜６５質量％のＤＭＡＣ水溶液等が用いられる。さらに中空内液にＰＶＰを０〜２質量％となるように添加して中空糸膜内表面のＰＶＰの存在量を調整することもできる。
紡糸口金から中空内液とともに吐出された紡糸原液は、空走部を走行させ、紡糸口金下部に設置した水を主体とする凝固浴中へ導入し、浸漬して凝固を完了させ、洗浄工程等を経て、湿潤状態の中空糸膜巻き取り機で巻き取り、中空糸膜の束を得、その後乾燥処理を行う。あるいは、上記洗浄工程を経た後、乾燥機内にて乾燥を行い、中空糸束を得てもよい。
こうして得られた中空糸膜は、中空糸膜の内表面におけるポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンとの全質量に対するポリビニルピロリドンの質量（ポリビニルピロリドンの存在率）が、２０質量％以上９０質量％以下であることが好ましく、これにより、抗血栓性、生体適合性に優れ、蛋白、血小板等の膜面付着も軽微である。
【００４８】
（中空糸膜型血液浄化装置の製造工程）
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置は、上述した中空糸膜の束を被処理液である所定の流体の出入口を有する筒状の容器に挿入し、両束端にポリウレタン等のポッティング剤を注入してポッティング層を形成して両端をシールし、その後、硬化後の余分なポッティング剤を切断除去して端面を開口させ、流体の出入口を持つヘッダーを取り付けることにより製造できる。
【００４９】
（中空糸膜への脂溶性ビタミンの固定化工程）
中空糸膜への脂溶性ビタミンの固定化工程は、製膜時に製膜原液に脂溶性ビタミンを添加して、膜全体に脂溶性ビタミンを含有させる方法、中空内液に脂溶性ビタミン及び界面活性剤を添加して、中空糸膜内表面に脂溶性ビタミンを含有させる方法（例えば、特許第４０３８５８３号及び特許文献２）、中空糸膜型血液浄化装置の組み立て後に、脂溶性ビタミン、脂溶性ビタミンの溶媒からなる脂溶性ビタミン溶液を、中空糸膜の中空部に流入することにより、脂溶性ビタミンを中空糸膜内表面に付着させる方法（例えば特開２００６−２９６９３１号公報）等、様々な方法により実施できることが開示されているが、その他の方法も含め、いずれの方法を用いてもよい。
脂溶性ビタミンの中空糸膜全表面における存在量を、前記中空糸膜１ｇあたり２ｍｇ以上１８ｍｇ以下に制御する方法も、上述した特許文献により開示された方法や、その他の方法を含め、いずれの方法を用いてもよい。
具体的には、製膜原液に脂溶性ビタミンを添加する場合は、脂溶性ビタミンの添加濃度を０．４質量％〜２質量％とすることが好ましく、より好ましくは０．８質量％〜１．５質量％に調整する。脂溶性ビタミンの添加濃度が０．４質量％よりも低いと中空糸膜における脂溶性ビタミンの表面露出量が少なくて抗酸化能力が不足する傾向があり、一方で２質量％を超えると中空糸膜の強度が急激に低下して中空糸膜の破損を生じるリスクが高まる場合がある。
さらに形成された中空糸膜を乾燥状態で１００℃〜１８０℃、好ましくは１１０〜１８０℃の範囲で熱処理を加えることにより、脂溶性ビタミンの含有量が同一の中空糸膜でも、より多くの脂溶性ビタミンを表面に偏在させることが出来る。加熱温度が１００℃を下回ると偏在効果が発生せず、一方で１８０℃を超えると中空糸膜が軟化して透過性能が大きく変化するため好ましくない。
中空内液に添加する場合は脂溶性ビタミンの濃度を０．０１〜１０質量％とすることが好ましく、より好ましくは０．１〜５質量％の範囲で調整し、かつ界面活性剤を脂溶性ビタミンに対して１／１０〜２倍の量で添加するのが好ましい。
組み立てられた中空糸膜型血液浄化装置に脂溶性ビタミン溶液をコーティングする場合は５０〜８０質量％のプロパノール等のアルコール水溶液に脂溶性ビタミンを０．１〜２．０質量％溶解したコーティング液を通液して所定時間、例えば３０秒〜６０分間、好ましくは１〜１０分間液をなじませ、ついでエアーブローにより過剰なコーティング液を吹き飛ばしてから乾燥により溶媒を除去すればよい。
【００５０】
（中空糸膜へのエステル基を有するポリマーの固定化工程）
中空糸膜へのエステル基を有するポリマーの固定化工程は、脂溶性ビタミンの固定と同様の方法を使用することにより実施できる。
また、脂溶性ビタミンの固定の次工程で行ってもよく、脂溶性ビタミンの固定の前工程として行ってもよい。
脂溶性ビタミンとエステル基を有するポリマーの混合溶液を作製して中空糸膜にコーティングする等して同時に固定化する方法も、生産合理性の上で好ましい。
溶液にて中空糸膜にコーティングする場合、溶媒の乾燥除去は、エアーや窒素等のガスを通気したり、真空乾燥したりすればよく、特に方法は限定されない。また、その際の温度も特に限定されない。
上述した（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））は、エステル基を有するポリマーの固定化において、上述した脂溶性ビタミンと同様の方法で調整することにより０．０１以上０．３以下に制御できる。
例えば中空内液にエステル基を有するポリマーを添加する場合は、好ましくは５０〜２００００ｐｐｍ、より好ましくは５００〜２０００ｐｐｍの濃度であらかじめ中空内液に溶解しておけばよい。
中空糸膜の中空部に通液してコーティングする場合は、好ましくは５０〜２００００ｐｐｍ、より好ましくは５００〜２０００ｐｐｍの濃度でコーティング液を作製し、通液後に所定時間、例えば３０秒〜６０分間、好ましくは１〜１０分間液をなじませ、ついでエアーブローにより過剰なコーティング液を吹き飛ばしてから乾燥により溶媒を除去すればよい。
【００５１】
（滅菌処理工程）
上述した中空糸膜型血液浄化装置に対して、滅菌処理を施す。
滅菌方法には放射線滅菌法、蒸気滅菌法等、いずれでも選択できる。
脂溶性ビタミンを多量に含む中空糸膜は、極度な加熱により中空糸破損を起こすリスクが生じるため、放射線滅菌法が好ましい。
放射線滅菌法には、電子線、ガンマ線、エックス線等を用いることができるが、いずれを用いてもよい。
放射線の照射線量は、γ線や電子線の場合は通常５〜５０ｋＧｙであるが、２０〜４０ｋＧｙの線量範囲で照射することが好ましい。
このような条件下で放射線滅菌することにより、中空糸膜を構成するＰＶＰは部分架橋され、良好な血液適合性を維持したままＰＶＰの溶出を抑制することができる。
【実施例】
【００５２】
以下、具体的な実施例及び比較例を挙げて説明するが、本発明は、以下の実施例に限定されるものではない。
先ず、実施例に用いた各種測定方法について説明する。【００５３】
〔中空糸膜の全表面における脂溶性ビタミンの存在量〕
中空糸膜の全表面における脂溶性ビタミンの存在量を、以下のようにして測定した。
中空糸膜型血液浄化装置を分解して中空糸膜を採取し、水洗した後、４０℃で真空乾燥した。
乾燥後の中空糸膜４ｇをガラス瓶に秤取し、１質量％のトリトンＸ−１００（キシダ化学、化学用）水溶液を８０ｍＬ加え、室温で６０分間、超音波振動を加えながら、脂溶性ビタミンの抽出を行った。
定量操作は、液体クロマトグラフ法により行い、脂溶性ビタミン標準溶液のピーク面積から得た検量線を用いて、抽出液の脂溶性ビタミン量を求めた。
すなわち、高速液体クロマトグラフ装置(ポンプ：日本分光ＰＵ−１５８０、検出器：島津ＲＩＤ−６Ａ、オートインジェクター：島津ＳＩＬ−６Ｂ、データ処理：東ソーＧＰＣ−８０２０、カラムオーブン：ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ５５６)に、カラム（Ｓｈｏｄｅｘ  Ａｓａｈｉｐａｋ社製  ＯＤＰ−５０６Ｅ ｐａｃｋｅｄ  ｃｏｌｕｍｎ ｆｏｒ  ＨＰＬＣ）を取り付け、カラム温度４０℃において、移動相である高速液体クロマトグラフィー用メタノールを流量１ｍＬ／ｍｉｎで通液し、紫外部の吸収ピークの面積から脂溶性ビタミン濃度を求めた。
この濃度から、抽出効率を１００％として、中空糸膜の全表面に存在する脂溶性ビタミンの質量（ｍｇ／ｇ）を求めた。中空糸膜全表面に存在する脂溶性ビタミンの質量とは、中空糸膜全表面から抽出された脂溶性ビタミンの質量である。
なお、滅菌処理により部分酸化した脂溶性ビタミンも中空糸膜の全表面に存在する脂溶性ビタミン量に含めた。このため、部分酸化した脂溶性ビタミン量を定めるべく、予め検量線作成に用いる脂溶性ビタミンを空気中で５０ｋＧｙの放射線に当て、部分酸化した脂溶性ビタミンの吸収ピークを予め定めておき、面積計算に用いるピーク群に含め、加算した。【００５４】
〔エステル基を有するポリマーの存在率の指標（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））の測定〕
エステル基を有するポリマーの存在率の指標（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））は、以下の方法により測定した。
中空糸膜型血液浄化装置を分解して中空糸膜を採取し、４０℃で恒量になるまで真空乾燥した。
乾燥後の中空糸膜１ｇとエタノール（９９．５％、和光純薬）２０ｍＬとをガラス瓶に秤取した。
超音波振とう機として、ＳＯＮＩＣＯＲ  ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴ  ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ製のＳＯＮＩＣＯＲ  ＤＳＣ−１０３ＴＨを用い、超音波振とう下で室温２５℃のもとで１時間抽出した。抽出の間、振とう機の内部温度は約４０℃まで上昇した。
抽出液をろ過し、真空乾燥によりエタノールを留去し、乾固することにより乾固物を得た。
ＩＲ測定装置として、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｏｔｌｉｇｈｔ２００／Ｓｐｅｃｔｒｕｍ１００を用いた。
前記乾固物のサンプルをフッ化バリウム板の上にのせ、さらにプレスして薄く広げ、透過法で吸光度を測定した。測定範囲は７５０〜４０００ｃｍ-1で行い、積算回数は１６回とした。
得られたスペクトルからエステル基に由来する１７２０〜１７３０ｃｍ-1付近のピークＡの吸光度（Ａｂｓ（Ａ））と、ポリビニルピロリドンに由来する１６６０〜１６７０ｃｍ-1付近のピークＢの吸光度（Ａｂｓ（Ｂ））を読み取った。なお、ピーク位置が明瞭でないときは１７２５ｃｍ-1の吸光度をＡｂｓ（Ａ）、１６６５ｃｍ-1の吸光度をＡｂｓ（Ｂ）とした。【００５５】
具体的なＡｂｓ（Ａ）とＡｂｓ（Ｂ）の読み取り方法を、スペクトルの一例である図１を参照しつつ説明する。
なお、図１〜図３において、横軸は波数を示し、縦軸は、吸光度を示す。
図１中、スペクトルの１５００〜１９００ｃｍ-1の範囲に注目し、１８００ｃｍ-1付近の最も吸光度が低い点と１５５０ｃｍ-1付近の最も吸光度の低い点とを直線で結んでベースラインを引いた（図１中、破線１）。このようにして定めたベースラインを元に、Ａｂｓ（Ｂ）、Ａｂｓ（Ａ）を読み取った（それぞれ一点鎖線２、二点鎖線３）。
それらの比（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））を算出し、エステル基とＰＶＰとの相対比率を算出した。
なお、図１においては、Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ）＝０．３、図２においては、一点鎖線２と二点鎖線４を用いてそれぞれＡｂｓ（Ｂ）、Ａｂｓ（Ａ）を読み取り、Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ）＝０．０１、図３においてはＡｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ）＝０の例を示した。すなわち、図１、図２は、本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置の中空糸膜をエタノールで抽出して得られた抽出物の赤外線スペクトルの一例であり、いずれもエステル基に由来する１７２０〜１７３０ｃｍ-1付近のピーク又はショルダーが認められる。
図３は、従来技術であるエステル基を有するポリマーを含有しない中空糸膜型血液浄化装置の中空糸膜をエタノールで抽出して得られた抽出物の赤外吸収スペクトルの一例であり、エステル基に由来する１７２０〜１７３０ｃｍ-1付近のピークが認められなかった。【００５６】
〔中空糸膜の水分率の測定〕
中空糸膜の水分率は、以下のようにして測定した。
中空糸膜型血液浄化装置を解体して中空糸膜を取り出し、中空糸膜を恒量になるまで真空乾燥し、乾燥前後の重量から、以下の式により算出した。【００５７】
【数３】
0005638138.tif 000005
【００５８】
〔中空糸膜の内表面におけるＰＶＰの存在率〕
中空糸型血液処理装置を解体して中空糸膜を取り出した。
中空糸膜を紐で縛って５０本×２０ｃｍ程度の束とし、蒸留水を張ったバットに一晩浸漬した。なお、バットの蒸留水は常時新鮮な蒸留水を補給し、オーバーフローさせた。
中空糸膜の束を取り出し、５ｃｍに切断し、−４０℃のフリーザーに入れて凍結させた。０．３〜０．４ｔｏｒｒ程度の真空度にて一晩の間、凍結乾燥を行った。乾燥した中空糸膜を縦方向に切り開いて内面を露出させ、両面テープ上に数本並べたものを試料とした。測定は、Ｘ線光電子分光装置（サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社製、ＥＳＣＡＬＡＢ２５０）を用い、以下の条件にて行った。
測定条件
励起源：ｍｏｎｏ．ＡｌＫα  １５ｋＶ×１０ｍＡ
取込領域
Ｓｕｒｖｅｙ  ｓｃａｎ：０〜１，１００ｅＶ
Ｎａｒｒｏｗ  ｓｃａｎ：Ｃ１ｓ、Ｏ１ｓ、Ｎ１ｓ、Ｓ２ｐ
ＰａｓｓＥｎｅｒｇｙ  ：１００ｅＶ
得られたＮａｒｒｏｗ  Ｓｃａｎスペクトルの面積強度から装置のライブラリ相対感度係数を用いて元素濃度を求め定量計算した。用いた相対感度係数は、Ｃ１ｓ：０．２９６、Ｏ１ｓ：０．７１１、Ｓ２ｐ：０．６６６、Ｎ１ｓ：０．４７７である。
以下、一例としてポリスルホン系樹脂として上記式（１）に示すポリスルホンを、親水性高分子としてポリビニルピロリドンを用いた中空糸膜の場合で説明する。
測定により得られたＳ２ｐはポリスルホンに由来し、Ｎ１ｓはポリビニルピロリドンに由来する。ポリスルホンの繰り返し単位の式量は４４２であり、ポリビニルピロリドンの繰り返し単位の式量は１１１である。Ｓ２ｐの元素濃度をＳ、Ｎ１ｓの元素濃度をＮとしたときに、中空糸膜の内表面におけるポリビニルピロリドンの存在率を、以下の式により求めた。【００５９】
【数４】
0005638138.tif 000006
【００６０】
後述する実施例において、前記中空糸膜の内表面におけるポリビニルピロリドンの存在率は、いずれも２０質量％以上９０質量％以下であった。【００６１】
〔製造直後の抗酸化能力〕
製造直後の中空糸膜型血液浄化装置の抗酸化能力について、以下の方法により測定した。
先ず、塩化第二鉄６水和物を純水に溶解し、０．３ｗ／ｖ％（溶液１００ｍＬ中の溶質の量（ｇ））水溶液を調製した。
中空糸膜型血液浄化装置を分解して中空糸膜を採取し、水洗した後、４０℃で真空乾燥した。
乾燥後の中空糸膜１ｇと塩化第二鉄水溶液２０ｍＬとをガラス瓶に秤取し、６０ｍｍＨｇで１０分間脱泡した後、振とう下で３０℃×４時間インキュベートした（中空糸膜表面に存在する脂溶性ビタミンが鉄（III）イオンを還元し、鉄（II）が生じる。）。
インキュベートした水溶液を２．６ｍＬ、エタノール０．７ｍＬ、別途調製した０．５ｗ／ｖ％の２，２’−ビピリジルエタノール水溶液０．７ｍＬを混合し、振とう下で３０℃×３０分間インキュベートした（鉄（II）とビピリジルとが錯体を形成し、呈色する）。
分光計を用いて、呈色した液の５２０ｎｍにおける吸光度を測定した。
中空糸膜の代わりに、濃度既知の脂溶性ビタミンエタノール溶液を用いて、同様のインキュベーション、呈色反応、吸光度の測定を行って、検量線を作成し、中空糸膜１ｇが発現する抗酸化能力を、脂溶性ビタミンの重量相当値として求めた（小数点以下第一位を四捨五入した）。
中空糸膜１ｇあたりの中空糸膜表面に存在する、脂溶性ビタミンの重量相当値が１ｍｇ以上の場合を抗酸化能力が良好であると判断し○、１ｍｇ未満である場合を抗酸化能力が良好でないと判断して×とした。【００６２】
〔過酷環境保管後の抗酸化能力〕
後述する実施例及び比較例の中空糸膜型血液浄化装置（有効膜面積１．５ｍ2）を６０℃の恒温槽の中で６日間保管することにより加熱処理し、その後、前述した〔製造直後の抗酸化能力〕と同様の方法で加熱処理品の抗酸化能力を測定した。
加熱処理品の抗酸化能力が１ｍｇ未満であるか、製造直後の抗酸化能力対比で半分以下になっている場合は抗酸化能力の安定性が低いと判断して×、そうでなければ安定性が高いと判断して○とした。【００６３】
〔中空糸膜型血液浄化装置〕
（実施例１）
ＰＳｆ（ソルベイ・アドバンスド・ポリマーズ社製、Ｐ−１７００）：１７質量部
ＰＶＰ（アイ・エス・ピー社製、Ｋ−９０）：４質量部
ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡＣ）：７９質量部
からなる均一な紡糸原液を調製した。
ここで、ＰＳｆはポリスルホン系樹脂、ＰＶＰはポリビニルピロリドンを表す。
中空内液には、ＤＭＡＣの４２質量％水溶液を用い、紡糸原液とともに、紡糸口金から吐出させた。
その際、乾燥後の膜厚を４５μｍ、内径を１８５μｍに合わせるように紡糸原液及び中空内液の吐出量を調整した。
吐出した紡糸原液を５０ｃｍ下方に設けた水よりなる６０℃の凝固浴に浸漬し、３０ｍ／分の速度で凝固工程、水洗工程（水洗処理）を通過させた後に乾燥機に導入し、１２０℃で４分間乾燥後、クリンプを付与してポリスルホン系中空糸膜を巻き取った。
次に、巻き取った１００００本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が１．５ｍ2となるように設計したプラスチック製筒状容器に装填し、その両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。
２−プロパノール（和光純薬工業（株）製  特級）５７質量部と蒸留水（大塚製薬）４３質量部からなる水溶液にポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリラート）（平均分子量２００００、ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ製  Ｐｏｌｙ（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）、以下、ｐ−ＨＥＭＡと略す。）とα−トコフェロール（和光純薬工業（株）製  特級）とをそれぞれ濃度０．１質量％、０．７質量％となるように溶解し、均一な溶液を得た。
前記溶液を開口端から中空糸膜内に１２０ｍＬ通液し、２分間なじませた後、０．３ＭＰａのエアーで１０秒間フラッシュした。次いで４０℃の乾燥窒素を通気しつつ４時間乾燥した。乾燥後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。
血液流出入側ノズルに栓を施した後、γ線を２５ｋＧｙ照射して有効膜面積１．５ｍ2の中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は中空糸膜１ｇあたり５ｍｇであり、乾燥した中空糸膜を抽出して測定した（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））値は０．１であり、水分率は０質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表１に示した。【００６４】
（実施例２）
２−プロパノール５７質量部と蒸留水４３質量部とからなる水溶液に、ｐ−ＨＥＭＡとα−トコフェロールとを、それぞれ濃度０．０１質量％、０．７質量％となるように溶解し、均一な溶液を得た。当該溶液を用いて中空糸膜内に通液を行った。その他の条件は、実施例１と同様の操作により中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり５ｍｇであり、乾燥した中空糸膜を抽出して測定した（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））値は０．０１であり、水分率は０質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表１に示した。【００６５】
（実施例３）
２−プロパノール５７質量部と蒸留水４３質量部とからなる水溶液に、ｐ−ＨＥＭＡとα−トコフェロールとを、それぞれ濃度０．２質量％、０．７質量％となるように溶解し、均一な溶液を得た。当該溶液を用いて中空糸膜内に通液を行った。その他の条件は、実施例１と同様の操作により中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり５ｍｇであり、乾燥した中空糸膜を抽出して測定した（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））値は０．３であり、水分率は０質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表１に示した。【００６６】
（実施例４）
２−プロパノール５７質量部と蒸留水４３質量部とからなる水溶液に、ｐ−ＨＥＭＡとα−トコフェロールとを、それぞれ濃度０．１質量％、０．３質量％となるように溶解し、均一な溶液を得た。当該溶液を用いて中空糸膜内に通液を行った。その他の条件は、実施例１と同様の操作により中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり２ｍｇであり、乾燥した中空糸膜を抽出して測定した（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））値は０．１であり、水分率は０質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表１に示した。【００６７】
（実施例５）
２−プロパノール５７質量部と蒸留水４３質量部とからなる水溶液に、ｐ−ＨＥＭＡとα−トコフェロールとを、それぞれ濃度０．１質量％、３質量％となるように溶解し、均一な溶液を得た。当該溶液を用いて中空糸膜内に通液を行った。その他の条件は、実施例１と同様の操作により中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり１８ｍｇであり、乾燥した中空糸膜を抽出して測定した（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））値は０．１であり、水分率は０質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表１に示した。【００６８】
（実施例６）
２−プロパノール５７質量部と蒸留水４３質量部とからなる水溶液に、ポリ（２−ヒドロキシプロピルメタクリラート）（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ製Ｐｏｌｙ（２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）、以下、ｐ−ＨＰＭＡと略す。）とα−トコフェロールとを、それぞれ濃度０．１質量％、０．７質量％となるように溶解し、均一な溶液を得た。当該溶液を用いて中空糸膜内に通液を行った。その他の条件は、実施例１と同様の操作により中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり５ｍｇであり、乾燥した中空糸膜を抽出して測定した（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））値は０．１であり、水分率は０質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表１に示した。【００６９】
（実施例７）
実施例１と同様にして中空糸膜内に溶液の通液、エアーフラッシュ、４０℃の乾燥窒素の通気による４時間の乾燥を行った後、蒸留水を開口端から中空糸膜内に１２０ｍＬ通液し、０．３ＭＰａのエアーで１０秒間フラッシュした。次いで両端部にヘッダーキャップを取り付けた。
血液流出入側ノズルに栓を施した後、γ線を２５ｋＧｙ照射して有効膜面積１．５ｍ2の中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり５ｍｇであり、乾燥した中空糸膜を抽出して測定した（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））値は０．１であり、水分率は６００質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表１に示した。【００７０】
（実施例８）
２−プロパノール５７質量部と蒸留水４３質量部からなる水溶液にＳｔｙｌｅｚｅｒ２０００（ＩＳＰ製；ＰＶＰとメタクリル酸ラウリルとアクリル酸との共重合体）とα−トコフェロールとを、それぞれ濃度０．７質量％、０．７質量％となるように溶解し、均一な溶液を得た。当該溶液を用いて中空糸膜内に通液を行った。その他の条件は、実施例１と同様の操作により中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり５ｍｇであり、乾燥した中空糸膜を抽出して測定した（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））値は０．２であり、水分率は０％であった。
諸性能を測定した結果を下記表１に示した。【００７１】
（実施例９）
２−プロパノール５７質量部と蒸留水４３質量部とからなる水溶液に、ｐ−ＨＥＭＡとα−トコフェロールとニコチン酸（±）−α−トコフェロール（和光純薬製）とを、それぞれ濃度０．１質量％、０．３５質量％、０．３５質量％となるように溶解し、均一な溶液を得た。当該溶液を用いて中空糸膜内に通液を行った。その他の条件は、実施例１と同様の操作により中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり５ｍｇであり、乾燥した中空糸膜を抽出して測定した（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））値は０．１であり、水分率は０質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表１に示した。【００７２】
（比較例１）
２−プロパノール５７質量部と蒸留水４３質量部とからなる水溶液に、α−トコフェロールを濃度０．７質量％となるように溶解し、均一な溶液を得た。当該溶液を用いて中空糸膜内に通液を行った。その他の条件は、実施例１と同様の操作により中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり５ｍｇであり、乾燥した中空糸膜を抽出して測定した（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））値は０であり、水分率は０質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表２に示した。
過酷環境保管後の抗酸化能力の低下が大きく、本発明の課題を達成できなかった。【００７３】
（比較例２）
２−プロパノール５７質量部と蒸留水４３質量部とからなる水溶液にｐ−ＨＥＭＡとα−トコフェロールとをそれぞれ濃度０．００５質量％、０．７質量％となるように溶解し、均一な溶液を得た。当該溶液を用いて中空糸膜内に通液を行った。その他の条件は、実施例１と同様の操作により中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり５ｍｇであり、乾燥した中空糸膜を抽出して測定した（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））値は０．００５であり、水分率は０質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表２に示した。
過酷環境保管後の抗酸化能力の低下が大きく、本発明の課題を達成できなかった。【００７４】
（比較例３）
２−プロパノール５７質量部と蒸留水４３質量部とからなる水溶液にｐ−ＨＥＭＡとα−トコフェロールとをそれぞれ濃度０．１質量％、０．１２質量％となるように溶解し、均一な溶液を得た。当該溶液を用いて中空糸膜内に通液を行った。その他の条件は、実施例１と同様の操作により中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり１ｍｇであり、乾燥した中空糸膜を抽出して測定した（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））値は０．１であり、水分率は０質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表２に示した。
過酷環境保管後の抗酸化能力の低下が大きく、本発明の課題を達成できなかった。【００７５】
（比較例４）
エステル基を有するポリマーの代わりにエステル基を有さないポリマーとしてＰＶＰを用いた。２−プロパノール５７質量部と蒸留水４３質量部とからなる水溶液にＰＶＰとα−トコフェロールとをそれぞれ濃度０．１質量％、０．７質量％となるように溶解し、均一な溶液を得た。当該溶液を用いて中空糸膜内に通液を行った。その他の条件は、実施例１と同様の操作により中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり５ｍｇであり、乾燥した中空糸膜を抽出して測定した（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））値は０であり、水分率は０質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表２に示した。
過酷環境保管後の抗酸化能力の低下が大きく、本発明の課題を達成できなかった。【００７６】
（比較例５）
エステル基を有するポリマーの代わりにエステル基を有さないポリマーとしてＰｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ  ５００、０００（和光純薬；ポリエチレングリコール、以下、ＰＥＧと略す。）を用いた。２−プロパノール５７質量部と蒸留水４３質量部からなる水溶液にＰＥＧとα−トコフェロールとを、それぞれ濃度０．１質量％、０．７質量％となるように溶解し、均一な溶液を得た。当該溶液を用いて中空糸膜内に通液を行った。その他の条件は、実施例１と同様の操作により中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり５ｍｇであり、乾燥した中空糸膜を抽出して測定した（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））値は０、水分率は０質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表２に示した。
過酷環境保管後の抗酸化能力の低下が大きく、本発明の課題を達成できなかった。【００７７】
【表１】
0005638138.tif 000007
【００７８】
【表２】
0005638138.tif 000008
【００７９】
表１、表２中、「ｐ−ＨＥＭＡ」は、ポリヒドロキシルエチルメタクリレートを示す。
「ｐ−ＨＰＭＡ」は、ヒドロキシプロピルメタクリレートを示す。
「Ｓｔｙｌｅｚｅｒ２０００」は、ＰＶＰとメタクリル酸ラウリルとアクリル酸との共重合体を示す。
「ＰＶＰ」は、ポリビニルピロリドンを示す。
「ＰＥＧ」は、ポリエチレングリコールを示す。【００８０】
実施例１〜８の中空糸膜型血液浄化装置は、いずれも実用上良好な抗酸化性能と軽量性（水分率が低い）を有しており、過酷環境下における抗酸化性能安定性の高いことが分かった。【００８１】
本出願は、２０１１年７月２７日に日本国特許庁へ出願された、日本特許出願、特願２０１１−１６４７８８に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
【産業上の利用可能性】
【００８２】
本発明の中空糸膜型血液浄化装置は、広い国土での長期間のトラック輸送や熱帯（赤道）を航行する船輸送等により、想定外の高温環境下に長時間に亘って置かれる場合等、現在の主要な使用現場である日本や欧米諸国で一般的な保管形態に置かれる場合のみならず、過酷環境下での保管に耐え、様々な地域で血液体外循環療法を施行する中空糸膜型血液浄化装置として産業上の利用可能性を有している。
【符号の説明】
【００８３】
１  １８００ｃｍ-1付近の最も吸光度が低い点と１５５０ｃｍ-1付近の最も吸光度が低い点を直線で結んだベースライン（破線）
２  ポリビニルピロリドンに由来する１６６０〜１６７０ｃｍ-1付近のピークＢの吸光度（Ａｂｓ（Ｂ））（一点鎖線）
３  エステル基に由来する１７２０〜１７３０ｃｍ-1付近のピークＡの吸光度（Ａｂｓ（Ａ））（二点鎖線）
４  エステル基に由来する１７２０〜１７３０ｃｍ-1付近のピークＡの吸光度（Ａｂｓ（Ａ））（二点鎖線の上下の矢印で挟まれた高さ）
【図１】
0005638138.tif 000009
【図２】
0005638138.tif 000010
【図３】
0005638138.tif 000011