(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−アミノサリチル酸、５−アミノサリチル酸、オルサラジン（５，５’−アゾ−ビスサリチル酸）、バルサラジド、４，５’−アゾ−ビスサリチル酸、４，４’−アゾ−ビスサリチル酸、５，４’−アゾ−ビスサリチル酸、スルファサラジン、並びにこれらの製薬的に受容される塩から選択されるアミノサリチレート活性剤を含むコアと、該コア上に適用されるバリヤー又はシーラント層であって、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びキサンタンガムから選択される透過性又は溶解性の作用剤であるバリヤー又はシーラント層と、非腸溶性であるか又はその透過性と溶解性が周囲ｐＨによって変化しないポリマー系とを含む、それを必要とする対象に投与するための医薬組成物であって、
該コア、該バリヤー又はシーラント層及び該ポリマー系は、該組成物が以下の溶解プロフィルを達成するように設けられている：米国薬局方ＩＩ型装置（パドル式）で、試験のためのｐＨ６．８緩衝液中、３７℃及び５０ｒｐｍにおいて試験した場合に、溶解プロフィルが、１時間：１０％以下の薬物放出；２時間：２０％以下の薬物放出；３時間：３０％以下の薬物放出；４時間：４０％以下の薬物放出；６時間：５０％以下の薬物放出；及び１２時間：２５％から１００％までの薬物放出；
そして投与したときに、該組成物が（ａ）１０：１以上の活性剤代謝産物対活性剤の総尿回収又は総血漿（ＡＵＣ）比率及び５：１以上の活性剤代謝産物対活性剤のＣｍａｘ比率から選択される少なくとも１つの比率；並びに（ｂ）活性剤投与量の３０％を超えて１００％までが活性剤代謝産物及び活性剤として尿中に排泄されることを示す医薬組成物。
【請求項２】
米国薬局方ＩＩ型装置（パドル式）で、試験のためのｐＨ６．８緩衝液中、３７℃及び５０ｒｐｍにおいて試験した場合に、溶解プロフィルが、１時間：５％以下の薬物放出；２時間：１０％以下の薬物放出；３時間：５％から３０％までの薬物放出；４時間：１０％から４０％までの薬物放出；６時間：２０％から５０％までの薬物放出；及び１２時間：４０％から１００％までの薬物放出である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
該コアが即時放出コアである、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
該コアが調節放出マトリックスコアである、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
アミノサリチレート及び／又はサリチル酸が４−アミノサリチル酸又はその製薬的塩である、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
４−アミノサリチル酸が４−アミノサリチル酸ナトリウムである、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
該アミノサリチレート活性剤が、オルサラジン(５，５’−アゾ−ビスサリチル酸)、バルサラジド、４，５’−アゾ−ビスサリチル酸、４，４’−アゾ−ビスサリチル酸、及びこれらの製薬的に受容される塩から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
キャリヤー、充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、溶解抑制剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤、滑沢剤、安定剤、着色剤、緩衝剤、分散剤、保存剤、有機酸、及び有機塩基から選択される少なくとも１種類の製薬的に受容される賦形剤をさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項９】
活性剤代謝産物対活性剤の総尿回収比率が２０：１より大きい、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
活性剤代謝産物対活性剤の総尿回収比率が１００：１より大きい、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
活性剤代謝産物対活性剤のＣｍａｘ比率が１０：１以上である、請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
アミノサリチレート活性剤の投与量が１００ｍｇから８０００ｍｇまでの範囲である、請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
該投与量が、１回投与量及び分割投与量から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
炎症性腸疾患の治療用である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
調節放出製剤である、請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
該調節放出製剤が、遅延放出及び延長放出から選択される性質を有する放出プロフィルを示す、請求項１５記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国仮特許出願No.60/499,365（Sep.3, 2003出願）の優先権を主張する、米国特許出願No.10/930,743(Sep.1,2004出願)の一部係属である米国特許出願No.11/371,958(Mar.10,2006出願)の優先権を主張する、これらの特許出願は、それらの全体で本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、炎症性腸疾患を治療するための方法と製剤に関する。該方法と製剤は、腸の患部に４−アミノサリチル酸及び／又は５−アミノサリチル酸並びにこれらの製薬的に受容される塩、エステル及びプロドラッグの有効濃度をデリバリーするための方法と製剤を非限定的に包含する。該方法と製剤は、患部への薬物デリバリーに備える慣用的要素及び／又は調節放出要素を含む。本発明の方法と製剤によって治療可能な疾患及び状態は、クローン病及び潰瘍性大腸炎を包含する。
【０００３】
胃腸状態は、重大な世界的規模の健康問題を引き起こす。炎症性腸疾患（この種類は、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含めた、或る範囲の疾患を包含する）は、合衆国において毎年ほぼ１００万人を冒している。
【０００４】
腸の最も一般的な炎症状態の２つ、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）は、集約的に、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）として知られる。これらの状態は、近位腸（胃と上部小腸）ではなく遠位腸（下部小腸、大腸、及び直腸）の疾患である。これらの２つのうち、潰瘍性大腸炎は主として大腸を冒すが、クローン病は遠位小腸も同様に冒す。
【０００５】
ＵＣとＣＤは別個の状態であるが、両方を治療するために同じ薬物が共通に用いられる。これらの治療に共通に用いられる薬物は、ステロイド（例えば、ブデソニドとその他のコルチコステロイド、及び例えばプレドニゾンとヒドロコルチゾンのような副腎ステロイド）；例えばインターロイキン−１０のようなサイトカイン；抗生物質；例えばアザチオプリン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、シクロスポリン、及び抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）製剤（例えば、溶解性ＴＮＦ受容体及びＴＮＦに高められた抗体(antibodies raised to TNF) のような免疫調節剤；並びに例えば亜鉛のような抗炎症剤を包含する。ＩＢＤのために最も一般的に指定される作用剤は、サルファサラジン（サリチル−アゾ−スルファピリジン若しくは“ＳＡＳＰ”）及び関連５−アミノサリチル酸（“５−ＡＳＡ”）製品を包含する。
【０００６】
ＳＡＳＰが大腸菌(colonic bacteria)によって分解されて、スルファピリジン（“ＳＰ”）と５−ＡＳＡを生じることが認められており、これらのうちの５−ＡＳＡは主要な活性成分であると考えられる。結腸中に放出される５−ＡＳＡは吸収され難く、遠位腸の細胞内で局部的に作用すると一般に考えられている。
【０００７】
ＳＰは大規模に吸収され、種々な副作用を付随するので、研究者らはＩＢＤの治療薬として５−ＡＳＡを単独で使用することを提案している。実際に、５−ＡＳＡ又はメサラミンは、ＩＢＤの一般的治療薬として現在確立されており、この目的のために広く処方されて、用いられている。しかし、５−ＡＳＡはまだ、以下で詳細に述べる副作用を含めた問題を有する。さらに、５−ＡＳＡは、その作用部位と作用機構及び遠位腸の細胞へのデリバリー効率に関連した、高い１日用量（１．５ｇ／日〜４ｇ／日）、低い反応と寛解率及び高い再発率に反映される、最適とは言えない効力プロフィルを有する。
【０００８】
５−ＡＳＡの投与は、そのデリバリーに付随する幾つかの併発症によって妨げられる。例えば、該化合物は胃液中で不安定であり、小腸からのその大規模な吸収は、治療効果の部位であり、好ましいデリバリー部位である、腸の遠位部位におけるそのアバイラビリティを低下させて、それによって高い投与量を必要とする。理想的には、該化合物は、変化しない形（即ち、親化合物として）で遠位腸（回腸及び結腸）に達するべきであるが、そこから親化合物として全身循環中に吸収されるべきではない。親化合物としての近位及び／又は遠位部位から全身循環中への吸収は、吸収された薬物とその全身効果に付随する副作用を生じる。
【０００９】
該投与形が遠位腸に達したならば、該化合物は放出されて、遠位腸の腸細胞における最大代謝に調和した速度で吸収されることになる。それ故、遠位腸の腸細胞（即ち、該薬物の作用部位）は薬物の活性形（即ち、親化合物）に最大に暴露される、したがって、必要な投与量と、さらには、親化合物への全身暴露とは最小になり、前全身的代謝（即ち、腸の腸細胞中での代謝）を最大にすることによって、その関連副作用は最小になる。
【００１０】
既存の経口５−ＡＳＡに基づく療法は２つの主要なカテゴリーに入る。１つは、調節放出製剤（ＭＲ）に基づく医薬投与形の使用を必要として、他方は、プロドラッグに基づくものである。投与形に基づくアプローチに関連して、種々な調節放出形が開発されており、記述されている。延長／持続放出製剤と遅延放出製剤の両方が、上部腸における５−ＡＳＡの放出を制限して、その放出を遠位腸中に集中させるという意図で開発されている。
【００１１】
例えば、持続放出製剤（PENTASA（登録商標））が長年にわたって認可されて、使用されている。PENTASA（登録商標）は５−ＡＳＡを連続的に放出し、約５０％は小腸で放出され、５０％は大腸での放出に利用可能であり、その認可されたラベル形は２０〜３０％の全身吸収を報告している。遠位腸では、５−ＡＳＡはPENTASA（登録商標）から不完全に放出され、吸収され難いので、この吸収は、遠位腸からの低レベルの吸収の他に、この製剤の近位放出と吸収特徴を反映している。PENTASA（登録商標）に関するＰＤＲデータシート参照。さらに、この吸収は、未変化５―ＡＳＡ（吸収された薬物の約１７％）とそのアセチル化代謝産物（吸収された薬物の約８３％）の両方への全身暴露を示している。親化合物として吸収される５−ＡＳＡの相対的に高い割合は、腸代謝が制限される小腸からの吸収、及び／又は腸細胞において代謝の飽和が生じる速度よりも大きい速度での遠位腸における製剤からの薬物放出のいずれかを反映している。米国特許Nos.4,496,553、4,880,794、4,980,1730及び5,041,431は全て、５−ＡＳＡ又はその塩若しくはエステルの延長放出形に関する。
【００１２】
米国特許N0.5,840,332は、薬物含有コア上の水不溶性被膜中に埋封された粒状の水不溶性物質の包含によって腸における望ましい５−ＡＳＡ放出部位に達するＧＩデリバリー系を述べている。米国特許No.6,004,581は、特に小腸及び大腸への５−ＡＳＡの調節及びターゲット放出(targeted release)を生じる多粒状の球−顆粒含有製剤を述べている。しかし、これらの場合の全てにおいて、最大局部効力を制限して、未変化５−ＡＳＡの全身吸収に関連した、有意な副作用を生じるという基本的な問題は克服されていない。
【００１３】
他のアプローチは、所望の放出に達するためにｐＨ依存性被膜に頼っている。例えば、腸溶性被覆商品ASACOL（登録商標）は、７を超えるｐＨ値で溶解して、遠位５−ＡＳＡデリバリーを達成する、ｐＨ依存性アクリルベース・バリヤー被膜に頼っている。この種類の製剤の他の例は、米国特許Nos.5,641,170と5,541,171に記載されており、これらの特許は、胃及び腸の条件（ｐＨ７未満）では不溶性であるが、結腸（ｐＨ７より大）では溶解性である被膜によって大腸へのデリバリーを達成する、５−ＡＳＡ又はその塩若しくはエステルの固体投与形を記載する。
【００１４】
例えばこれらのような製剤の欠点は、腸の局所ｐＨが人によって著しく異なる可能性があり、食物の存在又は他の条件によって影響されうることである。実際に、ＩＢＤのような疾患は、それ自体で、腸のｐＨを変化させる。ASACOL（登録商標）の包装添付文書(package information)は、全身吸収が２８％程度の大きさであり、ASACOL（登録商標）の吸収された薬物の約２０％は未変化薬物として全身循環中にあり、吸収された薬物の約８０％が代謝産物として全身循環中にあることを述べている。吸収は主として小腸で行われ、遠位腸からは、この部位における５−ＡＳＡの溶解性と吸収特性のために、幾らかの低レベルの吸収が行われるので、親薬物の比較的高い全身吸収は、ASACOL（登録商標）放出部位の有意な変動性及び／又は腸細胞において代謝の飽和が生じる速度よりも大きい速度での遠位腸における製剤からの５−ＡＳＡ放出を示唆している。
【００１５】
一般に、腸における特定部位に５−ＡＳＡ放出をターゲットさせるためのｐＨ依存系は、多くの理由から信頼できない。例えば、親化合物の早期放出と関連した全身吸収は、臨界トリガーｐＨ（critical triggering pH）以上の近位腸ｐＨに起因する可能性がある。或いは、不完全な又は最低の放出は、患部から遠位の部位における臨界ｐＨの発生に起因する可能性がある。Nugent et al., Gut 48, pages 571-- A -577 (2001)は、ｐＨ依存性の遠位腸デリバリー・アプローチの考えられる問題を検討して、腸ｐＨの各対象相互の変異(inter-subject variation)の存在を指摘している。これらの問題のために、５−ＡＳＡのデリバリーの遠位腸へのターゲッティングの改良が提案されている。
【００１６】
米国特許No.5,716,648は、ｐＨ依存性溶解性被膜に基づくが、“正常以下の腸ｐＨ”を有する患者を補正するためにｐＨ調節性アルカリ性物質をも含む経口組成物を述べている。他のアプローチには、一般的に結腸によって酵素的に分解される糖含有ポリマーを含む非ｐＨ依存性結腸薬物デリバリー系に関する米国特許No.5,866,619に記載されているアプローチが包含される。別のアプローチは、米国特許No.6,506,407によって提供される、この特許は一般的に、糖基質を包含するｐＨ依存性外側被膜を結合する結腸特異性薬物放出系であって、該糖基質が腸内細菌による酵素分解時に有機酸を生成し、該有機酸がその後に酸溶解性内側被膜を溶解する結腸特異性薬物放出系を述べている。
【００１７】
さらに他の例は、米国特許出願No.2002/0098235に記載されており、この出願は、被膜破壊の衝撃を弱めるための多重ｐＨ依存性被膜を述べている。米国特許出願No.2001/0055616は、腸管状態を治療するためのペレット製剤を述べており、この製剤は、非ゲル形成薬物含有ポリマーマトリックス・ポリマー・コアからの放出をターゲットに向かわせるためにｐＨ依存性腸溶性被膜を利用している。米国特許出願No.2001/0036473は、腸及び結腸デリバリーのためのヒドロキシプロピルメチルセルロース・カプセル上のｐＨ依存性被膜を述べている。そして米国特許出願No.2001/0026807は、結腸デリバリーを達成するための、澱粉カプセル上の種々な被膜（ｐＨ依存性物質、酸化還元感受性物質及び細菌によって分解され易い物質を包含する）を述べている。
【００１８】
これらの資料での提案された改良の記述にも拘わらず、対象間の腸ｐＨの変動に妨げられない、遠位腸又は結腸５−ＡＳＡデリバリー系はまだ、商業的に入手可能ではない。さらに、５−ＡＳＡの遠位腸へのデリバリーが達成された場合にも、５−ＡＳＡの溶解特性と、遠位腸中で５−ＡＳＡを溶解するための媒質が限定されていることによって、該製剤からの薬物の放出が不完全である。また、遠位腸（薬物の作用部位）での薬物の吸収は不良であり、吸収速度は、腸内細菌の代謝酵素の飽和が生じる速度よりも大きい。この結果、大きな割合の未変化５−ＡＳＡが、遠位腸から吸収されて、全身循環に入ることになる。５−ＡＳＡの未変化形への全身暴露の結果として、これらの治療の好ましくない副作用が生じる。したがって、５−ＡＳＡデリバリーにおける固有の困難性は、今後、商業的に受け容れられる形式で解決すべきである。５−ＡＳＡと同族であるが、５−ＡＳＡよりも安定である化合物は、パラ−アミノサリチル酸としても知られる４−ＡＳＡである。５−ＡＳＡと同様に、４−ＡＳＡはＩＢＤの治療に効果的であるが、このような用途に経口形では今まで決して認可されていない。４−ＡＳＡは、ある一定のヨーロッパの国々では、直腸浣腸剤（即ち、NorgineによるQUADRAS（登録商標））としての使用のために認可されている。１９４０年代以来、４−ＡＳＡは、結核（ＴＢ）の治療のための経口製剤としても用いられている。
【００１９】
パラ−アミノサリチル酸は、ＩＢＤの治療において５−ＡＳＡを凌駕する、或る一定の利益を有する。例えば、４−ＡＳＡは高い水溶液安定性(aqueous stability)を有する。４−ＡＳＡはその高い水溶液安定性の他に、報告によると、腎毒性の無いことを示し、そして広範囲な経験とＴＢ治療における８〜１２ｇ程度の一日量での使用に基づくと、４−ＡＳＡは安全であり、一般に良好に耐えられる(well tolerated)ように思われる。Ginsberg et al., Gastroenterology 102, 448-452,1998。
【００２０】
ＴＢに用いるための認可された形として、胃での薬物分解を最小にするために、４−ＡＳＡは腸溶性製剤として一般に提供されている。ＴＢに用いるための４−ＡＳＡの調節放出経口投与形も述べられている。ＴＢ治療では４−ＡＳＡの吸収が重要であるので、このような製剤は、近位腸からの４−ＡＳＡ吸収を最大にするように設計されている。
【００２１】
５−ＡＳＡによる状況とは異なって、ＩＢＤに用いるための４−ＡＳＡの調節放出経口投与形は、あまり広く述べられていない。米国特許No.5,716,648は、ＩＢＤの治療における４−ＡＳＡの経口組成物を述べている。しかし、この開示は、具体的には、正常以下の腸ｐＨに対処するためにｐＨ調節性アルカリ性物質を含む医薬経口組成物に関している。
【００２２】
調節放出５−ＡＳＡ製品によるＩＢＤターゲッティングの他に、ＩＢＤは、セルフターゲッティング(self-targeting)するプロドラッグによって、ターゲットにされている。例えば、アゾ結合によって連結された２分子の５−ＡＳＡから形成されているオルサラジン（５，５’−アゾ−ビスサリチル酸）は、自然に、結腸をターゲットにする。これは胃の条件下で安定であり、したがって、胃をバイパスすることができ、腸からそのままでは最小に吸収される（２．４％）。しかし、オルサラジンの主要な副作用は、患者の１２〜２５％で報告されている下痢である。この副作用に関して提案された機構は、回腸水と電解質分泌の増強及び／又は回腸胆汁酸輸送の阻害を包含する。これらの効果の両方が、オルサラジン分子への回腸の直接暴露の結果として生じると考えられる。
【００２３】
オルサラジンは、結腸細菌の作用によって結腸内で迅速に５−ＡＳＡ２分子に転化する。この機構は、本質的に、５−ＡＳＡを所望の作用部位にデリバリーする。オルサラジンの市販形、DIPENTUM（登録商標）は、単純な非調節放出粉末充填カプセル剤又は圧縮錠である。下痢の副作用の他に、この製剤による、別の問題は、投与量全体が結腸への侵入時に腸酵素の作用に暴露されることである。したがって、結腸への侵入時に、オルサラジンの全てが開裂されて、５−ＡＳＡになり、近位腸の集中領域へのボラス投与量(bolus dose to a concentrated area)を生じる。かなり実質的な吸収（約２０％）が生じた後に、吸収された薬物の１２％は親化合物として全身循環に入り、吸収された薬物の８８％は代謝産物として全身循環に入り、該ボラス投与量の残部はその後結腸全域を通過させられて、糞便中で排泄される。さらに、親化合物として全身循環に入る薬物の比較的高い割合（即ち、飽和が生じる速度よりも大きい速度で腸内細胞代謝酵素に薬物が供給される結果として）が副作用を付随する。
【００２４】
オルサラジンは結腸にセルフターゲッティングするので、オルサラジン又は他のビス−アゾＡＳＡプロドラッグ形の調節放出形は殆ど注目されていない。米国特許出願No.2002/0192282は、結腸において種々な薬物（オルサラジンを包含する）を放出するための多層状医薬製剤（ｐＨ依存性外側被膜を包含する）を述べている。このような製剤による問題は、他のｐＨ依存性製剤に関して上述した：腸のｐＨの可能な変動性のために、これらの系は、臨界値未満の遠位腸ｐＨ値のために患部において適切に放出することができない。さらに、これらの製剤は、代謝の飽和速度を考慮していず、そのため、親化合物への全身暴露を最小にしていない。
【００２５】
米国特許No.4,374,932は、胃及び小腸における５，５’−アゾ−ビスサリチル酸実体の吸収をバイパスするように設計された、二酸系５，５’−アゾ−ビスサリチル酸とアニオン交換樹脂とのイオン交換複合体を用いる、５，５’−アゾ−ビスサリチル酸の薬物デリバリー系を述べている。しかし、慣用的な粉末カプセル剤からのオルサラジンの吸収は前々から、２．４％のみの吸収を生じるに過ぎない、したがって、この製剤は重要な治療利益を与えない。
【００２６】
上記を考慮すると、当該技術分野には、親薬物への全身暴露を最小にする速度において胃腸管の患部に治療有効濃度で４−ＡＳＡ及び／又は５−ＡＳＡ及び／又はこれらのプロドラッグをデリバリーするために用いることができる方法及び医薬製剤の必要性が依然として存在する。本発明は、当該技術分野で確認される、これらの問題の少なくとも１つに解決策を提案し、このような方法及び製剤を提供する。
【００２７】
本発明は、炎症性腸疾患を治療するための方法及び製剤の提供において有利である。本発明は、親薬物の全身吸収を最小にしながら、胃腸管の患部に有効濃度の４−ＡＳＡ及び／又は５−ＡＳＡ及びこれらのプロドラッグをデリバリーすることを提案する。本発明は、特に、４−アミノサリチル酸、５−アミノサリチル酸、並びにこれらの製薬的に受容される塩、エステル及びプロドラッグから選択されるアミノサリチレート活性剤の投与量と、少なくとも１種類の製薬的に受容される賦形剤を含む、それを必要とする対象に投与するための医薬組成物であって、該組成物が、(ａ)周囲ｐＨに影響されない薬物放出プロフィル；及び（ｂ）米国薬局方ＩＩ型装置（パドル式）で、試験のためのｐＨ６．８緩衝液中、３７℃及び５０ｒｐｍにおいて試験した場合に、１時間：約２０％以下の薬物放出；２時間：約３５％以下の薬物放出；３時間：約５０％以下の薬物放出；４時間：約６０％以下の薬物放出；６時間：約７５％以下の薬物放出；及び１２時間：約２５％から約１００％までの薬物放出の溶解プロフィルを示し；そして投与したときに、該組成物が（ｃ）１０：１以上の活性剤代謝産物対活性剤の総尿回収又は総血漿（ＡＵＣ）比率及び５：１以上の活性剤代謝産物対活性剤のＣｍａｘ比率から選択される少なくとも１つの比率；並びに（ｄ）活性剤投与量の３０％を超えて約１００％までが活性剤代謝産物及び活性剤として尿中に排泄されることを示す医薬組成物に関する。
【００２８】
幾つかの実施態様では、製薬的に受容される賦形剤が、キャリヤー、充填剤、増量剤(extenders)、結合剤、保湿剤(humectants)、崩壊剤、溶解抑制剤(solution retarding agents)、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤、滑沢剤、安定剤、着色剤、緩衝剤、分散剤、保存剤、有機酸、及び有機塩基から選択される。
【００２９】
本発明の調節放出組成物は、即時放出コアと半透膜を含むことができる。幾つかの実施態様では、本発明の調節放出組成物は、調節放出マトリックスコアと半透膜を含むことができる。幾つかの実施態様では、該アミノサリチレート活性剤が、４−アミノサリチル酸と５−アミノサリチル酸、又はそれらの少なくとも１つの製薬的に受容される塩若しくはエステルから選択される。幾つかの実施態様では、該組成物は、４−アミノサリチル酸と５−アミノサリチル酸、又はそれらの少なくとも１つの製薬的に受容される塩若しくはエステルを含む。幾つかの実施態様では、該アミノサリチレート活性剤は、５，５’−アゾ−ビスサリチル酸、４，５’−アゾ−ビスサリチル酸、４，４’−アゾ−ビスサリチル酸、及びこれらの製薬的に受容される塩から選択される。
【００３０】
本発明はまた、４−アミノサリチル酸、５−アミノサリチル酸、並びにこれらの製薬的に受容される塩、エステル及びプロドラッグから選択されるアミノサリチレート活性剤の投与量と、少なくとも１種類の製薬的に受容される賦形剤を含む医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、炎症性腸疾患の治療方法であって、該組成物が、(ａ)周囲ｐＨに影響されない薬物放出プロフィル；及び（ｂ）米国薬局方ＩＩ型装置（パドル式）で、試験のためのｐＨ６．８緩衝液中、３７℃及び５０ｒｐｍにおいて試験した場合に、１時間：約２０％以下の薬物放出；２時間：約３５％以下の薬物放出；３時間：約５０％以下の薬物放出；４時間：約６０％以下の薬物放出；６時間：約７５％以下の薬物放出；及び１２時間：約２５％から約１００％までの薬物放出の溶解プロフィルを示し；そして投与したときに、該組成物が（ｃ）１０：１以上の活性剤代謝産物対活性剤の総尿回収又は総血漿（ＡＵＣ）比率及び５：１以上の活性剤代謝産物対活性剤のＣｍａｘ比率から選択される少なくとも１つの比率；並びに（ｄ）活性剤投与量の３０％を超えて約１００％までが活性剤代謝産物及び活性剤として尿中に排泄されることを示す方法をも包含する。
【００３１】
上記の一般的な記述と以下のより詳細な記述の両方が、例示的かつ説明的であるに過ぎず、特許請求する本発明を限定するものではないことを理解すべきである。
本発明は、炎症性腸疾患を治療するための製剤と方法に関する。“炎症性腸疾患”なる用語は、非限定的に、潰瘍性大腸炎及びクローン病(Crohn’s disease)を包含する。本発明による治療又は予防に関して考えられる他の疾患は、非潰瘍性大腸炎、並びに結腸及び／又は直腸の癌腫、ポリープ及び／又は嚢腫を包含する。これらの疾患の全てが、本明細書で用いる“炎症性腸疾患”なる用語の範囲内に入るが、本発明は、列挙したメンバーの各々を包含することを必要としない。したがって、例えば、本発明は、全ての他のメンバーを除外して、クローン病の治療に；又は、全ての他のメンバーを除外して、潰瘍性大腸炎の治療に；或いは、任意の単独の疾患若しくは状態又は疾患若しくは状態の組み合わせの治療に、いずれの他の単独の疾患若しくは状態又は疾患若しくは状態の組み合わせを除外して、関することができる。
【００３２】
本発明の製剤及び方法は、所望の領域又は患部（例えば、腸管の遠位小腸及び／又は結腸）への有効濃度の４−ＡＳＡ及び／又は５−ＡＳＡのデリバリーを可能にする。本発明は、遅延放出及び／又は延長放出特徴を示す製剤を含めた、４−ＡＳＡ及び／又は５−ＡＳＡの調節放出製剤を包含する。
【００３３】
他の実施態様では、製剤は、４−ＡＳＡ及び／又は５−ＡＳＡの“プロドラッグ”を包含する。本明細書で用いる限り、“プロドラッグ”なる用語は、投与後のある時点で活性剤を生じる、任意の化合物又は組成物を意味する。したがって、例えば、４−ＡＳＡのプロドラッグは、４−ＡＳＡを生じるプロドラッグであり；５−ＡＳＡのプロドラッグ又は５−ＡＳＡプロドラッグは、５−ＡＳＡを生じるプロドラッグである。プロドラッグ自体が不活性である必要はなく――場合によっては、プロドラッグは活性であることができ、そしてさらになお、異なる活性剤を生じることもありうる。さらに、プロドラッグが１種類のみの活性剤を生じる必要もなく――プロドラッグは２種類以上の活性剤を生じることもでき、生じた活性剤が同じものであることも異なるものであることも可能である。本発明によって有用なプロドラッグの例は、スルファサラジン（これは、結腸中で５−ＡＳＡを生じる）と、オルサラジン（これは、アゾ結合で連結された２分子の５−ＡＳＡを含む、即ち、５，５’−アゾ−ビスサリチル酸であり、２分子の５−ＡＳＡを生じる）を包含するが、これらに限定される訳ではない。
【００３４】
上記で考察したオルサラジンは、胃の条件下で安定であり、腸からそのままでは最小に吸収される（２．４％）という利点を有する。しかし、オルサラジン分子への回腸の直接暴露は、下痢の高い発生率を生じる。オルサラジンは、結腸細菌の作用によって結腸内で迅速に５−ＡＳＡ２分子に転化する。これは、結腸内でスルファサラジンから５−ＡＳＡが形成される機構と同じ機構である。
【００３５】
本発明の調節放出製剤は、回腸内でプロドラッグが放出されず、結腸内でオルサラジンからの５−ＡＳＡ切断が緩慢な、制御された形式で生じるように、例えばオルサラジンの放出を調節することに関する。この新規なアプローチの利点は、オルサラジン分子への直接暴露からの回腸の保護と、結腸細菌作用及び低い支配的な酸化還元電位による５−ＡＳＡへのオルサラジンの迅速で、大規模な転化の減少である。DIPENTUM（登録商標）（オルサラジンの商業的に入手可能な形）は下痢の高い発生率を有し、さらに遠位腸で５−ＡＳＡの高い局部濃度を招いて、腸細胞における代謝酵素の飽和のために未変化５−ＡＳＡの全身吸収（吸収された薬物の約１２％）を生じているが、本発明の調節放出製剤は、回腸におけるプロドラッグの放出を防止し、プロドラッグが転化と、それによる活性部分の形成と、腸細胞内酵素への供給とに利用可能になる速度を調節することによって、これらの問題の少なくとも１つを克服し、より安全で、より効果的な形を提供する。
【００３６】
本発明は、オルサラジンの他に、遠位腸において４−ＡＳＡと５−ＡＳＡの両方に転化する、米国特許No.4,591,584に記載された４，５’−アゾ−ビスサリチル酸の使用にも関する。ＩＢＤを治療するための作用剤として今までに記載されていない４，４’−アゾ−ビスサリチル酸も、本発明の範囲内に包含される。この形は排他的に４−ＡＳＡに転化され、非調節放出形と調節放出形の両方で投与されることができる。５，５’−アゾ−ビス、５，４’−アゾ−ビス、４，４’−アゾ−ビス、及びこれらの組み合わせの調節放出製剤も、本発明の範囲内である。実際に、本発明は、４−ＡＳＡ及び／又は５−ＡＳＡを生じる、任意のプロドラッグの使用を明白に考慮する。
【００３７】
これに関して、薬物デリバリーに関する治療用アゾ化合物に関した米国特許No.6,602,915が参照される。この特許は、一般に、アゾ連結４−ＡＳＡのポリマー及びアゾ連結５−ＡＳＡのポリマーを含めた、アゾ化合物のポリマーに関する。このようなポリマー及びそれらを含有する製剤の使用は、本発明の範囲内である。
【００３８】
バルサラジドは、５−ＡＳＡの商業的に入手可能なプロドラッグであり、これは結腸内で切断されて、殆ど吸収されない、不活性な部分、４−アミノベンゾイル−β−アラニンと共に５−ＡＳＡを放出する。米国特許No.6,458,776は、結腸内でのアゾ結合の還元時に５−ＡＳＡと吸収されない抗生物質(non-absorbable antibiotic)を放出する、５−ＡＳＡの誘導体を述べている。これらのプロドラッグ化合物も本発明の範囲内であり、本発明によって調節放出製剤として製剤化することができる。
【００３９】
実際に、本発明は、本明細書に記載した特定のアゾ−ビス化合物のいずれにも限定されない。本発明は、４−ＡＳＡ及び／又は５−ＡＳＡのいずれかを生じる、任意のアゾ−ビス化合物の使用及び製剤にも及ぶ。このようなアゾ−ビス化合物のいずれの調節放出製剤も、特に考慮される。したがって、本発明に関連して本明細書で用いる限り、“薬物”なる用語は、非限定的に、ＳＡＳＰ、５−ＡＳＡ及び／又は４−ＡＳＡを含めた、本発明によってＩＢＤ又は他の疾患の治療に有用な化合物を意味し；“プロドラッグ”なる用語は、このような薬物を生じる任意の化合物を意味し、非限定的に、オルサラジン、バルザラジン及び／又はこのような薬物を生じる任意の他のアゾ−ビス化合物を包含する。
【００４０】
本明細書で用いる限り、“調節放出”製剤若しくは投与形なる用語は、製剤からの薬物の望ましい放出を達成する医薬製剤を包含する。調節放出製剤は、有効成分が所望のターゲットに暴露される様態(manner)を調節するように設計することができる。例えば、調節放出製剤は、活性剤の放出を完全に遠位大腸（盲腸で始まり、上行結腸、横行結腸及び下行結腸を通って続き、Ｓ字結腸で終わる）に集中させるように設計することができる。或いは、例えば、調節放出組成物は、薬物デリバリーを近位小腸（十二指腸で始まり、回腸で終わる）に集中させるように設計することができる。さらに他の例では、活性剤の放出を十二指腸中で開始させ、横行結腸中で終わらせるように、調節放出製剤を設計することができる。可能性と組み合わせは無数にあり、これらの例に限定されないことは明らかである。
【００４１】
“調節放出”なる用語は、“延長放出”及び“遅延放出”製剤、並びに延長放出と遅延放出の両方の特徴を有する製剤を包含する。“延長放出”製剤は、薬物が放出される又は所望の部位をターゲットとする期間を延長することができる。“遅延放出”製剤は、医薬的活性化合物の放出を特定の期間遅延させるように設計することができる。このような製剤は、本明細書では“遅延放出”又は“遅延開始”製剤又は投与形と呼ばれる。本発明の調節放出製剤は、遅延放出と延長放出の両方を示す製剤、例えば、一定時間後に又は例えば、物理化学的変化が生じた後に初めて放出を開始し、その後、長期間にわたって放出を続ける製剤を包含する。
【００４２】
本明細書で用いる限り、“即時放出製剤”なる用語は、約２時間未満に投与形から有効成分の約５０％より多くが放出されるような製剤を表す意味である。このような製剤は、本明細書では、“慣用的製剤”とも呼ぶ。
【００４３】
本明細書で用いる限り、“周囲ｐＨに影響されない薬物放出プロフィル(drug-release profile that is independent of surrounding pH)”なるフレーズは、非腸溶性である又はその透過性と溶解性が周囲ｐＨ（即ち、外部ｐＨ）によって変化しないポリマー系を含む薬物組成物を事実上意味する。ｐＨによって実質的に影響されない又は周囲のｐＨ変化に関係ない放出特徴（例えば、溶解）を有する薬物組成物を意味する。これは、放出特徴（例えば、溶解）が周囲のｐＨによって変化する、ｐＨ依存性である放出プロフィルとは対照的である。
【００４４】
本発明の製剤は、一般にＩＢＤの全ての形態の治療用であって、それ故、それらの内容物に遠位小腸及び大腸をターゲットとさせる製剤を包含するように意図する。本発明の範囲内の他の製剤は、より具体的には、特定の疾患を治療するために設計される製剤を包含する。例えば、潰瘍性大腸炎の治療用製剤は、その内容物を結腸のみに完全にデリバリーするように設計することができる。
【００４５】
本発明の製剤は、複合単位製剤又は単独単位製剤として存在することができる。本明細書で用いる“複合単位製剤”なる用語は、複数の、個別の又は凝集した、例えば、粒子、ビーズ、ペレット、顆粒、錠剤又はこれらの混合物を、それらの大きさ、形状又は形態に関係なく意味する。単独単位製剤は、例えば、錠剤、キャプレット及びピルを包含する。
【００４６】
本発明の方法と製剤は、調節放出性と即時放出性を示す成分のあらゆる可能な組み合わせを包含するように意図する。例えば、本発明の製剤及び／又は方法は、延長放出性及び即時放出性、又は遅延放出性と即時放出性の両方、又は延長放出性と遅延放出性の両方、又は３つの性質の全ての組み合わせを示す成分を含有することができる。例えば、即時放出成分と延長放出成分の両方を含む多粒子状製剤は、カプセル中で組み合わせることができ、次に、このカプセルを腸溶性被膜で被覆して、遅延放出効果を与えることができる。又は、例えば、遅延及び延長放出キャプレットは、キャプレット中で結合剤によって一緒に保持される、複数の個別延長放出粒子を含むことができ、該キャプレットを腸溶性被膜で被覆して、溶解を遅延させることができる。
【００４７】
例えば、放出を遅延又は延長させるためのような、放出速度の調節は、かなり多くの方法で達成することができる。機構は、腸中の局部ｐＨに依存することも、依存しないことも可能であり、所望の効果を達成するために局部酵素活性に頼ることもできる。調節放出製剤の例は、当該技術分野で知られており、例えば、米国特許Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536.809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591 ,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 及び 5,733,566に記載されている。
【００４８】
使用に適した、幾つかの調節投与形を以下に記載する。このような投与形のより詳細な考察は、例えば、The Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology, D. L. Wise (ed.), Marcel Decker, Inc., New York (2000)に、及びさらに、Treatise on Controlled Drug Delivery: Fundamentals, Optimization, and Applications, A. Kydonieus (ed.). Marcel Decker, Inc., New York, (1992)にも見出すことができ、これらの各々の該当内容は、このために、本明細書に援用される。調節放出製剤の例は、非限定的に、膜調節系、マトリックス系、浸透圧系、及びイオン交換系を包含する。これらの全てが、上述したような、単独単位投与形又は複合単位投与形の形態でありうる。
【００４９】
膜調節性の延長放出投与形によると、半透膜が問題の活性物質を含有する製剤を囲繞することができる。半透膜には、多かれ少なかれ、水と溶質の両方に対して透過性である膜が包含される。この膜は水不溶性及び／又は水溶性ポリマーを含むことができ、ｐＨ依存性及び／又はｐＨ独立性の溶解性特徴を示すことができる。これらのタイプのポリマーは以下で詳細に説明する。一般に、ポリマー膜の特徴（これは、例えば、膜の組成によって判定することができる）が、投与形からの放出の性質を決定するであろう。
【００５０】
マトリックスに基づく投与形
マトリックス型系は、水溶性（例えば、親水性）ポリマー又は水不溶性(例えば、疎水性)ポリマーのいずれかと混合したアミノサリチレート活性剤を含む。一般に、調節放出投与形に用いるポリマーの性質は、放出の機構に影響する。例えば、親水性ポリマー含有投与形からの活性剤の放出は、表面拡散及び／又は侵食の両方を介して進行することができる。医薬系からの放出機構は当業者に周知である。マトリックス型系はさらにモノリシック又は複合単位(multiunit)であることができ、水溶性及び／又は水不溶性ポリマー膜（例は上述している）で被覆することができる。
【００５１】
本発明のマトリックス製剤は、例えば直接圧縮成形又は湿式造粒を用いて製造することができる。次に、上述したような機能的被膜を本発明によって加えることができる。さらに、機能的被膜を加える前にマトリックス錠剤コア上にバリヤー又はシーラント被膜を加えることができる。該バリヤー又はシーラント被膜は、有効成分を、該有効成分と相互作用する可能性がある機能的被膜から分離する目的を果たすことができる、或いは該バリヤー又はシーラント被膜は、水分が有効成分と接触するのを防止することができる。バリヤー及びシーラントの詳細は以下で述べる。
【００５２】
本発明によるマトリックスに基づく投与形では、薬物及び／又はプロドラッグと、任意の製薬的に受容される賦形剤（単数又は複数）を、少なくとも１種類の水溶性ポリマー及び／又は少なくとも１種類の水不溶性ポリマーを典型的に含むポリマー・マトリックス内に分散させる。薬物は、投与形から拡散及び／又は侵食によって、放出されることができる。Wise と Kydonieusは、このようなマトリックス系を詳述している。
【００５３】
適当な水溶性ポリマーは、非限定的に、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリエチレングリコール、及び／又はこれらの混合物を包含する。
【００５４】
適当な水不溶性ポリマーは、非限定的に、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルローストリアセテート、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、ポリ（エチレン）、低密度ポリ（エチレン）、高密度ポリ（エチレン）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ（ビニルアセテート）、ポリ（塩化ビニル）又はポリウレタン、及び／又はこれらの混合物を包含する。
【００５５】
適当な、製薬的に受容される賦形剤は、非限定的に、キャリヤー、例えばクエン酸ナトリウム及びリン酸二カルシウム；充填剤若しくは増量剤、例えばステアレート、シリカ、石膏、澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、タルク及びケイ酸；結合剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴム(acacia)；保湿剤、例えばグリセロール；崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ澱粉とタピオカ澱粉、アルギン酸、ある一定のシリケート、EXPLOTABTM、クロスポビドン及び炭酸ナトリウム；溶解抑制剤、例えばパラフィン；吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセロール・モノステアレート；吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール及びラウリル硫酸ナトリウム；安定剤、例えばフマル酸；着色剤；緩衝剤；分散剤；保存剤；有機酸；並びに有機塩基を包含する。上記賦形剤は、例としてのみ挙げたものであり、可能な選択の全てを包含する意味ではない。さらに、多くの賦形剤は二つ以上の役割若しくは機能(more than one role or function)を有することができる、又は二つ以上のグループに分類されることができる；分類は記述的であるにすぎず、特定の賦形剤の任意の使用を限定することを意図するものではない。
【００５６】
１実施態様では、マトリックスに基づく投与形は、薬物若しくはプロドラッグ；例えば澱粉、ラクトース若しくは微結晶セルロース(AVICELTM)のような充填剤；例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくはポリビニルピロリドンのような結合剤／制御放出ポリマー；例えばEXPLOTABTM、クロスポビドン若しくは澱粉のような崩壊剤；例えばステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸のような滑沢剤；例えばラウリル硫酸ナトリウム若しくはポリソルベートのような界面活性剤；及び例えばコロイド状二酸化ケイ素(AEROSILTM)若しくはタルクのようなグライダント(glidant)を含むことができる。
【００５７】
本発明の製剤中のポリマーの量及び種類と、水溶性ポリマーの水不溶性ポリマーに対する比率は、以下で説明するように、薬物若しくはプロドラッグの望ましい放出プロフィルを得るように一般に選択される。例えば、水溶性ポリマーの量に対して水不溶性ポリマーの量を高めることによって、薬物の放出を遅延させる又は緩慢にすることができる。これは、一部には、ポリマー・マトリックスの不透過性の増強によるものであり、場合によっては、胃腸管を通る移送中の侵食速度の低下によるものである。
【００５８】
当然、マトリックスに基づく投与形は、例えば半透膜又は選択的透過性膜のような拡散制御膜で被覆することができる。実際に、本明細書に記載する製剤成分の多くは、組み合わせて（例えば、拡散制御膜付き即時放出コア、又は拡散制御膜付きマトリックスコア）用いることができる。
【００５９】
浸透圧ポンプ投与形
他の実施態様において、本発明の調節放出製剤は、浸透圧ポンプ投与形として提供される。浸透圧ポンプ投与形では、アミノサリチレート活性剤と任意に少なくとも１種類の浸透性賦形剤を含むコアを、典型的に、少なくとも１つのオリフィスを有する選択的透過性膜で被覆することができる。選択的透過性膜は、一般に、水に対して透過性であるが、薬物に対しては不透過性である。該系が体液に暴露されると、水が該選択的透過性膜を透過して、薬物と任意の浸透性賦形剤を含有するコアに入る。投与形内の浸透圧は上昇する。その結果、該選択的透過性膜を横切る浸透圧を等しくしようとして、薬物がオリフィス（単数又は複数）を通して放出される。
【００６０】
より複雑なポンプでは、該投与形はコア中に２つの内部区画を含有することができる。第１区画は薬物を含有することができ、第２区画は、水性流体と接触すると膨潤するポリマーを含有することができる。摂取後に、このポリマーは膨潤して、薬物含有区画に入り、該薬物が占める容積を減少させ、それによって、制御された速度で長期間にわたってデバイスから薬物を押し出す。このような投与形は、ゼロ次放出プロフィル(zero order release profile)が望ましい場合に、しばしば、用いられる。
【００６１】
浸透圧ポンプは当該技術分野で周知である。例えば、米国特許No.4,088,864、No.4,200,098及びNo.5,573,776（これらの各々は、このために本明細書に援用される）は、浸透圧ポンプとそれらの製造方法を述べている。本発明の浸透圧ポンプは、浸透的活性薬物の錠剤、又は浸透的活性剤と組み合わせた浸透的不活性薬物の錠剤を圧縮成形し、次に該錠剤を、外部水性流体に対して透過性であるが薬物及び／又は浸透剤に対して不透過性である選択的透過性膜によって被覆することによって形成することができる。
【００６２】
１つ以上のデリバリー・オリフィスを、該選択的透過性膜壁を通して掘削することができる。或いは、浸出性の孔形成物質を該壁に組み込むことによって、該壁に１つ以上のオリフィスを形成することができる。作用中に、外部水性流体が該選択的透過性膜を通して吸収されて、薬物と接触して、該薬物の溶液又は懸濁液を形成する。次に、新たな流体が該選択的透過性膜を通して吸収されると、該薬物溶液若しくは懸濁液が該オリフィスを通って排出される。
【００６３】
該選択的透過性膜のための典型的な物質は、例えば、浸透膜及び逆浸透膜に有用であると当該技術分野で知られた選択的透過性ポリマー、例えば、セルロースアシレート(cellulose acylate)、セルロースジアシレート(cellulose diacylate)、セルローストリアシレート(cellulose triacylate)、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、寒天アセテート、アミローストリアセテート、βグルカンアセテート、アセトアルデヒド・ジメチルアセテート、セルロースアセテート・エチルカルバメート、ポリアミド、ポリウレタン、スルホン化ポリスチレン、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテート・メチルカルバメート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテート・ジメチルアミノアセテート、セルロースアセテート・エチルカルバメート、セルロースアセテート・クロルアセテート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジカプリレート、セルロースジペンタネート、セルロースアセテートバレレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースプロピオネートスクシネート、メチルセルロース、セルロースアセテートｐ−トルエンスルホネート、セルロースアセテートブチレート、軽度に架橋したポリスチレン誘導体、架橋ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）、ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、及び／又はこれらの混合物を包含する。
【００６４】
該ポンプに使用可能である、少なくとも１種類の浸透圧賦形剤(osmotic excipient)は、典型的に、投与後にデバイスに入る流体に溶解性であって、外部流体に対して選択的透過性膜壁を横切る浸透圧勾配を生じる。適当な浸透圧賦形剤は、非限定的に、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、Ｄ−マンニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ラフィノース、スクロース、グルコース、例えばセルロースポリマーのような親水性ポリマー、及び／又はこれらの混合物を包含する。
【００６５】
上記で考察したように、浸透圧ポンプ投与形は、膨潤性ポリマーを含有する第２区画を含むことができる。適当な膨潤性ポリマーは、該ポリマーを平衡状態になるまで膨潤又は膨張させる水及び／又は水性生物学的流体と典型的に相互作用する。受容されるポリマーは、水中及び／又は水性生物学的流体中で膨潤する能力を有し、該投与形内の静水圧を高めるように、それらのポリマー構造内に吸収した該流体のかなりの部分を保持する。該ポリマーは、非常に高度に膨潤又は膨張することができ、通常は、２倍〜５０倍の体積増大を示すことができる。該ポリマーは非架橋性である(be non-cross-linked)ことも、架橋性であることも可能である。１実施態様では、膨潤性ポリマーは親水性ポリマーである。
【００６６】
適当なポリマーは、非限定的に、３０，０００〜５，０００，０００の分子量を有するポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）；カッパ−カラゲナン；１０，０００〜３６０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン；アニオン及びカチオン・ヒドロゲル；ポリ電解質複合体；低量のアセテートを有し、グリオキサール、ホルムアルデヒド若しくはグルタルアルデヒドによって架橋し、２００〜３０，０００の重合度を有するポリ（ビニルアルコール）；メチルセルロースと架橋寒天とカルボキシメチルセルロースを含む混合物；微粉状無水マレイン酸と、スチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン又はイソブチレンとの分散系を形成することによって得られる、水不溶性で水膨潤性のコポリマー；Ｎ−ビニルラクタムの水膨潤性ポリマー；及び／又は上記のいずれかの混合物を包含する。
【００６７】
本明細書で用いる“オリフィス”なる用語は、投与形から薬物を放出するために適した手段及び方法を含む。該表現は、選択的透過性膜に機械的手段によって開けられている１つ以上の開口又はオリフィスを包含する。或いは、選択的透過性膜中に、例えばゼラチンプラグのような、侵食性要素を組み込むことによって、オリフィスを形成することもできる。このような場合には、選択的透過性膜の孔が、薬物が通過するための“通路”を形成する。このような“通路”製剤は、例えば米国特許No.3,845,770及びNo.3,916,899に記載されており、これらの特許の関連する開示は、このために、本明細書に援用される。
【００６８】
本発明によって有用な浸透圧ポンプは、既知手法で製造することができる。例えば、薬物とその他の成分を一緒に磨砕して、所望の寸法（例えば、第１区画に対応する）を有する固体にプレス成形することができる。次に、膨潤性ポリマーを成形して、薬物と接触させて配置し、両方を選択的透過剤(selectively permeable agent)によって囲むことができる。必要な場合には、薬物成分とポリマー成分とを一緒にプレス成形してから、選択的透過膜を加えることができる。選択的透過膜は任意の適当な手段によって、例えば、成形、吹き付け又は浸漬によって加えることができる。
【００６９】
膜調節投与形
本発明の調節放出製剤は、膜調節製剤として提供することも可能である。本発明の膜調節製剤は、モノリシック型（例えば、錠剤）又は複合単位型（例えば、ペレット）であることができる迅速放出コアを作製し、該コアを膜で被覆することによって製造することができる。次に、該膜調節コアをさらに、機能的被膜によって被覆することができる。膜調節コアと機能的被膜との間に、バリヤー又はシーラントを加えることができる。膜調節投与形の詳細は、以下に記載する。
【００７０】
例えば、アミノサリチレート活性剤（即ち、薬物又はプロドラッグ）を多粒子状膜調節製剤中で提供することができる。約０．４〜約１．１ｍｍ又は約０．８５〜約１ｍｍの範囲内の平均直径を有するノンパラレル・シードに化合物を加えることによって、薬物若しくはプロドラッグを活性コアに形成することができる。薬物若しくはプロドラッグを付加的な賦形剤と共に又は付加的な賦形剤なしで、不活性コア上に加えることができ、そして溶液又は懸濁液から流動床コーター（例えば、Wursterコーティング）又はパンコーティング系を用いて吹き付けることができる。或いは、薬物若しくはプロドラッグをコア上に結合させるために結合剤を用いて、薬物若しくはプロドラッグを不活性コア上に粉末として加えることができる。コアを適当な可塑剤（以下で説明）と必要に応じて、任意の他の加工助剤と共に押出成形することによって、活性コアを形成することもできる。
【００７１】
本発明の調節放出製剤は、薬物含有コアに膜コーティングとして適用することができる、少なくとも１種類のポリマー物質を含む。適当な水溶性ポリマーは、非限定的に、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリエチレングリコール、及び／又はこれらの混合物を包含する。
【００７２】
適当な水不溶性ポリマーは、非限定的に、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルローストリアセテート、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）及びポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、ポリ（エチレン）、低密度ポリ（エチレン）、高密度ポリ（エチレン）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ（ビニルアセテート）、ポリ（塩化ビニル）又はポリウレタン、及び／又はこれらの混合物を包含する。
【００７３】
EUDRAGITＴＭポリマー（Rohm Pharmaから入手可能）は、アクリレート及び／又はメタクリレートに基づくポリマー・ラッカー物質である。有効成分と水に対して自由に透過性である、適当なポリマーは、EUDRAGITＴＭRLである。有効成分と水に対して弱透過性である、他の適当なポリマーは、EUDRAGITＴＭRSである。有効成分と水に対して弱透過性であり、ｐＨ依存性透過性を示す、他の適当なポリマーは、非限定的に、EUDRAGITＴＭL、EUDRAGITＴＭS及びEUDRAGITＴＭEを包含する。
【００７４】
EUDRAGITＴＭRL及びRSは、第４級アンモニウム基の低い含量を有する、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマーを含むアクリル樹脂である。該アンモニウム基は塩として存在して、該ラッカーフィルムの透過性をもたらす。EUDRAGITＴＭRL及びRSは、それぞれ、ｐＨに関係なく、自由に透過性(RL)及び弱透過性(RS)である。これらのポリマーは水中及び消化液中でｐＨ非依存的に(in a pH-independent manner)膨潤する。膨潤した状態で、該ポリマーは水及び溶解した活性化合物に対して透過性である。
【００７５】
EUDRAGITＴＭLは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルから合成されたアニオンポリマーである。これは、酸及び純粋な水中に不溶性である。これは、中性〜弱アルカリ性条件下では(in neutral to weekly alkaline conditions)溶解性になる。EUDRAGITＴＭLの透過性は、ｐＨ依存性である。ｐＨ５．０を超えると、該ポリマーはますます透過性になる。
【００７６】
膜調節投与形を含む１実施態様では、ポリマー物質は、メタクリル酸コポリマー、アンモニオメタクリレート・コポリマー又はこれらの混合物を含む。例えばEUDRAGITＴＭS及びEUDRAGITＴＭL（Rohm Pharma）は、本発明の調節放出製剤に用いるために特に適する。これらのポリマーは、胃耐性で腸溶性のポリマーである。これらのポリマーフィルムは、純粋な水及び希薄な酸中に不溶性である。これらのフィルムは、それらのカルボン酸含量に依存して、高いｐＨにおいて溶解する。EUDRAGITＴＭS及びEUDRAGITＴＭLは、ポリマー・コーティング中に単独の成分として又は任意の比率で組み合わせて用いることができる。これらのポリマーの組み合わせを用いることによって、該ポリマー物質は、EUDRAGITＴＭL及びEUDRAGITＴＭSが別々に溶解性であるｐＨ値間のｐＨにおいて溶解性を示すことができる。
【００７７】
膜コーティングは、大きい割合（即ち、総ポリマー含量の５０％より大）の少なくとも１種類の製薬的に受容される水溶性ポリマーと、任意に、小さい割合（即ち、総ポリマー含量の５０％未満）の少なくとも１種類の製薬的に受容される水不溶性ポリマーを含むポリマー物質を含むことができる。或いは、該膜コーティングは、大きい割合（即ち、総ポリマー含量の５０％より大）の少なくとも１種類の製薬的に受容される水不溶性ポリマーと、任意に、小さい割合（即ち、総ポリマー含量の５０％未満）の少なくとも１種類の製薬的に受容される水溶性ポリマーを含むポリマー物質を含むことができる。
【００７８】
例えばEUDRAGITＴＭRS及びEUDRAGITＴＭRL（Rohm Pharma）のようなアンモニオメタクリレート・コポリマーは、本発明の調節放出製剤に用いるために適する。これらのポリマーは、純粋な水、希薄な酸、バッファー溶液又は消化液中で全生理的ｐＨ範囲にわたって不溶性である。これらのポリマーは、ｐＨに関係なく、水及び消化液中で膨潤する。膨潤した状態で、次に、これらのポリマーは、水と溶解した活性剤に対して透過性である。該ポリマーの透過性は、該ポリマー中のエチルアクリレート（ＥＡ）基、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）基及びトリメチルアンモニオエチルメタクリレート・クロリド（ＴＡＭＣｌ）基の比率に依存する。１：２：０．２のＥＡ：ＭＭＡ：ＴＡＭＣｌ比率を有するポリマー(EUDRAGITＴＭRL)は、１：２：０．１の比率を有するポリマー(EUDRAGITＴＭRS)よりも大きく透過性である。EUDRAGITＴＭRLのポリマーは、高い透過性の不溶性ポリマーである。EUDRAGITＴＭRSのポリマーは、低い透過性の不溶性フィルムである。
【００７９】
アンモニオメタクリレート・コポリマーは、任意の望ましい比率で組み合わせることができる。例えば、EUDRAGIT  RS：EUDRAGIT  RLの比率（９０：１０）を用いることができる。さらに、これらの比率を調節して、薬物若しくはプロドラッグの放出を遅延させることができる。例えば、EUDRAGIT RS：EUDRAGIT RLの比率は、約１００：０〜約８０：２０、又は約１００：０〜約９０：１０、又は中間の任意の比率であることができる。このような製剤において、弱透過性ポリマーEUDRAGIT RSが一般に、ポリマー物質の大部分を占めると考えられる。
【００８０】
薬物若しくはプロドラッグの放出を望ましく遅延させるために、ポリマー物質内でアンモニオメタクリレート・コポリマーをメタクリル酸コポリマーと組み合わせることができる。約９９：１〜約２０：８０の範囲内のアンモニオメタクリレート・コポリマー（例えば、EUDRAGIT RS）のメタクリル酸コポリマーに対する比率を用いることができる。該２種類のポリマーを組み合わせて、同じポリマー物質にすることもできる、又はコアに適用される別々の被膜として供給することもできる。
【００８１】
上記EUDRAGITポリマーの他に、幾つかの他のこのようなコポリマーを用いて、薬物放出を制御することができる。これらには、メタクリレートエステル・コポリマー（例えば、EUDRAGIT NE 30D）が包含される。EUDRAGITポリマーに関するさらなる情報は、“Chemistry and Application Properties of Polymethacrylate Coating Systems,” in Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms( ed. James McGinity, Marcel Dekker Inc., New York, pg 109-114)に見出すことができる。
【００８２】
コーティング膜はさらに、ポリマー物質の透過性を高めるために、１種類以上の溶解性賦形剤を含むことができる。適当には、該溶解性賦形剤を溶解性ポリマー、界面活性剤、アルカリ金属塩、有機酸、糖(sugar)、及び糖アルコールのなかから選択する。このような溶解性賦形剤は、非限定的に、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベートのような界面活性剤、例えば酢酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、グルタル酸、リンゴ酸、コハク酸及び酒石酸のような有機酸、例えばデキストロース、フルクトース、グルコース、ラクトース及びスクロースのような糖、例えばラクチトール、マルチトール、マンニトール、ソルビトール及びキシリトールのような糖アルコール、キサンタンガム、デキストリン、並びにマルトデキストリンを包含する。幾つかの実施態様では、ポリビニルピロリドン、マンニトール及び／又はポリエチレングリコールを溶解性賦形剤として、用いることができる。該溶解性賦形剤（単数又は複数）は、ポリマーの総乾燥重量に基づいて、約０．５〜約８０重量％の量で用いることができる。
【００８３】
他の実施態様では、ポリマー物質は、胃腸液中でも不溶性である少なくとも１種類の水不溶性ポリマーと、１種類以上の水溶性孔形成化合物を含むことができる。例えば、水不溶性ポリマーは、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアセテート及び／又はポリビニルアルコールのターポリマー(terpolymer)を含むことができる。適当な水溶性孔形成化合物は、非限定的に、サッカロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はポリエチレングリコールを包含する。孔形成化合物は、水不溶性ポリマーの全体にわたって均一に又はランダムに分布することができる。典型的に、孔形成化合物は、水不溶性ポリマーのそれぞれ約１〜約１０部に対して約１部〜約３５部を占める。
【００８４】
このような投与形が溶解媒質（例えば、腸液）に接触すると、該ポリマー物質内の孔形成化合物が溶解して、孔構造を生じ、それを通って薬物が拡散する。このような製剤は、米国特許No.4,557,925により詳細に記載されており、この特許の関連部分はこのために本明細書に援用される。この多孔質膜を、本明細書に記載するように、腸溶性被膜で被覆して、胃での放出を抑制することもできる。
【００８５】
例えば、孔形成性調節放出投与形は、薬物若しくはプロドラッグ；例えば澱粉、ラクトース若しくは微結晶セルロース(AVICELTM)のような充填剤；例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくはポリビニルピロリドンのような結合剤／調節放出ポリマー；例えばEXPLOTABTM、クロスポビドン若しくは澱粉のような崩壊剤；例えばステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸のような滑沢剤；例えばラウリル硫酸ナトリウム若しくはポリソルベートのような界面活性剤；及び例えばコロイド状二酸化ケイ素(AEROSILTM)若しくはタルクのようなグライダントを含むことができる。
【００８６】
該ポリマー物質は、さらに、少なくとも１種類の補助剤、例えば充填剤、可塑剤及び／又は消泡剤を含むことができる。代表的な充填剤は、タルク、ヒュームド・シリカ、グリセリルモノステアレート、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、カオリン、コロイド状シリカ、石膏、微粉状シリカ及び三ケイ酸マグネシウムを包含する。充填剤の使用量は、典型的に、該ポリマーの総乾燥重量に基づいて、約０．５〜約３００重量％の範囲であり、そして約０．５〜約１００重量％の範囲であることができる。１実施態様では、タルクが充填剤である。
【００８７】
コーティング膜は、そして機能的被膜も同様に、該ポリマーの加工(processing)を改良する物質を含むことができる。このような物質は、一般に、可塑剤と呼ばれ、例えば、アジペート、アゼレート、ベンゾエート、シトレート、イソエブケート(isoebucates)、フタレート、セバケート、ステアレート及びグリコールを包含する。代表的な可塑剤は、アセチル化モノグリセリド、ブチルフタリルブチルグリコレート、ジブチルタルトレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、エチルフタリルエチルグリコレート、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチンシトレート、トリアセチン、トリプロピノイン、ジアセチン、ジブチルフタレート、アセチルモノグリセリド、ポリエチレングリコール、ひまし油、トリエチルシトレート、多価アルコール、アセテートエステル、グリセロールトリアセテート、アセチルトリエチルシトレート、ジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチルフタレート、ジイソノニルフタレート、ブチルオクチルフタレート、ジオクチルアゼレート、エポキシ化タレート(epoxidised tallate)、トリイソオクチルトリメリテート、ジエチルヘキシルフタレート、ジ−ｎ−オクチルフタレート、ジ−ｉ−オクチルフタレート、ジ−ｉ−デシルフタレート、ジ−ｎ−ウンデシルフタレート、ジ−ｎ−トリデシルフタレート、トリ−２−エチルヘキシルトリメリテート、ジ−２−エチルヘキシルアジペート、ジ−２−エチルヘキシルセバケート、ジ−２−エチルヘキシルアゼレート、ジブチルセバケート、グリセリルモノカプリレート、及びグリセリルモノカプレートを包含する。１実施態様では、可塑剤はジブチルセバケートである。ポリマー物質中の可塑剤の使用量は、典型的に、乾燥ポリマーの重量に基づいて、約０．５〜約５０％の範囲であることができ、例えば、約０．５、１、２、５、１０、２０、３０、４０又は５０％であることができる。
【００８８】
消泡剤も含めることができる。１実施態様では、消泡剤はシメチコンである。消泡剤の使用量は、典型的に、最終製剤の約０％〜約０．５％を占めることができる。
膜調節製剤中のポリマー使用量は、典型的に、デリバリーすべき薬物量、薬物デリバリーの速度と位置、薬物放出の時間遅延、及び製剤中の多粒子のサイズを含めた、望ましい薬物デリバリー特性を得るように調節することができる。ポリマーの適用量は、典型的に、コアに約０．５％〜約１００％重量増加を与える。１実施態様では、該ポリマー物質からの重量増加は約２％〜約７０％の範囲である。
【００８９】
コポリマー、充填剤、可塑剤、及び任意の賦形剤と加工助剤を含めた、ポリマー物質の全ての固体成分の組み合わせは、典型的に、コアに約０．５％〜約４５０％の重量増加を与える。１実施態様において、該重量増加は約２％〜約１６０％である。
【００９０】
該ポリマー物質は、任意の既知方法によって、例えば、流動床コーター（例えば、Wursterコーティング）又はパンコーティング系を用いて吹き付けることによって、適用することができる。ポリマー物質の適用後に、被覆されたコアを典型的に乾燥又は硬化させる。硬化(curing)は、多粒子が、安定な放出速度を与えるために充分な時間、制御された温度に維持されることを意味する。硬化は、例えば、オーブン又は流動床ドライヤー内で行なうことができる。硬化は、室温を超える任意の温度で行なうことができる。
【００９１】
該ポリマー被膜にシーラント又はバリヤーを加えることも可能である。ポリマー物質を適用する前に、コアにシーラント又はバリヤー層を加えることもできる。シーラント又はバリヤー層は薬物若しくはプロドラッグの放出を調節することを意図するものではない。適当なシーラント又はバリヤーは、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びキサンタンガムのような、透過性又は溶解性の作用剤である。
【００９２】
シーラント又はバリヤー層の加工性を改良するために、他の作用剤を加えることも可能である。このような作用剤は、タルク、コロイド状シリカ、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、微粉状シリカ、ヒュームドシリカ、グリセロール・モノステアレート、三ケイ酸マグネシウム及びステアリン酸マグネシウム又はこれらの混合物を包含する。シーラント又はバリヤー層は、溶液（例えば、水溶液）又は懸濁液から、任意の既知手段、例えば流動床コーター（例えば、Wursterコーティング）又はパンコーティング系を用いて、適用することができる。適当なシーラント又はバリヤーは、例えば、OPADRY WHITE Y-1-7000及びOPADRY OY/B/28920 WHITEを包含し、これらの各々はColorcon Limited,Englandから入手可能である。
【００９３】
本発明は、さらに、キャプレット、カプセル剤、投与前に懸濁させるための粒子(particles for suspension prior to dosing)、サッシェ又は錠剤の形態で、上記で定義した多粒子状薬物若しくはプロドラッグを含有する経口投与形を提供する。該投与形が錠剤の形態である場合には、錠剤は、崩壊性錠剤、迅速溶解性錠剤、発泡性錠剤、迅速溶融錠剤、及び／又はミニ錠剤であることができる。該投与形は、例えば球状、立方体状、卵形状又は長円形状のような、薬物の経口投与に適した、任意の形状であることができる。該投与形は、多粒子状物質から任意の既知方法で作製することができ、付加的な、製薬的に受容される賦形剤を含むことができる。
【００９４】
さらにモノリシック投与形及び／又は複合単位投与形の形をとることができる、非限定的に、マトリックスに基づく形、浸透圧ポンプに基づく形、軟質ゼラチンカプセル及び／又は膜調節形を含めた上記特定実施態様の全ては、機能的被膜を有することができる。このような被膜は、一般に、薬物の放出を所定の時間遅らせるという目的を果たす。例えば、このような被膜は、投与形に、胃酸又は消化液にさらされずに、胃を通過させることができる。したがって、このような被膜は、例えば、上部腸のような、胃腸管中の所望の位置に達すると、溶解する又は侵食されることができる。
【００９５】
このような機能的被膜は、ｐＨ依存性又はｐＨ非依存性の溶解プロフィルを示すことができる。ｐＨ非依存性プロフィルを有する機能的被膜は、一般に、所定期間後に侵食される又は溶解する、そして該期間は、一般に、該被膜の厚さに直接比例する。他方では、ｐＨ依存性プロフィルを有する機能的被膜は、胃の酸性ｐＨ中にある間はそれらの完全性(integrity)を維持することができるが、より大きく塩基性である上部腸に入ると直ちに侵食される又は溶解する可能性がある。
【００９６】
したがって、マトリックスに基づく製剤、浸透圧ポンプに基づく製剤、又は膜調節製剤を、薬物の放出を遅らせる機能的被膜でさらに被覆することができる。例えば、膜調節製剤は、上部腸に達するまで膜調節製剤の露出を遅らせる腸溶性被膜によって被覆することができる。酸性の胃を出て、より大きく塩基性の腸に入ると、該腸溶性被膜は溶解する。その時に、膜調節製剤は胃腸液に暴露されて、本発明によって、薬物若しくはプロドラッグを長時間にわたって放出する。例えばこれらのような機能的被膜の例は、当業者に知られている。
【００９７】
一般に、製剤における該ポリマーの厚さ、ポリマーの量と種類、及び調節放出製剤中の水溶性ポリマー対水不溶性ポリマーの比率を選択して、薬物若しくはプロドラッグの所望の放出プロフィルを得る。例えば、水溶性ポリマーに比べて水不溶性ポリマーの量を増加させることによって、薬物の放出を遅延させる及び／又は緩慢にすることができる。
【００９８】
本発明による即時放出製剤は、米国薬局方（ＵＳＰ）１型装置（バスケット）又は米国薬局方（ＵＳＰ）２型装置（パドル）によってｐＨ６．８以上のリン酸塩緩衝剤中、３７℃及び５０ｒｐｍ以上で測定期間にわたって測定したときに、下記溶解プロフィル（約１時間以下に約４５%以上が放出され、約２時間以下に約５０%以上が放出され、及び約３時間以下に約１００%以上が放出される）を示すことができる。
【００９９】
本発明の方法及び製剤は、アミノサリチレート活性剤又はその製薬的に受容される塩、エステル若しくはプロドラッグの投与量を含み、（ａ）米国薬局方（ＵＳＰ）１型装置（バスケット）又は米国薬局方（ＵＳＰ）２型装置（パドル）によってｐＨ６．８以上のリン酸塩緩衝剤中、３７℃及び５０ｒｐｍ以上で測定期間にわたって測定したときに、in vitroにおいて約１時間未満で約２０％以下、約１０％未満若しくは約５%未満の放出；約４時間以上で約６０％以下、約５０％未満、約４０％未満若しくは約２０％未満の放出；及び約１２時間以上で、約２５％以上、約５０％を超える若しくは約９０％を超える放出を示し；そして該組成物は、投与したときに：（ｂ）１０：１以上の活性剤代謝産物対活性剤の総尿回収又は総血漿（ＡＵＣ）比率及び５：１以上の活性剤代謝産物対活性剤のＣｍａｘ比率から選択される少なくとも１つの比率；並びに（ｃ）活性剤投与量の３０％より大から約１００％までが活性剤代謝産物及び活性剤として尿中に排泄されることを示す。
【０１００】
例えば、本発明によるｐＨ非依存性調節放出製剤は、米国薬局方（ＵＳＰ）１型装置（バスケット）又は米国薬局方（ＵＳＰ）２型装置（パドル）によってｐＨ６．８以上のリン酸塩緩衝剤中、３７℃及び５０ｒｐｍ以上で測定期間にわたって測定したときに、下記範囲内(within the following windows)に入る溶解プロフィルを示すことができる：１時間：約２０％以下；２時間：約３５％以下；３時間：約５０％以下；４時間：約６０％以下；６時間：約７５％以下；及び１２時間：約２５％から約１００％まで。他の実施態様では、該溶解プロフィルは、下記範囲内に入ることができる：１時間：約２０％以下；２時間：約５％から約３０％まで；３時間：約２０％から約５０％まで；４時間：約２５％から約６０％まで；６時間：約３５％から約７５％まで；及び１２時間：約７０％から約１００％まで。さらになお他の実施態様では、該溶解プロフィルは、下記範囲内に入ることができる：１時間：約５％以下；２時間：約１０％以下；３時間：約５％から約３０％まで；４時間：約１０％から約４０％まで；６時間：約２０％から約５０％まで；及び１２時間：約４０％から約１００％まで。別の実施態様では、該溶解プロフィルは、下記範囲内に入ることができる：１時間：約１０％以下；２時間：約２０％以下；３時間：約３０％以下；４時間：約４０％以下；６時間：約５０％以下；及び１２時間：約２５％から約１００％まで。さらなる実施態様では、該溶解プロフィルは、下記範囲内に入ることができる：１時間：約５％以下；２時間：約５％以下；３時間：約５％以下；４時間：約１０％以下；６時間：約２０％以下；及び１２時間：約１０％から約５０％までの薬物放出。本発明の製剤がこれらの溶解範囲の１つ以上に入りうることに注目のこと。
【０１０１】
本発明の方法と製剤はさらに、１０：１以上の活性剤代謝産物対活性剤の総尿回収又は総血漿（ＡＵＣ）比率から選択される、少なくとも１つの比率を利用する。例えば、１０：１以上である、活性剤代謝産物対活性剤の総尿回収比率。この比率は、尿中に排泄される活性剤と活性剤代謝産物とに基づくものであり、このようなものとして、腸の腸細胞中に吸収された活性剤を当然反映することになる。さらに、例えば、代謝産物の親薬物に対する尿比率は、２０：１より大きく、例えば１００：１より大きく、さらには、例えば、約２００：１から約３００：１までであることができる。腸の範囲内には、例えば、下部腸には、飽和可能な動力学にも拘わらず、重要な代謝能力が存在する、本発明の製剤は、親薬物、即ち、アミノサリチレート活性剤の全身暴露を制限し、アミノサリチレート活性剤の不活性代謝産物への腸細胞後暴露に転換することを提案する。
【０１０２】
さらに、本発明の方法と製剤は、投与された活性剤量の３０％を超えて約１００％までが、アミノサリチレート活性剤代謝産物及び尿中に排泄されるアミノサリチレート活性剤として尿中に排泄されることを示す。例えば、薬物の２０％が尿中に排泄される場合には、薬物の８０％は局部活性のために腸内に留まると言うように、尿中排泄を効力の逆サロゲート(inverse surrogate)として評価するのが、当該技術分野では通常行われている。尿中の薬物が少なければ少ないほど、局部デリバリーと局部活性は大きいと言う意味である。本発明の方法と製剤は、その代わりに、腸の腸細胞が薬物に暴露されていると言う理論的根拠を提案しながら、尿中に排泄される薬物の割合を最大化することを目指している。本発明の方法と製剤はさらに、全身循環中に吸収される親薬物はこれらの治療の副作用の原因となりうるので、血漿又は尿中の親薬物の代謝産物量を最大化して、血漿又は尿中の親薬物量を最小化することを目指す。その上、吸収された薬物（理想的には、代謝産物）は、投与後３〜４時間経ってから、血漿又は尿中に出現する筈であり、このことは、遠位腸の腸細胞レベル（即ち、薬物の作用部位）における親薬物の暴露を示唆する。
【０１０３】
その上、代謝産物対親薬物の総血漿（ＡＵＣ）比率はさらに、局部吸収の位置がターゲット作用部位（即ち、遠位腸）と一致するか否かを示唆することもできる。代謝産物対親薬物の総血漿（ＡＵＣ）比率を、それ自体として、総尿回収比率に加えて又は総尿回収比率の代わりに、用いることができる。代謝産物対親薬物の総血漿（ＡＵＣ）比率は、約１０：１を超える（例えば、約２０：１より大きい）ことが可能である。さらに、本発明の製剤は、５：１以上（例えば、約１０：１以上）の代謝産物対活性剤のＣｍａｘ比率を用いる。本明細書で用いる限り、“Ｃｍａｘ”なる用語は、投与間隔中に得られる最大血漿濃度である。
【０１０４】
本発明は、炎症性腸疾患とその症状を軽減する、予防する及び／又は管理するための、新規で、効果的な製剤及び方法を提供することによって、先行技術における欠陥及び問題を克服する。炎症性腸疾患を軽減する、予防する及び／又は管理するための方法は、有効量の薬物若しくはプロドラッグ、又はその製薬的に受容される塩を、このような軽減、予防及び／又は管理を必要とする対象に投与することを必要とする。炎症性腸疾患は、少なくとも１種類の腸状態を付随する可能性がある。したがって、本発明は、これらの薬物若しくはプロドラッグの使用によって、該腸状態を直接的に又は間接的に軽減する、予防する及び／又は管理するために用いることもできる。本発明によって治療する、予防する及び／又は管理することができる腸疾患の例は、非限定的に、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、肉芽腫性腸炎、クローン病、小腸と大腸の感染性疾患、幽門痙攣、腹部痙攣、機能性胃腸障害、軽症の赤痢、憩室炎、急性全腸炎、神経性腸障害（脾湾曲症候群及び過敏結腸を包含）、痙攣性大腸炎、嚢腫、ポリープ及び癌腫、及び／又は上記いずれかの症状を包含する。当業者は、炎症性腸疾患を生じる、他の種類の腸状態であって、本発明から恩恵を受けることができる腸状態を熟知しているであろう。
【０１０５】
本明細書で用いる限り、“製薬的に受容される塩”なる用語は、対象によって生理的に許容される塩を包含する。これらの塩は、典型的に、活性剤を、当該技術分野で知られた、適当な有機又は無機対イオンと反応させることによって製造される。適当な塩の例は、非限定的に、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アンモニウム、エタノールアミン、塩酸塩、硫酸塩、メシラート（メタンスルフェート）、トシラート（トルエンスルフェート）、ピリジン、ピコリン及びメチラート(methylate)を包含しうる。さらに、塩形は、例えば、遊離酸の固有溶解速度に比較して固有溶解速度の５、１０、５０、１００又は２００倍の増加のような、固有溶解速度のかなりの増加を生じる塩形でありうる。１実施態様では、製薬的に受容される塩はナトリウム塩及びカリウム塩から選択される。さらなる実施態様では、製薬的に受容される塩はナトリウム塩である。
【０１０６】
本発明によると、薬物若しくはプロドラッグ、又はその製薬的に受容される塩を、少なくとも１種類の全身副作用を最小にしながら、その治療効果を最大にするやり方で、処方する、及び／又は調薬する。
【０１０７】
本発明はさらに、炎症性腸疾患を治療するための方法及び製剤であって、それを必要とする対象に、４−アミノサリチル酸、５−アミノサリチル酸、並びにこれらの製薬的に受容される塩、エステル及びプロドラッグから選択されるアミノサリチレート活性剤の投与量と、少なくとも１種類の製薬的に受容される賦形剤を含み、調節放出性医薬組成物として処方された医薬組成物の有効量を投与することを含む方法及び製剤を提供する、この場合、該組成物は、(ａ)周囲ｐＨに影響されない薬物放出プロフィル；及び（ｂ）米国薬局方ＩＩ型装置（パドル式）で、試験のためのｐＨ６．８緩衝液中、３７℃及び５０ｒｐｍにおいて試験した場合に、１時間：約２０％以下の薬物放出；２時間：約３５％以下の薬物放出；３時間：約５０％以下の薬物放出；４時間：約６０％以下の薬物放出；６時間：約７５％以下の薬物放出；及び１２時間：約２５％から約１００％までの薬物放出の溶解プロフィルを示し；そして投与したときに、該組成物が（ｃ）１０：１以上の活性剤代謝産物対活性剤の総尿回収又は総血漿（ＡＵＣ）比率及び５：１以上の活性剤代謝産物対活性剤のＣｍａｘ比率から選択される少なくとも１つの比率；並びに（ｄ）活性剤投与量の３０％を超えて約１００％までが活性剤代謝産物及び活性剤として尿中に排泄されることを示す。
【０１０８】
本発明によって該薬物若しくはプロドラッグと組み合わせて用いることができる、他の医薬的に活性な化合物の例は、ステロイド（例えば、ブデソニドとその他のコルチコステロイド、及び例えばプレドニゾンとヒドロコルチゾンのような副腎ステロイド）、例えばインターロイキン−１０のようなサイトカイン、抗生物質、例えばアザチオプリン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、シクロスポリン及び抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）製剤（例えば、溶解性ＴＮＦ受容体及びＴＮＦに高められた抗体）のような免疫調節剤、並びに例えば亜鉛のような抗炎症剤を非限定的に包含する。
【０１０９】
該薬物若しくはプロドラッグ、又はその製薬的に受容される塩は、少なくとも１種類のこのような医薬的活性化合物と一緒に投与することができる。該薬物若しくはプロドラッグ、又はその製薬的に受容される塩と、少なくとも１種類の他の医薬的活性化合物が同じ投与形中に含有されるように、組み合わせを投与することができる。或いは、薬物若しくはプロドラッグと少なくとも１種類の付加的な医薬的活性化合物とが別々の投与形に含有されて、同時に又は連続的に投与されるように、組み合わせを投与することができる。
【０１１０】
本発明によって用いる薬物若しくはプロドラッグは任意の方法によって得ることができる。このような方法の例は、例えば、米国特許Nos. 4,591,584, 4,559,330,及び6,602,915（これらの各々は、このために、本明細書に援用される）に記載されている。これらの特許に記載されたプロトコルの修飾、並びに他の合成経路は当業者に周知であり、本発明によって用いることができる。
【０１１１】
本明細書に記載する、製薬的に受容される製剤は、本発明によって用いるために医薬組成物の形で提供することができる。このような製剤は、任意に、少なくとも１種類の製薬的に受容される賦形剤を含む。適当な賦形剤の例は、当業者に知られており、例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients (Kibbe (ed.), 3<rd> Edition (2000), American Pharmaceutical Association, Washington, D.C.), and Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro (ed.), 20<th> edition (2000), Mack Publishing, Inc., Easton, PA) (以下では "Remington"と呼ぶ)に記載されており、これらの両方は、賦形剤と投与形に関するそれらの開示に関して、本明細書に援用される。適当な賦形剤は、非限定的に、澱粉、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤(granulating agent)、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、着色剤、放出剤(release agent)、コーティング剤、甘味剤、フレーバー剤(flavoring agent)、芳香剤、保存剤、可塑剤、ゲル化剤、増粘剤(thickeners)、硬化剤(hardeners)、硬化剤(setting agents)、懸濁化剤、界面活性剤、保湿剤、キャリヤー、安定剤、アンチオキシダント及びこれらの組み合わせを包含する。
【０１１２】
経口投与に適した製剤は、非限定的に、カプセル剤、カシェ剤、ピル、錠剤、トローチ剤（フレーバー付けベース(flavored base)、通常は、スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントを用いる）、粉末、顆粒、溶液、水性若しくは非水性液体中の懸濁液、水中油滴若しくは油中水滴の液体エマルジョン、エリキシル剤、シロップ、香錠(pastilles)（例えば、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴムのような不活性ベースを用いる）、マウスウォッシュ、ペースト等（各々が、所定量の薬物若しくはプロドラッグ、又はその製薬的に受容される塩を含有して、１回以上の投与量で薬物の治療量を与える）を包含する。
【０１１３】
経口投与のための投与形（カプセル剤、錠剤、ピル、粉末、顆粒等）の製造では、薬物若しくはプロドラッグ、又はその製薬的に受容される塩を、製薬的に受容される賦形剤と混合することができる。適当な賦形剤は、非限定的に、キャリヤー、例えばクエン酸ナトリウム及びリン酸二カルシウム；充填剤若しくは増量剤、例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、若しくはケイ酸；結合剤、例えばヒドロキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース若しくはアラビアゴム；保湿剤、例えばグリセロール；崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ澱粉若しくはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある一定のシリケート、若しくは炭酸ナトリウム；溶解抑制剤、例えばパラフィン；吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えばセチルアルコール若しくはグリセロール・モノステアレート；吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール及びラウリル硫酸ナトリウム；着色剤；緩衝剤；分散剤；保存剤；及び希釈剤を包含する。
【０１１４】
上記賦形剤は、例としてのみ挙げたものであり、可能な選択の全てを包含する意味ではない。固体製剤は、例えばラクトース又は乳糖、高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いて、軟質及び重質充填ゼラチンカプセル（soft and hard-filled gelatin capsules）に充填剤として用いることもできる。これらの投与形のいずれも、任意に、刻み目を付ける、又は例えば腸溶性被膜及び放出速度を調節するための被膜のような被膜及びシェル付きで製造することができ、これらの例は製薬的製剤化分野で周知である。
【０１１５】
このような被膜は、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、エチルセルロース、ゼラチン、製薬的グラッセ(pharmaceutical glaze)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマー、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレート、セラック、スクロース、二酸化チタン、ワックス又はゼインを含むことができる。１実施態様では、コーティング物質はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。コーティング物質はさらに、接着防止剤(antiadhesives)、例えばタルク；可塑剤（選択したコーティング物質の種類に依存する）、例えばひまし油、ジアセチル化モノグリセリド、ジブチルセバケート、ジエチルフタレート、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、トリエチルシトレート；不透明化剤(opacifiers)、例えば二酸化チタン；及び／又は着色剤及び／又は顔料を含むことができる。コーティング・プロセスは、任意の適当な手段によって、例えばGLATTTM、ACCELACOTATM及び／又はHICOATERTM装置のような有孔パン系(perforated pan system)を用いて、行なうことができる。
【０１１６】
任意の適当な方法（その例は、当業者に知られている）によって、錠剤を形成することができる。例えば、成分は、錠剤化の前に適当な装置において混合することによって、乾式造粒又は湿式造粒することができる。錠剤化すべき成分の顆粒は、適当な吹き付け／流動化手法又は押出成形／球状化(spheronization)手法を用いて、製造することもできる。
【０１１７】
錠剤は、口腔内で迅速溶解及び／又は迅速溶融錠剤として作用するように、適当な賦形剤と共に処方することができる。さらに、錠剤は、チュワブル又は発泡性投与形の形態であることもできる。発泡性投与形では、崩壊、溶解及び／又は分散させる、適当な液体に、錠剤を加えることができる。
【０１１８】
錠剤は、高速で錠剤を製造するための装置を用いて、工業的規模での製造を容易にするために適当な硬さと破砕性を有するように設計することができる。さらに、錠剤を任意の容器中にパッキング又は充填することができる。他の特性のなかでも、錠剤の形状によって、錠剤の硬さが影響されうることに注目すべきである。本発明によると、異なる形状の錠剤を用いることができる。錠剤は円形、偏球、長楕円形又は任意の他の形状であることができる。錠剤の形状は崩壊速度に影響を与える可能性がある。
【０１１９】
本発明の製剤のいずれも、軟質及び硬質ゼラチンカプセル中に封入することができ、該カプセルはさらに上記賦形剤のいずれかを含むことができる。例えば、カプセル型投与形は、充填剤、例えばラクトース及び微結晶；グライダント、例えばコロイド状二酸化ケイ素及びタルク；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；並びに崩壊剤、例えば澱粉（例えば、トウモロコシ澱粉）を含むことができる。カプセル充填装置を用いて、カプセル封入すべき成分を一緒に粉砕し、篩い分けして、混合し、一緒にパッキングしてから、カプセル中に供給することができる。滑沢剤が約０．５重量％から約２．０重量％までの量で存在することができる。
【０１２０】
薬物若しくはプロドラッグ、又はその製薬的に受容される塩を含む、本発明の製剤は、経口投与のための液体投与形に処方することもできる。適当な製剤は、エマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤を包含する。薬物若しくはプロドラッグを、イオン交換樹脂複合体、ミクロカプセル化粒子、リポソーム粒子、又はポリマー被覆粒子若しくは顆粒として処方することができる。これらの製剤は、任意に、当該技術分野で通常用いられる希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤を包含する。乳化剤は、非限定的に、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オイル、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル及びこれらの混合物を包含する。さらに、本発明の製剤は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤と懸濁化剤、甘味剤、フレーバー剤、着色剤、芳香剤及び保存剤を包含することができる。適当な懸濁化剤は、非限定的に、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにこれらの混合物を包含する。液体製剤はそのままデリバリーすることができる、又は例えば硬質若しくは軟質カプセル入りで供給することができる。
【０１２１】
存在する懸濁化剤の量は、用いる特定の懸濁化剤と、懸濁化剤として作用する又は製剤の粘度に有意に寄与する能力を有する他の成分の有無とによって変化するであろう。懸濁液はさらに、その味を改良する成分、例えば、甘味剤；苦味遮蔽剤、例えば塩化ナトリウム；味遮蔽フレーバー、例えばコントラマルム(contramarum)；フレーバー強化剤、例えばグルタミン酸一ナトリウム；及びフレーバー剤をも含むことができる。甘味剤の例は、バルク甘味剤(bulk sweetener)、例えばスクロース、水素化グルコース・シロップ、糖アルコール・ソルビトール及びキシリトール；並びに例えばシクラミン酸ナトリウム、サッカリン・ナトリウム、アスパルテーム、及びグリシルリジン酸アンモニウムのような甘味剤を包含する。液体製剤はさらに、必要に応じて、望ましいｐＨを維持するために、少なくとも１種類の緩衝剤を含むことができる。
【０１２２】
本発明の液体製剤はさらに、軟質ゼラチン・カプセル中に充填することも可能である。該液体は、医薬的活性化合物を含有する、溶液、懸濁液、エマルジョン、ミクロエマルジョン、沈殿(precipitate)又は任意の他の好ましい液体媒質を包含することができる。該液体は、放出時の医薬的活性化合物の溶解性を改良するように設計することができる、又は放出時の薬物含有エマルジョン若しくは分散化相を形成するように設計することができる。このような手法の例は、当該技術分野で周知である。軟質ゼラチンカプセルは、機能的被膜で必要に応じて被覆することができる。このような機能的被膜は、一般に、薬物の放出を所定の期間遅らせると言う目的を果たすことができる。例えば、このような被膜は、投与形を胃酸又は消化液にさらさずに、胃を通過させることができる。したがって、このような被膜は、胃腸管内の所望の点（例えば、上部腸）に達したときに溶解する又は侵食されることができる。
【０１２３】
直腸投与のために、本発明の製剤を座薬として提供することができる。座薬は、１種類以上の非刺激性賦形剤、例えば、ポリエチレングリコール、座薬用ワックス又はアミノサリチレートを含むことができる。このような賦形剤は、望ましい物理的性質に基づいて選択することができる。例えば、室温では固体であるが体温では液体である化合物は直腸内で溶融して、活性化合物を放出するであろう。或いは、該製剤を直腸デリバリーのための浣腸剤として提供することができる。
【０１２４】
投与量は、投与回数と同様に、用いる特定の投与形と投与経路に依存して変化するであろう。投与量と投与回数は、個々の対象の年齢、体重及び反応によっても変化するであろう。有能な医師は、過度な検査なしに、典型的な投与計画を容易に決定することができる。臨床医又は治療医が、個々の対象の反応に関連して、如何にして及び何時、療法を中断、調節及び／又は終了するかを知るであろうことも、注目される。
【０１２５】
一般に、本発明による製剤のいずれによっても、炎症性腸疾患及び／又は炎症性腸疾患を引き起こす腸状態を軽減、予防及び／又は管理するための総１日投与量は、約２５０ｍｇ〜約８０００ｍｇ、又は約５００ｍｇ〜約８０００ｍｇ、又は約１０００ｍｇ〜約６０００ｍｇ、又は約１５００ｍｇ〜約４０００ｍｇである。プロドラッグは、同等の投与量をデリバリーするように処方すべきである。単一経口投与量は、約１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、２０００ｍｇ若しくは３０００ｍｇ、又は中間の任意の量を含有するように処方することができる。
【０１２６】
薬物及び／又はプロドラッグ又はその製薬的に受容される塩を含有する医薬製剤は、１回量又は分割量で、１日に付き１、２、３、４、５回又はそれ以上の回数で投与することができる。或いは、該投与量を２、３、４、５、６、７日毎に又はそれ以上の日数毎に、１回以上デリバリーすることができる。１実施態様では、該医薬製剤を１日１回投与する。
【０１２７】
実施例における又はその他で指定する場合以外に、明細書及び特許請求の範囲で用いられる成分の量、反応条件等を表現する全ての数値は、全ての場合に“約（about）”なる用語によって修飾されるものと理解すべきである。したがって、そうでないと指定しない限りは、下記明細書と特許請求の範囲に記載する数値パラメーターは、本発明によって得ようとする所望の特性に依存して、変化しうる近似値である。最低限でも、そして特許請求の範囲の、同等物の原則の適用を限定しようとする試みとしてではなく、各数値パラメーターは、有効数字の数(the number of significant digits)及び通常の丸めアプローチを考慮して、解釈すべきである。
【０１２８】
幅広い範囲を示す数値範囲及びパラメーターが近似値であるにも拘わらず、特定の実施例に示される数値は、できる限り精確に報告されるものである。しかし、如何なる数値も、それらのそれぞれの試験測定に見出される標準偏差に必然的に起因する、ある種の誤差を本質的に含有する。
【０１２９】
下記実施例を参照することによって、本発明をさらに説明する。物質と方法の両方に対する多くの修正が、本発明の目的及び範囲から逸脱せずになされうることは、当業者に明らかであろう。
【実施例】
【０１３０】
実施例１：調節放出性４−ＡＳＡナトリウム塩製剤
４−アミノサリチレートをマトリックス製剤に処方した。４−アミノサリチレート・マトリックス錠剤製剤と加工の詳細を以下に記載する。
【０１３１】
マトリックス製剤
【０１３２】
【表１】
0005478898.tif 000002
【０１３３】
＊メトセルの等級は変更することができる、或いは、見本リスト(example list)からの適当な制御放出ポリマーであることができる。
方法−湿式造粒方法（上記マトリックス製剤を用いる）
１．成分を秤量した。
【０１３４】
２．カボシルと二塩基性リン酸カルシウムをブレンドして（例えば、Planetary(Hobart), High Shear(Diosna/Fielder)）、３０メッシュに通して篩い分けした。
３．カボシル／二塩基性リン酸カルシウム混合物に、メトセルと４−ＡＳＡナトリウム塩を加えて、フィールダー造粒機に入れた。
【０１３５】
４．適当な造粒終点に達するまで、混合を少なくとも１分間続けて、その後、精製水を加えた。
５．許容できる水分レベル（＜約３％）まで、顆粒を乾燥させた（オーブン又は流動化装置を使用）。水分含量を確認するには、赤外線モイスチャー・バランスを用いることができる、そして有機溶媒に対しては、ガスクロマトグラフを用いることができる。
【０１３６】
６．乾燥した顆粒を、適当なサイズのスクリーン（例えば、２０メッシュ）を装備した、適当な粉砕装置（例えば、Co-Mill又はFitzpatrickミル）に通した。
７．該混合物を適当な製錠機上で、卵形状錠剤（目標重量１００ｍｇ）に圧縮成形した。
【０１３７】
マトリックス錠剤の被覆
上記マトリックス錠剤製剤をベースコート(base coat)及び異なるレベルの非腸溶性遅延放出コーティングで被覆した。
【０１３８】
マトリックス・コーティング
【０１３９】
【表２】
0005478898.tif 000003
【０１４０】
コーティング方法
１．錠剤を適当なコーティング機（例えば、Glatt, Acelacota）に装填した。
２．該錠剤上にベース・コーティング溶液を吹き付けた。
【０１４１】
３．必要量のポリマー・コーティング溶液が塗布されたときに、該錠剤をコーティング機上で乾燥させた。
４．次に、非腸溶性遅延放出コーティングを吹き付けた。
【０１４２】
５．必要量のポリマー・コーティング溶液が塗布されたときに、該錠剤をコーティング機上で乾燥させた。
米国薬局方ＩＩ型装置（パドル式）で、試験のためのｐＨ６．８緩衝液中、３７℃及び５０ｒｐｍにおいて試験した場合に、異なる被膜を有する３製剤は、表Ａに見出される下記in vitro溶解プロフィルを生じた。
【０１４３】
表Ａ
【０１４４】
【表３】
0005478898.tif 000004
【０１４５】
実施例２：５−ＡＳＡ製剤
５−アミノサリチレートをマトリックス製剤に処方する。５−アミノサリチレート・マトリックス錠剤製剤と加工の詳細を以下に記載する。
【０１４６】
マトリックス製剤
【０１４７】
【表４】
0005478898.tif 000005
【０１４８】
＊メトセルの等級は変更することができる、或いは、見本リストからの適当な制御放出ポリマーであることができる。
方法−湿式造粒方法（上記マトリックス製剤を用いる）
１．成分を秤量する。
【０１４９】
２．カボシルと二塩基性リン酸カルシウムをブレンドして（例えば、Planetary(Hobart), High Shear(Diosna/Fielder)）、３０メッシュに通して篩い分けする。
３．カボシル／二塩基性リン酸カルシウム混合物に、メトセルと５−ＡＳＡを加えて、フィールダー造粒機に入れる。
【０１５０】
４．適当な造粒終点に達するまで、混合を少なくとも１分間続けて、その後、精製水を加える。
５．許容できる水分レベル（＜約３％）まで、顆粒を乾燥させる（オーブン又は流動化装置を使用）。水分含量を確認するには、赤外線モイスチャー・バランスを用いることができる、そして有機溶媒に対しては、ガスクロマトグラフを用いることができる。
【０１５１】
６．乾燥した顆粒を、適当なサイズのスクリーン（例えば、２０メッシュ）を装備した、適当な粉砕装置（例えば、Co-Mill又はFitzpatrickミル）に通す。
７．該混合物を適当な製錠機上で、卵形状錠剤（目標重量１００ｍｇ）に圧縮成形する。
【０１５２】
実施例３：オルサラジン製剤
オルサラジン、即ち、５，５’−アゾ−ビス−サリチル酸をマトリックス錠剤に処方する。オルサラジン・マトリックス錠剤製剤と加工の詳細を以下に記載する。
【０１５３】
マトリックス製剤
【０１５４】
【表５】
0005478898.tif 000006
【０１５５】
＊メトセルの等級は変更することができる、或いは、見本リストからの適当な制御放出ポリマーであることができる。
方法−湿式造粒方法（上記マトリックス製剤を用いる）
１．成分を秤量する。
【０１５６】
２．カボシルと二塩基性リン酸カルシウムをブレンドして（例えば、Planetary(Hobart), High Shear(Diosna/Fielder)）、３０メッシュに通して篩い分けする。
３．カボシル／二塩基性リン酸カルシウム混合物に、メトセルとオルサラジンを加えて、フィールダー造粒機に入れる。
【０１５７】
４．適当な造粒終点に達するまで、混合を少なくとも１分間続けて、その後、精製水を加える。
５．許容できる水分レベル（＜約３％）まで、顆粒を乾燥させる（オーブン又は流動化装置を使用）。水分含量を確認するには、赤外線モイスチャー・バランスを用いることができる、そして有機溶媒に対しては、ガスクロマトグラフを用いることができる。
【０１５８】
６．乾燥した顆粒を、適当なサイズのスクリーン（例えば、２０メッシュ）を装備した、適当な粉砕装置（例えば、Co-Mill又はFitzpatrickミル）に通す。
７．該混合物を適当な製錠機上で、卵形状錠剤（目標重量１００ｍｇ）に圧縮成形する。
【０１５９】
実施例４：バルザラジド製剤
バルザラジドをマトリックス錠剤に処方する。バルザラジド・マトリックス錠剤製剤と加工の詳細を以下に記載する。
【０１６０】
マトリックス製剤
【０１６１】
【表６】
0005478898.tif 000007
【０１６２】
＊メトセルの等級は変更することができる、或いは、見本リストからの適当な制御放出ポリマーであることができる。
方法−湿式造粒方法（上記マトリックス製剤を用いる）
１．成分を秤量する。
【０１６３】
２．カボシルと二塩基性リン酸カルシウムをブレンドして（例えば、Planetary(Hobart), High Shear(Diosna/Fielder)）、３０メッシュに通して篩い分けする。
３．カボシル／二塩基性リン酸カルシウム混合物に、メトセルとバルザラジドを加えて、フィールダー造粒機に入れる。
【０１６４】
４．適当な造粒終点に達するまで、混合を少なくとも１分間続けて、その後、精製水を加える。
５．許容できる水分レベル（＜約３％）まで、顆粒を乾燥させる（オーブン又は流動化装置を使用）。水分含量を確認するには、赤外線モイスチャー・バランスを用いることができる、そして有機溶媒に対しては、ガスクロマトグラフを用いることができる。
【０１６５】
６．乾燥した顆粒を、適当なサイズのスクリーン（例えば、２０メッシュ）を装備した、適当な粉砕装置（例えば、Co-Mill又はFitzpatrickミル）に通す。
７．該混合物を適当な製錠機上で、卵形状錠剤（目標重量１００ｍｇ）に圧縮成形する。
【０１６６】
実施例５：実施例２〜４の被覆
実施例２〜４に記載したマトリックス錠剤製剤をベースコートと異なるレベルの非腸溶性遅延放出コートで被覆して、或る範囲の放出プロフィルを得る。
【０１６７】
マトリックス・コーティング
【０１６８】
【表７】
0005478898.tif 000008
【０１６９】
コーティング方法
１．錠剤を適当なコーティング機（例えば、Glatt, Acelacota）に装填する。
２．該錠剤上にベース・コーティング溶液を吹き付ける。
【０１７０】
３．必要量のポリマー・コーティング溶液が塗布されたときに、該錠剤をコーティング機上で乾燥させる。
４．次に、非腸溶性遅延放出コーティングを吹き付ける。
【０１７１】
５．必要量のポリマー・コーティング溶液が塗布されたときに、該錠剤をコーティング機上で乾燥させる。
実施例６：生物学的研究（biostudy）
３種類の調節放出製剤の相対的バイオアベイラビリティを即時放出性基準製剤と比較し、評価するために、非盲検式、単回量、４処置(four-treatment)、４期間、均衡化、ランダム化、クロスオーバー試験を、各投与の間に少なくとも７日間のウォッシュアウトを置いて、設計して、行った。４−ＡＳＡの基本型(prototype)調節放出製剤を実施例１に従って製造した。さらに、４−ＡＳＡの即時放出溶液から成る基準溶液を用いた（即ち、処置Ｄ）。
【０１７２】
少なくとも３回の場合に、健康な被験者１６人を参加させて、投与した(dosed)、１４人はこの試験を完了し、４処置の全てを受容した。各処置期間において投与（dosing）の前少なくとも４時間、被験者に食物と、水以外の飲み物を与えなかった。投与時の１５０ｍｌの水を除いて、投与前１時間と投与後１時間に水を禁じた。実施例１の基本型製剤を投与する直前と該投与後１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４、１６、２０、２４、３０及び３６時間に、規則的な時間間隔で静脈血サンプルを得た（血液サンプルは、基準溶液を投与した後も、０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、８及び１０時間に回収した）。さらに、尿は投与前と、２時間間隔で８時間まで、８〜１２時間と、そして１２時間間隔で３６時間まで回収した。血漿中及び尿中の４−ＡＳＡとｎ−アセチル化４−ＡＳＡ（即ち、ｎ−アセチル−４−ＡＳＡ代謝産物）の濃度を、固相抽出方法を組み入れた有効なＬＣ  ＭＳ／ＭＳ方法によって測定した。個別の血漿濃度曲線を作成して、ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ及びＡＵＣを含む、個別、平均及び相対的薬物動態パラメータを測定した。４−ＡＳＡとｎ−アセチル化４−ＡＳＡ代謝産物の総尿回収率（total urinary recovery）を推定した。
【０１７３】
以下の表Ｂに見出される４−ＡＳＡとその代謝産物の尿中回収率に基づくと、Ａの投与後最高回収％は６７％で回収された。これは、基準溶液の投与（即ち、処置Ｄ）後の５９％よりもやや高かった。さらに、これはＢの投与後に４７％又は３５％で回収されたものに比べるとかなり高かった。興味深いことには、該溶液及びＡからの総尿中回収量はあまり大きく異ならなかったが、親（４−ＡＳＡ）としての薬物回収％は、Ａ（０．３％）よりも基準（３％）の方がかなり高かった。製剤ＢとＣに関しては、薬物の０．１％のみが親（４−ＡＳＡ）として回収された。
【０１７４】
表Ｂ
【０１７５】
【表８】
0005478898.tif 000009
【０１７６】
基準溶液に比べて試験処置の４−ＡＳＡ血漿相対的バイオアベイラビリティ（ＡＵＣ０−ｔに基づく）は、２０±９％（Ａ）から、９±７％（Ｂ）〜９±８％（Ｃ）の範囲であった。試験処置の４−ＡＳＡ血漿Ｃｍａｘは、基準溶液の６６６１±２２３５ｎｇ／ｍｌに比べて、２１２±１３７ｎｇ／ｍｌ（Ａ）、４６±２２ｎｇ／ｍｌ（Ｂ）及び４２±２３ｎｇ／ｍｌ（Ｃ）であった。最初の測定可能な（非ゼロ）４−ＡＳＡ濃度に対応する時間前の遅延時間は、基準溶液の０．０±０．０ｈに比べて、０．３±０．６ｈ（Ａ）、５．８±４．７ｈ（Ｂ）及び１０．５±５．４ｈ（Ｃ）であった。ピーク４−ＡＳＡ血漿濃度に達するまでのメジアン時間は、基準溶液の０．３８ｈに比べて、３ｈ（Ａ）、１１ｈ（Ｂ）及び２０ｈ（Ｃ）であった。
【０１７７】
したがって、該基本型の低い暴露が存在することが、該溶液の値の％として示した、顕著に低い相対的Ｃｍａｘ値によって実証された。例えば、Ａの相対的Ｃｍａｘ値は３％であり、Ｂは０．７％、Ｃは０．６％であった。
【０１７８】
基準溶液に比べた、試験処置のｎ−アセチル−４−ＡＳＡ血漿相対的バイオアベイラビリティ（ＡＵＣ０−ｔに基づく）は、９７±２５％（Ａ）から、７２±３３％（Ｂ）〜５６±２９％（Ｃ）の範囲であった。試験処置のｎ−アセチル−４−ＡＳＡ血漿Ｃｍａｘは、基準溶液の６５６８±１８８２ｎｇ／ｍｌに比べて、１０７４±４７４ｎｇ／ｍｌ（Ａ）、５５９±２１１ｎｇ／ｍｌ（Ｂ）及び４８２±２２６ｎｇ／ｍｌ（Ｃ）であった。最初の測定可能な（非ゼロ）ｎ−アセチル−４−ＡＳＡ濃度に対応する時間前の遅延時間は、基準溶液の０．０±０．０ｈに比べて、０．２±０．６ｈ（Ａ）、１．６±１．５ｈ（Ｂ）及び５．１±３．８ｈ（Ｃ）であった。ｎ−アセチル−４−ＡＳＡ血漿ピーク濃度に達するまでのメジアン時間は、基準溶液の０．５ｈに比べて、４ｈ（Ａ）、１６ｈ（Ｂ）及び３０ｈ（Ｃ）であった。
【０１７９】
血漿代謝産物（即ち、ｎ−アセチル−４−ＡＳＡ）の出現時間と範囲(extent)によって、結腸の腸細胞への局部デリバリーが示唆された。この代謝産物は、結腸中の代謝酵素の特定濃度を有する腸細胞において主として形成された。したがって、予想される投与形誘導遅延後に、血漿代謝産物のレベルが出現した。基本型の結腸選択的デリバリーは、代謝産物対活性剤（即ち、ｎ−アセチル−４−ＡＳＡ対４−ＡＳＡ）の総尿回収比率によって示唆された。この場合に、対照溶液は２．３の比率を示したが、基本型の比率値は異なるものであった。例えば、基本型の比率は１０．６（Ａ）、２０．５（Ｂ）及び１６．９（Ｃ）であった。
【０１８０】
実施例７：調節放出４−ＡＳＡによる潰瘍性大腸炎の治療
実施例１（Ｂ）による調節放出製剤を調製する。患者は、軽度〜中等度の大腸炎を有すると診断される。これらの患者を５つの治療グループに分ける。３治療グループは、異なる１日量の調節放出４−ＡＳＡナトリウム、即ち、１．０ｇ、１．５ｇ又は２．０ｇ／日を服用する。さらに、この研究はプラセボグループと５−ＡＳＡ（Asacol２．４ｇ／日）グループを包含する。患者を８週間にわたって治療する。患者は日記をつけて、排便の回数と性質を記録する。糞便潜血(fecal blood)、粘液及び切迫感(urgency)の臨床症状を等級付けすることによって、治療の効果を評価する。さらに、Ｓ状結腸鏡による評価とバイオプシーを行って、Ｓ状結腸鏡による炎症の等級付けと、直腸バイオプシー標本における組織学的炎症度に基づいて、治療効力を評価する。自発的副作用報告に基づいて、安全性を評価する。
【０１８１】
実施例８：調節放出５−ＡＳＡによるクローン病の治療
実施例２と５（Ａ）による調節放出製剤を調製する。患者は、軽度〜中等度クローン病を有すると診断される。これらの患者を５つの治療グループに分ける。３治療グループは、異なる１日量の調節放出５−ＡＳＡ、即ち、１．０ｇ、１．５ｇ又は２．０ｇ／日を服用する。さらに、この研究はプラセボグループと基準５−ＡＳＡ（Asacol２．４ｇ／日）グループを包含する。患者を８週間にわたって治療する。患者は日記をつけて、排便の回数と性質を記録する。糞便潜血、粘液及び切迫感の臨床症状を等級付けすることによって、治療の効果を評価する。さらに、Ｓ状結腸鏡による評価とバイオプシーを行って、Ｓ状結腸鏡による炎症の等級付けと、直腸バイオプシー標本における組織学的炎症度に基づいて、治療効力を評価する。自発的副作用報告に基づいて、安全性を評価する。
【０１８２】
実施例９：調節放出５，５’−アゾ−ビスアミノサリチル酸ナトリウム（オルサラジン）による潰瘍性大腸炎の寛解の維持
実施例３と５（Ｂ）による調節放出製剤を調製する。患者は、軽度〜中等度の大腸炎を有すると診断され、市販のオルサラジン（Dipentum）１ｇ／日によって上首尾に治療されており、この研究に参加する。これらの患者を３つの治療グループに分ける。２治療グループは、１日量の調節放出５，５’−アゾ−ビスアミノサリチル酸ナトリウム（オルサラジン）、即ち、０．５ｇ又は１．０ｇ／日を服用する。さらに、この研究はオルサラジン基準（例えば、Dipentum 1.0g/日）グループを包含する。患者を６ヶ月間まで治療する。治療を再発率(relapse rates)に基づいて比較する。患者は日記をつけて、排便の回数と性質を記録する。糞便潜血、粘液及び切迫感の臨床症状を等級付けすることによって、治療の維持(maintenance)を評価する。さらに、Ｓ状結腸鏡による評価とバイオプシーを行って、Ｓ状結腸鏡による炎症の等級付けと、直腸バイオプシー標本における組織学的炎症度に基づいて、治療効力を評価する。自発的副作用報告に基づいて、安全性を評価する。
【０１８３】
両方の投与量レベルでの調節放出製剤によって観察される下痢の発生率は、オルサラジン基準（即ち、Dipentum）によって観察される下痢発生率よりも低い。