(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
0005474768.tif 000020
[式中、
R1は-X-R4aであり；
Xは、直接結合又は-N(H)-であり；
R4aは、C1-2アルキルであり、アルキル基はフェニルにより置換されており、且つフェニル基はハロ、CN、C1-3アルキル及びOR10aから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいか；又はハロ、CN、C1-3アルキル及びOR10aから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいフェニルであり；
R10aはC1-4アルキルであり；
R2はC1-2アルキルであり；
R3は、ハロ、OR8a、N(H)S(O)2R8f、N(H)(R8h)、-N(H)C(O)R8i、C(O)N(H)R8i、Het6であり；
R8a、R8f、R8h及びR8iが各々独立に、フェニル、又はHet7により置換されていてもよいC1-4アルキル、ここでフェニル基はハロ、CN、C1-2アルキル、メトキシ、エトキシ及びS(O)2-(C1-2アルキル)から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい；ハロ、CN、C1-2アルキル、メトキシ、エトキシ及びS(O)2-(C1-2アルキル)から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいフェニル；又はHet9であり；
Het6が、1個の窒素原子(この原子は残りの分子へのHet6基の結合点を形成する)並びに、必要に応じて、酸素及び窒素から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含む5若しくは6員の完全に飽和したヘテロ環基であって、ハロ、メチル、及び=Oから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい前記ヘテロ環基であり；及び、
Het7及びHet9が独立に、酸素、窒素及び/若しくは硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5若しくは6員の芳香族ヘテロ環基であって、ハロ、CN及びC1-2アルキルから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい前記ヘテロ環基である]
により表される化合物又はその製薬上許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物。
【請求項２】
R1がピロリジニル環の3位に位置する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
-X-R4aがフェニル、CH2-フェニル又はNH-フェニルであり、該フェニル基はハロ及びメトキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
-X-R4aがフェニル、4-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、ベンジル及びフェニルアミノから成る群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
R2がメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
R3が、クロロ、フェノキシ、ベンジルオキシ、4-メタンスルホニルベンジルオキシ、4-メトキシベンジルオキシ、2-フェニルエトキシ、5-メチルイソキサゾール-3-イルメトキシ、ベンジルアミノ、(4-シアノベンジル)アミノ、(4-メトキシベンジル)アミノ、フェニルカルボニルアミノ、(4-クロロフェニル)カルボニルアミノ、(4-メトキシ-フェニル)カルボニルアミノ、(2-メチルフェニル)カルボニルアミノ、フェニルメチルカルボニルアミノ、(4-クロロフェニル)メチルカルボニルアミノ、(4-メトキシフェニル)メチルカルボニルアミノ、フラン-2-イルカルボニルアミノ、3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルカルボニルアミノ、5-メチル-イソキサゾール-3-イルカルボニルアミノ、5-ジメチルイソキサゾール-4-イル-カルボニルアミノ、2-フェニルエチルカルボニルアミノ、ピラジン-2-イルカルボニルアミノ、5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルカルボニルアミノ、1H-ピラゾール-4-イルカルボニル-アミノ、ピリダジン-4-イルカルボニルアミノ、ピリジン-2-イルカルボニルアミノ、ピリジン-3-イルカルボニルアミノ、2-(3-メチル-イソキサゾール-5-イル)メチルカルボニルアミノ、ベンゼンスルホニルアミノ及び2-オキソピロリジン-1-イルから成る群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
6-クロロ-2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン;
6-ベンジルオキシ-2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン;
2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)-6-(ピリジン-3-イルメトキシ)キノリン;
6-(4-メタンスルホニルベンジルオキシ)-2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン;
6-(4-メトキシベンジルオキシ)-2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン;
2-メチル-6-フェネチルオキシ-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン;
2-メチル-6-(5-メチルイソキサゾール-3-イルメトキシ)-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン;
4-(3-ベンジルピロリジン-1-イル)-2-メチル-6-フェノキシキノリン;
4-[3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-1-イル]-2-メチル-6-フェノキシキノリン;
4-[3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル]-2-メチル-6-フェノキシキノリン;
[1-(2-メチル-6-フェノキシキノリン-4-イル)-ピロリジン-3-イル]フェニルアミン;
N-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]ベンズアミド;
N-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)-キノリン-6-イル]-2-フェニルアセトアミド;
4-クロロ-N-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]ベンズアミド;
4-メトキシ-N-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]ベンズアミド;
2-メチル-N-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]ベンズアミド;
ピラジン-2-カルボン酸[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アミド;
1H-ピラゾール-4-カルボン酸[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アミド;
フラン-2-カルボン酸[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アミド;
N-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]ニコチンアミド;
3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アミド;
5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)-キノリン-6-イル]アミド;
ピリダジン-4-カルボン酸[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)-キノリン-6-イル]アミド;
2-(4-メトキシフェニル)-N-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アセトアミド;
2-(4-クロロフェニル)-N-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アセトアミド;
3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-カルボン酸[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アミド;
2-(3-メチル-イソキサゾール-5-イル)-N-[2-メチル-4-(3-フェニル-ピロリジン-1-イル)-キノリン-6-イル]-アセトアミド;
N-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]ベンゼンスルホンアミド;
ベンジル-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アミン;
(R-もしくはS-)ベンジル-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アミン;
(S-もしくはR-)ベンジル-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アミン;
(4-メトキシベンジル)-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アミン;
4-{[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イルアミノ]メチル}ベンゾニトリル;
1-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]ピロリジン-2-オン;
N-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]-3-フェニルプロピオンアミド;
5-メチル-イソキサゾール-3-カルボン酸[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)-キノリン-6-イル]アミド;
ピリジン-2-カルボン酸[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アミド;
N-[4-(3-ベンジルピロリジン-1-イル)-2-メチルキノリン-6-イル]ベンズアミド;
2-メチル-6-フェノキシ-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン；
又はその製薬上許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
4-(3-ベンジルピロリジン-1-イル)-2-メチル-6-フェノキシキノリン又はその製薬上許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
N-[4-(3-ベンジルピロリジン-1-イル)-2-メチルキノリン-6-イル]ベンズアミド又はその製薬上許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の式Iの化合物の調製方法であって、
(a)式II：
【化２】
0005474768.tif 000021
[式中、L1は脱離基であり、EはCHであり、R2及びR3は請求項１に定義された通りである]
の化合物と、式III：
【化３】
0005474768.tif 000022
[式中、R1は請求項１に定義された通りである]
の化合物との反応、
を含む、前記方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の式Iの化合物の調製方法であって、
(b)式IV：
【化４】
0005474768.tif 000023
[式中、R2及びR3は請求項１に定義された通りである]
の化合物と、請求項１０で定義された式IIIの化合物との反応、
を含む、前記方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の式Iの化合物の調製方法であって、
(c)R3が-N(H)C(O)R8i置換基であるか、若しくはこれを含む式Iの化合物については、R3が-NH2置換基であるか、若しくはこれを含む式Iの対応する化合物と、式V：
R8iC(O)L2                V
[式中、L2は脱離基であり、R8iは請求項１に定義された通りである]
の化合物とのカップリング、
を含む、前記方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の式Iの化合物の調製方法であって、
(d)R3が-N(H)S(O)2R8f置換基であるか、もしくはこれを含む式Iの化合物については、R3が-NH2置換基であるか、もしくはこれを含む式Iの対応する化合物と、式VI：
R8fS(O)2L3            VI
[式中、L3は脱離基であり、R8fは請求項１に定義された通りである]
の化合物とのカップリング、
を含む、前記方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の式Iの化合物の調製方法であって、
(e)R3が-N(H)R8h置換基(式中、R8hは必要に応じて置換されたC1-4アルキルである)であるか、もしくはこれを含む式Iの化合物については、還元剤の存在下での、R3が-NH2置換基であるか、もしくはこれを含む式Iの対応する化合物と、式VII：
R8h1CHO              VII
[式中、R8h1はHもしくはC1-4アルキルであり、後者の基は必要に応じてR8hに関して請求項１に定義されたように置換されていてもよい]
の化合物との反応、
を含む、前記方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の式Iの化合物の調製方法であって、
(f)R3が-OR8a置換基(式中、R8aは必要に応じて置換されたC1-4アルキルである)であるか、若しくはこれを含む式Iの化合物については、R3が-OH置換基であるか、若しくはこれを含む式Iの対応する化合物と、式VIII：
R8a1L3              VIII
[式中、R8a1は必要に応じてR8aに関して請求項１に定義されたように置換されていてもよいC1-4アルキル基であり、L3は請求項１３で定義された通りである]
の化合物とのカップリング、
を含む、前記方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の式Iの化合物の調製方法であって、
(g)パラジウム交差カップリング触媒の存在下での、式IX：
【化５】
0005474768.tif 000024
[式中、EはCHであり、R2及びR3は請求項１に定義された通りである]
の化合物と、式X：
R4aL3              X
[式中、R4aは請求項１に定義された通りであり、L3は請求項１３で定義された通りである]
の化合物との反応、
を含む、前記方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の式Iの化合物の調製方法であって、
(h)請求項１に記載の式Iの化合物の保護された誘導体の脱保護、
を含む、前記方法。
【請求項１８】
製薬上許容し得るアジュバント、希釈剤又は担体との混合物中に、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬製剤。
【請求項１９】
局所投与のためのものである、請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
医療における使用のための請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
微生物感染の治療又は予防のための医薬の調製における請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
臨床的に潜伏性の微生物を殺傷するための医薬の調製における請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
滅菌剤又は保存剤としての請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
結核、炭疽病、膿瘍、尋常性挫瘡、酒さ性挫瘡、酒さ、放線菌症、細菌性赤痢、細菌性結膜炎、細菌性角膜炎、ボツリヌス中毒症、ブルーリ潰瘍、骨及び関節の感染症、気管支炎(急性又は慢性)、ブルセラ症、火傷、猫引っ掻き熱、蜂巣炎、毛嚢炎、軟性下疳、胆管炎、胆嚢炎、皮膚ジフテリア、嚢胞性線維症、膀胱炎、びまん性汎細気管支炎、ジフテリア、虫歯、上気道疾患、蓄膿症、心内膜炎、子宮内膜炎、腸チフス、腸炎、精巣上体炎、喉頭蓋炎、丹毒、類丹毒、紅色陰癬、膿瘡、壊疽性膿瘡、眼感染症、フルンケル、ガルドネレラ菌性膣炎、胃腸管感染、生殖器感染、歯肉炎、淋病、鼠径部肉芽腫、ハーバーヒル熱、ブドウ球菌担持に伴うアトピー性湿疹、感染性湿疹、感染熱傷、感染擦過傷、感染皮膚創傷、歯科手術後の感染、口腔領域の感染、人工器官に関連する感染、腹腔内膿瘍、レジオネラ症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、肝臓膿瘍、ライム病、鼠径リンパ肉芽腫、乳腺炎、乳様突起炎、髄膜炎及び神経系の感染、菌腫、ノカルジア症、非特異的尿道炎、眼炎、骨髄炎、耳炎、精巣炎、膵炎、爪周囲炎、骨盤腹膜炎、腹膜炎、虫垂炎に伴う腹膜炎、咽頭炎、蜂巣炎、ピンタ、伝染病、胸水、肺炎、術後創傷感染、術後ガス壊疽、前立腺炎、偽膜性大腸炎、オウム病、肺気腫、腎盂腎炎、膿皮症、せつ腫症、カルブンケル症、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、外科的猩紅熱、連鎖球菌肛門周囲疾患、連鎖球菌毒素性ショック症候群、陥凹性角質溶解、黄菌毛症、外耳道感染、緑爪症候群、スピロヘータ症、壊疽性筋膜炎、マイコバクテリウム皮膚感染、Q熱、ネズミ咬熱、細網症、リッター病、サルモネラ症、卵管炎、敗血症性関節炎、敗血症性感染、敗血症、副鼻腔炎、皮膚感染、梅毒、全身感染、へんとう炎、毒素性ショック症候群、トラコーマ、野兎病、腸チフス、発疹チフス、尿道炎、創傷感染、イチゴ腫、アスペルギルス症、カンジダ症、クリプトコッカス症、黄癬、ヒストプラスマ症、間擦疹、ムコール菌症、白癬、爪甲真菌症、虹色粃糠疹、白癬並びにスポロトリクム症又はMSSA、MRSA、スタフィロコッカス・エピデルミディス、ストレプトコッカス・アガラクチア、ストレプトコッカス・ピオジェネス、エシェリシア・コリ、クレブシエラ・ニューモニア、クレブシエラ・オキシトカ、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・レトゲリ、プロテウス・バルガリス、インフルエンザ菌、エンテロコッカス・ファカリス若しくはエンテロコッカス・ファシウムによる感染の治療又は予防のための医薬の調製における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
(A) 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、及び
(B) 従来の抗微生物剤、
を含む医薬組成物であって、成分(A)及び(B)の各々を、製薬上許容し得るアジュバント、希釈剤又は担体との混合物中で製剤化する、前記組成物。
【請求項２６】
従来の抗微生物剤が、ペニシリン(必要に応じて、β-ラクタマーゼ阻害剤と組合わせる)、セファロスポリン、モノバクタム、カルバペネム(必要に応じて、腎臓酵素阻害剤と組合わせる)、1-オキサ-β-ラクタム、テトラサイクリン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、リンコサミン、クリンダマイシン、クリンダマイシン2-リン酸、フェニコール、ステロイド、グリコペプチド、オキサゾリジノン、ストレプトグラミン(若しくはストレプトグラミンの組合せ)、ポリミキシン、リゾスタフィン、アクチノマイシン、アクチノニン、7-アミノアクチノマイシンD、アンチマイシンA、アンチパイン、バシトラシン、シクロスポリンA、エキノマイシン、グラミシジン、ミクソチアゾール、ニシン、パラセルシン、バリノマイシン、ビオマイシン、リポペプチド、スルホンアミド(必要に応じて、トリメトプリムと組合わせる)、トリメトプリム、イソニアジド、リファンピシン、リファブチン、ピラジナミド、エタムブトール、ストレプトマイシン、ダプソン、クロファジミン、ニトロイミダゾール、ニトロフラン、キノロン、アザセリン、ベスタチン、D-シクロセリン、1,10-フェナントロリン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、L-アラニル-L-1-アミノエチル-ホスホン酸、オーレオル酸、ベンゾキノイド、クマリン-グリコシド、イルガサン、エピポリチオジキソピペラジン、セルレニン、グルコサミン、スタウロスポリン、マクロラクタム、タキソイド、スタチン、ポリフェノール酸、ラサロシドA、ロノマイシンA、モネンシン、ニゲリシン、サリノマイシン、フザリン酸、ブラスチシジンS、ニッコーマイシン、ヌルセオトリシン、ピューロマイシン、アデニン9-β-D-アラビノフラノシド、5-アザシチジン、コルジセピン、ホルマイシンA、ツベルシジン、ツニカマイシン、メテナミン(ヘキサミン)、ピエリシジンA、スティグマテリン、アクチジオン、アニソマイシン、アプラマイシン、クメルマイシンA1、L(+)-乳酸、シトシャラシン、エメチン、イオノマイシン、アゾール抗真菌剤、ポリエン抗真菌剤、グリセオフルビン、カスポファンギンもしくはフルシトシン(後者の2種の薬剤は必要に応じて組合わせて用いられる)又はアリルアミン抗真菌剤である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、臨床的に潜伏性の微生物を殺傷するための4-(ピロリジン-1-イル)キノリン環系に基づく化合物の使用に関する。本発明はさらに、微生物感染を治療するためのそのような化合物の使用、ならびに、特に、特定の化合物自体に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書に記載の以前に刊行された書類の一覧または考察は必ずしも、その書類が当業界の状態の一部であるか、または共通の一般的知識であるという承認として取られるべきでない。
【０００３】
抗生物質の導入の前は、急性細菌感染(例えば、結核または肺炎)に罹患する患者は生存の機会が少なかった。例えば、結核の死亡率は約50％であった。
【０００４】
1940年代および1950年代の抗細菌剤の導入はこの実態を急速に変えたが、一般的に用いられる抗生物質に対する耐性を次第に獲得することにより、細菌は応答してきた。現在では、世界中の全ての国に抗生物質耐性細菌が存在する。実際、米国において院内感染を引き起こす70％を超える細菌が、感染と闘うために典型的に用いられる主要な抗微生物剤の少なくとも1種に抵抗する(Nature Reviews, Drug Discovery 1, 895-910 (2002))。
【０００５】
耐性細菌の増殖問題に取り組む1つの方法は、新規クラスの抗微生物剤の開発である。しかしながら、2000年のリネゾリドの導入まで、37年にも渡って上梓された新規クラスの抗生物質はなかった。さらに、新規クラスの抗生物質が開発されても、一時的な解決しかもたらさず、実際に、リネゾリドに対する特定の細菌の耐性の報告が既に存在する(Lancet 357, 1179 (2001)およびLancet 358, 207-208 (2001)を参照)。
【０００６】
細菌耐性の問題に対するより長期間の解決を開発するためには、代替的な手法が必要であることが明白である。そのような代替的な手法の1つは、細菌が重要な抗生物質に対する耐性を生じる機会をできるだけ最小化することである。
【０００７】
かくして、採用することができる戦略としては、非急性感染の治療には抗生物質の使用を制限すること、ならびに成長を促進するために動物に抗生物質を与えるのを制御することが挙げられる。
【０００８】
しかしながら、この問題により効率的に取り組むためには、細菌が抗生物質に対する耐性を生じる実際の機構に関する理解を得ることが必要である。これをするためには、現在の抗生物質が細菌を殺傷するためにどのように働くのかを考えることが第1に必要である。
【０００９】
抗微生物剤は、細菌代謝の必須成分を標的化する。例えば、β-ラクタム(例えば、ペニシリンおよびセファロスポリン)は、細胞壁合成を阻害するが、他の薬剤はDNAジャイレース(キノロン)およびタンパク質合成(例えば、マクロライド、アミノグリコシド、テトラサイクリンおよびオキサゾリジノン)などの様々な範囲の標的を阻害する。抗微生物剤が有効である生物の範囲は、阻害される代謝工程に重度に依存する生物に応じて変化する。さらに、細菌に対する効果は、単に増殖の阻害(すなわち、テトラサイクリンなどの薬剤について認められるような、静菌効果)から、完全な殺傷(すなわち、例えば、ペニシリンについて認められるような、殺菌効果)まで変化し得る。
【００１０】
細菌は地球上で30億年を超える期間に渡って増殖してきたが、その時間に、多大な環境ストレスに応答する必要があった。従って、細菌が抗生物質によりそれらに課された代謝ストレスに応答することができる一見無尽蔵の様々な機構を生じたことはおそらく驚くには当たらない。実際、細菌が耐性を生じ得る機構は、薬剤の不活性化、作用部位の改変、細胞壁の浸透性の改変、標的酵素の過剰産生および阻害される工程のバイパスなどの多様な戦略を含む。
【００１１】
にも関わらず、特定の薬剤に対して耐性が出現する速度は、薬剤の作用機構、薬剤の殺傷様式が時間または濃度依存的であるかどうか、細菌集団に対する効力ならびに利用可能な血清濃度の規模および持続時間などの因子に応じて広く変化することが観察されている。
【００１２】
単一の酵素を標的化する薬剤(例えば、リファンピシン)は最も耐性を生じやすいと提唱されている(Science 264, 388-393 (1994))。さらに、次善レベルの抗微生物剤が細菌と接触する時間が長いほど、耐性の出現の可能性が高くなる。
【００１３】
さらに、多くの細菌感染が、抗微生物剤に対して表現型的に耐性である細菌のサブ集団を含む(例えば、J. Antimicrob. Chemother. 4, 395-404 (1988)；J. Med. Microbiol. 38, 197-202 (1993)；J. Bacteriol. 182, 1794-1801 (2000)；上掲、182, 6358-6365 (2000)；上掲、183, 6746-6751 (2001)；FEMS Microbiol. Lett. 202, 59-65 (2001)；およびTrends in Microbiology 13, 34-40 (2005)を参照されたい)。持続期、静止期、ならびにバイオフィルムの深さにおけるものなどのそのような表現型的に耐性の細菌のいくつかの型が存在する。しかしながら、これらの型の各々は、その低い増殖速度(同じ条件下での対数増殖期の細菌と比較した場合)を特徴とする。栄養飢餓および高い細胞密度もそのような細菌の一般的特徴である。
【００１４】
そのゆっくり増殖する状態において抗微生物剤に対して耐性であるが、表現型的に耐性の細菌は、それらが速い増殖状態に戻る場合(例えば、栄養素がそれらにとってより容易に利用可能になる場合)、抗微生物剤に対してその感染性を取り戻す点で遺伝子型的に耐性であるものとは異なる。
【００１５】
感染における表現型的に耐性の細菌の存在は、複数回投与を含む抗微生物剤の延長された経過の必要性をもたらす。これは、耐性のゆっくり複製する細菌が、条件が許す場合、速く増殖する状態に転換する(それにより感染を効率的に再開始する)ことができる「潜伏性」生物のプールを提供するからである。長時間に渡る複数回投与は、「活性」形態に転換する「潜伏性」細菌を徐々に殺傷除去することにより、この問題に取組む。
【００１６】
しかしながら、延長された経過の抗微生物剤を投与することにより「潜伏性」細菌に取組むことは、それ自身の問題を引き起こす。すなわち、次善の濃度の抗微生物剤に細菌を長時間曝露することは、遺伝子型的に耐性の細菌の出現を誘導し、次いで、高濃度の抗微生物剤の存在下でも急速に複製し得る。
【００１７】
長い経過の抗微生物剤は、複製しない細菌が生存する傾向があり、興味深いことに、おそらく耐性株に突然変異する能力が増強された地点で、短い方の経過よりも遺伝子型耐性の出現に遭遇する可能性がより高い(例えば、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 11736-11740 (1995)；J. Bacteriol. 179, 6688-6691 (1997)；およびAntimicrob. Agents Chemother. 44, 1771-1777 (2000)を参照されたい)。例えば、非分裂性大腸菌は、シプロフロキサシンへの7日間の曝露の間にシプロフロキサシン耐性に継続的に突然変異する。かくして、「潜伏性」細菌は、遺伝子型的に耐性の細菌の起源の1つになり得る。
【００１８】
上記に照らせば、細菌耐性の問題と闘うための新しい手法は、「潜伏性」微生物を殺傷する能力に基づいて抗微生物剤を選択および開発することである。そのような薬剤の製造は、特に、微生物感染の治療における化学療法計画の短縮、かくして、遺伝子型耐性が微生物中で生じる頻度の低下をもたらし得る。
【００１９】
4-(ピロリジン-1-イル)キノリン骨格を含む特定の化合物は、WO 92/17452；WO 98/05644；WO 02/094789；およびWO 2006/070284に開示されている。これらの文献はいずれも、臨床的に潜伏性の微生物を殺傷するための4-(ピロリジン-1-イル)キノリン環系に基づく化合物を開示していない。
【００２０】
4-(ピロリジン-1-イル)キノリン骨格を含むさらなる化合物が、US 2006/217,377およびWO 2006/071875に開示されている。これらの文献は、電位依存性(カリウムもしくはナトリウム)イオンチャンネルの阻害剤またはケモカイン受容体のアンタゴニストとしてのみの使用のための4-(ピロリジン-1-イル)キノリン環系に基づく化合物を開示している。
【００２１】
特定の6-置換(2,4-ジピロリジン-1-イル)キナゾリン化合物のマラリア寄生虫に対する活性が、Yao Xue Xue Bao 827-834 (1982)に言及されている。
【発明の概要】
【００２２】
本発明者らは、驚くべき事に、特定の4-(ピロリジン-1-イル)キノリンを用いて臨床的に潜伏性の微生物を殺傷することができることを見出した。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】感染したマウス皮膚上での静止期の黄色ブドウ球菌に対するHT230の効果を示す。
【図２】マウスの無傷の皮膚上での静止期の黄色ブドウ球菌に対するHT230の効果を示す。
【図３】無傷のマウス皮膚上での静止期のカンジダ・アルビカンスに対するHT230の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の第1の態様に従えば、臨床的に潜伏性の微生物を殺傷するための医薬の調製における、式Iの化合物、または製薬上許容し得るその誘導体の使用であって、式Iの化合物が、構造式：
【化１】
0005474768.tif 000002
【００２５】
[式中、
EはCHまたはNであり；
R1はピロリジニル環上の1〜4個の置換基であり、各置換基は独立に基-X-R4aであり；
Xは、
(a)直接結合、
(b)-O-または
(c)-N(R4b)-
であり；
R4aおよびR4bは独立に、
(a)H、
(b)C1-12アルキル、C3-12シクロアルキル、C3-12シクロアルケニル(後者の3個の基はハロ、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル(後者の3個の基はOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい)、OR5a、S(O)nR5b、S(O)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(O)2R5f、N(R5g)(R5h)、B1-C(O)-B2-R5i、アリールおよびHet1から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく、C3-12シクロアルキルもしくはC4-12シクロアルケニル基は=Oによりさらに置換されていてもよい)、
(c)アリールまたは
(d)Het2
であり；
R2は、
(a)H、
(b)C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C4-12シクロアルケニル(後者の5個の基はハロ、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル(後者の3個の基はOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい)、OR6a、S(O)pR6b、S(O)2N(R6c)(R6d)、N(R6e)S(O)2R6f、N(R6g)(R6h)、B3-C(O)-B4-R6i、アリールおよびHet3から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく、C3-12シクロアルキルもしくはC4-12シクロアルケニル基は=Oによりさらに置換されていてもよい)、
(c)アリールまたは
(d)Het4
であり；
R3は、Hまたは
(a)ハロ、
(b)CN、
(c)C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C4-12シクロアルケニル(後者の5個の基はハロ、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル(後者の3個の基はOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい)、OR7a、S(O)qR7b、S(O)2N(R7c)(R7d)、N(R7e)S(O)2R7f、N(R7g)(R7h)、B5-C(O)-B6-R7i、アリールおよびHet5から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく、C3-12シクロアルキルもしくはC4-12シクロアルケニル基は=Oによりさらに置換されていてもよい)、
(d)OR8a、
(e)S(O)rR8b、
(f)S(O)2N(R8c)(R8d)、
(g)N(R8e)S(O)2R8f、
(h)N(R8g)(R8h)、
(i)B7-C(O)-B8-R8i、
(j)アリールまたは
(k)Het6
から選択される融合ベンゼン環上の1〜4個の置換基であり；
R5a〜R5i、R6a〜R6i、R7a〜R7iおよびR8a〜R8iは各々独立に、
(a)H、
(b)C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル(後者の3個の基はハロ、OH、C1-6アルコキシ、アリールおよびHet7から選択される1個以上の基により置換されていてもよい)、
(c)C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル(後者の2個の基はハロ、OH、=O、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリールおよびHet8から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい)、
(d)アリールまたは
(e)Het9
であり、但し、n、p、q、またはrがそれぞれ1または2である場合、R5b、R6b、R7bまたはR8bはHではなく；
アリールは各々独立に、1個または2個の環を含み、
(a)ハロ、
(b)CN、
(c)C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C4-12シクロアルケニル(後者の5個の基はハロ、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル(後者の3個の基はOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい)、OR9a、S(O)tR9b、S(O)2N(R9c)(R9d)、N(R9e)S(O)2R9f、N(R9g)(R9h)、B9-C(O)-B10-R9i、フェニル、ナフチル(後者の2個の基はOH、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい)およびHet10から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく、C3-12シクロアルキルもしくはC4-12シクロアルケニル基は=Oによりさらに置換されていてもよい)、
(d)OR10a、
(e)S(O)uR10b、
(f)S(O)2N(R10c)(R10d)、
(g)N(R10e)S(O)2R10f、
(h)N(R10g)(R10h)、
(i)B11-C(O)-B12-R10i、
(j)フェニル(後者の基はOH、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい)または
(k)Het11
から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよいC6-10炭素環式芳香族基であり；
R9a〜R9iおよびR10a〜R10iは各々独立に、
(a)H、
(b)C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C4-12シクロアルケニル(後者の5個の基はハロ、OH、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、C4-12シクロアルケニル(後者の2個の基はOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ、NH2、N(H)-C1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、フェニル(後者の基はOH、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい)およびHet12から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく、C3-12シクロアルキルもしくはC4-12シクロアルケニル基は=Oによりさらに置換されていてもよい)、
(c)フェニル(後者の基はOH、CN、ハロ、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい)または
(d)Het13
であり、但し、tまたはuがそれぞれ1または2である場合、R9bまたはR10bはHではなく；
Het1〜Het13は独立に、酸素、窒素および／または硫黄から選択される1個以上のヘテロ原子を含む4〜14員ヘテロ環基であり、該ヘテロ環基は1、2または3個の環を含み、かつ
(a)ハロ、
(b)CN、
(c)C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C4-12シクロアルケニル(後者の5個の基はハロ、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル(後者の3個の基はOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい)、OR11a、S(O)vR11b、S(O)2N(R11c)(R11d)、N(R11e)S(O)2R11f、N(R11g)(R11h)、B13-C(O)-B14-R11i、フェニル、ナフチル(後者の2個の基はOH、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい)およびHetaから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく、C3-12シクロアルキルもしくはC4-12シクロアルケニル基は=Oによりさらに置換されていてもよい)、
(d)OR12a、
(e)=O、
(f)S(O)wR12b、
(g)S(O)2N(R12c)(R12d)、
(h)N(R12e)S(O)2R12f、
(i)N(R12g)(R12h)、
(j)B15-C(O)-B16-R12i、
(k)フェニル(後者の基はOH、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい)または
(l)Hetb
から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく；
R11a〜R11iおよびR12a〜R12iは、各々独立に、
(a)H、
(b)C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C4-12シクロアルケニル(後者の5個の基はハロ、OH、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、C4-12シクロアルケニル(後者の2個の基はOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ、フェニル(後者の基はOH、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい)およびHetcから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく、C3-12シクロアルキルもしくはC4-12シクロアルケニル基は=Oによりさらに置換されていてもよい)、
(c)フェニル(後者の基はOH、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい)または
(d)Hetd
であり、但し、vまたはwがそれぞれ1または2である場合、R11bまたはR12bはHではなく；
B1〜B16は独立に、直接結合、O、S、NHまたはN(R13)であり；
n、p、q、r、s、t、u、vおよびwは独立に0、1または2であり；
R13は、
(a)C1-6アルキル、
(b)フェニル(後者の基はOH、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい)、
(c)C3-7シクロアルキル(後者の基はOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい)または
(d)Hete
であり；
Heta〜Heteは独立に、酸素、窒素および／または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ環基であり、該ヘテロ環基はハロ、=OおよびC1-6アルキルから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく；ならびに
特に指摘しない限り、
(i)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニル基、ならびにアルコキシ基のアルキル部分は1個以上のハロ原子により置換されていてもよく、および
(ii)シクロアルキルおよびシクロアルケニル基は1または2個の環を含んでもよく、さらに1または2個のベンゼン環に環融合されていてもよい]
により表される、前記使用が提供される。
【００２６】
疑いを避けるために、それぞれの-X-R4a置換基を、X部分を介してピロリジニル環に結合させる。
【００２７】
本明細書で用いられる場合、用語「製薬上許容し得る誘導体」は、
(a)酸もしくは塩基との製薬上許容し得る塩(例えば、酸付加塩)；および／または
(b)溶媒和物(例えば、水和物)
に対する参照を含む。
【００２８】
言及することができる酸付加塩としては、カルボン酸塩(例えば、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプロン酸塩、プロピオール酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、α-ヒドロキシ酪酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、o-アセトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩もしくはテレフタル酸塩)、ハロゲン化物塩(例えば、塩化物塩、臭化物塩もしくはヨウ化物塩)、スルホン酸塩(例えば、ベンゼンスルホン酸塩、メチル-、ブロモ-もしくはクロロ-ベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、1-もしくは2-ナフタレン-スルホン酸塩または1,5-ナフタレンジスルホン酸塩)または硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩もしくは硝酸塩などが挙げられる。
【００２９】
用語「製薬上許容し得る誘導体」はまた、4-(ピロリジン-1-イル)キノリン環系の2個の四級N原子、または置換基R1、R2およびR3のいずれかに存在してもよい四級N原子での
(a)C1-4アルキル四級アンモニウム塩；または
(b)N-オキシド、
に対する参照を含む。
【００３０】
疑いを避けるために、上記で提供された用語「アリール」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「アルコキシ」基の定義は、特に指摘しない限り、本明細書に記載のそのような用語のそれぞれの使用で適用される。さらに、シクロアルキル基に融合させることができる1または2個のベンゼン環は、関連するシクロアルキル基に関して定義された1個以上の置換基を担持してもよい。
【００３１】
本明細書で用いられる場合、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００３２】
ヘテロ環(Het1〜Het13およびHeta〜Hete)基は、文字通り、完全に飽和しているか、部分的に不飽和であるか、全体的に芳香族であるか、または部分的に芳香族であってよい。言及することができるヘテロ環(Het1〜Het13およびHeta〜Hete)基の値としては、1-アザビシクロ-[2.2.2]オクタニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ[c]イソキサゾリジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセパニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾモルホリニル、2,1,3-ベンゾキサジアゾリル、ベンゾキサゾリジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾ[e]-ピリミジン、2,1,3-ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、2,3-ジヒドロベンズイミダゾリル、2,3-ジヒドロベンゾ-[b]フラニル、1,3-ジヒドロベンゾ-[c]フラニル、1,3-ジヒドロ-2,1-ベンズイソキサゾリル、2,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ジオキサニル、フラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヒダントイニル、イミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[2,3-b]チアゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソキサゾリニジニル、イソキサゾリル、マレイミド、モルホリニル、ナフト[1,2-b]フラニル、オキサジアゾリル、1,2-もしくは1,3-オキサジナニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピロロ[5,1-b]ピリジニル、ピロロ[2,3-c]ピリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、スルホラニル、3-スルホレニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンズイミダゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾピラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[e]ピリミジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、3,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロピリミジニル、3,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエ
ニル、チエノ[5,1-c]ピリジニル、チオクロマニル、トリアゾリル、1,3,4-トリアゾロ[2,3-b]ピリミジニル、キサンテニルなどが挙げられる。
【００３３】
言及することができるHet2の値としては、ベンズイミダゾリル(例えば、ベンズイミダゾール-2-イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン-4-イル)、ピリジニル(例えば、ピリジン-3-イル)およびピロリジニル(例えば、ピロリジン-3-イル)が挙げられる。
【００３４】
言及することができるHet6の値としては、モルホリニル(例えば、モルホリン-4-イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン-4-イル)または、特にピロリジノニル(例えば、1-ピロリジン-2-オン)が挙げられる。
【００３５】
言及することができるHet7の値としては、イソキサゾリル(例えば、イソキサゾール-3-イル)およびピリジニル(例えば、ピリジン-3-イル)が挙げられる。
【００３６】
言及することができるHet9の値としては、ピペリジニル(例えば、ピペリジン-1-イル)または、特に、フラニル(例えば、フラン-2-イル)、イミダゾリル(例えば、イミダゾール-5-イル)、イソキサゾリル(例えば、イソキサゾール-3-イル、イソキサゾール-4-イルもしくはイソキサゾール-5-イル)、ピラジニル(例えば、ピラジン-2-イル)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール-3-イルもしくはピラゾール-4-イル)、ピリダジニル(例えば、ピリダジン-4-イル)またはピリジニル(例えば、ピリジン-2-イルもしくはピリジン-3-イル)が挙げられる。
【００３７】
言及することができるHet11の値としては、ピペラジニル(例えば、ピペラジン-1-イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン-1-イル)およびピリジニル(例えば、ピリジン-3-イル)が挙げられる。
【００３８】
言及することができるHet13の値としては、ピリジニル(例えば、ピリジン-3-イル)が挙げられる。
【００３９】
本明細書で用いられる用語「微生物」とは、
(a)菌類(以下に定義する)；および特に、
(b)細菌(以下に定義する)
を意味する。
【００４０】
本明細書に記載の用語「微生物」、「抗微生物剤」および「抗微生物的」に対する参照は、「微生物」の定義に従って解釈されるべきである。例えば、用語「微生物」は、菌類または特に、細菌を意味する。
【００４１】
本明細書に記載の用語「臨床的に潜伏性」は、生存可能であるが、培養不可能である微生物(例えば、標準的な培養技術によっては検出することができないが、培地希釈計測、顕微鏡観察、またはポリメラーゼ連鎖反応などの分子技術などの技術によって検出可能かつ定量可能である細菌)に対する参照を含む。
【００４２】
用語「臨床的に潜伏性」はまた、表現型的に寛容性である微生物、例えば、
(a)従来の抗微生物剤の静菌(例えば、静細菌)効果に対して感受性(例えば、対数増殖期において)の微生物(すなわち、従来の抗微生物剤の最小阻害濃度(MIC)が実質的に未変化の微生物)であるが、
(b)薬剤誘導性殺傷に対する感受性が劇的に低下した微生物(例えば、任意の所与の従来の抗微生物剤を用いた場合、最小抗微生物剤濃度(例えば、最小殺菌剤濃度、MBC)とMICの比が10以上である微生物)
に対する参照を含む。
【００４３】
上記の(a)点に関して、「実質的に未変化」とは、関連する微生物および従来の抗微生物剤に関する標準的な条件下で決定された値の50〜200％(例えば、90〜110％)のどこかであるMIC値を指す。
【００４４】
疑いを避けるために、用語「臨床的に潜伏性」は、従来の抗微生物剤に対して遺伝子型的に耐性である微生物(すなわち、同じ属の抗微生物剤感受性メンバーとは遺伝的に異なり、該抗微生物剤感受性微生物と比較して1種以上の従来の抗微生物剤に関して増加したMIC(例えば、対数増殖期に置いて)を示す微生物)に対する参照を含まない。
【００４５】
用語「臨床的に潜伏性」はさらに、
(i)代謝的に活性であるが、
(ii)感染症発現の閾値以下である増殖速度を有する
微生物に対する参照を含む。
【００４６】
用語「感染症発現の閾値」は、感染症の症候(関連する微生物に感染した患者における)が存在しない増殖速度閾値に対する参照を含むと当業者により理解されるであろう。
【００４７】
上記の(i)点に関して、潜伏性微生物の代謝活性を、当業者には公知のいくつかの方法により、例えば、微生物中のmRNAレベルを測定することにより、またはウリジン取込みの速度を決定することにより決定することができる。これに関して、用語「臨床的に潜伏性」はさらに、対数増殖条件(in vitroもしくはin vivo)下での同じ数の微生物と比較して、低いが、有意なレベルの
(I)mRNA(例えば、mRNAのレベルの1〜30、5〜25もしくは10〜20％などの0.0001〜50％)；および／または
(II)ウリジン(例えば、[3H]ウリジン)取込み(例えば、[3H]ウリジン取込みのレベルの1〜40、15〜35もしくは20〜30％などの0.0005〜50％)
を有する微生物に対する参照を含む。
【００４８】
本明細書で用いられる用語「従来の抗微生物剤」とは、
(a)従来の抗真菌剤；および特に
(b)従来の抗細菌剤、
を意味し、(a)および(b)の各々が以下に定義されるものである。
【００４９】
本明細書で用いられる用語「従来の抗細菌剤」は、従来技術において公知である殺菌剤および静菌剤(すなわち、そのMIC、すなわち細菌の増殖を阻害する能力に基づいて選択および開発された薬剤)に対する参照を含む。この点に関して、言及することができる特定の従来の抗細菌剤としては、以下のうちの1種以上が挙げられる。
【００５０】
(a)β-ラクタム、例えば、
(i)ペニシリン、例えば、
(I)ベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、フェノキシ-メチルペニシリン、メチシリン、プロピシリン、エピシリン、シクラシリン、ヘタシリン、6-アミノペニシラン酸、ペニシリン酸、ペニシラン酸スルホン(スルバクタム)、ペニシリンG、ペニシリンV、フェンチシリン、フェノキシメチルペニシリン酸、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、D-(-)-ペニシラミン、ジクロキサシリン、ナフシリンおよびオキサシリン、
(II)ペニシリナーゼ耐性ペニシリン(例えば、フルクロキサシリン)、
(III)広範囲ペニシリン(例えば、アンピシリン、アモキシシリン、メタンピシリンおよびカバンピシリン)、
(IV)抗緑膿菌性ペニシリン(例えば、チカルシリンなどのカルボキシペニシリンもしくはピペラシリンなどのウレイドペニシリン)、
(V)メシリナム(例えば、ピブメシリナム)、または
(VI)上記の(I)〜(V)で言及された任意の2種以上の薬剤の組合せ、または上記の(I)〜(V)で言及された任意の薬剤と、タゾバクタムもしくは特に、クラブラン酸(この酸は必要に応じて金属塩の形態、例えば、ナトリウムもしくは特にカリウムなどのアルカリ金属との塩の形態にある)などのβ-ラクタマーゼ阻害剤との組合せ)；
(ii)セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン(セファレキシン)、セフカペン、セフカペンピボキシル、セフジニル、セフジトレン、セフジトレンピボキシル、セフィキシム、セフォタキシム、セフピロム、セフポドキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフラジン、セフタジジム、セフテラム、セフテラムピボキシル、セフトリアキソン、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、セファロリジン、セファセトリル、セファマンドール、セファログリシン、セフトビプロール、PPI-0903 (TAK-599)、7-アミノセファロスポラン酸、7-アミノデス-アセトキシセファロスポラン酸、セファマンドール、セファゾリン、セフメタゾール、セフォペラゾン、セフスロジン、セファロスポリンC亜鉛塩、セファロチン、セファピリンなどのセファロスポリン；ならびに
(iii)モノバクタム(例えば、アズトレオナム)、カルバペネム(例えば、イミペネム(必要に応じて、シラスタチンなどの腎酵素阻害剤と組み合わせる)、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム(S-4661)およびRO4908463 (CS-023))、ペネム(例えば、ファロペネム)および1-オキサ-β-ラクタム(例えば、モキサラクタム)などの他のβ-ラクタム。
【００５１】
(b)テトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、リメサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、メクロサイクリンおよびメタサイクリン、ならびにグリシルサイクリン(例えば、チゲサイクリン)などのテトラサイクリン。
【００５２】
(c)アミカシン、ゲンタマイシン、ネチルミシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、アマスタチン、ブチロシン、ブチロシンA、ダウノルビシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、G 418、ヒグロマイシンB、カナマイシンB、カナマイシン、キロマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソミシン、スペクチノマイシン、ストレプトゾシンおよびチオストレプトンなどのアミノグリコシド。
【００５３】
(d)(i)アジトロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシトロマイシン、スピラマイシン、アンホテリシンB(例えば、アンホテリシンB)、バフィロマイシン(例えば、バフィロマイシンA1)、ブレフェルジン(例えば、ブレフェルジンA)、コンカナマイシン(例えば、コンカナマイシンA)、フィリピン複合体、ジョサマイシン、メパルトリシン、ミデカマイシン、ノナクチン、ナイスタチン、オレアンドマイシン、オリゴマイシン(例えば、オリゴマイシンA、オリゴマイシンBおよびオリゴマイシンC)、ピマリシン、リファンピシン、リファマイシン、ロサミシン、タイロシン、ビルギニアマイシンおよびフォスフォマイシンなどのマクロライド、
(ii)テリスロマイシンおよびセトロマイシン(ABT-773)なおのケトライド、
(iii)リンコマイシンなどのリンコサミン。
【００５４】
(e)クリンダマイシンおよびクリンダマイシン2-リン酸。
【００５５】
(f)クロラムフェニコールおよびチアンフェニコールなどのフェニコール。
【００５６】
(g)フシジン酸(必要に応じて、金属塩の形態、例えば、ナトリウムなどのアルカリ金属との塩の形態にある)などのステロイド。
【００５７】
(h)バンコマイシン、テイコプラニン、ブレオマイシン、フレオマイシン、リストマイシン、テラバンシン、ダルババンシンおよびオリタバンシンなどの糖質ペプチド。
【００５８】
(i)リネゾイドおよびAZD2563などのオキサゾリジノン。
【００５９】
(j)キヌプリスチンおよびダルフォプリスチンなどのストレプトグラミン、またはその組合せ。
【００６０】
(k)(i)ポリミキシン(例えば、コリスチンおよびポリミキシンB)、リソスタフィン、デュラマイシン、アクチノマイシン(例えば、アクチノマイシンCおよびアクチノマイシンD)、アクチノニン、7-アミノアクチノマイシンD、アンチマイシンA、アンチパイン、バシトラシン、シクロスポリンA、エチノマイシン、グラミシジン(例えば、グラミシジンAおよびグラミシジンC)、ミクソチアゾール、ニシン、パラセルシン、バリノマイシンおよびビオマイシンなどのペプチド、
(ii)ダプトマイシンなどのリポペプチド、
(iii)ラモプラニンなどのリポグリコペプチド。
【００６１】
(l)スルファメトキサゾール、スルファジアジン、スルファキノキサリン、スルファチアゾール(後者の2個の薬剤は必要に応じて金属塩の形態、例えば、ナトリウムなどのアルカリ金属との塩の形態にある)、スクシニルスルファチアゾール、スルファジメトキシン、スルファグアニジン、スルファメタジン、スルファモノメトキシン、スルファニラミドおよびスルファサラジンなどのスルホンアミド。
【００６２】
(m)必要に応じて、スルファメトキサゾール(例えば、組合せコトリモキサゾール)などのスルホンアミドと組み合わせたトリメトプリム。
【００６３】
(n)イソニアジド、リファンピシン、リファブチン、ピラジナミド、エタムブトール、ストレプトマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、カナマイシン、キノロン(例えば、以下の(q)に記載のもの)、パラ-アミノサリチル酸、シクロセリンおよびエチオナミドなどの抗結核剤。
【００６４】
(o)ダプソン、リファンピシンおよびクロファジミンなどの抗ハンセン菌剤。
【００６５】
(p)(i)メトロニダゾールおよびチニダゾールなどのニトロイミダゾール、
(ii)ニトロフラントインなどのニトロフラン。
【００６６】
(q)ナリジキシン酸、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、ガレノキサシン、DX-619、WCK 771(S-(-)-ナジフロキサシンのアルギニン塩)、8-キノリノール、シノキサシン、エンロフロキサシン、フルメキン、ロメフロキサシン、オキソリン酸およびピペミジン酸。
【００６７】
(r)アザセリン、ベスタチン、D-シクロセリン、1,10-フェナントロリン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシンおよびL-アラニル-1-アミノエチル-ホスホン酸などのアミノ酸誘導体。
【００６８】
(s)クロモマイシンA3、ミトラマイシンAおよびマイトマイシンCなどのオーレオル酸。
【００６９】
(t)ヘルビマイシンAなどのベンゾキノイド。
【００７０】
(u)ノボビオシンなどのクマリングリコシド。
【００７１】
(v)イルガサンなどのジフェニルエーテル誘導体。
【００７２】
(w)グリオクラジウム・フィンブリアタム(Gliocladium fimbriatum)由来グリオトキシンなどのエピポリチオジキソピペラジン。
【００７３】
(x)セルレニンなどの脂肪酸誘導体。
【００７４】
(y)1-デオキシマンノジリマイシン、1-デオキシノジリマイシンおよびN-メチル-1-デオキシノジリマイシンなどのグルコサミン。
【００７５】
(z)スタウロスポリンなどのインドール誘導体。
【００７６】
(aa)イクラプリム(AR-100)などのジアミノピリミジン。
【００７７】
(ab)アスコマイシンなどのマクロラクタム。
【００７８】
(ac)パクリタキセルなどのタキソイド。
【００７９】
(ad)メバスタチンなどのスタチン。
【００８０】
(ae)(+)-ウスニン酸などのポリフェノール酸。
【００８１】
(af)ラサロシドA、ロノマイシンA、モネンシン、ニゲリシンおよびサリノマイシンなどのポリエーテル。
【００８２】
(ag)フサリン酸などのピコリン酸誘導体。
【００８３】
(ah)ブラスチシジンS、ニッコーマイシン、ノウルセオスライシンおよびピューロマイシンなどのペプチジルヌクレオシド。
【００８４】
(ai)9-β-D-アラビノフラノシド、5-アザシチジン、コルジセピン、フォルマイシンA、ツベルシジンおよびツニカマイシンなどのヌクレオシド。
【００８５】
(aj)GSK-565154、GSK-275833およびチアムリンなどのプレウロムチリン。
【００８６】
(ak)LBM415 (NVP PDF-713)およびBB 83698などのペプチドデホルミラーゼ阻害剤。
【００８７】
(al)フシジン、ベンザマイシン、クリンダマイシン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、銀スルファジアジン、クロルテトラサイクリン、メトロニダゾール、ムピロシン、フラマイシチン、グラミシジン、硫酸ネオマイシン、ポリミキシン(例えば、ポリミキシンB)およびゲンタマイシンなどの皮膚用の抗細菌剤。
【００８８】
(am)メテナミン(ヘキサミン)、ドキソルビシン、ピエリシジンA、スチグマテリン、アクチジオン、アニソマイシン、アプラマイシン、クマルマイシンA1、L(+)-乳酸、シトカラシン(例えば、シトカラシンBおよびシトカラシンD)、エメチンおよびイオノマイシンなどの混合型薬剤。
【００８９】
言及することができる特定の従来の抗細菌剤としては、上記の(a)〜(q)に列挙されたもの、例えば、
上記の(a)(i)に列挙されたシリン(例えば、アモキシシリン、アンピシリン、フェノキシメチルペニシリンもしくは特に、コ-アミノキシクラブ(コ-アミノキシシリン))；
上記の(a)(ii)に列挙されたセファロスポリン(例えば、セフロキシム、セファクロルもしくはセファレキシン)；
上記の(a)(iii)に列挙されたカルバペネム(例えば、エルタペネム)；
上記の(b)に列挙されたテトラサイクリン(例えば、ドキシサイクリンもしくはミノサイクリン)；
上記の(d)(i)に列挙されたマクロライド(例えば、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシンもしくは特に、アジトロマイシン)；
上記の(d)(ii)に列挙されたケトライド(例えば、テリトロマイシン)；
上記の(i)に列挙されたオキサゾリジノン(例えば、リネゾリド)；
上記の(k)(ii)に列挙されたリポペプチド(例えば、ダプトマイシン)；
上記の(m)に列挙されたトリメトプリムおよびその組合せ(例えば、コ-トリモキサゾール)；
上記の(p)に列挙されたニトロフラン(例えば、ニトロフラントイン)；ならびに
上記の(q)に列挙されたキノロン(例えば、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、もしくは特に、レボフロキサシンもしくはモキシフロキサシン)、
が挙げられる。
【００９０】
本明細書で用いられる用語「従来の抗真菌剤」は、従来技術において公知である殺真菌剤および静真菌剤(すなわち、そのMIC、すなわち、菌類の増殖を阻害する能力に基づいて選択および開発された薬剤)に対する参照を含む。この点に関して、言及することができる特定の従来の抗真菌剤は、以下のものの任意の1種以上：
(a)イミダゾール(例えば、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、スルコナゾール、およびチオコナゾール)またはトリアゾール(例えば、フルコナゾール、イトラコナゾールおよびボリコナゾール)などのアゾール抗真菌剤；
(b)アンホテリシンおよびナイスタチンなどのポリエン抗真菌剤；
(c)グリセオフルビン、カスポファンギンもしくはフルシトシン(後者の2種の薬剤は必要に応じて組合せて用いられる)などの混合型抗真菌剤；
(d)テルビナフィンなどのアリルアミン抗真菌剤、
を含む。
【００９１】
言及することができる式Iの化合物の実施形態としては、式中、
(1)R1が1〜4個の置換基(例えば、2個の置換基もしくは、特に、1個の置換基)であり、R4aおよび／もしくはR4bの少なくとも1個はH以外である；
(2)R4aが、
(a)C1-12アルキル、C3-12シクロアルキル、C3-12シクロアルケニル(後者の3個の基はアリールもしくはHet1基により置換され、必要に応じて、ハロ、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル(後者の3個の基はOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい)、OR5a、S(O)nR5b、S(O)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(O)2R5f、N(R5g)(R5h)、B1-C(O)-B2-R5i、アリールおよびHet1から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく、C3-12シクロアルキルもしくはC4-12シクロアルケニル基は=Oによりさらに置換されていてもよい))、
(c)アリールまたは
(d)Het2
であり；
(3)R2がH以外である、
ものが挙げられる。
【００９２】
言及することができる式Iの化合物のさらなる実施形態としては、式中、
(1)R1がピロリジニル環上の2個の置換基もしくは特に、1個の置換基であり、各置換基が独立に基-X-R4aであり；
(2)Xが直接結合、-O-もしくは-N(H)-(例えば、直接結合もしくは-N(H)-)であり；
(3)R4aが、
(a)C1-8アルキル(例えば、C1-6もしくはC1-4アルキル、例えば、メチル)もしくはC4-6シクロアルキルであり、アルキルもしくはシクロアルキル基はハロ、ニトロ、CN、C1-2アルキル、C4-6シクロアルキル(後者の基は=O、ハロ、メチルおよびメトキシから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい)、OR5a、フェニル、ナフチル(後者の2個の基はハロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルもしくはC3-6シクロアルキル、OR10a、S(O)2R10bおよび-C(O)R10iから選択される1個以上(例えば、1〜4個)の置換基により置換されていてもよい)から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく、または
(b)フェニルもしくはナフチル(後者の2個の基はハロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルもしくはC3-6シクロアルキル、OR10a、S(O)2R10bおよび-C(O)R10iから選択される1個以上(例えば、1〜4個)の置換基により置換されていてもよい)
であり；
(4)R2が、
(a)H、
(b)C1-8アルキル(例えば、C1-4アルキルもしくは特に、メチルなどのC1-6アルキル)、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-6シクロアルキル(後者の4個の基はハロ、メチルおよびメトキシから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい)
であり；
(5)R3が、Hまたは
(a)ハロ、
(b)CN、
(c)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C4-6シクロアルキル(後者の4個の基はハロ、ニトロ、CN、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニル、C4-6シクロアルキル、OR7a、N(H)S(O)2R7f、N(H)(R7h)、-C(O)R7i、アリールおよびHet5から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい)、
(d)OR8a、
(e)S(O)2R8b、
(f)S(O)2N(R8c)(R8d)、
(g)N(R8e)S(O)2R8f、
(h)N(R8g)(R8h)、
(i)-C(O)R8i、-N(R13)C(O)R8i、OC(O)R8i、C(O)N(H)R8i、C(O)OR8i、
(j)アリールもしくは
(k)Het6
から選択される融合ベンゼン環上の1〜4個(例えば、2個もしくは特に1個)の置換基(例えば、キノリンまたはキノリン環系の6位置に少なくとも1個の置換基を含む1〜4個の置換基)であり；
(6)R5aが、それぞれ、
(a)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル(後者の3個の基はハロ、C1-2アルコキシ、フェニルおよびナフチル(後者の2個の基はハロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルもしくはC3-6シクロアルキル、OR10a、S(O)2R10bおよび-C(O)R10iから選択される1個以上(例えば、1〜4個)の置換基により置換されていてもよい)から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい)、
(b)C3-6シクロアルキル(後者の基はハロ、=O、メチル、メトキシおよびフェニルから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい)、
(c)フェニルもしくはナフチル(後者の2個の基はハロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルもしくはC3-6シクロアルキル、OR10a、S(O)2R10bおよび-C(O)R10iから選択される1個以上(例えば、1〜4個)の置換基により置換されていてもよい)
であり；
(7)R7a〜R7iおよびR8a〜R8iが各々独立に、
(a)H、
(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル(後者の3個の基はハロ、OH、メトキシ、アリールおよびHet7から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい)、
(c)C4-6シクロアルキル(後者の基はハロ、OH、=O、メチル、メトキシ、アリールおよびHet8から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい)、
(d)アリールまたは
(e)Het9
であり、但し、qもしくはrがそれぞれ1もしくは2である場合、R7bもしくはR8bはHではなく；
(8)R10a、R10bおよびR10iが各々独立に、
(a)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C4-6シクロアルキル(後者の4個の基はハロ、メチルおよびメトキシから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい)または
(c)フェニル(後者の基はCN、ハロ、C1-2アルキルおよびC1-2アルコキシから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい)
であり；
(9)Het6が、1個の窒素原子(この原子は残りの分子へのHet6基の結合点を形成してもよい)ならびに、必要に応じて、酸素、窒素および／もしくは硫黄から選択される1もしくは2個のさらなるヘテロ原子を含む4〜7員の芳香族、部分的に不飽和の、もしくは特に、完全に飽和したヘテロ環基であって、ハロ、メチル、メトキシおよび=Oから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい前記ヘテロ環基であり；
(10)Het7〜Het9が独立に、酸素、窒素および／もしくは硫黄から選択される1個以上(例えば、1〜3個)のヘテロ原子を含む5〜10員芳香族ヘテロ環基であって、1個もしくは2個の環を含み、
(a)ハロ、
(b)CN、
(c)C1-8アルキル(例えば、C1-4アルキルもしくは特に、メチルなどのC1-6アルキル)、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C4-6シクロアルキル(後者の4個の基はハロ、メチルおよびメトキシから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい)、
(d)OR12a、
(i)N(H)(R12h)、
(j)-C(O)R12i、-N(H)C(O)R12i、-OC(O)R12i、-C(O)N(H)R12i、-C(O)OR12i、
(k)フェニル(後者の基はOH、ハロ、メチルおよびメトキシから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい)または
(l)Hetb、
から選択される1個以上の(例えば、1もしくは2個)の置換基により置換されていてもよい前記ヘテロ環基であり；
(11)R12a、R12hおよびR12iが各々独立に、H、C1-2アルキルまたはフェニル(後者の基はOH、ハロ、メチルおよびメトキシから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい)であり；
(12)R13がC1-3アルキル(例えば、メチル)または特に、Hであり；
(13)Hetbが、窒素および酸素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5または6員芳香族ヘテロ環であって、ハロおよびメチルから選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい前記ヘテロ環であり；
(14)特に指摘しない限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニル基、ならびにアルコキシ基のアルキル部分が非置換であり；
(15)特に指摘しない限り、シクロアルキル基が、1個もしくは(十分な数のC原子が存在する場合)2個の環を含み、ベンゼン環に環融合されていてもよい(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフチルもしくは特に、インダニルなどの基を形成する)、
ものが挙げられる。
【００９３】
言及することができる式Iの化合物のさらなる実施形態としては、式中、
(1)EがCHであり；
(2)R1がピロリジニル環上の1個の-X-R4a置換基(例えば、環の3位置の置換基)であり；
(3)Xが直接結合または-N(H)-であり；
(4)R4aが、
(a)C1-2アルキル(メチルなど)(式中、アルキル基はフェニル(後者の基はハロ(例えば、クロロ)、CN、C1-3アルキルおよびOR10aから選択される1個以上(例えば、2個、もしくは特に、1個)の置換基により置換されていてもよい)から選択される1個以上の置換基により置換される)、または
(b)フェニル(後者の基はハロ(例えば、クロロ)、CN、C1-3アルキルおよびOR10aから選択される1個以上(例えば、2個、もしくは特に、1個)の置換基により置換されていてもよい)、
であり；
(5)R2がメチルなどのC1-2アルキルであり；
(6)R3がキノリンもしくはキナゾリン環系の6位置に少なくとも1個の置換基を含む融合ベンゼン環上の1〜4個の置換基であって、各置換基が、
(a)ハロ(例えば、クロロ)、
(b)OR8a、
(c)N(H)S(O)2R8f、
(d)N(H)(R8h)、
(e)-N(H)C(O)R8i、C(O)N(H)R8iもしくは
(f)Het6、
から独立に選択される前記置換基であり；
(7)R8a〜R8iが各々独立に、
(a)フェニル(後者の基はハロ、CN、C1-2アルキル、メトキシ、エトキシおよびS(O)2-(C1-2アルキル)から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい)もしくはHet7により置換されていてもよいC1-4アルキル(例えば、メチルもしくはエチル)、
(b)フェニル(後者の基はハロ、CN、C1-2アルキル、メトキシ、エトキシおよびS(O)2-(C1-2アルキル)から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい)または
(c)Het9、
であり；
(8)R10aがC1-4アルキル(例えば、メチル)であり；
(9)Het6が、1個の窒素原子(この原子は残りの分子へのHet6基の結合点を形成する)ならびに、必要に応じて、酸素および窒素から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含む5もしくは6員の完全に飽和したヘテロ環基であって、ハロ、メチル、および=Oから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい前記ヘテロ環基であり；
(10)Het7〜Het9が独立に、酸素、窒素および／もしくは硫黄から選択される1〜3個(例えば、1個もしくは2個)のヘテロ原子(例えば、酸素および／もしくは窒素から選択される)を含む5もしくは6員の芳香族ヘテロ環基であって、ハロ、CNおよびC1-2アルキル(例えば、メチル)から選択される1個以上(例えば、1個もしくは2個)の置換基により置換されていてもよい前記ヘテロ環基である、
ものが挙げられる。
【００９４】
本発明の特定の実施形態においては、式Iの化合物は、式Ia：
【化２】
0005474768.tif 000003
【００９５】
[式中、R1aは-X-R4aであり；
R1bはHまたはピロリジニル環上の1個もしくは2個の置換基であり、各置換基は独立に基-X-R4aであり；
ならびにE、X、R2、R3およびR4aは上記で定義された通りである]
の化合物である。
【００９６】
以後、式Iの化合物に対する参照は、本文が別途指摘しない限り、式Iaの化合物に対する参照を含むと意図される。逆に、式Iaの化合物の特定の実施形態に対して参照を為す場合、これらの実施形態は関連する場合、式Iの化合物に対して等しく適用される。
【００９７】
言及することができる式Iaの化合物の実施形態としては、構造断片：
【化３】
0005474768.tif 000004
【００９８】
が、
(a)R1aが結合するC原子でR配置にある；または
(b)R1aが結合するC原子でS配置にある、
ものが挙げられる。
【００９９】
言及することができる式Iaの化合物のさらなる実施形態としては、式中、
(1)EがCHであり；
(2)R1bがHであり；
(3)-X-R4aが、
(a)フェニル(後者の基はハロ(例えば、クロロ)およびメトキシから選択される1個以上(例えば、2個、もしくは特に、1個)の置換基により置換されていてもよい)、
(b)CH2-フェニル(この基のフェニル部分はハロ(例えば、クロロ)およびメトキシから選択される1個以上(例えば、2個、もしくは特に、1個)の置換基により置換されていてもよいが、特定の実施形態においては、非置換である)または
(c)NH-フェニル(この基のフェニル部分はハロ(例えば、クロロ)およびメトキシから選択される1個以上(例えば、2個、もしくは特に、1個)の置換基により置換されていてもよいが、特定の実施形態においては、非置換である)
であり；
(4)R2がメチルであり；
(5)R3がキノリンもしくはキナゾリン環系の6位置に少なくとも1個の置換基を含む融合ベンゼン環上の1個もしくは2個の置換基(例えば、1個の置換基)であって、各置換基がハロ(例えば、クロロ)、OR8a、N(H)S(O)2R8f、N(H)(R8h)、-N(H)C(O)R8iもしくはHet6から独立に選択される(例えば、各置換基がOR8a、N(H)(R8h)、-N(H)C(O)R8iもしくはHet6から独立に選択される)前記置換基であり；
(6)R8aが、
(a)ハロ、CN、メチル、メトキシおよびS(O)2CH3から選択される(例えば、メトキシおよびS(O)2CH3から選択される)1〜3個の置換基(例えば、2位置もしくは特に、4位置の1個の置換基などの1個の置換基)により置換されていてもよいフェニル、
(b)ハロ、CN、メチル、メトキシおよびS(O)2CH3から選択される(例えば、メトキシおよびS(O)2CH3から選択される)1〜3個の置換基(例えば、2位置もしくは特に、4位置の1個の置換基などの1個の置換基)により置換されていてもよい、フェニルにより置換されたC1-2アルキルまたは
(c)Het7により置換されたC1-2アルキルであり；
(7)R8fが、ハロ、CN、メチル、メトキシおよびS(O)2CH3から選択される1〜3個の置換基(例えば、2位置もしくは特に、4位置の1個の置換基などの1個の置換基)により置換されていてもよいフェニルであり；
(8)R8hが、ハロ、CN、メチル、メトキシおよびS(O)2CH3から選択される(例えば、CNおよびメトキシから選択される)1〜3個の置換基(例えば、2位置もしくは特に、4位置の1個の置換基などの1個の置換基)により置換されていてもよいフェニルにより置換されたC1-2アルキル(例えば、メチル)であり；
(6)R8iが、
(a)ハロ、CN、メチル、メトキシおよびS(O)2CH3から選択される(例えば、クロロ、メチルおよびメトキシから選択される)1〜3個の置換基(例えば、2位置もしくは特に、4位置の1個の置換基などの1個の置換基)により置換されていてもよいフェニル、
(b)ハロ、CN、メチル、メトキシおよびS(O)2CH3から選択される(例えば、クロロ、メチルおよびメトキシから選択される)1〜3個の置換基(例えば、2位置もしくは特に、4位置の1個の置換基などの1個の置換基)により置換されていてもよいフェニルにより置換されたC1-3アルキル(例えば、メチルもしくはエチル)、
(c)Het7により置換されたC1-2アルキルまたは
(d)Het9
であり；
(9)Het6がハロ、メチル、および=O(例えば、1個の=O置換基)から選択される1〜3個の置換基(例えば、2位置の単一の置換基などの1個の置換基)により置換されたピロリジン-1-イルであり；
(10)Het7およびHet9が独立に、酸素および／もしくは窒素から選択される1〜3個(例えば、1個もしくは2個)のヘテロ原子を含む5もしくは6員の芳香族ヘテロ環基であって、ハロおよびメチルから選択される1個以上(例えば、1個もしくは2個)の置換基により置換されていてもよい(例えば、2個もしくは特に、1個のメチル基により置換された)前記ヘテロ環基である、
ものが挙げられる。
【０１００】
式Iaの化合物と関連して言及することができるR1aの特定の値としては、フェニル、4-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、ベンジルおよびフェニルアミノが挙げられる。
【０１０１】
式Iの化合物と関連して言及することができるR3の特定の値(例えば、キノリンもしくはキナゾリン環系の6位置の単一の置換基として)としては、
クロロ；
フェノキシ；
ベンジルオキシ；4-メタンスルホニルベンジルオキシ；4-メトキシベンジルオキシ；
2-フェニルエトキシ；
5-メチルイソキサゾール-3-イルメトキシ；
ベンジルアミノ；(4-シアノベンジル)アミノ；(4-メトキシベンジル)アミノ；
フェニルカルボニルアミノ；(4-クロロフェニル)カルボニルアミノ；(4-メトキシフェニル)カルボニルアミノ；(2-メチルフェニル)カルボニルアミノ；
フェニルメチルカルボニルアミノ；(4-クロロフェニル)メチルカルボニルアミノ；(4-メトキシフェニル)メチルカルボニルアミノ；
フラン-2-イルカルボニルアミノ；
3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルカルボニルアミノ；
5-メチル-イソキサゾール-3-イルカルボニルアミノ；3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル-カルボニルアミノ；
2-フェニルエチルカルボニルアミノ；
ピラジン-2-イルカルボニルアミノ；
5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルカルボニルアミノ；1H-ピラゾール-4-イルカルボニルアミノ；
ピリダジン-4-イルカルボニルアミノ；
ピリジン-2-イルカルボニルアミノ；ピリジン-3-イルカルボニルアミノ；
2-(3-メチル-イソキサゾール-5-イル)メチルカルボニルアミノ；
ベンゼンスルホニルアミノ；および
2-オキソピロリジン-1-イル、
が挙げられる。
【０１０２】
言及することができる本発明の実施形態としては、式Iの化合物が、以下の実施例1〜39に記載の化合物、例えば、
2-メチル-6-フェネチルオキシ-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン；
4-(3-ベンジルピロリジン-1-イル)-2-メチル-6-フェノキシキノリン；
4-[3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-1-イル]-2-メチル-6-フェノキシキノリンヒドロクロリド；
5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)-キノリン-6-イル]アミド；もしくは
N-[4-(3-ベンジルピロリジン-1-イル)-2-メチルキノリン-6-イル]ベンズアミド、
またはその製薬上許容し得る誘導体、
であるものが挙げられる。
【０１０３】
言及することができる本発明のさらなる実施形態としては、式Iの化合物が、R1aが結合するC原子でR配置にあり、
(i)4-((R)-3-ベンジルピロリジン-1-イル)-2-メチル-6-フェノキシキノリン；
(ii)4-[(R)-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-1-イル]-2-メチル-6-フェノキシキノリン；
(iii)5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-メチル-4-((R)-3-フェニル-ピロリジン-1-イル)-キノリン-6-イル]アミド；および
(iv)N-[4-((R)-3-ベンジルピロリジン-1-イル)-2-メチルキノリン-6-イル]ベンズアミド、
またはその製薬上許容し得る誘導体、
から選択される、式Iaの化合物であるものが挙げられる。
【０１０４】
これに関して言及することができる特定の化合物としては、上記の化合物(i)および(iv)、ならびにその製薬上許容し得る誘導体が挙げられる。
【０１０５】
言及することができる本発明のさらなる実施形態としては、式Iの化合物が、R1aが結合するC原子でS配置にあり、
(I)4-((S)-3-ベンジルピロリジン-1-イル)-2-メチル-6-フェノキシキノリン；
(II)4-[(S)-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-1-イル]-2-メチル-6-フェノキシキノリン；
(III)5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-メチル-4-((S)-3-フェニル-ピロリジン-1-イル)-キノリン-6-イル]アミド；および
(IV)N-[4-((S)-3-ベンジルピロリジン-1-イル)-2-メチルキノリン-6-イル]ベンズアミド、
またはその製薬上許容し得る誘導体、
から選択される、式Iaの化合物であるものが挙げられる。
【０１０６】
これに関して言及することができる特定の化合物としては、上記の化合物(I)および(IV)、ならびにその製薬上許容し得る誘導体が挙げられる。
【０１０７】
本発明の第1の態様において言及される医薬を、医学的治療方法において用いることができる。かくして、本発明の第2の態様に従えば、
(i)臨床的に潜伏性の微生物に感染した哺乳動物においてそのような潜伏性微生物を殺傷する方法であって、本明細書の前記で定義された、殺菌的に有効量の式Iの化合物を該哺乳動物に投与することを含む前記方法；ならびに
(ii)臨床的に潜伏性の微生物に感染した哺乳動物におけるそのような潜伏性微生物の殺傷における使用のための、本明細書の前記で定義された式Iの化合物、
が提供される。
【０１０８】
さらに、式Iの化合物を用いて、臨床的に潜伏性の微生物を殺傷することができる。かくして、本発明の第3の態様に従えば、臨床的に潜伏性の微生物を殺傷するための、本明細書の前記で定義された式Iの化合物の使用が提供される。一実施形態においては、本発明のこの態様に従う使用は、ex vivoでの使用である。
【０１０９】
臨床的に潜伏性の微生物を殺傷することに加えて、本発明者らは、式Iの化合物が増殖している微生物などの多くの異なる表現型の微生物を殺傷することができることを発見した。
【０１１０】
これに関して、本発明の第4、第5、第6および第7の態様は、それぞれ、
(a)微生物感染の治療もしくは予防のための医薬の調製における、本明細書の前記で定義された式Iの化合物の使用；
(b)哺乳動物における微生物感染を治療もしくは予防する方法であって、本明細書の前記で定義された、抗菌的に有効な量の式Iの化合物を該哺乳動物に投与することを含む前記方法；
(c)微生物を殺傷するための式Iの化合物の使用(例えば、ex vivoでの使用)；
(d)哺乳動物における微生物感染の治療もしくは予防における使用のための本明細書の前記で定義された式Iの化合物、
を提供する。
【０１１１】
疑いを避けるために、本明細書で用いられる用語「治療」は、治療的および／または予防的処理を含む。
【０１１２】
上記のように、本発明の第3および第6の態様に従う使用は、
(a)滅菌剤としての；または
(b)保存剤としての、
本明細書の前記で定義された、式Iの化合物の使用などの、ex vivoでの使用であってよい。
【０１１３】
逆に、式Iの化合物を、
(i)対象を滅菌する方法であって、本明細書の前記で定義された式Iの化合物を該対象に適用することを含む前記方法；または
(ii)無機もしくは、好ましくは、有機材料を保存する方法であって、該材料と、本明細書の前記で定義された式Iの化合物とを接触させ、組合せるか、もしくは混合することを含む前記方法、
などの滅菌または保存の方法において用いることができる。
【０１１４】
上記の(i)に記載の方法に関連して、前記対象はヒトまたは動物の体以外であるのが好ましい。さらに、上記の(ii)に記載の方法に従って保存することができる材料としては、ポリマー、潤滑剤、塗料、繊維、皮革、紙、食品、水ならびに水性混合物および溶液が挙げられる。
【０１１５】
臨床的に潜伏性の微生物を殺傷するか、または微生物感染を治療するために用いられる場合、式Iの化合物を、単独で(すなわち、唯一の殺菌剤もしくは抗微生物剤として)または任意の1種以上の上記の従来の抗微生物剤と共に用いることができる。
【０１１６】
さらに、滅菌剤として用いる場合、式Iの化合物を、単独で、または従来の滅菌剤と共に用いることができる。本明細書で用いられる場合、用語「従来の滅菌剤」は、アルコール(例えば、工業用変性アルコールもしくはエタノール)、塩化ナトリウム、チモール、クロルヘキシジン、陽イオン性界面活性剤(例えば、セトリミド)、ヨウ素(必要に応じて、ポビドンと混合する)、フェノール(例えば、トリクロサン)、酸化剤(例えば、過酸化水素、過マンガン酸カリウムもしくは次亜塩素酸ナトリウム)ならびに任意の1種以上の上記の従来の抗微生物剤に対する参照を含む。
【０１１７】
かくして、本発明の第8および第9の態様に従えば、それぞれ、
(i)以下のものを含む組合せ生成物：
(A)本明細書の前記で定義された式Iの化合物、および
(B)本明細書の前記で定義された従来の抗微生物剤、
であって、成分(A)および(B)の各々が、製薬上許容し得るアジュバント、希釈剤もしくは担体との混合物中で製剤化される、前記生成物；ならびに
(b)本明細書の前記で定義された式Iの化合物と、本明細書の前記で定義された従来の滅菌剤、またはその塩および／もしくは溶媒和物とを含む製剤、
が提供される。
【０１１８】
本発明の第8の態様に従う組合せ生成物は、成分(B)と組み合わせた成分(A)の投与を提供し、かくして、個別の製剤(これらの製剤の少なくとも一方は成分(A)を含み、少なくとも一方は成分(B)を含む)として提供するか、または組合せ調製物として提供する(すなわち、製剤化する)ことができる(すなわち、成分(A)と成分(B)とを含む単一の製剤として提供する)。
【０１１９】
かくして、
(1)製薬上許容し得るアジュバント、希釈剤もしくは担体と混合した、本明細書の前記で定義された式Iの化合物と、本明細書の前記で定義された従来の抗微生物剤、もしくはその製薬上許容し得る誘導体を含む医薬製剤(この製剤を以後「組合せ調製物」と呼ぶ)；ならびに
(2)下記成分：
(I)製薬上許容し得るアジュバント、希釈剤もしくは担体と混合した、本明細書の前記で定義された式Iの化合物を含む医薬製剤；および
(II)製薬上許容し得るアジュバント、希釈剤もしくは担体と混合した、本明細書の前記で定義された従来の抗微生物剤、もしくはその製薬上許容し得る誘導体を含む医薬製剤、
を含み、成分(I)および(II)を、ぞれぞれ他方と組み合わせて投与するのに好適である形態で提供する、前記成分を含むキットの一部、
がさらに提供される。
【０１２０】
かくして、キットの一部の成分(I)は、製薬上許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と混合した成分(A)である。同様に、成分(II)は、製薬上許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と混合した成分(B)である。
【０１２１】
本発明の第10の態様に従えば、上記で定義されたキットの一部を作製する方法であって、上記で定義された成分(I)を、上記で定義された成分(II)と結合させ、かくして、2つの成分を、互いに組み合わせた投与にとって好適にすることを含む前記方法が提供される。
【０１２２】
2つの成分を互いに「結合」させることにより、本発明者らは、キットの一部の成分(I)および(II)を、
(i)別々の製剤として提供し(すなわち、互いに独立に)、続いて、組合せ治療における互いに組み合わせた使用のために一緒にするか；または
(ii)組合せ治療における互いに組み合わせた使用のための「組合せパック」の別々の成分として一緒に包装し、提供することができる。
【０１２３】
かくして、
(1)本明細書で定義された成分(I)および(II)の一方と共に、
(2)2つの成分の他方と組み合わせたその成分を使用するための説明書、
を含むキットの一部がさらに提供される。
【０１２４】
本明細書に記載のキットの一部は、反復投与を提供するために、好適な量／用量の成分(A)を含む2種以上の製剤、および／または好適な量／用量の成分(B)を含む2種以上の製剤を含んでもよい。2種以上の製剤(いずれかの活性化合物を含む)が存在する場合、そのような製剤は同じであるか、または成分(A)もしくは成分(B)の用量、化学組成物および／または物理的形態の点で異なっていてもよい。
【０１２５】
本発明の第8の態様に従う組合せ生成物を用いて、臨床的に潜伏性の微生物を殺傷し、および／または微生物感染を治療することができる。かくして、本発明のさらなる態様は、
(i)臨床的に潜伏性の微生物を殺傷するための薬剤の調製のための本発明の第8の態様に従う組合せ生成物の使用；
(ii)臨床的に潜伏性の微生物に感染した哺乳動物におけるそのような潜伏性微生物を殺傷する方法であって、殺菌的に有効な量の本発明の第8の態様に従う組合せ生成物を該哺乳動物に投与することを含む前記方法；
(iii)臨床的に潜伏性の微生物に感染した哺乳動物におけるそのような潜伏性微生物の殺傷における使用のための本発明の第8の態様に従う組合せ生成物；
(iv)微生物感染を治療もしくは予防するための医薬の調製における本発明の第8の態様に従う組合せ生成物の使用；
(v)哺乳動物における微生物感染を治療もしくは予防する方法であって、抗微生物剤として有効な量の本発明の第8の態様に従う組合せ生成物を該哺乳動物に投与することを含む前記方法；ならびに
(vi)哺乳動物における微生物感染の治療もしくは予防における使用のための本発明の第8の態様に従う組合せ生成物、
を提供する。
【０１２６】
上記の(v)の方法は、微生物感染を治療するのに必要な従来の抗微生物剤の量が、式Iの化合物の非存在下で必要とされる量と比較して減少するという利点を提供する。
【０１２７】
本明細書で用いられる場合、用語「細菌」(および「細菌感染」などのその誘導体)は、以下のクラスおよび特定の型の生物：
グラム陽性球菌、例えば、
ブドウ球菌(例えば、スタフィロコッカス・オーレウス(Staph. aureus)、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staph. epidermidis)、スタフィロコッカス・サプロフィティクス(Staph. Saprophyticus)、スタフィロコッカス・アウリクラリス(Staph. auricularis)、スタフィロコッカス・カピティス・カピティス(Staph. capitis capitis)、スタフィロコッカス・カピティス・ウレオリティクス(Staph. c. ureolyticus)、スタフィロコッカス・カプラエ(Staph. caprae)、スタフィロコッカス・コーニ・コーニ(Staph. cohnii cohnii)、スタフィロコッカス・コーニ・ウレアリティクス(Staph. c. urealyticus)、スタフィロコッカス・エクオラム(Staph. equorum)、スタフィロコッカス・ガリナルム(Staph. gallinarum)、スタフィロコッカス・ヘモリティクス(Staph. haemolyticus)、スタフィロコッカス・ホミニス・ホミニス(Staph. hominis hominis)、スタフィロコッカス・ホミニス・ノボビオセプティシウス(Staph. h. novobiosepticius)、スタフィロコッカス・ヒクス(Staph. hyicus)、スタフィロコッカス・インターメディウス(Staph. intermedius)、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス(Staph. lugdunensis)、スタフィロコッカス・パステウリ(Staph. pasteuri)、スタフィロコッカス・サッカロリティクス(Staph. saccharolyticus)、スタフィロコッカス・シュレイフェリ・シュレイフェリ(Staph. schleiferi schleiferi)、スタフィロコッカス・シュレイフェリ・コアグランス(Staph. s. coagulans)、スタフィロコッカス・スシウリ(Staph. sciuri)、スタフィロコッカス・シムランス(Staph. simulans)、スタフィロコッカス・ワルネリ(Staph. warneri)およびスタフィロコッカス・キシロサス(Staph. xylosus)ならびに
連鎖球菌(Streptococci) (例えば、
β-溶血性化膿性連鎖球菌(ストレプトコッカス・アガラクチア(Strept. agalactiae)、ストレプトコッカス・カニス(Strept. canis)、ストレプトコッカス・ジスガラクチア・ジスガラクチア(Strept. dysgalactiae dysgalactiae)、ストレプトコッカス・ジスガラクチア・エキシミリス(Strept. dysgalactiae equisimilis)、ストレプトコッカス・エキ・エキ(Strept. equi equi)、ストレプトコッカス・エキ・ズーエピデミクス(Strept. equi zooepidemicus)、ストレプトコッカス・イニアエ(Strept. iniae)、ストレプトコッカス・ポルシヌス(Strept. porcinus)およびストレプトコッカス・ピオジェネス(Strept. pyogenes)など)、
微好気性化膿性連鎖球菌(ストレプトコッカス・「ミレリ」、例えば、ストレプトコッカス・アンギノサス(Strept. anginosus)、ストレプトコッカス・コンステラタス(Strept. constellatus constellatus)、ストレプトコッカス・コンステラタス・ファリンギディス(Strept. constellatus pharyngidis)およびストレプトコッカス・インターメディウス(Strept. intermedius))、
「ミティス」(α-溶血性ストレプトコッカス・「ビリダンス」、例えば、ストレプトコッカス・ミティス(Strept. mitis)、ストレプトコッカス・オラリス(Strept. oralis)、ストレプトコッカス・サンギニス(Strept. sanguinis)、ストレプトコッカス・クリスタタス(Strept. cristatus)、ストレプトコッカス・ゴルドニ(Strept. gordonii)およびストレプトコッカス・パラサンギニス(Strept. parasanguinis))、「サリバリウス」(非溶血性、例えば、ストレプトコッカス・サリバリウス(Strept. salivarius)およびストレプトコッカス・ベスチブラリス(Strept. vestibularis))および「ミュータンス」(歯表面の連鎖球菌、例えば、ストレプトコッカス・クリセチ(Strept. criceti)、ストレプトコッカス・ミュータンス(Strept. mutans)、ストレプトコッカス・ラッチ(Strept. ratti)およびストレプトコッカス・ソブリヌス(Strept. sobrinus))群の口腔内連鎖球菌、
ストレプトコッカス・アシドミニマス(Strept. acidominimus)、ストレプトコッカス・ボビス(Strept. bovis)、ストレプトコッカス・ファカリス(Strept. faecalis)、ストレプトコッカス・エキナス(Strept. equinus)、ストレプトコッカス・ニューモニア(Strept. pneumoniae)およびストレプトコッカス・スイス(Strept. suis)、
またはあるいはA、B、C、D、E、G、L、P、UもしくはV群連鎖球菌として分類される連鎖球菌);
グラム陰性球菌、例えば、ナイセリア・ゴノロア(Neisseria gonorrhoeae)、ナイセリア・メニンギティディス(Neisseria meningitidis)、ナイセリア・シネレア(Neisseria cinerea)、ナイセリア・エロンガタ(Neisseria elongata)、ナイセリア・フラベセンス(Neisseria flavescens)、ナイセリア・ラクタミカ(Neisseria lactamica)、ナイセリア・ムコサ(Neisseria mucosa)、ナイセリア・シッカ(Neisseria sicca)、ナイセリア・スブフラバ(Neisseria subflava)およびナイセリア・ウェアベリ(Neisseria weaveri);
バチルス科、例えば、バチルス・アントラシス(Bacillus anthracis)、バチルス・スブチリス(Bacillus subtilis)、バチルス・スリンギエンシス(Bacillus thuringiensis)、バチルス・ステアロテルモフィルス(Bacillus stearothermophilus)およびバチルス・セレウス(Bacillus cereus);
腸内細菌科、例えば、
大腸菌(Escherichia coli)、
エンテロバクター属(例えば、エンテロバクター・エロゲネス(Enterobacter aerogenes)、エンテロバクター・アグロメランス(Enterobacter agglomerans)およびエンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae))、
シトロバクター属(シトロバクター・フレウンジ(Citrob. freundii)およびシトロバクター・ジベルニス(Citrob. divernis)など)、
ハフニア属(例えば、ハフニア・アルベイ(Hafnia alvei))、
エルウィニア属(例えば、エルウィニア・ペルシシヌス(Erwinia persicinus))、
モルガネラ・モルガニ(Morganella morganii)、
サルモネラ菌 (サルモネラ・エンテリカ(Salmonella enterica)およびサルモネラ・チフィ(Salmonella typhi))、
シゲラ菌(例えば、シゲラ・ジセンテリア(Shigella dysenteriae)、シゲラ・フレクスネリ(Shigella flexneri)、シゲラ・ボイジ(Shigella boydii)およびシゲラ・ソネイ(Shigella sonnei))、
クレブシエラ菌(例えば、クレブシエラ・ニューモニア(Klebs. pneumoniae)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebs. oxytoca)、クレブシエラ・オルニトリティカ(Klebs. ornitholytica)、クレブシエラ・プランチコラ(Klebs. planticola)、クレブシエラ・オザナエ(Klebs. ozaenae)、クレブシエラ・テリゲナ(Klebs. terrigena)、クレブシエラ・グラヌロマティス(Klebs. granulomatis) (カリマトバクテリウム・グラヌロマティス(Calymmatobacterium granulomatis))およびクレブシエラ・リノスクレロマティス(Klebs. rhinoscleromatis))、
プロテウス属(例えば、プロテウス・ミラビリス(Pr. mirabilis)、プロテウス・レトゲリ(Pr. rettgeri)およびプロテウス・バルガリス(Pr. vulgaris))、
プロビデンシア属(例えば、プロビデンシア・アルカリファシエンス(Providencia alcalifaciens)、プロビデンシア・レトゲリ(Providencia rettgeri)およびプロビデンシア・スツアルティ(Providencia stuartii))、
セラチア属(例えば、セラチア・マルセセンス(Serratia marcescens)およびセラチア・リキファシエンス(Serratia liquifaciens))ならびに
エルシニア属(例えば、エルシニア・エンテロコリティカ(Yersinia enterocolitica)、エルシニア・ペスティス(Yersinia pestis)およびエルシニア・シュードツベルクロシス(Yersinia pseudotuberculosis));
腸球菌(例えば、エンテロコッカス・アビウム(Enterococcus avium)、エンテロコッカス・カセリフラバス(Enterococcus casseliflavus)、エンテロコッカス・セコラム(Enterococcus cecorum)、エンテロコッカス・ジスパル(Enterococcus dispar)、エンテロコッカス・デュランス(Enterococcus durans)、エンテロコッカス・ファカリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・ファシウム(Enterococcus faecium)、エンテロコッカス・フラベセンス(Enterococcus flavescens)、エンテロコッカス・ガリナルム(Enterococcus gallinarum)、エンテロコッカス・ヒラエ(Enterococcus hirae)、エンテロコッカス・マロドラタス(Enterococcus malodoratus)、エンテロコッカス・ムンドチ(Enterococcus mundtii)、エンテロコッカス・シュードアビウム(Enterococcus pseudoavium)、エンテロコッカス・ラフィノサス(Enterococcus raffinosus)およびエンテロコッカス・ソリタリウス(Enterococcus solitarius));
ヘリコバクター属(例えば、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、ヘリコバクター・シナエジ(Helicobacter cinaedi)およびヘリコバクター・フェネリア(Helicobacter fennelliae));
アシネトバクター属(例えば、アシネトバクター・バウマニ(A. baumanii)、アシネトバクター・カルコアセチカス(A. calcoaceticus)、アシネトバクター・ヘモリティカス(A. haemolyticus)、アシネトバクター・ジョンソニ(A. johnsonii)、アシネトバクター・ジュニ(A. junii)、アシネトバクター・ルウォフィ(A. lwoffi)およびアシネトバクター・ラジオレシステンス(A. radioresistens));
シュードモナス属(例えば、シュードモナス・エルギノーサ(Ps. aeruginosa)、シュードモナス・マルトフィリア(Ps. maltophilia) (ステノトロフォモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia))、シュードモナス・アルカリジェネス(Ps. alcaligenes)、シュードモナス・クロロラフィス(Ps. chlororaphis)、シュードモナス・フルオレセンス(Ps. fluorescens)、シュードモナス・ルテオラ(Ps. luteola)、シュードモナス・メンドシナ(Ps. mendocina)、シュードモナス・モンテイリ(Ps. monteilii)、シュードモナス・オリジハビタンス(Ps. oryzihabitans)、シュードモナス・ペルトシノゲナ(Ps. pertocinogena)、シュードモナス・シューダルカリジェネス(Ps. pseudalcaligenes)、シュードモナス・プチダ(Ps. putida)およびシュードモナス・スツゼリ(Ps. stutzeri));
バクテリオイデス・フラギリス(Bacteriodes fragilis);
ペプトコッカス属(例えば、ペプトコッカス・ニガー (Peptococcus niger));
ペプトストレプトコッカス属;
クロストリジウム属(例えば、クロストリジウム・ペルフリンゲンス(C. perfringens)、クロストリジウム・ジフィシレ(C. difficile)、クロストリジウム・ボツリナム(C. botulinum)、クロストリジウム・テタニ(C. tetani)、クロストリジウム・アブソナム(C. absonum)、クロストリジウム・アルゲンチネンセ(C. argentinense)、クロストリジウム・バラチ(C. baratii)、クロストリジウム・ビフェルメンタンス(C. bifermentans)、クロストリジウム・ベイジェリンキ(C. beijerinckii)、クロストリジウム・ブチリカム(C. butyricum)、クロストリジウム・カダベリス(C. cadaveris)、クロストリジウム・カルニス(C. carnis)、クロストリジウム・セラタム(C. celatum)、クロストリジウム・クロストリジオフォルム(C. clostridioforme)、クロストリジウム・コクレアリウム(C. cochlearium)、クロストリジウム・コクレアタム(C. cocleatum)、クロストリジウム・ファラックス(C. fallax)、クロストリジウム・ゴニ(C. ghonii)、クロストリジウム・グリコリカム(C. glycolicum)、クロストリジウム・ヘモリティカム(C. haemolyticum)、クロストリジウム・ハスチフォルム(C. hastiforme)、クロストリジウム・ヒストリティカム(C. histolyticum)、クロストリジウム・インドリス(C. indolis)、クロストリジウム・イノカム(C. innocuum)、クロストリジウム・イレグラレ(C. irregulare)、クロストリジウム・レプタム(C. leptum)、クロストリジウム・リモサム(C. limosum)、クロストリジウム・マレノミナタム(C. malenominatum)、クロストリジウム・ノビ(C. novyi)、クロストリジウム・オロチカム(C. oroticum)、クロストリジウム・パラプトリフィカム(C. paraputrificum)、クロストリジウム・ピリフォルム(C. piliforme)、クロストリジウム・プトレファシエンス(C. putrefasciens)、クロストリジウム・ラモサム(C. ramosum)、クロストリジウム・セプチカム(C. septicum)、クロストリジウム・ソルデリ(C. sordelii)、クロストリジウム・スフェノイデス(C. sphenoides)、クロストリジウム・スポロゲネス(C. sporogenes)、クロストリジウム・スブテルミナレ(C. subterminale)、クロストリジウム・シンビオサム(C. symbiosum)およびクロストリジウム・テルチウム(C. tertium));
マイコプラズマ属(例えば、マイコプラズマ・ニューモニア(M. pneumoniae)、マイコプラズマ・ホミニス(M. hominis)、マイコプラズマ・ゲニタリウム(M. genitalium)およびマイコプラズマ・ウレアリチカム(M. urealyticum));
マイコバクテリア属(例えば、マイコバクテリウム・ツベルクロシス(Mycobacterium tuberculosis)、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)、マイコバクテリウム・フォルツイタム(Mycobacterium fortuitum)、マイコバクテリウム・マリナム(Mycobacterium marinum)、マイコバクテリウム・カンサシ(Mycobacterium kansasii)、マイコバクテリウム・シェロナエ(Mycobacterium chelonae)、マイコバクテリウム・アブセサス(Mycobacterium abscessus)、マイコバクテリウム・レプラエ(Mycobacterium leprae)、マイコバクテリウム・スメグミティス(Mycobacterium smegmitis)、マイコバクテリウム・アフリカナム(Mycobacterium africanum)、マイコバクテリウム・アルベイ(Mycobacterium alvei)、マイコバクテリウム・アジアチカム(Mycobacterium asiaticum)、マイコバクテリウム・オーラム(Mycobacterium aurum)、マイコバクテリウム・ボヘミカム(Mycobacterium bohemicum)、マイコバクテリウム・ボビス(Mycobacterium bovis)、マイコバクテリウム・ブランデリ(Mycobacterium branderi)、マイコバクテリウム・ブルマエ(Mycobacterium brumae)、マイコバクテリウム・セラタム(Mycobacterium celatum)、マイコバクテリウム・チュベンセ(Mycobacterium chubense)、マイコバクテリウム・コンフルエンティス(Mycobacterium confluentis)、マイコバクテリウム・コンスピカム(Mycobacterium conspicuum)、マイコバクテリウム・クッキ(Mycobacterium cookii)、マイコバクテリウム・フラベセンス(Mycobacterium flavescens)、マイコバクテリウム・ガディウム(Mycobacterium gadium)、マイコバクテリウム・ガストリ(Mycobacterium gastri)、マイコバクテリウム・ゲナベンス(Mycobacterium genavense)、マイコバクテリウム・ゴルドナ(Mycobacterium gordonae)、マイコバクテリウム・ゴージ(Mycobacterium goodii)、マイコバクテリウム・ヘモフィルム(Mycobacterium haemophilum)、マイコバクテリウム・ハシカム(Mycobacterium hassicum)、マイコバクテリウム・イントラセルラレ(Mycobacterium intracellulare)、マイコバクテリウム・インタージェクタム(Mycobacterium interjectum)、マイコバクテリウム・ヘイデルベレンス(Mycobacterium heidelberense)、マイコバクテリウム・レンチフラバム(Mycobacterium lentiflavum)、マイコバクテリウム・マルモエンス(Mycobacterium malmoense)、マイコバクテリウム・ミクロゲニカム(Mycobacterium microgenicum)、マイコバクテリウム・ミクロチ(Mycobacterium microti)、マイコバクテリウム・ムコゲニカム(Mycobacterium mucogenicum)、マイコバクテリウム・ネオオーラム(Mycobacterium neoaurum)、マイコバクテリウム・ノンクロモゲニカム(Mycobacterium nonchromogenicum)、マイコバクテリウム・ペレグリナム(Mycobacterium peregrinum)、マイコバクテリウム・フレイ(Mycobacterium phlei)、マイコバクテリウム・スクロフラセウム(Mycobacterium scrofulaceum)、マイコバクテリウム・シモイデイ(Mycobacterium shimoidei)、マイコバクテリウム・シミアエ(Mycobacterium simiae)、マイコバクテリウム・スズルガイ(Mycobacterium szulgai)、マイコバクテリウム・テラエ(Mycobacterium terrae)、マイコバクテリウム・サーモレジスタビル(Mycobacterium thermoresistabile)、マイコバクテリウム・トリプレックス(Mycobacterium triplex)、マイコバクテリウム・トリビアレ(Mycobacterium triviale)、マイコバクテリウム・ツシアエ(Mycobacterium tusciae)、マイコバクテリウム・ウルセランス(Mycobacterium ulcerans)、マイコバクテリウム・バッカエ(Mycobacterium vaccae)、マイコバクテリウム・ウォリンスキ(Mycobacterium wolinskyi)およびマイコバクテリウム・キセノピ(Mycobacterium xenopi));
ヘモフィルス属(例えば、ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)、ヘモフィルス・デュクレイ(Haemophilus ducreyi)、ヘモフィルス・エジプチウス(Haemophilus aegyptius)、ヘモフィルス・パラインフルエンザ(Haemophilus parainfluenzae)、ヘモフィルス・ヘモリティカス(Haemophilus haemolyticus)およびヘモフィルス・パラヘモリティカス(Haemophilus parahaemolyticus));
アクチノバチルス属(例えば、アクチノバチルス・アクチノミセテムコミタンス(Actinobacillus actinomycetemcomitans)、アクチノバチルス・エクリ(Actinobacillus equuli)、アクチノバチルス・ホミニス(Actinobacillus hominis)、アクチノバチルス・リグニエレシ(Actinobacillus lignieresii)、アクチノバチルス・スイス(Actinobacillus suis)およびアクチノバチルス・ウレア(Actinobacillus ureae));
アクチノミセス属(例えば、アクチノミセス・イスラエリ(Actinomyces israelii));
プロピオン酸菌(例えば、プロピオニバクテリウム・アクネス(Propionibacterium acnes);
ブルセラ菌(例えば、ブルセラ・アボルタス(Brucella abortus)、ブルセラ・カニス(Brucella canis)、ブルセラ・メリンテンシス(Brucella melintensis)およびブルセラ・スイス(Brucella suis));
カンピロバクター属(例えば、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、カンピロバクター・コリ(Campylobacter coli)、カンピロバクター・ラリ(Campylobacter lari)およびカンピロバクター・フェタス(Campylobacter fetus));
リステリア・モノサイトジェネス(Listeria monocytogenes);
ビブリオ属(例えば、ビブリオ・コレラ(Vibrio cholerae)およびビブリオ・パラヘモリティカス(Vibrio parahaemolyticus)、ビブリオ・アルギノリティカス(Vibrio alginolyticus)、ビブリオ・カルチャリア(Vibrio carchariae)、ビブリオ・フルビアリス(Vibrio fluvialis)、ビブリオ・フルニシ(Vibrio furnissii)、ビブリオ・ホリサエ(Vibrio hollisae)、ビブリオ・メトシュニコビ(Vibrio metschnikovii)、ビブリオ・ミミカス(Vibrio mimicus)およびビブリオ・バルニフィカス(Vibrio vulnificus));
エリシペロトリックス・ルゾパシア(Erysipelothrix rhusopathiae);
コリネバクテリウム属(例えば、コリネバクテリウム・ジフテリア(Corynebacterium diphtheriae)、コリネバクテリウム・ジェイケイウム(Corynebacterium jeikeium)およびコリネバクテリウム・ウレアリティカム(Corynebacterium urealyticum));
スピロヘータ科、例えば、ボレリア属(例えば、ボレリア・レクレンティス(Borrelia recurrentis)、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)、ボレリア・アフゼリ(Borrelia afzelii)、ボレリア・アンダーソニ(Borrelia andersonii)、ボレリア・ビセッティ(Borrelia bissettii)、ボレリア・ガリニ(Borrelia garinii)、ボレリア・ジャポニカ(Borrelia japonica)、ボレリア・ルシタニエ(Borrelia lusitaniae)、ボレリア・タヌキ(Borrelia tanukii)、ボレリア・タルジ(Borrelia turdi)、ボレリア・バライシアナ(Borrelia valaisiana)、ボレリア・カウカシカ(Borrelia caucasica)、ボレリア・クロシデュラエ(Borrelia crocidurae)、ボレリア・デュトニ(Borrelia duttoni)、ボレリア・グラインゲリ(Borrelia graingeri)、ボレリア・ヘルムシ(Borrelia hermsii)、ボレリア・ヒスパニカ(Borrelia hispanica)、ボレリア・ラチシェウィ(Borrelia latyschewii)、ボレリア・マゾッティ(Borrelia mazzottii)、ボレリア・パルケリ(Borrelia parkeri)、ボレリア・ペルシカ(Borrelia persica)、ボレリア・ツリカタエ(Borrelia turicatae)およびボレリア・ベネズエレンシス(Borrelia venezuelensis))ならびにトレポネマ属(トレポネマ・パリダム種パリダム(Treponema pallidum ssp. pallidum)、トレポネマ・パリダム種エンデミカム(Treponema pallidum ssp. endemicum)、トレポネマ・パリダム種ペルテヌ(Treponema pallidum ssp. pertenue)およびトリポネマ・カラテウム(Treponema carateum));
パスツレラ属(例えば、パスツレラ・アエロジェネス(Pasteurella aerogenes)、パスツレラ・ベチアエ(Pasteurella bettyae)、パスツレラ・カニス(Pasteurella canis)、パスツレラ・ダグマティス(Pasteurella dagmatis)、パスツレラ・ガリナルム(Pasteurella gallinarum)、パスツレラ・ヘモリティカ(Pasteurella haemolytica)、パスツレラ・マルトシダ・マルトシダ(Pasteurella multocida multocida)、パスツレラ・マルトシダ・ガリシダ(Pasteurella multocida gallicida)、パスツレラ・マルトシダ・セプティカ(Pasteurella multocida septica)、パスツレラ・ニューモトロピカ(Pasteurella pneumotropica)およびパスツレラ・ストマティス(Pasteurella stomatis));
ボルデテラ属(例えば、ボルデテラ・ブロンキセプティカ(Bordetella bronchiseptica)、ボルデテラ・ヒンジ(Bordetella hinzii)、ボルデテラ・ホルムセイ(Bordetella holmseii)、ボルデテラ・パラペルツシス(Bordetella parapertussis)、ボルデテラ・ペルツシス(Bordetella pertussis)およびボルデテラ・トレマタム(Bordetella trematum));
ノカルジア科、例えば、ノカルジア属(例えば、ノカルジア・アステロイデス(Nocardia asteroides)およびノカルジア・ブラジリエンシス(Nocardia brasiliensis));
リケッチア属(例えば、リクセトシ(Ricksettsii)もしくはコキシエラ・ブルネチ(Coxiella burnetii));
レジオネラ属(例えば、レジオネラ・アニサ(Legionalla anisa)、レジオネラ・ビルミンガメンシス(Legionalla birminghamensis)、レジオネラ・ボゼマニ(Legionalla bozemanii)、レジオネラ・シンシナチエンシス(Legionalla cincinnatiensis)、レジオネラ・デュモフィ(Legionalla dumoffii)、レジオネラ・フィーレイ(Legionalla feeleii)、レジオネラ・ゴルマニ(Legionalla gormanii)、レジオネラ・ハケリア(Legionalla hackeliae)、レジオネラ・イスラエレンシス(Legionalla israelensis)、レジオネラ・ジョルダニス(Legionalla jordanis)、レジオネラ・ランシンジェンシス(Legionalla lansingensis)、レジオネラ・ロングビーチェ(Legionalla longbeachae)、レジオネラ・マセアチェルニ(Legionalla maceachernii)、レジオネラ・ミクダデイ(Legionalla micdadei)、レジオネラ・オークリッジェンシス(Legionalla oakridgensis)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionalla pneumophila)、レジオネラ・サインテレンシ(Legionalla sainthelensi)、レジオネラ・タクソネンシス(Legionalla tucsonensis)およびレジオネラ・ワドワーシ(Legionalla wadsworthii));
モラクセラ・カタラリス(Moraxella catarrhalis);
ステノトロフォモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia);
ブルクホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia);
フランシセラ・ツラレンシス(Francisella tularensis);
カルドネレラ属(例えば、ガルドネレラ・バギナリス(Gardneralla vaginalis)およびガルドネレラ・モビルンカス(Gardneralla mobiluncus));
ストレプトバチルス・モニリフォルミス(Streptobacillus moniliformis);
フラボバクテリア科、例えば、カプノサイトファガ属(例えば、カプノサイトファガ・カニモルサス(Capnocytophaga canimorsus)、カプノサイトファガ・シノデグミ(Capnocytophaga cynodegmi)、カプノサイトファガ・ギンギバリス(Capnocytophaga gingivalis)、カプノサイトファガ・グラヌロサ(Capnocytophaga granulosa)、カプノサイトファガ・ヘモリティカ(Capnocytophaga haemolytica)、カプノサイトファガ・オクラセア(Capnocytophaga ochracea)およびカプノサイトファガ・スプチゲナ(Capnocytophaga sputigena));
バルトネラ属(バルトネラ・バシリフォルミス(Bartonella bacilliformis)、バルトネラ・クラリッジア(Bartonella clarridgeiae)、バルトネラ・エリザベータ(Bartonella elizabethae)、バルトネラ・ヘンセラ(Bartonella henselae)、バルトネラ・キンタナ(Bartonella quintana)およびバルトネラ・ビンソニ・アルペンシス(Bartonella vinsonii arupensis));
レプトスピラ属(例えば、レプトスピラ・ビフレキサ(Leptospira biflexa)、レプトスピラ・ボルグペテルセニ(Leptospira borgpetersenii)、レプトスピラ・イナダイ(Leptospira inadai)、レプトスピラ・インテロガンス(Leptospira interrogans)、レプトスピラ・キルシュネリ(Leptospira kirschneri)、レプトスピラ・ノグチ(Leptospira noguchii)、レプトスピラ・サンタロサイ(Leptospira santarosai)およびレプトスピラ・ウェイリ(Leptospira weilii));
スピリリウム(例えば、スピリリウム・ミヌス(Spirillum minus));
バクテロイデス属(例えば、バクテロイデス・カッカエ(Bacteroides caccae)、バクテロイデス・カピロサス(Bacteroides capillosus)、バクテロイデス・コアグランス(Bacteroides coagulans)、バクテロイデス・ジスタソニス(Bacteroides distasonis)、バクテロイデス・エゲルチ(Bacteroides eggerthii)、バクテロイデス・フォルシタス(Bacteroides forsythus)、バクテロイデス・フラギリス(Bacteroides fragilis)、バクテロイデス・メルダエ(Bacteroides merdae)、バクテロイデス・オバタス(Bacteroides ovatus)、バクテロイデス・プトレジニス(Bacteroides putredinis)、バクテロイデス・ピオジェネス(Bacteroides pyogenes)、バクテロイデス・スプランチニカス(Bacteroides splanchinicus)、バクテロイデス・ステルコリス(Bacteroides stercoris)、バクテロイデス・テクタス(Bacteroides tectus)、バクテロイデス・テタイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)、バクテロイデス・ユニフォルミス(Bacteroides uniformis)、バクテロイデス・ウレオリティカス(Bacteroides ureolyticus)およびバクテロイデス・バルガタス(Bacteroides vulgatus));
プレボテラ属(例えば、プレボテラ・ビビア(Prevotella bivia)、プレボテラ・ブッカエ(Prevotella buccae)、プレボテラ・コルポリス(Prevotella corporis)、プレボテラ・デンタリス(Prevotella dentalis) (ミツオケラ・デンタリス(Mitsuokella dentalis))、プレボテラ・デンチコラ(Prevotella denticola)、プレボテラ・ディシエンス(Prevotella disiens)、プレボテラ・エノエカ(Prevotella enoeca)、プレボテラ・ヘパリノリティカ(Prevotella heparinolytica)、プレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)、プレボテラ・ロエシ(Prevotella loeschii)、プレボテラ・メラニノゲニカ(Prevotella melaninogenica)、プレボテラ・ニグレセンス(Prevotella nigrescens)、プレボテラ・オラリス(Prevotella oralis)、プレボテラ・オリス(Prevotella oris)、プレボテラ・オーロラ(Prevotella oulora)、プレボテラ・タネラエ(Prevotella tannerae)、プレボテラ・ベノラリス(Prevotella venoralis)およびプレボテラ・ズーグレオフォルミス(Prevotella zoogleoformans));
ポルフィロモナス属(例えば、ポルフィロモナス・アサカロリティカ(Porphyromonas asaccharolytica)、ポルフィロモナス・カンギンギバリス(Porphyromonas cangingivalis)、ポルフィロモナス・カノリス(Porphyromonas canoris)、ポルフィロモナス・カンサルシ(Porphyromonas cansulci)、ポルフィロモナス・カトニエ(Porphyromonas catoniae)、ポルフィロモナス・サーカムデンタリア(Porphyromonas circumdentaria)、ポルフィロモナス・クレビオリカニス(Porphyromonas crevioricanis)、ポルフィロモナス・エンドドンタリス(Porphyromonas endodontalis)、ポルフィロモナス・ギンギバリス(Porphyromonas gingivalis)、ポルフィロモナス・ギンギビカニス(Porphyromonas gingivicanis)、ポルフィロモナス・レビ(Porphyromonas levii)およびポルフィロモナス・マカカエ(Porphyromonas macacae));
フソバクテリウム属(例えば、フソバクテリウム・ゴナディアフォルマンス(F. gonadiaformans)、フソバクテリウム・モルチフェラム(F. mortiferum)、フソバクテリウム・ナビフォルム(F. naviforme)、フソバクテリウム・ネクロジェネス(F. necrogenes)、フソバクテリウム・ネクロフォラム(F. necrophorum necrophorum)、フソバクテリウム・ネクロフォラム・ファンジリフォルム(F. necrophorum fundiliforme)、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ヌクレアタム(F. nucleatum nucleatum)、フソバクテリウム・ヌクレアタム・フシフォルム(F. nucleatum fusiforme)、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ポリモルファム(F. nucleatum polymorphum)、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ビンセンチ(F. nucleatum vincentii)、フソバクテリウム・ペリオドンチカム(F. periodonticum)、フソバクテリウム・ルシ(F. russii)、フソバクテリウム・ウルセランス(F. ulcerans)およびフソバクテリウム・バリウム(F. varium));
クラミジア属(例えば、クラミジア・トラコマティス(Chlamydia trachomatis));
クラミドフィラ属(例えば、クラミドフィラ・アボルタス(Chlamydophila abortus) (クラミジア・プシタシ(Chlamydia psittaci))、クラミドフィラ・ニューモニア(Chlamydophila pneumoniae) (クラミジア・ニューモニア(Chlamydia pneumoniae))およびクラミドフィラ・プシタシ(Chlamydophila psittaci) (クラミジア・プシタシ(Chlamydia psittaci)));
ロイコノストク属(例えば、ロイコノストク・シトレウム(Leuconostoc citreum)、ロイコノストク・クレモリス(Leuconostoc cremoris)、ロイコノストク・デキストラニカム(Leuconostoc dextranicum)、ロイコノストク・ラクティス(Leuconostoc lactis)、ロイコノストク・メセンテロイデス(Leuconostoc mesenteroides)およびロイコノストク・シュードメセンテロイデス(Leuconostoc pseudomesenteroides));
ゲメラ属(例えば、ゲメラ・ベルゲリ(Gemella bergeri)、ゲメラ。ヘモリサンス(Gemella haemolysans)、ゲメラ・モルビロラム(Gemella morbillorum)およびゲメラ・サンギニス(Gemella sanguinis)); ならびに
ウレアプラズマ属(例えば、ウレアプラズマ・パルバム(Ureaplasma parvum)およびウレアプラズマ・ウレアリティカム(Ureaplasma urealyticum))
に対する参照(または生物に起因する感染)を含む。
【０１２８】
本発明の一実施形態においては、用語「細菌」は、シゲラ(Shigella)(例えば、シゲラ・フレクスネリ(Shigella flexneri))またはサルモネラ(Salmonella)(例えば、サルモネラ・ティフィ(Salmonella typhi))以外の上記クラスまたは特定の型の生物のいずれかに対する参照を含む。
【０１２９】
本明細書で用いられる場合、用語「菌類」(「真菌感染」などのその誘導体)は、以下のクラスおよび特定の型の生物(または生物に起因する感染)：
アブジディア属(例えば、アブシディア・コリムビフェラ(Absidia corymbifera));
アジェロミセス属(例えば、アジェロミセス・カプスラタス(Ajellomyces capsulatus)およびアジェロミセス・デルマチチディス(Ajellomyces dermatitidis));
アルスロデルマ属(例えば、アルスロデルマ・ベンハミア(Arthroderma benhamiae)、アルスロデルマ・フルバム(Arthroderma fulvum)、アルスロデルマ・ジプセウム(Arthroderma gypseum)、アルスロデルマ・インカルバタム(Arthroderma incurvatum)、アルスロデルマ・オタエ(Arthroderma otae)およびアルスロデルマ・バンブレウセゲミ(Arthroderma vanbreuseghemii));
アスペルギルス属(例えば、アスペルギルス・フラバス(Aspergillus flavus)、アスペルギルス・フミガタス(Aspergillus fumigatus)、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)およびアスペルギルス・テレウス(Aspergillus terreus));
ブラストミセス属(例えば、ブラストミセス・デルマチチディス(Blastomyces dermatitidis));
カンジダ属(例えば、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、カンジダ・グラブラタ(Candida glabrata)、カンジダ・ギリエルモンジ(Candida guilliermondii)、カンジダ・クルセイ(Candida krusei)、カンジダ・パラプシロシス(Candida parapsilosis)、カンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis)、カンジダ・ペリクロサ(Candida pelliculosa)およびカンジダ・ルシタニア(Candida lusitaniae));
クラドフィアロフォラ属(例えば、クラドフィアロフォラ・カリオニ(Cladophialophora carrionii));
コクシジオイデス属(例えば、コクシジオイデス・イミティス(Coccidioides immitis));
クリプトコッカス属(例えば、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans);
クニングハメラ(例えば、クニングハメラ種)；
表皮菌(例えば、エピデルモフィトン・フロッコサム(Epidermophyton floccosum));
エクソフィアラ属(例えば、エクソフィアラ・デルマチチディス(Exophiala dermatitidis));
フィロバシディエラ属(例えば、フィロバシディエラ・ネオフォルマンス(Filobasidiella neoformans));
フォンセセア属(例えば、フォンセセア・ペドロソイ(Fonsecaea pedrosoi));
フラリウム属(例えば、フサリウム・ソラニ(Fusarium solani)およびフサリウム・オキシスポラム(Fusarium oxysporum));
ゲオトリカム属(例えば、ゲオトリカム・カンジダム(Geotrichum candidum));
ヒストプラズマ属(例えば、ヒストプラズマ・カプスラタム(Histoplasma capsulatum));
ホルテア属(例えば、ホルテア・ウェルネッキ(Hortaea werneckii));
イサッチェンキア属(例えば、イサッチェンキア・オリエンタリス(Issatchenkia orientalis));
マズレラ属(例えば、マズレラ・グリサエ(Madurella grisae));
マラセジア属(ピチロスポラム(Pityrosporum)としても知られる) (例えば、マラセジア・フルフル(Malassezia furfur)、マラセジア・グロボサ(Malassezia globosa)、マラセジア・オブツサ(Malassezia obtusa)、マラセジア・パチデルマティス(Malassezia pachydermatis)、マラセジア・レストリクタ(Malassezia restricta)、マラセジア・スロフィア(Malassezia slooffiae)、マラセジア・シンポディアリス(Malassezia sympodialis)、マラセジア・デルマティス(Malassezia dermatis)、マラセジア・ナナ(Malassezia nana)およびマラセジア・ヤマトエンシス(Malassezia yamatoensis));
小胞子菌(例えば、ミクロスポラム・カニス(Microsporum canis)、ミクロスポラム・フルバム(Microsporum fulvum)、ミクロスポラム・ジプセウム(Microsporum gypseum)、ミクロスポラム・オードウイニ(Microsporum audouinii)およびミクロスポラム・フェルンギネウム(Microsporum ferrugineum));
ケカビ(例えば、ムコル・サーシネロイデス(Mucor circinelloides));
ネクトリア属(例えば、ネクトリア・ヘマトコッカ(Nectria haematococca));
ペシロミセス属(例えば、ペシロミセス・バリオチ(Paecilomyces variotii));
パラコクシディオイデス属(パラコクシディオイデス・ブラジリエンシス(Paracoccidioides brasiliensis));
ペニシリウム属(例えば、ペニシリウム・マルネフェイ(Penicillium marneffei));
ピチア属(例えば、ピチア・アノマラ(Pichia anomala)およびピチア・ギリエルモンジ(Pichia guilliermondii));
ニューモシスティス属(例えば、ニューモシスティス・ジロベシ(Pneumocystis jiroveci)(ニューモシスティス・カリニ(Pneumocystis carinii)));
シューダレシェリア属(例えば、シューダレシェリア・ボイジ(Pseudallescheria boydii));
リゾプス属(例えば、リゾプス・オリザエ(Rhizopus oryzae)およびリゾプス・オリゴスポラス(Rhizopus oligosporus));
ロドトルラ属(例えば、ロドトルラ・ルブラ(Rhodotorula rubra));
シェドスポリウム属(例えば、シェドスポリウム・アピオスペルマム(Scedosporium apiospermum));
シゾフィラム属(例えば、シゾフィラム・コミュネ(Schizophyllum commune));
スポロトリックス属(例えば、スポロトリックス・シェンキ(Sporothrix schenckii));
白癬菌(例えば、トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton mentagrophytes)、トリコフィトン・ルブラム(Trichophyton rubrum)、トリコフィトン・ベルコサム(Trichophyton verrucosum)、トリコフィトン・ビオラセウム(Trichophyton violaceum)、トリコフィトン・ショエンレイニ(Trichophyton schoenleinii)、トリコフィトン・トンスランス(Trichophyton tonsurans)、トリコフィトン・コンセントリカム(Trichophyton concentricum)、トリコフィトン・グルビリ(Trichophyton gourvilii)、トリコフィトン・インターデジタル(Trichophyton interdigitale)、トリコフィトン・メグニニ(Trichophyton megninii)、トリコフィトン・ソウダネンス(Trichophyton soudanense)); ならびに
トリコスポロン属(例えば、トリコスポロン・アサヒ(Trichosporon asahii)、トリコスポロン・クタネウム(Trichosporon cutaneum)、トリコフィトン・インキン(Trichosporon inkin)およびトリコスポロン・ムコイデス(Trichosporon mucoides))
に対する参照を含む。
【０１３０】
かくして、式Iの化合物、または式Iの化合物を含む組合せ生成物を用いて、上記の細菌または菌類生物(臨床的に潜伏性か、もしくはそうでないもの)のいずれかを殺傷することができる。
【０１３１】
これに関連して言及することができる特定の細菌としては、
(i)スタフィロコッカス・オーレウス(メチシリン感受性(すなわち、MSSA)もしくはメチシリン耐性(すなわち、MRSA))、スタフィロコッカス・エピデルミディス、スタフィロコッカス・ヘモリティカス、スタフィロコッカス・ホミニスおよびスタフィロコッカス・ルグドゥネンシスなどのブドウ球菌；
(ii)ストレプトコッカス・アガラクチア、ストレプトコッカス・ピオジェネス、ストレプトコッカス・ニューモニアおよびC群連鎖球菌などの連鎖球菌；
(iii)バチルス・アントラシスもしくは特に、バチルス・セレウスなどのバチルス属；
(iv)エシェリシア・コリ、クレブシエラ(例えば、クレブシエラ・ニューモニアおよびクレブシエラ・オキシトカ)ならびにプロテウス(例えば、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・レトゲリおよびプロテウス・バルガリス)などの腸内細菌；
(v)インフルエンザ菌；
(vi)エンテロコッカス・ファカリス、エンテロコッカス・ファシウム、エンテロコッカス・ガリナルムおよびエンテロコッカス・カセリフラバスなどの腸球菌；
(vii)マイコバクテリウム・ツベルクロシスなどのマイコバクテリウム；
(viii)プロピオニバクテリウム・アクネスなどのプロピオン酸菌；
(ix)コリネバクテリウム・ジェイケイウムなどのコリネバクテリウム属；
(x)ステノトロホモナス・マルトフィリア；ならびに
(xi)マイコプラズマ・ニューモニアなどのマイコプラズマ属、
が挙げられる。
【０１３２】
言及することができる特定の細菌としては、上記の(i)、(ii)および(viii)に記載のものが挙げられる。
【０１３３】
また、これに関して言及することができる特定の菌類としては、
(I)アスペルギルス属(例えば、アスペルギルス・フミガタス、アスペルギルス・ニガー、アスペルギルス・フラバスもしくはアスペルギルス・テレウス)；
(II)カンジダ菌(例えば、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・パラプシロシス、カンジダ・グラブラタもしくはカンジダ・ルシタニア)；
(III)クリプトコッカス・ネオフォルマンス；
(IV)ヒストプラズマ・カプスラタム；
(V)ニューモシスティス・ジロベシ；
(VI)イサチェンキア・オリエンタリス；
(VII)リゾプス・オリゴスポラス；
(VIII)フサリウム・オキシスポラム；
(IX)小胞子菌(例えば、ミクロスポラム・アウドウイニ、ミクロスポラム・フェルギネウムもしくはミクロスポラム・カニス)；
(X)エピデルモフィトン・フロコサム；
(XI)マラセジア属(例えば、マラセジア・フルフル)；ならびに
(XII)白癬菌(例えば、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブラム、トリコフィトン・ベルコサム、トリコフィトン・ビオラセウム、トリコフィトン・ショエンレイニ、トリコフィトン・トンスランス、トリコフィトン・コンセントリカム、トリコフィトン・グルビリ、トリコフィトン・インターデジタレ、トリコフィトン・メグニニ、トリコフィトン・ソウダネンセ(トリコフィトン・ビオラセウム、トリコフィトン・メンタグロフィテスもしくは、特に、トリコフィトン・ルブラムなど))
が挙げられる。
【０１３４】
言及することができる特定の菌類としては、上記の(I)、(II)、(X)、(XI)および(XII)に記載のものが挙げられる。
【０１３５】
(i)本発明の第1もしくは第4の態様に従う使用、
(ii)本発明の第2もしくは第6の態様に従う方法、
(iii)本発明の第2もしくは第7の態様に従う使用のための化合物、ならびに
(iv)本発明の第8の態様に従う組合せ生成物を含む、上記使用、方法または使用のための組合せ生成物(すなわち、上記の(i)もしくは(iv)に記載の使用、上記の(ii)もしくは(v)に記載の方法または上記の(iii)もしくは(vi)に記載の使用のための組合せ生成物)
に関連して言及することができる特定の細菌または真菌感染としては、
スタフィロコッカス・オーレウス(メチシリン感受性(すなわち、MSSA)もしくはメチシリン耐性(すなわち、MRSA))およびスタフィロコッカス・エピデルミディス、
ストレプトコッカス・アガラクチアおよびストレプトコッカス・ピオジェネスなどの連鎖球菌、
バチルス・アントラシスもしくは特に、バチルス・セレウスなどのバチルス属、
エシェリシア・コリ、クレブシエラ(例えば、クレブシエラ・ニューモニアおよびクレブシエラ・オキシトカ)ならびにプロテウス(例えば、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・レトゲリおよびプロテウス・バルガリス)などの腸内細菌、
インフルエンザ菌、
エンテロコッカス・ファカリスおよびエンテロコッカス・ファシウムなどの腸球菌、
マイコバクテリウム・ツベルクロシスなどのマイコバクテリウム、
プロピオニバクテリウム・アクネスなどのプロピオン酸菌または
アスペルギルス属(例えば、アスペルギルス・フミガタス、カンジダ・アルビカンス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、ヒストプラズマ・カプスラタム、ニューモシスティス・ジロベシ、エピデルモフィトン・フロコサム、マラセジア属(例えば、マラセジア・フルフル)もしくは、特に、白癬菌(例えば、トリコフィトン・ビオラセウム、トリコフィトン・メンタグロフィテスもしくは、特に、トリコフィトン・ルブラム)などの菌類、
による感染が挙げられる。
【０１３６】
これに関して、式Iの化合物、または式Iの化合物を含む組合せ生成物を用いて治療することができる特定の症状としては、結核(例えば、肺結核、非肺結核(リンパ腺結核、泌尿生殖器結核、骨および関節の結核、結核性髄膜炎)および粟粒結核症)、炭疽病、膿瘍、尋常性座瘡、酒さ性挫瘡、酒さ(紅斑性毛細血管拡張性酒さ、丘疹膿疱性酒さ、瘤腫性酒さおよび眼性酒さ)、放線菌症、細菌性赤痢、細菌性結膜炎、細菌性角膜炎、ボツリヌス中毒症、ブルーリ潰瘍、骨および関節の感染症、気管支炎(急性もしくは慢性)、ブルセラ症、火傷、猫引っ掻き熱、蜂巣炎、毛嚢炎(温水浴槽毛嚢炎など)、軟性下疳、胆管炎、胆嚢炎、皮膚ジフテリア、嚢胞性線維症、膀胱炎、びまん性汎細気管支炎、ジフテリア、虫歯、上気道疾患、蓄膿症、心内膜炎、子宮内膜炎、腸チフス、腸炎、精巣上体炎、喉頭蓋炎、丹毒、類丹毒、紅色陰癬、膿瘡、壊疽性膿瘡、眼感染症、フルンケル、ガルドネレラ菌性膣炎、胃腸管感染(胃腸炎)、生殖器感染、歯肉炎、淋病、鼠径部肉芽腫、ハーバーヒル熱、ブドウ球菌担持に伴うアトピー性湿疹、感染性湿疹、感染熱傷、感染擦過傷、感染皮膚創傷、歯科手術後の感染、口腔領域の感染、人工器官に関連する感染、腹腔内膿瘍、レジオネラ症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、肝臓膿瘍、ライム病、鼠径リンパ肉芽腫、乳腺炎、乳様突起炎、髄膜炎および神経系の感染、菌腫、ノカルジア症(例えば、マズラ足)、非特異的尿道炎、眼炎(例えば、新生児眼炎)、骨髄炎、耳炎(例えば、外耳炎および中耳炎)、精巣炎、膵炎、爪周囲炎、骨盤腹膜炎、腹膜炎、虫垂炎に伴う腹膜炎、咽頭炎、蜂巣炎、ピンタ、伝染病、胸水、肺炎、術後創傷感染、術後ガス壊疽、前立腺炎、偽膜性大腸炎、オウム病、肺気腫、腎盂腎炎、膿皮症(例えば、膿痂疹)、せつ腫症、カルブンケル症、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、外科的猩紅熱、連鎖球菌肛門周囲疾患、連鎖球菌毒素性ショック症候群、陥凹性角質溶解、黄菌毛症、外耳道感染、緑爪症候群、スピロヘータ症、壊疽性筋膜炎、マイコバクテリウム皮膚感染(尋常性狼瘡、皮膚腺病、いぼ状結核、結核疹、結節性紅斑、硬結性紅斑、結核型らいもしくは癩腫癩の皮膚徴候、癩性結節性紅斑、皮膚のM.kansasii、M. malmoense、M. szulgai、M. simiae、M. gordonae、M. haemophilum、M. avium、M. intracellulare、M. chelonae(M. abscessusなど)もしくはM. fortuitum感染、スイミングプール(もしくは魚槽)肉芽腫、リンパ節炎およびブルーリ潰瘍(ベアンズデイル潰瘍、サールズ潰瘍、カケリフ潰瘍もしくはトロ潰瘍))、Q熱、ネズミ咬熱、細網症、リッター病、サルモネラ症、卵管炎、敗血症性関節炎、敗血症性感染、敗血症、副鼻腔炎、皮膚感染(例えば、皮膚肉芽腫)、梅毒、全身感染、へんとう炎、毒素性ショック症候群、トラコーマ、野兎病、腸チフス、発疹チフス(例えば、流行性発疹チフス、発疹熱、草原熱および紅斑熱)、尿道炎、創傷感染、イチゴ腫、アスペルギルス症、カンジダ症(例えば、口腔咽頭カンジダ症、膣カンジダ症もしくは亀頭炎)、クリプトコッカス症、黄癬、ヒストプラスマ症、間擦疹、ムコール菌症、白癬(例えば、体部白癬、頭部白癬、頑癬、足白癬および爪白癬)、爪甲真菌症、虹色粃糠疹、白癬ならびにスポロトリクム症が挙げられる。
【０１３７】
これに関して言及することができるさらなる症状としては、MSSA、MRSA、スタフィロコッカス・エピデルミディス、ストレプトコッカス・アガラクチア、ストレプトコッカス・ピオジェネス、エシェリシア・コリ、クレブシエラ・ニューモニア、クレブシエラ・オキシトカ、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・レトゲリ、プロテウス・バルガリス、インフルエンザ菌、エンテロコッカス・ファカリスまたはエンテロコッカス・ファシウムによる感染が挙げられる。
【０１３８】
本発明の上記態様に関して言及することができる式Iの特定の化合物としては、以下の実施例1〜43(例えば、1〜39)に記載の化合物が挙げられる。
【０１３９】
前記で定義された、式I(およびIa)の化合物などの、医療における式Iの特定の化合物の使用は、本発明者らの知識にとって新規である。
【０１４０】
疑いを避けるために、式Iの化合物に対する本明細書における参照は、式IおよびIaの化合物に関して上記された全ての実施形態に対する参照を含む。
【０１４１】
これに関して、本発明のさらなる態様は、医療における使用のための式Ibの化合物であって、
R4aが、
(a)C1-12アルキル、C3-12シクロアルキル、C3-12シクロアルケニル(後者の3個の基は置換アリールもしくはHet1基であり、ハロ、ニトロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル(後者の3個の基はOH、=O、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい)、OR5a、S(O)nR5b、S(O)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(O)2R5f、N(R5g)(R5h)、B1-C(O)-B2-R5i、アリールおよびHet1から選択される1個以上の置換基によりさらに置換されていてもよく、C3-12シクロアルキルもしくはC4-12シクロアルケニル基はさらに=Oにより置換されていてもよい)、
(c)アリールまたは
(d)Het2、
であるが、但し、
(a)EがCHである場合、R3はキノリン環系の7位置に1個のOR8a置換基を含む1個以上(例えば、1個もしくは2個)の置換基ではなく；ならびに
(b)EがNであり、R2がHである場合、R1はピロリジン環の3位置の-O-R4a置換基ではなく、R4aはアリールもしくはHet2である、
こと以外は、本明細書の前記で定義された式Iの化合物と同じ定義を取る前記化合物を提供する。
【０１４２】
言及することができる式Ibの化合物としては、
(i)R3がキノリン環系の7位置に1個のOR8a置換基を含む1個以上(例えば、1個もしくは2個)の置換基ではなく；
(ii)R1がピロリジン環の3位置の-O-R4a置換基(例えば、R4aがアリールもしくはHet2である-O-R4a置換基)ではなく(例えば、R2がHである場合)；
(iii)EがNである場合、R2がアリールもしくはHet4ではなく；および／または
(iv)R1がピペラジン-1-イルではない、
ものが挙げられる。
【０１４３】
医療における式Ibの化合物の使用は、医薬品としてのその使用を含む。従って、本発明はさらに、医薬品としての式Ibの化合物の使用を提供する。
【０１４４】
式Ibの化合物は、本発明者らの知識にとって、自体新規である。かくして、本発明のさらなる態様においては、式Ibの化合物が提供される。
【０１４５】
本明細書で用いられる場合、用語「以下の実施例1〜43の化合物」とは、これらの実施例の表題化合物、すなわち：
(1) 6-クロロ-2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン;
(2) 6-ベンジルオキシ-2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン;
(3) 2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)-6-(ピリジン-3-イルメトキシ)キノリン;
(4) 6-(4-メタンスルホニルベンジルオキシ)-2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン;
(5) 6-(4-メトキシベンジルオキシ)-2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン
(6) 2-メチル-6-フェネチルオキシ-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン;
(7) 2-メチル-6-(5-メチルイソキサゾル-3-イルメトキシ)-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン;
(8) 4-(3-ベンジルピロリジン-1-イル)-2-メチル-6-フェノキシキノリン;
(9) 4-[3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-1-イル]-2-メチル-6-フェノキシキノリン;
(10) 4-[3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル]-2-メチル-6-フェノキシキノリン;
(11) [1-(2-メチル-6-フェノキシキノリン-4-イル)-ピロリジン-3-イル]フェニルアミン;
(12) N-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]ベンズアミド;
(13) N-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)-キノリン-6-イル]-2-フェニルアセトアミド;
(14) 4-クロロ-N-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]ベンズアミド;
(15) 4-メトキシ-N-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]ベンズアミド;
(16) 2-メチル-N-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]ベンズアミド;
(17) ピラジン-2-カルボン酸 [2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アミド;
(18) 1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アミド;
(19) フラン-2-カルボン酸 [2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アミド;
(20) N-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]ニコチンアミド;
(21) 3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸 [2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アミド;
(22) 5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 [2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)-キノリン-6-イル]アミド;
(23) ピリダジン-4-カルボン酸 [2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)-キノリン-6-イル]アミド;
(24) 2-(4-メトキシフェニル)-N-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アセトアミド;
(25) 2-(4-クロロフェニル)-N-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アセトアミド;
(26) 3,5-ジメチル-イソキサゾルe-4-カルボン酸 [2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アミド;
(27) 2-(3-メチル-イソキサゾル-5-イル)-N-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)-キノリン-6-イル]-アセトアミド;
(28) N-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]ベンゼンスルホンアミド;
(29) ベンジル-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アミン;
(30) (R-もしくはS-)ベンジル-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アミン;
(31) (S-もしくはR-)ベンジル-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アミン;
(32) (4-メトキシベンジル)-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アミン;
(33) 4-{[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イルアミノ]メチル}ベンゾニトリル;
(34) 1-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]ピロリジン-2-オン;
(35) N-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]-3-フェニルプロピオンアミド;
(36) 5-メチル-イソキサゾル-3-カルボン酸 [2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)-キノリン-6-イル]アミド;
(37) ピリジン-2-カルボン酸 [2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アミド;
(38) N-[4-(3-ベンジルピロリジン-1-イル)-2-メチルキノリン-6-イル]ベンズアミド;
(39) 2-メチル-6-フェノキシ-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン;
(40(a)) 4-((RもしくはS)-3-ベンジルピロリジン-1-イル)-2-メチル-6-フェノキシキノリン;
(40(b)) 4-((SもしくはR)-3-ベンジルピロリジン-1-イル)-2-メチル-6-フェノキシキノリン;
(41(a)) 4-[(RもしくはS)-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-1-イル]-2-メチル-6-フェノキシ-キノリン;
(41(b)) 4-[(SもしくはR)-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-1-イル]-2-メチル-6-フェノキシ-キノリン;
(42(a)) 5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 [2-メチル-4-((RもしくはS)-3-フェニルピロリジン-1-イル)-キノリン-6-イル]アミド;
(42(b)) 5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 [2-メチル-4-((SもしくはR)-3-フェニルピロリジン-1-イル)-キノリン-6-イル]アミド;
(43(a)) N-[4-((RもしくはS)-3-ベンジルピロリジン-1-イル)-2-メチルキノリン-6-イル]ベンズアミド;
(43(b)) N-[4-((SもしくはR)-3-ベンジルピロリジン-1-イル)-2-メチルキノリン-6-イル]ベンズアミド、
ならびにその製薬上許容し得る塩および／もしくは溶媒和物
を指す。
【０１４６】
菌類および細菌に対する活性を有するのと同様、式Iの化合物(例えば、式IaもしくはIbの化合物)は、原虫などの他の生物に対する活性を有してもよい。従って、本発明のさらなる態様に従えば、
(i)原虫疾患の治療もしくは予防のための医薬の調製における、本明細書の前記で定義された式I、IaもしくはIbの化合物の使用；
(ii)哺乳動物における原虫疾患を治療もしくは予防する方法であって、本明細書の前記で定義された有効量の式I、IaもしくはIbの化合物を該哺乳動物に投与することを含む前記方法；
(iii)原虫疾患の治療もしくは予防における使用のための式I、IaもしくはIbの化合物；
(iv)原虫を殺傷するための式I、IaもしくはIbの化合物の使用(例えば、ex vivoでの使用)、
が提供される。
【０１４７】
本発明のこれらの態様においては、式I、IaもしくはIbの化合物は、EがNである場合にR2がHet4ではない(例えば、ピロリジン-1-イル)ものであってよい。
【０１４８】
原虫疾患を治療もしくは予防するのに用いられる場合、式I、IaもしくはIbの化合物を以下に記載のように製剤化する(すなわち、製薬上許容し得るアジュバント、希釈剤もしくは担体と混合した式I、IaもしくはIbの化合物を含む医薬製剤または局所医薬組成物中に含有させる)ことができる。
【０１４９】
本明細書で用いられる場合、用語「原虫」(および「原虫疾患」などのその誘導体)は、以下のクラスおよび特定の型の生物(または生物に起因する感染)：
レーシュマニア(例えば、レーシュマニア・ドノバニ(Leishmania donovanii))；
プラスモジウム種；
トリパノソーマ種；
ジアルディア・ランブリア(Giardia lanblia)；
コクシジウム類(例えば、クリプトスポリジウム・パルバム(Cryptosporidium parvum)、イソスポラ・ベリ(Isospora belli))；
トキソプラズマ(例えば、トキソプラズマ・ゴンジ(Toxoplasma gondii))；
バランチジウム・コリ(Balantidium coli)；
アメーバ(例えば、エントアメーバ・ヒストリティカ(Entamoeba histolytica)、エントアメーバ・コリ(Entamoeba coli)、エントアメーバ・ハルトマニ(Entamoeba hartmanni)およびエントアメーバ・ポレッキ(Entamoeba polecki))などのエントアメーバ); ならびに
ミクロスポリジア(例えば、エンテロシロゾン・ビエネウシ(Enterocylozoon bieneusi)、エンセファリトゾン・ヘレム(Encephalitozoon hellem)、エンセファリトゾン・クニクリ(Encephalitozoon cuniculi)およびセプタタ・インテスティナリス(Septata intestinalis))
に対する参照を含む。
【０１５０】
式I、IaもしくはIbの化合物を用いて治療することができる特定の症状としては、レーシュマニア症、マラリア症、トリパノソーマ症、トキソプラズマ症、ランブル鞭毛虫症、バランチジウム症、アメーバ症(アメーバ赤痢)、クリプトスポリジウム症、イソスポーラ症および微胞子虫症が挙げられる。
【０１５１】
式Iの化合物(式IaおよびIbの化合物など)を、例えば、本明細書の以後に記載のような当業者には公知の技術に従って調製することができる。
【０１５２】
かくして、本発明のさらなる態様に従えば、式Iの化合物(例えば、式IaもしくはIbの化合物)の調製方法であって、
(a)例えば、高温(例えば、70〜250℃、例えば、マイクロ波加熱を介して達成される)、および必要に応じて、高圧(すなわち、1気圧を超える)での反応などの当業者には公知の条件下、C2-4アルキレングリコール(例えば、エチレングリコール)またはC2-4アルキレングリコール(例えば、エトキシエタノール)のモノ-もしくはジ-C1-4アルキルエーテルなどの好適な有機溶媒の存在下、および必要に応じて、好適な塩基の存在下での、式II：
【化４】
0005474768.tif 000005
【０１５３】
(式中、L1は好適な脱離基(例えば、クロロなどのハロ)であり、E、R2およびR3は本明細書の前記で定義された通りである)
の化合物と、式III：
【化５】
0005474768.tif 000006
【０１５４】
(式中、R1は本明細書の前記で定義された通りである)
の化合物との反応(例えば、式IIの化合物を、高温(例えば、200〜240℃などの180℃を超える温度)での1〜3当量(例えば、2〜2.5当量)の式IIIの化合物と反応させることができ、ここで、必要に応じて、反応混合物を好適な高沸点溶媒(例えば、エトキシエタノール)の存在下で、マイクロ波の使用により加熱する)；
(b)EがCHである式Iの化合物については、例えば、シリル化剤(例えば、ヘキサメチルジシラザン)の存在下および必要に応じて、好適な触媒(例えば、硫酸アンモニウムなどのアンモニウム塩)の存在下、周囲温度もしくは高温(例えば、40〜200℃)などの当業者には公知の条件下での、式IV：
【化６】
0005474768.tif 000007
【０１５５】
(式中、R2およびR3は本明細書の前記で定義された通りである)
の化合物と、本明細書の前記で定義された式IIIの化合物との反応；
(c)R3が-N(H)C(O)R8i置換基であるか、もしくはこれを含む式Iの化合物については、例えば、当業者には公知の条件下((i)L2がOHである場合、カップリング剤(例えば、DMF；EDC；DCC；HBTU；HATU；PyBOP；もしくはTBTU中の塩化オキサリル)(必要に応じて、後者の6種の薬剤を、HOBt、HOAtもしくはHOSuなどの触媒、好適な塩基(例えば、ピリジン、DMAP、TEA、2,4,6-コリジンもしくはDIPEA)および好適な有機溶媒(例えば、DCM、MeCN、EtOAcもしくはDMF)と共に用いてもよい))の存在下；または(ii)L2がハロもしくはOC(O)R8iである場合、好適な塩基(例えば、ピリジン、DMAP、TEA、2,4,6-コリジンもしくはDIPEA)および好適な有機溶媒(例えば、DCM、MeCN、EtOAcもしくはDMF)の存在下など)での、R3が-NH2置換基であるか、もしくはこれを含む式Iの対応する化合物と、式V：
R8iC(O)L2             V
(式中、L2は脱離基(OH、ハロ(クロロもしくはブロモなど)または-OC(O)R8iなど)であり、R8iは本明細書の前記で定義された通りである)
の化合物とのカップリング；
(d)R3が-N(H)S(O)2R8f置換基であるか、もしくはこれを含む式Iの化合物については、例えば、好適な溶媒(例えば、DCM)および好適な塩基(例えば、ピリジン)の存在下などの当業者には公知の条件下での、R3が-NH2置換基であるか、もしくはこれを含む式Iの対応する化合物と、式VI：
R8fS(O)2L3            VI
(式中、L3は脱離基(例えば、ハロ(クロロなど)もしくはOS(O)2R8f)であり、R8fは本明細書の前記で定義された通りである)
の化合物とのカップリング；
(e)R3が-N(H)R8h置換基(式中、R8hは置換されたC1-10アルキルであってもよい)であるか、もしくはこれを含む式Iの化合物については、好適な還元剤(例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムもしくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム)の存在下、例えば、触媒量のカルボン酸(例えば、酢酸などのC2-4アルカノン酸)および好適な溶媒(例えば、1,2-ジクロロエタン)の存在下、周囲温度などの当業界で公知の条件下での、R3が-NH2置換基であるか、もしくはこれを含む式Iの対応する化合物と、式VII：
R8h1CHO            VII
(式中、R8h1はHもしくはC1-9アルキルであり、後者の基はR8hに関して上記で定義されたように置換されていてもよい)
の化合物との反応；
(f)R3が-OR8a置換基(式中、R8aは置換されたC1-10アルキルであってよい)であるか、もしくはこれを含む式Iの化合物については、例えば、周囲温度もしくは高温(例えば、120℃)などの当業者には公知の条件下での、R3が-OH置換基であるか、もしくはこれを含む式Iの対応する化合物と、式VIII：
R8a1L3            VIII
(式中、R8a1はR8aに関して上記で定義されたように置換されていてもよく、L3は本明細書の前記で定義された通りである)
の化合物とのカップリング(反応混合物を、塩基(例えば、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、もしくは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩)および好適な溶媒(例えば、DMF)の存在下で、マイクロ波の使用により加熱してもよい)；または
(g)R1が-N(H)-R4a(式中、R4aはアリールである)である式Iの化合物については、パラジウム交差カップリング触媒(例えば、トリス-(ジベンジルイデンアセトン)-ジパラジウム)の存在下、例えば、高温(例えば、150℃)などの当業者には公知の条件下での、式IX：
【化７】
0005474768.tif 000008
【０１５６】
(式中、E、R2およびR3は本明細書の前記で定義された通りである)
の化合物と、式X：
R4a1L3          X
(式中、R4a1はアリールであり、L3は本明細書の前記で定義された通りであるアリールである)
の化合物との反応(反応混合物を、好適なホスフィン(例えば、2-ジシクロヘキシル-ホスフィノ-2'-ジメチルアミノビフェニル)、好適な塩基(例えば、tert-ブトキシドナトリウム)および有機溶媒(例えば、トルエン)の存在下で、マイクロ波の使用により加熱してもよい)
を含む前記プロセスが提供される。
【０１５７】
L1がハロである式IIの化合物を、例えば、必要に応じて、好適な有機溶媒(例えば、トルエンもしくはキシレン)の存在下、周囲温度もしくは高温(例えば、100〜120℃)などの当業者には公知の条件下で、本明細書の前記で定義された式IVの対応する化合物と、好適なハロゲン化試薬(例えば、オキシ塩化リン)とを反応させることにより調製することができる。
【０１５８】
R3が-NH2置換基である式IIの化合物を、例えば、好適な有機溶媒(例えば、エタノール)の存在下、周囲温度などの当業者には公知の条件下、好適な触媒(Pd/C、Pt2OもしくはRaneyニッケルなど)の存在下での触媒水素化により、R3が-NO2置換基である式IIの対応する化合物の還元により調製することができる。
【０１５９】
R3が-NO2置換基である式IIの化合物を、例えば、周囲温度もしくは高温(例えば、50〜75℃)などの当業者には公知の条件下での、R3がHである式IIの対応する化合物と、好適なニトロ化剤(例えば、硝酸と硫酸の混合物)との反応などの当業者には公知の手順(例えば、J. Chem. Soc. 1367 (1949)に記載のものなど)に従って、またはそれと同様の手順により調製することができる。
【０１６０】
R1がピロリジン環の3位置の1個の置換基である式IIIの化合物を、当業者には公知の方法により(例えば、J. Org. Chem. 55, 270 (1990); Synthesis 1023 (1991); J. Am. Chem. Soc. 124 (2002); J. Org. Chem. 64, 4273 (1999); Synlett 2092 (2002); Med. Chem. Res. 7, 76 (1997); またはJ. Org. Chem. 60, 4743 (1995)に開示された関連方法に従って、もしくはそれと同様の方法により)、または以下の方法の1つにより調製することができる。
【０１６１】
(i)好適な還元剤(例えば、水素化アルミニウムリチウム)の存在下、例えば、好適な有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)の存在下、周囲温度もしくは高温(例えば、50〜75℃)などの当業者には公知の条件下での、式XI：
【化８】
0005474768.tif 000009
【０１６２】
(式中、R1は本明細書の前記で定義された通りである)
の対応する化合物の還元。
【０１６３】
(ii)例えば、好適な有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)および好適な塩基(例えば、ヒューニッヒ塩基もしくは4-ジメチルアミノピリジン)の存在下、周囲温度もしくは高温(例えば、50〜65℃)で、次いで(必要に応じて)、当業者には公知の条件下(例えば、エタノールもしくはメタノールなどの好適な有機溶媒の存在下、周囲温度もしくは高温(例えば、50〜65℃)での、触媒としてPd/Cを用いる触媒水素化により)での保護基Raの除去などの当業者には公知の条件下での、式XII：
【化９】
0005474768.tif 000010
【０１６４】
(式中、L3およびR1は本明細書の前記で定義された通りである)
の対応する化合物と、アンモニアまたは式XIII：
Ra-NH2            XIII
(式中、Raは好適な保護基(例えば、-CH2Phもしくは-OH)である)
の化合物との反応。
【０１６５】
式IVの化合物を、酸(例えば、ポリリン酸)の存在下、例えば、好適な有機溶媒(例えば、ジオキサン)の存在下、周囲温度もしくは高温(例えば、90〜105℃)などの当業者には公知の条件下で、式XIVの化合物：
【化１０】
0005474768.tif 000011
【０１６６】
(R3は本明細書の前記で定義された通りである)
の化合物と、式XV：
【化１１】
0005474768.tif 000012
【０１６７】
(RbはC1-4アルキル(エチルなど)である)
の化合物とを反応させることにより調製することができる。
【０１６８】
あるいは、式IVの化合物を、例えば、好適な溶媒(例えば、ジクロロベンゼンもしくはジフェニルエーテル)の存在下、高温(例えば、マイクロ波加熱により達成されるような、例えば、70〜250℃)などの当業者には公知の条件下での、式XVIの化合物または式XVIIの化合物：
【化１２】
0005474768.tif 000013
【０１６９】
(式中、R2およびR3は本明細書の前記で定義された通りである)
の環化により調製することができる。
【０１７０】
式XIの化合物を、例えば、当業者には公知の条件下での、式XVIII：
【化１３】
0005474768.tif 000014
【０１７１】
(式中、Rcはハロ、OHもしくはC1-9アルコキシである)
の対応する化合物と、本明細書の前記で定義された式XIIIの化合物との反応により調製することができる。例えば、RcがOHである場合、反応を、好適なカップリング試薬の存在下ならびに必要に応じて、好適な塩基、好適な溶媒および／または触媒(例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物)の存在下で実行することができる。あるいは、Rcがハロ(例えば、クロロ)である場合、反応を、例えば、好適な塩基および／または好適な溶媒の存在下、周囲温度(または周囲温度以下)で実行することができる。
【０１７２】
式XVIIIおよびXIIIの化合物間の反応に関連して、好適なカップリング試薬としては、例えば、1,1’-カルボニルジイミダゾール; N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-エチルカルボジイミド (もしくはその塩酸塩); N,N’-ジスクシンイミジルカルボナート; ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロ-リン酸; 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸; ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸; ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロリン酸; 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロカルボナート; 1-シクロヘキシルカルボジイミド-3-プロピルオキシメチルポリスチレン; O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸；およびO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸が挙げられる。
【０１７３】
さらに、好適な塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、水酸化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシドおよび／またはリチウムジイソプロピルアミドが挙げられる。また、言及することができる好適な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、ジオキサンまたはトリエチルアミンが挙げられる。
【０１７４】
L3がOS(O)2R8fである式XIIの化合物を、
例えば、好適な有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)の存在下、周囲温度もしくは高温(例えば、50〜70℃)などの、当業者には公知の条件下、好適な還元剤(例えば、水素化アルミニウムリチウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウム)の存在下での、RcがC1-9アルコキシである式XVIIIの対応する化合物の還元；次いで、
例えば、好適な有機溶媒(例えば、テトラヒドロフランもしくはジクロロメタン)および好適な塩基(例えば、トリエチルアミンもしくは4-ジメチルアミノピリジン)の存在下、周囲温度もしくは低温(例えば、0〜5℃)などの当業者には公知の条件下での、得られるジオールと、式XIX：
L3-S(O)2R8f         XIX
(式中、L3およびR8fは本明細書の前記で定義された通りである)
の化合物との反応、
により調製することができる。
【０１７５】
式XVIの化合物を、例えば、必要に応じて、溶媒の存在下、周囲温度もしくは高温(例えば、100〜120℃)などの当業者には公知の条件下で、本明細書の前記で定義された式XIVの対応する化合物と、本明細書の前記で定義された式XVの化合物とを反応させることにより調製することができる。
【０１７６】
式XVIIの化合物を、例えば、必要に応じて、好適な溶媒の存在下、周囲温度もしくは高温(例えば、100〜120℃)などの当業者には公知の条件下での、本明細書の前記で定義された式XIVの対応する化合物と、式XX：
【化１４】
0005474768.tif 000015
【０１７７】
(式中、L4は好適な脱離基(例えば、エチルチオ)であり、R2は本明細書の前記で定義された通りである)
の化合物との反応によるなどの、当業者には公知の手順に従って、またはそれと同様の手順に従って調製することができる。
【０１７８】
R1が-CH2-アリールであり、RcがC1-9アルコキシである式XVIIIの化合物を、例えば、好適な塩基(例えば、t-BuOK)および好適な有機溶媒(例えば、t-ブタノール)の存在下、周囲温度もしくは高温(例えば、60〜80℃)などの当業者には公知の条件下での、式XXI：
【化１５】
0005474768.tif 000016
【０１７９】
(式中、RC1はC1-9アルコキシである)
の対応する化合物と、式XXII：
アリール-CHO          XXII
(式中、アリールは本明細書の前記で定義された通りである)
の化合物との反応、次いで、例えば、触媒(例えば、Pd/C)および好適な有機溶媒(例えば、エタノールもしくはメタノール)の存在下、周囲温度もしくは高温(例えば、50〜65℃)などの当業者には公知の条件下での触媒水素化による、得られるアルケニル中間体の還元により調製することができる。
【０１８０】
R1が-CH2-アリールであり、RcがOHである式XVIIIの化合物を、例えば、好適な塩基(例えば、K2CO3、NaOH、NaH、トリエチルアミンもしくは4-ジメチルアミノピリジン)および好適な有機溶媒(例えば、DMF、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンもしくはエタノール)の存在下、周囲温度もしくは高温(例えば、40〜120℃)などの当業者には公知の条件下での、式XXIII：
【化１６】
0005474768.tif 000017
【０１８１】
(式中、各Rdは独立にC1-9アルキルである)
の対応する化合物と、式XXIV：
アリール-CH2-L3          XXIV
(式中、アリールおよびL3は本明細書の前記で定義された通りである)
の化合物との反応、次いで、例えば、好適な水性酸(例えば、硫酸もしくは塩酸)および好適な有機溶媒(例えば、エタノールもしくはメタノール)の存在下、高温(例えば、50〜65℃)などの当業者には公知の条件下での、3個のエステル基の加水分解(すなわち、各RdからHへの変換)およびモノ脱カルボキシル化により調製することができる。
【０１８２】
RcがC1-9アルコキシである式XVIIIの化合物を、例えば、Heckカップリングのための好適なパラジウムに基づく触媒および好適な有機溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、アセトニトリルもしくはテトラヒドロフラン)の存在下、ならびに必要に応じて、好適な塩基(例えば、K2CO3、Ag2CO3、NaOAcもしくはトリエチルアミン)、および／または共触媒(例えば、n-Bu4NBrもしくはNaI)の存在下、周囲温度もしくは高温(例えば、60〜120℃)などの当業者には公知の条件下での、式XXV：
【化１７】
0005474768.tif 000018
【０１８３】
(式中、Rdは本明細書の前記で定義された通りである)
の化合物と、式XXVI：
R1-ハロ            XXVI
(式中、R1およびハロは本明細書の前記で定義された通りである)
の化合物との反応、次いで、例えば、好適な水素化触媒(例えば、Pd/C、[(R)-もしくは(S)-DIPAMP]RhCl、もしくは[(R)-もしくは(S)-BINAP]Ru(OAc)2)および好適な有機溶媒(例えば、エタノールもしくはメタノール)の存在下、周囲温度もしくは高温(例えば、50〜65℃)などの当業者には公知の条件下での、得られるアルケニル中間体の触媒水素化により調製することができる。
【０１８４】
Heckカップリングのためのパラジウムに基づく触媒は、パラジウム(0)の起源(例えば、Pd(OAc)2、Pd(OCOCF3)2(PPh3)2、Pd(dba)2、Pd(PPh3)4)および必要に応じて、パラジウムへの配位のための好適なリガンド(例えば、PPh3、P(Oi-Pr)3もしくはトリ-(o-トリル)ホスフィン)を含んでもよい。
【０１８５】
式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XII、XIII、XIV、XV、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXVおよびXXVIの化合物はいずれも市販されており、文献で公知であるか、または本明細書に記載のプロセスと同様に、もしくは標準的な技術に従って、従来の合成手順により、好適な試薬および反応条件を用いて、容易に入手可能な出発材料から取得することができる。
【０１８６】
式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XII、XIII、XIV、XV、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXVおよびXXVIの化合物中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロ環基上の置換基を、好適な試薬および反応条件を用いて、容易に入手可能な出発材料から、標準的な技術に従って、標準的な官能基相互変換を経由して、当業者にはよく知られる技術を用いて導入および／または相互変換することができる。例えば、ベンジルオキシをヒドロキシなどに変換することができる。
【０１８７】
式Iの化合物を、従来の技術を用いてその反応混合物から単離することができる。例えば、式Iの化合物を、酸(例えば、塩酸)塩への変換(例えば、粗生成物への酸の付加による)、次いで、好適な溶媒(例えば、メタノールもしくは特に、エタノール)からの塩の再結晶化により単離することができる。あるいは、前記塩を、そのような好適な溶媒で単純に洗浄するか、またはそのような好適な溶媒の存在下でスラリー化して、式Iの化合物の純粋な酸塩を単離することができる。
【０１８８】
本発明に従えば、式Iの化合物の製薬上許容し得る誘導体はまた、式Iの化合物の、「保護された」誘導体、および／またはプロドラッグとして作用する化合物を含む。
【０１８９】
式Iの化合物は互変異性を示してもよい。全ての互変異性およびその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１９０】
式Iの化合物はまた、1個以上の非対称炭素原子を含んでもよく、従って、光学異性および／またはジアステレオ異性を示してもよい。ジアステレオ異性体を、従来の技術、例えば、クロマトグラフィーを用いて分離することができる。種々の立体異性体を、従来の、例えば、HPLC技術を用いる前記化合物のラセミ混合物または他の混合物の分離により単離することができる。あるいは、所望の光学異性体を、ラセミ化もしくはエピマー化を引き起こさない条件下での好適な光学的に活性な出発材料の反応により、または誘導体化(例えば、ホモキラル酸との)、次いで、従来の手段(例えば、分画結晶化、HPLC、シリカ上でのクロマトグラフィー)によるジアステレオ異性誘導体の分離により作製することができる。全ての立体異性体が、本発明の範囲内に含まれる。
【０１９１】
当業者であれば、上記の、および以下に記載のプロセスにおいては、中間化合物の官能基を保護基により保護する必要があることを理解できるであろう。
【０１９２】
保護することが望ましい官能基としては、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシのための好適な保護基としては、必要に応じた置換および／または非置換アルキル基(例えば、メチル、アリル、ベンジルもしくはtert-ブチル)、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル基(例えば、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリルもしくはトリメチルシリル)およびテトラヒドロピラニルが挙げられる。カルボン酸のための好適な保護基としては、C1-6アルキルまたはベンジルエステルが挙げられる。アミノのための好適な保護基としては、tert-ブチルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルが挙げられる。
【０１９３】
官能基の保護および脱保護は、カップリングの前後、または上記スキームにおける任意の他の反応の前後に行うことができる。
【０１９４】
保護基を、当業者にはよく知られ、本明細書の以後に記載の技術に従って除去することができる。
【０１９５】
当業者であれば、代替的な、およびいくつかの場合、より都合のよい様式での式Iの化合物を取得するために、前記の個々のプロセス工程を、異なる順番で実施し、および／または個々の反応を全体の経路における異なる段階で実施することができる(すなわち、特定の反応と共に、置換基を付加し、および／または前記のものへの異なる中間体の化学的転換を行うことができる)。これは、保護基の必要性を否定するか、または必須にする。
【０１９６】
含まれる化合物の型は、保護基の必要性、および型ならびに合成を達成するための配列を決定づけるであろう。
【０１９７】
保護基の使用は、「Protective Groups in Organic Chemistry」、J W F McOmie(編)、Plenum Press (1973)、および「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
【０１９８】
式Iの化合物の保護された誘導体を、標準的な脱保護技術(例えば、水素化)を用いて本発明の化合物に化学的に変換することができる。また、当業者であれば、特定の式Iの化合物を、式Iの他の化合物の「保護された誘導体」と呼ぶこともできることを理解できるであろう。
【０１９９】
また、当業者であれば、特定の式Iの化合物は、特定の他の式Iの化合物の合成における中間体として有用であることを理解できるであろう。
【０２００】
上記の治療方法において用いられる場合、式Iの化合物(例えば、式IaもしくはIbの化合物)を、患者への投与のために製剤化することができる。これに関して、本発明のさらなる態様に従えば、製薬上許容し得るアジュバント、希釈剤または担体との混合物中の、式Iの化合物(例えば、式Ia、もしくは特に、Ibの化合物)を含む医薬製剤が提供される。
【０２０１】
上記の医薬、組合せ生成物(の成分)および医薬製剤を、例えば、式I、IaもしくはIbの化合物と、賦形剤とを混合することにより、当業者には公知の方法に従って調製することができる。
【０２０２】
賦形剤と共に製剤化する場合、式I、IaもしくはIbの化合物は、上記医薬、組合せ生成物(の成分)および医薬製剤中に、合計混合物の重量の0.1〜99.5％(0.5〜95％)の濃度で存在してもよい。
【０２０３】
上記医薬、組合せ生成物(の成分)および医薬製剤のいずれかを用いて患者に投与する場合、式I、IaもしくはIbの化合物を通常は経口的に、任意の非経口経路により、または吸入を介して投与することができる。
【０２０４】
動物の場合、式I、IaもしくはIbの化合物を、飼料または飲料水中への式I、Iaもしくはいｂの化合物の組込みにより投与することもできる。
【０２０５】
本発明の化合物の投与の1つの好ましい経路は、経口である。
【０２０６】
哺乳動物(例えば、ヒト)の予防的および／または治療的処理における本発明の化合物の好適な日用量としては、例えば、経口投与では0.001〜100 mg/kg体重および非経口投与では0.001〜50 mg/kg体重が挙げられる。
【０２０７】
本発明の特定の実施形態においては、式I、IaもしくはIbの化合物を、局所投与する。かくして、本発明に従えば、
(I)製薬上許容し得るアジュバント、希釈剤もしくは担体との混合物中の式I、IaもしくはIbの化合物を含む局所医薬組成物；
(II)(A)本明細書の前記で定義された式I、IaもしくはIbの化合物、および(B)本明細書の前記で定義された従来の抗微生物剤を含む局所投与のための組合せ生成物であって、成分(A)および(B)の各々を、製薬上許容し得るアジュバント、希釈剤もしくは担体との混合物中で製剤化する、前記生成物、
が提供される。
【０２０８】
本明細書で用いられる場合、用語「局所」は、体表面(例えば、皮膚もしくは粘膜)への適用のために適合化された製剤に対する参照を含む。これに関して言及することができる粘膜としては、膣、陰茎、尿道、膀胱、肛門、口(頬、軟口蓋、舌の下表面および口床の粘膜など)、鼻、喉(咽頭、喉頭、気管および食道の粘膜など)、気管支、肺、眼および耳の粘膜が挙げられる。
【０２０９】
上記の(II)に関連して、前記組合せ生成物は、成分(B)と共に成分(A)の投与を提供し、かくして、別々の局所製剤として(これらの製剤の少なくとも1つは成分(A)を含み、少なくとも1つは成分(B)を含む)提供するか、または混合局所調製物として提供(すなわち、製剤化)する(すなわち、成分(A)と成分(B)を含む単一局所製剤として提供する)ことができる。
【０２１０】
皮膚または膜(例えば、口、膣、頸部、肛門および直腸の膜などの、指状突起により接近可能な膜)の障害を治療するのに有用である局所組成物としては、クリーム、軟膏、ローション、スプレー、ゲルおよび滅菌水性溶液または懸濁液が挙げられる。そのようなものとして、局所組成物としては、活性成分を当業界で公知の皮膚用ビヒクル(例えば、水性もしくは非水性ゲル、軟膏、油中水もしくは水中油乳濁液)中に溶解または分散させたものが挙げられる。そのようなビヒクルの構成要素は、水、水性バッファー溶液、非水性溶媒(エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、2-(2-エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、グリコフロールもしくはグリセロールなど)、油(例えば、液体パラフィンなどの鉱物油、Miglyol(商標)などの天然もしくは合成トリグリセリド、またはジメチコンなどのシリコン油)を含んでもよい。特に、製剤の性質ならびにその意図される用途および適用部位に応じて、用いられる皮膚用ビヒクルは、以下の一覧：
可溶化剤または溶媒(例えば、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンなどのβ-シクロデキストリン、またはエタノール、プロピレングリコールもしくはグリセロールなどのアルコールもしくはポリオール)；
増粘剤(例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、刈る簿記氏メチルセルロースもしくはカルボマー)；
ゲル化剤(例えば、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー)；
保存剤(例えば、ベンジルアルコール、塩化ベンズアルコニウム、クロルヘキシジン、クロルブトール、安息香酸、ソルビン酸カリウムまたはEDTAもしくはその塩)；ならびに
pH緩衝剤(リン酸二水素とリン酸水素塩の混合物、またはクエン酸とリン酸水素塩の混合物など)、
から選択される1種以上の成分(例えば、製剤が水性ゲルである場合、水に加えて、複数の成分)を含んでもよい。
【０２１１】
局所組成物または組合せ生成物において用いられる式I、IaもしくはIbの化合物の量は、特に、該組成物または組合せ生成物の特定の性質、ならびにその意図される使用に依存するであろう。任意の事象において、当業者であれば、日常的かつ発明的でない方法により、用いることができる式I、IaもしくはIbの化合物の量を決定することができる。しかしながら、典型的には、式I、IaもしくはIbの化合物は、局所組成物または組合せ生成物中に、該組成物または生成物の0.01〜25重量％(例えば、0.1〜5重量％、もしくは特に、0.5〜3重量％(例えば、2％もしくは1％)などの0.1〜10重量％)で存在してもよい。
【０２１２】
言及することができる特定の局所組成物は、式Iの化合物(例えば、2重量％もしくは1重量％などの0.5〜3重量％)と、
(a)水；
(b)1種以上の極性非水性溶媒(例えば、エタノール、プロピレングリコールおよび／もしくはグリセロールなどのアルコールもしくはポリオール)；
(c)保存剤(例えば、ベンジルアルコール)；
(d)増粘剤(例えば、ヒドロキシエチルセルロース)；ならびに、必要に応じて、
(e)pH緩衝剤(リン酸二水素とリン酸水素塩の混合物など)、
とを含むものである。
【０２１３】
特定の組成物において、および特に、存在する式Iの化合物の量に応じて(典型的には、式Iの化合物の量が多くなるほど、該化合物を可溶化するのに要する極性非水性溶媒の量は多くなる)：
(i)水が55〜75重量％(例えば、60〜72.5重量％)で存在してもよい；
(ii)1種以上の極性非水性溶媒が(一緒に)15〜40重量％(例えば、24〜35重量％)で存在してもよい；
(iii)用いる場合、グリセロールが5〜25重量％(例えば、15〜20重量％)で存在してもよい；
(iv)用いる場合、エタノールが3〜10重量％(例えば、5〜8重量％)で存在してもよい；
(v)用いる場合、プロピレングリコールが2〜15重量％(例えば、4〜6重量％)で存在してもよい；
(vi)保存剤が0.1〜3重量％(例えば、約1％)で存在してもよい；
(vii)増粘剤が1〜5重量％(例えば、約2重量％)で存在してもよい。
【０２１４】
さらに特定の局所組成物においては、pH緩衝剤は、用いる場合および該組成物の水成分中に溶解する場合、5〜7の範囲のpH(例えば、約pH 5.5)を提供してもよい。
【０２１５】
クリーム、軟膏、ローション、スプレーおよび滅菌水性溶液または懸濁液などの局所医薬組成物を製造する方法は当業界でよく知られている。局所医薬組成物を調製する好適な方法は、例えば、WO 95/10999、米国特許第6,974,585号、WO 2006/048747ならびにこれらの参考文献のいずれかに引用される書類に記載されている。
【０２１６】
本発明に従う局所医薬組成物および組合せ生成物を用いて、前記の細菌、菌類のいずれか(例えば、黄色ブドウ球菌(例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA))などの、前記のブドウ球菌、連鎖球菌、マイコバクテリウムまたはシュードモナス生物のいずれか)による皮膚または膜の感染(例えば、鼻粘膜、腋窩、鼠径部、会陰、直腸、皮膚炎皮膚、皮膚潰瘍、ならびに静脈内注射針、カテーテルおよび気管開口部もしくは栄養管などの医療器具の挿入部位)などの様々な皮膚または膜障害を治療することができる。
【０２１７】
また、本発明に従う局所医薬組成物および組合せ生成物により治療することができる特定の細菌症状としては、本明細書の前記で開示された皮膚および膜関連症状、ならびに尋常性座瘡；酒さ性座瘡；酒さ(紅斑性毛細血管拡張性酒さ、丘疹膿疱性酒さ、瘤腫性酒さおよび眼性酒さなど)；丹毒；紅色陰癬；膿瘡；壊疽性膿瘡；膿痂疹；爪周囲炎；蜂巣炎；毛嚢炎(温水浴槽毛嚢炎など)、せつ腫症、カルブンケル症、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群；外科的猩紅熱；連鎖球菌肛門周囲疾患；連鎖球菌毒素性ショック症候群；陥凹性角質溶解；黄菌毛症；外耳道感染；緑爪症候群；スピロヘータ症；壊疽性筋膜炎；マイコバクテリウム皮膚感染(尋常性狼瘡、皮膚腺病、いぼ状結核、結核疹、結節性紅斑、硬結性紅斑、結核型らいもしくは癩腫癩の皮膚徴候、癩性結節性紅斑、皮膚のM.kansasii、M. malmoense、M. szulgai、M. simiae、M. gordonae、M. haemophilum、M. avium、M. intracellulare、M. chelonae(M. abscessusなど)もしくはM. fortuitum感染、スイミングプール(もしくは魚槽)肉芽腫、リンパ節炎およびブルーリ潰瘍(ベアンズデイル潰瘍、サールズ潰瘍、カケリフ潰瘍もしくはトロ潰瘍))；間擦疹；ブドウ球菌担持に伴うアトピー性湿疹；ならびに感染性湿疹、感染熱傷、感染擦過傷および感染皮膚創傷が挙げられる。
【０２１８】
また、本発明に従う局所医薬組成物および組合せ生成物により治療することができる特定の菌類症状としては、本明細書の前記で開示された皮膚および膜関連症状、ならびに、カンジダ症(例えば、口腔咽頭カンジダ症、膣カンジダ症もしくは亀頭炎)；スポロトリクム症；白癬(例えば、足白癬、頑癬、頭部白癬、爪白癬もしくは体部白癬)；癜風；および白癬菌、小胞子菌、表皮菌もしくはピチロスポルム・オバレ(マラセジア・フルフル)菌類による感染が挙げられる。
【０２１９】
上記に加えて、本発明に従う局所組成物および組合せ生成物を用いて、
(a)ブドウ球菌(例えば、MRSA)；
(b)プロピオニバクテリウム・アクネスなどのプロピオン酸菌；または
(c)菌類(カンジダ・アルビカンス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、ヒストプラズマ・カプスラタム、エピデルモフィトン・フロッコサム、マラセジア(例えば、マラセジア・フルフル)もしくは特に、トリコフィトン(例えば、トリコフィトン・ビオラセウム、トリコフィトン・メンタグロフィテスもしくは特に、トリコフィトン・ルブラム)など)
のクリアランス(例えば、予防的クリアランス)を必要とする患者の皮膚または膜から、そのようなクリアランスを達成することができる。
【０２２０】
ブドウ球菌の場合、このクリアランスを、特に、皮膚(例えば、外科手術前または静脈内注射針、カテーテルおよび気管開口部もしくは栄養管などの医療器具の挿入前)、鼻(例えば、前鼻孔)、創傷またはアトピー性湿疹(アトピー性皮膚炎)から達成することができる。
【０２２１】
かくして、本発明のさらなる態様に従えば、局所組成物に関連する上記の症状および感染のいずれかを治療する方法、または上記の微生物のクリアランスを行う方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書の前記で定義された局所組成物、または本明細書の前記で定義された組合せ生成物を投与することを含む前記方法が提供される。
【０２２２】
同様に、局所組成物に関連する上記の症状および感染のいずれかの治療、または上記の微生物のクリアランスの達成における使用のための、本明細書の前記で定義された局所組成物、または本明細書の前記で定義された局所投与のための組合せ生成物が提供される。
【０２２３】
前記局所組成物または組合せ生成物の適用により殺傷される微生物は、臨床的に潜伏性であってよい。かくして、本発明はまた、臨床的に潜伏性の微生物に感染した哺乳動物においてそのような潜伏性の微生物を殺傷する方法であって、殺菌的に有効量の本発明の第1の態様に従う局所組成物、または本発明の第2の態様に従う組合せ生成物を該哺乳動物に投与することを含む前記方法も包含する。
【０２２４】
微生物感染を治療するのに用いる場合、式I、IaもしくはIbの化合物は、単独で投与されるにしろ、従来の抗微生物剤と組合わせて投与されるにしろ、従来の抗微生物剤のみを用いる同じ微生物感染の治療にとって必要であるものよりも少ない数の用量で投与するのが好ましい(例えば、2回用量もしくは特に、1回用量などの7、6、5、4、もしくは3回用量以下)。
【０２２５】
これに関して、本発明のさらなる態様は、微生物感染を治療するのに必要とされる従来の抗微生物剤の用量を減少させる方法であって、式I、IaもしくはIbの化合物を同時投与することを含む前記方法を提供する。
【０２２６】
式I、IaもしくはIbの化合物は、それらを用いて臨床的に潜伏性の微生物を殺傷することができるという利点を有する。さらに、微生物感染の治療において、式I、IaもしくはIbの化合物は、それらにより治療期間の短縮が可能になり(単独で、もしくは従来の抗微生物剤と組合わせて)、かくして患者のコンプライアンスを増加させ(例えば、より少ない回数もしくはより少ない用量の抗微生物剤を摂取する必要性を介して)、および／または従来の抗微生物剤に対して(遺伝的に)耐性である微生物のサブ集団を生成する危険性を最小化することができるというさらなる利点を有し得る。
【０２２７】
さらに、本発明に従う化合物は、それらが、従来の当業界で高知の化合物よりも、より有効であり、毒性が低く、活性の範囲が広く、より強力であり、副作用がより少なく、または他の有用な薬理学的特性を有するという利点を有し得る。
【０２２８】
生物学的試験
式I、IaもしくはIbの化合物の生物学的(例えば、殺菌的もしくは抗菌的)活性を決定するのに用いることができる試験手順としては、
(a)静止期または「持続期」細菌(すなわち、「臨床的に潜伏性」の細菌)に対する殺菌活性；および
(b)対数増殖期の細菌に対する抗菌活性、
を決定するための当業者には公知のものが挙げられる。
【０２２９】
上記の(b)に関して、対数増殖期の細菌に対する活性を決定するための方法は、試験化合物に関する最小阻害濃度(「MIC」)または最小殺菌濃度(「MBC」)の、標準的な条件(すなわち、WO 2005/014585(その開示は参照により本明細書に組み入れられるものとする)に記載のものなどの当業者には公知の条件)下での決定を含む。
【０２３０】
上記の(a)に関して、臨床的に潜伏性の細菌に対する活性を決定するための方法は、試験化合物に関する最小静止期殺菌濃度(「MSC」)または最小ドーミシダル(dormicidal)濃度(「MDC」)の、標準的な条件(Nature Reviews, Drug Discovery 1, 895-910 (2002)(その開示は参照により本明細書に組み入れられるものとする)に記載のものなど)下での決定を含む。
【０２３１】
化膿性細菌のためのプロトコル
細菌株
スクリーニングのために用いられる株を以下の表に示す。
【０２３２】
0005474768.tif 000019
【０２３３】
細菌の増殖
細菌(連鎖球菌ならびにインフルエンザ菌およびプロピオニバクテリウム・アクネス以外)を、120 rpmで連続的に振とうしながら、37℃で一晩、10 mLの栄養培地(2番(Oxoid))中で増殖させた。連鎖球菌およびインフルエンザ菌を、振とうさせずにTodd-Hewitt培地(Sigma)中で一晩増殖させた。プロピオニバクテリウム・アクネスを、振とうさせずに10 mLの栄養培地中で一晩増殖させた。一晩培養物を、100 mLの増殖培地中に希釈し(1000 X)、次いで、振とうしながら、または振とうさせずに10日間インキュベートした。細菌の生存能力を、最初の24時間およびその後12〜24時間に、2時間間隔でコロニー形成単位(CFU)計数により見積もった。実験培養物の連続10倍希釈液から、100μLのサンプルを、栄養寒天プレート(Oxoid)および血液寒天プレート(Oxoid)の3個のプレートに添加した。37℃で24時間、プレートをインキュベートした後、コロニー形成単位(CFU)を計測した。プレートを嫌気的条件下で48時間インキュベートした後、プロピオニバクテリウム・アクネスのCFU計数を見積もった。
【０２３４】
対数増殖期培養物：上記の一晩培養物を、イソ-センシテスト培地を用いて希釈した(1000 X)。次いで、培養物をlog CFU 6に達するまで振とうしながら37℃で1〜2時間インキュベートしたが、連鎖球菌、インフルエンザ菌およびプロピオニバクテリウム・アクネスについては振とうさせずに37℃でインキュベートした。これらの培養物を対数増殖期培養物として役立てた。
【０２３５】
静止期培養物：24時間を超えてインキュベートされた培養物は、静止期にある。薬剤スクリーニングのために、5〜6日の古い静止期培養物を、図1に示されるように用いる(2つの矢印の間の期間)。培養物をlog 6までリン酸緩衝生理食塩水で希釈し、これを用いて試験化合物と共にインキュベートした。
【０２３６】
対数増殖期培養物に対する殺菌活性の測定
様々な濃度の各試験化合物を、様々な時間(2、4、6、12、24時間)、96穴プレート中で対数増殖期培養物と共にインキュベートした。次いで、得られる培養物の分光分析読み取り値(プレートリーダーを用いる)、ならびに上記のCFU計数を取ることにより、殺菌活性を試験した。
【０２３７】
静止期培養物に対する殺菌活性の測定
様々な濃度の各試験化合物を、24時間または48時間、96穴プレート中で静止期培養物(5〜6日培養物)と共にインキュベートした。次いで、上記のように得られる培養物のCFU計数を取ることにより、殺菌活性を決定した。
【０２３８】
持続的細菌に対する殺菌活性の測定
抗生物質(例えば、ゲンタマイシン)を50〜100μg/mLの最終濃度まで5〜6日間の静止期培養物に24時間添加した。抗生物質処理の24時間後、細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で3回洗浄した後、PBS中に再懸濁した。生存する細菌細胞を持続株として用いる。生存能力をCFU計数により見積もる。次いで、持続株を試験化合物に関する殺菌活性の測定において用いた。
【０２３９】
様々な濃度の各試験化合物を、様々な時間(24および48時間)、96穴プレート中で(持続)細胞懸濁液と共にインキュベートした。次いで、上記のように得られる培養物のCFU計数を取ることにより、殺菌活性を決定した。
【０２４０】
結核菌のためのプロトコル
結核菌の増殖
結核菌H37Rvを、攪拌せずに最大100日間、10％ADCを補給した0.05％Tween 80を含む10 mLのMiddlebrook 7H9培地中で増殖させた。実験処理の前に均等に分散された培養物を得るために、培養物中の塊を、2 mmのガラスビーズ(Philip Harris Scientific, Staffordshire, UK)の存在下で培養物を2分間ボルテックスした後、水浴超音波処理装置(Branson Ultrasonic B.V.)中で5分間超音波処理することにより破壊した。培養物中の生存する結核菌の数を、Middlebrook 7H11寒天上のコロニー形成単位(CFU)計数により決定した。培養物の連続10倍希釈液を、ADCを含まないが、0.05％(v/v)のTween 80を含むMiddlebrook 7H9培地中で作製した。次いで、100μLのサンプルを、寒天プレートの1/3断片2個に添加した。ポリテンバッグ中、37℃で3週間、プレートをインキュベートした。
【０２４１】
対数増殖期培養物に対する殺菌活性の測定
様々な濃度の各試験化合物を、様々な時間(4、8、16、24日間)、対数増殖期培養物(4日間培養物)と共にインキュベートした。次いで、上記のように得られる培養物のCFU計数を取ることにより、殺菌活性を決定した。
【０２４２】
静止期培養物および持続的細菌に対する殺菌活性の測定
モデル1-静止期培養物。様々な濃度の各試験化合物を、超音波処理した100日培養物と共にインキュベートし、各濃度を別々の10 mL培養物に入れた。5日間インキュベートした後、生存するCFUの計数を、一対の7H11プレートに100μLの得られる培養物の連続希釈液を接種することにより決定した。
【０２４３】
モデル2-リファンピシンにより選択される持続的細菌。リファンピシン(100 mg/L)を、超音波処理された100日培養物のセットの各々に添加した後、培養物を5日間インキュベートした。接種の最初の日の後、培養物から接種されたプレート上にはコロニーが得られなかった。遠心分離によりPBSで2回洗浄した後、新鮮な(およびリファンピシンを含まない)7H9培地を添加して10 mLの容量を作製し、試験化合物をモデル1と同じ濃度で添加した。さらに7日間インキュベートした後、各容器から1 mLを7H11プレート上に接種することによりCFU計数を決定した。次いで、これらのプレートを2週間インキュベートし、非常に小さいコロニーを計数し、マークした。さらに2週間のインキュベーションの後、任意のさらなるマークされていないコロニー(すなわち、ゆっくり増殖するもの)を計数に添加した。対照試験により、プレート計数が、リファンピシンを含まない培養物のインキュベーションの約4日後にサブ培養物上にコロニーを得始めることが示された。
【０２４４】
モデル3。この手順はモデル2と類似するが、様々な濃度の試験化合物のみを、リファンピシン処理の3日後に100日培養物に添加した。7日間のインキュベーション期間の終わりに(候補薬剤とリファンピシンと共に4日間)、全ての培養物を洗浄し、試験化合物を含まない培地と置換した後、CFU計数を決定する前にさらに7日間インキュベートした。
【０２４５】
カンジダ・アルビカンスのためのプロトコル
カンジダ・アルビカンスの臨床単離物を用いた。この株を、120 rpmで24時間、連続的に振とうしながら、10 mLのジャガイモデキストロース培地(Sigma-Aldrich)中、24℃で増殖させた。次いで、1 mLの培養物を100 mLの新鮮な培地中に接種し、同じ条件で6日間インキュベートした。
【０２４６】
対数増殖期培養物：上記の24時間培養物を、ジャガイモグルコース培地で希釈した(100 X)。次いで、培養物を20〜24時間振とうしながら24℃でインキュベートし、対数増殖期培養物として役立てた。対数増殖期培養物をCFU log 6まで新鮮な培地で希釈し、これを用いて化合物の活性を試験した。
【０２４７】
静止期培養物：薬剤スクリーニングのために、5〜6日の古い静止期培養物を用いた。静止期培養物をCFU log 6までリン酸緩衝生理食塩水で希釈し、これを用いて試験化合物の活性を試験した。
【０２４８】
対数増殖期培養物に対する活性の測定
様々な濃度の各試験化合物を、様々な時間(2、4、6、12、24時間)、96穴プレート中、対数増殖期培養物と共にインキュベートした。次いで、得られる培養物の分光分析読み取り値(プレートリーダーを用いる)を取ることにより、ならびに上記のCFU計数により、薬剤の活性を試験した。
【０２４９】
静止期培養物に対する活性の測定
様々な濃度の各試験化合物を24または48時間、96穴プレート中、静止期培養物(5〜6日培養物)と共にインキュベートした。次いで、上記のように得られる培養物のCFU計数を取ることにより、活性を決定した。
【０２５０】
皮膚(局所)モデル
静止期および対数増殖期の細菌に対するin vitro試験に加えて、式I、IaもしくはIbの化合物を当業者には公知のものなどの様々なin vivoモデルにおいて試験することもできる。例えば、皮膚中または皮膚上の細菌に対する化合物活性の決定のために、行うことができるプロトコルとしては、Antimicrobial Agents and Chemotherapy 49(8), 3435-41 (2005)、ならびに以下に記載されるものが挙げられる。
【０２５１】
マウス皮膚表面細菌モデル(無傷の皮膚)
6〜8週齢のICRまたはBALB/cマウスを、Harlan UKから取得した。200μLの塩酸ケタミン／キシラジン溶液の腹腔内注入によりマウスを麻酔した。マウスの背中の毛皮を、電気バリカンを用いて除去した。2 cm2(2 cm x 1 cm)領域の皮膚にマーカーペンで印を付けた。印を付けた皮膚領域を、使い捨て綿棒を用いて3回ぬぐい、皮膚上の細菌数を試験した。綿棒上の細菌を、血液寒天プレート(Oxoid(商標))上に塗布した。
【０２５２】
対数増殖期または静止期の細菌または酵母培養物を用いた。遠心分離により培養物を濃縮して、109〜1010 CFU/mLを得た。細胞ペレットを栄養培地またはPBSおよびグリセロール(50％)を用いて再懸濁した。15〜20μLの細胞懸濁液を、皮膚領域(2 cm2)に添加し、皮膚上で106-7CFUを得た。皮膚を約15分間乾燥させた。様々な濃度の試験化合物の溶液を、様々な時間、皮膚領域に適用した。
【０２５３】
皮膚上の細菌数または酵母数を以下のように見積もった：マウスを安楽死させた後、印を付けた領域の皮膚を切断し、1 mLの水とガラスビーズ(1 mm)を含む2 mLのチューブに添加した。皮膚を、往復式振とう培養機(Hybaid Ltd, UK)を用いて45秒間(速度設定6.5)またはボルテックスで1分間、均一化した。水またはPBSで3回洗浄することにより、残留試験化合物を除去した(試験化合物がバッファー系中に沈降した場合、洗浄には水のみを用いた)。ホモジェネートの連続10倍希釈ご、CFU計測を行った。100μLのサンプルを2個の血液寒天プレート(Oxoid(商標))の1/3に添加した。次いで、コロニー形成単位(CFU)を、37℃で24時間、細菌プレートまたは24℃で48時間、酵母プレートをインキュベートした後、aCoLye(コロニー計測器)を用いて計測した。
【０２５４】
マウス皮膚表面感染モデル(テープストリッピング感染モデル)
6〜8週齢のICRまたはBALB/cマウスを、Harlan UKから取得した。200μLの塩酸ケタミン／キシラジン溶液の腹腔内注入によりマウスを麻酔した。マウスの背中の毛皮を、電気バリカンを用いて除去した。2 cm2領域を、オートクレーブテープを用いてテープストリップした。皮膚を連続10回剥ぎ取った。この手順の後、皮膚は視覚的にも損傷を受け始め、赤くなり、光るが通常の出血がないことにより特性評価した。麻酔期間の間および12時間毎に最大3日間、ブプレノルフィンを与え、長時間の疼痛を減少させた。皮膚の剥ぎ取りの後、一晩培養物または静止期培養物に由来する107個の細胞を含む10μLの細菌細胞懸濁液を、損傷した皮膚領域上に塗布することにより、細菌感染を開始させた。感染の0および4時間後に、3匹のマウスを殺傷して、皮膚上のCFU計数を見積もった。24時間後、様々な濃度の試験化合物の溶液を、様々な時間、皮膚領域に適用した。最後の局所処理の18時間後に実験を終了させた。
【０２５５】
創傷の細菌数を以下のように見積もった：マウスを安楽死させた後、約2 cm2の創傷を切断し、1 mLの水およびガラスビーズ(1 mm)を含む2 mLのチューブに添加した。皮膚を、往復式振とう培養機(Hybaid Ltd, UK)を用いて45秒間(速度設定6.5)、均一化した。水で3回洗浄することにより、残留試験化合物を除去した。ホモジェネートの連続10倍希釈後にCFU計測を行った。100μLのサンプルを、2個の血液寒天プレート(Oxoid(商標))の1/3に添加した。コロニー形成単位(CFU)を、37℃で24時間、プレートをインキュベートした後、aCoLye(コロニー計測器)を用いて計測した。
【０２５６】
本発明を、限定されるものではないが、以下の実施例により、および図面を参照して例示し、特に、上記の生物学的試験に関するデータを提供する。
【０２５７】
図１は、感染したマウス皮膚上での静止期の黄色ブドウ球菌に対するHT230の効果を示す。化合物HT230を、10重量％のヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンで可溶化させた、水中の溶液として投与した。
【０２５８】
図２は、マウスの無傷の皮膚上での静止期の黄色ブドウ球菌に対するHT230の効果を示す。化合物HT230を、10重量％のヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンで可溶化させた、水中の溶液として投与した。
【０２５９】
図３は、無傷のマウス皮膚上での静止期のカンジダ・アルビカンスに対するHT230の効果を示す。化合物HT230を、10重量％のヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンで可溶化させた、水中の溶液として投与した。
【０２６０】
鍵
HT230：4-(3-ベンジルピロリジン-1-イル)-2-メチル-6-フェノキシキノリン、
C：対照(治療なし)
C+CD：HT230を溶解するのに用いられた溶媒系(すなわち、10重量％ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの水性溶液)を用いて(局所投与により)治療された対照群。
【０２６１】
(実施例)
一般的実験手順
両方とも三重共鳴5 mmプローブを備えた、Varian Unity Inova(400 MHz)分光計またはBruker Advance DRX (400 MHz)を用いて周囲温度で1H NMRスペクトルを記録した。化学シフトを、テトラメチルシランと比較してppmで表す。以下の省略を用いた：s＝シングレット、d＝ダブレット、dd＝ダブルダブレット、t＝トリプレット、q＝カルテット、m＝マルチプレット。
【０２６２】
保持時間と関連する質量イオンを決定するための高速液体クロマトグラフィー-質量分析(LCMS)実験を、以下の方法を用いて実施した。
【０２６３】
方法A：Higgins Clipeus C18 5μm 100 x 3.0 mmカラムおよび1 mL/分流速を用いる、陽イオン電子スプレーおよび単波長UV 254 mm検出を備えたMicromass Platform LCT分光計上で行った実験。最初の溶媒系は、最初の1分については0.1％ギ酸を含む95％の水(溶媒A)と0.1％ギ酸を含む5％アセトニトリル(溶媒B)であり、次いで、次の14分に渡って、5％溶媒Aと95％溶媒Bへの勾配であった。最後の溶媒系をさらに5分間一定に保持した。
【０２６４】
方法B：Higgins Clipeus C18 5μm 100 x 3.0 mmカラムおよび1 mL/分流速を用いる、陽イオン電子スプレーおよび単波長UV 254 mm検出を備えたMicromass Platform ZQ Quadrupole分光計上で行った実験。最初の溶媒系は、最初の1分については95％溶媒Aと5％溶媒Bであり、次いで、次の14分に渡って、5％溶媒Aと95％溶媒Bへの勾配であった。最後の溶媒系をさらに5分間一定に保持した。
【０２６５】
共に再現性および対照を与える、シングルモード共鳴装置および動的場調律を用いるPersonal Chemistry Smith Synthesizer(商標)またはEmrys Optimizer(商標)を用いて、マイクロ波実験を実行した。40〜250℃の温度を達成することができ、最大20バールの圧力に到達することができる。
【０２６６】
水／MeCN(+0.1％ギ酸または0.1％トリフルオロ酢酸)の勾配で10 ml/分で溶出する150 x 20.6 mm 7μm Genesis C18カラムを用いて、調製的HPLCを実行した。所望の生成物を含む画分を濃縮した。次いで、いくつかの場合、この化合物を1 M塩酸を用いる処理により塩酸塩に変換した後、蒸発させた。
【０２６７】
特に指摘しない限り、ヘプタン中のジエチルアミン(0.1％)とエタノール(7％)の混合物を用いて18 mL/分で溶出する250 x 20.6 mm 5μm Chiralpak IAカラムを用いて、調製的キラルHPLCを実行した。
【０２６８】
調製物
調製物1
6-ベンジルオキシ-4-クロロ-2-メチル-キノリン
(i)3-(4-ベンジルオキシフェニルアミノ)ブト-2-エン酸エチルエステル
4-ベンジルオキシアニリン(10 g)およびエチルアセトアセテート(6.9 g)を、120℃で3時間加熱した。ジクロロメタン、およびペンタンの混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。所望の画分を濃縮し、サンプルを蒸発させて副題の化合物(7.8 g)を得た。
【０２６９】
1H NMR (D6-DMSO) δ 10.2 (s, 1H), 7.5-7.3 (m, 7H), 7.2 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.2 (s, 1H), 4.1 (q, 2H), 1.8 (s, 3H), 1.4 (t, 3H)。
【０２７０】
(ii)6-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-2-メチルキノリン
ジクロロベンゼン(12 mL)中の3-(4-ベンジルオキシフェニルアミノ)ブト-2-エン酸エチルエステル(3.1 g；上記の工程(i)を参照)を、220℃で45分間、マイクロ波中で加熱した。反応混合物をペンタンで希釈し、得られる沈降物を濾過し、ペンタンで洗浄し、乾燥させたところ、6-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-2-メチル-キノリンが得られた。
【０２７１】
1H NMR (D6-DMSO) δ 7.6 (s, 1H), 7.5-7.3 (m, 8H), 5.7 (s, 1H), 5.2 (s, 2H), 2.3 (s, 3H)。
【０２７２】
(iii)6-ベンジルオキシ-4-クロロ-2-メチル-キノリン
オキシ塩化リン(40 mL)中の6-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-2-メチルキノリン(2.6 g；上記の工程(ii)を参照)を還流下で3.5時間加熱した。次いで、混合物を氷／水に注意深く添加し、溶液がpH 8.0に到達するまで固形炭酸ナトリウムを添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。得られる固体をジエチルエーテルで磨砕したところ、白色固体として表題の化合物(6.4 g)が得られた。
【０２７３】
1H NMR (CDCl3) δ 8.0 (d, 1H), 7.5-7.4 (m, 8H), 5.2 (s, 2H), 2.7 (s, 3H)。
【０２７４】
調製物2
4-クロロ-2-メチル-6-(ピリジン-3-イルメトキシ)キノリン
トルエン(3 mL)中の4-クロロ-6-ヨード-2-メチルキノリン(0.61 g；以下の調製物6(ii)を参照)、3-ピリジル-カルビノール(0.26 g)、ヨウ化銅(I)(0.038 g)、炭酸セシウム(0.78 g)、1,10-フェナトロリン(0.072 g)を、160℃で40分間、マイクロ波中で加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させた。メタノールおよびジクロロメタンの混合物で溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。所望の画分を蒸発させたところ、淡桃色の固体として表題の化合物が得られた。
【０２７５】
1H NMR (CDCl3) δ 8.7 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 5.3 (s, 2H), 2.7 (s, 3H)。
【０２７６】
調製物3
4-クロロ-2-メチル-6-フェノキシキノリン
(i)4-ヒドロキシ-2-メチル-6-フェノキシキノリン
副題の化合物を、以下の調製物6(i)に記載のものと同様の手順であるが、4-ヨードアニリンの代わりに4-フェノキシアニリンを用いて調製した。
【０２７７】
1H NMR (D6-DMSO) δ 7.5 (d, 1H), 7.4 (m, 5H), 7.2 (t, 1H), 7.1 (d, 2H), 2.3 (s, 3H)。
【０２７８】
(ii)4-クロロ-2-メチル-6-フェノキシキノリン
表題の化合物を、上記の調製物1(iii)に記載のものと同様の手順であるが、6-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-2-メチルキノリンの代わりに4-ヒドロキシ-2-メチル-6-フェノキシキノリン(上記の工程(i)を参照)を用いて調製した。
【０２７９】
1H NMR (CDCl3) δ 8.0 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.2 (t, 1H), 7.1 (d, 2H), 2.7 (s, 3H)。
【０２８０】
調製物4
ベンジル-(4-クロロ-2-メチルキノリン-6-イル)アミン
(i)N-(4-ヒドロキシ-2-メチルキノリン-6-イル)アセトアミド
副題の化合物を、以下の調製物6(i)に記載のものと同様の手順であるが、4-ヨードアニリンの代わりに4-アミノアセタニリドを用いて調製した。
【０２８１】
1H NMR (D6-DMSO) δ 10.2 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 5.8 (s, 1H), 3.4 (s, 3H), 2.3 (s, 3H)。
【０２８２】
(ii)6-アミノ-4-クロロキノリン
N-(4-ヒドロキシ-2-メチルキノリン-6-イル)アセトアミド(0.05 g；上記の工程(i)を参照)、メタノール(2 mL)および5 N塩酸(6 mL)を90分間還流させた。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび炭酸ナトリウム溶液中に溶解した。有機相を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮したところ、淡黄色の固体として副題の化合物が得られた。
【０２８３】
1H NMR (D6-DMSO) δ 7.7 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 5.8 (s, 2H), 2.5 (s, 3H)。
【０２８４】
(iii)ベンジル-(4-クロロ-2-メチルキノリン-6-イル)アミン
1,2-ジクロロエタン中の6-アミノ-4-クロロキノリン(0.1 g；上記の工程(ii)を参照)、ベンズアルデヒド(0.055 g)およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(0.22 g)を一晩攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した後、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させた。酢酸エチルとペンタンの混合物で溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。所望の画分を濃縮し、サンプルを乾燥するまで蒸発させたところ、油として表題の化合物が得られた。
【０２８５】
1H NMR (CDCl3) δ 7.8 (d, 1H), 7.5-7.2 (m, 6H), 7.2 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 4.5 (s, 2H), 2.6 (s, 3H)。
【０２８６】
調製物5
N-(4-クロロ-2-メチルキノリン-6-イル)ベンズアミド
(i)N-(4-ヒドロキシ-2-メチルキノリン-6-イル)ベンズアミド
副題の化合物を、以下の調製物6(i)に記載のものと類似する手順であるが、4-ヨードアニリンの代わりにN-(4-アミノフェニル)ベンズアミドを用いて調製した。
【０２８７】
(ii)N-(4-クロロ-2-メチルキノリン-6-イル)ベンズアミド
表題の化合物を、上記の調製物1(iii)に記載のものと同様の手順であるが、6-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-2-メチルキノリンの代わりにN-(4-ヒドロキシ-2-メチルキノリン-6-イル)ベンズアミド(上記の工程(i)を参照)を用いて調製した。
【０２８８】
1H NMR (D6-DMSO) δ 10.6 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.0-7.5 (m, 5H), 5.6 (s, 1H), 2.6 (s, 3H)。
【０２８９】
調製物6
1-(4-クロロ-2-メチルキノリン-6-イル)ピロリジン-2-オン
(i)4-ヒドロキシ-6-ヨード-2-メチルキノリン
ジオキサン(500 mL)中の4-ヨードアニリン(25 g)、エチルアセトアセテート(17.8 g)およびポリリン酸(112.5 g)を、20時間還流した。反応物を水(2 L)で希釈し、溶液がpH 10.0に到達するまで固形炭酸ナトリウムを添加した。得られる沈降物を濾過により単離し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。エーテルで磨砕したところ、白色固体として副題の化合物(10 g)が得られた。
【０２９０】
1H NMR (CDCl3) δ 8.3 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 5.9 (s, 1H), 2.3 (s, 3H)。
【０２９１】
(ii)4-クロロ-6-ヨード-2-メチルキノリン
オキシ塩化リン(70 mL)中の4-ヒドロキシ-6-ヨード-2-メチルキノリン(10 g；上記の工程(i)を参照)を、80℃で1時間加熱した。次いで、反応混合物を氷／水に注意深く添加し、溶液がpH 8.0に到達するまで固体炭酸ナトリウムに添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させた。得られる固体をジエチルエーテルで磨砕したところ、白色固体として副題の化合物(6.4 g)が得られた。
【０２９２】
1H NMR (CDCl3) δ 8.5 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 2.7 (s, 3H)
(iii)1-(4-クロロ-2-メチルキノリン-6-イル)ピロリジン-2-オン
ジメチルホルムアミド(3 mL)中の4-クロロ-6-ヨード-2-メチルキノリン(0.61 g；上記の工程(ii)を参照)、2-ピロリジノン(0.24 g)、ヨウ化銅(I)(0.038 g)、リン酸カリウム(0.5 g)およびN,N'-ジメチルエチレンジアミン(0.035 g)を、100℃で1時間、マイクロ波中で加熱した。反応混合物を1 N水酸化ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させた。ジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。所望の画分を濃縮し、サンプルを乾燥するまで蒸発させた。エーテルを用いて磨砕したところ、白色固体として表題の化合物(0.2 g)が得られた。
【０２９３】
1H NMR (CDCl3) δ 8.4 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 4.0 (t, 2H), 2.7 (s, 3H), 2.6 (t, 2H), 2.3 (q, 2H)。
【０２９４】
調製物7
2-メチル-6-ニトロ-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン
2-エトキシエタノール(4 mL)中の4-クロロ-2-メチル-6-ニトロキノリン(0.2 g)、3-フェニルピロリジン(0.14 g)およびジイソプロピル-エチルアミン(0.27 mL)を、マイクロ波中で200℃に15分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させたところ、黄色の油が得られた。ジクロロメタン、エタノールおよびアンモニアの混合物(200:8:1)で溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。所望の画分を濃縮したところ、橙色の油として表題の化合物が得られた。
【０２９５】
1H NMR (CDCl3) δ 9.3 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.4-7.3 (m, 5H) 6.5 (s, 1H), 4.2-3.5 (m, 5H) 2.7 (s, 3H), 2.6 (m, 1H), 2.4 (m, 1H)。
【０２９６】
実施例
実施例1
6-クロロ-2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン
2-エトキシ-エタノール(1.5 mL)中の4,6-ジクロロ-2-メチルキノリン(0.1 g)を、マイクロ波中、240℃で10分間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させた。メタノールおよびジクロロメタンの混合物で溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。所望の画分を蒸発させたところ、白色固体として表題の化合物が得られた。
【０２９７】
1H NMR (CDCl3) δ 8.1 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.4 (t, 2H), 7.3 (m, 3H), 6.4 (s, 1H), 4.0 (t, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.4 (m, 1H), 2.3 (m, 1H)。
【０２９８】
LCMS (方法A)、保持時間7.90分; (M+H+) 323。
【０２９９】
実施例2
6-ベンジルオキシ-2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン
表題の化合物を、上記の実施例1に記載のものと同様の手順であるが、4,6-ジクロロ-2-メチルキノリンの代わりに6-ベンジルオキシ-4-クロロ-2-メチル-キノリン(上記の調製物1を参照)を用いて調製した。
【０３００】
1H NMR (CDCl3) δ 8.0 (m, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, 11H), 6.4 (s, 1H), 5.1 (s, 2H), 3.9 (t, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.4 (m, 1H), 2.2 (m, 1H)。
【０３０１】
LCMS (方法7)、保持時間8.9分; M+ = 396 (M+H+)。
【０３０２】
実施例3
2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)-6-(ピリジン-3-イルメトキシ)キノリンヒドロクロリド
上記の実施例1に記載のものと同様の手順であるが、4,6-ジクロロ-2-メチルキノリンの代わりに4-クロロ-2-メチル-6-(ピリジン-3-イルメトキシ)キノリン(上記の調製物2を参照)を用いて、遊離塩基を調製した。この遊離塩基を、塩酸で処理した後、溶媒を蒸発させることにより、表題の化合物(対応する塩酸塩)を取得した。
【０３０３】
1H NMR (D6-DMSO) δ 14.0 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 4H), 7.3 (m, 1H), 6.7 (s, 1H), 5.4 (s, 2H), 4.3 (t, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.9 (t, 1H), 3.6 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.4 (m, 1H), 2.2 (m, 1H)。
【０３０４】
LCMS (方法B)、保持時間6.13分(M+H+) 396。
【０３０５】
実施例4
6-(4-メタンスルホニルベンジルオキシ)-2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン
DMF(2 mL)中の2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-オール(0.05 g；以下の実施例42を参照)、1-ブロモメチル-4-メタンスルホニルベンゼン(0.08 g)、炭酸セシウム(0.1 g)を、マイクロ波中、120℃で15分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させたところ、油が得られた。ジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。所望の画分を蒸発させたところ、淡黄色の固体として表題の化合物が得られた。
【０３０６】
1H NMR (CDCl3) δ 8.0-7.8 (m, 3H), 7.6 (d, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, 6H), 6.5 (s, 1H), 5.2 (d, 2H), 3.9-3.6 (m, 4H), 3.5 (m, 1H), 3.0 (s, 3H), 2.6 (s, 3H), 2.4 (m, 1H), 2.2 (m, 1H)。
【０３０７】
LCMS (方法A); 保持時間7.77分(M+H+) 473。
【０３０８】
実施例5
6-(4-メトキシベンジルオキシ)-2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン
2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-オール(0.05 g；以下の実施例42を参照)を、DMF(2 mL)中の水酸化ナトリウム(鉱物油中の60％分散物；0.035 g)と共に15分間攪拌した後、4-メトキシベンジルブロミド(0.12 g)を添加した。18時間後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させたところ、褐色の油が得られた。ジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。所望の画分を蒸発させたところ、クリーム状の固体として表題の化合物が得られた。
【０３０９】
1H NMR (CDCl3) δ 8.6 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, 8H), 6.8 (d, 2H), 6.2 (s, 1H), 5.1 (d, 2H), 4.1 (t, 1H), 3.9 (m, 2H), 3.8 (t, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 2.5 (m, 1H), 2.3 (m, 1H)。
【０３１０】
LCMS (方法A); 保持時間8.82分(M+H+) 425。
【０３１１】
実施例6
2-メチル-6-フェネチルオキシ-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリンヒドロクロリド
遊離塩基を、上記の実施例5に記載のものと同様の手順であるが、4-メトキシベンジルブロミドの代わりに(2-ブロモエチル)ベンゼンを用いて調製した。この遊離塩基をメタノール中のHCl(水溶液)で処理した後、溶媒を蒸発させることにより、表題の化合物(対応する塩酸塩)を得た。
【０３１２】
1H NMR (D6-DMSO) δ 13.8 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.4-7.2 (m, 10H), 6.7 (s, 1H), 4.4 (t, 2H), 4.4 -3.8 (m, 4H), 3.6 (m, 1H), 3.1 (t, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.5 (m, 1H), 2.2 (m, 1H)。
【０３１３】
LCMS (方法A); 保持時間9.1分(M+H+) 409。
【０３１４】
実施例7
2-メチル-6-(5-メチルイソキサゾール-3-イルメトキシ)-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリンヒドロクロリド
遊離塩基を、上記の実施例5に記載のものと同様の手順であるが、4-メトキシベンジルブロミドの代わりに3-ブロモメチル-5-メチルイソキサゾールを用いて調製した。この遊離塩基をメタノール中のHCl(水溶液)で処理した後、溶媒を蒸発させることにより、表題の化合物(対応する塩酸塩)を得た。
【０３１５】
1H NMR (D6-DMSO) δ 14.1 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.4 (m, 4H), 7.3 (t, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.4 (s, 1H), 5.4 (s, 2H), 4.4 -3.9 (m, 4H), 3.6 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.5 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.2 (m, 1H)。
【０３１６】
LCMS (方法A); 保持時間8.0分 (M+H+) 400。
【０３１７】
実施例8
4-(3-ベンジルピロリジン-1-イル)-2-メチル-6-フェノキシキノリンヒドロクロリド
2-エトキシエタノール(4 mL)中の4-クロロ-2-メチル-6-フェノキシキノリン(0.2 g；上記の調製物3を参照)および3-ベンジル-ピロリジン(0.3 g)を、マイクロ波中、200℃に20分間加熱した。混合物を1 N水酸化ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させた。残渣を調製的HPLCにより精製し、関連する画分を混合し、蒸発させたところ、透明な油が得られ、これを濃塩酸で酸性化した後、蒸発させた。エーテルにより磨砕したところ、白色固体として表題の化合物が得られた。
【０３１８】
1H NMR (D6-DMSO) δ 14.3 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.3 (t, 2H), 7.2 (m, 4H), 7.1 (d, 2H), 6.6 (s,1H), 3.8 (m, 3H), 3.5 (m, 1H), 2.8-2.5 (m, 6H), 2.0 (m, 1H), 1.7 (m, 1H)。
【０３１９】
LCMS (方法A); 保持時間9.02分(M+H+) 395。
【０３２０】
代替的調製においては、4-クロロ-2-メチル-6-フェノキシキノリン(1当量)および3-ベンジルピロリジン(1当量)を、3〜4当量の2,4,6-トリメチルピリジンの存在下、窒素雰囲気下で150〜170℃に加熱した。これにより遊離塩基として4-(3-ベンジルピロリジン-1-イル)-2-メチル-6-フェノキシキノリンが得られた。
【０３２１】
実施例9
4-[3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-1-イル]-2-メチル-6-フェノキシキノリンヒドロクロリド
表題の化合物を、上記の実施例8に記載のものと同様の手順であるが、3-ベンジルピロリジンの代わりに3-(4-メトキシフェニル)ピロリジンを用いて調製した。
【０３２２】
1H NMR (D6-DMSO) δ 14.1 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.4 (t, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.2 (t, 1H), 7.1 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 6.7 (s, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.9 (m, 2H), 3.8 (m, 4H), 3.5 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.4 (m, 1H), 2.1 (m, 1H)。
【０３２３】
LCMS (方法B); 保持時間8.2分(M+H+) 411。
【０３２４】
実施例10
4-[3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル]-2-メチル-6-フェノキシキノリンヒドロクロリド
表題の化合物を、上記の実施例8に記載のものと同様の手順であるが、3-ベンジルピロリジンの代わりに3-(4-クロロフェニル)ピロリジンを用いて調製した。
【０３２５】
1H NMR (D6-DMSO) δ 14.2 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.4 (m, 6H), 7.2 (t, 1H), 7.1 (d, 2H), 6.7 (s, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.9 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.4 (m, 1H), 2.1 (m, 1H)
LCMS (方法B); 保持時間8.9分(M+H+) 416。
【０３２６】
実施例11
[1-(2-メチル-6-フェノキシキノリン-4-イル)ピロリジン-3-イル]フェニルアミン
1-(2-メチル-6-フェノキシキノリン-4-イル)ピロリジン-3-イルアミン(0.107 g；以下の実施例43を参照)、ブロモベンゼン(0.058 g)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-ジメチルアミノビフェニル(0.023 g)、トリス-(ジベンジルイデンアセトン)ジパラジウム(0.03 g)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.044 g)およびトルエン(3 mL)を、マイクロ波中、150℃で20分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させたところ、褐色の油が得られた。ジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。所望の画分を蒸発させた後、エーテルで磨砕したところ、白色固体として表題の化合物が得られた。
【０３２７】
1H NMR (CDCl3) δ 7.8 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, 3H), 7.2 (t, 2H), 7.1 (t, 1H), 7.0 (d, 2H), 6.8 (t, 1H), 6.6 (d, 2H), 6.4 (s, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.9 (q, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.3 (m, 1H), 2.1 (m, 1H)。
【０３２８】
LCMS (方法A); 保持時間8.4分(M+H+) 396。
【０３２９】
実施例12
N-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]ベンズアミドヒドロクロリド
2-メチル-6-アミノ-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン(0.07 g；以下の実施例45を参照)およびジイソプロピルアミン(0.065 g)を、ジクロロメタン(3 mL)中で攪拌した。反応混合物を1 N水酸化ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させたところ、褐色の油が得られた。ジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。所望の画分を濃縮した後、塩酸を添加し、サンプルを乾燥するまで蒸発させた。エーテルで磨砕したところ、白色固体として表題の化合物(0.03 g)が得られた。
【０３３０】
1H NMR (D6-DMSO) δ 13.95 (s, 1H), 10.8 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.0 (m, 3H), 7.6 (m, 3H), 7.4 (m, 4H), 7.3 (t, 1H), 6.8 (s, 1H), 3.8-4-4 (m, 4H), 3.7 (m, 1H),  2.6 (s, 3H), 2.1 (m, 1H)。
【０３３１】
LCMS (方法B); 保持時間7.75分(M+H+) 408。
【０３３２】
実施例13
N-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]-2-フェニルアセトアミド
表題の化合物を、上記の実施例12に記載のものと同様の手順であるが、塩化ベンゾイルの代わりに塩化フェニルアセチルを用いて調製した。また、最終生成物を塩酸塩に変換しなかった。
【０３３３】
1H NMR (CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.2-7.5 (m, 11H), 7.1 (d, 1H), 6.4 (s, 1H),  4.0 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 3.8 (s, 2H), 3.7 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.5 (m, 1H), 2.1 (m, 1H)。
【０３３４】
LCMS (方法A); 保持時間8.32分(M+H+) 422。
【０３３５】
実施例14
4-クロロ-N-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン6-イル]ベンズアミドヒドロクロリド
表題の化合物を、上記の実施例12に記載のものと同様の手順であるが、塩化ベンゾイルの代わりに4-クロロベンゾイルクロリドを用いて調製した。
【０３３６】
1H NMR (D6-DMSO) δ 10.6 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.1 (d, 2H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.4 (m, 4H), 7.3 (t, 1H), 6.7 (s, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 4.0 (t, 1H), 3.7 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.5 (m, 1H), 2.2 (m, 1H)。
【０３３７】
LCMS (方法B); 保持時間8.50分(M+H+) 442。
【０３３８】
実施例15
4-メトキシ-N-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]ベンズアミド
表題の化合物を、上記の実施例12に記載のものと同様の手順であるが、塩化ベンゾイルの代わりに4-メトキシベンゾイルクロリドを用いて調製した。最終生成物を遊離塩基として単離した。
【０３３９】
1H NMR (D6-DMSO) δ 10.6 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.0 (m, 3H), 7.7 (d, 1H), 7.4 (m, 4H), 7.3 (t, 1H), 7.1 (d, 2H), 6.5 (s, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.7  (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.4 (m, 1H), 2.2 (m, 1H)。
【０３４０】
LCMS (方法A); 保持時間8.30分(M+H+) 438。
【０３４１】
実施例16
2-メチル-N-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]ベンズアミド
表題の化合物を、上記の実施例12に記載のものと同様の手順であるが、塩化ベンゾイルの代わりに2-メチルベンゾイルクロリドを用いて調製した。最終生成物を遊離塩基として単離した。
【０３４２】
1H NMR (D6-DMSO) δ 10.5 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.4-7.2 (m, 9H),  6.5 (s, 1H), 3.9 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.5  (m, 1H), 2.6 (s, 3H),  2.3 (m, 4H), 2.2 (m, 1H)。
【０３４３】
LCMS (方法B); 保持時間8.14分(M+H+) 422。
【０３４４】
実施例17
ピラジン-2-カルボン酸[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アミドヒドロクロリド
2-メチル-6-アミノ-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン(0.07 g；以下の実施例45を参照)、2-ピラジンカルボン酸(0.037 g)、HATU (0.113 g)およびジイソプロピルアミン(0.116 g)を、N,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)中で15時間攪拌した。反応混合物を1 N水酸化ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させたところ、褐色の油が得られた。ジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。所望の画分を濃縮した後、塩酸を添加し、サンプルを乾燥するまで蒸発させた。エーテルで磨砕したところ、白色固体(0.045 g)として表題の化合物が得られた。
【０３４５】
1H NMR (D6-DMSO) δ 11.0 (s, 1H), 9.4 (s, 1H), 8.95 (m, 2H), 8.9 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.4 (m, 4H), 7.3 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 2.4 (m, 1H), 2.1 (m, 1H)。
【０３４６】
LCMS (方法A); 保持時間7.39分(M+H+) 410。
【０３４７】
実施例18
1H-ピラゾール-4-カルボン酸[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アミドヒドロクロリド
表題の化合物を、上記の実施例17に記載のものと同様の手順であるが、2-ピラジンカルボン酸の代わりに4-ピラゾールカルボン酸を用いて調製した。
【０３４８】
1H NMR (D6-DMSO) δ 13.8 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.4 (m, 4H), 7.3 (t, 1H), 6.6 (s, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.5 (m, 1H), 2.2 (m, 1H)。
【０３４９】
LCMS (方法B); 保持時間6.40分(M+H+) 398。
【０３５０】
実施例19
フラン-2-カルボン酸[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アミドヒドロクロリド
表題の化合物を、上記の実施例17に記載のものと同様の手順であるが、2-ピラジンカルボン酸の代わりに2-フロ酸を用いて調製した。
【０３５１】
1H NMR (D6-DMSO) δ 13.7 (s, 1H), 10.6 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.4 (m, 4H), 7.3 (t, 1H), 7.1 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 4.4-3.8 (m, 4H), 3.7 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.5 (m, 1H), 2.2 (m, 1H)。
【０３５２】
LCMS (方法A);保持時間7.64分(M+H+) 398。
【０３５３】
実施例20
N-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]ニコチンアミドヒドロクロリド
表題の化合物を、上記の実施例17に記載のものと同様の手順であるが、2-ピラジンカルボン酸の代わりにニコチン酸を用いて調製した。
【０３５４】
1H NMR (D6-DMSO) δ 14.0 (s, 1H), 11.1 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.8 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.4 (m, 4H), 7.3 (t, 1H), 6.8 (s, 1H), 4.4-3.8 (m, 4H), 2.6 (s, 3H), 2.5 (m, 1H), 2.2 (m, 1H)。
【０３５５】
LCMS (方法B); 保持時間6.74分(M+H+) 409。
【０３５６】
実施例21
3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アミドヒドロクロリド
表題の化合物を、上記の実施例17に記載のものと同様の手順であるが、2-ピラジンカルボン酸の代わりに1-メチル-5-イミダゾールカルボン酸を用いて調製した。
【０３５７】
1H NMR (D6-DMSO) δ 13.8 (s, 1H), 10.5  (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.8 (m, 3H), 7.5-7.4 (m, 4H), 7.4 (t, 1H), 6.6 (s, 1H), 4.4-3.8 (m, 4H), 3.8 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.5 (m, 1H), 2.2 (m, 1H)。
【０３５８】
LCMS (方法B); 保持時間5.63分(M+H+) 412。
【０３５９】
実施例22
5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)-キノリン-6-イル]アミドヒドロクロリド
表題の化合物を、上記の実施例17に記載のものと同様の手順であるが、2-ピラジンカルボン酸の代わりに5-メチル-3-ピラゾールカルボン酸を用いて調製した。
【０３６０】
1H NMR (D6-DMSO) δ 13.8 (s, 1H), 10.6 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.5-7.4 (m, 4H), 7.3 (t, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.6 (s, 1H), 4.4-3.4 (m, 5H), 2.6 (s, 3H), 2.5 (m, 1H), 2.3 (m, 4H)。
【０３６１】
LCMS (方法B); 保持時間7.19分(M+H+) 412。
【０３６２】
実施例23
ピリダジン-4-カルボン酸[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アミドヒドロクロリド
表題の化合物を、上記の実施例17に記載のものと同様の手順であるが、2-ピラジンカルボン酸の代わりにピリダジン-4-カルボン酸を用いて調製した。
【０３６３】
1H NMR (D6-DMSO) δ 13.8 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), 9.7 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.5-7.4 (m, 4H), 7.3 (t, 1H), 6.8 (s, 1H), 4.4-3.8 (m, 4H), 3.6 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.2 (m, 1H)。
【０３６４】
LCMS (方法B); 保持時間6.52分(M+H+) 410。
【０３６５】
実施例24
2-(4-メトキシフェニル)-N-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アセトアミド
表題の化合物を、上記の実施例17に記載のものと同様の手順であるが、2-ピラジンカルボン酸の代わりに4-メトキシフェニル酢酸を用いて調製した。
【０３６６】
1H NMR (CDCl3) δ 10.4 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.4-7.2 (m, 6H), 6.8 (d, 2H), 6.5 (s, 1H),  3.9 (m, 2H), 3.7 (m, 5H), 3.5 (m, 3H), 2.6 (s, 3H), 2.5 (m, 1H), 2.1 (m, 1H)。
【０３６７】
LCMS (方法A); 保持時間8.15分(M+H+) 452。
【０３６８】
実施例25
2-(4-クロロフェニル)-N-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アセトアミド
表題の化合物を、上記の実施例17に記載のものと同様の手順であるが、2-ピラジンカルボン酸の代わりに4-クロロフェニル酢酸を用いて調製した。
【０３６９】
1H NMR (CDCl3) δ 10.4 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.7 (s, 2H), 7.4-7.3 (m, 8H), 7.3 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 3.9 (m, 2H), 3.7 (m, 4H), 3.5 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.4 (m, 1H), 2.1 (m, 1H)。
【０３７０】
LCMS (方法A); 保持時間8.73分(M+H+) 456。
【０３７１】
実施例26
3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-カルボン酸[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アミンヒドロクロリド
表題の化合物を、上記の実施例17に記載のものと同様の手順であるが、2-ピラジンカルボン酸の代わりに3,5-ジメチルイソキサゾール-4-カルボン酸を用いて調製した。
【０３７２】
1H NMR (D6-DMSO) δ 13.5 (s, 1H), 10.5 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.4-7.3 (m, 4H), 7.3 (t, 1H), 6.7 (s, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.9 (m, 1H),  3.6 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.3 (m, 1H)。
【０３７３】
LCMS (方法B); 保持時間7.42分(M+H+) 427。
【０３７４】
実施例27
2-(3-メチル-イソキサゾール-5-イル)-N-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アセトアミドヒドロクロリド
表題の化合物を、上記の実施例17に記載のものと同様の手順であるが、2-ピラジンカルボン酸の代わりに3-メチル-5-イソキサゾール酢酸を用いて調製した。
【０３７５】
1H NMR (D6-DMSO) δ 13.7 (s, 1H), 10.9 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.4-7.3 (m, 4H), 7.3 (t, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.3 (s, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.9 (m, 1H),  3.6 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.2 (m, 4H)。
【０３７６】
LCMS (方法A); 保持時間7.30分(M+H+) 427。
【０３７７】
実施例28
N-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
2-メチル-6-アミノ-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン(0.07 g；以下の実施例45を参照)、ベンゼンスルホニルクロリド(0.041 g)およびピリジン(0.04 g)を、ジクロロメタン(4 mL)中で攪拌した。反応混合物を、1 N水酸化ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させたところ、褐色の油が得られた。ジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより残渣を精製した。所望の画分を濃縮し、塩酸を添加し、サンプルを乾燥するまで蒸発させた。エーテルで磨砕したところ、白色固体として表題の化合物(0.035 g)が得られた。
【０３７８】
1H NMR (D6-DMSO) δ 10.5 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (t, 1H),  7.4-7.3 (m, 9H), 6.5 (s, 1H), 3.8-3.4 (m, 5H), 2.4 (s, 3H), 2.4 (m, 1H), 2.1 (m, 1H)。
【０３７９】
LCMS (方法B); 保持時間7.53分(M+H+) 444。
【０３８０】
実施例29
ベンジル-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アミン
2-エトキシエタノール(1 mL)中のベンジル-(4-クロロ-2-メチルキノリン-6-イル)アミン(0.041 g；上記の調製物4を参照)および3-フェニルピロリジンを、マイクロ波中、240℃に10分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させた。ジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。所望の画分を濃縮し、サンプルを乾燥するまで蒸発させた。エーテルで磨砕したところ、表題の化合物が得られた。
【０３８１】
1H NMR (CDCl3) δ 7.8 (d, 1H), 7.4-7.2 (m, 11H), 7.1 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.4 (s, 1H), 4.4 (s, 2H), 3.7 (t, 1H), 3.6-3.3 (m, 4H), 2.6 (s, 3H), 2.3 (m, 1H), 2.1 (m, 1H)。
【０３８２】
LCMS (方法A); 保持時間 8.9 分 (M+H+) 394。
【０３８３】
実施例30
(R-またはS-)ベンジル-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アミン
ベンジル-[2-メチル-4-(3-フェニル-ピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アミン(上記の実施例29を参照)を、0.1％蟻酸を含むアセトニトリル／水の勾配で溶出するキラルHPLCにより精製した。実施例30の表題の化合物はカラムから最初に溶出した。溶媒を関連サンプルから除去したところ、黄色の粉末として分離したエナンチオマーが得られた。
【０３８４】
1H NMR (CDCl3) δ 7.8 (d, 1H), 7.4-7.2 (m, 11H), 7.1 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.4 (s, 1H), 4.4 (s, 2H), 3.7 (t, 1H), 3.6-3.3 (m, 4H), 2.6 (s, 3H), 2.3 (m, 1H), 2.1 (m, 1H)。
【０３８５】
LCMS (方法A); 保持時間8.6分(M+H+) 394。
【０３８６】
実施例31
(S-またはR-)ベンジル-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アミン
実施例31の表題の化合物を、上記の実施例30に概略された手順に従って調製し、第2の化合物をカラムから抽出させた。溶媒を関連サンプルから除去したところ、黄色の粉末として分離したエナンチオマーが得られた。
【０３８７】
1H NMR (CDCl3) δ 7.9 (d, 1H), 7.4-7.2 (m, 11H) 7.1 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.4 (s, 1H), 4.4 (s, 2H), 3.7 (t, 1H), 3.6-3.3 (m, 4H), 2.6 (s, 3H), 2.3 (m, 1H), 2.1 (m, 1H)。
【０３８８】
LCMS (方法A); 保持時間8.8分 (M+H+) 394。
【０３８９】
実施例32
(4-メトキシベンジル)-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アミン
1,2-ジクロロエタン(5 mL)中の2-メチル-6-アミノ-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン(0.08 g；以下の実施例45を参照)、4-メトキシベンズアルデヒド(0.071 g)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.165 g)および酢酸(0.05 mL)を、4時間還流させた。反応混合物を1 N水酸化ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させた。ジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。所望の画分を濃縮し、サンプルを乾燥するまで蒸発させた。エーテルで磨砕したところ、白色粉末として表題の化合物(0.01 g)が得られた。
【０３９０】
1H NMR (CDCl3) δ 7.8 (d, 1H), 7.4-7.2 (m, 7H), 7.1 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 6.4 (s, 1H), 4.4 (s, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.7-3.4 (m, 4H), 2.6 (s, 3H), 2.3 (m, 1H), 2.1 (m, 1H)。
【０３９１】
LCMS (方法B); 保持時間8.42分(M+H+) 424。
【０３９２】
実施例33
4-{[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イルアミノ]メチル}ベンゾニトリル
表題の化合物を、上記の実施例32に記載のものと同様の手順であるが、2-ピラジンカルボン酸の代わりに4-シアノベンズアルデヒドを用いて調製した。
【０３９３】
1H NMR (D6-DMSO) δ 7.6-7.5 (m, 4H), 7.4 (t, 2H), 7.3-7.2 (m, 3H), 7.1 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.6 (t, 1H), 6.4 (s, 1H), 4.4 (m, 2H), 3.6-3.2 (5H) 2.4 (s, 3H),  2.2 (m, 1H), 2.1 (m, 1H)。
【０３９４】
LCMS (方法A); 保持時間8.23分(M+H+) 419。
【０３９５】
実施例34
1-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]ピロリジン-2-オン
2-エトキシエタノール中の1-(4-クロロ-2-メチルキノリン-6-イル)ピロリジン-2-オン(0.2 g；上記の調製物6を参照)および3-フェニルピロリジン(0.282 g)を、マイクロ波中、250℃で20分間加熱した。反応混合物を1 N水酸化ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させた。エーテルで磨砕したところ、白色粉末として表題の化合物(0.08 g)が得られた。
【０３９６】
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.6 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.4-7.3 (m, 4H), 7.2 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 3.9 (m, 4H), 3.7 (t, 2H), 3.5 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.1 (m, 1H)。
【０３９７】
LCMS (方法B); 保持時間6.7分(M+H+) 372。
【０３９８】
実施例35
N-[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]-3-フェニルプロピオンアミド
表題の化合物を、上記の実施例12に記載のものと同様の手順であるが、塩化ベンゾイルの代わりに3-フェニルプロピオイルクロリドを用いて調製した。最終生成物を遊離塩基として単離した。
【０３９９】
1H NMR (D6-DMSO) δ 10.4 (s, 1H), 10.1 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.7 (s, 2H), 7.4-7.1 (m, 9H), 6.5 (s, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 2.8 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.5 (s(3H), 2.4 (m, 1H), 2.2 (m, 1H)。
【０４００】
LCMS (方法B); 保持時間8.18分(M+H+) 436。
【０４０１】
実施例36
5-メチル-イソキサゾール-3-カルボン酸[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)-キノリン-6-イル]アミド
表題の化合物を、上記の実施例17に記載のものと同様の手順であるが、2-ピラジンカルボン酸の代わりに5-メチル-3-イソキサゾールカルボン酸を用いて調製した。最終生成物を遊離塩基として単離した。
【０４０２】
1H NMR (D6-DMSO) δ 10.7 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.5-7.3 (m, 4H), 7.3 (m, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.5 (s, 1H), 3.9 (m, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.5 (m, 1H), 2.5 (m, 6H), 2.4 (m, 1H), 2.2 (m, 1H)。
【０４０３】
LCMS (方法A); 保持時間7.90分(M+H+) 413。
【０４０４】
実施例37
ピリジン-2-カルボン酸[2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル]アミドヒドロクロリド
表題の化合物を、上記の実施例17に記載のものと同様の手順であるが、2-ピラジンカルボン酸の代わりにピリジン-2-カルボン酸を用いて調製した。
【０４０５】
1H NMR (D6-DMSO) δ 14.0 (s, 1H), 11.3 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.9 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.1 (t, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.5-7.4 (m, 4H), 7.3 (t, 1H), 6.7 (s, 1H), 4.4-4.0 (m, 4H), 3.6 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.2 (m, 1H)。
【０４０６】
LCMS (方法A); 保持時間7.95分(M+H+) 409。
【０４０７】
実施例38
N-[4-(3-ベンジルピロリジン-1-イル)-2-メチルキノリン-6-イル]ベンズアミド
表題の化合物を、上記の実施例1に記載のものと同様の手順であるが、4,6-ジクロロ-2-メチルキノリンの代わりにN-(4-クロロ-2-メチルキノリン-6-イル)ベンズアミド(上記の調製物5を参照)および3-フェニルピロリジンの代わりに3-ベンジルピロリジンを用いて調製した。
【０４０８】
1H NMR (D6-DMSO) δ 10.5 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.9 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.5-7.4 (m, 3H), 7.3 (m, 4H), 7.2 (m, 1H), 6.4 (s, 1H), 3.8 (m, 3H), 3.5 (t, 1H), 2.8  (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.1 (m, 1H), 1.7 (m, 1H)。
【０４０９】
LCMS (方法B); 保持時間8.19分(M+H+) 422。
【０４１０】
代替的な調製においては、N-(4-クロロ-2-メチルキノリン-6-イル)ベンズアミド(1当量)および3-ベンジルピロリジン(1当量)を一緒に、3〜4当量の2,4,6-トリメチルピリジンの存在下、窒素雰囲気下で150〜170℃に加熱することにより、表題の化合物を取得した。
【０４１１】
実施例39
2-メチル-6-フェノキシ-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリンヒドロクロリド
表題の化合物を、上記の実施例8に記載のものと同様の手順であるが、3-ベンジルピロリジンの代わりに3-フェニルピロリジンを用いて調製した。
【０４１２】
1H NMR (D6-DMSO) δ 14.0 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.4-7.2 (m, 7H), 7.2 (t, 1H), 7.1 (d, 2H), 6.7 (s, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.9 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.5 (m, 1H), 2.1 (m, 1H)。
【０４１３】
LCMS (方法B); 保持時間8.7分(M+H+) 381。
【０４１４】
実施例40
実施例8の表題の化合物の遊離塩形態を、以下の条件下で分析的キラルHPLCにかけた：
カラム：250 x 4.6 mm Chiralpak(商標)IB 5μm
移動相：ヘプタン／イソプロパノール／ジエチルアミン 70/30/0.1
流速：1 mL/分
検出：UV 250 nm
温度：25℃。
【０４１５】
分析的HPLCにより、2つの主要生成物が示された：
(a)保持時間7.59分(全曲線下面積の49.63％)；および
(b)保持時間12.94分(全曲線下面積の50.30％)。
【０４１６】
この情報を用いて、100 mgの実施例8の表題の化合物の遊離塩形態を、以下の条件下で調製的HPLCにかけた：
カラム：250 x 4.6 mm Chiralpak(商標)IB 5μm
移動相：ヘプタン／イソプロパノール／ジエチルアミン 70/30/0.1
流速：20 mL/分
検出：UV 250 nm
温度：25℃。
【０４１７】
第1および第2に溶出する生成物(エナンチオマー)を別々に回収し、
(a)40.5 mgの第1に溶出するエナンチオマー(保持時間7.6分)；および
(b)41.4 mgの第2に溶出するエナンチオマー(保持時間12.9分)
を得た。
【０４１８】
(a)4-((R-またはS-)-3-ベンジルピロリジン-1-イル)-2-メチル-6-フェノキシキノリン
第1に溶出するエナンチオマー。
【０４１９】
分析的HPLC(上記に示された分析的キラルHPLCに関する条件下)によるこの生成物の分析により、以下のことが示された：
生成物：保持時間7.51分(全曲線下面積の99.96％)；
少量の不純物：保持時間6.48分(全曲線下面積の0.03％)；
算出されたエナンチオマー：99.5％を超える過剰量；
1H NMR：ラセミ体と同一のスペクトル(上記の実施例8を参照)。
【０４２０】
(b)4-((S-またはR-)-3-ベンジルピロリジン-1-イル)-2-メチル-6-フェノキシキノリン
第1に溶出するエナンチオマー。
【０４２１】
分析的HPLC(上記に示された分析的キラルHPLCに関する条件下)によるこの生成物の分析により、以下のことが示された：
生成物：保持時間12.86分(全曲線下面積の99.95％)；
少量の不純物：保持時間7.18分(全曲線下面積の0.05％)；
算出されたエナンチオマー：99.5％を超える過剰量；
1H NMR：ラセミ体と同一のスペクトル(上記の実施例8を参照)。
【０４２２】
実施例41
実施例9の表題の化合物の遊離塩形態を、以下の条件下で分析的キラルHPLCにかけた：
カラム：250 x 4.6 mm Chiralpak(商標)IB 5μm
移動相：ヘプタン／イソプロパノール／ジエチルアミン 70/30/0.1
流速：1 mL/分
検出：UV 280 nm
温度：25℃。
【０４２３】
分析的HPLCにより、2つの生成物：
(a)保持時間8.63分(全曲線下面積の50.58％)；および
(b)保持時間10.42分(全曲線下面積の49.42％)
が示された。
【０４２４】
この情報を用いて、100 mgの実施例9の表題の化合物の遊離塩形態を、以下の条件下で調製的HPLCにかけた：
カラム：250 x 30 mm Chiralpak(商標)AD-H 5μm
移動相：ヘプタン／イソプロパノール／ジエチルアミン 70/30/0.1
流速：42.5 mL/分
検出：UV 250 nm
温度：25℃。
【０４２５】
第1および第2に溶出する生成物(エナンチオマー)を別々に回収し、
(a)50.1 mgの第1に溶出するエナンチオマー(保持時間8.6分)；および
(b)50.3 mgの第2に溶出するエナンチオマー(保持時間10.4分)
を得た。
【０４２６】
(a)4-[(R-またはS-)-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-1-イル]-2-メチル-6-フェノキシキノリン
第1に溶出するエナンチオマー。
【０４２７】
分析的HPLC(上記に示された分析的キラルHPLCに関する条件下)によるこの生成物の分析により、以下のことが示された：
生成物：保持時間8.50分(全曲線下面積の100.00％)；
算出されたエナンチオマー：99.5％を超える過剰量；
1H NMR：ラセミ体と同一のスペクトル(上記の実施例9を参照)。
【０４２８】
(b)4-[(S-またはR-)-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-1-イル]-2-メチル-6-フェノキシキノリン
第2に溶出するエナンチオマー。
【０４２９】
分析的HPLC(上記に示された分析的キラルHPLCに関する条件下)によるこの生成物の分析により、以下のことが示された：
生成物：保持時間10.38分(全曲線下面積の100.00％)；
算出されたエナンチオマー：99.5％を超える過剰量；
1H NMR：ラセミ体と同一のスペクトル(上記の実施例9を参照)。
【０４３０】
実施例42
実施例22の表題の化合物の遊離塩形態を、以下の条件下で分析的キラルHPLCにかけた：
カラム：250 x 4.6 mm Chiralpak(商標)IA 5μm
移動相：ヘプタン／エタノール／エチレンジアミン 70/30/0.1
流速：1 mL/分
検出：UV 280 nm
温度：25℃。
【０４３１】
分析的HPLCにより、2つの生成物：
(a)保持時間10.47分(全曲線下面積の50.20％)；および
(b)保持時間14.15分(全曲線下面積の49.80％)
が示された。
【０４３２】
この情報を用いて、100 mgの実施例22の表題の化合物の遊離塩形態を、以下の条件下で調製的HPLCにかけた：
カラム：250 x 20 mm Chiralpak(商標)IA 5μm
移動相：ヘプタン／エタノール／ジエチルアミン 80/20/0.1
流速：20 mL/分
検出：UV 290 nm
温度：25℃。
【０４３３】
第1および第2に溶出する生成物(エナンチオマー)を別々に回収し、
(a)52.1 mgの第1に溶出するエナンチオマー(保持時間10.5分)；および
(b)44.0 mgの第2に溶出するエナンチオマー(保持時間14.1分)
を得た。
【０４３４】
(a)5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-メチル-4-((R-またはS-)-3-フェニル-ピロリジン-1-イル)-キノリン-6-イル]アミド
第1に溶出するエナンチオマー。
【０４３５】
分析的HPLC(上記に示された分析的キラルHPLCに関する条件下)によるこの生成物の分析により、以下のことが示された：
生成物：保持時間10.44分(全曲線下面積の99.95％)；
少量の不純物：保持時間14.30分(全曲線下面積の0.05％)；
算出されたエナンチオマー：99.5％を超える過剰量；
1H NMR：ラセミ体と同一のスペクトル(上記の実施例22を参照)。
【０４３６】
(b)5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-メチル-4-((S-またはR-)-3-フェニル-ピロリジン-1-イル)-キノリン-6-イル]アミド
第2に溶出するエナンチオマー。
【０４３７】
分析的HPLC(上記に示された分析的キラルHPLCに関する条件下)によるこの生成物の分析により、以下のことが示された：
生成物：保持時間14.04分(全曲線下面積の99.95％)；
少量の不純物：保持時間10.62分(全曲線下面積の0.05％)；
算出されたエナンチオマー：99.5％を超える過剰量；
1H NMR：ラセミ体と同一のスペクトル(上記の実施例22を参照)。
【０４３８】
実施例43
実施例38の表題の化合物を、以下の条件下で分析的キラルHPLCにかけた：
カラム：250 x 4.6 mm Chiralpak(商標)IC 5μm
移動相：ヘプタン／イソプロパノール／エチレンジアミン 75/25/0.1
流速：1 mL/分
検出：UV 280 nm
温度：25℃。
【０４３９】
分析的HPLCにより、2つの生成物：
(a)保持時間14.28分(全曲線下面積の49.52％)；および
(b)保持時間17.56分(全曲線下面積の50.48％)
が示された。
【０４４０】
この情報を用いて、100 mgの実施例38の表題の化合物を、以下の条件下で調製的HPLCにかけた：
カラム：250 x 50 mm Chiralpak(商標)IC 5μm
移動相：ヘプタン／イソプロパノール／ジエチルアミン 75/25/0.1
流速：100 mL/分
検出：UV 250 nm
温度：25℃。
【０４４１】
第1および第2に溶出する生成物(エナンチオマー)を別々に回収し、
(a)44.8 mgの第1に溶出するエナンチオマー(保持時間14.3分)；および
(b)43.4 mgの第2に溶出するエナンチオマー(保持時間17.6分)
を得た。
【０４４２】
(a)N-[4-((R-またはS-)-3-ベンジルピロリジン-1-イル)-2-メチルキノリン-6-イル]ベンズアミド
第1に溶出するエナンチオマー。
【０４４３】
分析的HPLC(上記に示された分析的キラルHPLCに関する条件下)によるこの生成物の分析により、以下のことが示された：
生成物：保持時間14.16分(全曲線下面積の100.00％)；
算出されたエナンチオマー：99.5％を超える過剰量；
1H NMR：ラセミ体と同一のスペクトル(上記の実施例38を参照)。
【０４４４】
(b)N-[4-((S-またはR-)-3-ベンジルピロリジン-1-イル)-2-メチルキノリン-6-イル]ベンズアミド
第2に溶出するエナンチオマー。
【０４４５】
分析的HPLC(上記に示された分析的キラルHPLCに関する条件下)によるこの生成物の分析により、以下のことが示された：
生成物：保持時間17.52分(全曲線下面積の99.85％)；
少量の不純物：保持時間14.40分(全曲線下面積の0.15％)；
算出されたエナンチオマー：99.5％を超える過剰量；
1H NMR：ラセミ体と同一のスペクトル(上記の実施例38を参照)。
【０４４６】
実施例44
2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン-6-オール
エタノール(8 mL)中の6-ベンジルオキシ-2-メチル-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン(0.3 g；上記の実施例2を参照)および炭素上のパラジウム(10％；0.2 g)を、水素下で3時間攪拌した。混合物を濾過した後、濃縮したところ、黄色の油として表題の化合物が得られ、これをさらに精製することなく用いた。
【０４４７】
実施例45
1-(2-メチル-6-フェノキシキノリン-4-イル)ピロリジン-3-イルアミン
(i)[1-(2-メチル-6-フェノキシキノリン-4-イル)-ピロリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
副題の化合物を、上記の実施例8に記載のものと同様の手順であるが、3-ベンジルピロリジンの代わりに3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)ピロリジンを用いて調製した。生成物を次の工程において直接用いた。
【０４４８】
(ii)1-(2-メチル-6-フェノキシキノリン-4-イル)ピロリジン-3-イルアミン
上記の工程(i)からの生成物を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸(1:1)で処理し、蒸発させたところ、橙色の油として表題の化合物が得られ、これをさらに精製することなく用いた。
【０４４９】
実施例46
2-メチル-6-アミノ-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン
エタノール(10 mL)およびジクロロメタン(4 mL)中の2-メチル-6-ニトロ-4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)キノリン(0.29 g；上記の調製物7を参照)および炭素上のパラジウム(10％、0.2 g)を、水素雰囲気下で3時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮したところ、濃い黄色の油として表題の化合物が得られ、これをさらに精製することなく用いた。
【０４５０】
実施例47
上記の実施例1〜46の化合物は、上記の生物学的試験において活性を有することがわかった。決定された生物学的活性は、対数増殖期、静止期および／または持続期の細菌型、黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、凝固酵素陰性ブドウ球菌(CNS)、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクチア、腸球菌、大腸菌、カンジダ・アルビカンス、プロピオニバクテリウム・アクネスおよびマイコバクテリウム・ツベルクロシスに対する、0.5を超える(例えば、3を超える)、20、10または5μg/mLの試験化合物での対数殺傷を含んでいた。
【０４５１】
実際、以下の化合物は、示された活性を有していた。
【０４５２】
(a)実施例6の化合物は、5μg/mLの試験化合物での静止期の細菌、黄色ブドウ球菌に対して試験した場合、6.16の対数殺傷を示した。
【０４５３】
(b)実施例8の化合物は、10μg/mLの試験化合物で試験した場合、
(i)メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、静止期の細菌に対して6.34の対数殺傷；
(ii)ストレプトコッカス・アガラクチア、静止期の細菌に対して0.97の対数殺傷；
(iii)静止期のカンジダ・アルビカンスに対して3.70の対数殺傷；ならびに
(iv)それぞれ、静止期および持続期のマイコバクテリウム・ツベルクロリスに対して5.76および2.26の対数殺傷、
を示した。
【０４５４】
(c)実施例9の化合物は、20μg/mlの試験化合物で化膿連鎖球菌、静止期の細菌に対して試験した場合、6.42の対数殺傷を示した。
【０４５５】
(d)実施例22の化合物は、5μg/mLの試験化合物で試験した場合、
(i)凝固酵素陰性ブドウ球菌、静止期の細菌に対して5.99の対数殺傷；および
(ii)腸細菌、静止期の細菌に対して3.22の対数殺傷、
を示した。
【０４５６】
(e)実施例39の化合物は、10μg/mLの試験化合物で試験した場合、
(i)肺炎連鎖球菌、静止期の細菌に対して7.32の対数殺傷；
(ii)大腸菌K12、静止期の細菌に対して6.80の対数殺傷；および
(iii)プロピオニバクテリウム・アクネス、静止期の細菌に対して6.34の対数殺傷、
を示した。
【０４５７】
(f)実施例40の両方のエナンチオマー、ならびに実施例43の両方のエナンチオマーは、20μg/mLの試験化合物で試験した場合、
(i)黄色ブドウ球菌、静止期の細菌に対して6.26の対数殺傷；
(ii)MRSA、静止期の細菌に対して6.22の対数殺傷；および
(iii)静止期のカンジダ・アルビカンスに対して6.27の対数殺傷、
を示した。
【０４５８】
(g)実施例41の両方のエナンチオマー、ならびに実施例42の両方のエナンチオマーは、5μg/mLの試験化合物で試験した場合、
(i)黄色ブドウ球菌の静止期の細菌に対して6.26の対数殺傷；および
(ii)MRSA、静止期の細菌に対して6.22の対数殺傷、
を示した。
【０４５９】
省略形
br＝ブロード(NMRに関する)
d＝ダブレット(NMRに関する)
DCC＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE＝1,2-ジクロロエタン
DCM＝ジクロロメタン
DEAD＝ジエチルアゾジカルボキシレート
DIPEA＝ジイソプロピルエチルアミン
DMAP＝4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン
DMF＝ジメチルホルムアミド
DMSO＝ジメチルスルホキシド
EDC＝1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド
EDTA＝エチレンジアミン四酢酸
HATU=O-(アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N''-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
HBTU＝[N,N,N',N'-テトラメチル-O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロリン酸]
HEC＝ヒドロキシエチルセルロース
HOAt＝1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt＝1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOSu＝N-ヒドロキシスクシンイミド
HPLC＝高速液体クロマトグラフィー
LC＝液体クロマトグラフィー
m＝マルチプレット(NMRに関する)
MBC＝最小殺菌濃度
Me＝メチル
min.＝分
MIC＝最小阻害濃度
MS＝質量スペクトル
NMR＝核磁気共鳴
PyBOP＝(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸
q＝カルテット(NMRに関する)
s＝シングレット(NMRに関する)
t＝トリプレット(NMRに関する)
TBTU＝[N,N,N',N'-テトラメチル-O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムテトラフルオロホウ酸]
TEA＝トリエチルアミン
接頭辞n-、s-、i-、t-およびtert-は、その通常の意味：ノーマル、第2、イソ、および第4を有する。
【図１】
0005474768.tif 000025
【図２】
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【図３】
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