(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
生菌剤１００重量部に対して賦形剤として結晶セルロース・軽質無水ケイ酸結合体３００〜８０００重量部およびこの賦形剤に対して乾燥酵母３００〜８０００重量部を含み、前記賦形剤と前記乾燥酵母の割合が３：１〜１：１である混合粉末を直接打錠法により打錠圧５００〜７５０ｋｇ／ｃｍ2で成形して硬度が５〜１５ｋｇｆであることを特徴とする錠剤。
【請求項２】
消化酵素剤１００重量部に対して賦形剤として結晶セルロース・軽質無水ケイ酸結合体３００〜２０００重量部およびこの賦形剤に対して乾燥酵母２００〜１０００重量部を含み、前記賦形剤と前記乾燥酵母の割合が３：１〜１：１である混合粉末を直接打錠法により打錠圧５００〜７５０ｋｇ／ｃｍ2で成形して硬度が５〜１５ｋｇｆであることを特徴とする錠剤。
【請求項３】
生菌剤１００重量部および消化酵素剤１００重量部に対して賦形剤として結晶セルロース・軽質無水ケイ酸結合体３００〜８０００重量部およびこの賦形剤に対して乾燥酵母３００〜８０００重量部を含み、前記賦形剤と前記乾燥酵母の割合が３：１〜１：１である混合粉末を直接打錠法により打錠圧５００〜７５０ｋｇ／ｃｍ2で成形して硬度が５〜１５ｋｇｆであることを特徴とする錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、直接打錠法により製造した生菌剤や消化酵素剤およびその両方を含有する錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、錠剤の製造の方法は、使用する薬剤粉末に賦形剤、滑沢剤を加えて混合し、臼と杵を備えた打錠機を用いて圧縮成型する直接打錠法と、使用する薬剤粉末と賦形剤、結合剤さらに崩壊剤等の任意の成分を配合した原料粉末組成物に、水および／もしくは有機溶媒を加えて造粒し、得られた顆粒を臼と杵を備えた打 錠機を用いて圧縮成形する湿式顆粒圧縮法のどちらかの方法で行われる。
直接打錠法と湿式顆粒圧縮法による錠剤の製造方法にはそれぞれ長所、短所はあるものの、経済性ではあきらかに直接打錠法が優れる。工程数が少ないために製造費が少なくてすむだけでなく、バリデーションにかかる費用も抑えることができるからである。
【０００３】
しかしながら、打錠に供する粉が単に粉体同士の混合であるために粉体そのものの性質が強く現れる。そのため、打錠時に粉体の流動性が悪く、含有する薬剤の含量の均一性を保つことが困難であることが多々ある。また、打錠時に圧縮するのに大きい圧力が必要であること、スティッキング等の打錠障害がおき易い等打 錠が円滑にできないことがある。
そこで、そのような場合、湿式造粒による造粒を行い、表面改質して打錠が行われるが、薬剤の中には、湿式で造粒を行い、引き続き行う乾燥の工程で極めて不 安定になり、薬効を失ったり、減じたりするものがある。例えば、生菌剤は、その代表的薬剤であり、その失活により直接打錠法でしか製造が困難である。
さらに、錠剤製造において、薬剤の中には大きい圧力により圧縮すると、その薬効を減ずるものがある。例えば、生菌剤１．０〜１．５ｔ／ｃｍ2の通常の打錠法では、生菌剤の多くが死菌となることが知られている。また、消化酵素剤のように、その薬効発現がたんぱく質の３次元構造に依存している場合、上記の通常の打錠圧では錠剤を製造するとその活性が減少することも知られている。
【０００４】
以上のような理由から、生菌や消化酵素を含む錠剤の製造には、湿式により製造した顆粒圧縮法でなく直接打錠法により、さらに大きい圧力でなく、小さい圧力による打錠が薦められる。
ところが、生菌剤はその粉末の圧縮性が悪いため、直接打錠法により錠剤製造を行うと、大きい圧力が求められ、配合した生菌も錠剤中では半減するという問題がある。また、消化酵素も同様に直接打錠法での錠剤製造では大きい圧力による圧縮が求められるのでその活性が減るという問題がある。
【０００５】
また、直接打錠法の場合は、粉体そのものの混合であり、粉体の流動性がよくないための問題点もある。打錠に用いられる打錠機には、穴（臼）を設けた回転盤が備わっており、ここに顆粒をホッパから定量的に供給し、その穴に充填された顆粒を上下２組のスチール棒（上杵、下杵）で圧縮することにより錠剤が製造される。穴は、一定の直径で作られた円筒であり、その中に充填される重量は可能なかぎり一定になることが重要である。一定であればあるほど製造する重量が均 一になり、同じ薬剤量を含有する錠剤が製造可能となる。
【０００６】
そのため、打錠に供される粉体の流動性は極めて重要である。流動性が悪いと粉体が穴に一定に入らず、重量のばらつきの多い錠剤となる。
直接打錠に用いられる賦形剤は、結晶セルロースや造粒乳糖が用いられるものの、結晶セルロース単独での流動性が悪く、そこで流動化剤として軽質無水ケイ酸が用いられることがある（例えば、特許文献１）。
また、造粒乳糖は、生菌剤と混合して用いる場合、大きい圧力で圧縮しないと実用に供する硬度を有する錠剤が得られない。
【０００７】
さらに、錠剤が服用後速やかに崩壊することも医薬品として大切な要件であり、特に、消化酵素を配合した場合、胃または小腸上部で薬効を示すことが求められるため、崩壊性が良いことが極めて重要となる。錠剤の崩壊が悪いと、たとえ直接打錠法により低圧で作られても医薬品として条件を満たしていないものとなる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２０００−１４２８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、従来の技術においては、生菌剤や生菌剤および消化酵素を含有した錠剤を直接打錠法によって製造すると、錠剤重量のばらつきがあり、しかもその薬効を減ずることになり、そこで小さい圧力で圧縮すると錠剤成形が行えないという問題がある。
また、流動性をよくするために混合する軽質無水ケイ酸は極めて軽い粉体物性をもつため、大量に取り扱う作業に長時間従事すると、塵肺症を起こすおそれがあることが指摘されており（第１４改、日本薬局方Ｄ−３２７）、この添加は好ましくないという問題がある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
そこで本発明は、賦形剤として結晶セルロース・軽質無水ケイ酸結合体を用い、かつ生菌剤や消化酵素剤あるいは生菌剤と消化酵素剤を同時に配合した粉末を混合した後に直接打錠することを特徴とする。
すなわち、生菌剤１００重量部に対して結晶セルロース・軽質無水ケイ酸結合体３００〜８０００重量部を含んでなる組成物により構成され、これによって小さい圧力で圧縮する直接打錠によって成型した錠剤である。
【００１１】
さらに、消化酵素剤１００重量部に対して結晶セルロース・軽質無水ケイ酸結合体３００〜２０００重量部を含んでなる組成物により構成され、これによって小さい圧力で圧縮する直接打錠によって成型した錠剤である。
さらに、生菌剤１００重量部および消化酵素剤１００重量部に対して結晶セルロース・軽質無水ケイ酸結合体３００〜８０００重量部を含んでなる組成物により構成され、これによって小さい圧力で圧縮する直接打錠によって成型した錠剤である。
【００１２】
また、これらの錠剤の製造方法およびそれによる錠剤において、錠剤硬度の調整を可能にするため上記割合の組成物に対して３００〜８０００重量部の乾燥酵母を添加して成型した錠剤である。
【発明の効果】
【００１３】
これにより、本発明は、賦形剤として結晶セルロース・軽質無水ケイ酸結合体を使用することによって、生菌剤や消化酵素剤あるいはその両者を含有する錠剤を小さい圧力による圧縮でしかも直接打錠で製造することができる効果を有する。
これにより、大きい圧力の圧縮成型による生菌剤における生菌数の減少、消化酵素剤における酵素活性の減少がほとんどない生菌剤、消化酵素剤を含有した錠剤を得ることができる。
【００１４】
また、製造された錠剤は、日本薬局方の崩壊試験法に従い、崩壊試験を行うとき、その崩壊時間は２分以内であり、薬効発現にも優れた錠剤となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明において、生菌剤とは、いわゆる乳酸菌製剤と呼ばれるもので、腸内で乳酸を産生させて腸内のｐＨを低下させることによって、悪玉菌（大腸菌、病原菌）の発育を抑制し、腸の蠕動運動を促進することで、腸内細菌叢の異常により起こる便秘、下痢の症状を改善するものである。
このような生菌剤を具体的に例示すると、ビフィズス菌、アシドフィルス菌、フェカリス菌、宮入菌、乳酸菌、ラクトバチルス菌、酪酸菌、有胞子性乳酸菌（ラクボン原末）、ビスバン原末、ビオナットミン等があげられる。
【００１６】
また、消化酵素剤とは、食事により取り入れたそれぞれの栄養素に対応できるように消化酵素を製剤化したものである。消化酵素には、ジアスターゼ、リパーゼ、ペプシン、パンクレアチン、セルラーゼとあるが、そのうち、でんぷん消化酵素としてのビオジアスターゼやタカジアスターゼ、脂肪消化酵素としてのリ パーゼが使用できる具体的な消化酵素剤としてあげられる。
【００１７】
本発明の錠剤では、賦形剤として、結晶セルロース・軽質無水ケイ酸結合体（例えば、株式会社ＪＲＳ製、商品名プロソルブ）を使用するものである。これは、 結晶セルロースのスラリー中に軽質無水ケイ酸をコロイド状にして分散した後、噴霧乾燥等により粉末化した結合体であり、結晶セルロースに比べて高い表面積 （約５倍）をもち、さらに、高い流動性、圧縮性をもち、結晶セルロースと軽質無水ケイ酸の混合物とはまったく違う特性をもっているものである。無論、本品を用いて錠剤製造工程中に軽質無水ケイ酸の飛散はない。なお、本実施例では、結晶セルロースと軽質無水ケイ酸が重量比で９８：２のものを用いた。
【００１８】
上記結晶セルロース・軽質無水ケイ酸結合体の配合量は、生菌剤１００重量部に対して３００〜８０００重量部であり、好ましくは５００〜７０００重量部である。
ここで、結晶セルロース・軽質無水ケイ酸結合体の配合量が、生菌剤１００重量部に対して３００重量部より少ないと、生菌剤の粉末の性質が強く現れ、粉末の圧縮性が悪くなり、結果として製造される錠剤の硬度が小さいものとなり、実用に供することができない。他方、８０００重量部を超えると、一定重量の錠剤を製造しようとすると錠剤の直径が大きくなり過ぎて服用性が悪くなり実用に供するには問題となる。
【００１９】
また、消化酵素剤は、消化酵素剤１００重量部に対して結晶セルロース・軽質無水ケイ酸結合体の配合量は、３００〜２０００重量部、好ましくは５００〜１５００重量部である。
ここで、結晶セルロース・軽質無水ケイ酸結合体の配合量が、生菌剤１００重量部に対して３００重量部より少ない場合、消化酵素剤の粉末の性質が強く現れ、粉末の圧縮性が悪くなり、結果として製造される錠剤の硬度が小さいものになり、実用に供することができない。他方、この結晶セルロース・軽質無水ケイ酸結合体の配合量が２０００重量部を超えると、一定量の錠剤を製造しようとすると錠剤の直径が大きくなり過ぎて服用性が悪く、実用に供するには問題となる。
【００２０】
生菌剤と消化酵素剤を共に配合する場合においては、生菌剤１００重量部と消化酵素剤１００重量部に対して、結晶セルロース・軽質無水ケイ酸結合体の配合量は、３００から８０００重量部、好ましくは５００〜７０００重量部である。ここで、結晶セルロース・軽質無水ケイ酸結合体の配合量が、生菌剤及び消化酵素 剤の各１００重量部に対して３００重量部より少ないと、生菌剤および消化酵素の粉末の性質が強く現れ、粉末の圧縮性が悪くなり、結果として製造される錠剤の硬度が小さいものとなり、実用に供することができない。他方、この結晶セルロース・軽質無水ケイ酸結合体の配合量が８０００重量部を超えると、一定重量の錠剤を製造しようとすると錠剤の直径が大きくなり過ぎて服用性が悪く、実用に供するには問題となる。
【００２１】
生菌剤、消化酵素剤そして生菌剤と消化酵素剤を共に配合し、結晶セルロース・軽質無水ケイ酸結合体を加え、直接打錠により錠剤を製造する場合、さらに、錠剤硬度の調整として乾燥酵母を配合してもよい。
乾燥酵母は、日本温薬局方に収載されており、主としてビール醸造の際に得られるビール酵母より製したものである。
【００２２】
前記したとおり、賦形剤として結晶セルロース・軽質無水ケイ酸結合体を用いると、生菌剤や消化酵素剤を配合しても流動性がよく、錠剤を製造することが可能であるが、製造した錠剤の硬度が非常に大きいことがわかった。硬度が大きいと、製造した錠剤の搬送等の際の外部からの力に対しては有効にはたらき、錠剤の 割れや欠けが少なくなりよいものの、必要以上に硬度が大きいと錠剤の崩壊が悪くなり、投与後体内でその有効性を発揮することができないことになる。その意 味で錠剤硬度の調整は重要である。
【００２３】
乾燥酵母は、錠剤の硬度調整剤としての配合量は、生菌剤１００重量部、結晶セルロース・軽質無水ケイ酸結合体に対して３００〜８０００重量部の組成物に対して乾燥酵母は３００〜８０００重量部である。好ましくは、同組成物に対して、５００〜７０００重量部である。
また、消化酵素剤１００重量部、結晶セルロース・軽質無水ケイ酸結合体に対して３００〜８０００重量部の組成物に対して乾燥酵母は２００〜１０００重量部である。好ましくは、同組成物に対して５００〜７０００重量部である。
【００２４】
さらに、生菌剤１００重量部、消化酵素剤１００重量部、結晶セルロース・軽質無水ケイ酸結合体に対して３００〜８０００重量部の組成物に対して乾燥酵母は３００〜８０００重量部である。好ましくは、同組成物に対して５００〜７０００重量部である。
ここで、乾燥酵母の配合量が、消化酵素剤１００重量部に対して２００重量部より少ない場合、できあがった錠剤の硬度が１５ｋｇｆ以上と大きく、崩壊時間が大きくなり、期待する薬効がうまく発揮できない。
【００２５】
他方、乾燥酵母の配合量が８０００重量部より多い場合、一定重量の錠剤を製造しようとすると、できあがった錠剤の硬度が５ｋｇｆ以下となり、錠剤の割れ、欠けが多くなり、実用に供するには問題がでてくるのみならず、錠剤の直径が大きくなり過ぎて服用性が悪くなる。
以上の組成からなる本発明の顆粒の製造方法は、特に制限されるものではなく、生菌剤１００重量部、結晶セルロース・軽質無水ケイ酸結合体３００〜８０００ 重量部、乾燥酵母３００〜８０００重量部および滑沢剤１〜５０重量部とを含む原料粉末組成物を得、これを直接打錠するものである。
【００２６】
結晶セルロース・軽質無水ケイ酸結合体と乾燥酵母を配合したときの製造した錠剤の硬度調整に関する検討結果を図１に示す。
図１に示す如く、打錠圧６５０〜７５０ｋｇ／  ｃｍ2で錠剤を製造し、結晶セルロース・軽質無水ケイ酸結合体を単独で用いたときの錠剤硬度は２５ｋｇｆ以上であり、あまりにも大き過ぎる硬度となるが、乾燥酵母を加えるにしたがって徐々に硬度が小さくなることが明らかとなった。
【００２７】
結晶セルロース・軽質無水ケイ酸結合体と乾燥酵母を１：１にしたときには、硬度は約５ｋｇｆになる。また、１：１の配合の場合に、錠剤の製造時の打錠圧を大きくするにしたがって、錠剤硬度も大きくなることがわかり（図２）、結晶セルロース・軽質無水ケイ酸結合体と乾燥酵母の比率と打錠圧を変えることにより、希望する錠剤が得られることがわかった。
【００２８】
乾燥酵母は、このように錠剤硬度調整用の粉末として機能する他、乳酸菌の生育を助ける栄養補強源としての役割もはたすことができる。
打錠に供する粉体の混合は、特別な混合機を使用する必要はなく、通常製薬で使用されるものでよいが、好ましくはＶ型混合機と呼ばれるものがよい。
混合後の粉体を用いて錠剤を製造する場合、通常は滑沢剤を加えて圧縮成型すればよく、使用する打錠機は、公知のものでよい。
【００２９】
このようにして製造した錠剤には、フィルムコーティングまたは糖衣コーティングを施すコーティング工程を適宜に設けてもよい。
なお、本発明の顆粒は、上記のように錠剤に成型するだけでなく、カプセルに充填してカプセル剤として使用しても有用である。この場合も、カプセルへの充填装置は公知のものが使用可能である。
【００３０】
実施例
以下に本発明の実施例を説明する。
なお、錠剤の硬度、崩壊時間の値は、以下の方法により測定した。
錠剤の硬度の測定
錠剤の硬度は、第１３日本薬局方の錠剤の項に記載された方法、すなわち、側面方向の破壊強度を測定するものである。測定した機器は、富山産業株式会社製の錠剤硬度計、ＴＨ−２０３ＭＰである。
【００３１】
錠剤の崩壊時間の測定
錠剤の崩壊時間は、第１３日本薬局方の錠剤の項に記載された方法、すなわち、水の中で錠剤を入れたバスケットを一定時間、上下運動させて残留物がなくなるかあるいは軟質物がわずかになる時間を測定するものである。測定した機器は、富山産業株式会社製の錠剤崩壊試験器、ＮＴ−２０ＨＳである。
【００３２】
第１実施例
ビフィズス菌３３．３重量部、フェカリス菌３３．３重量部、アシドフィルス菌３３．３重量部、結晶セルロース・軽質無水ケイ酸結合体５７０重量部、乾燥酵 母５７０重量部をＶ型混合機で２０分間、２５ｒｐｍで混合し、その後、ステアリン酸マグネシウム６．７重量部を同じＶ型混合機に投入し、２分間、 ２５ｒｐｍで混合し、打錠用の粉体とした。
【００３３】
この粉体を、打錠機（株式会社菊水社製 Ｖｉｒｇｏ）を用い、打錠圧６００ｋｇ／ｃｍ2、回転数２５ｒｐｍの条件で、直径８ｍｍ、重量２２５ｍｇの錠剤を製造した。
製造した錠剤の硬度は６ｋｇｆであり、崩壊時間は２分であった。
製造した錠剤中の生菌数は、ビフィズス菌、フェカリス菌、アシドフィルス菌を合わせた総生菌数は、１錠中３．７×１０8個であった。
【００３４】
第２実施例
ビオヂオスターゼ１００重量部、結晶セルロース・軽質無水ケイ酸結合体３８９重量部、乾燥酵母３４０重量部をＶ型混合機を用いて２０分間、２５ｒｐｍで混 合し、その後、ステアリン酸マグネシウム４重量部を同じＶ型混合機に投入し、２分間、２５ｒｐｍで混合し、打錠用の粉体とした。
【００３５】
この粉体を、打錠機（株式会社菊水社製 Ｖｉｒｇｏ）を用い、打錠圧５００ｋｇ／ｃｍ2、回転数２５ｒｐｍの条件で、直径８ｍｍ、重量２５０ｍｇの錠剤を製造した。
製造した錠剤の硬度は９ｋｇｆであり、崩壊時間は２分であった。
製造した錠剤中のアミラーゼ力価は、１．７×１０5単位／ｇであり、中性プロテアーゼ力価は３．５×１０3単位／ｇであった。
【００３６】
第３実施例
リパーゼ１００重量部、結晶セルロース・軽質無水ケイ酸結合体６０９重量部、乾燥酵母５３５重量部をＶ型混合機を用いて２０分間、２５ｒｐｍで混合し、そ の後、ステアリン酸マグネシウム６重量部を同じＶ型混合機に投入し、２分間、２５ｒｐｍで混合し、打錠用の粉体とした。
【００３７】
この粉体を、打錠機（株式会社菊水社製 Ｖｉｒｇｏ）を用い、打錠圧５００ｋｇ／ｃｍ2、回転数２５ｒｐｍの条件で、直径８ｍｍ、重量２５０ｍｇの錠剤を製造した。
製造した錠剤の硬度は７．５ｋｇｆであり、崩壊時間は２分であった。
製造した錠剤中のリパーゼ力価は、７１単位／ｇであった。
上記各実施例の比較例を１〜６として表１に示す。
【００３８】
それぞれを打錠圧を変更した以外は、実施例１〜３と同様にして錠剤を製造した。
それぞれの打錠圧で得られた錠剤中のビフィズス菌、フェカリス菌、アシドフィルス菌、を合わせた総生菌数、アミラーゼ力価、中性プロテアーゼ力価、リパーゼ力価をそれぞれ測定して比較し、表１に示した。
【００３９】
【表１】
0005638030.tif 000002
実施例４
ビフィズス菌３３．３重量部、フェカリス菌３３．３重量部、アシドフィルス菌３３．３重量部、ビオジオスターゼ１６７重量部、リパーゼ１１１重量部、結晶 セルロース・軽質無水ケイ酸結合体１９５０重量部、乾燥酵母１９５０重量部をＶ型混合機で２０分間、２５ｒｐｍで混合し、その後、ステアリン酸マグネシウ ム６．７重量部を同じＶ型混合機に投入し、２分間、２５ｒｐｍで混合し、打錠用の粉体とした。
【００４０】
この粉体を、打錠機（株式会社菊水社製 Ｖｉｒｇｏ）を用い、打錠圧６５０ｋｇ／ｃｍ2、回転数２５ｒｐｍの条件で、直径８ｍｍ、重量２７０ｍｇの錠剤を製造した。
製造した錠剤の硬度は６ｋｇｆであり、崩壊時間は２分であった。
製造した錠剤中の生菌数は、ビフィズス菌、フェカリス菌、アシドフィルス菌を合わせた総生菌数は、１錠中３．７×１０8個であった。
【００４１】
製造した錠剤中のアミラーゼ力価は、１．７×１０5単位／ｇ、中性プロテアーゼ力価は３．５×１０3単位／ｇ、リパーゼ力価は、７１単位／ｇであった。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】錠剤の硬度調整に関する検討結果を示すグラフ
【図２】打錠圧と錠剤硬度の状態を示すグラフ
【図１】
0005638030.tif 000003
【図２】
0005638030.tif 000004