(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
大腸検査または手術のための処置剤であって、その処置剤は、酸化マグネシウム粒子および水溶性食物繊維を有効成分として含み、検査または手術の前に経口投与するために用いられるものである処置剤。
【請求項２】
大腸検査は、CT検査、内視鏡検査またはX線検査である請求項１記載の処置剤。
【請求項３】
処置剤は、１回検査または１回手術当たり、酸化マグネシウム粒子を１．５〜６ｇおよび水溶性食物繊維を５ｇ〜２０ｇ含有する請求項１記載の処置剤。
【請求項４】
前記処置剤は、１回の制酸力が０．１N塩酸の消費量として１５０ｍL以上となる量の酸化マグネシウムを含有する請求項１記載の処置剤。
【請求項５】
前記酸化マグネシウム粒子は、平均２次粒子径が０．５〜１０μｍである請求項１記載の処理剤。
【請求項６】
前記処置剤における水溶性食物繊維が、還元難消化性デキストリン、難消化性デキストリンおよびポリデキストロースからなる群より選択される少なくとも１種である請求項１記載の処置剤。
【請求項７】
前記処置剤は、酸化マグネシウム粒子および水溶性食物繊維を有効成分として含む錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤または経口ゼリー剤である請求項１記載の処置剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、大腸の検査または手術のための処置剤に関する。さらに詳しくは、大腸の検査または手術の前に服用することにより、大腸の内容物をほぼ完全に排出して洗浄し、検査の精度を向上させ、また手術を安全に施行しうるための、処置剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
大腸の検査は、CT検査、内視鏡検査またはX線検査により施行されているが、いずれの検査も腸管内の内容物を充分に排出することが疾患の診断に不可欠の処置である。そのため被験者は、検査及び手術前の食事制限のみならず腸管洗浄のための処置剤の服用を余儀なくされている。前腸管洗浄の処置剤としては、従来ポリエチレングリコールと電解質を主成分として含有するPEG液、またそのPEG液に代わるものとしてクエン酸マグネシウムと電解質および糖類を含む水溶液（以下クエン酸マグネシウム液と称する）が使用されている。このクエン酸マグネシウム液は、下記特許文献１に提案されている。しかし、これらの処置剤は固形で提供されているが大量の水（約２L）に懸濁し、効果を達成するためには、大量の液量（約２L乃至それ以上）を制限時間内に服用しなければならず、数回に分けて飲用するとしても被験者に対し負担や苦痛を強いられるものであった。またこれらの腸管洗浄効果は、いずれも高いものではあるが、これらの処置剤を服用すると排便回数が非常に多く惹起され、検査または手術の前日より被験者が十分な休息をえることが困難な状況であった。さらに、これらの処置剤は腸管内に残水として、検査精度を低下させる欠点もあった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００３−１８３１１５５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者は、酸化マグネシウム粒子および水溶性食物繊維を有効成分として用い、比較的少ない液量により腸管の洗浄効果が高く、かつ受容性の向上が見込める処置剤の開発を進めた。
その結果、酸化マグネシウム粒子および水溶性食物繊維の経口服用により、比較的少ない液量の服用により腸管の洗浄効果が高く、服用する水量を大幅に低減できること、かつ排便回数は非常に多くを惹起せず、しかし腸管内の内容物をほぼ完全に排出でき、受容性向上が見込める大腸の検査や手術のための処置剤が見出された。この処置剤は、酸化マグネシウム粒子と水溶性食物繊維とを組み合わせることにより、服用する水量を大幅に低減できること、腸管内の内容物をほぼ完全に排出できること、排便回数を大幅に増加させることなく腸管内の内容物を排出できること、この製剤の組み合わせは例えば顆粒剤や錠剤もしくは経口液剤の形態で服用できるので被験者の受容性を向上できることが判明した。またこれらの組み合わせは相互作用せず、相乗効果により、排便効果および腸管洗浄効果が著しく向上することを見出した。これらの効果は、CT検査において殊に有効であることも判明した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は前記知見に基づいて到達されるものであり、本発明によれば、下記の大腸の検査または手術のための処置剤として提供される。
（１）大腸検査または手術のための処置剤であって、その処置剤は酸化マグネシウム粒子および水溶性食物繊維を有効成分として含み、検査または手術の前に経口投与のために用いられるものである処置剤。
（２）大腸検査は、CT検査、内視鏡検査またはX線検査である前記（１）記載の処置剤。
（３）処置剤は、１回検査または１回手術当たり、酸化マグネシウム粒子を１．５〜６ｇ含有する前記（１）記載の処置剤。
（４）処置剤は、１回検査または１回手術当たり、水溶性食物繊維を１日当たり５〜２０ｇ含有する前記（１）記載の処置剤。
（５）前記処置剤は、１回の制酸力が０．１N塩酸の消費量として１５０ｍL以上となる量の酸化マグネシウム粒子を含有する前記（１）記載の処置剤。
（６）前記酸化マグネシウム粒子は、平均２次粒子径が０．５〜１０μｍである前記（１）記載の処置剤。
（７）前記処置剤における、水溶性食物繊維は難消化性デキストリン、還元難消化性デキストリン、難消化性デキストリンおよびポリデキストロースからなる群より選択される少なくとも１種を含有する前記（１）記載の処置剤。
（８）前記処置剤は、酸化マグネシウム粒子および水溶性食物繊維を含む錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤または経口ゼリー剤である前記（１）記載の処置剤。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の大腸の検査または手術の処置剤は、酸化マグネシウム粒子および水溶性食物繊維を有効成分として含有することにより、検査または手術の前に経口服用する場合、比較的少ない液量（水量）で服用しても、腸管内の内容物および水をほぼ完全に排出でき、かつ排便回数を大幅に増加させることなく腸管内の内容物を排出でき、種々の検査の精度を上げることができ、手術にも何等の支障がないという利点を有している。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
大腸の検査は、通常CT検査、内視鏡検査或いはX線検査により大腸の内壁のポリープまたは腫瘍の発生や有無を調べるために実施される。これらの検査は、大腸管内の排便状況によって、その検査精度のバラツキ、被験者負担の増加がみられる。さらに大腸管内に残便が認められる場合、浣腸等の追加処置が実施され、被験者の負担は倍増する。
また手術に際しても残便や残水があっては実施が困難となる。
これらに対し、従来PEG液やクエン酸マグネシウム液を処置剤として、大腸の検査や手術のために腸管内を前処置する方法が考案されているが、大量の水（約２L）に懸濁しなければならない煩雑さ、効果を達成するために大量の液量（約２L乃至それ以上）を制限時間内に服用しなければならず数回に分けて飲用するとしても被験者に対し負担や苦痛を強いる受容性の低下、排便回数が多さ、これらの処置剤は腸管内に残水として検査精度の低下が欠点として挙げられる。
【０００８】
本発明の処置剤は、酸化マグネシウム粒子並びに水溶性食物繊維を有効成分としている。本発明の処置剤は、１人当たり１回の検査または手術のために、酸化マグネシウム粒子を１．５〜６ｇ、好ましくは２〜５ｇに対し、水溶性食物繊維を１日当たり５〜２０ｇ、好ましくは９〜１８ｇを経口により服用するのが望ましい。その際、水の量は約６００〜１５００ｍL、好ましくは９００〜１２００ｍLが適当である。前述した酸化マグネシウム粒子ならびに水溶性食物繊維と水の量は、１回の処置（検査または手術）に使用される総量または１日量であって、通常は２〜３度に分割して服用することができる。例えば１日に３度に分けて服用する場合、１度に酸化マグネシウム粒子を０．５〜２ｇに対し、水溶性食物繊維を１．６〜６．６ｇを水２００〜５００ｍLと共に服用すればよい。分割して服用する場合、各１度毎に服用する処置剤および水の量は、均等である必要はなく、適宜変更してもよい。また、水溶性食物繊維は検査または手術のための処置の１〜９日前に服用することもできる。
【０００９】
本発明の処置剤は、酸化マグネシウム粒子を含有するので、経口服用するために水の摂取量が比較的少なくても、排便、排水効果に優れている。また水溶性食物繊維は酸化マグネシウム粒子と相互作用せず、相乗効果により排便効果および腸管洗浄効果を著しく向上させる。さらに、これらを服用する場合、１回の処置のために、水の合計量が約１５００ｍLまたはそれ以下であっても目的は十分に達成できる。
【００１０】
本発明の処置剤中の酸化マグネシウム粒子は、胃内で制酸作用を呈し、胃酸を中和し、中和によって生じる塩化マグネシウムが腸内で重炭酸塩となり緩下作用を現す。そのため、中和によって生じる最低限度の制酸作用を有するものとして、１回の処置のために制酸力が０．１N塩酸の消費量として１５０ｍL以上、好ましくは処置剤として７００〜３０００ｍLとなる量の酸化マグネシウム粒子を含有することが望ましい。
処置剤として使用される酸化マグネシウム粒子は、レーザー回折散乱法で測定された平均２次粒子が０．５〜１０μｍ、好ましくは１〜７μｍであるのが有利である。
【００１１】
本発明の処置剤中の水溶性食物繊維は、腸内で内容物を膨潤させ、腸管を刺激して排便を促すとともに、残便量を低下させる効果を発揮する。
【００１２】
本発明の処置剤における水溶性食物繊維として粘性が低いグアーガム酵素分解物、ガラクトマンナン酵素分解物、グルコマンナン酵素分解物、ポリデキストロース、難消化性デキストリン、還元難消化性デキストリンなどが好ましい。特にポリデキストロース、難消化性デキストリン、還元難消化性デキストリンからなる群が望ましい。
【００１３】
本発明の処置剤は、主成分としての酸化マグネシウム粒子および水溶性食物繊維を種々の形態で含有してもよいが、望ましくは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤または経口ゼリー剤のいずれかであってもよい。これらの形態の中で、飲み易さ、処方の容易性、保存性の点から考慮すると錠剤または顆粒剤となる。
また、水溶性食物繊維は、酸化マグネシウム粒子と別々に服用してもよい。
例えば、酸化マグネシウム粒子ならびに水溶性食物繊維を含有する製剤は、（i）その中に含まれる酸化マグネシウム粒子の平均２次粒子径が０．５〜１０μｍであり、（ii）その中に含まれる酸化マグネシウム粒子の含有割合が３．０重量％〜６０．０重量％、好ましくは７．０重量％〜５４．５重量％であり、（iii）その中に含まれる水溶性食物繊維（乾燥重量として）の含有割合が１０．０重量％〜９７．０重量％であり、好ましくは水溶性食物繊維が４５．４重量％〜９３．０重量％であるのが有利である。
【００１４】
［実施例および参照例］
（i）検査方法
大腸CT検査を受診する被験者に本発明の処置剤を前日から服用させ、大腸CT検査当日の問診時に排便状況を確認し、排便回数を評価した。また被験者に対して大腸CT検査を実施し、大腸検査または手術のための前処置に使用できていることを確認するため、大腸を６部位に分類し、総合的評価を行った。
大腸の分類は以下の６部位とした。
C：盲腸
A：上行結腸
T：横行結腸
D：下行結腸
S：S状結腸
R：直腸
総合評価は以下の５段階とした。
０：有用でない
１：どちらともいえない
２：やや有用
３：有用
４：極めて有用
（ii）使用した酸化マグネシウムと水溶性食物繊維含有飲料
本評価には酸化マグネシウムとして１錠あたり５００ｍｇの酸化マグネシウムを含有する錠剤の形状の酸化マグネシウム製剤を使用し、水溶性食物繊維含有飲料として５００ｍL中に９ｇの水溶性食物繊維を溶解した飲料を使用した。使用した酸化マグネシウムは本発明に記載の平均２次粒子径をもつ酸化マグネシウム粒子である。使用した水溶性食物繊維は本発明に記載の還元難消化性デキストリンである。
【００１５】
実施例１および２
大腸CT検査の前処置として、検査前日に９ｇの水溶性食物繊維を含む飲料５００ｍLを服用させ、１回の検査あたりMgOとして３ｇを２回に分割して検査前日の夕食後に３００ｍLの水と共に３錠（MgOとして１．５ｇ）、就寝前に３００ｍLの水と共に３錠（MgOとして１．５ｇ）を経口投与させ、検査当日の検査前問診にて排便状況を確認し、排便回数の評価を行い、その後大腸CT検査を受診させ総合評価を行った。
結果；
実施例１
７７歳男性  便秘あり  排便回数３回
総合評価：C（4）A（4）T（4）D（4）S（4）R（4）
実施例２
８１歳男性  便秘なし  排便回数２回
総合評価：C（4）A（4）T（4）D（4）S（4）R（4）
便秘の愁訴を有する被験者および愁訴を有しない被験者のどちらにおいても排便回数を大幅に増加させることなく大腸CT検査を実施することができ、総合評価では大腸６部位全てで（４）と評価され、大腸検査または手術のための処置剤として極めて有効であることが確認された。
【００１６】
参照例１および２（クエン酸マグネシウム製剤）
クエン酸マグネシウム製剤は、大腸検査または手術のために腸管内の内容物を排除する目的で従来から使用されている処置剤であり、検査の前処置として１回の検査あたりクエン酸マグネシウムとして６８ｇを水に溶解し全量約１８００ｍLとしたものを服用させた。検査前日より約１時間かけて２００ｍLずつ経口投与させ、検査当日の問診にて排便状況を確認し、排便回数の評価を行い、その後大腸CT検査を受診させ総合評価を行った。
結果；
参照例１
５０歳女性  便秘なし  排便回数１１回
総合評価：C（4）A（4）T（4）D（4）S（4）R（4）
参照例２
６６歳女性  便秘なし  排便回数１５回
総合評価：C（4）A（4）T（2）D（4）S（4）R（4）
酸化マグネシウムならびに水溶性食物繊維を含む処置剤は、クエン酸マグネシウム製剤と同様に大腸内容物を排除できるが、既存の医薬品と比較しても排便回数は明らかに低減されており、排便回数の増加に伴う被験者負担は確実に軽減されていることが確認できた。
【００１７】
実施例３および４
（i）検査方法
大腸を６部位に分類し、仰体位（SU）・側臥位（PR）の両体位においてCT検査により得られた大腸断面画像から、各部位における残便・残水を５段階で評価した。さらにそれぞれの評価結果より総合的評価を行った。
大腸の分類は以下の６部位とした。
C：盲腸
A：上行結腸
T：横行結腸
D：下行結腸
S：S状結腸
R：直腸
残便は移動及び形状変化の有無にて評価し、評価は以下の５段階とした。
０：評価困難
１：粘膜へばり付きあり
２：移動、形状変化無し
３：移動、形状変化有り
４：ほとんどなし
残水は環周に占める割合にて評価し、評価は以下の５段階とした。
０：環周の4/4が水没（完全水没）
１：環周の3/4が水没
２：環周の2/4が水没
３：環周の1/4が水没
４：ほとんどなし
総合評価は以下の５段階とした。
０：有用でない
１：どちらともいえない
２：やや有用
３：有用
４：極めて有用
（ii）使用した酸化マグネシウムと水溶性食物繊維含有飲料
本評価には酸化マグネシウムとして１錠あたり５００ｍｇの酸化マグネシウムを含有する錠剤の形状の酸化マグネシウム製剤を使用し、水溶性食物繊維含有飲料として５００ｍL中に９ｇの水溶性食物繊維を溶解した飲料を使用した。使用した酸化マグネシウムは本発明に記載の平均２次粒子径をもつ酸化マグネシウム粒子である。使用した水溶性食物繊維は本発明に記載の還元難消化性デキストリンである。
【００１８】
実施例３および４
大腸CT検査の前処置として、検査前日に９ｇの水溶性食物繊維を含む飲料５００ｍLを服用させつつ、１回の検査あたりMgOとして３ｇを２回に分割して服用させ、検査前日の夕食後に３００ｍLの水と共に３錠（MgOとして１．５ｇ）、就寝前に３００ｍLの水と共に３錠（MgOとして１．５ｇ）を経口投与させ、検査当日の検査前問診にて排便状況を確認し、その後大腸CT検査を受診させ総合評価を行った。
結果；
実施例３
残便（SU）：C（4）A（4）T（3）D（4）S（3）R（4）
残便（PR）：C（3）A（4）T（4）D（4）S（4）R（4）
残水（SU）：C（4）A（3）T（3）D（0）S（3）R（0）
残水（PR）：C（4）A（4）T（3）D（4）S（3）R（4）
総合評価  ：C（4）A（4）T（4）D（4）S（4）R（4）
実施例４
残便（SU）：C（4）A（4）T（4）D（4）S（4）R（4）
残便（PR）：C（4）A（4）T（4）D（4）S（4）R（4）
残水（SU）：C（3）A（3）T（4）D（4）S（4）R（4）
残水（PR）：C（4）A（4）T（3）D（4）S（4）R（4）
総合評価  ：C（4）A（4）T（4）D（4）S（4）R（4）
一部残便もしくは残水が認められるものの、総合評価では大腸６部位全てで（4）と評価され、大腸検査または手術のための処置剤として極めて有効であることが確認された。
【００１９】
参照例３および４（クエン酸Mg製剤）
クエン酸マグネシウム製剤は、大腸検査または手術のために腸管内の内容物を排除する目的で従来から使用されている処置剤であり、検査の前処置として１回の検査あたりクエン酸マグネシウムとして６８ｇを水に溶解し全量約１８００ｍLとしたものを服用させた。検査前日より約１時間かけて２００ｍLずつ経口投与させ、検査当日の問診にて排便状況を確認し、その後大腸CT検査を受診させ総合評価を行った。
結果；
参照例３
残便（SU）：C（4）A（4）T（4）D（3）S（4）R（4）
残便（PR）：C（4）A（4）T（4）D（4）S（4）R（4）
残水（SU）：C（4）A（3）T（3）D（3）S（4）R（3）
残水（PR）：C（3）A（4）T（3）D（3）S（4）R（4）
総合評価  ：C（4）A（4）T（4）D（4）S（4）R（4）
参照例４
残便（SU）：C（3）A（4）T（2）D（4）S（4）R（4）
残便（PR）：C（3）A（3）T（2）D（4）S（4）R（4）
残水（SU）：C（4）A（3）T（4）D（4）S（4）R（4）
残水（PR）：C（4）A（4）T（4）D（4）S（4）R（4）
総合評価  ：C（4）A（4）T（2）D（4）S（4）R（4）
酸化マグネシウム粒子ならびに水溶性食物繊維を含む処置剤は、クエン酸マグネシウムと同様に、大腸内容物を排除でき、かつ残水による検査精度のバラツキを抑えることから、既存の医薬品と比較しても大腸検査または手術のための処置剤として極めて有効であることが確認された。
【００２０】
実施例５および６
（i）検査方法
動物試験用ラットに対して、酸化マグネシウム粒子並びに水溶性食物繊維をそれぞれ服用させ、９時間時点の排便状況を確認した。また９時間後にラットを開腹し、大腸管内の残便量、乾燥便量、含水量をそれぞれ計測した。
（ii）使用した酸化マグネシウム粒子と水溶性食物繊維
酸化マグネシウム粒子と水溶性食物繊維は、１．４ｇの酸化マグネシウム粒子に対して９ｇの水溶性食物繊維末含む製剤を使用し、それぞれ700 mg/kg、4500 mg/kgの投与量をラットに投与した。使用した酸化マグネシウムは本発明に記載の平均２次粒子径をもつ酸化マグネシウム粒子である。使用した水溶性食物繊維は本発明に記載の還元難消化性デキストリンである。
【００２１】
実施例５および６
酸化マグネシウム粒子ならびに水溶性食物繊維の糞便に及ぼす作用を明らかにするため、ラットにおける酸化マグネシウムの薬理用量を指標に、完全な排泄が起こらない条件として、酸化マグネシウム粒子を700mg/kgで服用させ、水溶性食物繊維の粉末状もしくは液状、または両者をそれぞれ経口投与した。それぞれの試験群の総投与液量は一定とし、酸化マグネシウム粒子ならびに酸化マグネシウム粒子と水溶性食物繊維末の混合物を投与する場合は5mL/kgを投与し、これらを投与しない場合は0.05%CMC-Naを投与した。水溶性食物繊維液を投与する場合は10mL/kg、水溶性食物繊維を投与しない場合は水10mL/kgを投与した。９時間時点での排便状況を確認し、各ラットの大腸内の糞便に対して、残便量、乾燥便量、含水量をそれぞれ測定し、糞便性状に及ぼす酸化マグネシウム粒子ならびに水溶性食物繊維の効果を評価した。
結果；
実施例５
0005584843.tif 000002
実施例６
0005584843.tif 000003
酸化マグネシウム粒子を服用することで、乾燥便量を低下させ含水量を増加させること、水溶性食物繊維を服用することで、用量依存的に残便量を低下させることが確認された。
すなわち、酸化マグネシウム粒子を服用させることで排便効果を引き起こし、かつ糞便中の含水量を高めること、水溶性食物繊維を服用することで、残便量を低下させることができ、酸化マグネシウム粒子と水溶性食物繊維を組み合わせることで、大腸検査または手術のための処置剤として適当であることが確認された。
また組み合わせる水溶性食物繊維は固形状でも液状でも良いことが確認された。
【００２２】
実施例７
（i）検査方法
動物試験用ラットに対して、酸化マグネシウム粒子を服用させ、９時間時点の排便状況を確認した。このとき、服用させる水の量を増減させ、服用する水の量が緩下効果に及ぼす効果を評価した。
（ii）使用した酸化マグネシウム粒子
酸化マグネシウムを有効成分とし、添加剤に結晶セルロース、クロスカルメロース、ステアリン酸カルシウムを添加した製剤を使用した。使用した製剤は錠剤であり、1錠あたり500mgの酸化マグネシウムを含有しており、その制酸力は248mLである。使用した酸化マグネシウムは本発明に記載の平均２次粒子径をもつ酸化マグネシウム粒子である。
【００２３】
実施例７
酸化マグネシウム粒子ならびに摂取水分量が糞便に及ぼす作用を明らかにするため、ラットにおける酸化マグネシウムの薬理用量を指標に、完全な排泄が起こらない条件として、酸化マグネシウム粒子を700mg/kgで服用させ、摂取水分量として1mL/kg、10mL/kg、35mL/kgでそれぞれ経口投与した。各試験群の９時間時点での排便状況を確認し、水様便排泄率を算出し、酸化マグネシウム粒子を服用するときの摂取水分量が糞便性状に及ぼす効果を評価した。
結果；
実施例７
0005584843.tif 000004
酸化マグネシウム粒子により排便を促す場合、服用時に摂取する水の量は多いほど良く、少ないほど排便を引き起こしにくいことが分かった。本発明の製剤が錠剤として服用されるとき、錠剤が早く崩壊するほうが摂取水分量を減らし服用できる点で有利である。しかし、摂取水分量が少なくなれば、排便を引き起こしにくく、適切な摂取水分量を特定することが重要である。
すなわち、ヒトにおいて大腸検査または手術のための処置として服用する水分の量を特定することは、処置剤として必要であることが確認された。
【要約】
【課題】酸化マグネシウム粒子を主成分とした優れた腸管洗浄効果を有する大腸の検査または手術のための処置剤を提供すること。
【解決手段】大腸検査または手術のための処置剤であって、その処置剤は酸化マグネシウム粒子および水溶性食物繊維を有効成分として組み合わせることによって、排便効果及び腸管洗浄効果を増強させた大腸検査または手術の前に経口投与のために用いられるものである処置剤。
【選択図】  なし