(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
注目領域又は位置を特定する装置の作動方法において、
前記注目領域又は位置に導入されたアバランシェアップコンバージョン効果を示す１つ又は複数のプローブイオンに、前記アバランシェアップコンバージョン効果を開始するためのアクティベーションエネルギーを供給するステップと、
前記アバランシェアップコンバージョン効果に少なくとも一部関連付けられる発光に基づき、前記プローブイオンの高濃度の１つ又は複数の領域を決定するステップとを有し、
前記プローブイオンの少なくとも１つが、希土類及び遷移金属イオンの組み合わせを含み、
前記アクティベーションエネルギーが、前記プローブイオンに対するアバランシェアップコンバージョン効果を開始する閾値にある、又は前記閾値付近にあるエネルギーレベルで与えられる、方法。
【請求項２】
前記注目領域又は位置が、生体構造及び／又は臨床環境である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記プローブイオンが、前記生体構造及び／又は臨床環境に集中するよう機能化される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記アクティベーションエネルギーにより開始される発光が、プローブイオンの高濃度の領域／位置と、プローブイオンの背景レベルとの間を差別化するのに実効的である、請求項１乃至３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記アクティベーションエネルギーが、前記決定と干渉する十分なレベルで組織の自己蛍光を開始しない、請求項１乃至４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記希土類イオンが、Yb3+である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記プローブイオンの少なくとも１つが、混合希土類／遷移金属蛍光体である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記遷移金属イオンが、Cr3+、Mn4+、V2+、Mn2+、Ni4+、Fe2+、V3+、Cr4+、Cu2+、及びNi2+からなるグループから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記遷移金属イオンが、3d2、3d3、3d5又は3d8の電子状態により特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
希土類イオンと遷移金属イオンとの両方を組み込むハロゲン化物ホスト格子を更に有する、請求項１乃至９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記ハロゲン化物ホスト格子が、前記決定を容易にする発光に対して実効的である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記決定が、遺伝子解析、免疫診断、医薬品開発、環境検査、生命工学、蛍光検査及び光学生検を含む用途に関連付けられる、請求項１乃至１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記アクティベーションエネルギーのアバランシェ発光波長を結晶場を用いて調整するステップを更に有する、請求項１乃至１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記希土類及び遷移金属イオンが、近い距離にあるよう選択される、請求項１乃至１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記希土類イオンと前記遷移金属イオンとの間をブリッジする角が、頂点共有型である、請求項１乃至１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
注目領域又は位置を特定するシステムであって、
前記注目領域又は位置に導入されたアバランシェアップコンバージョン効果を示す１つ又は複数のプローブイオンに、前記アバランシェアップコンバージョン効果を開始するためのアクティベーションエネルギーを供給する手段と、
前記アバランシェアップコンバージョン効果に少なくとも一部関連付けられる発光に基づき、前記プローブイオンの高濃度の１つ又は複数の領域を決定する手段とを含み、
前記プローブイオンの少なくとも１つが、希土類及び遷移金属イオンの組み合わせを含み、
前記アクティベーションエネルギーが、前記プローブイオンに対するアバランシェアップコンバージョン効果を開始する閾値にある、又は前記閾値付近にあるエネルギーレベルで与えられる、システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば光学生検といった診断手順を実行する際に、増加された感度及び／又は選択性を示すシステム及び方法に関する。より詳細には、開示されるシステム及び方法は、光学アクティベーションに対する高い非線形反応、即ち「光子アバランシェ」効果を示すプローブイオンを使用する。開示されるシステム及び方法は、増加された感度及び／又は選択性を示す。なぜなら、選択されたプローブイオンに対するアバランシェ閾値に近いレジーム(regime)において、プローブイオン密度及び／又は励起パワーにおける小さな差が、アップコンバージョン放出強度における実質的な差に変わるからである。開示されるプローブイオンの使用を通して、本開示によるシステム及び方法は、例えば所望の閾値を超えるようなプローブイオン濃度が高い場所を正確に識別する。一方、同時に、測定ボリュームを通して低濃度で分布するプローブイオンからの背景信号を実質的に削減する。更に、周囲の健康な組織の背景自動蛍光が一般に削減される。本開示のシステム及び方法による使用のための例示的なプローブイオンは、混合希土類／遷移金属蛍光体を含む。
【背景技術】
【０００２】
薬及び生物学の分野において、蛍光物質はしばしばマーカとして使用される。適切なアクティベーションエネルギーを備える斯かる物質の照射により生成される蛍光は、光学顕微鏡、フォトディテクタ等により測定される。例えば、蛍光を放出することができる有機蛍光体に抗体がバインドされる抗原抗体蛍光法が知られている。抗原抗体反応は非常に選択的であるので、蛍光強度の分布に基づき抗原の位置を特定することが可能である。蛍光物質の選択的バインディング及び／又は局所化は、広い範囲の適用性を持つ。例えば、遺伝子解析、免疫診断、医薬品開発、環境検査、生命工学、蛍光検査等に適用される。
【０００３】
先行する蛍光ベースの技術の例示的な適用は、光学生検の分野におけるものである。光学生検において、臨床及び／又は診断情報が、非侵襲的及び／又は最小侵襲的態様で効率的に得られることができる。こうして、破壊される組織がなく、マーカ及び他の生検パラメタに基づき、臨床及び／又は診断情報が、比較的大きな表面積に対して収集されることができるという点において、通常の光学生検技術は有利である。一般に、光学生検は、患者及び／又は注目する生体領域へのプローブイオンの導入を含む。プローブイオンは一般に、例えば癌組織といった注目する位置／組織に優先的にバインドするよう選択される機能化されたエンドグループを含む。従って、光学又は他のエネルギーアクティベーション技術を通して、プローブイオンの蛍光が記録され、患者内の、及び／又は注目する生体構造に対するマーカの位置を示すマップが構築されることができる。
【０００４】
従来の光学生検システム及び技術に関する複数の問題が存在する。まず、実際的な問題として、すべてのプローブイオンが、所望のマーカ位置に送られ、及び／又は中心化されるわけではない点がある。しばしば、イオンの大部分は、所望のマーカ位置にたどり着かず、そのばらつきにより、生検結果の品質及び／又は精度にマイナスの作用を与えることになる。例えば、背景信号を所望の信号と分離又は孤立させるのを困難にするよう作用してしまう。次に、スペクトルの可視領域での励起が通常は必要とされる。可視領域における波長では、人間組織の多くの構成要素は、自動蛍光を示しがちになる。他の組織タイプの自動蛍光は、望ましくない効果であり、特定のマーカ位置で蛍光とプローブイオンとを分解する、及び／又は孤立させることに関する困難さを増してしまう。
【０００５】
エネルギーアクティベートされた蛍光のための物質及び技術が、文献に開示される。例えば、解析的及び生物物理的用途にバイオプローブとして半導体ナノ結晶(例えば量子ドット(QD))を使用することが開示された。QD及び蛍光有機染料は共に、ダウンコンバージョン蛍光バイオプローブであり、高エネルギーUV又は可視光子を吸収した後、低エネルギーの蛍光光子を放出する。更に、アップコンバージョン蛍光ナノ結晶が、LaF3で共ドーピングされたYb-Er、Yb-Ho、及びYb-Tmから化学的に合成された。980nm近赤外(NIR)励起に基づき、緑、赤、及び青色放出帯域(band)を生成するため、斯かるナノ結晶が使用されてきた。Guang-Shun Yi及びGan-Moog Chowによる「Rare-earth doped LaF3 nanocrystals for upconversion fluorescene」、National University of Singaporeを参照されたい。同様に、Matsuuraらによる米国特許出願第2005/0014283号は、500〜2000nm範囲において光によってアップコンバージョン励起される希土類要素を含む細かい粒子を含む蛍光プローブを開示する。Matsuuraによる'283文献は、バインディング物質とバインドするよう構成される希土類金属(例えば、Er、Ho、Pr、Tm、Nd、Gd、Eu、Yb、Sm又はCe)の使用を想定する。
【０００６】
従来技術は、「アバランシェ効果」に関連付けられる非線形反応も理解し、研究してきた。例えば、Q.Shuらは、濃縮されたTm:LiYF4におけるアバランシェアップコンバージョン遷移の２ビーム結合測定を研究し、励起状態にある光学相互作用の共振性にも関わらず、誘導反応は非常に分散的であることを確認した。Q. Shu、H. Ni及びS.C. Randによる「Nonlinear dispersion of avalanche upconversion」、Optics Letters、Vol.22、No. 2、123-125頁、January 15, 1997を参照されたい。前述の文献において報告されたテスト結果は、684.2nmでのTm:LiYF4において観測されるアバランシェ非線形性が、鋭い閾値と室温での分散特性とを用いてビーム結合を生じさせることを示す。従来のアップコンバージョン機構は、例えば、Pascal Gernerらによる文献「Chem. Eur. J.」10、4735-4741、2004にも記載される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
蛍光物質の観点から、Tm3+含有結晶及びガラスに関する研究が行われてきた。Pr3+ドープされたガラス及び繊維に関する研究も存在する。例えばS. Guyらによる「J. Opt. Soc. Am. B.」14(4)、pp.926-34、1997、M J V Bellらによる「J. Phys.: Condens. Matter,」14、pp.5651-5663、2002、及びJ, Chivianらによる「Appl. Phys. Lett.,」35、124(1979)を参照されたい。従来の蛍光体システムには２つの大きな問題がある。まず、斯かる蛍光体に対するアップコンバージョンアバランシェ放出は、青色スペクトル範囲に存在する。これらの波長では、人間組織の多くの構成要素は、吸収し、自動蛍光する傾向がある。結果として、放出光の一部が失われ、信号があいまいになる。次に、アバランシェアップコンバージョン処理は、これらの蛍光体に関しては比較的効率の悪いものであり、レーザ切断が原因による組織破壊の危険性を増す比較的高い励起密度を必要とする。
【０００８】
従って、今までの努力にも関わらず、例えば光学生検といった診断手順を行うにあたり増加された感度及び／又は選択性を示すシステム及び方法に対する必要性が残されていた。更に、測定ボリュームを通して低濃度で分布するプローブイオンからの背景信号を実質的に削減しつつ、プローブイオン濃度が高い場所、例えば、所望の閾値を超えるような場所を正確に識別するシステム及び方法に対する必要性が残されていた。更に、例えば光学生検といった診断手順を行うにあたり周囲の健康な組織の背景自動蛍光を減らす、及び／又は削除するシステム及び方法に対する必要性が残されていた。これら及び他の必要性が、本書に開示されるシステム及び方法により満たされる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
例えば光学生検といった診断手順を行うにあたり増加された感度及び／又は選択性を示すシステム及び方法が本書に開示される。開示されるシステム及び方法は、光学アクティベーションに対する高い非線形反応、即ちアバランシェ効果を示すプローブイオンを利用する。それにより、圧倒的な信号対ノイズ比を持つ診断的読影(reading)／測定の生成を可能にする。選択されたプローブイオンに対するアバランシェ閾値に近いレジームにおいて、プローブイオン密度及び／又は励起パワーにおける小さな差が、アップコンバージョン放出強度における実質的な変化へとつながり、それにより、測定ボリュームを通して低濃度で分布するプローブイオンからの背景信号を実質的に削減しつつ、プローブイオン濃度が高い場所、即ち所定の閾値を超える場所を高い信頼性で、正確かつ効率的に識別することができる。開示されるシステム及び方法は、有利なことに、周囲の健康な組織の背景自動蛍光を減少及び／又は削減させる。開示されるシステム及び方法による使用のための例示的なプローブイオンは、混合希土類／遷移金属蛍光体を含む。
【００１０】
本開示の例示的な実施形態において、光学生検といった診断手順の実効性を改善するため、アップコンバージョンアバランシェ効果を持つプローブイオンが利用される。本開示によるプローブイオンとして使用する適切な物質／成分を選択する際、適切なアクティベーションエネルギーレベルでアバランシェ効果を示すだけでなく、アップコンバージョン可能な物質／成分が選択される。本開示の例示的な実施形態において、三価状態にある希土類イオンがプローブイオンとして採用される。
【００１１】
本開示によれば、生体構造環境といった注目する環境にプローブイオンが導入される。プローブイオンは、例えば従来において知られるような注入、摂取等様々な方法で導入されることができる。選択されたプローブイオンに関連付けられる結合親和性に基づき、プローブイオンの高濃度が一般に、所望の生体構造位置で実現される。一般に、プローブイオンは、適切な時間期間において、注目する生体構造領域に優先的／特異的に集中することが可能にされる。その箇所で、生体構造環境におけるプローブイオン濃度のマッピング／測定を容易にするために、プローブイオン励起が行われる。光学生検スペクトルをとるとき、プローブイオンは一般に、スペクトルの近赤外線領域で励起される。この励起波長において、即ち、NIR波長において、人間組織により生成される視覚的放出は実質的に何もない。それにより、従来のプローブイオンシステム／技術に関連付けられる組織の自動蛍光の問題を実質的に克服及び／又は削減する。
【００１２】
アバランシェ効果を示すプローブイオンを選択することにより、本開示のシステム及び方法は、プローブイオン密度における比較的小さな変動／差分を、アップコンバージョン放出における比較的大きな変動／差分に変換することができる。従って、プローブイオン選択に基づき、斯かるプローブイオンに対するアバランシェ効果を開始するために励起パワーの適切な選択がなされることできる。励起パワー／エネルギーは一般的に、所望のマーカ位置に選択的に集められるプローブイオンに対するアバランシェ効果を開始するための閾値で、又はその閾値の近くで選択される。一方、同じパワー／エネルギーが有利には、所望のマーカ位置に対する異なる位置に配置される低濃度プローブイオンに対する放出を開始する閾値を下回る。それにより、背景信号の破壊的な生成の可能性を回避／最小化する。
【００１３】
アップコンバージョン放出強度は有利には、アバランシェ閾値にある、又はそれに近いパワーレジームにおけるプローブイオン濃度にほぼ指数的に対応する。こうして、アバランシェ効果の開始は、結果として所望のマーカ位置におけるプローブイオンからの強い発光と、他の位置におけるプローブイオンからの低及び／又はほんのかすかな(substantially non-existent)背景信号とを生じさせる。自動蛍光がないことと組み合わせると、開示されるシステム及び方法は、従来の診断システム／技術、例えば従来の光学生検システム及び技術に関連付けられる望ましくない効果を生じることなく、関連するマーカ箇所における効率的で正確で信頼性の高いプローブイオン濃度の特定及び／又は測定を容易にする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
開示されるシステム及び方法に関連付けられる追加的な有利な特徴、機能及び利益は、特に添付される図面と組み合わせて読むとき、以下の明細書から明らかとなるであろう。
【００１５】
開示されるシステム及び方法を作り、用いる点に関し当業者を補助するため、添付される図面への参照がなされる。
【００１６】
例えば光学生検といった診断手順を実行する際における増加された感度及び／又は選択性が、開示されるシステム及び方法に基づき実現される。そこでは、光学アクティベーションに対して高い非線形反応、即ち光子アバランシェ効果を示すプローブイオンが、利用される。プローブイオンは、注目生体構造環境に対して、例えば注入、摂取等を介して導入され、アクティベーションエネルギーが斯かる環境に供給される。開示されるシステム及び方法は、選択されたプローブイオンに対するアバランシェ効果を開始するのに効果的なアクティベーションエネルギーの導入に基づき増加された感度及び／又は選択性を示す。アバランシェ効果を通して、プローブイオン密度及び／又は励起パワーにおける小さな差が、アップコンバージョン放出強度における実質的な差へと変わる。
【００１７】
開示されるプローブイオンの使用を介して、本開示のシステム及び方法は、プローブイオン濃度が高い、例えば、所望の閾値を超えるような場所を正確に識別する一方、同時に、測定ボリュームを通して低濃度で分布するプローブイオンからの背景信号を実質的に削減する。更に、周囲の健康な組織の背景自動蛍光が一般に削減される。本開示のシステム及び方法による使用のための例示的なプローブイオンは、混合希土類／遷移金属蛍光体を含む。
【００１８】
例えば、有利な診断手順を行うことに関して、開示されるプローブイオンを理解し使用する際に当業者を更に補助するために、アップコンバージョンアバランシェ効果に関する追加的な情報が本書に提供される。アップコンバージョンアバランシェ効果は比較的まれであり、斯かる効果を示す及び／又は実行するプローブイオンに関して、アバランシェ効果は、複数の競合する吸収及びエネルギー転送処理の間の相互作用を介して生じる。図１を参照すると、アバランシェアップコンバージョン可能な３つの電子状態を備えるイオンに関する概略的なエネルギーレベル図が与えられる。図１における上向き矢印は、吸収遷移を示し、下向き矢印は、放出遷移を示し、破線矢印のセットは、交差緩和処理を示す。
【００１９】
アップコンバージョンアバランシェ効果を観測するには３つの特殊な条件が必要とされる。まず、励起放射線が、基底状態から中間励起状態への吸収遷移|0> → |1>と共鳴してはならない点である。第２に、励起放射線が、中間励起状態から上位励起状態への吸収遷移|1> → |2>と共鳴しなければならない点である。第３に、上位励起状態からの放射性緩和|2> → |0>に匹敵することができる、比較的強い交差緩和処理|0,2> → |1,1>が存在しなければならない点である。
【００２０】
導出のため、レーザパワーを表すのにPが用いられる。Niは、状態|i>の分布密度である。σ0は、基底状態吸収(|0> → |1>)に関する吸収断面を表す。σ1は、励起状態吸収(|1> → |2>)に関する吸収断面を表す。遷移|2> → |1>に関する放射速度は、ηR2と表される。一方、遷移|2> → |0>に関する放射速度は、(1-η)R2と表される。ここで、ηは、ブランチ比である。遷移|1> → |0>に対する放射速度は、R0と表される。最後に、交差緩和率定数は、Wで表される。緩和率定数(W)は、プローブイオンの濃度に非常に依存することに留意されたい。なぜなら、交差緩和は、２つのイオンペアによる処理だからである。前述の定義に基づき、３つのエネルギー状態すべての分布を表す速度式の系は、
0005474532.tif 000002
である。
【００２１】
式(2)における係数2は、２つのイオン交差緩和処理|0,2> → |1,1>の直接の結果である。定常状態条件
0005474532.tif 000003
の下、速度式のこの系に対する解は、
0005474532.tif 000004
及び
0005474532.tif 000005
であり、ここで、近似として
0005474532.tif 000006
を用いている(即ち、基底状態のブリーチングは全く考慮されていない)。式(5)を式(4)に代入することにより、以下の結果
0005474532.tif 000007
が得られる。式(6)が発散すると、限界出力Pcが、
0005474532.tif 000008
であることが示される。式(6)の発散及び続くアバランシェ効果が、図２に図式的に表される(σ0 = 1、σ1 = 5、R1 = 1、R2 = 10、W = 100、η = 0.5)。
【００２２】
より詳細には、図２は、例示的なプローブイオンに関する正規化された励起パワーの関数として状態|2>の分布を表す。アバランシェ効果は、式(6)及び(7)に基づき、指数
0005474532.tif 000009
に対して見られることができる。式(6)から分かるように、アップコンバージョン放出の発散は、WがR2に比較して大きいとき最も直ぐに／容易に生じることになる。前述の基準を満たす本開示によるアップコンバージョン可能な様々なプローブイオンが存在する。
【００２３】
例えば、本書に述べられる所望のアップコンバージョン特性を示すプローブイオンは、希土類イオンを含む(その場合、上位励起状態からの放射性緩和速度が通常、104〜106 s-1の範囲にあり、交差緩和速度が、107 s-1程度の大きさとすることができる)。開示されるシステム及び方法によれば、三価状態にある希土類イオンが特に好ましい。
【００２４】
本開示の更なる例示的な実施形態においては、混合希土類／遷移金属蛍光体を含むプローブイオンシステムが、光学生検といった診断手順において採用されることができる。斯かる例示的な実施形態によれば、励起エネルギーは開示される混合物に含まれる希土類イオンにより吸収され、斯かるアクティベーションエネルギーが続いて、遷移金属イオンに伝達される。開示されるプローブイオンにおいて使用される例示的な希土類金属は、少なくとも一部にYb3+及びTm2+を含む。なぜなら、斯かる金属は(およそ10'000cm-1にて)唯一の励起状態を持ち、完全なf-fオシレータ強度を持ち、かなりの吸収断面を生じさせるからである。
【００２５】
開示されるプローブイオンにおける含有のため遷移金属イオンを選択する際に、好ましい遷移金属は、希土類イオンが初期励起光子を吸収する近赤外範囲における吸収帯域を示さない。しかしながら、好ましい遷移金属は有利には、励起エネルギーのおよそ２倍において、好ましくは広いエネルギー範囲にわたり強い吸収帯域を示す。斯かる特性を示す遷移金属は、アバランシェ効果を最大化する励起エネルギーレベルの選択／利用を許容する。即ち、斯かる遷移金属は、拡張された性能に関し開示されるシステム及び方法の「チューニング」を容易にする。
【００２６】
一般に、開示されるプローブイオンのためには、低励起状態は、13'000cm-1以上であるべきである。前述の励起パラメタ閾値が適用可能であるような場合には、以下の電子構成を持つ遷移金属イオンが一般に用いられる。その電子構成は、(例えばTanabe-Sugano図に基づき)3d2、3d3、3d5及び3d8である。所望の電子構成を示す遷移金属イオンは、Cr3+、Mn4+、V2+、Mn2+、Ni4+、Fe2+、V3+、Cr4+、Cu2+、及びNi2+を含むが、これらに限定されるものではない。更に、3d4及び3d6電子構成を示すイオンが、本開示によるプローブイオンに効率的に組み込まれることができる。しかし、斯かる金属イオンは、その金属イオンの第1の励起状態が十分なエネルギーにあるような非常に狭い結晶場範囲においてのみ効果的であることが予想される。正確な場対称性(site symmetry)と結晶場強度とに基づき、本開示による遷移金属イオンの放出色は、緑、黄、オレンジ、及び赤のスペクトル範囲にわたるほぼ任意の波長とすることができる。
【００２７】
アバランシェアップコンバージョン処理の効率性を最大化するために、十分に規定された距離にあるよう希土類及び遷移金属イオンが一般に選択される。本開示の好ましい実施形態によれば、希土類及び遷移金属イオンは、十分規定された距離にある。斯かる距離は、できるだけ近いものである。さらに、２つのイオン間、即ち希土類及び遷移金属イオン間のブリッジ角は好ましくは角を共有する(corner sharing)。角共有構造は有利なことに、波形関数オーバーラップを最大化し、それは、２つのイオン間の超交換相互作用へと変わる、及び／又は生み出す。
【００２８】
本開示の例示的な実施形態によれば、Yb3+及びMn2+を含むプローブイオンシステムが与えられる。前述のイオン結合のエネルギー関連の挙動／反応は、図３に表される(これは、Pascal Gernerらによる「Chem. Eur. J.」、10、4735-4741、2004に記載される)。非共鳴基底状態吸収(GSA)の後、Yb3+−Mn2+二量体が、Yb3+優位な(dominated)2F5/2励起状態へとわずかにではあるが励起される。第２の励起光子の吸収の後、Yb3+−Mn2+二量体は、更に、Mn2+優位4T1/4T2帯域へと励起される。正確な励起状態は、二量体により受信される励起エネルギーに依存する。続く高速熱化が、Mn2+を赤／緑放出4T1励起状態のままにする。放出光の正確な色は、結晶場強度を介して調整可能であり、これは、理想的な蛍光体のデザインにおける自由度を可能にする。すると、通常のアバランシェアップコンバージョン放出が、例えば、臭化物(例えば、MnBr2:Yb3+)、塩化物(MnCl2:Yb3+)及び他のハロゲン化物(例えば、RbMnCl3:Yb3+、CsMnCl3:Yb3+、CsMnBr3:Yb3+、RbMnBr3:Yb3+、Rb2MnCl4:Yb3+)において観測可能となる。
【００２９】
開示されるシステム及び方法は、所望の位置におけるプローブイオンを、その所望の位置に対して離れて配置される背景プローブイオン濃度から、はっきり区別するのにアバランシェ効果を利用する。アクティベーションエネルギーが必要な閾値にどれだけ近いかに基づき、アップコンバージョンに関連する放出の大きさが、影響を受ける／作用されることになる。アバランシェアップコンバージョンイオンの濃度における小さな変動は、交差緩和率定数Wにおける大きな変化へと変わる／生じさせる。これは、続いて、上位励起状態における分布を明らかに変化させることになる(励起パワーが一定に維持されると仮定する場合)。
【００３０】
本開示に関連するアバランシェアップコンバージョン効果の典型的な例が、図４に図式的に表される。左のプロットでは、正規化された放出スペクトルが、必要閾値未満で計算され、右のプロットでは、正規化された放出スペクトルが、必要閾値近くで計算される。550 nmでの所望のプローブイオン放出は、左のスペクトルと比べると右のスペクトルにおいてより明白であることに留意されたい。これらのスペクトル間でのわずかな差異は、交差緩和の影響である(それは、後に比P/Pcを決定する)。左のグラフにおいて、強い背景における550 nmでの所望の蛍光が観測される。これは、通常／従来の光学生検手順の場合と同じである。明示的な対比として、図４の右側のグラフでは、本開示による例示的なアバランシェアップコンバージョン蛍光体が、励起パワーにさらされるとき、550 nmでの所望の蛍光が見られる。その場合、最高の強度信号は閾値付近にある。明らかに、550 nm放出は、本開示のアバランシェアップコンバージョン現象でよりはっきりと表され、背景信号はかなり弱められる。従って、550 nm放出は、図４の右側に表されるように、本開示のシステム及び方法を実現を介してより好適に分解される。
【００３１】
図５を参照すると、開示されるシステム及び方法の実現に関する例示的なフローチャートが与えられる。そこに示されるように、高濃度領域を特定するため、プローブイオン放出を特定、測定及び／又は監視する例示的な方法／技術が、(i) アバランシェアップコンバージョン効果を示すプローブイオンを与えるステップと、(ii)注目する生体構造及び／又は臨床環境にそのプローブイオンを導入するステップと、(iii)そのプローブイオンが注目領域に集中することを可能にするステップと、(iv) アバランシェアップコンバージョンを開始するための適用可能な閾値にある、又はその閾値の付近のアクティベーションエネルギーにそのプローブイオンをさらすステップと、(v)高濃度領域を特定するため、プローブイオン放出を特定、測定及び／又は監視するステップとを含む。開示される方法(及び斯かる方法をサポートするシステム)は、広い範囲に適用可能であり、例えば、遺伝子解析、免疫診断、医薬品開発、環境検査、生命工学、蛍光検査等に適用される。開示される方法及び関連システムの特に有利な適用は、光学生検といった診断手順を含む。
【００３２】
本開示のシステム及び方法は、例示的な実施形態を参照して説明されてきたが、本開示は斯かる例示的な実施形態によって、又は斯かる実施形態に限定されるものではない。むしろ、開示される例示的な実施形態は、開示されるシステム及び方法に関する適用、実現及び利点を説明するためだけのものである。実際、本開示は、本開示に基づき当業者には容易に明らかなものとして、かつ、本開示の精神及び／又は範囲を実現するものとして、開示されるシステム及び方法の修正、拡張、及び変形を含むよう意図される。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】アバランシェアップコンバージョン可能な３つの電子状態を伴うイオンに対する概略的なエネルギーレベルを示す図である。
【図２】アバランシェ効果を示す例示的なプローブイオンに関するアバランシェ効果に対して、パワーの発散をグラフで示す図である。
【図３】本発明による、Yb3+及びMn2+イオン結合のエネルギー関連の特性をグラフで示す図である。
【図４】正規化された放出スペクトルを示すプロットのペアであって、左のプロットは、必要な閾値未満で計算された正規化された放出スペクトルを示し、右のプロットは、必要な閾値近くで計算された正規化された放出スペクトルを示す、図である。
【図５】開示されるシステム／方法の例示的な実現に関連付けられるステップを説明するフローチャートである。
【図１】
0005474532.tif 000010
【図２】
0005474532.tif 000011
【図３】
0005474532.tif 000012
【図４】
0005474532.tif 000013
【図５】
0005474532.tif 000014