(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管形成に関連する障害に罹患しているか、または該障害の素因を有する患者の該血管形成に関連する障害を処置もしくは予防するための組成物であって、該組成物は、治療的有効量の以下の式の３−ベンゾイルフェニル酢酸もしくは誘導体を含有する、組成物であって、以下：
【化１】
0005586117.tif 000005
ここで、
Ｒ＝Ｈ、Ｃ１〜４分枝アルキル、Ｃ１〜４直鎖アルキル、ＣＦ３、ＳＲ４；
Ｙ＝ＯＲ’、ＮＲ”Ｒ’；
Ｒ’＝Ｈ、Ｃ１〜１０分枝アルキル、Ｃ１〜１０直鎖アルキル、非置換複素環、置換複素環（以下のＸによって規定されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｎ’Ａ；
ｎ＝２〜６；
ｎ’＝１〜６；
Ｚ＝なし、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）、
【化２】
0005586117.tif 000006
ＣＨＯＲ３、ＮＲ３；
ｎ２＝０〜２；
Ｒ３＝Ｈ、Ｃ１〜６分枝アルキル、Ｃ１〜６直鎖アルキル、非置換アリール、置換アリール（以下のＸによって規定されるような置換）、非置換複素環、置換複素環（以下のＸによって規定されるような置換）；
Ａ＝Ｈ、ＯＨ、非置換アリール、置換アリール（以下のＸによって規定されるような置換）、非置換複素環、置換複素環（以下のＸによって規定されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３；
Ｒ”＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ’；
独立して、ＸおよびＸ’＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＣＮ、ＯＨ、
【化３】
0005586117.tif 000007
ＣＦ３、Ｒ４、ＮＯ２；
Ｒ４＝Ｃ１〜６分枝アルキル、Ｃ１〜６直鎖アルキル；
ｍ＝０〜３；
ｍ’＝０〜５；ならびに
Ｗ＝Ｏ、Ｈ
であり、ここで、該血管形成に関連する障害が、眼の血管形成に関連する障害であり；
該血管形成に関連する障害が、滲出性黄斑変性；増殖性糖尿病性網膜症；虚血性網膜症；および未熟児網膜症からなる群より選択される、組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、ここで：
Ｒ＝Ｈ、Ｃ１〜２アルキル；
Ｙ＝ＮＲ’Ｒ”；
Ｒ’＝Ｈ、Ｃ１〜６分枝アルキル、Ｃ１〜６直鎖アルキル、−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｎ’Ａ；
Ｚ＝なし、Ｏ、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３；
Ｒ３＝Ｈ；
Ａ＝Ｈ、ＯＨ、非置換アリール、置換アリール（以下のＸによって規定されるような置換）；
独立して、ＸおよびＸ’＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、ＳＲ４、Ｒ４；
Ｒ”＝Ｈ；
Ｒ４＝Ｃ１〜４分枝アルキル、Ｃ１〜４直鎖アルキル；
ｍ＝０〜２；
ｍ’＝０〜２；
Ｗ＝Ｈ；
ｎ＝２〜４；ならびに
ｎ’＝０〜３
である、組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の組成物であって、前記３−ベンゾイルフェニル酢酸または誘導体が、２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−フェニルアセトアミド；２−アミノ−３−ベンゾイル−フェニルアセトアミド；および２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−フェニルアセトアミドからなる群より選択される、組成物。
【請求項４】
前記３−ベンゾイルフェニル酢酸または誘導体が、眼に局所的に投与されるのに適している、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記治療的有効量の３−ベンゾイルフェニル酢酸または誘導体が、０．００１〜４．０％（ｗ／ｖ）である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記３−ベンゾイルフェニル酢酸または誘導体が、経口投与、静脈内投与、結膜下への注入もしくは移植、テノン下への注入もしくは移植、硝子体への注入もしくは移植、または外科的な灌注溶液の組み込みによって、投与されるのに適している、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
血管形成に関連する障害に罹患しているか、または該障害の素因を有する患者の該血管形成に関連する障害を処置もしくは予防するための医薬の製造における、以下の式の３−ベンゾイルフェニル酢酸もしくは誘導体の使用であって、以下：
【化４】
0005586117.tif 000008
ここで、
Ｒ＝Ｈ、Ｃ１〜４分枝アルキル、Ｃ１〜４直鎖アルキル、ＣＦ３、ＳＲ４；
Ｙ＝ＯＲ’、ＮＲ”Ｒ’；
Ｒ’＝Ｈ、Ｃ１〜１０分枝アルキル、Ｃ１〜１０直鎖アルキル、非置換複素環、置換複素環（以下のＸによって規定されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｎ’Ａ；
ｎ＝２〜６；
ｎ’＝１〜６；
Ｚ＝なし、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）、
【化５】
0005586117.tif 000009
ＣＨＯＲ３、ＮＲ３；
ｎ２＝０〜２；
Ｒ３＝Ｈ、Ｃ１〜６分枝アルキル、Ｃ１〜６直鎖アルキル、非置換アリール、置換アリール（以下のＸによって規定されるような置換）、非置換複素環、置換複素環（以下のＸによって規定されるような置換）；
Ａ＝Ｈ、ＯＨ、非置換アリール、置換アリール（以下のＸによって規定されるような置換）、非置換複素環、置換複素環（以下のＸによって規定されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３；
Ｒ”＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ’；
独立して、ＸおよびＸ’＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＣＮ、ＯＨ、
【化６】
0005586117.tif 000010
ＣＦ３、Ｒ４、ＮＯ２；
Ｒ４＝Ｃ１〜６分枝アルキル、Ｃ１〜６直鎖アルキル；
ｍ＝０〜３；
ｍ’＝０〜５；ならびに
Ｗ＝Ｏ、Ｈ
であり、ここで、該血管形成に関連する障害が、眼の血管形成に関連する障害であり；
該血管形成に関連する障害が、滲出性黄斑変性；増殖性糖尿病性網膜症；虚血性網膜症；および未熟児網膜症からなる群より選択される、使用。
【請求項８】
請求項７に記載の使用であって、ここで：
Ｒ＝Ｈ、Ｃ１〜２アルキル；
Ｙ＝ＮＲ’Ｒ”；
Ｒ’＝Ｈ、Ｃ１〜６分枝アルキル、Ｃ１〜６直鎖アルキル、−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｎ’Ａ；
Ｚ＝なし、Ｏ、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３；
Ｒ３＝Ｈ；
Ａ＝Ｈ、ＯＨ、非置換アリール、置換アリール（以下のＸによって規定されるような置換）；
独立して、ＸおよびＸ’＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、ＳＲ４、Ｒ４；
Ｒ”＝Ｈ；
Ｒ４＝Ｃ１〜４分枝アルキル、Ｃ１〜４直鎖アルキル；
ｍ＝０〜２；
ｍ’＝０〜２；
Ｗ＝Ｈ；
ｎ＝２〜４；ならびに
ｎ’＝０〜３
である、使用。
【請求項９】
請求項８に記載の使用であって、前記３−ベンゾイルフェニル酢酸または誘導体が、２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−フェニルアセトアミド；２−アミノ−３−ベンゾイル−フェニルアセトアミド；および２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−フェニルアセトアミドからなる群より選択される、使用。
【請求項１０】
前記医薬が、眼に局所的に投与されるのに適している、請求項７に記載の使用。
【請求項１１】
前記３−ベンゾイルフェニル酢酸または誘導体が、０．００１〜４．０％（ｗ／ｖ）である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記医薬が、経口投与、静脈内投与、結膜下への注入もしくは移植、テノン下への注入もしくは移植、硝子体への注入もしくは移植、または外科的な灌注溶液の組み込みによって、投与されるのに適している、請求項７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】  （発明の分野）
本発明は、血管形成疾患を処置または予防するための特定の３−ベンゾイルフェニル酢酸および誘導体の使用に関する。
【０００２】  （発明の背景）
３−ベンゾイルフェニル酢酸およびその特定の誘導体は、抗炎症活性を有することが公知である。米国特許第４，２５４，１４６号、同第４，０４５，５７６号、同第４，１２６，６３５号および同第４，５０３，０７３号、ならびに英国特許出願番号２，０７１，０８６Ａおよび同２，０９３，０２７Ａは、抗炎症活性を有する種々の３−ベンゾイルフェニル酢酸、その塩およびエステル、ならびにその水和物を開示する。米国特許第４，５６８，６９５号は、抗炎症活性を有する２−アミノ−３−ベンゾイルフェニルエチルアルコールを開示する。米国特許第４，３１３，９４９号は、抗炎症活性を有する２−アミノ−３−ベンゾイル−フェニルアセトアミドを開示する。
【０００３】  ２−アミノ−３−ベンゾイルベンゼン酢酸（アムフェナク）および２−アミノ−３−（４−クロロ−ベンゾイル）ベンゼン酢酸の特定の誘導体はまた、経口投与の場合に、胃腸への副作用が最小であるか、またはまったくない非ステロイド系抗炎症プロドラッグを発見するための試みにおいて、Ｗａｌｓｈら、Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．、３３：２２９６〜２３０４（１９９０）によって、評価されてきた。
【０００４】  来国特許第４，６８３，２４２号は、２−アミノ−３−ベンゾイルフェニル酢酸、その塩およびエステルならびにその水和物およびアルコラートの、炎症を制御し、疼痛を緩和するための経皮投与を教示する。
【０００５】  米国特許第４，９１０，２２５号は、特定のベンゾイルフェニル酢酸の、眼炎症、鼻炎、または耳炎を制御するための局所投与を教示する。‘２２５特許においては、眼、鼻および耳への局所投与のための抗炎症剤として、酢酸のみが開示されており、エステルまたはアミドは、言及も教示もされていない。
【０００６】  米国特許第５，４７５，０３４号は、眼の炎症性障害および眼の疼痛を処置するために有用な３−ベンゾイルフェニル酢酸の特定のアミド誘導体およびエステル誘導体（ネパフェナク（ｎｅｐａｆｅｎａｃ）を含む）を含む局所的に投与可能な組成物を開示する。‘０３５特許の第１５欄、第３５行〜３９行によると、「このような障害としては、ブドウ膜炎、強膜炎、上強膜炎、角膜炎、外科的に誘導された炎症および眼内炎が挙げられるが、これらに限定されない」。
【０００７】  米国特許第６，０６６，６７１号は、３−ベンゾイルフェニル酢酸の特定のアミド誘導体およびエステル誘導体（ネパフェナクを含む）の、ＧＬＣ１Ａ緑内障を処置するための局所的使用を開示する。
【０００８】  （発明の要旨）
特定の３−ベンゾイルフェニル酢酸および誘導体（ナパフェナク（２−アミノ，３−ベンゾイル−フェニルアセトアミド）を含む）が、血管形成に関連する障害の処置に有用であることが、今回見出された。
【０００９】  （発明の詳細な説明）
本発明の方法に有用な３−ベンゾイルフェニル酢酸および誘導体は、以下の式（Ｉ）のものである。
【００１０】
【化４】
0005586117.tif 000002
Ｒ＝Ｈ、Ｃ１〜４分枝アルキル、Ｃ１〜４直鎖アルキル、ＣＦ３、ＳＲ４；
Ｙ＝ＯＲ’、ＮＲ”Ｒ’；
Ｒ’＝Ｈ、Ｃ１〜１０分枝アルキル、Ｃ１〜１０直鎖アルキル、非置換、置換（以下のＸによって規定されるような置換）、非置換複素環、置換複素環（以下のＸによって規定されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｎ’Ａ；
ｎ＝２〜６；
ｎ’＝１〜６；
Ｚ＝なし、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）、
【００１１】
【化５】
0005586117.tif 000003
ＣＨＯＲ３、ＮＲ３；
ｎ２＝０〜２；
Ｒ３＝Ｈ、Ｃ１〜６分枝アルキル、Ｃ１〜６直鎖アルキル、非置換アリール、置換アリール（以下のＸによって規定されるような置換）、非置換複素環、置換複素環（以下のＸによって規定されるような置換）；
Ａ＝Ｈ、ＯＨ、必要に応じて、非置換アリール、置換アリール（以下のＸによって規定されるような置換）、非置換複素環、置換複素環（以下のＸによって規定されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３；
Ｒ”＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ’；
独立して、ＸおよびＸ’＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＣＮ、ＯＨ、
【００１２】
【化６】
0005586117.tif 000004
ＣＦ３、Ｒ４、ＮＯ２；
Ｒ４＝Ｃ１〜６分枝アルキル、Ｃ１〜６直鎖アルキル；
ｍ＝０〜３；
ｍ’＝０〜５；
Ｗ＝Ｏ、Ｈ。
【００１３】  本明細書中で使用される場合、酸（Ｙ＝ＯＨ）は、薬学的に受容可能な塩も含む。
【００１４】  本発明の方法で使用するための好ましい化合物は、式Ｉの化合物であり、ここで：
Ｒ＝Ｈ、Ｃ１〜２アルキル；
Ｙ＝ＮＲ’Ｒ”；
Ｒ’＝Ｈ、Ｃ１〜６分枝アルキル、Ｃ１〜６直鎖アルキル、−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｎ’Ａ；
Ｚ＝なし、Ｏ、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３；
Ｒ３＝Ｈ；
Ａ＝Ｈ、ＯＨ、非置換アリール、置換アリール（以下のＸによって規定されるような置換）；
ＸおよびＸ’（独立して）＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、ＳＲ４、Ｒ４；
Ｒ”＝Ｈ；
Ｒ４＝Ｃ１〜４直鎖アルキル、Ｃ１〜４分枝アルキル；
ｍ＝０〜２；
ｍ’＝０〜２；
Ｗ＝Ｈ；
ｎ＝２〜４；
ｎ’＝０〜３
である。
【００１５】  本発明の組成物または方法に使用するための最も好ましい化合物は、２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−フェニルアセトアミド；２−アミノ−３−ベンゾイル−フェニルアセトアミド（ネパフェナク）；および２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−フェニルアセトアミドである。
【００１６】  本発明に従って、治療有効量の式（Ｉ）の化合物が、局所的にか、局部的にか、または全身に投与されて、血管形成に関連する障害を処置または予防する。このような障害として、腫瘍細胞（例えば、前立腺癌、肺癌、乳癌、膀胱癌、腎癌、結腸癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、黒色腫、肝癌、肉腫およびリンパ腫）の増殖に関する障害が挙げられる。眼の血管形成に関連する障害として、滲出性黄斑変性；増殖性糖尿病性網膜症；虚血性網膜症（例えば、網膜の静脈または動脈の閉塞）；未熟児網膜症；血管新生緑内障；虹彩ルベオーシス；角膜新生血管形成；毛様体炎；鎌状赤血球網膜症；および翼状片が挙げられるが、これらに限定されない。特定の障害（例えば、鎌状赤血球網膜症および網膜の静脈または動脈の閉塞）は、新脈管形成および神経変性の両方の要素によって特徴付けられ得る。本発明に従って、式（Ｉ）の化合物を投与して、新血管形成によって特徴付けられる障害を、少なくとも部分的に、処置または予防する。
【００１７】  式（Ｉ）の化合物は、種々の方法（眼への局所的な全ての送達形態（例えば、結膜下への注入または移植、硝子体内への注入または移植、テノン下（ｓｕｂ−Ｔｅｎｏｎ）への注入または移植、外科的な灌注溶液の組み込みなどを含む）で投与され得る。さらに、式（Ｉ）の化合物は、全身に投与（例えば、経口投与または静脈投与）され得る。注入可能な組成物、移植物、および全身投与のために適切な薬学的ビヒクルまたは投薬形態が、公知である。しかし、式（Ｉ）の化合物および特にＹ＝ＮＲ’Ｒ”であるような化合物は、好ましくは眼へ局所的に投与され、局所的に投与可能な種々の眼科的組成物（例えば、溶液、懸濁液、ゲルまたは軟膏）に処方され得る。
【００１８】  水溶液または懸濁液中の式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物（必要に応じて、多回用量での使用のための保存剤、および他の慣用的に使用される眼科的アジュバンドを含有する）は、眼へ局所的に投与され得る。最も好ましい送達形態は、水性点眼剤であるが、ゲルまたは軟膏もまた使用され得る。水性点眼剤、ゲルおよび軟膏は、慣用的な技術によって処方され得、１以上の賦形剤を含む。例えば、局所的に投与可能な組成物は、張度調整剤（例えば、マンニトールまたは塩化ナトリウム）；保存剤（例えば、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、ポリクオタニウム−１（ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１）、またはクロルヘキシジン；緩衝剤（例えば、リン酸、ホウ酸、炭酸およびクエン酸）；ならびに濃化剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、高分子量のカルボキシビニルポリマー（カルボマーとして公知のこれらを含む）、ヒドロキシエチルセルロース、またはポリビニルアルコール）を含み得る。
【００１９】  眼科的な血管形成関連障害の処置または予防において使用される式（Ｉ）の化合物の用量は、予防または処置される障害の型、患者の年齢および体重、ならびに調製物の形態／投与経路に依存する。局所的な眼への投与のために意図される組成物は、代表的には、約０．００１〜約４．０％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．０１〜約０．５％（ｗ／ｖ）の量で式（Ｉ）の化合物を含み、１回に１〜２滴ずつ、１日数回投与される。同様に、他の形態の調製物についての代表的な用量は、注入について約１〜１００ｍｇ／日／成人であり、そして経口調製物について約１０〜１０００ｍｇ／成人であり、それぞれ、１日に１回から数回投与される。
【００２０】  さらなる治療剤が、式（Ｉ）の化合物を補充するために添加され得る。
【００２１】  以下の実施例は、本発明の種々の局面を例示するために示されるが、いかなる観点ににおいても本発明の範囲を限定することを意図しない。パーセンテージは、重量／用量に基づいて表現されている。
【００２２】  （実施例１）
以下の処方物は、本発明において有用な局所的組成物の代表である。
【００２３】            （処方物１）
式（１）の化合物                    ０．０１〜０．５％
ポリソルベート８０                  ０．０１％
塩化ベンザルコニウム                ０．０１％＋１０％過剰
ＥＤＴＡ二ナトリウム                ０．１％
リン酸ナトリウム                    ０．０３％
リン酸二ナトリウム                  ０．１％
塩化ナトリウム                      ２９０〜３００ｍＯｓｍ／Ｋｇまで
ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌで      ｐＨ４．２〜７．４
ｐＨを調整する
水                                  １００％まで
（処方物２）
式（１）の化合物                    ０．０１〜０．５％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ０．５％
ポリソルベート８０                  ０．０１％
塩化ベンザルコニウム                ０．０１％＋５％過剰
ＥＤＴＡ二ナトリウム                ０．０１％
リン酸二ナトリウム                  ０．２％
塩化ナトリウム                      ２９０〜３００ｍＯｓｍ／Ｋｇまで
ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌで      ｐＨ４．２〜７．４
ｐＨを調整する
水                                  １００％まで
（処方物３）
ネパフェナク                                  ０．１＋６％過剰
カーボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）９７４Ｐ      ０．０８％
チロキサポール                                ０．０１％
グリセリン                                    ２．４％
ＥＤＴＡ二ナトリウム                          ０．０１％
塩化ベンザルコニウム                          ０．０１％
ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌでｐＨを調整する  ｐＨ７．５±０．２
水                                            １００％まで。
【００２４】  本発明は、特定の好ましい実施形態を参照することによって記載されている；しかし、本発明の特殊な特徴または本質的な特徴から逸脱することなしに、他の特定の形態またはそのバリエーションにおいて、本発明を実施し得ることが理解されるべきである。従って、上記されるこれらの実施形態は、全ての観点において例示的かつ非限定的であるとみなされ、本発明の範囲は、上記の明細書によってではなく、添付の特許請求の範囲によって、示される。