(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
二構成要素の歯磨組成物であって、
リン酸イオンと容易に反応してＣａＰＯ４を沈殿させうるカルシウムの供給源、またはフッ化物と反応してＣａＦ２を生成するカルシウム、またはフッ素化カルシウム−リン酸塩類の混合物である、カルシウム源を含む第１構成要素、
全組成物の重さに基づいて２５〜２５，０００ｐｐｍのフッ化物イオン濃度を与えるフッ化物イオン源、リン酸イオン源、またはそれらの混合物、を含む陰イオン源を含む第２構成要素を含み、そして、
構成要素の少なくとも一方がアルギニンまたはその塩を含み、第１および第２構成要素が分配されて組み合わせられるまで互いから分離されて維持され、
ここにおいてアルギニンは、全組成物の０．１から２０重量％で存在し、そして、第１構成要素および第２構成要素は等しい重量の割合で存在する、
前記組成物。
【請求項２】
フッ化物イオン源がフッ化物を放出可能な塩を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
リン酸イオン源がホスフェートを放出可能な塩を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
ホスフェートを放出可能な塩がナトリウムリン酸塩である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
それぞれの構成要素がアルギニンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
以下のいずれかのための、請求項１−５のいずれか１項に記載の組成物。
ａ．  齲食の形成を低減または抑制する、
ｂ．  早期のエナメル質の病変を低減、修復または抑制する、
ｃ．  歯の脱灰を低減または抑制し、再石灰化を促進する、
ｄ．  歯の過敏性を低減する、
ｅ．  酸を産生する細菌のレベルを低減する、
ｆ．  アルギニン分解細菌の相対的なレベルを増大させる、および／または
ｇ．  歯および口腔を清潔にする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]  この出願は２００８年２月８日に出願された米国出願Ｎｏ．６１／０２７，４２２の利益を主張し、その内容を本明細書に援用する。
[0002]  本発明は、配合物中の反応性構成要素が使用の前に互いから隔離されている二構成要素の歯磨配合物に関する。１態様において、本発明は象牙質過敏症と関係する不快感および痛みを除くまたは低減する、脱感作（ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ）歯磨組成物に、ならびにより詳細には、遊離または塩の型の塩基性アミノ酸およびカルシウムイオン構成要素および陰イオン構成要素を含む、予期しない増進された抗齲食および再石灰化特性を示す脱感作歯科組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
[0003]  象牙質過敏症は、露出した象牙質の熱刺激（熱いまたは冷たい）、浸透圧刺激、触覚刺激、ならびに熱、浸透圧および触覚刺激の組み合わせによるような象牙質の表面の物理的な刺激に反応する急性の、限局性の歯の痛みとして定義される。
【０００３】
[0004]  一般に歯肉の退縮またはエナメル質の喪失によるものである象牙質の露出は、しばしば過敏症につながる。当該技術分野では、表面へと開かれた象牙質の細管は象牙質過敏症と高度な相関関係を有することが見いだされた：Ａｂｓ，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ．  １４，２８０−４  （１９８７）。象牙質の細管は歯髄からセメント質へとつながる。歯根の表面のセメント質が侵食されると、象牙質の細管は外部環境にさらされるようになる。さらされた象牙質の細管は歯髄神経への流体の流れの伝達のための経路を提供し、その伝達は温度、圧力およびイオン勾配の変化により引き起こされる。
【０００４】
[0005]  カリウム塩は象牙質過敏症の処置において有効であることが、当該技術分野において既知である。例えば、米国特許第３，８６３，００６号は、カリウム塩、例えば硝酸カリウムを含む練り歯磨きが歯のブラッシングの後数週間の間、歯を脱感作する（ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚｅ）ことを開示している。当業者には、敏感な象牙質の下にある歯髄神経の付近における細胞外カリウム濃度の上昇が、局所的に適用された硝酸カリウムを含む口腔用製品の療法的脱感作作用の原因であると考えられている。開いた象牙質の細管の中に入る、およびそれから出るカリウムイオンの受動拡散のため、有効成分の繰り返しの適用が、歯髄神経の付近において必要な濃度を築き上げるのに必要である。
【０００５】
[0006]  完全に、または部分的にのどちらかで象牙質の細管をふさぐことができる象牙質表面上の漸進的な鉱質強化（ｍｉｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ）との組み合わせでのカリウム塩の使用から、向上した痛みの緩和が得られると考えられている。完全な閉塞は、痛みを刺激する細管内の流体の流れを劇的に低減させるであろう。内部への拡散での流れは（正の歯髄の圧力による）外部への流体の流れよりも細管の半径に依存しないため、象牙質の細管の部分的な閉塞は歯の内側のカリウムイオンの送達を増大させると考えられている（Ｄ．  Ｈ．  Ｐａｓｈｌｅｙ  ａｎｄ  Ｗ  Ｇ  Ｍａｔｈｅｗｓ，  Ａｒｃｈｓ．  Ｏｒａｌ  Ｂｉｏｌ．  （１９９３）  ３８，  ５７７−５８２参照）。従って、このカリウムの増進された送達は緩和を増進するはずである。
【０００６】
[0007]  フッ化物を放出する化合物を歯磨剤中に抗齲食剤として含めることも長い間既知であり、これらの化合物は齲食の発生率を低減するのに有効であることが確かめられている。慣習的に用いられるフッ素化合物は、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウムおよびフッ化スズである。フッ素化合物は、主に歯のエナメル質の耐酸性を向上させ、齲歯の脱灰がごくわずかに進行したそれらの早い段階におけるカルシウム再沈着または再石灰化を促進するフッ化物イオンのために有効である。再石灰化により、前から存在していた齲食（ｔｏｏｔｈ  ｄｅｃａｙ  ａｎｄ  ｃａｒｉｅｓ）は低減され、または除かれる可能性があり、それにより歯の構造中に前から存在していた齲食状態が低減される。エナメル質の耐酸性を向上させる作用は、フッ化物イオンが歯のエナメル質の主要な構成物質であるヒドロキシアパタイトの結晶格子の中に組み込まれる、または、言い換えれば、フッ化物イオンが部分的にヒドロキシアパタイトをフッ化物添加し、同時に格子の不規則性を修復するという事実によるものであると考えられている。
【０００７】
[0008]  フッ化物処置の有効性は、処置されているエナメル質上の沈着のために利用できるフッ化物イオンの量に依存する。従って、歯磨剤を用いて形成されるブラッシング溶液中で最大のフッ化物イオンの利用率を与える歯磨組成物を配合するのが望ましい。
【０００８】
[0009]  アルギニンおよび他の塩基性アミノ酸は口腔ケアにおける使用に関して提案されており、虫歯の形成および歯の過敏との戦いにおいて重要な利益を有すると考えられている。しかし、これらの塩基性アミノ酸と口腔ケアの利益を有する鉱質、例えばフッ化物およびカルシウムを組み合わせて許容できる長期安定性を有する口腔ケア組成物を形成することは、困難であることが証明されている。特に、塩基性アミノ酸はｐＨを上げ、カルシウムイオンの分離を促進する可能性があり、それはフッ化物イオンと反応して不溶性の沈殿を形成し得る。さらに、より高いｐＨは刺激を引き起こす可能性を有する。しかし、中性のｐＨまたは酸性のｐＨにおいて、重炭酸アルギニン（当該技術分野ではそれが好ましいと教示されている）を利用するシステムは二酸化炭素を放出する可能性があり、それは入れ物が膨らむことおよび破裂することにつながる。さらに、アルギニンは歯の表面により乏しい親和性を有する不溶性のアルギニン−カルシウム錯体を形成する可能性があるため、ｐＨを中性または酸性の状態まで下げることは、配合物の有効性を低減するであろうこと、さらに、ｐＨを下げることは、口の中の齲食原性の乳酸の緩衝に関して配合物が有しているかもしれないあらゆる作用を低減するであろうことが予想されるかもしれない。部分的にはこれらの対処されていない配合の障害のため、および部分的にはアルギニンが当該技術分野において一般にフッ化物にとって同時活性物質（ｃｏ−ａｃｔｉｖｅ）というよりむしろ代替物である可能性のあるものとして見られてきたため、アルギニンおよびフッ化物の両方を含む口腔ケア製品を作る動機づけがほとんど無かった。抗微生物剤の添加により、さらなる障害が引き起こされる可能性がある。ＰｒｏＣｌｕｄｅ（登録商標）およびＤｅｎＣｌｕｄｅ（登録商標）のような商業的に入手できるアルギニンに基づく練り歯磨きは、例えば、重炭酸アルギニンおよび炭酸カルシウムを含むが、フッ化物もあらゆる抗微生物剤も含まない。
【０００９】
[0010]  先行技術は象牙質過敏症、齲食、およびエナメル質の脱灰の処置のための様々な口腔用組成物の使用を開示しているが、その処置において向上した性能を提供するさらなる組成物および方法の必要性が今なお存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第３，８６３，００６号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ａｂｓ，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ．  １４，２８０−４  （１９８７）
【非特許文献２】Ｄ．  Ｈ．  Ｐａｓｈｌｅｙ  ａｎｄ  Ｗ  Ｇ  Ｍａｔｈｅｗｓ，  Ａｒｃｈｓ．  Ｏｒａｌ  Ｂｉｏｌ．  （１９９３）  ３８，  ５７７−５８２
【発明の概要】
【００１２】
[0011]  本発明に従って、向上した抗齲食および再石灰化特性を示す象牙質過敏症の処置のための口腔用組成物および方法が提供され、組成物はカルシウムイオン源の構成要素、陰イオン源の構成要素を含み、そして、構成要素の少なくとも一方が塩基性アミノ酸を含み、それぞれの構成要素は場合により口に許容できるビヒクルに含まれており、第１および第２構成要素は、象牙質過敏症からの緩和を必要とする歯への適用のために分配されて組み合わせられるまで互いから分離されて維持されており、それにより使用者は組成物の歯への繰り返される適用の際に齲食への耐性の向上を伴う象牙質過敏症からの増大した緩和を経験する。
【００１３】
[0012]  別の態様において、本発明は、有効量の口腔用組成物をそれを必要とする対象の口腔に適用することを含む、口の健康を向上させるための方法、例えば次のことのための方法を含む：
ａ．  齲食の形成を低減または抑制する、
ｂ．  例えば定量的光誘導蛍光法（ＱＬＦ）または電気的齲食測定（ＥＣＭ）により検出される早期のエナメル質の病変を低減、修復または抑制する、
ｃ．  歯の脱灰を低減または抑制し、再石灰化を促進する、
ｄ．  歯の過敏性を低減する、
ｅ．  歯肉炎を低減または抑制する、
ｆ．  口の中の潰瘍または切り傷の治癒を促進する、
ｇ．  酸を産生する細菌のレベルを低減する、
ｈ．  アルギニン分解細菌の相対的なレベルを増大させる、
ｉ．  口腔中での微生物のバイオフィルムの形成を抑制する、
ｊ．  糖負荷の後にプラークのｐＨを少なくとも約ｐＨ５．５のレベルに上げる、および／または維持する、
ｋ．  プラークの蓄積を低減する、
ｌ．  口内乾燥を処置する、
ｍ．  例えば口の組織を経る全身感染の可能性を低減することにより、心血管の健康を含む全身の健康を増進する、
ｎ．  歯を白くする、
ｏ．  歯の酸食を低減する、
ｐ．  歯に齲食原性細菌に対する免疫性を与える、および／または
ｑ．  歯および口腔を清潔にする。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
[0013]  “フッ化物イオン源”は、可溶性フッ化物の供給源または共有結合していないフッ化物として定義される。
[0014]  “陰イオン源”は、フッ化物イオン源、リン酸イオン源、またはそれらの混合物として定義される。
【００１５】
[0015]  “カルシウム源”は、リン酸イオンと容易に反応してＣａＰＯ４を沈殿させるであろうカルシウムの供給源、またはフッ化物と反応してＣａＦ２を生成するカルシウム、またはフッ素化カルシウム−リン酸塩類の混合物として定義される。
【００１６】
[0016]  “リン酸イオン源”は、共有結合していないホスフェートの供給源として定義される。
[0017]  本発明の組成物は、二構成要素の組成物であり、それは例えば約５〜約９．９のｐＨでカルシウムイオン源を含む第１歯磨剤構成要素、および陰イオン源を含み例えば緩衝されて実質的に中性のｐＨレベル、例えば約６．５〜約７のｐＨを維持している第２歯磨剤構成要素からなり、第１および第２歯磨剤構成要素の一方または両方に存在する遊離または塩の形の塩基性アミノ酸を有している。２種類の構成要素は、好ましくはおおよそ等しい重量の割合で組み合わせられ、その結果構成要素が組み合わせられて例えばブラッシングにより歯に適用される際にそれぞれの構成要素内のあらゆる個々の成分の濃度の約２分の１が存在するであろう。両方の構成要素は、好ましくは、２種類の構成要素が多数の区画を有するチューブまたはポンプ装置の中に別々に収められた場合に押し出しにより望まれる予め決められた量で同時に送達されることができるように、類似の物理的特徴を有するように配合される。
【００１７】
[0018]  本発明の二構成要素の歯磨剤において、一方の歯磨剤構成要素はアルカリ性のｐＨを有するように製造され、他の点では他方のそれに類似している組成物は緩衝された中性のｐＨを有するように製造される。アルカリ性構成要素のｐＨは約８．５〜約９．７、好ましくは約９〜約９．５のｐＨに調節される。組み合わせられた歯磨剤構成要素のｐＨは、約７．５〜約８．６、好ましくは約７．５〜約８．５の範囲である。
【００１８】
[0019]  アルカリ性薬剤、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ケイ酸Ｎ−ナトリウム（Ｎ−ｓｏｄｉｕｍ  ｓｉｌｉｃａｔｅ）（ＰＱ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手できる、水中３４．６％ケイ酸ナトリウム）を含むアルカリ金属化合物、塩基性アミノ酸、または塩基性アミノ酸の重炭酸塩、例えば重炭酸アルギニンが、二構成要素の歯磨剤のアルカリ性ｐＨの歯磨剤構成要素に、構成要素の約０．５〜約１５重量％、好ましくは約１〜約８重量％、最も好ましくは約１〜約５重量％の範囲の量で組み込まれる。上記のアルカリ金属化合物の混合物を用いることもできる。水酸化ナトリウムは好まれるアルカリ性薬剤である。本発明の組成物および方法において用いることができる塩基性アミノ酸には、天然に生じる塩基性アミノ酸、例えばアルギニン、リシン、およびヒスチジンだけでなく、分子中にカルボキシル基およびアミノ基を有し、水溶性であり約７またはそれより大きい、例えば少なくとも約８のｐＨの水溶液を与えるあらゆる塩基性アミノ酸も含まれる。
【００１９】
[0020]  従って、塩基性アミノ酸には、アルギニン、リシン、シトルリン（ｃｉｔｒｕｌｌｅｎｅ）、オルニチン、クレアチン、ヒスチジン、ジアミノブタン酸、ジアミノプロピオン酸（ｄｉａｍｉｎｏｐｒｏｐｒｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、それらの塩類またはそれらの組み合わせが含まれるが、それらに限定されない。特定の態様において、塩基性アミノ酸はアルギニン、シトルリン、およびオルニチンから選択される。
【００２０】
[0021]  特定の態様において、塩基性アミノ酸はアルギニン、例えばｌ−アルギニン、またはその塩である。
[0022]  本発明の組成物は口の中での局所的使用を意図しており、従って、本発明における使用のための塩類は、提供される量および濃度においてその使用に関して安全であるべきである。適切な塩類には、当該技術分野において医薬的に許容できる塩類であると知られている塩類が含まれ、それは一般に与えられる量および濃度において生理的に許容できると考えられる。生理的に許容できる塩類には、医薬的に許容できる無機もしくは有機の酸または塩基に由来する塩類、例えば生理的に許容できる陰イオンを形成する酸により形成される酸付加塩類、例えば塩酸塩または臭化物塩、ならびに生理的に許容できる陽イオンを形成する塩基により形成される塩基付加塩類、例えばカリウムおよびナトリウムのようなアルカリ金属またはカルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属に由来する塩基付加塩類が含まれる。生理的に許容できる塩類は、当該技術分野において既知の標準的な手順を用いて、例えばアミンのような十分に塩基性の化合物と生理的に許容できる陰イオンを与える適切な酸を反応させることにより得ることができる。一部の態様において、塩基性アミノ酸は、カルシウム、フッ化物または他の反応性構成要素と配合される前に、酸、例えば塩酸、リン酸または炭酸で中和されて塩または部分的な塩を形成する。
【００２１】
[0023]  様々な態様において、塩基性アミノ酸は組成物の総重量の約０．５重量％〜約２０重量％、組成物の総重量の約１重量％〜約１０重量％、例えば組成物の総重量の約１．５重量％、３．７５重量％、５重量％、または７．５重量％の量で存在する。
【００２２】
[0024]  本発明の歯磨組成物のためのビヒクルの製造において使用される湿潤剤は、一般に湿潤剤、例えばグリセロール、ソルビトールおよび約２００〜約１０００の範囲の分子量のポリエチレングリコールの混合物であるが、他の湿潤剤の混合物および単独の湿潤剤を用いてもよい。湿潤剤の含有量は、歯磨剤構成要素の重量により約１０％〜約５０％、好ましくは約２０〜約４０％の範囲である。含水量は、約２０〜５０重量％、好ましくは約３０〜４０重量％の範囲である。
【００２３】
[0025]  歯磨剤ビヒクルの製造において使用される増粘剤には、有機および無機増粘剤が含まれる。歯磨剤構成要素中に含めることができる無機増粘剤には、Ｈｕｂｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手できるＺｅｏｄｅｎｔ  １６５、およびＷ．  Ｒ．  ＧｒａｃｅからのＳｙｌｏｘ  １５のような非晶質シリカ類が含まれる。
【００２４】
[0026]  天然および合成ゴム類ならびにコロイド類の有機増粘剤も、本発明の歯磨剤構成要素を製造するために用いることができる。その増粘剤の例は、カラギーナン（アイリッシュモス（Ｉｒｉｓｈ  ｍｏｓｓ））、キサンタンガム、ナトリウム  カルボキシメチルセルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルプロピルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロースである。
【００２５】
[0027]  無機増粘剤は、本発明の歯磨組成物中に約０．５〜約５重量％、好ましくは約１〜約３重量％の濃度で組み込んでよい。有機増粘剤は、本発明の組成物中に約０．１〜約３重量％、好ましくは約０．４〜約１．５重量％の濃度で組み込んでよい。
【００２６】
[0028]  界面活性剤を歯磨組成物中に、発泡特性を与えるために組み込んでよい。界面活性剤は、本質的に陰イオン性または非イオン性であるのが好ましい。陰イオン性界面活性剤の適切な例は、高級アルキルサルフェート類、例えばラウリル硫酸カリウムまたはナトリウム（それが好まれる）、高級脂肪酸モノグリセリドモノサルフェート類、例えば水素化ヤシ油脂肪酸の一硫化（ｍｏｎｏｓｕｌｆａｔｅｄ）モノグリセリドの塩、アルキルアリールスルホネート類、例えばナトリウム  ドデシルベンゼンスルホネート、高級脂肪スルホアセテート類（ｈｉｇｈｅｒ  ｆａｔｔｙ  ｓｕｌｆｏａｃｅｔａｔｅｓ）、１，２  ジヒドロキシプロパンスルホネートの高級脂肪酸エステル類である。
【００２７】
[0029]  界面活性剤は一般に本発明の歯磨剤構成要素組成物中に約０．５〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％の濃度で存在する。
[0030]  研磨剤を本発明の歯磨組成物中に組み込んでよく、好まれる研磨剤はシリカを含む（ｓｉｌｉｃｅｏｕｓ）物質、例えばシリカである。好まれるシリカは沈降非晶質湿式シリカ、例えばＣｒｏｓｆｉｅｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓにより市場に出されているＳｏｒｂｏｓｉｌ  ＡＣ−３５、またはＨｕｂｅｒ  ＣｏｍｐａｎｙからのＺｅｏｄｅｎｔ  １１５であるが、ヒドロキシアパタイト、メタリン酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム二水和物、無水リン酸二カルシウム、ピロリン酸カルシウム、オルトリン酸マグネシウム、リン酸三マグネシウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、アルミナ三水和物、ケイ酸アルミニウム、か焼アルミナおよびベントナイト（ｂｅｎｔｏｎｉｔｅ）を含む他の研磨剤も用いてよい。
【００２８】
[0031]  本発明の歯磨組成物中の研磨剤の濃度は、普通は約５〜約４０重量％、好ましくは約１０〜約２５重量％の範囲であろう。
[0032]  脱感作カリウムイオン源は、一般に硝酸カリウム、クエン酸カリウム、塩化カリウム、重炭酸カリウムおよびシュウ酸カリウムを含む水溶性カリウム塩であり、硝酸カリウムが好まれる。カリウム塩は一般に、歯磨剤構成要素の１種類以上の中に約１〜約２０重量％、好ましくは約３〜約１０重量％の濃度で組み込まれる。
【００２９】
[0033]  有効成分のレベルは、送達システムおよび個別の有効物質の性質に基づいて異なるであろう。例えば、塩基性アミノ酸は、例えば約０．１から約２０重量％まで（遊離塩基の重量として表した）、例えばマウスリンスに関して約０．１から約３重量％まで、消費者用練り歯磨きに関して約１から約１０重量％まで、または専門用、もしくは処方薬の処置製品に関して約７から約２０重量％までのレベルで存在していてよい。フッ化物は、例えば約２５〜約２５，０００ｐｐｍ、例えばマウスリンスに関して約２５〜約２５０ｐｐｍ、消費者用練り歯磨きに関して約７５０〜約２，０００ｐｐｍ、または専門用、もしくは処方薬の処置製品に関して約２，０００〜約２５，０００ｐｐｍのレベルで存在していてよい。抗細菌物質のレベルは同様に異なり、練り歯磨きにおいて用いられるレベルは例えばマウスリンスにおいて用いられるレベルよりも約５〜約１５倍高いであろう。例えば、トリクロサンマウスリンスは例えば約０．０３重量％のトリクロサンを含んでいてよく、一方トリクロサン練り歯磨きは約０．３重量％のトリクロサンを含んでいてよい。
【００３０】
[0034]  本発明の実施において有用な抗歯石の効能を有するピロリン酸塩類には、水溶性塩類、例えば二アルカリまたは四アルカリ金属ピロリン酸塩類、例えばＮａ４Ｐ２Ｏ７  （ＴＳＰＰ）、Ｋ４Ｐ２Ｏ７、Ｎａ２Ｋ２Ｐ２Ｏ７、Ｎａ２Ｈ２Ｐ２Ｏ７およびＫ２Ｈ２Ｐ２Ｏ７が含まれる。ポリリン酸塩類には、アルカリ金属トリポリホスフェート類、例えばトリポリリン酸ナトリウムおよびトリポリリン酸カリウムが含まれる。
【００３１】
[0035]  ピロリン酸塩類は、本発明の歯磨組成物中に約０．５〜約２重量％、好ましくは約１．５〜約２重量％の濃度で組み込まれ、ポリリン酸塩類は本発明の歯磨組成物中に約１〜約７重量％の濃度で組み込まれる。
【００３２】
[0036]  着色剤、例えば顔料および染料を、本発明の実施において用いてよい。顔料には、非毒性の水に不溶性の無機顔料、例えば二酸化チタンおよび酸化クロムの緑色、群青色、および桃色、ならびに酸化第二鉄類、さらにＦＤ＆Ｃ染料のカルシウムまたはアルミニウム塩類をアルミナ上で延ばす（ｅｘｔｅｎｄｉｎｇ）ことにより製造される水に不溶性の染料レーキ類（ｄｙｅ  ｌａｋｅｓ）、例えばＦＤ＆Ｃ緑色１号レーキ、ＦＤ＆Ｃ青色２号レーキ、ＦＤ＆Ｃ  Ｒ＆Ｄ３０号レーキおよびＦＤ＆Ｃ黄色１５号（＃Ｙｅｌｌｏｗ  １５）レーキが含まれる。顔料は約５〜約１０００ミクロン、好ましくは約２５０〜約５００ミクロンの範囲の粒径を有し、約０．５〜約３重量％の濃度で存在する。
【００３３】
[0037]  本発明の実施において用いられる染料は一般に、現在食品医薬品化粧品法（Ｆｏｏｄ  Ｄｒｕｇ  ＆  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ａｃｔ）の下で食品および摂取される薬物における使用に関して保証されている食品着色添加物であり、ＦＤ＆Ｃ赤色３号（テトラヨードフルオロセインのナトリウム塩）、ＦＤ＆Ｃ黄色５号（４−ｐ−スルホフェニルアゾ−１−ｐ−スルホフェニル−５−ヒドロキシピラゾール−３カルボン酸のナトリウム塩）、ＦＤ＆Ｃ黄色６号（ｐ−スルホフェニルアゾ−Ｂ−ナフトール−６−モノスルホネートのナトリウム塩）、ＦＤ＆Ｃ緑色３号（４−｛［４−（Ｎ−エチル−ｐ−スルホベンジルアミノ）−フェニル］−（４−ヒドロキシ−２−スルホニウム−フェニル）−メチレン｝−［１−（Ｎ−エチル−Ｎ−ｐ−スルホベンジル）−−３，５−シクロヘキサジエンイミン］−（4-{[4-(N-ethyl-p-sulffobenzylamino)-phenyl]-(4-hydroxy-2-sulfoniu-mphenyl)-mewthylene}-[1-(N-ethyl-N-p-sulfobenzyl)--3,5-cyclohexadienimine]-）の二ナトリウム塩（ｓｌａｔ））、ＦＤ＆Ｃ青色１号(藍色（ｉｎｄｉｇｏｔｉｎ）のジベンジルジエチルジアミノトリフェニルカルビノールトリスルホン酸（dibenzyldiethyldiaminotriphenylcarbino- l trisulfonic acid）の二ナトリウム塩)のような染料およびそれらの様々な割合での混合物が含まれる。本発明における最も有効な結果のための染料の濃度は、歯磨組成物中に総重量の約０．０００５パーセントから約２パーセントまでの量で存在する。
【００３４】
[0038]  本発明の二構成要素の歯磨剤の態様を用いて縞模様の（ｓｔｒｉｐｅｄ）歯磨剤製品を得ることができ、ここで色を対照的にする着色剤は分配される歯磨剤構成要素のそれぞれに組み込まれ；着色剤は提案された量で使用される際に、薬理学的に、および生理的に非毒性である。本発明の実施において使用される着色剤には、上記で論じた顔料および染料の両方が含まれる。
【００３５】
[0039]  あらゆる適切な香味または甘味物質も、本発明の歯磨組成物に組み込んでよい。適切な香味成分の例は、香味油、例えば、スペアミント、ペパーミント、ウィンターグリーン、サッサフラス、チョウジ、セージ、ユーカリ、マヨラマ、桂皮、レモン、およびオレンジの油、ならびにサリチル酸メチルである。適切な甘味剤には、スクロース、ラクトース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、シクラミン酸ナトリウム、ペリラルチン（ｐｅｒｉｌｌａｔｉｎｅ）、およびサッカリンナトリウムが含まれる。適切には、香味または甘味剤は合わせて製品の約０．０１％〜約５％またはそれより多くを構成してよい。
【００３６】
[0040]  抗細菌剤は、フェノール系およびビスフェノール系化合物、ハロゲン化ジフェニルエーテル類、例えばトリクロサン、安息香酸エステル類およびカルバニリド類に基づく非陽イオン性抗細菌剤、さらに陽イオン性抗細菌剤、例えばクロルヘキシジンジグルコネートである。その抗細菌剤は、個々の構成要素の重量により約０．０３から約１％までの量で存在することができる。
【００３７】
[0041]  非陽イオン性抗細菌剤または抗細菌剤が歯磨剤構成要素のいずれかの中に含まれる場合、その薬剤の口の表面への送達および保持、ならびにそれの口の表面上での保持を増進する約０．０５から約５％までの薬剤も含まれるのが好ましい。本発明において有用なその薬剤は、米国特許第５，１８８，８２１号および５，１９２，５３１号において開示されており；合成陰イオン性ポリマー性ポリカルボキシレート類、例えば、無水マレイン酸またはマレイン酸と別の重合可能なエチレン的に（ｅｔｈｙｌｅｎｉｃａｌｌｙ）不飽和な単量体の約１：４〜約４：１コポリマー類、好ましくは、約３０，０００〜約１，０００，０００、最も好ましくは約３０，０００〜約８００，０００の分子量（Ｍ．Ｗ．）を有するメチルビニルエーテル／無水マレイン酸を含む。これらのコポリマー類は、例えばＩＳＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｉｎｃ．、ニュージャージー州バウンドブルック０８８０５から入手できるＧａｎｔｒｅｚ．の例えばＡＮ  １３９（分子量５００，０００）、ＡＮ  １１９（分子量２５０，０００）および好ましくはＳ−９７医薬グレード（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｇｒａｄｅ）（分子量７００，０００）として入手できる。増進剤は、存在する場合、約０．０５〜約３重量％の量で存在する。
【００３８】
[0042]  本発明の歯磨剤構成要素を製造するために、一般に、湿潤剤、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール成分は、いずれかの有機増粘剤、甘味料、顔料、例えば二酸化チタンおよび抗歯石成分として含まれるいずれかのポリホスフェート類と共に分散される。次いで水をこの分散物の中に、いずれかの抗細菌剤、例えばトリクロサン、いずれかの抗細菌増進剤、例えばＧａｎｔｒｅｚ、およびいずれかの抗歯石の追加の薬剤と一緒に添加する。第１の中性ｐＨの構成要素において、フッ化物イオン源、脱感作剤およびホスフェート緩衝剤を添加する。第２の構成要素において、ｐＨをアルカリ性レベルに調節する成分、例えば水酸化ナトリウムを添加する。これらの成分を、それぞれの構成要素に関して均質な相が得られるまで混合する。その後、無機増粘剤、シリカ研磨剤、香味および界面活性剤の成分を添加し、成分を高速で、約２０から約１００ｍｍＨｇまでの真空下で混合する。得られた製品は、それぞれの構成要素に関して、均一で半固体の押し出し可能なペースト製品である。
【００３９】
[0043]  歯磨組成物は、過敏症の歯の表面にペーストまたはゲルの形で歯のブラッシングにより適用してよく、または歯の表面上に液体ニス剤の形で柔らかい塗薬ブラシ（ａｐｐｌｉｃａｔｏｒ  ｂｒｕｓｈ）を用いて直接塗ることにより局所的に適用してよい。
【００４０】
[0044]  有効成分のレベルは、送達システムおよび個別の有効物質の性質に基づいて異なるであろう。例えば、塩基性アミノ酸は、例えば約０．１から約２０重量％まで（遊離塩基の重量として表した）、例えばマウスリンスに関して約０．１から約３重量％まで、消費者用練り歯磨きに関して約１から約１０重量％まで、または専門用、もしくは処方薬の処置製品に関して約７から約２０重量％までのレベルで存在していてよい。フッ化物は、例えば約２５〜約２５，０００ｐｐｍ、例えばマウスリンスに関して約２５〜約２５０ｐｐｍ、消費者用練り歯磨きに関して約７５０〜約２，０００ｐｐｍ、または専門用、もしくは処方薬の処置製品に関して約２，０００〜約２５，０００ｐｐｍのレベルで存在していてよい。抗細菌物質のレベルは同様に異なり、練り歯磨きにおいて用いられるレベルは例えばマウスリンスにおいて用いられるレベルよりも約５〜約１５倍高いであろう。例えば、トリクロサンマウスリンスは例えば約０．０３重量％のトリクロサンを含んでいてよく、一方トリクロサン練り歯磨きは約０．３重量％のトリクロサンを含んでいてよい。
【００４１】
[0045]  口の組織は全身感染の入り口であり得るため、口の健康を増進することは全身の健康においても利益を提供する。良好な口の健康は心血管の健康を含む全身の健康と関係している。塩基性アミノ酸、特にアルギニンは窒素の供給源であり、それはＮＯ合成経路を満たし、そうして口の組織における微小循環を増進するため、本発明の組成物および方法は特別の利益を提供する。より酸性でない口の環境を提供することは、胃部不快感（ｇａｓｔｒｉｃ  ｄｉｓｔｒｅｓｓ）を低減する助けにもなり、胃潰瘍と関係するヘリコバクター（Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ）にとってより不都合な環境を作り出す。特にアルギニンは特定の免疫細胞の受容体、例えばＴ細胞受容体の高発現に必要であり、そのためアルギニンは効果的な免疫反応を増進することができる。従って、本発明の組成物および方法は、心血管の健康を含む全身の健康を増進するのに有用である。
【００４２】
[0046]  本発明の多数の構成要素からなる歯磨組成物の態様は、その中で構成要素が物理的に分離されて維持される適切な分配用の入れ物の中に包装されており、分離された構成要素は組み合わせられたリボンとして歯ブラシへの適用のためにそれから同時に分配されてよい。その入れ物は当該技術分野で既知である。その入れ物の例は、米国特許第４，４８７，７５７号および第４，６８７，６６３号において開示されているような折りたためる（ｃｏｌｌａｐｓｉｂｌｅ）側壁を有するポンプまたはチューブのような２区画式の分配用の入れ物であり；ここで、チューブの本体は折りたためるプラスチック繊維、例えばポリエチレンまたはポリプロピレンから形成されており、入れ物の本体の内部に分かれた区画を定める隔壁を備え、物理的に分離された構成要素がその中に入っており、それらは適切な分配用出口を通ってそれから分配される。
【００４３】
[0047]  口の組織は全身感染の入り口であり得るため、口の健康を増進することは全身の健康においても利益を提供する。良好な口の健康は心血管の健康を含む全身の健康と関係している。塩基性アミノ酸、特にアルギニンは窒素の供給源であり、それはＮＯ合成経路を満たし、そうして口の組織における微小循環を増進するため、本発明の組成物および方法は特別の利益を提供する。より酸性でない口の環境を提供することは、胃部不快感を低減する助けにもなり、胃潰瘍と関係するヘリコバクターにとってより不都合な環境を作り出す。特にアルギニンは特定の免疫細胞の受容体、例えばＴ細胞受容体の高発現に必要であり、そのためアルギニンは効果的な免疫反応を増進することができる。従って、本発明の組成物および方法は、心血管の健康を含む全身の健康を増進するのに有用である。
【００４４】
[0048]  全体において用いられるように、範囲はその範囲内にあるそれぞれおよび全ての値を記述するための略記として用いられる。範囲内のあらゆる値は、範囲の末端として選択することができる。加えて、本明細書において引用される全ての参考文献をそのまま本明細書に援用する。本開示における定義および引用された参考文献の定義において不一致がある場合には、本開示が統制する。配合が記述された場合、実際の配合においてそれが作られ、保管され、使用された際にこれらの成分が互いと反応する可能性があるにも関わらず、当該技術分野で一般的であるようにそれらはそれらの成分に基づいて記述されてよく、その生成物は記述された配合に含まれることを意図していることが理解される。
【００４５】
[0049]  下記の実施例は、本発明の範囲内の説明的な態様をさらに記述し、実証する。本発明の精神および範囲から逸脱すること無く多くの変形が可能であるため、実施例は説明のためにのみ与えられ、この発明を限定するものとして解釈されるべきでない。本明細書において示し、記述したそれらに加えて、本発明の様々な修正は当業者には明らかであるはずであり、それは添付した特許請求の範囲内に収まることを意図する。
【実施例】
【００４６】
[0050]  本発明の２種類の構成要素（構成要素ＡおよびＢ）の脱感作歯磨剤を製造し、“歯磨剤Ｘ”、構成要素Ａおよび構成要素Ｂと名づけた。歯のブラッシングのために等しい量で組み合わせた際に、歯磨剤Ｘは増進された抗齲食および再石灰化特性を提供するのに有効であろう。構成要素ＡおよびＢの成分を下記の表Ｉにリストする。
【００４７】
表１
【００４８】
【表１】
0005584629.tif 000002
【００４９】
[0051]  歯磨剤Ｘの製造において、構成要素ＡおよびＢを製造し、ここでグリセリン、ポリエチレングリコールおよび有機増粘剤を一般に用いられるミキサー中で混合物が外観がむらのないスラリーになるまで分散させる。着色剤および甘味料をこのスラリーの中で分散させた後、水を添加する。次いでＬ−アルギニンをスラリー中で分散させ、リン酸の添加により中和する。硝酸カリウムも添加する。これらの構成要素の混合の後、シリカ、リン酸二カルシウム、およびソルビトールの構成要素を次いでそれぞれの構成要素に添加し、次いでそれを完全に混合する。フッ化物、ラウリル硫酸ナトリウム、香味および顔料を最後にそれぞれの歯磨剤構成要素に添加し、その後それをさらに５〜１５分間真空下で混合し、結果として生じる構成要素の製品を製造する。
【００５０】
[0052]  ２種類の構成要素は、Ａ中のフッ化物およびＢ中のカルシウムの間の反応を防ぐために二つの仕切り空間のチューブの中に包装される。二つの仕切り空間のチューブは、２個の相が並んで縞模様の練り歯磨きとして分配されるのを可能にする。
【００５１】
フッ化物を可溶性フッ化ナトリウムとして、高レベルのカルシウム、ホスフェート、およびアルギニンと一緒に提供することは、結果として歯の表面におけるこれらの成分の高い利用率をもたらし、そこでそれらは脱灰を低減する、再石灰化を促進する、ならびに過敏症および最終的に歯の空洞形成につながるエナメル質への損傷を修復するのに有効である。