(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマーマトリックス、およびポリマーマトリックス全体にわたってポリマーマトリックス内に組み込まれた生物活性剤を含むコンタクトレンズであって、
ポリマーマトリックスが、水溶性の化学線架橋性ポリビニルアルコールプレポリマーを含む組成物の重合により製造され、
生物活性剤は、ポリマーマトリックス内に、静電相互作用、疎水性／疎水性相互作用、ポリマーマトリックスへの共有結合、またはこれらの任意の組み合わせにより固定化され、
生物活性剤はドラッグを含み、ドラッグがレバミピド、オラプチジン、クロモグリコラート、クロモグリク酸ナトリウム、シクロスポリン、ネドクロミル、レボカバスチン、ロドキサミド、ケトチフェン、ピメクロリムス、ヒアルロナン、またはこれらの薬学的に許容される塩、またはこれらのエステルを含み、そして
コンタクトレンズは、眼の中の涙と接触するとき、ポリマーマトリックスから生物活性剤を放出する性能を有することによって特徴付けられる、コンタクトレンズ。
【請求項２】
水溶性の化学線架橋性ポリビニルアルコールプレポリマーが、Ｎ−ホルミルメチルアクリルアミドから誘導体化されたポリビニルアルコールを含む、請求項１のコンタクトレンズ。
【請求項３】
コンタクトレンズがさらに、ポリマーマトリックス中に組み込まれたキャリア剤を含み、キャリア剤が、イオン基、イオン性基、またはこれらの組み合わせを少なくとも１種含む、請求項１または２のコンタクトレンズ。
【請求項４】
キャリア剤が、カルボン酸基１個以上を含むポリマーを含む、請求項３のコンタクトレンズ。
【請求項５】
キャリア剤が、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、またはポリエチレンイミンを含む、請求項３のコンタクトレンズ。
【請求項６】
コンタクトレンズが、パッケージ溶液中に、長期間、パッケージ溶液中に１年間貯蔵後２０％未満浸出することにより特徴付けられる有意な程度までの浸出を伴わず保管される性能を有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項のコンタクトレンズ。
【請求項７】
生物活性剤が、ポリマーマトリックスから６時間〜３０日放出される、請求項１〜６のいずれか１項のコンタクトレンズ。
【請求項８】
工程：
ａ．マトリックス形成材料および生物活性剤を混合し、ここでマトリックス形成材料は、水溶性の化学線架橋性ポリビニルアルコールプレポリマーを含み、生物活性剤は、ドラッグを含み、ドラッグがレバミピド、オラプチジン、クロモグリコラート、クロモグリク酸ナトリウム、シクロスポリン、ネドクロミル、レボカバスチン、ロドキサミド、ケトチフェン、ピメクロリムス、ヒアルロナン、またはこれらの薬学的に許容される塩、またはこれらのエステルを含み；
ｂ．工程（ａ）で生成した混和物をコンタクトレンズ製造用型に導入し；
ｃ．型内のマトリックス形成材料を重合してコンタクトレンズを形成することを含み、ここで生物活性剤は、ポリマーマトリックス全体にわたってポリマーマトリックス内に組み込まれ、生物活性剤は、マトリックス形成材料の重合中に生成したポリマーマトリックス内に、静電相互作用、疎水性／疎水性相互作用、ポリマーマトリックスへの共有結合、またはこれらの任意の組み合わせにより固定化される、コンタクトレンズの製造方法。
【請求項９】
該製造方法により製造したコンタクトレンズを抽出プロセスに付さない、請求項８の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物活性剤を、眼を通してヒト身体に送達することができる眼用デバイスに関する。特に、本発明は、生物活性剤を眼に送達することができるコンタクトレンズに関する。
【背景技術】
【０００２】
制御放出または持続放出型のドラッグデリバリーシステムは、製薬業界においては周知である。しかし、この種の技術は、コンタクトレンズ業界では周知ではない。業界は、重合品を事後に「付加」することによりこの問題を克服することを試みていた。物品を適切な溶剤中で膨潤し（抽出工程に極めて似ている）、次に活性化合物／成分を同じ溶剤に溶解することにより、これを行っている。平衡後、付加された生成物を溶剤から取り出し、乾燥させて溶剤を除去するか、または溶剤を、付加された活性剤と溶媒和しない溶剤、もしくはポリマーマトリックスを膨潤させない溶剤に交換する。これにより、望ましい化合物または成分を放出し得る乾燥した付加物品が得られる。
【０００３】
この「付加」プロセスに関連する欠点がいくつかある。第一に、多数の追加工程が必要であり、製造コストを高めるおそれがある。第二に、付加効率が、レンズに付加する化合物または成分の可溶化パラメータに大きく依存する。第三に、物品を乾燥または溶剤交換にさらさなければならない。ヒドロゲルコンタクトレンズがパッケージ溶液中に保管される（すなわち、水和した状態）、現在のレンズパッケージシステムの点において、これを遂行することは難しい。最後に、物品が水和されると、放出のメカニズムが活性化され、付加された材料が放出される。ヒドロゲルコンタクトレンズはパッケージ溶液中に保管されるので、付加された化合物の全てではないにしてもほとんどが、すでにパッケージ溶液中に放出されている。
【０００４】
したがって、活性化合物を長期間にわたって持続可能な方法で送達することができる眼のデバイス、例えば、コンタクトレンズが必要とされている。本明細書で記載するデバイスは、デバイスが眼で生産される１種以上の涙成分と接触するとき、１種以上の生物活性剤を放出する。したがって、涙成分が生物活性剤の放出を「誘発」し、これはデバイスから生物活性剤が放出される速度を、特に長期間にわたって制御するのを助ける。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書では、持続した期間にわたって生物活性剤を固定化し眼に送達する安定した眼のデバイスを記載する。本明細書では、眼のデバイスの製造および使用方法も記載する。本発明の利点は、以下の説明で一部述べられてその説明からある程度明らかであるか、あるいは以下に示す態様の実施により分かるであろう。以下に示す利点は、特に添付の請求項で指摘する要素および組合せによって実現し達成する。上述の概略の説明も以下の詳細な説明も、例示および説明にすぎず、限定するものではないことは理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
本明細書に組み込まれ本明細書の一部を構成する添付図面は、以下に示すいくつかの態様を具体的に説明する。
【図１】ネルフィルコンマトリックスからのヒアルロナン（５０kDa、１００kDa、および１MDa）の放出パターンを示す。
【図２】ネルフィルコンマトリックスからの種々の濃度でのヒアルロナン（１MDa）の放出パターンを示す。
【図３】ヒアルロナンを伴うネルフィルコンで構成されるレンズの熱安定性を示す。
【図４】生理食塩水（ＰＢＳ）およびリゾチームに入れたネルフィルコンレンズからの、ローズベンガルの放出パターンを示す。
【０００７】
詳細な説明
本発明の化合物、組成物、および方法を開示し説明する前に、以下に示す態様は、特定の化合物、合成方法、または使用だけに限定されず、当然、変えてもよいことが理解される。本明細書で用いる術語は、特定の態様だけを記載することを目的とし、限定することを意図しないことも理解されよう。
【０００８】
本明細書および以下の請求項では、次の意味を有すると定義される多数の用語に言及する。
【０００９】
なお、本明細書および添付の請求項で用いる単数形は、文脈から明らかに指示されない限り複数対象を含む。したがって、例えば、「医薬キャリア」の言及は、このキャリアなど２種以上の混合物を含む。
【００１０】
「場合により」とは、その後に記載した事態や状況が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、この記述は事態または状況が起こる例と起こらない例を含む。例えば、言い回し「場合により置換された低級アルキル」は、低級アルキル基は置換されることができるか置換されることができないことを意味し、この記述は、非置換低級アルキルおよび置換された低級アルキルの両方を含む。
【００１１】
他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術・科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。一般に、本明細書で用いる命名法および実験方法は、当技術分野において周知であり一般的に使用されている。当技術分野および種々の一般的な参考文献において提供されるような従来の方法が、これらの方法で用いられる。本明細書で用いる命名法および後述する実験方法は、当技術分野において周知であり一般的に使用されている。本開示全体にわたって使用する、以下の用語は、特記しない限り、以下の意味を有することが理解されるであろう。
【００１２】
「ヒドロゲル」とは、完全に水和した場合、水を少なくとも１０重量％吸収することができるポリマー材料を指す。ヒドロゲル材料は、少なくとも１種の親水性モノマーを、さらなるモノマーおよび／またはマクロマーの存在下または非存在下で重合または共重合することによって、あるいはプレポリマーを架橋することによって得られる。
【００１３】
「シリコーンヒドロゲル」とは、少なくとも１種のシリコーン含有ビニルモノマー、または少なくとも１種のシリコーン含有マクロマー、またはシリコーン含有プレポリマーを含む重合性組成物の共重合によって得られるヒドロゲルを指す。
【００１４】
本明細書で用いる「親水性」とは、脂質とよりも水と容易に会合する材料またはその部分を表す。
【００１５】
本明細書で用いる用語「流体」とは、材料が液体のように流れることができることを示す。
【００１６】
「モノマー」とは、化学線でまたは熱的にまたは化学的に重合することができる低分子量化合物を意味する。低分子量とは、通常、７００ダルトン未満の平均分子量を意味する。
【００１７】
重合性組成物もしくは材料またはマトリックス形成材料を硬化または重合することに関して、本明細書で用いる「化学線で」は、硬化（例えば、架橋および／または重合）を、化学線照射、例えば、ＵＶ照射、電離放射線（例えばγ線またはＸ線照射）、マイクロ波照射などにより行うことを意味する。熱硬化または化学線硬化法は、当業者に周知である。
【００１８】
本明細書で用いる「ビニルモノマー」とは、エチレン性不飽和基を有し、かつ化学線でまたは熱的に重合することができる低分子量化合物を指す。低分子量とは、通常、７００ダルトン未満の平均分子量を意味する。
【００１９】
用語「エチレン性不飽和基」または「オレフィン性不飽和基」は、本明細書で広義に使用し、少なくとも１個のＣ＝Ｃ基を含有する任意の基を包含する。エチレン性不飽和基の例として、アクリロイル、メタクリロイル、アリル、ビニル、スチレニル、または他のＣ＝Ｃ含有基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
本明細書で用いられる「親水性ビニルモノマー」とは、完全に水和した場合に水を少なくとも１０重量％吸収することができるホモポリマーを形成することができるビニルモノマーを指す。適切な親水性モノマーには、ヒドロキシル置換低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ8）アクリレートおよびメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、（低級アリル）アクリルアミドおよび−メタクリルアミド、エトキシル化アクリレートおよびメタクリレート、ヒドロキシル置換（低級アルキル）アクリルアミドおよび−メタクリルアミド、ヒドロキシル置換低級アルキルビニルエーテル、ビニルスルホン酸ナトリウム、スチレンスルホン酸ナトリウム、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸、Ｎ−ビニルピロール、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、２−ビニルオキサゾリン、２−ビニル−４，４’−ジアルキルオキサゾリン−５−オン、２−および４−ビニルピリジン、合計３〜５個の炭素原子を有するビニル不飽和カルボン酸、アミノ（低級アルキル）−（ここで、用語「アミノ」には、第四級アンモニウムも含まれる）、モノ（低級アルキルアミノ）（低級アルキル）およびジ（低級アルキルアミノ）（低級アルキル）アクリレートおよびメタクリレート、アリルアルコールなどがあるが、これらは完全なリストではない。
【００２１】
本明細書で用いる「疎水性ビニルモノマー」とは、水を１０重量％未満吸収することができるホモポリマーを形成し得るビニルモノマーを指す。
【００２２】
「マクロマー」とは、さらに重合／架橋反応を受けることができる官能基を含有する中〜高分子量化合物またはポリマーを指す。中および高分子量は、典型的には、７００ダルトンより高い平均分子量を意味する。一つの態様では、マクロマーは、エチレン性不飽和基を含有し、化学線でまたは熱的に重合することができる。
【００２３】
「プレポリマー」とは、化学線でまたは熱的にあるいは化学的に硬化（例えば、架橋および／または重合）して、分子量が出発ポリマーよりもはるかに高い架橋および／または重合ポリマーを得ることができる出発ポリマーを指す。「化学線架橋性プレポリマー」とは、化学線照射または加熱すると架橋して出発ポリマーよりも分子量がはるかに高い架橋ポリマーを得ることができる出発ポリマーを指す。本発明によれば、化学線架橋性のプレポリマーは、溶剤に可溶性であり、および型内での注型による、後の抽出が不要な、完全な光学品質の眼のデバイスの製造に使用できる。
【００２４】
Ｉ．眼のデバイスおよびその製造方法
本明細書では、ポリマーマトリックス、およびポリマーマトリックス内に組み込まれた生物活性剤を含み、１種以上の涙成分により、生物活性剤がポリマーマトリックスから放出される眼のデバイスを記載する。以下で詳細に議論するように、生物活性剤はポリマーマトリックス全体にわたって組み込まれ、固定化される。生物活性剤とポリマーマトリックスが互いに相互作用するように、生物活性剤およびポリマーマトリックスの特性を変性することによって、生物活性剤はポリマーマトリックス「内に組み込まれる」。生物活性剤とポリマーマトリックスの間の相互作用は、多数の形をとり得る。このような相互作用の例として、共有および／または非共有の相互作用（例えば、静電、疎水性／疎水性、双極子−双極子、ファンデルワールス、水素結合など）が挙げられるが、これらに限定されない。生物活性剤およびポリマーマトリックスの選択に関するこれらの各相互作用を以下で議論する。
【００２５】
本明細書で製造された眼のデバイスは、生物活性剤の保持（すなわち固定化）について安定している。本明細書で記載するデバイスは、それらが眼によって生産される１種以上の涙成分と接触するとき、生物活性剤を放出するように、特にデザインされた。涙成分が、生物活性剤の放出を「誘発」し、眼に生物活性剤の持続放出を与える。したがって、眼のデバイスは、１種以上の涙成分により、長期の装着期間にわたって生物活性剤の放出を誘発されることができる。好適な実施態様では、本明細書で記載する眼のデバイスは、デバイスから、パッケージ内のパッケージ溶液（例えば、生理食塩水）に、生物活性剤の顕著な程度の浸出を伴わずに（すなわち、パッケージ溶液中に１年間貯蔵後、浸出が、ポリマーマトリックス中に分布した生物活性剤の合計量の約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約８％未満、好ましくは約５％未満、より好ましくは約２％未満、さらに好ましくは約１％未満）、パッケージ溶液中に、長期間保管することができる。
【００２６】
生物活性剤の涙成分誘発放出は、次の例によって特徴付けられる。中に分布した生物活性剤を有するコンタクトレンズを、緩衝生理食塩水（例えば、リン酸緩衝生理食塩水）の所定容量、並びに１種以上の涙成分（例えば、リゾチーム、脂質、ラクトフェリン、アルブミンなどが挙げられるがこれらに限定されない）を含む緩衝生理食塩水の所定容量に、ある期間（例えば、３０分、６０分、または１２０分）浸漬することができる。レンズから、緩衝生理食塩水、並びに１種以上の涙成分を有する緩衝生理食塩水へ浸出する生物活性剤の濃度を、測定し、互いに比べる。１種以上の涙成分を有する緩衝生理食塩水中に浸出した生物活性剤の濃度が、緩衝生理食塩水のそれよりも少なくとも１０％高い場合には、中に分布した生物活性剤を有するレンズから生物活性剤の涙成分誘発放出がある。
【００２７】
本明細書で記載する眼のデバイスの製造に用いる種々の構成要素、並びにデバイス製造方法を以下に示す。１種以上の生物活性剤を対象の眼に送達するための、本明細書で記載するデバイスの使用方法も本明細書で記載する。
【００２８】
ａ．ポリマーマトリックス
本明細書で記載するデバイスに用いるポリマーマトリックスは、マトリックス形成材料から製造する。用語「マトリックス形成材料」は、当技術分野において公知の手法を用いて重合することができる任意の材料と本明細書で定義される。マトリックス形成材料は、モノマー、プレポリマー、高分子、またはこれらの任意の組み合わせとすることができる。マトリックス形成材料を重合に先立って変性することができるか、ポリマーマトリックスをマトリックス形成材料の重合後に変性することができると考えられる。種々のタイプの変性を以下で議論する。
【００２９】
一つの態様では、マトリックス形成材料（プレポリマー組成物）は、プレポリマーを含む。例えば、化学線架橋性プレポリマーを少なくとも１種含む流体プレポリマー組成物を用いることができる。マトリックス形成材料は、溶液、無溶剤の液体、または溶融体とすることができる。一つの態様では、流体プレポリマー組成物は、化学線架橋性プレポリマーを少なくとも１種含む水溶液である。プレポリマー組成物は、１種以上のビニルモノマー、１種以上のビニルマクロマー、および／または１種以上の架橋剤も含むことができることが理解される。しかし、それらの成分の量は、最終的な眼のデバイスが許容できないレベルの未重合モノマー、マクロマーおよび／または架橋剤を含有しないように低くあるべきである。許容できないレベルの未重合モノマー、マクロマーおよび／または架橋剤の存在は、それらを除去するために、コストがかかり非効率なさらなる工程を必要とする抽出が必要であろう。
【００３０】
プレポリマー組成物は、さらに、重合開始剤（例えば、光開始剤または熱開始剤）、光増感剤、紫外線吸収剤、着色剤、抗菌剤、反応抑制剤、充填剤などが挙げられるが、デバイスを後の抽出工程に付す必要がない限り、これらに限定されない当業者に公知の種々の成分を含むことができる。適切な光開始剤の例は、ベンゾインメチルエーテル、１−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン、またはDarocure（登録商標）またはIrgacure（登録商標）タイプ、例えばDarocure（登録商標）１１７３またはIrgacure（登録商標）２９５９を含むが、これらに限定されない。光開始剤の量は広い範囲内で選択することができ、プレポリマー１ｇ当り０．０５gまで、好ましくはプレポリマー１ｇ当り０．００３gまでの量を用いることができる。当業者は適切な光開始剤を選択する方法を周知している。
【００３１】
他の溶剤を水と併用して用いて、マトリックス形成材料を製造することができる。例えば、水性のプレポリマー溶液は、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノールまたはｎ−もしくはイソプロパノール、またはカルボン酸アミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシドも含むことができる。一つの態様では、プレポリマーの水溶液は、さらなる溶剤を含有しない。別の態様では、プレポリマーの水溶液は、デバイスが形成された後に除去する必要がある未反応のマトリックス形成材料を含有しない。
【００３２】
一つの態様では、少なくとも１種の化学線架橋性プレポリマーの溶液は、化学線架橋性のプレポリマーおよび他の成分を、当業者に公知の任意の適切な溶剤に溶解することにより製造することができる。適切な溶剤の例は、水、アルコール（例えば、炭素原子を６個まで有する低級アルカノール、例えばエタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール）、カルボン酸アミド（例えば、ジメチルホルムアミド）、双極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドまたはメチルエチルケトン）、ケトン（アセトンまたはシクロヘキサノン）、炭化水素（例えば、トルエン）、エーテル（例えば、ＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはジオキサン）、およびハロゲン化炭化水素（例えば、トリクロロエタン）、およびこれらの任意の組み合わせである。
【００３３】
一つの態様では、マトリックス形成材料は、水溶性の化学線架橋性プレポリマーを含む。別の態様では、マトリックス形成材料は、水−有機溶剤混合物、または有機溶剤に可溶性であり、約８５℃未満の温度で融解可能で、眼に適合性である化学線架橋性プレポリマーを含む。種々の態様では、化学線架橋性プレポリマーが実質的に純粋な形である（例えば、限外ろ過により精製して、プレポリマー形成用反応物質のほとんどが除去されている）ことが望ましい。したがって、重合後、デバイスは、後の精製、例えば、コストがかかりかつ複雑な未重合マトリックス形成材料の抽出を必要としない。さらに、マトリックス形成材料の架橋を、無溶剤または水溶液中で行うことができ、それにより後の溶剤交換または水和工程が必要ない。
【００３４】
化学線架橋性のプレポリマーの例は、米国特許第５，５８３，１６３号および第６，３０３，６８７号（全て参照により組み込まれる）に記載されている水溶性架橋性ポリ（ビニルアルコール）プレポリマー；米国特許出願公開第２００４／００８２６８０号（全て参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている水溶性のビニル基末端ポリウレタンプレポリマー；米国特許第５，８４９，８４１号（全て参照により組み込まれる）に開示されているポリビニルアルコール、ポリエチレンイミンまたはポリビニルアミンの誘導体；米国特許第６，４７９，５８７号および米国特許出願公開第２００５／０１１３５４９号（全て参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている水溶性架橋性ポリ尿素プレポリマー；架橋性ポリアクリルアミド；ビニルラクタム、ＭＭＡおよびコモノマーの架橋性統計的コポリマー（EP 655,470および米国特許第５，７１２，３５６号に開示されている）；ビニルラクタム、酢酸ビニルおよびビニルアルコールの架橋性コポリマー（EP 712，867および米国特許第５，６６５，８４０号に開示されている）；EP 932,635および米国特許第６，４９２，４７８号に開示されている架橋性側鎖を有するポリエーテル−ポリエステルコポリマー；EP 958,315および米国特許第６，１６５，４０８号に開示されている分岐状ポリアルキレングリコール−ウレタンプレポリマー；EP 961 ,941および米国特許第６，２２１，３０３号に開示されているポリアルキレングリコール−テトラ（メタ）アクリレートプレポリマー；国際出願番号第２０００／３１１５０号および米国特許第６，４７２，４８９号に開示されている架橋性ポリアリルアミングルコノラクトンプレポリマー；同一所有者による米国特許第６，０３９，９１３号、第７，０９１，２８３号、第７，２６８，１８９号および第７，２３８，７５０号、並びに米国特許出願第０９／５２５，１５８号、２０００年３月１４日出願（タイトル"Organic Compound"）、１１／８２５，９６１、６０／８６９，８１２、２００６年１２月１３日出願（タイトル"PRODUCTION OF OPHTHALMIC DEVICES BASED ON PHOTO-INDUCED STEP GROWTH POLYMERIZATION"）、６０／８６９，８１７、２００６年１２月１３日出願（タイトル"Actinically Curable Silicone Hydrogel Copolymers and Uses thereof"）、６０／８９６，３２５、２００７年３月２２日出願（"Prepolymers with Dangling Polysiloxane-Containing Polymer Chains"）、６０／８９６，３２６、２００７年３月２２日出願（"Silicone-Containing Prepolymers with Dangling Hydrophilic Polymeric Chains"）に記載されている（これらは全て参照により本明細書に組み込まれる）シリコーン含有プレポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
一つの態様では、マトリックス形成材料は、化学線架橋性である水溶性架橋性ポリ（ビニルアルコール）プレポリマーを含む。別の態様では、水溶性架橋性ポリビニルアルコール）プレポリマーは、米国特許第５，５８３，１６３号および第６，３０３，６８７号に記載されているポリヒドロキシル化合物であり、分子量が少なくとも約２，０００であり、式Ｉ〜ＩＩＩ：
【００３６】
【化１】
0005586956.tif 000002
【００３７】
の単位を、ポリビニルアルコール中のヒドロキシル基の数に基づいて、約０．５〜約８０％含む。
【００３８】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにおいて、分子量は、重量平均分子量：Ｍｗを指し、ゲル浸透クロマトグラフィーで測定される。
【００３９】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにおいて、Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基またはシクロアルキル基であることができる。
【００４０】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにおいて、Ｒは、炭素原子を８個まで、または炭素原子を１２個まで有するアルキレンであることができ、直鎖状または分岐状であることができる。適切な例は、オクチレン、ヘキシレン、ペンチレン、ブチレン、プロピレン、エチレン、メチレン、２−プロピレン、２−ブチレンおよび３−ペンチレンを含む。低級アルキレンＲは、６個までまたは４個までの炭素原子であることができる。一つの態様では、Ｒは、メチレンまたはブチレンである。
【００４１】
式Ｉにおいて、Ｒ1は、水素、または炭素原子を７個まで、特に４個まで有する低級アルキルであることができる。式Ｉにおいて、Ｒ2は、炭素原子を２５個まで有する、オレフィン性不飽和の、電子吸引、架橋性基であることができる。一つの態様では、Ｒ2は、式Ｒ4−ＣＯ−（式中、Ｒ4は、炭素原子を２〜２４個、２〜８個、または２〜４個有するオレフィン性不飽和架橋性基である）のオレフィン性不飽和アシル基であることができる。
【００４２】
オレフィン性不飽和架橋性基Ｒ4は、例えばエテニル、２−プロペニル、３−プロペニル、２−ブテニル、ヘキセニル、オクテニルまたはドデセニルであることができる。一つの態様では、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4がアクリル酸またはメタクリル酸のアシル基であるような、エテニル、または２−プロペニルである。
【００４３】
式ＩＩにおいて、Ｒ7は、式Ｎ+（Ｒ’）3Ｘ-（式中、各Ｒ’は、独立に、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、Ｘは、対イオン、例えば、ＨＳＯ4-、Ｆ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-、ＣＨ3ＣＯＯ-、ＯＨ-、ＢＦ-、またはＨ2ＰＯ4-である）の第一級、第二級もしくは第三級アミノ基または第四級アミノ基であることができる。一つの態様では、Ｒ7は、アミノ、モノ−もしくはジ（低級アルキル）アミノ、モノ−もしくはジフェニルアミノ、（低級アルキル）フェニルアミノ、または複素環に組み込まれた第三級アミノ、例えば−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ（Ｃ2Ｈ5）2、−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）フェニルまたは
【００４４】
【化２】
0005586956.tif 000003
【００４５】
である。
【００４６】
式ＩＩＩにおいて、Ｒ8は、一塩基、二塩基または三塩基の、飽和または不飽和の、脂肪族または芳香族の有機酸またはスルホン酸の基であることができる。一つの態様では、Ｒ8は、クロロ酢酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、シトラコン酸、アクリル酸、メタクリル酸、フタル酸、またはトリメリト酸から誘導される。
【００４７】
基および化合物に関して、用語「低級」とは、特に定義されない限り、炭素原子を７個まで有する基または化合物を意味する。低級アルキルは、特に、炭素原子を７個まで有し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｔ−ブチルがある。低級アルコキシは、特に、炭素原子を７個まで有し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシまたはｔ−ブトキシがある。
【００４８】
式Ｎ+（Ｒ’）3Ｘ-において、Ｒ’は、好ましくは、水素またはＣ1〜Ｃ3アルキルであり、Ｘは、ハライド、アセタート、またはホスファイト、例えば−Ｎ+（Ｃ2Ｈ5）3ＣＨ3ＣＯＯ-、−Ｎ+（Ｃ2Ｈ5）3Ｃｌ-、および−Ｎ+（Ｃ2Ｈ5）3Ｈ2ＰＯ4である。
【００４９】
一つの態様では、プレポリマーは、分子量が少なくとも約２，０００の水溶性架橋性ポリ（ビニルアルコール）であり、式Ｉ［式中、Ｒは、炭素原子を６個まで有する低級アルキレンであり、Ｒ1は水素または低級アルキルであり、Ｒ3は水素であり、Ｒ2は、式（ＩＶ）または（Ｖ）：
【００５０】
【化３】
0005586956.tif 000004
【００５１】
（式中、ｐおよびｑは、互いに独立に、０または１であり、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立に、炭素原子を２〜８個有する低級アルキレン、炭素原子を６〜１２個有するアリーレン、炭素原子を６〜１０個有する飽和の二価の脂環式の基、炭素原子を７〜１４個有するアリーレンアルキレンもしくはアルキレンアリーレン、または炭素原子を１３〜１６個有するアリーレンアルキレンアリーレンであり、Ｒ4は、前記定義の通りである）の基である］の単位が、ポリ（ビニルアルコール）中のヒドロキシル基の数に基づいて、約０．５〜約８０％、１〜５０％、１〜２５％、または２〜１５％である。
【００５２】
一つの態様では、ｐが０である場合、Ｒ4はＣ2〜Ｃ8アルケニルである。別の態様では、ｐが１であり、かつｑが０である場合、Ｒ6はＣ2〜Ｃ6アルキレンであり、Ｒ4はＣ2〜Ｃ8アルケニルである。別の態様では、ｐおよびｑの両方が１である場合、Ｒ5はＣ2〜Ｃ6アルキレン、フェニレン、非置換もしくは低級アルキル置換シクロヘキシレンもしくはシクロヘキシレン−低級アルキレン、非置換もしくは低級アルキル置換フェニレン−低級アルキレン、低級アルキレン−フェニレン、またはフェニレン−低級アルキレン−フェニレンであり、Ｒ6はＣ2〜Ｃ6アルキレンであり、Ｒ4は好ましくはＣ2〜Ｃ8アルケニルである。
【００５３】
式Ｉ、ＩおよびＩＩ、ＩおよびＩＩＩ、またはＩおよびＩＩおよびＩＩＩの単位を含む架橋性のポリ（ビニルアルコール）は、当技術分野において公知の方法を用いて製造することができる。例えば、米国特許第５，５８３，１６３号および第６，３０３，６８７号には、式Ｉ、ＩおよびＩＩ、ＩおよびＩＩＩ、またはＩおよびＩＩおよびＩＩＩの単位を含む架橋性ポリマーを製造する方法が開示されている。
【００５４】
別の態様では、化学線架橋性プレポリマーは、米国特許第６，４７９，５８７号または米国特許出願公開第２００５／０１１３５４９号（全て参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている架橋性ポリ尿素である。一つの態様では、架橋性ポリ尿素プレポリマーは、式（１）：
【００５５】
【化４】
0005586956.tif 000005
【００５６】
｛式中、ｑは、３以上の整数であり、Ｑは、架橋性基を少なくとも１個含む有機基であり、ＣＰは、セグメントＡおよびＵ、場合によりセグメントＢおよびＴを含む多価分岐状コポリマー断片であり、
ここでＡは、式（２）：
【００５７】
【化５】
0005586956.tif 000006
【００５８】
（式中、Ａ1は、−（Ｒ11Ｏ）n−（Ｒ12Ｏ）m−（Ｒ13Ｏ）p−の二価基、直鎖状もしくは分岐状のＣ2〜Ｃ24脂肪族二価基、Ｃ5〜Ｃ24脂環式もしくは脂肪族−脂環式二価基、またはＣ6〜Ｃ24芳香族もしくは芳香脂肪族二価基であり、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13は、独立に、直鎖状もしくは分岐状のＣ2〜Ｃ4−アルキレンまたはヒドロキシ−置換Ｃ2〜Ｃ8アルキレン基であり、ｎ、ｍおよびｐは、独立に、数０〜１００であり、ただし、（ｎ＋ｍ＋ｐ）の合計は５〜１，０００であり、ＲAおよびＲA’は、独立に、水素、非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、または直接の環形成結合である）の二価基であり；
Ｔは、式（３）：
【００５９】
【化６】
0005586956.tif 000007
【００６０】
（式中、ＲTは、二価の脂肪族基、脂環式基、脂肪族−脂環式基、芳香族基、芳香脂肪族基または脂肪族−複素環基である）の二価基であり；
Ｕは、式（４）：
【００６１】
【化７】
0005586956.tif 000008
【００６２】
（式中、Ｇは、直鎖状もしくは分岐状のＣ3〜Ｃ24脂肪族三価基、Ｃ5〜Ｃ45脂環式もしくは脂肪族−脂環式の三価基、またはＣ3〜Ｃ24芳香族もしくは芳香脂肪族三価基である）の三価基であり；
Ｂは、式（５）：
【００６３】
【化８】
0005586956.tif 000009
【００６４】
［式中、ＲBおよびＲB’は、独立に、水素、非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、または直接の環形成結合であり、Ｂ1は、少なくとも１個のアミン基−ＮＲm−で中断された二価の脂肪族、脂環式、脂肪族−脂環式、芳香族もしくは芳香脂肪族炭化水素基であり、ここでＲmは、水素、上述した基Ｑ、または式（６）：
【００６５】
【化９】
0005586956.tif 000010
【００６６】
（式中、Ｑは、前記定義の通りであり、ＣＰ’は、上述したセグメントＡ、Ｂ、ＴおよびＵの少なくとも２個を含む二価のコポリマー断片である）の基である］の基であり；
ただし、コポリマー断片ＣＰおよびＣＰ’において、いずれの場合も、セグメントＡまたはＢにセグメントＴまたはＵが続き；コポリマー断片ＣＰおよびＣＰ’において、いずれの場合も、セグメントＴまたはＵにセグメントＡまたはＢが続き；式（１）および（６）中の基Ｑは、いずれの場合もセグメントＡまたはＢに結合し；Ｒmが式（６）の基である場合−ＮＲm−のＮ原子はセグメントＴまたはＵに結合する｝で表される。
【００６７】
一つの態様では、式（１）の架橋性プレポリマーは、エチレン性不飽和基を、（ａ）少なくとも１種のポリ（オキシアルキレン）ジアミン、（ｂ）少なくとも１種の有機ポリ−アミン、（ｃ）場合により少なくとも１種のジイソシアネート、および（ｄ）少なくとも１種のポリイソシアネートを含む混合物の共重合生成物とすることができるアミン−またはイソシアネート−封止されたポリ尿素に導入することにより得られる。一つの態様では、アミン−またはイソシアネート−封止されたポリ尿素は、（ａ）少なくとも１種のポリ（オキシアルキレン）ジアミン、（ｂ）少なくとも１種の有機ジ−またはポリ−アミン（好ましくはトリアミン）、（ｃ）少なくとも１種のジイソシアネート、および（ｄ）少なくとも１種のポリイソシアネート（好ましくはトリイソシアネート）を含む混合物の共重合生成物である。
【００６８】
本明細書で有用なポリ（オキシアルキレン）ジアミンの例として、平均分子量が、例えば、約２００〜５，０００であるJeffamines（登録商標）が挙げられる。
【００６９】
ジイソシアネートは、直鎖状もしくは分岐状Ｃ3〜Ｃ24脂肪族ジイソシアネート、Ｃ5〜Ｃ24脂環式もしくは脂肪族−脂環式ジイソシアネート、またはＣ6〜Ｃ24芳香族もしくは芳香脂肪族ジイソシアネートとすることができる。本明細書で有用なジイソシアネートの例は、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、４，４’−メチレンビス（シクロヘキシルイソシアネート）、トルイレン−２，４−ジイソシアネート（ＴＤＩ）、１，６−ジイソシアネート−２，２，４−トリメチル−ｎ−ヘキサン（ＴＭＤＩ）、メチレンビス（シクロヘキシル−４−イソシアネート）、メチレンビス（フェニル−イソシアネート）、またはヘキサメチレン−ジイソシアネート（ＨＭＤＩ）を含むが、これらに限定されない。
【００７０】
有機ジアミンは、直鎖状もしくは分岐状Ｃ2〜Ｃ24脂肪族ジアミン、Ｃ5〜Ｃ24脂環式もしくは脂肪族−脂環式ジアミン、またはＣ6〜Ｃ24芳香族もしくは芳香脂肪族ジアミンであることができる。一つの態様では、有機ジアミンは、ビス（ヒドロキシエチレン）エチレンジアミン（ＢＨＥＥＤＡ）である。
【００７１】
ポリアミンの例には、対称のまたは非対称のジアルキレントリアミンまたはトリアルキレンテトラミンがある。例えば、ポリアミンは、ジエチレントリアミン、Ｎ−２’−アミノエチル−１，３−プロピレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ビス（３−アミノプロピル）−アミン、Ｎ，Ｎ−ビス（６−アミノヘキシル）アミン、またトリエチレンテトラミンとすることができる。
【００７２】
ポリイソシアネートは、直鎖状もしくは分岐状のＣ3〜Ｃ24脂肪族ポリイソシアネート、Ｃ5〜Ｃ45脂環式もしくは脂肪族−脂環式のポリイソシアネート、またはＣ6〜Ｃ24芳香族もしくは芳香脂肪族ポリイソシアネートとすることができる。一つの態様では、ポリイソシアネートは、イソシアネート基３〜６個、並びに酸素および窒素を含むヘテロ原子を少なくとも１個含有するＣ6〜Ｃ45脂環式のまたは脂肪族−脂環式の化合物である。別の態様では、ポリイソシアネートは、式（７）：
【００７３】
【化１０】
0005586956.tif 000011
【００７４】
（式中、Ｄ、Ｄ’およびＤ”は、独立に、直鎖状または分岐状の二価のＣ1〜Ｃ12アルキル基、二価のＣ5〜Ｃ14アルキルシクロアルキル基である）の基を有する化合物である。トリイソシアネートの例は、ヘキサメチレンジイソシアネートのイソシアヌレート三量体、２，４，６−トルエントリイソシアネート、ｐ，ｐ’，ｐ”−トリフェニルメタントリイソシアネート、およびイソホロンジイソシアネートの３官能三量体（イソシアヌレート）を含むが、これらに限定されない。
【００７５】
一つの態様では、アミン−またはイソシアネート−封止されたポリ尿素は、第二段階反応を水性媒体中で行うことを可能にできる、アミン封止されたポリ尿素である。
【００７６】
マトリックス形成材料がポリ尿素プレポリマーを含む場合、プレポリマーを、例えば、二工程プロセスを用いる、当業者に公知の方法で製造することができる。第一の工程では、アミン−またはイソシアネート−封止されたポリ尿素を、（ａ）少なくとも１種のポリ（オキシアルキレン）ジアミン、（ｂ）少なくとも１種の有機ジ−またはポリ−アミン、（ｃ）少なくとも１種のジイソシアネート、および（ｄ）少なくとも１種のポリイソシアネートを含む混合物と一緒に反応させることにより製造する。第二の工程では、少なくとも１個のエチレン性不飽和基、および官能基を有する多官能化合物を、第一の工程で得られるアミン−またはイソシアネート−封止されたポリ尿素の封止アミンまたはイソシアネート基と反応させる。
【００７７】
反応の第一の工程は、水性媒体または水性有機媒体または有機溶剤（例えば、酢酸エチル、ＴＨＦ、イソプロパノールなど）中で行うことができる。一つの態様では、水と、水易溶性有機溶剤、例えばアルカノール、例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパノール、環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはケトン、例えばアセトンとの混合物を用いることができる。別の態様では、反応媒体は、水と、沸点が５０〜８５℃または５０〜７０℃の水易溶性溶剤（例えば、テトラヒドロフランまたはアセトン）との混合物である。
【００７８】
この方法の第一の反応工程における反応温度は、例えば−２０〜８５℃、−１０〜５０℃、または−５〜３０℃である。この方法の第一の反応工程における反応時間は、広い範囲で変えることができ、約１〜１０時間、２〜８時間、または２〜３時間の時間が実行可能と分かっている。
【００７９】
一つの態様では、プレポリマーは、実質的な水溶液中に、約３〜９９重量％、３〜９０％、５〜６０重量％、または１０〜６０重量％の濃度で水に溶解する。別の態様では、溶液中のプレポリマーの濃度は、約１５〜約５０重量％、約１５〜約４０重量％、または約２５％〜約４０重量％である。
【００８０】
特定の態様では、本明細書で用いるプレポリマーは、当技術分野において公知の方法を用いて、例えば有機溶剤、例えばアセトンを用いる沈殿、ろ過および洗浄、適切な溶剤中での抽出、透析または限外ろ過により精製し、限外ろ過が特に好ましい。したがって、プレポリマーは、極めて純粋な形態で、例えば、反応生成物（例えば塩）、および出発材料（例えば非ポリマー成分）を含まないか、または少なくとも実質的に含まない濃厚水溶液の形態で得ることができる。
【００８１】
一つの態様では、本明細書で用いるプレポリマーの精製方法は、限外ろ過を含む。限外ろ過を繰り返して（例えば２〜１０回）行うことが可能である。あるいはまた、限外ろ過を、選択された純度に達するまで連続的に行うことができる。選択された純度は、原則的に、望ましい純度と同じでよい。純度の適切な尺度は、例えば、副生物として得られる溶解された塩の濃度であり、これは公知の方法で簡単に測定することができる。
【００８２】
別の態様では、マトリックス形成材料は、少なくとも親水性ビニルモノマー（ヒドロキシアルキルメタクリレート、ヒドロキシアルキルアクリレート、Ｎ−ビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない）を含む重合性組成物である。重合性組成物は、１種以上の疎水性ビニルモノマー、架橋剤、ラジカル開始剤、および当業者に公知の他の成分を、さらに含むことができる。これらの材料は、典型的には、抽出工程を必要とする。
【００８３】
別の態様では、ポリマーマトリックスはシリコーン含有プレポリマーから製造される。シリコーン含有プレポリマーの例は、同一所有者による米国特許第６，０３９，９１３号、第７，０９１，２８３号、第７，２６８，１８９号および第７，２３８，７５０号、並びに米国特許出願第０９／５２５，１５８号、２０００年３月１４日出願（タイトル"Organic Compound"）、１１／８２５，９６１、６０／８６９，８１２、２００６年１２月１３日出願（タイトル"PRODUCTION OF OPHTHALMIC DEVICES BASED ON PHOTO-INDUCED STEP GROWTH POLYMERIZATION"）、６０／８６９，８１７、２００６年１２月１３日出願（タイトル"Actinically Curable Silicone Hydrogel Copolymers and Uses thereof"）、６０／８９６，３２５、２００７年３月２２日出願（"Prepolymers with Dangling Polysiloxane-Containing Polymer Chains"）、６０／８９６，３２６、２００７年３月２２日出願（"Silicone-Containing Prepolymers with Dangling Hydrophilic Polymeric Chains"）に記載されている。
【００８４】
別の態様では、マトリックス形成材料は、少なくとも１種のケイ素含有ビニルモノマーまたはマクロマーを含む重合性組成物であるか、あるいはソフトコンタクトレンズ製造用の任意のレンズ配合物とすることができる。レンズ配合物の例として、ロトラフィルコン(lotrafilcon) A、ロトラフィルコン B、コンフィルコン（confilcon）、バラフィルコン（balafilcon）、ガリフィルコン（galyfilcon）、セノフィルコン（senofilcon） Aの配合物などが挙げられるが、これらに限定されない。レンズ形成材料は、さらに、他の成分、例えば、親水性ビニルモノマー、架橋剤、疎水性ビニルモノマー、開始剤（例えば、光開始剤または熱開始剤）、可視性色付け剤、ＵＶ−ブロッキング剤、光増感剤、抗菌剤などを含むことができる。好ましくは、本発明で用いるシリコーンヒドロゲルレンズ形成材料は、シリコーン含有マクロマーを含む。これらの材料は、典型的には、抽出工程を必要とする。
【００８５】
任意のシリコーン含有ビニルモノマーを本発明で使用できる。シリコーン含有ビニルモノマーの例は、メタクリルオキシアルキルシロキサン、３−メタクリルオキシプロピルペンタメチルジシロキサン、ビス（メタクリルオキシプロピル）テトラメチル−ジシロキサン、モノメタクリル化ポリジメチルシロキサン、モノアクリル化ポリジメチルシロキサン、メルカプト末端ポリジメチルシロキサン、Ｎ−［トリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピル］アクリルアミド、Ｎ−［トリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピル］メタクリルアミド、およびトリストリメチルシリルオキシシリルプロピルメタクリレート（トリス）、Ｎ−［トリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピル］メタクリルアミド（ＴＳＭＡＡ）、Ｎ−［トリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピル］アクリルアミド（ＴＳＡＡ）、２−プロペン酸、２−メチル−，２−ヒドロキシ−３−［３−［１，３，３，３−テトラメチル−１−［（トリメチルシリル）オキシ］ジシロキサニル］プロポキシ］プロピルエステル（（３−メタクリルオキシ−２−ヒドロキシプロピルオキシ）プロピルビス（トリメチルシロキシ）メチルシランと呼ぶこともできる）、（３−メタクリルオキシ−２−ヒドロキシプロピルオキシ）プロピルトリス（トリメチルシロキシ）シラン、ビス−３−メタクリルオキシ−２−ヒドロキシプロピルオキシプロピルポリジメチルシロキサン、３−メタクリルオキシ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）プロピルオキシ）プロピルビス（トリメチルシロキシ）メチルシラン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−メタクリルオキシ−２−ヒドロキシプロピル）−α，ω−ビス−３−アミノプロピル−ポリジメチルシロキサン、ポリシロキサニルアルキル（メタ）アクリルモノマー、シリコーン含有ビニルカーボネートまたはビニルカルバメートモノマー（例えば、１，３−ビス［４−ビニルオキシカルボニルオキシ）ブタ−１−イル］テトラメチル−ジシロキサン；３−（トリメチルシリル），プロピルビニルカーボネート、３−（ビニルオキシカルボニルチオ）プロピル−［トリス（トリメチルシロキシ）シラン］、３−［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピルビニルカルバメート、３−［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピルアリルカルバメート、３−［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピルビニルカーボネート、ｔ−ブチルジメチルシロキシエチルビニルカーボネート；トリメチルシリルエチルビニルカーボネート、およびトリメチルシリルメチルビニルカーボネート）を含むが、これらに限定されない。好ましいシロキサン含有モノマーはトリスであり、これは３−メタクリルオキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シランを指し、ＣＡＳ  Ｎｏ．１７０９６−０７−０によって表される。用語「トリス」には、３−メタクリルオキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シランの二量体も含まれる。種々の分子量の、モノメタクリル化またはモノアクリル化されたポリジメチルシロキサンを用いることができる。種々の分子量の、ジメタクリル化またはジアクリル化されたポリジメチルシロキサンを用いてもよい。光硬化性バインダーポリマー用の、バインダーポリマーの製造に用いるケイ素含有モノマーは、加水分解（または求核）安定性が良好であるのが好ましい。
【００８６】
エチレン性不飽和基を有する任意の適切なシロキサン含有マクロマーを使用して、シリコーンヒドロゲル材料を製造することができる。特に好ましいシロキサン含有マクロマーは、米国特許第５，７６０，１００号（全て参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているマクロマーＡ、マクロマーＢ、マクロマーＣ、およびマクロマーＤよりなる群から選択される。マクロマーは、アクリレート、メタクリレートまたはビニル基で、モノまたはジ官能化されていてもよい。重合性基（ビニル基）２個以上を含有するマクロマーは、架橋剤としても働くことができる。ポリジメチルシロキサンおよびポリアルキレンオキシドからなるジおよびトリブロックマクロマーも有用である。例えば、メタクリレート末端封止されたポリエチレンオキシド−ブロック−ポリジメチルシロキサン−ブロック−ポリエチレンオキシドを用いて酸素透過度を高めることができる。
【００８７】
ポリマーマトリックスの製造に用いるマトリックス形成材料は、生物活性剤と適合性である官能基を１種以上有することができる。同様に、生物活性剤がポリマーマトリックス内に組み込まれた場合、生物活性剤がマトリックスから容易に浸出しないように,
生物活性剤を１種以上の官能基で変性することができる。一つの態様では、マトリックス形成材料（およびポリマーマトリックス）は、イオン基、イオン性基、またはこれらの組み合わせを少なくとも１個含む。用語「イオン基」は、本明細書で、電荷（正、負、または両方）を有する任意の基と定義される。用語「イオン性基」は、イオン基に転化することができる任意の基と定義される。例えば、アミノ基（イオン性基）は、プロトン化して、正に荷電したアンモニウム基（イオン基）を生成することができる。
【００８８】
アニオン性イオン基の例は、例えば、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2および−ＣＯＯＨで置換されたＣ1〜Ｃ6−アルキル；−ＳＯ3Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨおよび−ＣＨ2−ＳＯ3Ｈで置換されたフェニル；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＹ4基［式中、Ｙ4は、例えば、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2で、または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｇ’基（式中、Ｇ’は、アニオンの炭水化物基である）により置換されたＣ1〜Ｃ24−アルキルである］；−ＣＯＮＹ5Ｙ6基（式中、Ｙ5は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、または−ＯＰＯ3Ｈ2で置換されたＣ1〜Ｃ24−アルキルであり、Ｙ6は、独立に、Ｙ5の意味を有するか、または水素もしくはＣ1〜Ｃ12−アルキルである）；または−ＳＯ３Ｈ；またはこれらの塩、例えばこれらのナトリウム、カリウム、アンモニウムなどの塩を含む。
【００８９】
カチオン性イオン基の例は、例えば、−ＮＲＲ’Ｒ”+Ａｎ-基（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、水素または非置換もしくはヒドロキシ−置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルもしくはフェニルであり、Ａｎ-はアニオンである）で置換されたＣ1〜Ｃ12−アルキル；または基−Ｃ（Ｏ）ＯＹ7（式中、Ｙ7は、−ＮＲＲ’Ｒ”+Ａｎ-で置換されたＣ1〜Ｃ24−アルキルであり、さらに非置換であるか、または例えばヒドロキシにより置換され、ここでＲ、Ｒ’、Ｒ”+およびＡｎ-は前記定義の通りである）を含む。
【００９０】
双性イオン性イオン基の例は、−Ｒ1−Ｚｗ基（式中、Ｒ1は直接結合または官能基、例えばカルボニル、カーボネート、アミド、エステル、ジカルボアンヒドリド（dicarboanhydride）、ジカルボイミド、尿素またはウレタン基であり；およびＺｗは１個のアニオン基および１個のカチオン基をそれぞれ含む脂肪族の部分である）を含む。
【００９１】
別の態様では、ポリマーマトリックスの製造に用いるマトリックス形成材料は、ポリマーマトリックスの疎水性を高めるために、１種以上の疎水基を有することができる。例えば、ポリマーマトリックスの重合および製造に先立って、マトリックス形成材料を飽和または不飽和の脂肪酸と反応させることができる。別の方法では、ポリマーマトリックスの疎水性を高めるか下げるために、マトリックス形成材料の分子量を調節することができる。特定の例では、生物活性剤が疎水性化合物である場合、生物活性剤を疎水性ポリマーマトリックス内に組み込んで生物活性剤の浸出を防ぐことが望ましい。生物活性剤のポリマーマトリックスへの組み込みを最大限にするために用いることができる種々のタイプの官能基に対する、マトリックス形成材料および生物活性剤の選択を、次に論じる。
【００９２】
ｂ．キャリア剤
別の態様では、キャリア剤が、ポリマーマトリックスに組み込まれる。キャリア剤は、ポリマーマトリックスに共有結合されかつ／またはポリマーマトリックス中に分布して相互貫入ポリマーネットワークを形成することができる。キャリア剤は、通常、１種以上の官能基（例えば、イオン、イオン性、疎水性、またはこれらの任意の組み合わせ）を含む。キャリア剤を使用して、生物活性剤のポリマーマトリックスへの組み込みを高めることができる。さらに、キャリア剤の選択を利用して、ポリマーマトリックスからの生物活性剤の放出を制御することができる。理論により拘束されることを望まないが、キャリア剤は、ポリマーマトリックス全体にわたって織り込まれると考えられる。これは、重合より前に、キャリア剤をマトリックス形成材料および生物活性剤と混合することにより行うことができる。一つの態様では、キャリア剤は、中性の疎水性ポリマーマトリックスに電荷を付与することができるイオン基またはイオン性基を複数含む。これは、イオン基を有する特定の生物活性剤を組み込むのに役立つことができる。一つの態様では、キャリア剤は、ポリカチオンを含む。別の態様では、キャリア剤は、カルボン酸基１個以上を含むポリマーを含む。本明細書で有用なキャリア剤の具体例は、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリスチレンマレイン酸、またはポリエチレンイミンを含むが、これらに限定されない。
【００９３】
ｃ．生物活性剤
ポリマーマトリックス内に組み込まれる生物活性剤は、眼の中の疾病を予防するか、または眼の疾病の症状を緩和することができる任意の化合物である。生物活性剤は、ドラッグ、アミノ酸（例えば、タウリン、グリシンなど）、ポリペプチド、タンパク質、核酸、またはこれらの任意の組み合わせとすることができる。本明細書で有用なドラッグの例として、レバミピド（rebamipide）、ケトチフェン（ketotifen）、オラプチジン（olaptidine）、クロモグリコラート（cromoglycolate）、シクロスポリン（cyclosporine）、ネドクロミル（nedocromil）、レボカバスチン（levocabastine）、ロドキサミド（lodoxamide）、ケトチフェン（ketotifen）、エメダスチン（emedastine）、ナファゾリン（naphazoline）、ケトロラック（ketorolac）、またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはエステルが挙げられるが、これらに限定されない。生物活性剤の他の例として、２−ピロリドン−５−カルボン酸（ＰＣＡ）、α−ヒドロキシル酸（例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸およびクエン酸およびこれらの塩など）、リノール酸およびγ−リノール酸、ヒアルロナン（hyaluronan）、およびビタミン（例えば、Ｂ５、Ａ、Ｂ６など）が挙げられる。
【００９４】
ｄ．追加の成分
種々の態様では、追加の成分をポリマーマトリックスに組み込むことができる。このような成分の例は、潤滑剤、眼の軟膏、増粘剤、またはこれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００９５】
潤滑剤の例は、ムチン様材料および親水性ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。ムチン様材料の例として、ポリグリコール酸、ポリラクチド、コラーゲン、ヒアルロン酸、およびゼラチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
親水性ポリマーの例には、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアミド、ポリイミド、ポリラクトン、ビニルラクタムのホモポリマー、１種以上の親水性ビニルコモノマーの存在下または不存在下の、少なくとも１種のビニルラクタムのコポリマー、アクリルアミドまたはメタクリルアミドのホモポリマー、アクリルアミドまたはメタクリルアミドと親水性ビニルモノマー１種以上とのコポリマー、およびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【００９７】
一つの態様では、前記のビニルラクタムは、式（ＶＩ）：
【００９８】
【化１１】
0005586956.tif 000012
【００９９】
（式中、Ｒは、炭素原子を２〜８個有するアルキレンジ−基であり、
Ｒ1は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはアルカリール、好ましくは水素、または炭素原子を７個まで、より好ましくは、４個まで有する低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはプロピル；炭素原子を１０個まで有するアリール、並びに炭素原子を１４個まで有するアラルキルまたはアルカリールであり；
Ｒ2は、水素、または炭素原子を７個まで、より好ましくは４個まで有する低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはプロピルである）の構造を有する。
【０１００】
上の構造式（Ｖ）に相当するいくつかののＮ−ビニルラクタムは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−３−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−３−メチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−３−メチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−４−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−４−メチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−５，５−ジメチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−３，３，５−トリメチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−５−メチル−５−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−３，４，５−トリメチル−３−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−６−メチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−６−エチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−３，５−ジメチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−４，４−ジメチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−７−メチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−７−エチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−３，５−ジメチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−４，６−ジメチル−２−カプロラクタム、およびＮ−ビニル−３，５，７−トリメチル−２−カプロラクタムを含む。
【０１０１】
親水性ポリマーの数平均分子量Ｍnは、マトリックス形成材料のそれより、例えば、１０，０００より高いか、または２０，０００より高い。例えば、マトリックス形成材料が１２，０００〜２５，０００の平均分子量Ｍnを有する水溶性のプレポリマーである場合、親水性ポリマーの平均分子量Ｍnは、例えば、２５，０００〜１０００００、３０，０００〜７５，０００、または３５，０００〜７０，０００である。
【０１０２】
親水性ポリマーの例には、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレンオキシド（すなわち、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ））、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−２−ピペリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−２−カプロラクタム、ポリ−Ｎ−ビニル−３−メチル−２−カプロラクタム、ポリ−Ｎ−ビニル−３−メチル−２−ピペリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−４−メチル−２−ピペリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−４−メチル−２−カプロラクタム、ポリ−Ｎ−ビニル−３−エチル−２−ピロリドン、およびポリ−Ｎ−ビニル４，５−ジメチル−２−ピロリドン、ポリビニルイミダゾール、ポリ−Ｎ−Ｎ−ジメチルアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリ２エチルオキサゾリン、ヘパリン多糖類、多糖類、ポリオキシエチレン誘導体、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
適切なポリオキシエチレン誘導体は、例えば、ｎ−アルキルフェニルポリオキシエチレンエーテル、ｎ−アルキルポリオキシ−エチレンエーテル（例えば、TRITON（登録商標））、ポリグリコールエーテル界面活性剤（TERGITOL（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタン（例えば、TWEEN（登録商標））、ポリオキシエチル化グリコールモノエーテル（例えば、BRIJ（登録商標）、ポリオキシルエチレン９ラウリルエーテル、ポリオキシルエチレン１０エーテル、ポリオキシルエチレン１０トリデシルエーテル）、またはエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマー（例えばポロキサマーまたはポロキサミン）である。
【０１０４】
一つの態様では、ポリオキシエチレン誘導体は、ポリエチレン−ポリプロピレンブロックコポリマー、特にポロキサマーまたはポロキサミンであり、これらは、例えば、商品名PLURONIC（登録商標）、PLURONIC-R（登録商標）、TETRONIC（登録商標）、TETRONIC-R（登録商標）またはPLURADOT（登録商標）で市販されている。ポロキサマーは、構造ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ（ここで「ＰＥＯ」はポリ（エチレンオキシド）であり、「ＰＰＯ」はポリプロピレンオキシドである）を有するトリブロックコポリマーである。単に分子量およびＰＥＯ／ＰＰＯ比が異なるかなりの数のポロキサマーが公知であり、ポロキサマーの例として、１０１、１０５、１０８、１２２、１２３、１２４、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８８、２１２、２１５、２１７、２３１、２３４、２３５、２３７、２３８、２８２、２８４、２８８、３３１、３３３、３３４、３３５、３３８、４０１、４０２、４０３および４０７が挙げられる。ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンブロックの順序を逆にして、構造ＰＰＯ−ＰＥＯ−ＰＰＯを有するブロックコポリマーを生成することができ、これはPLURONIC-R（登録商標）ポリマーとして公知である。
【０１０５】
ポロキサミンは、種々の分子量およびＰＥＯ／ＰＰＯ比で入手できる構造（ＰＥＯ−ＰＰＯ）2−Ｎ−（ＣＨ2）2−Ｎ−（ＰＰＯ−ＰＥＯ）2を有するポリマーである。この場合も、ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンブロックの順序を逆にして構造（ＰＰＯ−ＰＥＯ）2−Ｎ−（ＣＨ2）2−Ｎ−（ＰＥＯ−ＰＰＯ）2を有するブロックコポリマーを生成することができ、これはTETRONIC-R（登録商標）ポリマーとして公知である。
【０１０６】
ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドの繰り返し単位のランダムのミックスを含む親水性ブロックで設計することもできる。ブロックの親水特性を維持するために、エチレンオキシドを優勢にする。同様に、疎水性ブロックを、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシド繰り返し単位の混合物とすることができる。このようなブロックコポリマーは、商品名PLURADOT（登録商標）で市販されている。
【０１０７】
ｅ．眼のデバイスの製造
眼のデバイスを製造する方法を本明細書で記載する。眼のデバイスは、眼の表面に置くか、または当技術分野において公知の外科技術を用いて眼の中へ埋め込ことを目的とする、任意のデバイスである。例えば、眼のデバイスは、コンタクトレンズまたは眼内レンズとすることができる。一つの態様では、本方法は、工程：
ａ．マトリックス形成材料および生物活性剤を混合し；
ｂ．工程（ａ）で生成した混和物をデバイス製造用型に導入し；
ｃ．型内のマトリックス形成材料を重合してデバイスを形成することを含み、ここで生物活性剤は、ポリマーマトリックスと相互作用し、かつマトリックス形成材料の重合中に生成したポリマーマトリックスに固定化される。
【０１０８】
生物活性剤およびマトリックス形成材料の選択は、とりわけ、治療する特定の疾病、および生物活性剤の望ましい放出パターンに依存して変えることができる。例えば、生物活性剤が１種以上のアニオンのイオン基／イオン性基（例えば、ＣＯＯＨ基）を有する場合は、マトリックス形成材料は１種以上カチオンのイオン基／イオン性基（例えば、ＮＨ2基）を有することができる。ここで、静電相互作用が、生物活性剤と重合後に形成されるポリマーマトリックスとの間に生じる。例えば、２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよびＮ−ビニルピロリドンのコポリマーを含むプレポリマーであるビフィルコン（vifilcon）は、ＣＯＯＨ（アニオン）基を含有する。したがって、イオン基またはイオン性基（例えば、正に荷電したアンモニウム基に転化することができるアミノ基を有する）を有する生物活性剤を、選択して、マトリックス形成材料と生物活性剤との間の相互作用を最大にすることができる。別の方法では、マトリックス形成材料がイオン基／イオン性基を有しない場合は、複数のイオン基／イオン性基を有するキャリア剤を用いて、生物活性剤と静電的に相互作用することができる。例えば、Ｎ−ホルミルメチルアクリルアミドを用いて誘導体化されたポリビニルアルコールのプレポリマーであるネルフィルコンは、イオン基またはイオン性基を有しない。したがって、キャリア剤、例えば、ポリアクリル酸またはポリメタクリル酸を用いて、ポリマーマトリックスに電荷を付与し、ポリマーマトリックスと生物活性剤との間の相互作用を高めることができる。
【０１０９】
生物活性剤およびマトリックス形成材料を選択するときに考える別の種類の相互作用は、疎水性／疎水性相互作用である。特定の生物活性剤が疎水性である場合、マトリックス形成材料の少なくとも一部も、生物活性剤がポリマーマトリックス中に留まって浸出しないように、比較的疎水性であるべきである。ポリマーマトリックスからの生物活性剤の放出能力を決める一つの手法は、レンズポリマーと水の間の生物活性剤の分配係数を調べることである。ポリマーマトリックスの疎水性を高めるか、またはより疎水性のＩＰＮを用いると、レンズ中のドラッグ付加がより高くなる可能性がある。
【０１１０】
一つの態様では、生物活性剤およびマトリックス形成材料の選択は、オクタノールと水の間の、生物活性剤の水−オクタノール分配係数に基づくことができる。オクタノール−水分配係数は、ｌｏｇＫｏｗとして表され、ここでＫｏｗはオクタノールおよび水層における生物活性剤の比率である。０〜−１のオクタノール−水分配係数は、生物活性剤がオクタノールおよび水の両方に同等に溶解することを示す。この範囲の分配係数は、生物活性剤がポリマーマトリックスから放出されるであろう良好な指標になる。オクタノール−水分配係数の値が下がる（すなわち、より負になる）につれて、生物活性剤は水に対してより大きな親和力を有する。眼のデバイスを製造するときに、生物活性剤のｐＫａ（すなわち、生物活性剤の５０％がイオン化するｐＨ）およびポリマーマトリックスのｐＨ（すなわち、マトリックス形成材料および材料に存在する官能基の選択）を検討するべきである。特定の態様では、イオン化生物活性剤の荷電基は、マトリックスまたはキャリアポリマー中の電荷と対を作り、生物活性剤の保持に役立つことができる。
【０１１１】
マトリックス形成材料（最終的に、ポリマーマトリックス）上に存在する疎水性および／またはイオン基／イオン性基の数を変えることにより、幅広い生物活性剤を選択しポリマーマトリックスに組み込むことが可能である。さらに、生物活性剤の眼のデバイスからの放出パターンを調整することが可能である。これは、長期間にわたる生物活性剤の持続放出を有することが望ましい場合、特に魅力的である。
【０１１２】
別の態様では、生物活性剤は、重合に先立って、当技術分野において公知の方法を用いてマトリックス形成材料に共有結合されていることができる。例えば、マトリックス形成材料がポリビニルアルコールのプレポリマーであるネフィルコン（nefilcon）であるなら、そのヒドロキシル基は、ＣＯＯＨ基を有する生物活性剤と、適切な条件下で反応して対応するエステルを生成することができる。
【０１１３】
重合に先立って、マトリックス形成材料、生物活性剤、および他の任意の成分（例えば、キャリア剤）を、当技術分野において公知の方法を用いて均質に混合する。成分は乾燥状態または溶液で混合できる。溶液を用いる場合、水を用いて、残留溶剤を除去するために後の精製工程を必要とする可能性のある有機溶剤を用いることを回避するのが望ましい。生物活性剤およびマトリックス形成材料の選択に応じて、成分間の相互作用を最適化するためにｐＨを変化させることができる。混合工程の間、生物活性剤は、マトリックス形成材料中に十分に相和し、散らばらず、均一な混合物を生成する。これは、生物活性剤がばらつきのない濃度で放出されることを確保するので重要である。したがって、言い回し「ポリマーマトリックス内に組み込まれた」は、生物活性剤が、ポリマーマトリックス全体にわたって均一に相和し、眼の特定の範囲に存在するだけではないことを意味する。
【０１１４】
マトリックス形成材料、生物活性剤、および他の任意の成分を混合した後、この混和物を特定の形状および寸法を有する型に注ぐ。眼のデバイスがコンタクトレンズである場合、当技術分野において公知の方法を用いてレンズを製造することができる。例えば、コンタクトレンズを、例えば米国特許第３，４０８，４２９号に記載されているように従来の「スピンキャスティングモールド（spin-casting mold）」で、または米国特許第４，３４７，１９８号；第５，５０８，３１７号；第５，５８３，４６３号；第５，７８９，４６４号；および第５，８４９，８１０号に記載されているように、静的形態のフルキャストモールディング法により、製造することができる。
【０１１５】
コンタクトレンズ製造用レンズ型は、当技術分野において周知である。例えば、型（フルキャストモールディング用）は、一般に、少なくとも二つの型セクション（または部分）または型半、すなわち第一および第二の型半を含む。第一の型半は、第一の成形（または光学）面を画定し、第二の型半は第二の成形（または光学）面を画定する。第一および第二の型半は、レンズ形成キャビティが第一の成形面と第二の成形面の間に形成されるように、互いに受けるように構成される。型半の成形面は、型のキャビティ−形成面であり、マトリックス形成材料および生物活性剤の混和物と直接接触する。
【０１１６】
コンタクトレンズ注型用の型セクションの製造方法は、一般に、当業者に周知である。第一および第二の型半は、種々の方法、例えば射出成形または旋盤加工によって形成することができる。型半を形成する適切な方法の例は、米国特許第４，４４４，７１１号；第４，４６０，５３４号；第５，８４３，３４６号；および第５，８９４，００２号（これらも参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている。
【０１１７】
型を製造するための当技術分野において公知の実質的に全ての材料を、眼のレンズ製造用の型を製造するために用いることができる。例えば、ポリマー材料、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ＰＭＭＡ、環状オレフィンコポリマー［例えば、Topas（登録商標）COC（Ticona GmbH of Frankfurt, Germany）およびSummit, New Jersey）； Zeonex（登録商標）およびZeonor（登録商標）（Zeon Chemicals LP, Louisville, KY］などを用いることができる。ＵＶ光透過を可能にする他の材料、例えば石英ガラスおよびサファイアが使用できる。
【０１１８】
一つの態様では、マトリックス形成材料が、場合により他の成分の存在下でプレポリマー１種以上の溶液、無溶剤液体、または溶融体の形で流体プレポリマーである場合、再使用可能な型を用いることができる。再使用可能な型の例は、米国特許第６，６２７，１２４号（全て参照により組み込まれる）に開示されている。この態様では、流体プレポリマー組成物を、２個の型半からなる型に注ぐが、この２個の型半は互いに接触しておらずそれらの間に配置された環状のデザインの細い溝を有する。溝は型キャビティに連結しているため、過剰な流体プレポリマー組成物は溝に流れることができる。一度しか使用することができないポリプロピレン型の代わりに、再使用可能な石英、ガラス、サファイア型を用いることができるが、それは、これらの型は、レンズの製造の後に、水または適切な溶剤を用いて迅速にかつ効果的に洗浄して未反応材料および他の残留物を除去し、空気乾燥させることが可能なためである。再使用可能な型は環状オレフィンコポリマー、例えば、Topas（登録商標）COCグレード8007-S10（エチレンとノルボルネンの透明なアモルファスコポリマー、Ticona GmbH of Frankfurt、Germany and Summit, New Jersey）、Zeonex（登録商標）およびZeonor（登録商標）（Zeon Chemicals LP, Louisville, KY）から製造することもできる。型半が再使用可能であるので、精度および再現性の極めて高い型を得るために、それらの製造時に比較的高い経費が費やされる可能性がある。型半は製造されるレンズの領域（すなわちキャビティまたは実際の型面）では互いに接触しないために、接触のための損傷は除外される。これにより型の長い有効寿命を確保し、特に、製造されるコンタクトレンズの高い再現性も確保する。
【０１１９】
混和物を型に注ぐと、マトリックス形成材料は重合してポリマーマトリックスを生成する。重合工程を行う方法は、マトリックス形成材料の選択に応じて変える。一つの態様では、マトリックス形成材料が化学線架橋性エチレン性不飽和基を１個以上含むプレポリマーを含む場合、混和物を含有する型を、空間的に限定された化学線照射してプレポリマーを重合することができる。
【０１２０】
「空間的に限定された化学線照射」とは、エネルギー輻射を、光線の形態で、例えば、マスクまたはスクリーンまたはこれらの組合せにより方向付けられて、空間的に限定された方法で、明確に画定された周囲の境界を有する領域に当てる、行為または方法を指す。例えば、紫外線の空間的限定は、米国特許第６，６２７，１２４号の図１〜９（参照により全て本明細書に組み込まれる）に図示されるように、ＵＶ不透過性の領域（マスクされた領域）に囲まれた透明または開いた領域（マスクされない領域）を有するマスクまたはスクリーンを用いることにより行うことができる。マスクされない領域は、マスクされない領域との明確に画定された周囲の境界を有する。架橋に用いるエネルギーは、放射線エネルギー、特に紫外線、γ線、電子線または熱輻射であり、放射線エネルギーは、一方では良好な限定を達成し、他方ではエネルギーの有効使用のために、実質的に平行なビームの形態であるのが好ましい。
【０１２１】
一つの態様では、混和物を有する型を平行なビームに照射して、良好な限定およびエネルギーの有効使用を達成する。混和物をエネルギーに照射する時間は比較的短く、例えば６０分以下、２０分以下、１０分以下、５分以下、１〜６０秒、または１〜３０秒である。マトリックス形成材料の重合後、生物活性剤および他の成分がマトリックス中に噛み合った緻密なマトリックスが生成する。
【０１２２】
一つの態様では、眼のデバイスを、予め精製したプレポリマーから無溶剤の形態で製造するなら、後の精製工程、例えば抽出を行う必要がない。これはそのプレポリマーが、望ましくない低分子量不純物全く含有しないためである。抽出に関する一つの問題は、この方法が、その性質に非選択的であることである。用いる溶剤に可溶性であるもの（例えば、生物活性剤）、および眼のデバイスを浸出できるものは全て、抽出されることができる。さらに、抽出工程では、デバイスが膨潤するので、非結合部分が全て容易に除かれることができる。
【０１２３】
本明細書で記載する手法を用いて、従来技術に比べて、極めて簡単かつ有効な方法で眼のデバイスを製造することができる。これは多くの要因に基づいている。第一に、出発原料を安価に入手または製造することができる。第二に、マトリックス形成材料がプレポリマーである場合、プレポリマーは安定しているので、それらを高度な精製に付すことできる。したがって、重合後、眼のデバイスは、後の精製、例えば特に未重合成分の複雑な抽出を必要としない。したがって、眼のデバイスがコンタクトレンズである場合、眼のデバイスは直接に、通常の方法で、水和により、当技術分野において公知の手法を用いて、すぐに使用できるコンタクトレンズに変換することができる。さらに、重合は無溶剤または水溶液で行うことができ、そのため後の溶剤交換または水和工程は必要ない。最後に、光重合の場合、必要な期間が短く、したがって製造プロセスを極めて経済的かつ有効な方法で設定することができる。
【０１２４】
眼のデバイスは、当技術分野において公知の手法を用いて型から取り出すことができる。型から取り出した後、眼のデバイスを、当技術分野において公知の手法を用いる高圧蒸気滅菌により滅菌することができる。
【０１２５】
眼のデバイスがコンタクトレンズである場合、コンタクトレンズを当技術分野において公知のパッケージ溶液中にパッケージすることができる。パッケージ溶液は、その溶液と接触した眼のデバイスが、一般に、すすぎをせずに眼の上または中に直接置くのに適切で安全であることを意味する、眼に適合性である。本発明のパッケージ溶液は、眼のデバイスの貯蔵に用いられる任意の水性溶液であってよい。典型的な溶液として、生理食塩水、他の緩衝液、および脱イオン水が挙げられるが、これらに限定されない。一つの態様では、パッケージ溶液は、適切な緩衝剤、張度調節剤、水溶性粘度上昇剤、界面活性剤、抗菌剤、防腐剤、および潤滑剤（例えば、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン）が挙げられるが、これらに限定されない他の成分１種以上を含む、塩を含有する生理食塩水である。
【０１２６】
パッケージ溶液のｐＨは、約６．０〜８．０、好ましくは約６．５〜７．８の範囲内で保持するべきである。生理学的に適合性の緩衝系の例として、酢酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、クエン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、トリス、トリス誘導体、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。各緩衝剤の量は、組成物のｐＨ６．０〜８．０を達成するのに有効な必要量である。したがって、眼のデバイスのポリマーマトリックス内に組み込まれた生物活性剤に依存して、ｐＨを調節することができる。例えば、パッケージ溶液のｐＨを、ポリマーマトリックスから不注意に浸出する生物活性剤が皆無かそれに近いように調整することができる。
【０１２７】
眼のデバイスをパッケージおよび貯蔵するための水溶液は、標準的な涙液の浸透圧に近づけるために張度調節剤で調節することもできる。溶液は、単独または滅菌水と組み合わせた生理食塩水を用いて実質的に等張にするか、あるいは高張にする。相対的に、過剰な生理食塩水は高張液の形成をもたらし、これが刺激感および眼の炎症を引き起こす可能性がある。したがって、ｐＨと同様に、生理食塩水濃度も、眼のデバイスのポリマーマトリックス内に組み込まれた生物活性剤に依存して調節することができる。例えば、生理食塩水の濃度は、ポリマーマトリックスからの生物活性剤の浸出を最小限にするように調節することができる。
【０１２８】
適切な張度調節剤の例として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、デキストロース、グリセリン、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない。これらの張度調節剤は、典型的には、単独で、約０．０１〜２．５％（w／v）、好ましくは、約０．２〜約１．５％（w／v）の範囲の量で用いられる。一つの態様では、等張化剤は、最終浸透価が２００〜４００mOsm/kg、約２５０〜約３５０mOsm/kg、約２８０〜約３２０mOsm/kgを得る量で使用される。
【０１２９】
本明細書で有用な防腐剤の例は、ベンザルコニウムクロリドおよび他の第四級アンモニウム防腐剤、フェニル水銀塩、ソルビン酸、クロロブタノール、エデト酸二ナトリウム、チメロサール、メチルおよびプロピルパラベン、ベンジルアルコール、並びにフェニルエタノールを含むが、これらに限定されない。
【０１３０】
界面活性剤は、非イオン性、アニオン性、および両性界面活性剤を含む、実質的に任意の眼に許容できる界面活性剤であってよい。界面活性剤の例として、ポロキサマー（例えば、Pluronic（登録商標）F108、F88、F68、F68LF、F127、F87、F77、P85、P75、P104、およびP84）、ポロアミン（例えば、Tetronic（登録商標）707、1107および1307、脂肪酸のポリエチレングリコールエステル（例えば、Tween（登録商標）20、Tween（登録商標）80）、Ｃ12〜Ｃ18アルカンのポリオキシエチレンまたはポリオキシプロピレンエーテル（例えば、Brij（登録商標）35）、ポリオキシエチレンステアレート（Myrj（登録商標）52）、ポリオキシエチレンプロピレングリコールステアレート（Atlas（登録商標）G2612）、および商品名Mirataine（登録商標）およびMiranol（登録商標）の両性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３１】
一つの態様では、パッケージ溶液は、オスモル濃度が、１０００mL当り約２００〜４５０ミリオスモル（単位：mOsm／L）、約２５０〜３５０mOsm／L、および約３００mOsm／Lである塩水溶液である。他の態様では、パッケージ溶液は、水または塩水溶液と、生理学的に許容される極性有機溶剤、例えばグリセロールとの混合物とすることができる。
【０１３２】
本明細書で用いる眼のデバイスを、このようなデバイスを保管するのに通常に用いる任意のコンテナに保管することができる。眼のレンズがコンタクトレンズである場合、本明細書で有用なコンタクトレンズコンテナには種々の形態のブリスターパッケージがある。
【０１３３】
ＩＩ．使用方法
本明細書で記載する眼のデバイスを用いて、生物活性剤を対象の眼に送達することができる。一つの態様では、本方法は、対象の眼と本明細書で記載する眼のデバイスとが接触することを含み、ここで１種以上の涙成分が生物活性剤をデバイスから放出する。上述したように、眼のデバイスは、直接に眼の表面に付けることができるコンタクトレンズであってよい。別の方法では、眼のデバイスを外科的に眼に挿入することもできる。これらの実施態様は両方、「眼と接触」の定義に該当する。
【０１３４】
眼のデバイスが１種以上の涙成分と接触するとき、生物活性剤がポリマーマトリックスから、望ましい速度で放出される。用語「涙成分」とは、眼の中に存在するか眼で生産される任意の生物剤である。涙成分は、通常、ヒト血液に見られる任意の成分である。涙成分の例には、脂質、リン脂質、膜結合タンパク質、タンパク質（例えば、アルブミン、リゾチーム、ラクトフェリン）、および塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３５】
ポリマーマトリックスの製造に用いる生物活性剤およびマトリックス形成材料に応じて、長期間にわたる眼のデバイスからの生物活性剤の制御された放出を、調整またはデザインすることが可能である。例えば、アニオンのイオン性基であるＣＯＯＨ基を有するドラッグを、ポリマーマトリックス内に組み込むか固定化した場合、眼に存在するか眼によって生産される正荷電タンパク質（例えば、リゾチーム、ラクトフェリン）１種以上が、ドラッグと相互作用することができ、ドラッグのポリマーマトリックスからの放出を起こす。ここでは、正荷電タンパク質が、眼のデバイスからドラッグの放出を誘発する。生物活性剤の眼のデバイスからの放出の一部は、受動拡散（すなわち、生物活性剤の放出に外部エネルギーを要しない）のためであり、あるいはまばたき活性化拡散（すなわち、まばたきがポリマーマトリックスからの生物活性剤の拡散を促進するエネルギーを与える拡散プロセス）が可能であるが、生物活性剤の放出が、１種以上の涙成分と、生物活性剤および／またはポリマーマトリックスとが相互作用することにより起こるように、それを最小限にする。上述の例では、正荷電タンパク質がドラッグと静電またはイオン性相互作用を形成することにより、ドラッグを放出した。しかし、例えばポリマーマトリックスに共有結合した生物活性剤の酵素切断、生物活性剤と涙成分との水素結合、および生物活性剤と１種以上の涙成分との疎水性／疎水性相互作用が挙げられるが、これらに限定されない、涙成分によりポリマーマトリックスから生物活性剤を放出する他のメカニズムが考えられる。
【０１３６】
上述したように、生物活性剤の放出パターンは、ポリマーマトリックスの製造に用いる特定の生物活性剤およびマトリックス形成材料を選択することにより特にデザインすることができる。生物活性剤は、変性された生物活性剤が１種以上の涙成分と特に相互作用するように変性することができることも考えられる。例えば、１種以上の脂質が高い濃度で眼に存在する場合、生物活性剤を、生物活性剤と脂質の間の相互作用を高めるように、疎水基で変性することができ、これが最終的に生物活性剤の放出を高めることができる。生物活性剤の放出パターンを変えることができる。一つの態様では、放出パターンは、生物活性剤の初期放出（すなわち、バースト）、次に長期間にわたる生物活性剤の持続放出を含む。本発明の眼のデバイスは、生物活性剤を６時間〜３０日間放出することができる。別の態様では、眼のデバイスは、生物活性剤を２４時間の制御された速度で放出することができる。あるいはまた、生物活性剤またはその一部は放出されず、１種以上の涙成分によって放出されるまでポリマーマトリックス中に留まる。生物活性剤とポリマーマトリックスの間の相互作用が、生物活性剤の放出パターンを制御する。上述したように、要因、例えば、ポリマーマトリックスのｐＨ、生物活性剤のｐＫａ、およびポリマーマトリックスの疎水性と水性のセクション間の生物活性剤の分配が、生物活性剤の制御された放出に寄与する。
【０１３７】
さらに、上述した要因を用いて、ポリマーマトリックスおよび最終的に眼のデバイス内に組み込まれる生物活性剤の量を制御することができる。眼のデバイスに組み込み放出する生物活性剤の量を変えることができる。投薬は、処理する条件の厳しさおよび応答性に依存する。眼のデバイスが接触デバイスである場合、デバイス中には、数時間から３０日までの、２４時間が好ましい持続放出を与えるのに十分な生物活性剤が存在する。当業者は、最適の投薬量、投薬手順および繰返し数を容易に特定することができる。
【０１３８】
実施例
以下の例は、当業者に、本明細書で記載し請求した化合物、組成物、および方法が、どのように作られ評価されたかの完全な開示および記載を提供するように提示し、そして単に例示することを意図し、本発明者らが何を発明と見なすかの範囲を限定することを意図しない。数字（例えば、量、温度など）に関する精度を確かにする取り組みがなされてきたが、いくつかの誤りおよび逸脱が入っているべきである。特記しない限り、部は重量部であり、温度は℃でまたは周囲温度であり、圧力は大気圧または大気圧付近である。反応条件、例えば、成分濃度、望ましい溶剤、溶剤混合物、温度、圧力および他の反応領域の多数の改変および組合せがあり、そして用いて、記載したプロセス条件から得られる生成物純度および収率を最適化することができる条件がある。妥当なルーチン実験だけが、このようなプロセス条件を最適化するのに必要である。
【０１３９】
Ｉ．クロモグリク酸ナトリウム
ａ．クロモグリク酸ナトリウム：Dailiesマトリックスへの吸収によって付加されたドラッグ
クロモグリク酸ナトリウムは、Dailiesマトリックスによって強く吸収された。４％濃度（眼科用溶液と同等）浸漬溶液から吸収された量は、１mgのオーダーであった。短いバースト期間の間に、約１００μgが受動的に放出され、誘発メカニズムによる放出のために約９００μgが残った。受動拡散に続いて、誘発放出（ボルテックスアイモデル（vortex eye model）を使用）が、有意な放出をもたらした。
【０１４０】
ｂ．クロモグリク酸ナトリウム：ネルフィルコンマクロマーに直接付加されたドラッグ
ネルフィルコンおよびクロモグリク酸ナトリウムの混合物を重合して膜を形成し、直径１．５cmのディスクを切り取り、放出プロフィールを検討した。直接付加されたドラッグおよび上述した吸収されたドラッグの放出プロフィールを比較した。直接の付加レベルは、４％溶液から吸収されたレンズ当り１mgよりもはるかに低かった（レンズ当り約２０μg）。直接付加されたドラッグは、マトリックスへのドラッグの親和力のための受動的放出が実質的に０を達成する利点を有するが、さらにまたアイモデルで極めて有意な誘発された放出を示した。
【０１４１】
ＩＩ．ケトチフェンフマレート
ａ．ケトチフェンフマレート：Dailiesマトリックスへの吸収によって付加されたドラッグ
ケトチフェンフマレートを、眼科用溶液中にクロモグリク酸ナトリウムよりもはるかに低いレベル（０．０２５％）で用い、これを取り込み実験に反映させた。ケトチフェンフマレートは、０．０２５％溶液からレンズに、３５μgのレベルで吸収され、短いバースト期間の間、少量が放出され、残った約３０μgがマトリックス中に保持された。これは、一日の所要量に対して極めて有意な有効搭載量である。ケトチフェンフマレートは、ボルテックスアイモデルを用いて、受動拡散と比較して、高められた誘発された放出感受性を示した。誘発放出の点で、アルブミンはほとんど効果がないが、正荷電タンパク質、例えばリゾチームは有意な増大効果を示した。ボルテックスアイモデルにおいて、０．０２５％の溶液から付加された一つのレンズから、誘発された放出により放出されたケトチフェンフマレートの量は、一日の所要量に対して十分であろう。
【０１４２】
ｂ．ケトチフェンフマレート：ネルフィルコンマクロマーに直接付加されたドラッグ
ネルフィルコンおよびケトチフェンフマレートの混合物を重合して膜を形成し、直径１．５cmのディスクを切り取り、放出プロフィールを検討した。直接付加されたドラッグおよび上述した吸収されたドラッグの放出プロフィールを比較した。クロモグリク酸ナトリウムと同様に、ポリマーマトリックスに直接付加されたドラッグのマトリックス分布は、吸収されたドラッグに比べて、放出挙動に違いを生じた。要約すれば、受動拡散は、迅速に平衡に達して（３時間以内）マトリックス結合ドラッグが残り、後続の誘発放出（ボルテックスアイモデルを用いる）が極めて有効なさらなる放出を与え、これは正荷電涙タンパク質、例えばリゾチームにより高められる。
【０１４３】
ＩＩＩ．ＡＳＭ９８１
ａ．ネルフィルコンマクロマーへのＡＳＭ９８１の直接付加
Novartis Pharmaにより合成されたピメクロリムス（Pimecrolimus）（SDZ ASM981）の溶液状での、ネルフィルコンマクロマーへの添加は、マクロマーの液体含有量を増やす。ＡＳＭ９８１の単なる添加は、その結果マクロマーを希釈し、光重合はウエットな構造的にインコヒーレントな生成物を生じた。１％のＡＳＭ９８１で構成される膜を、１gのＡＳＭ９８１溶液をネルフィルコンマクロマー５gに加え、約５分間ボルテックスし（vortexing）、バイアルの蓋をとって過剰な水を除去することにより製造した。ＡＳＭ９８１が付加されたマクロマーの質量を、その最初の５gに戻させた。これは混合物を、窒素封止の下、フラットベッド・シェーカー（flatbed shaker）に、一晩放置することにより都合よく達成した。次に、混合物を膜金型に入れ、スタティックＵＶランプの下で重合した。混合物はうまく重合してコヒーレントな膜を形成し、得られた膜は外観が不透明であった。水受動放出および攪拌放出を検討したが、放出は認められなかった。
【０１４４】
ＩＶ．ヒアルロナン
ａ．ネルフィルコンマクロマーへのヒアルロナンの直接付加
上述の方法を用いて、ネルフィルコンと種々の量のヒアルロナンの混合物を重合して膜を形成した。ネルフィルコンマクロマーへ付加されたヒアルロナンの量は、２、６．５、および４０mgヒアルロナン／g ネルフィルコン（３０重量％水溶液）であった。用いたヒアルロナンは約５０kDa、１００kDa、および１百万Daであった。
【０１４５】
ｂ．ヒアルロナン膜の特性決定
マトリックスに組み込むヒアルロナンの量および長さを変えることにより、膜からのヒアルロナンの放出を検討した。放出の検討は、各レンズを、３５℃で人工の涙の溶液５mLの溶液に入れることにより行った。図１は、種々の分子量での、ヒアルロナンの放出パターンを示す（付加６．５mg HA／g ネルフィルコン）。図１から、高分子量のヒアルロナン（約１MDa）は、２〜４８時間の比較的一定の放出速度を有することが分かる。図２から、ヒアルロナンの量を増やすことにより、マトリックスからのヒアルロナンの放出に有意な影響を及ぼすことが分かる。
【０１４６】
熱安定性の検討も膜で行った。１MDaヒアルロナンの６．５mg／mL付加から製造したレンズを、ヒアルロナンの溶液６．５mg／mL、ｐＨ１１で管に入れた。管を合計容量０．８mLで封止し、溶液を１２０℃で４０分熱した。図３は、経時的に放出されたヒアルロナンの量を示す。図３から、放出曲線が加熱されていないマトリックスからのヒアルロナンの放出曲線に似ているので、マトリックスがヒアルロナンを分解から保護することができることが分かる。
【０１４７】
Ｖ．ボルテックスアイモデル
ボルテックスモデルは、同一所有者による係属中の米国特許出願公開第２００６／０２５１６９６Ａ１号（全て参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているインビトロでの眼内放出モデルである。実験を以下の通り行った。コンタクトレンズを最初にブロットドライ（blotted dry）し、直ちに管（例えば、遠心分離管、シンチレーションバイアル、または好ましくはエッペンドルフマイクロチューブ）内の抽出媒体１００μLに注意深く入れ、例えばVibrexボルテックスミキサーを用いて、マイクロチューッブを１５秒攪拌した。１時間の後、例えばVibrexボルテックスミキサーを用いて、再びこの管をさらに１５秒攪拌した。抽出媒体をエッペンドルフマイクロチューブから取り出し、新たな抽出媒体１００μLを加えた。攪拌プロセスの間、抽出サンプルを２５℃で保管した。レンズから抽出されたゲスト材料の濃度は、当業者に公知の任意の方法にしたがって測定することができる。
【０１４８】
ＶＩ．リゾチームにより誘発された放出
図４は、生理食塩水（ＰＢＳ）およびリゾチームに入れたネルフィルコンレンズからのローズベンガルの放出パターンを示す。図４を参照すると、レンズを最初にリゾチームの溶液に入れたとき（０分）、ローズベンガルが着実に放出された。このレンズを、リゾチームを含まないＰＢＳ溶液に入れたとき（約１５０分）、ローズベンガルはほとんど放出されないか放出されない。レンズをＰＢＳに８週間保管した場合、類似の放出パターンが認められた。要約すれば、ローズベンガルを付加されたネルフィルコンレンズは生理食塩水中で長期間安定していて、しかもこのレンズは、涙成分であるリゾチームの溶液に入れるとローズベンガルを放出する。
【０１４９】
本発明全体にわたって、種々の刊行物を参照した。これらの刊行物は全て、本明細書で記載する化合物、組成物および方法をより完全に記載するために、本発明に参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０１５０】
本明細書で記載する化合物、組成物および方法に、種々の変更および改変がなされ得る。本明細書で記載する化合物、組成物および方法の他の態様は、本明細書、並びに本明細書で開示された化合物、組成物および方法の実施の考察から明らかである。本明細書および実施例は例示としてみなされることを意図する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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