(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005584215.tif 000078
[式中、
Ｘ１はＮであり、Ｘ２およびＸ６はＣＲ２またはＮであり、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ２であり；
Ｙは、アミノ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、部分的に不飽和のシクロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該群の各メンバーは、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルアミノ、ハロ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキルおよびアリールからなる群から選択される４個までの置換基で置換されており；ここで、各置換基はそれ自体カルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒおよびシクロアルキル(ここで、Ｒは、典型的に水素、ヒドロキシルまたは低級アルキルである。)から選択される基で置換されていてよく；用語“低級アルキル”は、１〜５個の炭素原子を含むアルキル基を言い；
Ｚ３はＮであり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ４はＣＲ１２およびＮから選択され、ただしＺ１、Ｚ２およびＺ４のうち１個までがＮであり；
Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＳＯ３Ｈ、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシおよび部分的に飽和のシクロアルキルからなる群から選択され；ここで、置換基はヒドロキシ、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルアミノ、ハロ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキルおよびアリールからなる群から選択され；ここで、各置換基はそれ自体カルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒおよびシクロアルキル(ここで、Ｒは、典型的に水素、ヒドロキシルまたは低級アルキルである。)から選択される基で置換されていてよく；用語“低級アルキル”は、１〜５個の炭素原子を含むアルキル基を言い；
Ｒ２およびＲ１２は、それぞれの場合で独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＳＯ３Ｈ、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシおよび部分的に飽和のシクロアルキルからなる群から選択され；ここで、置換基はヒドロキシ、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルアミノ、ハロ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキルおよびアリールからなる群から選択され；ここで、各置換基はそれ自体カルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒおよびシクロアルキル(ここで、Ｒは、典型的に水素、ヒドロキシルまたは低級アルキルである。)から選択される基で置換されていてよく；用語“低級アルキル”は、１〜５個の炭素原子を含むアルキル基を言う。]
の化合物、その立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ２がＮであり、Ｘ６がＣＲ２である、請求項１に記載された化合物。
【請求項３】
Ｚ３がＮであり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ４がＣＲ１２である、請求項１または２に記載された化合物。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ１２が、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルから選択される、請求項１から３のいずれかに記載された化合物。
【請求項５】
Ｙが、ヘテロシクロアルキル、部分的に不飽和のシクロアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、該群の各メンバーは、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＳＯ３Ｈ、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシおよび部分的に飽和のシクロアルキルから選択される４個までの置換基で置換されており；ここで、置換基はヒドロキシ、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルアミノ、ハロ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキルおよびアリールからなる群から選択され；ここで、各置換基はそれ自体カルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒおよびシクロアルキル(ここで、Ｒは、典型的に水素、ヒドロキシルまたは低級アルキルである。)から選択される基で置換されていてよく；用語“低級アルキル”は、１〜５個の炭素原子を含むアルキル基を言いう、請求項１から４のいずれかに記載された化合物。
【請求項６】
Ｙが、ピペリジニル、シクロアルキル、部分的に不飽和のシクロアルキル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼパンからなる群から選択され、該群の各メンバーが、水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシから選択される４個までの置換基で置換されており；ここで、置換基はヒドロキシ、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルアミノ、ハロ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキルおよびアリールからなる群から選択され；ここで、各置換基はそれ自体カルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒおよびシクロアルキル(ここで、Ｒは、典型的に水素、ヒドロキシルまたは低級アルキルである。)から選択される基で置換されていてよく；用語“低級アルキル”は、１〜５個の炭素原子を含むアルキル基を言いう、請求項５に記載された化合物。
【請求項７】
Ｙが、ピペリジニル、シクロヘキシル、部分的に不飽和のシクロヘキシル、アゼパン、ピロリジニルおよびピペラジニルからなる群から選択され、該群の各メンバーが、水素、アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３およびアミノメチルから選択される４個までの置換基で置換されており；
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該基の各メンバーは、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキサミド、スルホニルおよびシアノから選択される４個までの置換基で置換されている、
請求項６に記載された化合物。
【請求項８】
式II：
【化２】
0005584215.tif 000079
[式中、
Ｙは、部分的に不飽和のシクロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該群の各メンバーは、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびシアノから選択される４個までの置換基で置換されており；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該基の各メンバーは、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキサミド、スルホニルおよびシアノから選択される４個までの置換基で置換されており；
Ｒ２およびＲ１２は、それぞれの場合で独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＳＯ３Ｈ、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシおよび部分的に飽和のシクロアルキルからなる群から選択され；ここで、置換基はヒドロキシ、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルアミノ、ハロ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキルおよびアリールからなる群から選択され；ここで、各置換基はそれ自体カルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒおよびシクロアルキル(ここで、Ｒは、典型的に水素、ヒドロキシルまたは低級アルキルである。)から選択される基で置換されていてよく；用語“低級アルキル”は、１〜５個の炭素原子を含むアルキル基を言いう。]
の化合物である、請求項１に記載された化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｙが、ピペリジニル、シクロヘキシル、部分的に不飽和のシクロヘキシルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該群の各メンバーが、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メトキシ、エトキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される４個までの置換基で置換されており；
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該基の各メンバーが、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキサミド、スルホニルおよびシアノから選択される４個までの置換基で置換されている、
請求項８に記載された化合物。
【請求項１０】
次に示すものからなる群から選択される、請求項１に記載された化合物：
Ｎ−(４−(３−アミノシクロヘキサ−１−エニル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン、
(３Ｒ,４Ｓ)−３−アミノ−１−(３−(２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−イルアミノ)ピリジン−４−イル)ピペリジン−４−オール、
(３Ｒ,４Ｒ)−３−アミノ−１−(３−(２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−イルアミノ)ピリジン−４−イル)ピペリジン−４−オール、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−アミノ−１−(３−(２−(２,６−ジフルオロフェニル)キノリン−８−イルアミノ)ピリジン−４−イル)ピペリジン−３−オール、
((３Ｒ,５Ｓ)−５−アミノ−１−(３−(２−(２,６−ジフルオロフェニル)キノリン−８−イルアミノ)ピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イル)メタノール、
Ｎ−(４−((３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−エトキシピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン、
(Ｒ)−Ｎ−(４−(３−アミノピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン、
１−(３−(２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−イルアミノ)ピリジン−４−イル)ピペリジン−３,５−ジアミン、
Ｎ−(４−((３Ｒ,４Ｒ)−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン、
Ｎ−(４−((３Ｓ,４Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン、
Ｎ−(４−(３−アミノアゼパン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン、
(Ｓ)−Ｎ−(４−(３−アミノピペリジン−１−イル)ピリミジン−５−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン、
Ｎ−(４−((３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−(フルオロメチル)ピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン、
Ｎ−(４−((３Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン、
Ｎ−(４−((３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン、
(Ｓ)−Ｎ−(４−(３−アミノピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−８−アミン、
(Ｓ)−Ｎ−(４−(３−アミノピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン、
(Ｓ)−Ｎ−(４−(３−アミノピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(３−(チアゾール−２−イル)フェニル)キナゾリン−８−アミン、および、
(Ｓ)−Ｎ−(４−(３−アミノピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２−フルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン。
【請求項１１】
次に示すものからなる群から選択される、請求項１に記載された化合物：
(３Ｒ,４Ｓ)−３−アミノ−１−(３−(２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−イルアミノ)ピリジン−４−イル)ピペリジン−４−オール、
(３Ｒ,４Ｒ)−３−アミノ−１−(３−(２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−イルアミノ)ピリジン−４−イル)ピペリジン−４−オール、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−アミノ−１−(３−(２−(２,６−ジフルオロフェニル)キノリン−８−イルアミノ)ピリジン−４−イル)ピペリジン−３−オール、
((３Ｒ,５Ｓ)−５−アミノ−１−(３−(２−(２,６−ジフルオロフェニル)キノリン−８−イルアミノ)ピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イル)メタノール、
Ｎ−(４−((３Ｒ,４Ｒ)−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン、
Ｎ−(４−((３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−(フルオロメチル)ピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン、
Ｎ−(４−((３Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン、
Ｎ−(４−((３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン、
(Ｓ)−Ｎ−(４−(３−アミノピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−８−アミン、
(Ｓ)−Ｎ−(４−(３−アミノピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン、
(Ｓ)−Ｎ−(４−(３−アミノピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(３−(チアゾール−２−イル)フェニル)キナゾリン−８−アミン、および、
(Ｓ)−Ｎ−(４−(３−アミノピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２−フルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン。
【請求項１２】
有効成分として請求項１から１１のいずれかに記載された化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
少なくとも１種のさらなる癌処置剤を含む、請求項１２に記載された医薬組成物。
【請求項１４】
インビトロで細胞においてモロニーのプロウイルス組み込みキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)活性を阻害する方法であって、該細胞を、有効量の請求項１から１１のいずれかに記載された化合物と接触させることを含む方法。
【請求項１５】
有効成分として請求項１から１１のいずれかに記載された化合物を含む、ＰＩＭキナーゼ活性調節により処置される疾患の処置剤。
【請求項１６】
有効成分として請求項１から１１のいずれかに記載された化合物を含む、ＰＩＭキナーゼ活性阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互引用
本出願は、アメリカ合衆国法典第35巻119条(e)により、米国仮特許出願第61/093,664号(2008年9月2日出願)(言及することによってその全体が本明細書に組み込まれる)に基づく優先権の利益を主張する。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、新規化合物、その互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル、代謝物またはプロドラッグ、薬学的に許容される担体を共に含む新規化合物の組成物、および、癌の予防または処置における新規化合物の単独または少なくとも１種のさらなる治療薬との組み合わせの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
モロニーレトロウイルスの感染および宿主細胞ゲノムへのゲノム組み込みは、マウスにおいてリンパ腫の発症をもたらす。モロニーのプロウイルス組み込みキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)は、このレトロウイルス組み込みイベントによって転写活性化され得る高頻度の癌原遺伝子の一つとして同定され(Cuypers HT et al., “Murine leukemia virus-induced T-cell lymphomagenesis: integration of proviruses in a distinct chromosomal region”, Cell 37(1):141-50 (1984); Selten G, et al., “Proviral activation of the putative oncogene Pim-1 in MuLV induced T-cell lymphomas”, EMBO J 4(7):1793-8 (1985))、従って、このキナーゼの過剰発現とその発癌能の間の相関関係が確立された。配列相同性分析により、３つの相同性の高いＰｉｍ−キナーゼ(Ｐｉｍ１、２および３)があることが証明され、Ｐｉｍ１が元々レトロウイルス組み込みによって同定された癌原遺伝子である。さらに、Ｐｉｍ１またはＰｉｍ２を過剰発現した遺伝子組み換えマウスは、Ｔ細胞リンパ腫の発病率の増大を示し(Breuer M et al., “Very high frequency of lymphoma induction by a chemical carcinogen in pim-1 transgenic mice”, Nature 340(6228):61-3 (1989))、一方、ｃ−ｍｙｃと組み合わせた過剰発現は、Ｂ細胞リンパ腫の発病率に関連している(Verbeek S et al., “Mice bearing the E mu-myc and E mu-pim-1 transgenes develop pre-B-cell leukemia prenatally” Mol Cell Biol 11(2):1176-9 (1991))。従って、これらの動物モデルは、造血器悪性腫瘍において、Ｐｉｍ過剰発現と発癌の間の強い相関関係を確立している。これらの動物モデルに加えて、Ｐｉｍ過剰発現は、他の多くのヒトの悪性腫瘍において報告されている。Ｐｉｍ１、２および３の過剰発現は、しばしば、多くの造血器悪性腫瘍(Amson R et al., “The human protooncogene product p33pim is expressed during fetal hematopoiesis and in diverse leukemias”, PNAS USA 86(22):8857-61 (1989); Cohen AM et al., “Increased expression of the hPim-2 gene in human chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin lymphoma”, Leuk Lymph 45(5):951-5 (2004); Huttmann A et al., “Gene expression signatures separate B-cell chronic lymphocytic leukaemia prognostic subgroups defined by ZAP-70 and CD38 expression status”, Leukemia 20:1774-1782 (2006))および前立腺癌(Dhanasekaran SM, et al., “Delineation of prognostic biomarkers in prostate cancer”, Nature 412(6849):822-6 (2001); Cibull TL, et al., “Overexpression of Pim-1 during progression of prostatic adenocarcinoma”, J Clin Pathol 59(3):285-8 (2006))において観察され、一方、Ｐｉｍ３の過剰発現は、しばしば、肝細胞癌(Fujii C, et al., “Aberrant expression of serine/threonine kinase Pim-3 in hepatocellular carcinoma development and its role in the proliferation of human hepatoma cell lines”, Int J Cancer 114:209-218 (2005))および膵臓癌(Li YY et al., “Pim-3, a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity, is aberrantly expressed in human pancreatic cancer and phosphorylates bad to block bad-mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines”, Cancer Res 66(13):6741-7 (2006))において観察される。
【０００４】
Ｐｉｍ１、２および３は、増殖因子およびサイトカインに応答して、造血細胞の生存および増殖において通常機能するセリン／トレオニン・キナーゼである。Ｊａｋ／Ｓｔａｔ経路を介するサイトカインシグナル伝達は、Ｐｉｍ遺伝子の転写および蛋白質合成の活性化をもたらす。キナーゼＰｉｍ活性のために、さらなる翻訳後修飾は必要とされない。従って、シグナル伝達経路の下流は、主に、転写／翻訳レベルおよび蛋白質ターンオーバーレベルで制御される。Ｐｉｍキナーゼのための基質は、アポトーシスの制御因子、例えばＢｃｌ−２ファミリーメンバーＢＡＤ(Aho T et al., “Pim-1 kinase promotes inactivation of the pro-apoptotic Bad protein by phosphorylating it on the Ser112 gatekeeper site”, FEBS Letters 571: 43-49 (2004))、細胞周期制御因子、例えばｐ２１ＷＦＡ１／ＣＩＰ１(Wang Z, et al., “Phosphorylation of the cell cycle inhibitor p21Cip1/WAF1 by Pim-1 kinase”, Biochim Biophys Acta 1593:45- 55 (2002))、ＣＤＣ２５Ａ(1999)、Ｃ−ＴＡＫ(Bachmann M et al., “The Oncogenic Serine/Threonine Kinase Pim-1 Phosphorylates and Inhibits the Activity of Cdc25C-associated Kinase 1 (C-TAK1).  A novel role for Pim-1 at the G2/M cell cycle checkpoint”, J Biol Chem 179:48319-48328 (2004))、および、ＮｕＭＡ(Bhattacharya N, et al., “Pim-1 associates with protein complexes necessary for mitosis”, Chromosoma 111(2):80-95 (2002))、および、蛋白質合成制御因子４ＥＢＰ１(Hammerman PS et al., “Pim and Akt oncogenes are independent regulators of hematopoietic cell growth and survival”, Blood 105(11):4477-83 (2005))を含む。これらの制御因子におけるＰｉｍの効果は、アポトーシスからの保護および細胞増殖と成長の促進における役割と一致する。従って、癌におけるＰｉｍの過剰発現は、癌細胞の生存および増殖の促進に役割を果たし、従って、その阻害は、それが過剰発現している癌を処置するのに有効な方法であると考えられている。事実、幾つかの報告により、ｓｉＲＮＡでＰｉｍの発現をノックダウンすると、増殖の阻害および細胞死を引き起こすことが示されている(Dai JM, et al., “Antisense oligodeoxynucleotides targeting the serine/threonine kinase Pim-2 inhibited proliferation of DU-145 cells”, Acta Pharmacol Sin 26(3):364-8 (2005); Fujii et al. 2005; Li et al. 2006)。さらに、造血器悪性腫瘍における幾つかの周知の発癌遺伝子の変異による活性化は、少なくとも一部Ｐｉｍを介して、その効果を発揮すると考えられている。例えば、ｐｉｍ発現の標的下方制御は、Ｆｌｔ３およびＢＣＲ／ＡＢＬによって形質転換された造血細胞の生存を損なう(Adam et al. 2006)。従って、Ｐｉｍ１、２および３に対する阻害剤は、これらの悪性腫瘍の処置に有用である。癌および骨髄増殖性疾患の処置における可能性のある役割に加えて、当該阻害剤は、他の病理学的状態、例えば自己免疫疾患、アレルギー反応、および臓器移植拒絶反応症候群における免疫細胞の増殖を制御するのに有用であり得る。この考えは、ＩＬ−１２およびＩＦＮ−αによるＴｈ１ヘルパーＴ細胞の分化が、Ｐｉｍ１および２の双方の発現を誘発するという発見によって支持される(Aho T et al., “Expression of human Pim family genes is selectively up-regulated by cytokines promoting T helper type 1, but not T helper type 2, cell differentiation”, Immunology 116: 82-88 (2005))。さらに、Ｐｉｍ発現は、免疫抑制ＴＧＦ−βによって両方の細胞型で阻害される(Aho et al. 2005)。これらの結果は、Ｐｉｍキナーゼが、自己免疫疾患、ア���ルギー反応および組織移植拒絶反応において免疫応答を調整するヘルパーＴ細胞の初期の分化プロセスに関係していることを示唆している。
【０００５】
毛細血管の増殖を阻害する、腫瘍の増殖を阻害する、癌を処置する、細胞周期抑止を調節する、および／またはＰｉｍ１、Ｐｉｍ２およびＰｉｍ３などの分子を阻害する化合物、ならびに、該化合物を含む医薬製剤および医薬に対する必要性が引き続き存在する。また、投与が必要な患者または対象に、該化合物、医薬製剤および医薬を投与する方法に対する必要性もまた存在する。
【発明の概要】
【０００６】
概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005584215.tif 000002
[式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、独立して、ＣＲ２およびＮから選択され、ただし、少なくとも１個の、かつ３個以下のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６はＮであり；
Ｙは、アミノ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、部分的に不飽和のシクロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該基の各メンバーは、４個までの置換基で置換されており；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、独立して、ＣＲ１２およびＮから選択され、ただし、２個以下のＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４はＮであり；
Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＳＯ３Ｈ、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシおよび部分的に飽和のシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ１２は、それぞれの場合で独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＳＯ３Ｈ、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシおよび部分的に飽和のシクロアルキルからなる群から選択される。]
の化合物、その立体異性体、互変異性体および薬学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
幾つかの態様において、Ｘ１がＮであり、Ｘ２およびＸ６がＣＲ２またはＮであり、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５がＣＲ２である、式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩が提供される。他の態様において、Ｚ３がＮであり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ４のうち１個がＣＲ１２およびＮから選択され、ただしＺ１、Ｚ２およびＺ４の１個までがＮである、式Ｉの化合物が提供される。幾つかの態様において、Ｘ２がＮであり、Ｘ６がＣＲ２である、式Ｉの化合物が提供される。また、他の態様において、Ｚ３がＮであり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ４がＣＲ１２である、新規の式Ｉの化合物が提供される。
【０００８】
他の態様は、式II：
【化２】
0005584215.tif 000003
[式中、
Ｙは、部分的に不飽和のシクロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該基の各メンバーは、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびシアノから選択される４個までの置換基で置換されており；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該基の各メンバーは、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキサミド、スルホニルおよびシアノから選択される４個までの置換基で置換されており；
Ｒ２およびＲ１２は、それぞれの場合で独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＳＯ３Ｈ、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシおよび部分的に飽和のシクロアルキルからなる群から選択される。]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
他の態様において、Ｒ２およびＲ１２が、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルから選択される、式ＩまたはIIの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩が提供される。
【００１０】
また、他の態様は、Ｙが、ヘテロシクロアルキル、部分的に不飽和のシクロアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、該基の各メンバーが、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＳＯ３Ｈ、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシおよび部分的に飽和のシクロアルキルから選択される４個までの置換基で置換されている、式ＩまたはIIの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
他の態様において、Ｙが、ピペリジニル、シクロアルキル、部分的に不飽和のシクロアルキル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼパンからなる群から選択され、該基の各メンバーが、水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノおよび置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシから選択される４個までの置換基で置換されている、式ＩまたはIIの化合物が提供される。
【００１２】
また、他の態様において、
Ｙが、ピペリジニル、シクロヘキシル、部分的に不飽和のシクロヘキシル、アゼパン、ピロリジニルおよびピペラジニルからなる群から選択され、該基の各メンバーが、水素、アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３およびアミノメチルから選択される４個までの置換基で置換されており、
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該基の各メンバーが、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキサミド、スルホニルおよびシアノから選択される４個までの置換基で置換されている、
式ＩまたはIIの化合物が提供される。
【００１３】
他の局面において、本発明は、処置を必要とするヒトまたは動物の対象において、モロニーのプロウイルス組み込みキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)関連障害を処置する方法であって、対象においてＰＩＭ活性を阻害するのに有効な量の式ＩまたはIIの化合物を、対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
他の局面において、本発明は、処置を必要とするヒトまたは動物の対象において、ＰＩＭ関連障害を処置する方法であって、対象において腫瘍増殖を軽減または予防するのに有効な量の式ＩまたはIIの化合物を、対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
また、他の局面において、本発明は、処置を必要とするヒトまたは動物の対象において、ＰＩＭ関連障害を処置する方法であって、少なくとも１種のさらなる癌処置剤と組み合わせて、対象において腫瘍増殖を軽減または予防するのに有効な量の、式ＩまたはIIの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
また、他の局面において、本発明は、癌治療に一般的に用いられる１種以上のさらなる癌処置剤と組み合わせて、少なくとも１つの式ＩまたはIIの化合物を含む治療用組成物を提供する。また、他の局面は、好ましくは、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン(tezacitabine)、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ(Gleevec)、アントラサイクリン類、リツキシマブおよびトラスツズマブから選択される、さらなる癌処置剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
本発明の化合物は、造血器悪性腫瘍を含む癌、癌(例えば肺、肝臓、膵臓、卵巣、甲状腺、膀胱または大腸の癌)、黒色腫、骨髄性障害(例えば骨髄性白血病、多発性骨髄腫および赤白血病)、腺腫(例えば大腸絨毛腺腫)、肉腫(例えば骨肉腫)、自己免疫疾患、アレルギー反応および臓器移植拒絶症候群の処置に有用である。
【００１８】
本発明は、さらに、本発明の詳細な説明に記載された組成物、使用方法、および製造方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
詳細な説明
本発明の一つの局面によると、式Ｉ：
【化３】
0005584215.tif 000004
[式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、独立して、ＣＲ２およびＮから選択され、ただし、少なくとも１個の、しかし３個以下のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６はＮであり；
Ｙは、アミノ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、部分的に不飽和のシクロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該基の各メンバーは、４個までの置換基で置換されており；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、独立して、ＣＲ１２およびＮから選択され、ただし、少なくとも１個の、しかし２個以下のＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４はＮであり；
Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＳＯ３Ｈ、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシおよび部分的に飽和のシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ１２は、それぞれの場合で独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＳＯ３Ｈ、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシおよび部分的に飽和のシクロアルキルからなる群から選択される。]
の化合物、その立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩が提供される。
【００２０】
他の態様は、Ｘ１がＮであり、Ｘ２およびＸ６がＣＲ２またはＮであり、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５がＣＲ２である、式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩を提供する。他の態様において、Ｚ３がＮであり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ４のうち１個がＣＲ１２およびＮから選択され、ただしＺ１、Ｚ２およびＺ４の１個までがＮである、式Ｉの化合物が提供される。幾つかの態様において、Ｘ２がＮであり、Ｘ６がＣＲ２である式Ｉの化合物が提供される。また、他の態様において、Ｚ３がＮであり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ４がＣＲ１２である、新規の式Ｉの化合物が提供される。
【００２１】
また、他の態様は、式II：
【化４】
0005584215.tif 000005
[式中、
Ｙは、部分的に不飽和のシクロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該基の各メンバーは、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびシアノから選択される４個までの置換基で置換されており；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該基の各メンバーは、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキサミド、スルホニルおよびシアノから選択される４個までの置換基で置換されており；
Ｒ２およびＲ１２は、それぞれの場合で独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＳＯ３Ｈ、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシおよび部分的に飽和のシクロアルキルからなる群から選択される。]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩を提供する。
【００２２】
他の態様は、Ｒ２およびＲ１２が、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルから選択される、式ＩまたはIIの化合物そのそれぞれの立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を提供する。
【００２３】
また、他の態様は、Ｙが、ヘテロシクロアルキル、部分的に不飽和のシクロアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、該基の各メンバーが、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＳＯ３Ｈ、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシおよび部分的に飽和のシクロアルキルから選択される４個までの置換基で置換されている、式ＩまたはIIの化合物、そのそれぞれの立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を提供する。
【００２４】
他の態様において、Ｙが、ピペリジニル、シクロアルキル、部分的に不飽和のシクロアルキル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼパンからなる群から選択され、該基の各メンバーが、水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシから選択される４個までの置換基で置換されている、式ＩまたはIIの化合物が提供される。
【００２５】
また、他の態様において、
Ｙが、ピペリジニル、シクロヘキシル、部分的に不飽和のシクロヘキシル、アゼパン、ピロリジニルおよびピペラジニルからなる群から選択され、該基の各メンバーが、水素、アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３およびアミノメチルから選択される４個までの置換基で置換されており、
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該基の各メンバーが、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキサミド、スルホニルおよびシアノから選択される４個までの置換基で置換されている、
式ＩまたはIIの化合物が提供される。
【００２６】
幾つかの好ましい局面において、本発明は、
Ｎ−(４−(３−アミノシクロヘキサ−１−エニル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン、
(３Ｒ,４Ｓ)−３−アミノ−１−(３−(２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−イルアミノ)ピリジン−４−イル)ピペリジン−４−オール、
(３Ｒ,４Ｒ)−３−アミノ−１−(３−(２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−イルアミノ)ピリジン−４−イル)ピペリジン−４−オール、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−アミノ−１−(３−(２−(２,６−ジフルオロフェニル)キノリン−８−イルアミノ)ピリジン−４−イル)ピペリジン−３−オール、
((３Ｒ,５Ｓ)−５−アミノ−１−(３−(２−(２,６−ジフルオロフェニル)キノリン−８−イルアミノ)ピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イル)メタノール、
Ｎ−(４−((３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−エトキシピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン、
(Ｒ)−Ｎ−(４−(３−アミノピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン、
１−(３−(２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−イルアミノ)ピリジン−４−イル)ピペリジン−３,５−ジアミン、
Ｎ−(４−((３Ｒ,４Ｒ)−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン、
Ｎ−(４−((３Ｓ,４Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン、
Ｎ−(４−(３−アミノアゼパン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン、
(Ｓ)−Ｎ−(４−(３−アミノピペリジン−１−イル)ピリミジン−５−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン、
Ｎ−(４−((３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−(フルオロメチル)ピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン、
Ｎ−(４−((３Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン、
Ｎ−(４−((３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン、
(Ｓ)−Ｎ−(４−(３−アミノピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−８−アミン、
(Ｓ)−Ｎ−(４−(３−アミノピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン、
(Ｓ)−Ｎ−(４−(３−アミノピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(３−(チアゾール−２−イル)フェニル)キナゾリン−８−アミン、および、
(Ｓ)−Ｎ−(４−(３−アミノピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２−フルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン、
からなる群から選択される新規化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩を提供する。
【００２７】
他の好ましい局面において、本発明は、
(３Ｒ,４Ｓ)−３−アミノ−１−(３−(２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−イルアミノ)ピリジン−４−イル)ピペリジン−４−オール、
(３Ｒ,４Ｒ)−３−アミノ−１−(３−(２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−イルアミノ)ピリジン−４−イル)ピペリジン−４−オール、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−アミノ−１−(３−(２−(２,６−ジフルオロフェニル)キノリン−８−イルアミノ)ピリジン−４−イル)ピペリジン−３−オール、
((３Ｒ,５Ｓ)−５−アミノ−１−(３−(２−(２,６−ジフルオロフェニル)キノリン−８−イルアミノ)ピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イル)メタノール、
Ｎ−(４−((３Ｒ,４Ｒ)−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン、
Ｎ−(４−((３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−(フルオロメチル)ピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン、
Ｎ−(４−((３Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン、
Ｎ−(４−((３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン、
(Ｓ)−Ｎ−(４−(３−アミノピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−８−アミン、
(Ｓ)−Ｎ−(４−(３−アミノピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン、および、
(Ｓ)−Ｎ−(４−(３−アミノピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２−フルオロフェニル)キナゾリン−８−アミン、
からなる群から選択される新規化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩を提供する。
【００２８】
他の局面において、本発明は、処置を必要とするヒトまたは動物の対象において、モロニーのプロウイルス組み込みキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)関連障害を処置する方法であって、対象においてＰＩＭ活性を阻害するのに有効な量の式ＩまたはIIの化合物を、対象に投与することを含む方法を提供する。
【００２９】
他の局面において、本発明は、処置を必要とするヒトまたは動物の対象において、ＰＩＭ関連障害を処置する方法であって、対象において腫瘍増殖を軽減または予防するのに有効な量の式ＩまたはIIの化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
また、他の局面において、本発明は、処置を必要とするヒトまたは動物の対象において、ＰＩＭ関連障害を処置する方法であって、少なくとも１種のさらなる癌処置剤と組み合わせて、対象において腫瘍増殖を軽減または予防するのに有効な量の式ＩまたはIIの化合物を投与することを含む方法を提供する。また、他の局面は、好ましくは、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン(tezacitabine)、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ(Gleevec)、アントラサイクリン類、リツキシマブおよびトラスツズマブから選択される、さらなる癌処置剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
【００３１】
また、他の局面において、本発明は、癌治療に一般的に用いられる１種以上のさらなる癌処置剤と組み合わせて、少なくとも１つの式ＩまたはIIの化合物を含む治療用組成物を提供する。
【００３２】
本発明の化合物は、造血器悪性腫瘍を含む癌、癌(例えば肺、肝臓、膵臓、卵巣、甲状腺、膀胱または大腸の癌)、黒色腫、骨髄性障害(例えば骨髄性白血病、多発性骨髄腫および赤白血病)、腺腫(例えば大腸絨毛腺腫)、肉腫(例えば骨肉腫)、自己免疫疾患、アレルギー反応および臓器移植拒絶症候群の処置に有用である。
【００３３】
本発明は、さらに、ヒトまたは動物の対象に投与されたとき、ヒトまたは動物の対象においてキナーゼ活性を阻害するのに有効な量の式ＩまたはIIの化合物を含む医薬組成物、ＰＩＭキナーゼ介在障害の処置における式ＩまたはIIの化合物の使用方法、および、本願の詳細な説明で記載された製造方法を提供する。
【００３４】
定義
“ＰＩＭ阻害剤”は、本明細書において、ＰＩＭキナーゼ活性に関して、以下に記載されたＰＩＭのＡＴＰ消費アッセイで測定して、約１００μＭ以下、より典型的には約５０μＭ以下のＩＣ５０を示す化合物を言うために用いられる。
【００３５】
フレーズ“アルキル”はＣ１−１０炭素原子を含む直鎖の飽和の基を言う。従って、該フレーズは、直鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどを含む。フレーズ“アルキル”はまた、−ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、−Ｃ(ＣＨ３)３、−Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)３、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)３、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)３、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)などを含み、これらに限定されない分枝のＣ３−８アルキル基を含む。用語“低級アルキル”は、１〜５個の炭素原子を含むアルキル基を言う。従って、フレーズ“アルキル基”は、第１級アルキル基、第２級アルキル基および第３級アルキル基を含む。好ましいアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル基を含む。
【００３６】
本明細書で用いられるとき、用語“ハロゲン”または“ハロ”は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨード基を言う。“ハロアルキル”は、１個以上の水素原子が１個以上のハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を言う。用語“ハロアルコキシ”は、１個以上のハロゲン原子で置換されているアルコキシ基を言う。
【００３７】
“アミノ”は、本明細書で、基：−ＮＨ２を言う。用語“アルキルアミノ”は、基：−ＮＲＲ'(ここで、ＲおよびＲ'はそれぞれ独立して水素およびアルキルから選択される。)を言う。用語“アリールアミノ”は、本明細書で、基：−ＮＲ''Ｒ'(ここで、Ｒ''は、アリールであり、Ｒ'は、水素、アルキルまたはアリールである。)を言う。用語“アラルキルアミノ”は、本明細書で、基：−ＮＲＲ'(ここで、Ｒはアラルキルであり、Ｒ'は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである。)を言う。用語シアノは、基：−ＣＮを言う。用語ニトロは、基：−ＮＯ２を言う。
【００３８】
用語“アルコキシアルキル”は、基：−ａｌｋ１−Ｏ−ａｌｋ２(ここで、ａｌｋ１はアルキルまたはアルケニルであり、ａｌｋ２はアルキルまたはアルケニルである。)を言う。
【００３９】
用語“アミノカルボニル”は、本明細書で、基：−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２を言う。“置換アミノカルボニル”は、本明細書で、基：−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ'(ここで、Ｒはアルキルであり、Ｒ'は水素または低級アルキルである。)を言う。幾つかの態様において、ＲおよびＲ'は、それらに結合しているＮ原子と一体となって、“ヘテロシクロアルキルカルボニル”基を形成し得る。用語“アリールアミノカルボニル”は、本明細書で、基：−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ'(ここで、Ｒはアリールであり、Ｒ'は水素、アルキルまたはアリールである。)を言う。用語“アラルキルアミノカルボニル”は、本明細書で、基：−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ'(ここで、Ｒは低級アラルキルであり、Ｒ'は水素、低級アルキル、アリールまたは低級アラルキルである。)を言う。
【００４０】
“アミノスルホニル”は、本明細書で、基：−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ２を言う。“置換アミノスルホニル”は、本明細書で、基：−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲＲ' (ここで、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ'は水素または低級アルキルである。)を言う。用語“アラルキルアミノスルホニルアリール”は、本明細書で、基：−アリール−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−アラルキル (ここで、アラルキルは低級アラルキルである。)を言う。
【００４１】
“カルボニル”は、二価の基：−Ｃ(Ｏ)−を言う。“カルボキシ”は、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＨを言う。“アルコキシカルボニル”は、エステル：−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ (ここで、Ｒはアルキルである。)を言う。“低級アルコキシカルボニル”は、エステル：−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ (ここで、Ｒは低級アルキルである。)を言う。“シクロアルキルオキシカルボニル”は、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ (ここで、Ｒはシクロアルキルである。)を言う。“アリールオキシカルボニル“は、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ (ここで、Ｒはアリールである。)を言う。“ヘテロシクリルオキシカルボニル”は、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ (ここで、Ｒはヘテロシクリルである。)を言う。
【００４２】
用語“アラルコキシカルボニル”は、本明細書で、基：−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アラルキル (ここで、アラルキルは低級アラルキルである。)を言う。
【００４３】
本明細書で用いられるとき、用語“カルボニルアミノ”は、二価の基：−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−(ここで、カルボニルアミノ基のアミド窒素の水素原子は、低級アルキル、アリールまたは低級アラルキル基で置き換えられてもよい。)を言う。このような基は、カルバメートエステル(−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ)およびアミド：−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ (ここで、Ｒは直鎖または分枝鎖の低級アルキル、シクロアルキルまたはアリールまたは低級アラルキルである。)などの部分を含む。
【００４４】
“シクロアルキル”は、単環式または多環式炭素環アルキル置換基を言う。典型的にはシクロアルキル置換基は、３〜８個の環炭素原子を有する。カルボシクロアルキル基は、全ての環原子が炭素原子であるシクロアルキル基である。シクロアルキル基の例は、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロブチルなどである。シクロアルキル置換基と連結して用いられるとき、用語“多環式”は、本明細書で、縮合および非縮合アルキル環構造を言う。多環式シクロアルキル基の例は、オクタヒドロ−１Ｈ−インデン、ビシクロ[４.２.０]オクタン、ビシクロ[３.２.０]ヘプタン、スピロ[３.３]ヘプタンなどである。用語“部分的に不飽和のシクロアルキル基”は、シクロアルキル基の少なくとも２個の隣接炭素原子が互いに二重結合または三重結合によって結合している、上で定義したシクロアルキル基を言う。部分的に不飽和のシクロアルキル基の例は、シクロペンテニル、シクロペンチニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシニルなどを含む。
【００４５】
用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロ環基”または“ヘテロシクロアルキル”は、本明細書で用いられるとき、少なくとも１個の、しかし５個以下の環員が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である、４〜１０員の環状環系を言う。好ましいヘテロ環基は、環系の１〜３個の環員が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である５〜９員の環状環系である。ヘテロ環式環系に含まれる窒素および硫黄原子は、所望により酸化されていてもよく、また、所望により四級化していてもよいことに留意すべきである。さらに、用語ヘテロシクリルまたはヘテロ環基またはヘテロシクロアルキルは、本明細書で用いられるとき、単結合、多重の、二重結合または三重結合を含むと解される。ヘテロ環基の例は、ピペリジニル、１,２,３,４−テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジンなどである。
【００４６】
ヘテロ環部分は、非置換であっても、ヒドロキシ、ハロ、オキソ(Ｃ＝Ｏ)、アルキルイミノ(ＲＮ＝)(ここで、Ｒは低級アルキルまたは低級アルコキシ基である。)、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ポリアルコキシ、低級アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルから独立して選択される種々の置換基で、一置換または二置換されていてもよい。
【００４７】
ヘテロ環基は、本明細書の開示と組み合わせて、有機化学および医薬品化学の分野の当業者に明らかな種々の位置で結合し得る。
【００４８】
代表的なヘテロ環部分は、例えばイミダゾリル、ピリジル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロジニル、アゼパン、チアゾリル、フラニル、トリアゾリル ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、インドリル、ナフタピリジニル、インダゾリルおよびキノリジニルを含む。
【００４９】
“アリール”は、所望により置換された、５〜１０員の環系を有する単環式および多環式芳香族基を言う。アリール基の例は、フェニル、ナフチルなどである。用語“ヘテロアリール”は、本明細書で用いられるとき、１〜約６個の環員が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である、５〜１２員の環状芳香族構造を表す。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジルおよびベンゾイミダゾリルなどである。
【００５０】
“アラルキル”は、アリール基で置換されたアルキル基を言う。典型的には、本発明の化合物で用いられるアラルキル基は、アラルキル基のアルキル部分に組み込まれた１〜６個の炭素原子を有する。本発明の化合物で用いられる適当なアラルキル基は、例えば、ベンジル、ピコリルなどを含む。
【００５１】
“所望により置換されている”または“置換されている”は、１個以上の水素原子を１価または２価の基で置き換えることを言う。適当な置換基は、例えば、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルアミノ、ハロ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリールなどを含む。
【００５２】
置換基は、それ自身置換されていてもよい。当該置換基を置換している基は、カルボキシル、ハロ；ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒまたはシクロアルキル(ここで、Ｒは、典型的に水素、ヒドロキシルまたは低級アルキルである。)であり得る。
【００５３】
置換された置換基が直鎖の基を含むとき、置換は、鎖内(例えば２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチルなど)または鎖の末端(例えば２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピルなど)の何れで起こっていてもよい。置換された置換基は、共有結合している炭素またはヘテロ原子の直鎖、分枝鎖または環状の配置であり得る。
【００５４】
上記の定義は、許容されない置換パターン(例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチル、または、他のハロゲン原子で置換されたハロゲン原子)を含むことを意図しない。このような許容されない置換パターンは、当業者に周知である。
【００５５】
本発明の化合物またはその立体異性体、ならびにその何れかの薬学的に許容される塩、エステル、代謝物およびプロドラッグは、互変異性を示してもよく、従って、分子の１個の原子のプロトンが他の原子にシフトし、その結果、分子の原子間の結合が再配列されている種々の互変異性体の形態で存在してもよいことが、当業者に明らかである。例えば、March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons, pages 69-74 (1992)を参照のこと。本明細書で用いられるとき、用語“互変異性体”は、プロトンのシフトによって生じる化合物を言い、全ての互変異性体の形態は、それらが存在し得る限り、本発明の範囲内に含まれると理解されるべきである。
【００５６】
本発明の化合物またはその互変異性体、ならびにその何れかの薬学的に許容される塩、エステル、代謝物およびプロドラッグは、不斉に置換された炭素原子を含んでもよい。このような不斉に置換された炭素原子は、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の用語で定義され得る他の立体異性体、例えば(Ｒ)型または(Ｓ)型が存在する本発明の化合物を生じ得る。結果として、全てのこのような可能な異性体、光学的に純粋な形態の個々の立体異性体、それらの混合物、ラセミ混合物(またはラセミ化合物)、ジアステレオマー混合物、および本発明の化合物の単一のジアステレオマーは、本発明に含まれる。本明細書で用いられる用語“Ｓ”および“Ｒ”配置は、IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, Pure Appl. Chem. 45:13 30 (1976)によって定義された通りである。用語αおよびβは、環状化合物の環の位置について用いられる。参照平面のα側とは、優位な置換基がより低番号位置にある側である。該参照平面の反対側にある置換基はβという記載で示す。この使用法は、“α”は“平面の下”を意味し、そして絶対配置を示す環状立体母核におけるものとは異なっていることに注意するべきである。本明細書で用いられる用語αおよびβ配置は、CHEMICAL ABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV (1987) paragraph 203によって定義された通りである。
【００５７】
本明細書で用いられるとき、用語“薬学的に許容される塩”は、式ＩまたはIIの化合物の非毒性の酸またはアルカリ土類金属の塩を言う。これらの塩は、式ＩまたはIIの化合物の最終的な単離および精製の際に、in situで製造され得るか、または、別個に、塩基または酸官能基を、それぞれ、適切な有機または無機の酸または塩基と反応させることによって、製造され得る。代表的な塩は、次に示すものを含み、これらの限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロパン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロパン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロパン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル、ハロゲン化長鎖、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ハロゲン化アラルキル、例えば臭化ベンジルおよびフェネチルなどの反応剤で四級化され得る。それによって、水または油に可溶なまたは懸濁可能な生成物が得られる。
【００５８】
薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用いられ得る酸の例は、塩酸、硫酸およびリン酸といった無機酸、ならびに、シュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸といった有機酸を含む。塩基付加塩は、式(Ｉ)の化合物の最終的な単離および精製の際に、in situで製造され得るか、または、別個に、カルボン酸部分を、適切な塩基、例えば薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、またはアンモニア、または有機の第１級、第２級または第３級アミンと反応させることによって製造され得る。薬学的に許容される塩は、次に示すものを含み、これらに限定されない：アルカリ金属およびアルカリ土類金属をベースとするカチオン(例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなど)の塩、ならびに非毒性のアンモニウム塩、第４級アンモニウム塩、およびアミンカチオンの塩(アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンの塩などを含み、これらに限定されない)。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミン類は、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。
【００５９】
本明細書で用いられるとき、用語“薬学的に許容されるエステル”は、in vivoで加水分解するエステル類を言い、ヒトの体内で容易に切断され親化合物またはその塩が得られるものを含む。適当なエステル基は、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸から誘導される基を含み、ここで、それぞれのアルキルまたはアルケニル部分は、有利には、最大６個の炭素原子を有する。特定のエステル類の例は、蟻酸エステル類、酢酸エステル類、プロピオン酸エステル類、酪酸エステル類、アクリル酸エステル類、およびエチルコハク酸エステル類を含む。
【００６０】
用語“薬学的に許容されるプロドラッグ”は、本明細書で用いられるとき、合理的な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に対応して、不適当な毒性、刺激性、アレルギー応答などがなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させる使用に適当であり、かつその意図された使用に有効である、ならびに可能であれば本発明の化合物の双性イオンの形態である、本発明の化合物のプロドラッグを言う。用語“プロドラッグ”は、例えば血中で加水分解することによって、in vivoで素早く変換され、上記の式の親化合物を得る化合物を言う。徹底的な議論は、T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、および、Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987において提供され、両者は言及することによって本明細書に組み込まれる。
【００６１】
本発明は、さらに、上記化合物の重水素化形態を提供する。本明細書で用いられるとき、“重水素化形態”は、少なくとも１個の水素が、重水素の天然の存在率を超える重水素同位体で富化されている化合物を言う。典型的には、水素原子は、少なくとも５０％の重水素、しばしば少なくとも７５％の重水素、好ましくは少なくとも約９０％の重水素で富化されている。所望により１個以上の水素原子が重水素によって置き換えられ得る。例えばメチル基は、１個の水素が重水素で置き換えられることによって重水素化され得るか(すなわち−ＣＨ２Ｄ)、あるいは、３個の水素原子全てが重水素で置換され得る(すなわち−ＣＤ３)。それぞれの場合において、Ｄは、対応するＨの少なくとも５０％が重水素として存在することを示す。
【００６２】
本発明の化合物またはその互変異性体、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにその何れかの薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグは、in vivoで、ヒトまたは動物の体内または細胞内で、代謝によって処理され、代謝物を生じ得ることが、当業者に明らかである。用語“代謝物”は、本明細書で用いられるとき、親化合物の投与後、対象内で生じる式の何れかの誘導体を言う。該誘導体は、対象内の種々の生化学的変換によって、例えば酸化、還元、加水分解、または結合によって、親化合物から生じ、例えばオキシドおよび脱メチル誘導体を含む。本発明の化合物の代謝物は、当技術分野で既知の慣例の方法を用いて同定され得る。例えば、Bertolini, G. et al., J. Med. Chem. 40:2011-2016 (1997); Shan, D. et al., J. Pharm. Sci. 86(7):765-767; Bagshawe K., Drug Dev. Res. 34:220-230 (1995); Bodor, N., Advances in Drug Res. 13:224-331 (1984); Bundgaard, H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); and Larsen, I. K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)を参照のこと。式Ｉの化合物、またはその互変異性体、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにそれらの何れかの薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグの代謝物である個々の化学化合物は、本発明の範囲に含まれると理解されるべきである。
【００６３】
用語“癌”は、例えば、固形癌、例えば癌腫(例えば肺癌、膵臓癌、甲状腺癌、卵巣癌、膀胱癌、乳癌、前立腺癌または大腸癌)、黒色腫、骨髄性障害(例えば骨髄性白血病、多発性骨髄腫および赤白血病)、腺癌(例えば繊毛結腸腺腫)および肉腫(例えば骨肉腫)を含む、Ｐｉｍキナーゼの阻害によって有益に処置され得る癌疾患を言う。
【００６４】
合成方法
本発明の化合物は、当業者に既知の手順によって得られる。例えば、スキーム１に示した通り、４−クロロ−３−ニトロピリジンを求核剤と反応させ、ニトロ還元した後、４位置換３−アミノピリジン(I)が得られる。置換アミノピリジン(I)を、ブッフバルト反応条件で、キナゾリン誘導体化トリフレートと反応させ、３,４−二置換ピリジン(II)が得られる。
スキーム１
【化５】
0005584215.tif 000006
【００６５】
本発明の化合物は、in vitroまたはin vivoにおいて、癌細胞の増殖を阻害するのに有用である。本化合物は、単独でまたは薬学的に許容される担体と共に用いられ得る。適切な薬学的に許容される担体または賦形剤は、例えば、加工剤(processing agent)および薬物送達修飾剤および増強剤を含み、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、ブドウ糖、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ろう、イオン交換樹脂など、ならびにその何れかの２種以上の組み合わせである。他の適切な薬学的に許容される賦形剤は、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, Mack Pub. Co., New Jersey (1991)(言及することによって本明細書に組み込まれる)に記載されている。
【００６６】
有効量の本発明の化合物は、一般的に、本明細書で記載された何れかのアッセイによって、当業者に既知の他のＰｉｍキナーゼ活性アッセイによって、または、癌の症状の阻害または緩和を検出することによって、検出可能な程度にＰｉｍ活性を阻害するのに十分な量を含む。
【００６７】
担体物質と組み合わせて１回投与量が得られる活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与方法に依存して変化する。しかしながら、何れかの特定の患者の特定の投与量は、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせおよび治療を行う具体的な疾患の重症度を含む種々の因子に依存することは理解されるであろう。示された状況についての治療有効量は、慣用の試験によって容易に決定され、通常の臨床医の技術および判断の範囲内である。
【００６８】
本発明の目的において、治療有効量は、一般的に、１回または分割投与で宿主に投与される総１日投与量であり、例えば、１日当たり０.００１から１０００mg/kg体重、より好ましくは１日当たり１.０から３０mg/kg体重である。単位投与組成物は、１日投与量を構成するために、その約数の量を含み得る。
【００６９】
本発明の化合物は、経口で、非経腸で、舌下で、エアゾールまたは吸入スプレーによって、直腸で、または局所で、記載された慣用の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビークルを含む単位投与製剤で、投与され得る。局所投与はまた、経皮投与、例えば経皮パッチまたは電気泳動デバイスの使用を含む。用語非経腸は、本明細書で用いられるとき、皮下注射、静脈内、筋肉内、関節内注射または点滴を含む。
【００７０】
注射可能な製剤、例えば滅菌処理された注射可能な水性または油性の懸濁液は、当技術分野で知られている通りに、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて製剤化され得る。滅菌処理された注射可能な製剤はまた、非毒性の非経腸で許容される希釈剤または溶媒中の滅菌処理された注射可能な溶液または懸濁液、例えば１,３−プロパンジオールの溶液であり得る。用いられ得る許容されるビークルおよび溶媒は、水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌処理された固定化油は、溶媒または懸濁媒体として、慣習的に用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む何れかの混合固定化油が用いられ得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸が、注射可能な製剤に用いられる。
【００７１】
薬物の直腸投与のための坐剤は、薬物を、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、そのため直腸内で融解して薬物を放出する非刺激性賦形剤、例えばココアバターおよびポリエチレングリコールと混合することによって製造され得る。
【００７２】
経口投与のための固体投与形は、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒剤を含み得る。このような固体投与形において、活性な化合物は、少なくとも１種の不活性な希釈剤、例えばショ糖、乳糖または澱粉と混合され得る。このような投与形はまた、常法として、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えば滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合において、投与形はまた、緩衝剤を含んでもよい。錠剤および丸薬は、さらに腸溶性コーティングを伴い製造され得る。
【００７３】
経口投与のための液体投与形は、当技術分野で一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水を含む、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含み得る。このような組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、シクロデキストリン、および甘味料、風味剤および香料を含んでもよい。
【００７４】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与され得る。当技術分野で知られている通り、リポソームは、一般的に、リン脂質または他の脂質から誘導される。リポソームは、水性媒体に分散された１層または多層の水和した液晶によって形成される。リポソームを形成し得る何れの非毒性の生理学的に許容され且つ代謝可能な脂質も、使用され得る。リポソーム中の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存料、賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン(レシチン)である。リポソームを形成する方法は、当技術分野で既知である。例えば、Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 et seq. (1976)を参照のこと。
【００７５】
本発明の化合物は、唯一の活性な薬物として投与され得るが、それらはまた、１種以上の他の癌の処置に用いられる薬物と組み合わせて用いられ得る。本発明の化合物はまた、既知の治療薬および抗癌剤との組み合わせに有用であり、また、本明細書で開示されている化合物と、他の抗癌剤または化学療法剤との組み合わせは、本発明の範囲内である。このような薬物の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology, V. T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (Feb. 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersで見出され得る。当業者は、薬物の具体的な特性および関係する癌に基づいて、薬物のどの組み合わせが有用であるか認識し得る。このような抗癌剤は、次に示すものを含み、これらに限定されない：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒／細胞増殖阻害剤、抗増殖剤、プレニル蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤および他の血管新生阻害剤、細胞増殖および生存シグナル伝達阻害剤、アポトーシス誘発剤、および細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。本発明の化合物はまた、放射線療法と共投与される際に有用である。
【００７６】
従って、本発明の一つの態様において、本発明の化合物はまた、例えばエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒、抗増殖剤、プレニル蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤および他の血管新生阻害剤を含む、既知の抗癌剤と組み合わせて用いられる。
【００７７】
本発明の特定の現在好ましい態様において、本発明の化合物との組み合わせに有用な代表的な癌処置薬は、例えば、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン(tezacitabine)、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド類、イマチニブ(Gleevec)、アントラサイクリン類、リツキシマブ、トラスツズマブ、および他の癌化学療法薬を含む。
【００７８】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる上記化合物は、Physicians' Desk Reference (PDR) 47th Edition (1993)(言及することによって本明細書に組み込まれる)に示された治療量または当業者に既知の治療有効量で用いられる。
【００７９】
本発明の化合物および他の抗癌剤は、推奨される最大臨床投与量またはそれより少ない投与量で投与され得る。本発明の組成物中の活性化合物の投与量は、投与経路、疾患の重症度および患者の応答に依存して、望ましい治療応答を得るよう変更し得る。組み合わせは、別個の組成物として、または両方の薬物を含む１個の投与形として投与され得る。組み合わせとして投与されるとき、これらの複数治療薬は、同時にまたは異なる時間に与えられる別個の組成物として製剤化され得るか、または、これらの複数治療薬は、１個の組成物として与えられ得る。
【００８０】
一つの態様において、本発明は、ヒトまたは動物の対象において、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２またはＰｉｍ３を阻害する方法を提供する。該方法は、有効量の式ＩまたはIIの化合物またはその薬学的に許容される塩の何れかの態様を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００８１】
本発明は、下記の実施例の記載によって、より容易に理解されるであろう。該実施例は、説明の目的で提供され、本発明を限定することを意図しない。
【００８２】
実施例
下記の実施例に関して、好ましい態様の化合物を、本明細書に記載された方法または当技術分野で既知の他の方法を用いて合成した。
【００８３】
本化合物および／または中間体を、2695 Separation Moduleを備えたWaters Millenium chromatography system (Milford, MA)を用いる高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によって特性決定した。分析カラムは、逆相 Phenomenex Luna C18, 5μ, 4.6×50mm, (Alltech (Deerfield, IL))であった。濃度勾配溶出を用い(流速２.５ml/分)、典型的には、５％  アセトニトリル／９５％  水から出発し、１０分かけて１００％  アセトニトリルへと増大させる。全ての溶媒は、０.１％  トリフルオロ酢酸 (ＴＦＡ)を含む。化合物は、２２０または２５４nmでの紫外線(ＵＶ)吸収によって検出された。ＨＰＬＣ溶媒は、Burdick and Jackson (Muskegan, MI)またはFisher Scientific (Pittsburgh, PA)から得た。
【００８４】
幾つかの例において、純度を、ガラスまたはプラスチック支持シリカゲルプレート、例えばBaker Flex Silica Gel 1B2 F flexible sheetを用いる薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)によって測定した。ＴＬＣの結果は、紫外線下で可視化するか、または周知のヨウ素蒸気および他の種々の染色法を用いることによって、容易に検出された。
【００８５】
質量分析は、以下の３種のＬＣＭＳ装置のうちの１つで行った：
Waters System (Alliance HT HPLC および Micromass ZQ mass spectrometer；カラム＝Eclipse XDB C18, 2.1×50mm；濃度勾配＝０.０５％ＴＦＡを含む水中５〜９５％(または３５〜９５％、または６５〜９５％、または９５〜９５％)  アセトニトリル, ４分；流速＝０.８ml/分；分子量範囲＝２００〜１５００；コーン電圧＝２０Ｖ；カラム温度＝４０℃)
別の Waters System (ACQUITY UPLC system および ZQ 2000 system；カラム＝ACQUITY UPLC HSS-C18, 1.8μm, 2.1×50mm；濃度勾配＝０.０５％ＴＦＡを含む水中５〜９５％(または３５〜９５％、または６５〜９５％、または９５〜９５％)  アセトニトリル, １.３分；流速＝１.２ml/分；分子量範囲＝１５０〜８５０；コーン電圧＝２０Ｖ；カラム温度＝５０℃)
または、Hewlett Packard System (Series 1100 HPLC；カラム＝Eclipse XDB C18, 2.1×50mm；濃度勾配＝０.０５％ＴＦＡを含む水中５〜９５％  アセトニトリル, ４分；流速＝０.８ml/分；分子量範囲＝１５０〜８５０；コーン電圧＝５０Ｖ；カラム温度＝３０℃)。全ての質量を、プロトン化された親イオンの質量として報告した。
【００８６】
幾つかの化合物について、核磁気共鳴(ＮＭＲ)分析を、Varian 300 MHz NMR (Palo Alto, CA)で行った。参照スペクトルは、ＴＭＳまたは溶媒の既知の化学シフトの何れかであった。
【００８７】
分取分離は、Flash 40 クロマトグラフィー・システムおよび KP Sil, 60A (Biotage, Charlottesville, VA)を用いて、または、シリカゲル(230〜400メッシュ)充填剤を用いたフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって、または、Waters 2767 Sample Manager、C 18 逆相カラム, 30×50mm、流速７５ml/分を用いたＨＰＬＣによって行われる。Flash 40 Biotage systemおよびフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーに用いられる典型的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、水性アンモニア(または水酸化アンモニウム)、およびトリエチル アミンである。逆相ＨＰＬＣに用いられる典型的な溶媒は、０.１％トリフルオロ酢酸を含む、アセトニトリルと水の濃度変化である。
【００８８】
好ましい態様による有機化合物は、互変異性の現象を示し得ると理解されるべきである。本明細書内の化学構造は、可能性のある１個の互変異性体の形態のみを示しており、好ましい態様は、描かれた構造の全ての互変異性体の形態を含むと理解されるべきである。
【００８９】
本発明は、説明のために本明細書で示された態様に限定されず、上記の開示の範囲内の全ての形態を含むと理解される。
【００９０】
下記の実施例および本明細書全体において、下記の略語は、下記の意味を有する。定義していなければ、用語は、その一般的に受け入れられている意味を有する。
略号
【表１】
0005584215.tif 000007
【実施例】
【００９１】
方法１
３−ニトロ−４−(ピペリジン−１−イル)ピリジンの合成
【化６】
0005584215.tif 000008
エタノール中の４−クロロ−３−ニトロピリジン(１.０当量)およびピペリジン(２.０当量)の濃度０.５Ｍの溶液を、室温で４８時間撹拌し、その時点でエタノールを真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ(３００ml)とＮａ２ＣＯ３(飽和)(７５ml)の層間に分配し、さらにＨ２Ｏ(５０ml)で、そしてＮａＣｌ(飽和)(５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発成分を真空で除去し、３−ニトロ−４−(ピペリジン−１−イル)ピリジンを得た(９５％)。
LCMS (m/z): 207.7 (MH+); LC Rt = 1.60分。
1H NMR (CDCl3): δ 8.80 (s, 1H), 8.31 (d, J=5.7, 1H), 6.84 (d, J=6.3, 1H), 3.18-3.21 (m, 4H), 1.64-1.78 (m, 6H)。
【００９２】
４−(ピペリジン−１−イル)ピリジン−３−アミンの合成
【化７】
0005584215.tif 000009
エタノール中の３−ニトロ−４−(ピペリジン−１−イル)ピリジン(１.０当量)の濃度０.１Ｍの溶液に、１０％  パラジウム／炭素(０.１当量)を加えた。得られた不均一な溶液を１気圧の水素雰囲気下に置き、１５時間撹拌した。この時点で、混合物をメタノールで溶出するセライトのパッドで濾過した。揮発成分を真空で除去し、４−(ピペリジン−１−イル)ピリジン−３−アミンを油状物として得た(９３％)。
LCMS (m/z): 178.0 (MH+); LC Rt = 1.68分。
1H NMR (CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J=5.4, 1H), 6.78 (d, J=5.1, 1H), 3.64-3.74 (m, 2H), 2.86-2.94 (m, 4H), 1.66-1.78 (m, 4H), 1.58-1.64 (m, 2H)。
【００９３】
ｔｒａｎｓ−(＋／−)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化８】
0005584215.tif 000010
ｔｒａｎｓ−(＋／−)−ベンジル ４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化９】
0005584215.tif 000011
飽和水酸化アンモニウム水溶液およびエタノール(１：１, ０.０５Ｍ溶液)中の(＋／−)−ベンジル ７−オキサ−３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−カルボキシレート(１.０当量)の溶液を、密封鋼鉄製容器中で、７０℃で５時間加熱した。全ての揮発性物質をＮ２ガスを流すことによって除去した後、酢酸エチルおよび水を後処理のために加えた。粗製の位置異性体混合物、すなわち３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルおよび４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを、ジクロロメタン中のＢｏｃ２Ｏ(１.０当量)およびトリエチルアミン(１.０当量)(０.１Ｍ溶液)と反応させた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。極性の(＋／−)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートと、非極性の(＋／−)−ベンジル ４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを、フラッシュクロマトグラフィーによって得た(ヘキサン中２０％から４０％  ＥｔＯＡｃ, それぞれ２８％、５１％)。
LCMS (m/z): 351.1 (MH+), Rt = 0.81分、LCMS (m/z): 351.1 (MH+), Rt = 0.83分。
【００９４】
エナンチオマーとして純粋な(３Ｓ,４Ｓ)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび(３Ｒ,４Ｒ)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを、キラルＨＰＬＣによって分離した(分析において、それぞれRt = 6.8分および9.1分；ｎ−ヘプタン：エタノール＝７０：３０ (v:v), Chiralpak AD-H prep 250×4.6mm, １ml/分。分取分離において、ｎ−ヘプタン：エタノール＝８０：２０ (v:v), Chiralpak AS 50×500mm, ９０ml/分)。
【００９５】
(３Ｒ,４Ｒ)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(メチルスルホニルオキシ)−ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１０】
0005584215.tif 000012
ジクロロメタン中の(３Ｒ,４Ｒ)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの溶液(０.１３Ｍ)に、トリエチルアミン(１.５当量)を、続いて塩化メタンスルホニル(１.３当量)を加えた。反応物を室温で１５時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製の(３Ｒ,４Ｒ)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートを、収率＞９５％で得た。
LCMS (m/z): 428.9/328.9 (MH+), Rt = 3.81分。
【００９６】
(３ａＲ,７ａＳ)−ベンジル ２−オキソヘキサヒドロオキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−５(６Ｈ)−カルボキシレートの合成
【化１１】
0005584215.tif 000013
ピリジン中の(３Ｒ,４Ｒ)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートの溶液(０.１６Ｍ)を、マイクロ波中、１２０℃で１０分間加熱した。溶液を、ほぼ乾固するまで濃縮して、形成した固体を濾過し、望ましい生成物を得た。さらに、濾液を酢酸エチル(１００％)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、(３ａＲ,７ａＳ)−ベンジル ２−オキソヘキサヒドロオキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−５(６Ｈ)−カルボキシレートを、合わせた収率が７５％で得た。
LCMS (m/z): 277.1 (MH+), Rt = 2.327分。
【００９７】
(３ａＲ,７ａＳ)−５−ベンジル ３−ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソテトラヒドロ−オキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−３,５(２Ｈ,６Ｈ)−ジカルボキシレートの合成
【化１２】
0005584215.tif 000014
ジクロロメタン中の(３ａＲ,７ａＳ)−ベンジル ２−オキソヘキサヒドロオキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−５(６Ｈ)−カルボキシレート(１.０当量)の溶液(０.０９Ｍ)に、ＢＯＣ２Ｏ(１.１当量)、トリエチルアミン(１.１当量)および触媒量のＤＭＡＰを加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。その時点で、それを真空下で濃縮し、酢酸エチルで溶出するシリカゲルのプラグで濾過した。生成物を真空下で乾固し、(３ａＲ,７ａＳ)−５−ベンジル ３−ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソテトラヒドロオキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−３,５(２Ｈ,６Ｈ)−ジカルボキシレートを白色の固体として収率７５％で得た。
LCMS (m/z): 277.2 (MH+), Rt = 3.43分。
【００９８】
(３ａＲ,７ａＳ)−ｔｅｒｔ−ブチル ５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２−オキソヘキサヒドロ−オキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−３(２Ｈ)−カルボキシレートの合成
【化１３】
0005584215.tif 000015
ＥｔＯＨとＥｔＯＡｃの混合物(１：１, ０.０７Ｍ)中の、(３ａＲ,７ａＳ)−５−ベンジル ３−ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソテトラヒドロオキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−３,５(２Ｈ,６Ｈ)−ジカルボキシレートの溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１０重量％)を加え、反応物を、水素バルーン下、１５時間撹拌した。溶液をセライトのパッドで濾過し、濾液を濃縮乾固し、透明な油状物を得た。ｉ−ＰｒＯＨ中の(３ａＲ,７ａＳ)−ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソヘキサヒドロオキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−３(２Ｈ)−カルボキシレートの溶液(０.１２Ｍ)に、４−クロロ−３−ニトロピリジン(１.２当量)およびＤＩＥＡ(４.０当量)を加えた。反応物を７５℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。粗製の混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水を加え、有機層を抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製の物質をＥｔＯＡｃ(１００％)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、(３ａＲ,７ａＳ)−ｔｅｒｔ−ブチル ５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２−オキソヘキサヒドロオキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−３(２Ｈ)−カルボキシレートを黄色の泡状物質として収率８９％で得た。
LCMS (m/z): 365.1 (MH+), Rt = 1.79分。
【００９９】
(３ａＲ,７ａＳ)−ｔｅｒｔ−ブチル ５−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−オキソヘキサヒドロ−オキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−３(２Ｈ)−カルボキシレートの合成
【化１４】
0005584215.tif 000016
ＥｔＯＨおよびＥｔＯＡｃ(１：１, ０.１５Ｍ)中の、(３ａＲ,７ａＳ)−ｔｅｒｔ−ブチル ５−(３−ニトロピリジン−４−イル)−２−オキソヘキサヒドロオキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−３(２Ｈ)−カルボキシレートの溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１０重量％)を加え、反応物を水素バルーン下で１５時間撹拌した。溶液をセライトのパッドで濾過し、濾液を濃縮し、(３ａＲ,７ａＳ)−ｔｅｒｔ−ブチル ５−(３−アミノピリジン−４−イル)−２−オキソヘキサヒドロオキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−３(２Ｈ)−カルボキシレートを透明な油状物として収率＞９５％で得た。
LCMS (m/z): 335.0 (MH+), Rt = 1.681分。
【０１００】
(３Ｒ,４Ｒ)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１５】
0005584215.tif 000017
ジクロロメタン中の(３Ｒ,４Ｒ)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート(１.０当量)の溶液(０.１Ｍ溶液)に、イミダゾール(１.１当量)、ＤＭＡＰ(０.１当量)およびＴＢＤＭＳＣｌ(１.１当量)を連続して加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。ジクロロメタンで後処理した後、粗製の物質をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン中１０％から２０％  ＥｔＯＡｃ)、(３Ｒ,４Ｒ)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートを得た(７６％)。
LCMS (m/z): 365.2 [(M-Boc)H+]; LC Rt = 6.05分。
【０１０１】
(３Ｒ,４Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化１６】
0005584215.tif 000018
(３Ｒ,４Ｒ)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(１.０当量)を用いて方法１を行い、粗製の(３Ｒ,４Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た(＞９９％)。
LCMS (m/z): 331.3 (MH+)。
【０１０２】
(３Ｒ,４Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化１７】
0005584215.tif 000019
ＤＭＦ中、それぞれ１当量の４−クロロ−３−ニトロピリジン、(３Ｒ,４Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびトリエチルアミンを用いて方法１を行い、(３Ｒ,４Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た(９８％)。
LCMS (m/z): 453.3 (MH+); LC Rt = 4.01分。
【０１０３】
(３Ｒ,４Ｒ)−１−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化１８】
0005584215.tif 000020
エタノールおよび酢酸エチル(１：１, ０.１Ｍ溶液)中の(３Ｒ,４Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、方法１に従って還元して、(３Ｒ,４Ｒ)−１−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た(＞９９％)。
LCMS (m/z): 423.2 (MH+); LC Rt = 3.78分。
【０１０４】
(３Ｒ,４Ｒ)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートおよび(３Ｓ,４Ｓ)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１９】
0005584215.tif 000021
ジクロロメタン中の(＋／−)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート(１.０当量)の溶液(０.３Ｍ溶液)に、ＤＡＳＴを−７８℃で加えた。反応混合物を室温までゆっくりと１５時間温めた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした後、酢酸エチルおよび水を後処理のために加えた。シリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、(＋／−)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た(ヘキサン中３０％  ＥｔＯＡｃ, ４０％)。
LCMS (m/z): 253.1[(M-Boc)H+]; LC Rt = 4.08分。
【０１０５】
エナンチオマーとして純粋な(３Ｒ,４Ｒ)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートおよび(３Ｓ,４Ｓ)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを、キラルＨＰＬＣによって分離した(分析においてそれぞれRt = 9.4分および12.6分；ｎ−ヘプタン：イソプロパノール＝９０：１０(v:v), Chiralpak AS 250×4.6分, １ml/分。分取分離においてｎ−ヘプタン：イソプロパノール＝９０：１０(v:v), Chiralpak AS 50×500mm, ９０ml/分)。
【０１０６】
(３Ｒ,４Ｒ)−４−フルオロピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２０】
0005584215.tif 000022
(３Ｒ,４Ｒ)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート(１.０当量)を用いて方法１を行い、粗製の(３Ｒ,４Ｒ)−４−フルオロピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た(９３％)。
LCMS (m/z): 219.2 (MH+), LC Rt = 0.45分。
【０１０７】
(３Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２１】
0005584215.tif 000023
(３Ｓ,４Ｓ)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート(１.０当量)を用いて方法１を行い、粗製の(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル ４−フルオロピペリジン−３−イルカルバメートを得た(９３％)。
LCMS (m/z): 219.2 (MH+), LC Rt = 0.45分。
【０１０８】
(３Ｒ,４Ｒ)−４−フルオロ−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２２】
0005584215.tif 000024
エタノール中、それぞれ１当量の４−クロロ−３−ニトロピリジン、(３Ｒ,４Ｒ)−４−フルオロピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびトリエチルアミンを用いて方法１を行い、(３Ｒ,４Ｒ)−４−フルオロ−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た(９１％)。
LCMS (m/z): 341.0 (MH+); LC Rt = 2.37分。
【０１０９】
(３Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２３】
0005584215.tif 000025
エタノール中、それぞれ１当量の４−クロロ−３−ニトロピリジン、(３Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびトリエチルアミンを用いて方法１を行い、(３Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た(９１％)。
LCMS (m/z): 341.0 (MH+); LC Rt = 2.37分。
【０１１０】
(３Ｒ,４Ｒ)−１−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２４】
0005584215.tif 000026
エタノールおよび酢酸エチル(１：１, ０.１Ｍ溶液)中の、(３Ｒ,４Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、方法１に従って還元し、(３Ｒ,４Ｒ)−１−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た(＞９９％)。
LCMS (m/z): 423.2 (MH+); LC Rt = 3.78分。
【０１１１】
(３Ｓ,４Ｓ)−１−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２５】
0005584215.tif 000027
エタノールおよび酢酸エチル(１：１, ０.１Ｍ溶液)中の、(３Ｒ,４Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、方法１に従って還元し、(３Ｒ,４Ｒ)−１−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た(＞９９％)。
LCMS (m/z): 423.2 (MH+); LC Rt = 3.78分。
【０１１２】
(３Ｒ,４Ｒ)−１−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−フルオロピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２６】
0005584215.tif 000028
エタノールおよび酢酸エチル(１：１, ０.１Ｍ溶液)中の、(３Ｒ,４Ｒ)−４−フルオロ−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、方法１に従って還元し、(３Ｒ,４Ｒ)−１−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−フルオロピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た(＞９９％)。
LCMS (m/z): 311.2 (MH+); LC Rt = 2.14分。
【０１１３】
(３Ｓ,４Ｓ)−１−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−フルオロピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２７】
0005584215.tif 000029
エタノールおよび酢酸エチル(１：１, ０.１Ｍ溶液)中の、(３Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、方法１に従って還元し、(３Ｒ,４Ｒ)−１−(３−アミノピリジン−４−イル)−４−フルオロピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た(＞９９％)。
LCMS (m/z): 311.2 (MH+); LC Rt = 2.14分。
【０１１４】
ｃｉｓ−(＋／−)−１−(ベンジルオキシカルボニル)−５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸の合成
【化２８】
0005584215.tif 000030
ジクロロメタン中のｃｉｓ−(＋／−)−５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン−３−カルボン酸(１.０当量)の溶液(０.２Ｍ)に、ＤＩＥＡ(１.１当量)を加え、続いてＮ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(１.０当量)を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製の物質に、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＨＣｌを加えた。抽出後、有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、ｃｉｓ−(＋／−)−１−(ベンジルオキシカルボニル)−５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン−３−カルボン酸を得た(収率９９％)。
LCMS (m/z): 379.2 (MH+); LC Rt = 3.55分。
【０１１５】
ｃｉｓ−(＋／−)−ベンジル ３,５−ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化２９】
0005584215.tif 000031
ｔ−ＢｕＯＨ(１０ml)中の、ｃｉｓ−(＋／−)−１−(ベンジルオキシカルボニル)−５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン−３−カルボン酸(１.２ｇ, ３.１７mmol)、ＤＰＰＡ(ジフェニルホスホリルアジド, １.０４ｇ, ３.８１mmol)およびＤＩＥＡ(１.１ml, ６.３５mmol)の溶液を、９０℃で一夜加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗製の物質に、ＥｔＯＡｃ(３００ml)を加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３(１５０ml)および塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の物質を得た。さらに、粗製の物質を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、ｃｉｓ−(＋／−)−ベンジル ３,５−ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレートを得た(２３％)。
LCMS (m/z): 350(１個のBocを引く)(MH+); LC Rt = 4.40分。
【０１１６】
ｔｅｒｔ−ブチル ｃｉｓ−(＋／−)−ピペリジン−３,５−ジイルジカルバメートの合成
【化３０】
0005584215.tif 000032
ｃｉｓ−(＋／−)−ベンジル ３,５−ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて方法１を行い、ｔｅｒｔ−ブチル ｃｉｓ−(＋／−)−ピペリジン−３,５−ジイルジカルバメートを得た(収率９９％)。
LCMS (m/z): 316.2 (MH+)。
【０１１７】
ｔｅｒｔ−ブチル ｃｉｓ−(＋／−)−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ピペリジン−３,５−ジイルジカルバメートの合成
【化３１】
0005584215.tif 000033
ＤＭＦ中、それぞれ１当量の４−クロロ−３−ニトロピリジン、ｔｅｒｔ−ブチル ｃｉｓ−(＋／−)−ピペリジン−３,５−ジイルジカルバメートおよびトリエチルアミンを用いて方法１を行い、ｔｅｒｔ−ブチル ｃｉｓ−(＋／−)−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ピペリジン−３,５−ジイルジカルバメートを得た。
LCMS (m/z): 438.2 (MH+); LC Rt = 2.95分。
【０１１８】
ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル (＋／−)−１−(３−アミノピリジン−４−イル)ピペリジン−３,５−ジイルジカルバメートの合成
【化３２】
0005584215.tif 000034
エタノール中のｃｉｓ−(＋／−)−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ピペリジン−３,５−ジイルジカルバメートを、方法１に従って還元し、ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル (＋／−)−１−(３−アミノピリジン−４−イル)ピペリジン−３,５−ジイルジカルバメートを得た(７８％)。
LCMS (m/z): 408.2 (MH+); LC Rt = 2.63分。
【０１１９】
ｃｉｓ−(＋／−)−１−ベンジル ３−メチル ５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−ピペリジン−１,３−ジカルボキシレートの合成
【化３３】
0005584215.tif 000035
ジクロロメタン中の、ｃｉｓ−(＋／−)−１−(ベンジルオキシカルボニル)−５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン−３−カルボン酸(１.０当量)、メタノール(２０当量)およびＥＤＣ(１.３当量)の濃度０.２５Ｍの溶液に、０℃で、ジメチルアミノピリジン(０.１当量)を加えた。反応物を室温まで温めながら４８時間撹拌した後、揮発成分を真空で除去した。酢酸エチルを添加し、Ｈ２Ｏ(３×)で、１Ｎ  ＨＣｌで、ＮａＨＣＯ３(飽和)で、そして塩水で洗浄した後、溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し(２５％  酢酸エチル／ヘキサン)、ｃｉｓ−(＋／−)−１−ベンジル ３−メチル ５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン−１,３−ジカルボキシレートを得た。
LCMS (m/z): 293.1 (MH-Boc+ ); LC Rt = 4.09分。
【０１２０】
ｃｉｓ−(＋／−)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−５−(ヒドロキシメチル)−ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化３４】
0005584215.tif 000036
ＴＨＦ中のｃｉｓ−(＋／−)−１−ベンジル ３−メチル ５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート(１.０当量)の濃度０.０８Ｍの溶液を０℃に冷却し、ＬｉＣｌ(２.３当量)および水素化ホウ素ナトリウム(２.３当量)の溶液を加えた。反応物を室温まで温めながら２０時間撹拌した後、ｐＨを、１Ｍ  クエン酸で、ｐＨ  ４〜５に調節した。揮発成分を真空で除去した後、生成物をジクロロメタンで抽出し、Ｈ２Ｏで、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、揮発成分を真空で除去した後、ｃｉｓ−(＋／−)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−５−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレートを白色の泡状固体として得た。
LCMS (m/z): 265.0 (MH-Boc+ ); LC Rt = 3.37分。
【０１２１】
ｃｉｓ−(＋／−)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−５−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化３５】
0005584215.tif 000037
ジクロロメタン中の、ｃｉｓ−(＋／−)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−５−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(１.０当量)、イミダゾール(１.１当量)、塩化 ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル(１.１当量)およびジメチルアミノピリジン(０.１当量)の濃度０.１Ｍの溶液を１８時間撹拌し、その時点で、揮発成分を真空で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって直接精製し(２０％  酢酸エチル／ヘキサン)、ｃｉｓ−(＋／−)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−５−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
LCMS (m/z): 379.0 (MH-Boc+); LC Rt = 5.95分。
【０１２２】
ｃｉｓ−(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル ５−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−メチル)−ピペリジン−３−イルカルバメートの合成
【化３６】
0005584215.tif 000038
方法１を行って、ｃｉｓ−(＋／−)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−５−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレートを脱保護して、ｃｉｓ−(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル ５−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピペリジン−３−イルカルバメートを得た。
LCMS (m/z): 344.1 (MH+)。
【０１２３】
ｃｉｓ−(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル ５−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバメートの合成
【化３７】
0005584215.tif 000039
ｃｉｓ−(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル ５−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピペリジン−３−イルカルバメートおよび４−クロロ−３−ニトロピリジンを用いて方法１を行い、ｃｉｓ−(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル ５−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバメートを得た。
LCMS (m/z): 467.0 (MH+); LC Rt = 4.02分。
【０１２４】
ｃｉｓ−(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル １−(３−アミノピリジン−４−イル)−５−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−メチル)ピペリジン−３−イルカルバメートの合成
【化３８】
0005584215.tif 000040
ｃｉｓ−(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル ５−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバメートを方法１に従って還元して、ｃｉｓ−(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル １−(３−アミノピリジン−４−イル)−５−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピペリジン−３−イルカルバメートを得た。
LCMS (m/z): 437.2  (MH+); LC Rt = 3.86分。
【０１２５】
ｃｉｓ−(＋／−)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−５−(フルオロメチル)ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化３９】
0005584215.tif 000041
テトラヒドロフラン中の、ｃｉｓ−(＋／−)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−５−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(１当量)、フッ化 パーフルオロブタンスルホニル(２当量)、トリエチルアミン−ＨＦ(４当量)およびトリエチルアミン(６当量)の濃度０.１６Ｍの溶液を３６時間撹拌した。酢酸エチル(５０×)で希釈した後、溶液を、１Ｎ  ＨＣｌで、ＮａＨＣＯ３(飽和)で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し(２５〜４０％  酢酸エチル／ヘキサン)、ｃｉｓ−(＋／−)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−５−(フルオロメチル)ピペリジン−１−カルボキシレートを得た(収率４５％)。
LCMS (m/z): 267.1  (MH+); LC Rt = 4.23分。
【０１２６】
ｃｉｓ−(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル ５−(フルオロメチル)ピペリジン−３−イルカルバメートの合成
【化４０】
0005584215.tif 000042
方法１を行って、ｃｉｓ−(＋／−)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−５−(フルオロメチル)ピペリジン−１−カルボキシレートを脱保護して、ｃｉｓ−(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル ５−(フルオロメチル)ピペリジン−３−イルカルバメートを得た。
LCMS (m/z): 233.1 (MH+)。
【０１２７】
ｃｉｓ−(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル ５−(フルオロメチル)−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバメートの合成
【化４１】
0005584215.tif 000043
ｃｉｓ−(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル ５−(フルオロメチル)ピペリジン−３−イルカルバメートおよび４−クロロ−３−ニトロピリジンを用いて方法１を行い、ｃｉｓ−(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル ５−(フルオロメチル)−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバメートを得た。
LCMS (m/z): 355.1 (MH+); LC Rt = 2.41分。
【０１２８】
ｃｉｓ−(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル １−(３−アミノピリジン−４−イル)−５−(フルオロメチル)ピペリジン−３−イルカルバメートの合成
【化４２】
0005584215.tif 000044
ｃｉｓ−(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル ５−(フルオロメチル)−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバメートを方法１に従って還元して、ｃｉｓ−(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル １−(３−アミノピリジン−４−イル)−５−(フルオロメチル)ピペリジン−３−イルカルバメートを得た。
LCMS (m/z): 325.1  (MH+); LC Rt = 2.27分。
【０１２９】
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル １−(３−アミノピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバメートの合成
【化４３】
0005584215.tif 000045
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカルバメートを用いて方法１を行った。
LCMS (m/z): 293.1 (MH+); LC Rt = 2.08分。
【０１３０】
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル １−(３−アミノピリジン−４−イル)ピロリジン−３−イルカルバメートの合成
【化４４】
0005584215.tif 000046
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル ピロリジン−３−イルカルバメートを用いて方法１を行った。
LCMS (m/z): 279.1 (MH+); LC Rt = 1.75分。
【０１３１】
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル １−(５−アミノピリミジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバメートの合成
【化４５】
0005584215.tif 000047
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカルバメートおよび２−クロロ−５−ニトロ−４−(ピペリジン−１−イル)ピリミジンを用いて方法１を行った。
LCMS (m/z): 294.2 (MH+), Rt = 0.56分。
【０１３２】
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル １−(３−アミノピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバメートの合成
【化４６】
0005584215.tif 000048
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカルバメートを用いて方法１を行った。
LCMS (m/z): 293.1 (MH+); LC Rt = 2.08分。
【０１３３】
５−メチルピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化４７】
0005584215.tif 000049
ＴＨＦ(８０ml)中の５−メチルピリジン−３−アミン(５ｇ, ４６mmol)の溶液に、室温で、ＴＨＦ中１Ｍのビス(トリメチルシリルアミド) ナトリウム(１０１ml, １０１mmol)を加え、１５分間撹拌し、続いてＴＨＦ(２０ml)中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(１１ｇ, ４９mmol)を加えた。反応物を室温で一夜撹拌し、濃縮した。濃縮物を０.２Ｍ  ＨＣｌ(６０ml)およびＥｔＯＡｃで処理し、有機層を抽出し、ＮａＨＣＯ３(飽和)で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し(４０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)、黄色の固体を生成物５−メチルピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとして得た(８.５ｇ, 収率８８％)。
LCMS (m/z): 209.1 (MH+); LC Rt = 1.94分。
1H NMR(CDCl3) δ 8.20(d, 1H), 8.12(s, 1H), 7.86(s, 1H), 6.53(s, 1H), 2.33(s, 3H), 1.53(s, 9H)。
【０１３４】
ｃｉｓ−(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル ５−メチルピペリジン−３−イルカルバメートの合成
【化４８】
0005584215.tif 000050
氷酢酸(５０ml)中の５−メチルピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３ｇ, １４mmol)の溶液に、５％  ロジウム／活性炭(０.５ｇ)および酸化白金(IV)(０.５ｇ)を、水素化用鋼鉄製容器中で加えた。混合物を密封し、２００psiで、７０℃で４８時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、濃縮し、ｃｉｓ−(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル ５−メチルピペリジン−３−イルカルバメートを得た。
LCMS (m/z): 215.1 (MH+)。
【０１３５】
ｃｉｓ−(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル ５−メチル−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバメートの合成
【化４９】
0005584215.tif 000051
粗製のｃｉｓ−(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル ５−メチルピペリジン−３−イルカルバメートを用いて方法１を行い、ｃｉｓ−(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル ５−メチル−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバメートを得た(収率６６％)。
LCMS (m/z): 337.1 (MH+); LC Rt = 2.50分。
1H NMR(CDCl3) δ 8.84(s, 1H), 8.36(d, 1H), 7.04(m, 1H), 4.44(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.09(d, 1H), 2.66(q, 2H), 2.10(d, 1H), 1.84(m, 1H), 1.56(s, 9H), 0.93(d, 3H)。
【０１３６】
ｃｉｓ−(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル １−(３−アミノピリジン−４−イル)−５−メチルピペリジン−３−イルカルバメートの合成
【化５０】
0005584215.tif 000052
ｃｉｓ−(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル ５−メチル−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバメートを用いて方法１を行い、ｃｉｓ−(＋／−)−ｔｅｒｔ−ブチル ５−メチル−１−(３−アミノピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバメートを得た(収率９８％)。
LCMS (m/z): 307.1 (MH+); LC Rt = 2.44分。
1H NMR(CDCl3) δ 8.01(s, 1H), 7.95(d, 1H), 6.76(d, 1H), 4.40(m, 1H), 3.70(m, 3H), 3.58(dq, 1H), 3.21(dq, 1H), 2.15(m, 3H), 1.90(m, 1H), 1.58(s, 9H), 0.97(d, 3H).
3.83(m, 1H), 3.72(s, 2H), 3.62(m, 1H), 3.49(m, 1H), 2.59(m, 2H), 2.36(m, 1H), 2.23(t,1H), 1.58(s, 9H)。
【０１３７】
(３Ｓ,５Ｒ)−５−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化５１】
0005584215.tif 000053
(３Ｓ,５Ｒ)−５−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、Y, Zhou; WO 2005028467に記載された特許の手順に従って製造した。
【０１３８】
(３Ｓ,５Ｒ)−５−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化５２】
0005584215.tif 000054
(３Ｓ,５Ｒ)−５−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて方法１を行い、(３Ｓ,５Ｒ)−５−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
LC/MS (m/z): 453.2 (MH+)。
【０１３９】
(３Ｓ,５Ｒ)−１−(３−アミノピリジン−４−イル)−５−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化５３】
0005584215.tif 000055
(３Ｓ,５Ｒ)−５−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて方法１を行い、(３Ｓ,５Ｒ)−１−(３−アミノピリジン−４−イル)−５−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
LC/MS (m/z): 423.2 (MH+)。
【０１４０】
(３Ｒ,５Ｒ)−５−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−３−オールの合成
【化５４】
0005584215.tif 000056
(３Ｒ,５Ｒ)−５−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−３−オールを、Zhou, Y. WO 2005028467に記載された特許の手順に従って製造した。
【０１４１】
(３Ｒ,５Ｒ)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化５５】
0005584215.tif 000057
２０mlの１,４−ジオキサンおよび８mlの水中の、(３Ｒ,５Ｒ)−５−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−３−オール(１当量)の溶液に、クロロ蟻酸ベンジル(１.５当量)を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。粗製の混合物を１００mlのＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３)、(３Ｒ,５Ｒ)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを得た(７４％)。
LC/MS (m/z): 366.2 (MH+)。
【０１４２】
(３Ｒ,５Ｒ)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−メトキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化５６】
0005584215.tif 000058
３０mlのＴＨＦ中の(３Ｒ,５Ｒ)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート(１当量)の溶液に、水素化ナトリウム(１.５当量)を、続いてヨウ化メチル(５当量)を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。粗製の混合物を１２０mlのＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：５)、(３Ｒ,５Ｒ)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−メトキシピペリジン−１−カルボキシレートを得た(９３％)。
LC/MS (m/z): 380.2 (MH+)。
【０１４３】
(３Ｒ,５Ｒ)−ベンジル ３−ヒドロキシ−５−メトキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化５７】
0005584215.tif 000059
３０mlのメタノール中の(３Ｒ,５Ｒ)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート(１当量)の溶液に、イソプロパノール中３.８Ｍ  ＨＣｌ(４当量)を加えた。反応混合物を室温で３時間放置し、その時点で、それをを減圧下で濃縮した。得られた残渣を１００mlのＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで、そして塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：１)、(３Ｒ,５Ｒ)−ベンジル ３−ヒドロキシ−５−メトキシピペリジン−１−カルボキシレートを得た(９２％)。
LC/MS (m/z): 266.2 (MH+)。
【０１４４】
(３Ｓ,５Ｒ)−ベンジル ３−アジド−５−メトキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化５８】
0005584215.tif 000060
４０mlのジクロロメタン中の、(３Ｒ,５Ｒ)−ベンジル ３−ヒドロキシ−５−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート(１当量)の溶液に、トリエチルアミン(３当量)および塩化メタンスルホニル(１.５当量)を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗製の混合物を１５０mlのＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで、そして塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１)、中間体を得た。これを１５mlのＤＭＦに溶解した。アジ化ナトリウム(３.３当量)を加え、得られた懸濁液を８０℃で一夜撹拌した。反応混合物を１５０mlのＥｔＯＡｃで希釈し、水で、そして塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２)、(３Ｓ,５Ｒ)−ベンジル ３−アジド−５−メトキシピペリジン−１−カルボキシレートを得た(９５％)。
LC/MS (m/z): 263.2 (MH+-28)。
【０１４５】
(３Ｓ,５Ｒ)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−５−メトキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化５９】
0005584215.tif 000061
１４mlのピリジンおよび２mlの水酸化アンモニウムの混合物中の(３Ｓ,５Ｒ)−ベンジル ３−アジド−５−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート(１当量)の溶液に、１Ｍ  トリメチルホスフィン(３当量)を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その時点で溶媒を減圧下で除去し、黄色の油状物を得た。油状物を１００mlのエタノールに再度溶解し、濃縮し、水酸化アンモニウムを完全に除いた。残渣を、１６mlの１,４−ジオキサンに溶解し、１６mlの飽和水性ＮａＨＣＯ３を加えた。８mlのＴＨＦ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート(４当量)を０℃で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。粗製の混合物を３００mlのＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１)、(３Ｓ,５Ｒ)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−５−メトキシピペリジン−１−カルボキシレートを得た(８６％)。
LC/MS (m/z): 365.0 (MH+)。
【０１４６】
(３Ｓ,５Ｒ)−５−メトキシ−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化６０】
0005584215.tif 000062
２５mlのメタノール中の(３Ｓ,５Ｒ)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−５−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート(１当量)の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ(０.１当量)を加えた。得られた懸濁液を、水素雰囲気で、２時間撹拌した。粗製の固体を、濾紙をひいたブフナー漏斗上のセライトのパッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空で濃縮した。残渣を、２５mlのイソプロパノールに溶解し、ＤＩＥＡ(１.８当量)および４−クロロ−３−ニトロピリジン(１.２当量)を加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、その時点で、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、１５０mlのＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＥｔＯＡｃ中５％メタノール：ヘキサン＝１：１)、(３Ｓ,５Ｒ)−５−メトキシ−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た(８８％)。
LC/MS (m/z): 353.0 (MH+). HPLC: Rt: 2.15分。
【０１４７】
(３Ｓ,５Ｒ)−１−(３−アミノピリジン−４−イル)−５−メトキシピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化６１】
0005584215.tif 000063
(３Ｓ,５Ｒ)−５−メトキシ−１−(３−ニトロピリジン−４−イル)ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、方法１に従って還元して、(３Ｓ,５Ｒ)−１−(３−アミノピリジン−４−イル)−５−メトキシピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
LC/MS (m/z): 323.1 (MH+)。
【０１４８】
(３Ｓ,５Ｒ)−１−(３−アミノピリジン−４−イル)−５−エトキシピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化６２】
0005584215.tif 000064
(３Ｒ,５Ｒ)−ベンジル ３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよびヨウ化エチルを用いて方法１を行った。
LC/MS (m/z): 337.1 (MH+), Rt = 0.63。
【０１４９】
方法２
２−(２,６−ジフルオロフェニル)−８−メトキシキナゾリンの合成
【化６３】
0005584215.tif 000065
２−クロロ−８−メトキシキナゾリン(１.０当量)、２,６−ジフルオロフェニルボロン酸(１.５当量)およびＤＩＰＥＡ(３当量)を、トルエンおよびエタノール(１：１, ０.５Ｍ)と、マイクロ波バイアル中で混合した。乾燥Ｎ２を５分間流すことによって反応混合物を脱気し、続いてＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２−ＤＣＭ(０.１当量)を加えた。反応混合物を、マイクロ波中、１３０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムによって精製し(酢酸エチル：ヘキサン＝１：１)、出発物質の塩化物と望ましい生成物の混合物を得た。混合物を、１,４−ジオキサン中１Ｎ  ＨＣｌで処理した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、酢酸エチル(１５０ml)に溶解し、ＮａＨＣＯ３で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。これをカラムによって精製し(酢酸エチル：ヘキサン＝１：１)、２−(２,６−ジフルオロフェニル)−８−メトキシキナゾリンを得た(４６％)。
LC/MS (m/z): 273.0 (MH+), Rt = 0.78。
【０１５０】
２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−オールの合成
【化６４】
0005584215.tif 000066
塩化メチレン中の２−(２,６−ジフルオロフェニル)−８−メトキシキナゾリン(１.０当量)の溶液(０.２３Ｍ)に、ＢＢｒ３(２.０当量)を室温で加えた。反応混合物を一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル(１５０ml)に溶解し、ＮａＨＣＯ３で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。これをカラムによって精製し(酢酸エチル：ヘキサン＝１：２)、２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−オールを得た(９４％)。
LC/MS (m/z): 259.0 (MH+), Rt = 0.82。
【０１５１】
２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−イル トリフルオロメタンスルホネートの合成
【化６５】
0005584215.tif 000067
塩化メチレン中の２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−オール(１.０当量)の溶液(０.１７Ｍ)に、ＤＩＰＥＡ(２.０当量)および１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(１.５当量)を室温で加えた。反応混合物を一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル(１２０ml)に溶解し、水で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。これをカラムによって精製し(酢酸エチル：ヘキサン＝１：１)、２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−イル トリフルオロメタンスルホネートを得た(７３％)。
LC/MS (m/z): 391.0 (MH+), Rt = 1.08。
【０１５２】
２−(８−メトキシキナゾリン−２−イル)チアゾールの合成
【化６６】
0005584215.tif 000068
乾燥Ｎ２を５分間流すことによって、２−クロロ−８−メトキシキナゾリン(１.０当量)および臭化 チアゾール−２−イル亜鉛(II)(ＴＨＦ中１Ｍ, ３当量)を脱気し、続いてＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２−ＤＣＭ(０.１当量)を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムによって精製し(酢酸エチル中１０％メタノール：ヘキサン＝１：１)、２−(８−メトキシキナゾリン−２−イル)チアゾールを得た(２０％)。
LC/MS (m/z): 243.9 (MH+), Rt = 0.68。
【０１５３】
２−(チアゾール−２−イル)キナゾリン−８−イル トリフルオロメタンスルホネートの合成
【化６７】
0005584215.tif 000069
２−(８−メトキシキナゾリン−２−イル)チアゾールを用いて方法２を行った。
LC/MS (m/z): 361.8 (MH+), Rt = 0.90。
【０１５４】
２−(２−フルオロフェニル)キナゾリン−８−イル トリフルオロメタンスルホネートの合成
【化６８】
0005584215.tif 000070
２−フルオロフェニルボロン酸を用いて方法２を行った。
LC/MS (m/z): 373.0 (MH+), Rt = 1.12。
【０１５５】
方法３
実施例１５
Ｎ−(４−((３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−アミンの合成
【化６９】
0005584215.tif 000071
１,４−ジオキサン中の(３Ｓ,５Ｒ)−１−(３−アミノピリジン−４−イル)−５−メチルピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.０当量)の溶液(０.０６７Ｍ)に、２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−イル トリフルオロメタンスルホネート(１.０当量)、酢酸パラジウム(０.２当量)、ＢＩＮＡＰ(１.５当量)および炭酸セシウム(３.０当量)を加えた。反応混合物を、マイクロ波中、１２０℃で１０分間撹拌した。残渣を酢酸エチル(１２０ml)に溶解し、水で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。これをカラムによって精製し(酢酸エチル：ヘキサン＝１：１, １０％  メタノール含有)、(３Ｓ,５Ｒ)−１−(３−(２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−イルアミノ)ピリジン−４−イル)−５−メチルピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た(７９％)。
LC/MS (m/z): 547.1 (MH+), Rt = 0.87。
【０１５６】
塩化メチレン中２０％  ＴＦＡ中の、２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−イル トリフルオロメタンスルホネート(１.０当量)の混合物(０.０２Ｍ)を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−(４−((３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２,６−ジフルオロフェニル)キナゾリン−８−アミンを得た(９６％)。
LC/MS (m/z): 447.1 (MH+), Rt = 0.57, HPLC: Rt: 2.09分。
【０１５７】
ＴＢＤＭＳエーテルが存在するならば、Ｂｏｃ除去前に、６Ｎ  ＨＣｌ：ＴＨＦ：メタノール(１：２：１)で室温で２時間処理することによって、それらを脱保護した。揮発成分を真空で除去した後、Ｂｏｃアミノ基を上記の通り脱保護した。
【０１５８】
Ｎ−Ｂｏｃ−１,２−アミノアルコール環状カルバメートが存在するならば、Ｂｏｃ脱保護前にメタノール中濃度０.１ＭのＣｓ２ＣＯ３(０.５当量)で３時間処理することによって環状カルバメートを切断することができる。真空で揮発成分を除去した後、Ｂｏｃアミノ基を上記の通り脱保護した。
【０１５９】
方法３の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【表２】
0005584215.tif 000072
【０１６０】
【表３】
0005584215.tif 000073
【０１６１】
【表４】
0005584215.tif 000074
【０１６２】
【表５】
0005584215.tif 000075
【０１６３】
実施例２０
Ｐｉｍ１のＡＴＰ消費(depletion)アッセイ
ルシフェラーゼ−ルシフェリンをベースとするＡＴＰ検出試薬を用いて、ペプチド基質へのキナーゼ触媒ホスホリル移動に由来するＡＴＰ消費を定量して、ＰＩＭ１の活性を測定する。試験化合物を１００％  ＤＭＳＯに溶解し、直接白色３８４ウェル・プレートに０.５μｌ／ウェルで入れる。反応を開始させるために、１０μｌのアッセイ緩衝液(５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ(pH 7.5)、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０.０５％  ＢＳＡ)中５ｎＭ  Ｐｉｍ１キナーゼおよび８０μＭ  ＢＡＤペプチド(RSRHSSYPAGT-OH)を、それぞれのウェルに加える。１５分後、１０μｌのアッセイ緩衝液中４０μＭ  ＡＴＰを加える。最終アッセイ濃度は、２.５ｎＭ  ＰＩＭ１、２０μＭ  ＡＴＰ、４０μＭ  ＢＡＤペプチドおよび２.５％  ＤＭＳＯである。約５０％のＡＴＰが消費されるまで反応を行い、次いで、２０μｌのKinaseGlo Plus (Promega Corporation)溶液を添加することによって停止させる。停止させた反応物を１０分間インキュベートし、残ったＡＴＰをVictor2 (Perkin Elmer)の発光によって検出する。前述の実施例の化合物をＰｉｍ１のＡＴＰ消費アッセイによって試験し、実施例２４で示したＩＣ５０値を示すことが分かった。ＩＣ５０、すなわち最大の半分を阻害する濃度は、in vitroでその標的の５０％阻害に必要な試験化合物の濃度を表す。
【０１６４】
実施例２１
Ｐｉｍ２のＡＴＰ消費アッセイ
ルシフェラーゼ−ルシフェリンをベースとするＡＴＰ検出試薬を用いて、ペプチド基質へのキナーゼ触媒ホスホリル移動に由来するＡＴＰ消費を定量して、ＰＩＭ２の活性を測定する。試験化合物を１００％  ＤＭＳＯに溶解し、直接白色３８４ウェル・プレートに０.５μｌ／ウェルで入れる。反応を開始させるために、１０μｌのアッセイ緩衝液(５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ(pH 7.5)、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０.０５％  ＢＳＡ)中１０ｎＭ  Ｐｉｍ２キナーゼおよび２０μＭ  ＢＡＤペプチド(RSRHSSYPAGT-OH)を、それぞれのウェルに加える。１５分後、１０μｌのアッセイ緩衝液中８μＭ  ＡＴＰを加える。最終アッセイ濃度は、５ｎＭ  ＰＩＭ２、４μＭ  ＡＴＰ、１０μＭ  ＢＡＤペプチドおよび２.５％  ＤＭＳＯである。約５０％のＡＴＰが消費されるまで反応を行い、次いで、２０μｌのKinaseGlo Plus (Promega Corporation)溶液を添加することによって停止させる。停止させた反応物を１０分間インキュベートし、残ったＡＴＰをVictor2 (Perkin Elmer)の発光によって検出する。前述の実施例の化合物をＰｉｍ２のＡＴＰ消費アッセイによって試験し、実施例２４で示したＩＣ５０値を示すことが分かった。
【０１６５】
実施例２２
Ｐｉｍ３のＡＴＰ消費アッセイ
ルシフェラーゼ−ルシフェリンをベースとするＡＴＰ検出試薬を用いて、ペプチド基質へのキナーゼ触媒ホスホリル移動に由来するＡＴＰ消費を定量して、ＰＩＭ３の活性を測定する。試験化合物を１００％  ＤＭＳＯに溶解し、直接白色３８４ウェル・プレートに０.５μｌ／ウェルで入れる。反応を開始させるために、１０μｌのアッセイ緩衝液(５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ(pH 7.5)、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０.０５％  ＢＳＡ)中１０ｎＭ  Ｐｉｍ３キナーゼおよび２００μＭ  ＢＡＤペプチド(RSRHSSYPAGT-OH)を、それぞれのウェルに加える。１５分後、１０μｌのアッセイ緩衝液中８０μＭ  ＡＴＰを加える。最終アッセイ濃度は、５ｎＭ  ＰＩＭ３、４０μＭ  ＡＴＰ、１００μＭ  ＢＡＤペプチドおよび２.５％  ＤＭＳＯである。約５０％のＡＴＰが消費されるまで反応を行い、次いで、２０μｌのKinaseGlo Plus (Promega Corporation)溶液を添加することによって停止させる。停止させた反応物を１０分間インキュベートし、残ったＡＴＰをVictor2 (Perkin Elmer)の発光によって検出する。前述の実施例の化合物をＰｉｍ３のＡＴＰ消費アッセイによって試験し、実施例２４で示したＩＣ５０値を示すことが分かった。
【０１６６】
実施例２３
細胞増殖アッセイ
ＫＭＳ１１(ヒト骨髄腫細胞株)を、１０％  ＦＢＳ、ピルビン酸ナトリウムおよび抗生物質を加えたＩＭＤＭ中で培養した。同じ培地中で、２０００細胞／ウェルの密度で、アッセイの日に、９６ウェル組織培養プレートに、細胞を、外側のウェルは空けて、播種した。ＭＭ１.ｓ(ヒト骨髄腫細胞株)を、１０％  ＦＢＳ、ピルビン酸ナトリウムおよび抗生物質を加えたＲＰＭＩ１６４０中で培養した。同じ培地中で、５０００細胞／ウェルの密度で、アッセイの日に、９６ウェル組織培養プレートに、細胞を、外側のウェルは空けて、播種した。
【０１６７】
ＤＭＳＯ中に加えられた試験化合物を、ＤＭＳＯで望ましい最終濃度の５００倍に希釈した後、培養培地で最終濃度の２倍に希釈した。等体積の２×化合物を９６ウェル・プレート中の細胞に加え、３７℃で３日間インキュベートした。
【０１６８】
３日後、プレートを室温に平衡化し、等体積のCellTiter-Glow試薬(Promega)を培養ウェルに加えた。該プレートを短時間撹拌し、発光シグナルをルミノメーターで測定した。ＤＭＳＯのみで処理した細胞で見られるシグナル対コントロール化合物で処理した細胞で見られるシグナルの％阻害を計算し、実施例２４で示した試験化合物についてのＥＣ５０値(すなわち細胞における最大効果の５０％を得るのに必要な試験化合物の濃度)を決定するために用いた。
【０１６９】
実施例２４
本発明の化合物のＩＣ５０およびＥＣ５０活性
実施例２０(Ｐｉｍ１のＡＴＰ消費アッセイ)、実施例２１(Ｐｉｍ２のＡＴＰ消費アッセイ)および実施例２２(Ｐｉｍ３のＡＴＰ消費アッセイ)の手順を用いて、前記の実施例の化合物のＩＣ５０濃度を下記の表に示した通りに決定した。
実施例２３(細胞増殖アッセイ)の手順を用いて、前記の実施例の化合物のＥＣ５０濃度をＫＭＳ１１細胞において下記の表に示した通りに決定した。
【０１７０】
【表６】
0005584215.tif 000076
【０１７１】
【表７】
0005584215.tif 000077
【０１７２】
実例となる態様を例示し、記載しているが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、その中で種々の変更を行い得ると認められる。