(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0005630264.tif 000022
（式中、Ｒは水素原子またはＣ１−４アルキルを表わし、Ｒ１は水素原子またはＣ１−４アルキルを表わし、Ｒ２は置換基を有していてもよいＣ１−８脂肪族炭化水素基を表わし、
【化２】
0005630264.tif 000023
はα−配置を表わし、
【化３】
0005630264.tif 000024
はβ−配置を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシドまたはその溶媒和物、またはそのシクロデキストリン包接化合物を含有する膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩剤。
【請求項２】
Ｒ２が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−８アルキルまたはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−８アルケニルである請求項１記載の剤。
【請求項３】
化合物が、
（１）２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−デセン−５−イン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
（２）２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
（３）２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
（４）２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、または
（５）２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−９−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸である請求項２記載の剤。
【請求項４】
膀胱収縮障害および／または尿道弛緩障害の予防、治療および／または症状改善剤である請求項１記載の剤。
【請求項５】
膀胱収縮障害および／または尿道弛緩障害が、低活動膀胱である請求項４記載の剤。
【請求項６】
低活動膀胱が、膀胱排尿筋の活動低下、前立腺肥大症、膀胱頚部硬化症、子宮脱、膀胱炎、尿道炎、抗コリン薬、アセチルコリンの放出を抑制する薬剤、ストレスまたは加齢に起因する低活動膀胱である請求項５記載の剤。
【請求項７】
低活動膀胱が、抗コリン薬、アセチルコリンの放出を抑制する薬剤または加齢に起因する低活動膀胱である請求項６記載の剤。
【請求項８】
さらに、α１受容体拮抗薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬から選択される一種以上を含有する請求項４記載の剤。
【請求項９】
膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩剤を製造するための一般式（Ｉ）
【化４】
0005630264.tif 000025
（式中、すべての記号は請求項１記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシドまたはその溶媒和物、またはそのシクロデキストリン包接化合物の使用。
【請求項１０】
膀胱収縮障害および／または尿道弛緩障害の予防、治療および／または症状改善剤を製造するための一般式（Ｉ）
【化５】
0005630264.tif 000026
（式中、すべての記号は請求項１記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシドまたはその溶媒和物、またはそのシクロデキストリン包接化合物の使用。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）
【化６】
0005630264.tif 000027
（式中、すべての記号は請求項１記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシドまたはその溶媒和物、またはそのシクロデキストリン包接化合物を含有する低活動膀胱の予防、治療および／または症状改善剤。
【請求項１２】
低活動膀胱が、膀胱排尿筋の活動低下、前立腺肥大症、膀胱頚部硬化症、子宮脱、膀胱炎、尿道炎、抗コリン薬、アセチルコリンの放出を抑制する薬剤、ストレスまたは加齢に起因する低活動膀胱である請求項１１記載の予防、治療および／または症状改善剤。
【請求項１３】
低活動膀胱の症状が、尿線分割、尿線途絶、腹圧排尿、残尿感、溢流性尿失禁および／または終末滴下である請求項１１記載の予防、治療および／または症状改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）【０００２】
【化１】
0005630264.tif 000002
【０００３】
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物を含有してなる膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩剤、ならびに膀胱収縮障害および／または尿道弛緩障害の予防、治療および／または症状改善剤に関する。
【背景技術】
【０００４】
近年、十分な排尿収縮ができず、膀胱を完全に空にできない（Incomplete bladder emptying）症状に関し、低活動膀胱という新しい概念が提唱されている。【０００５】
低活動膀胱は、膀胱収縮障害、すなわち膀胱排尿筋の収縮力が低下（排尿筋低活動）している病態、あるいは尿道弛緩障害（下部尿路通過障害）、すなわち尿道括約筋の弛緩が不十分な病態と膀胱収縮障害との合併によるものであり、その要因によって、神経因性の低活動膀胱、筋原性の低活動膀胱、薬剤性の低活動膀胱、加齢による低活動膀胱、およびその他の要因による低活動膀胱（例えば、下部尿路閉塞、感染、ストレス等による低活動膀胱）に分類される。【０００６】
神経因性の低活動膀胱の原因疾患としては、糖尿病、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、ギラン・バレー症候群または帯状疱疹による末梢神経炎等の末梢神経障害、核上型の脊髄損傷、脊髄腫瘍、頚椎症、脊髄血管障害、二分脊椎、脊髄髄膜瘤または脊髄係留症候群（Tethered cord syndrome）等の脊髄疾患、認知症、脳血管障害、パーキンソン病、脊髄小脳変性症、オリーブ橋小脳萎縮症（Olivopontocerebellar atrophy：OPCA）、シャイ・ドレーガー（Shy-Drager）症候群、脳腫瘍、多発性硬化症、脳外傷または脳炎等の脳疾患等があり、また、骨盤内臓器の手術（子宮癌や直腸癌）による排尿機能を調節する骨盤神経、下腹神経あるいは陰部神経への外科的損傷によっても低活動膀胱が惹き起こされることがある。【０００７】
筋原性の低活動膀胱は、大部分が原因不明の膀胱排尿筋の活動低下によるものである。【０００８】
薬剤性の低活動膀胱としては、抗コリン薬、アセチルコリンの放出を抑制する薬剤等による低活動膀胱が挙げられる。【０００９】
また、一般的に高齢者では、膀胱活動の低下による排尿障害が見受けられる場合が多く、加齢に伴う低活動膀胱は、高齢化社会における重要な問題のひとつとなっている。【００１０】
低活動膀胱を引き起こすその他の要因としては、前立腺肥大症、膀胱頚部硬化症または子宮脱等による下部尿路閉塞、膀胱炎または尿道炎等の感染、またはストレス等が挙げられる。（非特許文献１、２および３参照。）。【００１１】
低活動膀胱の治療には、現在、膀胱排尿筋の収縮力を増強させる薬剤、または、尿道括約筋を弛緩し、尿道抵抗を減弱させる薬剤が用いられている。膀胱排尿筋の収縮力を増強させる薬剤としては、例えばベタネコール等のコリン作働薬、ジスチグミン等のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬等が使用されている。しかしながら、例えば、ベタネコールは蓄尿期の膀胱排尿筋も収縮させ膀胱の蓄尿機能を損なうと共に、流涙、発汗、胃腸障害、腹痛等の副作用があり、妊婦や、消化性潰瘍、器質的腸管閉塞、喘息、甲状腺機能亢進症等の患者には禁忌であるという問題がある。アセチルコリンエステラーゼ阻害薬としては、例えば、ジスチグミン、ネオスチグミン等が用いられている。アセチルコリンエステラーゼ阻害薬は排尿時に骨盤神経終末から遊離されるアセチルコリンの作用を増強し排尿時の膀胱排尿筋の収縮を増強するので、排尿の生理機構を考えると優れた薬剤であるが、例えば、ジスチグミンは膀胱排尿筋を収縮させる一方で、その強いニコチン様作用により尿道括約筋も収縮させ、尿道抵抗を増大させるために排尿効率が悪く、臨床での効果が不十分であり、また、高圧排尿の危険性も指摘されている（非特許文献４参照。）。【００１２】
また、尿道括約筋を弛緩し、尿道抵抗を減弱させる薬剤としては、例えば、タムスロシン、プラゾシン、アルフゾシン、ナフトピジル、ウラピジル等のα１受容体拮抗薬が用いられ、残尿感、夜間頻尿等の自覚症状の改善に効果があることが報告されているが、副作用として起立性低血圧等の降圧作用があるため、その投与には注意が必要であるうえ、低活動膀胱に対して十分な効果があるとの報告はない。【００１３】
すなわち、現在低活動膀胱の治療に用いられている薬剤は、その効果と安全性の面から臨床上満足して使用できるものではない。そこで、膀胱収縮作用もしくは尿道弛緩作用のみを単独で有する薬剤よりも、効率的な排尿効果が望める膀胱排尿筋の収縮増強作用および尿道括約筋の弛緩作用を併せ持つ薬剤の開発が望まれていた。また、自律神経系に作用のない、安全な薬剤が望まれていた。【００１４】
ところで、プロスタグランジン（ＰＧ）Ｅ２は、生理的あるいは薬理的に異なった役割を担うＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３またはＥＰ４と呼ばれる４つのＰＧＥ２受容体サブタイプに結合し、細胞保護作用、子宮収縮作用、発痛作用、消化管の蠕動運動促進作用、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等の多彩な生理的、薬理的作用を発揮することが知られている（非特許文献５参照。）。【００１５】
ＰＧＥ２またはその受容体が排尿に関与していることについては既にいくつかの報告がある。例えば、尿閉患者に排尿を促進する目的で行うＰＧＥ２の膀胱内注入療法が有効である報告や（非特許文献６参照。）、抗癌薬であるシクロホスファミドの服用による出血性膀胱炎に対してＰＧＥ１あるいはＰＧＥ２膀胱内局所療法が試行され、膀胱炎の重症化防止あるいは止血効果等は認められたが、同時に副作用として膀胱刺激症状が誘発されたという報告がある（非特許文献７参照。）。【００１６】
さらに、ＰＧＥ２の中でも、ＥＰ１受容体あるいはＥＰ３受容体が膀胱痛等の膀胱刺激症状に関与していることが示唆されている。また、ＥＰ３アゴニストの投与によって膀胱刺激症状の一つである膀胱容量の減少が起こることが報告されている（非特許文献８、非特許文献９参照および非特許文献１０参照。）。【００１７】
他方、ＥＰ２アゴニストとＥＰ３アゴニストを組み合わせてなる医薬が、脊柱管狭窄症の症状を改善するため、脊柱管狭窄症に伴う膀胱障害にも有効であることや（特許文献１参照）、ＥＰ３アゴニスト作用を有するＥＰ２アゴニストである一般式（Ａ）【００１８】
【化２】
0005630264.tif 000003
【００１９】
（式中、環ＡＡは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに置換基を有していてもよい５または６員環状基を、ＸＡおよびＹＡはそれぞれ独立して窒素原子または炭素原子を、ＤＡは置換基を有していてもよい炭化水素基を、ＥＡは結合手、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、ＧＡは結合手、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、ＪＡは保護されていてもよい酸性基を、ＷＡは置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）で示される化合物が、馬尾神経圧迫に起因する膀胱障害に対し、馬尾神経組織の血流を改善することで、有効性を示すことが開示されている（特許文献２参照。）。【００２０】
さらに、ＥＰ３アゴニスト作用を有するＥＰ２アゴニストとして、一般式（Ｂ）【００２１】
【化３】
0005630264.tif 000004
【００２２】
（式中、Ｅ１Ｂは酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、ＲＢは水素原子またはＣ１−８の脂肪族炭化水素基を、Ｒ１Ｂは水素原子またはＣ１−４の脂肪族炭化水素基を、Ｒ２Ｂは置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）で示される化合物が、神経再生または保護作用を有することが報告されている（特許文献３参照。）。【００２３】
しかしながら現在まで、一般式（Ｉ）で示される化合物が、膀胱排尿筋および尿道括約筋に作用し、膀胱排尿筋の収縮力を高め、他方、尿道括約筋は弛緩させること、さらにこの両方の作用によって、膀胱収縮障害や尿道弛緩障害を改善しうること、またさらに、例えば、筋原性、薬剤性、加齢等による低活動膀胱に対して有効性を示すことは、何処にも記載も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】国際公開第２００４／０８９４１１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／０５３７０７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／１２９７８８号パンフレット
【非特許文献】
【００２５】
【非特許文献１】ナーシング  スタンダード（Nursing Standard）， 2005 May 11-17;19(35): 57-64; quiz 66-7.
【非特許文献２】難治性・慢性排尿障害の実際、ウロロジー・ビュー（Urology View），2巻，5号，57-65頁，2004年刊
【非特許文献３】下部尿路機能に関する用語基準：国際禁制学会標準化部会報告，日本排尿機能学会誌，第14巻第2号，104-118頁，平成15年12月20日発行
【非特許文献４】神経因性膀胱の診断と治療  第２版，医学書院，105-106頁，139頁，1990年刊
【非特許文献５】ジャーナル  リピッド  メディエーターズ  セル  シグナリング（Journal Lipid Mediators Cell Signaling），12巻，379-391頁，1995年刊
【非特許文献６】ヨーロピアン・ウロロジー（Eur. Urol.），4巻，5号，366頁，1978年刊
【非特許文献７】臨床血液，36巻，8号，728頁，1995年刊
【非特許文献８】メディカル  サイエンス  ダイジェスト（Medical Science Digest），30巻，８号，38-41頁，2004年刊
【非特許文献９】ザ  ジャーナル  オブ  ウロロジー（The Journal of Urology），172巻，1166-1170頁，2004年刊
【非特許文献１０】アメリカン  ジャーナル  オブ  フィジオロジー−リーナルフィジオロジー（American Journal of Physiology-Renal Physiology），295巻，F507-F514頁，2008年刊
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
従来、低活動膀胱の治療に用いられていたコリン作働薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、α１受容体拮抗薬は、その作用メカニズムとして、膀胱排尿筋の収縮力を増強させるか、あるいは尿道括約筋を弛緩させるか、いずれか一方の作用しかないため、臨床での効果が不十分であった。また、これらの薬剤は自律神経系に作用するため、膀胱以外の臓器での副作用の発現も指摘されていた。【００２７】
このような状況を鑑み、排尿に関与する平滑筋、とりわけ膀胱排尿筋および尿道括約筋に作用し、膀胱排尿筋の収縮力を高め、他方、尿道括約筋は弛緩させうる、十分な治療効果を示し、かつ安全性の高い薬物の開発が切望されていた。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
本発明者らは鋭意研究した結果、ＥＰ２アゴニストおよびＥＰ３アゴニスト作用を有する一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物が、膀胱排尿筋と尿道括約筋という二つの平滑筋に作用し、一方では膀胱排尿筋の収縮を増強させ、他方では尿道括約筋を弛緩させるという驚くべき二つの作用を有しており、膀胱収縮障害と尿道弛緩障害のいずれをも改善する、非常に高い排尿効果を示し、かつ安全性の高い低活動膀胱治療剤として提供しうることを見出し、本発明を完成した。【００２９】
すなわち、本発明は、
１．  一般式（Ｉ）【００３０】
【化４】
0005630264.tif 000005
【００３１】
（式中、Ｒは水素原子またはＣ１−４アルキルを表わし、Ｒ１は水素原子またはＣ１−４アルキルを表わし、Ｒ２は置換基を有していてもよいＣ１−８脂肪族炭化水素基を表わし、【００３２】
【化５】
0005630264.tif 000006
【００３３】
はα−配置を表わし、【００３４】
【化６】
0005630264.tif 000007
【００３５】
はβ−配置を表わし、【００３６】
【化７】
0005630264.tif 000008
【００３７】
は、α−配置、β−配置またはそれらの任意の混合物であることを表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物を含有する膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩剤、
２．  Ｒ２が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−８アルキルまたはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−８アルケニルである前記１記載の剤、
３．  化合物が、
（１）２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−デセン−５−イン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
（２）２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
（３）２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
（４）２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、または
（５）２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−９−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸である前記２記載の剤、
４．  膀胱収縮障害および／または尿道弛緩障害の予防、治療および／または症状改善剤である前記１記載の剤、
５．  膀胱収縮障害および／または尿道弛緩障害が、低活動膀胱である前記４記載の剤、
６．  低活動膀胱が、膀胱排尿筋の活動低下、前立腺肥大症、膀胱頚部硬化症、子宮脱、膀胱炎、尿道炎、抗コリン薬、アセチルコリンの放出を抑制する薬剤、ストレスまたは加齢に起因する低活動膀胱である前記５記載の剤、
７．  低活動膀胱が、抗コリン薬、アセチルコリンの放出を抑制する薬剤または加齢に起因する低活動膀胱である前記６記載の剤、
８．  さらに、α１受容体拮抗薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬から選択される一種以上を含有する前記４記載の剤、
９．  一般式（Ｉ）【００３８】
【化８】
0005630264.tif 000009
【００３９】
（式中、すべての記号は前記１記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩方法、
１０．  一般式（Ｉ）【００４０】
【化９】
0005630264.tif 000010
【００４１】
（式中、すべての記号は前記１記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、膀胱収縮障害および／または尿道弛緩障害の予防、治療および／または症状改善方法、
１１．  膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩剤を製造するための一般式（Ｉ）【００４２】
【化１０】
0005630264.tif 000011
【００４３】
（式中、すべての記号は前記１記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物の使用、
１２．  膀胱収縮障害および／または尿道弛緩障害の予防、治療および／または症状改善剤を製造するための一般式（Ｉ）【００４４】
【化１１】
0005630264.tif 000012
【００４５】
（式中、すべての記号は前記１記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物の使用、
１３．  膀胱排尿筋を収縮させ、かつ尿道括約筋を弛緩させるための一般式（Ｉ）【００４６】
【化１２】
0005630264.tif 000013
【００４７】
（式中、すべての記号は前記１記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物、および
１４．  膀胱収縮障害および／または尿道弛緩障害を予防、治療および／または症状改善するための一般式（Ｉ）【００４８】
【化１３】
0005630264.tif 000014
【００４９】
（式中、すべての記号は前記１記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物に関する。
【発明の効果】
【００５０】
一般式（Ｉ）【００５１】
【化１４】
0005630264.tif 000015
【００５２】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、膀胱排尿筋の収縮力を高め、他方、尿道括約筋は弛緩させるので、膀胱収縮障害および／または尿道弛緩障害を改善し、非常に効力の強い低活動膀胱予防および／または治療剤として有効である。また、低活動膀胱における種々の症状の改善剤としても有効である。【００５３】
さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２、ＥＰ１アゴニストあるいはＥＰ３アゴニスト投与時にみられた膀胱痛や膀胱容量減少等の膀胱刺激症状を誘発しない。例えば、本発明化合物は、ＥＰ３アゴニスト作用を有するにもかかわらず、膀胱収縮障害または残尿量増加を改善する投与用量において、ＥＰ３アゴニスト投与時に誘発された膀胱容量の減少を誘発しない。以上のことから、本発明化合物は非常に安全性が高い。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（該化合物は、国際公開第２００６／１２９７８８号の実施例３２記載の化合物であり、以下、化合物Ａとする。）投与による膀胱排尿筋の収縮を示す。
【図２】化合物Ａ投与による尿道括約筋の弛緩を示す。
【図３】薬剤性低活動膀胱モデルラットにおける、塩酸オキシブチニン投与前（ｂａｓｅｌｉｎｅ）、塩酸オキシブチニン投与後（オキシブチニン）および化合物Ａ投与後（化合物Ａ）の残尿率を示す。
【図４】薬剤性低活動膀胱モデルラットにおける、塩酸オキシブチニン投与前（ｂａｓｅｌｉｎｅ）、塩酸オキシブチニン投与後（オキシブチニン）および化合物Ａ投与後（化合物Ａ）の排尿圧を示す。
【図５】加齢による低活動膀胱モデルラットにおける、化合物Ａ投与前、および化合物Ａ投与後の残尿率を示す。
【図６】加齢による低活動膀胱モデルラットにおける、化合物Ａ投与前、および化合物Ａ投与後の排尿圧を示す。
【図７】低活動膀胱モデルにおける、化合物Ａ投与前、および化合物Ａ投与後の残尿量（上段）と膀胱容量（下段）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
本明細書中、「Ｃ１−４アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００５６】
Ｒ２における「Ｃ１−８の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等のＣ１−８アルキル；ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オクタトリエニル等のＣ２−８アルケニル；エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ブタジイニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニル、オクタジイニル、ヘキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オクタトリイニル等のＣ２−８アルキニル等が挙げられる。
【００５７】
ここで、Ｒ２における「Ｃ１−８の脂肪族炭化水素基」は１〜５個の置換基で置換されていてもよく、置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同一であってもよいしまたは異なっていてもよい。「Ｃ１−８の脂肪族炭化水素基」の置換基としては、例えば、Ｃ３−８炭素環基、ハロゲン原子等が挙げられる。
【００５８】
「Ｃ３−８炭素環基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等のＣ３−８シクロアルキル；シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等のＣ３−８シクロアルケニル；フェニル等が挙げられる。
【００５９】
「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子が挙げられる。
【００６０】
Ｒ１としては、Ｃ１−４アルキルが好ましく、特にメチルが好ましい。
【００６１】
Ｒ２としては、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−８アルキルまたはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−８アルケニルが好ましい。さらに好ましくは、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−８アルキルまたはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−８アルケニルが好ましい。ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。
【００６２】
さらに、Ｒ２としては、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい
【００６３】
【化１５】
0005630264.tif 000016
【００６４】
（基中、矢印はＲ２と結合する炭素原子と結合することを表わす。）が好ましい。
【００６５】
本明細書においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【００６６】
【化１６】
0005630264.tif 000017
【００６７】
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表わし、
【００６８】
【化１７】
0005630264.tif 000018
【００６９】
は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表わし、
【００７０】
【化１８】
0005630264.tif 000019
【００７１】
は、α−配置、β−配置またはそれらの任意の混合物であることを表わす。
【００７２】
一般式（Ｉ）で示される化合物においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ体、Ｓ体、α配置、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ体、Ｌ体、ｄ体、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて一般式（Ｉ）で示される化合物に含まれる。
【００７３】
塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩や酸付加塩が挙げられる。
【００７４】
酸付加塩は水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
【００７５】
さらに塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。四級アンモニウム塩とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、Ｒ０基によって四級化されたものを表わす。
【００７６】
Ｒ０基は、フェニル基によって置換されていてもよいＣ１−８アルキル基を表わす。
【００７７】
一般式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩は、任意の方法で溶媒和物に変換することもできる。
【００７８】
溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）の溶媒和物が挙げられる。
【００７９】
一般式（Ｉ）で示される化合物は任意の方法でＮ−オキシドにすることができる。Ｎ−オキシドとは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表わす。
【００８０】
一般式（Ｉ）で示される化合物は任意の方法でＳ−オキシドにすることができる。Ｓ−オキシドとは、一般式（Ｉ）で示される化合物の硫黄原子が、酸化されたものを表わす。Ｓ−オキシドにはＳ，Ｓ−ジオキシドも含まれる。
【００８１】
また、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシドまたはその溶媒和物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシドまたはその溶媒和物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシドまたはその溶媒和物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がメチルエステル化、エチルエステル化、プロピルエステル化、イソプルピルエステル化、ブチルエステル化、イソブチルエステル化、ｔｅｒｔ−ブチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、１−｛（エトキシカルボニル）オキシ｝エチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、１−｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは溶媒和物および非溶媒和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」163〜198頁に記載されているような、生理的条件で、一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
【００８２】
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシドまたはその溶媒和物またはそのプロドラッグは、α−、β−あるいはγ−シクロデキストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭５０−３３６２号、同５２−３１４０４号または同６１−５２１４６号明細書記載の方法を用いることによりシクロデキストリン包接化合物に変換することができる。シクロデキストリン包接化合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として使用する際好都合である。
【００８３】
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物はすべて好ましい。より好ましくは、国際公開第２００５／０５３７０７号パンフレットおよび国際公開第２００６／１２９７８８号パンフレットに具体的に記載された化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物が挙げられ、中でも
（１）２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−デセン−５−イン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
（２）２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
（３）２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
（４）２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、
（５）２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−９−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物が特に好ましい。
【００８４】
［一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法、例えば、特開昭５２−２７７５３号明細書、特開昭５５−１００３６０号明細書、国際公開第２００５／０５３７０７号パンフレット、国際公開第２００６／１２９７８８号パンフレット、Synlett 2002, No.1, 239-242またはComprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。
【００８５】
［毒性］
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２、ＥＰ１アゴニストあるいはＥＰ３アゴニストを投与した際に観察される膀胱痛や膀胱容量減少等の膀胱刺激症状を誘発しない。例えば、本発明化合物は、ＥＰ３アゴニスト作用を有するにもかかわらず、膀胱収縮障害または残尿量増加を改善する投与用量において、選択的ＥＰ３アゴニスト投与時に見られた膀胱容量の減少を誘発させない。また、子宮収縮作用、発痛作用、消化管の蠕動運動促進作用、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用等の副作用も観察されないので、極めて高い安全性を有するものである。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、膀胱排尿筋および尿道括約筋に作用し、α１受容体拮抗薬やアセチルコリンエステラーゼ阻害薬等の既存薬で観察されるような自律神経作用による副作用もない。
【００８６】
［医薬品への適応］
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、膀胱排尿筋と尿道括約筋という、排尿に関係する二つの平滑筋に対して作用し、膀胱排尿筋の収縮力を高め、他方、尿道括約筋を弛緩させるという特徴を有するものである。一般的に、平滑筋に直接作用する薬物は、収縮を促すものであれば何処の平滑筋に対しても収縮を、弛緩を促すものであれば何処の平滑筋に対しても弛緩を誘導するものであり、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物のように、ある平滑筋には収縮を促し、同時に別の平滑筋には弛緩を促すという薬物は類を見ない。一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、この優れた特性をもって、例えば、筋原性（膀胱排尿筋の活動低下等）；下部尿路閉塞（前立腺肥大症、先天的および後天的な膀胱頚部硬化症、子宮脱等）；感染（膀胱炎、尿道炎）；薬剤性（抗コリン薬、アセチルコリンの放出を抑制する薬剤）；心因性（ストレス）；加齢等のいかなる原因によって引き起こされる膀胱収縮障害および尿道弛緩障害をも改善することができる。
【００８７】
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、排尿に関与する平滑筋、とりわけ膀胱排尿筋および尿道括約筋に作用して、膀胱排尿筋の収縮力を高め、他方、尿道括約筋は弛緩させるので、膀胱収縮障害および尿道弛緩障害を改善し、低活動膀胱予防および／または治療剤として有効である。また、低活動膀胱における種々の症状、例えば、尿勢低下、尿線分割、尿線途絶、排尿遅延、腹圧排尿、残尿感、溢流性尿失禁、尿閉および／または終末滴下の改善剤としても有効である。中でも、尿線分割、尿線途絶、腹圧排尿、残尿感、溢流性尿失禁および／または終末滴下の改善剤として有効である。
【００８８】
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【００８９】
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物を後に投与してもよく、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【００９０】
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物の膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩効果を補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ジスチグミン、ネオスチグミン等）またはα１受容体拮抗薬（例えば、タムスロシン、プラゾシン、アルフゾシン、ナフトピジル、ウラピジル等）等が挙げられる。
【００９１】
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
【００９２】
他の薬剤は、任意の同種のまたは異種の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
【００９３】
また、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物の効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【００９４】
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物、または、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【００９５】
投与量は、用いる薬物によっても異なるし、また、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等によっても異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【００９６】
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
【００９７】
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、吸入剤等として用いられる。
【００９８】
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
【００９９】
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【０１００】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
【０１０１】
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤およびスプレー剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造される。
【０１０２】
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０１０３】
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０１０４】
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０１０５】
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０１０６】
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０１０７】
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０１０８】
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。
【０１０９】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤等が挙げられる。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【０１１０】
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤、または吸入用液剤が挙げられ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。
【０１１１】
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
【０１１２】
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カルボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
【０１１３】
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
【０１１４】
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常、粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
【０１１５】
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が挙げられる。
【実施例】
【０１１６】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０１１７】
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ACD/Nameバッチ（登録商標）を用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。例えば、【０１１８】
【化１９】
0005630264.tif 000020
【０１１９】
は、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１，７−オクタジエン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸と命名された。
［生物学的実施例］
（１）各種プロスタノイド受容体に対するアゴニスト活性の測定
各種プロスタノイド受容体をそれぞれ強制発現させたＣＨＯ細胞（以下、それぞれＥＰ１−ＣＨＯ、ＥＰ２−ＣＨＯおよびＥＰ３−ＣＨＯと略記する。）を用いて、ＥＰ１およびＥＰ３については細胞内カルシウム濃度、ＥＰ２については細胞内サイクリックＡＭＰ（以下、ｃＡＭＰと略記する。）産生量を指標に、各種プロスタノイド受容体に対する被検化合物のアゴニスト作用を検討した。
＜化合物処理＞
被検化合物および対照物質（ＰＧＥ２）は、ジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide：以下、ＤＭＳＯと略記する。）にて溶解し、測定系での最終濃度に対する２００倍濃度ＤＭＳＯ溶液を調製した。これらの２００倍濃度のＤＭＳＯ溶液を測定培地もしくは測定用緩衝溶液にて希釈して実験に供した。
＜細胞培養＞
各種プロスタノイド受容体強制発現細胞は、非働化（５６℃、３０分）した１０％透析ウシ胎児血清およびペニシリン-ストレプトマイシン-グルタミンを含むα−ＭＥＭ培地を用いて、５％ＣＯ２存在下、３７℃で静置培養した。継代培養は以下の方法で行なった。【０１２０】
培地を除去し、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含まないリン酸緩衝生理食塩水で２回細胞洗浄した。適量のトリプシン−ＥＤＴＡを加え、３７℃で約３分間インキュベーションし、細胞を剥離後、トリプシン−ＥＤＴＡの１０倍容量の培地を加え酵素反応を停止させた。遠心管に細胞を回収し、２００ｇ、３分間室温で遠心分離した後、上清を除去した。細胞を適量の培地に懸濁し、培養フラスコに播種した。また、細胞内シグナル測定用として、ＥＰ２−ＣＨＯは２４穴プレートに、１ウェルあたり1.0 x 105 個の細胞数となるように播種し、ＥＰ１−ＣＨＯおよびＥＰ３−ＣＨＯは９６穴ＵＶプレートに、１ウェルあたり1.0×104個の細胞数となるよう播種した。
（１−１）ＥＰ２アゴニスト活性測定（ｃＡＭＰ濃度の測定）
上記２４穴プレートの各ウェルから培地を除去して、ＭＥＭ培地（５００μＬ）にて細胞洗浄後、１％ウシ血清アルブミンおよびジクロフェナク（２μｍｏｌ／Ｌ）を含むＭＥＭ培地（５００μＬ）を添加し、３７℃で約１０分間インキュベーションした。培地を除去後、測定培地（３−イソブチル−１−メチルキサンチン（１ｍｍｏｌ／Ｌ）、１％ウシ血清アルブミンおよびジクロフェナク（２μｍｏｌ／Ｌ）を含むＭＥＭ培地（４５０μＬ））を添加し、３７℃で約１０分間インキュベーションした。種々の濃度のアゴニストを含む測定培地（５０μＬ）を添加し、３７℃で１０分間反応させた。なお、培地類はあらかじめ３７℃で保温したものを用いた。氷冷した１０％トリクロロ酢酸（５００μＬ）を添加することで反応を停止させ、−８０℃で凍結させた。凍結させた反応液を室温で解凍し、スクレイパーで細胞を剥離した。反応液を回収し、ｃＡＭＰ量測定まで−８０℃で凍結保存した。【０１２１】
−８０℃で凍結した反応液を室温で解凍後、４℃、16000ｇで３分間遠心分離し、上清を回収した。これにトリ−ｎ−オクチルアミン（0.5ｍｏｌ／Ｌ）を含むクロロホルム溶液を１ｍＬ加えて攪拌し、静置した。得られた上清をｃＡＭＰ−ＥＩＡキット（GE healthcare社）を用い、キットに添付される説明書に準じてｃＡＭＰ濃度を測定した。
（１−２）ＥＰ１およびＥＰ３アゴニスト活性測定（細胞内カルシウム濃度測定）
上記９６穴ＵＶプレートの各ウェルから培地を除去した後、各ウェルにｆｕｒａ  ２−ＡＭ（５μｍｏｌ／Ｌ）、プロベネシド（2.5ｍｍｏｌ／Ｌ）、インドメタシン（２０μｍｏｌ／Ｌ）およびＨＥＰＥＳ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）を含む培地（１００μＬ）を加え、ＣＯ２インキュベーター内で約６０分間インキュベーションした。インキュベーション終了後、培地を除去し、測定用緩衝溶液（１％ウシ血清アルブミン、インドメタシン（２μｍｏｌ／Ｌ）、プロベネシド（2.5ｍｍｏｌ／Ｌ）およびＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．４、１０ｍｍｏｌ／Ｌ）を含有したハンクス平衡塩溶液）にて２回細胞洗浄した。各ウェルに測定用緩衝溶液を添加し、ＣＯ２インキュベーター内で３０分静置し安定化させた。【０１２２】
９６穴ＵＶプレートを蛍光分光光度計（FDSS-3000、浜松ホトニクス）にセットし、細胞内カルシウム濃度の測定をした。細胞内カルシウム濃度測定は、細胞に３４０ｎｍ、３８０ｎｍの励起光を交互に照射し、５００ｎｍの蛍光強度を測定することで行った。
＜結果＞
以上の方法から得られた測定値を用いて、被検化合物のラットＥＰ１、ラットＥＰ２およびラットＥＰ３受容体に対するアゴニスト活性の指標としてＥＣ５０値を算出した。【０１２３】
例えば、化合物Ａ、２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（該化合物は、国際公開第２００６／１２９７８８号の実施例１７（１）記載の化合物であり、以下、化合物Ｂとする。）および２−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−９−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−１−イル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（該化合物は、国際公開第２００６／１２９７８８号の実施例１８（１２）記載の化合物であり、以下、化合物Ｃとする。）の結果を表１に示す。【０１２４】
【表１】
0005630264.tif 000021
【０１２５】
以上の通り、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は強いＥＰ２およびＥＰ３アゴニスト作用を有し、ＥＰ１アゴニスト作用を示す濃度はＥＰ２およびＥＰ３アゴニスト作用を示す濃度と十分に乖離していた。【０１２６】
したがって、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、ＥＰ２およびＥＰ３に選択的に作用し、ＥＰ１アゴニスト作用による膀胱刺激作用と乖離しているため、ＰＧＥ１あるいはＰＧＥ２にみられた膀胱刺激症状等の副作用がなく、安全性の高い低活動膀胱の予防、治療および／または症状改善剤となることが示唆された。
（２）膀胱排尿筋の収縮作用および尿道括約筋の弛緩作用の測定
＜摘出標本の作製＞
ラットをペントバルビタールで麻酔し、腹部を切開して、膀胱および尿道を摘出した。膀胱は体部を縦方向に切断し、約１０×３ｍｍの短冊状の標本を作製した。また、尿道についても約１０×３ｍｍの標本を作製した。作製した標本は、混合ガス（９５％Ｏ２、５％ＣＯ２）で通気したクレブス緩衝液（３７℃、５ｍＬ）中に懸垂した。標本の張力は、等尺性トランスデューサーおよびアンプを装備したマグヌス装置システムを用い、データ収集システムを介してコンピューター上に記録した。
＜膀胱に対する作用測定＞
標本を約0.5ｇの負荷で懸垂し、1時間以上経過した後、塩化カリウム（１００ｍｍｏｌ／Ｌ）を添加し、最大収縮反応を観察した。クレブス緩衝液で洗浄後、標本を約0.5ｇの負荷で懸垂し、安定化させた。その後に、塩化カリウム溶液（7.5ｍｍｏｌ／Ｌ）を添加し、収縮を惹起した。惹起反応が安定した後に、被検化合物を累積添加し、薬物処置前後の反応を測定した。
＜尿道に対する作用測定＞
標本を約0.5ｇの負荷で懸垂し、1時間以上経過した後、塩化カリウム（１００ｍｍｏｌ／Ｌ）を添加し、最大収縮反応を観察した。クレブス緩衝液で洗浄後、標本を約0.5ｇの負荷で懸垂し、安定化させた。その後に、フェニレフリン（１００μｍｏｌ／Ｌ）を用い、収縮を惹起した。惹起反応が安定した後に、被検化合物を累積添加し、薬物処置前後の反応を測定した。
＜結果＞
結果を図１および図２に示す。【０１２７】
化合物Ａは、膀胱排尿筋を収縮させ、尿道括約筋を弛緩させた。また、化合物Ｂも同様の作用を示した。以上のことから、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、膀胱および尿道に作用して、膀胱収縮障害および尿道弛緩障害を改善し、低活動膀胱に有効であることが示唆された。
（３）前立腺肥大モデルラットに抗コリン薬を投与することで惹起される残尿量増加および排尿圧低下に対する作用の測定
＜モデル動物の作製およびカテーテルの留置＞
雄性SD系ラット（９週齢）にプロピオン酸テストステロン（３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）を連日２週間皮下投与して前立腺肥大モデルラットを作製した。ペントバルビタールナトリウム（４０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）で麻酔し、下腹部正中切開後、膀胱の頂部を切開した。生理食塩液で満たした膀胱内圧測定用カテーテルを頂部孔より膀胱内に挿入し、絹製縫合糸を用いて結紮固定した。カテーテルの他端は、背部皮下で固定し、さらに、腰背部および下腹部の切開部を絹製縫合糸で縫合した。ビクシリンＳ５００（明治製菓、１０ｍｇ力価／0.1ｍＬ蒸留水／ラット）を、殿部の筋肉内に注入し、７日間以上飼育してからシストメトリーを行った。
＜シストメトリーの準備＞
ラットをエーテルで麻酔し、ボールマンケージに収容した。膀胱カテーテルの先端に三方活栓を介して圧トランスデューサーを接続し、ひずみ圧力用アンプ・レコーダを用いて膀胱内圧を記録した。三方活栓の他端は、インフュージョンポンプに装着した膀胱内注入用シリンジに接続し、もう一端は生理食塩液を満たした延長チューブと接続し、残尿の排出に使用した。処置を施したラットを麻酔から覚めるまで静置した。
＜実験方法＞
ラットの膀胱内を生理食塩液で2.8ｍＬ／ｈの速度で灌流し、排尿直後に灌流を停止して残尿を除去する操作を繰り返した（シングルシストメトリー）。塩酸オキシブチニン（１０ｍｇ／ｋｇ、皮下注射）投与２−３分後からシングルシストメトリーを１または２回行った後、被検化合物（0.3ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。経口投与１０分以上経過後にさらにシングルシストメトリーを１または２回行った。それぞれのシングルシストメトリー時の残尿率（残尿量／膀胱容量×１００）および排尿圧を算出し、塩酸オキシブチニン投与前（ｂａｓｅｌｉｎｅ）、塩酸オキシブチニン投与後、被検化合物投与後の値を比較した。
＜結果＞
結果を図３および図４に示す。【０１２８】
化合物Ａは、塩酸オキシブチニン投与により増加した残尿率、および低下した排尿圧を改善させた。以上の結果から、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、薬剤性の低活動膀胱予防および／または治療剤として有効であることが示唆された。
（４）尿排出障害を合併する老齢ラットの残尿量および排尿圧に対する作用の測定
＜モデル動物の作製およびカテーテルの留置＞
雌性Wistar系ラット（３２ヶ月齢）を用いた。ペントバルビタールナトリウム（４０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）で麻酔し、下腹部正中切開後、膀胱の頂部を切開した。生理食塩液で満たした膀胱内圧測定用カテーテルを頂部孔より膀胱内に挿入し、絹製縫合糸を用いて結紮固定した。カテーテルの他端は、背部皮下で固定し、さらに、腰背部および下腹部の切開部を絹製縫合糸で縫合した。ビクシリンＳ５００（明治製菓、１０ｍｇ力価／0.1ｍＬ蒸留水／ラット）を、殿部の筋肉内に注入し、７日間以上飼育してからシストメトリーを行った。
＜シストメトリーの準備＞
ラットをエーテルで麻酔し、ボールマンケージに収容した。膀胱カテーテルの先端に三方活栓を介して圧トランスデューサーを接続し、ひずみ圧力用アンプ・レコーダを用いて膀胱内圧を記録した。三方活栓の他端は、インフュージョンポンプに装着した膀胱内注入用シリンジに接続し、もう一端は生理食塩液を満たした延長チューブと接続し、残尿の排出に使用した。処置を施したラットを麻酔から覚めるまで静置した。
＜実験方法＞
ラットの膀胱内を生理食塩液で2.8ｍＬ／ｈの速度で灌流し、灌流開始２時間経過後の排尿直後に灌流を停止して残尿を除去した（シストメトリー）。シストメトリー時の残尿率（残尿量／膀胱容量×１００）が１０％以上であった個体に、被検化合物（0.1 ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。経口投与３０分経過後にシストメトリーを開始し、灌流開始２時間経過後の排尿直後に灌流を停止して残尿を除去した。それぞれのシストメトリー時の残尿率および排尿圧を算出し、被検化合物の投与前と投与後の値を比較した。
＜結果＞
結果を図５および６に示す。【０１２９】
化合物Ａは、老齢ラットの残尿率を明らかに低下させ、排尿圧を増加させる傾向を示した。以上の結果から、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、加齢による低活動膀胱予防および／または治療剤として有効であることが示唆された。
（５）低活動膀胱モデルにおける残尿量および膀胱容量測定
＜モデル動物の作製およびカテーテルの留置＞
低活動膀胱モデルは、以下の方法により作製した。雌性Wistarラット（８−９週齢）を、ソムノペンチル（４０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与により麻酔し、背部を除毛後、腹臥位に固定した。背部をグルコン酸クロルヘキシジン（５％ヒビテン液）にて消毒後、腰部を正中に沿って切開し脊椎を露出させた。第５腰椎棘突起の切除後、ミニドリルにてあけた穴より、第６腰椎方向へシリコンラバーを挿入した。感染症の回避を目的として、手術終了時にベンジルペニシリンカリウムを開創部に滴下（25000Ｕ／0.25 ｍＬ／ｂｏｄｙ）した。開創部の筋肉および皮膚を、絹製縫合糸を用いて縫合し、ヨードチンキを縫合部に塗布した。術後は、１日３回の手圧排尿による排尿メンテナンスを行い、感染を防ぐためペニシリンＧカリウム（1.25万単位/body）を皮下投与した。シストメトリー評価の５日以上前に膀胱内圧測定用のカテーテルを膀胱内に留置した。ペントバルビタールナトリウム（４０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）で麻酔し、下腹部正中切開後、膀胱の頂部を切開した。生理食塩液で満たした膀胱内圧測定用カテーテルを頂部孔より膀胱内に挿入し、絹製縫合糸を用いて結紮固定した。カテーテルの他端は、背部皮下で固定し、さらに、腰背部および下腹部の切開部を絹製縫合糸で縫合した。ビクシリンＳ５００（明治製菓、１０ｍｇ力価／0.1ｍＬ蒸留水／ラット）を、殿部の筋肉内に注入した。
＜シストメトリーの準備＞
モデル作製２週間後、ラットをエーテルで麻酔し、ボールマンケージに収容した。膀胱カテーテルの先端に三方活栓を介して圧トランスデューサーを接続し、ひずみ圧力用アンプ・レコーダを用いて膀胱内圧を記録した。三方活栓の他端は、インフュージョンポンプに装着した膀胱内注入用シリンジに接続し、もう一端は生理食塩液を満たした延長チューブと接続し、残尿の排出に使用した。処置を施したラットを麻酔から覚めるまで静置した。
＜実験方法＞
注射用水（Ｖｅｈｉｃｌｅ群）および被検化合物（５ｍｇ／ｋｇ）を経口投与し、１時間後に生理食塩液を２ｍＬ／ｈの注入速度で膀胱内灌流して排尿パラメータ（膀胱容量および残尿量）を測定し、灌流開始１時間経過後の排尿直後に灌流を停止して膀胱内の残尿を除去した。それぞれのシストメトリー時の排尿パラメータを算出し、残尿量については、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と被検化合物投与群の値を比較し、膀胱容量については、正常群と被検化合物投与群の値を比較した。
＜結果＞
結果を図７に示す。低活動膀胱モデルにおいて、化合物Ａは残尿量を有意に減少させた。一方、化合物Ａの残尿量を有意に減少させた投与用量において、膀胱容量は正常時とほぼ同等であった。また、化合物Ｂについても、化合物Ａと同様の結果が得られた。以上のことから、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、有効用量において、膀胱刺激作用の一つである膀胱容量の減少を誘発しないことが示された。【０１３０】
したがって、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、有効用量において膀胱刺激作用を誘発しない、極めて優れた低活動膀胱治療剤になりうることが示唆された。
［製剤例］
製剤例１
化合物Ａ（５．０ｇ）、カルボキシメチルセルロース  カルシウム（２０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）および微結晶セルロース（９２０ｇ）を常法により混合したのち、打錠して、１錠中に０．５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
製剤例２
化合物Ａ（２．０ｇ）、マンニット（５００ｇ）および蒸留水（１０Ｌ）を常法により混合したのち、溶液を常法により滅菌し、１ｍＬずつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、１バイアル中０．２ｍｇの活性成分を含有するバイアル１万本を得た。
製剤例３
化合物Ｂ（５．０ｇ）、カルボキシメチルセルロース  カルシウム（２０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）および微結晶セルロース（９２０ｇ）を常法により混合したのち、打錠して、１錠中に０．５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
製剤例４
化合物Ｂ（２．０ｇ）、マンニット（５００ｇ）および蒸留水（１０Ｌ）を常法により混合したのち、溶液を常法により滅菌し、１ｍＬずつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、１バイアル中０．２ｍｇの活性成分を含有するバイアル１万本を得た。
【産業上の利用可能性】
【０１３１】
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、膀胱排尿筋の収縮増強および尿道括約筋の弛緩作用を有するので、膀胱収縮障害および尿道弛緩障害を改善し、非常に効力の強い低活動膀胱予防および／または治療剤として有効である。また、低活動膀胱における種々の症状の改善剤としても有効である。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２、ＥＰ１アゴニストあるいはＥＰ３アゴニストによる膀胱痛や膀胱容量減少等の膀胱刺激症状等の副作用を誘発しない。以上のことから、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド、そのＳ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、非常に強い効力を有し、かつ安全性が高い低活動膀胱の予防、治療および／または症状改善剤として有用である。
【図１】
0005630264.tif 000028
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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