(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１．以下の段階
【化１】
0005529037.tif 000009
ａ）化学式（ＶＩＩＩ）のケトンを、溶媒の存在下または非存在下、酸性もしくは塩基性の触媒の存在下または非存在下、０℃から１５０℃までの間の温度で３―アミノ―１，２−プロパンジオールと縮合する段階；
ｂ）段階ａ）で得られた、場合により単離されていない、化学式（ＶＩＩ）のジオールイミンを、溶媒中にて金属触媒の存在下、ホウ化水素ガスまたは水素ガスにより還元し、化学式（ＶＩ）のジオールアミンを生成させる段階；
ｃ）段階ｂ）で得られた、場合により単離されていない、化学式（ＶＩ）のジオールアミンを、−７８℃から４０℃間の温度にて、溶媒、および場合により共溶媒の中で、塩基の存在下、スルホン化剤によって活性化し、場合により単離されていない、化学式（Ｖ）のスルホン酸エステルを生成させる段階；
ｄ）段階ｃ）で得られた、場合により単離されていない、化学式（Ｖ）のスルホン酸エステルを、溶媒中にて、塩基の存在下または非存在下、０℃から１３０℃までの間で加熱することにより環状化して、化学式（ＩＶ）のアゼチジノールを形成させ、場合により塩の形態で単離する段階；
ｅ）段階ｄ）で得られた化学式（ＩＶ）のアゼチジノールを、塩基の存在下、溶媒中において、−７８℃から＋４０℃までの間の温度にて、スルホン化剤の作用によって化学式（ＩＩ）のスルホン酸塩に変換する段階；
ｆ）段階ｅ）で得られたスルホン酸塩を、塩基の存在下、段階ｅ）で使用された溶媒と同一の溶媒中において、化学式（ＩＩＩ）のスルホンアミドと縮合し、化学式（Ｉ）の化合物を生成させる段階；
（ただし、化学式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、および（ＩＩＩ）において、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、一つ以上の水素基、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）基、シアノ基、またはニトロ基、１から６個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、１から６個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、アルキルが１から６個の炭素原子を含有する、直鎖状もしくは分岐状のアルキルカルボキシ基、またはトリフルオロメチル基もしくはトリフルオロメトキシ基を表し；Ｒ’’’は、１から６個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基もしくはペルフルオロアルキル基、または場合により一つ以上のＲ’’基で置換されているアリール基を表し；および、Ｒ１はメチル基、ＣＦ３基、Ｃ４Ｆ９基、Ｃ８Ｆ１７基、またはメチル基、ハロ基、もしくはニトロ基によって場合により置換されているフェニル基を表している。）
を含むことを特徴とする、化学式（Ｉ）のアゼチジン誘導体を合成する方法。
【請求項２】
段階ａ）において、溶媒がキシレンであり、触媒がパラトルエンスルホン酸であることを特徴とする、請求項１に記載の合成法。
【請求項３】
段階ｄ）において、溶媒がトルエンまたはキシレンであり、塩基がＮａＨＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３であり、温度が０℃から１３０℃までの間であることを特徴とする、請求項１に記載の合成法。
【請求項４】
段階ｃ）において、溶媒が、−７８℃から＋４０℃までの間の温度にて、トルエンをパラトルエンスルホニルクロリドと共に場合により含有するピリジンである、請求項１に記載の合成法。
【請求項５】
段階ｃ）において、溶媒および共溶媒が、−３０℃から＋２０℃までの間の温度にて、パラトルエンスルホニルクロリドとともに４：１の比率のトルエンおよびピリジンであることを特徴とする、請求項１に記載の合成法。
【請求項６】
段階ｂ）において、アルカリ金属ホウ水素化物がＮａＢＨ４であり、溶媒が６０℃において水／エタノール混合液であることを特徴とする、請求項１に記載の合成法。
【請求項７】
段階ｄ）から得られる生成物が１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール臭化水素酸塩であることを特徴とする、請求項１に記載の合成法。
【請求項８】
段階ｄ）から得られる生成物が１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール塩酸塩であることを特徴とする、請求項１に記載の合成法。
【請求項９】
段階ｄ）から得られる生成物が１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールのテトラフルオロホウ酸であることを特徴とする、請求項１に記載の合成法。
【請求項１０】
段階ａ）から得られる生成物が３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ｝プロパン−１，２−ジオールであることを特徴とする、請求項１に記載の合成法。
【請求項１１】
段階ｂ）から得られる生成物が３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオールであることを特徴とする、請求項１に記載の合成法。
【請求項１２】
段階ｃ）から得られる生成物が４−トルエンスルホン酸の３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピルエステルであることを特徴とする、請求項１に記載の合成法。
【請求項１３】
３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチリデン］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール。
【請求項１４】
３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール。
【請求項１５】
４−トルエンスルホン酸の３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピルエステル。
【請求項１６】
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール塩酸塩または１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールのテトラフルオロホウ酸。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下の化学式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
0005529037.tif 000002
（式中；
Ｒ、Ｒ’、およびＲ’’は互いに独立して、一つ以上の水素基、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）基、シアノ基、またはニトロ基、１から６個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、１から６個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、アルキル基が１から６個の炭素原子を含有する、直鎖状もしくは分岐状のアルキルカルボン酸基、またはトリフルオロメチル基もしくはトリフルオロメトキシ基を表し；
Ｒ’’’は、１から６個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基もしくはペルフルオロアルキル基、または場合により一つ以上のＲ’’基で置換されているアリール基を表す。）
をもつ、Ｎ−（１−ベンゾヒドリルアゼチジン−３−イル）−Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド型のアゼチジン誘導体を調製する方法に関する。
【０００３】
本発明に係る化学式（Ｉ）の化合物を合成する方法は、以下の段階
【０００４】
【化２】
0005529037.tif 000003
ａ）化学式（ＶＩＩＩ）のケトンを、溶媒の存在下または非存在下、酸性もしくは塩基性の触媒の存在下または非存在下、０℃から１５０℃までの間の温度で３―アミノ―１，２−プロパンジオールと縮合する段階；
ｂ）段階ａ）で得られた、場合により単離されていない、化学式（ＶＩＩ）のジオールイミン（ｉｍｉｎｅ  ｄｉｏｌ）を、溶媒中にて金属触媒の存在下、ホウ化水素ガスまたは水素ガスにより還元し、化学式（ＶＩ）のジオールアミンを生成させる段階；
ｃ）段階ｂ）で得られた、場合により単離されていない、化学式（ＶＩ）のジオールアミンを、−７８℃から４０℃間の温度にて、溶媒、および場合により共溶媒の中で、塩基の存在下、スルホン化剤によって活性化し、場合により単離されていない、化学式（Ｖ）のスルホン酸エステルを生成させる段階；
ｄ）段階ｃ）で得られた、場合により単離されていない、化学式（Ｖ）のスルホン酸エステルを、溶媒中にて、塩基の存在下または非存在下、０℃から１３０℃までの間で加熱することにより環状化して、化学式（ＩＶ）のアゼチジノールを形成させ、場合により塩の形態で単離する段階；
ｅ）段階ｄ）で得られた化学式（ＩＶ）のアゼチジノールを、塩基の存在下、溶媒中において、−７８℃から＋４０℃までの間の温度にて、スルホン化剤の作用によって化学式（ＩＩ）のスルホン酸塩に変換する段階；
ｆ）段階ｅ）で得られたスルホン酸塩を、塩基の存在下、段階ｅ）で使用された溶媒と同一の溶媒中において、化学式（ＩＩＩ）のスルホンアミドと縮合し、化学式（Ｉ）の化合物を生成させる段階、
を含むことを特徴とする。
【０００５】
化学式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、および（ＶＩＩＩ）において、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、一つ以上の水素基、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）基、シアノ基、またはニトロ基、１から６個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、１から６個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、アルキル基が１から６個の炭素原子を含有する、直鎖状もしくは分岐状のアルキルカルボン酸基、またはトリフルオロメチル基もしくはトリフルオロメトキシ基を表し；Ｒ’’’は、１から６個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基もしくはペルフルオロアルキル基、または場合により一つ以上のＲ’’基で置換されているアリール基を表し；および、Ｒ１はメチル基、ＣＦ３基、Ｃ４Ｆ９基、Ｃ８Ｆ１７基、またはメチル基、ハロ基、もしくはニトロ基によって場合により置換されているフェニル基を表している。
【背景技術】
【０００６】
文献ＷＯ０１／６４６３４には、こうした生成物を取得するための一般的な到達経路、および、特に、不活性溶媒中でアミノ誘導体およびエピクロロヒドリンまたはエピブロモヒドリンから化学式（ＩＶ）のアゼチジノールを合成したことが記載されている。工業規模でこのような反応物質を使用することは、これらを扱う人々の健康を損なう危険性があるため、極めて制限されたものとなっている。さらに、これらの微量の残存量を定量化すると非常に低量になる。その結果、この種の反応物質を使用しない別の方法を確立することが重要となる。本発明は、大規模生産するための効率を維持しつつ、上記したような反応物質の使用を排除することを可能とするものである。
【０００７】
特許出願ＷＯ０１／６４６３４には、化学式（Ｉ）の生成物を取得するための一般的な到達経路、および、特に、ジオキサンなどの不活性溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下、反応混合液の還流温度にて、スルホン酸塩およびスルホンアミドの縮合による合成が記載されている。文献ＷＯ０１／６４６３４に記載されているように、化学式（Ｉ）の化合物を合成するための操作条件は、取扱者の労働衛生および安全の観点からも、Ｃｓ２ＣＯ３およびジオキサンなどの反応物質の微量残留物という観点からも、工業規模に置き換えることはできない。この新規の方法は、安全性に関して顕著な向上をもたらし、また、二つの段階で一つの溶媒を使用することにより合成段階を簡略化する。本方法を工業生産に適合させるために、シリカクロマトグラフィーによる中間化合物および最終生成物の精製段階および単離段階をなくし、この代わりに結晶化作用が行われる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第０１／６４６３４号
【発明の概要】
【０００９】
段階ｅ）およびｆ）は、同一溶媒中において、相間移動剤を用いることなく行われる。合成条件は大量生産に適合するものでなければならず、微量の残留溶媒は無視できるはずである。さらに、段階ｅ）およびｆ）において同一溶媒を使用できることが分かっている。
【００１０】
これら二つの段階の制約に適合する溶媒の中で操作を行うが、驚くべきことに、メチルイソブチルケトンまたはメチルエチルケトンなど、ケトン型の溶媒が適合することが分かっている。
【００１１】
化学式（Ｉ）の化合物は、化学式（ＩＩ）のスルホン酸塩を化学式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ１は上記で定義されたとおりである。）のスルホンアミドと縮合させた後に得られる。化学式（Ｉ）の化合物の生成は、例えば炭酸カリウムのような塩基の存在下、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンなど溶媒中において、８０℃から１１８℃までの間の温度にて、化学式（ＩＩＩ）のスルホンアミドを、化学式（ＩＩ）のスルホン酸塩に、（ＩＩＩ）／（ＩＩ）のモル比が１から１．３になるよう添加して行う。また、この縮合段階においては、触媒が存在しない方が不純物の低減が促進されることも分かっている。
【００１２】
Ｒ１が上記で定義された通りである化学式（ＩＩ）のスルホン酸塩は、ＲおよびＲ’が上記で定義された通りである化学式（ＩＶ）のアゼチジノールから、スルホン化剤と反応させた後に得られる。この反応は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、または１，８−ジアザ−ビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの塩基の存在下で行う。この反応は、−７８℃から＋４０℃までの間で行う。
【００１３】
Ｒ’’およびＲ’’’が上記で定義された通りである化学式（ＩＩＩ）のスルホンアミドは、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）などの溶媒、またはＭｉＢｕＫ（メチルイソブチルケトン）もしくはＭＥＫ（メチルエチルケトン）などケトン、およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの塩基の存在下において、３，５−ジフルオロアニリンから得られる。
【００１４】
ＲおよびＲ’が上記で定義された通りである化学式（ＩＶ）のアゼチジノールは、ＲおよびＲ’が互いに独立して、一つ以上の水素基、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）基、シアノ基、またはニトロ基、１から６個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、１から６個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、アルキル基が１から６個の炭素原子を含有する、直鎖状もしくは分岐状のアルキルカルボン酸基、またはトリフルオロメチル基もしくはトリフルオロメトキシ基を表し、Ｒ’’’が１から６個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基もしくはペルフルオロアルキル基、または一つ以上のＲ’’基によって場合により置換されているアリール基を表す化学式（Ｖ）の、場合により単離されてないスルホン酸エステル誘導体から得られる。
【００１５】
【化３】
0005529037.tif 000004
【００１６】
化学式（ＩＶ）のアゼチジノールは、溶媒中、塩基の存在下または非存在下において、０℃から１３０℃までの温度、例えば４０℃から１１０℃までの間の温度で化学式（Ｖ）のスルホン酸エステルを加熱することによって生成される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
「溶媒」という用語は、トルエン、キシレン、もしくはクロロベンゼンなどの芳香族溶媒、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＥ（ジメトキシエタン）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、もしくはジオキサンなどのエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、もしくは１，２−ジクロロエタンなどの塩素系溶媒、酢酸エチルもしくは酢酸ブチルなどのエステル類、アセトニトリルなどのニトリル類、アセトン、メチルエチルケトン、もしくはメチルイソブチルケトンなどのケトン類、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡＣ（ジメチルアセトアミド）、もしくはＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）などのアミド類、ならびにメタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはブタノールなどのアルコール類を意味するものである。
【００１８】
「塩基」という用語は、アミン類（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）、リチウム、ナトリウム、カリウム、またはセシウムなどのアルカリ金属の炭酸水素塩、炭酸塩、水酸化物、またはリン酸塩を意味するものである。
【００１９】
別の実施形態は、無機塩基、特にＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）またはＮａ２ＣＯ３（炭酸ナトリウム）の存在下、８０℃の高温条件下で、トルエン中にて操作を行うことである。
【００２０】
化学式（ＩＶ）の誘導体は、ＨＸ塩の形態で単離・精製することができ、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＢＦ４である。
【００２１】
ＲおよびＲ’が上記で定義された通りである化学式（Ｖ）の誘導体は、ＲおよびＲ’が互いに独立して、一つ以上の水素基、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）基、シアノ基、またはニトロ基、１から６個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、１から６個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、アルキル基が１から６個の炭素原子を含有する、直鎖状もしくは分岐状のアルキルカルボン酸基、またはトリフルオロメチル基もしくはトリフルオロメトキシ基を表している化学式（ＶＩ）のジオールアミンから合成される。
【００２２】
【化４】
0005529037.tif 000005
【００２３】
化学式（Ｖ）のスルホン酸エステルは、塩基の存在下、溶媒中において、−７８℃から＋４０℃までの間の温度、例えば−３０℃から２０℃までの間の温度にて、スルホン化剤をジオールアミン（ＶＩ）に添加することによって生成される。４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの置換ピリジンを、触媒量（化学式（ＶＩ）のアミンに対して１モル％から１００モル％）添加することも可能である。
【００２４】
「スルホン化剤」という用語は、アルキル（メチル、エチル、トリフルオロメチルなど）ハロゲン化スルホニル（フッ化物、塩化物、臭化物）またはアリール（フェニル、パラメチルフェニルなど）ハロゲン化スルホニル（フッ化物、塩化物、臭化物）、または対応するスルホン酸無水物を意味するものである。スルホン化剤は、ジオールアミン（ＶＩ）に対して１当量から３．５当量までの比率で用いられる。
【００２５】
「塩基」という用語は、アミン（トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなど）、ピリジン（非置換型またはアルキル基置換型）、リチウム、ナトリウム、カリウム、またはセシウムというアルカリ金属の炭酸水素塩、炭酸塩、水酸化物、またはリン酸塩などを意味するものである。
【００２６】
単独または併用して使用することが可能な溶媒は、トルエン、キシレン、塩素、もしくはピリジンなどの芳香族溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＭＴＢＥ、もしくはジオキサンなどのエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、もしくは１，２−ジクロロエタンなどの塩素系溶媒、酢酸エチルもしくは酢酸ブチルなどのエステル類、アセトニトリルなどのニトリル類、アセトンもしくメチルイソブチルケトンなどのケトン類、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、もしくはＮＭＰなどのアミド類がある。
【００２７】
別の実施形態は、場合によりトルエンを含有するピリジン中において、パラトルエンスルホニルクロリドの存在下、−２０℃から２０℃までの間の温度で操作を行うことである。
【００２８】
別の実施形態は、トルエン中において、パラトルエンスルホニルクロリドの存在下において、ピリジン：トルエン比が１：１から１：４までの範囲にあるピリジンなどの共溶媒の存在下、−３０℃から２０℃までの温度にて操作を行うことである。
【００２９】
ＲおよびＲ’が上記で定義された通りである化学式（ＶＩ）のジオールアミン誘導体は、ＲおよびＲ’が互いに独立して、一つ以上の水素基、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）基、シアノ基、またはニトロ基、１から６個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、１から６個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、アルキル基が１から６個の炭素原子を含有する、直鎖状もしくは分岐状のアルキルカルボン酸基、またはトリフルオロメチル基もしくはトリフルオロメトキシ基を表している化学式（ＶＩＩ）のジオールイミンであって、場合により単離されていないものからの還元によって得られる。
【００３０】
【化５】
0005529037.tif 000006
【００３１】
用いられる還元剤は、ホウ化水素、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素マグネシウム、水素化ホウ素カルシウム、および水素化ホウ素亜鉛など；ボラン錯体（ボラン−ＴＨＦ、ボラン−硫化ジメチル、アミン−ボラン）；または金属触媒の存在下におけるハロゲンガス（活性炭担持パラジウム、ラネーニッケル）であり得る。イミン（ＶＩＩ）に対して１当量から１０当量までの比率で還元剤を使用する。用いられる還元剤との適合性に応じて、使用できる可能性のある溶媒は、トルエン、キシレン、もしくはクロロベンゼンなどの芳香族溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＭＴＢＥ、もしくはジオキサンなどのエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、もしくは１，２−ジクロロエタンなどの塩素系溶媒、酢酸エチルもしくは酢酸ブチルなどのエステル類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはブタノールなどのアルコール類、または水である。
【００３２】
別の実施形態は、ＮａＢＨ４の存在下、水／エタノール混合液中において、６０℃にて還元を行うことである。
【００３３】
化学式（ＶＩＩ）のジオールイミン誘導体は、３―アミノ―１，２−プロパンジオール、および化学式（ＶＩＩＩ）（式中、ＲおよびＲ’が互いに独立して、一つ以上の水素基、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）基、シアノ基、またはニトロ基、１から６個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、１から６個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、アルキル基が１から６個の炭素原子を含有する、直鎖状もしくは分岐状のアルキルカルボン酸基、またはトリフルオロメチル基もしくはトリフルオロメトキシ基を表している。）のケトンから合成する。
【００３４】
【化６】
0005529037.tif 000007
【００３５】
化学式（ＶＩＩ）のジオールイミンは、溶媒の存在下または非存在下、０℃から１５０℃までの間の温度にて、場合により、酸性もしくは塩基性の触媒または脱水剤が存在する中で加熱することにより生成される。媒体の脱水は、場合により、共沸蒸留によって行うことができる。使用できる可能性のある溶媒は、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、もしくはトリフルオロメチルベンゼンなどの芳香族溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＭＴＢＥ、もしくはジオキサンなどのエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、もしくは１，２−ジクロロエタンなどの塩素系溶媒、酢酸エチルもしくは酢酸ブチルなどエステル類、またはメタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはブタノールなどのアルコール類である。酸性もしくは塩基性の触媒は、ケトンに対して１モル％から１００モル％までの比率で用いられる。
【００３６】
「酸性触媒」という用語は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、テトラフルオロホウ酸、ヘキサフルオロホスフィン酸、硫酸、スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、またはトリフルオロメタンスルホン酸など、樹脂担持スルホン酸、カルボン酸、例えば、シュウ酸またはギ酸など、ルイス酸、例えば、三フッ化ホウ素エーテルまたは希土類トリフラートなどを意味するものである。
【００３７】
「脱水剤」という用語は、硫酸マグネシウムもしくは硫酸ナトリウムを意味するか、または分子篩を用いることを意味するものである。
【００３８】
「塩基」という用語は、リチウム、ナトリウム、カリウム、もしくはセシウムというアルカリ金属の炭酸水素塩、炭酸塩、水酸化物、もしくはリン酸塩を意味するものである。３―アミノプロパン―１，２−ジオールは、ケトンに対して１当量から１０当量の比率で使用される。
【００３９】
別の実施形態は、パラトルエンスルホン酸を２９％含有する酸性触媒により、キシレン中において１４０℃で操作を行うことである。
【００４０】
文献ＷＯ０１／６４６３４との関連で、この新たな方法は、工業生産に適合した方法とするために、安全面における向上を提供し、および、中間生成物または最終生成物を精製および単離する段階を、特に、これらを取り扱う者に有害な反応物質の使用を排除することによって簡略化する。
【００４１】
一例として、下記の反応段階図に、各段階に用いられる反応物質が非限定的に図示されている。この段階図において、ＲおよびＲ’は、パラ配位の塩素原子を表し、Ｒ’’はフッ素原子を表し、Ｒ’’’およびＲ１はメチル基を表している。
【００４２】
従来の条件（ディーン・スターク装置におけるパラトルエンスルホン酸２９％を含有する酸性触媒）下で（４，４’）−ジクロロベンゾフェノンと３―アミノプロパン―１，２−ジオールを反応させることによって、所望のイミンを実質的な定量的収率で得ることが可能となる。この生成物は単離されていないが、エタノール／水混合液中において、６０℃にて、ＮａＢＨ４の作用を介して直接還元すると、２段階について収率９０％で対応するアミノジオールが得られる。
【００４３】
【化７】
0005529037.tif 000008
【００４４】
アミノジオールは、単離せずに次の段階で使用することもできるが、トルエンから、またはトルエン含有溶媒混合液から結晶化することにより単離することができる。用いられる溶媒としては、ヘプタン、シクロヘキサン、またはメチルシクロヘキサンを挙げることができる。
【００４５】
アミノジオールを、ピリジン／トルエン（１／１から１／４までの）混合液中、パラトルエンスルホニルクロリドの存在下に置き、まず−１５℃で、次に温度を約２０℃まで上げると、単離されていないが、無機塩基（ＮａＨＣＯ３）の存在下、高温状態（８０℃）に４時間おくとトルエン中で直接環化されるモノトシラート中間体が化学選択的に生成される。
【００４６】
有機相を水で洗浄した後、生成物を臭化水素酸塩の形態に結晶化させて精製すると、４段階について全収率６３％で１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール臭化水素酸塩が得られる。
【００４７】
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールの臭化水素酸塩、塩酸塩、およびテトラフルオロホウ酸塩の合成実験の項
段階１および２
４，４’−ジクロロベンゾフェノン５０ｇ、キシレン５００ｍｌ、およびエタノール７８．５ｍｌ中に３−アミノプロパン−１，２−ジオール５４．５ｇを含有する溶液を、温度２０±２℃にて、機械的撹拌装置および温度探針を備えた１．５リットル反応容器内に導入し、窒素雰囲気下に設置する。次に、このように得られた溶液を、カラム先端の温度が１４０±２℃になるまで加熱して蒸留することにより、エタノールを除去する。この次に、反応塊（ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｍａｓｓ）の温度を約６０±２℃に戻した後、体積が５００ｍｌになるようキシレンを添加する。次に、パラトルエンスルホン酸１０．９７ｇを添加し、その後、反応塊の温度を１４０±２℃まで上げ、同時に、定容量蒸留を１３時間行う。次に、３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ｝プロパン−１，２−ジオールを含有する反応塊を蒸留により３．２５容量まで濃縮してから、温度を約２０±２℃に戻す。次に、ＥｔＯＨ２５０ｍｌを添加し、その後、溶液を６０±２℃にしてから、水素化ホウ素ナトリウム溶液（水素化ホウ素ナトリウム８ｇ、３２％苛性ソーダ０．８５０ｍｌ、および脱塩水１５０ｍｌから即時調製された溶液）１５１ｍｌ（生成物１モルに対して１モル）で約６０分以上かけて処理する。３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ｝プロパン−１，２−ジオールは、蒸留および洗浄後に、場合により単離することができることは理解される。
【００４８】
得られた溶液を６０±２℃にて５時間撹拌し続ける。次に、反応塊を２０±２℃に戻してから、２Ｎの塩酸３８７ｍｌで約６０分かけて２０°／２２℃にて処理する。次に、反応媒体を２時間撹拌し続ける。次に、反応塊を１０２℃になるまで加熱し、同時に溶媒を蒸留してから、６０±２℃に戻す。キシレン２５０ｍｌを添加し、同時に反応媒体を冷やし続ける。反応媒体が２０±２℃になったところで、ｐＨ値を８から９にするのに十分な量（即ち、約１５０ｍｌ）の２Ｎ水酸化ナトリウムを添加する。水相を沈降によって分離し、有機相を、撹拌しながら、脱塩水７００ｍｌで処理し、その後、約１０分かけて、十分な量（即ち、約１６０ｍｌ）の２ＮのＨＣｌで処理して、ｐＨ値を１から２の間にする。水相を、沈降によって分離して回収した後、トルエン４００ｍｌを添加し、その後、混合液を、撹拌しながら、約１０分かけて、十分な量（即ち、約１９０ｍｌ）の２Ｎ水酸化ナトリウムで処理して、ｐＨ値を１０から１１までの間にし、同時に媒体の温度を約２０±２℃に保つ。３０分間撹拌した後、有機相を沈降によって分離し、水相をトルエン１００ｍｌで抽出する。有機相を一つにまとめて、脱塩水２００ｍｌで洗浄し、沈降によって分離する。この操作をさらに２回繰り返す。次に、このようにして得られたトルエン相を、約４００ｍｌのトルエンを定容量および大気圧で蒸留することにより脱水する。このようにして、３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ｝プロパン−１，２−ジオールのトルエン溶液５１０ｇが得られる。この溶液を次の段階でそのまま使用する。
【００４９】
３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ｝プロパン−１，２−ジオールは、前記トルエン溶液を５０℃で２容量に濃縮してから、２倍容のシクロメチルシクロヘキサンを添加し、０℃まで冷却することによって単離することができる。生成物を回転式脱水機にかけ、シクロメチルシクロヘキサンで０℃にて洗浄し、４０℃で完全に乾燥する。収率は８６％である。
【００５０】
ＨＰＬＣによる不純物の総量：０．４％ｍ／ｍ
【００５１】
特性：
５００ＭＨｚにおける１Ｈ−ＮＭＲスペクトル：温度３０３Ｋにて２．５０ｐｐｍで参照されたＤＭＳＯ−ｄ６：２．３３−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ）。
【００５２】
５００ＭＨｚにおける１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル：温度３０３Ｋにて３９．５ｐｐｍで参照されたＤＭＳＯ−ｄ６：５１．０、６４．４、６４．９、７０．４、１２８．３、１２８．８、１３１．２、１４３．２。
【００５３】
質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３２５Ｄａ（Ｍ＋°）．
【００５４】
ＩＲスペクトル：ＫＢｒ  ３３３１ｃｍ−１；２９０９ｃｍ−１；２８２９ｃｍ−１；１５９５ｃｍ−１；１４８９ｃｍ−１；１４１０ｃｍ−１；１０８８ｃｍ−１；１０１４ｃｍ−１；８１３ｃｍ−１；５３０ｃｍ−１；５０４ｃｍ−１。
【００５５】
段階３および４
上記したように調製された、３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール４４．１７ｇを含有するトルエン溶液４００ｍｌを、機械的撹拌装置および温度探針を備えた１．５リットル反応容器内、窒素雰囲気下に入れた後、ピリジン１００ｍｌで処理する。このようにして得られた溶液を−７±２℃まで冷却した後、パラトルエンスルホニルクロリド２７．２ｇで約５分かけて少量ずつ処理する。添加後、反応媒体を、−７±２℃で約１時間撹拌し、約１時間かけて約２０±２℃に戻して、約１８時間約２０±２℃にて撹拌する。次に、反応媒体を脱塩水２００ｍｌで洗浄し、有機相を沈降によって分離してから、脱塩水１００ｍｌを添加し、３７％のＨＣｌを添加して、反応媒体のｐＨを約３にする。この反応塊を約１０分間撹拌し、有機相を沈降によって分離して回収した後、脱塩水１００ｍｌで洗浄する。この反応塊を約１０分間攪拌し、有機相を沈降によって分離して回収した後、十分な量の５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、ｐＨ値を５よりも高くする。この反応塊を約１０分間撹拌し、有機相を沈降によって分離して回収した後、脱塩水２００ｍｌで洗浄する。この反応塊を約１０分間撹拌し、４−トルエンスルホン酸の３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピルエステルを含有する有機相を沈降によって分離して回収した後、ＮａＨＣＯ３１７．１ｇで処理する。反応媒体を７９±２℃の温度域まで加熱し、この温度で約４時間放置する。反応塊の温度を約２０±２℃まで戻し、塊を脱塩水２５０ｍｌで３回洗浄する。次に、臭化水素酸の４８％水溶液約１６ｍｌを、このようにして得られたトルエン溶液に１時間かけて添加する。この懸濁液を約１時間、２０±２℃に保ち、その後、固形物を濾別し、トルエン２００ｍｌで３回洗浄した後、約２０ｍｂａｒの真空下、４８±２℃にて１５時間乾燥させる。
【００５６】
４−トルエンスルホン酸の３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピルエステルは単離することもできることは理解される。
【００５７】
このようにして、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール臭化水素酸塩３１．５ｇが、収率６０％で得られる。
【００５８】
特性
５００ＭＨｚにおける１Ｈ−ＮＭＲスペクトル：温度３０３Ｋにて２．５０ｐｐｍで参照されたＤＭＳＯ−ｄ６：３．８０−４．３０（ｍ，４Ｈ）、４．５０（ｍ，０．７Ｈ）、４．６３（ｍ，０．３Ｈ）、５．９９（ｍ，１Ｈ）、６．２４（ｍ，１Ｈ）、７．５０−７．６５（ｍ，８Ｈ）、１０．０７（ｍ，０．７Ｈ）、１１．４１（ｍ，０．３Ｈ）。
【００５９】
質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３０７Ｄａ（Ｍ＋°）．
【００６０】
ＩＲスペクトル：ＫＢｒ  ３３４２ｃｍ−１；２９０１ｃｍ−１；２７８７ｃｍ−１；２６３０ｃｍ−１；２５８９ｃｍ−１；２４２３ｃｍ−１；１６００ｃｍ−１；１４９５ｃｍ−１；１４２５ｃｍ−１；１１４０ｃｍ−１；１０９３ｃｍ−１；１０１４ｃｍ−１；８１５ｃｍ−１；５３３ｃｍ−１；５０４ｃｍ−１。
【００６１】
別の手順は、ＨＣｌ水溶液を、上記のようにして得られた１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールのトルエン溶液の中に流し込むことによって、塩酸塩の形態で生成物を単離することである。
【００６２】
このようにして、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール塩酸塩が得られる。
【００６３】
上記したように調製および単離された３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール５０ｇを、機械的撹拌装置および温度探針を備えた１リットル反応容器内、窒素圧下に置いた後、ピリジン１５０ｍｌおよびトルエン１５０ｍｌで処理する。このようにして得られた溶液を−１５±２℃まで冷却した後、約５分かけて、ピリジン１２５ｍｌおよびトルエン１２５ｍｌに溶解したパラトルエンスルホニルクロリド７３ｇで少量ずつ処理する。添加後、反応媒体を−１５±２℃にて約３時間撹拌し、約１時間かけて約２０±２℃に戻してから、反応媒体を脱塩水２２５ｍｌで洗浄し、有機相を沈降によって分離してから、ジクロロメタン２５０ｍｌを添加する。次に、この有機相を、２分の１に希釈した３７％のＨＣｌ４１０ｍｌを添加して洗浄する。反応塊を約１０分間撹拌し、有機相を沈降によって分離して回収した後、脱塩水１００ｍｌで洗浄してから、十分な量のＮａＨＣＯ３の５％水溶液で洗浄してｐＨ値を５よりも高くする。４−トルエンスルホン酸の３−｛［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピルエステルを含有する有機相を２７５ｍｌに濃縮した後、トルエンを添加して定容量で蒸留してジクロロメタンを除去してから、ＮａＨＣＯ３１９．３ｇで処理する。反応媒体を７９±２℃の温度域まで加熱し、この温度で約４時間放置する。次に、反応塊の温度を約２０±２℃まで戻し、塊を脱塩水２５０ｍｌで洗浄する。次に、１２Ｎ塩酸溶液１３．５ｍｌを、このように得られたトルエン溶液に、約１時間かけて添加する。この懸濁液を約５時間、２０±２℃に保ち、その後、固形物を濾別し、トルエン１００ｍｌで３回洗浄した後、約２０ｍｂａｒの真空下で４８±２℃にて１５時間乾燥させる。
【００６４】
このようにして、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール塩酸塩４３．１ｇが収率８１．７％で得られる。
【００６５】
特性
４００ＭＨｚにおける１Ｈ−ＮＭＲスペクトル：温度３０３Ｋにて２．５０ｐｐｍで参照された（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７０−４．２０（ｍ，４Ｈ）；４．４７（ｍ，０．８Ｈ）；４．６８（ｍ，０．２Ｈ）；５．９７（ｍ，１Ｈ）；６．３４（広帯域ｍ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）；７．６２から７．７７まで（ｍ，４Ｈ）；１２．３５（広帯域ｍ，０．２Ｈ）；１２．５（広帯域ｍ，０．２Ｈ）。
【００６６】
質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋）。
【００６７】
ＩＲスペクトル：ＫＢｒ  ３２８９ｃｍ−１；２７５３ｃｍ−１；２５８３ｃｍ−１；２４４８ｃｍ−１；１５９６ｃｍ−１；１４９５ｃｍ−１；１４５８ｃｍ−１；１４２５ｃｍ−１；１１４２ｃｍ−１；１０９１ｃｍ−１；１０１４ｃｍ−１；８１５ｃｍ−１；８０１ｃｍ−１および５３４ｃｍ−１。
【００６８】
別の手順は、ＨＢＦ４の５０％水溶液を、上記のようにして得られた１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールのトルエン溶液の中に約１時間かけて流し込むことによって、テトラフルオロホウ酸塩の形態で生成物を単離することである。この懸濁液を、２０±２℃で約１時間放置した後、固形物を濾別して、トルエン２００ｍｌで３回洗浄した後、約２０ｍｂａｒの真空下で４８±２℃にて１５時間乾燥させる。
【００６９】
このようにして、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールのテトラフルオロホウ酸塩が得られる。
【００７０】
４００ＭＨｚにおける１Ｈ−ＮＭＲスペクトル：温度３０３Ｋにて２．５０ｐｐｍで参照された（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８５（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；４．５０（ｍ，０．６Ｈ）；４．５８（ｍ，０．４Ｈ）；５．８７（ｍ，１Ｈ）；６．２０（超広帯域ｍ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ）；１０．７（広帯域ｍ，０．６Ｈ）；１１．３５（広帯域ｍ，０．４Ｈ）。
【００７１】
ＩＲスペクトル：ＫＢｒ  ３５２８ｃｍ−１；３２０２ｃｍ−１；２９３７ｃｍ−１；２７８５ｃｍ−１；２６２０ｃｍ−１；１５９７ｃｍ−１；１４９６ｃｍ−１；１１４２ｃｍ−１；１０９３ｃｍ−１；１０６１ｃｍ−１；１０３８ｃｍ−１；１０１３ｃｍ−１；８０３ｃｍ−１および５３０ｃｍ−１。
【００７２】
質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ−Ｈ）＋。
【００７３】
段階５
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール臭化水素酸塩４０ｇ（１０２ｍｍｏｌ）、次に、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）３２０ｍｌを、２０±２℃にて、滴下漏斗、機械的撹拌装置、および温度探針を備えた１．５リットル反応容器内に導入して、窒素雰囲気下に置く。この混合液を３０分間撹拌してから、トリエチルアミン４４ｍｌを２０分間かけて添加し、同時に温度を−５℃に低下させる。前記漏斗をメチルイソブチルケトン４０ｍｌで濯ぐ。媒体を−１０±２℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（１２ｍｌ、１５３ｍｍｏｌ）を約３０分かけて滴加し、同時に温度を−１０°±２℃に保つ。白色の懸濁液を、−１２°±２℃にて１時間撹拌し続ける。全混合液を２０°±２℃に戻してから、１時間撹拌する。炭酸水素ナトリウム５０ｇ／ｌを含有する溶液１６０ｍｌを約１０分かけて添加する。有機相が清澄になり、水相は濁る。３０分間撹拌し続けた後、沈降によって全体を分離し、有機相を、炭酸水素ナトリウム５０ｇ／ｌを含有する溶液８０ｍｌで２回洗浄する。清澄な二つの相が得られる。水相を取り除いた後、ＭＩＢＫ中のメシル酸アゼチジノール溶液４００ｍｌを回収し、この溶液をそのまま次の段階に使用する。
【００７４】
段階６
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド２１．３７ｇ（１０５ｍｍｏｌ）、次に、無水炭酸カリウム４２．４ｇを、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イルスルホン酸メチルを含有するメチルイソブチルケトン溶液４００ｍｌに添加する。全混合液を１０５℃の温度にて還流し、この温度で４時間撹拌する。次に、３０分かけて温度を２５℃に戻し、メチルイソブチルケトン２００ｍｌ、その後、水２００ｍｌを添加する。この混合液を１５分間撹拌する。媒体を沈降によって分離し、有機相を、水２００ｍｌで１５分間洗浄する。再び、沈降によって全体を分離させる。
【００７５】
次に、ＭＩＢＫ約５００ｍｌを、約２３ｍｂａｒの真空下および温度約２４℃±２℃で撹拌して、蒸留により濃縮する。２５℃±２℃にて、媒体にイソプロパノール４８０ｍｌを添加して、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチル−スルホンアミドを沈殿させる。約１５分かけて温度を−３℃に低下させ、１４時間この温度で撹拌を行う。
【００７６】
次に、懸濁液を焼結ガラスで濾過する。反応容器を、３℃にてイソプロパノール８０ｍｌで２回洗浄し、得られた固形物を、回収されたイソプロパノール画分を用いて洗浄する。
【００７７】
乾燥前の塊５３．９４ｇが得られる。約４０ｍｂａｒの真空下、温度４０℃にて、２４時間乾燥させると、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド３９．３４ｇが、即ち収率７７．４％で得られる。
【００７８】
上記実施例（段階５および６）に記載された条件は、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール塩酸塩から出発する条件と同じ条件で適用され、その結果、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドが収率７６．７％で得られた。