(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005638007.tif 000245
（Ｉ）
［式中、
Ａは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であって；前記ヘテロ芳香族環は、ハロ、ハロＣ1〜6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜6アルコキシ、およびＣ1〜6アルキルから選択される１または２個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｂは、フェニルおよびピリジニルから選択されるものであって、前記フェニルおよびピリジニルは、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜3アルキルアミノ−Ｃ1〜6アルコキシ、シアノ、Ｃ1〜3ジアルキルアミノ−Ｃ1〜6アルコキシ、ハロ、ハロＣ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルキル、ヒドロキシ、メチルアミノ、およびアミノから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｄは、
【化２】
0005638007.tif 000246
から選択されるものであって、「
【化３】
0005638007.tif 000247
」は、親分子の窒素原子への結合点を表し、「
【化４】
0005638007.tif 000248
」は、「Ｅ」部分への結合点を表し；
Ｒaは、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、アミノ、メチルアミノおよびベンジルアミノから選択されるものであって、前記ベンジルのフェニル部分は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ1〜6アルコキシ、およびハロＣ1〜6アルキルから独立して選択される１、２、または３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
各Ｒbは、水素、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルアミノ、アミノ、Ｃ1〜6ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ；および
【化５】
0005638007.tif 000249
から独立して選択されるものであって、ｎは、０または１であり、「
【化６】
0005638007.tif 000250
」は、環への結合点を表し；
Ｒzは、Ｃ1〜6アルキルであり；ならびに
Ｅは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ4〜6シクロアルキル、ベンジル、フェニル、および１または２個の窒素原子を含有する５から６員ヘテロ芳香族環から選択されるものであって、前記フェニル、前記ベンジルのフェニル部分、およびヘテロ芳香族環は、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、ハロＣ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルキルスルホニル、ハロＣ1〜6アルキル、および１、２、もしくは３個の窒素原子を含有する５員ヘテロ芳香族環から独立して選択される１、２、または３個の置換基で各々適宜置換されていてもよく、前記ヘテロ芳香族環は、１個のＣ1〜6アルキル基で適宜置換されていてもよい］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、およびトリアゾリルから選択されるものであって；各々は、ハロ、ハロＣ1〜6アルキル、およびＣ1〜6アルキルから選択される１個の基で適宜置換されていてもよいものである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｂが、フェニルおよびピリジニルから選択されるものであって、前記フェニルおよびピリジニルは、Ｃ1〜6アルコキシ、シアノ、およびハロから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよいものである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｄが、
【化７】
0005638007.tif 000251
から選択されるものであって、「
【化８】
0005638007.tif 000252
」は、親分子の窒素原子への結合点を表し、「
【化９】
0005638007.tif 000253
」は、「Ｅ」部分への結合点を表し；
Ｒaが、水素、Ｃ1〜6アルキル、ヒドロキシ、アミノおよびベンジルアミノから選択されるものであって、前記ベンジルのフェニル部分は、１個のハロ基で適宜置換されていてもよく；
各Ｒbが、水素、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルアミノ、アミノ、Ｃ1〜6ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ；および
【化１０】
0005638007.tif 000254
から独立して選択されるものであって、ｎは、０または１であり、「
【化１１】
0005638007.tif 000255
」は、環への結合点を表し；ならびに
Ｒzが、Ｃ1〜6アルキルである、
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｅが、Ｃ1〜6アルキル、ベンジル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニルから選択されるものであって、前記フェニル、前記ベンジルのフェニル部分、前記ピラゾリル、および前記ピリジニルは、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、ハロＣ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルキルスルホニル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから独立して選択される１、２、または３個の置換基で各々適宜置換されていてもよく、前記イミダゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリル環は、１個のＣ1〜6アルキル基で適宜置換されていてもよいものである、
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ａが、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、およびトリアゾリルから選択されるものであって；各々は、ハロ、ハロＣ1〜6アルキル、およびＣ1〜6アルキルから選択される１個の基で適宜置換されていてもよく、
Ｂが、フェニルおよびピリジニルから選択されるものであって、前記フェニルおよびピリジニルが、Ｃ1〜6アルコキシ、シアノ、およびハロから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｄが、
【化１２】
0005638007.tif 000256
から選択されるものであって、「
【化１３】
0005638007.tif 000257
」は、親分子の窒素原子への結合点を表し、「
【化１４】
0005638007.tif 000258
」は、「Ｅ」部分への結合点を表し；
Ｒaが、水素、Ｃ1〜6アルキル、ヒドロキシ、アミノおよびベンジルアミノから選択されるものであって、前記ベンジルのフェニル部分が、１個のハロ基で適宜置換されていてもよく；
各Ｒbが、水素、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルアミノ、アミノ、Ｃ1〜6ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ；および
【化１５】
0005638007.tif 000259
から独立して選択されるものであって、ｎは、０または１であり、「
【化１６】
0005638007.tif 000260
」は、環への結合点を表し；
Ｒzが、Ｃ1〜6アルキルであり；ならびに
Ｅが、Ｃ1〜6アルキル、ベンジル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニルから選択されるものであって、前記フェニル、前記ベンジルのフェニル部分、前記ピラゾリル、および前記ピリジニルが、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、ハロＣ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルキルスルホニル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で各々適宜置換されていてもよく、前記イミダゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリル環が、１個のＣ1〜6アルキル基で適宜置換されていてもよいものである、
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ａが、イミダゾリルおよびトリアゾリルから選択されるものであって；各々が、ハロおよびＣ1〜6アルキルから選択される１個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｂが、フェニルおよびピリジニルから選択されるものであって、前記フェニルおよびピリジニルが、Ｃ1〜6アルコキシ、シアノ、およびハロから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよく； 
Ｄが、
【化１７】
0005638007.tif 000261
から選択されるものであって、「
【化１８】
0005638007.tif 000262
」が、親分子の窒素原子への結合点を表し、「
【化１９】
0005638007.tif 000263
」が、「Ｅ」部分への結合点を表し；
Ｒaが、水素およびＣ1〜6アルキルから選択されるものであり；
各Ｒbが、水素、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、アミノ、Ｃ1〜6アルキルアミノ、Ｃ1〜6ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシから独立して選択されるものであり；
Ｅが、フェニル、ピリジル、およびピラゾールから選択されるものであって、前記フェニルおよび前記ヘテロ芳香族環が、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ1〜6アルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基で各々適宜置換されていてもよいものである、
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ａが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であって；前記ヘテロ芳香族環は、ハロ、ハロＣ1〜6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜6アルコキシ、およびＣ1〜6アルキルから選択される１または２個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｂが、フェニルおよびピリジニルから選択されるものであって、前記フェニルおよびピリジニルは、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜3アルキルアミノ−Ｃ1〜6アルコキシ、シアノ、Ｃ1〜3ジアルキルアミノ−Ｃ1〜6アルコキシ、ハロ、ハロＣ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルキル、ヒドロキシ、メチルアミノ、およびアミノから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｄが、
【化２１】
0005638007.tif 000264
から選択されるものであって、「
【化２２】
0005638007.tif 000265
」は、親分子の窒素原子への結合点を表し；「
【化２３】
0005638007.tif 000266
」は、「Ｅ」部分への結合点を表し；
Ｒaが、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、アミノ、メチルアミノおよびベンジルアミノから選択されるものであって、前記ベンジルのフェニル部分は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ1〜6アルコキシ、およびハロＣ1〜6アルキルから独立して選択される１、２、または３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒbが、水素、Ｃ1〜6アルキルアミノ、アミノ、Ｃ1〜6ジアルキルアミノ、ハロ、およびヒドロキシから選択されるものであり；ならびに
Ｅが、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ4〜6シクロアルキル、ベンジル、フェニル、および１または２個の窒素原子を含有する５から６員ヘテロ芳香族環から選択されるものであって、前記フェニル、前記ベンジルのフェニル部分、および前記ヘテロ芳香族環は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ1〜6アルコキシ、およびハロＣ1〜6アルキルから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で各々適宜置換されていてもよいものである、
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
（Ｚ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｚ）−９−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｓ，Ｚ）−９−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｒ，Ｚ）−９−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
９−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（２，４−ジクロロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９，９−ジメチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート；
２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル ２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（２，４−ジクロロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（２，４−ジクロロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（２，４−ジクロロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン２，２，２−トリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−クロロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ−（４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン２，２，２−トリフルオロアセテート；
９−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（６−クロロピリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ−（４−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
９−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３−クロロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３−クロロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３−クロロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（２−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
４−（２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−９−イル）ベンゾニトリル
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（２−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（２−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
９−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾl−５−イル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
９−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
ｒｅｌ−（６Ｒ，９Ｓ）−２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−６−オール ２，２，２−トリフルオロアセテート；
ｒｅｌ−（６Ｓ，７Ｒ，９Ｒ）−２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−６，７−ジオール２，２，２−トリフルオロアセテート；
ｒｅｌ−（６Ｓ，７Ｒ，９Ｓ）−２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−６，７−ジオール２，２，２−トリフルオロアセテート；
ｒｅｌ−（６Ｒ，９Ｒ）−２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−６−オール２，２，２−トリフルオロアセテート；
ｒｅｌ−（７Ｓ，９Ｒ）−２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン；
ｒｅｌ−（６Ｓ，７Ｒ，９Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−６，７−ジフルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン２，２，２−トリフルオロアセテート；
２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−９−オール；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−イソプロポキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−イソプロポキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−イソプロポキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
９−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
９−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｓ）−９−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｒ）−９−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
９−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
９−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−エトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
９−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−７−メチレン−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−７−メチレン−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−７−メチレン−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７（６Ｈ）−オン；
２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７（６Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシム；
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−７，７−ジフルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−Ｎ７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２，７−ジアミン；
Ｎ２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−Ｎ７，Ｎ７−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２，７−ジアミン；
７−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−７−エチル−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール；
ｒｅｌ−（７Ｒ，９Ｒ）−２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール ；
（７Ｒ，９Ｓ）−２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール ；
（７Ｓ，９Ｓ）−２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール ；
ｒｅｌ−（７Ｒ，９Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール ；
ｒｅｌ−（７Ｓ，９Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール；
ｒｅｌ−（７Ｒ，９Ｒ）−２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−７−メチル−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール；
ｒｅｌ−（７Ｓ，９Ｒ）−２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−７−メチル−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール ；
ｒｅｌ−（７Ｒ，９Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール；
ｒｅｌ−（７Ｓ，９Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール；
ｒｅｌ−（７Ｒ，９Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール；
ｒｅｌ−（７Ｓ，９Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
９−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
９−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
９−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
９−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；および
（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン；
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
β−アミロイドペプチド産生の減少に応答する障害の治療のための医薬組成物であって、治療上の有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体または希釈剤と一緒に含む組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、β−アミロイドペプチド産生の減少に応答する障害の治療剤。
【請求項１２】
前記障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群、軽度認識障害（ＭＣＩ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ−Ｄ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、加齢黄斑変性、および癌から選択されるものである、請求項１１に記載の治療剤。
【請求項１３】
前記障害が、アルツハイマー病およびダウン症候群から選択されるものである、請求項１２に記載の治療剤。
【請求項１４】
前記障害が、アルツハイマー病である、請求項１３に記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の参照）
本願は、２００９年１月１６日提出の米国仮出願第６１／１４５，３１９号の利益を請求するものである。
【０００２】
本開示は、β−アミロイドペプチド（Ａβ）産生阻害剤である化合物を用いて、アルツハイマー病（ＡＤ）およびβ−アミロイド産生に関連するその他の症状を治療する方法に関する。本開示は、さらに、これらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶喪失から始まり、重度の認知障害、挙動異常、および運動機能の低下が含まれるように進行する進行性神経変性疾患である（非特許文献１および２）。最もよく見られる症状が痴呆であり、心血管障害、ガンに次ぐ３番目の主な死因である。ＡＤのコストは莫大であり、患者とその家族の苦しみおよび患者とその介護人の生産力の低下が含まれる。ＡＤを効果的に予防し、または臨床的症状を改善する療法はなく、根本的な病態生理学が現在利用できるのみである。
【０００４】
認知症患者に対するＡＤの確定診断には、剖検による老人斑および神経原線維変化の数および局在の病理組織学的評価が必要とされる（非特許文献３）。同様の変化は、２１番染色体トリソミー（ダウン症）の患者で観察される。プラークは、β−アミロイド（Ａβ）ペプチドから主に構成され、これは、ＡＰＰβ−部位切断酵素（ＢＡＣＥ）によるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の段階的なタンパク質分解的切断により形成されて、Ｎ末端およびγ−セクレターゼを作り出し、Ｃ末端を作り出す（非特許文献４）。γ−セレクターゼは、Ｎｉｃａｓｔｒｉｎ、Ａｐｈ−１、ＰＥＮ−２、およびＰｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１（ＰＳ−１）もしくはＰｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−２（ＰＳ−２）のいずれかを含む膜貫通型タンパク質複合体である（非特許文献５）。ＰＳ−１およびＰＳ−２は、γ−セクレターゼの触媒部位を含むと考えられている。
【０００５】
Ａβ４０は、合成されるＡβのうちで最も多い形態であり（８０〜９０％）、Ａβ４２は、ＡＤの病理発生に最も密接に関連している。特に、希有な家族性ＡＤを生じるＡＰＰ、ＰＳ−１およびＰＳ−２遺伝子における突然変異は、Ａβ４２凝集に主な毒性種として関連する（非特許文献４）。最新の証拠から、オリゴマー、プロトフィブリラー（protofibrillar）および細胞内のＡβ４２が疾患過程において重要な役割を果たすことが示唆されている（非特許文献６）。γ−セクレターゼのようなＡβ４２を形成する酵素の阻害剤は、ＡＤ治療のための疾患修飾性治療薬の可能性を示す。
【０００６】
証拠では、γ−セクレターゼの阻害による脳のＡβレベルにおける減少が、ＡＤの発症および進行を防ぎうることが示唆されている（非特許文献４および７）。他の疾患（軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、ダウン症候群、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ−Ｄ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、および加齢黄斑変性が含まれる）におけるＡβの役割に関する新しいデータが存在する。有利なことに、γ−セクレターゼを阻害し、Ａβの産生を低下させる化合物は、これらまたは他のＡβ−依存性疾患を治療するのに用いられ得る。
【０００７】
Ａβの過剰な産生および／またはクリアランスの減少は、ＣＡＡ（非特許文献８）。これらの患者において、血管のアミロイド沈着は、血管壁の変性および動脈瘤を引き起こし、高齢患者における出血性卒中の１０〜１５％の原因となり得る。ＡＤと同様に、Ａβをコードする遺伝子における変異は、オランダ型のアミロイド性脳出血とも呼ばれるＣＡＡの早期発症型をもたらし、この変異タンパク質を発現するマウスは、患者に類似するＣＡＡを発症する。Ａβレベルを減少させる化合物は、ＣＡＡを軽減するか、もしくは防ぎ得る。
【０００８】
ＤＬＢは、幻視、妄想、およびパーキンソニズムを症状として示す。興味深いことに、Ａβ沈着をもたらす家族性ＡＤ変異は、レビー小体およびＤＬＢ症候をも引き起こし得る(非特許文献９)。さらに、孤発性ＤＬＢ患者は、ＡＤと同様のＡβ沈着を示す（非特許文献１０)。このデータに基づくと、Ａβは、ＤＬＢにおいてレビー小体の病理を駆動するであろうと考えられ、それゆえ、Ａβレベルを低下させる化合物は、ＤＬＢを軽減または予防し得る。
【０００９】
ＡＬＳ患者の約２５％は、顕著な認知症または失語症を有する（非特許文献１１)。これらの患者の大部分（〜６０％）は、ＡＬＳ−Ｄと認定され、ＴＤＰ−４３タンパク質を主に含有したユビキチン陽性封入体を有する（非特許文献１２)。該ＡＬＳ−Ｄ患者の約３０％は、それらの認知症を引き起こすＡβと一致するアミロイド斑を有する（非特許文献１１)。これらの患者はアミロイド造影剤を用いて同定可能であり、Ａβレベルを減少させる化合物により治療できる可能性を有するであろう。
【００１０】
ＩＢＭは、希有な、骨格筋の加齢性変性疾患である。トランスジェニックマウスの筋肉にＡＰＰを過剰発現させることによる、ＩＢＭ筋におけるＡβ沈着の出現およびいくつかの病態の反復発生により、ＩＢＭにおけるＡβの役割が裏付けられる(非特許文献１３に総説)。Ａβレベルを減少させる化合物は、ＩＢＭを軽減もしくは予防しうる。
【００１１】
加齢黄斑変性において、Ａβは、ドルーゼ（網膜色素上皮（ＲＰＥ）の真下の細胞外沈着）のいくつかの成分のうちの１つとして同定された(非特許文献１４)。最近の研究により、マウスにおいて、Ａβと黄斑変性症との間で関連する可能性が示されている(非特許文献１５)。Ａβ沈着および核白内障（supranuclear cataract）の増加がＡＤ患者で見出されている(非特許文献１６）。Ａβレベルを減少させる化合物は、加齢黄斑変性を軽減または予防し得る。
【００１２】
腫瘍形成におけるＮｏｔｃｈシグナリングの役割に基づくと、γ−セクレターゼを阻害する化合物はまた、癌の治療のための治療薬としても有用であり得る(非特許文献１７)。
【００１３】
Ａβレベルを減少させるための理論上のアプローチは、セクレターゼの作用を妨げることである。補足的なアプローチは、ＡＰＰのγ−セレクターゼ介在切断を指揮して、代わりに短縮型のＡβを生じさせる一定の化合物の作用によって、Ａβ１−４２の産生を選択的に減少させることである。これらの短縮型は、容易に凝集する可能性があり、Ａβ短縮型の溶液は、Ａβ１−４２の溶液より神経毒性が低い（非特許文献１８参照のこと）。それゆえ、Ａβ１−４２産生を選択的に減少させる化合物およびそれらの医薬組成物は、Ａβの過剰産生からの傷害を防ぐ有益な薬剤であり、アルツハイマー病、ダウン症候群、ＡＣＣ、および封入体筋炎、ＤＬＢ、およびＡβが過剰産生されるその他の障害を治療するのに有用である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Grundman, M. et al., Arch Neurol. (2004) 61: 59-66
【非特許文献２】Walsh, D.M. et al., Neuron (2004) 44: 181-193
【非特許文献３】Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer's disease. Neurobiol Aging (1997) 18: S1-2
【非特許文献４】Selkoe, D.J., Physiol Rev. (2001) 81: 741-766
【非特許文献５】Wolfe, M.S. et al., Science (2004) 305: 1119-1123
【非特許文献６】Cleary, J.P. et al., Nat Neurosci.  (2005) 8: 79-84
【非特許文献７】Wolfe, M., J. Med. Chem. (2001) 44: 2039-2060
【非特許文献８】Thal, D. et al., J.  Neuropath. Exp. Neuro. (2002) 61: 282-293
【非特許文献９】Yokota, O. et al., Acta Neuropathol (Berl) (2002) 104: 637-648
【非特許文献１０】Deramecourt, V. et al., J Neuropathol Exp Neurol (2006) 65: 278-288
【非特許文献１１】Hamilton, R.L. et al., Acta Neuropathol (Berl) (2004) 107: 515-522
【非特許文献１２】Neumann, M. et al., Science (2006) 314: 130-133
【非特許文献１３】Murphy, M.P. et al., Neurology (2006) 66: S65-68
【非特許文献１４】Anderson, D.H. et al., Exp Eye Res (2004) 78: 243-256
【非特許文献１５】Yoshida, T. et al., J Clin Invest (2005) 115: 2793-2800
【非特許文献１６】Goldstein, L.E. et al., Lancet (2003) 361: 1258-1265
【非特許文献１７】Shih, I.-M., et al., Cancer Research (2007) 67: 1879-1882
【非特許文献１８】Barten, Donna M.; Meredith, Jere E., Jr.; Zaczek, Robert; Houston, John G.; Albright, Charles F.  Drugs in R&D  (2006), 7(2), 87-97
【発明の概要】
【００１５】
第１の態様において、本開示は、式（Ｉ）
【化１】
0005638007.tif 000002
（Ｉ），
［式中、
Ａは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であって；前記ヘテロ芳香族環は、ハロ、ハロＣ1〜6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜6アルコキシ、およびＣ1〜6アルキルから選択される１または２個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｂは、フェニルおよびピリジニルから選択されるものであって、前記フェニルおよびピリジニルは、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜3アルキルアミノ−Ｃ1〜6アルコキシ、シアノ、Ｃ1〜3ジアルキルアミノ−Ｃ1〜6アルコキシ、ハロ、ハロＣ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルキル、ヒドロキシ、メチルアミノ、およびアミノから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｄは、
【化２】
0005638007.tif 000003
から選択されるものであって、「
【化３】
0005638007.tif 000004
」は、親分子の窒素原子との結合点を表し、「
【化４】
0005638007.tif 000005
」は、「Ｅ」部分との結合点を表し；
Ｒaは、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、アミノ、メチルアミノおよびベンジルアミノから選択されるものであって、前記ベンジルのフェニル部分は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ1〜6アルコキシ、およびハロＣ1〜6アルキルから独立して選択される１、２、または３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
各Ｒbは、水素、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルアミノ、アミノ、Ｃ1〜6ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ；および
【化５】
0005638007.tif 000006
（式中、ｎは、０または１であり、「
【化６】
0005638007.tif 000007
」は、環への結合点を表す）から独立して選択され；
ＲZは、Ｃ1〜6アルキルであり；ならびに
Ｅは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ4〜6シクロアルキル、ベンジル、フェニル、および１または２個の窒素原子を含有する５から６員ヘテロ芳香族環から選択されるものであって、フェニル、前記ベンジルのフェニル部分、およびヘテロ芳香族環は、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、ハロＣ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルキルスルホニル、ハロＣ1〜6アルキル、および１、２、もしくは３個の窒素原子を含有する５員ヘテロ芳香族環から独立して選択される１、２、または３個の置換基で各々適宜置換されていてもよく、前記ヘテロ芳香族環は、１個のＣ1〜6アルキル基で適宜置換されていてもよい］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１６】
第１の態様の１番目の具体例において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供するものであって、式中、Ａは、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、およびトリアゾリルから選択されるものであり；各々は、ハロ、ハロＣ1〜6アルキル、およびＣ1〜6アルキルから選択される１個の基で適宜置換されていてもよい。
【００１７】
第１の態様の２番目の具体例において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供するものであって、式中、Ｂは、フェニルおよびピリジニルから選択されるものであり；前記フェニルおよびピリジニルは、Ｃ1〜6アルコキシ、シアノ、およびハロから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよいものである。
【００１８】
第１の態様の３番目の具体例において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供するものであって、式中、Ｄは、
【化７】
0005638007.tif 000008
から選択されるものであって、式中、「
【化８】
0005638007.tif 000009
」は、親分子の窒素原子への結合点を表し、「
【化９】
0005638007.tif 000010
」は、「Ｅ」部分への結合点を表し；
Ｒaは、水素、Ｃ1〜6アルキル、ヒドロキシ、アミノおよびベンジルアミノから選択されるものであって、前記ベンジルのフェニル部分は、１個のハロ基で適宜置換されていてもよく；
各Ｒbは、水素、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルアミノ、アミノ、Ｃ1〜6ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ；および
【化１０】
0005638007.tif 000011
［式中、ｎは０または１であり、「
【化１１】
0005638007.tif 000012
」は、環への結合点を表す］
から独立して選択され；ならびに
ＲZは、Ｃ1〜6アルキルである。
【００１９】
第１の態様の４番目において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供するものであって、式中、Ｅは、Ｃ1〜6アルキル、ベンジル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニルであって、フェニル、ベンジルのフェニル部分、ピラゾリル、およびピリジニルは、各々、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、ハロＣ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルキルスルホニル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから独立して選択される１、２、または３個の置換基で適宜置換されていてもよく、イミダゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリル環は、Ｃ1〜6アルキル基で適宜置換されていてもよい。
【００２０】
第１の態様の５番目において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供するものであって、
Ａは、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、およびトリアゾリルから選択されるものであって；その各々は、ハロ、ハロＣ1〜6アルキル、およびＣ1〜6アルキルから選択される１つの基で適宜置換されていてもよく；
Ｂは、フェニルおよびピリジニルから選択されるものであって、前記フェニルおよびピリジニルは、Ｃ1〜6アルコキシ、シアノ、およびハロから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよく； 
Ｄは、
【化１２】
0005638007.tif 000013
［式中、
「
【化１３】
0005638007.tif 000014
」
は、親分子の窒素原子への結合点を表し、「
【化１４】
0005638007.tif 000015
」は、「Ｅ」部分への結合点を表し；
Ｒaは、水素、Ｃ1〜6アルキル、ヒドロキシ、アミノおよびベンジルアミノから選択されるものであって、前記ベンジルのフェニル部分は、１個のハロ基で適宜置換されてもよく；
各Ｒbは、水素、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルアミノ、アミノ、Ｃ1〜6ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ；および
【化１５】
0005638007.tif 000016
（式中、ｎは、０または１であり、「
【化１６】
0005638007.tif 000017
」は、環への結合点を表す）から選択され；
ＲZは、Ｃ1〜6アルキルであり；ならびに
Ｅは、Ｃ1〜6アルキル、ベンジル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニルから選択されるものであって、前記フェニル、前記ベンジルのフェニル部分、前記ピラゾリル、および前記ピリジニルは、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、ハロＣ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルキルスルホニル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから独立して選択される１、２、または３個の置換基で各々適宜置換されていてもよいものであり、前記イミダゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリル環は、１個のＣ1〜6アルキル基で適宜置換されてもよい］
から選択される。
【００２１】
６番目の具体例において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供するものであって、
Ａは、イミダゾリルおよびトリアゾリルから選択されるものであり；各々は、ハロおよびＣ1〜6アルキルから選択される１個の基で適宜置換されていてもよく、
Ｂは、フェニルおよびピリジニルから選択されるものであり、前記フェニルおよびピリジニルは、Ｃ1〜6アルコキシ、シアノ、およびハロから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｄは、
【化１７】
0005638007.tif 000018
から選択されるものであり、式中、「
【化１８】
0005638007.tif 000019
」は、親分子の窒素原子への結合点を表し、「
【化１９】
0005638007.tif 000020
」は、「Ｅ」部分への結合点を表し；
Ｒaは、水素およびＣ1〜6アルキルから選択され；
各Ｒbは、水素、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、アミノ、Ｃ1〜6アルキルアミノ、Ｃ1〜6ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシから独立して選択され；
Ｅは、フェニル、ピリジル、およびピラゾールから選択されるものであって、前記フェニルおよび前記ヘテロ芳香族環は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ1〜6アルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基で各々適宜選択されていてもよい。
【００２２】
第２の態様において、本開示は、式（Ｉ）
【化２０】
0005638007.tif 000021
（Ｉ），
［式中、
Ａは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環は、ハロ、ハロＣ1〜6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜6アルコキシ、およびＣ1〜6アルキルから選択される１または２個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｂは、フェニルおよびピリジニルから選択されるものであって、前記フェニルおよびピリジニルは、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜3アルキルアミノ−Ｃ1〜6アルコキシ、シアノ、Ｃ1〜3ジアルキルアミノ−Ｃ1〜6アルコキシ、ハロ、ハロＣ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルキル、ヒドロキシ、メチルアミノ、およびアミノから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｄは、
【化２１】
0005638007.tif 000022
から選択されるものであり、式中、「
【化２２】
0005638007.tif 000023
」は、親分子の窒素原子への結合点を表し；
「
【化２３】
0005638007.tif 000024
」は、「Ｅ」部分への結合点を表し；
Ｒaは、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、アミノ、メチルアミノおよびベンジルアミノから選択されるものであり、前記ベンジルのフェニル部分は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ1〜6アルコキシ、およびハロＣ1〜6アルキルから独立して置換される１、２、または３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒbは、水素、Ｃ1〜6アルキルアミノ、アミノ、Ｃ1〜6ジアルキルアミノ、 ハロ、およびヒドロキシから選択され；ならびに
Ｅは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ4〜6シクロアルキル、ベンジル、フェニル、および１または２個の窒素原子を含有する５から６員ヘテロ芳香族環から選択されるものであり、前記フェニル、前記ベンジルのフェニル部分、前記ヘテロ芳香族環は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ1〜6アルコキシ、およびハロＣ1〜6アルキルから独立して選択される１、２、または３個の置換基で各々適宜置換されていてもよい］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２３】
第３の態様において、本開示は、β−アミロイドペプチド産生の減少に応答する障害の治療のための医薬組成物であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体または希釈剤と一緒に含む組成物を提供する。
【００２４】
第４の態様において、本開示は、それを必要とする哺乳類におけるβ−アミロイドペプチド産生の減少に応答する障害の治療方法であって、前記哺乳類に治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。第４の態様の１番目の具体例において、前記障害は、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群、軽度認識障害（ＭＣＩ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ−Ｄ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、加齢黄斑変性、および癌から選択される。第４の態様の２番目の具体例において、前記障害は、アルツハイマー病（ＡＤ）およびダウン症候群から選択される。第３の態様の２番目の具体例において、前記障害は、アルツハイマー病である。
【００２５】
本開示の他の態様は、本明細書に開示の具体例の適当な組み合わせを含む。
【００２６】
なお他の態様および具体例は、本明細書で供される説明中に見出され得る。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本開示の説明は、化学結合の法則および原理に適合するものと解釈されるべきである。ある例において、所定の位置での置換基を対応させるために、水素原子を取り除くことが必要となりうる。
【００２８】
本開示により包含される化合物は、医薬薬剤としての使用に適当に安定なものと理解されるべきである。
【００２９】
ある分子中の特定の場所での置換もしくは変数の定義は、その分子の他の部分の定義から独立しているものとされる。例えば、Ｄが
【化２４】
0005638007.tif 000025
である本開示の化合物において、２個のＲb基の各々は、同一もしくは異なりうる。
【００３０】
全ての特許文献、特許出願、および本明細書で引用される参考文献は、出典明示により全体が本明細書に取り込まれる。矛盾する場合には、定義を含む本開示が適用されるものとする。
【００３１】
他に示されていない限り、本開示の全てのアリール、シクロアルキル、およびヘテロサイクリル基は、それらの各々の定義に記載されるように置換され得る。例えば、アリールアルキル基のアリール部分は、用語「アリール」の定義に記載されるように置換され得る。
【００３２】
ある例において、ある特定の基中の炭素原子数は、その基の記載の前に表示されている。例えば、用語「ハロＣ1〜6アルコキシ」は、１から６個の炭素原子を含有するハロアルコキシ基を意味する。これらの表記が存在する場合、全ての他の定義に優先される。
【００３３】
本明細書で用いられるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈が明らかに別のことを示していない限り、複数の対象物が含まれる。
【００３４】
用語「アルコキシ」は、本明細書で用いられるように、親分子部分に酸素原子を介して結合したアルキル基を意味する。
【００３５】
用語「アルキル」は、本明細書で用いられるように、１から１０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素から派生した基を意味する。
【００３６】
用語「アルキルアミノ」は、本明細書で用いられるように、−ＮＨＲxを意味するものであって、ここで、Ｒxは、アルキル基である。
【００３７】
用語「アルキルアミノアルコキシ」は、本明細書で用いられるように、アルコキシ基により親分子部分に結合したアルキルアミノ基を意味する。
【００３８】
用語「アルキルスルホニル」は、本明細書で用いられるように、親分子部分にスルホニル基を介して結合したアルキル基を意味する。
【００３９】
用語「アミノ」は、本明細書で用いられるように、−ＮＨ2を意味する。
【００４０】
用語「ベンジルアミノ」は、本明細書で用いられるように、−ＮＨＣＨ2Ｐｈを意味する。
【００４１】
用語「シアノ」は、本明細書で用いられるように、−ＣＮを意味する。
【００４２】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で用いられるように、３から１４個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する飽和単環式炭化水素環基を意味する。
【００４３】
用語「ジアルキルアミノ」は、本明細書で用いられるように、−ＮＲxＲyを意味するものであって、ＲxおよびＲyは、各々アルキル基である。
【００４４】
用語「ジアルキルアミノアルコキシ」は、本明細書で用いられるように、親分子部分にアルコキシ基を介して結合するジアルキルアミノ基を意味する。
【００４５】
用語「ジメチルアミノ」は、本明細書で用いられるように、−Ｎ（ＣＨ3）2を意味する。
【００４６】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書で用いられるように、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを意味する。
【００４７】
用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で用いられるように、親分子部分に酸素原子を介して結合したハロアルキル基を意味する。
【００４８】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で用いられるように、１、２、３、または４個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。
【００４９】
用語「ハロアルキルスルホニル」は、本明細書で用いられるように、親分子部分にスルホニル基を介して結合したハロアルキル基を意味する。
【００５０】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書で用いられるように、−ＯＨを意味する。
【００５１】
用語「メチルアミノ」は、本明細書で用いられるように、−ＮＨＣＨ3を意味する。
【００５２】
用語「スルホニル」は、本明細書で用いられるように、−ＳＯ2−を意味する。
【００５３】
本開示は、全ての立体化学形態、またはその混合物を包含するものであって、β−アミロイドペプチド産生を減少させる能力を有するものと理解されるべきである。
【００５４】
本開示の一定の化合物はまた、分離可能な異なる安定な立体構造形態で存在してもよい。非対称的な単結合についての回転の制限による、例えば、立体障害または環の歪みによるねじれ非対称（torsional asymmetry）は、異なる配座異性体の分離を可能にしうる。本開示には、これらの化合物の各配座異性体およびその混合物が含まれる。
【００５５】
本開示の一定の化合物は、双性イオン型で存在してもよく、本開示には、これらの化合物の各双性イオン型およびその混合物が含まれる。
【００５６】
治療時の使用に関して、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩がそのまま化学物質として投与されうることが可能である場合、活性成分を医薬組成物として提供することができる。それゆえ、本開示は、さらに、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤が含まれる医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩は、上記の通りである。担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤のその他の成分との適合性およびそのレシピエントに対する非毒性という点で許容可能でなければならない。本開示の別の態様により、を式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合して含む医薬製剤の調製方法もまた提供される。
【００５７】
治療上の効果を達成するための式Ｉの化合物の用量は、患者の年齢、体重および性別および投与様式などの因子だけではなく、望ましいβ−ＡＰ減少の程度および関連する疾患の特定の障害に用いられる特定の化合物の有効性にも依存する。特定の化合物の治療および用量は単位製剤で投与され得ること、ならびに単位製剤が当業者によって調整されて、活性の相対レベルが反映されるであろうこともまた考慮される。用いられる特定の用量に関する決定（および１日あたりの投与されるべき時間数）は、医師の裁量の範囲内であり、特定の状況に対して用量設定により変えられて、望まれる治療上の効果を生じさせうる。
【００５８】
本明細書に記載のβ−ＡＰ産生に関連するいずれかの症状にかかっているか、またはかかっている可能性のあるヒトを含む哺乳類のための式Ｉの化合物またはその医薬組成物の適当な用量、一般的に１日用量は、非経口で投与される場合、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは、約０．１から２ｍｇ／ｋｇである。経口投与においては、用量は、約０．１から約７５ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは、０．１から１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内でありうる。活性成分は、好ましくは、１日１回から４回の等当量で投与される。しかしながら、通常、少量が投与され、治療において宿主に対して最適な用量が決定されるまで、用量は少しずつ増量される。臨床試験の実施の基準によると、本化合物を、有害または厄介な副作用を一切引き起こすことなく、有効な抗アミロイド効果を生じる濃度レベルで投与することが好ましい。しかしながら、実際に投与される化合物量は、治療されるべき症状、投与される化合物の選択、選択された投与経路、各患者の年齢、体重、および反応、および患者の症状の重症度を含む関連する状況を考慮して、医師により決定されるものと理解される。
【００５９】
医薬製剤は、適当な経路による投与、例えば、経口（バッカルまたは舌下が含まれる）、直腸、経鼻、局所的（バッカル、舌下、または経皮が含まれる）、膣、または非経口（皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、静脈内、または皮内注射または点滴が含まれる）経路による投与に適用され得る。かかる製剤は、薬学の技術分野で知られている方法により、例えば、活性成分と担体または賦形剤と一緒に取り込むことにより調製され得る。
【００６０】
経口投与に適用される医薬製剤は、カプセル剤または錠剤；散剤または顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液；食用フォーム（foams）またはホイップ（whips）；または水中油型液体乳濁剤もしくは油中水型乳濁剤のような別々の単位として提示されてもよい。
【００６１】
例えば、錠剤もしくはカプセルの形態における経口投与においては、活性薬剤成分は、経口で毒性のない医薬的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。散剤は、化合物を適当な細かい大きさに粉砕し、同様に粉砕した医薬担体（例えば、デンプンまたはマンニトールなどの食用炭水化物）と混合させることによって調製される。香味料、保存剤、噴霧剤、着色剤もまた存在することができる。
【００６２】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を調製し、生成したゼラチンを層状に充填することによって調製される。流動促進剤および滑沢剤、例えば、コロイド性シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体ポリエチレングリコールは、充填操作前に粉末混合物に添加することができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば、寒天、カルボン酸カルシウム、または炭酸ナトリウムが添加されて、カプセルが摂取される場合に医薬品の利用可能性を向上することもできる。
【００６３】
さらに、所望されるか、もしくは必要とされる場合、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤はまた、混合物に包含することができる。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースまたはベータ−乳糖）、コーンシロップ、天然および合成ゴム（アラビアゴム、トラガントまたはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが含まれる。これらの製剤で用いられる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト（betonite）、キサンタンガムなどが含まれるが、これらだけに限定されない。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒化またはスラッグ（slugging）し、滑沢剤および崩壊剤を添加し、次いで錠剤中に圧縮することによって製剤化される。粉末混合物は、適当に粉砕された化合物を、上記のような希釈剤または基剤と混合することにより、ならびに、適宜、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、またはポリビニルピロリドン）、溶液遅延剤（例えば、パラフィン）、再吸収促進剤（resorption accelerator）（例えば、四級塩）および／または吸収剤（ベントナイト、カオリン、またはリン酸二カルシウム）と混合することによって調製される。粉末混合物は、結合剤（例えば、シロップ、デンプンのり、アラビアゴム粘液（acadia mucilage）、またはセルロースもしくはポリマー性物質の溶液）と共に湿式造粒し、ふるいに掛けることができる。造粒化の代わりとして、粉末混合物は、打錠機に通して処理し、結果物は不完全に形成されたスラッグで、顆粒に砕ける。顆粒物は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油の添加により、錠剤形成臼（tablet forming dies）にくっつくことを防ぐために滑沢化され得る。次いで、滑沢化された混合物は、錠剤に圧縮される。本開示の化合物はまた、流体不活性担体と組み合わされ、造粒化または打錠化工程を経ることなく直接錠剤に圧縮することができる。シェラックのシールコーティング、糖またはポリマー性物質のコーティング、およびワックスの研磨コーティングからなる透明または不透明な保護コーティング剤が施されうる。染料がこれらのコーティング剤に添加されて、異なる単位製剤と区別することができる。
【００６４】
経口流体、例えば、溶液、シロップ剤、エリキシル剤は、定められた量に所定量の化合物が含まれ得るように用量単位形態で調製される。シロップ剤は、化合物を適当に風味付けされた水溶液中に溶解させることにより調製することができ、エリキシル剤は、毒性のないビヒクルを使用することにより調製される。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤および乳濁剤、保存剤、ペパーミント油または天然甘味料のような風味添加剤、またはサッカリンもしくはその他の人工甘味料などもまた添加することができる。
【００６５】
可能ならば、経口投与用製剤は、マイクロカプセル化することができる。前記製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどの中で粒子状物質をコーティングまたは組み込むことにより、放出を延長もしくは持続させるように調製することができる。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物、およびその医薬的に許容される塩はまた、小型の単層ビシクル、大型の単層ビシクル、および多重層ビシクルのようなリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成することができる。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩はまた、化合物分子がカップリングされている個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用により送達され得る。化合物はまた、標的を設定可能な薬剤担体として可溶性ポリマーとカップリングされ得る。かかるポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール（polyhydroxyethylaspartamidephenol）、またはパルミトイル残基（palitoyl residue）で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが含まれる。さらに、化合物は、薬物の放出制御を達成するのに有用な生物分解性ポリマーの一クラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン（polepsilon caprolactone）、ポリヒドロキシブタン酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーにカップリングされ得る。
【００６８】
経皮投与に適用される医薬製剤は、レシピエントの表皮と長期間密接に接触し続けることを目的としている別々のパッチとして存在しうる。例えば、活性成分は、一般に、Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986)に記載されるように、イオントフォレーシスによりパッチから送達され得る。
【００６９】
局所投与に適用される医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液、ローション剤、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、または油として製剤化され得る。
【００７０】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療に関して、製剤は、好ましくは、局所軟膏剤またはクリーム剤として適用される。軟膏剤中に製剤化されると、活性成分は、パラフィンまたは水混和性軟膏基剤のいずれかと用いられ得る。あるいは、活性成分は、水中油クリーム基剤または油中水基剤と一緒にクリーム剤中に製剤化され得る。
【００７１】
眼への局所投与に適用される医薬製剤には、活性成分が適当な担体、特に水性溶媒に溶解され、または懸濁されている点眼薬が含まれる。
【００７２】
口への局所投与に適用される医薬製剤には、トローチ剤、錠剤（pastilles）、口腔洗浄液が含まれる。
【００７３】
直腸投与に適用される医薬製剤は、座薬として、または浣腸として提示され得る。
【００７４】
担体が固形である経鼻投与に適用される医薬製剤には、嗅ぎ薬の形態により、すなわち、鼻近くに保持される粉末の容器から鼻経路を介する急速な吸入により、投与される粗末が含まれる。鼻腔用スプレーまたは点鼻薬としての投与のための、担体が液体である適当な製剤には、活性成分の水性もしくは油性溶液が含まれる。
【００７５】
吸入による投与に適用される医薬製剤には、微粒子ダストもしくはミストが含まれ、これらは、様々なタイプの定量加圧型エアロゾル、ネブライザー、または吸入器によりもたらされ得る。
【００７６】
膣投与に適用される医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡、またはスプレー製剤として存在し得る。.
【００７７】
非経口投与に適用される医薬製剤には、水性および非水性滅菌注射溶液（抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および対象のレシピエントの血液と等張にする溶質が含まれ得る）；ならびに水性および非水性滅菌懸濁液（懸濁剤および増粘剤が含まれ得る）が含まれる。製剤は、単位用量または複数回投与量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで提示されてもよく、滅菌液体担体、例えば、注射水の使用直前での添加のみを必要とする凍結乾燥条件で保存されてもよい。即時注射溶液および懸濁液はまた、滅菌された散剤、顆粒剤、および錠剤から調製され得る。
【００７８】
特に上記の成分に加えて、製剤には、当該製剤のタイプを考慮した当該技術分野で慣用的なその他の薬剤が含まれてもよく、例えば、経口投与に適当な製剤には、香味料が含まれてもよいことが理解されるべきである。
【００７９】
本開示は、その範囲を限定することが意図されていない特定の具体例に関して記載されている。対照的に、本開示は、特許請求の範囲の範囲内に含まれ得るような全ての代替物、改良品、および均等物に及ぶ。それゆえ、具体的な態様を含む下記の実施例は、本開示の一実施例を示し、実施例は、特定の具体例の例示のためであり、最も有用で、容易に理解されやすいその方法および概念的見地の記載と考えられるものを提供するために示されるものと理解される。
【００８０】
本願の化合物は、合成有機化学分野で公知の合成方法と共に、下記の方法、または当業者により認識されるそれらの変形を用いて合成することができる。。好ましい方法には、下記のものが含まれるが、これらだけに限定されない。本明細書で引用される全ての文献は、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる。
【００８１】
化合物は、この項目に記載される反応および技術を用いて調製され得る。反応は、用いられる試薬および物質に適当な溶媒中で行われ、達成される変換に適している。また、下記の合成方法の説明において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワークアップ方法の選択を含む全ての推奨される反応条件は、その反応の標準的な条件であるように選択され、当業者によって容易に認識されるべきであるものと理解されるべきである。分子の様々な部分に存在する官能基が推奨される試薬および反応に適合しなくてはならないことは、有機合成の当業者により理解される。反応条件に適合する置換基に対するかかる制限は、当業者にとって明らかであり、そして代わりの方法が用いられなければならない。
【００８２】
本開示の化合物を合成するのに有用な出発物質は、当業者に知られており、容易に製造することができるか、あるいは市販品として入手可能である。
【００８３】
以下に示されている下記の方法は、例示のために供されるものであって、特許請求の範囲の範囲を限定することが意図されるものではない。従来の保護基を用いて官能基が保護される化合物を調製し、次いで保護基を除去することで、本開示の化合物を提供することが必要であり得ることが認識されている。本開示による保護基の使用に関する詳細は、当業者によって知られている。
【００８４】
本願で用いられる略語は、特に、以下の例示のスキームおよび実施例を含み、当業者に周知である。用いられる略語のいくつかは、以下のとおりである：
【００８５】
本明細書および実施例で用いられる化学的略語は、以下のとおりに定義される：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドについて「ＮａＨＭＤＳ」； Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドについて「ＤＭＦ」；メタノールについて「ＭｅＯＨ」；Ｎ−ブロモコハク酸イミドについて「ＮＢＳ」；アリールについて「Ａｒ」；トリフルオロ酢酸について「ＴＦＡ」；水素化アルミニウムリチウムについて「ＬＡＨ」；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルについて「ＢＯＣ」、ジメチルスルホキシドについて「ＤＭＳＯ」；時間について「ｈ」または「ｈｒ」または「ｈｒｓ」；室温または保持時間について「ｒｔ」（文脈により示される）；分について「ｍｉｎ」；酢酸エチルについて「ＥｔＯＡｃ」；テトラヒドロフランについて「ＴＨＦ」；エチレンジアミンテトラ酢酸について「ＥＤＴＡ」；ジエチルエーテルについて「Ｅｔ2Ｏ」；４−ジメチルアミノピリジンについて「ＤＭＡＰ」；１，２−ジクロロエタンについて「ＤＣＥ」；アセトニトリルについて「ＡＣＮ」；１，２−ジメトキシエタンについて「ＤＭＥ」；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物について「ＨＯＢｔ」；ジイソプロピルエチルアミンについて「ＤＩＥＡ」、ＣＦ3（ＣＦ2）3ＳＯ2−について「Ｎｆ」；オルトギ酸トリメチルについて「ＴＭＯＦ」；メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルについてＭＴＢＥ；エタノールについて「ＥｔＯＨ」；ジクロロメタンについて「ＤＣＭ」；ならびにｐ−トルエンスルホン酸について「ＴｓＯＨ」。
【００８６】
本開示の化合物の生成に有用な方法の例は、スキーム１〜１３に例示されている。スキーム１〜３は、表題化合物の調製に用いられる置換アニリンフラグメントの合成のための異なる経路を概略している。スキーム１に示されるように、様々な置換ヘテロ環化合物１（１Ｈ−イミダゾール、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール、４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール、４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールが含まれるが、これらだけに限定されない）が塩基性条件下で置換クロロまたはフルオロニトロアレン化合物２（２−クロロ−４−ニトロアニソールが含まれるが、これだけに限定されない）に付加されて、ヘテロアリール置換ニトロアレン化合物３を供することができる。酸性媒体中の鉄を含む試薬、あるいはパラジウム炭素または当業者に公知のその他の触媒のような触媒を用いる触媒水素化反応を用いる化合物３の還元により、置換アニリン化合物４が得られる。スキーム１は、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン化合物４の製造を図示するが、この方法は、その他の４−ヘテロアリールアニリン化合物（種々置換された４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンおよび４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンが含まれるが、これらに限定されない）の合成に広く適用可能であることが当業者に認められるべきである。さらに、置換ニトロピリジン化合物は、式２のニトロアレンの代わりに用いられて、最終的にアミノ置換ピリジン化合物を供することができる。
スキーム１
【化２５】
0005638007.tif 000026
【００８７】
置換アニリン化合物を調製するためのさらなる手順は、アリールハライド化合物またはヘテロアリールハライド化合物のボロン酸へのパラジウム触媒カップリング（鈴木カップリング反応）による。スキーム２に示されるように、ビアリールアニリン化合物１０および１１、ならびにそれらのニトロ前駆体化合物８および９は、アリールまたはヘテロアリールボロン酸エステル化合物５および７それぞれの置換アリールハライド化合物６（１−ブロモ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼンが含まれる）へのカップリングにより調製することができる。あるいは、カップリングパートナーは、スキーム３に示されるように逆にすることができ、アリールハライド化合物１２またはヘテロアリールハライド化合物１４のニトロアレン化合物１３のボロン酸エステル化合物へのカップリングが置換ニトロアレン化合物８および９をそれぞれ調製する。
スキーム２
【化２６】
0005638007.tif 000027
スキーム３
【化２７】
0005638007.tif 000028
【００８８】
これらの一般的な反応スキームは、様々な官能基に極めて許容性がある一般的な反応工程の例示を目的とするものであり、これらの工程は、スキーム２および３に示される具体的な構造によって限定されるものではない。当業者はまた、アリール化合物またはヘテロアリールハライド化合物およびアリール化合物またはヘテロアリールスタンナン化合物のスティルカップリングもまた、必要なアニリン化合物またはそれらのニトロ前駆体化合物を調製するための優れた工程であることを認識している。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物の合成に必要な官能性カルボン酸は、当業者にとって標準的な文献に記載の方法を用いて得ることができる。ある場合において、容易に利用可能なフェニル酢酸化合物１４は、塩基性条件下においてクロロヨードアルカン化合物でモノアルキル化されて、官能性酸化合物１５を供することができる（スキーム４）。アルケン置換カルボン酸化合物１６は、臭化アリル化合物のようなハロゲン化アリル化合物とのアルキル化後、フェニル酢酸化合物１４から調製することができる。同様に、官能性ヘテロアリール酢酸化合物およびアルカン酸化合物は、ヘテロアリール酢酸化合物またはアルカン酸化合物を１−ヨード−４−クロロブタン、１−ヨード−３−クロロプロパン、または臭化アリルでアルキル化することにより得ることができる。
スキーム４
【化２８】
0005638007.tif 000029
【００９０】
置換アニリンおよび官能性カルボン酸化合物は、当業者に知られている多くの方法でカップリングされ、さらに式（Ｉ）の二環式化合物に変換され得る。スキーム５は、アニリン化合物４を１，１’−チオカルボニルジピリジン−２（１Ｈ）−オンで処理して、イソチオシアネート化合物１７を生成する１つのかかる方法の概略を示す。このイソチオシアネート化合物をメタノールアンモニアで還元して、対応するチオ尿素化合物１８を得る。チオ尿素化合物１８をヨウ化メチルでアルキル化して、メチルイソチオ尿素化合物１９を供する。中間体１９は、標準的な方法を用いて、酸化合物１５のような官能性カルボン酸化合物にカップリングされて、アシルチオ尿素化合物２０を生成する。中間体２０のヒドラジンでの処理は、式２１のトリアゾール化合物を供する。トリアゾール化合物２１は、アセトンのような溶媒中のジイソプロピルエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムを用いて、あるいは炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムのような無機塩基、およびＤＭＦ中のヨウ化カリウムを用いて、塩基触媒した分子内アルキル化を経て、式Ｉａの二環式トリアゾール化合物を生成する。式１０および１１の化合物に限定されるものではないが、その他のアニリン化合物は、スキーム５で概略を示す同一の反応工程の改変を用いて、式（Ｉ）のさらなる類似体を調製するために用いることができることに留意すべきである。
スキーム５
【化２９】
0005638007.tif 000030
【００９１】
式（Ｉ）のトリアゾールを含有する二環式化合物の生成に対する２番目のアプローチは、スキーム６に示されている。式１６のカルボン酸を有するアルケン化合物のチオ尿素化合物１９との標準的なカップリングは、アリルを有するアシルチオ尿素化合物２２を供する。置換アルケニルヒドラジン化合物（アリルヒドラジン化合物が含まれる）は、アシルチオ尿素化合物２２と反応して、Ｎ−アリルトリアゾール化合物２３を生成する。ホベイダ−グラブス第２世代触媒、またはかかる変換に有用なその他の関連する触媒を用いる閉環メタセシスは、式Ｉｂの不飽和二環式トリアゾール化合物を生成する。
スキーム６
【化３０】
0005638007.tif 000031
【００９２】
次いで、得られた化合物Ｉｂ中の二重結合は、所望であれば、さらに、当業者に公知の方法により官能基化することができる。一例として、対応する飽和類似体Ｉｃは、活性化パラジウム（０）炭素のような周知な方法を水素ガス雰囲気下で用いてアルケンＩｂを還元することによって生成することができる（スキーム６）。あるいは、化合物Ｉｂをボランまたは９−ＢＢＮのような他の試薬と反応させ、続いて過酸化水素で酸化させて、アルコール化合物ＩｄおよびＩｅを生成する（スキーム７）。あるいは、アルケン化合物Ｉｂを触媒ＯｓＯ4と標準的な条件下で反応させて、式Ｉｆのジオール化合物を生成する。式Ｉｄ−ｆのヒドロキシル基は、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）のような十分に確立されている方法および試薬を用いて、それらの対応するフッ素類似体に変換され得ることが当業者により認識されるべきである。また、式Ｉｄおよび／またはＩｅのヒドロキシル基が酸化されて、対応するケトン誘導体を生成することができ、次いで標準的な還元アルキル化方法に付されて、式（Ｉ）の類似体を有するアミン化合物を生成する。
スキーム７
【化３１】
0005638007.tif 000032
【００９３】
式１９のチオ尿素化合物は、環状α−ハロケトン化合物２４とのハンチュ反応における構成成分として利用されて、一の合成工程で、式Ｉｇの二環式チアゾール化合物を供することができる（スキーム８）。この手順は、６および７員二環式化合物の両方を調製するのに有用であり、環上のさらなる官能性を許容する。前駆体α−ハロケトン化合物２４は、当業者に知られている多くの方法によって容易に調製することができる。
スキーム８
【化３２】
0005638007.tif 000033
【００９４】
ケトン化合物２５のアリールハライド化合物でのパラジウム触媒α−アリール化は、α−アリールケトン化合物２６の調製に有用であり、利便的な方法である（Fox, J. M. et al., Journal of the American Chemical Society 2000, 122, 1360-1370）（スキーム９）。Ｎ−ブロモコハク酸イミドおよび過酸化ベンゾイルを用いるか、またはハロゲン化溶媒中の臭素を用いるα−アリールケトン化合物２６の臭素化は、必要なα−ハロケトン化合物２４を生成する。さらなる置換基が連続的なアルキル化により中間体２６に取り込まれ得る。この場合、２番目のアルキル化により取り込まれる置換基の位置は、当業者に知られている原理を用いて調節することができる。それゆえ、熱力学支配下における構造２６のアニオンのアルキル化は、更に置換された位置を有する構造２７に２番目の置換基「Ｚ」を導入し、上記の条件を用いてハロゲン化して、中間体２８を生成することができる。置換されたケトン化合物２８の式（Ｉ）の化合物への変換は、ケトン化合物２４の代わりにアルファ−ハロケトン化合物２８を用いて、スキーム８における類似体の調製に直接的に類似する方法で達成することができる。α−アリールケトン化合物２４および２８は、精製および保存中に分解されやすいが；粗反応生成物は、ハンチュ反応時の即時使用に適していることに留意すべきである。
スキーム９
【化３３】
0005638007.tif 000034
【００９５】
式（Ｉ）のさらなる化合物は、スキーム１０で示される一般的な工程を用いて調製することができる。チオ尿素化合物１８をブロモジケトン化合物２４ａと縮合して、チアゾールケトン化合物２９を生成する。アリールまたはアルキルマグネシウムハライド化合物を用いるグリニャール付加は、第三級アルコール化合物Ｉｈを供する。アジ化ナトリウム／トリフルオロ酢酸を用いるアジ化は、アジド化合物を生成し、水素化アルミニウムリチウムを用いて式Ｉｉの対応するアミン化合物に還元することができる。このアミン化合物は、さらに、アシル化、還元アルキル化、または当業者に公知のその他の技術を用いて官能基化され得る。
スキーム１０
【化３４】
0005638007.tif 000035
【００９６】
本開示の別の具体例において、二環式トリアゾール骨格を有する第三級アルコールおよびアミン誘導体は、スキーム１１で概略を示す方法を用いて調製することができる。メチルチオ尿素化合物１９を、適当に保護されたアルファ−ケト酸、例えばジチアン化合物３０とカップリングさせて、Ｎ−アシルチオ尿素化合物３１を供した。トリアゾール生成および分子内アルキル化は、式３２のジチアンで保護されたトリアゾール化合物を生成する。ジチアン切断は、対応するケトトリアゾール化合物３３を暴露する。アリールまたはアルキルマグネシウムによるグリニャール付加は、第三級アルコール化合物Ｉｊを供する。化合物Ｉｊからの対応する第三級アミン化合物の調製は、スキーム１０で上記に概略を示した方法と類似する方法で進められるべきである。
スキーム１１
【化３５】
0005638007.tif 000036
【００９７】
式Ｉｋの二環式ピラゾール化合物は、スキーム１２で示されるように調製することができる。式３４のアリールケト酸のケタール化（Ketalization）および鹸化（saponification）は、ジオキソランで保護された中間体３５を供する。酸塩化物への変換および２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン酸のアニオンとの反応は、式３６の中間体を生成する。得られた化合物３７は、アニリンと反応して、対応するベータ−ケトアミド化合物を供し、ヒドラジンを用いる処理によりピラゾロン化合物３７を生成することができる。次いで、三塩化ホウ素による閉環は、二環式化合物３８を生成する。アニリン化合物４は、コア化合物３８の適当に活性化された誘導体、例えば、トリフレート、ノナフレート、またはハライドと、金属媒介条件下でカップリングされて、式３９の化合物を生成することができる。生成物３９のオレフィン部分が水素化されて、式Ｉｉの類似体を生成し得るか、または当業者に公知の方法によりさらに官能基化され得る。
スキーム１２
【化３６】
0005638007.tif 000037
【００９８】
本開示のさらなる具体例において、式Ｉｌに示す逆向きのトリアゾール化合物は、スキーム１３で示される方法により調製することができる。置換アリールケト酸化合物３４は、ｔ−ブチルカルバジドと反応してＢＯＣで保護されたヒドラゾン化合物４０を生成する。水素および触媒パラジウムを用いる分子内還元アルキル化は、酸性脱保護後に、対応する１−アミノ−ピペリジン化合物４２を供することができる。続いて、メチルチオ尿素化合物１９と反応させて、式Ｉｌに示す逆向きのトリアゾール化合物を生成する。
スキーム１３
【化３７】
0005638007.tif 000038
「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーについて本明細書で用いられる略語である。「ＬＣ−ＭＳ」は、質量分析検出器を用いるＨＰＬＣについての定義に従って行われる高速液体クロマトグラフィーを意味する。ＨＰＬＣ溶媒条件：「標準的な条件」下で行われると記載されている場合、サンプルは、メタノール（１ｍｇ／ｍＬ）中に溶解され、１．０ｍＬ／分の溶媒流速のグラジエントプログラムを用いて流される。逆相分取ＨＰＬＣ：「標準的な条件」下で行われると記載されている場合、サンプル（約２０ｍｇ）は、メタノール（１０ｍｇ／ｍＬ）中に溶解され、３０ｍｍＸ１００ｍｍのウォーターズ−アトランティスＳ５カラムで、緩衝液Ａ中の０％から１００％の緩衝液Ｂの４０ｍＬ／分での１０分間のグラジエント溶離（緩衝液Ａ＝１０％のＭｅＯＨ／９０％の水／０．１％のＴＦＡおよび緩衝液Ｂ＝９０％のＭｅＯＨ／１０％の水／０．１％のＴＦＡ）で精製した。
【００９９】
プロトンＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ４００または５００分光計で得た。データを固定溶媒（lock solvent）と比較した。
【０１００】
提供する実施例は、本開示のさらなる理解を助けることが意図されるものである。用いられる特定の物質、種類および条件は、本発明の具体的な態様をさらに例示することが意図されるものであって、その合理的な範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１０１】
中間体の合成
製造Ａ
Ｎ’−４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル ヨウ化水素酸塩
【化３８】
0005638007.tif 000039
工程Ａ（１）：無水ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール（５．０ｇ，４８．８ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（９．１５ｇ，４８．８ｍｍｏｌ）、および水酸化カリウム片（２．７４ｇ，４８．８ｍｍｏｌ）の混合液を、８０℃で２０時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、激しく撹拌しながら８００ｍＬの水に注ぎ入れた。得られた黄色−オレンジ色の沈殿物を、粗い焼結ガラス漏斗を用いる吸引濾過により収集した。粗湿潤固形物を１Ｌのエルレンマイヤーフラスコに移し入れた。無水エタノール（２５０ｍＬ）をフラスコに加え、得られた懸濁液を、全ての固形物が溶解するまで加熱した。清澄な溶液を室温に冷まし、所望の生成物をゆっくり結晶化させた。２時間後、結晶性固形物を吸引濾過により収集し、１００ｍＬの新鮮なエタノールですすいだ。該固形物を高真空下で乾燥させて、４−クロロ−１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾールをオフホワイト色の結晶性固形物として得た（５．２ｇ，４２％の収率）。LC-MS (M+H)+ = 254.0.  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.94 - 8.01 (m, 2 H)  7.76 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 4.02 (s, 3 H).
【０１０２】
工程Ａ（２）：鉄粉−３２５メッシュ（４．６ｇ，８２ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（５．２ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）、無水エタノール（１００ｍＬ）、および氷酢酸（５０ｍＬ）の混合液を入れた５００ｍＬの丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流冷却器をフラスコに接続し、不均一混合物を、３０分間激しく撹拌しながら１００℃で加熱した。反応混合液を室温に冷まし、３Ｍ  ＮａＯＨの冷却した撹拌溶液（２９１ｍＬ）に加えた。得られた混合物を分液漏斗に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２５０ｍＬ）。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し，減圧下で濃縮して、４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシアニリンを固形物として得た（４．５７ｇ，９７％の収率）。LC-MS (M+H)+ 224.0.  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.47 (d, J=1.22 Hz, 1 H)  7.00 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 6.32 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.29 (dd, J=8.24, 2.44 Hz, 1 H) 3.88 (br.  s., 2 H) 3.78 (s, 3 H).
【０１０３】
工程Ａ（３）：ジクロロメタン（１２５ｍＬ）を、４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシアニリン（４．５５ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジピリジン−２（１Ｈ）−オン（４．７２ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。粗反応混合液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、４−クロロ−１−（４−イソチオシアネート−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールを白色の固形物として得た（４．２８ｇ，７９％の収率）。LC-MS (M+H)+ 266.0.  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.60 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=2.14 Hz, 1 H)  3.88 (s, 3 H)．
【０１０４】
工程Ａ（４）：メタノールアンモニア（１．０Ｍ，１００ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を、氷水浴中で４−クロロ−１−（４−イソチオシアネート−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（４．２７ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。添加完了後、得られたスラリーを１０分間撹拌し、次いで室温に加温した。２４時間後、反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。該固形物をエタノール（２００ｍＬ）で懸濁し、２時間撹拌した。固形物を吸引濾過により収集し、高真空下で２４時間乾燥させて、１−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）チオ尿素を白色の固形物として得た（３．８５ｇ，８３％の収率）。LC-MS （M+H）+ 283.0.
【０１０５】
工程Ａ（５）：ヨードメタン（０．８９０ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１００ｍＬ）中の１−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）チオ尿素（３．８５ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）溶液に加えた。得られた混合物を７０℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、反応物を減圧下で濃縮した。残った揮発物を減圧下で除去して、４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩を白色の固形物として得た（６．３２ｇ，１０９％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 297.1.  1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.86 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.39, 2.29 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 2.76 (s, 3 H).
【０１０６】
製造Ｂ
Ｎ’−２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル ヨウ化水素酸塩
【化３９】
0005638007.tif 000040
工程Ｂ（１）：無水ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．２０ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）、１，５−ジフルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（５．００ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３．６５ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２４時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、５００ｍＬの水／１０ｍＬの食塩水溶液に注ぎ入れた。該混合溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２５０ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗反応混合液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを得た（１．２４ｇ，１８％の収率）。LC-MS (M+H)+ = 253.2.  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.95 (s, 1 H) 8.00 (d, J=11.60 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 4.09 (s, 3 H) 2.50 (s, 3 H).
【０１０７】
工程Ｂ（２）：１０％のパラジウム炭素（０．５２３ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、メタノール（１００ｍＬ）中に溶解させた１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．２４ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）の冷却した（氷−水浴）溶液に加えた。該フラスコは、水素ガスの排気と流入を繰り返した（二重バルーン）。得られた混合物を室温に加温し、水素雰囲気下で１８時間撹拌し続けた。続いて、該管を窒素ガスでパージした。粗反応混合液を短い珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））プラグに通して濾過した。反応管およびプラグを新鮮なメタノールですすいだ。濾液を合わせて、減圧下で濃縮した。残渣を高真空下で終夜乾燥させて、２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを灰色の固形物として得た（１．０５ｇ，９６％の収率）。LC-MS (M+H)+ 223.1.  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.46 (s, 1 H) 7.39 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 6.44 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 3.89 (br.  s., 2 H) 3.83 (s, 3 H) 2.47 (s, 3 H).
【０１０８】
工程Ｂ（３）：ジクロロメタン（１２５ｍＬ）を、２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（１．０７ｇ，４．８２ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．１２ｇ，４．８２ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム，３６分の直線グラジエント，流速２５ｍＬ／分）を用いて精製して、１−（５−フルオロ−４−イソチオシアネート−２−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを黄色の固形物として得た（９５０ｍｇ，７５％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 265.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.74 (s, 1 H) 7.75 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=6.41 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 2.48 (s, 3 H).
【０１０９】
工程Ｂ（４）：メタノールアンモニア（１．０Ｍ，２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、氷−水浴中で１−（５−フルオロ−４−イソチオシアネート−２−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（８７０ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。添加完了後、得られたスラリーを１０分間撹拌し、次いで室温に加温した。２４時間後、反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた固形物を高真空下で乾燥させて、１−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）チオ尿素を得た（９３０ｍｇ，１００％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 282.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.84 (s, 1 H) 7.88 (d, J=6.41 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=10.99 Hz, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H).
【０１１０】
工程Ｂ（５）：ヨードメタン（０．１８４ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（１００ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）チオ尿素（６６４ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）溶液に加えた。得られた混合物を７０℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、反応液を減圧下で濃縮した。残った揮発物を高真空下で除去して、２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩を白色の固形物として得た（１．０５ｇ，１０５％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 296.2. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.70 (s, 1 H) 6.57 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 6.12 (d, J=6.41 Hz, 1 H) 2.74 (s, 3 H) 1.50 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H).
【０１１１】
製造Ｃ
Ｎ’−３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル ヨウ化水素酸塩
【化４０】
0005638007.tif 000041
工程Ｃ（１）：ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１５．０ｇ，１８１ｍｍｏｌ）、１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（２８．７ｇ，１８１ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（１５．２ｇ，１８１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４８時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、水（８００ｍＬ）中に注ぎ入れた。混合水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２００ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、水（５００ｍＬ）および食塩水溶液（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗反応混合液を、シリカゲルクロマトグラフィー（３０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン，直線グラジエント）を用いて精製して、２種類の位置異性体生成物を得た。低い極性の位置異性体の純粋なフラクションを合わせ、濃縮して、１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールをオフホワイト色の固形物として得た（７．２ｇ，３０．８ｍｍｏｌ，１７％の収率）。高い極性の位置異性体の純粋なフラクションを合わせ、濃縮して、１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールをオフホワイト色の固形物として得た（６．２３ｇ，２８．０ｍｍｏｌ，１５％の収率）。
【０１１２】
１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールに関するデータ：LC-MS (M+H)+ = 223.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.18 - 8.24 (m, 2 H) 8.04 (s, 1 H) 7.69 - 7.78 (m, 1 H) 2.47-2.53 (m, 3 H).
【０１１３】
１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールに関するデータ： LC-MS (M+H)+ = 223.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.73 (d, J=2.7 Hz,1 H), 8.15 - 8.26 (m, 3 H), 2.53 (s, 3 H).
【０１１４】
工程Ｃ（２）：１０％のパラジウム炭素（１．５ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、メタノール（２００ｍＬ）中に溶解させた１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３．７ｇ，１７ｍｍｏｌ）の冷却（氷−水浴）溶液に加えた。該フラスコは、水素ガスの排気と流入を繰り返した（二重バルーン）。混合物を室温に加温し、水素雰囲気下で１８時間撹拌し続けた。続いて、該管を窒素ガスでパージした。粗反応混合液を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））の短いプラグに通して濾過した。反応管およびＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を新鮮なメタノールですすいだ。濾液を合わせて、減圧下で濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させて、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを黒色／灰色の固形物として得た（３．１４ｇ，９１％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 193.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルムd) δppm 7.91 (s, 1 H) 7.14 (t, J=8.55 Hz, 1 H) 6.43 - 6.53 (m, 2 H) 4.04 (br. s., 2 H) 2.36 (s, 3 H).
【０１１５】
工程Ｃ（３）：ジクロロメタン（１２５ｍＬ）を、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（３．１４ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．７９ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム，直線グラジエント）を用いて精製して、１−（２−フルオロ−４−イソチオシアネートフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを白色の固形物として得た（３．１８ｇ，１３．６ｍｍｏｌ，８３％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 235.0. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm  7.99 (s, 1 H) 7.47 (t, J=8.24 Hz, 1 H) 7.13 - 7.22 (m, 2 H) 2.43 (d, J=1.83 Hz, 3 H).
【０１１６】
工程Ｃ（４）：メタノールアンモニア（１．０Ｍ，１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、氷−水浴中で１−（２−フルオロ−４−イソチオシアネートフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３．１８ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。添加完了後、得られたスラリーを１０分間撹拌し、次いで室温に加温した。２４時間後、反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた固形物を高真空下で乾燥させて、１−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）チオ尿素をオフホワイト色の固形物として得た（３．２１ｇ，９４％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 252.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.06 (s, 1 H), 7.93 (dd, J=12.8, 2.1 Hz, 1 H), 7.54 (t, J=8.7 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1 H), 2.32 (s, 3 H).
【０１１７】
工程Ｃ（５）［７９６４３−０５１］：ヨードメタン（０．８３５ｍＬ，１３．４ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（１００ｍＬ）中の１−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）チオ尿素（３．２１ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を７０℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、反応物を減圧下で濃縮した。残った揮発物を高真空下で除去して、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩を白色の固形物として得た（４．８２ｇ，９６％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 266.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 8.12 (s, 1H), 7.77 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=11.0, 2.1Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1H), 2.72 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H).
【０１１８】
製造Ｄ
Ｎ’−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル ヨウ化水素酸塩
【化４１】
0005638007.tif 000042
工程Ｄ（１）：ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１８．０ｇ，５３．５ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１０．０ｇ，５３．５ｍｍｏｌ）、および水酸化カリウム（４．５ｇ，８０．３ｍｍｏｌ）の混合液を１１０℃で２４時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、１０００ｍＬの水に注ぎ入れた。混合水溶液をジクロロメタンで抽出した（３ｘ２５０ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗反応混合液を、シリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカカートリッジ，０〜２％のＭｅＯＨ／クロロホルム，７２分の直線グラジエント，流速２５ｍＬ／分）を用いて精製して、１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールを黄色／オレンジ色の固形物として得た（２．５６ｇ，２０％の収率）。 LC-MS (M+H)+ = 234.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.97 - 8.00 (m, 1H) 7.93 - 7.97 (m, 2 H) 7.45 (d, J=8.85 Hz, 1H) 7.02 (s, 1H) 4.02 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H)．
【０１１９】
工程Ｄ（２）：１０％のパラジウム炭素（２５０ｍｇ）を、窒素雰囲気下で、メタノール（１５０ｍＬ）中に溶解させた１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２．５６ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）の冷却（氷−水浴）溶液に加えた。該フラスコは、水素ガスの排気と流入を繰り返した（二重バルーン）。得られた混合物を室温に加温し、水素雰囲気下で１８時間撹拌し続けた。窒素ガスでパージした。粗反応混合液を短い珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））プラグに通して濾過した。反応管およびプラグをメタノールですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を高真空下で終夜乾燥させて、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリンを黒色／灰色の油性固形物として得た（２．２５ｇ，１００％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 204.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.69 (s, 1H ) 7.01 (d, J=8.55 Hz, 1H) 6.82 (s, 1H) 6.33 (d, J=2.14 Hz, 1H) 6.30 (d, J=8.55 Hz, 1H) 3.78 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H).
【０１２０】
工程Ｄ（３）：ジクロロメタン（１２５ｍＬ）を、３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（３．１４ｇ，１６．３４ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．７９ｇ，１６．３４ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜６６％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン，７２分の直線グラジエント，流速２５ｍＬ／分）を用いて精製して、１−（４−イソチオシアネート−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールを黄色の固形物として得た（０．７９８ｇ，８７％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 246.0. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm  7.73 (d, J=1.53 Hz, 1H) 7.23 (d, J=8.24 Hz, 1H) 6.86 - 6.94 (m, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H).
【０１２１】
工程Ｄ（４）：メタノールアンモニア（１．０Ｍ，１００ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を、氷−水浴中で１−（４−イソチオシアネート−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（５００ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。添加完了後、得られたスラリーを１０分間撹拌し、次いで室温に加温した。２４時間後、反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた固形物を高真空下で乾燥させて、１−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）チオ尿素を白色の固形物として得た（０．５２９ｇ，１００％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 263.3.
【０１２２】
工程Ｄ（５）：ヨードメタン（０．０６６ｍＬ，１．０７ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（５ｍＬ）中の１−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）チオ尿素（２８０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）溶液に加えた。得られた混合物を５０℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、反応物を減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％のＭｅＯＨ／クロロホルム，７２分の直線グラジエント，流速２５ｍＬ／分）を用いて精製して、１−（４−イソチオシアネート−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾー ヨウ化水素酸塩を白色の固形物として得た（１３５ｍｇ，４６％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 277.2.
【０１２３】
製造Ｅ
Ｎ’−４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル ヨウ化水素酸塩
【化４２】
0005638007.tif 000043
工程Ｅ（１）：３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．７６ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（５．０ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム片（１．４９６ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（２５ｍＬ）の混合物を、密封した反応管中で１００℃で２４時間加熱した。反応物を室温に冷まし、さらなる量の３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．３８ｇ，０．５当量）および水酸化カリウム（０．７５ｇ，０．５当量）を加えた。該反応管を再度密封し、１１０℃でさらに２４時間加熱した。得られた混合物を室温に冷まし、５００ｍＬの水に注ぎ入れた。混合水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％のＭｅＯＨ／クロロホルム，１４４分の直線グラジエント，流速２５ｍＬ／分）を用いて精製して、２−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノールを得た（０．９２４ｇ，３．８４ｍｍｏｌ，１４．４％の収率）。 LC-MS (M+H)+ = 241.0. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 11.97 (br. s., 1H) 9.24 (s, 1H) 7.90 - 7.95 (m, 1H) 7.89 (d, J=2.44 Hz, 1H) 7.84 (dd, J=8.85, 2.44 Hz, 1H).
【０１２４】
工程Ｅ（２）：ヨードメタン（０．８６０ｍＬ、１３．８２ｍｍｏｌ）を、２−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノール（１．３３ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．３８８ｇ，６．９１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（２５ｍＬ）の混合物に加えた。該混合物を室温で２４時間撹拌し続けた。反応混合液を水（２５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。抽出液を合わせて、水で洗浄し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１％のＭｅＯＨ／クロロホルム，７２分の直線グラジエント，流速２５ｍＬ／分）を用いて精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して、３−クロロ−１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを淡黄色の固形物として得た（０．９２４ｇ，３．６３ｍｍｏｌ，６５．６％の収率）。 LC-MS (M+H)+ = 255.0. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.35 (s, 1H) 7.36 (d, J=8.55 Hz, 1H) 6.29 - 6.34 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 2.46 (s, 3 H).
【０１２５】
工程Ｅ（３）：水（８ｍＬ）およびジオキサン（８ｍＬ）を、２０ｍＬのバイアル中の３−クロロ−１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．９００ｇ，３．５３ｍｍｏｌ）および硫化ナトリウム（１．３７９ｇ，１７．６７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。バイアルに蓋をし、７０〜８０℃で２４時間加熱した。混合液を室温に冷まし、水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１５０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−メトキシアニリンを褐色の固形物として得た（５７７ｍｇ，７３％）。 LC-MS (M+H)+ 225.1.
【０１２６】
工程Ｅ（４）：ジクロロメタン（２５ｍＬ）を、４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−メトキシアニリン（０．５７７ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（０．５９７ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。粗反応混合液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム，直線グラジエント）を用いて精製して、３−クロロ−１−（４−イソチオシアネート−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールをオフホワイト色の固形物として得た（５２９ｍｇ，１．９８３ｍｍｏｌ，７７％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 267.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.67 (s, 1H) 7.79 (d, J=8.55 Hz, 1H) 6.98 (dd, J=8.70, 1.98 Hz, 1H) 6.91 (d, J=1.83 Hz, 1H) 3.97 (s, 3 H).
【０１２７】
工程Ｅ（５）：メタノールアンモニア（１．０Ｍ，２５ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を、氷−水浴中で３−クロロ−１−（４−イソチオシアネート−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール ４−クロロ−１−（４−イソチオシアネート−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（５２５ｍｇ，１．９６８ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。添加完了後、得られたスラリーを１０分間撹拌し、次いで室温に加温した。２４時間後、反応混合液を減圧下で乾燥するまで濃縮して、１−（４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）チオ尿素を白色の固形物として得た（５６０ｍｇ，１００％の収率）。 LC-MS （M+H）+ 284.1.
【０１２８】
工程Ｅ（６）：ヨードメタン（０．１６４ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（２５ｍＬ）中の１−（４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）（５５０ｍｇ，１．９３８ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を７０℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、反応液を減圧下で濃縮した。残った揮発物を高真空下で除去して、Ｎ’−４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩を白色の固形物として得た（８６５ｍｇ，１００％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 298.1.
【０１２９】
製造Ｆ
Ｎ’−３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル ヨウ化水素酸塩
【化４３】
0005638007.tif 000044
工程Ｆ（１）：無水ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５．０ｇ，６０．２ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１１．３ｇ，６０．２ｍｍｏｌ）、およびＫＯＨ片（３．４ｇ，４８．１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で６時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、激しく撹拌しながら８００ｍＬの水に注ぎ入れた。混合水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２００ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２％のＭｅＯＨ／クロロホルム，直線グラジエント）を用いて精製して、１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを得た（３．７ｇ，２６％の収率）。 LC-MS (M+H)+ = 235.2.
【０１３０】
工程Ｆ（２）：１０％のパラジウム炭素（１．２ｇ）を、窒素雰囲気下で、メタノール（２５０ｍＬ）中に溶解させた１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３．７ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）の冷却（氷−水浴）溶液に加えた。該フラスコは、水素ガスの排気と流入を繰り返した（二重バルーン）。得られた混合物を室温に加温し、水素雰囲気下で１８時間撹拌し続けた。窒素ガスでパージした。粗反応混合液を短い珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））プラグに通して濾過した。反応管およびプラグをメタノールですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を高真空下で終夜乾燥させて、３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを赤色固形物として得た（２．４４ｇ，９４％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 205.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.35 (s, 1H) 7.36 (d, J=8.55 Hz, 1H) 6.29 - 6.34 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 2.46 (s, 3 H).
【０１３１】
工程Ｆ（３）：ジクロロメタン（１２５ｍＬ）を、３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（４．００ｇ，１９．５９ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジピリジン−２（１Ｈ）−オン（４．５５ｇ，１９．５９ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。粗反応混合液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム）直線グラジエントを用いて精製して、１−（４−イソチオシアネート−２−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを白色の固形物として得た（３．９１ｇ，１５．８８ｍｍｏｌ，８１％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 247.0. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.64 (s, 1H) 7.78 (d, J=8.55 Hz, 1H) 6.96 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1H) 6.90 (d, J=2.14 Hz, 1H) 3.94 (s, 3 H) 2.48 (s, 3 H).
【０１３２】
工程Ｆ（４）：メタノールアンモニア（１．０Ｍ，１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、冷−水浴中で１−（４−イソチオシアネート−２−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３．９１ｇ，１５．８８ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。添加完了後、得られたスラリーを１０分間撹拌し、室温に加温した。２４時間後、該反応混合液を減圧下で乾燥するまで濃縮して、１−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）チオ尿素を白色の固形物として得た（４．１８ｇ，１３．８１ｍｍｏｌ，８７％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 264.0.
【０１３３】
工程Ｆ（５）：ヨードメタン（１．０４ｍＬ、１６．６７ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（１００ｍＬ）中の１−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）チオ尿素（４．１８ｇ，１５．８７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を７０℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、該反応物を減圧下で濃縮した。残った揮発物を高真空下で除去して、３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩を白色の固形物として得た（６．５２ｇ，１６．０９ｍｍｏｌ，１０１％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 278.1.
【０１３４】
製造Ｇ
Ｎ’−３−シアノ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル ヨウ化水素酸塩 
【化４４】
0005638007.tif 000045
工程Ｇ（１）：無水アセトニトリル（２００ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（６．８３ｇ，８２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル（１５ｇ，８２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３４．１ｇ，２４６ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１６時間加熱した。暗褐色の反応混合物を室温に冷まし、水（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合液をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２００ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン，直線グラジエント）を用いて精製して、２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロベンゾニトリルを得た（１０．９ｇ，５８％の収率）。 LC-MS (M+H)+ = 230.1.  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 2.53 (s, 3 H) 8.10 (d, J=9.16 Hz, 1H) 8.56 (dd, J=9.16, 2.44 Hz, 1H) 8.68 (d, J=2.44 Hz, 1H) 8.93 (s, 1H).
【０１３５】
工程Ｇ（２）：１０％のパラジウム炭素（５．０６ｇ）を、窒素雰囲気下で、メタノール（１００ｍＬ）中に溶解させた２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロベンゾニトリル（１０．９ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）の冷却（氷−水浴）溶液に加えた。該フラスコは、水素ガスの排気と流入を繰り返した（二重バルーン）。得られた混合物を室温に加温し、水素雰囲気下で１６時間撹拌し続けた。窒素ガスでパージした。粗反応混合液を短い珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））プラグに通して濾過した。反応管およびプラグをメタノールですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を高真空下で終夜乾燥させて、５−アミノ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリルを褐色の固形物として得た（６．５９ｇ，７０％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 200.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δppm 2.29 - 2.37 (m, 3 H) 5.99 (s, 2 H) 6.94 (dd, J=8.85, 2.44 Hz, 1H) 7.00 (d, J=2.44 Hz, 1H) 7.37 (d, J=8.54 Hz, 1H) 8.69 - 8.81 (m, 1H).
【０１３６】
工程Ｇ（３）：ジクロロメタン（１００ｍＬ）を、５−アミノ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル（６．５９ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジピリジン−２（１Ｈ）−オン（７．６８ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。粗反応混合液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム）直線グラジエントを用いて精製して、５−イソチオシアネート−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリルを黄色の固形物として得た（５．１９ｇ，１５．８８ｍｍｏｌ，５６％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 242.0.
【０１３７】
工程Ｇ（４）：メタノールアンモニア（１．０Ｍ，１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、１−（４−イソチオシアネート−２−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５．１９ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。室温で２４時間撹拌した後、反応混合液を減圧下で乾燥するまで濃縮して、１−（３−シアノ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）チオ尿素をオフホワイト色の固形物として得た（５．５６ｇ，１００％の収率）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δppm 2.39 (s, 3 H) 7.74 (d, J=8.85 Hz, 1H) 7.91 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1H) 8.25 (d, J=2.14 Hz, 1H) 8.98 (s, 1H) 10.10 (s, 1H).
【０１３８】
工程Ｇ（５）：ヨードメタン（１．４８ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（２００ｍＬ）中の１−（３−シアノ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）チオ尿素（５．５６ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）溶液に加えた。得られた混合物を７０℃で３時間加熱した。 室温に冷ました後、反応物を減圧下で濃縮した。残った揮発物を高真空下で除去して、８．２５ｇ（９６％の収率）の表題化合物を得た。LC-MS (M+H)+ 273.1.
【０１３９】
製造Ｈ
Ｎ’−３−メトキシ−４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル ヨウ化水素酸塩
【化４５】
0005638007.tif 000046
工程Ｈ（１）：３−メチル−５−（トリブチルスタンニル）イソキサゾール（２．４ｇ，６．４ｍｍｏｌ，H. Yamanaka et al., Tetrahedron, 1991, 47, 5111）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４５ｍｇ，０．０６４３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２５ｍＬ）中の１−ブロモ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１．２６ｇ，５．５ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に加えた。得られた混合物を２４時間加熱還流した（１０５℃の油浴温度）。反応混合液を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−メチルイソキサゾールを得た（６００ｍｇ，４０％の収率）。
【０１４０】
工程Ｈ（２）：５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−メチルイソキサゾール（７５０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を、塩化スズ（ＩＩ）（３．０ｇ）、濃塩酸（３．０ｍＬ）、メタノール（３．８ｍＬ）、およびＴＨＦ（１５ｍＬ）の撹拌した混合液に少しずつ加えた（発熱が見られた）。得られた混合液を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、ＭＴＢＥで抽出した。水層を１０％のＮａＯＨ溶液でｐＨ１３に塩基性化した。該塩基性溶液をクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−メトキシ−４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）アニリンを得た（５５０ｍｇ，８４％の収率）。
【０１４１】
工程Ｈ（３）：ジクロロメタン（２０ｍＬ）を、３−メトキシ−４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）アニリン（５００ｍｇ，２．４４８ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジピリジン−２（１Ｈ）−オン（５６９ｍｇ，２．４４８ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。粗反応混合液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）直線グラジエントを用いて精製して、５−（４−イソチオシアネート−２−メトキシフェニル）−３−メチルイソキサゾールを得た（０．５１０ｇ，８４％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 247.2. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 7.86 (d, J=8.56 Hz, 1H) 7.06 (d, J=2.01Hz, 1H) 6.99 (dd, J=8.44, 1.89 Hz, 1H) 6.73 (s, 1H) 3.97 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H).
【０１４２】
工程Ｈ（４）：メタノールアンモニア（１．３ｍＬ、９．２８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４．６ｍＬ）中の５−（４−イソチオシアネート−２−メトキシフェニル）−３−メチルイソキサゾール（５０８ｍｇ，２．０６３ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。室温で２４時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮して、１−（３−メトキシ−４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）フェニル）チオ尿素を得た（５４０ｍｇ，２．０５１ｍｍｏｌ，９９％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 264.2. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 7.82 (d, J=8.56 Hz, 1H) 7.49 - 7.54 (m, 1H) 6.99 (dd, J=8.56, 2.01Hz, 1H) 6.67 (s, 1H) 3.96 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H).
【０１４３】
工程Ｈ（５）：ヨードメタン（１２８μＬ，２．０５ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（１５ｍＬ）中の１−（３−メトキシ−４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）フェニル）チオ尿素（５４０ｍｇ，２．０５１ｍｍｏｌ）溶液に加えた。得られた混合物を５０℃で２４時間加熱した。室温に冷ました後、反応液を減圧下で濃縮した。残った揮発物を高真空下で除去して、８３１ｍｇ（１００％の収率）の表題化合物を得た。 LC-MS (M+H)+ 278.3. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 7.99 (d, J=8.31Hz, 1H) 7.18 (d, J=2.01Hz, 1H) 7.06 (dd, J=8.31, 2.01Hz, 1H) 6.78 (s, 1H) 4.01 (s, 3 H) 2.74 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H).
【０１４４】
製造Ｉ
Ｎ’−３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル ヨウ化水素酸塩
【化４６】
0005638007.tif 000047
工程Ｉ（１）：ジクロロメタン（５０ｍＬ）を、３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）アニリン（１．２ｇ，５．８５ｍｍｏｌ，Ｎ．ＳｍｉｔｈらのＰＣＴ公開ＷＯ２００３／０７７９１８）および１，１’−チオカルボニルジピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．３６ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。粗反応混合液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）直線グラジエントを用いて精製して、５−（４−イソチオシアネート−２−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールを得た（１．２８ｇ，５．１８ｍｍｏｌ，８９％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 248.2.
【０１４５】
工程Ｉ（２）：メタノールアンモニア（３．３３ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の５−（４−イソチオシアネート−２−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（１．２８ｇ，５．１８ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。室温で２４時間撹拌した後、反応混合液を減圧下で乾燥するまで濃縮して、１−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）フェニル）チオ尿素を得た（１．３６８ｇ，５．１８ｍｍｏｌ，１００％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 265.2. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 7.94 (d, J=8.56 Hz, 1H) 7.77 (d, J=2.01Hz, 1H) 7.06 (dd, J=8.31, 2.01Hz, 1H) 3.95 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H).
【０１４６】
工程Ｉ（３）：ヨードメタン（０．１７０ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（２０ｍＬ）中の１−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）フェニル）チオ尿素（０．７２ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）溶液に加えた。得られた混合物を５０℃で２４時間加熱した。室温に冷ました後、反応液を減圧下で濃縮した。残った揮発物を高真空下で除去して、１．１１ｇ（１００％の収率）の表題化合物を得た。 LC-MS （M+H）+ 279.2.
【０１４７】
製造Ｊ
Ｎ’−４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニルカルバムイミドチオ酸メチル ヨウ化水素酸塩
【化４７】
0005638007.tif 000048
工程Ｊ（１）：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール（１．１８ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）、１，２，３−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（１．７ｇ，９．６０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８６ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、１６時間撹拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、４−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾールを得た（２．０ｇ，８０％の収率）。 LC-MS (M+H)+ = 260.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.03 - 8.10 (m, 2 H) 7.71 (q, J=1.83 Hz, 1H) 7.19 (q, J=1.93 Hz, 1H).
【０１４８】
工程Ｊ（２）：１０％のパラジウム炭素（０．５００ｇ）を、窒素雰囲気下で、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１．９ｇ，７．３２ｍｍｏｌ）溶液に加えた。該フラスコは、水素ガスの排気と流入を繰り返し（二重バルーン）。得られた混合物を室温に加温し、水素雰囲気下で１．５時間撹拌し続けた。窒素ガスでパージした。粗反応混合液を、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））の短いプラグに通して濾過した。反応管およびプラグをメタノールですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を高真空下で終夜乾燥させて、４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジフルオロアニリンおよび３，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリンの１：１混合液を得た（１．６７ｇ，〜９９％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 230.1および196.2.
【０１４９】
工程Ｊ（３）：ジクロロメタン（１５ｍＬ）を、４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジフルオロアニリン／３，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（１．０ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０１２ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）の１：１混合液を入れたフラスコに加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。該粗反応混合液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、４−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−４−イソチオシアネートフェニル）−１Ｈ−イミダゾールを得た（１９５ｍｇ，０．７１８ｍｍｏｌ，１７％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 272.0. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.57 (d, J=1.83 Hz, 1H) 7.07 (d, J=1.53 Hz, 1H) 6.94 - 7.04 (m, 2 H).
【０１５０】
工程Ｊ（４）：メタノールアンモニア（２．０Ｍ，５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−４−イソチオシアネートフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１９５ｍｇ，０．７１８ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。３時間後、反応混合液を減圧下で乾燥するまで濃縮して、１−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）チオ尿素を白色の固形物として得た（２０７ｍｇ，１００％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 289.2.
【０１５１】
工程Ｊ（５）：ヨードメタン（０．０４７ｍＬ、０．７５３ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（４ｍＬ）中の１−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）チオ尿素（２０７ｍｇ，０．７１７ｍｍｏｌ）溶液に加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間加熱した。室温に冷ました後、反応物を減圧下で濃縮した。残った揮発物を高真空下で除去して、４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニルカルバムイミドチオ酸メチル ヨウ化水素酸塩を得た（３０９ｍｇ，０．７１７ｍｍｏｌ，１００％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 303.1.
【０１５２】
製造Ｋ
Ｎ’−３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル ヨウ化水素酸塩
【化４８】
0005638007.tif 000049
工程Ｋ（１）：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの１：１混合液，７．０ｇ，８．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の１−ブロモ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（２０ｇ，８６．２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２３．３ｇ，１１２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２３．６ｇ，１２２ｍｍｏｌ）の脱気した混合液に加えた。該混合液を１５０℃で１８時間加熱した。粗反応混合液を室温に冷まし、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水、次いで食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを得た（１４ｇ，７０％の収率）。
【０１５３】
工程Ｋ（２）：１０％のパラジウム炭素（１．０ｇ）を、窒素雰囲気下で、メタノール（１００ｍＬ）中の４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１０．０ｇ，４２．９ｍｍｏｌ）溶液に加えた。該フラスコは、水素ガスの排気と流入を繰り返した（二重バルーン）。得られた混合物を室温で１６時間撹拌させた。反応管を窒素ガスでパージした。粗反応混合液を、短い珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））プラグに通して濾過した。反応管およびプラグをメタノールですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を高真空下で終夜乾燥させて、３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリンを得た（６．８ｇ，７８％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 204.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.84 (s, 1H) 7.66 (s, 1H) 7.19 (d, J=8.2 Hz, 1H) 6.28 (s, 1H), 6.18 (d, J=8.2 Hz, 1H) 5.31 (br s, 1H), 3.88 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H).
【０１５４】
工程Ｋ（３）：ジクロロメタン（２５ｍＬ）を、３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（１．５ｇ，７．３８ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．５７ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％のＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン）を用いて精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮した。得られた固形物をヘキサンから再結晶化させて、４−（４−イソチオシアネート−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを淡黄色の固形物として得た（１．４６ｇ，５．９５ｍｍｏｌ，８１％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 272.0. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.57 (d, J=1.83 Hz, 1H) 7.07 (d, J=1.53 Hz, 1H) 6.94 - 7.04 (m, 2 H).
【０１５５】
工程Ｋ（４）：メタノールアンモニア（２．０Ｍ，２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、４−（４−イソチオシアネート−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．４６ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。３時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。該固形物をジエチルエーテルでトリチュレートした。固形物を吸引濾過により収集し、高真空下で乾燥させて、１−（３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）チオ尿素を得た（１．３５ｇ，８６％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 263.1.
【０１５６】
工程Ｋ（５）：ヨードメタン（５９５ｍｇ，４．１９ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（１０ｍＬ）中の１−（３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）チオ尿素（１．００ｇ，３．８１ｍｍｏｌ）溶液に加えた。得られた混合物を７５℃で１６時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした。該固形物を吸引濾過により収集し、高真空下で乾燥させて、残った揮発物を高真空下で除去して、１．４８ｇ（９６％の収率）の表題化合物を得た。 LC-MS (M+H)+ 277.1.
【０１５７】
製造Ｌ
Ｎ’−３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル ヨウ化水素酸塩
【化４９】
0005638007.tif 000050
工程Ｌ（１）：高圧ボトルに、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの１：１混合液，１．５６ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．２５ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（５．０ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）、（ビス(ピナコラト)ジボロン（６．６ｇ，２５ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を入れた。混合物を、窒素を溶液で泡立たせることにより脱気した。該ボトルに蓋をし、８０℃で５時間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを褐色の固形物として得た（７．０ｇ，１００％の収率）。粗製物質をさらに精製することなく後の化学合成に用いた。
【０１５８】
工程Ｌ（２）：高圧ボトルに、２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６．１ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの１：１混合液，１．０ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−６−メチルピリダジン １−オキシド（２．０ｇ，１１ｍｍｏｌ，Ｂ．Ｂｕｅｔｔｅｌｍａｎｎらの米国特許公開２００４／０２５４１７９  Ａ１）、（５ｍＬの水中の）炭酸セシウム（８．０ｇ，２１ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）を入れた。該混合液を、窒素を溶液中で泡立たせることにより脱気した。ボトルに蓋をし、１１０℃で２時間加熱した。得られた混合物を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−６−メチルピリダジン １−オキシドを得た（１．４ｇ，４９％の収率）。
【０１５９】
工程Ｌ（３）：１０％のパラジウム炭素（１４０ｍｇ）、続いて５滴の濃ＨＣｌを、窒素雰囲気下で、メタノール（２０ｍＬ）中の４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−６−メチルピリダジン １−オキシド（１．４ｇ，５３．６ｍｍｏｌ）溶液に加えた。該フラスコを、３ｋｇの水素圧力で、水素ガスにて繰り返し排気および流入を行った（二重バルーン）。得られた混合物を室温で４時間撹拌させた。反応管を窒素ガスでパージした。粗反応混合液を短い珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））プラグに通して濾過した。反応管およびプラグをメタノールですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）アニリン塩酸塩を得た（８５０ｍｇ，４９％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 216.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.54(s, 1H) 8.39 (s, 1H) 7.68 (d, J=9.2 Hz, 1H) 6.44 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H), 2.74 (s, 3 H).
【０１６０】
工程Ｌ（４）：ジクロロメタン（２０ｍＬ）を、３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）アニリン塩酸塩（９００ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジピリジン−２（１Ｈ）−オン（９１３ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン）を用いて精製して、５−（４−イソチオシアネート−２−メトキシフェニル）−３−メチルピリダジンを得た（６５０ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ，７０．７％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 258.0. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 9.18 (d, J=2.44 Hz, 1H) 7.43 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.32 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.95 (dd, J=8.09, 1.98 Hz, 1H) 6.83 (d, J=2.14 Hz, 1H) 3.85 (s, 3 H) 2.75 (s, 3 H).
【０１６１】
工程Ｌ（５）：メタノールアンモニア（２．０Ｍ，２０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を、５−（４−イソチオシアネート−２−メトキシフェニル）−３−メチルピリダジン（６５０ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。４時間後、反応混合液を減圧下で濃縮して、１−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニル）チオ尿素を得た（６９０ｍｇ，１００％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 275.2.
【０１６２】
工程Ｌ（６）：ヨードメタン（０．１６５ｍＬ，２．６４ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（１５ｍＬ）中の１−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニル）チオ尿素（６９０ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）溶液に加えた。得られた混合物を５５℃で１６時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、１．０４ｇ（９９％の収率）の表題化合物を得た。 LC-MS (M+H)+ 289.2.
【０１６３】
製造Ｍ
Ｎ’−４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−５−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル ヨウ化水素酸塩
【化５０】
0005638007.tif 000051
工程Ｍ（１）：クロロギ酸エチル（１６．６ｇ，１５３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中の２，３−ジフルオロフェノール（２０ｇ，１５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０．７ｍＬ，１４６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。粗反応物を１ＮのＨＣｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、２，３−ジフルオロフェニルエチルカルボネートを得た（２０ｇ，６４％の収率）。
【０１６４】
工程Ｍ（２）：濃硫酸および硝酸の混合液（１：１比，６０ｍＬの総量）を、濃硫酸（１５ｍＬ）中の２，３−ジフルオロフェニルエチルカルボネート（２０ｇ，９８．９ｍｍｏｌ）溶液にゆっくり慎重に加えた。添加の間、内部温度を室温に維持した。添加完了後、得られた混合物を２時間撹拌した。混合物を氷上に移動させ、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）を用いて精製して、２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニルエチルカルボネートを得た（１．５ｇ，６％の収率）。
【０１６５】
工程Ｍ（３）：水酸化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中の２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニルエチルカルボネート（２５０ｍｇ，１．０ｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合液を１ＮのＨＣｌでクエンチした。混合液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェノールを得た（１５０ｍｇ，８５％の収率）。
【０１６６】
工程Ｍ（４）：水素化ナトリウム（１２０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ／ＴＨＦ（４ｍＬ／４ｍＬ）中の２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェノール（２５０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）溶液に加えた。１０分後、ヨードメタン（０．２ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を８０℃で２時間加熱した。反応混合液を１ＮのＨＣｌでクエンチした。混合液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１，２−ジフルオロ−３−メトキシ−５−ニトロベンゼンを得た（１３０ｍｇ，４８％の収率）。
【０１６７】
工程Ｍ（５）：アセトニトリル（６ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール（１０２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、１，２−ジフルオロ−３−メトキシ−５−ニトロベンゼン（２００ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３２５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の混合液を８０℃で１２時間加熱した。反応混合液を１ＮのＨＣｌでクエンチした。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、４−クロロ−１−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾールを得た（６０ｍｇ，２２％の収率）。
【０１６８】
工程Ｍ（６）：４−クロロ−１−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（６０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（７０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、およびメタノール（５ｍＬ）の混合液を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合液を１ＮのＨＣｌでクエンチした。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−５−メトキシアニリンを得た（２０ｍｇ，３８％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 242.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.59 (s, 1H) 7.28 (s, 1H) 6.96 (s, 1H), 6.08 (d, J=12.2 Hz, 1H) 5.83 (s, 2 H) 3.67 (s, 3 H).
【０１６９】
工程Ｍ（７）：ジクロロメタン（２０ｍＬ）を、４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−５−メトキシアニリン（２９０ｍｇ，１．２００ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０７ｍｇ，１．３２０ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン）を用いて精製して、４−クロロ−１−（２−フルオロ−４−イソチオシアネート−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾールを得た（２３０ｍｇ，０．８１１ｍｍｏｌ，６７．６％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 284.1. 1H NMR  (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.44 - 7.50 (m, 1H) 6.97 (t, J=1.53 Hz, 1H) 6.76 (dd, J=9.77, 2.14 Hz, 1H) 6.68 (t, J=1.98 Hz, 1H) 3.87 (s, 3 H).
【０１７０】
工程Ｍ（８）：メタノールアンモニア（２．０Ｍ，５ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−１−（２−フルオロ−４−イソチオシアネート−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（２３０ｍｇ，０．８１１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。２時間後、反応混合液を減圧下で濃縮して、１−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−５−メトキシフェニル）チオ尿素を得た（２４４ｍｇ，１００％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 301.1.
【０１７１】
工程Ｍ（９）：ヨードメタン（０．０６１ｍＬ，０．９７２ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（５ｍＬ）中の１−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−５−メトキシフェニル）チオ尿素（０．２４４ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）溶液に加えた。得られた混合物を５８℃で３時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、０．３５９ｇ（１００％の収率）の表題化合物を得た。 LC-MS (M+H)+ 315.14. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δppm 7.74 (t, J=1.37 Hz, 1H) 7.28 (t, J=1.37 Hz, 1H) 7.13 (t, J=1.83 Hz, 1H) 7.08 (dd, J=10.07, 2.14 Hz, 1H) 3.94 (s, 3 H) 2.78 (s, 3 H).
【０１７２】
製造Ｎ
Ｎ’−４−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩
【化５１】
0005638007.tif 000052
工程Ｎ（１）：R. Roy et al., Tetrahedron 2007, 63, 4912の方法に従った。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ホルムアミド（４．０ｇ，２８ｍｍｏｌ，U. Mario et al., General Pharmacology， 1979, 10, 309）およびＮ−ホルミルグリシンエチルエステル（１６．６ｇ，１５３ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（２８ｍＬ，７２ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ3（８．０ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応液を０℃で２時間撹拌した。混合液をジクロロメタン／ジエチルエーテル（４／１）を用いてシリカに通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解させ、Ｃｕ2Ｏ（４００ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（６４４ｍｇ，５．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。ＥＤＴＡ（５％）水溶液を該反応混合液に加え、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン）を用いて精製して、１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルを得た（２．０ｇ，２４％の収率）。
【０１７３】
工程Ｎ（２）：ジイソブチルアルミニウム水素化物（トルエンで１Ｍ，１７．２ｍＬ，１７．１ｍｍｏｌ）を、１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（２．０ｇ，６．９ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に加えた。３０分後、反応混合液を１ＮのＨＣｌでクエンチした。混合液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドを得た（１．０ｇ，５９％の収率）。
【０１７４】
工程Ｎ（３）：（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（２．４ｍＬ，１６．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（２．４ｇ，８．１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、４−（ジフルオロメチル）−１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾールを得た（１．６ｇ，７３％の収率）。
【０１７５】
工程Ｎ（４）：１０％のパラジウム炭素（２５０ｍｇ）を、窒素雰囲気下で、メタノール（２５ｍＬ）中の４−（ジフルオロメチル）−１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（２．５ｇ，９２．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該フラスコは、水素ガスの排気と流入を繰り返した（二重バルーン）。得られた混合物を室温で２時間撹拌させた。反応管を窒素ガスでパージした。粗反応混合液を短い珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））プラグに通して濾過した。反応管およびプラグをメタノールですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、４−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシアニリンを得た（１．８ｇ，８１％の収率）。LC-MS (M+H)+ 240.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.42 (s, 1H) 7.93 (s, 1H) 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H) 7.19-6.88 (m, 3 H) 3.81 (s, 3 H).
【０１７６】
工程Ｎ（５）：ジクロロメタン（１００ｍＬ）を、４−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシアニリン（２．５ｇ，１０．４５ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．４３ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム，直線グラジエント）を用いて精製して、４−（ジフルオロメチル）−１−（４−イソチオシアネート−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾールを得た（２．２６ｇ，７７％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 282.1.
【０１７７】
工程Ｎ（６）：メタノールアンモニア（２．０Ｍ，１００ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）を、４−（ジフルオロメチル）−１−（４−イソチオシアネート−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（２．２６ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。１６時間後、反応混合液を減圧下で濃縮して、１−（４−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）チオ尿素を得た（２．０８ｇ，８７％の収率）。LC-MS (M+H)+ 299.1.
【０１７８】
工程Ｎ（７）：ヨードメタン（０．４４０ｍＬ，７．０４ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（７５ｍＬ）中の１−（４−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）チオ尿素（２．００ｇ，６．７０ｍｍｏｌ）溶液に加えた。得られた混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、２．２５ｇ（７６％の収率）の表題化合物を得た。 LC-MS (M+H)+ 313.2.
【０１７９】
製造Ｏ
Ｎ’−６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メトキシピリジン−３−イルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩
【化５２】
0005638007.tif 000053
工程Ｏ（１）：無水ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール（２．７２ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロピリジン（５．０ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）、およびＫＯＨ片（１．４８８ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）を８０℃で５時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、激しく撹拌しながら１．０Ｌの水に注ぎ入れた。混合液を室温で１６時間撹拌した。沈殿物を、粗い焼結ガラス漏斗を用いる吸引濾過により収集した。固形物を高真空下で２４時間乾燥させて、２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−５−ニトロピリジンを淡褐色の固形物として得た（５．２２ｇ，２０．５０ｍｍｏｌ，７７％の収率）。 LC-MS (M+H)+ = 255.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 8.94 (d, J=2.44 Hz, 1H) 8.51 (d, J=1.83 Hz, 1H) 8.42 (d, J=2.44 Hz, 1H) 8.02 (d, J=1.83 Hz, 1H) 4.12 (s, 3 H).
【０１８０】
工程Ｏ（２）：鉄粉−３２５メッシュ（２．１９ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）を、２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−５−ニトロピリジン（５．０ｇ，１９．６４ｍｍｏｌ）、無水エタノール（５０ｍＬ）、および氷酢酸（２０ｍＬ）の混合液を入れたフラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合液を激しく撹拌しながら１００℃で３０分間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、５ＭのＮａＯＨを、冷却し激しく撹拌した溶液に添加することにより中和した。得られた混合物を分液漏斗に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メトキシピリジン−３−アミンを得た（３．１２ｇ，７１％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 225.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.06 (d, J=1.83 Hz, 1H) 7.53 (dd, J=13.28, 1.98 Hz, 2 H) 6.70 (d, J=2.44 Hz, 1H) 3.90 (s, 3 H) 3.86 (br. s., 2 H).
【０１８１】
工程Ｏ（３）：ジクロロメタン（１００ｍＬ）を、６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メトキシピリジン−３−アミン（３．０ｇ，１３．３５ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．１０ｇ，１３．３５ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム，直線グラジエント）を用いて精製して、２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−イソチオシアネート−３−メトキシピリジンを黄色の固形物として得た（２．８９ｇ，８１％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 267.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.30 (s, 1H) 8.02 (s, 1H) 7.72 (s, 1H) 7.20 (s, 1H) 4.00 (s, 3 H).
【０１８２】
工程Ｏ（４）：メタノールアンモニア（２．０Ｍ，２５ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を、２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−イソチオシアネート−３−メトキシピリジン（２．５ｇ，９．３７ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。１６時間後、反応混合液を減圧下で濃縮して、１−（６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メトキシピリジン−３−イル）チオ尿素を得た（２．２４ｇ，７．８９ｍｍｏｌ，８４％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 283.9. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 8.24 (d, J=1.83 Hz, 1H) 8.12 (d, J=2.14 Hz, 1H) 8.09 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.79 - 7.82 (m, 1H) 3.90 - 3.95 (m, 3 H).
【０１８３】
工程Ｏ（５）：ヨードメタン（０．５４３ｍＬ，８．６８ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（１５０ｍＬ）中の１−（６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メトキシピリジン−３−イル）チオ尿素（２．２４ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）溶液に加えた。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、３．５２ｇ（１０５％の収率）の表題化合物を得た。 LC-MS (M+H)+ 298.0.
【０１８４】
製造Ｐ
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）チオ尿素
【化５３】
0005638007.tif 000054
工程Ｐ（１）：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メトキシアニリン（０．５００ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）溶液に、１，１’−チオカルボニルジピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．５７５ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。粗反応混合液をシリカゲル上に載せ、シリカゲルクロマトグラフィー（３〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン，直線グラジエント）を用いて精製して、１−ブロモ−４−イソチオシアネート−２−メトキシベンゼンをオフホワイト色の固形物として得た（０．４８ｇ，７５％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 244.0. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 7.53 (d, J=8.56 Hz, 1H) 6.94 (d, J=2.27 Hz, 1H) 6.79 (dd, J=8.56, 2.27 Hz, 1H) 3.86 (s, 3 H).
【０１８５】
工程Ｐ（２）：メタノール（５ｍＬ）中の１−ブロモ−４−イソチオシアネート−２−メトキシベンゼン（０．４６ｇ，１．８８４ｍｍｏｌ）溶液に、メタノールアンモニア（２．０Ｍ，４．７）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。粗混合液を減圧下で濃縮した。該固形物を高真空下で乾燥させて、０．４９ｇ（１００％の収率）の表題化合物を白色の固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 263.0. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 7.48 (d, J=8.31Hz, 1H) 7.21 (br. s., 1H) 6.78 (dd, J=8.31, 2.27 Hz, 1H) 3.85 (s, 3 H).  生成物を精製することなく後の化学合成に用いた。
【０１８６】
製造Ｑ
Ｎ’−３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル ヨウ化水素酸塩
【化５４】
0005638007.tif 000055
工程Ｑ（１）：１０％のパラジウム炭素（２．５０ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、メタノール（４００ｍＬ）中に溶解させた１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１５．０ｇ，６７．５ｍｍｏｌ，製造Ｃ由来，工程１）の冷却した（氷−水浴）溶液に加えた。該フラスコは、水素ガスの排気と流入を繰り返した（二重バルーン）。得られた混合物を室温に加温し、水素雰囲気下で７２時間撹拌し続けた。続いて、該管を窒素ガスでパージした。反応管およびその内容物を冷却し（氷−水浴）、１０％のパラジウム炭素（２．５０ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）をさらに加えた。該フラスコは、水素ガスの排気と流入を繰り返した（二重バルーン）。得られた混合物を室温に加温し、水素雰囲気下で６時間撹拌し続けた。次いで、該管を窒素ガスでパージした。粗反応混合液を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））の短いプラグに通して濾過した。該反応管およびＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を新鮮なメタノールですすいだ。濾液を合わせて、減圧下で濃縮した。残渣を高真空下で終夜乾燥させて、３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを黒色／灰色の固形物として得た（１２．１ｇ，６３．０ｍｍｏｌ，９３％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 193.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.31 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J=8.7 Hz, 1H), 6.47 - 6.58 (m, 2 H), 3.97 (br. s., 2 H), 2.48 (s, 3 H).
【０１８７】
工程Ｑ（２）：ジクロロメタン（１２５ｍＬ）を、３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（５．００ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジピリジン−２（１Ｈ）−オン（６．６５ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。粗反応液を減圧下で濃縮した。メタノールアンモニア（２．０Ｍ，１５０ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）を、室温で暗赤色の固形残渣に加えた。淡褐色の沈殿物を得た。３０分間撹拌した後、粗反応混合液を−２０℃の冷凍庫で１時間冷却した。固形沈殿物を吸引濾過を用いて収集した。固形物を冷メタノールですすぎ、高真空下で乾燥させて、１−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）チオ尿素をオフホワイト色の固形物として得た（５．４８ｇ，８４％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 252.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 10.02 (br.s., 1H), 8.80 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.91 (dd, J=13.4, 2.1Hz, 1H), 7.66 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3 H).
【０１８８】
工程Ｑ（３）：ヨードメタン（１．４３ｍＬ，２２．９ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（２００ｍＬ）中の１−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）チオ尿素（５．４８ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）溶液に加えた。得られた混合物を７０℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、反応液を−２０℃で２時間冷却した。沈殿物を吸引濾過により収集した。該固形物を高真空下で乾燥させて、３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩をオフホワイト色の固形物として得た（８．４０ｇ，２１．４ｍｍｏｌ，９８％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 266.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 8.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.91 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=11.7, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.70 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H).
【０１８９】
製造Ｒ
Ｎ’−３，５−ジフルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル ヨウ化水素酸塩
【化５５】
0005638007.tif 000056
工程Ｒ（１）：ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（８．１２ｇ，９８ｍｍｏｌ）、１，２，３−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（１７．３ｇ，９８ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（８．２１ｇ，９８ｍｍｏｌ）の混合液を、８０℃で２４時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、水（８００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２００ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、水（５００ｍＬ）および食塩水溶液（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。粗反応混合液をシリカゲルクロマトグラフィー（３０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン，直線グラジエント）を用いて精製して、２種類の立体異性体生成物の１．７：１．０混合液をオレンジ色の固形物として得た。オレンジ色の固形物をＥｔＯＡｃ（温−冷）から再結晶化させて、４．２５ｇの１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを白色の固形物として得た。該母液をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（温−室温）から再結晶化させて、１．８９ｇの１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを淡黄色の固形物として得た。該母液を上記条件下で繰り返しクロマトグラフに付して、２つのサンプルを得た。１つのサンプルは、少し低い極性の異性体、１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを部分的に含んだ。もう一方のサンプルは、少し高い極性の異性体、１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを部分的に含んだ。両方のサンプルを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから独立して再結晶化させて、さらに１．９ｇの１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールおよび１．３７ｇの１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを得た。合計６．１５ｇ（２６％の収率）の１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールおよび３．２ｇ（１３％の収率）の１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを得た。
【０１９０】
１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールに関するデータ：LC-MS (M+H)+ = 241.0. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.34 (s, 1H), 8.01 - 8.10 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H).
【０１９１】
１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールに関するデータ：LC-MS (M+H)+ = 241.0. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.08 (s, 1H), 8.04 - 8.08 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H). ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから成長させた単一結晶物のＸ線解析により、この異性体の位置化学的帰属を５−メチル同族体として確認した。
【０１９２】
工程Ｒ（２）：１０％のパラジウム炭素（０．８９０ｇ，０．８３０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、メタノール（２００ｍＬ）中に溶解させた１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．００ｇ，８．３３ｍｍｏｌ）の冷却した（氷−水浴）溶液に加えた。該フラスコは、水素ガスの排気と流入を繰り返した（二重バルーン）。得られた混合物を室温に加温し、水素雰囲気下で１８時間撹拌し続けた。次いで、該管を窒素ガスでパージした。粗反応混合液を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））の短いプラグに通して濾過した。該反応管およびＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を新鮮なメタノールですすいだ。濾液を合わせて、減圧下で濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させて、３，５−ジフルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを黒色／灰色の固形物として得た（１．７６ｇ，８．３７ｍｍｏｌ，定量的収率）。 LC-MS (M+H)+ 211.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.10 (1H, s), 6.25 - 6.36 (2 H, m), 4.17 (2 H, br.s.), 2.49 (3 H, s).
【０１９３】
工程Ｒ（３）：ジクロロメタン（５０ｍＬ）を、３，５−ジフルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（１．７５ｇ，８．３３ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．９０ｇ，８．３３ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。アンモニア（メタノールで２．０Ｍ，５０ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を粗固形物に加えた。不均一混合物を室温で２時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターを用いて減圧下で乾燥するまで蒸発させた。該固形残渣を４０ｍＬの無水エタノールでトリチュレートし、０℃で１時間冷却した。該固形物を吸引濾過により収集し、高真空下で乾燥させて、１−（３，５−ジフルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）チオ尿素を灰色の粉末固形物として得た（１．７６ｇ，６．５４ｍｍｏｌ，７９％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 270.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.16 (1H, br.s.), 8.77 (1H, s), 7.64 (2 H, d, J=10.4 Hz), 2.35 (3 H, s).
【０１９４】
工程Ｒ（４）：ヨードメタン（０．４１３ｍＬ，６．６３ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（５０ｍＬ）中の１−（３，５−ジフルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）チオ尿素（１．７ｇ，６．３１ｍｍｏｌ）溶液に加えた。得られた混合物を７０℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、反応液を減圧下で濃縮した。残った揮発物を高真空下で除去して、３，５−ジフルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩を灰色の固形物として得た（２．４ｇ，５．８４ｍｍｏｌ，９２％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 284.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 8.86 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H).
【０１９５】
製造Ｓ
Ｎ’−３−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル ヨウ化水素酸塩
【化５６】
0005638007.tif 000057
工程Ｓ（１）：ナトリウムメタノレート溶液（メタノールで０．５Ｍ，１７．５ｍＬ，８．７４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．１ｇ，８．７４ｍｍｏｌ，製造Ｒ由来，工程Ｒ（１））溶液を入れた丸底フラスコに加えた。わずかなピンク色が生じた。２時間後、反応混合液を減圧下で濃縮した。白色の固形残渣を〜５０ｍＬの１ＮのＨＣｌでトリチュレートした。該固形物を吸引濾過により収集し、高真空下で数時間乾燥させて、１−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを白色の固形物として得た（１．８４ｇ，７．１５ｍｍｏｌ，８２％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 253.1.0. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.22 (s, 1H), 7.80 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.76 (t, J=2.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H).
【０１９６】
工程Ｓ（２）：１０％のパラジウム炭素（０．７７６ｇ，０．７３０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、メタノール（１５０ｍＬ）中に溶解させた１−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．８４ｇ，７．３０ｍｍｏｌ）の冷却した（氷−水浴）溶液に加えた。該フラスコは、水素ガスの排気と流入を繰り返した（二重バルーン）。得られた混合物を室温に加温し、水素雰囲気下で１８時間撹拌し続けた。次いで、該管を窒素ガスでパージした。粗反応混合液を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））の短いプラグに通して濾過した。反応管およびＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を新鮮なメタノールですすいだ。濾液を合わせて、減圧下で濃縮した。残渣を高真空下で終夜乾燥させて、３−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを黒色／灰色の固形物として得た（２．１７ｇ，定量的な％収率）。 LC-MS (M+H)+ 223.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.02 (s, 1H), 6.11 (dd, J=11.1, 2.3 Hz, 1H), 6.06 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.04 (br.s., 2 H), 3.74 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H).
【０１９７】
工程Ｓ（３）：ジクロロメタン（１２５ｍＬ）を、３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（５．００ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジピリジン−２（１Ｈ）−オン（６．６５ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。粗反応物を減圧下で濃縮した。メタノールアンモニア（２．０Ｍ，１５０ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）を室温で暗赤色の固形残渣に加えた。淡褐色の沈殿物を得た。３０分間撹拌した後、粗反応混合液を−２０℃の冷凍庫で１時間冷却した。固形沈殿物を吸引濾過を用いて収集した。該固形物を冷メタノールですすぎ、高真空下で乾燥させて、１−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）チオ尿素をオフホワイト色の固形物として得た（５．４８ｇ，８４％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 252.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 10.02 (br.s., 1H), 8.80 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.91 (dd, J=13.4, 2.1Hz, 1H), 7.66 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3 H).
【０１９８】
工程Ｓ（４）：ヨードメタン（０．１７９ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（５０ｍＬ）中の１−（３−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）チオ尿素（０．７７２ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）溶液に加えた。得られた混合物を７０℃で３時間加熱した。粗反応混合液を減圧下で濃縮した。残った固形物を高真空下で乾燥させて、３−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩を黄色の固形物として得た（１．１５ｇ，２．７２ｍｍｏｌ，９９％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 296.1.
【０１９９】
製造Ｔ
Ｎ’−４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニルカルバムイミドチオ酸メチル ヨウ化水素酸塩
【化５７】
0005638007.tif 000058
工程Ｔ（１）：ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（５．００ｇ，５２．０ｍｍｏｌ）、１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（８．２７ｇ，５２．０ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（４．３７ｇ，５２．０ｍｍｏｌ）の混合液を８０℃で２４時間加熱した。該反応混合液を室温に冷まし、水（８００ｍＬ）中に注ぎ入れた。混合水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２００ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、水（５００ｍＬ）および食塩水溶液（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。暗色の残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解させた。ヘキサン（５０ｍＬ）を該溶液に加えた。得られた混合物を室温で７２時間置いた。得られた固形物を吸引濾過により収集した。固形物を高真空下で乾燥させて、１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾールを黄色の結晶性固形物として得た（６．６８ｇ，２７．８ｍｍｏｌ，５４％の収率）。LC-MS (M+H)+ = 236.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.13 - 8.22 (m, 2 H), 7.51 (dd, J=8.9, 7.3 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 2.28 - 2.36 (m, 3 H), 2.22 - 2.28 (m, 3 H).
【０２００】
工程Ｔ（２）：１０％のパラジウム炭素（２．９９ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でメタノール（１５０ｍＬ）中に溶解させた１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（６．６ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）の冷却した（氷−水浴）溶液に加えた。該フラスコは、水素ガスの排気と流入を繰り返した（二重バルーン）。得られた混合物を室温に加温し、水素雰囲気下で１８時間撹拌し続けた。続いて、該管を窒素ガスでパージした。粗反応混合液を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））の短いプラグに通して濾過した。反応管およびＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を新鮮なメタノールですすいだ。濾液を合わせて、減圧下で濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させて、４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フルオロアニリンを黒色／灰色の固形物として得た（６．０２ｇ，定量的収率）。 LC-MS (M+H)+ 206.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.00 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.43 - 6.53 (m, 2 H), 3.98 (br.s., 2 H), 2.16 - 2.28 (m, 6 H).
【０２０１】
工程Ｔ（３）：ジクロロメタン（１００ｍＬ）を、４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロアニリン（１．６７ｇ，８．１０ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．８８ｇ，８．１０ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。アンモニア溶液（メタノールで２．０Ｍ，５０ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を粗固形物に加えた。不均一混合物を室温で２時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターを用いて減圧下で乾燥するまで蒸発させた。固形残渣を無水エタノールでトリチュレートし、０℃で１時間冷却した。該固形物を吸引濾過により収集し、高真空下で乾燥させて、１−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）チオ尿素を白色の粉末固形物として得た（１．１０ｇ，４．０６ｍｍｏｌ，５０％の収率）。LC-MS (M+H)+ 266.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 10.06 (s, 1H), 7.91 (d, J=12.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.9 Hz, 1H), 2.26 (s, 6 H).
【０２０２】
工程Ｔ（４）［８０４５６−０１１］：ヨードメタン（０．２８１ｍＬ，４．５１ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（５０ｍＬ）中の１−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）チオ尿素（１．１４ｇ，４．３０ｍｍｏｌ）溶液に加えた。得られた混合物を７０℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、反応物を減圧下で濃縮した。残った揮発物を高真空下で除去して、４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロフェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩を灰色の固形物として得た（１．７６ｇ，４．３２ｍｍｏｌ，１０１％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 280.1.
【０２０３】
製造Ｕ
Ｎ’−２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸アリル 臭化水素酸塩
【化５８】
0005638007.tif 000059
工程Ｕ（１）：臭化アリル（０．３０８ｍＬ，３．５５ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（２５ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）チオ尿素（１．０ｇ，３．５５ｍｍｏｌ，製造Ｂ由来，工程Ｂ（４））溶液に加えた。得られた混合物を７０℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、反応液を減圧下で濃縮した。残った揮発物を高真空下で除去して、２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸アリル，臭化水素酸塩をオフホワイト色の固形物として得た（１．４５ｇ，３．６０ｍｍｏｌ，１０１％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 322.0.
【０２０４】
製造ＡＡ
２−（４−フルオロフェニル）ペンテ−４−エン酸
【化５９】
0005638007.tif 000060
工程ＡＡ（１）：ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦで１．０Ｍ，４６．７ｍＬ，４６．７ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）酢酸（３．６ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）撹拌溶液に加えた。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、無溶媒の３−ブロモプロペ−１−エン（２．０２ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に加温した。１６時間後、反応液を水（３ｍＬ）でクエンチした。粗混合液を減圧下で濃縮した。ＮａＯＨ（１Ｍ，１５０ｍＬ）水溶液を該残渣に加え、得られた混合物をＥｔ2Ｏで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。塩基性層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ，２００ｍＬ）で酸性化し、得られた溶液をＥｔ2Ｏで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。酸性抽出物からの有機層を合わせて、食塩水／１ＮのＨＣｌ／亜硫酸ナトリウムの混合液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（〜５０ｍＬ）中に溶解させ、室温で３日間そのままにしておいた。白色の固形物を吸引濾過により収集した。該固形物を高真空下で乾燥させて、２−（４−フルオロフェニル）ペンテ−４−エン酸をオフ−ホワイト色の結晶性固形物として得た（２．０３ｇ，１０．１ｍｍｏｌ，４３％の収率）。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.28 - 7.34 (m, 2 H) 6.99 - 7.07 (m, 2 H) 5.71 (dddd, J=17.09, 10.22, 6.87, 6.71Hz, 1H) 5.08 (dd, J=17.09, 1.53 Hz, 1H) 5.01 - 5.05 (m, 1H) 3.65 (t, J=7.63 Hz, 1H) 2.75 - 2.87 (m, 1H) 2.52 (dt, J=14.27, 7.06 Hz, 1H).
【０２０５】
製造ＡＢ
２−（２，４−ジクロロフェニル）ペンテ−４−エン酸
【化６０】
0005638007.tif 000061
工程ＡＢ（１）：２−（２，４−ジクロロフェニル）酢酸を、工程ＡＡ（１）と同様の方法を用いて、ＮａＨＭＤＳで脱プロトン化し、３−ブロモプロペ−１−エンと反応させて、２−（２，４−ジクロロフェニル）ペンテ−４−エン酸を清澄な粘稠性油状物として得た。 LC-MS (M-H)- 243.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.42 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.31 - 7.36 (m, 1H) 7.25 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1H) 5.67 - 5.77 (m, J=17.05, 10.19, 6.83, 6.83 Hz, 1H) 5.07 (dd, J=17.09, 1.53 Hz, 1H) 5.04 (d, J=10.38 Hz, 1H) 4.26 (t, J=7.48 Hz, 1H) 2.81 (dt, J=14.34, 7.17 Hz, 1H) 2.55 (dt, J=14.57, 7.21Hz, 1H).
【０２０６】
製造ＡＣ
２−（４−フルオロフェニル）ペンテ−４−エン酸
【化６１】
0005638007.tif 000062
工程ＡＣ（１）：ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦで１．０Ｍ，１００ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）酢酸（７．７１ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を０℃で２０分間置き、無溶媒の１−クロロ−３−ヨードプロパン（５．２７ｍＬ，５０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温に加温した。１６時間後、反応液を水（３ｍＬ）でクエンチした。粗混合液を減圧下で濃縮した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ，１５０ｍＬ）を該残渣に加え、得られた混合物をＥｔ2Ｏで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。塩基性層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ，２００ｍＬ）で酸性化し、得られた溶液をＥｔ2Ｏで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。酸性抽出物からの有機層を合わせて、食塩水／１ＮのＨＣｌ／亜硫酸ナトリウムの混合液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン，直線グラジエント）を用いて精製した。純粋なフラクションを合わせて、濃縮して、５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ペンタン酸を淡褐色の固形物として得た（７．５９ｇ，２９．６ｍｍｏｌ，５９％の収率）。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.30 (dd, J=8.55, 5.19 Hz, 2 H) 7.04 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 3.58 (t, J=7.78 Hz, 1H) 3.53 (t, J=5.80 Hz, 2 H) 2.21 (dddd, J=13.35, 10.45, 7.78, 5.34 Hz, 1H) 1.90 - 2.01 (m, 1H) 1.65 - 1.84 (m, 2 H).
【０２０７】
製造ＡＤ
５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）ペンタン酸
【化６２】
0005638007.tif 000063
工程ＡＤ（１）：２−（２，４−ジクロロフェニル）酢酸（１０．２５ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を、工程ＡＣ（１）と同様の手順を用いて、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦで１．０Ｍ，１００ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）で脱プロトン化し、１−クロロ−３−ヨードプロパン（５．２７ｍＬ，５０．０ｍｍｏｌ）と反応させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）ペンタン酸を無色の油状物として得た（８．１５ｇ，２８．９ｍｍｏｌ，５８％の収率）。 MS (M+H)+ 280.9. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.47 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.34 - 7.40 (m, 1H) 7.28 - 7.33 (m, 1H) 4.22 (t, J=7.48 Hz, 1H) 3.57 (t, J=6.41Hz, 2 H) 2.27 (dddd, J=13.08, 10.64, 7.55, 5.34 Hz, 1H) 1.95 - 2.05 (m, 1H) 1.82 - 1.92 (m, 1H) 1.68 - 1.81 (m, 1H).
【０２０８】
製造ＡＥ
６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ヘキサン酸
【化６３】
0005638007.tif 000064
工程ＡＥ（１）：ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦで１．０Ｍ，２００ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）酢酸（１５．４１ｇ，１００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を０℃で２０分間置き、無溶媒の１−クロロ−４−ヨードブタン（２１．８５ｇ，１００ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温に加温した。１６時間後、反応液を水（３ｍＬ）でクエンチした。粗混合液を減圧下で濃縮した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ，１５０ｍＬ）を該残渣に加え、得られた混合物をＥｔ2Ｏで抽出した（２ｘ２５０ｍＬ）。塩基性層をＨＣｌ溶液（１Ｍ，２００ｍＬ）で酸性化し、得られた溶液をＥｔ2Ｏで抽出した（２ｘ２５０ｍＬ）。酸性抽出物からの有機層を合わせて、食塩水／１ＮのＨＣｌ／亜硫酸ナトリウムの混合液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して、６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ヘキサン酸を粘稠性油状物として得て（２２．８ｇ，８４ｍｍｏｌ，８４％の収率）、そのまま置いてゆっくり凝固させて、淡褐色の固形物を得た。LC-MS (M-H)- 243.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.29 (dd, J=8.70, 5.34 Hz, 2 H) 7.03 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 3.56 (t, J=7.63 Hz, 1H) 3.51 (t, J=6.56 Hz, 2 H) 2.06 - 2.14 (m, 1H) 1.74 - 1.85 (m, 3 H) 1.33 - 1.51 (m, 2 H).
【０２０９】
製造ＡＦ
６−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）ヘキサン酸
【化６４】
0005638007.tif 000065
工程ＡＦ（１）：２−（２，４−ジクロロフェニル）酢酸（２．５ｇ，１２．１９ｍｍｏｌ）を、工程ＡＣ（１）と同様の手順を用いて、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦで１．０Ｍ，２４．０ｍＬ，２４．４ｍｍｏｌ）で脱プロトン化し、１−クロロ−４−ヨードブタン（１．４９ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）と反応させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後、６−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）ヘキサン酸を無色の油状物として得た（２．１７ｇ，７．３４ｍｍｏｌ，６０％の収率）。 LC-MS (M-H)- 295.1.
【０２１０】
製造ＡＧ
６−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ヘキサン酸
【化６５】
0005638007.tif 000066
工程ＡＧ（１）：２−（３，４−ジフルオロフェニル）酢酸（２．５ｇ，１４．５２ｍｍｏｌ）を、工程ＡＣ（１）と同様の手順を用いて、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦで１．０Ｍ，２９．０ｍＬ，２９．０ｍｍｏｌ）で脱プロトン化し、１−クロロ−４−ヨードブタン（１．７８ｍＬ，１４．５ｍｍｏｌ）と反応させて、６−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ヘキサン酸を得た（３．３５ｇ，８８％の収率）。 LC-MS (M-H)- 261.1.
【０２１１】
製造ＡＨ
６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）ヘキサン酸
【化６６】
0005638007.tif 000067
工程ＡＨ（１）：２−（４−クロロフェニル）酢酸（２．５ｇ，１４．６５ｍｍｏｌ）を、工程ＡＣ（１）と同様の手順を用いて、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦで１．０Ｍ，２９．３ｍＬ，２９．３ｍｍｏｌ）で脱プロトン化し、１−クロロ−４−ヨードブタン（１．８０ｍＬ，１４．７ｍｍｏｌ）と反応させて、６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）ヘキサン酸を得た（３．４７ｇ，５９％の収率）。 LC-MS (M-H)- 259.1.
【０２１２】
製造ＡＩ
６−クロロ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヘキサン酸
【化６７】
0005638007.tif 000068
工程ＡＩ（１）：２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（２．５ｇ，１１．３６ｍｍｏｌ）を、工程ＡＣ（１）と同様の手順を用いて、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦで１．０Ｍ，２３．０ｍＬ，２２．７ｍｍｏｌ）で脱プロトン化し、１−クロロ−４−ヨードブタン（１．３９ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）と反応させて、６−クロロ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ヘキサン酸を得た（４．０５ｇ，６９％の収率）。 LC-MS (M-H)- 309.1.
【０２１３】
製造ＡＪ
６−クロロ−２−（６−クロロピリジン−３−イル）ヘキサン酸
【化６８】
0005638007.tif 000069
工程ＡＪ（１）：２−（６−クロロピリジン−３−イル）酢酸（２．５ｇ，１４．５７ｍｍｏｌ）を、工程ＡＣ（１）と同様の手順を用いて、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦで１．０Ｍ，２９．１ｍＬ，２９．１ｍｍｏｌ）で脱プロトン化し、１−クロロ−４−ヨードブタン（１．７８ｍＬ，１４．６ｍｍｏｌ）と反応させて、６−クロロ−２−（６−クロロピリジン−３−イル）ヘキサン酸を得た（１．９５ｇ，５１％の収率）。 LC-MS (M-H)- 262.04.
【０２１４】
製造ＡＫ
６−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ヘキサン酸
【化６９】
0005638007.tif 000070
工程ＡＫ（１）：２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（２．５ｇ，１５．５７ｍｍｏｌ）を、工程ＡＣ（１）と同様の手順を用いて、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦで１．０Ｍ，３１．０ｍＬ，３１．０ｍｍｏｌ）で脱プロトン化し、１−クロロ−４−ヨードブタン（１．９１ｍＬ，１５．６ｍｍｏｌ）と反応させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、６−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ヘキサン酸を得た（２．２ｇ，５６％の収率）。 LC-MS (M-H)- 249.1.
【０２１５】
製造ＡＬ
６−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）ヘキサン酸 
【化７０】
0005638007.tif 000071
工程ＡＬ（１）：２−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸（２．５ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）を、工程ＡＣ（１）と同様の手順を用いて、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦで１．０Ｍ，２９．０ｍＬ，２９．０ｍｍｏｌ）で脱プロトン化し、１−クロロ−４−ヨードブタン（１．７８ｍＬ，１４．５ｍｍｏｌ）と反応させて、６−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）ヘキサン酸を得た（３．２５ｇ，８５％の収率）。 LC-MS (M-H)- 261.1. 粗生成物を精製することなく後の化学合成に用いた。
【０２１６】
製造ＡＭ
６−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサン酸
【化７１】
0005638007.tif 000072
工程ＡＭ（１）：２−（２，４−ジフルオロフェニル）酢酸（２．５ｇ，１４．５２ｍｍｏｌ）を、工程ＡＣ（１）と同様の手順を用いて、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦで１．０Ｍ，２９．０ｍＬ，２９．０ｍｍｏｌ）で脱プロトン化し、１−クロロ−４−ヨードブタン（１．７８ｍＬ，１４．５ｍｍｏｌ）と反応させて、６−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサン酸を得た（３．３９ｇ，８９％の収率）。 LC-MS (M-H)- 261.1. 粗生成物を精製することなく後の化学合成に用いた。
【０２１７】
製造ＡＮ
６−クロロ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサン酸
【化７２】
0005638007.tif 000073
工程ＡＮ（１）：２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）酢酸（１０ｇ，５２．６ｍｍｏｌ）を、工程ＡＣ（１）と同様の手順を用いて、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦで１．０Ｍ，１０５ｍＬ，１０５ｍｍｏｌ）で脱プロトン化し、１−クロロ−４−ヨードブタン（６．４４ｍＬ，５２．６ｍｍｏｌ）と反応させて、６−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサン酸を得た（１．５６ｇ，１１％の収率）。 LC-MS (M-H)- 279.1. 粗生成物を精製することなく後の化学合成に用いた。
【０２１８】
製造ＡＯ
６−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ヘキサン酸
【化７３】
0005638007.tif 000074
工程ＡＯ（１）：２−（３−フルオロフェニル）酢酸（５ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）を、工程ＡＣ（１）と同様の手順を用いて、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦで２．０Ｍ，３２．４ｍＬ，６４．９ｍｍｏｌ）で脱プロトン化し、１−クロロ−４−ヨードブタン（３．９７ｍＬ，３２．４ｍｍｏｌ）と反応させて、６−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ヘキサン酸を得た（７．２６ｇ，９１％の収率）。 LC-MS (M-H)- 243.2. 粗生成物を精製することなく後の化学合成に用いた。
【０２１９】
製造ＡＰ
６−クロロ−２−（３−クロロフェニル）ヘキサン酸
【化７４】
0005638007.tif 000075
工程ＡＰ（１）：２−（３−クロロフェニル）酢酸（５ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）を、工程ＡＣ（１）と同様の手順を用いて、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦで２．０Ｍ，２９．３ｍＬ，５８．６ｍｍｏｌ）で脱プロトン化し、１−クロロ−４−ヨードブタン（３．５９ｍＬ，２９．３ｍｍｏｌ）と反応させて、６−クロロ−２−（３−クロロフェニル）ヘキサン酸を得た（７．４７ｇ，９８％の収率）。 LC-MS (M-H)- 259.1. 粗生成物を精製することなく後の化学合成に用いた。
【０２２０】
製造ＡＱ
６−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ヘキサン酸
【化７５】
0005638007.tif 000076
工程ＡＱ（１）：２−（２−フルオロフェニル）酢酸（５ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）を、工程ＡＣ（１）と同様の手順を用いて、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦで２．０Ｍ，３２．４ｍＬ，６４．９ｍｍｏｌ）で脱プロトン化し、１−クロロ−４−ヨードブタン（３．９７ｍＬ，３２．４ｍｍｏｌ）と反応させて、６−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ヘキサン酸を得た（７．１０ｇ，８９％の収率）。 LC-MS (M-H)- 243.1. 粗生成物を精製することなく後の化学合成に用いた。
【０２２１】
製造ＡＲ
６−クロロ−２−（２−クロロフェニル）ヘキサン酸
【化７６】
0005638007.tif 000077
工程ＡＲ（１）：２−（２−クロロフェニル）酢酸（５．０ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）を、工程ＡＣ（１）と同様の手順を用いて、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦで２．０Ｍ，２９．３ｍＬ，５８．６ｍｍｏｌ）で脱プロトン化し、１−クロロ−４−ヨードブタン（５．３８ｍＬ，４４．０ｍｍｏｌ）と反応させて、６−クロロ−２−（２−クロロフェニル）ヘキサン酸を得た（７．４７ｇ，８８％の収率）。 LC-MS (M-H)- 259.1. 粗生成物を精製することなく後の化学合成に用いた。
【０２２２】
製造ＡＳ
２−（４−クロロブチル）−１，３−ジチアン−２−カルボン酸
【化７７】
0005638007.tif 000078
工程ＡＳ（１）：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１，３−ジチアン−２−カルボン酸エチル（５００ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−クロロブタン（１３３７ｍｇ，７．８０ｍｍｏｌ）溶液に、６０％のＮａＨ（鉱油中での分散物，１２５ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合液を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。有機層を合わせて、水で洗浄し（３ｘ１００ｍＬ）、減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、２−（４−クロロブチル）−１，３−ジチアン−２−カルボン酸エチルを得た（５５０ｍｇ，７５％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 283.0.
【０２２３】
工程ＡＳ（２）：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（４−クロロブチル）−１，３−ジチアン−２−カルボン酸エチル（５５０ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）溶液に、水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２３３ｍｇ，９．７２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。メタノール（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。１ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えた。混合液をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、２−（４−クロロブチル）−１，３−ジチアン−２−カルボン酸を得た（４００ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ，８１％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 253.0. 粗生成物を精製することなく後の化学合成に用いた。
【０２２４】
製造ＡＴ
２−（４−ブロモフェニル）−６−クロロヘキサン酸 
【化７８】
0005638007.tif 000079
工程ＡＴ（１）：２−（４−ブロモフェニル）酢酸（１０．０ｇ，４６．５ｍｍｏｌ）を、工程ＡＣ（１）と同様の手順を用いて、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦで２．０Ｍ，７０．０ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）で脱プロトン化し、１−クロロ−４−ヨードブタン（１５．２ｇ，７０．０ｍｍｏｌ）と反応させて、２−（４−ブロモフェニル）−６−クロロヘキサン酸を黄褐色の固形物として得た（１４．５ｇ，９８％の収率）。 LC-MS (M-H)- 305.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.46 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.19 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 3.45 - 3.57 (m, 3 H), 2.00 - 2.15 (m, 1H), 1.70 - 1.85 (m, 3 H), 1.31 - 1.50 (m, 2 H).
【０２２５】
製造ＡＵ
６−クロロ−２−（４−シアノフェニル）ヘキサン酸
【化７９】
0005638007.tif 000080
工程ＡＵ（１）：２−（４−シアノフェニル）酢酸（５．０ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）を、工程ＡＣ（１）と同様の手順を用いて、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦで２．０Ｍ，４６．５ｍＬ，９３ｍｍｏｌ）で脱プロトン化し、１−クロロ−４−ヨードブタン（１０．２ｇ，４６．５ｍｍｏｌ）と反応させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後、６−クロロ−２−（４−シアノフェニル）ヘキサン酸を白色の固形物として得た（５．５９ｇ，２２．２ｍｍｏｌ，７２％の収率）。
【０２２６】
製造ＡＶ
６−クロロ−２−（４−イソプロポキシフェニル）ヘキサン酸 
【化８０】
0005638007.tif 000081
工程ＡＶ（１）：２−（４−イソプロポキシフェニル）酢酸（７．７ｇ，３９．６ｍｍｏｌ，参考文献：G. Solladie et al., Tetrahedron (2003), 59, 3315）を、工程ＡＣ（１）と同様の手順を用いて、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦで２．０Ｍ，３９．５ｍＬ，７９ｍｍｏｌ）で脱プロトン化し、１−クロロ−４−ヨードブタン（１０．８ｇ，４９．６ｍｍｏｌ）と反応させて、６−クロロ−２−（４−イソプロポキシフェニル）ヘキサン酸を清澄な粘稠性油状物として得た（４．２４ｇ，３７％の収率）。LC-MS (M-H)- 193.0.
【０２２７】
製造ＡＷ
６−クロロ−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ヘキサン酸
【化８１】
0005638007.tif 000082
工程ＡＷ（１）：２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）酢酸（６．００ｇ，２５．６ｍｍｏｌ，参考文献：D. Page， et al., Bioorganic Med. Chem. Lett. (2008), 18, 3695）を、工程ＡＣ（１）と同様の手順を用いて、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦで２．０Ｍ，３８．４ｍＬ，７７ｍｍｏｌ）で脱プロトン化し、１−クロロ−４−ヨードブタン（８．４０ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）と反応させて、６−クロロ−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ヘキサン酸を清澄な粘稠性油状物として得て（４．３２ｇ，１３．３ｍｍｏｌ，５２％の収率）、最終的に蝋様の固形物を生成した。LC-MS (M-H)- 323.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.24 - 7.27 (m, 2 H), 6.90 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 4.32 (q, J=7.9 Hz, 2 H), 3.45 - 3.56 (m, 3 H), 2.00 - 2.12 (m, 1H), 1.71 - 1.83 (m, 3 H), 1.29 - 1.49 (m, 2 H).
【０２２８】
製造ＡＸ
６−クロロ−２−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）ヘキサン酸
【化８２】
0005638007.tif 000083
工程ＡＸ（１）：水素化ナトリウム（鉱油中で６０％，１．７０ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）を、０℃を維持しながら、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（７．０６ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）溶液に少しずつ慎重に加えた。氷浴を取り外し、混合液を室温に加温し、３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート（１０．０ｇ，４６．７ｍｍｏｌ）溶液を加え、得られた混合物を１８時間撹拌し続けた。２ＮのＬｉＯＨ／水（４０ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）溶液を粗反応混合液に加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合液を１ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）に注ぎ入れ、Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。該残渣をヘキサンでトリチュレートした。結晶性固形物を吸引濾過により収集して、２−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）酢酸をオフホワイト色の固形物として得た（９．９０ｇ，４５．８ｍｍｏｌ，１０８％の収率）。LC-MS (M-H)- 215.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.23 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.89 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.03 - 6.14 (m, 1H), 4.18 (td, J=13.0, 4.1Hz, 2 H), 3.61 (s, 2 H).
【０２２９】
工程ＡＸ（２）：２−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）酢酸（６．００ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）を、工程ＡＣ（１）と同様の手順を用いて、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦで２．０Ｍ，４１．６ｍＬ，８３ｍｍｏｌ）で脱プロトン化し、１−クロロ−４−ヨードブタン（９．１０ｇ，４１．６ｍｍｏｌ）と反応させて、６−クロロ−２−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）ヘキサン酸を粘稠性油状物として得て（６．９４ｇ，２１．５ｍｍｏｌ，７７％の収率）、室温でゆっくり凝固させて、オフホワイト色の固形物を得た。 LC-MS (M-H)- 305.21. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.24 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 5.88 - 6.23 (m, 1H), 4.15 (td, J=13.0, 4.1Hz, 2 H), 3.44 - 3.53 (m, 3 H), 1.99 - 2.12 (m, 1H), 1.70 - 1.86 (m, 3 H), 1.31 - 1.50 (m, 2 H).
【０２３０】
製造ＡＹ
６−クロロ−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヘキサン酸
【化８３】
0005638007.tif 000084
工程ＡＹ（１）：２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロエトキシ）フェニル）酢酸（３．００ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を、工程ＡＣ（１）と同様の手順を用いて、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦで２．０Ｍ，１２．６ｍＬ，２５．２ｍｍｏｌ）で脱プロトン化し、１−クロロ−４−ヨードブタン（１．５４ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）と反応させて、６−クロロ−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヘキサン酸を清澄な粘稠性油状物として得た（３．５２ｇ，８５％の収率）。 LC-MS (M-H)- 327.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.22 - 7.28 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J=10.7, 2.1Hz), 7.09 (1H, d, J=8.2 Hz), 3.55 (1H, t, J=7.6 Hz), 3.50 (2 H, t, J=6.6 Hz), 2.04 - 2.13 (1H, m), 1.75 - 1.81 (3 H, m), 1.33 - 1.52 (2 H, m).
【０２３１】
製造ＡＺ
６−クロロ−２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ヘキサン酸
【化８４】
0005638007.tif 000085
工程ＡＺ（１）：２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（５．０ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）を、工程ＡＣ（１）と同様の手順を用いて、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦで２．０Ｍ，２４．７ｍＬ，４９．５ｍｍｏｌ）で脱プロトン化し、１−クロロ−４−ヨードブタン（３．０３ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）と反応させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製後、６−クロロ−２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ヘキサン酸を淡黄色の油状物として得た（１．１３ｇ，３．８６ｍｍｏｌ，１５．６１％の収率）。 LC-MS (M-H)- 291.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.30 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.29 - 6.66 (m, 1H), 3.54 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.49 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.04 - 2.13 (m, 1H), 1.72 - 1.82 (m, 3 H), 1.32 - 1.51 (m, 2 H).
【０２３２】
製造ＡＡＡ
２−ブロモ−６−フェニルシクロヘキサノン
【化８５】
0005638007.tif 000086
工程ＡＡＡ（１）：B. Miller and H.-S. Wong Tetrahedron 1972, 28, 2369の手順に従った。ＣＣｌ4（５ｍＬ）中の臭素溶液（０．３４８ｍＬ，６．７５ｍｍｏｌ）を、０℃でＣＣｌ4（１１ｍＬ）中の２−フェニルシクロヘキサノン（１．１２ｇ，６．４３ｍｍｏｌ）溶液に少しずつ加えた。ほぼ無色の溶液を減圧下で蒸発させて、２−ブロモ−６−フェニルシクロヘキサノンを得た。粗生成物は分解されやすく、精製もしく特徴付けすることなく後の化学合成に用いた。
【０２３３】
製造ＡＡＢ
６−ブロモ−２−メチル−２−フェニルシクロヘキサノン
【化８６】
0005638007.tif 000087
工程ＡＡＢ（１）：ＣＣｌ4（２ｍＬ）中の臭素溶液（０．０６８ｍｌ，１．３２８ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ4（８ｍＬ）中の２−メチル−２−フェニルシクロヘキサノン（２５０ｍｇ，１．３２８ｍｍｏｌ）溶液に０℃で１０分間かけて少しずつ加えた。得られた溶液を室温に加温し、２時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、６−ブロモ−２−メチル−２−フェニルシクロヘキサノンを得た。粗生成物を精製もしくは特徴付けすることなく後の化学合成に用いた。
【０２３４】
製造ＡＡＣ
７−ブロモ−９−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン
【化８７】
0005638007.tif 000088
工程ＡＡＣ（１）：A. de Meijer et al., Chem. Eur. J. 2007, 13, 3739に記載の方法に従った。リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦで１．８Ｍ，１．２６ｍＬ，２．２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７ｍＬ）中の７−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（５１５ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ，O. Dirat et al., Tetrahedron Lett. 2006, 47, 1295）の−７８℃溶液に加えた。得られた混合物を１時間撹拌させた。トリメチルシラン（０．２８９ｍＬ，２．２６４ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温に加温し、３０分間撹拌させた。粗反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、（９−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デケ−７−エン−８−イルオキシ）トリメチルシランを黄色の固形物として得た（６９６ｍｇ，１００％の収率）。粗生成物を精製もしくは特徴付けすることなく後の化学合成に用いた。
【０２３５】
工程ＡＡＣ（２）：A. de Meijer et al., Chem. Eur. J. 2007, 13, 3739に記載の方法に従った。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（５２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水（１：１，１．４ｍＬ）中の（９−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デケ−７−エン−８−イルオキシ）トリメチルシラン（８９ｍｇ，２７６ｍｍｏｌ）溶液に加えた。得られた混合物を２時間撹拌させた。粗反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、７−ブロモ−９−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンを得た（２３０ｍｇ，２５３％の収率）。粗生成物を精製もしくは特徴付けすることなく後の化学合成に用いた。
【０２３６】
製造ＡＡＤ
２−ベンジル−６−ブロモシクロヘキサノン
【化８８】
0005638007.tif 000089
工程ＡＡＤ（１）：B. Miller and H.-S. Wong Tetrahedron 1972, 28, 2369の方法に従った。臭素溶液（０．０８２ｍＬ，１．５９ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（５ｍＬ）中の２−ベンジルシクロヘキサノン（３００ｍｇ，１．５９３ｍｍｏｌ）溶液に１５分かけて少しずつ加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、２−ベンジル−６−ブロモシクロヘキサノンを得た。粗生成物は分解されやすく、精製もしくは特徴付けすることなく後の化学合成に用いた。
【０２３７】
製造ＡＡＥ
３−ブロモシクロヘキサン−１，２−ジオン
【化８９】
0005638007.tif 000090
工程ＡＡＥ（１）：B. Miller and H.-S. Wong Tetrahedron 1972, 28, 2369の方法に従った。臭素溶液（０．６５１ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）を、０℃でＣＣｌ4（３０ｍＬ）中のシクロヘキサン−１，２−ジオン（１．３５ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）溶液に少しずつ加えた。反応混合液を室温に加温した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、３−ブロモシクロヘキサン−１，２−ジオンを得た。粗生成物は分解されやすく、精製もしくは特徴付けすることなく後の化学合成に用いた。
【０２３８】
製造ＡＡＦ
２−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）シクロヘプタノン
【化９０】
0005638007.tif 000091
工程ＡＡＦ（１）：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のシクロヘプタノン（１．０ｇ，８．９２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（０．８７４ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０６７ｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１５７ｇ，１１．６８ｍｍｏｌ）およびｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）（０．０４９ｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）を、８０℃で終夜加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（溶媒Ａ＝１０％のＭｅＯＨ−９０％の水−０．１％のＴＦＡ，溶媒Ｂ＝９０％のＭｅＯＨ−１０％の水−０．１％のＴＦＡ。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ３０ｘ１００ｍｍ，Ｓ１０，流速：４０ｍＬ／分，４５−１００％のＢ，３０分）により精製して、２−（４−フルオロフェニル）シクロヘプタノンを得た（４００ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ，２２％の収率）。 LC-MS (M+H)+ = 207.2. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 7.13 - 7.31 (m, 2 H) 6.91 - 7.08 (m, 2 H) 3.68 - 3.86 (m, 1H) 2.58 - 2.76 (m, 1H) 2.42 - 2.57 (m, 1H) 1.85 - 2.13 (m, 5 H) 1.57 - 1.75 (m, 1H) 1.35 - 1.57 (m, 2 H).
【０２３９】
工程ＡＡＦ（２）：臭素（０．０３７ｍＬ，０．７２７ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ4（２．０ｍＬ）中のシクロヘキサン−１，２−ジオン（１．３５ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）溶液に０℃で少しずつ加えた。反応混合液を室温に加温した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、２−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）シクロヘプタノンを得た。粗生成物は分解されやすく、精製もしくは特徴付けすることなく後の化学合成に用いた。
【０２４０】
製造ＡＡＧ
１−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン
【化９１】
0005638007.tif 000092
工程ＡＡＧ（１）：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４５ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）および５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸（２．１ｇ，１０ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラゾノ）−５−（４−フルオロフェニル）ペンタン酸を得た（３．２ｇ，９．８７ｍｍｏｌ，９９％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 325.24. 粗生成物を精製することなく後の化学合成に用いた。
【０２４１】
工程ＡＡＧ（２）：１０％のパラジウム炭素（０．５ｇ）を、窒素下でパール水素化ボトル（Parr hydrogenation bottle）内のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラゾノ）−５−（４−フルオロフェニル）ペンタン酸（２．３ｇ，７．０９ｍｍｏｌ）溶液に慎重に加えた。該ボトルを、Ｈ2ガス（５０ｐｓｉ）で繰り返し流出および注入を行った。混合液を５時間振蘯した。該管に窒素を流入させた。反応内容物を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））に通して濾過した。該プラグおよび管を新鮮なメタノールで洗浄した。濾液を合わせて、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−８０，ＥｔＯＡｃ／クロロホルム，直線グラジエント）を用いて精製して、２−（４−フルオロフェニル）−６−オキソピペリジン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１．２ｇ，５５％の収率）。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.13 - 7.20 (m, 2 H) 7.06 (t, J=8.55 Hz, 2 H) 6.40 (br. s., 1H) 4.91 (br. s., 1H) 2.52 - 2.75 (m, 2 H) 2.20 - 2.40 (m, 1H) 1.77 - 1.93 (m, 3 H) 1.44 (s, 9 H).
【０２４２】
工程ＡＡＧ（３）：ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−６−オキソピペリジン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ，１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で２時間撹拌した。該溶媒を減圧下で除去した。粗反応液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離させ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オンを得た（２００ｍｇ，９０％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 209.26.
【０２４３】
製造ＡＡＨ
７−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル １，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート
【化９２】
0005638007.tif 000093
工程ＡＡＨ（１）：濃硫酸（０．２００ｍＬ，３．７５ｍｍｏｌ）を、窒素下で室温において、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の５−オキソ−５−フェニルペンタン酸（４．０ｇ，２０．８１ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（６．９６ｍＬ，１２５ｍｍｏｌ）、およびオルトギ酸トリメチル（６．９０ｍＬ，６２．４ｍｍｏｌ）の混合液に加えた。混合液を室温で１６時間撹拌した。固形ＮａＨＣＯ3（２．０ｇ）を慎重に加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（５０ｍＬ）中に入れ、該管を室温の水浴に置いた。５０％のＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）をゆっくり加え、混合液を室温で１６時間撹拌した。混合液を（メタノールを除去するために）減圧下で濃縮し、得られた水層をｐＨ２に中和した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルから結晶化させて、４−（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタン酸を得て（８５０ｍｇ，１７％の収率）、極めて多量の５−オキソ−５−フェニルペンタン酸が混入した。 LC-MS (M+H)+ 235.1.
【０２４４】
工程ＡＡＨ（２）：無水Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ）中の４−（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタン酸（４９０ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）溶液に、シュウ酸ジクロリド（５２６ｍｇ，４．１５ｍｍｏｌ）を加えた。無水ＤＭＦ（２滴）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。粗反応液を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、再濃縮して、４−（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタノイルクロリド（２．０７ｍｍｏｌ）を得た。
【０２４５】
工程ＡＡＨ（３）：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（３２９ｍｇ，２．２８１ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＭＡＰ（４０５ｍｇ，３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、ジクロロメタン中の４−（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタノイルクロリド（２．０７ｍｍｏｌ）溶液を窒素下で０℃にて加えた。混合液を室温で３時間撹拌した。粗反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させた。有機層を１．０ＮのＨＣｌ水溶液、１．０ＮのＮａＯＨ水溶液、および水で順次洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２，２−ジメチル−５−（４−（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタノイル）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンとした（７００ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ，９３％の収率）。
【０２４６】
工程ＡＡＨ（４）：キシレン（３０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−５−（４−（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタノイル）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（４．０ｇ，１１．０４ｍｍｏｌ）溶液に、アニリンを得た（１．２１ｍＬ，１３．３ｍｍｏｌ）。反応混合液を１４０℃で２時間撹拌した。粗反応内容物をシリカゲル上に直接載せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−オキソ−Ｎ−フェニル−６−（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ヘキサンアミドを得た（３．０ｇ，７７％の収率）。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 9.16 (br. s., 1H) 7.54 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.44 (d, J=7.02 Hz, 2 H) 7.28 - 7.39 (m, 5 H) 7.12 (t, J=7.48 Hz, 1H) 3.97 - 4.07 (m, 2 H) 3.72 - 3.82 (m, 2 H) 3.53 (s, 2 H) 2.60 (t, J=7.32 Hz, 2 H) 1.89 - 1.97 (m, 2 H) 1.67 - 1.79 (m, 2 H).
【０２４７】
工程ＡＡＨ（５）：ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−オキソ−Ｎ−フェニル−６−（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ヘキサンアミド（４４４ｍｇ，１．２５６ｍｍｏｌ）溶液に、ヒドラジン（０．０５９ｍＬ，１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で２時間、次いで６５℃で２時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を粗残渣に加えた。０℃に冷却した後、生成物を結晶化させた。該固形物を吸引濾過により収集し、高真空下で乾燥させて、３−（３−（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オンを得た（２５０ｍｇ，７３％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 275.1.
【０２４８】
工程ＡＡＨ（６）：アセトニトリル（１５ｍＬ）中の３−（３−（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（１．１ｇ，４．０１ｍｍｏｌ）溶液に、窒素下で−１０℃にてトリクロロボラン（ＣＨ2Ｃｌ2で１．０Ｍ，１０．０２ｍＬ，１０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に加温し、室温で６時間撹拌した。反応液を５０ｍＬの０．１ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。混合液をジクロロメタンで抽出した（３ｘ８０ｍＬ）。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、７−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オールを固形物として得た（５１０ｍｇ，６０％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 213.06. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δppm 7.42 - 7.53 (m, 2 H) 7.29 - 7.40 (m, 3 H) 5.55 (s, 1H) 5.50 (t, J=4.88 Hz, 1H) 2.86 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 2.35 - 2.45 (m, 2 H).
【０２４９】
工程ＡＡＨ（７）：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の７−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オール（５００ｍｇ，２．３５６ｍｍｏｌ）溶液に、窒素下で−７８℃にてＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦで１．０Ｍ，２．９４ｍＬ，２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド（１２８１ｍｇ，４．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃から室温まで３時間かけて加温した。反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液、水、および食塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、７−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル １，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネートを得た（１．０ｇ，８６％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 495.12.
【０２５０】
製造ＡＡＩ
５−（クロロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ヘキセ−５−エン酸
【化９３】
0005638007.tif 000094
工程ＡＡＩ（１）：５００ｍＬの丸底フラスコに、エチルエーテル（５０ｍＬ）中の３−クロロプロピオン酸エチル（１０．０ｇ，７３．２ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．１９ｍＬ，７．３２ｍｍｏｌ）を入れ、０℃に冷却した。エチルマグネシウムブロミド溶液（７３．２ｍＬ，２２０ｍｍｏｌ）を、撹拌した溶液に２時間かけて滴下して加えた。反応液を０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合液を１０％のＨ2ＳＯ4（１００ｍＬ）でゆっくりクエンチした。有機層をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を精製することなく後の化学合成に用いた。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 3.80 (2 H, t, J=6.9 Hz), 2.16 (1H, br.s.), 1.28 (2 H, t, J=7.2 Hz), 0.80 - 0.89 (2 H, m), 0.52 - 0.63 (2 H, m).
【０２５１】
工程ＡＡＩ（２）：５００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１−（２−クロロエチル）シクロプロパノール（８．８３ｇ，７３．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４．３ｍＬ，１０３ｍｍｏｌ）を入れ、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド溶液（６．５２ｍＬ，８４．０ｍｍｏｌ）を、撹拌した溶液に３０分かけて滴下して加えた。さらに３０分後、反応混合液をＨ2Ｏでクエンチした。有機層を収集し、１０％のＨ2ＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3、および食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を精製することなく後の化学合成に用いた。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.85 (t, 2 H) 1.35 (t, 2 H) 2.33 (t, J=6.87 Hz, 2 H) 2.94 - 3.09 (m, 3 H) 3.81 (t, J=6.87 Hz, 2 H).
【０２５２】
工程ＡＡＩ（３）：ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の１−（２−クロロエチル）シクロプロピルメタンスルホネート（１２．０ｇ，６０．４ｍｍｏｌ）溶液を、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中の臭化マグネシウム（２２．２ｇ，１２１ｍｍｏｌ）溶液に撹拌しながら滴下して加えた。混合液を３５℃で１６時間加熱した。該反応混合液を冷却し、飽和塩化アンモニウムで処理した。有機層を分離させ、次いで、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を減圧下で濃縮して、２−（ブロモメチル）−４−クロロブテ−１−エンを得た（１０ｇ，５４．５ｍｍｏｌ，９０％の収率）。  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 5.34 (1H, s), 5.10 (1H, s), 4.01 (2 H, s), 3.62 - 3.78 (2 H, m), 2.72 (2 H, t, J=6.9 Hz).
【０２５３】
工程ＡＡＩ（４）：ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦで２．０Ｍ，１１．０ｍＬ，２１．９ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１９．５ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）酢酸（１．５０ｇ，９．７３ｍｍｏｌ）溶液に加えた。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで無溶媒の２−（ブロモメチル）−４−クロロブテ−１−エン（１．９６ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、混合液を水（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を１ＮのＨＣｌ、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、５−（クロロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ヘキセ−５−エン酸を得た。表題生成物をさらに精製することなく後の化学合成に用いた。  LC-MS (M-H)- 255.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.24 - 7.41 (2 H, m), 6.96 - 7.11 (2 H, m), 4.91 (2 H, d, J=3.1Hz), 3.82 (1H, dd, J=8.7, 6.9 Hz), 3.60 (2 H, t, J=7.2 Hz), 2.84 (1H, dd, J=15.0, 8.9 Hz), 2.39 - 2.55 (3 H, m).
【０２５４】
製造ＡＡＪ
５−（クロロメチル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヘキセ−５−エン酸
【化９４】
0005638007.tif 000095
工程ＡＡＪ（１）：ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦで２．０Ｍ，１０．２ｍＬ，２０．４ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１８．２ｍＬ）中の２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（２．００ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）溶液に加えた。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで無溶媒の２−（ブロモメチル）−４−クロロブテ−１−エン（１．８３ｇ，９．９９ｍｍｏｌ，工程ＡＡＩ（３）由来）を加えた。１０分後、混合物を０℃にて水（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を１ＮのＨＣｌ、次いで食塩水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０〜１００％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム）による精製後、６−クロロ−４−メチレン−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヘキサン酸を淡黄色の油状物として得た（２．２１ｇ，６．８５ｍｍｏｌ，７５％の収率）。  LC-MS (M-H)- 321.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.35 - 7.44 (2 H, m), 7.20 (2 H, d, J=8.5 Hz), 4.89 - 4.97 (2 H, m), 3.81 - 3.93 (1H, m), 3.55 - 3.66 (2 H, m), 2.86 (1H, dd, J=15.3, 8.9 Hz), 2.39 - 2.57 (3 H, m).
【０２５５】
製造ＡＡＫ
５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンタン酸
【化９５】
0005638007.tif 000096
工程ＡＡＫ（１）：２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（３．５４ｇ，１６．１ｍｏｌ）を、工程ＡＣ（１）と同様の手順を用いて、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦで２．０Ｍ，１８．１ｍＬ，３６．２ｍｍｏｌ）で脱プロトン化し、１−クロロ−３−ヨードプロパン（３．６２ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）と反応させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製後、５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンタン酸を淡黄色の油状物として得た（０．４８ｇ，１．６２ｍｍｏｌ，１０％の収率）。 LC-MS (M-H)- 295.2.
【０２５６】
製造ＡＡＬ
６−クロロ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ヘキサン酸
【化９６】
0005638007.tif 000097
工程ＡＡＬ（１）：２−（４−（メチルチオ）フェニル）酢酸（１．００ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）を、工程ＡＣ（１）と同様の手順を用いて、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦで２．０Ｍ，５．４９ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）で脱プロトン化し、１−クロロ−４−ヨードブタン（０．６７２ｍＬ，５．４９ｍｍｏｌ）と反応させて、６−クロロ−２−（４−（メチルチオ）フェニル）ヘキサン酸を淡黄色の油状物として得た（１．３６ｇ，４．９９ｍｍｏｌ，９１％の収率）。 LC-MS (M-H)- 271.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.95 (1H, br.s.), 7.12 - 7.28 (4 H, m), 3.39 - 3.55 (3 H, m), 2.39 - 2.50 (3 H, m), 1.97 - 2.19 (1H, m), 1.59 - 1.86 (3 H, m), 1.28 - 1.51 (2 H, m).
【０２５７】
工程ＡＡＬ（２）：ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の６−クロロ−２−（４−（メチルチオ）フェニル）ヘキサン酸（１．１０ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）溶液を氷浴で冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−クロロペルオキシ安息香酸（２．１０ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。室温に加温し、５時間撹拌した後、反応混合液をＥｔ2Ｏ中に入れ、１ＮのＨＣｌで洗浄し、Ｅｔ2Ｏで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のＭｅＯＨ／クロロホルム）により、６−クロロ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ヘキサン酸を白色の固形物として得た（７００ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ，５７％の収率）。 LC-MS (2M-H)- 607.1。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.91 (2 H, d, J=7.3 Hz), 7.42 - 7.59 (2 H, m), 3.66 (1H, br.s.), 3.52 (2 H, t, J=6.6 Hz), 3.07 (3 H, s), 2.12 (1H, br.s.), 1.80 (3 H, br.s.), 1.47 (2 H, br.s.).
【０２５８】
製造ＡＡＭ
６−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）ヘキサン酸
【化９７】
0005638007.tif 000098
工程ＡＡＭ（１）：２−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）酢酸（４．７ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）を、工程ＡＣ（１）と同様の手順を用いて、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦで２．０Ｍ，１９．９ｍＬ，３９．８ｍｍｏｌ）で脱プロトン化し、１−クロロ−４−ヨードブタン（２．４４ｍＬ，１９．９ｍｍｏｌ）と反応させて、６−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル）ヘキサン酸を淡黄色の油状物として得た（３．０７ｇ，９．４０ｍｍｏｌ，４７％の収率）。 LC-MS (M-H)- 325.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.32 - 1.51 (m, 2 H) 1.69 - 1.87 (m, 3 H) 2.01 - 2.17 (m, 1H) 3.49 (t, J=6.56 Hz, 2 H) 3.59 (t, J=7.63 Hz, 1H) 7.36 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
【０２５９】
工程ＡＡＭ（２）：ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の６−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル）ヘキサン酸（１．５ｇ，４．５９ｍｍｏｌ）溶液を氷浴中で冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−クロロペルオキシ安息香酸（２．１０ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。室温に加温し、５時間撹拌した後、反応混合物をＥｔ2Ｏに入れ、１ＮのＨＣｌで洗浄し、Ｅｔ2Ｏで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、６−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）ヘキサン酸を得た（４２０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ，２６％の収率）。LC-MS (2M-H)- 715.0.
【０２６０】
製造ＡＡＮ
６−クロロ−２−（４−エトキシフェニル）ヘキサン酸
【化９８】
0005638007.tif 000099
工程ＡＡＮ（１）：２−（４−エトキシフェニル）酢酸（２．００ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を、工程ＡＣ（１）と同様の手順を用いて、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦで２．０Ｍ，１２．５ｍＬ，２５．０ｍｍｏｌ）で脱プロトン化し、１−クロロ−４−ヨードブタン（１．４９ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、６−クロロ−２−（４−エトキシフェニル）ヘキサン酸を淡黄色の油状物として得た（１．１０ｇ，４．０６ｍｍｏｌ，３７％の収率）。 LC-MS (M+Na)+ 293.1.
【０２６１】
製造ＡＡＯ
６−クロロ−２−フェニルヘキサン酸
【化９９】
0005638007.tif 000100
工程ＡＡＯ（１）：２−フェニル酢酸（２．１９ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）を、工程ＡＣ（１）と同様の手順を用いて、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦで２．０Ｍ，１８．１ｍＬ，３６．２ｍｍｏｌ）で脱プロトン化し、１−クロロ−４−ヨードブタン（３．８７ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）と反応させて、６−クロロ−２−フェニルヘキサン酸を淡黄色の油状物として得た（３．５７ｇ，定量的収率）。 LC-MS (M-H)-  225.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.25 - 7.39 (5 H, m), 3.58 (1H, t, J=7.6 Hz), 3.52 (2 H, t, J=6.7 Hz), 2.12 (1H, dddd, J=13.4, 10.5, 7.8, 5.5 Hz), 1.73 - 1.90 (3 H, m), 1.34 - 1.54 (2 H, m).
【０２６２】
実施例１
（Ｚ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化１００】
0005638007.tif 000101
工程Ａ：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−エチルジイソプロピルアミン（４．４１ｍＬ，２５．３ｍｍｏｌ）溶液を、製造Ａ由来の４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（１．５ｇ，３．５３ｍｍｏｌ）、製造ＡＡ由来の２−（４−フルオロフェニル）ペンテ−４−エン酸（１．４７ｇ，７．５８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．５５ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．９４ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を入れた５０ｍＬの丸底フラスコに加えた。得られた混合物を窒素下において室温で１８時間磁気的に撹拌した。粗反応混合液を水（２５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１５０ｍＬ）。有機層を合わせて、ヘキサン（総量の〜５％）を加えた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム，直線グラジエント）を用いて精製して、Ｎ−４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル−Ｎ’−（２−（４−フルオロフェニル）ペンテ−４−エノイル）カルバムイミドチオ酸メチルを清澄な黄色の粘稠性残渣として得た（１．０３ｇ，６０％の収率）。 LC-MS (M+H)+ = 473.1.
【０２６３】
工程Ｂ：アリルヒドラジン溶液（水中で７０％溶液）（０．５５ｍＬ，５．２９ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）中のＮ−４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル−Ｎ’−（２−（４−フルオロフェニル）ペンテ−４−エノイル）カルバムイミドチオ酸メチル（５００ｍｇ，１．０５７ｍｍｏｌ）溶液を入れたフラスコに加えた。該フラスコに栓をし、８０℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム，直線グラジエント）を用いて精製して、１−アリル−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−５−（１−（４−フルオロフェニル）ブテ−３−エノイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを清澄な残渣として得た（３５０ｍｇ，０．７３０ｍｍｏｌ，６９％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 479.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.51 - 7.56 (m, 2 H) 7.22 - 7.27 (m, 2 H) 7.13 (d, J=8.55 Hz, 1H) 6.99 - 7.06 (m, 3 H) 6.89 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1H) 6.72 (s, 1H) 5.68 - 5.84 (m, 2 H) 5.20 (d, J=10.38 Hz, 1H) 5.06 (d, J=17.09 Hz, 2 H) 5.02 (d, J=10.07 Hz, 1H) 4.44 - 4.60 (m, 2 H) 3.99 (t, J=7.63 Hz, 1H) 3.85 (s, 3 H) 3.00 (dt, J=14.34, 7.17 Hz, 1H) 2.72 (dt, J=14.11, 7.13 Hz, 1H).
【０２６４】
工程Ｃ：ホベイダ−グラブス触媒第二世代（１０９ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（５０．０ｍＬ）中の１−アリル−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−５−（１−（４−フルオロフェニル）ブテ−３−エノイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン，ＴＦＡ（４１０ｍｇ，０．６９１ｍｍｏｌ）溶液に加えた。該フラスコに窒素を流入させ、密封し、７０℃で７２時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、ホベイダ−グラブス触媒第二世代（１０９ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）をさらに加えた。混合液に窒素を流入させ、密封し、７０℃でさらに２４時間加熱した。粗反応内容物をシリカゲル上に直接載せ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜７５％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム，直線グラジエント）を用いて精製して、（Ｚ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミンを固形物として得た（４０ｍｇ，１３％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 451.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.52 (d, J=1.53 Hz, 1H) 7.40 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.24 (dd, J=8.55, 5.19 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=8.55 Hz, 1H) 7.01 - 7.07 (m, 3 H) 6.86 (dd, J=8.39, 2.29 Hz, 1H) 6.78 (s, 1H) 5.94 - 6.05 (m, 1H) 5.84 - 5.94 (m, 1H) 4.84 (dt, J=17.70, 2.14 Hz, 1H) 4.57 - 4.66 (m, 1H) 4.50 (dd, J=8.39, 3.51Hz, 1H) 3.80 (s, 3 H) 2.82 - 2.95 (m, 1H) 2.71 - 2.82 (m, 1H).
【０２６５】
実施例２および実施例３
（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
および
（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化１０１】
0005638007.tif 000102
工程Ａ：（Ｚ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミンのラセミ混合物（実施例１由来の４０ｍｇ）を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて精製して、１５．７ｍｇのピークＡ（実施例２）および１７．３ｍｇのピークＢ（実施例３）を得た。ＳＦＣ法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（３０ｘ２５０ｍｍ，５μＭ），ＣＯ2中で３５％のメタノール（０．１％のジエチルアミン），３５℃，７０ｍＬ／分，吸光度２２０ｎｍ，ｔR（ピークＡ）２８．６分，ｔR（ピークＢ）４１．５分。各エナンチオマー（実施例２および３）の絶対立体化学は調べなかった。分離させたエナンチオマーに関するＬＣ−ＭＳおよび1Ｈ ＮＭＲ解析データは、ラセミ混合物（実施例１）と同一であった。
【０２６６】
実施例４
（Ｚ）−９−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化１０２】
0005638007.tif 000103
工程Ａ：３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（１．９２８ｇ，６．９５ｍｍｏｌ，製造Ｆ由来）および２−（４−フルオロフェニル）ペンテ−４−エン酸（１．６２ｇ，８．３４ｍｍｏｌ，製造ＡＡ由来）を、実施例１の工程Ａと同様の手順を用いてカップリングさせて、Ｎ’−２−（４−フルオロフェニル）ペンテ−４−エノイル−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）カルバムイミドチオ酸メチルを白色の固形物として得た（１．６２ｇ，３．５７ｍｍｏｌ，６４％の収率）。 LC-MS (M+H)+ = 454.2.
【０２６７】
工程Ｂ：Ｎ’−２−（４−フルオロフェニル）ペンテ−４−エノイル−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）カルバムイミドチオ酸メチル（０．６２ｇ，１．３６７ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程Ｂと同様の手順を用いて、アリルヒドラジン（水で７０％溶液，０．５５ｍＬ，５．４７ｍｍｏｌ）と反応させて、１−アリル−５−（１−（４−フルオロフェニル）ブテ−３−エノイル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを得た。精製した生成物を０．１％のＴＦＡ／ジクロロメタン中に溶解させ、再濃縮して、１−アリル−５−（１−（４−フルオロフェニル）ブテ−３−エノイル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン，ＴＦＡ塩を清澄な固形残渣として得た（４４６ｍｇ，０．６９２ｍｍｏｌ，５１％の収率）。LC-MS (M+H)+ = 560.3.
【０２６８】
工程Ｃ：１−アリル−５−（１−（４−フルオロフェニル）ブテ−３−エノイル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン，ＴＦＡ塩（４４６ｍｇ，０．９７１ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程Ｃと同様の閉環メタセシス法に付して（１２０℃，３時間，２５モル％のホベイダ−グラブス触媒第二世代）、（Ｚ）−９−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミンを清澄な残渣として得た（２６ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ，６．０８％の収率）。 LC-MS (M+H)+ = 432.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 9.27 (br. s., 1H) 8.90 (br. s., 1H) 7.64 (dd, J=8.85, 3.05 Hz, 1H) 7.40 (d, J=2.44 Hz, 1H) 7.19 - 7.24 (m, 2 H) 7.06 - 7.14 (m, 3 H) 6.08 (d, J=6.10 Hz, 1H) 5.94 (dd, J=10.38, 4.27 Hz, 1H) 4.89 (d, J=17.70 Hz, 1H) 4.58 - 4.65 (m, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 2.94 - 3.05 (m, 1H) 2.80 - 2.94 (m, 2 H) 2.57 (s, 3 H).
【０２６９】
実施例５および実施例６
（Ｓ，Ｚ）−９−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
および
（Ｒ，Ｚ）−９−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化１０３】
0005638007.tif 000104
工程Ａ：（Ｚ）−９−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミンのラセミ混合物（実施例４由来の２６ｍｇ）を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて精製して、１２ｍｇのピークＡ（実施例５）および１２ｍｇのピークＢ（実施例６）を得た。ＳＦＣ法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ（３０ｘ２５０ｍｍ，５μＭ），ＣＯ2中で２０％のメタノール（０．１％のジエチルアミン），３５℃，７０ｍＬ／分，吸光度２６８ｎｍ，ｔR（ピークＡ）８．２分，ｔR（ピークＢ）１１．７分。各エナンチオマー（実施例５および６）の絶対立体化学は調べなかった。分離させたエナンチオマーに関するＬＣ−ＭＳおよび1Ｈ  ＮＭＲ解析データは同一であった。  LC-MS (M+H)+ = 432.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.44 (s, 1H) 7.51 (d, J=8.55 Hz, 1H) 7.48 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.25 (dd, J=8.70, 5.34 Hz, 2 H) 7.04 (t, J=8.55 Hz, 2 H) 6.84 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1H) 6.72 (s, 1H) 5.94 - 6.03 (m, 1H) 5.83 - 5.94 (m, 1H) 4.84 (ddd, J=17.78, 4.35, 1.98 Hz, 1H) 4.61 (ddd, J=17.78, 4.96, 1.68 Hz, 1H) 4.50 (dd, J=8.24, 3.66 Hz, 1H) 3.86 (s, 3 H) 2.70 - 2.90 (m, 2 H) 2.48 (s, 3 H).
【０２７０】
実施例７
９−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１０４】
0005638007.tif 000105
工程Ａ：１０％のパラジウム−炭素（２ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を、乾燥窒素雰囲気下で、メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｚ）−９−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン（１１ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）溶液に加えた。次いで、該フラスコに、バルーンからの水素を流入させ、水素バルーン下で１６時間撹拌し続けた。粗反応内容物を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相分取-ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）を用いて精製して、９−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン，ＴＦＡを得た（５．４ｍｇ，９．８６μｍｏｌ，３９％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 434.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.96 (br. s., 1H) 8.95 (br. s., 1H) 7.64 (d, J=8.85 Hz, 1H) 7.38 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.14 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1H) 7.01 - 7.12 (m, 4 H) 4.50 (d, J=6.10 Hz, 1H) 4.30 - 4.45 (m, 1H) 4.15 - 4.30 (m, 1H) 3.94 (s, 3 H) 2.55 (s, 3 H) 2.36 (d, J=7.32 Hz, 1H) 2.13 (d, J=14.65 Hz, 1H) 1.94 (br. s., 4 H).
【０２７１】
実施例８
（Ｚ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（２，４−ジクロロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化１０５】
0005638007.tif 000106
工程Ａ：３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（８００ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ，製造Ｆ由来）および２−（２，４−ジクロロフェニル）ペンテ−４−エン酸（６６１ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ，製造ＡＢ由来）を、実施例１の工程Ａと同様の手順を用いてカップリングさせて、（Ｚ）−メチル Ｎ’−４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル−Ｎ−（２−（２，４−ジクロロフェニル）ペンテ−４−エノイル）カルバムイミドチオエートを暗黄色の残渣として得た（１．４ｇ，１００％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 522.99.
【０２７２】
工程Ｂ：Ｎ−４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル−Ｎ’−（２−（２，４−ジクロロフェニル）ペンテ−４−エノイル）カルバムイミドチオ酸メチル（１．５ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程Ｂと同様の手順を用いてアリルヒドラジン（水で７０％溶液，３．８３ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）と反応させて、１−アリル−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−５−（１−（２，４−ジクロロフェニル）ブテ−３−エノイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを清澄な固形残渣として得た（４５０ｍｇ，２６％の収率）。 LC-MS (M+H)+ = 531.1.
【０２７３】
工程Ｃ：１−アリル−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−５−（１−（２，４−ジクロロフェニル）ブテ−３−エノイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（４５０ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程Ｃと同様の閉環メタセシス法に付して（１６０℃，１５分，２５モル％のホベイダ−グラブス触媒第二世代）、（Ｚ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（２，４−ジクロロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミンを暗褐色の固形物として得た（６４．５ｍｇ，１５％の収率）。 LC-MS (M+H)+ = 501.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.51 (d, J=1.53 Hz, 1H) 7.45 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.39 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.25 - 7.30 (m, 1H) 7.21 - 7.25 (m, 1H) 7.09 (d, J=8.55 Hz, 1H) 7.02 (d, J=1.53 Hz, 1H) 6.80 (dd, J=8.39, 2.29 Hz, 1H) 6.63 (s, 1H) 5.99 - 6.10 (m, 2 H) 4.81 - 5.01 (m, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 2.78 - 2.97 (m, 1H) 2.58 - 2.78 (m, 1H).
【０２７４】
実施例９
（Ｚ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９，９−ジメチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１０６】
0005638007.tif 000107
工程Ａ：３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（１８３ｍｇ，０．６１８ｍｍｏｌ，製造Ａ由来）および２，２−ジメチルペンテ−４−エン酸（７９ｍｇ，０．６１８ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程Ａと同様の手順を用いてカップリングさせて、Ｎ−４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル−Ｎ’−（２，２−ジメチルペンテ−４−エノイル）カルバムイミドチオ酸メチルを暗黄色の残渣として得た（２５１ｍｇ，１００％の収率）。粗生成物を精製することなく用いた。 LC-MS (M+H)+ 407.13.
【０２７５】
工程Ｂ：Ｎ−４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル−Ｎ’−（２，２−ジメチルペンテ−４−エノイル）カルバムイミドチオ酸メチル（２５１ｍｇ，０．６１７ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程Ｂと同様の手順を用いて、アリルヒドラジン（水で７０％溶液，５７８ｍｇ，８．０２ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ，水，ＴＦＡ）を用いて精製して、１−アリル−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−５−（２−メチルペンテ−４−エン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン，ＴＦＡを清澄な固形残渣として得た（３５ｍｇ，１１％の収率）。 LC-MS (M+H)+ = 413.07.
【０２７６】
工程Ｃ：１−アリル−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−５−（２−メチルペンテ−４−エン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（８２ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程Ｃと同様の閉環メタセシル法に付して（１６０℃，３０分，３５モル％のホベイダ−グラブス触媒第二世代）、１９ｍｇ（１６％の収率）の表題化合物を暗褐色の固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ = 385.10. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.32 - 1.62 (m, 6 H) 2.55 (d, J=6.41Hz, 2 H) 3.79 - 3.92 (m, 3 H) 4.90 (d, J=5.19 Hz, 2 H) 6.11 - 6.18 (m, 1H) 6.18 - 6.26 (m, 1H) 7.08 (s, 1H) 7.14 - 7.21 (m, 2 H) 7.28 (d, J=1.83 Hz, 1H) 7.91 (s, 1H) 11.14 (s, 1H).
【０２７７】
実施例１０
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１０７】
0005638007.tif 000108
工程Ａ：４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（５００ｍｇ，１．６８５ｍｍｏｌ，製造Ａ由来）および５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ペンタン酸（５８３ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ，製造ＡＣ由来）を、実施例１の工程Ａと同様の手順を用いてカップリングさせて、Ｎ−４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル−Ｎ’−（５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ペンタノイル）カルバムイミドチオ酸メチルを白色の固形物として得た（３９０ｍｇ，４３％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 509.2.
【０２７８】
工程Ｂ：ヒドラジン（１．５３ｍＬ，０．７６６ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（５ｍＬ）中のＮ−４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル−Ｎ’−（５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ペンタノイル）カルバムイミドチオ酸メチル（１９５ｍｇ，０．３８３ｍｍｏｌ）溶液を入れた高圧反応管に加えた。該反応管を密封し、油浴にて８０℃で１８時間加熱した。反応混合液を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）を用いて精製して、Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテートを得た（１６ｍｇ，７％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 439.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 10.11 (br. s., 1H) 8.01 (s, 1H) 7.31 (s, 1H) 7.19 (s, 2 H) 7.05 - 7.17 (m, 5 H) 4.25 - 4.37 (m, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 2.39 - 2.51 (m, 1H) 2.28 - 2.39 (m, 1H) 2.15 - 2.26 (m, 1H) 2.04 - 2.15 (m, 1H).
【０２７９】
実施例１１
２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１０８】
0005638007.tif 000109
工程Ａ：３−シアノ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（５００ｍｇ，１．２４９ｍｍｏｌ，製造Ｇ由来）および５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ペンタン酸（４３２ｍｇ，１．８７４ｍｍｏｌ，製造ＡＣ由来）を、実施例１の工程Ａと同様の手順を用いてカップリングさせて、Ｎ’−５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ペンタノイル−Ｎ−（３−シアノ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）カルバムイミドチオ酸メチルを白色の固形物として得た（６０６ｍｇ，１００％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 485.2.
【０２８０】
工程Ｂ：Ｎ’−５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ペンタノイル−Ｎ−（３−シアノ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）カルバムイミドチオ酸メチル（６０６ｍｇ，１．２５０ｍｍｏｌ）を、実施例９の工程Ｂと同様の手順を用いてヒドラジン（５．００ｍＬ，２．４９９ｍｍｏｌ）と反応させて、５−（８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル，ＴＦＡをベージュ色の固形物として得た（３６ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ，４．９６％の収率）。  LC-MS (M+H)+ 415.17. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 10.17 (s, 1H) 8.66 (s, 1H) 8.20 (d, J=2.44 Hz, 1H) 7.60 - 7.67 (m, 1H) 7.54 - 7.60 (m, 1H) 7.11 - 7.19 (m, 2 H) 7.08 (t, J=8.55 Hz, 2 H) 4.20 - 4.38 (m, 3 H) 2.54 (s, 3 H) 2.39 - 2.48 (m, 1H) 2.28 - 2.39 (m, 1H) 2.14 - 2.25 (m, 1H) 2.03 - 2.13 (m, 1H).
【０２８１】
実施例１２
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１０９】
0005638007.tif 000110
工程Ａ：４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル（１５０ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ，製造Ｘ由来）および５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）ペンタン酸（９９ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ，製造Ｘ由来）を、実施例１の工程Ａと同様の手順を用いてカップリングさせて、Ｎ−４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル−Ｎ’−（５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）ペンタノイル）カルバムイミドチオ酸メチルを暗黄色の残渣として得た（１９８ｍｇ，１００％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 561.03.
【０２８２】
工程Ｂ：Ｎ−４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル−Ｎ’−（５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）ペンタノイル）カルバムイミドチオ酸メチル（１９８ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）を、実施例９の工程Ｂと同様の手順を用いて、ヒドラジン（１．４１３ｍＬ，０．７０７ｍｍｏｌ）と反応させて、Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテートを白色の固形物として得た（２６ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ，１４％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 490.9. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.43 (s, 1H) 7.34 (s, 1H) 7.19 (d, J=8.55 Hz, 1H) 7.07 - 7.13 (m, 1H) 7.01 (s, 1H) 6.85 - 6.97 (m, 2 H) 6.66 (s, 1H) 4.58 (t, J=6.87 Hz, 1H) 4.14 - 4.26 (m, 2 H) 3.76 - 3.84 (m, 3 H) 2.34 (d, J=9.46 Hz, 1H) 2.07 - 2.23 (m, 2 H) 1.93 - 2.05 (m, 1H) 1.56 (s, 1H).
【０２８３】
実施例１３
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１１０】
0005638007.tif 000111
工程Ａ：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．２９ｍＬ，７．３９ｍｍｏｌ）溶液を、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル ヨウ化水素酸塩（１．１６ｇ，２．９６ｍｍｏｌ，製造Ｑ由来）、２−（４−フルオロフェニル）ペンテ−４−エン酸（０．７５０ｇ，３．２５ｍｍｏｌ，製造ＡＣ由来）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．９０５ｇ，５．９１ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．１３３ｇ，５．９１ｍｍｏｌ）の混合物を入れた５０ｍＬの丸底フラスコに加えた。得られた混合物を、窒素下にて室温で１時間磁気的に撹拌した。ヒドラジン（０．３７２ｍＬ，１１．８４ｍｍｏｌ）を該反応溶液に加え、混合物を７０℃で２時間加熱した。粗反応混合液を水（２５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（２ｘ１５０ｍＬ）。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、５−（４−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ブチル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを得た（１．０２ｇ，２．２９８ｍｍｏｌ，７８％の収率）。 LC-MS （M+H）+ ４４３．３，ＵＶ積分（UV integration）により〜５０％の純度。粗単離物を精製することなく次の工程で用いた。
【０２８４】
工程Ｂ：アセトン（１０ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ブチル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１．０２ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．３８ｇ，９．１９ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ，２．３０ｍｍｏｌ）溶液を、密封した管の中で１００℃で４時間加熱した。反応液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム，直線グラジエント）を用いて精製した。生成物を含有するフラクションを合わせて、濃縮して、３６５ｍｇの固形物を得た。該固形物をエタノールから再結晶化させ、減圧下で乾燥させて、２２０ｍｇ（２３％の収率）の表題化合物を白色の結晶性固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 408.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.96 (s, 1H) 7.68 (dd, J=12.51, 2.44 Hz, 1H) 7.27 - 7.31 (m, 1H) 7.15 (dd, J=8.55, 5.49 Hz, 2 H) 7.01 - 7.10 (m, 3 H) 6.89 (s, 1H) 4.19 - 4.29 (m, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 2.31 - 2.38 (m, 1H) 2.18 - 2.28 (m, 1H) 2.06 - 2.17 (m, 1H) 1.94 - 2.06 (m, 1H).
【０２８５】
実施例１４および実施例１５
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
および
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１１１】
0005638007.tif 000112
工程Ａ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンのラセミ混合物（１８５ｍｇ，実施例１３由来）を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて精製して、８７ｍｇのピークＡ（実施例１４）および８７ｍｇのピークＢ（実施例１５）を得た。ＳＦＣ法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ（３０ｘ２５０ｍｍ，５μＭ），ＣＯ2中で１５％のメタノール（０．１％のジエチルアミン），３５℃，７０ｍＬ／分，吸光度２６８ｎｍ，ｔR（ピークＡ）７．０分，ｔR（ピークＢ）１１．８分。各エナンチオマー（実施例１４および１５）の絶対立体化学は調べなかった。分離させたエナンチオマーに関するＬＣ−ＭＳおよび1Ｈ  ＮＭＲ解析データは、ラセミ化合物（実施例１３）と同一であった。
【０２８６】
実施例１６
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン 
【化１１２】
0005638007.tif 000113
工程Ａ：４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（４．０ｇ，１３．４８ｍｍｏｌ，製造Ａ由来）および６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ヘキサン酸（３．６３ｇ，１４．８３ｍｍｏｌ，製造ＡＣ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ、ヒドラジン（１．６９ｍＬ，５３．９ｍｍｏｌ）と反応させて、５−（５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを赤色の泡状固形物として得た（５．２ｇ，１０．６３ｍｍｏｌ，７９％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 489.1. 粗単離物を精製することなく次の工程で用いた。
【０２８７】
工程Ｂ：アセトン（１００ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（５．２ｇ，１０．６３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（７．９６ｇ，５３．１ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．８６ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）溶液を、密封した管の中で１００℃で４時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム，直線グラジエント）を用いて精製した。生成物を含有するフラクションを合わせて、濃縮して、１．９ｇのピンク色の泡状固形物を得た。該固形物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させ、減圧下で乾燥させて、７１０ｍｇ（１５％の収率）の表題化合物を白色の結晶性固形物として得た。該母液を再濃縮し、エタノールから結晶化させて、さらに２３０ｍｇ（５％の収率）の表題化合物を白色の結晶性固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 453.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.51 (d, J=1.53 Hz, 1H) 7.42 (d, J=2.44 Hz, 1H) 7.16 (dd, J=8.70, 5.34 Hz, 2 H) 7.03 - 7.11 (m, 3 H) 7.02 (d, J=1.53 Hz, 1H) 6.83 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1H) 6.75 (s, 1H) 4.20 - 4.30 (m, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 2.16 - 2.28 (m, 1H) 2.06 - 2.15 (m, 1H) 1.99 - 2.06 (m, 1H) 1.92 - 1.99 (m, 1H) 1.79 - 1.92 (m, 2 H).
【０２８８】
実施例１７および実施例１８
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
および
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化１１３】
0005638007.tif 000114
工程Ａ：Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミンのラセミ混合物（実施例１６由来の１１６ｍｇ）を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて精製して、３６ｍｇのピークＡ（実施例１７）および３７ｍｇのピークＢ（実施例１８）を得た。ＳＦＣ法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ（３０ｘ２５０ｍｍ，５μＭ），ＣＯ2中で２５％のメタノール（０．１％のジエチルアミン），３５℃，７０ｍＬ／分，吸光度２２０ｎｍ，ｔR（ピークＡ）８．７分，ｔR（ピークＢ）１３．７分。各エナンチオマー（実施例１７および１８）の絶対立体化学は調べなかった。分離させたエナンチオマーに関するＬＣ−ＭＳおよび1Ｈ  ＮＭＲ解析データは、ラセミ化合物と同一であった（実施例１６参照）。
【０２８９】
実施例１９
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（２，４−ジクロロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１１４】
0005638007.tif 000115
工程Ａ：４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（５００ｍｇ，１．６８５ｍｍｏｌ，製造Ａ由来）および６−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）ヘキサン酸（４９８ｍｇ，１．６８５ｍｍｏｌ，製造ＡＧ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ、ヒドラジン（０．２１２ｍＬ，６．７４ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０〜１００％の酢酸エチル／クロロホルム）を用いて精製して、５−（５−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンをピンク色の泡状固形物として得た（１７３ｍｇ，０．２７２ ｍｍｏｌ，１６％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 539.0.
【０２９０】
工程Ｂ：アセトン（４ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１７３ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２４０ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．１１２ｍＬ，０．６４０ｍｍｏｌ）溶液を、密封した管の中で１００℃で４時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ，水，ＴＦＡ）を用いて精製して、５８ｍｇ（２９％の収率）の表題化合物を白色の固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 505.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 9.47 (br. s., 1H) 7.79 (s, 1H) 7.47 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.34 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1H) 7.29 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.23 (d, J=8.24 Hz, 1H) 7.12 (d, J=8.55 Hz, 1H) 7.04 - 7.07 (m, 2 H) 4.49 - 4.61 (m, 2 H) 4.29 (dd, J=14.04, 10.38 Hz, 1H) 3.82 (s, 3 H) 2.25 - 2.31 (m, 1H) 2.11 - 2.24 (m, 3 H) 1.80 - 1.98 (m, 2 H).
【０２９１】
実施例２０および実施例２１
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（２，４−ジクロロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
および
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（２，４−ジクロロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化１１５】
0005638007.tif 000116
工程Ａ：Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミンのラセミ混合物（実施例１９由来の８３ｍｇ）を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて精製して、２５ｍｇのピークＡ（実施例２０）および３３ｍｇのピークＢ（実施例２１）を得た。ＳＦＣ法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ（３０ｘ２５０ｍｍ，５μＭ），ＣＯ2中で２０％のメタノール（０．１％のジエチルアミン），３５℃，７０ｍＬ／分，吸光度２６８ｎｍ，ｔR（ピークＡ）１４．５分，ｔR（ピークＢ）１９．４分。各エナンチオマー（実施例２０および２１）の絶対立体化学は調べなかった。分離させたエナンチオマーに関するＬＣ−ＭＳおよび1Ｈ  ＮＭＲ解析データは同一であった。LC-MS (M+H)+ 505.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.50 (d, J=1.53 Hz, 1H) 7.44 (d, J=1.83 Hz, 1H) 7.42 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.29 - 7.36 (m, 2 H) 7.08 (d, J=8.55 Hz, 1H) 7.01 (d, J=1.53 Hz, 1H) 6.75 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1H) 6.58 (s, 1H) 4.54 (dd, J=10.38, 2.44 Hz, 1H) 4.49 (dd, J=14.04, 5.19 Hz, 1H) 4.20 (dd, J=14.04, 10.38 Hz, 1H) 3.75 (s, 3 H) 2.17 - 2.29 (m, 1H) 2.00 - 2.17 (m, 3 H) 1.75 - 1.94 (m, 2 H).
【０２９２】
実施例２２
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１１６】
0005638007.tif 000117
工程Ａ：４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（５００ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ，製造Ａ由来）および６−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ヘキサン酸（４４３ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ，製造ＡＧ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ、次いでヒドラジン（０．２１１ｍＬ，６．７４ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０〜１００％の酢酸エチル／クロロホルム）を用いて精製して、５−（５−クロロ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを黄色の残渣として得た（１００ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ，１２％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 507.1.
【０２９３】
工程Ｂ：アセトン（４ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１００ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１４８ｍｇ，０．９８５ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０６９ｍＬ，０．３９４ｍｍｏｌ）溶液を、密封した管の中で１００℃で４時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ，水，ＴＦＡ）を用いて精製して、６５ｍｇ（５４％の収率）の表題化合物を黄色の固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 471.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 10.24 (s, 1H) 8.15 (s, 1H) 7.31 (s, 1H) 7.16 - 7.26 (m, 3 H) 7.14 (s, 1H) 6.93 - 7.03 (m, 1H) 6.84 (d, J=8.55 Hz, 1H) 4.46 (d, J=6.71Hz, 1H) 4.36 - 4.43 (m, 1H) 4.27 - 4.36 (m, 1H) 3.90 (s, 3 H) 2.26 - 2.43 (m, 1H) 2.14 - 2.26 (m, 1H) 1.90 - 2.10 (m, 4 H).
【０２９４】
実施例２３および実施例２４
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
および
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン 
【化１１７】
0005638007.tif 000118
工程Ａ：Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテートのラセミ混合物（実施例２２由来の４１５ｍｇ）を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて精製して、１９１ｍｇのピークＡ（実施例２３）および１８８ｍｇのピークＢ（実施例２４）を得た。ＳＦＣ法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ（３０ｘ２５０ｍｍ，５μＭ），ＣＯ2中で２０％のメタノール（０．１％のジエチルアミン），３５℃，７０ｍＬ／分，吸光度２６８ｎｍ，ｔR（ピークＡ）１１．７分，ｔR（ピークＢ）１６．４分。各エナンチオマー（実施例２３および２４）の絶対立体化学は調べなかった。分離させたエナンチオマーに関するＬＣ−ＭＳおよび1Ｈ  ＮＭＲ解析データは同一であった。 LC-MS (M+H)+ 471.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.52 (d, J=1.53 Hz, 1H) 7.40 (d, J=2.44 Hz, 1H) 7.12 - 7.20 (m, 1H) 7.10 (d, J=8.24 Hz, 1H) 7.03 - 7.09 (m, 1H) 7.02 (d, J=1.53 Hz, 1H) 6.88 - 6.95 (m, 1H) 6.84 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1H) 6.59 (s, 1H) 4.17 - 4.31 (m, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 2.09 - 2.18 (m, 2 H) 2.02 - 2.08 (m, 1H) 1.94 - 2.00 (m, 1H) 1.80 - 1.92 (m, 2 H).
【０２９５】
実施例２５
Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化１１８】
0005638007.tif 000119
工程Ａ：３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（１．５０ｇ，３．８１ｍｍｏｌ，製造Ｑ由来）および６−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ヘキサン酸（１．０３ｇ，４．２０ｍｍｏｌ，製造ＡＥ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ［Ｎ−メチルモルホリン（２．１０ｍＬ，１９．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに置換させ］、次いでヒドラジン（０．６００ｍＬ，１９．１ｍｍｏｌ）と反応させた。水系のワークアップ後、粗生成物を精製することなく次の工程で用いた。  LC-MS (M+H)+ 458.2.
【０２９６】
工程Ｂ：アセトン（５０ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１．７５ｇ，３．８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．８６ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３．３３ｍＬ，１９．１ｍｍｏｌ）溶液を、密封した管の中で１００℃で４時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。水（２５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２５０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。エタノール（５０ｍＬ）を該残渣に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。該固形物を吸引濾過により収集して、７２０ｍｇ（４３％の収率）の表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 422.5. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.39 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=13.9, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.5, 5.2 Hz, 2 H), 6.97 - 7.11 (m, 3 H), 6.90 (s, 1H), 4.19 - 4.39 (m, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 2.16 - 2.32 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 1.84 - 2.03 (m, 4 H).
【０２９７】
実施例２６および実施例２７
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
および
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン 
【化１１９】
0005638007.tif 000120
工程Ａ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミンのラセミ混合物（実施例２５由来の３５０ｍｇ）を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて精製して、１４５ｍｇのピークＡ（第１の溶離物，実施例２６）および１４６ｍｇのピークＢ（第２の溶離物，実施例２７）を得た。ＳＦＣ法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ（３０ｘ１５０ｍｍ，５μＭ），ＣＯ2中で１５％のメタノール（０．１％のジエチルアミン），８５ｍＬ／分，吸光度２６８ｎｍ。各エナンチオマー（実施例２６および２７）の絶対立体化学は調べなかった。分離させたエナンチオマーに関するＬＣ−ＭＳおよび1Ｈ  ＮＭＲ解析データは、ラセミ化合物と同一であった（実施例２５参照）。
【０２９８】
実施例２８
Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１２０】
0005638007.tif 000121
工程Ａ：２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（０．４８５ｇ，１．６４２ｍｍｏｌ，製造Ｂ由来）および６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ヘキサン酸（０．４４２ｇ，１．８０６ｍｍｏｌ，製造ＡＥ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ、次いでヒドラジン（０．２０６ｍＬ，６．５６ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜９５％の酢酸エチル／クロロホルム）を用いて精製して、５−（５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを得た（９７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，１２％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 488.2.
【０２９９】
工程Ｂ：アセトン（５ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（９７ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１４９ｍｇ，０．９９４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０３５ｍＬ，０．１９９ｍｍｏｌ）溶液を、密封した管の中で１００℃で４時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ，水，ＴＦＡ）を用いて精製して、４５ｍｇ（３８％の収率）の表題化合物を白色の固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 452.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 9.41 (s, 1H) 9.22 (br. s., 1H) 8.11 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.64 (d, J=10.99 Hz, 1H) 7.09 (d, J=2.75 Hz, 2 H) 7.08 (s, 2 H) 4.46 - 4.53 (m, 1H) 4.39 (d, J=14.34 Hz, 1H) 4.19 - 4.32 (m, 1H) 3.98 (s, 3 H) 2.62 (s, 3 H) 2.26 - 2.44 (m, 1H) 2.16 (d, J=13.73 Hz, 1H) 1.97 (br. s., 4 H).
【０３００】
実施例２９および実施例３０
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
および
（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化１２１】
0005638007.tif 000122
工程Ａ：Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミンのラセミ混合物（１３０ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ，実施例２８由来）を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて精製して、６０ｍｇのピークＡ（実施例２９）および６０ｍｇのピークＢ（実施例３０）を得た。ＳＦＣ法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（３０ｘ２５０ｍｍ，５μＭ），ＣＯ2中で２０％のメタノール（０．１％のジエチルアミン），３５℃，７０ｍＬ／分，吸光度２６８ｎｍ，ｔR（ピークＡ）１２分，ｔR（ピークＢ）１６分。実施例２９の絶対立体化学を、異常分散技術を用いる単結晶Ｘ線解析により９−（Ｓ）と決定した。実施例３０の絶対立体化学をデフォルトにより９−（Ｒ）と定めた。分離させたエナンチオマーに関するＬＣ−ＭＳおよび1Ｈ  ＮＭＲ解析データは同一であった。 LC-MS (M+H)+ 452.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.55 (s, 1H) 8.10 (d, J=7.81Hz, 1H) 7.47 (d, J=11.58 Hz, 1H) 7.14 - 7.23 (m, 2 H) 7.02 - 7.12 (m, 2 H) 6.86 (d, J=3.27 Hz, 1H) 4.15 - 4.35 (m, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 1.95 - 2.15 (m, 4 H) 1.81 - 1.92 (m, 2 H).
【０３０１】
実施例３１
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１２２】
0005638007.tif 000123
工程Ａ：４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（５００ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ，製造Ｂ由来）および６−クロロ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヘキサン酸（５２３ｍｇ，１．６８５ｍｍｏｌ，製造ＡＩ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ、次いでヒドラジン（０．２１１ｍＬ，６．７４ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０〜１００％の酢酸エチル／クロロホルム）を用いて精製して、５−（５−クロロ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを黄色の残渣として得た（８０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，９．０％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 555.1.
【０３０２】
工程Ｂ：アセトン（２ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（８０ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム、およびジイソプロピルエチルアミンの溶液を、密封した管の中で１００℃で４時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）を用いて精製して、３４ｍｇの表題化合物をベージュ色の固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 519.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm  7.32 (s, 1H) 7.23 (s, 2 H) 7.14 (d, J=8.24 Hz, 3 H) 7.05 (d, J=7.93 Hz, 1H) 4.15 - 4.28 (m, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 2.27 - 2.41 (m, 1H) 2.07 - 2.24 (m, 1H) 1.85 - 2.03 (m, 4 H).
【０３０３】
実施例３２
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−クロロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１２３】
0005638007.tif 000124
工程Ａ：４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（５００ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ，製造Ｂ由来）および６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）ヘキサン酸（４４０ｍｇ，１．６８５ｍｍｏｌ，製造ＡＨ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ、次いでヒドラジン（０．２１２ｍＬ，６．７４ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０〜１００％の酢酸エチル／クロロホルム）を用いて精製して、５−（５−クロロ−１−（４−クロロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを無色の残渣として得た（１８０ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ，２１％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 505.1.
【０３０４】
工程Ｂ：アセトン（４ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（４−クロロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１８０ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２６７ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ）溶液を、密封した管の中で１００℃で４時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）を用いて精製して、５３ｍｇの表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 469.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 10.24 (s, 1H) 7.98 (d, J=1.53 Hz, 1H) 7.40 (m, J=8.55 Hz, 2 H) 7.31 (d, J=1.22 Hz, 1H) 7.16 - 7.21 (m, 2 H) 7.11 (d, J=1.53 Hz, 1H) 7.02 (m, J=8.55 Hz, 2 H) 4.55 (dd, J=7.17, 2.59 Hz, 1H) 4.42 (dd, J=14.95, 6.41Hz, 1H) 4.22 (dd, J=14.34, 9.16 Hz, 1H) 3.89 (s, 3 H) 2.43 (ddd, J=14.80, 7.32, 7.17 Hz, 1H) 2.09 - 2.22 (m, 1H) 1.87 - 2.04 (m, 4 H).
【０３０５】
実施例３３
Ｎ−（４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１２４】
0005638007.tif 000125
工程Ａ：４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（０．３６２ｇ，１．２２ｍｍｏｌ，製造Ｅ由来）および６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ヘキサン酸（０．３２７ｇ，１．３３７ｍｍｏｌ，製造ＡＥ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ、次いでヒドラジン（０．１５３ｍＬ，４．８８ｍｍｏｌ）と反応させた。粗反応混合液を水（２５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（２ｘ１５０ｍＬ）。ヘキサン（３０ｍＬ）を有機層に加え、得られた溶液を水で繰り返し洗浄して（２ｘ２５０ｍＬ）、ＤＭＦを除去した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の残渣を得た。粗反応生成物を精製することなく次の工程で用いた。
【０３０６】
工程Ｂ：アセトン（１０ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（５９８ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（７３１ｍｇ，４．８８ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．２１３ｍＬ，１．２２ｍｍｏｌ）溶液を、密封した管の中で１００℃で４時間加熱した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜７０％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム，直線グラジエント）を用いて精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮した。生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）を用いてさらに精製して、２７ｍｇの表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 454.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm  8.52 (s, 1H) 7.60 (d, J=8.85 Hz, 1H) 7.37 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.10 (d, J=6.71Hz, 5 H) 4.46 (dd, J=7.93, 2.14 Hz, 1H) 4.30 - 4.42 (m, 1H) 4.17 - 4.30 (m, 1H) 3.92 (s, 3 H) 2.27 - 2.43 (m, 1H) 2.07 - 2.24 (m, 1H) 1.86 - 2.02 (m, 4 H).
【０３０７】
実施例３４
９−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１２５】
0005638007.tif 000126
工程Ａ：Ｎ’−３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸ヨウ化水素酸塩メチル（７００ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）および６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ヘキサン酸（４２４ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程Ａと同様の手順および精製方法を用いて、カップリングさせて、Ｎ−６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ヘキサノイル−Ｎ’−（３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）カルバムイミドチオ酸メチルを得た（１０３ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ，１１％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 503.3.
【０３０８】
工程Ｂ：Ｎ−６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ヘキサノイル−Ｎ’−（３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）カルバムイミドチオ酸メチル（１００ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）を、実施例１０の工程Ｂと同様の手順を用いて、ヒドラジンと反応させて、５−（５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを得た（３９ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ，４２％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 469.2.
【０３０９】
工程Ｃ：アセトン（３ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（３９ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）溶液を、密封した管の中で１００℃で３時間加熱した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ，水，ＴＦＡ）を用いて精製して、２１ｍｇ（５７％の収率）の表題化合物を得た。 LC-MS (M+H)+ 469.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.77 (s, 1H) 7.39 (dd, J=8.24, 5.19 Hz, 2 H) 7.34 (s, 1H) 7.22 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.07 (t, J=8.55 Hz, 3 H) 6.69 - 6.84 (m, 2 H) 4.08 (t, J=7.93 Hz, 1H) 3.93 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 3.54 (t, J=6.56 Hz, 2 H) 2.19 - 2.36 (m, J=14.73, 7.63, 7.44, 7.44 Hz, 1H) 2.03 - 2.19 (m, 1H) 1.77 - 1.91 (m, 2 H) 1.41 - 1.56 (m, 2 H).
【０３１０】
実施例３５
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１２６】
0005638007.tif 000127
工程Ａ：４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（５００ｍｇ，１．６８５ｍｍｏｌ，製造Ａ由来）および６−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサン酸（４４３ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ，製造ＡＧ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ、次いでヒドラジン（０．２１１ｍＬ，６．７４ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物、５−（５−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１．０３ｇ，１００％の収率）を精製することなく後の工程で用いた。LC-MS (M+H)+ 507.3.
【０３１１】
工程Ｂ：アセトン（２０ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（８５５ｍｇ，１．６８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．２６ｇ，８．４３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．５８９ｍＬ，３．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、密封した管の中で１００℃で４時間加熱した。反応混合液を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ，水，ＴＦＡ）を用いて精製して、８７ｍｇ（９％の収率）の表題化合物を淡黄色の固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 471.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 9.44 (br. s., 1H) 7.75 (d, J=1.22 Hz, 1H) 7.31 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.10 - 7.22 (m, 2 H) 7.01 - 7.07 (m, 2 H) 6.95 (td, J=8.24, 2.14 Hz, 1H) 6.90 (ddd, J=10.61, 8.47, 2.59 Hz, 1H) 4.47 - 4.57 (m, 1H) 4.44 (d, J=9.46 Hz, 1H) 4.23 - 4.37 (m, 1H) 3.84 (s, 3 H) 2.07 - 2.15 (m, 4 H) 1.82 - 2.01 (m, 2 H).
【０３１２】
実施例３６および実施例３７
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
および
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化１２７】
0005638007.tif 000128
工程Ａ：Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン（７８ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ，実施例３５由来）のラセミ混合物をキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて精製して、１６ｍｇのピークＡ（実施例３６）および１８ｍｇのピークＢ（実施例３７）を得た。ＳＦＣ法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（３０ｘ２５０ｍｍ，５μＭ）、ＣＯ2中で１５％のメタノール（０．１％のジエチルアミン），３５℃，７０ｍＬ／分，吸光度２６８ｎｍ，ｔR（ピークＡ）１４．４分，ｔR（ピークＢ）１７．８分。各エナンチオマー（実施例３６および３７）の絶対立体化学は調べなかった。分離させたエナンチオマーに関するＬＣ−ＭＳおよび1Ｈ  ＮＭＲ解析データは同一であった。LC-MS (M+H)+ 471.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.51 (d, J=1.53 Hz, 1H) 7.41 (d, J=2.44 Hz, 1H) 7.20 - 7.26 (m, 1H) 7.08 (d, J=8.24 Hz, 1H) 7.01 (d, J=1.53 Hz, 1H) 6.82 - 6.96 (m, 2 H) 6.79 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1H) 6.57 (s, 1H) 4.40 - 4.51 (m, 1H) 4.35 (dd, J=9.77, 2.75 Hz, 1H) 4.10 - 4.25 (m, 1H) 3.77 (s, 3 H) 2.00 - 2.13 (m, 4 H) 1.75 - 1.95 (m, 2 H).
【０３１３】
実施例３８
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化１２８】
0005638007.tif 000129
工程Ａ：４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（５００ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ，製造Ａ由来）および６−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）ヘキサン酸（４４３ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ，製造ＡＬ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ、次いでヒドラジン（０．２１１ｍＬ，６．７４ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物，５−（５−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（０．８８８ｇ，１００％の収率）を精製することなく後の工程で用いた。 LC-MS (M+H)+ 507.2.
【０３１４】
工程Ｂ：アセトン（２０ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（８５５ｍｇ，１．６８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．２６ｇ，８．４３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．５８９ｍＬ，３．３７ｍｍｏｌ）溶液を、密封した管の中で１００℃で４時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ，水，ＴＦＡ）を用いて精製した。精製した物質をメタノールから結晶化させて、３４ｍｇ（４％の収率）の表題化合物を白色の固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 471.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm  7.52 (d, J=1.53 Hz, 1H) 7.42 (d, J=2.44 Hz, 1H) 7.10 (d, J=8.55 Hz, 1H) 7.03 (d, J=1.53 Hz, 1H) 6.84 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1H) 6.70 - 6.80 (m, 3 H) 6.65 (s, 1H) 4.18 - 4.32 (m, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 2.06 - 2.25 (m, 2 H) 1.84 - 2.03 (m, 4 H).
【０３１５】
実施例３９および実施例４０
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
および
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン 
【化１２９】
0005638007.tif 000130
工程Ａ：Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン（７８ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ，実施例３５由来）のラセミ混合物を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて精製して、１６ｍｇのピークＡ（実施例３６）および１８ｍｇのピークＢ（実施例３７）を得た。ＳＦＣ法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（３０ｘ２５０ｍｍ，５μＭ），ＣＯ2中で３０％のメタノール（０．１％のジエチルアミン），３５℃，７０ｍＬ／分，吸光度２６８ｎｍ，ｔR（ピークＡ）２１．８分，ｔR（ピークＢ）２８．９分。各エナンチオマー（実施例３９および４０）の絶対立体化学は調べなかった。分離させたエナンチオマーに関するＬＣ−ＭＳおよび1Ｈ  ＮＭＲ解析データはラセミ化合物（実施例３７）と同一であった。
【０３１６】
実施例４１
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（６−クロロピリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート 
【化１３０】
0005638007.tif 000131
工程Ａ：４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（５００ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ，製造Ａ由来）および６−クロロ−２−（６−クロロピリジン−３−イル）ヘキサン酸（４４２ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ，製造ＡＪ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ、次いでヒドラジン（０．２１１ｍＬ，６．７４ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０−１００％の酢酸エチル／クロロホルム）を用いて精製して、５−（５−クロロ−１−（６−クロロピリジン−３−イル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンをピンク色の泡状物として得た（１９０ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ，２３％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 508.1.
【０３１７】
工程Ｂ：アセトン（４ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（６−クロロピリジン−３−イル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１９０ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２８１ｍｇ，１．８７４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０６５ｍＬ，０．３７５ｍｍｏｌ）溶液を、密封した管の中で１００℃で４時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ，水，ＴＦＡ）を用いて精製して、９４ｍｇ（４２％の収率）の表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 470.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 9.20 (br. s., 1H) 8.27 (br. s., 1H) 7.88 (br. s., 1H) 7.47 - 7.57 (m, 1H) 7.36 - 7.47 (m, 1H) 7.28 - 7.34 (m, 1H) 7.25 - 7.27 (m, 1H) 7.11 - 7.20 (m, 1H) 7.06 - 7.11 (m, 1H) 7.01 - 7.06 (m, 2 H) 4.25 - 4.44 (m, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 2.10 - 2.23 (m, 4 H) 1.85 - 2.02 (m, 2 H).
【０３１８】
実施例４２
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１３１】
0005638007.tif 000132
工程Ａ：４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（５００ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ，製造Ａ由来）および６−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ヘキサン酸（４２３ｍｇ，１．６８５ｍｍｏｌ，製造ＡＫ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ、次いでヒドラジン（０．２１２ｍＬ，６．７４ｍｍｏｌ）と反応させて、５−（５−クロロ−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを得た（９５６ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ，１００％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 497.2. 粗生成物を精製することなく後の工程で用いた。
【０３１９】
工程Ｂ：アセトン（２０ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（８３６ｍｇ，１．６８６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．２６ｇ，８．４３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．５８９ｍＬ，３．３７ｍｍｏｌ）溶液を、密封した管の中で１００℃で４時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ，水，ＴＦＡ）を用いて精製して、５５ｍｇ（４２％の収率）の表題化合物を得た。 LC-MS (M+H)+ 459.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.04 (br. s., 1H) 7.78 (d, J=1.53 Hz, 1H) 7.49 (d, J=6.10 Hz, 2 H) 7.36 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.15 (d, J=8.55 Hz, 1H) 7.07 (d, J=1.53 Hz, 1H) 7.00 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1H) 5.68 (dd, J=7.17, 2.59 Hz, 1H) 4.50 - 4.52 (m, 1H) 4.35 - 4.40 (m, 1H) 3.87 (s, 3 H) 2.46 - 2.58 (m, 1H) 2.12 - 2.25 (m, 1H) 1.88 - 2.08 (m, 4 H).
【０３２０】
実施例４３
Ｎ−（４−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート 
【化１３２】
0005638007.tif 000133
工程Ａ：４−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル ヨウ化水素酸塩（５００ｍｇ，１．６０１ｍｍｏｌ，製造Ｎ由来）および６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ヘキサン酸（３９２ｍｇ，１．６０１ｍｍｏｌ，製造ＡＨ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ、次いでヒドラジン（０．２０１ｍＬ，６．４０ｍｍｏｌ）と反応させて、５−（５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを得た（８２１ｍｇ，１００％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 505.3. 粗生成物を精製することなく後の工程で用いた。
【０３２１】
工程Ｂ：アセトン（２０ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（８０８ｍｇ，１．６００ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．２０ｇ，８．００ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．５５９ｍＬ，３．２０ｍｍｏｌ）溶液を、密封した管の中で１００℃で４時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ，水，ＴＦＡ）を用いて精製して、７７ｍｇ（８％の収率）の表題化合物を得た。 LC-MS (M+H)+ 469.33. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 10.28 (s, 1H) 8.16 (s, 1H) 7.45 (s, 1H) 7.34 (d, J=1.83 Hz, 1H) 7.16 - 7.25 (m, 2 H) 7.04 - 7.16 (m, 4 H) 6.89 (t, J=55.09 Hz, 1H) 4.54 (dd, J=7.63, 2.14 Hz, 1H) 4.35 - 4.46 (m, 1H) 4.19 - 4.31 (m, 1H) 3.90 (s, 3 H) 2.32 - 2.49 (m, 1H) 2.09 - 2.23 (m, 1H) 1.91 - 2.05 (m, 4 H).
【０３２２】
実施例４４
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化１３３】
0005638007.tif 000134
工程Ａ：４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（１．５ｇ，５．０５ｍｍｏｌ，製造Ａ由来）および６−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ヘキサン酸（１．２３７ｇ，５．０５ｍｍｏｌ，製造ＡＯ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ、次いでヒドラジン（０．６３６ｍＬ，２０．２５ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物，５−（５−クロロ−１−（３−フルオロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２．７８ｇ，１００％の収率）を精製することなく後の工程で用いた。  LC-MS (M+H)+ 489.2.
【０３２３】
工程Ｂ：アセトン（４０ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（３−フルオロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２．４７ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３．７８ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．７６ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ）溶液を、密封した管の中で１００℃で２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３５％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム，直線グラジエント）を用いて精製して、３６０ｍｇのオフホワイト色の固形物を得た。該固形物をＥｔＯＨから再結晶させて、２５ｍｇの表題化合物を得た。母液を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）を用いて精製して、３６２ｍｇ（１５％の収率）の表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。遊離塩基に関する解析データ：LC-MS (M+H)+ 453.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.50 (d, J=1.53 Hz, 1H) 7.41 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.31 (td, J=7.93, 6.10 Hz, 1H) 7.08 (d, J=8.55 Hz, 1H) 6.86 - 7.03 (m, 4 H) 6.81 (dd, J=8.39, 2.29 Hz, 1H) 6.59 (s, 1H) 4.29 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1H) 4.15 - 4.25 (m, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 2.04 - 2.29 (m, 2 H) 1.75 - 2.03 (m, 4 H).
【０３２４】
実施例４５および実施例４６
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
および
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化１３４】
0005638007.tif 000135
工程Ａ：Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン，ＴＦＡ（３６０ｍｇ，０．６３５ｍｍｏｌ，実施例４４由来）のラセミ混合物を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて精製して、１５７ｍｇのピークＡ（実施例４５）および１４７ｍｇのピークＢ（実施例４６）を得た。ＳＦＣ法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（３０ｘ２５０ｍｍ，５μＭ），ＣＯ2中で３０％のメタノール（０．１％のジエチルアミン），３５℃，７０ｍＬ／分，吸光度２６８ｎｍ，ｔR（ピークＡ）２１．８分，ｔR（ピークＢ）２８．９分。各エナンチオマー（実施例３９および４０）の絶対立体化学は調べなかった。分離させたエナンチオマーに関するＬＣ−ＭＳおよび1Ｈ  ＮＭＲ解析データは、ラセミ化合物と同一であった（実施例４４）。
【０３２５】
実施例４７
９−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン 
【化１３５】
0005638007.tif 000136
工程Ａ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１８４ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（２２３ｍｇ，１．１６３ｍｍｏｌ，製造Ｌ由来）、およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．７ｍＬ，４．０１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ヘキサン酸（２３３ｍｇ，０．９５２ｍｍｏｌ，製造ＡＨ由来）溶液に順次加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル ヨウ化水素酸塩（３４６ｍｇ，０．８３１ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応混合液を乾燥するまで濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２，直線グラジエント）を用いて精製して、Ｎ’−６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ヘキサノイル−Ｎ−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニル）カルバムイミドチオ酸メチルを得た（１９０ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ，４４．４％の収率）。 LC-MS (M+H)+  515.4.
【０３２６】
工程Ｂ：ヒドラジン（０．０５ｍＬ，１．５９３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ’−６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ヘキサノイル−Ｎ−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニル）カルバムイミドチオ酸メチル（１９０ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合液を室温で５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のメタノール／ＣＨ2Ｃｌ2，直線グラジエント）を用いて精製して、３−（５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミンを得た（１０２ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ，５８％の収率）。 LC-MS (M+H)+  481.4.
【０３２７】
工程Ｃ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（１０２ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１７ｍｇ，０．８４８ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（７０．４ｍｇ，０．４２４ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2，直線グラジエント）を用いて精製して、３６ｍｇ（３６％の収率）の表題化合物を固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 455.3, 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δppm 9.19 (s, 1H) 7.68 (s, 1H) 7.45 (s, 1H) 7.33 (d, J=8.55 Hz, 1H) 7.20 (dd, J=8.09, 5.65 Hz, 2 H) 7.00 - 7.10 (m, 3 H) 4.34 (d, J=8.24 Hz, 1H) 4.14 - 4.30 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 2.64 (s, 3 H) 2.11 - 2.26 (m, 1H) 1.71 - 2.08 (m, 5 H).
【０３２８】
実施例４８
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化１３６】
0005638007.tif 000137
工程Ａ：４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニルカルバムイミドチオ酸メチル ヨウ化水素酸塩（０．３０６ｇ，０．７１１ｍｍｏｌ，製造Ｊ由来）および６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ヘキサン酸（０．２２６ｇ，０．９２４ｍｍｏｌ，製造ＡＨ由来）を、実施例４７の工程Ａと同様の手順を用いてカップリングさせた。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2，直線グラジエント）を用いて精製して、Ｎ−４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル−Ｎ’−（６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ヘキサノイル）カルバムイミドチオ酸メチルを得た（５５ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ，１５％の収率）。 LC-MS （M+H）+  529.2.
【０３２９】
工程Ｂ：ヒドラジン（０．００３ｍＬ，０．１０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ’−６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ヘキサノイル−N−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリダジン−４−イル）フェニル）カルバムイミドチオ酸メチル（５５ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合液を室温で５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のメタノール／ＣＨ2Ｃｌ2，直線グラジエント）を用いて精製して、３−（５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミンを得た（４３ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ，８４％の収率）。 LC-MS (M+H)+  495.2.
【０３３０】
工程Ｃ：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（４０ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．２ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（１３．４ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）混合物を５５℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2，直線グラジエント）を用いて精製して、２８ｍｇ（７２％の収率）の表題化合物を固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 459.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.49 (s, 1H) 7.19 (d, J=10.38 Hz, 2 H) 7.14 (dd, J=8.55, 5.49 Hz, 2 H) 7.06 (t, J=8.55 Hz, 2 H) 7.00 (s, 1H) 4.18 - 4.33 (m, 3 H) 2.15 - 2.28 (m, 1H) 1.78 - 2.15 (m, 5 H).
【０３３１】
実施例４９
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化１３７】
0005638007.tif 000138
工程Ａ：４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−５−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル ヨウ化水素酸塩（１８０ｍｇ，０．４０７ｍｍｏｌ，製造Ｍ由来）および６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ヘキサン酸（１１９ｍｇ，０．４８８ｍｍｏｌ，製造ＡＨ由来）を、実施例４７の工程Ａと同様の手順を用いてカップリングさせた。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン，直線グラジエント）を用いて精製して、Ｎ−４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−５−メトキシフェニル−Ｎ’−（６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ヘキサノイル）カルバムイミドチオ酸メチルを得た（１３０ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ，５９．０％の収率）。 LC-MS (M+H)+  529.2.
【０３３２】
工程Ｂ：ヒドラジン（０．０２４ｍＬ，０．７８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−５−メトキシフェニル−Ｎ’−（６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ヘキサノイル）カルバムイミドチオ酸メチル（１３０ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を精製することなく次の工程で用いた。 LC-MS (M+H)+  507.2.
【０３３３】
工程Ｃ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１２０ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９８ｍｇ，０．７１０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５８．９ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2，直線グラジエント）を用いて精製して、７２ｍｇ（６５％の収率）の表題化合物を固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 471.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.41 (s, 1H) 7.13 (dd, J=8.39, 5.34 Hz, 2 H) 7.03 - 7.06 (m, 3 H) 6.91 (s, 1H) 6.89 (dd, J=11.90, 2.14 Hz, 1H) 4.28 (d, J=7.32 Hz, 1H) 4.23 (t, J=4.88 Hz, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 2.15 - 2.26 (m, 1H) 2.05 - 2.11 (m, 1H) 1.79 - 2.03 (m, 4 H).
【０３３４】
実施例５０
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化１３８】
0005638007.tif 000139
工程Ａ：４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル（１．５ｇ，５．０５ｍｍｏｌ，製造Ａ由来）および６−クロロ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサン酸（１．４１９ｇ，５．０５ｍｍｏｌ，製造ＡＮ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ、次いでヒドラジン（０．６３５ｍＬ，２０．２３ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物，５−（５−クロロ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを得て（２．７７ｇ，１００％の収率）、精製することなく後の工程で用いた。 LC-MS (M+H)+ 525.3.
【０３３５】
工程Ｂ：アセトン（４０ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２．６６ｇ，５．０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３．７９ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．７７ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ）溶液を、密封した管の中で１００℃で２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５〜５０％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム，直線グラジエント）を用いて精製して、４２０ｍｇ（１７％の収率）の表題化合物を淡黄色の固形物として得た。固形物をＥｔＯＨから再結晶化させて、解析サンプルを得た。LC-MS (M+H)+ 489.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.52 (d, J=1.53 Hz, 1H) 7.39 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.11 (d, J=8.55 Hz, 1H) 7.03 (d, J=1.22 Hz, 1H) 6.79 - 6.92 (m, 3 H) 6.59 (s, 1H) 4.24 - 4.35 (m, 1H) 4.10 - 4.24 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 1.94 - 2.20 (m, 4 H) 1.78 - 1.94 (m, 2 H).
【０３３６】
実施例５１および実施例５２
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
および
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化１３９】
0005638007.tif 000140
工程Ａ：Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン（１２０ｍｇ，実施例５０由来）のラセミ混合物を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて精製して、３３ｍｇのピークＡ（実施例５１）および４２ｍｇのピークＢ（実施例５２）を得た。ＳＦＣ法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（３０ｘ２５０ｍｍ，５μＭ），ＣＯ2中で２５％のメタノール（０．１％のジエチルアミン），３５℃，７０ｍＬ／分，吸光度２６８ｎｍ，ｔR（ピークＡ）３０．９分，ｔR（ピークＢ）３３．５分。各エナンチオマー（実施例５１および５２）の絶対立体化学は調べなかった。分離させたエナンチオマーに関するＬＣ−ＭＳおよび1Ｈ  ＮＭＲ解析データは、ラセミ化合物と同一であった（実施例５０）。
【０３３７】
実施例５３
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３−クロロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン 
【化１４０】
0005638007.tif 000141
工程Ａ：４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル（１．５ｇ，５．０５ｍｍｏｌ，製造Ａ由来）および６−クロロ−２−（３−クロロフェニル）ヘキサン酸（１．３２０ｇ，５．０５ｍｍｏｌ，製造ＡＰ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ、次いでヒドラジン（０．６３５ｍＬ，２０．２３ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物，５−（５−クロロ−１−（３−クロロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２．７８ｇ，１００％の収率）を精製することなく後の工程で用いた。 LC-MS (M+H)+ 507.2.
【０３３８】
工程Ｂ：アセトン（４０ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（３−クロロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（３．７９ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３．７９ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．７７ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、密封した管の中で１００℃で２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３５％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム，直線グラジエント）を用いて精製して、６８９ｍｇ（２８％の収率）の表題化合物を淡黄色の固形物として得た。該固形物をＥｔＯＨから再結晶化させて、解析サンプルを得た。 LC-MS (M+H)+ 469.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.51 (d, J=1.22 Hz, 1H) 7.43 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.27 - 7.34 (m, 2 H) 7.20 (s, 1H) 7.05 - 7.13 (m, 2 H) 7.02 (d, J=1.53 Hz, 1H) 6.83 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1H) 6.66 (s, 1H) 4.27 (dd, J=8.85, 2.44 Hz, 1H) 4.24 (dd, J=5.95, 4.12 Hz, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 2.17 - 2.30 (m, 1H) 2.06 - 2.15 (m, 1H) 1.79 - 2.06 (m, 4 H).
【０３３９】
実施例５４および実施例５５
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３−クロロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
および
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３−クロロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化１４１】
0005638007.tif 000142
工程Ａ：Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３−クロロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン，ＴＦＡ塩（３３６ｍｇ，０．５７６ｍｍｏｌ，実施例５３由来）のラセミ混合物を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて、３７ｍｇのピークＡ（実施例５４）および４２ｍｇのピークＢ（実施例５５）を得た。ＳＦＣ法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（３０ｘ２５０ｍｍ，５μＭ），ＣＯ2中で４０％のメタノール（０．１％のジエチルアミン），３５℃，７０ｍＬ／分，吸光度２６８ｎｍ，ｔR（ピークＡ）１９．８分，ｔR（ピークＢ）３２．２分。各エナンチオマー（実施例５４および５５）の絶対立体化学は調べなかった。分離させたエナンチオマーに関するＬＣ−ＭＳおよび1Ｈ  ＮＭＲ解析データは、ラセミ混合物と同一であった（実施例５３参照）。
【０３４０】
実施例５６
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（２−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン 
【化１４２】
0005638007.tif 000143
工程Ａ：４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル（１．５ｇ，５．０５ｍｍｏｌ，製造Ａ由来）および６−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ヘキサン酸（１．２４ｇ，５．０５ｍｍｏｌ，製造ＡＱ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ、次いでヒドラジン（０．６３５ｍＬ，２０．２ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物，５−（５−クロロ−１−（２−フルオロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２．６８ｇ，１００％の収率）を精製することなく後の工程で用いた。LC-MS (M+H)+ 489.2.
【０３４１】
工程Ｂ：アセトン（４０ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（２−フルオロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２．４７ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３．７９ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．７７ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ）溶液を、密封した管の中で１００℃で２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３５％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム，直線グラジエント）を用いて精製して、２３４ｍｇ（１０％の収率）の表題化合物を淡黄色の固形物として得た。固形物をＥｔＯＨから再結晶化させて、解析サンプルを得た。 LC-MS (M+H)+ 453.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.50 (d, J=1.53 Hz, 1H) 7.44 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.27 - 7.34 (m, 1H) 7.21 - 7.26 (m, 1H) 7.16 (t, J=7.17 Hz, 1H) 7.04 - 7.13 (m, 2 H) 7.01 (d, J=1.53 Hz, 1H) 6.76 (dd, J=8.39, 2.29 Hz, 1H) 6.60 (s, 1H) 4.38 - 4.48 (m, 2 H) 4.22 (dd, J=14.50, 9.92 Hz, 1H) 3.74 (s, 3 H) 2.00 - 2.27 (m, 4 H) 1.79 - 1.94 (m, 2 H).
【０３４２】
実施例５７
４−（２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−９−イル）ベンゾニトリル 
【化１４３】
0005638007.tif 000144
工程Ａ：４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（１．０ｇ，２．３６ｍｍｏｌ，製造Ａ由来）および６−クロロ−２−（４−シアノフェニル）ヘキサン酸（０．７４１ｇ，２．９４ｍｍｏｌ，製造ＡＵ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ［Ｎ−メチルモルホリン（１．２９ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに置換させ］、次いでヒドラジン（０．３７０ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）と反応させた。水系ワークアップ後、４−（５−クロロ−１−（３−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ペンチル）ベンゾニトリルを得た。粗生成物を精製することなく後の工程で用いた。  LC-MS (M+H)+ 496.2.
【０３４３】
工程Ｂ：アセトン（１０ｍＬ）中の４−（５−クロロ−１−（３−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ペンチル）ベンゾニトリル（１．１７ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．７７ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．４１１ｍＬ，２．３５ｍｍｏｌ）溶液を、密封した管の中で１００℃で１２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム，直線グラジエント）を用いて精製して、４３０ｍｇの固形物を得た。該固形物をＥｔＯＨから再結晶化させて、２６９ｍｇ（２４％の収率）の表題化合物を得た。 LC-MS (M+H)+ 460.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 9.38 (s, 1H), 7.84 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 7.73 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.52 (m, J=8.2 Hz, 2 H), 7.47 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.41 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.44 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.26 - 4.38 (m, 1H), 4.16 - 4.26 (m, 1H), 3.67 (s, 3 H), 2.05 - 2.21 (m, 1H), 1.90 - 2.00 (m, 3 H), 1.76 - 1.90 (m, 1H), 1.60 - 1.75 (m, 1H).
【０３４４】
実施例５８および実施例５９
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（２−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
および
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（２−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化１４４】
0005638007.tif 000145
工程Ａ：Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（２−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン（１９０ｍｇ，実施例５６由来）のラセミ混合物を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて精製して、８８ｍｇのピークＡ（実施例５８）および８７ｍｇのピークＢ（実施例５９）を得た。ＳＦＣ法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（３０ｘ２５０ｍｍ，５μＭ），ＣＯ2中で３５％のメタノール（０．１％のジエチルアミン），３５℃，７０ｍＬ／分，吸光度２６８ｎｍ，ｔR（ピークＡ）１９．８分，ｔR（ピークＢ）３２．２分。各エナンチオマー（実施例５８および５９）の絶対立体化学は調べなかった。分離させたエナンチオマーに関するＬＣ−ＭＳおよび1Ｈ  ＮＭＲ解析データは、ラセミ化合物と同一であった（実施例５６参照）。
【０３４５】
実施例６０
９−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリ−５−イル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化１４５】
0005638007.tif 000146
工程Ａ：３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリ−５−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（１．１１ｇ，２．７３ｍｍｏｌ，製造Ｉ由来）および６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ヘキサン酸（１．００ｇ，４．１０ｍｍｏｌ，製造ＡＨ由来）を、実施例４７の工程Ａと同様の手順を用いてカップリングさせた。粗反応物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｎ’−６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ヘキサノイル−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリ−５−イル）フェニル）カルバムイミドチオ酸メチルを得た。粗生成物を精製することなく後の工程で用いた。 LC-MS (M+H)+  505.2.
【０３４６】
工程Ｂ：ヒドラジン（０．１５７ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ’−６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ヘキサノイル−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリ−５−イル）フェニル）カルバムイミドチオ酸メチル（６００ｍｇ，１．１８８ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を濃縮して、５−（５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリ−５−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを得た。粗生成物を精製することなく後の工程で用いた。
【０３４７】
工程Ｃ：ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリ−５−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（５５９ｍｇ，１．１８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５７ｍｇ，４．７５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（３９４ｍｇ，２．３７６ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８   ３０ｘ１００ｍｍ，溶媒Ａ＝９５：５の水／ＡＣＮ中で１０ｍＭの酢酸アンモニウム，溶媒Ｂ＝５：９５の水／ＡＣＮ中で１０ｍＭの酢酸アンモニウム。流速：４０ｍＬ／分，３０〜８５％のＢ，２５分）を用いて精製して、９−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリ−５−イル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミンを得た（８２ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ，１６％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 435.3. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 7.83 (d, J=8.56 Hz, 1H) 7.56 (d, J=2.01Hz, 1H) 7.19 - 7.28 (m, 2 H) 7.08 (t, J=8.81Hz, 2 H) 6.99 (dd, J=8.56, 2.01Hz, 1H) 4.17 - 4.43 (m, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 2.17 - 2.31 (m, 1H) 2.01 - 2.11 (m, 1H) 1.78 - 1.98 (m, 4 H).
【０３４８】
実施例６１
９−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン 
【化１４６】
0005638007.tif 000147
工程Ａ：３−メトキシ−４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（５００ｍｇ，１．２３４ｍｍｏｌ，製造Ｈ由来）および６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ヘキサン酸（４５３ｍｇ，１．８５１ｍｍｏｌ，製造ＡＨ由来）を、実施例４７の工程Ａと同様の手順を用いてカップリングさせた。粗反応物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｎ’−６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ヘキサノイル−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）フェニル）カルバムイミドチオ酸メチルを得た。粗生成物を精製することなく後の工程で用いた。 LC-MS (M+H)+  504.3.
【０３４９】
工程Ｂ：ヒドラジン（０．１６３ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ’−６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ヘキサノイル−N−（３−メトキシ−４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）フェニル）カルバムイミドチオ酸メチル（０．６２２ｇ，１．２３４ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を濃縮して、５−（５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを得た。粗生成物を精製することなく後の工程で用いた。 LC-MS （M+H）+  470.3.
【０３５０】
工程Ｃ：ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（５８０ｍｇ，１．２３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６８２ｍｇ，４．９４ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（４１０ｍｇ，２．４６８ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ，溶媒Ａ＝９５：５の水／ＡＣＮ中の１０ｍＭ  酢酸アンモニウム，溶媒Ｂ＝５：９５の水／ＡＣＮ中の１０ｍＭ  酢酸アンモニウム。流速：４０ｍＬ／分，３０〜８５％のＢ，２５分）を用いて精製して、９−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミンを得た（１４５ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ，２４％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 434.3. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 7.67 (d, J=8.56 Hz, 1H) 7.49 (d, J=2.01Hz, 1H) 7.23 (dd, J=8.56, 5.29 Hz, 2 H) 7.09 (t, J=8.69 Hz, 2 H) 6.99 (dd, J=8.56, 2.01Hz, 1H) 4.35 - 4.44 (m, 1H) 4.15 - 4.35 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.19 - 2.28 (m, 1H) 2.00 - 2.10 (m, 1H) 1.72 - 1.94 (m, 4 H).
【０３５１】
実施例６２
ｒｅｌ−（６Ｒ，９Ｓ）−２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−６−オール ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１４７】
0005638007.tif 000148
工程Ａ：ボランテトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦで１Ｍ）（３０９μＬ，０．３０９ｍｍｏｌ，ＴＨＦで１Ｍ）を、（Ｚ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン（６３．２３ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ，実施例１由来）の０℃溶液に２分かけて滴下して加えた。反応混合液を室温に加温し、次いで１時間加熱還流した。反応混合液を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（３Ｎ）（７１．６μＬ，０．２１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて３０％の過酸化水素水溶液（７１．６μＬ，０．７０１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。暗色の残渣には、ＬＣＭＳにより、大量の未反応出発物質が含有されることを調べた。粗生成物を再度同一の反応条件に付したが；５当量のボランテトラヒドロフラン錯体を用いた。２回目の試験からの反応混合液を同様にワークアップを行った。粗製物質を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，３０ｘ１５０ｍｍ，アセトニトリル／水／酢酸アンモニウム）により精製して、所望の分子量を有する複数の生成物ジアステレオマーを得た。表題化合物を単離し（２．３ｍｇ，３％の収率）、構造を決定した。エクステンシブＮＭＲ実験により、ヒドロキシル基と４−フルオロフェニル置換基のトランス関係を立証した。 LC-MS (M+H)+  468.9. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.47 - 7.53 (1H, m), 7.37 (1H, d, J=2.14 Hz), 7.14 (2 H, dd, J=8.55, 5.19 Hz), 7.02 - 7.10 (3 H, m), 6.97 - 7.02 (1H, m), 6.83 (1H, dd, J=8.39, 2.29 Hz), 6.73 (1H, s), 4.28 (3 H, d, J=5.19 Hz), 3.99 - 4.08 (1H, m), 3.74 - 3.81 (3 H, m), 2.24 - 2.36 (1H, m), 2.07 - 2.24 (2 H, m), 1.92 - 2.04 (1H, m).
【０３５２】
実施例６３
ｒｅｌ−（６Ｓ，７Ｒ，９Ｒ）−２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−６，７−ジオール ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１４８】
0005638007.tif 000149
および
実施例６４
ｒｅｌ−（６Ｓ，７Ｒ，９Ｓ）−２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−６，７−ジオール ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１４９】
0005638007.tif 000150
工程Ａ：水（９４μＬ）、４−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（６５．５ｍｇ，０．５５９ｍｍｏｌ）、および四酸化オスミウム（９．４７μＬ，０．７５４μｍｏｌ）を、アセトン（８４２μＬ）中の（Ｚ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ，実施例１由来）に順次加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水、次いで食塩水で洗浄した（２ｘ５ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２５％のＭｅＯＨ／クロロホルム，直線グラジエント）を用いて精製した。所望の生成物と一致する分子イオンを示した第一の主要な溶離ピークには、不純物が混入していた。第二の主要なピークを含むフラクションを濃縮して、７．２ｍｇ（７％の収率）の実施例６３をオフホワイト色の固形物として得た。第一のピークの不純物フラクションを、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，３０ｘ１５０ｍｍ，ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）を用いて再度精製して、１２．５ｍｇ（９％の収率）の実施例６４を得た。エクステンシブＮＭＲ実験により、実施例６３および６４の相対的な立体化学帰属を立証した。
【０３５３】
実施例６３に関するデータ： LC-MS (M+H)+  485.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 9.31 (s, 1H) 7.71 (s, 1H) 7.48 (s, 1H) 7.39 (s, 1H) 7.36 (dd, J=8.24, 5.80 Hz, 2 H) 7.17 (t, J=9.31Hz, 3 H) 7.01 (d, J=8.55 Hz, 1H) 4.93 (t, J=5.49 Hz, 2 H) 4.30 - 4.45 (m, 1H) 4.12 - 4.28 (m, 2 H) 4.02 (br. s., 1H) 3.81 - 3.95 (m, 1H) 3.65 (s, 3 H) 2.21 - 2.34 (m, 1H) 1.73 (d, J=11.90 Hz, 1H).
【０３５４】
実施例６４に関するデータ： LC-MS (M+H)+  485.2. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δppm 7.98 (d, J=1.22 Hz, 1H) 7.56 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.38 (d, J=1.53 Hz, 1H) 7.30 (dd, J=8.55, 5.49 Hz, 2 H) 7.23 (d, J=8.55 Hz, 1H) 7.11 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 7.03 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1H) 4.70 (s, 1H) 4.62 (dd, J=14.50, 8.70 Hz, 1H) 3.98 - 4.09 (m, 2 H) 3.92 (d, J=8.55 Hz, 1H) 3.81 (s, 3 H) 2.26 - 2.46 (m, 2 H).
【０３５５】
実施例６５
ｒｅｌ−（６Ｒ，９Ｒ）−２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−６−オール ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１５０】
0005638007.tif 000151
および
実施例６６
ｒｅｌ−（７Ｓ，９Ｒ）−２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１５１】
0005638007.tif 000152
工程Ａ：９−ボラビシクル［３．３．１］ノナン二量体（３８６ｍｇ，１．５９７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．３ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン（１４４ｍｇ，０．３１９ｍｍｏｌ，実施例１由来）の０℃溶液に加えた。反応混合液を室温に加温した。次に、混合物を還流状態で１時間加熱し、次いで０℃の氷−水浴で冷却した。水酸化ナトリウム水溶液（３Ｎ）（１６０μＬ，０．４７９ｍｍｏｌ）および３０％の過酸化水素溶液（１６３μＬ，１．５９７ｍｍｏｌ）の混合液をゆっくり加えた。得られた混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。粗反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、３０ｍｇの生成物のジアステレオマー混合物を得た。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，３０Ｘ１５０ｍｍ，ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ，一定組成４５％）を用いたさらなる精製により、５．０ｍｇ（３％の収率）の実施例６５、１．３ｍｇ（１％の収率）の実施例６６、および６．２ｍｇ（３％の収率）の実施例６２を全て黄褐色の固形物として得た。エクステンシブＮＭＲ実験により、実施例６５および６６の相対的な立体化学帰属を立証した。
【０３５６】
実施例６５に関するデータ： LC-MS (M+H)+  469.2. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δppm 7.81 (s, 1H) 7.53 (d, J=2.44 Hz, 1H) 7.23 - 7.32 (m, 3 H) 7.19 (d, J=8.55 Hz, 1H) 7.10 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 7.02 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1H) 4.33 - 4.44 (m, 2 H) 4.19 (dd, J=14.34, 7.63 Hz, 1H) 4.05 (t, J=6.71Hz, 1H) 3.79 (s, 3 H) 2.41 - 2.55 (m, 1H) 1.87 - 2.14 (m, 3 H).
【０３５７】
実施例６６に関するデータ： LC-MS (M+H)+  469.2. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δppm 7.71 (s, 1H) 7.54 (d, J=2.44 Hz, 1H) 7.22 - 7.33 (m, 3 H) 7.19 (d, J=8.55 Hz, 1H) 7.11 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 7.01 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1H) 4.66 - 4.75 (m, 1H) 4.48 - 4.60 (m, 1H) 4.03 - 4.20 (m, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 2.41 - 2.54 (m, 1H) 2.04 - 2.16 (m, 3 H).
【０３５８】
実施例６７
Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
0005638007.tif 000153
工程Ａ：２−ブロモ−６−フェニルシクロヘキサノン（８４ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ，製造ＡＡＡ由来）および１−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）チオ尿素（８７ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ，製造Ｆの工程４由来）を、エタノール（０．５５ｍＬ）中で８０℃で３時間加熱した。粗反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（６０％のアセトン／ヘキサン）を用いて精製して、５４ｍｇ（３９％の収率）の表題化合物を白色の固形物として得た。 LC-MS (M+H)+  418.0. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.44 (s, 1H) 7.49 (dd, J=5.41, 3.15 Hz, 2 H) 7.23 - 7.35 (m, 2 H) 7.12 - 7.21 (m, 3 H) 6.60 (dd, J=8.56, 2.27 Hz, 1H) 3.98 - 4.08 (m, 1H) 3.49 (s, 3 H) 2.66 - 2.85 (m, 2 H) 2.46 (s, 3 H) 2.17 - 2.26 (m, 1H) 1.92 - 2.05 (m, 1H) 1.78 - 1.91 (m, 2 H).
【０３５９】
実施例６８
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【化１５２】
0005638007.tif 000154
工程Ａ：２−ブロモ−６−フェニルシクロヘキサノン（８９ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ，製造ＡＡＡ由来）および１−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）チオ尿素（９９ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ，製造Ａの工程４由来）をエタノール（０．６０ｍＬ）中で８０℃で３時間加熱した。粗反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（６０％のアセトン／ヘキサン）を用いて精製して、４２ｍｇ（２６％の収率）の表題化合物を白色の固形物として得た。 LC-MS (M+H)+  437.0. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.50 (d, J=1.51Hz, 1H) 7.45 (d, J=2.52 Hz, 1H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.14 - 7.23 (m, 3 H) 7.08 (d, J=8.31Hz, 1H) 7.00 (d, J=1.51Hz, 1H) 6.60 (dd, J=8.44, 2.39 Hz, 1H) 4.05 (t, J=6.30 Hz, 1H) 3.47 (s, 3 H) 2.68 - 2.89 (m, 2 H) 2.20 - 2.28 (m, 1H) 1.98 (dd, J=7.30, 5.29 Hz, 1H) 1.78 - 1.93 (m, 2 H).
【０３６０】
実施例６９および実施例７０
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
および
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【化１５３】
0005638007.tif 000155
工程Ａ： Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（実施例６８由来）のラセミ混合物を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて精製して、１１ｍｇのピークＡ（実施例６９）および１２ｍｇのピークＢ（実施例７０）を得た。ＳＦＣ法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（３０ｘ２５０ｍｍ，５μＭ），ＣＯ2中で３０％のメタノール（０．１％のジエチルアミン），３５℃，７０ｍＬ／分，吸光度３１２ｎｍ，ｔR（ピークＡ）１２．０分，ｔR（ピークＢ）１６．３分。各エナンチオマー（実施例６９および７０）の絶対立体化学は調べなかった。分離させたエナンチオマーに関するＬＣ−ＭＳは、ラセミ化合物と同一であった（実施例６８参照）。
【０３６１】
実施例７１
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１５４】
0005638007.tif 000156
工程Ａ：２−ブロモ−６−フェニルシクロヘキサノン（８５ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ，製造ＡＡＡ由来）および１−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）チオ尿素（８０ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ，製造Ｄの工程４由来）の混合物を、エタノール（１．５ｍＬ）中で８０℃で１６時間加熱した。粗反応生成物を、分取ＨＰＬＣ（溶媒Ａ＝１０％のＭｅＯＨ−９０％の水−０．１％のＴＦＡ，溶媒Ｂ＝９０％のＭｅＯＨ−１０％の水−０．１％のＴＦＡ。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ３０ｘ１００ｍｍ，Ｓ１０，流速：４０ｍＬ／分，４０−９５％のＢ，３５分）を用いて精製して、９３ｍｇ（４３％の収率）の表題化合物を清澄な油状物として得た。 LC-MS (M+H)+  417.2.
【０３６２】
実施例７２
Ｎ−（３−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１５５】
0005638007.tif 000157
工程Ａ：２−ブロモ−６−フェニルシクロヘキサノン（８５ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ，製造ＡＡＡ由来）および１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）チオ尿素（２００ｍｇ，０．７６６ｍｍｏｌ，製造Ｐ由来）の混合物を、エタノール（２．５ｍＬ）中で８０℃で１６時間加熱した。粗反応生成物を、分取ＨＰＬＣ（溶媒Ａ＝１０％のＭｅＯＨ−９０％の水−０．１％のＴＦＡ，溶媒Ｂ＝９０％のＭｅＯＨ−１０％の水−０．１％のＴＦＡ。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ３０ｘ１００ｍｍ，Ｓ１０，流速：４０ｍＬ／分，４５−１００％のＢ，３０分）を用いて精製して、Ｎ−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン，ＴＦＡを得た（１５６ｍｇ，０．２６５ｍｍｏｌ，３５％の収率）。 LC-MS (M+H)+  417.1.
【０３６３】
工程Ｂ：ＤＭＥ（９９４μＬ）／水（３２８μＬ）中のＮ−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン，ＴＦＡ（７０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、２−メチルピリジン−４−イルボロン酸（３６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．６ｍｇ，６．６μｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（１７２ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１８時間加熱した。粗反応生成物を、分取ＨＰＬＣ（溶媒Ａ＝１０％のＭｅＯＨ−９０％の水−０．１％のＴＦＡ，溶媒Ｂ＝９０％のＭｅＯＨ−１０％の水−０．１％のＴＦＡ。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ３０ｘ１００ｍｍ，Ｓ１０，流速：４０ｍＬ／分，４０−１００％のＢ，４０分）を用いて精製して、３０ｍｇ（３５％の収率）の表題化合物を黄色の油状物として得た。 LC-MS (M+H)+  428.2.
【０３６４】
実施例７３
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−４−メチル−４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１５６】
0005638007.tif 000158
工程Ａ：６−ブロモ−２−メチル−２−フェニルシクロヘキサノン（１７７ｍｇ，０．６６４ｍｍｏｌ，製造ＡＡＢ由来）および１−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）チオ尿素（１３４ｍｇ，０．４７４ｍｍｏｌ，製造Ａの工程４由来）の混合物を、エタノール（２．５ｍＬ）中で８０℃で１６時間加熱した。粗反応生成物を、分取ＨＰＬＣ（溶媒Ａ＝１０％のＭｅＯＨ−９０％の水−０．１％のＴＦＡ，溶媒Ｂ＝９０％のＭｅＯＨ−１０％の水−０．１％のＴＦＡ。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ３０ｘ１００ｍｍ，Ｓ１０，流速：４０ｍＬ／分，４５−１００％  Ｂ，１５／１７分）を用いて精製して、１７６ｍｇ（４９％の収率）の表題化合物を得た。 LC-MS (M+H)+  451.2.
【０３６５】
実施例７４
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］チアゾール−６，２’−［１，３］ジオキソラン］−２−アミン
【化１５７】
0005638007.tif 000159
工程Ａ：７−ブロモ−９−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカノ−８−オン（５０ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ，製造ＡＡＣ）および１−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）チオ尿素（９１ｍｇ，０．２７６ｍｍｏｌ，製造Ａの工程４由来）の混合物を、エタノール（０．２５ｍＬ）中で８０℃で４５分間加熱した。粗反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（５０％のアセトン／ヘキサン）を用いて精製して、５４ｍｇ（５７％の収率）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+  513.2. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.49 (dd, J=11.21, 1.89 Hz, 2 H) 7.15 - 7.24 (m, 2 H) 7.08 (d, J=8.31Hz, 1H) 6.93 - 7.04 (m, 3 H) 6.58 (dd, J=8.56, 2.27 Hz, 1H) 4.16 - 4.33 (m, 1H) 3.89 - 4.15 (m, 4 H) 3.49 (s, 3 H) 3.13 (dd, J=16.37, 3.02 Hz, 1H) 2.82 - 2.98 (m, 1H) 1.98 - 2.32 (m, 2 H).
【０３６６】
実施例７５
２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−オン
【化１５８】
0005638007.tif 000160
工程Ａ：Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］チアゾール−６，２’−［１，３］ジオキソラン］−２−アミン（５４ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ，実施例７４）、１．０ＭのＨＣｌ水溶液（０．１６ｍＬ）、およびアセトン（０．１３ｍＬ）を２４時間還流状態で加熱した。出発物質の所望生成物への部分的な変換を粗製アリコートのＬＣＭＳ分析により立証した。１．０ＭのＨＣｌ（０．２０ｍＬ）をさらに加え、アセトンを減圧下で除去した。得られた混合物を７５℃でさらに２４時間加熱した。粗反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（５０％のアセトン／ヘキサン）を用いて精製して、２２ｍｇ（４３％の収率）の表題化合物を油状物として得た。 LC-MS (M+H)+  469.2. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.54 (d, J=1.51Hz, 1H) 7.46 (d, J=2.52 Hz, 1H) 7.09 - 7.20 (m, 3 H) 6.94 - 7.07 (m, 3 H) 6.77 (dd, J=8.44, 2.39 Hz, 1H) 4.46 (t, J=6.42 Hz, 1H) 3.63 - 3.67 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.08 (dd, J=14.35, 6.55 Hz, 1H) 2.86 (dd, J=14.23, 6.42 Hz, 1H).
【０３６７】
実施例７６
２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール
【化１５９】
0005638007.tif 000161
工程Ａ：２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−オン（５．０ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ，実施例７５由来）、水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．０５０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。粗反応物を食塩水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、４．０ｍｇ（７６％の収率）の表題化合物を褐色の油状物として得た。 LC-MS (M+H)+  471.2. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 7.82 (d, J=2.01Hz, 1H) 7.63 (d, J=1.51Hz, 1H) 7.33 (s, 1H) 7.17 - 7.24 (m, 3 H) 7.13 (d, J=8.56 Hz, 1H) 7.02 (t, J=8.81Hz, 2 H) 6.64 (dd, J=8.56, 2.27 Hz, 1H) 4.00 - 4.23 (m, 3 H) 3.33 (s, 3 H) 3.04 (dd, J=15.23, 5.41Hz, 1H) 2.70 (ddd, J=15.30, 9.76, 3.15 Hz, 1H) 2.29 - 2.42 (m, 1H).
【０３６８】
実施例７７
Ｎ２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２，６−ジアミン
【化１６０】
0005638007.tif 000162
工程Ａ：酢酸アンモニウム（１２３ｍｇ，１．５９９ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（４６．９ｍｇ，０．７４６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）中の２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ，実施例７５由来）の溶液に加えた。混合物を６５℃で２０時間加熱した。数滴の１Ｍ  ＨＣｌを反応混合物に加えて、過剰のホウ化水素試薬を分解した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を１ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ，溶媒Ａ＝９５：５の水／ＡＣＮ中で１０ｍＭの酢酸アンモニウム，溶媒Ｂ＝５：９５の水／ＡＣＮ中で１０ｍＭの酢酸アンモニウム，流速：４０ｍＬ／分，３０〜８０％のＢ，１８分）を用いて精製して、Ｎ２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２，６−ジアミンを白色の固形物として得た（２１ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ，３７．７％の収率）。 LC-MS (M+H)+  470.2. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 7.82 (d, J=2.52 Hz, 1H) 7.63 (d, J=1.51Hz, 1H) 7.33 (s, 1H) 7.17 - 7.24 (m, 3 H) 7.13 (d, J=8.56 Hz, 1H) 6.97 - 7.06 (m, 2 H) 6.64 (dd, J=8.56, 2.27 Hz, 1H) 4.00 - 4.23 (m, 3 H) 3.31 (s, 3 H) 2.99 - 3.09 (m, 1H) 2.70 (ddd, J=15.23, 9.69, 3.27 Hz, 1H) 2.30 - 2.41 (m, 1H).
【０３６９】
実施例７８
Ｎ２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ６，Ｎ６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２，６−ジアミン
【化１６１】
0005638007.tif 000163
工程Ａ：シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４．５３ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（１６．１５μＬ，０．２１７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）中のＮ２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２，６−ジアミン（１８ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ，実施例７８由来）溶液に加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。粗反応混合液を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ，溶媒Ａ＝９５：５の水／ＡＣＮ中で１０ｍＭの酢酸アンモニウム，溶媒Ｂ＝５：９５の水／ＡＣＮ中で１０ｍＭの酢酸アンモニウム。流速：４０ｍＬ／分，３０−９５％のＢ，２０分）を用いて精製して、１０ｍｇ（４７％の収率）の表題化合物を白色の固形物として得た。 LC-MS (M+H)+  498.3.
【０３７０】
実施例７９
Ｎ２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２，６−ジアミン
【化１６２】
0005638007.tif 000164
工程Ａ：シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（１７０μＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）中の２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ，実施例７５由来）溶液に加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。粗反応混合液を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ，溶媒Ａ＝９５：５の水／ＡＣＮ中で１０ｍＭの酢酸アンモニウム，溶媒Ｂ＝５：９５の水／ＡＣＮ中で１０ｍＭの酢酸アンモニウム。流速：４０ｍＬ／分，３０−９５％のＢ，２０分）を用いて精製して、５．０ｍｇ（９％の収率）のＮ２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２，６−ジアミンを得た。 LC-MS (M+H)+  484.2.
【０３７１】
実施例８０
４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１６３】
0005638007.tif 000165
工程Ａ：２−ベンジル−６−ブロモシクロヘキサノン（２１３ｍｇ，０．７９６５ｍｍｏｌ，製造ＡＡＤ）および１−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）チオ尿素（１６１ｍｇ，０．５６８９ｍｍｏｌ，製造Ａの工程４由来）の混合物を、エタノール（２．５ｍＬ）中で８０℃で１６時間加熱した。粗反応生成物を、分取ＨＰＬＣ（溶媒Ａ＝１０％のＭｅＯＨ−９０％の水−０．１％のＴＦＡ，溶媒Ｂ＝９０％のＭｅＯＨ−１０％の水−０．１％のＴＦＡ。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ３０ｘ１００ｍｍ，Ｓ１０，流速：４０ｍＬ／分，５０−１００％のＢ，１７／２０分）を用いて精製して、２５ｍｇ（６％の収率）の表題化合物を得た。 LC-MS (M+H)+  451.2.
【０３７２】
実施例８１
２−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール
【化１６４】
0005638007.tif 000166
工程Ａ：３−ブロモシクロヘキサン−１，２ジオン（１５８ｍｇ，０．８２７ｍｍｏｌ，製造ＡＡＥ由来）および１−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）チオ尿素（１０９ｍｇ，０．４１４ｍｍｏｌ，製造Ｆの工程４由来）の混合物を、エタノール（１．４ｍＬ）中で８０℃で１２時間加熱した。粗反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（８０％のアセトン／ヘキサン）を用いて精製して、２−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−４（５Ｈ）−オン（６４ｍｇ，４４％の収率）を黄色の固形物として得た。 LC-MS (M+H)+  356.3. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.55 (s, 1H) 7.68 (d, J=8.56 Hz, 1H) 7.31 (d, J=2.27 Hz, 1H) 6.96 (dd, J=8.56, 2.52 Hz, 1H) 3.95 (s, 3 H) 3.00 (t, J=6.04 Hz, 2 H) 2.59 - 2.68 (m, 2 H) 2.45 - 2.52 (m, 3 H) 2.20 - 2.31 (m, 2 H).
【０３７３】
工程Ｂ：フェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦで１．０Ｍ，０．１１８ｍＬ，０．１１８ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（０．１３ｍＬ）中の２−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−４（５Ｈ）−オン（１４ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）の室温溶液に加えた。反応液を飽和アンモニウムクロリドでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（６０％のアセトン／ヘキサン）を用いて精製して、１０ｍｇ（５３％の収率）の表題化合物を油状物として得た。 LC-MS (M+H)+  434.3.
【０３７４】
実施例８２
Ｎ２−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２，４−ジアミン
【化１６５】
0005638007.tif 000167
工程Ａ：アジ化ナトリウム（４．５ｍｇ，０．０６９ｍｍＬ）およびトリフルオロ酢酸を、クロロホルム（０．１ｍＬ）中の２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール（１０ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，実施例８１由来）溶液に順次加えた。室温で４時間撹拌した後、反応物をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、４−アジド−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンを得た（６ｍｇ，５７％の収率）。 LC-MS (M+H)+  459.33.
【０３７５】
工程Ｂ：少量のスパチュラ先端量の水素化アルミニウムリチウムを、ＴＨＦ（０．２２ｍＬ）中の４−アジド−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン （１０ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）撹拌溶液に加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。硫酸ナトリウム水和物の結晶、続いてジエチルエーテル（５ｍＬ）を加えた。無水硫酸ナトリウムを加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（９０％／９％／１％，ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）を用いて精製して、６ｍｇ（６０％の収率）の表題化合物を油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.47 (s, 1H) 7.56 (d, J=8.56 Hz, 1H) 7.46 (d, J=2.27 Hz, 1H) 7.34 - 7.41 (m, 2 H) 7.27 - 7.34 (m, 2 H) 7.15 - 7.25 (m, 1H) 6.72 (dd, J=8.56, 2.52 Hz, 1H) 3.63 (s, 3 H) 2.70 - 2.81 (m, 2 H) 2.41 - 2.53 (m, 3 H) 2.11 - 2.22 (m, 1H) 1.75 - 2.02 (m, 3 H).
【０３７６】
実施例８３
Ｎ２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−Ｎ４−（４−クロロベンジル）−４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２，４−ジアミン
【化１６６】
0005638007.tif 000168
工程Ａ：ＴＨＦ（０．１ｍＬ）中の４−クロロベンズアルデヒド（６．８ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、Ｎ２−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２，４−ジアミン（７．０ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、および酢酸（５．０μＬ，０．０８１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（９０％／９％／１％，ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２ｍｇ（２０％の収率）の表題化合物を油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.48 (s, 1H) 7.60 (d, J=8.56 Hz, 1H) 7.29 - 7.37 (m, 9 H) 7.22 - 7.26 (m, 2 H) 4.69 (s, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 2.67 - 2.79 (m, 2 H) 2.48 (s, 3 H) 2.14 - 2.28 (m, 1H) 1.84 - 1.99 (m, 1H) 1.57 - 1.76 (m, 2 H).
【０３７７】
実施例８４
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−６，６−ジメトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【化１６７】
0005638007.tif 000169
工程Ａ：アセトン（７．９ｍＬ）／水（１．６ｍＬ）／７０％のＨＣｌＯ4（１．６ｍＬ）中のＮ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］チアゾール−６，２’−［１，３］ジオキソラン］−２−アミン（５６９ｍｇ，１．１０９ｍｍｏｌ）溶液を５０℃で終夜撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ，溶媒Ａ＝９５：５の水／ＡＣＮ中で１０ｍＭの酢酸アンモニウム，溶媒Ｂ＝５：９５の水／ＡＣＮ中で１０ｍＭの酢酸アンモニウム。流速：４０ｍＬ／分，３０−１００％のＢ，１５分）を用いて精製して、２７３ｍｇ（４７％の収率）の２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６（７Ｈ）−オンおよび１２０ｍｇ（１９％の収率）の表題化合物を黄色の固形物として得た。実施例８３に関するデータ：LC-MS (M+H)+  515.2. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 7.82 (d, J=2.27 Hz, 1H) 7.64 (d, J=1.51Hz, 1H) 7.19 - 7.27 (m, 2 H) 7.18 (d, J=1.51Hz, 1H) 7.13 (d, J=8.56 Hz, 1H) 6.96 - 7.06 (m, 2 H) 6.66 (dd, J=8.56, 2.27 Hz, 1H) 3.95 - 4.05 (m, 1H) 3.33 (s, 3 H) 3.31 (s, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 3.12 (dt, J=16.12, 2.01Hz, 1H) 2.92 (dd, J=16.12, 3.02 Hz, 1H) 2.48 (ddd, J=13.79, 5.73, 2.39 Hz, 1H).
【０３７８】
実施例８５
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロへプタ［ｄ］チアゾール−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１６８】
0005638007.tif 000170
工程Ａ：２−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）シクロヘプタノン（２０７ｍｇ，０．７２７ｍｍｏｌ，製造ＡＡＦ由来）および１−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）チオ尿素（２０６ｍｇ，０．７２７ｍｍｏｌ，製造Ａの工程４由来）の混合物を、エタノール（１．８ｍＬ）中で８０℃で１６時間加熱した。粗反応生成物を、分取ＨＰＬＣ（溶媒Ａ＝１０％のＭｅＯＨ−９０％の水−０．１％のＴＦＡ，溶媒Ｂ＝９０％のＭｅＯＨ−１０％の水−０．１％のＴＦＡ。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ３０ｘ１００ｍｍ，Ｓ１０，流速：４０ｍＬ／分，５０−１００％のＢ，２０分）を用いて精製して、１７５ｍｇ（３１％の収率）の表題化合物を得た。 LC-MS (M+H)+  469.0. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.04 (br. s., 1H) 7.34 (d, J=8.56 Hz, 1H) 7.15 (s, 1H) 6.98 - 7.13 (m, 6 H) 4.43 (t, J=4.66 Hz, 1H) 3.92 (s, 3 H) 2.68 - 2.90 (m, 2 H) 2.15 - 2.29 (m, 1H) 1.96 - 2.13 (m, 2 H) 1.76 - 1.90 (m, 1H) 1.51 - 1.76 (m, 2 H).
【０３７９】
実施例８６
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化１６９】
0005638007.tif 000171
工程Ａ：６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メトキシピリジン−３−イルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（１．００ｇ，２．３４９ｍｍｏｌ，製造Ｏ由来）および６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ヘキサン酸（０．６３２ｇ，２．５８ｍｍｏｌ，製造ＡＨ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ、次いでヒドラジン（０．２９５ｍＬ，９．４０ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−５０，ＥｔＯＡｃ／クロロホルム，直線グラジエント）を用いて精製して、Ｎ−（５−（５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ペンチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メトキシピリジン−３−アミンを得た（５５０ｍｇ，１．１２２ｍｍｏｌ，４７．７％の収率）。  LC-MS (M+H)+ 490.2.  生成物を精製した後でも、大量のＨＯＢｔが混入していた。不純な生成物をさらに精製することなく後の化学合成に用いた。
【０３８０】
工程Ｂ：アセトン（１０ｍＬ）中のＮ−（５−（５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ペンチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メトキシピリジン−３−アミン（５５０ｍｇ，１．１２２ｍｍｏｌ，ＨＯＢｔが混入）、ヨウ化ナトリウム（８４１ｍｇ，５．６１ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．１９６ｍＬ，１．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、密封した管の中で９０℃で１２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム，直線グラジエント）を用いて精製して、Ｎ−（５−（５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）ペンチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メトキシピリジン−３−アミンを黄色の油状物として得て（６４４ｍｇ，１．０９３ｍｍｏｌ，９７％の収率）、室温でそのままにして凝固させた。 LC-MS (M+H)+ 589.3.
【０３８１】
工程Ｃ：マイクロ波バイアルに、Ｎ−（５−（５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）ペンチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メトキシピリジン−３−アミン（３００ｍｇ，０．５０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０８９ｍＬ，０．５０９ｍｍｏｌ）、および２−ブタノン（５ｍＬ）を入れた。混合物をマイクロ波中で１８０℃で４時間加熱した。反応混合液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜８０％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム，直線グラジエント）を用いて精製して、Ｎ−（６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メトキシピリジン−３−イル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミンを白色の固形物として得た（１３ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ，６％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 454.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.13 (d, J=1.53 Hz, 1H) 8.03 (d, J=2.44 Hz, 1H) 7.82 (d, J=2.44 Hz, 1H) 7.58 (d, J=1.83 Hz, 1H) 7.13 - 7.21 (m, 2 H) 7.06 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 6.77 (s, 1H) 4.16 - 4.34 (m, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 1.78 - 2.28 (m, 6 H).
【０３８２】
実施例８７および実施例８８
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
および
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化１７０】
0005638007.tif 000172
工程Ａ：
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン（７４４ｍｇ，実施例３３由来）のラセミ混合物をキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて精製して、３６０ｍｇのピークＡ（実施例８７）および３６０ｍｇのピークＢ（実施例８８）を得た。ＳＦＣ法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（５ｘ２５ｃｍ，５μＭ），ＣＯ2中で２６％のメタノール，３５℃，２５０ｍＬ／分，吸光度２１５ｎｍ，ｔR（ピークＡ）９．０分，ｔR（ピークＢ）１６．５分。各エナンチオマー（実施例８７および８８）の絶対立体化学は調べなかった。分離させたエナンチオマーに関する1Ｈ  ＮＭＲ解析データは同一であった。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.44 - 8.50 (m, 1H) 7.47 - 7.57 (m, 2 H) 7.12 - 7.16 (m, 2 H) 7.00 - 7.08 (m, 2 H) 6.81 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1H) 6.73 (s, 1H) 4.18 - 4.32 (m, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 1.77 - 2.30 (m, 6 H).
【０３８３】
実施例８９
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１７１】
0005638007.tif 000173
工程Ａ：ピリジン（１ｍＬ）中の１−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン（２５ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ，製造ＡＡＧ由来）および４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル ヨウ化水素酸塩（５１．０ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ，製造ＡＨ由来）の混合物を１１５℃で６時間撹拌した。ピリジンを減圧下で除去した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣを用いて精製して、５ｍｇ（９％の収率）の表題化合物を得た。 LC-MS (M+H)+ 439.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 10.37 (br. s., 1H) 7.83 (br. s., 1H) 7.25 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.08 - 7.20 (m, 5 H) 7.04 (br. s., 1H) 6.97 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1H) 5.32 - 5.42 (m, 1H) 3.62 (s, 3 H) 3.13 - 3.22 (m, 2 H) 2.47 - 2.59 (m, 1H) 1.97 - 2.29 (m, 3 H).
【０３８４】
実施例９０
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１７２】
0005638007.tif 000174
工程Ａ：トルエン（５ｍＬ）中の７−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル １，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（４００ｍｇ，０．８０９ｍｍｏｌ，ＡＡＨ由来）、４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシアニリン（３６２ｍｇ，１．６１８ｍｍｏｌ，製造Ａの工程２由来）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９．６ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（７０．２ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）、および１−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（３７２ｍｇ，２．４２８ｍｍｏｌ）の混合物を、バイオタージケミストリーマイクロ波（biotage chemistry microwave）中にて１６０℃で２時間マイクロ波処理した。粗反応混合液をシリカゲル上に直接載せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−７−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンを得た（７０ｍｇ，２１％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 418.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.58 (dd, J=6.56, 1.37 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=1.53 Hz, 1H) 7.43 (d, J=2.44 Hz, 1H) 7.34 - 7.40 (m, 3 H) 7.02 (d, J=8.55 Hz, 1H) 6.99 (d, J=1.83 Hz, 1H) 6.53 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1H) 6.31 (s, 1H) 5.83 (s, 1H) 5.47 - 5.52 (m, 1H) 3.53 (s, 3 H) 2.96 (t, J=7.93 Hz, 2 H) 2.43 - 2.52 (m, 2 H).
【０３８５】
工程Ｂ：１０％のパラジウム炭素（０．５ｇ）を、エタノール中のＮ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−７−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（４０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）溶液に慎重に加えた。該反応管は、水素ガスの排気と流入を繰り返した（二重バルーン）。混合物を６時間撹拌した。該管に窒素を注入した。反応内容物を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））に通して濾過した。プラグおよび管を新鮮なメタノールで洗浄した。濾液を合わせて、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５％，ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2，直線グラジエント）を精製して、２０ｍｇ（４７％の収率）の表題化合物を得た。 LC-MS (M+H)+ 420.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.46 (d, J=1.83 Hz, 1H) 7.21 - 7.33 (m, 4 H) 6.93 - 7.06 (m, 5 H) 6.52 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1H) 6.27 (br. s., 1H) 5.77 (s, 1H) 5.30 (t, J=5.80 Hz, 1H) 3.54 (s, 3 H) 2.76 - 3.00 (m, 2 H) 2.30 - 2.43 (m, 1H) 2.01 - 2.15 (m, 1H) 1.70 - 1.94 (m, 2 H).
【０３８６】
実施例９１
ｒｅｌ−（６Ｓ，７Ｒ，９Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−６，７−ジフルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１７３】
0005638007.tif 000175
工程Ａ：ジクロロメタン（４１２μＬ）中の（６Ｒ，７Ｓ，９Ｓ）−２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−６，７−ジオール（７８０３６−０６４−０２）（２００ｍｇ，０．４１２ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド（１６７μＬ，０．９０７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流状態で終夜加熱した。室温に冷ました後、反応物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，３０Ｘ１５０ｍｍ，ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）を用いて精製して、表題化合物を白色の固形物として得た（１０．０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ，４．０％の収率）。 LC-MS (M+H)+  489.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.28 - 2.41 (m, 1H) 2.59 - 2.74 (m, 1H) 3.71 (s, 3 H) 4.37 (t, J=15.49 Hz, 1H) 4.68 (d, J=8.81Hz, 1H) 4.78 (dd, J=13.98, 9.69 Hz, 1H) 5.03 - 5.26 (m, 2 H) 7.07 (dd, J=8.56, 2.27 Hz, 1H) 7.21 (dt, J=8.81, 4.41Hz, 3 H) 7.34 (dd, J=8.56, 5.54 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=1.51Hz, 1H) 7.48 (d, J=2.27 Hz, 1H) 7.73 (d, J=1.51Hz, 1H) 9.50 (s, 1H).
【０３８７】
実施例９２
２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−９−オール
【化１７４】
0005638007.tif 000176
工程Ａ：ジクロロメタン（４ｍＬ）中の２−（４−クロロブチル）−１，３−ジチアン−２−カルボン酸（２００ｍｇ，０．７８５ｍｍｏｌ，製造ＡＳ由来）撹拌溶液に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（１４４ｍｇ，０．９４２ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１６６ｍｇ，０．８６３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４１１ｍＬ，２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル ヨウ化水素酸塩（３６７ｍｇ，０．８６３ｍｍｏｌ，製造Ａ由来）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、Ｎ−４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル−Ｎ’−（２−（４−クロロブチル）−１，３−ジチアン−２−カルボニル）カルバムイミドチオ酸メチルを得た（３５０ｍｇ，０．６５６ｍｍｏｌ，８４％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 533.0.
【０３８８】
工程Ｂ：ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル−Ｎ’−（２−（４−クロロブチル）−１，３−ジチアン−２−カルボニル）カルバムイミドチオ酸メチル（２１０ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ）溶液に、無水ヒドラジン（０．０２５ｍＬ，０．７８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間および７０℃で１．５時間撹拌した。酢酸（５滴）を加え、得られた混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００のＥｔＯＡｃ／ヘキサン，直線グラジエント）を用いて精製して、Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−５−（２−（４−クロロブチル）−１，３−ジチアン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを得た（１２０ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ，６１％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 499.1.
【０３８９】
工程Ｃ：ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−５−（２−（４−クロロブチル）−１，３−ジチアン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１１０ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１２２ｍｇ，０．８８１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（７３．１ｍｇ，０．４４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７２℃で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン，直線グラジエント）を用いて精製して、Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロスピロ［［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−９，２’−［１，３］ジチアン］−２−アミンを得た（９０ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ，８４％の収率）。 LC-MS (M+H)+ = 463.1.
【０３９０】
工程Ｄ：アセトニトリル（１．５ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中のＮ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロスピロ［［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−９，２’−［１，３］ジチアン］−２−アミン（８０ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸カルシウム（５１．９ｍｇ，０．５１８ｍｍｏｌ）および塩化水銀（ＩＩ）（１４１ｍｇ，０．５１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で５時間および１００℃で６時間撹拌した。粗反応液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−９（６Ｈ）−オンを得た（２８ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ，４４％の収率）。 LC-MS (M+H)+ = 373.1. 粗生成物を精製することなく次の工程で用いた。
【０３９１】
工程Ｅ：ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−９（６Ｈ）−オン（２８ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下にて−２０℃で（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド／ＴＨＦ（０．１８８ｍＬ，０．１８８ｍｍｏｌ）を加えた。−２０℃から室温に加温した後、混合物を１６時間撹拌した。（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド／ＴＨＦ（０．２２５ｍＬ，０．２２５ｍｍｏｌ）をさらに加えた。反応混合物を、さらに室温で３時間、次いで６０℃で４時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。粗残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解させた。溶液を水（１ｍＬ）で洗浄し、次いでシリカゲル上に載せた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製した。生成物を含有するフラクションを合わせて、濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（AcCN／水／酢酸アンモニウム）を用いて再度精製して、表題化合物を得た（３．４ｍｇ，７．２５μｍｏｌ，９．７％の収率）。 LC-MS (M+H)+ = 469.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.43 - 1.52 (m, 1H) 1.82 - 1.95 (m, 2 H) 1.99 - 2.10 (m, 1H) 2.11 - 2.21 (m, 1H) 2.59 (ddd, J=14.34, 6.41, 2.14 Hz, 1H) 3.85 (s, 3 H) 3.86 - 3.93 (m, 1H) 4.43 (ddd, J=11.60, 2.90, 2.59 Hz, 1H) 6.77 (s, 1H) 6.95 (dd, J=8.39, 2.29 Hz, 1H) 7.02 - 7.09 (m, 3 H) 7.09 - 7.17 (m, 3 H) 7.39 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.53 (d, J=1.22 Hz, 1H).
【０３９２】
実施例９３
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン 
【化１７５】
0005638007.tif 000177
工程Ａ：３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（０．７３９ｇ，２．７９ｍｍｏｌ，製造Ｃ由来）および６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ヘキサン酸（０．７５０ｇ，３．０７ｍｍｏｌ，製造ＡＥ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ、次いでヒドラジン（０．３５０ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−９５％の酢酸エチル／クロロホルム）を用いて精製して、５−（５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを粘稠性油状物として得た（２３０ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ，１８％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 458.2.
【０３９３】
工程Ｂ：アセトン（１０ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２３０ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３７６ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０８８ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）溶液を、密封した管の中にて１００℃で２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−８０％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム，直線グラジエント）を用いて精製して、６７ｍｇ（３０％の収率）の表題化合物をピンク色の固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 422.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.93 (s, 1H) 7.65 (dd, J=12.51, 2.44 Hz, 1H) 7.21 - 7.24 (m, 1H) 7.09 - 7.16 (m, 2 H) 6.99 - 7.08 (m, 3 H) 6.90 (s, 1H) 4.21 - 4.31 (m, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.15 - 2.26 (m, 1H) 2.03 - 2.12 (m, 1H) 1.81 - 2.01 (m, 4 H).
【０３９４】
実施例９４および実施例９５
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン 
および
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン 
【化１７６】
0005638007.tif 000178
工程Ａ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミンのラセミ混合物（実施例９３由来の７５ｍｇ）を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて精製して、３５ｍｇのピークＡ（第一の溶離物，実施例９４）および３５ｍｇのピークＢ（第二の溶離物，実施例９５）を得た。ＳＦＣ法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ（３０ｘ２５０ｍｍ，５μＭ），ＣＯ2中で１５％のメタノール（０．１％のジエチルアミン），３５℃，７０ｍＬ／分，吸光度２６８ｎｍ，ｔR（ピークＡ）７．５分，ｔR（ピークＢ）９．８分。各エナンチオマー（実施例９４および９５）の絶対立体化学は調べなかった。分離させたエナンチオマーに関するＬＣ−ＭＳおよび1Ｈ  ＮＭＲ解析データはラセミ化合物と同一であった（実施例９３参照）。
【０３９５】
実施例９６
Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化１７７】
0005638007.tif 000179
工程Ａ：３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（２．３０ｇ，５．５８ｍｍｏｌ，製造Ｑ由来）および６−クロロ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヘキサン酸（２．００ｇ，６．４３ｍｍｏｌ，製造ＡＩ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ［Ｎ−メチルモルホリン（３．２２ｍＬ，２９．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに置換させ］、次いでヒドラジン（０．９２０ｍＬ，２９．３ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物，５−（５−クロロ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを精製することなく次の工程で用いた。 LC-MS (M+H)+ 524.3.
【０３９６】
工程Ｂ：アセトン（１００ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（３．０７ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４．３８ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（５．１１ｍＬ，２９．３ｍｍｏｌ）の溶液を、密封した管の中で１００℃で１２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。水（２５０ｍＬ）を加え、混合液をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２５０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。エタノール（５０ｍＬ）を残渣に加えた。混合液を室温で３０分間撹拌した。該固形物を吸引濾過により収集して、６３０ｍｇ（２１％の収率）の表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 488.5. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.39 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.26 (m, 4 H), 7.02 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.31 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.26 (t, J=4.9 Hz, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 2.17 - 2.29 (m, 1H), 2.06 - 2.16 (m, 1H), 1.86 - 2.03 (m, 4 H).
【０３９７】
実施例９７および実施例９８
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン 
および
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン 
【化１７８】
0005638007.tif 000180
工程Ａ： Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミンのラセミ混合物（実施例９６由来の３００ｍｇ）を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて精製して、１３４ｍｇのピークＡ（第一の溶離物，実施例９７）および１３２ｍｇのピークＢ（第二の溶離物，実施例９８）を得た。ＳＦＣ法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ（３０ｘ１５０ｍｍ，５μＭ），ＣＯ2中で１５％のメタノール（０．１％のジエチルアミン），８５ｍＬ／分，吸光度２６８ｎｍ。各エナンチオマー（実施例９７および９８）の絶対立体化学は調べなかった。分離させたエナンチオマーに関するＬＣ−ＭＳおよび1Ｈ  ＮＭＲ解析データは、ラセミ化合物と同一であった（実施例９６）。
【０３９８】
実施例９９
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化１７９】
0005638007.tif 000181
工程Ａ： ３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（１．５０ｇ，３．８１ｍｍｏｌ，製造Ｃ由来）および６−クロロ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヘキサン酸（１．４８ｇ，４．７７ｍｍｏｌ，製造ＡＩ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ［Ｎ−メチルモルホリン（２．１０ｍＬ，１９．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに置換させ］、次いでヒドラジン（０．６０ｍＬ，１９ｍｍｏｌ）と反応させた。水系ワークアップ後、粗生成物，５−（５−クロロ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを精製することなく次の工程で用いた。  LC-MS (M+H)+ 524.1.
【０３９９】
工程Ｂ：アセトン（２５ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２．００ｇ，３．８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．９０ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３．３３ｍＬ，１９．１ｍｍｏｌ）溶液を、密封した管の中にて１００℃で６時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。水（２５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２５０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム）を用いて精製して、３５０ｍｇ（１９％の収率）の表題化合物を白色の固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 488.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.96 (s, 1H), 7.68 (dd, J=12.7, 2.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.29 (m, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 4 H), 7.04 (dd, J=8.9, 2.1Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.31 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 4.27 (t, J=5.0 Hz, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.17 - 2.29 (m, 1H), 2.06 - 2.16 (m, 1H), 1.84 - 2.04 (m, 4 H).
【０４００】
実施例１００および実施例１０１
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
および
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化１８０】
0005638007.tif 000182
工程Ａ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミンのラセミ混合物（実施例９９由来の３５０ｍｇ）を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて精製して、１６５ｍｇのピークＡ（第一の溶離物，実施例１００）および１６７ｍｇのピークＢ（第二の溶離物，実施例１０１）を得た。ＳＦＣ法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（３０ｘ２５０ｍｍ，５μＭ），ＣＯ2中で２０％のメタノール（０．１％のジエチルアミン），７０ｍＬ／分，吸光度２６８ｎｍ，ｔR（ピークＡ）１１．９分，ｔR（ピークＢ）１６．９分。各エナンチオマー（実施例１００および１０１）の絶対立体化学は調べなかった。分離させたエナンチオマーに関するＬＣ−ＭＳおよび1Ｈ  ＮＭＲ解析データは、ラセミ化合物と同一であった（実施例９９参照）。
【０４０１】
実施例１０２
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−イソプロポキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化１８１】
0005638007.tif 000183
工程Ａ：４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（１．５０ｇ，３．５３ｍｍｏｌ，製造Ａ由来）および６−クロロ−２−（４−イソプロポキシフェニル）ヘキサン酸（１．２６ｇ，４．４２ｍｍｏｌ，製造ＡＶ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ［Ｎ−メチルモルホリン（２．００ｍＬ，１７．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに置換させ］、次いでヒドラジン（０．５５６ｍＬ，１７．７ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル／クロロホルム）を用いて精製して、５−（５−クロロ−１−（４−イソプロポキシフェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンをオフホワイト色の固形物として得た（８０５ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ，４３％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 529.3.
【０４０２】
工程Ｂ：アセトン（２５ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（４−イソプロポキシフェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（７８０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．１０ｇ，７．３７ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．２５７ｍＬ，１．４７ｍｍｏｌ）溶液を、密封した管の中で１００℃で４時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム）を用いて精製して、２００ｍｇ（２７％の収率）の表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 493.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.51 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.99 - 7.12 (m, 4 H), 6.87 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.53 (dt, J=12.0, 6.1Hz, 1H), 4.28 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 4.16 - 4.26 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.17 - 2.31 (m, 1H), 2.03 - 2.15 (m, 1H), 1.82 - 2.02 (m, 4 H), 1.35 (d, J=6.1Hz, 6 H).
【０４０３】
実施例１０３および実施例１０４
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−イソプロポキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
および
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−イソプロポキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化１８２】
0005638007.tif 000184
工程Ａ：Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−イソプロポキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミンのラセミ混合物（実施例１０２由来の１１８ｍｇ）を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて精製して、３７ｍｇのピークＡ（第一の溶離物，実施例１０３）および３９ｍｇのピークＢ（第二の溶離物，実施例１０４）を得た。ＳＦＣ法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ（３０ｘ２５０ｍｍ，５μＭ），ＣＯ2中で２５％のメタノール（０．１％のジエチルアミン），７０ｍＬ／分，吸光度２６８ｎｍ，ｔR（ピークＡ）１８．５分，ｔR（ピークＢ）３５．６分。各エナンチオマー（実施例１０３および１０４）の絶対立体化学は調べなかった。分離させたエナンチオマーに関するＬＣ−ＭＳおよび1Ｈ  ＮＭＲ解析データは、ラセミ化合物と同一であった（実施例１０２参照）。
【０４０４】
実施例１０５
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン 
【化１８３】
0005638007.tif 000185
工程Ａ：４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（１．５０ｇ，３．５３ｍｍｏｌ，製造Ａ由来）および６−クロロ−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ヘキサン酸（１．４３ｇ，４．４２ｍｍｏｌ，製造ＡＷ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ［Ｎ−メチルモルホリン（２．００ｍＬ，１７．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに置換させ］、次いでヒドラジン（０．５５６ ｍＬ，１７．７ｍｍｏｌ）と反応させた。水系ワークアップ後、５−（５−クロロ−１−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを褐色の泡状固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 569.3. 粗生成物を精製することなく次の工程で用いた。
【０４０５】
工程Ｂ：アセトン（２５ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２．０２ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．６５ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．６１８ｍＬ，３．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、密封した管の中で１００℃で４時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム）を用いて精製して、２８１ｍｇ（１５％の収率）の表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 533.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.51 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.14 (m, J=8.9 Hz, 2 H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.95 (m, J=8.9 Hz, 2 H), 6.84 (dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.36 (q, J=8.1Hz, 2 H), 4.20 - 4.27 (m, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 2.16 - 2.29 (m, 1H), 2.05 - 2.13 (m, 1H), 1.92 - 2.03 (m, 2 H), 1.83 - 1.90 (m, 2 H).
【０４０６】
実施例１０６および実施例１０７
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
および
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化１８４】
0005638007.tif 000186
工程Ａ：Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミンのラセミ混合物（実施例１０５由来の２００ｍｇ）を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて精製して、８１ｍｇのピークＡ（第一の溶離物，実施例１０６）および８５ｍｇのピークＢ（第二の溶離物，実施例１０７）を得た。ＳＦＣ法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ（３０ｘ２５０ｍｍ，５μＭ），ＣＯ2中で２０％のメタノール（０．１％のジエチルアミン），７０ｍＬ／分，吸光度２６８ｎｍ，ｔR（ピークＡ）９．８分，ｔR（ピークＢ）１４．９分。各エナンチオマー（実施例１０６および１０７）の絶対立体化学は調べなかった。分離させたエナンチオマーに関するＬＣ−ＭＳおよび1Ｈ ＮＭＲ解析データは、ラセミ化合物と同一であった（実施例１０５参照）。
【０４０７】
実施例１０８
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン 
【化１８５】
0005638007.tif 000187
工程Ａ：３，５−ジフルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（０．９４２ｇ，２．９２ｍｍｏｌ，製造Ｒ由来）および６−クロロ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヘキサン酸（０．８９０ｇ，２．８６ｍｍｏｌ，製造ＡＩ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ［Ｎ−メチルモルホリン（０．１．２６ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに置換させ］、次いでヒドラジン（０．３６０ｍＬ，１１．５ｍｍｏｌ）と反応させた。水系ワークアップ後、粗５−（５−クロロ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを褐色の固形物として得た。粗生成物を精製することなく次の工程で用いた。LC-MS (M+H)+ 542.1.
【０４０８】
工程Ｂ：アセトン（５０ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１．２４ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．７２ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（２．００ｍＬ，１１．５ ｍｍｏｌ）の溶液を、密封した管の中にて１００℃で６時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム）を用いて精製して、４００ｍｇの表題化合物を得た。該固形物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させて、２３０ｍｇ（１９％の収率）の表題化合物を結晶性の白色固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 506.1.  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.11 (1H, s), 7.13 - 7.23 (6 H, m), 6.92 (1H, s), 4.22 - 4.33 (3 H, m), 2.49 (3 H, s), 2.15 - 2.27 (1H, m), 2.05 - 2.13 (1H, m), 1.92 - 2.01 (2 H, m, J=14.8, 9.8, 7.2, 7.2 Hz), 1.82 - 1.90 (2 H, m).
【０４０９】
実施例１０９
９−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１８６】
0005638007.tif 000188
工程Ａ：４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロフェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（６００ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ，製造Ｔ由来）および６−クロロ−２−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）ヘキサン酸（４７５ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ，製造ＡＸ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ［Ｎ−メチルモルホリン（０．８１０ｍＬ，７．３７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに置換させ］、次いでヒドラジン（０．２３１ｍＬ，７．３７ｍｍｏｌ）と反応させた。水系ワークアップ後、粗５−（５−クロロ−１−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを、褐色のゴム状油状物として得た。 LC-MS (M+H)+ 534.4.
【０４１０】
工程Ｂ：アセトン（３０ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（７８７ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．１０ｇ，７．３７ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｍＬ，７．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、密封した管の中にて１００℃で３時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。水系ワークアップ後、粗有機層濃縮物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）を用いて精製して、１４５ｍｇ（１６％の収率）の表題化合物をＴＦＡ塩として得た。 LC-MS (M+H)+ 498.3.  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 9.45 (1H, br.s.), 7.69 (1H, dd, J=12.5, 2.1Hz), 7.29 (1H, t, J=8.5 Hz), 7.18 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.04 (2 H, d, J=8.5 Hz), 6.93 (2 H, d, J=8.5 Hz), 6.08 (1H, tt, J=55.1, 4.1Hz), 4.40 (1H, d, J=7.9 Hz), 4.30 - 4.37 (1H, m), 4.21 - 4.30 (1H, m), 4.17 (2 H, td, J=13.0, 4.1Hz), 2.45 (3 H, s), 2.42 (3 H, s), 2.25 - 2.35 (1H, m), 2.06 - 2.17 (1H, m), 1.84 - 2.04 (4 H, m).
【０４１１】
実施例１１０
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン 
【化１８７】
0005638007.tif 000189
工程Ａ：３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（１．５０ｇ，３．８１ｍｍｏｌ，製造Ｃ由来）および６−クロロ−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ヘキサン酸（１．３０ｇ，４．００ｍｍｏｌ，製造ＡＷ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ［Ｎ−メチルモルホリン（２．１０ｍＬ，１９．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに置換させ］、次いでヒドラジン（０．５９８ｍＬ，１９．１ｍｍｏｌ）と反応させた。水系ワークアップ後、５−（５−クロロ−１−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２．１１ｇ，３．９２ｍｍｏｌ，定量的収率）を褐色の泡状固形物として得た。粗生成物を精製することなく次の工程で用いた。  LC-MS (M+H)+ 538.4.
【０４１２】
工程Ｂ：アセトン（３０ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２．１１ｇ，３．９２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．９４ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．６８５ｍＬ，３．９２ｍｍｏｌ）溶液を、密封した管の中にて１００℃で１２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム）を用いて精製して、７７０ｍｇ（３８％の収率）の表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。この物質をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）から再結晶化させて、４２４ｍｇ（２２％の収率）の表題化合物を結晶性の白色固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 502.5. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.96 (s, 1H), 7.67 (dd, J=12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.02 (dd, J=9.2, 2.1Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.93 - 6.98 (m, 2 H), 4.36 (q, J=8.2 Hz, 2 H), 4.29 (dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H), 4.22 - 4.27 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.17 - 2.30 (m, 1H), 2.04 - 2.13 (m, 1H), 1.82 - 2.02 (m, 4 H).
【０４１３】
実施例１１１および実施例１１２
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
および
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化１８８】
0005638007.tif 000190
工程Ａ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミンのラセミ混合物（実施例１１０由来の２５０ｍｇ）を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて精製して、１１５ｍｇのピークＡ（第一の溶離物，実施例１１１）および１１７ｍｇのピークＢ（第二の溶離物，実施例１１２）を得た。ＳＦＣ法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ（２０ｘ２５０ｍｍ，５μＭ），ＣＯ2中で２０％のメタノール（０．１％のジエチルアミン），７０ｍＬ／分，吸光度２６８ｎｍ。各エナンチオマー（実施例１１１および１１２）の絶対立体化学は調べなかった。分離させたエナンチオマーに関するＬＣ−ＭＳおよび1Ｈ ＮＭＲ解析データはラセミ化合物と同一であった（実施例１１０参照）。
【０４１４】
実施例１１３
Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化１８９】
0005638007.tif 000191
工程Ａ：３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（０．７５０ｇ，１．９１ｍｍｏｌ，製造Ｑ由来）および６−クロロ−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ヘキサン酸（０．６５０ｇ，２．００ｍｍｏｌ，製造ＡＷ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ［Ｎ−メチルモルホリン（１．０５ｍＬ，９．５４ｍｍｏｌをＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに置換させ］、次いでヒドラジン（０．３００ｍＬ，９．５４ｍｍｏｌ）と反応させた。水系ワークアップ後、５−（５−クロロ−１−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを褐色の固形物として得た。粗生成物を精製することなく次の工程で用いた。 LC-MS (M+H)+ 538.5.
【０４１５】
工程Ｂ：アセトン（１０ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１．０３ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．４３ｇ，９．５４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．１．６７ ｍＬ，９．５４ ｍｍｏｌ）の溶液を密封した管の中にて１００℃で４時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム）を用いて精製して、４８０ｍｇ（４８％の収率）の表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。この物質をＥｔＯＨから再結晶化させて、２２５ｍｇ（２３％の収率）の表題化合物を結晶性の白色固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 502.4. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.39 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.69 (dd, J=13.7, 2.1Hz, 1H), 7.60 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.01 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.80 (s, 1H), 4.36 (q, J=8.2 Hz, 2 H), 4.28 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.21 - 4.26 (m, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 2.17 - 2.28 (m, 1H), 2.04 - 2.14 (m, 1H), 1.84 - 2.03 (m, 4 H).
【０４１６】
実施例１１４および実施例１１５
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
および
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化１９０】
0005638007.tif 000192
工程Ａ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミンのラセミ混合物（実施例１１３由来の１８６ｍｇ）を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて精製して、８９ｍｇのピークＡ（第一の溶離物，実施例１１４）および８９ｍｇのピークＢ（第二の溶離物，実施例１１５）を得た。ＳＦＣ法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ（２０ｘ２５０ｍｍ，５μＭ），ＣＯ2中で２５％のメタノール（０．１％のジエチルアミン），５０ｍＬ／分，吸光度２２０ｎｍ。各エナンチオマー（実施例１１４および１１５）の絶対立体化学は調べなかった。分離させたエナンチオマーに関するＬＣ−ＭＳおよび1Ｈ ＮＭＲ解析データは、ラセミ化合物と同一であった（実施例１１３参照）。
【０４１７】
実施例１１６
Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン 
【化１９１】
0005638007.tif 000193
工程Ａ：２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（１．５０ｇ，３．５４ｍｍｏｌ，製造Ｂ由来）および６−クロロ−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ヘキサン酸（１．２１ｇ，３．７２ｍｍｏｌ，製造ＡＷ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ［Ｎ−メチルモルホリン（１．９５ｍＬ，１７．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに置換させ］、次いでヒドラジン（０．５６０ｍＬ，１７．７ｍｍｏｌ）と反応させた。水系ワークアップ後、５−（５−クロロ−１−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを褐色の泡状固形物として得た。粗生成物を精製することなく次の工程で用いた。  LC-MS (M+H)+ 568.5.
【０４１８】
工程Ｂ：アセトン（１０ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２．０１ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．６５ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．５５ｍＬ，８．８５ｍｍｏｌ）の溶液を密封した管の中で１００℃で４時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム）を用いて精製して、４７４ｍｇ（２５％の収率）の表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 532.5. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.55 (s, 1H), 8.11 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.95 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.36 (q, J=8.2 Hz, 2 H), 4.17 - 4.26 (m, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.15 - 2.28 (m, 1H), 1.93 - 2.13 (m, 3 H), 1.80 - 1.93 (m, 2 H).
【０４１９】
実施例１１７および実施例１１８
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
および
（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化１９２】
0005638007.tif 000194
工程Ａ：Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミンのラセミ混合物（実施例１１６由来の２０５ｍｇ）を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて精製して、７９ｍｇのピークＡ（第一の溶離物，実施例１１７）および７９ｍｇのピークＢ（第二の溶離物，実施例１１８）を得た。ＳＦＣ法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２０ｘ１５０ｍｍ，５μＭ），ＣＯ2中で１５％のメタノール（０．１％のジエチルアミン），５０ｍＬ／分，吸光度２２０ｎｍ。各エナンチオマー（実施例１１７および１１８）の絶対立体化学は調べなかった。分離させたエナンチオマーに関するＬＣ−ＭＳおよび1Ｈ ＮＭＲ解析データはラセミ化合物と同一であった（実施例１１６参照）。
【０４２０】
実施例１１９
９−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン 
0005638007.tif 000195
工程Ａ：３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（１．２２ｇ，３．１０ｍｍｏｌ，製造Ｃ由来）および６−クロロ−２−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）ヘキサン酸（１．０ｇ，３．２６ｍｍｏｌ，製造ＡＸ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ［Ｎ−メチルモルホリン（１．７１ｍＬ，１５．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに置換させ］、次いでヒドラジン（０．４９０ｍＬ，１５．５ｍｍｏｌ）と反応させた。水系ワークアップ後、５−（５−クロロ−１−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを褐色の固形物として得た。粗生成物を精製することなく次の工程で用いた。 LC-MS (M+H)+ 520.5.
【０４２１】
工程Ｂ：アセトン（３０ｍＬ）中の−（５−クロロ−１−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１．９８ｇ，３．８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．８６ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３．３３ｍＬ，１９．１ｍｍｏｌ）の溶液を密封した管の中にて１００℃で１８時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム）を用いて精製した。精製した生成物をエタノールから再結晶化させて、２９４ｍｇ（１６％の収率）の表題化合物を結晶性の白色の固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 484.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.93 (s, 1H), 7.66 (dd, J=12.5, 2.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.01 (dd, J=8.2, 2.1Hz, 1H), 6.88 - 6.94 (m, 3 H), 6.07 (tt, J=55.2, 4.3, 4.1Hz, 1H), 4.27 (dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H), 4.23 (dt, J=6.8, 3.5 Hz, 2 H), 4.17 (td, J=13.0, 4.1Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.15 - 2.27 (m, 1H), 2.02 - 2.12 (m, 1H), 1.80 - 2.00 (m, 4 H).
【０４２２】
実施例１２０および実施例１２１
（Ｓ）−９−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
および
（Ｒ）−９−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化１９３】
0005638007.tif 000196
工程Ａ：９−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミンのラセミ混合物（実施例１１９由来の２５０ｍｇ）を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて精製して、１１５ｍｇのピークＡ（第一の溶離物，実施例１２０）および１１７ｍｇのピークＢ（第二の溶離物，実施例１２１）を得た。ＳＦＣ法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（３０ｘ１５０ｍｍ，５μＭ），ＣＯ2中で３０％のメタノール（０．１％のジエチルアミン），５０ｍＬ／分，吸光度２２０ｎｍ。各エナンチオマー（実施例１２０および１２１）の絶対立体化学は調べなかった。分離させたエナンチオマーに関するＬＣ−ＭＳおよび1Ｈ ＮＭＲ解析データは、ラセミ化合物と同一であった（実施例１１９参照）。
【０４２３】
実施例１２２
Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１９４】
0005638007.tif 000197
工程Ａ：３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（０．５７８ｇ，１．４７１ｍｍｏｌ，製造Ｑ由来）および５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンタン酸（０．４８０ｇ，１．６２ｍｍｏｌ，製造ＡＡＫ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ［Ｎ−メチルモルホリン（０．８１ｍＬ，７．３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに置換させ］、次いでヒドラジン（０．１８５ｍＬ，５．８８ｍｍｏｌ）と反応させた。水系ワークアップ後、５−（４−クロロ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブチル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを褐色の残渣として得た。粗生成物を精製することなく次の工程で用いた。  LC-MS (M+H)+ 510.1.
【０４２４】
工程Ｂ：アセトン（５ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブチル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（０．１５０ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．１０ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．５１４ｍＬ，２．９４ｍｍｏｌ）の溶液を密封した管の中にて１００℃で４時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／トリフルオロ酢酸）を用いて精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（１９０ｍｇ，２１％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 474.1. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δppm 8.80 (1H, s), 7.75 (1H, dd, J=13.7, 2.4 Hz), 7.52 - 7.64 (1H, m), 7.23 - 7.39 (5 H, m), 4.36 (1H, t, J=6.9 Hz), 4.19 - 4.29 (2 H, m), 2.47 (3 H, s), 2.34 - 2.43 (1H, m), 2.08 - 2.26 (2 H, m), 1.98 - 2.09 (1H, m).
【０４２５】
実施例１２３および実施例１２４
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
および
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１９５】
0005638007.tif 000198
工程Ａ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミントリフルオロアセテートのラセミ混合物（実施例１２２由来の１５１ｍｇ）を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて精製して、６３ｍｇのピークＡ（第一の溶離物，実施例１２３）および６１．３ｍｇのピークＢ（第二の溶離物，実施例１２４）を得た。ＳＦＣ法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（４．６ｘ２５０ｍｍ，５μＭ），ＣＯ2中で３５％のメタノール（０．１％のジエチルアミン），２．０ｍＬ／分，吸光度２６８ｎｍ。各エナンチオマー（実施例１２３および１２４）の絶対立体化学は調べなかった。分離させたエナンチオマーに関するＬＣ−ＭＳおよび1Ｈ ＮＭＲ解析データは、ラセミ化合物と同一であった（実施例１２２参照）。
【０４２６】
実施例１２５および実施例１２６
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
および
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化１９６】
0005638007.tif 000199
工程Ａ：Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミンのラセミ混合物（実施例３１由来の２５３ｍｇ）を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて精製して、１１２ｍｇのピークＡ（第一の溶離物，実施例１２５）および１０４ｍｇのピークＢ（第二の溶離物，実施例１２６）を得た。ＳＦＣ法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ（４．６ｘ２５０ｍｍ，５μＭ），ＣＯ2中で２５％のメタノール（０．１％のジエチルアミン），２．０ｍＬ／分，吸光度２６８ｎｍ。各エナンチオマー（実施例１２５および１２６）の絶対立体化学は調べなかった。分離させたエナンチオマーに関するＬＣ−ＭＳおよび1Ｈ ＮＭＲ解析データは、ラセミ化合物と同一であった（実施例３１参照）。
【０４２７】
実施例１２７
９−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１９７】
0005638007.tif 000200
工程Ａ：３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（０．２５０ｇ，０．６１７ｍｍｏｌ），製造Ｆ由来）および６−クロロ−２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ヘキサン酸（０．２７１ｇ，０．９２５ｍｍｏｌ，製造ＡＺ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ、次いでヒドラジン（０．０７８ｍＬ，２．４７ｍｍｏｌ）と反応させた。水系ワークアップ後、５−（５−クロロ−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを褐色の残渣として得た。粗生成物を精製することなく次の工程で用いた。LC-MS (M+H)+ 518.2.
【０４２８】
工程Ｂ：アセトン（４ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（０．３２０ｇ，０．６１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．４６３ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．２１６ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、密封した管の中にて１００℃で２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／トリフルオロ酢酸）を用いて精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（２２ｍｇ，６％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 482.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 10.13 (1H, br.s.), 8.98 (1H, s), 7.64 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.37 (1H, d, J=2.1Hz), 7.16 (3 H, d, J=8.5 Hz), 7.06 - 7.12 (2 H, m), 6.31 - 6.70 (1H, m), 4.49 (1H, d, J=5.8 Hz), 4.39 (1H, d, J=14.3 Hz), 4.27 (1H, br.s.), 3.90 - 3.98 (3 H, m), 2.56 (3 H, s), 2.36 (1H, br.s.), 2.17 (1H, br.s.), 1.96 (4 H, br.s.).
【０４２９】
実施例１２８
９−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１９８】
0005638007.tif 000201
工程Ａ：３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（０．２５０ｇ，０．６１７ｍｍｏｌ），製造Ｆ由来）および６−クロロ−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヘキサン酸（０．３０４ｇ，０．９２５ｍｍｏｌ，製造ＡＹ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ、次いでヒドラジン（０．０７８ｍＬ，２．４７ｍｍｏｌ）と反応させた。水系ワークアップ後、５−（５−クロロ−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを褐色の残渣として得た。粗生成物を精製することなく次の工程で用いた。  LC-MS (M+H)+ 554.1.
【０４３０】
工程Ｂ：アセトン（４ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（０．３４２ｇ，０．６１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．４６３ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．２１６ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を密封した管の中にて１００℃で４時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／トリフルオロ酢酸）を用いて精製して、表題化合物をＴＦＡ塩を得た（９１．７ｍｇ，２２％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 518.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.88 - 2.05 (m, 4 H) 2.17 (d, J=4.88 Hz, 1H) 2.24 - 2.36 (m, 1H) 2.56 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.23 - 4.31 (m, 1H) 4.32 - 4.39 (m, 1H) 4.41 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1H) 6.91 (d, J=8.55 Hz, 1H) 6.98 - 7.05 (m, 1H) 7.09 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1H) 7.33 (t, J=8.09 Hz, 1H) 7.37 - 7.43 (m, 1H) 7.40 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.63 (d, J=8.55 Hz, 1H) 8.95 (s, 1H).
【０４３１】
実施例１２９
Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート 
【化１９９】
0005638007.tif 000202
工程Ａ：３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（０．２５０ｇ，０．６１７ｍｍｏｌ），製造Ｆ由来）および６−クロロ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ヘキサン酸（０．２８２ｇ，０．９２５ｍｍｏｌ，製造ＡＡＬ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ、次いでヒドラジン（０．０７７ｍＬ，２．４７ｍｍｏｌ）と反応させた。水系ワークアップ後、５−（５−クロロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを褐色の残渣として得た。粗生成物を精製することなく次の工程で用いた。  LC-MS (M+H)+ 530.1.
【０４３２】
工程Ｂ：アセトン（４ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（０．３２７ｇ，０．６１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．４６２ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．２１５ｍＬ，１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を密封した管の中で１００℃で４時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／トリフルオロ酢酸）を用いて精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（１１５ｍｇ，２９％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 494.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 9.81 (1H, br.s.), 9.04 (1H, s), 8.02 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.35 - 7.44 (3 H, m), 7.16 (1H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 4.50 - 4.59 (1H, m), 4.38 - 4.46 (1H, m), 4.29 - 4.38 (1H, m), 3.98 (3 H, s), 3.11 (3 H, s), 2.60 (3 H, s), 2.40 (1H, dd, J=14.6, 8.2 Hz), 2.21 (1H, d, J=15.0 Hz), 2.02 (4 H, d, J=7.9 Hz).
【０４３３】
実施例１３０
Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化２００】
0005638007.tif 000203
工程Ａ：３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（０．２５０ｇ，０．６１７ｍｍｏｌ，製造Ｆ由来）および６−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）ヘキサン酸（０．２２１ｇ，０．６１７ｍｍｏｌ，製造ＡＡＭ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ［Ｎ−メチルモルホリン（０．３３９ｍＬ，３．０８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに置換させ］、次いでヒドラジン（０．０６９ｍＬ，２．２１ｍｍｏｌ）と反応させた。水系ワークアップ後、５−（５−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを褐色の残渣として得た。粗生成物を精製することなく次の工程で用いた。 LC-MS (M+H)+ 584.0.
【０４３４】
工程Ｂ：アセトン（４ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）−フェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（０．３２２ｇ，０．５５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．４１３ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．１９３ｍＬ，１．０１ｍｍｏｌ）の溶液を密封した管の中にて１００℃で４時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／トリフルオロ酢酸）を用いて精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（８３．７ｍｇ，２１％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 548.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.89 (1H, s), 8.26 (1H, br.s.), 8.09 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.63 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.52 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.43 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 4.49 (1H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 4.29 - 4.38 (2 H, m), 3.93 (3 H, s), 2.57 (3 H, s), 2.30 - 2.40 (1H, m), 2.16 - 2.25 (1H, m), 1.91 - 2.08 (4 H, m).
【０４３５】
実施例１３１
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−エトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化２０１】
0005638007.tif 000204
工程Ａ：４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（０．５００ｇ，１．１８ｍｍｏｌ，製造Ａ由来）および６−クロロ−２−（４−エトキシフェニル）ヘキサン酸（０．３５１ｇ，１．３０ｍｍｏｌ，製造ＡＡＮ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ［Ｎ−メチルモルホリン（０．６４７ｍＬ，５．８９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに置換させ］、次いでヒドラジン（０．１４８ｍＬ，４．７１ｍｍｏｌ）と反応させた。水系ワークアップ後、５−（５−クロロ−１−（４−エトキシフェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを褐色の残渣として得た。粗生成物を精製することなく次の工程で用いた。  LC-MS (M+H)+ 515.1.
【０４３６】
工程Ｂ：アセトン（１０ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（４−エトキシフェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（０．６０７ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．８８３ｇ，５．８９ｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．４１１ｍＬ，２．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、密封した管の中で１００℃で２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／トリフルオロ酢酸）を用いて精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（１１０ｍｇ，１５％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 479.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 9.88 (1H, br.s.), 7.66 (1H, s), 7.34 (1H, d, J=2.1Hz), 7.11 -7.21 (2 H, m), 7.07 (1H, s), 6.96 - 7.01 (2 H, m), 6.89 - 6.95 (2 H, m), 4.54 (1H, d, J=5.2 Hz), 4.34 - 4.44 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J=14.3, 7.9 Hz), 4.05 (2 H, q, J=7.0 Hz), 3.88 (3 H, s), 2.35 - 2.47 (1H, m), 2.06 - 2.15 (1H, m), 1.88 - 1.99 (4 H, m), 1.44 (3 H, t, J=6.9 Hz).
【０４３７】
実施例１３２
９−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート 
【化２０２】
0005638007.tif 000205
工程Ａ：３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（０．５００ｇ，１．２３ｍｍｏｌ，製造Ｆ由来）および６−クロロ−２−（４−エトキシフェニル）ヘキサン酸（０．３６７ｇ，１．３６ｍｍｏｌ，製造ＡＡＮ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ［Ｎ−メチルモルホリン（０．６７８ｍＬ，６．１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに置換させ］、次いでヒドラジン（０．１５５ｍＬ，４．９４ｍｍｏｌ）と反応させた。水系ワークアップ後、５−（５−クロロ−１−（４−エトキシフェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを褐色の残渣として得た。粗生成物を精製することなく次の工程で用いた。 LC-MS (M+H)+ 496.2.
【０４３８】
工程Ｂ：アセトン（５ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（４−エトキシフェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン （０．６１２ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．９２５ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．４３１ｍＬ，２．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、密封した管の中にて１００℃で２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／トリフルオロ酢酸）を用いて精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（５７．５ｍｇ，８％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 460.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.61 (1H, s), 7.59 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.43 (1H, d, J=2.1Hz), 7.07 (1H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.01 (2 H, d, J=8.5 Hz), 6.88 - 6.94 (2 H, m), 4.44 - 4.48 (1H, m), 4.36 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.16 - 4.24 (1H, m), 4.05 (2 H, q, J=7.0 Hz), 3.91 (3 H, s), 2.51 - 2.54 (3 H, m), 2.37 (1H,dd, J=15.7, 7.8 Hz), 2.06 - 2.13 (1H, m), 2.05 - 2.14 (1H, m), 1.89 - 1.97 (4 H, m), 1.42 - 1.46 (3 H, m).
【０４３９】
実施例１３３
N−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−７−メチレン−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート 
【化２０３】
0005638007.tif 000206
工程Ａ：４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル−カルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（０．７５０ｇ，１．７７ｍｍｏｌ，製造Ａ由来）および６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−４−メチレンヘキサン酸（０．４９９ｇ，１．９４ｍｍｏｌ，製造ＡＡＩ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ［Ｎ−メチルモルホリン（０．９７１ｍＬ，８．８３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに置換させ］、次いでヒドラジン（０．２２２ｍＬ，７．０７ｍｍｏｌ）と反応させた。水系ワークアップ後、５−（５−クロロ−１−（４−エトキシフェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを褐色の残渣として得た。粗生成物を精製することなく次の工程で用いた。 LC-MS (M+H)+ 501.2.
【０４４０】
工程Ｂ：アセトン（２ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−メチレンペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（０．１００ｇ，０．１９９ ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．１４９ｇ，０．９９７ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０７０ｍＬ，０．３９９ｍｍｏｌ）の溶液を、密封した管の中にて１００℃で２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／トリフルオロ酢酸）を用いて精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（１３．１ｍｇ，１１％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 465.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 9.35 (1H, br.s.), 7.74 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.13 - 7.19 (3 H, m), 7.03 - 7.13 (4 H, m), 4.98 - 5.09 (2 H, m), 4.48 (1H, dd, J=8.2, 3.7 Hz), 4.29 - 4.43 (2 H, m), 3.87 (3 H, s), 2.98 (1H, dd, J=14.0, 8.2 Hz), 2.83 - 2.91 (1H, m), 2.62 - 2.74 (2 H, m).
【０４４１】
実施例１３４および実施例１３５
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−７−メチレン−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
および
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−７−メチレン−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化２０４】
0005638007.tif 000207
工程Ａ：Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−７−メチレン−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミンのラセミ混合物（実施例１３３由来の５４０ｍｇ）を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて精製して、２１６ｍｇのピークＡ（第一の溶離物，実施例１３４）および２１９ｍｇのピークＢ（第二の溶離物，実施例１３５）を得た。ＳＦＣ法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ（４．６ｘ２５０ｍｍ，５μＭ），ＣＯ2中で３０％のメタノール（０．１％のジエチルアミン），２．０ｍＬ／分，吸光度２６８ｎｍ。各エナンチオマー（実施例１３４および１３５）の絶対立体化学は調べなかった。分離させたエナンチオマーに関するＬＣ−ＭＳおよび1Ｈ ＮＭＲ解析データは、ラセミ化合物と同一であった（実施例１３３参照）。
【０４４２】
実施例１３６
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化２０５】
0005638007.tif 000208
工程Ａ：Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−７−メチレン−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン（６５ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ，実施例１３３由来）をエタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、窒素を注入し、０℃に冷却した。白金硫化炭素（１３６ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）を加え、該フラスコを、水素ガス（バルーン）で繰り返し排気および流入を行った。反応混合液を水素ガス雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。反応混合液を窒素でパージし、珪藻土により濾過した。該珪藻土をメタノールで洗浄し、濾液を合わせて、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＡｃＣＮ／水／酢酸アンモニウム）を用いて精製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た（５１．６ｍｇ，７４％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 467.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d,ジアステレオマー混合物) δppm 7.53 (1H, dd, J=16.2, 1.5 Hz), 7.41 (1H, t, J=2.1Hz), 7.29 - 7.34 (1H, m), 6.95 - 7.16 (5 H, m), 6.71 - 6.79 (1H, m), 4.62 (1H, br.s.), 3.96 - 4.16 (1H, m), 3.73 - 3.88 (3 H, m), 2.00 - 2.10 (2 H, m), 1.91 (1H, dd, J=14.2, 6.6 Hz), 1.71 - 1.85 (1H, m), 1.50 - 1.68 (2 H, m), 1.09 (3 H, dd, J=16.9, 6.6 Hz).
【０４４３】
実施例１３７
２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７（６Ｈ）−オン ２，２，２−トリフルオロアセテート 
【化２０６】
0005638007.tif 000209
工程Ａ：水（５．０ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１３８ｍｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のＮ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−７−メチレン−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン（１００ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ，実施例１３３由来）および四酸化オスミウム（５．４７ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した溶液に、ピペットにより１０分間かけて加えた。反応液を１時間撹拌し、次いで水（１５０ｍＬ）／食塩水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／トリフルオロ酢酸）を用いて精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（６０ｍｇ，４７％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 467.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 9.24 (1H, br.s.), 8.12 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.33 (1H, d, J=2.1Hz), 7.19 - 7.24 (1H, m), 7.07 - 7.18 (5 H, m), 4.71 (1H, dd, J=8.5, 4.0 Hz), 4.54 - 4.64 (1H, m), 4.45 - 4.54 (1H, m), 3.90 (3 H, s), 3.44 (1H, dd, J=14.3, 8.5 Hz), 3.16 (1H, dd, J=14.3, 4.0 Hz), 2.89 - 3.06 (2 H, m).
【０４４４】
実施例１３８
（Ｅ）−２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７（６Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシム ２，２，２−トリフルオロアセテート 
【化２０７】
0005638007.tif 000210
工程Ａ：エタノール（１．１ｍＬ）中の２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ，実施例１３７由来）の溶液に、メトキシルアミン塩酸塩（３５．８ｍｇ，０．４２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１２μＬ，０．６４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／トリフルオロ酢酸）を用いて精製して、表題化合物のＴＦＡ塩をＥ／Ｚ異性体の混合物として得た（７６．７ｍｇ，５６％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 496.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 9.52 - 9.79 (1H, m), 8.02 (1H, s), 7.25 - 7.36 (1H, m), 7.05 - 7.25 (7 H, m), 4.46 - 4.73 (3 H, m), 3.81 - 3.97 (6 H, m), 2.95 - 3.24 (3 H, m), 2.84 (1H, t, J=5.8 Hz)．
【０４４５】
実施例１３９
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−７，７−ジフルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化２０８】
0005638007.tif 000211
工程Ａ：１０ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ，実施例１３７由来）を加えた。該管を窒素でパージした。ＤＣＭ（１ｍＬ）を加え、溶液を０℃に冷却した。ＤＡＳＴ（０．０７１ｍＬ，０．５３５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌した反応混合物をゆっくり加温して周囲温度にした。１８時間後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２００ｍＬ）を慎重に加え、該混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／トリフルオロ酢酸）を用いて精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（８．２ｍｇ，６％の収率）。LC-MS (M+H)+ 489.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 9.14 (1H, br.s.), 8.11 (1H, s), 7.03 - 7.45 (7 H, m), 4.59 (1H, br.s.), 4.26 - 4.46 (2 H, m), 3.87 (3 H, s), 2.29 - 2.84 (4 H, m).
【０４４６】
実施例１４０
Ｎ２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−Ｎ７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２，７−ジアミン ２，２，２−トリフルオロアセテート 
【化２０９】
0005638007.tif 000212
工程Ａ：２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ，実施例１３７由来）を、エタノール（１．１ｍＬ）中のメタンアミン（６６．５ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５７μＬ，０．８５７ｍｍｏｌ）の混合液に加えた。混合液を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／トリフルオロ酢酸）を用いて精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（６５．２ｍｇ，４９％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 482.1. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δppm 7.90 (1H, s), 7.53 (1H, d, J=2.1Hz), 7.35 (1H, s), 7.23 - 7.30 (1H, m), 7.09 - 7.21 (5 H, m), 4.61 (1H, ddd, J=15.0, 6.0, 2.1Hz), 3.97 - 4.06 (3 H, m), 3.82 - 3.91 (3 H, m), 2.94 (1H, dd, J=13.9, 6.0 Hz), 2.71 - 2.78 (3 H, m), 2.38 (1H, br.s.), 2.24 (1H, ddd, J=14.3, 11.4, 3.1Hz), 1.94 - 2.07 (1H, m).
【０４４７】
実施例１４１
Ｎ２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−Ｎ７，Ｎ７−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２，７−ジアミン 
【化２１０】
0005638007.tif 000213
工程Ａ：２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ，実施例１３７由来）を、エタノール （１．１ｍＬ）中のジメチルアミン（ＴＨＦで２Ｍ，１．０７ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＴＨＦで１．０Ｍ，８５７μＬ，０．８５７ｍｍｏｌ）の混合液に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／ 水／トリフルオロ酢酸）を用いて精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（５９．５ｍｇ，４３％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 496.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm  7.90 - 7.99 (1H, m), 7.32 - 7.39 (1H, m), 7.19 - 7.25 (1H, m), 7.09 - 7.17 (4 H, m), 6.91 - 7.04 (2 H, m), 4.99 (1H, br.s.), 4.70 (1H, ddd, J=15.2, 5.3, 2.4 Hz), 4.03 (1H, dd, J=14.2, 12.1Hz), 3.86 - 3.97 (3 H, m), 3.39 - 3.55 (1H, m), 3.03 (1H, dd, J=13.9, 5.6 Hz), 2.74 - 2.88 (6 H, m), 2.52 (1H, br.s.), 2.17 - 2.33 (1H, m), 1.97 - 2.13 (1H, m), 1.37 - 1.51 (1H, m).
【０４４８】
実施例１４２
７−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン 
【化２１１】
0005638007.tif 000214
工程Ａ：２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ，実施例１３７由来）を、エタノール（０．５３５ｍＬ）中のアゼチジン（６．１１ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＴＨＦで１．０Ｍ，４２８μＬ，０．４２８ｍｍｏｌ）の混合液に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／トリフルオロ酢酸）を用いて精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（１８．７ｍｇ，２７％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 508.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.63 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.89 - 7.98 (1H, m), 7.31 - 7.38 (1H, m), 7.07 - 7.22 (5 H, m), 7.01 (2 H, dd, J=8.5, 4.9 Hz), 4.92 (2 H, d, J=4.6 Hz), 4.64 - 4.77 (1H, m), 4.42 (2 H, br.s.), 3.98 - 4.10 (1H, m), 3.66 - 3.97 (5 H, m), 2.58 - 2.90 (2 H, m), 2.14 - 2.44 (4 H, m).
【０４４９】
実施例１４３
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン 
【化２１２】
0005638007.tif 000215
工程Ａ：２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７（６H）−オン（５０ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ，実施例１３７由来）を、エタノール（０．５３５ｍＬ）中のピロリジン（７．６２ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＴＨＦで１．０Ｍ，４２８μＬ，０．４２８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／トリフルオロ酢酸）を用いて精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（２４．８ｍｇ，３５％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 522.4. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.80 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.35 (1H, d, J=2.1Hz), 6.98 - 7.22 (7 H, m), 4.96 (1H, br.s.), 4.65 - 4.74 (1H, m), 3.97 - 4.09 (1H, m), 3.78 - 3.97 (5 H, m), 3.38 (1H, br.s.), 2.92 - 3.02 (1H, m), 2.84 (2 H, d, J=4.9 Hz), 2.36 - 2.53 (2 H, m), 2.03 - 2.31 (5 H, m).
【０４５０】
実施例１４４
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化２１３】
0005638007.tif 000216
工程Ａ：ベンゼン（１ｍＬ）中の２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７（６Ｈ）−オン（８４ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ，実施例１３７由来）の溶液を、エチレングリコール（０．０１１ｍＬ，０．１９８ｍｍｏｌ）、および４−メチルベンゼンスルホン酸，水和物（３４．２ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）で処理した。混合液をディーン−スタークトラップを用いて６時間加熱還流した。該混合液を室温に冷まし、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水相を酢酸エチルで２回以上抽出し、有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／トリフルオロ酢酸）を用いて精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（３９．４ｍｇ，３４％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 511.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.75 (1H, br.s.), 7.30 - 7.33 (1H, m), 7.25 - 7.29 (2 H, m), 7.09 - 7.17 (3 H, m), 7.06 (1H, br.s.), 7.02 (1H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 4.45 - 4.54 (1H, m), 4.32 - 4.42 (2 H, m), 4.02 - 4.11 (4 H, m), 3.83 (3 H, s), 2.32 - 2.40 (1H, m), 2.23 (1H, d, J=13.7 Hz), 2.08 - 2.19 (2 H, m).
【０４５１】
実施例１４５
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化２１４】
0005638007.tif 000217
工程Ａ：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７（６Ｈ）−オン（２００ｍｇ，０．４２８ｍｍｏｌ，実施例１３７由来）の撹拌溶液に、オルトギ酸トリメチル（０．４６９ｍＬ，４．２８ ｍｍｏｌ）、続いてＴｓ−ＯＨ（８．１５ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＡｃＣＮ／水／酢酸アンモニウム）を用いて精製して、表題化合物を得た（１０４ｍｇ，４６％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 513.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.51 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.40 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.31 - 7.35 (2 H, m), 7.06 - 7.14 (3 H, m), 7.02 (1H, d, J=1.5 Hz), 6.78 (1H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 6.59 (1H, s), 4.39 (1H, ddd, J=14.7, 5.9, 2.3 Hz), 4.20 - 4.28 (1H, m), 4.11 - 4.17 (1H, m), 3.76 (3 H, s), 3.29 (3 H, s), 3.26 (3 H, s), 2.35 - 2.43 (2 H, m), 2.05 - 2.12 (1H, m), 1.89 (1H, ddd, J=14.5, 11.9, 2.3 Hz).
【０４５２】
実施例１４６
２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−７−エチル−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール
【化２１５】
0005638007.tif 000218
工程Ａ：２５ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（８．１６ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を入れ、０℃に冷却した。エチルマグネシウムブロミド（０．７１４ｍＬ，２．１４２ｍｍｏｌ，Ｅｔ2Ｏで３Ｍ）溶液を撹拌溶液に滴下して加え、２０分間撹拌した。これに、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ，実施例１３７由来）を加え、反応物を０℃でさらに２時間撹拌し、次いでゆっくり室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応混合液を飽和アンモニウムクロリドでゆっくりクエンチし、水層をＥｔＯＡｘで抽出した（ｘ３）。有機層を合わせて、次いで食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／トリフルオロ酢酸）を用いて精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（１４．２ｍｇ，１０％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 497.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.14 (1H, br.s.), 7.45 - 7.97 (2 H, m), 7.05 - 7.20 (6 H, m), 4.63 - 4.77 (2 H, m), 4.36 - 4.49 (1H, m), 3.88 (3 H, s), 1.88 - 2.35 (4 H, m), 1.71 (2 H, q, J=7.4 Hz), 1.24 - 1.51 (1H, m), 1.03 (3 H, t, J=7.5 Hz).
【０４５３】
実施例１４７
ｒｅｌ−（７Ｒ，９Ｒ）−２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化２１６】
0005638007.tif 000219
工程Ａ：２５ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（８．１６ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（１．５３ｍＬ，２．１４２ｍｍｏｌ，ＴＨＦで１．４Ｍ）溶液を撹拌溶液に滴下して加え、２０分間撹拌した。メチル銅酸化物溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ，実施例１３７由来）を加え、該反応物を０℃でさらに２時間撹拌した。得られた混合物を飽和アンモニウムクロリドでゆっくりクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した（ｘ３）。有機層を合わせて、次いで食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／トリフルオロ酢酸）を用いて精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（２１．６ｍｇ，１７％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 483.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 10.36 (1H, br.s.), 9.30 (1H, br.s.), 8.05 (1H, s), 7.22 - 7.33 (2 H, m), 7.08 - 7.20 (6 H, m), 4.62 - 4.76 (2 H, m), 4.34 - 4.46 (1H, m), 3.82 - 3.92 (3 H, m), 2.16 - 2.34 (2 H, m), 2.04 - 2.14 (1H, m), 1.92 - 2.04 (1H, m), 1.43 - 1.53 (3 H, m).
【０４５４】
実施例１４８および実施例１４９
（７Ｒ，９Ｒ）−２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｇ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール ２，２，２−トリフルオロアセテート
および
（７Ｓ，９Ｒ）−２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール
【化２１７】
0005638007.tif 000220
工程Ａ：水（５．０ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（２７６ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）溶液を、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−７−メチレン−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン（２００ｍｇ，０．４３０ｍｍｏｌ，実施例１３４由来）および四酸化オスミウム（１０．９ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した溶液に１０分間かけて加えた。反応液を１時間撹拌し、次いで水（１５０ｍＬ）／食塩水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７（６Ｈ）−オンを得た（１９２ｍｇ，７７％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 467.1.
【０４５５】
工程Ｂ：２５ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（１５．７ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を入れ、０℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド溶液（２．９４ｍＬ，４．１１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を２０分間撹拌した。メチル銅酸化物溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７（６Ｈ）−オン（１９２ｍｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応液を飽和アンモニウムクロリドでクエンチした。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（ｘ３）。有機層を合わせて、次いで食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０−１００％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム，流速＝２５ｍＬ／分，直線グラジエント）を用いて精製して、ジアステレオマーＡ（実施例１４９，第一の溶離物）および３６．２ｍｇのジアステレオマーＢ（実施例１４８，第二の溶離物）を得た。ジアステレオマーＡ（第一の溶離物）を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／トリフルオロ酢酸）を用いて再度精製して、３３．２ｍｇの実施例１４９をＴＦＡ塩として得た。実施例１４８に関するデータ：LC-MS (M+H)+ 483.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.52 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.39 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.21 - 7.26 (2 H, m), 7.06 - 7.12 (3 H, m), 7.03 (1H, d, J=1.5 Hz), 6.81 (1H, dd, J=8.4, 2.3 Hz), 6.60 (1H, s), 4.51 (1H, ddd, J=14.9, 8.2, 2.0 Hz), 4.15 - 4.22 (1H, m), 4.05 (1H, d, J=11.0 Hz), 3.77 (3 H, s), 2.42 (1H, dd, J=13.6, 11.4 Hz), 2.10 - 2.17 (2 H, m), 2.02 - 2.10 (1H, m), 1.58 (3 H, s), 1.54 (1H, s). 実施例１４９に関するデータ:  LC-MS (M+H)+ 483.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.80 (1H, s), 7.26 - 7.31 (3 H, m), 7.10 - 7.17 (3 H, m), 7.05 - 7.10 (2 H, m), 4.62 - 4.70 (2 H, m), 4.37 (1H, ddd, J=14.7, 5.1, 2.4 Hz), 3.85 (3 H, s), 2.14 - 2.30 (2 H, m), 2.03 - 2.11 (1H, m), 1.92 - 2.01 (1H, m), 1.48 (3 H, s).
【０４５６】
実施例１５０および実施例１５１
ｒｅｌ−（７Ｒ，９Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール ２，２，２−トリフルオロアセテート
および
ｒｅｌ−（７Ｓ，９Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化２１８】
0005638007.tif 000221
工程Ａ： Ｎ’−３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル ヨウ化水素酸塩（２．７８ｇ，７．０８ｍｍｏｌ，製造Ｃ由来）および６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−４−メチレンヘキサン酸（２．００ｇ，７．７９ｍｍｏｌ，製造ＡＡＩ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ［Ｎ−メチルモルホリン（３．８９ｍＬ，３５．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに置換させ］、次いでヒドラジン（０．８８９ｍＬ，２８．３ｍｍｏｌ）と反応させた。水系ワークアップ後、５−（５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−メチレンペンチル）−N−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを褐色の残渣として単離した。粗生成物を精製することなく次の工程で用いた。  LC-MS (M+H)+ 470.1.
【０４５７】
工程Ｂ：アセトン（５０ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−メチレンペンチル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（３．３３ｇ，７．０９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（５．３１ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（２．４８ｍＬ，１４．２ｍｍｏｌ）溶液を、密封した管の中にて１００℃で１時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０−１００％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム）を用いて精製した。生成物を含有するフラクションを合わせて、濃縮して、Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−７−メチレン−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミンを得た（２．０ｇ，５２％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 434.1.
【０４５８】
工程Ｃ：水（１０ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（２．７８ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のＮ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−７−メチレン−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン（１．８８ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（１１０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した溶液に、ピペットにより１０分間かけて加えた。反応液を１時間撹拌し、次いで水（１５０ｍＬ）／食塩水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７（６Ｈ）−オンを得た（１．４７ｇ，７８％の収率）。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。 LC-MS (M+H)+ 436.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.98 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J=12.5, 2.1Hz), 7.27 - 7.34 (1H, m), 6.96 - 7.21 (5 H, m), 4.62 (1H, dd, J=8.9, 3.7 Hz), 4.41 - 4.56 (2 H, m), 3.36 (1H, dd, J=14.2, 9.0 Hz), 3.11 (1H, dd, J=14.2, 3.8 Hz), 2.83 - 3.01 (2 H, m), 2.40 (3 H, s).
【０４５９】
工程Ｄ：２５ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（３５．０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）を入れ、０℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド溶液（６．５６ｍＬ，９．１９ｍｍｏｌ）を、撹拌した溶液に滴下して加え、２０分間撹拌した。これに、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７（６Ｈ）−オン（４００ｍｇ，０．９１９ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合液を飽和アンモニウムクロリドでゆっくりクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を収集し、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／トリフルオロ酢酸）を用いて精製して、（７Ｒ，９Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール，ＴＦＡ（４２．９ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ，８％の収率，実施例１５１，第一の溶離物の異性体）および（７Ｓ，９Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール，ＴＦＡ（３７．３ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ，６．８２％の収率，実施例１５０，第二の溶離物の異性体）を得た。
【０４６０】
実施例１５０に関するデータ：LC-MS (M+H)+ 452.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 10.57 (1H, s), 8.27 (1H, s), 7.73 (1H, dd, J=12.5, 2.1Hz), 7.23 - 7.38 (4 H, m), 7.09 - 7.18 (2 H, m), 4.65 - 4.75 (2 H, m), 4.40 - 4.49 (1H, m), 2.59 (3 H, s), 2.24 - 2.32 (1H, m), 2.17 - 2.24 (1H, m), 2.08 (1H, d, J=4.3 Hz), 1.93 - 2.04 (1H, m), 1.50 (3 H, s). 実施例１５１に関するデータ：LC-MS (M+H)+ 452.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.14 (1H, s), 7.72 (1H, dd, J=12.4, 2.3 Hz), 7.31 - 7.37 (2 H, m), 7.24 (1H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 7.08 - 7.20 (4 H, m), 4.64 (1H, ddd, J=14.9, 8.2, 2.6 Hz), 4.34 (1H, ddd, J=15.0, 7.4, 2.6 Hz), 4.21 (1H, dd, J=10.1, 1.8 Hz), 4.00 (1H, s), 2.50 - 2.59 (4 H, m), 2.09 - 2.27 (3 H, m), 1.52 (3 H, s).
【０４６１】
実施例１５２および実施例１５３
ｒｅｌ−（７Ｒ，９Ｒ）−２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−７−メチル−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール ２，２，２−トリフルオロアセテート
および
ｒｅｌ−（７Ｓ，９Ｒ）−２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−７−メチル−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化２１９】
0005638007.tif 000222
工程Ａ：２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７（６Ｈ）−オンを、実施例１３３および１３７に概略される方法および手順を合わせたものに従って、４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（製造Ａ）および６−クロロ−４−メチレン−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヘキサン酸（製造ＡＡＪ）から製造した。．
【０４６２】
工程Ｂ：２５ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（５３．１ｍｇ，０．２７９ｍｍｏｌ）を入れ、０℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド溶液（９．９６ｍＬ，１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０分間撹拌した。メチル銅酸化物溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７（６Ｈ）−オン（７４３ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合液を飽和アンモニウムクロリドでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を収集し、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）、および食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ （ＭｅＯＨ／水／トリフルオロ酢酸）を用いて精製して、ｒｅｌ−（７Ｒ，９Ｒ）−２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−７−メチル−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール（４３ｍｇ，４％の収率，実施例１５２，第一の溶離物の異性体）およびｒｅｌ−（７Ｓ，９Ｒ）−２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−７−メチル−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール（３９．６ｍｇ，４％の収率，実施例１５３，第二の溶離物の異性体）を得た。実施例１５２に関するデータ：LC-MS (M+H)+ 549.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 10.09 (1H, br.s.), 8.02 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.26 - 7.38 (5 H, m), 7.08 - 7.20 (3 H, m), 4.63 - 4.75 (2 H, m), 4.40 (1H, ddd, J=14.9, 5.1, 2.3 Hz), 3.86 (3 H, s), 2.23 - 2.31 (1H, m), 2.14 - 2.21 (1H, m), 2.05 - 2.12 (1H, m), 1.94 - 2.03 (1H, m), 1.48 (3 H, s). 実施例１５３に関するデータ：LC-MS (M+H)+ 549.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.76 (1H, s), 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.22 - 7.30 (5 H, m), 7.15 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.02 - 7.09 (2 H, m), 4.60 (1H, ddd, J=14.7, 8.3, 2.6 Hz), 4.30 (1H, ddd, J=14.9, 7.4, 2.4 Hz), 4.21 (1H, dd, J=10.1, 1.8 Hz), 3.83 - 3.87 (3 H, m), 2.54 (1H, dd, J=14.3, 10.4 Hz), 2.11 - 2.22 (3 H, m), 1.52 (3 H, s).
【０４６３】
実施例１５４および実施例１５５
ｒｅｌ−（７Ｒ，９Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール ２，２，２−トリフルオロアセテート
および
ｒｅｌ−（７Ｓ，９Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール
２，２，２−トリフルオロアセテート
【化２２０】
0005638007.tif 000223
工程Ａ：２−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７（６ｈ）−オンを、実施例１３３および１３７で概略される方法および手順を合わせたものに従って、３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（製造Ｑ）および６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−４−メチレンヘキサン酸（製造ＡＡＩ）から製造した。
【０４６４】
工程Ｂ：２５ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（２６．２ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）を入れ、０℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド溶液（４．９２ｍＬ，６．８９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を２０分間撹拌した。メチル銅酸化物溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７（６Ｈ）−オン（３００ｍｇ，０．６８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を０℃で２時間撹拌した。反応混合液を飽和アンモニウムクロリドでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）、および食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／トリフルオロ酢酸）を用いて精製して、（７Ｓ，９Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール（２１ｍｇ，７％の収率，実施例１５５，第一の溶離物）および（７Ｒ，９Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール（４３．７ｍｇ，１１％の収率，実施例１５４）を得た。実施例１５３に関するデータ：LC-MS (M+H)+ 452.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 9.71 (1H, br.s.), 8.55 (1H, br.s.), 7.59 - 7.68 (2 H, m), 7.21 - 7.28 (2 H, m), 7.06 - 7.18 (3 H, m), 4.58 - 4.67 (2 H, m), 4.39 (1H, ddd, J=14.8, 5.0, 2.4 Hz), 2.50 (3 H, s), 2.17 - 2.26 (1H, m), 2.10 - 2.16 (1H, m), 1.99 - 2.07 (1H, m), 1.89 - 1.98 (1H, m), 1.44 (3 H, s). 実施例１５３に関するデータ：LC-MS (M+H)+ 452.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.40 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.58 - 7.69 (2 H, m), 7.21 (2 H, dd, J=8.5, 5.2 Hz), 7.16 (1H, s), 7.07 - 7.13 (2 H, m), 7.03 (1H, dd, J=8.9, 2.1Hz), 4.54 (1H, ddd, J=14.8, 8.4, 2.1Hz), 4.22 (1H, ddd, J=14.9, 8.8, 1.7 Hz), 4.03 - 4.11 (1H, m), 2.51 (3 H, s), 2.42 (1H, dd, J=14.0, 10.7 Hz), 2.02 - 2.17 (4 H, m), 1.51 (3 H, s).
【０４６５】
実施例１５６および実施例１５７
ｒｅｌ−（７Ｒ，９Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール ２，２，２−トリフルオロアセテート
および
ｒｅｌ−（７Ｓ，９Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化２２１】
0005638007.tif 000224
工程Ａ：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７（６Ｈ）−オン（５００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，実施例１５０由来，工程Ｃ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８７ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和アンモニウムクロリドでクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／トリフルオロ酢酸）を用いて精製して、実施例１５６（２１ｍｇ，６．６２％の収率）および実施例１５７（４３．７ｍｇ，１０．９９％の収率）を得た。実施例１５６に関するデータ： LC-MS (M+H)+ 438.3. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δppm 8.32 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J=13.1, 2.4 Hz), 7.32 - 7.47 (3 H, m), 7.26 (1H, dd, J=8.9, 1.8 Hz), 7.03 - 7.16 (2 H, m), 4.45 - 4.58 (1H, m), 4.16 - 4.29 (2 H, m), 3.99 - 4.12 (1H, m, J=10.3, 10.3, 3.7, 3.5 Hz), 2.47 (3 H, s), 2.24 - 2.39 (2 H, m), 1.92 - 2.11 (1H, m), 1.65 - 1.85 (1H, m). 実施例１５７に関するデータ：LC-MS (M+H)+ 438.3. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δppm 8.24 (1H, s), 7.74 (1H, dd, J=13.3, 2.3 Hz), 7.38 (1H, t, J=8.5 Hz), 7.25 - 7.33 (3 H, m), 7.08 - 7.15 (2 H, m), 4.71 - 4.76 (1H, m), 4.60 (1H, ddd, J=14.8, 9.5, 1.7 Hz), 4.10 - 4.18 (2 H, m), 2.43 - 2.54 (4 H, m), 2.05 - 2.15 (2 H, m), 1.96 - 2.04 (1H, m).
【０４６６】
実施例１５８
Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化２２２】
0005638007.tif 000225
工程Ａ：２−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７（６Ｈ）−オンを、実施例１３３および１３７で概略される方法および手順を合わせたものに従って、３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（製造Ｑ）および６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−４−メチレンヘキサン酸（製造ＡＡＩ）から製造した。
【０４６７】
工程Ｂ：ベンゼン（１ｍＬ）中の２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）−９−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７（６Ｈ）−オン（８４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、エチレングリコール（０．０１１ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）、および４−メチルベンゼンスルホン酸，Ｈ2Ｏ（３４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、ディーン−スタークトラップを用いて加熱還流した。６時間後、混合液を室温に冷まし、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／トリフルオロ酢酸）を用いて精製して、表題化合物を得た（３９．４ｍｇ，３４％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 511.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.75 (1H, br.s.), 7.30 - 7.33 (1H, m), 7.25 - 7.29 (2 H, m), 7.09 - 7.17 (3 H, m), 7.06 (1H, br.s.), 7.02 (1H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 4.45 - 4.54 (1H, m), 4.32 - 4.42 (2 H, m), 4.02 - 4.11 (4 H, m), 3.83 (3 H, s), 2.32 - 2.40 (1H, m), 2.23 (1H, d, J=13.7 Hz), 2.08 - 2.19 (2 H, m).
【０４６８】
実施例１５９
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化２２３】
0005638007.tif 000226
工程Ａ：４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（０．５００ｇ，１．１８ｍｍｏｌ），製造Ａ由来）および６−クロロ−２−フェニルヘキサン酸 （０．２９４ｇ，１．３０ｍｍｏｌ，製造ＡＡＯ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ［Ｎ−メチルモルホリン（０．６４７ｍＬ，５．８９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに置換させ］、次いでヒドラジン（０．１４８ｍＬ，４．７１ｍｍｏｌ）と反応させた。水系ワークアップ後、５−（５−クロロ−１−フェニルペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを褐色の残渣として得た。粗生成物を精製することなく次の工程で用いた。 LC-MS (M+H)+ 471.3.
【０４６９】
工程Ｂ：アセトン（１０ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−フェニルペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（０．５５５ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．８８２ｇ，５．８９ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．４１１ｍＬ，２．３６ｍｍｏｌ）溶液を、密封した管の中にて１００℃で２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／トリフルオロ酢酸）を用いて精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（８４．４ｍｇ，１３％の収率）。 LC-MS (M+H)+ 435.2. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 9.98 (1H, br.s.), 7.72 (1H, s), 7.31 - 7.46 (4 H, m), 7.14 - 7.21 (2 H, m), 7.04 - 7.11 (3 H, m), 4.61 - 4.67 (1H, m), 4.44 (1H, dd, J=14.6, 6.4 Hz), 4.15 - 4.24 (1H, m), 3.89 (3 H, s), 2.46 - 2.56 (1H, m), 2.13 (1H, d, J=14.6 Hz), 1.85 - 2.03 (4 H, m).
【０４７０】
実施例１６０
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化２２４】
0005638007.tif 000227
工程Ａ：３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸，ヨウ化水素酸塩（０．３３０ｇ，０．８３９ｍｍｏｌ，製造Ｃ由来）および６−クロロ−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヘキサン酸（０．３４５ｇ，１．０５ｍｍｏｌ，製造ＡＹ）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ［Ｎ−メチルモルホリン（０．４６１ｍＬ，４．２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに置換させ］、次いでヒドラジン（０．１３２ｍＬ，４．２０ｍｍｏｌ）と反応させた。水系ワークアップ後、粗生成物，５−（５−クロロ−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを褐色固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 542.1. 粗生成物を精製することなく次の工程で用いた。
【０４７１】
工程Ｂ：アセトン（１０ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（４５５ｍｇ，０．８３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．６２９ｇ，４．２０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．７３３ｍＬ，４．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、密封した管の中にて１００℃で６時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム）を用いて精製して、１４０ｍｇの固形物を得た。該固形物をＥｔＯＡＣ／ヘキサンから再結晶化させて、７０ｍｇ（１６％の収率）の表題化合物を白色の結晶性固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 506.1. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.94 (s, 1H), 7.66 (dd, J=12.7, 2.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.34 (m, 2 H), 7.06 (dd, J=11.0, 1.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.17 - 4.35 (m, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.06 - 2.18 (m, 2 H), 1.93 - 2.05 (m, 2 H), 1.79 - 1.93 (m, 2 H).
【０４７２】
実施例１６１
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化２２５】
0005638007.tif 000228
工程Ａ：４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（１．１０８ｇ，２．６１ｍｍｏｌ，製造Ａ由来）および６−クロロ−２−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）ヘキサン酸（１．０ｇ，３．２６ｍｍｏｌ，製造ＡＸ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ［Ｎ−メチルモルホリン（１．４３ｍＬ，１３．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに置換させ］、次いでヒドラジン（０．４１０ｍＬ，１３．１ｍｍｏｌ）と反応させた。水系ワークアップ後、５−（５−クロロ−１−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを褐色の固形物として得た。粗生成物を精製することなく次の工程で用いた。  LC-MS (M+H)+ 551.5.
【０４７３】
工程Ｂ：アセトン（３０ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１．４４ｇ，２．６１ｍｍｏｌ，ヨウ化ナトリウム（１．９６ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（２．２８ｍＬ，１３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、密封した管の中にて１００℃で１６時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム）を用いて精製した。精製した生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させて、２７９ｍｇ（２０％の収率）の表題化合物をオフホワイト色の白色の固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 515.3.  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.51 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.84 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.10 (tt, J=55.1, 4.1Hz, 1H), 4.26 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.15 - 4.25 (m, 4 H), 3.80 (s, 3 H), 2.16 - 2.30 (m, 1H), 2.05 - 2.13 (m, 1H), 1.83 - 2.02 (m, 4 H).
【０４７４】
実施例１６２および実施例１６３
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
および
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化２２６】
0005638007.tif 000229
工程Ａ：Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミンのラセミ混合物（実施例１６１由来の２３０ｍｇ）を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて精製して、９７ｍｇのピークＡ（第一の溶離物，実施例１６２）および１０７ｍｇのピークＢ（第二の溶離物，実施例１６３）を得た。ＳＦＣ法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（３０ｘ２００ｍｍ，５μＭ），ＣＯ2中で４０％のメタノール（０．１％のジエチルアミン），５０ｍＬ／分，吸光度２２０ｎｍ。各エナンチオマー（実施例１６２および１６３）の絶対立体化学は調べなかった。分離させたエナンチオマーに関するＬＣ−ＭＳおよび1Ｈ ＮＭＲ解析データは、ラセミ化合物と同一であった（実施例１６１参照）。
【０４７５】
実施例１６４
Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン 
【化２２７】
0005638007.tif 000230
工程Ａ：３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（０．７１８ｇ，１．８３ｍｍｏｌ，製造Ｑ由来）および６−クロロ−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヘキサン酸（０．７５０ｇ，２．２８ｍｍｏｌ，製造ＡＹ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ［Ｎ−メチルモルホリン（１．００ｍＬ，９．１３ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに置換させ］、次いでヒドラジン（０．２８６ｍＬ，９．１３ｍｍｏｌ）と反応させた。水系ワークアップ後、５−（５−クロロ−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを褐色固形物として得た。粗生成物を精製することなく次の工程で用いた。 LC-MS (M+H)+ 542.1.
【０４７６】
工程Ｂ：アセトン（２５ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（９８９ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．３７ｇ，９．１３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．６０ｍＬ，９．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、密封した管の中にて１００℃で６時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム）を用いて精製した。精製した生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させて、２１１ｍｇ（２２％の収率）の表題化合物を白色の固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 506.1.  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.40 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.68 (1H, dd, J=13.9, 2.3 Hz), 7.62 (1H, t, J=8.7 Hz), 7.31 (1H, t, J=8.1Hz), 7.08 (1H, dd, J=11.0, 2.1Hz), 7.03 (1H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 6.98 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.68 (1H, s), 4.20 - 4.33 (3 H, m), 2.50 (3 H, s), 2.08 - 2.22 (2 H, m), 1.94 - 2.06 (2 H, m), 1.84 - 1.93 (2 H, m).
【０４７７】
実施例１６５および実施例１６６
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
および
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化２２８】
0005638007.tif 000231
工程Ａ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミンのラセミ混合物（実施例１６４からの１８０ｍｇ）を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて精製して、７８ｍｇのピークＡ（第一の溶離物，実施例１６５）および７７ｍｇのピークＢ（第二の溶離物，実施例１６６）を得た。ＳＦＣ法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＡ（２０ｘ１５０ｍｍ，５μＭ），ＣＯ2中で４０％のメタノール（０．１％のジエチルアミン），６０ｍＬ／分，吸光度２２０ｎｍ。各エナンチオマー（実施例１６５および１６６）の絶対立体化学は調べなかった。分離させたエナンチオマーに関するＬＣ−ＭＳおよび1Ｈ ＮＭＲ解析データは、ラセミ混合物と同一であった（実施例１６４参照）。
【０４７８】
実施例１６７
Ｎ−（３−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン 
【化２２９】
0005638007.tif 000232
工程Ａ：３−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（０．５７５ｇ，１．３６ ｍｍｏｌ，製造Ｓ由来）および６−クロロ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヘキサン酸（０．５２８ｇ，１．７０ｍｍｏｌ，製造ＡＩ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ［Ｎ−メチルモルホリン（０．７４７ｍＬ，６．７９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに置換させ］、次いでヒドラジン（０．２１３ｍＬ，６．８０ｍｍｏｌ）と反応させた。水系ワークアップ後、５−（５−クロロ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを褐色固形物として得た。粗生成物を精製することなく次の工程で用いた。  LC-MS (M+H)+ 554.2.
【０４７９】
工程Ｂ：アセトン（３０ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（７５３ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．０２ｇ，６．８０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．１９ｍＬ，６．８０ｍｍｏｌ）溶液を、密封した管の中にて１００℃で６時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム）を用いて精製して、３２１ｍｇ（４４％の収率）の表題化合物を白色の固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 518.3.  1H NMR  (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.02 (s, 1H), 7.20 (s, 4 H), 6.90 - 6.96 (m, 2 H), 6.73 (s, 1H), 4.17 - 4.34 (m, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.13 - 2.26 (m, 1H), 2.05 - 2.13 (m, 1H), 1.92 - 2.04 (m, 2 H), 1.82 - 1.92 (m, 2 H).
【０４８０】
実施例１６８および実施例１６９
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
および
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化２３０】
0005638007.tif 000233
工程Ａ：Ｎ−（３−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミンのラセミ混合物（実施例１６７由来の２９０ｍｇ）を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて精製して、１３２ｍｇのピークＡ（第一の溶離物，実施例１６９）および１３１ｍｇのピークＢ（第二の溶離物，実施例１７０）を得た。ＳＦＣ法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＡ（２０ｘ１５０ｍｍ，５μＭ），ＣＯ2中で４０％のメタノール（０．１％のジエチルアミン），８０ｍＬ／分，吸光度２２０ｎｍ。各エナンチオマー（実施例１６９および１７０）の絶対立体化学は調べなかった。分離させたエナンチオマーに関するＬＣ−ＭＳおよび1Ｈ ＮＭＲ解析データは、ラセミ化合物と同一であった（実施例１６８参照）。
【０４８１】
実施例１７０
９−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン 
【化２３１】
0005638007.tif 000234
工程Ａ：４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニルカルバムイミドチオ酸メチル，ヨウ化水素酸塩（４．０ｇ，９．４２ｍｍｏｌ，製造Ａ由来）および２−（４−ブロモフェニル）−６−クロロヘキサン酸（３．６０ｇ，１１．７７ｍｍｏｌ，製造ＡＴ由来）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ［Ｎ−メチルモルホリン（５．１８ｍＬ，４７．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに置換させ］、次いでヒドラジン（１．４８ｍＬ，４７．１ｍｍｏｌ）と反応させた。水系ワークアップ後、粗５−（１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２．４３ｇ，４．４２ｍｍｏｌ，４６．９％の収率）を褐色の泡状固形物として得た。粗生成物を精製することなく次の工程で用いた。 LC-MS (M+H)+ 551.2.
【０４８２】
工程Ｂ：アセトン（１０ｍＬ）中の５−（１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロペンチル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２．５ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３．４０g，２２．７ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．７９３ｍＬ，４．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、密封した管の中にて１００℃で１２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム）を用いて精製して、４７５ｍｇ（１９％の収率）の表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 515.1.  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.45 - 7.47 (m, 3 H), 7.40 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.04 - 7.10 (m, 3 H), 7.00 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.15 - 4.27 (m, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 2.14 - 2.21 (m, 1H), 1.91 - 2.10 (m, 3 H), 1.80 - 1.91 (m, 2 H).
【０４８３】
実施例１７１
９−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化２３２】
0005638007.tif 000235
工程Ａ：９−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン（１００ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ，実施例１７０由来）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．４１ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２７ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）、および１Ｈ−ピラゾール（１８．５５ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）の混合物を入れた管に、窒素を注入した。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）を加え、該管を密封し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を１２０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈した。固形物をシリカゲルのパッドに通す濾過により除去した。該シリカゲルをＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を合わせて、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）を用いて精製して、表題化合物を、そのＴＦＡ塩（３１ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ，２５％の収率）として、オフホワイト色の固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 501.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 9.46 (br.s., 1H), 7.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.79 (m, 3 H), 7.68 (br.s., 1H), 7.33 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.14 - 7.18 (m, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 1H), 7.07 (br.s., 1H), 6.50 (t, J=2.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.45 (m, 1H), 4.21 - 4.26 (m, 1H), 3.86 (s, 3 H), 2.37 - 2.55 (m, 1H), 2.12 - 2.23 (m, 1H), 1.88 - 2.04 (m, 4 H).
【０４８４】
実施例１７２
９−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化２３３】
0005638007.tif 000236
工程Ａ：表題化合物（２９ｍｇ，２４％の収率）を、実施例１７１に記載の手順と同様の方法に従って、９−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン（１００ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ，実施例１７０由来）および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３３．６ｍｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）の銅触媒カップリングにより製造した。。 LC-MS (M+H)+ 502.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 9.40 (br.s., 1H), 8.61 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.66 - 7.81 (m, 3 H), 7.29 - 7.36 (m, 3 H), 7.13 - 7.20 (m, 1H), 7.08 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.47 - 4.56 (m, 1H), 4.27 - 4.43 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 2.33 - 2.50 (m, 1H), 2.22 (dd, J=14.5, 7.8 Hz, 1H), 1.90 - 2.10 (m, 4 H).
【０４８５】
実施例１７３
９−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート 
【化２３４】
0005638007.tif 000237
工程Ａ：表題化合物（３７ｍｇ，３０％の収率）を、実施例１７１に記載の手順と同様の方法に従って、９−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン（１００ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ，実施例１７０）および１Ｈ−イミダゾール（３３．１ｍｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）の銅触媒カップリングにより製造した。LC-MS (M+H)+ 501.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.55 (s, 1H), 8.09 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 3 H), 6.84 (d, J=3.1Hz, 1H), 4.17 - 4.36 (m, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 1.96 - 2.15 (m, 3 H), 1.78 - 1.94 (m, 2 H).
【０４８６】
実施例１７４
Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−９−（４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化２３５】
0005638007.tif 000238
工程Ａ：表題化合物（３７ｍｇ，３０％の収率）を、実施例１７１に記載の手順と同様の方法に従って、９−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン（１００ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ，実施例１７０）および４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（４７．９ｍｇ，０．５８４ｍｍｏｌ）の銅触媒カップリングにより製造した。 LC-MS (M+H)+ 515.5. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 9.39 (br.s., 1H), 8.25 (br.s., 1H), 7.74 (br.s., 3 H), 7.46 - 7.59 (m, 2 H), 7.41 (br.s., 1H), 7.36 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.36 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.32 (m, 2 H), 3.64 (br.s., 3 H), 2.12 (br.s., 4 H), 1.91 - 2.06 (m, 3 H), 1.78 - 1.91 (m, 1H), 1.61 - 1.78 (m, 1H).
【０４８７】
実施例１７５
Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン 
【化２３６】
0005638007.tif 000239
工程Ａ：２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバムイミドチオ酸アリル，臭化水素酸塩（１．４２ｇ，３．５４ｍｍｏｌ，製造Ｕ由来）および６−クロロ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヘキサン酸（１．３７５ｇ，４．４３ｍｍｏｌ，製造ＡＹ）を、実施例１３の工程Ａと同様の手順を用いて、カップリングさせ［Ｎ−メチルモルホリン（２．００ｍＬ，１７．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに置換させ］、次いでヒドラジン（０．５５６ｍＬ，１７．７ｍｍｏｌ）と反応させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後、５−（５−クロロ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（５７０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，２９％の収率）を泡状固形物として得た。 LC-MS (M+H)+ 554.3.
【０４８８】
工程Ｂ：アセトン（１０ｍＬ）中の５−（５−クロロ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンチル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（８２０ｍｇ，１．４８０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．１１ｇ，７．４０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．２５６ｍＬ，１．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、密封した管の中で１００℃で４時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／クロロホルム）を用いて精製して、４２０ｍｇ（５２％の収率）の表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ 518.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.55 (s, 1H), 8.09 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 4 H), 6.83 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.18 - 4.35 (m, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 1.96 - 2.15 (m, 3 H), 1.80 - 1.95 (m, 2 H).
【０４８９】
実施例１７６および実施例１７７
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
および
（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミン
【化２３７】
0005638007.tif 000240
工程Ａ：Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−９−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−アミンのラセミ混合物（実施例１７５由来の４００ｍｇ）を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて精製して、１８４ｍｇのピークＡ（実施例１７６）および１８３ｍｇのピークＢ（実施例１７７）を得た。ＳＦＣ法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（３０ｘ２５０ｍｍ，５μＭ），ＣＯ2中で１５％のメタノール（０．１％のジエチルアミン），７０ｍＬ／分，吸光度２６８ｎｍ，ｔR（ピークＡ）１０．５分，ｔR（ピークＢ）１３．９分。各エナンチオマー（実施例１７９および１８０）の絶対立体化学は調べなかった。分離させたエナンチオマーに関するＬＣ−ＭＳおよび1Ｈ ＮＭＲ解析データは、ラセミ化合物と同一であった（実施例１７５参照）。
【０４９０】
生物学的方法
Ａβ１−４０およびＡβ１−４２産生の阻害に関する細胞アッセイ
Ｓｗｅｄｉｓｈ変異を含有するＡＰＰ７５１を用いて安定的にトランスフェクトされたＨ４細胞（Ｈ４  ＡＰＰ７５１  ＳＷＥクローン８．２０，ＢＭＳで開発）を、１：２０の比で１週間に２回の継代により対数期で維持した。ＩＣ50測定に関して、０．０１２５％のＢＳＡを含有するＤＭＥＭ培地（Ｓｉｇｍａ  Ａ８４１２）中の３０μｌの細胞（１．５ｘ１０4細胞／ウェル）を、０．１μｌのＤＭＳＯ中に連続希釈した化合物を含有する３８４ウェル化合物プレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３７０９）に直接撒いた。３７℃にて５％のＣＯ2で１９時間のインキュベーション後、プレートを簡単に遠心分離した（１０００ｒｐｍ，５分）。各ウェル由来の１０μｌの一定分量を、Ａβ４０測定のための２番目のアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３７０９）に移した。抗体混合物を、０．２％のＢＳＡを含有する４０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）に希釈することで新たに調製し、アッセイプレートに加えた。Ａβ４２測定に関して、Ａβ４２ネオエピトープ（５６５，ＢＭＳで開発；Ｗａｌｌａｃ試薬（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に抱合）およびＡβペプチドのＮ−末端配列（２６Ｄ６，ＳＩＢＩＡで開発；ＡＰＣ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に抱合）に対して特異的な抗体を混合し、混合液の２０μｌを、インキュベートした細胞プレートの各ウェルに加え、０．８ｎｇ／ウェルの５６５および７５ｎｇ／ウェルの２６Ｄ６を最終濃度とした。Ａβ４０測定に関して、Ａβ４０ネオペプチドに対して特異的な抗体（ＴＳＤ，ＢＭＳで開発；Ｗａｌｌａｃ試薬（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に抱合）および上記に記載の２６Ｄ６を混合し、混合液の２０μｌを、細胞プレートから前もって移しておいた１０μｌの一定分量に加え、１．６ｎｇ／ウェルのＴＳＤおよび１７．５ｎｇ／ウェルの２６Ｄ６を最終濃度とした。抗体を含有するアッセイプレートをアルミホイルで密封し、４℃で終夜インキュベートした。Ｖｉｅｗｌｕｘカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いてシグナルを調べ、ＣｕｒｖｅＭａｓｔｅｒに適合する曲線（エクセルフィットに基づく）を用いてＩＣ50値を調べた。
表１
【表１】
0005638007.tif 000241
0005638007.tif 000242
0005638007.tif 000243
aＨ４  ＡＰＰ７５１  ＳＷＥクローン８．２０におけるＡβ４２細胞ＩＣ５０値に基づく値
【表２】
0005638007.tif 000244
【０４９１】
本開示が前記実施例に限定されるものではなく、その本質的な特徴から逸脱することなくその他の特定な形態で具現化され得ることは、当業者にとって明らかである。それゆえ、実施例は、全てに関して例示であって、限定されるものではなく、前記実施例よりむしろ添付の特許請求の範囲になされている説明と考えられ、特許請求の範囲の均等の意義および範囲にある全ての変更は、本発明の範囲内であるものとされることが望ましい。