(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジメチルスルホキシドとＣ２−Ｃ４アルキルアセテートとの混合物で構成される溶媒中でフェノフィブリン酸の金属塩をハロゲン化イソプロピルと反応させることを特徴とする、フェノフィブリン酸のイソプロピルエステルの製造方法。
【請求項２】
前記溶媒がジメチルスルホキシドと酢酸イソプロピルとの混合物であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
比：ジメチルスルホキシド／フェノフィブリン酸（重量比）が０．１〜２であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
比：ジメチルスルホキシド／フェノフィブリン酸（重量比）が０．２〜１であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
フェノフィブリン酸の重量に対する溶媒の総重量の比が０．２〜３となる量で前記溶媒を使用することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記フェノフィブリン酸の重量に対する溶媒の総重量の比が０．４〜２となることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ハロゲン化イソプロピルが臭化イソプロピル（即ち、２−ブロモプロパン）であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記フェノフィブリン酸の金属塩がカリウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩又はカルシウム塩から選択されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記フェノフィブリン酸の金属塩がカリウム塩であることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はフェノフィブラートの新規合成法に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェノフィブラート（２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸のメチルエチルエステル）：
【０００３】
【化１】
0005442603.tif 000002
は、高トリグリセリド血症や高コレステロール血症の治療剤として知られている活性物質である。
【０００４】
当該化合物はフェノフィブリン酸のイソプロピルエステルであり、当該化合物を工業的に生産するために様々な方法が開発されている。
【０００５】
特許文献１には、溶媒の非存在下、かつ、アルカリ剤、特に炭酸カリウムなどの存在下、４−クロロ−４’−ヒドロキシベンゾフェノンを２−ブロモ−２−メチルプロパン酸イソプロピルと反応させることによりフェノフィブラートを得るのが好ましいことが記載されている。この方法によれば良好な収率でフェノフィブラートを得ることができる。
【０００６】
特許文献２には、上記方法と似ているが、重炭酸カリウムの存在下、Ｃ１−Ｃ４ケトン類及びアルコール類から選択される溶媒中で、上記フェノールを２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸アルキルと反応させるフィブラートの製造方法が開示されている。本文献に記載されている唯一の実施例はフェノフィブラートに関するものであり、使用した溶媒はイソプロパノールである。しかしながら、反応時間は溶媒を使用しない方法よりも大幅に長い。
【０００７】
特許文献３には、ハロゲン化溶媒中、三フッ化ホウ素などのルイス酸の存在下、２−メチル−２−フェノキシプロパン酸のメチルエステルを４−クロロベンゾイルクロリド又は４−クロロ安息香酸無水物と反応（フリーデル・クラフツ反応）させるという別の方法が開示されている。しかしながら、フェノフィブラートを直接得ることができるイソプロピルエステルを使用する場合、当該方法では満足のいく結果が得られないため、そのフェノフィブラートの製造においてはナトリウムイソプロポキシドの存在下でエステル交換を行わなければならない。
【０００８】
特許文献４、特許文献５（特許文献６の追加発明者証）、特許文献７及び特許文献８に記載の各方法も公知である。後半の方法のうち、工業的合成法の一例として、
ａ）４−クロロベンゾイルクロリドとアニソールとのフリーデル・クラフツ反応により４−クロロ−４’−ヒドロキシベンゾフェノンを調製した後、得た化合物の脱メチル化を行う工程、
ｂ）アルカリ性媒体中のアセトン／クロロホルム混合物を４−クロロ−４’−ヒドロキシベンゾフェノンと反応（「Ｂａｒｇｅｌｌｉｎｉ」反応）させて２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸を調製する工程、
ｃ）上記酸を硫酸存在下等の酸性媒体中でイソプロピルアルコールによりエステル化してフェノフィブラートを調製する工程
からなる方法が記載されている。
【０００９】
この方法は、安価な反応物質を使用するという利点があり、従って原料コストの面で有利にフェノフィブラートを製造できる。しかしながら、エステル化段階を工業的に実施する場合、良好な反応速度を得る上で大量の硫酸が必要であるため、処理に困難を伴うことが多い。
【００１０】
さらに、カルボン酸を出発物質とし、ハロゲン化アルキルと上記カルボン酸の金属塩とを反応させる工程を含むエステルの合成法は文献により公知である。例えば、非特許文献１では、Ｅ−又はＺ−２，３−ジフェニルプロペン酸を臭化イソプロピルと反応させて対応するイソプロピルエステルを得ている。しかしながら、その収率は低く、３６〜３８％ほどであるため、工業的生産に適したものではない。
【００１１】
特許文献９には、塩化第二鉄などの無機触媒の存在下で臭化シクロヘキシルを酢酸と反応させることにより酢酸シクロヘキシルを製造することが記載されている。この場合でも、反応収率が６６％を上回ることはない。
【００１２】
最近のものでは、非特許文献２で、２−ブロモプロパンと様々な置換基を有した各種安息香酸とを出発物質とした各種イソプロピルエステルの製造において良好な収率（８５〜９４％ほど）が得られている。しかしながら、イオン液体溶媒［トリヘキシル（テトラデシル）ホスホニウム  ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミド］中で反応が行われており、工業規模で上記溶媒を使用するのは、当面は不可能なように思われる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】欧州特許第０２４５１５６号明細書
【特許文献２】国際公開第０２／０６２７４３号パンフレット
【特許文献３】欧州特許出願公開第０００２１５１号明細書
【特許文献４】仏国特許出願公開第２０３５８２１号明細書
【特許文献５】仏国特許出願公開第２１５７８５３号明細書
【特許文献６】仏国特許発明第２０３５８２１号明細書
【特許文献７】仏国特許出願公開第２３００５５２号明細書
【特許文献８】仏国特許出願公開第２３４２７２３号明細書
【特許文献９】米国特許第３６４９６５５号明細書
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００４，９，２５６−２６３
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４６（２００５），３６４１−３６４４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
今回、フェノフィブリン酸をハロゲン化イソプロピルでエステル化することにより、特定の反応溶媒を選択すれば、工業規模での製造、即ち、１年当たり数百トンになる生産に十分合致した経済的な条件でフェノフィブラートを得ることができることが見出された。これは本発明の根幹を成すものである。
【００１６】
より具体的には、全く予想されなかったことであるが、任意の割合のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）とＣ２−Ｃ４アルキルアセテートとの混合物で構成される溶媒を使用することで、再結晶によりさらに精製する必要なく、薬局方の品質基準に適合したフェノフィブラートを直接得られることが見出された。
【００１７】
このように、本発明のフェノフィブラートの製造方法は、ジメチルスルホキシドとＣ２−Ｃ４アルキルアセテートとの混合物で構成される溶媒中でフェノフィブリン酸の金属塩をハロゲン化イソプロピルと反応させることを特徴とする。
【００１８】
換言すれば、本発明は、フェノフィブリン酸を出発物質としてフェノフィブラートを生成させる新規方法であって、ハロゲン化アルキルを使用してエステル化反応を行い、さらに、該反応を特別に選択した溶媒中で下記反応スキームに基づいて行う方法に関する。
【００１９】
【化２】
0005442603.tif 000003
【００２０】
本発明の総体的な実施形態は、ジメチルスルホキシドとＣ２−Ｃ４アルキルアセテートとの混合物で構成される溶媒系においてフェノフィブリン酸を無機塩基と反応させて、例えばカリウム塩やナトリウム塩などのフェノフィブリン酸の金属塩を得た後、当該塩とハロゲン化イソプロピルとを反応混合物の常圧下の還流温度に近い温度で反応させて、混合物中に溶解した状態でフェノフィブラートを得ることで構成される。
【００２１】
本発明の新規性は、上記反応スキームにより表される反応を行うのに使用される溶媒系の選択にある。
【００２２】
ジメチルスルホキシドとＣ２−Ｃ４アルキルアセテートとを組み合わせることにより、上記反応を最適条件下で行うことができ、さらに、不純物濃度が０．０５％以下の、薬局方の品質基準に適合した生成物を直接得ることができることが見出された。
【００２３】
このように、
・一方では、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の使用により、良好な化学収率が得られ、かつ、良好な品質のフェノフィブラートが得られること；
・他方では、ＤＭＳＯとＣ２−Ｃ４アルキルアセテート、好ましくは酢酸イソプロピルとの併用により、反応を最適条件下で行うことができ、薬局方の品質基準に適合した生成物を直接得られること
が分かった。
【００２４】
本発明において使用されるジメチルスルホキシド量及びＣ２−Ｃ４アルキルアセテート量は、広い範囲で変化させることができる。
【００２５】
比：ＤＭＳＯ／フェノフィブリン酸（重量比）が０．１〜２、好ましくは０．２〜１となる量でジメチルスルホキシドを使用して反応を行うことにより優れた結果が得られた。
【００２６】
現段階での好ましい実施形態においては、ＤＭＳＯとアルキルアセテートとの混合物を、フェノフィブリン酸の重量に対する溶媒の総重量の比が０．２〜３、より好ましくは０．４〜２となるように使用する。
【００２７】
ハロゲン化イソプロピルは、臭化イソプロピル（２−ブロモプロパンとも言う）であるのが好ましい。
【００２８】
フェノフィブリン酸の金属塩は、通常、フェノフィブリン酸と塩基、好ましくは無機塩基との反応（反応媒体中で行うのが好ましい）により調製する。
【００２９】
フェノフィブリン酸の金属塩の調製に使用可能な無機塩基としては、水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウム、さらに、水酸化リチウム、炭酸リチウム、水酸化カルシウム又は炭酸カルシウムが挙げられる。
【００３０】
炭酸カリウムを使用した場合に優れた結果が得られたため、炭酸カリウムは特に好ましい無機塩基である。
【００３１】
本発明の好ましい実施形態においては、フェノフィブリン酸を炭酸カリウムとともに塩化させ、得たカリウム塩を同じ反応媒体中で臭化イソプロピルと反応させる。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明の方法の手順の概略としては、まず、フェノフィブリン酸と溶媒系とで構成される混合物を調製し、その後、フェノフィブリン酸と塩を形成することが可能な塩基性無機成分を化学量論量で添加する。より具体的には、炭酸カリウムを使用してフェノフィブリン酸のカリウム塩を得る。次に、ハロゲン化イソプロピル（好ましくは２−ブロモプロパン）を化学量論量よりもわずかに多い量で反応混合物に添加し、得た混合物を２〜８時間穏やかに還流する。溶解しない無機塩を濾別し、反応溶媒も除去し、フェノフィブラートの結晶化溶媒に置き換える。冷却後、結晶化したフェノフィブラートを濾過デバイスで濾過することにより単離し、乾燥する。
【００３３】
以下の実施例は実験室規模で行われた手順を記載したものであるが、当該実施例によって本発明がより一層理解される。しかしながら、当該実施例に限定されるべきではなく、塩化反応での反応物質、ハロゲン化イソプロピル及び溶媒は、本発明の範囲から逸脱することなく変更することができる。
【実施例１】
【００３４】
２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸，１−メチルエチルエステル
フェノフィブリン酸（ＩＩ）（１ｋｇ（３．１４ｍｏｌ））、ジメチルスルホキシド（５００ｍｌ）及び酢酸イソプロピル（１ｌ）を窒素雰囲気下のジャケット付き５ｌ反応器中に投入した。次に、常温で攪拌しながら炭酸カリウム（４３３．５ｇ（３．１４ｍｏｌ））を添加し、反応混合物を４５分間８５〜９０℃とした。次に、反応混合物の温度を約８０℃まで下げ、２−ブロモプロパン（３５４ｍｌ（３．７７ｍｏｌ））に続いて酢酸イソプロピル（１００ｍｌ）を５０分の時間をかけて添加した。当該混合物を８５〜９５℃で５時間攪拌し続けた後、わずかに冷却して約８０℃にした。インプロセス・モニタリングによって、フェノフィブラートへの変換率が約９９．５％であることが示された。反応器の中身を加温濾過し、フィルター上に濾別した塩を酢酸イソプロピル（１ｌ）で洗滌し、当該洗滌液を濾液と合わせた。本質的に臭化カリウムで構成される単離した塩を乾燥し、再利用するために保存した。バルク温度を約８０℃に保ちながら濾液を減圧濃縮し、濃縮工程の最終段階にはバルク温度を９５℃に保って減圧濃縮した。溶媒を除去した後、イソプロパノール（２．２７ｌ）及び純水（４５５ｍｌ）を添加した。混合物を１０分間穏やかに還流した後、加温濾過した。攪拌しながら、濾液を０℃の温度までゆっくりと冷却した。結晶化したフェノフィブラートを濾過デバイス上に濾別し、濾過デバイス上で氷冷イソプロパノール（約５００ｍｌ）により洗滌した後、減圧下、４５〜５０℃で乾燥した。このようにして、９９．５％よりも高い純度を有し、不純物濃度が０．０５％以下であるフェノフィブラート（１０７５ｇ）を得た（収率＝９４．９％）。
【００３５】
本方法は、工業用反応器（ステンレス又はほうろう鋼）に適合させることができ、優れた生産力に合致した反応時間及び容量の条件下、４０００ｌ反応器で約１０００ｋｇのバッチ生産が可能である。
【００３６】
本発明の方法によって、再結晶により精製する必要なく、薬局方の品質基準に適合した生成物を直接得ることができる。また、本発明の各種態様は環境保護の観点からも著しく有利である。なぜなら、反応の副産物の量は抑えられ、大部分が再利用できるからである。さらに、上記点に関して、本方法では全工程にわたって水の使用量が非常に少なく、塩類水溶液状の廃棄物が全く生成されないことにも注目すべきである。