(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
0005498482.tif 000050
［式中、
Ｒ１は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルから選択され、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルから選択され、
アルキル基、アリール基およびヘテロアリール基は、Ｙから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよく、
Ｙは、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、ＮＲ５Ｒ６、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、ＳＦ5であり、２つのＹ基が、メチレンジオキシを形成していてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
アルキル基、アリール基およびヘテロアリール基は、Ｙから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６は一緒に複素環を構成していてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、水素である、あるいは、一般式（ＩＩ）に対応する環を構成しており、
【化２】
0005498482.tif 000051
式中、
Ｒ１およびＡは、上に定義されており、
ｎ＝３、４、５、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールから選択される１つまたは複数の置換基を表し、
アルキル基、シクロアルキル基およびアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アルキルスルホニル、ＮＲ７Ｒ８から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、シクロアルキルから独立に選択される］
ならびに、そのラセミ体、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、多形体、その混合物、
および、その薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルから選択され、
Ａが、アリール、ヘテロアリールから選択され、
アリール基およびヘテロアリール基が、Ｙから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよく、
Ｙが、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、ＮＲ５Ｒ６、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、ＳＦ5であり、２つのＹ基が、メチレンジオキシを形成していてもよく、
Ｒ５およびＲ６が、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
アルキル基、アリール基およびヘテロアリール基が、Ｙから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６が一緒に複素環を構成していてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、水素である、あるいは、一般式（ＩＩ）に対応する環を構成しており、
【化３】
0005498482.tif 000052
式中、Ｒ１およびＡは、上に定義されており、
ｎ＝３、４、５、
Ｒ４が、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールから選択される１つまたは複数の置換基を表し、
アルキル基、シクロアルキル基およびアリール基が、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよい
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、ならびにそのラセミ体、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、多形体、その混合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルから選択され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ａが、アリール、ヘテロアリールから選択され、
アリール基およびヘテロアリール基が、Ｙから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよく、
Ｙが、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、ＮＲ５Ｒ６、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、ＳＦ5であり、２つのＹ基が、メチレンジオキシを形成していてもよく、
Ｒ５およびＲ６が、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
アルキル基、アリール基およびヘテロアリール基が、Ｙから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６が一緒に複素環を構成していてもよい
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物、ならびにそのラセミ体、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、多形体、その混合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３が、テトラヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンに対応する環を構成している
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、フェニル、インドリル、キノリニルであり、これらの基が各々、請求項１に定義されているＹから選択される１つまたは複数の基で場合により置換されていてもよい
ことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニルであり、２つのＹ基が、メチレンジオキシを形成していてもよい
ことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
以下の化合物、
１−シクロプロピル−３−フェニルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（シクロプロピルメチル）−３−フェニルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−３−（４−メトキシフェニル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−３−（４−メチルフェニル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−３−フェニルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−３−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−３−キノリン−６−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−３−フェニルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−ブチル−３−フェニルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−イソブチル−３−フェニルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（２−エトキシフェニル）−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−イソブチルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−フェニル−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）安息香酸；
ならびにそのラセミ体、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、多形体、その混合物およびその薬学的に許容される塩から選択される
ことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
以下の化合物、
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−イソブチルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−フェニル−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
ならびにそのラセミ体、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、多形体、その混合物およびその薬学的に許容される塩から選択される
ことを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ａ）式（１）の化合物を
【化５】
0005498482.tif 000053
アミンＲ１−ＮＨ2と（式中、Ｒ１は請求項１に定義された通りである）、第４級アンモニウム塩の存在下で、不活性溶媒中で反応させて、式（２）の化合物を得るステップと、
式（２）の化合物を保護ジアルキル酢酸アミノアセトアルデヒドと、アルコール中で反応させて、式（３）の化合物を得るステップと
式（３）の化合物を、酸性条件下で、溶媒および触媒量の濃縮塩酸中で環化して、式（４）の化合物を得るステップと、
ｂ）式（４）の化合物（式中、Ｒ１は請求項１に定義された通りである）を、臭素化剤を用いて、不活性溶媒中で臭素化して、式（５）の化合物を得るステップと、
【化６】
0005498482.tif 000054
ｃ）式（５）の化合物をボロン酸またはボロン酸のエステルと（式中、Ａは請求項１に定義された通りである）、塩基および触媒の存在下で、不活性溶中で反応させて、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのラセミ体、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、多形体、その混合物およびその薬学的に許容される塩を得るステップと
を含む
ことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項１０】
式（７）のアミノ酸誘導体のアミノ官能基
【化７】
0005498482.tif 000055
（式中、Ａは請求項１に定義された通りである）を、アミノ官能基の保護基Ｐｇで保護して、式（８）の化合物を得るステップと、
式（８）の化合物をアミンＲ１−ＮＨ2と（式中、Ｒ１は請求項１に定義された通りである）、結合剤の存在下で、またはクロロギ酸イソブチルと、第３級アミンの存在下で、有機溶媒中で反応させることによる混合無水物のｉｎ  ｓｉｔｕ生成により反応させて、式（９）のアミドを得るステップと、
式（９）の化合物のアミノ官能基を、有機酸もしくは無機酸を用いることにより、または溶媒中での触媒水素化により脱保護して、式（１０）の化合物を得るステップと、
式（１０）の化合物を、場合により置換されている１，２−ジカルボニル誘導体または環状１，２−ジオン誘導体（式中、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義された通りである）と、溶媒中で、無機塩基の存在下で環化して、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのラセミ体、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、多形体、その混合物およびその薬学的に許容される塩を得るステップと
を含む、
ことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項１１】
少なくとも、請求項１〜８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
高血糖と関連する病態の予防および／または治療のための薬剤を調製するための、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡが請求項１に定義された通りである、一般式（Ｉ）の化合物、ならびにそのラセミ体、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、多形体、その混合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
グルコース濃度に応答するインスリン分泌を誘発する薬剤を調製するための、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
糖尿病の治療に適した薬剤を調製するための、請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
２型糖尿病の治療に適した薬剤を調製するための、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
脂質異常症および肥満から選択される疾患の治療に適した薬剤を調製するための、請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１７】
糖尿病に関連する微小血管合併症および大血管合併症から選択される疾患の治療に適した薬剤を調製するための、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記合併症が、動脈性高血圧、アテローム性動脈硬化症、炎症過程、微小血管障害、大血管障害、網膜症および神経障害を含む、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
高血糖を低下させるのに適した薬剤を調製するための、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２０】
高血糖に関連する病態の予防および／または治療のための薬剤を調製するための、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡが請求項１に定義された通りである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、ならびにそのラセミ体、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、多形体、その混合物およびその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、インスリン分泌刺激薬としての式（Ｉ）のアリールピラジノン誘導体に関する。本発明は、糖尿病および関連する病態の予防および／または治療のためのこのピラジノン誘導体の調製および使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
２型糖尿病は、最も一般的な世界的疾患の１つである。２００７年、その有病率は成人人口の５．９％（２億４６００万人）と推定され、連続的に増加している。この疾患は、重度の小合併症および大合併症（ｍｉｃｒｏ−ａｎｄ  ｍａｃｒｏ−ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ）を引き起こす恐れがあり、糖尿病は心血管疾患および卒中の主な危険因子なので障害または死に至る恐れがあるため、さらにより深刻である。
【０００３】
２型糖尿病は、２つの主な欠陥、すなわち、標的組織レベルでのインスリン抵抗性および膵臓β細胞からのインスリン分泌の変化による空腹時および食後高血糖により特徴付けられる。後者の異常は、耐糖能異常（ＩＧＴ）段階に見られるため、ごく初期に現れると思われる（Mitrakou ら、N. Engl. J. Med. 326： 22-29、1992）。糖尿病と診断されたとき、β細胞機能の５０％がすでに失われていることがUK Prospective Diabetes Study （UKPDS）において認められ、β細胞機能の低下が、糖尿病と診断される１０〜１２年前に始まった可能性があることが示唆される（Holman、Diabetes Res. Clin. Pract. 40 : S21、1998またはUKPDS Group、Diabetes 44: 1249-58、1995）。
【０００４】
欠陥インスリン分泌は、β細胞の量的および質的欠陥、すなわち、β細胞塊の減少、ならびに非グルコース分泌促進因子に対する応答は保持されるため、グルコースに応答するインスリン放出、特に第１段階の分泌の特定の欠陥によるものである（Pfeiferら、Am. J. Med. 70: 579-88、1981）。グルコースに応答するインスリン放出プロファイルを正常に戻し、正常範囲内で血糖コントロールを維持することの重要性は、グルコースに応答する第１段階のインスリン分泌を遅延させることにより、耐糖能異常に至ることを示す非糖尿病の志願者における研究で支持された（Calles-Escandonら、Diabetes 36: 1167-72、1987）。
【０００５】
２型糖尿病患者の治療に利用できる経口抗糖尿病薬、例えばスルホニル尿素またはグリニドは、β細胞のＫ−ＡＴＰチャネルのスルホニル尿素受容体に結合することにより、インスリン分泌を誘発し、細胞内カルシウムの増加およびインスリン開口分泌をもたらすことが知られている。したがって、このインスリン放出は、血漿グルコース濃度と完全に無関係であり、これらの分子での治療は、持続性高インスリン血症を通常誘発し、それにより、いくつかの副作用、例えば重度の低血糖症、体重増加および心血管リスク悪化をもたらす恐れがある。さらに、β細胞塊の保持効果なしで、スルホニル尿素治療で認められた持続性高インスリン血症は、β細胞の枯渇による二次的不全（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｆａｉｌｕｒｅ）、これらの化合物の別の有害な副作用を引き起こす恐れがある。
【０００６】
２型糖尿病の新しい治療法により、β細胞塊を保持するか、または増加させながら、グルコースに特異的に応答するインスリン放出プロファイルを正常に戻すべきである。これは、ＧＬＰ−１類似体、例えば、エキセナチドまたはリラグルチドで認められたが、これらの分子は、ペプチドであり、非経口経路で投与されなければならない。
【０００７】
新しい経口小分子（ｏｒａｌ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ）のこのような特徴は、他の抗糖尿病薬よりも優れた大きな利点となるであろう。
【０００８】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、糖尿病および関連する病態の治療に有用なインスリン分泌刺激薬である。該化合物は、２型糖尿病における欠陥グルコース誘発性インスリン分泌を元に戻すことにより、血糖値を低下させる。
【０００９】
米国特許第2007082913号は、ケモカイン介在疾患（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅ）、例えば、炎症性疾患、自己免疫疾患、移植片拒絶、感染症（例えば、結核型らい）、固定薬疹、遅延型皮膚過敏反応、１型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および腫瘍を治療するためのピペリジニルピペラジン化合物について記載している。
【００１０】
国際公開第2004099161号は、ＣＮＳおよび他の障害、特に不安関連障害および気分障害の治療のためのコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ１）受容体アンタゴニストとしてピラジノンについて記載している。
【００１１】
日本国特許第63301874号は、アルドース還元酵素阻害活性を示し、糖尿病合併症、例えば、角膜創傷治癒欠陥（ｃｏｒｎｅａｌ  ｗｏｕｎｄ  ｈｅａｔｉｎｇ  ｄｅｆｅｃｔ）、白内障、神経疾患、細胞膜疾患（ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）または腎疾患の治療に有効である、キノキサリンについて記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第2007082913号
【特許文献２】国際公開第2004099161号
【特許文献３】日本国特許第63301874号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）のアリールピラジノン誘導体を対象とする。前記誘導体は、糖尿病およびそれに関連する病態を治療するのに有用である。本発明によるアリールピラジノン誘導体は、以下の式（Ｉ）
【００１４】
【化１】
0005498482.tif 000002
【００１５】
［式中、Ｒ１は、Ｚから選択され、
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキルから選択され、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルから選択され、
アルキル基、アリール基およびヘテロアリール基が、Ｙから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよく、
Ｚは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルキルチオアルキル、シクロアルキルアルキルチオアルキルであり、
これらの基が各々、Ｙから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよく、
Ｙは、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、ＮＲ５Ｒ６、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、ＳＦ５であり、２つのＹ基が、メチレンジオキシを形成していてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
アルキル基、アリール基およびヘテロアリール基が、Ｙから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６は一緒に複素環を構成していてもよく、
Ｒ２およびＲ３は一般式（ＩＩ）に対応する環を構成していてもよく、
【００１６】
【化２】
0005498482.tif 000003
【００１７】
式中、Ｒ１およびＡは、上に定義されており、
ｎ＝３、４、５、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールから選択される１つまたは複数の置換基を表し、
アルキル基、シクロアルキル基およびアリール基が、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アルキルスルホニル、ＮＲ７Ｒ８から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、シクロアルキルから独立に選択される］
ならびにそのラセミ体、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、多形体、その混合物およびその薬学的に許容される塩を有する。
【００１８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキルから選択され、
これらの基が各々、Ｙから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよく、
Ｒ２が、水素、アルキル、シクロアルキルから選択され、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキルから選択され、
Ａが、アリール、ヘテロアリールから選択され、
アリール基およびヘテロアリール基が、Ｙから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよく、
Ｙが、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、ＮＲ５Ｒ６、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、ＳＦ５であり、２つのＹ基が、メチレンジオキシを形成していてもよく、
Ｒ５およびＲ６が、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
アルキル基、アリール基およびヘテロアリール基が、Ｙから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６が一緒に複素環を構成していてもよく、
Ｒ２およびＲ３が一般式（ＩＩ）に対応する環を構成していてもよく、
【００１９】
【化３】
0005498482.tif 000004
【００２０】
式中、Ｒ１およびＡが、上に定義されており、
ｎ＝３、４、５、
Ｒ４が、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールから選択される１つまたは複数の置換基を表し、
アルキル基、シクロアルキル基およびアリール基が、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよい、式（Ｉ）のアリールピラジノン誘導体、
ならびにそのラセミ体、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、多形体、その混合物およびその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキルから選択され、
これらの基が各々、ハロゲン、ヒドロキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよく、
Ｒ１が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルであることが好ましく、
Ｒ２が、水素、アルキル、シクロアルキルから選択され、
Ｒ３が、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲンであり、
Ｒ２およびＲ３が、水素、アルキルから独立に選択されることが好ましく、Ｒ２およびＲ３が、水素であることがより好ましく、
Ａが、アリール、ヘテロアリールから選択され、
アリール基およびヘテロアリール基が、Ｙから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよく、
Ａが、フェニル、インドリル、キノリニルであることが好ましく、これらの基が各々、Ｙから選択される１つまたは複数の基で場合により置換されていてもよく、
Ｙが、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、ＮＲ５Ｒ６、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、ＳＦ５であり、２つのＹ基が、メチレンジオキシを形成していてもよく、
Ｙが、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニルであることが好ましく、２つのＹ基が、メチレンジオキシを形成していてもよく、
Ｒ５およびＲ６が、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
アルキル基、アリール基およびヘテロアリール基が、Ｙから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６が一緒に複素環を構成していてもよく、
Ｒ２およびＲ３が一般式（ＩＩ）に対応する環を構成していてもよく、
【００２２】
【化４】
0005498482.tif 000005
【００２３】
式中、Ｒ１およびＡが、上に定義されており、
ｎ＝３、４、５、
Ｒ４が、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールから選択される１つまたは複数の置換基を表し、
アルキル基、シクロアルキル基およびアリール基が、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３が、テトラヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンに対応する環を構成していることが好ましく、
他の好ましい化合物が、Ａがフェニル基であるとき、フェニル基はメタ位において場合により置換されているフェニル基で置換されていない、一般式（Ｉ）の化合物であり、
他の好ましい化合物が、Ｒ１がメチルであるとき、Ａは４−置換ピペリジンメチルでない、一般式（Ｉ）の化合物である、式（Ｉ）のピラジノン誘導体、ならびにそのラセミ体、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、多形体、その混合物およびその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物
１−シクロプロピル−３−フェニルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（シクロプロピルメチル）−３−フェニルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−３−（４−メトキシフェニル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−３−（４−メチルフェニル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−３−フェニルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−３−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−３−キノリン−６−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−３−フェニルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−ブチル−３−フェニルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−イソブチル−３−フェニルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（２−エトキシフェニル）−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−イソブチルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−フェニル−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）安息香酸；
ならびにそのラセミ体、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、多形体、その混合物およびその薬学的に許容される塩から選択できる。
【００２５】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、以下のもの
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−イソブチルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−フェニル−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン；
ならびにそのラセミ体、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、多形体、その混合物およびその薬学的に許容される塩から選択できることがより好ましい。
【００２６】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物のラセミ体、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマーおよび有機塩または無機塩、ならびにそれらの多形体および式（Ｉ）の化合物の多形体を含むそれらの結晶形にも関する。
【００２７】
本発明は、これらの化合物のラセミ混合物だけでなく、その個々の立体異性体および／またはジアステレオ異性体、ならびにすべての比率でのこれらの混合物も対象とする。
【００２８】
十分に酸性の官能基もしくは十分に塩基性の官能基、またはその両方を含有する、上に定義した式（Ｉ）の本発明の化合物は、有機酸もしくは無機酸、または有機塩基もしくは無機塩基の対応する薬学的に許容される塩を含むことができる。
【００２９】
「薬学的に許容される塩」という表現は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機酸付加塩および有機酸付加塩、ならびに塩基付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終単離および精製の間にｉｎ  ｓｉｔｕで調製できる。
【００３０】
特に、酸付加塩は、その精製した形態の精製化合物を有機酸または無機酸と別個に反応させて、このようにして形成した塩を単離することにより調製できる。得られた塩は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、水素化硫酸塩、二水素化リン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸塩である。
【００３１】
本発明は、有機塩基または無機塩基を含む、薬学的に許容される塩にも関する。特に、塩基付加塩は、その精製した形態の精製化合物を有機塩基または無機塩基と別個に反応させて、このようにして形成した塩を単離することにより調製できる。得られた塩は、例えば金属塩、特にアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、遷移金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム）、あるいは塩基、例えばアンモニアまたは第２級もしくは第３級アミン（例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン）により、塩基性アミノ酸により、オサミン（例えば、メグルミン）により、またはアミノアルコール（例えば、３−アミノブタノールおよび２−アミノエタノール）により得られる塩である。
【００３２】
本発明は、ラセミ化合物のキラル分割に使用する塩にも関する。
【００３３】
例として、以下のキラル酸を使用できる：（＋）−Ｄ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−Ｌ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−Ｌ−ジ−Ｏ，Ｏ'−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｄ−ジ−Ｏ，Ｏ'−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（＋）−リンゴ酸、（Ｓ）−（−）−リンゴ酸、（＋）−ショウノウ酸、（−）−ショウノウ酸、Ｒ−（−）１，１'−ビナフタレン−２，２'−ジイルハイドロゲノホスホン酸、（＋）−カンファン酸、（−）−カンファン酸、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸、（Ｒ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸、Ｄ−（−）−マンデル酸、Ｌ−（＋）−マンデル酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、またはそれらの任意の混合物。例として、以下のキラルアミンを使用できる：キニーネ、ブルシン、（Ｓ）−１−（ベンジルオキシメチル）プロピルアミン（ＩＩＩ）、（−）−エフェドリン、（４Ｓ，５Ｒ）−（＋）−１，２，２，３，４−テトラメチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン、（Ｒ）−１−フェニル−２−ｐ−トリルエチルアミン、（Ｓ）−フェニルグリシノール、（−）−Ｎ−メチルエフェドリン、（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−メチル−１，２−ジフェニル−２−ブタノール、（Ｓ）−フェニルグリシノール、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン、またはそれらの任意の混合物。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも本発明の範囲に含まれる。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、生体系に投与したとき、自発的化学反応（複数可）、酵素触媒化学反応（複数可）および／または代謝化学反応（複数可）により「原薬」（生物活性化合物）を生成する任意の化合物を指す。
【００３６】
本発明によれば、かつ本明細書で使用する場合、以下の用語は、別段の明確な指示がない限り、以下の意味で定義される。
【００３７】
「アリール」という用語は、５〜１４個の環原子、および共役ｐｉ（π）電子系を有する少なくとも１つの環を有する芳香族基を指し、そのすべてが場合により置換されていてもよいビアリール基を含む。適切なアリール基としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、フェナントリル、インデニルなどが挙げられる。
【００３８】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族環の環原子として１〜４個のヘテロ原子を含有し、環原子の残りが炭素原子である５〜１４個の環原子の芳香族複素環を指す。適切なヘテロ原子としては、Ｏ、Ｓ、Ｎが挙げられる。適切なヘテロアリール基としては、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、トリアゾリル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、インドリル、オキサジアゾリルなどが挙げられる。
【００３９】
「シクロアルキル」という用語は、場合により置換されている飽和炭素環を意味し、３〜１０個の炭素原子を有する単環式、二環式および三環式化合物が挙げられる。適切なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、アダマンチルなどである。
【００４０】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、場合により酸化状態（ＳおよびＮについて）で、とりわけＯ、ＳおよびＮから好ましくは選択される１個または複数のヘテロ原子、ならびに場合により１つまたは複数の二重結合を含む、場合により置換されている単環式基、二環式基および三環式基を指す。環の少なくとも１つは、１〜４個の環内へテロ原子、より好ましくは１〜３個のへテロ原子を含むことが好ましい。ヘテロシクロアルキル（または単純に「複素環式」もしくは「複素環」）基は、各々５〜８個のノード（ｎｏｄｅ）を有する１つまたは複数の環を含む。複素環基の例としては、モルホニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、イソキサゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニルなどである。
【００４１】
「アルキル」という用語は、直鎖基および分枝鎖基を含む、飽和脂肪族基を指す。１〜２０個の炭素原子を有する適切なアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デカノイル基、ドデカノイル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基などが挙げられる。
【００４２】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む不飽和基を指し、直鎖基、分枝基および環状基を含む。２〜２０個の炭素原子を有する適切なアルケニル基は、エテニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニルなどが挙げられる。
【００４３】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む不飽和基を指し、直鎖基、分枝基および環状基を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を場合により含む。２〜２０個の炭素原子を有する適切なアルキニル基は、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニルなどが挙げられる。
【００４４】
「アリールアルキル」という用語は、アリール基で置換されている、アルキル基、好ましくは１〜２０個の炭素原子を有するアルキル基を指す。適切なアリールアルキル基としては、ベンジル、ピコリルなどが挙げられる。
【００４５】
「アリールアルケニル」という用語は、アリール基で置換されている、アルケニル基、好ましくは１〜２０個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。
【００４６】
「アリールアルキニル」という用語は、アリール基で置換されている、アルキニル基、好ましくは１〜２０個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。
【００４７】
「アルコキシ」という用語は、「アルク（ａｌｋ）」がアルキル基であるアルク−Ｏ−基を指す。
【００４８】
「アリールオキシ」という用語は、アリール−Ｏ−基を指す。
【００４９】
「アリールオキシアルキル」という用語は、アリールオキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００５０】
「アリールアルコキシアルキル」という用語は、アリールアルコキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００５１】
「アリールアルコキシ」という用語は、「アルク」がアルキル基であるアリール−アルク−Ｏ−基を指す。
【００５２】
「アリールチオアルキル」という用語は、アリールチオ基で置換されているアルキル基を指す。
【００５３】
「アルキルスルフィニル」という用語は、アルキル−ＳＯ−基を指す。
【００５４】
「アルキルスルホニル」という用語は、アルキル−ＳＯ２−基を指す。
【００５５】
「アリールスルホニルアルキル」という用語は、アリールスルホニル（アリール−ＳＯ２−）基で置換されているアルキル基を指す。
【００５６】
「アリールアルキルチオアルキル」という用語は、アリールアルキルチオで置換されているアルキル基を指す。
【００５７】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基を指す。
【００５８】
「ヘテロアリールオキシアルキル」という用語は、ヘテロアリールオキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００５９】
「ヘテロアリールアルコキシアルキル」という用語は、ヘテロアリールアルコキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００６０】
「ヘテロアリールチオアルキル」という用語は、ヘテロアリールチオ基で置換されているアルキル基を指す。
【００６１】
「ヘテロアリールアルキルチオアルキル」という用語は、ヘテロアリールアルキルチオ基で置換されているアルキル基を指す。
【００６２】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキル基で置換されているアルキル基を指す。
【００６３】
「ヘテロシクロアルキルオキシアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキルオキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００６４】
「ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキルアルコキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００６５】
「ヘテロシクロアルキルチオアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキルチオ基で置換されているアルキル基を指す。
【００６６】
「ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキルアルキルチオ基で置換されているアルキル基を指す。
【００６７】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル基で置換されているアルキル基を指す。
【００６８】
「シクロアルキルオキシアルキル」という用語は、シクロアルキルオキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００６９】
「シクロアルキルアルコキシアルキル」という用語は、シクロアルキルアルコキシ基で置換されているアルキル基を指す。
【００７０】
「アルキルチオ」という用語は、アルキル−Ｓ−基を指す。
【００７１】
「シクロアルキルチオ」という用語は、シクロアルキル−Ｓ−基を指す。
【００７２】
「シクロアルキルチオアルキル」という用語は、シクロアルキルチオ基で置換されているアルキル基を指す。
【００７３】
「シクロアルキルアルキルチオアルキル」という用語は、シクロアルキルアルキルチオ基で置換されているアルキル基を指す。
【００７４】
「ハロゲン」という用語は、フッ素原子、臭素原子または塩素原子を指す。
【００７５】
「アミジノ」という用語は、−Ｃ（ＮＲ５）−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５Ｒ６は、上に定義された通りであり、水素を除くすべてが場合により置換されている）を指す。
【００７６】
「カルバモイル」という用語は、不飽和アミノカルボニル基を指す。
【００７７】
式（Ｉ）による本発明の化合物は、血糖降下活性を示し、インスリン抵抗症候群に関連する病態の治療に有用である。
【００７８】
インスリン抵抗性は、インスリン作用の低下により特徴付けられ（参照「Presse Medicale」、(1997)、26(14)、671-677）、多くの病的状態、例えば糖尿病、より特にインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病またはＮＩＤＤＭ）、脂質異常症、肥満、動脈性高血圧症、さらにある種の心合併症、微小血管合併症および大血管合併症、例えばアテローム性動脈硬化症、網膜症および神経障害に関わる。この点において、例えば、Diabetes、37、(1988)、1595-1607；Journal of Diabetes and its complications、12、(1998)、110-119；Horm. Res.、38、(1992)、28-32が参照されるであろう。
【００７９】
本発明は、有効成分として、上に定義した式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、および／またはその薬学的に許容される塩を、１つまたはいくつかの薬学的に許容される担体、補助剤、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物にも関する。当業者は、医薬組成物を製剤するのに適した、このような担体、補助剤、希釈剤または賦形剤の化合物の全種類を認識している。本発明の医薬組成物は、経口、非経口、静脈内、筋肉内、直腸、経粘膜（ｐｅｒｍｕｃｏｕｓ）または経皮を含む様々な経路で投与できる。
【００８０】
したがって、それらは、注射可能な溶液もしくは懸濁液または複数回投与ボトルの形態で、非被覆錠剤もしくは被覆錠剤、糖衣錠、ウェハーカプセル、ゲルカプセル、ピル、サシェ、粉末、座薬もしくは直腸カプセルの形態で、極性溶媒中での経皮使用のため、または経粘膜使用のための溶液もしくは懸濁液の形態で提供されるであろう。
【００８１】
このような投与に適した賦形剤は、固体の形態については、例えばセルロースまたは微結晶性セルロース誘導体、アルカリ土類金属炭酸塩、リン酸マグネシウム、デンプン、変性デンプン、ラクトースなどの薬学的に許容される賦形剤である。
【００８２】
直腸使用では、ココアバターまたはステアリン酸ポリエチレングリコールが好ましい賦形剤である。
【００８３】
非経口使用では、水、水溶液、生理食塩水および等張溶液が、最も適切に使用されるビヒクルである。
【００８４】
例えば、顆粒、錠剤または被覆錠剤、ピル、カプセル、ゲルカプセル、ゲル、カシェまたは粉末の形態などでの経口投与の場合、化合物の適切な薬量は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の間、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の間、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の間、最も好ましくは約２ｍｇ／ｋｇ〜約５ ｍｇ／ｋｇ体重の間である。
【００８５】
使用可能であり、かつ上に記載されている１日当たりの経口投与範囲を例示するために、代表的な体重を１０ｋｇ〜１００ｋｇと考える場合、式（Ｉ）の化合物の適切な投与量は、約１〜１０ｍｇ／日から約１０００〜１００００ｍｇ／日の間、好ましくは約５〜５０ｍｇ／日から約５００〜５０００ｍｇ／日の間、より好ましくは約１０〜１００ｍｇ／日から約１００〜１０００ｍｇ／日の間、最も好ましくは約２０〜２００ｍｇ／日から約５０〜５００ｍｇ／日の間であろう。
【００８６】
しかし、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、当業者にはよく理解されているように、使用する特定の化合物の活量；治療を受ける患者の年齢、体重、全般的健康、性別および食事；投与時間および投与経路；排泄速度；以前に投与された他の薬物；ならびに治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な因子に依存するであろうことが理解されよう。
【００８７】
上に記載したように、経口投与に適した本発明の製剤は、個別の担体、例えば、各々、所定量の有効成分を含有するカプセル、カシェもしくは錠剤として；粉末もしくは顆粒として；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として；または、水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして提供できる。有効成分は、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与してもよい。
【００８８】
インスリン非依存性糖尿病において、男性に関しては、高血糖は、２つの主な欠陥：公知の肝臓、筋肉および脂肪組織の３つの部位レベルでの、インスリン分泌の変化およびインスリン作用の低下の結果である。
【００８９】
本発明は、高血糖に関連する病態の予防および／または治療のための薬剤を調製するため；グルコース濃度に応答するインスリン分泌を誘発する薬剤を調製するため、好ましくは糖尿病の治療のための薬剤を調製するため、より好ましくは２型糖尿病、ならびに高インスリン血症および高血糖により増加する代謝異常、高コレステロール血症、脂質異常症に関連する病態の予防および／または治療のための薬剤を調製するため；糖尿病に関連する微小血管合併症および大血管合併症、例えば動脈性高血圧、炎症過程、微小血管障害、大血管障害、網膜症および神経障害から選択される疾患の治療のための薬剤を調製するため；高血糖の低下のための薬剤を調製するため、脂質異常症および肥満の治療のための薬剤を調製するため；またはアテローム性動脈硬化症、心筋の虚血を含む心血管疾患などの疾患のための薬剤を調製するため、一般式（Ｉ）の化合物、ならびにそのラセミ体、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、多形体、その混合物およびその薬学的に許容される塩にも関する。
【００９０】
本発明は、高血糖に関連する病態の予防および／もしくは治療のための薬剤を調製するため、好ましくは糖尿病の治療のための薬剤を調製するため、より好ましくは２型糖尿病、ならびに高インスリン血症および高血糖により増加する代謝異常、高コレステロール血症、脂質異常症に関連する病態の予防および／または治療のための薬剤を調製するため；糖尿病に関連する微小血管合併症および大血管合併症、例えば動脈性高血圧、炎症過程、微小血管障害、大血管障害、網膜症および神経障害から選択される疾患の治療のための薬剤を調製するため；高血糖を低下させるための薬剤を調製するため、脂質異常症および肥満の治療のための薬剤を調製するため；またはアテローム性動脈硬化症、心筋の虚血を含む心血管疾患などの疾患のための薬剤を調製するため、一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、ならびにそのラセミ体、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、多形体、その混合物、その薬学的に許容される塩およびプロドラッグの使用にも関する。
【００９１】
本発明は、スキーム１（中間体の調製）、スキーム２（アリールピラジノン誘導体の調製、方法Ａ）またはスキーム３（アリールピラジンの誘導体の調製、方法Ｂ）に示される以下の代表的方法による上に定義した式（Ｉ）の化合物を製造する方法にも関する。
【００９２】
以下のスキームは、表現する目的のため、かつ単に表現を促進する目的のために提供される。言うまでもなく、得るべき式（Ｉ）の化合物の性質に応じて、示された方法は適当な出発物質を選択することにより当業者により適合され得、置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の性質は、特に所望の鎖の性質および長さの関数として変更できる。
【００９３】
本発明により有用な化合物は、別段の指示がない限り、以前に使用されたか、または文献、特許もしくは特許明細書、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔおよびインターネットに記載されている方法を意味する、公知の方法の適用または適合により調製できる。
中間体の調製
【００９４】
【化５】
0005498482.tif 000006
【００９５】
式中、Ｒ１は、上の式（Ｉ）に定義された通りである。
【００９６】
化合物（２）は、ジエチルオキサレート（１）をアミンと、第４級アンモニウム塩、例えばアリコート３３６の存在下で、不活性溶媒、例えばクロロホルム、トルエンまたはジクロロメタン中で、２０℃から還流の間の温度にて、２４〜１００時間反応させることにより調製される。
【００９７】
アセタールの形態の保護アルデヒドを含有する側鎖を有する中間体（３）は、式（２）の化合物を保護ジアルキル酢酸アミノアセトアルデヒド、例えば（２，２−ジメトキシエチル）アミンと反応させることにより調製される。反応は、溶媒、例えばアルコール、例えば２−プロパノール中で、２０℃から還流の間の温度にて、１〜２４時間行われる。
【００９８】
ピラジノン（４）は、化合物（３）を酸性条件下、例えば溶媒、例えば酢酸および触媒量の濃縮塩酸中で、２０℃から還流の間の温度にて、１〜２４時間環化することにより調製できる。
アリールピラジノン誘導体の調製
【００９９】
【化６】
0005498482.tif 000007
【０１００】
式中、Ｒ１およびＡは、上の式（Ｉ）で定義された通りである。
【０１０１】
３−ブロモピラジノン（５）は、対応する３−ヒドロキシピラジノン（４）を、臭素化剤、例えばＰＯＢｒ３を用いて、不活性溶媒、例えば１，２−ジクロロエタン中で、２０℃から還流の間の温度にて、より好ましくは還流にて、１〜２４時間臭素化することにより調製される。
【０１０２】
アリールピラジノン（Ｉ）は、３−ブロモピラジノン（５）を適切なボロン酸または（環状または非環状）ボロン酸エステルと、塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、および触媒、例えば塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の存在下で、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはトルエン中で、２０℃から還流の間、より好ましくは還流の温度にて、１〜２４時間反応させることにより調製される。
【０１０３】
【化７】
0005498482.tif 000008
【０１０４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡは、上の式（Ｉ）で定義された通りである。
【０１０５】
アミノ酸誘導体は、公知の方法を用いて保護される。
【０１０６】
Ｐｇは、アミンの保護のために使用する公知の保護基である。
【０１０７】
アミノ酸誘導体（７）のアミノ官能基は、当技術分野で公知の方法を使用して保護される。これらの式において、Ｐｇは、アミン官能基の保護基、例えば、T. W. Greene、Protective groups in Organic Synthesis、J. Wiley-Interscience Publication (1991)に記載されているもの、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基である。
【０１０８】
例えば、アミノ酸（７）を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用いて保護して、Ｐｇがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である化合物（８）を得ることができる。
【０１０９】
アミド（９）は、化合物（８）を選択されたアミンと反応させることで調製される。カルボン酸を活性化するために、結合剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）が使用できる。カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）も結合剤として使用できる。
【０１１０】
アミド（９）は、混合無水物のｉｎ  ｓｉｔｕ生成により、対応するカルボン酸（８）から直接調製してもよい。結合反応は、第３級アミン、例えばＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で、アミド調製で一般に使用するものから選択される有機溶媒中で通常行われる。結合反応に好ましい溶媒は、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。例えば化合物（８）を、クロロギ酸イソブチルを用いて４−メチルモルホリンの存在下でアミンとの反応時に処理することにより調製した混合無水物により、化合物（９）が得られる。反応は、溶媒、例えばテトロヒドロフラン中で、−５０℃〜０℃の間の温度にて、１〜６時間行うことができる。
【０１１１】
化合物（１０）は、当業者に公知の脱保護法、特にT. W. Greene、Protective groups in Organic Synthesis、J. Wiley-Interscience Publication (1991)に記載の方法を用いて、化合物（９）から調製される。ＢＯＣ保護アミンの脱保護は、有機酸、例えばトリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯＯＨ）、または無機酸、例えば塩酸（ＨＣｌ）を用いることにより実現できる。
【０１１２】
例えば、（９）のアミノ官能基は、ジオキサン中の塩酸を用いて、０℃から還流の間の温度、好ましくは室温で脱保護できる。
【０１１３】
脱保護反応は、触媒水素化により行ってもよい。
【０１１４】
化合物（Ｉ）は、化合物（１０）を、場合により置換されている１，２−ジカルボニル誘導体、例えばオキサルデヒド（ｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）、または環状１，２−ジオン誘導体、例えばシクロヘキサン−１，２−ジオンまたはシクロペンタン−１，２−ジオンと反応させることにより調製される。環化は、溶媒、例えばメタノール中で、無機塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下で、−５０℃〜０℃の間、好ましくは−４０℃〜−２０℃の間の温度にて、１〜１０時間行ってもよい。
【０１１５】
以下に続く例は、本発明を例示するが、それを限定するものではない。使用する出発物質は、公知の生成物、または公知の方法に従って調製した生成物である。パーセンテージは、別段の記載がない限り、重量ベースで示される。
【０１１６】
化合物を、特に以下の分析法を介して特徴付けた。
【０１１７】
ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ  ３００ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトロメーターを用いて得た。
【０１１８】
質量を、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｒｉｅｓ  １１００質量検出器に結合したＨＰＬＣにより決定した。融点（ｍ．ｐ．）を、Ｓｔｕａｒｔ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃブロックで測定した。
例
例１：酢酸エチル（エチルアミノ）（オキソ）
【０１１９】
【化８】
0005498482.tif 000009
【０１２０】
ジクロロメタン１０００ｍｌ中のシュウ酸ジエチル１３５．８ｍｌ（１０００ｍＭ）およびアリコート３３６、１ｇに、水中で７０％にてエチルアミン６４ｍｌ（１０００ｍＭ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去し、油を得、それを、溶離液としてジクロロメタン／ジメチルケトン（９５／５）を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、油として酢酸エチル（エチルアミノ）（オキソ）５９．９ｇを得た。
収率：４１．３％。
ＮＭＲ  １Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０６（ｔ，３Ｈ）、１．２８（ｔ，３Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，２Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）
例２：Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ'−エチルエタンジアミド
【０１２１】
【化９】
0005498482.tif 000010
【０１２２】
２−プロパノール４８０ｍｌ中の酢酸エチル（エチルアミノ）（オキソ）５９．９ｇ（４１２．６ｍＭ）および（２，２−ジメトキシエチル）アミン４５ｍｌ（４１２．６ｍＭ）を室温にて１６時間撹拌した。白色沈殿物を濾過し、２−プロパノールで洗浄し、真空下で乾燥して、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ'−エチルエタンジアミド６７．８ｇを得た。
収率：８０．５％。
ＮＭＲ  １Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０７（ｔ，３Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，８Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、８．６２（ｍ，１Ｈ）、８．８１（ｍ，１Ｈ）
例３：１−エチル−３−ヒドロキシピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１２３】
【化１０】
0005498482.tif 000011
【０１２４】
酢酸３９０ｍｌ中のＮ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ'−エチルエタンジアミド６７．５ｇ（３３０ｍＭ）および濃縮塩酸２ｍｌを、１時間撹拌しながら還流した。溶媒を真空下で除去し、油を得、それを、溶離液としてジクロロメタン／メタノール（９５／５）を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、油として１−エチル−３−ヒドロキシピラジン−２（１Ｈ）−オン３７ｇを得た。
収率：７９．５％。
ＮＭＲ  １Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２０（ｔ，３Ｈ）、３．７３（ｑ，２Ｈ）、６．３４（ｄ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、１１．２２（ｓ，１Ｈ）
方法Ａ：
例４：３−ブロモ−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１２５】
【化１１】
0005498482.tif 000012
【０１２６】
ジクロロエタン７５ｍｌ中の１−エチル−３−ヒドロキシピラジン−２（１Ｈ）−オン１０．５ｇ（７５ｍＭ）およびオキシ臭化リン２３．１ｇ（８０．５ｍＭ）を、２時間撹拌しながら還流した。次いで、反応混合物を、温度を１０℃で維持しながら飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７〜８に中和した。次いで反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を加えて、有機相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を真空下で除去した。化合物を、溶離液としてジクロロメタンを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、固体として３−ブロモ−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン６．１ｇを得た。
収率：４０．２％。
ＮＭＲ  １Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１８（ｔ，３Ｈ）、３．８７（ｑ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）
以下の化合物を、例４と同じ方法を用いて得た。
例４−２：３−ブロモ−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１２７】
【化１２】
0005498482.tif 000013
【０１２８】
ＮＭＲ  １Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．５１（ｓ，３Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．，８０（ｄ，１Ｈ）
例４−３：３−ブロモ−１−ブチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１２９】
【化１３】
0005498482.tif 000014
【０１３０】
ＮＭＲ  １Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９０（ｔ，３Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｔ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）
例４−４：３−ブロモ−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１３１】
【化１４】
0005498482.tif 000015
【０１３２】
Ｃ７Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ＝２１７．０６  質量２１８．０（Ｍ＋１）
例５：３−（４−クロロフェニル）−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１３３】
【化１５】
0005498482.tif 000016
【０１３４】
トルエン４ｍｌ中の３−ブロモ−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン２００ｍｇ（０．９８ｍＭ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン５７ｍｇ（０．０５ｍＭ）に、窒素下で、４−クロロフェニルボロン酸２３１．０ｍｇ（１．４８ｍＭ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２．９ｍｌを加えた。混合物を、窒素雰囲気下で還流にて３時間、次いで室温にて終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。化合物をシリカプラグから精製し、ジクロロメタンで溶出し、それにより、固体として３−（４−クロロフェニル）−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン１１０ｍｇを得た。
収率：５６％。
ＮＭＲ  １Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３１（ｔ，３Ｈ）、４．０３（ｑ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｍ，２Ｈ）
Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ＝２３４．６８  質量２３５．０（Ｍ＋１）
例５−２：１−エチル−３−［（４−メチルスルホニル）フェニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１３５】
【化１６】
0005498482.tif 000017
【０１３６】
ＮＭＲ  １Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３１（ｔ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、４．０３（ｑ，２Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，２Ｈ）、８．３８（ｄ，１Ｈ）
融点：１０８〜１１０℃
例５−３：１−エチル−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１３７】
【化１７】
0005498482.tif 000018
【０１３８】
Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ＝２３９．２７  質量２４０．１（Ｍ＋１）
例５−４：３−（２−エトキシフェニル）−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１３９】
【化１８】
0005498482.tif 000019
【０１４０】
Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ２＝２４４．２９  質量２４５．１（Ｍ＋１）
例５−５：３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１４１】
【化１９】
0005498482.tif 000020
【０１４２】
Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ３＝２４４．２５  質量２４５．１（Ｍ＋１）
例５−６：１−エチル−３−［（４−トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１４３】
【化２０】
0005498482.tif 000021
【０１４４】
Ｃ１３Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ２＝２８４．２３  質量２８５．１（Ｍ＋１）
例５−７：１−エチル−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１４５】
【化２１】
0005498482.tif 000022
【０１４６】
Ｃ１３Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２＝２４８．２５  質量２４９．１（Ｍ＋１）
例５−８：３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１４７】
【化２２】
0005498482.tif 000023
【０１４８】
Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ＝２５６．３４  質量２５７．１（Ｍ＋１）
例５−９：１−エチル−３−（４−メトキシフェニル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１４９】
【化２３】
0005498482.tif 000024
【０１５０】
Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ２＝２３０．２６  質量２３１．１（Ｍ＋１）
例５−１０：１−エチル−３−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１５１】
【化２４】
0005498482.tif 000025
【０１５２】
Ｃ１３Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ＝２６８．２３  質量２６９．０（Ｍ＋１）
例５−１１：１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１５３】
【化２５】
0005498482.tif 000026
【０１５４】
Ｃ１２Ｈ１１ＦＮ２Ｏ＝２１８．２３  質量２１９．０（Ｍ＋１）
例５−１２：１−エチル−３−（４−メチルフェニル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１５５】
【化２６】
0005498482.tif 000027
【０１５６】
Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ＝２１４．２６  質量２１５．１（Ｍ＋１）
例５−１３：１−エチル−３−フェニルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１５７】
【化２７】
0005498482.tif 000028
【０１５８】
Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ＝２００．２４  質量２０１．１（Ｍ＋１）
例５−１４：１−エチル−３−キノリン−６−イルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１５９】
【化２８】
0005498482.tif 000029
【０１６０】
Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ＝２５１．２８  質量２５２．１（Ｍ＋１）
例５−１５：４−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）安息香酸
【０１６１】
【化２９】
0005498482.tif 000030
【０１６２】
ＮＭＲ  １Ｈ（３００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８（ｔ，３Ｈ）、３．９９（ｑ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｍ，２Ｈ）、８．３９（ｍ，２Ｈ）
融点：１７０℃
例５−１６：１−エチル−３−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１６３】
【化３０】
0005498482.tif 000031
【０１６４】
Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ＝２３９．２７  質量２４０．１（Ｍ＋１）
融点：１７０℃
例６：［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（４−クロロフェニル）酢酸
【０１６５】
【化３１】
0005498482.tif 000032
【０１６６】
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２７０ｍｌ中のアミノ（４−クロロフェニル）酢酸２５ｇ（１３４．６ｍＭ）に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル３４ｇ（１５６ｍＭ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、黄色の油性化合物として［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（４−クロロフェニル）酢酸を得た。
収率：８９．２％。
ＮＭＲ  １Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４０（ｓ，９Ｈ）、５．１４（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）
例７：カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロフェニル）−２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル
【０１６７】
【化３２】
0005498482.tif 000033
【０１６８】
テトラヒドロフラン１０ｍｌ中の［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（４−クロロフェニル）酢酸１．１ｇ（３．８５ｍＭ）に、−２５℃で撹拌しながら、４−メチルモルホリン０．５ｍｌ（４．６ｍＭ）およびクロロギ酸イソブチル０．５２ｍｌ（４．０ｍＭ）を加えた。次いで、１０分後、テトラヒドロフラン中の２Ｍエチルアミン１．９ｍｌ（３．８５ｍＭ）を、−２５℃で撹拌しながら加えた。反応混合物を−２５℃で１時間、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過液を真空下で濃縮し、油を得、それを、溶離液としてジクロロメタン／シクロヘキサン（７５／２５）を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、白色固体としてカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロフェニル）−２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル５２０ｍｇを得た。
収率：４３％。
ＮＭＲ  １Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９９（ｔ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、５．１４（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，４Ｈ）、８．１９（ｔ，１Ｈ）
例８：２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０１６９】
【化３３】
0005498482.tif 000034
【０１７０】
４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液２ｍｌ中のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロフェニル）−２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル５１６ｍｇ（１．６５ｍＭ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を、真空下で除去し、油として２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−エチルアセトアミド３５０ｍｇを得た。
収率：９９．８％。
ＮＭＲ  １Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０１（ｔ，３Ｈ）、２．２７，（ｓ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，４Ｈ）、８．０９（ｍ，１Ｈ）
以下の化合物を、例８と同じ方法を用いて得た。
例８−２：２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−フェニルアセトアミド、塩酸塩
【０１７１】
【化３４】
0005498482.tif 000035
【０１７２】
ＮＭＲ  １Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．２４（ｍ，４Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、８．６２（ｓ，３Ｈ）、８．８５（ｄ，１Ｈ）
例８−３：２−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−フェニルアセトアミド、塩酸塩
【０１７３】
【化３５】
0005498482.tif 000036
【０１７４】
ＮＭＲ  １Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．１０（ｍ，２Ｈ）、０．３５（ｍ，２Ｈ）、０．８３（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、４．９９（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．４９（ｍ，２Ｈ）、８．７２（ｍ，４Ｈ）
例８−４：２−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−クロロフェニル）アセトアミド、塩酸塩
【０１７５】
【化３６】
0005498482.tif 000037
【０１７６】
ＮＭＲ  １Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２４（ｓ，９Ｈ）、４．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，４Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，３Ｈ）
例８−５：２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−イソブチルアセトアミド、塩酸塩
【０１７７】
【化３７】
0005498482.tif 000038
【０１７８】
ＮＭＲ  １Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．７５（ｄｄ，６Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，４Ｈ）、８．６０（ｍ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，３Ｈ）
例８−６：２−アミノ−Ｎ−イソプロピル−２−フェニルアセトアミド、塩酸塩
【０１７９】
【化３８】
0005498482.tif 000039
【０１８０】
ＮＭＲ  １Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９６（ｄ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，３Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．５７（ｍ，２Ｈ）、８．８２（ｍ，４Ｈ）
例９：３−（４−クロロフェニル）−１−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０１８１】
【化３９】
0005498482.tif 000040
【０１８２】
−３５℃にて、メタノール３．５ｍｌ中の２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−エチルアセトアミド３３０ｍｇ（１．５５ｍＭ）に、シクロヘキサン−１，２−ジオン１７４．１ｍｇ（１．５５ｍＭ）および１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３１０μｌを加えた。−３５℃で１時間撹拌した後、次いで反応混合物を５℃で３時間、室温で１６時間撹拌した。水を加えた後、反応混合物を塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を、真空下で除去し、茶色固体を得、それを、溶離液としてジクロロメタン／シクロヘキサン（７５／２５）を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、黄色固体として３−（４−クロロフェニル）−１−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン１９２ｍｇを得た。収率：４２．８％。
ＮＭＲ  １Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２４（ｔ，３Ｈ）、１．７８（ｍ，４Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ）、２．８３（ｔ，２Ｈ）、４．０８（ｑ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、８．３７（ｄ，２Ｈ）
Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ＝２８８．７７  質量２８９．１（Ｍ＋１）
融点：１１０〜１１３℃
以下の化合物を、例９と同じ方法を用いて得た。
例９−２：１−シクロプロピル−３−フェニルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１８３】
【化４０】
0005498482.tif 000041
【０１８４】
Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ＝２１２．２５  質量２１３．１（Ｍ＋１）
例９−３：３−フェニル−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１８５】
【化４１】
0005498482.tif 000042
【０１８６】
Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ＝２１４．２６  質量２１５．１（Ｍ＋１）
例９−４：１−ブチル−３−フェニルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１８７】
【化４２】
0005498482.tif 000043
【０１８８】
ＮＭＲ  １Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８６（ｔ，３Ｈ）、１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、４．９７（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、８．３１（ｍ，２Ｈ）
例９−５：１−イソブチル−３−フェニルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１８９】
【化４３】
0005498482.tif 000044
【０１９０】
Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ＝２２８．２９  質量２２９．１（Ｍ＋１）
例９−６：１−（シクロプロピルメチル）−３−フェニルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１９１】
【化４４】
0005498482.tif 000045
【０１９２】
ＮＭＲ  １Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．２１（ｍ，２Ｈ）、０．３０（ｍ，２Ｈ）、１．，０４（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｄ，２Ｈ）、７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｍ，２Ｈ）
例９−７：３−（４−クロロフェニル）−１−イソブチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１９３】
【化４５】
0005498482.tif 000046
【０１９４】
Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ＝２６２．７３  質量２６３．１（Ｍ＋１）
例９−８：３−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１９５】
【化４６】
0005498482.tif 000047
【０１９６】
Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ＝２６０．７２  質量２６１．１（Ｍ＋１）
例９−９：１−イソプロピル−３−フェニルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１９７】
【化４７】
0005498482.tif 000048
【０１９８】
ＮＭＲ  １Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４３（ｄ，６Ｈ）、５．１５（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｍ，２Ｈ）
生物学的アッセイ
ＩＮＳ−１細胞は、グルコースに対する優れた応答、ならびに他の生理学的および薬理学的インスリン分泌促進因子について化合物を評価するために選択された。
膵臓ＩＮＳ−１細胞の培養
ＩＮＳ−１細胞を、Asfariら（Endocrinology 130: 167-178、1992）により記載されているように、１０ｍＭグルコースおよび１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）加熱不活性化ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を補給した、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、５０μＭ２−メルカプトエタノール、２ｍＭグルタミン、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ＩＵ／ｍＬペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（ＣＭ）を含有する完全培地ＲＰＭＩ１６４０で培養した。
インスリン分泌アッセイ
ＩＮＳ−１細胞を４８−ウェルプレートに撒き、培養した。２日間の培養後、培地を除去し、細胞を、５ｍＭグルコース、１％ＦＣＳに培地交換しながら２４時間培養した。次いで、細胞を、２．８ｍＭグルコース含有Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ  Ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ  ＨＥＰＥＳバッファー（ＫＲＢＨ；１３５ｍＭ  ＮａＣｌ；３．６ｍＭ  ＫＣｌ；５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３；０．５ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４；０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２；１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２および１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）０．１％ＢＳＡで洗浄し、同じバッファー中で３７℃にて３０分間プレインキュベートした。次いで、細胞を２回洗浄し、４．２ｍＭグルコースを含有するＫＲＢＨ０．１％ＢＳＡおよび様々な濃度の試験分子で１時間インキュベートした。収集した上清中のインスリン濃度を、ラットインスリン抗体を用いてＥＬＩＳＡで測定した（Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｒａｔ  Ｅｌｉｔ  ＰＬＵＳ、ｃａｔ．ｒｅｆ１０−１１４５−０１）。
【０１９９】
インスリン分泌の結果を、対照（グルコース４．２ｍＭ）の％で示す。
【０２００】
【表１】
0005498482.tif 000049