(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４’−メチル−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド、
２−［（４’−メチル−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル、
４’−メチル−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−アミド、
３−［（４’−メチル−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸エチルエステル、
４’−メチル−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［１−メチル−２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド、
４’−メチル−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［１−メチル−２−（１−オキソ−１ラムダ＊４＊−チオモルホリン−４−イル）−エチル］−アミド、
Ｎ−（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−５−テトラゾール−１−イル−ベンズアミド、
５−（５−エトキシメチル−テトラゾール−１−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド、
５−（５−メトキシメチル−テトラゾール−１−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド、
５−（５−メトキシメチル−テトラゾール−１−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−１−メチル−エチル］−アミド、
５−（５−エトキシメチル−テトラゾール−１−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−１−メチル−エチル］−アミド、
５−（５−イソプロピル−テトラゾール−１−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミド、
５−（５−エチル−テトラゾール−１−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミド、
５−（５−イソプロピル−テトラゾール−１−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミド、
５−（５−イソプロピル−テトラゾール−１−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミド、
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エチル］−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアミド、
５−（５−エチル−テトラゾール−１−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（１−アセチル−アゼチジン−３−イル）−１−メチル−エチル］−アミド、
５−（５−エチル−テトラゾール−１−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−アミド、
２’−クロロ−５−（５−エチル−テトラゾール−１−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（１−アセチル−アゼチジン−３−イル）−１−メチル−エチル］−アミド、
５−（５−エチル−テトラゾール−１−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド、
５−（５−エチル−テトラゾール−１−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛１−［３−（２−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−エチル｝−アミド、
５−（５−エチル−テトラゾール−１−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［１−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミド、
５−（５−エチル−テトラゾール−１−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛（Ｒ）−２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−１−メチル−エチル｝−アミド、
メタンスルホン酸  （Ｒ）−２−｛［５−（５−エチル−テトラゾール−１−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピルエステル、
５−（５−エチル−テトラゾール−１−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［１−（３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミド、及び
５−（５−イソプロピル−テトラゾール−１−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド
からなる群より選ばれる化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐ２Ｘプリン作動性受容体に関連する疾患の処置に有用な化合物、より詳細には、泌尿生殖器、疼痛、胃腸管及び呼吸器の疾患、容態及び障害の処置に使用しうる、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３アンタゴニストに関する。
【０００２】
膀胱は、尿を貯留することと尿を空にすることという、２つの重要な生理的機能を司る。この過程は、２つの主な工程を含む：（１）膀胱は、その壁の張力が上昇して閾値レベルを超えるまで徐々に充満する；（２）膀胱を空にする排尿反射と呼ばれる神経反射が起こるか、又はこれが起こらない場合、少なくとも排尿したいという意識的な願望が引き起こされる。排尿反射は自律的な脊髄反射であるが、それは、また、脳皮質又は脳の中枢により阻害され又はそれが介在しうる。
【０００３】
細胞外プリン受容体を介して作用するプリンは、様々な生理的及び病理的役割を果たすように関与している（Burnstock (1993) Drug Dev. Res. 28:195-206参照）。ＡＴＰ及び、より効果は少ないがアデノシンも、感覚神経終末を刺激でき、これにより、強度の疼痛と、感覚神経の放電の顕著な増大がもたらされる。ＡＴＰ受容体は、分子構造、伝達機序、及び薬理学的特徴付けに基づいて、Ｐ２Ｙ−及びＰ２Ｘ−プリン受容体という２つの主なファミリーに分類されている。Ｐ２Ｙ−プリン受容体は、Ｇタンパク質共役受容体であるが、Ｐ２Ｘ−プリン受容体は、ＡＴＰ開口型カチオンチャネルのファミリーである。プリン作動性受容体、特に、Ｐ２Ｘ受容体は、ホモ多量体又はヘテロ多量体を形成することが知られている。現在までに、いくつかのＰ２Ｘ受容体サブタイプのｃＤＮＡがクローニングされており、これには、Ｐ２Ｘ１；Ｐ２Ｘ２；Ｐ２Ｘ３；Ｐ２Ｘ４；Ｐ２Ｘ５；及びＰ２Ｘ７という６個のホモ受容体、ならびに、Ｐ２Ｘ２／３、Ｐ２Ｘ４／６、Ｐ２Ｘ１／５という３個のヘテロ受容体が含まれている（例えば、Chen et al. (1995) Nature 377:428-431; Lewis et al. (1995) Nature 377:432-435;及びBurnstock (1997) Neurophamacol. 36:1127-1139参照）。マウスゲノムＰ２Ｘ３受容体サブユニットの構造及び染色体地図も記載されている（Souslova et al. (1997) Gene 195:101-111）。インビトロにおいては、Ｐ２Ｘ２及びＰ２Ｘ３受容体サブユニットの同時発現が、いくつかの感覚神経で見られる特性を有するＡＴＰ開口型電流を発生させるのに必要である（Lewis et al. (1995) Nature 377:432-435）。
【０００４】
Ｐ２Ｘ受容体サブユニットは、げっ歯類及びヒトの膀胱尿路上皮の求心性神経に認められる。膨満の結果、膀胱又は他の中空器官の上皮／内皮細胞からＡＴＰが放出される可能性があることを示唆するデータが存在する（Burnstock (1999) J. Anatomy 194:335-342;及びFerguson et al. (1997) J. Physiol. 505:503-511）。このようにして放出されたＡＴＰは、上皮下成分（例えば尿路下固有層）に位置する感覚神経に、情報を伝達する際に役割を果たしうる（Namasivayam et al. (1999) BJU Intl. 84:854-860）。Ｐ２Ｘ受容体は、感覚神経細胞、交感神経細胞、副交感神経細胞、腸間膜神経細胞、及び中枢神経細胞を含む多くの神経細胞において研究されている（Zhong et al. (1998) Br. J. Pharmacol. 125:771-781）。これらの研究により、プリン作動性受容体は、膀胱からの求心性神経伝達の際に役割を果たしていること、及びＰ２Ｘ受容体のモジュレーターは、膀胱障害及び他の泌尿生殖器の疾患もしくは容態の処置に有用である可能性があることが示されている。
【０００５】
近年の知見によっても、マウスの侵害受容応答における内因性ＡＴＰ及びプリン作動性受容体の役割が示唆されている（Tsuda et al. (1999) Br. J. Pharmacol. 128:1497-1504）。脊髄の後根神経節神経終末上のＰ２Ｘ受容体のＡＴＰ誘起活性化により、侵害受容シグナル伝達に関与している鍵神経伝達物質であるグルタメートの放出が刺激されることが示されている（Gu and MacDermott, Nature 389:749-753 (1997)）。Ｐ２Ｘ３受容体は、歯髄の侵害受容神経細胞上において同定されている（Cook et al., Nature 387:505-508 (1997)）。したがって、傷害を受けた細胞から放出されたＡＴＰは、侵害受容感覚神経終末上のＰ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３を含む受容体を活性化することにより疼痛を引き起こしうる。これは、ヒトの水泡を基礎としたモデルにおいて皮内に適用したＡＴＰにより疼痛が誘起されることと一致する（Bleehen, Br J Pharmacol 62:573-577 (1978)）。Ｐ２Ｘアンタゴニストは、動物モデルにおいて鎮痛作用を有することが示されている（Driessen and Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350:618-625 (1994)）。この知見から、Ｐ２Ｘ２及びＰ２Ｘ３は侵害受容に関与し、Ｐ２Ｘ受容体のモジュレーターは鎮痛薬として有用である可能性があることが示唆される。
【０００６】
他の研究者は、Ｐ２Ｘ３受容体がヒト結腸で発現され、正常な結腸よりも炎症を起こした結腸でより高いレベルで発現されることを示している（Yiangou et al, Neurogastroenterol Mot (2001) 13:365-69）。他の研究者は、Ｐ２Ｘ３受容体が、腸内の膨満又は管腔内圧の検出及び反射収縮の開始に関与しているとみなしており（Bian et al., J Physiol (2003) 551.1:309-22）、これを大腸炎に結びつけている（G. Wynn et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287:G647-57）。
【０００７】
Inge Brouns et al. (Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23:52-61）は、Ｐ２Ｘ３受容体が肺の神経上皮小体（ＮＥＢ）で発現され、肺での疼痛伝達に受容体が関与しているとみなされている。より近年、他の者は、Ｐ２Ｘ２受容体及びＰ２Ｘ３受容体が肺のＮＥＢにおけるｐＯ２検出に関与しているとみなしている（Rong et al., J Neurosci (2003) 23(36):11315-21）。
【０００８】
したがって、Ｐ２Ｘ受容体のモジュレーター（Ｐ２Ｘ３及びＰ２Ｘ２／３受容体のアンタゴニストを含む）として作用する化合物、ならびに、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体が介在する疾患、容態、及び障害を処置する方法が必要とされる。本発明は、これらの必要ならびに及びその他を満足させる。
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
0005456846.tif 000002
【００１１】
｛式中、
Ｒ１は、場合により置換されているテトラゾリルであり；
Ｒ２は、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピリダジニル又は場合により置換されているチオフェニルであり；
Ｒ３は、水素；Ｃ１−６アルキル；ヘテロ−Ｃ１−６アルキル又はシアノであり；
Ｒ４は、水素；Ｃ１−６アルキル又はヘテロ−Ｃ１−６アルキルであるか；
あるいはＲ３及びＲ４は、それらに結合している原子と一緒になって、Ｃ３−６炭素環を形成し；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル；ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル；−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８｛［ここで、
ｍは、０又は１であり；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立に、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、水素；Ｃ１−６アルキル；ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；アリール−Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；ヘテロシクリルオキシ；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル；アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−６アルキル；又は−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ１０は、水素；Ｃ１−６アルキル；ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；アリール−Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである）である］であるか；
あるいはＲ４及びＲ５は、それらに結合している原子と一緒になって、場合によりヒドロキシで置換されているＣ３−６炭素環を形成し；
あるいはＲ４及びＲ５は、それらに結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ又はＳから各々独立に選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有するＣ４−６ヘテロ環を形成し；
あるいはＲ３、Ｒ４及びＲ５は、それらに結合している原子と一緒になって、場合によりハロ、アミノ又はＣ１−６アルキルで置換されている、１個又は２個の窒素原子を含有する６員のヘテロアリールを形成し；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；ハロ；Ｃ１−６ハロアルキル；又はシアノであり；
ただし、Ｒ１がテトラゾール−１−イルであり、Ｒ２が４−メチル−フェニルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ６が水素である場合には、Ｒ５はフラン−２−イルではない｝で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１２】
本発明は、また、その化合物を含む医薬組成物、その化合物の使用方法、及び化合物の製造方法を提供する。
【００１３】
特に断りのない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本出願で使用した以下の用語は、以下に示した定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲で使用した単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、内容から明らかに違うものとして示されない限り、複数の意味をも含むことに注意されたい。
【００１４】
「アゴニスト」は、別の化合物又は受容体部位の活性を増強する化合物をいう。
【００１５】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、炭素原子及び水素原子のみからなる、一価直鎖又は分岐飽和炭化水素基を意味する。
「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキルをいう。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐一価炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニルなどを意味する。
【００１７】
「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐一価炭化水素基、例えば、エチニル、プロピニルなどを意味する。
【００１８】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００１９】
互換的に使用しうる「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」は、式−ＯＲの基を意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義したアルキル基である。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
「アルコキシアルキル」は、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−の基を意味し、ここで、Ｒａはアルキルであり、Ｒｂは本明細書で定義したアルキレンである。例示的なアルコキシアルキル基として、例えば、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシ−プロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが挙げられる。
【００２１】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’の基を意味し、ここで、Ｒ’はオキソであり、Ｒ’’は本明細書で定義したアルキルである。
【００２２】
「アルキルスルホニル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’の基を意味し、ここで、Ｒ’は−ＳＯ２−であり、Ｒ’’は本明細書で定義したアルキルである。
【００２３】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’−Ｒ’’’の基を意味し、ここで、Ｒ’は、アルキレンであり、Ｒ’’は、−ＳＯ２−であり、Ｒ’’’は本明細書で定義したアルキルである。
【００２４】
「アルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’の基を意味し、ここで、Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ’は本明細書で定義したアルキルである。
【００２５】
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’の基を意味し、ここで、Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ’は本明細書で定義したアルキルである。
【００２６】
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲの基を意味し、ここで、Ｒは本明細書で定義したアルキルである。
【００２７】
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’を意味し、ここで、Ｒ’はアミノであり、Ｒは本明細書で定義したアルキレンである。「アミノアルキル」として、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどが挙げられる。「アミノアルキル」のアミノ基は、アルキルで１回又は２回置換されていてもよく、それぞれ「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を与える。「アルキルアミノアルキル」として、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどが挙げられる。「ジアルキルアミノアルキル」として、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどが挙げられる。
【００２８】
「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ’を意味し、ここで、Ｒ’はアミノであり、Ｒは本明細書で定義したアルキレンである。
【００２９】
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒの基であり、ここで、Ｒはアルキルであり、Ｒ’は水素又はアルキルである。
【００３０】
「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミルアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’の基を意味し、ここで、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’、Ｒ’’は、各々独立して、水素又は本明細書で定義したアルキルである。
【００３１】
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’の基を意味し、ここで、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は本明細書で定義したアルキニルである。
【００３２】
「アンタゴニスト」は、別の化合物又は受容体部位の作用を消失又は妨害する化合物をいう。
【００３３】
「アリール」は、単環、二環、又は三環式芳香族環からなる一価環式芳香族炭化水素基を意味する。アリール基は、本明細書で定義したように場合により置換されていてもよい。アリール基の例として、場合により置換されている、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラヂニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなど（それらの部分的に水素化されている誘導体も含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
互換的に使用しうる、「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、基−ＲａＲｂ（ここで、Ｒａは、アルキレン基であり、Ｒｂは本明細書で定義したアリール基である）を意味し；例えば、フェニルアルキル、例えばベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどがアリールアルキルの例である。
【００３５】
「アリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒの基を意味し、ここで、Ｒは本明細書で定義したアリールである。
【００３６】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒの基を意味し、ここで、Ｒは本明細書で定義したアリールである。
【００３７】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’’の基を意味し、ここで、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’’は本明細書で定義したアリールである。
【００３８】
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’の基を意味し、ここで、Ｒ’は本明細書で定義したアルキレンであり、Ｒ’’はシアノ又はニトリルである。
【００３９】
「シクロアルキル」は、単環又は二環からなる一価飽和炭素環式基を意味する。シクロアルキルは、１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく、ここでの各置換基は、特に断りない限り、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（それらの部分的に不飽和な誘導体も含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’の基を意味し、ここで、Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ’’は本明細書で定義したシクロアルキルである。
【００４１】
「ヘテロアルキル」は、１、２、又は３個の水素原子が、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎは０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基に置き換えられている本明細書で定義したアルキル基を意味し、ヘテロアルキル基の結合点は、炭素原子を介してであると理解され、ここで、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；ｎが０である場合、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２である場合、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。代表例として、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はＣである、少なくとも１個の芳香族環を有する５〜１２個の環原子の単環又は二環式基を意味し、ヘテロアリール基の結合点は芳香族環上であると理解される。ヘテロアリール環は、本明細書で定義したように場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例として、場合により置換されている、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなど（それらの部分的に水素化されている誘導体も含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
「ヘテロアリールアルキル」及び「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’の基を意味し、ここで、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は本明細書で定義したヘテロアリールである。
【００４４】
「ヘテロアリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒの基を意味し、ここで、Ｒは本明細書で定義したヘテロアリールである。
【００４５】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒの基を意味し、ここで、Ｒは本明細書で定義したヘテロアリールである。
【００４６】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’’の基を意味し、ここで、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’’は本明細書で定義したヘテロアリールである。
【００４７】
互換的に使用しうる、「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード置換基を意味する。
【００４８】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が、同じ又は異なるハロゲンに置き換えられている本明細書で定義したアルキルを意味する。例示的なハロアルキルとして、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば−ＣＦ３）などが挙げられる。
【００４９】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲの基を意味し、ここでのＲは、本明細書で定義したハロアルキル基である。例示的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
【００５０】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子がＮ、ＮＨ、又はＮ−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成している、飽和環を意味する。
【００５１】
「ヘテロシクリル」は、１、２、３又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を取り込んだ、１〜３個の環からなる、一価飽和基を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書で定義したように場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル基の例として、場合により置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’の基を意味し、ここで、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は本明細書で定義したヘテロシクリルである。
【００５３】
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲでの基を意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義したヘテロシクリルである。
【００５４】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’の基を意味し、ここで、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は本明細書で定義したヘテロシクリルである。
【００５５】
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲの基を意味し、ここで、Ｒは本明細書で定義したヒドロキシアルキルである。
【００５６】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’の基を意味し、ここで、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｒ’は本明細書で定義したヒドロキシアルキルである。
【００５７】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ’’の基を意味し、ここでのＲはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ’’は本明細書で定義したヒドロキシアルキルである。
【００５８】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」又は「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨの基を意味し、ここで、Ｒは本明細書で定義したアルキレンである。
【００５９】
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨの基を意味し、ここで、Ｒはアルキレンであり、同一又は異なってもよい。
【００６０】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上、好ましくは１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されている本明細書で定義したアルキル基を意味し、ただし、同一の炭素原子が、２個以上のヒドロキシ基を有していない。代表例として、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
「ヒドロキシシクロアルキル」は、シクロアルキル基中の１、２、又は３個の水素原子が、ヒドロキシ置換基に置き換えられている、本明細書で定義したシクロアルキル基を意味する。代表例として、２−、３−、又は４−ヒドロキシシクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
「尿素」又は「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’’Ｒ’’’の基を意味し、ここで、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は各々独立して、水素又はアルキルである。
【００６３】
「カルバメート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’の基を意味し、ここで、Ｒ’及びＲ’’は各々独立して、水素又はアルキルである。
【００６４】
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
【００６５】
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’の基を意味し、ここで、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は各々独立して、水素又はアルキルである。
【００６６】
「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」に関連して使用されている場合の「場合により置換されている」は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ’’は独立して、水素又はアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ’’は独立して、水素又はアルキルであり、Ｒａ及びＲｂは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）から選択される１〜４個の置換基、好ましくは１又は２個の置換基で独立して場合により置換されている、アリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロヘキシル、又はヘテロシクリルを意味する。「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」に対するある種の好ましい、場合による置換基として、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ及びアルキルスルホニルが挙げられる。より好ましい置換基は、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ及びメタンスルホニルである。
【００６７】
「脱離基」は、合成有機化学で慣用的にそれに結び付けられている意味を有する基を意味し、すなわち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例として、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用には、本明細書で定義した、アゴニスト、アンタゴニストなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
「場合による」又は「場合により」は、その後に記載されている事象又は状況が起こってもよいが起こる必要はなく、またこの記載には、事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とが含まれることを意味する。
【００７０】
「疾患」及び「疾患状態」は、任意の疾患、容態、症状、障害、又は適応症を意味する。
【００７１】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒が、それと共に記載されている反応条件下で不活性であることを意味し、これには、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが挙げられる。特に断りない限り、本発明の反応に使用する溶媒は不活性溶媒である。
【００７２】
「薬学的に許容しうる」は、一般的に安全で無毒性で生物学的にもその他の点でも望ましくないものではなく、医薬組成物の調製において有用であることを意味し、獣医学的使用及びヒトの医薬的使用にも許容しうるものを含む。
【００７３】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書で定義したように薬学的に許容しうる、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩として、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸とで形成される酸付加塩；又は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレン−スルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有機酸とで形成される酸付加塩；あるいは、
親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられている場合に形成される塩；又は、有機もしくは無機塩基と配位している場合に形成される塩が挙げられる。許容しうる有機塩基として、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容される無機塩基として、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、及び水酸化ナトリウムが挙げられる。
【００７４】
好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成される塩である。
【００７５】
薬学的に許容しうる塩への全ての言及には、同じ酸付加塩の本明細書で定義した溶媒付加形態（溶媒和物）又は複数の結晶形（多形）が含まれることを理解されたい。
【００７６】
「保護基（protective group）」又は「保護基（protecting group）」は、多官能性化合物中の１個の反応性部位を選択的にブロックする基を意味し、これにより、合成化学における慣用的にそれに関連する意味において、別の保護されていない反応性部位で化学反応を選択的に行なうことができる。本発明の特定の工程は、反応体に存在する反応性窒素原子及び／又は酸素原子をブロックするための保護基の使用に依拠する。例えば、「アミノ保護基」及び「窒素保護基」なる用語は、本明細書において互換的に使用され、合成手順中の望ましくない反応から窒素原子を保護することを目的とする有機基を意味する。例示的な窒素保護基として、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、除去し易さ及びそれ以降の反応に耐えられるかという点から、基を選択する方法を知っているであろう。
【００７７】
「溶媒和物」は、化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒を含む、溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶固体状態中に一定モル比の溶媒分子を捕捉し、これにより溶媒和物を形成する傾向がある。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコレートである。水和物は、１個以上の水分子と、１分子の物質との組合せにより形成され、ここでは水はＨ２Ｏとしてその分子状態を保持しており、このような組合せにより１種類以上の水和物を形成できる。
【００７８】
「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；非ヒト霊長類、例えばチンパンジー、及び他の類人猿及びサル種；家畜動物、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタ；家庭動物、例えばウサギ、イヌ、及びネコ；実験動物（げっ歯類、例えばラット、マウス、モルモットを含む）などが含まれるがこれに限定されない、哺乳類綱の任意のメンバーを意味する。非哺乳動物の例として、鳥類などが挙げられるが、これらに限定されない。「対象」なる用語は、特定の年齢又は性別を意図しない。
【００７９】
「尿路の症状」と互換的に使用される「尿路の障害」又は「尿路疾患」は、尿路の病的変化を意味する。尿路障害の例として、失禁、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、排出口閉塞、頻繁な排尿回数、夜間頻尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、切迫尿失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
「尿路の症状」と互換的に使用される「尿路に関連した疾患状態」又は「尿路疾患状態」又は「尿路疾患」は、尿路の病的変化、又は、異常な尿貯留もしくは排尿を引き起こす膀胱平滑筋もしくはその神経支配の機能不全を意味する。尿路の症状として、過活動性膀胱（排尿筋過活動としても知られる）、排出口閉塞、排出口不全、及び骨盤過敏症などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
「過活動膀胱」又は「排尿筋過活動」として、切迫、頻回、膀胱容量の変化、尿失禁、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋痙縮、排尿筋反射亢進（神経性膀胱）、排尿筋不安定性などとして症状的に顕現する変化が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
「排出口閉塞」として、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、尿道狭窄疾患、腫瘍、遅い流速、排尿開始困難、切迫、恥骨上疼痛などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
「排出口不全」として、尿道過度運動性、内因性括約筋不全、混合尿失禁、緊張性尿失禁などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
「骨盤過敏症」として、骨盤疼痛、間質（細胞）性膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰痛、尿道炎、精巣痛、過活動膀胱などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
「呼吸器障害」として、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息及び気管支攣縮などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
「胃腸管障害」（「ＧＩ障害」）として、過敏腸管症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石疝痛及び他の胆石障害、腎疝痛、下痢優位ＩＢＳ、ならびにＧＩ膨満に伴う疼痛などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
「疼痛」として、炎症性疼痛；手術による疼痛；内臓痛；歯痛；月経前疼痛；中心性疼痛；火傷による疼痛；偏頭痛又は群発性頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血性損傷；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウイルス性、寄生虫又は細菌性感染；外傷後損傷；又は過敏腸管症候群に関連する疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与する場合に、疾患状態のためのこのような処置を行なうのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置する疾患状態、重症度又は処置する疾患、対象の年齢及び相対的健康状態、投与経路及び投与形態、担当医師又は獣医の判断、ならびに他の因子に応じて変動する。
【００８９】
変化するものを言及する際の「上で定義したもの」及び「本明細書で定義したもの」なる用語は、広義な変化するものの定義、ならびに、存在する場合には、好ましい、より好ましい、及び最も好ましい定義が、参照により組み入れられる。
【００９０】
疾患状態の「処置する」又は「処置」には、
（ｉ）疾患状態を予防すること、すなわち、疾患状態にさらされているか又はその素因がある可能性があるが、まだ疾患状態の症状を経験又は呈していない対象において、疾患状態の臨床症状を発症させないこと、
（ｉｉ）疾患状態を抑止すること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の発症を停止させること、
（ｉｉｉ）疾患状態を寛解すること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の一時的又は永久的減退を引き起こすこと
が含まれる。
【００９１】
化学反応に言及する際の「処理する」、「接触させる」、及び「反応させる」なる用語は、２種類以上の試薬を適切な条件下で添加又は混合して、指定の及び／又は所望の生成物を製造することを意味する。指定の及び／又は所望の生成物を生成する反応は、最初に添加した２種類の試薬の組合せから必ずしも直接的に得られる必要はなく、すなわち、指定の及び／又は所望の生成物の形成を最終的にもたらす、混合物中に生成される１種類以上の中間体が存在していてもよい。
【００９２】
一般に、本出願で使用した命名法は、ＩＵＰＡＣ体系的命名法の作成のためのバイルシュタイン研究所のコンピューターシステムであるＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０に基づいている。本明細書で示される化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を使用して作成した。本明細書の構造中の炭素原子、酸素原子、又は窒素原子上に出現する全ての空結合価（open valency）は、水素原子の存在を示す。キラル中心が構造中に存在するが、そのキラル中心について特定の立体化学が示されていない場合は、そのキラル構造に関連する双方の鏡像異性体が、その構造に包含される。
【００９３】
本明細書で同定される全ての特許及び刊行物の全体は、参照により本明細書に組み入れられる。
【００９４】
式Ｉの多くの実施形態において、Ｒ２は、場合により置換されているフェニル、例えば、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はシアノのいずれかで１回、２回又は３回場合により置換されているフェニルである。
【００９５】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ハロ又はメチルで１回又は２回置換されているフェニルである。
【００９６】
式Ｉの多くの実施形態において、Ｒ２は、メチル又はハロで４位が置換され、ハロで２位及び６位が場合により置換されているフェニルである。
【００９７】
式Ｉの多くの実施形態において、Ｒ２は、メチル又はハロで４位が置換され、ハロで２位が場合により置換されているフェニルである。
【００９８】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ２は、４−メチル−フェニル、２−フルオロ−４−メチル−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、又は２−クロロ−４−メチルフェニルである。
【００９９】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ２は、４−メチル−フェニル又は４−クロロ−フェニルである。
【０１００】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ２は、４−メチル−フェニルである。
【０１０１】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ２は、２−フルオロ−４−メチル−フェニルである。
【０１０２】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ２は、２−クロロ−４−フルオロ−フェニルである。
【０１０３】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ２は、４−クロロ−２−フルオロ−フェニルである。
【０１０４】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ２は、２，４−ジクロロ−フェニルである。
【０１０５】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ２は、２，４−ジフルオロ−フェニルである。
【０１０６】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ２は、２−クロロ−４−メチル−フェニルである。
【０１０７】
式Ｉの多くの実施形態において、Ｒ２は、場合により置換されているピリジニルである。例示のピリジニルとして、ピリジン−２−イル、及びピリジン−２−オン−１−イルが挙げられ、各々は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はシアノのいずれかで１回、２回又は３回場合により置換されている。好ましいピリジルとして、４−メチル−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル及び４−メチル−ピリジン−２−オン−１−イルが挙げられる。
【０１０８】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ２は、メチル又はハロで５位が置換されているピリジン−２−イルである。
【０１０９】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ２は、メチル又はハロで５位が置換され、ハロで３位が場合により置換されているピリジン−２−イルである。
【０１１０】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ２は、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メチル−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メチル−３−クロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル又は３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルである。
【０１１１】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ２は、５−メチル−ピリジン−２−イルである。
【０１１２】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ２は、５−クロロ−ピリジン−２−イルである。
【０１１３】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ２は、５−フルオロ−ピリジン−２−イルである。
【０１１４】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ２は、５−メチル−３−フルオロ−ピリジン−２−イルである。
【０１１５】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ２は、５−メチル−３−クロロ−ピリジン−２−イルである。
【０１１６】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ２は、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イルである。
【０１１７】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ２は、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルである。
【０１１８】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ２は、場合により置換されているピリダジニルである。そのような実施態様において、Ｒ２は、６−クロロ−ピリダジニル又は６−メチル−ピリダジニル、好ましくは６−クロロ−ピリダジニルである。
【０１１９】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ２は、場合により置換されているチオフェニルである。そのような実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル又はハロで場合により置換されているチオフェン−２−イルでありうる。好ましいチオフェニルとして、３−メチル−チオフェン−２−イル、５−メチル−チオフェン−２−イル及び５−クロロ−チオフェン−２−イルが挙げられる。
【０１２０】
式Ｉの多くの実施形態において、Ｒ６は、水素である。式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ６は、メチルである。
【０１２１】
式Ｉの多くの実施形態において、Ｒ３は、水素である。
【０１２２】
式Ｉの多くの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルである。そのような実施態様における好ましいＣ１−６アルキルは、メチルである。
【０１２３】
式Ｉの多くの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルである。そのような実施態様における好ましいＣ１−６アルキルは、メチルである。
【０１２４】
式Ｉの多くの実施形態において、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、好ましくはメチルである。
【０１２５】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、水素である。
【０１２６】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、それらに結合している原子と一緒になって、Ｃ３−６炭素環を形成する。
【０１２７】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、それらに結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する。
【０１２８】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、それらに結合している原子と一緒になって、ヒドロキシで場合により置換されているＣ３−６炭素環を形成する。
【０１２９】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、それらに結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する。
【０１３０】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４及びＲ５は、それらに結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する。
【０１３１】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４及びＲ５は、それらに結合している原子と一緒になって、ヒドロキシで場合により置換されているシクロプロピルを形成する。
【０１３２】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、それらに結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ又はＳから各々独立に選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有するＣ４−６ヘテロ環を形成する。
【０１３３】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、それらに結合している原子と一緒になって、ピペリジニル基又はオキセタニル基を形成する。
【０１３４】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、それらに結合している原子と一緒になって、ピペリジン−３−イル基又はオキセタン−３−イル基を形成する。
【０１３５】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それらに結合している原子と一緒になって、場合によりハロ、アミノ又はＣ１−６アルキルで置換されている、１個又は２個の窒素原子を含有する６員のヘテロアリールを形成する。
【０１３６】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それらに結合している原子と一緒になって、各々メチル又はアミノで場合により置換されている、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル又はピリダジニルから選択されるヘテロアリールを形成する。
【０１３７】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それらに結合している原子と一緒になって、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、６−アミノ−ピリジン−２−イル、２−アミノピリミジン−４−イル又は２−アミノ−ピリミジン−３−イルから選択されるヘテロアリールを形成する。
【０１３８】
式Ｉの多くの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルである。
【０１３９】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル又はシアノで１位が場合により置換されているテトラゾール−５−イルである。そのような実施態様において好ましくは、１位が、Ｃ１−６アルキルで置換されている。
【０１４０】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル又はシアノで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルである。
【０１４１】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルで５位が置換されているテトラゾール−１−イルである。
【０１４２】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロ−Ｃ１−４アルキルで５位が置換されているテトラゾール−１−イルである。
【０１４３】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、又はＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ−Ｃ１−６アルキルから選択されるヘテロ−Ｃ１−６アルキルで５位が置換されているテトラゾール−１−イルである。
【０１４４】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロ−Ｃ１−６アルキルで５位が置換されているテトラゾール−１−イルである。
【０１４５】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロ−エチル、１，１−ジフルオロ−エチル、１−メトキシ−エチル、１−エトキシ−エチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル、１−ヒドロキシ−エチル、又はジメチルアミノ−メチルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルである。
【０１４６】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチルで５位が置換されているテトラゾール−１−イルである。
【０１４７】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルファニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；場合により置換されているフェニル；ヘテロアリール；又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１４８】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ５は、ハロで置換されているＮ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１４９】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリール；又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１５０】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルである。一つの好ましいＣ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルは、メトキシメチルである。
【０１５１】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ５は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。一つの好ましいヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシメチルである。
【０１５２】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ５は、ヘテロアリールである。
【０１５３】
Ｒ５がヘテロアリールである式Ｉの特定の実施形態において、そのヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソキサゾリル、テトラゾリル、イミダゾ［２,１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、及びベンズイミダゾリルであることができ、その各々は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノから独立に選択される基又は複数の基で１回、２回又は３回場合により置換されていてもよい。より好ましくは、そのヘテロアリールは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノから独立に選択される基又は複数の基で１回又は２回場合により置換されていてもよい。
【０１５４】
Ｒ５がヘテロアリールである特定の実施形態において、そのヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル又はチアゾリルであることができ、その各々は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、フルオロ、クロロ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノから独立に選択される基又は複数の基で１回又は２回場合により置換されていてもよい。
【０１５５】
Ｒ５がヘテロアリールである特定の実施形態において、そのヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルであることができ、その各々は、メチル、フルオロ、クロロ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノから独立に選択される基又は複数の基で１回又は２回場合により置換されていてもよい。
【０１５６】
Ｒ５がヘテロアリールである特定の実施形態において、そのヘテロアリールは、チオフェン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、オキサゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、３−（２−クロロ−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、３−（ピリジン−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、ピリダジン−３−イル、２−メチル−ピラゾール−３−イル、チアゾール−５−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、６−クロロ−ピリミジン−４−イル、４−エチル−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル、１，３，５−トリメチル−ピラゾール−４−イル、１，５−ジメチル−ピラゾール−４−イル、１，３−ジメチル−ピラゾール−４−イル、３−（２−メトキシエチル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、３−（ピリジン−３−イル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、４−アミノ−２−メチル−ピリミジン−５−イル、２−アミノ−ピリミジン−４−イル、６−メトキシ−ピリダジン−３−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル、３−メチル−チオフェン−２−イル、５−メチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、４−メチル−イソオキサゾール−３−イル、３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル、３−メチル−ピラゾール−１−イル、５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、５−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−６−イル、チアゾール−４−イル、２−プロピル−ピラゾール−３−イル、２−エチル−ピラゾール−３−イル、５−アミノ−ピリダジン−２−イル、３−アミノ−ピリダジン−２−イル、３−クロロ−ピリダジン−２−イル、２−アミノ−ピリミジン−５−イル、１−メチル−イミダゾール−４−イル、６−アミノ−ピリジン−３−イル、６−アミノ−ピリダジン−２−イル、２−アミノ−ピリジン−４−イル、２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル、６−アミノ−ピリジン−２−イル、２−メチルアミノ−ピリジン−４−イル、２−ジメチルアミノ−ピリジン−４−イル、３−メチル−２−ジメチルアミノ−ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、２−メチル−ピリジン−４−イル、６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル、６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル、６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル、６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル、６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル、２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、４−メチル−チアゾール−２−イル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、１−エチル−ピラゾール−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−チアゾール−５−イル、１−エチル−イミダゾール−２−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、１，５−ジメチル−ピラゾール−３−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、５−メチル−イミダゾール−２−イル、５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−２−イル、及び［１，２，４］トリアゾール−３−イル、及び８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルである。
【０１５７】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ５は、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１５８】
Ｒ５がヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである実施形態において、そのヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルは、ヘテロシクリルメチル、例えばモルホリノメチル、ピペリジニル−メチル、ピペラジニル−メチル、チオモルホリニルメチル、ピロリジニルメチル、又はアゼチジニルメチルであることができ、その各々のヘテロシクリル部分は、メチル、メトキシ、ハロ、メタンスルホニル、オキソ又はアセチルから独立に選択される基又は複数の基で１回又は２回場合により置換されていてもよい。
【０１５９】
Ｒ５がヘテロシクリルメチルである実施形態において、そのヘテロシクリルメチルは、モルホリン−４−イル−メチル、４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル−メチル、４−アセチル−ピペラジン−１−イル−メチル、ピペリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル−メチル、４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−メチル、３−メトキシ−ピペリジン−１−イル−メチル、４−メトキシ−ピペリジン−１−イル−メチル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル−メチル、１−オキソ−チオモルホリン−４−イル−メチル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−メチル、アゼチジン−３−イル−メチル、４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル−メチル、４−フルオロ−ピペリジン−１−イル−メチル、４−アセチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル、４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル−メチル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル−メチル、４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル−メチル、３−フルオロ−ピペリジン−１−イル−メチル、４−メチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル−メチル、又は３−フルオロ−４−メトキシ−ピペリジン−１−イル−メチルでありうる。
【０１６０】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ５は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ピラジン−２−イル又は５−メチル−ピラジン−２−イルである。
【０１６１】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ５は、ヒドロキシメチルである。
【０１６２】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ５は、メトキシメチルである。
【０１６３】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ５は、ピラジン−２−イルである。
【０１６４】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ５は、５−メチル−ピラジン−２−イルである。
【０１６５】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、４−メチル−フェニル；２−フルオロ−４−メチル−フェニル；２−クロロ−４−フルオロ−フェニル；４−クロロ−２−フルオロ−フェニル；２，４−ジクロロ−フェニル；２，４−ジフルオロ−フェニル；又は２−クロロ−４−メチルフェニルであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、水素；又はメチルであり；Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルファニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；場合により置換されているフェニル；ヘテロアリール；又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１６６】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メチル−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メチル−３−クロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル又は３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、水素；又はメチルであり；Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルファニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；場合により置換されているフェニル；ヘテロアリール；又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１６７】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、４−メチル−フェニル；２−フルオロ−４−メチル−フェニル；２−クロロ−４−フルオロ−フェニル；４−クロロ−２−フルオロ−フェニル；２，４−ジクロロ−フェニル；２，４−ジフルオロ−フェニル；又は２−クロロ−４−メチルフェニルであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、水素；又はメチルであり；Ｒ５は、ヒドロキシメチル；メトキシメチル；モルホリン−４−イルメチル；４位がメチル、メタンスルホニル又はアセチルで場合により置換されているピペリジン−１−イル−メチル；１，１−ジオキソ−チオモルホリン−１−イル；メチル、メトキシ又はハロから独立に選択される基又は複数の基で１回又は２回場合により置換されているピペリジン−１−イル−メチル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；ピラゾリル；又はチアゾリルであり；ここで、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル及びチアゾリルは、各々、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びハロから独立に選択される基又は複数の基で１回又は２回場合により置換されていてもよい。
【０１６８】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メチル−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メチル−３−クロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル又は３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、水素；又はメチルであり；Ｒ５は、ヒドロキシメチル；メトキシメチル；モルホリン−４−イルメチル；４位がメチル、メタンスルホニル又はアセチルで場合により置換されているピペリジン−１−イル−メチル；１，１−ジオキソ−チオモルホリン−１−イル；メチル、メトキシ又はハロから独立に選択される基又は複数の基で１回又は２回場合により置換されているピペリジン−１−イル−メチル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；ピラゾリル；又はチアゾリルであり；ここで、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル及びチアゾリルは、各々、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びハロから独立に選択される基又は複数の基で１回又は２回場合により置換されていてもよい。
【０１６９】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、４−メチル−フェニル；２−フルオロ−４−メチル−フェニル；２−クロロ−４−フルオロ−フェニル；４−クロロ−２−フルオロ−フェニル；２，４−ジクロロ−フェニル；２，４−ジフルオロ−フェニル；又は２−クロロ−４−メチルフェニルであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４及びＲ５は、一緒になってシクロプロピル基を形成する。
【０１７０】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メチル−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メチル−３−クロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル又は３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４及びＲ５は、一緒になってシクロプロピル基を形成する。
【０１７１】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、４−メチル−フェニル；２−フルオロ−４−メチル−フェニル；２−クロロ−４−フルオロ−フェニル；４−クロロ−２−フルオロ−フェニル；２，４−ジクロロ−フェニル；２，４−ジフルオロ−フェニル；又は２−クロロ−４−メチルフェニルであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、又はピリダジン−２−イルである。
【０１７２】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メチル−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メチル−３−クロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル又は３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、又はピリダジン−２−イルである。
【０１７３】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、４−メチル−フェニル；２−フルオロ−４−メチル−フェニル；２−クロロ−４−フルオロ−フェニル；４−クロロ−２−フルオロ−フェニル；２，４−ジクロロ−フェニル；２，４−ジフルオロ−フェニル；又は２−クロロ−４−メチルフェニルであり；Ｒ３及びＲ４は、水素であり；Ｒ５は、５−メチル−ピリダジン−２−イルである。
【０１７４】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メチル−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メチル−３−クロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル又は３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルであり；Ｒ３及びＲ４は、水素であり；Ｒ５は、５−メチル−ピリダジン−２−イルである。
【０１７５】
Ｒ２が、場合により置換されているフェニルであり、Ｒ３が、水素であり；Ｒ４が、メチルである本発明の特定の実施態様において、対象化合物は、式ＩＩａ又は式ＩＩｂ：
【０１７６】
【化２】
0005456846.tif 000003
【０１７７】
（式中、
Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はシアノであり；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル又はシアノであり；
Ｒ５は、本明細書で定義されたとおりである）
で示されるか、又はその薬学的に許容しうる塩でありうる。
【０１７８】
Ｒ２が、場合により置換されているフェニルであり、Ｒ３及びＲ４が、水素である本発明の特定の実施態様において、対象化合物は、式ＩＩｃ又は式ＩＩｄ：
【０１７９】
【化３】
0005456846.tif 000004
【０１８０】
（式中、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、本明細書で定義されたとおりである）
で示されるか、又はその薬学的に許容しうる塩でありうる。
【０１８１】
本発明の特定の実施態様において、対象化合物は、式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂ：
【０１８２】
【化４】
0005456846.tif 000005
【０１８３】
（式中、Ｒ５、Ｒ１２及びＲ１３は、本明細書で定義されたとおりである）
で示されるか、又はその薬学的に許容しうる塩でありうる。
【０１８４】
本発明の特定の実施態様において、対象化合物は、式ＩＩＩｃ又は式ＩＩＩｄ：
【０１８５】
【化５】
0005456846.tif 000006
【０１８６】
（式中、Ｒ５、Ｒ１２及びＲ１３は、本明細書で定義されたとおりである）
で示されるか、又はその薬学的に許容しうる塩でありうる。
【０１８７】
Ｒ２が、場合により置換されているピリジニルであり、Ｒ３が、水素であり；Ｒ４が、メチルである本発明の特定の実施態様において、対象化合物は、式ＩＶａ又は式ＩＶｂ：
【０１８８】
【化６】
0005456846.tif 000007
【０１８９】
（式中、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、本明細書で定義されたとおりである）
で示されるか、又はその薬学的に許容しうる塩でありうる。
【０１９０】
Ｒ２が、場合により置換されているピリジニルであり、Ｒ３及びＲ４が、水素である本発明の特定の実施態様において、対象化合物は、式ＩＶｃ又は式ＩＶｄ：
【０１９１】
【化７】
0005456846.tif 000008
【０１９２】
（式中、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、本明細書で定義されたとおりである）
で示されるか、又はその薬学的に許容しうる塩でありうる。
【０１９３】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１１は、ハロ又はメチルであり、Ｒ１２は、水素、ハロ又はメチルである。
【０１９４】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は：
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル及びイソペンチルから選択されるＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキル、及びＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキルから選択されるヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
各々が場合により置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択されるＣ３−７シクロアルキル；
場合により置換されているフェニル及び場合により置換されているナフチルから選択されるアリール；
各々が場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソキサゾリル、テトラゾリル、イミダゾ［２,１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンズイミダゾリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルから選択されるヘテロアリール；
各々が場合により置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、及び３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、及びアゼチジニルから選択されるヘテロシクリル；
各々のシクロアルキル部分が場合により置換されている、シクロプロピル−Ｃ１−６アルキル、シクロブチル−Ｃ１−６アルキル、シクロペンチル−Ｃ１−６アルキル及びシクロヘキシル−Ｃ１−６アルキルから選択されるＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
各々のヘテロアリール部分が場合により置換されている、ピリジニル−Ｃ１−６アルキル、ピリミジニル−Ｃ１−６アルキル、ピリダジニル−Ｃ１−６アルキル、ピラジニル−Ｃ１−６アルキル、フラニル−Ｃ１−６アルキル、チエニル−Ｃ１−６アルキル、ピロリル−Ｃ１−６アルキル、オキサゾリル−Ｃ１−６アルキル、チアゾリル−Ｃ１−６アルキル、イミダゾリル−Ｃ１−６アルキル、ピラゾリル−Ｃ１−６アルキル、トリアゾリル−Ｃ１−６アルキル、オキサジアゾリル−Ｃ１−６アルキル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソキサゾリル−Ｃ１−６アルキル、イミダゾ［２,１−ｂ］チアゾリル−Ｃ１−６アルキル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル−Ｃ１−６アルキル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル−Ｃ１−６アルキル、ベンズイミダゾリル−Ｃ１−６アルキル、イソオキサゾリル−Ｃ１−６アルキル及びイソチアゾリル−Ｃ１−６アルキルから選択されるヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；
各々のヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−Ｃ１−６アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−６アルキル、モルホリニル−Ｃ１−６アルキル、チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキル、１−オキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキル、ピラニル−Ｃ１−６アルキル、ピロリジニル−Ｃ１−６アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル、２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル−Ｃ１−６アルキル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル−Ｃ１−６アルキル、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル−Ｃ１−６アルキル、及びアゼチジニル−Ｃ１−６アルキルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；
各々のアリール部分が場合により置換されている、フェノキシ−Ｃ１−６アルキル及びナフチルオキシ−Ｃ１−６アルキルから選択されるアリールオキシ−Ｃ１−６アルキル；あるいは
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８（ここで、Ｒ８は本明細書で定義されたとおりである）である。
【０１９５】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は：
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル及びイソペンチルから選択されるＣ１−６アルキル；
そのアルキル部分がハロで場合により置換されている、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキル、及びＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキルから選択されるヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
各々が場合により置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択されるＣ３−７シクロアルキル；
場合により置換されているフェニル及び場合により置換されているナフチルから選択されるアリール；
各々が場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソキサゾリル、テトラゾリル、イミダゾ［２,１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンズイミダゾリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルから選択されるヘテロアリール；
各々が場合により置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル及びアゼチジニルから選択されるヘテロシクリル；
各々のシクロアルキル部分が場合により置換されている、シクロプロピル−Ｃ１−６アルキル、シクロブチル−Ｃ１−６アルキル、シクロペンチル−Ｃ１−６アルキル及びシクロヘキシル−Ｃ１−６アルキルから選択されるＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
各々のヘテロアリール部分が場合により置換されている、ピリジニル−Ｃ１−６アルキル、ピリミジニル−Ｃ１−６アルキル、ピリダジニル−Ｃ１−６アルキル、ピラジニル−Ｃ１−６アルキル、フラニル−Ｃ１−６アルキル、チエニル−Ｃ１−６アルキル、ピロリル−Ｃ１−６アルキル、オキサゾリル−Ｃ１−６アルキル、チアゾリル−Ｃ１−６アルキル、イミダゾリル−Ｃ１−６アルキル、イソオキサゾリル−Ｃ１−６アルキル及びイソチアゾリル−Ｃ１−６アルキルから選択されるヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；
各々のヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−Ｃ１−６アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−６アルキル、モルホリニル−Ｃ１−６アルキル、チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキル、１−オキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキル、ピラニル−Ｃ１−６アルキル、ピロリジニル−Ｃ１−６アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル、及びアゼチジニル−Ｃ１−６アルキルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；
各々のアリール部分が場合により置換されている、フェノキシ−Ｃ１−６アルキル及びナフチルオキシ−Ｃ１−６アルキルから選択されるアリールオキシ−Ｃ１−６アルキル；あるいは
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８（ここで、Ｒ８は本明細書で定義されたとおりである）である。
【０１９６】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル及びイソペンチルから選択されるＣ１−６アルキルである。
【０１９７】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキル、及びＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキルから選択されるヘテロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１９８】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は、各々が場合により置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択されるＣ３−７シクロアルキルである。
【０１９９】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は、場合により置換されているフェニル及び場合により置換されているナフチルから選択されるアリールである。
【０２００】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は、各々が場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルから選択されるヘテロアリールである。
【０２０１】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は、各々が場合により置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ピラニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルから選択されるヘテロシクリルである。
【０２０２】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は、各々のシクロアルキル部分が場合により置換されている、シクロプロピル−Ｃ１−６アルキル、シクロブチル−Ｃ１−６アルキル、シクロペンチル−Ｃ１−６アルキル及びシクロヘキシル−Ｃ１−６アルキルから選択されるＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２０３】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は、各々のヘテロアリール部分が場合により置換されている、ピリジニル−Ｃ１−６アルキル、ピリミジニル−Ｃ１−６アルキル、ピリダジニル−Ｃ１−６アルキル、ピラジニル−Ｃ１−６アルキル、フラニル−Ｃ１−６アルキル、チエニル−Ｃ１−６アルキル、ピロリル−Ｃ１−６アルキル、オキサゾリル−Ｃ１−６アルキル、チアゾリル−Ｃ１−６アルキル、イミダゾリル−Ｃ１−６アルキル、イソオキサゾリル−Ｃ１−６アルキル及びイソチアゾリル−Ｃ１−６アルキルから選択されるヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルである。
【０２０４】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は、各々のヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−Ｃ１−６アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−６アルキル、モルホリニル−Ｃ１−６アルキル、チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキル、１−オキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−６アルキル、ピラニル−Ｃ１−６アルキル、ピロリジニル−Ｃ１−６アルキル及びテトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２０５】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は、各々のアリール部分が場合により置換されている、フェノキシ−Ｃ１−６アルキル及びナフチルオキシ−Ｃ１−６アルキルから選択されるアリールオキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２０６】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり、Ｒ８は本明細書で定義されたとおりである。
【０２０７】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８（ここで、Ｒ８は本明細書で定義されたとおりである）である。
【０２０８】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は：
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル及びイソペンチルから選択されるＣ１−６アルキル；
メトキシメチル、エトキシメチル、２−（メトキシ）−エチル、２−（エトキシ）−エチル、３−（メトキシ）−プロピル、３−（エトキシ）−プロピル、３−メトキシ−３−メチル−ブチル、４−メトキシ−ブチル、又は４−メトキシ−４−メチル−４−ペンチルから選択されるＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
メチルスルファニルメチル、エチルスルファニルメチル、２−（メチルスルファニル）−エチル、２−（エチルスルファニル）−エチル、３−（メチルスルファニル）−プロピル、３−（エタニル）−プロピル、３−メタンスルファニル−３−メチル−ブチル、４−メタンスルファニル−ブチル、及び４−メチルスルファニル−４−メチル−ペンチルから選択されるＣ１−６アルキルスルファニル−Ｃ１−６アルキル；
メチルスルホニルメチル、エチルスルファニルメチル、２−（メチルスルホニル）−エチル、２−（エチルスルホニル）−エチル、３−（メチルスルホニル）−プロピル、３−（エタニル）−プロピル、３−メタンスルホニル−３−メチル−ブチル、４−メタンスルホニル−ブチル、及び４−メチルスルホニル−４−メチル−ペンチルから選択されるＣ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−エチル、３−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、２−ヒドロキシ−２−エチルプロピル、３−ヒドロキシ−３−エチルブチル及び４−ヒドロキシ−４−エチルペンチルから選択されるヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
アミノ−メチル、２−アミノ−エチル、３−アミノ−プロピル、２−アミノ−プロピル、２−アミノ−２−メチルプロピル、３−アミノ−３−メチルブチル、４−アミノ−４−メチルペンチル、２−アミノ−２−エチルプロピル、３−アミノ−３−エチルブチル、及び４−アミノ−４−エチルペンチルから選択されるアミノ−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ−メチルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−２−メチルプロピル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−３−メチルブチル、４−（Ｎ−メチルアミノ）−４−メチルペンチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−２−エチルプロピル、３−（−メチルアミノ）−３−エチルブチル  ４−（Ｎ−メチルアミノ）−４−エチルペンチル、Ｎ−エチルアミノメチル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ−エチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−２−メチルプロピル、３−（Ｎ−エチルアミノ）−３−メチルブチル、４−（Ｎ−エチルアミノ）−４−メチルペンチル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−２−エチルプロピル、３−（Ｎ−エチルアミノ）−３−エチルブチル、及び４−（Ｎ−エチルアミノ）−４−エチルペンチルから選択されるＮ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキル；
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチル−プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−メチルブチル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−メチルペンチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−エチルプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−エチルブチル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−エチルペンチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−メチル−プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−メチルブチル、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−４−メチルペンチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−エチル−プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−エチルブチル、及び４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−４−エチルペンチルから選択されるＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキル；
各々が場合により置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択されるＣ３−７シクロアルキル；
場合により置換されているフェニル及び場合により置換されているナフチル−１−イル及び場合により置換されているナフチル−２−イルから選択されるアリール；
各々が場合により置換されている、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、及びイソチアゾール−５−イルから選択されるヘテロアリール；
各々が場合により置換されている、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソ−チオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、ピラン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、及び３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルから選択されるヘテロシクリル；
各々のシクロアルキル部分が場合により置換されている、シクロプロピル−メチル、シクロブチル−メチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、シクロプロピル−エチル、シクロブチル−エチル、シクロペンチル−エチル、シクロヘキシル−エチル、３−（シクロプロピル）−プロピル、３−（シクロブチル）−プロピル、３−（シクロペンチル）−プロピル、３−（シクロヘキシル）−プロピルから選択されるＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
各々のヘテロアリール部分が場合により置換されている、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、ピリミジン−２−イルメチル、ピリダジン−３−イルメチル、ピリダジン−４−イルメチル、ピラジン−２−イルメチル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、チエン−２−イルメチル、チエン−３−イルメチル、ピロール−１−イルメチル、ピロール−２−イルメチル、ピロール−３−イルメチル、オキサゾール−２−イルメチル、オキサゾール−４−イルメチル、オキサゾール−５−イルメチル、チアゾール−２−イルメチル、チアゾール−４−イルメチル、チアゾール−５−イルメチル、イミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、イソオキサゾール−３−イルメチル、イソオキサゾール−４−イルメチル、イソオキサゾール−５−イルメチル、イソチアゾール−３−イルメチル、イソチアゾール−４−イルメチル、イソチアゾール−５−イルメチル、ピリジン−２−イルエチル、ピリジン−３−イルエチル、ピリジン−４−イルエチル、ピリミジン−２−イルエチル、ピリダジン−３−イルエチル、ピリダジン−４−イルエチル、ピラジン−２−イルエチル、フラン−２−イルエチル、フラン−３−イルエチル、チエン−２−イルエチル、チエン−３−イルエチル、ピロール−１−イルエチル、ピロール−２−イルエチル、ピロール−３−イルエチル、オキサゾール−２−イルエチル、オキサゾール−４−イルエチル、オキサゾール−５−イルエチル、チアゾール−２−イルエチル、チアゾール−４−イルエチル、チアゾール−５−イルエチル、イミダゾール−１−イルエチル、イミダゾール−２−イルエチル、イミダゾール−４−イルエチル、イソオキサゾール−３−イルエチル、イソオキサゾール−４−イルエチル、イソオキサゾール−５−イルエチル、イソチアゾール−３−イルエチル、イソチアゾール−４−イルエチル、イソチアゾール−５−イルエチル、３−（ピリジン−２−イル）−プロピル、３−（ピリジン−３−イル）−プロピル、３−（ピリジン−４−イル）−プロピル、３−（ピリミジン−２−イル）−プロピル、３−（ピリダジン−３−イル）−プロピル、３−（ピリダジン−４−イル）−プロピル、３−（ピラジン−２−イル）−プロピル、３−（フラン−２−イル）−プロピル、３−（フラン−３−イル）−プロピル、３−（チエン−２−イル）−プロピル、３−（チエン−３−イル）−プロピル、３−（ピロール−１−イル）−プロピル、３−（ピロール−２−イル）−プロピル、３−（ピロール−３−イル）−プロピル、３−（オキサゾール−２−イル）−プロピル、３−（オキサゾール−４−イル）−プロピル、３−（オキサゾール−５−イル）−プロピル、３−（チアゾール−２−イル）−プロピル、３−（チアゾール−４−イル）−プロピル、３−（チアゾール−５−イル）−プロピル、３−（イミダゾール−１−イル）−プロピル、３−（イミダゾール−２−イル）−プロピル、３−（イミダゾール−４−イル）−プロピル、３−（イソオキサゾール−３−イル）−プロピル、３−（イソオキサゾール−４−イル）−プロピル、３−（イソオキサゾール−５−イル）−プロピル、３−（イソチアゾール−３−イル）−プロピル、３−（イソチアゾール−４−イル）−プロピル、及び３−（イソチアゾール−５−イル）−プロピルから選択されるヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；
各々のヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、チオモルホリン−４−イルメチル、１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル、ピラン−４−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロフラン−３−イルメチル、ピペリジン−１−イルエチル、ピペリジン−４−イルエチル、ピペラジン−１−イルエチル、モルホリン−４−イルエチル、チオモルホリン−４−イルエチル、１−オキソ−チオモルホリン−４−イルエチル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルエチル、ピラン−４−イルエチル、ピロリジン−１−イルエチル、ピロリジン−３−イルエチル、テトラヒドロフラン−２−イルエチル、テトラヒドロフラン−３−イルエチル、３−（ピペリジン−１−イル）−プロピル、３−（ピペリジン−４−イル）−プロピル、３−（ピペラジン−１−イル）−プロピル、３−（モルホリン−４−イル）−プロピル、３−（チオモルホリン−４−イル）−プロピル、３−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イル）−プロピル、３−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−プロピル、３−（ピラン−４−イル）−プロピル、ピロリジン−１−イル）−プロピル、３−（ピロリジン−３−イル）−プロピル、３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピル、３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−プロピル、２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イルメチル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルメチル、及び３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルメチルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ヘテロシクリル、Ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル−アミノ又はＣ３−６シクロアルキルオキシである）である。このような実施態様において、好ましくは、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノである。
【０２０９】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル及びイソペンチルから選択されるＣ１−６アルキルである。
【０２１０】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は、メトキシメチル、エトキシメチル、２−（メトキシ）−エチル、２−（エトキシ）−エチル、３−（メトキシ）−プロピル、３−（エトキシ）−プロピル、３−メトキシ−３−メチル−ブチル、４−メトキシ−ブチル、又は４−メトキシ−４−メチル−４−ペンチルから選択されるＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２１１】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は、メチルスルファニルメチル、エチルスルファニルメチル、２−（メチルスルファニル）−エチル、２−（エチルスルファニル）−エチル、３−（メチルスルファニル）−プロピル、３−（エタニル）−プロピル、３−メタンスルファニル−３−メチル−ブチル、４−メタンスルファニル−ブチル、及び４−メチルスルファニル−４−メチル−ペンチルから選択されるＣ１−６アルキルスルファニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２１２】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は、メチルスルホニルメチル、エチルスルファニルメチル、２−（メチルスルホニル）−エチル、２−（エチルスルホニル）−エチル、３−（メチルスルホニル）−プロピル、３−（エタニル）−プロピル、３−メタンスルホニル−３−メチル−ブチル、４−メタンスルホニル−ブチル、及び４−メチルスルホニル−４−メチル−ペンチルから選択されるＣ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２１３】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−エチル、３−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、２−ヒドロキシ−２−エチルプロピル、３−ヒドロキシ−３−エチルブチル及び４−ヒドロキシ−４−エチルペンチルから選択されるヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２１４】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は、アミノ−メチル、２−アミノ−エチル、３−アミノ−プロピル、２−アミノ−プロピル、２−アミノ−２−メチル−プロピル、３−アミノ−３−メチルブチル、４−アミノ−４−メチルペンチル、２−アミノ−２−エチル−プロピル、３−アミノ−３−エチルブチル及び４−アミノ−４−エチルペンチルから選択されるアミノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２１５】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｎ−メチルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−２−メチル−プロピル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−３−メチルブチル、４−（Ｎ−メチルアミノ）−４−メチルペンチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−２−エチル−プロピル、３−（−メチルアミノ）−３−エチルブチル  ４−（Ｎ−メチルアミノ）−４−エチルペンチル、Ｎ−エチルアミノメチル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ−エチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−２−メチルプロピル、３−（Ｎ−エチルアミノ）−３−メチルブチル、４−（Ｎ−エチルアミノ）−４−メチルペンチル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−２−エチルプロピル、３−（Ｎ−エチルアミノ）−３−エチルブチル、及び４−（Ｎ−エチルアミノ）−４−エチルペンチルから選択されるＮ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２１６】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−メチルブチル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−メチルペンチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−エチルプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−エチルブチル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−エチルペンチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−メチル−プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−メチルブチル、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−４−メチルペンチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−エチルプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−エチルブチル、及び４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−４−エチルペンチルから選択されるＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２１７】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は、各々が場合により置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択されるＣ３−７シクロアルキルである。
【０２１８】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は、場合により置換されているフェニル及び場合により置換されているナフチル−１−イル及び場合により置換されているナフチル−２−イルから選択されるアリールである。
【０２１９】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は、各々が場合により置換されている、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、及びイソチアゾール−５−イルから選択されるヘテロアリールである。
【０２２０】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は、各々が場合により置換されている、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソ−チオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、ピラン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル及びテトラヒドロフラン−３−イルから選択されるヘテロシクリルである。
【０２２１】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は、各々のシクロアルキル部分が場合により置換されている、シクロプロピル−メチル、シクロブチル−メチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、シクロプロピル−エチル、シクロブチル−エチル、シクロペンチル−エチル、シクロヘキシル−エチル、３−（シクロプロピル）−プロピル、３−（シクロブチル）−プロピル、３−（シクロペンチル）−プロピル、及び３−（シクロヘキシル）−プロピルから選択されるＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２２２】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は、各々のヘテロアリール部分が場合により置換されている、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、ピリミジン−２−イルメチル、ピリダジン−３−イルメチル、ピリダジン−４−イルメチル、ピラジン−２−イルメチル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、チエン−２−イルメチル、チエン−３−イルメチル、ピロール−１−イルメチル、ピロール−２−イルメチル、ピロール−３−イルメチル、オキサゾール−２−イルメチル、オキサゾール−４−イルメチル、オキサゾール−５−イルメチル、チアゾール−２−イルメチル、チアゾール−４−イルメチル、チアゾール−５−イルメチル、イミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、イソオキサゾール−３−イルメチル、イソオキサゾール−４−イルメチル、イソオキサゾール−５−イルメチル、イソチアゾール−３−イルメチル、イソチアゾール−４−イルメチル、イソチアゾール−５−イルメチル、ピリジン−２−イルエチル、ピリジン−３−イルエチル、ピリジン−４−イルエチル、ピリミジン−２−イルエチル、ピリダジン−３−イルエチル、ピリダジン−４−イルエチル、ピラジン−２−イルエチル、フラン−２−イルエチル、フラン−３−イルエチル、チエン−２−イルエチル、チエン−３−イルエチル、ピロール−１−イルエチル、ピロール−２−イルエチル、ピロール−３−イルエチル、オキサゾール−２−イルエチル、オキサゾール−４−イルエチル、オキサゾール−５−イルエチル、チアゾール−２−イルエチル、チアゾール−４−イルエチル、チアゾール−５−イルエチル、イミダゾール−１−イルエチル、イミダゾール−２−イルエチル、イミダゾール−４−イルエチル、イソオキサゾール−３−イルエチル、イソオキサゾール−４−イルエチル、イソオキサゾール−５−イルエチル、イソチアゾール−３−イルエチル、イソチアゾール−４−イルエチル、イソチアゾール−５−イルエチル、３−（ピリジン−２−イル）−プロピル、３−（ピリジン−３−イル）−プロピル、３−（ピリジン−４−イル）−プロピル、３−（ピリミジン−２−イル）−プロピル、３−（ピリダジン−３−イル）−プロピル、３−（ピリダジン−４−イル）−プロピル、３−（ピラジン−２−イル）−プロピル、３−（フラン−２−イル）−プロピル、３−（フラン−３−イル）−プロピル、３−（チエン−２−イル）−プロピル、３−（チエン−３−イル）−プロピル、３−（ピロール−１−イル）−プロピル、３−（ピロール−２−イル）−プロピル、３−（ピロール−３−イル）−プロピル、３−（オキサゾール−２−イル）−プロピル、３−（オキサゾール−４−イル）−プロピル、３−（オキサゾール−５−イル）−プロピル、３−（チアゾール−２−イル）−プロピル、３−（チアゾール−４−イル）−プロピル、３−（チアゾール−５−イル）−プロピル、３−（イミダゾール−１−イル）−プロピル、３−（イミダゾール−２−イル）−プロピル、３−（イミダゾール−４−イル）−プロピル、３−（イソオキサゾール−３−イル）−プロピル、３−（イソオキサゾール−４−イル）−プロピル、３−（イソオキサゾール−５−イル）−プロピル、３−（イソチアゾール−３−イル）−プロピル、３−（イソチアゾール−４−イル）−プロピル、及び３−（イソチアゾール−５−イル）−プロピルから選択されるヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルである。
【０２２３】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は、各々のヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、チオモルホリン−４−イルメチル、１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル、ピラン−４−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロフラン−３−イルメチル、ピペリジン−１−イルエチル、ピペリジン−４−イルエチル、ピペラジン−１−イルエチル、モルホリン−４−イルエチル、チオモルホリン−４−イルエチル、１−オキソ−チオモルホリン−４−イルエチル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルエチル、ピラン−４−イルエチル、ピロリジン−１−イルエチル、ピロリジン−３−イルエチル、テトラヒドロフラン−２−イルエチル、テトラヒドロフラン−３−イルエチル、３−（ピペリジン−１−イル）−プロピル、３−（ピペリジン−４−イル）−プロピル、３−（ピペラジン−１−イル）−プロピル、３−（モルホリン−４−イル）−プロピル、３−（チオモルホリン−４−イル）−プロピル、３−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イル）−プロピル、３−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−プロピル、３−（ピラン−４−イル）−プロピル、ピロリジン−１−イル）−プロピル、３−（ピロリジン−３−イル）−プロピル、３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピル、３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−プロピル、２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イルメチル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルメチル、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルメチルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２２４】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ヘテロシクリル、Ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル−アミノ又はＣ３−６シクロアルキルオキシである）である。
【０２２５】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ヘテロシクリル、Ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル−アミノ又はＣ３−６シクロアルキルオキシである）である。
【０２２６】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は：
ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−ペンタン−１−イル及びメトキシメチルから選択されるヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
モルホリン−４−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、チオモルホリン−１−イルメチル、４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル、４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−アセチル−３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、３−オキシ−ピペラジン−１−イルメチル、４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル、４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル、３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル、４−メトキシ−３−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル、１−オキシ−チオモルホリン−４−イルメチル及び１，１−ジオキシ−チオモルホリン−４−イルメチルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；又は
ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル及びチアゾール−２−イルから選択されるヘテロアリールである。
【０２２７】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−ペンタン−１−イル及びメトキシメチルから選択されるヘテロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２２８】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は、モルホリン−４−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、チオモルホリン−１−イルメチル、４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル、４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−アセチル−３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、３−オキシ−ピペラジン−１−イルメチル、４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル、４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル、３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル、４−メトキシ−３−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル、１−オキシ−チオモルホリン−４−イルメチル及び１，１−ジオキシ−チオモルホリン−４−イルメチルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２２９】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル及びチアゾール−２−イルから選択されるヘテロアリールである。
【０２３０】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、フルオロ、クロロ又はメチルで１回又は２回置換されているフェニルであり；Ｒ３及びＲ６は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルファニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；場合により置換されているフェニル；場合により置換されているナフチル；場合により置換されているピリジニル；場合により置換されているピラジニル；場合により置換されているピラジジニル；場合により置換されているチアゾリル；場合により置換されているピペリジニル−Ｃ１−６アルキル；場合により置換されているピペラジニル−Ｃ１−６アルキル；場合により置換されているモルホリニル−Ｃ１−６アルキル；場合により置換されているチオモルホリニル−Ｃ１−６アルキル；場合により置換されているピロリジニル−Ｃ１−６アルキル；又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ヘテロシクリル、Ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル−アミノ又はＣ３−６シクロアルキルオキシである）である。Ｒ８がヘテロシクリルである場合、好ましいヘテロシクリルとして、各々が場合により置換されている、モルホリニル及びピペラジニルが挙げられる。
【０２３１】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、フルオロ、クロロ又はメチルで１回又は２回置換されているフェニルであり；Ｒ３及びＲ６は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルである。このような実施態様において、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル及びイソペンチルから選択されるＣ１−６アルキルでありうる。
【０２３２】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、フルオロ、クロロ又はメチルで１回又は２回置換されているフェニルであり；Ｒ３及びＲ６は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルである。このような実施態様において、Ｒ５は、メトキシメチル、エトキシメチル、２−（メトキシ）−エチル、２−（エトキシ）−エチル、３−（メトキシ）−プロピル、３−（エトキシ）−プロピル、３−メトキシ−３−メチル−ブチル、４−メトキシ−ブチル、及び４−メトキシ−４−メチル−４−ペンチルから選択されるＣ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルでありうる。
【０２３３】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、フルオロ、クロロ又はメチルで１回又は２回置換されているフェニルであり；Ｒ３及びＲ６は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルスルファニル−Ｃ１−６アルキルである。このような実施態様において、Ｒ５は、メチルスルファニルメチル、エチルスルファニルメチル、２−（メチルスルファニル）−エチル、２−（エチルスルファニル）−エチル、３−（メチルスルファニル）−プロピル、３−（エタニル）−プロピル、３−メタンスルファニル−３−メチル−ブチル、４−メタンスルファニル−ブチル、及び４−メチルスルファニル−４−メチル−ペンチルから選択されるＣ１−６アルキルスルファニル−Ｃ１−６アルキルでありうる。
【０２３４】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、フルオロ、クロロ又はメチルで１回又は２回置換されているフェニルであり；Ｒ３及びＲ６は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキルである。このような実施態様において、Ｒ５は、メチルスルホニルメチル、エチルスルファニルメチル、２−（メチルスルホニル）−エチル、２−（エチルスルホニル）−エチル、３−（メチルスルホニル）−プロピル、３−（エタニル）−プロピル、３−メタンスルホニル−３−メチル−ブチル、４−メタンスルホニル−ブチル及び４−メチルスルホニル−４−メチル−ペンチルから選択されるＣ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキルでありうる。
【０２３５】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、フルオロ、クロロ又はメチルで１回又は２回置換されているフェニルであり；Ｒ３及びＲ６は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。このような実施態様において、Ｒ５は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−エチル、３−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、２−ヒドロキシ−２−エチルプロピル、３−ヒドロキシ−３−エチルブチル及び４−ヒドロキシ−４−エチルペンチルから選択されるヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルでありうる。
【０２３６】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、フルオロ、クロロ又はメチルで１回又は２回置換されているフェニルであり；Ｒ３及びＲ６は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、Ｒ５は、アミノ−Ｃ１−６アルキルである。このような実施態様において、Ｒ５は、アミノ−メチル、２−アミノ−エチル、３−アミノ−プロピル、２−アミノ−プロピル、２−アミノ−２−メチル−プロピル、３−アミノ−３−メチルブチル、４−アミノ−４−メチルペンチル、２−アミノ−２−エチルプロピル、３−アミノ−３−エチルブチル及び４−アミノ−４−エチルペンチルから選択されるアミノ−Ｃ１−６アルキルでありうる。
【０２３７】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、フルオロ、クロロ又はメチルで１回又は２回置換されているフェニルであり；Ｒ３及びＲ６は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキルである。このような実施態様において、Ｒ５は、Ｎ−メチルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−２−メチルプロピル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−３−メチルブチル、４−（Ｎ−メチルアミノ）−４−メチルペンチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−２−エチルプロピル、３−（メチルアミノ）−３−エチルブチル  ４−（Ｎ−メチルアミノ）−４−エチルペンチル、Ｎ−エチルアミノメチル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ−エチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−２−メチルプロピル、３−（Ｎ−エチルアミノ）−３−メチルブチル、４−（Ｎ−エチルアミノ）−４−メチルペンチル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−２−エチルプロピル、３−（Ｎ−エチルアミノ）−３−エチルブチル、及び４−（Ｎ−エチルアミノ）−４−エチルペンチルから選択されるＮ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキルでありうる。
【０２３８】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、フルオロ、クロロ又はメチルで１回又は２回置換されているフェニルであり；Ｒ３及びＲ６は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキルである。このような実施態様において、Ｒ５は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−メチルブチル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−メチルペンチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−エチルプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−エチルブチル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−エチルペンチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−メチルプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−メチルブチル、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−４−メチルペンチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−エチル−プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−エチルブチル、及び４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−４−エチルペンチルから選択されるＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキルでありうる。
【０２３９】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、フルオロ、クロロ又はメチルで１回又は２回置換されているフェニルであり；Ｒ３及びＲ６は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、置換されているフェニルである。このような実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はシアノで１回、２回又は３回場合により置換されているフェニルでありうる。特定の実施形態において、Ｒ５は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、メタンスルホニル、メトキシ、又はメチルで１回又は２回置換されているフェニルである。
【０２４０】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、フルオロ、クロロ又はメチルで１回又は２回置換されているフェニルであり；Ｒ３及びＲ６は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、場合により置換されているピリジニルである。このような実施態様において、Ｒ５は、各々Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はシアノで１回、２回又は３回場合により置換されている、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルでありうる。特定の実施態様において、Ｒ５は、ピリジン−２−イルである。
【０２４１】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、フルオロ、クロロ又はメチルで１回又は２回置換されているフェニルであり；Ｒ３及びＲ６は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、場合により置換されているピラジニルである。このような実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はシアノで１回、２回又は３回場合により置換されている、ピラジン−２−イルでありうる。特定の実施態様において、Ｒ５は、ピラジン−２−イルである。
【０２４２】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、フルオロ、クロロ又はメチルで１回又は２回置換されているフェニルであり；Ｒ３及びＲ６は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、場合により置換されているピリミジニルである。このような実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はシアノのいずれかで１回、２回又は３回場合により置換されている、ピリミジン−２−イルでありうる。特定の実施態様において、Ｒ５は、ピリミジン−２−イルである。
【０２４３】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、フルオロ、クロロ又はメチルで１回又は２回置換されているフェニルであり；Ｒ３及びＲ６は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、場合により置換されているピリダジニルである。このような実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はシアノのいずれかで１回、２回又は３回場合により置換されている、ピリダジン−３−イルでありうる。特定の実施態様において、Ｒ５は、ピリダジン−３−イルである。
【０２４４】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、フルオロ、クロロ又はメチルで１回又は２回置換されているフェニルであり；Ｒ３及びＲ６は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、場合により置換されているチアゾリルである。このような実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はシアノのいずれかで１回又は２回場合により置換されている、チアゾリル−２−イルでありうる。
【０２４５】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、フルオロ、クロロ又はメチルで１回又は２回置換されているフェニルであり；Ｒ３及びＲ６は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、場合により置換されているピペリジニル−Ｃ１−６アルキルである。このような実施態様において、Ｒ５は、ピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル、４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル、４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イルメチル、４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル又は４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチルでありうる。
【０２４６】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、フルオロ、クロロ又はメチルで１回又は２回置換されているフェニルであり；Ｒ３及びＲ６は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、場合により置換されているピペラジニル−Ｃ１−６アルキルである。このような実施態様において、Ｒ５は、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル、４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル、３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、３，４−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル、３−メチル−４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル、３−メチル−４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル、３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル、３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル、３，５−ジメチル−４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル、３，５−ジメチル−４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−（ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル又は３−メトキシ−ピペラジン−１−イルメチルでありうる。
【０２４７】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、フルオロ、クロロ又はメチルで１回又は２回置換されているフェニルであり；Ｒ３及びＲ６は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、場合により置換されているモルホリニル−Ｃ１−６アルキルである。このような実施態様において、Ｒ５は、モルホリン−４−イルメチルでありうる。
【０２４８】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、フルオロ、クロロ又はメチルで１回又は２回置換されているフェニルであり；Ｒ３及びＲ６は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、場合により置換されているチオモルホリニル−Ｃ１−６アルキルである。このような実施態様において、Ｒ５は、チオモルホリン−４−イルメチル、１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル又は１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチルでありうる。
【０２４９】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、フルオロ、クロロ又はメチルで１回又は２回置換されているフェニルであり；Ｒ３及びＲ６は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、場合により置換されているピロリジニル−Ｃ１−６アルキルである。このような実施態様において、Ｒ５は、ピロリジン−１−イルメチル又は３−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチルでありうる。
【０２５０】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、フルオロ、クロロ又はメチルで１回又は２回置換されているフェニルであり；Ｒ３及びＲ６は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ヘテロシクリル、Ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル−アミノ又はＣ３−６シクロアルキルオキシである）である。
【０２５１】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、フルオロ、クロロ又はメチルで１回又は２回置換されているフェニルであり；Ｒ３及びＲ６は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ヘテロシクリル、Ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル−アミノ又はＣ３−６シクロアルキルオキシである）である。
【０２５２】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、フルオロ、クロロ又はメチルで１回又は２回置換されているフェニルであり；Ｒ３及びＲ６は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−ペンタン−１−イル及びメトキシメチルから選択されるヘテロ−Ｃ１−６アルキル；モルホリン−４−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、チオモルホリン−１−イルメチル、４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル、４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−アセチル−３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、３−オキシ−ピペラジン−１−イルメチル、４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル、４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル、３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−メトキシ−３−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル、１−オキシ−チオモルホリン−４−イルメチル及び１，１−ジオキシ−チオモルホリン−４−イルメチルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；又はピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル及びチアゾール−２−イルから選択されるヘテロアリールである。
【０２５３】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、フルオロ、クロロ又はメチルで１回又は２回置換されているフェニルであり；Ｒ３及びＲ６は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−ペンタン−１−イル及びメトキシメチルから選択されるヘテロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２５４】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、フルオロ、クロロ又はメチルで１回又は２回置換されているフェニルであり；Ｒ３及びＲ６は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、モルホリン−４−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、チオモルホリン−１−イルメチル、４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル、４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−アセチル−３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、３−オキシ−ピペラジン−１−イルメチル、４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル、４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル、３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル、４−メトキシ−３−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル、１−オキシ−チオモルホリン−４−イルメチル及び１，１−ジオキシ−チオモルホリン−４−イルメチルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２５５】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで５位が場合により置換されているテトラゾール−１−イルであり；Ｒ２は、フルオロ、クロロ又はメチルで１回又は２回置換されているフェニルであり；Ｒ３及びＲ６は、水素であり；Ｒ４は、メチルであり；Ｒ５は、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル及びチアゾール−２−イルから選択されるヘテロアリールである。
【０２５６】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施形態において、Ｒ１１は、フルオロ、クロロ又はメチルであり、Ｒ１２は、水素、フルオロ又はクロロであり；Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はシクロプロピルであり；Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルファニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；場合により置換されているフェニル；場合により置換されているナフチル；場合により置換されているピリジニル；場合により置換されているピラジニル；場合により置換されているピラジジニル；場合により置換されているチアゾリル；場合により置換されているピペリジニル−Ｃ１−６アルキル；場合により置換されているピペラジニル−Ｃ１−６アルキル；場合により置換されているモルホリニル−Ｃ１−６アルキル；場合により置換されているチオモルホリニル−Ｃ１−６アルキル；場合により置換されているピロリジニル−Ｃ１−６アルキル；又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８もしくは−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ヘテロシクリル、Ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル−アミノ又はＣ３−６シクロアルキルオキシである）である。
【０２５７】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施形態において、Ｒ１１は、フルオロ、クロロ又はメチルであり、Ｒ１２は、水素、フルオロ又はクロロであり；Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はシクロプロピルであり；Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルである。このような実施態様において、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル及びイソペンチルから選択されるＣ１−６アルキルでありうる。
【０２５８】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施形態において、Ｒ１１は、フルオロ、クロロ又はメチルであり、Ｒ１２は、水素、フルオロ又はクロロであり；Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はシクロプロピルであり；Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。このような実施態様において、Ｒ５は、メトキシメチル、エトキシメチル、２−（メトキシ）−エチル、２−（エトキシ）−エチル、３−（メトキシ）−プロピル、３−（エトキシ）−プロピル、３−メトキシ−３−メチル−ブチル、４−メトキシ−ブチル、及び４−メトキシ−４−メチル−ペンチルから選択されるＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルでありうる。
【０２５９】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施形態において、Ｒ１１は、フルオロ、クロロ又はメチルであり、Ｒ１２は、水素、フルオロ又はクロロであり；Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はシクロプロピルであり；Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルスルファニル−Ｃ１−６アルキルである。このような実施態様において、Ｒ５は、メチルスルファニルメチル、エチルスルファニルメチル、２−（メチルスルファニル）−エチル、２−（エチルスルファニル）−エチル、３−（メチルスルファニル）−プロピル、３−（エタニル）−プロピル、３−メタンスルファニル−３−メチル−ブチル、４−メタンスルファニル−ブチル、及び４−メチルスルファニル−４−メチル−ペンチルから選択されるＣ１−６アルキルスルファニル−Ｃ１−６アルキルでありうる。
【０２６０】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施形態において、Ｒ１１は、フルオロ、クロロ又はメチルであり、Ｒ１２は、水素、フルオロ又はクロロであり；Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はシクロプロピルであり；Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキルである。このような実施態様において、Ｒ５は、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、２−（メチルスルホニル）−エチル、２−（エチルスルホニル）−エチル、３−（メチルスルホニル）−プロピル、３−（エタニル）−プロピル、３−メタンスルホニル−３−メチル−ブチル、４−メタンスルホニル−ブチル、及び４−メチルスルホニル−４−メチル−ペンチルから選択されるＣ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキルでありうる。
【０２６１】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施形態において、Ｒ１１は、フルオロ、クロロ又はメチルであり、Ｒ１２は、水素、フルオロ又はクロロであり；Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はシクロプロピルであり；Ｒ５は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。このような実施態様において、Ｒ５は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−エチル、３−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、２−ヒドロキシ−２−エチルプロピル、３−ヒドロキシ−３−エチルブチル及び４−ヒドロキシ−４−エチルペンチルから選択されるヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルでありうる。
【０２６２】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施形態において、Ｒ１１は、フルオロ、クロロ又はメチルであり、Ｒ１２は、水素、フルオロ又はクロロであり；Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はシクロプロピルであり；Ｒ５は、アミノ−Ｃ１−６アルキルである。このような実施態様において、Ｒ５は、アミノ−メチル、２−アミノ−エチル、３−アミノ−プロピル、２−アミノ−プロピル、２−アミノ−２−メチル−プロピル、３−アミノ−３−メチルブチル、４−アミノ−４−メチルペンチル、２−アミノ−２−エチル−プロピル、３−アミノ−３−エチルブチル及び４−アミノ−４−エチルペンチルから選択されるアミノ−Ｃ１−６アルキルでありうる。
【０２６３】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施形態において、Ｒ１１は、フルオロ、クロロ又はメチルであり、Ｒ１２は、水素、フルオロ又はクロロであり；Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はシクロプロピルであり；Ｒ５は、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキルである。このような実施態様において、Ｒ５は、Ｎ−メチルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−２−メチル−プロピル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−３−メチルブチル、４−（Ｎ−メチルアミノ）−４−メチルペンチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−２−エチルプロピル、３−（メチルアミノ）−３−エチルブチル  ４−（Ｎ−メチルアミノ）−４−エチルペンチル、Ｎ−エチルアミノメチル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ−エチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−２−メチルプロピル、３−（Ｎ−エチルアミノ）−３−メチルブチル、４−（Ｎ−エチルアミノ）−４−メチルペンチル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−２−エチルプロピル、３−（Ｎ−エチルアミノ）−３−エチルブチル、及び４−（Ｎ−エチルアミノ）−４−エチルペンチルから選択されるＮ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキルでありうる。
【０２６４】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施形態において、Ｒ１１は、フルオロ、クロロ又はメチルであり、Ｒ１２は、水素、フルオロ又はクロロであり；Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はシクロプロピルであり；Ｒ５は、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキルである。このような実施態様において、Ｒ５は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチル−プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−メチルブチル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−メチルペンチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−エチルプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−エチルブチル  ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−エチルペンチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−メチルプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−メチルブチル、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−４−メチルペンチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−エチル−プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−エチルブチル、及び４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−４−エチルペンチルから選択されるＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキルでありうる。
【０２６５】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施形態において、Ｒ１１は、フルオロ、クロロ又はメチルであり、Ｒ１２は、水素、フルオロ又はクロロであり；Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はシクロプロピルであり；Ｒ５は、置換されているフェニルである。このような実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はシアノのいずれかで１回、２回又は３回場合により置換されているフェニルでありうる。特定の実施形態において、Ｒ５は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、メタンスルホニル、メトキシ、又はメチルで１回又は２回置換されているフェニルである。
【０２６６】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施形態において、Ｒ１１は、フルオロ、クロロ又はメチルであり、Ｒ１２は、水素、フルオロ又はクロロであり；Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はシクロプロピルであり；Ｒ５は、場合により置換されているピリジニルである。このような実施態様において、Ｒ５は、各々Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はシアノで１回、２回又は３回場合により置換されている、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルでありうる。特定の実施態様において、Ｒ５は、ピリジン−２−イルである。
【０２６７】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施形態において、Ｒ１１は、フルオロ、クロロ又はメチルであり、Ｒ１２は、水素、フルオロ又はクロロであり；Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はシクロプロピルであり；Ｒ５は、場合により置換されているピラジニルである。このような実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はシアノで１回、２回又は３回場合により置換されている、ピラジン−２−イルでありうる。特定の実施態様において、Ｒ５は、ピラジン−２−イルである。
【０２６８】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施形態において、Ｒ１１は、フルオロ、クロロ又はメチルであり、Ｒ１２は、水素、フルオロ又はクロロであり；Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はシクロプロピルであり；Ｒ５は、場合により置換されているピリミジニルである。このような実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はシアノのいずれかで１回、２回又は３回場合により置換されている、ピリミジン−２−イルでありうる。特定の実施態様において、Ｒ５は、ピリミジン−２−イルである。
【０２６９】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施形態において、Ｒ１１は、フルオロ、クロロ又はメチルであり、Ｒ１２は、水素、フルオロ又はクロロであり；Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はシクロプロピルであり；Ｒ５は、場合により置換されているピリダジニルである。このような実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はシアノのいずれかで１回、２回又は３回場合により置換されている、ピリダジン−３−イルでありうる。特定の実施態様において、Ｒ５は、ピリダジン−３−イルである。
【０２７０】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施形態において、Ｒ１１は、フルオロ、クロロ又はメチルであり、Ｒ１２は、水素、フルオロ又はクロロであり；Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はシクロプロピルであり；Ｒ５は、場合により置換されているチアゾリルである。このような実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はシアノのいずれかで１回又は２回場合により置換されている、チアゾリル−２−イルでありうる。
【０２７１】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施形態において、Ｒ１１は、フルオロ、クロロ又はメチルであり、Ｒ１２は、水素、フルオロ又はクロロであり；Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はシクロプロピルであり；Ｒ５は、場合により置換されているピペリジン−Ｃ１−６アルキルである。このような実施態様において、Ｒ５は、ピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル、４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル、４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イルメチル、４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル又は４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチルでありうる。
【０２７２】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施形態において、Ｒ１１は、フルオロ、クロロ又はメチルであり、Ｒ１２は、水素、フルオロ又はクロロであり；Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はシクロプロピルであり；Ｒ５は、場合により置換されているピペラジニル−Ｃ１−６アルキルである。このような実施態様において、Ｒ５は、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル、４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル、３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、３，４−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル、３−メチル−４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル、３−メチル−４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル、３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル、３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル、３，５−ジメチル−４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル、３，５−ジメチル−４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−（ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル又は３−メトキシ−ピペラジン−１−イルメチルでありうる。
【０２７３】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施形態において、Ｒ１１は、フルオロ、クロロ又はメチルであり、Ｒ１２は、水素、フルオロ又はクロロであり；Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はシクロプロピルであり；Ｒ５は、場合により置換されているモルホリニル−Ｃ１−６アルキルである。このような実施態様において、Ｒ５は、モルホリン−４−イルメチルでありうる。
【０２７４】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施形態において、Ｒ１１は、フルオロ、クロロ又はメチルであり、Ｒ１２は、水素、フルオロ又はクロロであり；Ｒ１３は、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ５は、場合により置換されているチオモルホリニル−Ｃ１−６アルキルである。このような実施態様において、Ｒ５は、チオモルホリン−４−イルメチル、１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル又は１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチルでありうる。
【０２７５】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施形態において、Ｒ１１は、フルオロ、クロロ又はメチルであり、Ｒ１２は、水素、フルオロ又はクロロであり；Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はシクロプロピルであり；Ｒ５は、場合により置換されているピロリジニル−Ｃ１−６アルキルである。このような実施態様において、Ｒ５は、ピロリジン−１−イルメチル又は３−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチルでありうる。
【０２７６】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施形態において、Ｒ１１は、フルオロ、クロロ又はメチルであり、Ｒ１２は、水素、フルオロ又はクロロであり；Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はシクロプロピルであり；Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ヘテロシクリル、Ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル−アミノ又はＣ３−６シクロアルキルオキシである）である。
【０２７７】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施形態において、Ｒ１１は、フルオロ、クロロ又はメチルであり、Ｒ１２は、水素、フルオロ又はクロロであり；Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はシクロプロピルであり；Ｒ５は、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ヘテロシクリル、Ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル−アミノ又はＣ３−６シクロアルキルオキシである）である。
【０２７８】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施形態において、Ｒ１１は、フルオロ、クロロ又はメチルであり、Ｒ１２は、水素、フルオロ又はクロロであり；Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はシクロプロピルであり；Ｒ５は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−ペンタン−１−イル及びメトキシメチルから選択されるヘテロ−Ｃ１−６アルキル；モルホリン−４−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、チオモルホリン−１−イルメチル、４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル、４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−アセチル−３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、３−オキシ−ピペラジン−１−イルメチル、４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル、４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル、３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル、４−メトキシ−３−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル、１−オキシ−チオモルホリン−４−イルメチル及び１，１−ジオキシ−チオモルホリン−４−イルメチルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；又はピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル及びチアゾール−２−イルから選択されるヘテロアリールである。
【０２７９】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施形態において、Ｒ１１は、フルオロ、クロロ又はメチルであり、Ｒ１２は、水素、フルオロ又はクロロであり；Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はシクロプロピルであり；Ｒ５は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−ペンタン−１−イル及びメトキシメチルから選択されるヘテロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２８０】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施形態において、Ｒ１１は、フルオロ、クロロ又はメチルであり、Ｒ１２は、水素、フルオロ又はクロロであり；Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はシクロプロピルであり；Ｒ５は、モルホリン−４−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、チオモルホリン−１−イルメチル、４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル、４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル、４−アセチル−３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、３−オキシ−ピペラジン−１−イルメチル、４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル、４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル、３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル、４−メトキシ−３−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル、１−オキシ−チオモルホリン−４−イルメチル及び１，１−ジオキシ−チオモルホリン−４−イルメチルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２８１】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施形態において、Ｒ１１は、フルオロ、クロロ又はメチルであり、Ｒ１２は、水素、フルオロ又はクロロであり；Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル又はシクロプロピルであり；Ｒ５は、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル及びチアゾール−２−イルから選択されるヘテロアリールである。
【０２８２】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は：
【０２８３】
【化８】
0005456846.tif 000009
【０２８４】
（式中、
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒｃ及びＲｄは、各々独立に、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、アセチル又はＣ１−６アルキル−スルホニルであり；
Ｒｆ及びＲｇは、各々独立に、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒｈ及びＲｉは、各々独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、フルオロ、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルオキシであり；
Ｒｊ及びＲｋは、各々独立に、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ及びＲｒは、各々独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−スルホニル  ハロ−Ｃ１−６アルキル、又はシアノである）
である。
【０２８５】
式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ又はＩＶｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５は：
【０２８６】
【化９】
0005456846.tif 000010
【０２８７】
（式中、Ｒｅは、本明細書で定義されたとおりである）
である。
【０２８８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ又はＲｒのいずれかがアルキルであるか又はアルキル部分を含む場合、このようなアルキルは、好ましくは、低級アルキル、すなわちＣ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２８９】
本発明は、また、Ｐ２Ｘ３受容体のアンタゴニスト、Ｐ２Ｘ２／３受容体のアンタゴニスト、又は双方が介在する疾患の処置方法、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）のいずれかの化合物の有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む方法を提供する。疾患は、泌尿生殖器疾患又は尿路疾患でありうる。他の例において、疾患は、疼痛に関連する疾患でありうる。尿路疾患は、膀胱容量の減少；頻尿；切迫尿失禁；緊張性尿失禁；膀胱過活動；良性前立腺肥大症；前立腺炎；排尿筋反射亢進；頻繁な排尿回数；夜間頻尿；尿意切迫；過活動膀胱；骨盤過敏症；尿道炎；前立腺炎；骨盤痛症候群；前立腺痛；膀胱炎；又は特発性膀胱過敏症でありうる。疼痛に関連する疾患は、炎症性疼痛；手術による疼痛；内臓痛；歯痛；月経前疼痛；中心性疼痛；火傷による疼痛；偏頭痛もしくは群発性頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血性損傷；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウイルス性、寄生虫性もしくは細菌性感染；外傷後損傷；又は過敏腸管症候群に関連する疼痛でありうる。疾患は、呼吸器障害、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息又は気管支攣縮、あるいは胃腸管（ＧＩ）障害、例えば過敏腸管症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石疝痛及び他の胆石障害、腎疝痛、下痢優位ＩＢＳ、ＧＩ膨満に伴う疼痛でありうる。
【０２９０】
本発明の方法に係る代表的な化合物を、表１に示す。
【０２９１】
【表１】
0005456846.tif 000011
0005456846.tif 000012
0005456846.tif 000013
0005456846.tif 000014
0005456846.tif 000015
0005456846.tif 000016
0005456846.tif 000017
0005456846.tif 000018
0005456846.tif 000019
0005456846.tif 000020
0005456846.tif 000021
0005456846.tif 000022
0005456846.tif 000023
0005456846.tif 000024
0005456846.tif 000025
0005456846.tif 000026
0005456846.tif 000027
0005456846.tif 000028
0005456846.tif 000029
0005456846.tif 000030
0005456846.tif 000031
0005456846.tif 000032
0005456846.tif 000033
0005456846.tif 000034
0005456846.tif 000035
0005456846.tif 000036
0005456846.tif 000037
0005456846.tif 000038
0005456846.tif 000039
0005456846.tif 000040
0005456846.tif 000041
0005456846.tif 000042
0005456846.tif 000043
0005456846.tif 000044
0005456846.tif 000045
0005456846.tif 000046
0005456846.tif 000047
0005456846.tif 000048
0005456846.tif 000049
0005456846.tif 000050
0005456846.tif 000051
0005456846.tif 000052
0005456846.tif 000053
0005456846.tif 000054
0005456846.tif 000055
0005456846.tif 000056
0005456846.tif 000057
0005456846.tif 000058
0005456846.tif 000059
0005456846.tif 000060
0005456846.tif 000061
0005456846.tif 000062
0005456846.tif 000063
0005456846.tif 000064
0005456846.tif 000065
0005456846.tif 000066
0005456846.tif 000067
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0005456846.tif 000069
0005456846.tif 000070
0005456846.tif 000071
0005456846.tif 000072
0005456846.tif 000073
0005456846.tif 000074
0005456846.tif 000075
0005456846.tif 000076
0005456846.tif 000077
0005456846.tif 000078
0005456846.tif 000079
【０２９２】
本発明の化合物は、以下に示し記載した例示的な合成反応スキームに示される様々な方法により製造できる。
【０２９３】
これらの化合物の調製に使用する出発材料及び試薬は、一般に、アルドリッチ・ケミカル社などの業者から入手できるか、又は、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons:New York、1991、Vol 1-15；Rodd’s Chemistry of Cabon Compounds、Elsevier Science Publishers、1989、Vol 1-5及び追補；ならびにOrganic Reactions、Wiley & Sons:New York、1991、Vol 1-40などの文献に示される手順に従って、当業者に既知の方法により調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成できるいくつかの方法の単なる例示であり、これらの合成反応スキームに様々な改変を行なうことができ、これは本出願に含まれる開示を参照すれば当業者には思い付くであろう。
【０２９４】
合成反応スキームの出発材料及び中間体は、所望であれば、慣用的な技術（ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが挙げられるが、これらに限定されない）を使用して単離精製できる。このような材料は、慣用的な手段（物理定数及びスペクトルデータなどが挙げられる）を使用して特徴づけることができる。
【０２９５】
特に断りのない限り、本明細書に記載した反応は、好ましくは、不活性雰囲気下で、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは０℃〜約１２５℃、最も好ましく簡便にはほぼ室温（又は周囲）温度（ＲＴ）で、例えば約２０℃で行なう。
【０２９６】
下記のスキームＡは、特定の式（Ｉ）の化合物の調製に使用できる１つの合成手順を示し、ここで、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、本明細書で定義したとおりである。
【０２９７】
【化１０】
0005456846.tif 000080
【０２９８】
スキームＡの工程１において、ニトロ安息香酸ａを、硫酸条件下でのヨウ素化に付すと、ヨード−ニトロ安息香酸ｂが得られる。安息香酸化合物ｂを、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒の存在下に、アリールボロン酸化合物ｃと反応させると、ビフェニル酸化合物ｄが得られる。ビフェニル酸ｄの酸基を工程３でエステル化することにより保護すると、ビフェニル酸メチルエステルｅが生成する。次いで、ビフェニルエステルｅを還元に付すと、工程４でビフェニルアミンｆが生成する。工程５で、環化反応を、ビフェニルアミンｆをアジ化ナトリウムとアセタール化合物ｇで処理することにより行うと、ビフェニルテトラゾール化合物ｈが得られる。工程６において、化合物ｈのエステル基を加水分解すると、酸化合物ｉが得られる。工程７において、アミド生成は、カルボジイミドの存在下にビフェニルテトラゾール化合物ｉをアミンｊと反応させることにより達成されて、化合物ｋが得られるが、これは本発明に係る式Ｉの化合物である。
【０２９９】
スキームＡの多くの変形が可能であり、当業者には自明であろう。アリールボロン酸は、工程２でフェニルボロン酸であるとして示されているが、本発明の他の実施態様において、ピリジニルボロン酸で置き換えうる。多くの実施態様において、アミン化合物ｈは、特定の立体化学を有する二級アミンである。特定の実施態様において、工程７のアミド生成は、工程５でのテトラゾール生成に先立って行ってもよい。工程３でのメタノールは、他の低級アルコールで置き換えうる。
【０３００】
下記のスキームＢは、特定の式（Ｉ）の化合物の調製に使用できる１つの合成手順を示し、ここで、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、本明細書で定義したとおりである。
【０３０１】
【化１１】
0005456846.tif 000081
【０３０２】
スキームＢの工程１において、ビフェニルアミン化合物ｆは、無水物ｍとの反応によりＮ−アシル化すると、アミド化合物ｎを与える。無水物ｍは、多くの実施態様において対応する酸塩化物で置き換えうる。アミドｎを、アジ化ナトリウムとの反応により工程２で環化すると、ビフェニルテトラゾール化合物ｈが得られる。上記のスキームＡの手順に従うと、化合物ｈを、次いで、工程３で加水分解すると酸化合物ｉが生成し、これはアミンｊと反応させると化合物ｋを与えるが、これは上記の式Ｉの化合物である。
【０３０３】
スキームＡにおけると同様に、スキームＢの多くの変形が可能であり、当業者には自明であろう。
【０３０４】
本発明の化合物を製造するための具体的な詳細は、以下の実施例の項に記載されている。
【０３０５】
本発明の化合物は、膀胱排出口閉塞に関連する尿路疾患状態及び尿失禁容態、例えば膀胱容量の減少、頻尿、切迫尿失禁、緊張性尿失禁、膀胱過活動、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、頻繁な排尿回数、夜間頻尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎、及び特発性膀胱過敏症、ならびに過活動膀胱に関連する他の症状を含む、多種多様な泌尿生殖器の疾患、容態、及び障害の処置に使用できる。
【０３０６】
本発明の化合物は、炎症性疼痛、手術による疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中心性疼痛、火傷による疼痛、偏頭痛もしくは群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血損傷、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス性、寄生虫性、もしくは細菌性の感染、外傷後の損傷（骨折及びスポーツによる損傷を含む）、及び過敏腸管症候群などの機能的腸疾患に関連する疼痛が挙げられるが、これらに限定されない、多種多様の原因からの疼痛に関連する疾患及び容態の処置において鎮痛薬としての有用性を見出すことが期待されている。
【０３０７】
また、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支攣縮などを含む、呼吸器障害を処置するのに有用である。
【０３０８】
さらに、本発明の化合物は、過敏腸管症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石疝痛及び他の胆石障害、腎疝痛、下痢優位ＩＢＳ、ＧＩ膨満に伴う疼痛などを含む、胃腸管障害を処置するのに有用である。
【０３０９】
本発明は、少なくとも１種類の本発明の化合物、又は個々の異性体、ラセミもしくは非ラセミ異性体混合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１種類の薬学的に許容しうる担体ならびに場合により他の治療成分及び／又は予防成分と一緒に含む、医薬組成物を包含する。
【０３１０】
一般に、本発明の化合物は、治療有効量で、類似の有用性をもたらす薬剤について許容される任意の投与形態により投与される。適切な用量範囲は、典型的には、処置する疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与経路及び投与形態、投与が目指す適応症、ならびに担当医師の好みと経験などの数多くの因子に応じて、１日あたり１〜５００mg、好ましくは１日あたり１〜１００mg、最も好ましくは１日あたり１〜３０mgである。このような疾患を処置する当業者は、過度の実験を行なうことなく、個人の知識及び本出願の開示を頼りにして、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確定することができる。
【０３１１】
本発明の化合物は、経口（口腔内及び舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所、肺内、膣内、又は非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適した医薬製剤などの医薬製剤として、あるいは、吸入又は注入による投与に適した形態の医薬製剤として投与してもよい。好ましい投与方法は、一般に、罹患度に応じて調整できる、簡便な１日量計画を使用しての、経口である。
【０３１２】
本発明の化合物は、１種類以上の慣用的な補助剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物又は単位用量の形態とすることができる。医薬組成物及び単位用量形態は、追加の活性化合物又は活性成分を含むか又は含まない、慣用的な比率の慣用的な成分から構成されていてもよく、単位用量形態は、採用する目的の１日量範囲に相応する任意の適切な有効量の活性成分を含みうる。医薬組成物は、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固体剤、散剤、持続放出製剤などの固体として使用しても、又は、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、もしくは経口使用のための充填カプセル剤などのように液体として使用してもよく、あるいは、直腸もしくは膣内投与のための坐剤の形態で使用してもよく、あるいは、非経口使用のための無菌注射溶液の形態で使用してもよい。したがって、錠剤１個あたり約１mgの活性成分、より広くは約０．０１〜約１００mgの活性成分を含む製剤が、適切な代表的な単位用量形態である。
【０３１３】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与用の用量形態で製剤化してもよい。医薬組成物及び用量形態は、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を活性成分として含みうる。薬学的に許容しうる担体は、固体でも液体でもよい。固体形態の調製物として、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤などが挙げられる。固体担体は、希釈剤、芳香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としても作用しうる１種類以上の物質であってもよい。散剤では、担体は、一般に、微粉砕された活性成分との混合物である微粉砕された固体である。錠剤では、活性成分は、一般に、必要な結合能を有する担体と適切な比率で混合されており、所望の形状及びサイズに圧縮されている。散剤及び錠剤は、好ましくは、活性化合物を約１〜約７０％含む。適切な担体として、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点蝋、ココアバターなどが挙げられるが、これらに限定されない。「調製物」なる用語は、担体を有するか又は有さない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を与える、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を包含することが意図されている。同様に、カシェ剤及びトローチ剤も包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、経口投与に適した固体形態でありうる。
【０３１４】
経口投与に適した他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤などのような液体形態調製物、又は、使用直前に液体形態調製物に変換されることが意図されている固体形態の調製物などがある。乳剤は、溶液中、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製しても、又は、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートもしくはアカシアなどの乳化剤を含んでいてもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶かし、適切な着色剤、芳香剤、安定化剤及び粘稠化剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉砕活性成分を、天然もしくは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の公知の懸濁化剤などの粘性物質と一緒に水に分散させることにより調製することができる。固体形態の調製物には、液剤、懸濁剤、及び乳剤が包含され、活性成分に加えて、着色剤、芳香剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでいてもよい。
【０３１５】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射による投与、例えば、ボーラス注射又は連続注入による投与）用に製剤化することが可能であり、アンプル、予め充填してある注射器もしくは小容積輸液内の単位投与形態で供することができるか、又は、保存剤を添加してある複数回服用のための容器で供することができる。その組成物は、懸濁剤、液剤、又は、油性もしくは水性ビヒクル中の乳剤のような形態、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤の形態を取ることができる。油性もしくは非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射可能な有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）などを挙げることができ、製剤助剤、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤を含んでいてもよい。あるいは、活性成分は、無菌の固体を無菌的に単離することにより得られるか又は溶液から凍結乾燥により得られる、使用する前に適切なビヒクル（例えば、無菌で、発熱性物質を含まない水）で構成するための粉末形態であり得る。
【０３１６】
本発明の化合物は、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤又は経皮貼付剤として製剤化してもよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性の基剤を使用し、それに、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して製剤化しうる。ローション剤は、水性又は油性の基剤を使用して製剤化可能であり、一般に、１種類以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色剤を含む。口内に局所投与するのに好適な製剤には、風味を付けた基剤（通常、ショ糖及びアカシア又はトラガカント）中に活性薬物を含有するトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含有するパステル剤；ならびに、適切な液体担体中に活性成分を含有する洗口液などがある。
【０３１７】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化しうる。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物などの低融点蝋を最初に融解させ、例えば攪拌することにより、活性成分を均質に分散させる。次いで、融解している均質な混合物を好都合な寸法の型に注ぎ入れ、冷却し、凝固させる。
【０３１８】
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化しうる。活性成分の他に、この技術分野において適切であることが知られている担体を含有する、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤、又はスプレー剤。
【０３１９】
主題化合物は、鼻腔内投与用に製剤化しうる。液剤又は懸濁剤を、慣用的な手段により、例えば、点滴器、ピペット、又はスプレーを用いて、鼻腔に直接適用する。製剤は、単一用量形態又は複数の用量を含む形態で供しうる。点滴器又はピペットの後者の場合、これは、適切な所定容積の液剤又は懸濁剤を、患者が投与することによって達成しうる。スプレー剤の場合は、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成しうる。
【０３２０】
本発明の化合物は、特に気道への、エアゾール投与（鼻腔内投与を含む）用に製剤化することができる。この化合物は、一般に、小さな粒径、例えば、５ミクロン以下の粒径を有する。このような粒径は、この技術分野において既知の手段により、例えば、微粒化により得ることができる。活性成分は、適切な噴射剤、例えばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、あるいは他の適切なガスを用いた加圧パックに入れて供される。エアゾールは、好都合には、レシチンのような界面活性剤をも含有しうる。薬物の用量は、計量バルブで調節しうる。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば適切な粉末基剤（例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））内のその化合物の混合粉末の形態で供することができる。粉末状担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位投与形態で、例えば、カプセル又はカートリッジ（例えば、ゼラチンの）又はブリスターパックに入れて供することができ、そこから、吸入器を用いてその粉末を投与することができる。
【０３２１】
望ましい場合には、製剤は、活性成分の持続性放出投与又は制御放出投与に適合させた腸溶性コーティングを施して調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮薬物送達デバイス又は皮下薬物送達デバイス内で製剤化することができる。これらの送達システムは、その化合物の持続放出が必要な場合、及び、患者による治療計画のコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達システムにおける化合物は、多くの場合、皮膚接着性固体支持体に付着させる。対象の化合物は、浸透増強剤、例えばＡｚｏｎｅ（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達システムを、手術又は注射により、皮下層に皮下挿入する。皮下インプラントでは、その化合物を、脂溶性膜（例えばシリコーンゴム）又は生分解性ポリマー（例えばポリ乳酸）中に封入している。
【０３２２】
医薬調製物は、単位投薬形態にあることが好ましい。そのような形態において、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量へと分割されている。単位投薬形態は、パッケージ調製物であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及び、バイアル又はアンプル中の粉末剤のような調製物の個々の分量を含有する。また、単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、もしくはトローチ剤自体であってもよく、又はこれらのいずれかが適切な数でパッケージされた形態であることも可能である。
【０３２３】
その他の適切な医薬的担体及びそれらの製剤化は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有している代表的な医薬製剤を、以下に記載する。
【０３２４】
実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
【０３２５】
特記しない限り、融点（すなわちＭＰ）を含み全ての温度は、摂氏度（℃）である。表示及び／又は所望の生成物を生成する反応が、最初に加えられた２つの試薬の組み合わせからの直接の結果である必要はないこと、すなわち最終的に表示及び／又は所望の生成物の形成をもたらす混合物中に生成される１つ以上の中間体が存在し得ることを理解すべきである。
【０３２６】
略語：ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＭ：ジクロロメタン／塩化メチレン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＥＣＤＩ：１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｇｃ：ガスクロマトグラフィー；ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホルアミド；ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；Ｈｐｌｃ：高速液体クロマトグラフィー；ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
【０３２７】
調製例１：  ４’−メチル−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームＣで概説する。
【０３２８】
【化１２】
0005456846.tif 000082
【０３２９】
工程１  ３−ヨード−５−ニトロ−安息香酸
発煙硫酸（２５０mL）中のヨウ素（１３７．９５ｇ、０．５４３６mmol）の撹拌した溶液に、室温でｍ−ニトロ安息香酸（６４．６ｇ、０．３８６６mmol）を加えた。反応混合物を２時間かけて８５℃にゆっくり加熱し、同じ温度で更に１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、氷に注いで、水性溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、水、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の２．０M溶液及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、３−ヨード−５−ニトロ安息香酸を明黄色の固体１１１ｇとして得た。収率９８％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９４。
【０３３０】
工程２  ４’−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸
トルエン３００mL及びエタノール５０mL中の３−ヨード−５−ニトロ安息香酸（１５．４８ｇ、５２．８３mmol）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．８４ｇ；１．６９mmol）の撹拌した溶液に、水２０mL中のｐ−トリルボロン酸（７．８７ｇ、５８．１１mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１８．８９ｇ、５８．１１mmol）の溶液を室温で加えた。反応物を１８時間還流させ、次に室温に冷ました。溶液に２N ＮａＯＨを加え、反応混合物を３０分間撹拌した。有機相を分離し、１２N ＨＣｌを使用して水相をＰＨ＜４に調整した。得られた固体の沈殿物を濾過し、トルエンで洗浄して、４’−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸１３．２ｇを明黄色の固体（９７．２％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２５８。
【０３３１】
工程３  ４’−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
メタノール中の４’−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸（１０．００ｇ、０．０３９mol）の溶液に、ＳＯＣｌ２（５．０９ｇ、０．０４３mol）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温めるにまかせ、次に２時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去して、４’−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（９．７２ｇ、９２％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２７３。
【０３３２】
工程４  ５−アミノ−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
メタノール中の４’−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（１０．００ｇ、３６．９mmol）の溶液に、ＳｎＣｌ２（２７．９８ｇ、１４７．６mmol）を室温で加えた。反応混合物を３時間還流し、次に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏに溶解し、次にＮａ２ＣＯ３を加えることによりｐＨ＝９に塩基性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、有機相を水で続いてブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、５−アミノ−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（８．４８ｇ、９５％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２４２。
【０３３３】
工程５  ４’−メチル−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
ＡｃＯＨ（８０mL）中の５−アミノ−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（１０ｇ、４１．５mmol）及びＮａＮ３（４．９９ｇ、７６．７６mmol）の溶液に、ＨＣ（ＯＥｔ）３（２９．５ｇ、１９９．２mmol）を室温で加え、次に４時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、４’−メチル−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルを明黄色の固体（１１．２２ｇ、９２％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９５。
【０３３４】
工程６  ４’−メチル−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸
Ｈ２Ｏ（４０mL）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．８６ｇ、４４．２mmol）の溶液を、ＴＨＦ（２５mL）中の４’−メチル−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（１０ｇ、３４mmol）の懸濁液に０℃で滴下した。反応混合物を室温に温めるにまかせ、反応溶液が清澄に変化するまで撹拌した。溶媒を真空下で除去し、１０％ ＨＣｌを加えることにより水性溶液をｐＨ＝３に酸性化した。得られた沈殿物を回収し、乾燥させて、４’−メチル−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸を白色の固体（８．８５ｇ、９３％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２８１。
【０３３５】
工程２で適切に置換されたフェニルボロン酸を使用して、下記を同様に調製した：
２’−フルオロ−４’−メチル−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９９；
２’−クロロ−４’−メチル−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１５；
２’，４’−ジフルオロ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０３；
２’−クロロ−４’−フルオロ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１９；
２’，４’−ジクロロ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３５；及び
４’−クロロ−２’−フルオロ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１９。
【０３３６】
調製例２：  ３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−テトラゾール−１−イル−安息香酸
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームＤで概説する。
【０３３７】
【化１３】
0005456846.tif 000083
【０３３８】
工程１  ３−ヨード−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル
メタノール（５０mL）中の３−ヨード−５−ニトロ安息香酸（２０．００ｇ、０．０６８mol）の溶液に、ＳＯＣｌ２（５．４５mL、０．０７５mol）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温めるにまかせ、次に２時間加熱還流した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去して、３−ヨード−５−ニトロ−安息香酸メチルエステルを明黄色の固体（２０．６７ｇ、９９％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０９。
【０３３９】
工程２  ３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
ＤＭＳＯ（５０mL）中の３−ヨード−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（５．０ｇ、０．０１６mol）、ビス（ピナコラート）ジボラン（４．５５ｇ、０．０１８mol）及びＫＯＡｃ（４．８０ｇ、０．０４９mol）の撹拌した溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｆ）２（０．４０ｇ、０．５０mmol）を加えた。混合物をＮ２でフラッシュし、８０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷ました後、Ｈ２Ｏ（２０mL）を加え、混合物をＥｔ２Ｏ（３×３０mL）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３）により精製して、３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステルを白色の固体（３．３０ｇ、６７％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０８。
【０３４０】
工程３  ３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル
ジメトキシエチレン（３mL）及び水（１mL）中の３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（１００mg、０．３２６mmol）、２−ブロモ−５−メチル−ピリジン（５６mg、０．３２６mmol）、Ｋ３ＰＯ４（１３８mg、０．６５２mmol）の溶液に、Ｐｄ（Ｐｐｈ３）４（１１．３mg、０．００１mmol）を加えた。混合物をＮ２でフラッシュし、マイクロ波下で１３０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３）により精製して、３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステルを白色の固体（５０mg、５６％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２７３。
【０３４１】
工程４  ３−アミノ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
メタノール中の３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（４１０mg、３６．９mmol）の溶液に、ＳｎＣｌ２（１．３６ｇ、６．０３mmol）を室温で加えた。反応混合物を３時間を還流し、次に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏに溶解し、Ｎａ２ＣＯ３によりｐＨ＝９に塩基性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、３−アミノ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（３６２mg、１００％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２４４。
【０３４２】
工程５  ３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−テトラゾール−１−イル−安息香酸メチルエステル
ＡｃＯＨ中の３−アミノ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（３６２mg、１．５１mmol）及びＮａＮ３（１８２ｇ、２．８mmol）の溶液に、ＨＣ（ＯＥｔ）３（１０７４mg、７．２５mmol）を室温で加えた。反応混合物を４時間加熱還流し、次に室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−テトラゾール−１−イル−安息香酸メチルエステルを明黄色の固体（４４０mg、１００％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９６。
【０３４３】
工程６  ３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−テトラゾール−１−イル−安息香酸
Ｈ２Ｏ（７mL）中のＬｉＯＨ水和物（８２mg、１．９４mmol）の溶液を、ＴＨＦ（４mL）中の３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−テトラゾール−１−イル−安息香酸メチルエステル（４４０mg、１．４９mmol）の懸濁液に０℃で滴下した。反応混合物を室温に温めるにまかせ、反応溶液が清澄に変化するまで撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた水溶液を、１０％ ＨＣｌによりｐＨ＝６〜７に酸性化した。得られた沈殿物を回収し、乾燥させて、３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−テトラゾール−１−イル−安息香酸を黄色の固体（３９０mg、９３％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２８２。
【０３４４】
３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−テトラゾール−１−イル−ベンズアミドを同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１２。
【０３４５】
工程６を省略したが、３−アミノ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸を同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２２９。
【０３４６】
工程３で２−ブロモ−５−メチル−ピリジンを２，５−ジクロロ−ピリジンに代え、かつ工程６を省略して、３−アミノ−５−（クロロ−ピリジン−２−イル）−安息香酸を同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２４９。
【０３４７】
調製例３：  ３−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−５−テトラゾール−１−イル−安息香酸
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームＥで概説する。
【０３４８】
【化１４】
0005456846.tif 000084
【０３４９】
工程１  ３−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル
２５mL丸底フラスコに、２−ヒドロキシ−４−メチルピリジン（１７．９mg、０．１６４mmol）、３−ヨード−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（４０mg、０．１３７mmol）、ＣｕＩ（５．２mg、０．０２７mmol）及び１，４−ジオキサン（１０mL）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、２−ヒドロキシ−４−メチルピリジン及び３−ヨード−５−ニトロ−安息香酸メチルエステルを溶解し、その後１，１０−フェナントロリン（９．８４mg、０．０５５mmol）を加え、続いてＫ３ＰＯ４（１７４mg、０．０８２mmol）を加えた。反応混合物をＮ２でフラッシュし、１１０℃に２４時間加熱した。室温に冷ました後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（３９．４５mg、６１％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２８９。
【０３５０】
工程２  ３−アミノ−５−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）安息香酸メチルエステル
メタノール中の３−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１０００mg、３．４７mmol）の溶液に、ＳｎＣｌ２（２．６３ｇ、１３．９mmol）を室温で加えた。反応混合物３時間を還流し、次に室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏに溶解し、Ｎａ２ＣＯ３を加えることによりｐＨ＝９に塩基性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、３−アミノ−５−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）安息香酸メチルエステル（８９５mg、１００％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２６０。
【０３５１】
工程３  ３−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）５−テトラゾール−１−イル−安息香酸メチルエステル
ＡｃＯＨ中の３−アミノ−５−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）安息香酸メチルエステル（５００mg、１．９３mmol）及びＮａＮ３（２３３ｇ、３．５８mmol）の溶液に、ＨＣ（ＯＥｔ）３（１３７８．６mg、９．３mmol）を室温で加えた。反応混合物を４時間加熱還流し、次に室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、３−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）５−テトラゾール−１−イル−安息香酸メチルエステルを明黄色の固体（６０２mg、１００％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１２。
【０３５２】
工程４  ３−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−５−テトラゾール−１−イル−安息香酸
Ｈ２Ｏ（７mL）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９５mg、２．２５mmol）の溶液を、ＴＨＦ（４mL）中の３−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）５−テトラゾール−１−イル−安息香酸メチルエステル（５００mg、１．６１mmol）の懸濁液に０℃で滴下した。反応混合物を室温に温めるにまかせ、反応溶液が清澄に変化するまで撹拌した。溶媒を真空下で除去し、１０％ ＨＣｌを加えることによりｐＨ＝２に水性溶液を酸性化した。得られた沈殿物を回収し。乾燥させて、３−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−５−テトラゾール−１−イル−安息香酸を黄色の固体（４５３mg、９５％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９８。
【０３５３】
調製例４：  ３−ヨード−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−テトラゾール−１−イル−ベンズアミド
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームＦで概説する。
【０３５４】
【化１５】
0005456846.tif 000085
【０３５５】
工程１  ３−ヨード−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−ニトロ−ベンズアミド
ＥＤＣＩ（７．０７ｇ、３６．９mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１２０mL）及びＤＭＦ（１０mL）中の３−ヨード−５−ニトロ−安息香酸（２．３１ｇ、２４．６mmol）、ＨＯＢｔ（４．９８５ｇ、３６．９mmol）、２−アミノ−１−メトキシプロパン（２．７３mL、２４．６mmol）及びＮＭＰ（４．０６mL３６．９mmol）の撹拌した溶液に０℃で一度に加えた。反応物を室温に温めるにまかせて、一晩撹拌した。次に反応混合物を２N ＮａＯＨ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、３−ヨード−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−ニトロ−ベンズアミド２．５０ｇを黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６５。この物質を更に精製しないで使用した。
【０３５６】
工程２  ３−ヨード−５−（２−メトキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−フェニル−アンモニウム
メタノール中の３−ヨード−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−ニトロ−ベンズアミド（８．０５ｇ、２０．５mmol）の溶液に、ＳｎＣｌ２（１７．３４ｇ、７６．８７mmol）を室温で加えた。反応混合物３時間を還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏに溶解し、次にＮａ２ＣＯ３を加えることによりｐＨ＝９に塩基性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、３−ヨード−５−（２−メトキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−フェニル−アンモニウム（７．４０ｇ、９２．５％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３６。
【０３５７】
工程３  ３−ヨード−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−テトラゾール−１−イル−ベンズアミド
ＡｃＯＨ（１００mL）中の３−ヨード−５−（２−メトキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−フェニル−アンモニウム（７．４７ｇ、２２．４mmol）及びＮａＮ３（２．６８ｇ、４１．２mmol）の溶液に、ＨＣ（ＯＥｔ）３（１８．３mL、１１０mmol）を室温で加えた。反応混合物を４時間還流させ、次に室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、３−ヨード−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−テトラゾール−１−イル−ベンズアミドを白色の固体（６．３０ｇ、７２％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３８８。
【０３５８】
工程１で適切なアミン類を使用して、下記を同様に調製した：
Ｎ−（１−フラン−２−イル−エチル）−３−ヨード−５−テトラゾール−１−イル−ベンズアミド、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１０；及び
３−ヨード−Ｎ−（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−テトラゾール−１−イル−ベンズアミド、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４３。
【０３５９】
調製例５：  （Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミン
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームＧで概説する。
【０３６０】
【化１６】
0005456846.tif 000086
【０３６１】
工程１  （Ｓ）−Ｂｏｃ−２−アミノ−プロパノール
Ｄ−アラニン（３．５ｇ、３９．３mmol）を、還流しているＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（２．８９ｇ、７６．２６mmol）の懸濁液に少量ずつ加えた。還流を１２時間続け、次に反応混合物を０℃に冷却し、１５％ ＮａＯＨ水溶液（３mL）及び水（９mL）を注意深く加えることにより過剰量の試薬をクエンチした。室温で１０分間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（４０mL）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（８．３１ｇ、３８．１３mmol）の溶液を加えた。反応混合物を６０℃で６時間撹拌し、室温に冷まし、無水Ｎａ２ＳＯ４のパッドで濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−アミノ−プロパノールを白色の固体として得た。収率：６３％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１７６。
【０３６２】
工程２  （Ｓ）−Ｂｏｃ−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミン
（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−アミノ−プロパノール（２．００ｇ、１１．４mmol）の溶液に、連続してＡｇ２Ｏ（５．８９ｇ、２５．４mmol）及びヨウ化メチル（１６．００ｇ、１１２．７mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミンを無色の油状物として得て、それを更に精製しないで使用した。
【０３６３】
工程３  （Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミン
（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミンをＭｅＯＨ（４０mL）に溶解し、３M ＨＣｌ（１０mL）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去し、残留物を更なるＥｔＯＨ（２０mL）で共蒸発させて、（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミンを塩酸塩の形態で明褐色の油状物（１．４２ｇ、１００％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９０。
【０３６４】
（Ｓ）−２−エトキシ−１−メチル−エチルアミンを同様に調製した。
【０３６５】
（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミン及び（Ｒ）−２−エトキシ−１−メチル−エチルアミンを、Ｌ−アラニンから同様に調製した。
【０３６６】
調製例６：  （Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチルアミン
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームＨで概説する。
【０３６７】
【化１７】
0005456846.tif 000087
【０３６８】
工程１  メタンスルホン酸 ２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−アミノ−プロパノール（４．９１ｇ、０．０２８mol）、Ｅｔ３Ｎ（１．５当量）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．１〜１．２当量）を０℃で加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した。水（５mL）を加え、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、メタンスルホン酸 ２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステルを白色の固体として得た。収率：９８％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２５４。
【０３６９】
工程２  （１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ３ＣＮ（２０mL）中のメタンスルホン酸 ２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステル（２３mmol）の溶液に、モルホリン（２８mmol）及びＫ２ＣＯ３（２３mmol）を室温で加えた。反応混合物を５０℃にして、同じ温度で一晩保持した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）及びＨ２Ｏ（５０mL）で処理した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを粘性の液体として得た。収率：６２％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２４５。
【０３７０】
工程３  （Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチルアミン
メタノール（１０mL）中の（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．３０ｇ、１．２２mmol）の溶液に、２N ＨＣｌ（５mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温めるにまかせて、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、（Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチルアミンを明黄色の固体（２５０mg、９６％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１４５。
【０３７１】
下記を同様に調製した：
（Ｓ）−１−メチル−２−チオモルホリン−４−イル−エチルアミン、
（Ｓ）−１−［４−（２−アミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン、
（Ｓ）−１−（２−アミノ−プロピル）−ピペリジン−４−オール、
（Ｓ）−１−（２−アミノ−プロピル）−ピペリジン−３−オール、
（Ｓ）−１−メチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン，
（Ｓ）−１−メチル−２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン、
（Ｓ）−４−（２−アミノ−プロピル）−ピペラジン−２−オン、
１−メチル−２−ピペリジン−１−イル−エチルアミン、
１−（２−アミノ−プロピル）−ピロリジン−３−オール、
（Ｓ）−２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−エチルアミン、
（Ｓ）−２−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−エチルアミン、
（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−エチルアミン及び他の２−アミノ−１−ヘテロシクリルプロパン。
【０３７２】
調製例７：  （Ｓ）−２−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−１−メチル−エチルアミン
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームＩで概説する。
【０３７３】
【化１８】
0005456846.tif 000088
【０３７４】
工程１  （１−メチル−２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中の２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（３．５ｇ、１８．５mmol）、ＨＯＢｔ（２２．２mmol）、ＮＭＰ（２２．２mmol）及びＥＤＣＩ（２２．２mmol）の溶液に、チオモルホリン（２．２９ｇ、２２．２mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で一晩撹拌し、次に２％ ＮａＯＨ水溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、（１−メチル−２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５．０ｇ）、収率９８％を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２７５。
【０３７５】
工程２  ［２−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中の（１−メチル−２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５．０ｇ、１８．２mmol）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１１．４ｇ、４６．２５mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。固形物を濾過により除去し、濾液をＮａ２Ｓ２Ｏ３により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、［２−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５．６ｇ）、収率１００％を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０７。
【０３７６】
工程３  ２−アミノ−１−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−プロパン−１−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（７０mL）中の［２−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５．６ｇ、１８．２mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温めるにまかせて、３時間撹拌した。減圧下でＣＨ２Ｃｌ２及び過剰量のトリフルオロ酢酸を除去した後、２−アミノ−１−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−プロパン−１−オン（６．０ｇ、収率１００％）を白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２０７。
【０３７７】
工程４  （Ｓ）−２−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−１−メチル−エチルアミン
２−アミノ−１−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−プロパン−１−オン（６．０ｇ、１８．２mmol）とＢＨ３（ＴＨＦ中１M、１１０mL）の混合物を、４８時間加熱還流し、次に室温に冷まし、ＭｅＯＨによりクエンチした。揮発物を減圧下で除去した。２N ＨＣｌ（１００mL）を残留物に加え、１８時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去して、（Ｓ）−２−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−１−メチル−エチルアミン（４．５ｇ）、収率９０％を白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１９３。
【０３７８】
調製例８：  １−チオフェン−３−イル−エチルアミン
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームＪで概説する。
【０３７９】
【化１９】
0005456846.tif 000089
【０３８０】
メタノール（５０mL）中の３−アセチルチオフェン（２．０ｇ、１５．８５mmol）及び酢酸アンモニウム（１２．２ｇ、１５８．５mmol）の溶液に、ナトリウムシアノボロヒドリド（０．７ｇ、１１．１mmol）を一度に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。メタノールを除去した後、水（２０mL）を残留物に加え、水酸化ナトリウムを加えることにより得られた溶液をｐＨ＝１３に塩基性化した。水性溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、１−チオフェン−３−イル−エチルアミン１．５ｇ、収率：７５％を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１２８。
【０３８１】
適切なヘテロアリールメチルケトン類又はフェニルメチルケトン類から、下記を同様に調製：
１−ピリジン−２−イル−エチルアミン、
１−ピリジン−３−イル−エチルアミン、
１−ピリジン−４−イル−エチルアミン、
１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルアミン、
１−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミン、
１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチルアミン、
１−フラン−２−イル−エチルアミン、
１−（５−メチル−フラン）−２−イル−エチルアミン、
１−チアゾール−２−イル−エチルアミン、
１−チエン−２−イル−エチルアミン、
１−ピラジン−２−イル−エチルアミン、
１−ピリミジン−２−イル−エチルアミン、
１−ピリダジン−４−イル−エチルアミンならびに他の１−ヘテロアリールエチルアミン類及び１−アリールエチルアミン類。
【０３８２】
実施例１：  ４’−メチル−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド
この実施例で使用する合成手順を、下記のスキームＫで概説する。
【０３８３】
【化２０】
0005456846.tif 000090
【０３８４】
ＥＤＣＩ（５４．０mg、０．２８２mmol）を、０℃でＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中の４’−メチル−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（６０．０mg、０．２１４mmol）、ＨＯＢｔ（４０．０mg、０．２９６mmol）及びＮＭＰ（１０１．５mg、１．０００mmol）の溶液に一度に加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した後、（Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（５０．０mg、０．２３０mmol）を加えた。反応混合物を室温に温めるにまかせて、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、４’−メチル−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミドを白色の固体（７０mg、８１％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４０７。
【０３８５】
適切なアミン及びテトラゾール−ビフェニルカルボン酸を使用して、実施例１の手順により調製した更なる化合物を、表１に示す。
【０３８６】
実施例２：  ２’−フルオロ−４’−メチル−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（１−フラン−２−イル−エチル）−アミド
この実施例で使用する合成手順を、下記のスキームＬで概説する。
【０３８７】
【化２１】
0005456846.tif 000091
【０３８８】
トルエン（１．５mL）及びＴＨＦ（１．５mL）中のＮ−（１−フラン−２−イル−エチル）−３−ヨード−５−テトラゾール−１−イル−ベンズアミド（６０mg、０．１４６mmol）、２−フルオロ−４−メチル−フェニルボロン酸（２７．１mg、０．１７６mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３５mL、０．５N、０．１７６mmol）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８．５mg、０．００７３５mmol）の混合物を、マイクロ波加熱下で１３０℃にて３０分間撹拌した。反応混合物を冷却した後、溶媒を減圧下で除去して、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製して、２’−フルオロ−４’−メチル−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（１−フラン−２−イル−エチル）−アミドを白色の固体（５７mg、９８％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３９２。
【０３８９】
実施例２の手順により調製した更なる化合物を、表１に示す。
【０３９０】
実施例３：  ５−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
この実施例を使用した合成手順を、下記のスキームＭで概説する。
【０３９１】
【化２２】
0005456846.tif 000092
【０３９２】
工程１  ５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
５−アミノ−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（１０．９ｇ、４５．２mmol）、亜硝酸イソアミル（３６．５mL、２７１．４mmol）及びジヨードメタン（２３mL、２７１．４mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。次に混合物を６５℃に加熱し、この温度で８時間保持した。反応混合物を室温にし、次にピペリジン／ＣＨ３ＣＮ（Ｖ：Ｖ＝９０mL：９０mL）の撹拌した溶液に加えた。激しい発熱反応が起きた。過剰量の揮発物の試薬をロータリーエバポレーターにより除去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、１０％ 塩酸、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ｎ−ヘキサン、続いてｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルを白色で黄色の固体（１０．５ｇ、６６％）として得た。
【０３９３】
工程２  ５−エチルカルバモイル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
２０mLバイアルに、５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（５００mg、１．４２mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９．６mg、０．０４３mmol）、Ｍｏ（ＣＯ）６（４１３．５mg、１．５６６mmol）、エチルアミン（ＭｅＯＨ中２．０M、１．０６８mL、２．１３６mmol）、ＤＢＵ（４２６uL、２．８４８mmol）及び乾燥ＴＨＦ（１０mL）を仕込んだ。バイアルを大気下、テフロン隔膜で直ちに蓋をし、マイクロ波で１００℃に１５分間照射した。冷却した後、反応混合物を短いセライトパッドで濾過し、溶媒及び過剰量のＤＢＵを減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−エチルカルバモイル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（収率５０％）２１０mgを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９８。
【０３９４】
工程３  ５−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
アジ化ナトリウム（１４５．８mg、１６．２mmol）を、乾燥アセトニトリル（１４mL）中の５−エチルカルバモイル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（２１０mg、０．７mmol）及びＳｉＣｌ４（０．６２mL、５．４mmol）の溶液に加えた。反応物を室温で２４時間撹拌した後、反応混合物を冷飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注いだ。この混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、５−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル２００mg（収率８９％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２３。
【０３９５】
工程４  ５−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸
Ｈ２Ｏ（８mL）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３９．１mg、０．９３１mmol）の溶液を、ＴＨＦ（５mL）中の５−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（２００mg、０．６２１mmol）の懸濁液に０℃で滴下した。反応混合物を室温に温めるにまかせて、混合物が清澄に変わるまで撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水性溶液を１０％ ＨＣｌによりｐＨ＝３に酸性化した。沈殿物を回収し、乾燥させて、５−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸を白色の固体（１６２mg、８４％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０９。
【０３９６】
工程５  ５−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
ＥＤＣＩ（５４．０mg、０．２８２mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の５−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（７０．０mg、０．２２９mmol）、ＨＯＢｔ（４０．０mg、０．２９６mmol）及びＮＭＰ（１０１．５mg、１．０００mmol）の溶液に０℃で一度に加えた。反応物を同じ温度で１時間撹拌した後、２−メトキシ−１−メチル−エチルアミン（６４．３mg、０．７２mmol）を加えた。混合物を室温に温めるにまかせて、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミドを白色の固体（４０mg、４６％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３８０。
【０３９７】
上記の手順により調製した更なる化合物を、表１に示す。
【０３９８】
実施例４：  ４’−メチル−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
この実施例で使用する合成手順を、下記のスキームＮで概説する。
【０３９９】
【化２３】
0005456846.tif 000093
【０４００】
工程１  ５−［１−クロロ−２，２，２−トリフルオロ−エタ−（Ｚ）−イリデンアミノ］−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
ＣＣｌ４ １０mL中のＣＦ３ＣＯＯＨ（５．１９mmol、３９８mL）、ＰＰｈ３（１５．５６mmol、４．０８ｇ）及びＮＥｔ３（６．２２mmol、８６８μL）の混合物を、０℃で１０分間撹拌した。次に５−アミノ−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（１．５ｇ、６．２２mmol）を反応混合物に加え、混合物を２時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−［１−クロロ−２，２，２−トリフルオロ−エタ−（Ｚ）−イリデンアミノ］−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルを明黄色の油状物（１．３ｇ、収率６０％）として得た。
【０４０１】
工程２  ４’−メチル−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
乾燥ＡＣＮ １０mL中のＮａＮ３（４８１mg、７．４mmol）と５−［１−クロロ−２，２，２−トリフルオロ−エタ−（Ｚ）−イリデンアミノ］−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（１．３ｇ、３．７mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷−冷Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗４’−メチル−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（１．３４ｇ、収率９９％）を、次の工程で直接使用した。
【０４０２】
工程３  ４’−メチル−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸
ＴＨＦ ５０mL中の４’−メチル−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（３．７mmol、１．３４ｇ）の撹拌した溶液に、水１２mL中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８．５mmol、７７６．３mg）の溶液を加えた。反応混合物を３．５時間加熱還流し、次に室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、２N ＨＣｌ水溶液を加えることにより液体残留物のｐＨを２．０に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチルの層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４’−メチル−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸を明黄色の固体（１．２５ｇ、収率９７％）として得た。
【０４０３】
工程４  ４’−メチル−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
４’−メチル−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミドを、実施例３の工程４の手順を使用して２−メトキシ−１−メチル−エチルアミンと反応させて、４’−メチル−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４２０。
【０４０４】
工程１で５−アミノ−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルを３−アミノ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステルに代え、かつ工程４で２−メトキシ−１−メチル−エチルアミンをＣ−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−メチルアミンに代えて、Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアミドを同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４５５
【０４０５】
上記の手順により調製した更なる化合物を、表１に示す。
【０４０６】
実施例５：  ４’−メチル−５−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
この実施例で使用する合成手順を、下記のスキームＯで概説する。
【０４０７】
【化２４】
0005456846.tif 000094
【０４０８】
工程１  ５−アセチルアミノ−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２ ８mL中の５−アミノ−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（３．６７２mmol、８８４．９mg）及びピリジン（３６．７mmol、３mL）の撹拌した溶液に、無水酢酸（７．３mmol）を室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に酢酸エチル（１５０mL）で希釈した。有機層を飽和ＣｕＳＯ４水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−アセチルアミノ−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（定量：収率）を得、それを次の工程で直接使用した。
【０４０９】
工程２  ４’−メチル−５−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
乾燥アセトニトリル１０mL中のテトラクロロシラン（１０．０７mmol、２mL）、ＮａＮ３（３０．２１mmol、１．９６ｇ）及び５−アセチルアミノ−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（３．３６mmol、９５０．９mg）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷−冷Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチル（１００mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗４’−メチル−５−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルを次の工程で直接使用した（８８０mg、収率８５％）。
【０４１０】
工程３  ４’−メチル−５−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸
ＴＨＦ １０mL中の４’−メチル−５−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（１mmol、３０８mg）の撹拌した溶液に、水２ｍＬ中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５mmol、２１０mg）の溶液を加えた。反応混合物を３．５時間加熱還流し、次に室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、液体残留物を２N ＨＣｌ水溶液を加えることによりｐＨを２．０に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチルの層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４’−メチル−５−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸を白色の固体（２７９mg、収率９５％）として得た。
【０４１１】
工程４  ４’−メチル−５−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）及びＤＭＦ（０．５mL）中の４’−メチル−５−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（０．３４０２mmol、１００mg）、ＨＯＢｔ（０．６８０４mmol、９１．９mg）、２−メトキシ−１−メチル−エチルアミン（０．４０８３mmol、４３μL）及びＮＭＰ（１．０２０６mmol、１１２μL）の撹拌した溶液に、ＥＤＣＩ（０．６８０４mmol、１３０．４mg）を室温で加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を２N ＮａＯＨ水溶液、１N ＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をｎ−ヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４’−メチル−５−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド（白色の粉末、収率９０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６６。
【０４１２】
上記の手順により調製した更なる化合物を、表１に示した。
【０４１３】
実施例６：  ３−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−テトラゾール−１−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
この実施例で使用する合成手順を、下記のスキームＰで概説する。
【０４１４】
【化２５】
0005456846.tif 000095
【０４１５】
工程１  ３−（２，２−ジフルオロ−プロピオニルアミノ）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
３−アミノ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（０．７ｇ、２．８９mmol、調製例２から）、２，２−ジフルオロプロピオン酸（０．３７０ｇ、２．８９mmol）、ＥＤＣＩ（４．３４mmol）、及びＨＯＢｔ（４．３４mmol）及びＮＭＭ（１４．４５mmol）を、アセトニトリル２５mLに加えた。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、その後アセトニトリルを減圧下で除去した。残留物を水とＥｔＯＡｃに分配し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類 ３５：１）により精製して、３−（２，２−ジフルオロ−プロピオニルアミノ）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル０．６３０ｇを白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３５。
【０４１６】
工程２  ３−（１−クロロ−２，２−ジフルオロ−プロピリデンアミノ）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
３−（２，２−ジフルオロ−プロピオニルアミノ）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（０．６３０ｇ、１．８８mmol）及びトリフェニル  ホスフィン（０．９８９ｇ、３．７７mmol）を、ＣＣｌ４１５mLに加えた。反応混合物を９５℃に加熱し、窒素下で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、３−（１−クロロ−２，２−ジフルオロ−プロピリデンアミノ）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル０．６１２ｇを得て、それを次の工程更に精製しないで直接使用した。
【０４１７】
工程３  ３−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−テトラゾール−１−イル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
３−（１−クロロ−２，２−ジフルオロ−プロピリデンアミノ）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（０．６１１ｇ、１．７３２mmol）及びＮａＮ３（０．２２５ｇ、３．４６４mmol）を、アセトニトリル１０mLに加え、混合物を室温で９０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水とＥｔＯＡｃに分配した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、３−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−テトラゾール−１−イル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル０．６０５ｇを白色の粉末として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６０。
【０４１８】
工程４  ３−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−テトラゾール−１−イル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸
３−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−テトラゾール−１−イル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（０．６０５ｇ、０．６８mmol）を、メタノール（１０mL）、塩化メチレン（２mL）及び３N ＮａＯＨ水溶液（０．５mL）の混合物に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去した。液体残留物を水で希釈し、１N ＨＣｌ水溶液を加えることによりｐＨ５に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、３−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−テトラゾール−１−イル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸０．５５２ｇを得た。
【０４１９】
工程５  ３−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−テトラゾール−１−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
３−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−テトラゾール−１−イル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸を、実施例５の工程４の手順を使用して（Ｒ）−２−アミノ−プロパン−１−オールと反応させて、３−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−テトラゾール−１−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４０３。
【０４２０】
工程４で（Ｒ）−２−アミノ−プロパン−１−オールをＣ−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−メチルアミンに代えて、３−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−テトラゾール−１−イル］−Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミドを同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４５１。
【０４２１】
工程４で（Ｒ）−２−アミノ−プロパン−１−オールを１−ピラジン−２−イル−エチルアミンに代えて、３−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−テトラゾール−１−イル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−ピラジン−２−イル−エチル）−ベンズアミドを同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４５１。
【０４２２】
工程４で（Ｒ）−２−アミノ−プロパン−１−オールをシクロプロピルアミンに代えて、Ｎ−シクロプロピル−３−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−テトラゾール−１−イル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミドを同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３８５。
【０４２３】
上記の手順により調製した更なる化合物を、表１に示す。
【０４２４】
実施例７：  ３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−（５−イソプロピル−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−ベンズアミド
この実施例で使用する合成手順を、下記のスキームＱで概説する。
【０４２５】
【化２６】
0005456846.tif 000096
【０４２６】
工程１  ３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−イソブチリルアミノ−安息香酸メチルエステル
３−アミノ−５−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル  （１．５ｇ、５．７１mmol、調製例２から）及びＥｔ３Ｎ（２．３９mL、１７．１３mmol）を、塩化メチレン３０mLに溶解し、イソブチリルクロリド（７２mL、６．８５mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に水と塩化メチレンに分配した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−イソブチリルアミノ−安息香酸メチルエステル１．２９ｇを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３３。
【０４２７】
工程２  ３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−（５−イソプロピル−テトラゾール−１−イル）−安息香酸メチルエステル
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−イソブチリルアミノ−安息香酸メチルエステル（１．９０ｇ、５．７１mmol）を、アセトニトリルに溶解し、ＮａＮ３（３．７１ｇ、５．７１mmol）及びＳｉＣｌ４（１．６４mL、１４．２８mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌し、次に冷却し、冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−（５−イソプロピル−テトラゾール−１−イル）−安息香酸メチルエステル１．８４ｇを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５８。
【０４２８】
工程３  ３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−（５−イソプロピル−テトラゾール−１−イル）−安息香酸
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−（５−イソプロピル−テトラゾール−１−イル）−安息香酸メチルエステル（１．８４ｇ、５．１４mmol）を、ＭｅＯＨ（１５mL）、水（２mL）及びＴＨＦ（２mL）の混合物に溶解し、ＬｉＯＨ ３０８mg、１２．８６mmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に水と１N ＨＣｌ水溶液に分配した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−（５−イソプロピル−テトラゾール−１−イル）−安息香酸１．７０ｇを得た。融点＝１７９．５〜１８１．２℃、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４４。
【０４２９】
工程４  ３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−（５−イソプロピル−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−ベンズアミド
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−（５−イソプロピル−テトラゾール−１−イル）−安息香酸（６５０mg、１．８９mmol）、Ｃ−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−メチルアミン（２３３mg、１．８９mmol）、ＥＤＣＩ（３６２mg、１．８９mmol）、ＨＯＢｔ（２５５mg、１．８９mmol）及びＥｔ３Ｎ（１．３２mL、９．４５mmol）を、塩化メチレン１０mLに加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に水と塩化メチレンに分配した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（８０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して、３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−（５−イソプロピル−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−ベンズアミド４９２mgを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４９。
【０４３０】
工程４でＣ−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−メチルアミンを１−ピラジン−２−イル−エチルアミンに代えて、３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−（５−イソプロピル−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−ピラジン−２−イル−エチル）−ベンズアミドを同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４９。
【０４３１】
工程４でＣ−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−メチルアミンを３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イルメチルアミンに代えて、３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−５−（５−イソプロピル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアミドを同様に調製した。融点＝８０．０〜８２．０℃。
【０４３２】
工程４でＣ−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−メチルアミンを（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミンに代えて、３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−（５−イソプロピル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアミドを同様に調製した。融点＝１２４．０〜１２５．０℃。
【０４３３】
工程４でＣ−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−メチルアミンをシクロプロピルアミンに代えて、３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−（５−イソプロピル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアミドを同様に調製した。融点＝１０７．０〜１０８．０℃。
【０４３４】
３−アミノ−５−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステルを３−アミノ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステルに代えて、３−（５−イソプロピル−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミドを同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４２９。
【０４３５】
工程１でイソブチリルクロリドを３−メチル−ブチリルクロリドに代えて、３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−（５−イソブチル−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−ベンズアミドを同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４６３。
【０４３６】
工程１で３−アミノ−５−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステルを５−アミノ−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルに代えて、５−（５−イソプロピル−テトラゾール−１−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−アミドを同様に調製した。融点＝１５２〜１５４．５℃。
【０４３７】
上記の手順により調製した更なる化合物を、表１に示す。
【０４３８】
実施例８：製剤化
【０４３９】
種々の経路で送達される医薬調製物を、下記の表で示されるように製剤化した。表中で使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、１つ以上の式Ｉの化合物を意味する。
【０４４０】
【表２】
0005456846.tif 000097
【０４４１】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに分配する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。
【０４４２】
【表３】
0005456846.tif 000098
【０４４３】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して造粒する。次に配合物を乾燥し、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０４４４】
【表４】
0005456846.tif 000099
【０４４５】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０４４６】
【表５】
0005456846.tif 000100
【０４４７】
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りで溶液を増量して、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０４４８】
【表６】
0005456846.tif 000101
【０４４９】
成分を一緒に溶融し、スチームバス上で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
【０４５０】
【表７】
0005456846.tif 000102
【０４５１】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、全量を約１００ｇにするのに十分な量の水を加える。
【０４５２】
鼻腔用スプレー製剤
約０．０２５〜０．５％の活性化合物を含むいくつかの水性懸濁剤を、鼻腔用スプレー製剤として調製した。この製剤は、場合により、例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を含む。塩酸を加えてｐＨを調整してもよい。鼻腔用スプレー製剤は、典型的には１回の作動で約５０〜１００μlの製剤を送達する鼻腔用スプレー計量ポンプにより送達してもよい。典型的な投与スケジュールでは、４〜１２時間毎に２〜４回噴霧する。
【０４５３】
実施例９：Ｐ２Ｘ３／Ｐ２Ｘ２／３ＦＬＩＰＲ（蛍光定量画像化プレートリーダー）アッセイ
ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、クローン化ラットＰ２Ｘ３又はヒトＰ２Ｘ２／３受容体サブユニットでトランスフェクトし、フラスコ中で継代培養した。ＦＬＩＰＲ実験の１８〜２４時間前に、細胞をそのフラスコから取り出し、遠心分離にかけ、２．５×１０５細胞／mLで栄養培地中に再懸濁した。細胞を、壁の黒い９６ウェルプレートに５０，０００細胞／ウェルの密度で分注し、５％ＣＯ２中３７℃で一晩インキュベートした。実験日に、細胞をＦＬＩＰＲ緩衝液（カルシウム及びマグネシウムを含まないハンク平衡塩溶液、１０mMのＨＥＰＥＳ、２mMのＣａＣｌ２、２．５mMのプロベネシド；ＦＢ）中で洗浄した。各ウェルに、１００μlのＦＢ及び１００μlの蛍光染料Ｆｌｕｏ−３ＡＭ［最終濃度２μM］を加えた。３７℃での１時間の染料を負荷させたインキュベート後、細胞を４回ＦＢで洗浄し、最後の７５μl／ウェルのＦＢを各ウェルに残した。
【０４５４】
試験化合物（ＤＭＳＯに１０mMで溶かし、ＦＢで連続希釈した）又はビヒクルを各ウェルに加え（２５μlの４×溶液）、２０分間室温で平衡化させた。その後、プレートをＦＬＩＰＲに入れ、１００μl／ウェルのアゴニスト又はビヒクルを添加する前の蛍光測定ベースライン値（４８８nmで励起し、５１０〜５７０nmで発光）を１０秒間取得した。このアゴニストは、１μM（Ｐ２Ｘ３）又は５μM（Ｐ２Ｘ２／３）の最終濃度をもたらすα，β−ｍｅＡＴＰの２×溶液であった。蛍光は、アゴニスト添加後さらに２分間、１秒間隔で測定した。ＦＬＩＰＲ試験プレートの各ウェルへのイオノマイシン（５μM、最終濃度）の最終添加を行ない、細胞生存度及び染料に結合したサイトゾルカルシウムの最大蛍光を確立した。α,β−ｍｅＡＴＰの添加に応答する蛍光極大値を測定し（試験化合物の非存在下及び存在下）、非線形回帰を使用して阻害曲線を作成した。標準的なＰ２ＸアンタゴニストであるＰＰＡＤＳを陽性対照として使用した。
【０４５５】
上の手順を使用すると、表１の化合物は、すべて、Ｐ２Ｘ３受容体に対して活性であることが判った。それらの化合物の大部分は、Ｐ２Ｘ３に対して、約６．０〜約８．８のＩＣ５０を有していた。それらの化合物の多くは、Ｐ２Ｘ３に対して、約８．０〜約８．８のＩＣ５０を有していた。例えば、５−（５−イソブチル−テトラゾール−１−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミドは、約８．８のＩＣ５０を示した。
【０４５６】
上の手順を使用すると、表１の化合物の大部分は、Ｐ２Ｘ２／３受容体に対して活性であることが判った。それらの化合物の大部分は、Ｐ２Ｘ２／３に対して、約５．５〜約８．１のＩＣ５０を有していた。それらの化合物の多くは、Ｐ２Ｘ２／３に対して、約７．０〜約８．１のＩＣ５０を有していた。例えば、５−（５−エチル−テトラゾール−１−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミドは、約８．１のＩＣ５０を示した。
【０４５７】
実施例１０：喘息及び肺機能についてのインビボアッセイ
ＢＡＬｂ／ｃＪマウスに、標準的な免疫プロトコルで免疫性を付与した。簡潔に述べると、マウス（Ｎ＝８／群）に、０日目と１４日目に、ミョウバン中のオボアルブミン（ＯＶＡ；１０mg）で腹腔内的に免疫性を付与した。次いで、マウスを、２１日目及び２２日目にエアゾール化したＯＶＡ（５％）で処理した。動物には、ビヒクル（経口）又は本発明の化合物（１００mg/kg  経口）が与えられ、いずれも２０日目に始まった。
【０４５８】
肺機能は、エアゾールメタコリン投与に応答したＰｅｎＨを測定するＢｕｘｃｏシステムを用いて、２３日目に評価した。その後、マウスを安楽死させ、検討の最後に、プラズマ試料を収集した。
【０４５９】
実施例１１：容量誘起膀胱収縮アッセイ
雌性スプラーグ・ドーリーラット（２００〜３００g）を、ウレタン（１．５g/kg、皮下注射）で麻酔した。動物を気管切開し、頚動脈と大腿動脈に、それぞれ血圧測定と薬物投与用にカニューレを挿入した。開腹して、尿管を結紮し、結紮の近くを横に切開した。外部尿道を絹縫合糸で結び合わせ、膀胱に、食塩水注入及び膀胱圧測定用のドームを介してカニューレを挿入した。
【０４６０】
１５〜３０分の安定化期間の後、連続的な容量誘起膀胱収縮（ＶＩＢＣ）が認められるまで、膀胱にＲＴ食塩水を１００ml/minで注入した。次いで、膀胱から排尿される前の３０分間は、注入速度を３〜５ml/minに落とし、次いで３０分間休止した。すべての以後の注入は、低い方の注入速度を３０分の代わりに１５分のみにしたこと以外は指示されたとおりにして、行った。閾値容量（ＴＶ；最初の排尿膀胱収縮を引き起こすのに必要な容量）が二つの連続的なベースラインに対して１０％未満の変動となり、且つ収縮頻度が遅い方の注入速度の後の１０分間に２回以内となるまで、膀胱注入及び排尿サイクルを繰り返した。ＴＶ及びＶＩＢＣの再現性が確立されると、膀胱は排尿され、次の予定された注入が開始される３分前に、動物に薬物又はビヒクル（０．５mL/kg、静脈内）を投与した。
【０４６１】
実施例１２：ホルマリン疼痛アッセイ
雄性スプラーグ・ドーリーラット（１８０〜２２０g）を、個々のプレキシグラスシリンダー中に置き、３０分間試験環境に慣れさせた。ビヒクル、薬物、又は陽性対照（モルフィン  ２mg/kg）を、５mL/kgで、皮下的に投与した。投与１５分後、ホルマリン（５０ml中５％）を、２６ゲージ針を用いて、右後肢の足の裏表面に注射した。ラットを直ちに、観察室に戻した。部屋の周りに配置した鏡により、ホルマリンを注射した肢は、さえぎられることなく観察することが可能であった。各々の動物の侵害による挙動の持続時間を、自動行動タイマーを用いて、隠された観察器により記録した。後肢を舐めること及び振ること／持ち上げることを、合計６０分間、５分のビン毎に別々に記録した。時間０〜５分における秒での舐めること又は振ることに費やした時間の総計を、初期段階と考え、後期段階は、１５〜４０分における舐めること又は振ることに費やした秒の総計とした。血漿試料を収集した。
【０４６２】
実施例１３：結腸疼痛アッセイ
成体雄性スプラーグ・ドーリーラット（３５０〜４２５g；Harlan, Indianapolis, IN）を、動物ケア施設中に、ケージあたり１〜２匹入れた。ラットは、腹腔内投与したペントバルビタールナトリウム（４５mg/kg）で深く麻酔をかけた。筋電図（EMG）記録用に、電極を外腹斜筋筋肉組織内に入れて、固定した。電極リードを、皮下的に貫通させ、以後アクセスするために、首筋で体外に出した。手術後、ラットを別々に住まわせ、４〜５日間回復させた後、試験した。
【０４６３】
下向結腸と直腸を、柔軟性のあるチューブの周りに結びつけた、７〜８cm長の柔軟性のあるラテックスバルーンの圧力を調節して膨張させることにより膨らませた。バルーンを潤滑させ、肛門から結腸に挿入し、尾の基部にバルーンカテーテルをテープで巻きつけることによりしっかり固定した。結腸直腸膨満（ＣＲＤ）は、定圧空気貯留器にソレノイドゲートを開口することにより、達成した。結腸内圧は、圧力調節装置により調節し、連続的にモニターした。応答は、内臓運動応答（ＶＭＲ）、腹部及び後肢筋肉組織の収縮として定量した。外腹斜筋筋肉組織の収縮により生じるＥＭＧ活性は、Ｓｐｉｋｅ２ソフトウエア（Cambridge Electronic Design）を用いて定量した。各々の膨満試行は６０秒間続け、ＥＭＧ活性は、膨満前２０秒間（ベースライン）、２０秒間の膨満中、及び膨満後２０秒、定量した。ベースラインより上の膨満中の記録されたカウントの合計数の増加を、応答として定義した。ＣＲＤ（１０、２０、４０及び８０mmHg、２０秒、４分間隔で）に対する安定したベースライン応答が、任意の処理前の、知覚反応がある、鎮静化されていないラットで得られた。
【０４６４】
急性内臓侵害受容のモデル及び約６cmの深さに挿入された強制飼養針で結腸に注入したザイモサン（１mL、２５mg/mL）で結腸内処理することにより生起させた結腸過敏症のモデルにおいて、結腸膨満に対する応答への効果について、化合物を評価した。実験群は、各々８匹のラットからなる。
【０４６５】
急性内臓侵害受容：急性内臓侵害受容に対する薬物の効果を試験するために、薬物、ビヒクル又は陽性対照（モルフィン、２．５mg/kg）の３種の投薬の一つを、ベースライン応答が確立された後に、投与した；以降の６０〜９０分にかけて、膨満への応答を追跡した。
【０４６６】
内臓過敏症：ザイモサンでの結腸内処理後の薬物又はビヒクルの効果を試験するために、結腸内処理は、ベースライン応答が確立した後に行った。４時間での薬物試験の前に、膨満への応答を査定すると、過敏症の存在が確認された。ザイモサンで処理されたラットにおいて、薬物、ビヒクル、又は陽性対照（モルフィン  ２．５mg/kg）の３種の投薬の一つを、ザイモサン処理の４時間後に投与し、以降の６０〜９０分にかけて、膨満への応答を追跡した。
【０４６７】
実施例１４：坐骨神経の慢性狭窄損傷でのラットにおける低温異痛症
低温異痛症に対する本発明の化合物の効果は、ラットにおける神経因性疼痛の慢性狭窄損傷（ＣＣＩ）モデルを用いて調査したが、ここで、低温異痛症は、金属板床と１．５〜２．０ｃｍの深さの水及び３〜４℃の温度を有する冷水浴中で測定した（Gogas et al., Analgesia 1997, 3:1-8）。
【０４６８】
具体的には、ＣＣＩ、ラットを麻酔にかけ；坐骨神経の三叉の位置を確認し、４結紮（４−０、又は５−０クロム弦(gut)）を、三叉に近接して坐骨神経の周りを円周状に行った。次いで、ラットを手術から回復させた。手術後４〜７日に、ラットを、それぞれ冷水浴に動物を入れ、１分間の間に損傷した肢を持ち上げた合計を記録することにより、低温誘起異痛症について初期の評価をした：損傷した肢を水から持ち上げた。移動運動又は体位変更に伴う肢の持ち上げは、記録しなかった。手術後４〜７日に１分あたり５回以上の肢の持ち上げを示したラットは、低温異痛症を示したものと考え、以降の研究に使用した。急性研究において、ビヒクル、対照化合物又は本発明の化合物を、試験の３０分前に皮下的に（ｓ．ｃ．）投与した。低温異痛症に対して本発明の化合物を繰返し投与した効果は、以下の投薬計画の最後の経口投与ののちの１４、２０又は３８ｈに調査した：ビヒクル、対照又は本発明の化合物を〜１２ｈの間隔（ＢＩＤ）で７日間経口（ｐ．ｏ．）投与。
【０４６９】
実施例１６：Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスにおける癌性骨痛
骨痛に対する本発明の化合物の効果は、２４７２肉腫細胞をＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスの遠位大腿骨に髄内注入した後の７日目〜１８日目の間に調査した。
【０４７０】
具体的には、髄内注入後に骨内で渙散性病変を生じることが先に示されている、ＮＣＴＣ２４７２腫瘍細胞（American Type Culture Collection、ＡＴＣＣ）を培養し、ＡＴＣＣの推奨に従って維持した。約１０５細胞を、麻酔したＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスの遠位大腿骨の髄腔に直接注入した。約７日目に開始して、マウスを、自発的な侵害防御挙動（尻込み＆防護）、接触に誘起された侵害防御挙動（尻込み＆防護）、強制された歩行上の防護及び肢の使用について査定した。本発明の化合物の効果は、７日〜１５日目の単回の急性（ｓ．ｃ．）投与ののちに調べた。さらに、７日〜１５日に本発明の化合物を繰返し（ＢＩＤ）投与した効果は、７、９、１１、１３及び１５日目に最初に投与した１時間以内に調べた。
【０４７１】
本発明をその特定の実施態様に関して記載したが、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更をなしうること及び等価物が代用されうることが、当業者により理解されるべきである。さらに、特定の状況、材料、組成物、方法、１つ以上のプロセス工程を、本発明の目的とする精神及び範囲に適応させるために、多くの修正を行いうる。そのような修正は、全て、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるものとする。