(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩
【化６９】
0005586692.tif 000099
［式中、
Ｃｙは、少なくとも１個の窒素環原子を含有するヘテロシクリルであり、Ｃｙは、化学的に実現可能である場合、１個または複数のＲ１で任意選択で置換されており、
ｍは、０からＣｙ上の置換可能な位置の最大数までの整数であり、
Ｒ１は、
（ａ）Ｈ、シアノ、オキソ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアラルキル；ならびに
（ｂ）Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１−、Ｒ８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１−およびＲ８−Ｓ（Ｏ）ａ−Ｘ１−
からなる群から独立に選択され、
Ｘ１は、結合、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ２〜６アルキニレン、Ｃ３〜６シクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、アミノ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールからなる群から選択され、
ａは、０、１または２であり、
Ｒ１は、このような任意選択の置換が化学的に実現可能である場合、１つまたは複数のＡで任意選択で置換されているか、あるいは
ｍが２であるとき、２個のＲ１基は、Ｃｙの同じ炭素環原子上で置換され、Ｃｙの炭素環原子と一緒になってＣｙ上に位置する環をスピロ配置で形成することができ、スピロ環は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、
（ａ）Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアラルキル；ならびに
（ｂ）Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２−、Ｒ９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２−およびＲ９−Ｓ（Ｏ）ａ−Ｘ２−
からなる群から独立に選択され、
Ｘ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ２〜６アルキニレン、Ｃ３〜６シクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、
ａは、０、１または２であり、
Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、非水素置換基であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、このような任意選択の置換が化学的に実現可能である場合、１つまたは複数のＢで任意選択で置換されており、
Ｒ４は、−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、およびアリールアミノからなる群から選択され、Ｒ４は、このような任意選択の置換が化学的に実現可能である場合、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、カルバモイルオキシ、カルバモイル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１つまたは複数で任意選択で置換されており、
Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（ａは、０、１または２である）、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２スルファモイル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールからなる群から独立に選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ６は、−Ｈ、ハロ、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、該アリールまたはヘテロアリールは、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており、
ｏは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ７は、ＮＨ２−またはＯＨ−であり、
Ａは、ハロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０ジアルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０ジアルキル）カルバモイル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜１０アルキル）Ｃ３〜１０シクロアルキルおよびＲ（Ｒ’）（Ｒ’’）シリルからなる群から独立に選択され、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、アルキルまたはアリールであり、
Ｂは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０ジアルキル）アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０ジアルキル）カルバモイル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）Ｃ１〜１０アルキル、アリール、（アリール）Ｃ１〜１０アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜１０アルキルおよびＲ（Ｒ’）（Ｒ’’）シリルからなる群から独立に選択され、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、アルキルまたはアリールである］。
【請求項２】
Ｃｙが、４員、５員または６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｃｙが、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、
【化７０】
0005586692.tif 000100
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｃｙが、
【化７１】
0005586692.tif 000101
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３が、−Ｈ、シクロブチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、シクロペンチルメチル、トリフルオロメチル、メチルシクロペンチルメチル、メチルテトラヒドロフラニルメチル、メチルヒドロキシメチル、ヒドロキシメチル、メチルメトキシメチル、ピリジニルメチル、フェニル、ピリジニル、ベンジル、シクロペンテニルメチル、メチルアゼチジニル、イミダゾリルメチル、シクロプロピルメチルイミダゾリルメチル、トリフルオロエチルイミダゾリルメチル、トリフルオロメチルピリジニルメチル、フルオロフェニルメチル、メトキシフェニルメチル、ジフルオロメトキシフェニルメチル、カルボキシメチル、シアノエチル、アミノカルボニルメチル、Ｎ，Ｎ−メトキシエチルアミノカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルメチル、ピロリジニルアミノカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、イソプロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ピロリジニルカルボニル、フルオロメチルプロピル、ヒドロキシメチルプロピル、メトキシメチル、（シクロプロピルメトキシ）メチル、（トリメチルシリル）メチル、フェノキシメチル、ベンジルオキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシメチル、ピペリジニルカルボニルオキシメチル、ジメチルウレイドメチル、モルホリニルカルボニルアミノメチル、イソブチルアミドメチル、アセトアミドメチル、シクロプロピルアセトアミドメチル、エチルオキシカルボニルアミノメチル、シクロブチルカルボニルアミノメチル、メチルチオエチル、メチルスルホニルエチル、シクロプロピルメチルチオメチル、シクロプロピルメチルスルホニルメチル、フェニルチオエチル、フェニルスルホニルエチル、インドリルメチル、イソプロピルインドリルメチル、クロロフェニルチオエチル、オキソイミダゾリジニルメチル、Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホニルアミノメチル、チオフェニル、アセトアミドピロリジニルメチル、アセチルピペラジニルメチル、オキソピペラジニルメチル、ブテニルメチル、メチルブテニル、シクロプロピルプロピニル、ヒドロキシメチルペンチニル、ピリジニルメチル、メトキシベンジル、ジフルオロベンジル、ヒドロキシオキソピロリジニルエチル、シアノベンジル、アセトアミドベンジル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルベンジル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジニルメチル、カルバモイルベンジル、シクロプロピルスルファモイルメチル、ジメチルピペリジニルスルホンアミドメチル、ベンジルスルファモイルメチル、ピリジニルメチルスルファモイルメチル、クロロフェニルスルファモイルメチル、ピリミジニルベンジル、
【化７２】
0005586692.tif 000102
からなる群から独立に選択され、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つが、非水素置換基である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ４が、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、ピロリジニルエチル、ベンジル、ピリジニルメチル、エチルピリジニルメチル、アセチルピペラジニルエチル、メチルスルホンアミドエチル、メトキシエチル、メトキシカルボニルアミノエチル、ピラジニルアミノエチル、クロロフルオロベンジル、トリフルオロメチルピリジニルメチル、イミダゾリルエチル、イミダゾリルメチル、メチルジオキソピペリジニルメチル、ジオキソピロリジニルエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルエチル、モルホリノカルボニルエチル、ヒドロキシメチルプロピル、フルオロフェニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ６およびＲ７は−フェニル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−リンカーに結合したフェニル環上の下記の置換基：
【化７３】
0005586692.tif 000103
のいずれかを作るように選択され、
式中、波線は該−フェニル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−リンカーへの結合位置である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
式（Ｉ−ａ）の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化７４】
0005586692.tif 000104
［式中、ｍは、０、１、２、３または４であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳ環原子からなる群から独立に選択される］。
【請求項９】
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４の各々が、炭素環原子である、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｈ、メチル、メトキシメチル、およびベンジルから選択され、Ｒ３が、シクロブチル、メチル、イソブチル、シクロペンチルメチル、トリフルオロメチル、（１−メチルシクロペンタ−１−イル）メチル、（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）メチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチル、メチルメトキシメチル、ピリジン−２−イルメチル、フェニル、ピリジン−２−イル、ベンジル、シクロペンテニルメチル、１−メチルアゼチジン−３−イル、イミダゾリルメチル、シクロプロピルメチルイミダゾリルメチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリルメチル、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル、フルオロベンジル、メトキシベンジル、ジフルオロメトキシベンジル、カルボキシメチル、シアノエチル、カルバモイルメチル、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイルメチル、カルボキシメチル、Ｎ−（ピロリジン−３−イル）カルバモイルメチル、２−ｔ−ブタノイルメチル、Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル、Ｎ−シクロプロピルメチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ピロリジニルカルボニル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、メトキシメチル、（シクロプロピルメトキシ）メチル、（トリメチルシリル）メチル、フェノキシメチル、ベンジルオキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシメチル、ピペリジン−１−イルカルボニルオキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルウレイドメチル、モルホリン−４−イルカルボニルアミノメチル、イソブチルアミドメチル、アセトアミドメチル、（２−シクロプロピルアセトアミド）メチル、エチルオキシカルボニルアミノメチル、シクロブチルカルボニルアミノメチル、メチルチオエチル、メチルスルホニルエチル、シクロプロピルメチルチオメチル、シクロプロピルメチルスルホニルメチル、フェニルチオエチル、フェニルスルホニルエチル、インドール−３−イルメチル、イソプロピルインドリルメチル、２−クロロフェニルチオエチル、２−オキソイミダゾリジン−１−イルメチル、Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホニルアミノメチル、チオフェン−２−イル、（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）メチル、（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル、（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル、ブタ−２−エニルメチル、２−メチルブタ−２−エニル、３−シクロプロピルプロパ−２−イニル、４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−イニル、ピリジン−２−イルメチル、４−メトキシベンジル、２，３−ジフルオロベンジル、１−ヒドロキシ−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２−シアノベンジル、４−アセトアミドベンジル、４−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル）ベンジル、（６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル、４−カルバモイルベンジル、シクロプロピルスルファモイルメチル、（４，４−ジメチルピペリジン−１−スルホンアミド）メチル、ベンジルスルファモイルメチル、（（ピリジン−２−イルメチル）スルファモイル）メチル、（（４−クロロフェニル）スルファモイル）メチル、４−（ピリミジン−２−イル）ベンジル、
【化７５】
0005586692.tif 000105
から選択される、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｒ４が、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、ピロリジン−１−イルエチル、ベンジル、ピリジン−２−イルメチル、（１−エチルピリジン−４−イル）メチル、（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル、メチルスルホンアミドエチル、メトキシエチル、メトキシカルボニルアミノエチル、（ピラジン−２−イルアミノ）エチル、２−クロロ−４−フルオロベンジル、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル、イミダゾリルエチル、イミダゾリルメチル、（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−４−イル）メチル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）カルボニルメチル、モルホリノカルボニルメチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、４−フルオロフェニル、およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルから選択される、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ５が、ハロ、ヒドロキシ、アルキルおよびハロアルキルから選択される、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｒ６が、フルオロ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、チオフェニル、クロロチオフェニルおよびメチルチオフェニルから選択される、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
【化７６】
0005586692.tif 000106
からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
式（Ｉ−ｂ）の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化７７】
0005586692.tif 000107
［式中、ｍは、０、１、２、３、４または５であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される］。
【請求項１６】
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４およびＱ５の各々が、炭素環原子であり、Ｑ３が、炭素、窒素または酸素環原子である、請求項１５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｒ２が、Ｈ、メチル、メトキシメチル、およびベンジルからなる群から選択され、Ｒ３が、シクロブチル、メチル、イソブチル、シクロペンチルメチル、トリフルオロメチル、（１−メチルシクロペンタ−１−イル）メチル、（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）メチル、メチルヒドロキシメチル、ヒドロキシメチル、メチルメトキシメチル、ピリジン−２−イルメチル、フェニル、ピリジン−２−イル、ベンジル、シクロペンテニルメチル、１−メチルアゼチジン−３−イル、イミダゾリルメチル、シクロプロピルメチルイミダゾリルメチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリルメチル、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、メトキシベンジル、ジフルオロメトキシベンジル、カルボキシメチル、シアノエチル、カルバモイルメチル、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイルメチル、カルボキシメチル、Ｎ−（ピロリジン−３−イル）カルバモイルメチル、２−ｔ−ブタノイルメチル、Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル、Ｎ−シクロプロピルメチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ピロリジニルカルボニル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、メトキシメチル、（シクロプロピルメトキシ）メチル、（トリメチルシリル）メチル、フェノキシメチル、ベンジルオキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシメチル、ピペリジン−１−イルカルボニルオキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルウレイドメチル、モルホリン−４−イルカルボニルアミノメチル、イソブチルアミドメチル、アセトアミドメチル、（２−シクロプロピルアセトアミド）メチル、エチルオキシカルボニルアミノメチル、シクロブチルカルボニルアミノメチル、メチルチオエチル、メチルスルホニルエチル、シクロプロピルメチルチオメチル、シクロプロピルメチルスルホニルメチル、フェニルチオエチル、フェニルスルホニルエチル、インドール−３−イルメチル、イソプロピルインドリルメチル、２−クロロフェニルチオエチル、２−オキソイミダゾリジン−１−イルメチル、Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホニルアミノメチル、チオフェン−２−イル、（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）メチル、（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル、（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル、ブタ−２−エニルメチル、２−メチルブタ−２−エニル、３−シクロプロピルプロパ−２−イニル、４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−イニル、ピリジン−２−イルメチル、４−メトキシベンジル、２，３−ジフルオロベンジル、１−ヒドロキシ−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２−シアノベンジル、４−アセトアミドベンジル、４−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル）ベンジル、（６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル、４−カルバモイルベンジル、シクロプロピルスルファモイルメチル、（４，４−ジメチルピペリジン−１−スルホンアミド）メチル、ベンジルスルファモイルメチル、（（ピリジン−２−イルメチル）スルファモイル）メチル、（（４−クロロフェニル）スルファモイル）メチル、４−（ピリミジン−２−イル）ベンジル
【化７８】
0005586692.tif 000108
からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｒ４が、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、ピロリジン−１−イルエチル、ベンジル、ピリジン−２−イルメチル、（１−エチルピリジン−４−イル）メチル、（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル、メチルスルホンアミドエチル、メトキシエチル、メトキシカルボニルアミノエチル、（ピラジン−２−イルアミノ）エチル、２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル、イミダゾリルエチル、イミダゾリルメチル、（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−４−イル）メチル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、モルホリノカルボニルメチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、４−フルオロフェニル、およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルからなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
Ｒ５が、ハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはハロアルキルである、請求項１５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
Ｒ６が、フルオロ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、チオフェニル、クロロチオフェニルおよびメチルチオフェニルからなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
【化７９】
0005586692.tif 000109
からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
有効量の１種または複数の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
１種または複数の抗がん剤をさらに含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記１種または複数の抗がん剤が、シクロホスファミド、ダカルバジン、シスプラチン、メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニン、フルオロウラシル、シタラビン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、プレドニゾン、タモキシフェン、フルタミド、アスパラギナーゼ、リツキシマブ、トラスツズマブ、イマチニブ、レチノイン酸、コロニー刺激因子、アミホスチン、レナリドミド、ＨＤＡＣインヒビター、ＣＤＫインヒビター、カンプトテシンおよびトポテカンからなる群から選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
治療有効量の１種または複数の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、動物において異常な細胞増殖および／または分化から生じる疾患を阻害または治療するための組成物。
【請求項２６】
前記動物が、ヒトである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記疾患が、ヒストンデアセチラーゼによって媒介される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
前記疾患が、細胞増殖性疾患、常染色体優性遺伝障害、遺伝子関連代謝性障害、線維症、自己免疫疾患、糖尿病、神経系疾患、およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記疾患が、膀胱がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、白血病、肺がん、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がんおよび甲状腺がんからなる群から選択されるがんである、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】
前記疾患が、肺線維症または腎線維症である、請求項２５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、酵素阻害活性を有する化合物、この化合物を含む医薬組成物、および疾患を治療するのに有用な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒストンは、ＤＮＡと関連してクロマチンを構成するタンパク質成分である。ヒストンは、例えば、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）およびヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）などの様々な酵素の共有結合的修飾を受ける。コアヒストンの共有結合的修飾は、タンパク質間相互作用およびＤＮＡへのタンパク質の接近に影響を与える。
【０００３】
ＨＤＡＣは、ヒストンおよび他のタンパク質上のリシン残基の脱アセチル化を触媒する。低レベルのヒストンアセチル化は、遺伝子発現の抑制と関連していることは公知である。したがって、異常なＨＤＡＣ活性は、細胞調節における繊細なバランスを壊し得る。ＨＤＡＣは、４つの構造的および機能的に異なる系統発生的クラスに属する。クラスＩ（ＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−２、ＨＤＡＣ−３、およびＨＤＡＣ−８）化合物は、酵母ＲＰＤ３と密接に関係する。クラスＩＩａ（ＨＤＡＣ−４、ＨＤＡＣ−５、ＨＤＡＣ−７、およびＨＤＡＣ−９）およびクラスＩＩｂ（ＨＤＡＣ−６および−１０）は、酵母ＨＤＡＣ−１とドメインを共有する。最近記載されたクラスＩＶ（ＨＤＡＣ−１１を含めた）は、クラスＩおよびクラスＩＩ両方のＨＤＡＣの特性を示す。全ての上記のＨＤＡＣは、亜鉛依存性プロテアーゼである。クラスＩＩＩのＨＤＡＣは、酵母転写リプレッサーであるＳｉｒ２との配列類似性に基づいて同定されてきており、これらのデアセチラーゼ機能のために補助因子ＮＡＤ＋を必要とする。例えば、非特許文献１を参照されたい。
【０００４】
ＨＤＡＣ活性は、種々のヒト病態において重要な役割を果たしていることが報告されてきた。したがって、ＨＤＡＣインヒビターは、広範囲の患者に治療上の利点を提供することができる。治療上の有意性によって、様々なタイプのＨＤＡＣインヒビターが今日まで開発されてきた。例えば、非特許文献２を参照されたい。
【０００５】
Ｓｕｚｕｋｉへの特許文献１は、置換または非置換の窒素含有ヘテロアリール基を含有するベンズアミド誘導体を記載している。Ｓｕｚｕｋｉは、ベンズアミド誘導体が悪性腫瘍、特に、血液悪性腫瘍または固形癌のための療法として有用であることを言及している。
【０００６】
特許文献２は、ヒストンデアセチラーゼの阻害との関連で、ピリジン−３−イルメチル基に結合しているオキシカルバモイルメチレン基を含有する４−カルボキシベンジルアミノ化合物を記載している。
【０００７】
特許文献３は、チアゾリルアミノリンカーを介してアニリドまたはヒドロキサマート部分にリンクしているイミダゾピリジニル化合物について言及している。これらの化合物は、ヒストンデアセチラーゼ阻害活性などの酵素阻害活性を有すると記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国再発行特許発明第３９，７５４号明細書
【特許文献２】国際公開第２００９／００２４９５号
【特許文献３】国際公開第２００９／００２５３４号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｍａｒｉｅｌｌｅ  Ｐａｒｉｓら、Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｆｒｏｍ  Ｂｅｎｃｈ  ｔｏ  Ｃｌｉｎｉｃ、ＪＯＵＲＮＡＬ  ＯＦ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ、２００８年、第５１巻、第１１号、ｐ．３３３０−３３３０
【非特許文献２】Ｍｏｒａｄｅｉら、Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｌａｔｅｓｔ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ、Ｔｒｅｎｄｓ，  ａｎｄ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ、ＣＵＲＲ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．：ＡＮＴＩ−ＣＡＮＣＥＲ  ＡＧＥＮＴＳ、２００５年、第５巻、第５号、ｐ．５２９−５６０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ＨＤＡＣ活性に関わる種々の疾患状態のための適当な治療を提供する新規なインヒビターを開発することが依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（概要）
様々な実施形態において、ＨＤＡＣ阻害活性を有する化合物、この化合物を含む組成物、および異常な細胞増殖または分化から生じる疾患の治療に有用な方法を提供する。
【００１２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、
【００１３】
【化１】
0005586692.tif 000002
式中、
Ｃｙは、少なくとも１個の窒素環原子を含有するヘテロシクリルであり、Ｃｙは、化学的に実現可能である場合、１個または複数のＲ１で任意選択で置換されており、
ｍは、０からＣｙ上の置換可能な位置の最大数までの整数であり、
Ｒ１は、
（ａ）Ｈ、シアノ、オキソ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキル；ならびに
（ｂ）Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１−、Ｒ８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１−およびＲ８−Ｓ（Ｏ）ａ−Ｘ１−
からなる群から独立に選択され、
Ｘ１は、結合、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン（ａｋｅｎｙｌｅｎｅ）、Ｃ２〜６アルキニレン、Ｃ３〜６シクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、アミノ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールからなる群から選択され、
ａは、０、１または２であり、
Ｒ１は、このような任意選択の置換が化学的に実現可能である場合、１つまたは複数のＡで任意選択で置換されているか、あるいは
ｍが２であるとき、２個のＲ１基は、Ｃｙの同じ炭素環原子上で置換され、Ｃｙの炭素環原子と一緒になってＣｙ上に位置する環をスピロ配置で形成することができ、スピロ環は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、
（ａ）Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、およびアリールアルキル；ならびに
（ｂ）Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２−、Ｒ９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２−およびＲ９−Ｓ（Ｏ）ａ−Ｘ２−
からなる群から独立に選択され、
Ｘ２は、結合、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ２〜６アルキニレン、Ｃ３〜６シクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、
ａは、０、１または２であり、
Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、非水素置換基であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、このような任意選択の置換が化学的に実現可能である場合、１つまたは複数のＢで任意選択で置換されており、
Ｒ４は、−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、およびアリールアミノからなる群から選択され、Ｒ４は、このような任意選択の置換が化学的に実現可能である場合、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルバモイルオキシ、カルバモイル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、およびアリールから選択される１つまたは複数で任意選択で置換されており、
Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（ａは、０、１または２である）、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２スルファモイル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールからなる群から独立に選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ６は、−Ｈ、ハロ、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、アリールまたはヘテロアリールは、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ７は、ＮＨ２−またはＯＨ−であり、
ｏは、０、１、２、３または４であり、
Ａは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０ジアルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０ジアルキル）カルバモイル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜１０アルキル）Ｃ３〜１０シクロアルキル、およびＲ（Ｒ’）（Ｒ’’）シリルからなる群から独立に選択され、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、アルキルまたはアリールであり、
Ｂは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０ジアルキル）アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０ジアルキル）カルバモイル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）Ｃ１〜１０アルキル、アリール、（アリール）Ｃ１〜１０アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜１０アルキルおよびＲ（Ｒ’）（Ｒ’’）シリルからなる群から独立に選択され、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、アルキルまたはアリールである。
【００１４】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、
【００１５】
【化２】
0005586692.tif 000003
式中、
Ｒ１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、およびシクロアルキルヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１は、アルキルで任意選択で置換されており、ならびに
ｏ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、上記定義の通りである。
【００１６】
さらに別の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害有効量の１種または複数の本明細書に記載されている化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
さらに別の実施形態において、被験体に治療有効量の１種または複数の本明細書に記載されている化合物を投与することを含む、異常な細胞増殖および分化から生じる疾患を阻害または治療する方法を提供する。他の方法は、他の抗がん剤と一緒にこれらの化合物の１つまたは複数を投与することによる併用療法を伴う。
【００１８】
上記の化合物を、以下の詳細な記載においてより完全に記載する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩から選択される化合物
【化６９】
0005586692.tif 000004
［式中、
Ｃｙは、少なくとも１個の窒素環原子を含有するヘテロシクリルであり、Ｃｙは、化学的に実現可能である場合、１個または複数のＲ１で任意選択で置換されており、
ｍは、０からＣｙ上の置換可能な位置の最大数までの整数であり、
Ｒ１は、
（ａ）Ｈ、シアノ、オキソ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、メルカプト、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアラルキル；ならびに
（ｂ）Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１−、Ｒ８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１−およびＲ８−Ｓ（Ｏ）ａ−Ｘ１−
からなる群から独立に選択され、
Ｘ１は、結合、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ２〜６アルキニレン、Ｃ３〜６シクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、アミノ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールからなる群から選択され、
ａは、０、１または２であり、
Ｒ１は、このような任意選択の置換が化学的に実現可能である場合、１つまたは複数のＡで任意選択で置換されているか、あるいは
ｍが２であるとき、２個のＲ１基は、Ｃｙの同じ炭素環原子上で置換され、Ｃｙの炭素環原子と一緒になってＣｙ上に位置する環をスピロ配置で形成することができ、スピロ環は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、
（ａ）Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアラルキル；ならびに
（ｂ）Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２−、Ｒ９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２−およびＲ９−Ｓ（Ｏ）ａ−Ｘ２−
からなる群から独立に選択され、
Ｘ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ２〜６アルキニレン、Ｃ３〜６シクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、
ａは、０、１または２であり、
Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、非水素置換基であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、このような任意選択の置換が化学的に実現可能である場合、１つまたは複数のＢで任意選択で置換されており、
Ｒ４は、−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、およびアリールアミノからなる群から選択され、Ｒ４は、このような任意選択の置換が化学的に実現可能である場合、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、カルバモイルオキシ、カルバモイル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１つまたは複数で任意選択で置換されており、
Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（ａは、０、１または２である）、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２スルファモイル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールからなる群から独立に選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ６は、−Ｈ、ハロ、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、該アリールまたはヘテロアリールは、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており、
ｏは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ７は、ＮＨ２−またはＯＨ−であり、
Ａは、ハロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０ジアルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０ジアルキル）カルバモイル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜１０アルキル）Ｃ３〜１０シクロアルキルおよびＲ（Ｒ’）（Ｒ’’）シリルからなる群から独立に選択され、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、アルキルまたはアリールであり、
Ｂは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０ジアルキル）アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０ジアルキル）カルバモイル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）Ｃ１〜１０アルキル、アリール、（アリール）Ｃ１〜１０アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜１０アルキルおよびＲ（Ｒ’）（Ｒ’’）シリルからなる群から独立に選択され、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、アルキルまたはアリールである］。
（項目２）
Ｃｙが、４員、５員または６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｃｙが、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、
【化７０】
0005586692.tif 000005
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｃｙが、
【化７１】
0005586692.tif 000006
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ２およびＲ３が、−Ｈ、シクロブチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、シクロペンチルメチル、トリフルオロメチル、メチルシクロペンチルメチル、メチルテトラヒドロフラニルメチル、メチルヒドロキシメチル、ヒドロキシメチル、メチルメトキシメチル、ピリジニルメチル、フェニル、ピリジニル、ベンジル、シクロペンテニルメチル、メチルアゼチジニル、イミダゾリルメチル、シクロプロピルメチルイミダゾリルメチル、トリフルオロエチルイミダゾリルメチル、トリフルオロメチルピリジニルメチル、フルオロフェニルメチル、メトキシフェニルメチル、ジフルオロメトキシフェニルメチル、カルボキシメチル、シアノエチル、アミノカルボニルメチル、Ｎ，Ｎ−メトキシエチルアミノカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルメチル、ピロリジニルアミノカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、イソプロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ピロリジニルカルボニル、フルオロメチルプロピル、ヒドロキシメチルプロピル、メトキシメチル、（シクロプロピルメトキシ）メチル、（トリメチルシリル）メチル、フェノキシメチル、ベンジルオキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシメチル、ピペリジニルカルボニルオキシメチル、ジメチルウレイドメチル、モルホリニルカルボニルアミノメチル、イソブチルアミドメチル、アセトアミドメチル、シクロプロピルアセトアミドメチル、エチルオキシカルボニルアミノメチル、シクロブチルカルボニルアミノメチル、メチルチオエチル、メチルスルホニルエチル、シクロプロピルメチルチオメチル、シクロプロピルメチルスルホニルメチル、フェニルチオエチル、フェニルスルホニルエチル、インドリルメチル、イソプロピルインドリルメチル、クロロフェニルチオエチル、オキソイミダゾリジニルメチル、Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホニルアミノメチル、チオフェニル、アセトアミドピロリジニルメチル、アセチルピペラジニルメチル、オキソピペラジニルメチル、ブテニルメチル、メチルブテニル、シクロプロピルプロピニル、ヒドロキシメチルペンチニル、ピリジニルメチル、メトキシベンジル、ジフルオロベンジル、ヒドロキシオキソピロリジニルエチル、シアノベンジル、アセトアミドベンジル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルベンジル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジニルメチル、カルバモイルベンジル、シクロプロピルスルファモイルメチル、ジメチルピペリジニルスルホンアミドメチル、ベンジルスルファモイルメチル、ピリジニルメチルスルファモイルメチル、クロロフェニルスルファモイルメチル、ピリミジニルベンジル、
【化７２】
0005586692.tif 000007
からなる群から独立に選択され、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つが、非水素置換基である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ４が、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、ピロリジニルエチル、ベンジル、ピリジニルメチル、エチルピリジニルメチル、アセチルピペラジニルエチル、メチルスルホンアミドエチル、メトキシエチル、メトキシカルボニルアミノエチル、ピラジニルアミノエチル、クロロフルオロベンジル、トリフルオロメチルピリジニルメチル、イミダゾリルエチル、イミダゾリルメチル、メチルジオキソピペリジニルメチル、ジオキソピロリジニルエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルエチル、モルホリノカルボニルエチル、ヒドロキシメチルプロピル、フルオロフェニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ６およびＲ７は−フェニル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−リンカーに結合したフェニル環上の下記の置換基：
【化７３】
0005586692.tif 000008
のいずれかを作るように選択され、
式中、波線は該−フェニル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−リンカーへの結合位置である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
式（Ｉ−ａ）の化合物および薬学的に許容されるその塩から選択される、項目１に記載の化合物
【化７４】
0005586692.tif 000009
［式中、ｍは、０、１、２、３または４であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳ環原子からなる群から独立に選択される］。
（項目９）
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４の各々が、炭素環原子である、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ２が、Ｈ、メチル、メトキシメチル、およびベンジルから選択され、Ｒ３が、シクロブチル、ジメチル、イソブチル、シクロペンチルメチル、トリフルオロメチル、（１−メチルシクロペンタ−１−イル）メチル、（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）メチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチル、メチルメトキシメチル、ピリジン−２−イルメチル、フェニル、ピリジン−２−イル、ベンジル、シクロペンテニルメチル、１−メチルアゼチジン−３−イル、イミダゾリルメチル、シクロプロピルメチルイミダゾリルメチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリルメチル、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル、フルオロベンジル、メトキシベンジル、ジフルオロメトキシベンジル、カルボキシメチル、シアノエチル、カルバモイルメチル、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイルメチル、カルボキシメチル、Ｎ−（ピロリジン−３−イル）カルバモイルメチル、２−ｔ−ブタノイルメチル、Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル、Ｎ−シクロプロピルメチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ピロリジニルカルボニル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、メトキシメチル、（シクロプロピルメトキシ）メチル、（トリメチルシリル）メチル、フェノキシメチル、ベンジルオキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシメチル、ピペリジン−１−イルカルボニルオキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルウレイドメチル、モルホリン−４−イルカルボニルアミノメチル、イソブチルアミドメチル、アセトアミドメチル、（２−シクロプロピルアセトアミド）メチル、エチルオキシカルボニルアミノメチル、シクロブチルカルボニルアミノメチル、メチルチオエチル、メチルスルホニルエチル、シクロプロピルメチルチオメチル、シクロプロピルメチルスルホニルメチル、フェニルチオエチル、フェニルスルホニルエチル、インドール−３−イルメチル、イソプロピルインドリルメチル、２−クロロフェニルチオエチル、２−オキソイミダゾリジン−１−イルメチル、Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホニルアミノメチル、チオフェン−２−イル、（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）メチル、（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル、（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル、ブタ−２−エニルメチル、２−メチルブタ−２−エニル、３−シクロプロピルプロパ−２−イニル、４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−イニル、ピリジン−２−イルメチル、４−メトキシベンジル、２，３−ジフルオロベンジル、１−ヒドロキシ−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２−シアノベンジル、４−アセトアミドベンジル、４−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル）ベンジル、（６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル、４−カルバモイルベンジル、シクロプロピルスルファモイルメチル、（４，４−ジメチルピペリジン−１−スルホンアミド）メチル、ベンジルスルファモイルメチル、（（ピリジン−２−イルメチル）スルファモイル）メチル、（（４−クロロフェニル）スルファモイル）メチル、４−（ピリミジン−２−イル）ベンジル、
【化７５】
0005586692.tif 000010
から選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ４が、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、ピロリジン−１−イルエチル、ベンジル、ピリジン−２−イルメチル、（１−エチルピリジン−４−イル）メチル、（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル、メチルスルホンアミドエチル、メトキシエチル、メトキシカルボニルアミノエチル、（ピラジン−２−イルアミノ）エチル、２−クロロ−４−フルオロベンジル、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル、イミダゾリルエチル、イミダゾリルメチル、（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−４−イル）メチル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）カルボニルメチル、モルホリノカルボニルメチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、４−フルオロフェニル、およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルから選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ５が、ハロ、ヒドロキシ、アルキルおよびハロアルキルから選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ６が、フルオロ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、チオフェニル、クロロチオフェニルおよびメチルチオフェニルから選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１４）
【化７６】
0005586692.tif 000011
からなる群から選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１５）
式（Ｉ−ｂ）の化合物および薬学的に許容されるその塩から選択される、項目１に記載の化合物
【化７７】
0005586692.tif 000012
［式中、ｍは、０、１、２、３、４または５であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される］。
（項目１６）
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４およびＱ５の各々が、炭素環原子であり、Ｑ３が、炭素、窒素または酸素環原子である、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ２が、Ｈ、メチル、メトキシメチル、およびベンジルからなる群から選択され、Ｒ３が、シクロブチル、ジメチル、イソブチル、シクロペンチルメチル、トリフルオロメチル、（１−メチルシクロペンタ−１−イル）メチル、（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）メチル、メチルヒドロキシメチル、ヒドロキシメチル、メチルメトキシメチル、ピリジン−２−イルメチル、フェニル、ピリジン−２−イル、ベンジル、シクロペンテニルメチル、１−メチルアゼチジン−３−イル、イミダゾリルメチル、シクロプロピルメチルイミダゾリルメチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリルメチル、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、メトキシベンジル、ジフルオロメトキシベンジル、カルボキシメチル、シアノエチル、カルバモイルメチル、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイルメチル、カルボキシメチル、Ｎ−（ピロリジン−３−イル）カルバモイルメチル、２−ｔ−ブタノイルメチル、Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル、Ｎ−シクロプロピルメチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ピロリジニルカルボニル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、メトキシメチル、（シクロプロピルメトキシ）メチル、（トリメチルシリル）メチル、フェノキシメチル、ベンジルオキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシメチル、ピペリジン−１−イルカルボニルオキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルウレイドメチル、モルホリン−４−イルカルボニルアミノメチル、イソブチルアミドメチル、アセトアミドメチル、（２−シクロプロピルアセトアミド）メチル、エチルオキシカルボニルアミノメチル、シクロブチルカルボニルアミノメチル、メチルチオエチル、メチルスルホニルエチル、シクロプロピルメチルチオメチル、シクロプロピルメチルスルホニルメチル、フェニルチオエチル、フェニルスルホニルエチル、インドール−３−イルメチル、イソプロピルインドリルメチル、２−クロロフェニルチオエチル、２−オキソイミダゾリジン−１−イルメチル、Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホニルアミノメチル、チオフェン−２−イル、（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）メチル、（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル、（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル、ブタ−２−エニルメチル、２−メチルブタ−２−エニル、３−シクロプロピルプロパ−２−イニル、４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−イニル、ピリジン−２−イルメチル、４−メトキシベンジル、２，３−ジフルオロベンジル、１−ヒドロキシ−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２−シアノベンジル、４−アセトアミドベンジル、４−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル）ベンジル、（６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル、４−カルバモイルベンジル、シクロプロピルスルファモイルメチル、（４，４−ジメチルピペリジン−１−スルホンアミド）メチル、ベンジルスルファモイルメチル、（（ピリジン−２−イルメチル）スルファモイル）メチル、（（４−クロロフェニル）スルファモイル）メチル、４−（ピリミジン−２−イル）ベンジル
【化７８】
0005586692.tif 000013
からなる群から選択される、項目１５に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ４が、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、ピロリジン−１−イルエチル、ベンジル、ピリジン−２−イルメチル、（１−エチルピリジン−４−イル）メチル、（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル、メチルスルホンアミドエチル、メトキシエチル、メトキシカルボニルアミノエチル、（ピラジン−２−イルアミノ）エチル、２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル、イミダゾリルエチル、イミダゾリルメチル、（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−４−イル）メチル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、モルホリノカルボニルメチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、４−フルオロフェニル、およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルからなる群から選択される、項目１５に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ５が、ハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはハロアルキルである、項目１５に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ６が、フルオロ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、チオフェニル、クロロチオフェニルおよびメチルチオフェニルからなる群から選択される、項目１５に記載の化合物。
（項目２１）
【化７９】
0005586692.tif 000014
からなる群から選択される、項目１５に記載の化合物。
（項目２２）
式（ＩＩ）の化合物および薬学的に許容されるその塩から選択される化合物
【化８０】
0005586692.tif 000015
［式中、
Ｒ１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１は、アルキルで任意選択で置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、
（ａ）Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、およびアリールアルキル；ならびに
（ｂ）Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２−、Ｒ９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２−およびＲ９−Ｓ（Ｏ）ａ−Ｘ２−
からなる群から独立に選択され、
Ｘ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ２〜６アルキニレン、Ｃ３〜６シクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、
ａは、０、１または２であり、
Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、非水素置換基であり、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、このような任意選択の置換が化学的に実現可能である場合、１個または複数のＢで任意選択で置換されており、
Ｒ４は、化学的に実現可能である場合、−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ４は、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、カルボニル、カルバモイルオキシ、カルバモイル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１つまたは複数でさらに置換されており、
Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（ａは、０、１または２である）、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２スルファモイル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ６は、−Ｈ、ハロ、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立に選択され、該アリールまたはヘテロアリールは、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており、
ｏは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ７は、ＮＨ２−またはＯＨ−であり、
Ｂは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０ジアルキル）アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０ジアルキル）カルバモイル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、Ｃ１〜１０ハロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜１０アルキル、アリール、（アリール）Ｃ１〜１０アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ１〜１０アルキルおよびＲ（Ｒ’）（Ｒ’’）シリルからなる群から独立に選択され、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、アルキルまたはアリールである］。
（項目２３）
Ｒ１が、メチルシクロプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチルプロポキシカルボニル、ベンゾキシカルボニル、ピリジニルメチル、トリフルオロメチルピリジニルメチル、シクロプロピルピリジニルメチル、フェニルエチル、キノリニルメチル、モルホリノエチル、および
【化８１】
0005586692.tif 000016
からなる群から選択される、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ２およびＲ３が、−Ｈ、シクロブチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、シクロペンチルメチル、トリフルオロメチル、メチルシクロペンチルメチル、メチルテトラヒドロフラニルメチル、メチルヒドロキシメチル、ヒドロキシメチル、メチルメトキシメチル、ピリジニルメチル、フェニル、ピリジニル、ベンジル、シクロペンテニルメチル、メチルアゼチジニル、イミダゾリルメチル、シクロプロピルメチルイミダゾリルメチル、トリフルオロエチルイミダゾリルメチル、トリフルオロメチルピリジニルメチル、フルオロフェニルメチル、メトキシフェニルメチル、ジフルオロメトキシフェニルメチル、カルボキシメチル、シアノエチル、アミノカルボニルメチル、Ｎ，Ｎ−メトキシエチルアミノカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルメチル、ピロリジニルアミノカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、イソプロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ピロリジニルカルボニル、フルオロメチルプロピル、ヒドロキシメチルプロピル、メトキシメチル、（シクロプロピルメトキシ）メチル、（トリメチルシリル）メチル、フェノキシメチル、ベンジルオキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシメチル、ピペリジニルカルボニルオキシメチル、ジメチルウレイドメチル、モルホリニルカルボニルアミノメチル、イソブチルアミドメチル、アセトアミドメチル、シクロプロピルアセトアミドメチル、エチルオキシカルボニルアミノメチル、シクロブチルカルボニルアミノメチル、メチルチオエチル、メチルスルホニルエチル、シクロプロピルメチルチオメチル、シクロプロピルメチルスルホニルメチル、フェニルチオエチル、フェニルスルホニルエチル、インドリルメチル、イソプロピルインドリルメチル、クロロフェニルチオエチル、オキソイミダゾリジニルメチル、Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホニルアミノメチル、チオフェニル、アセトアミドピロリジニルメチル、アセチルピペラジニルメチル、オキソピペラジニルメチル、ブテニルメチル、メチルブテニル、シクロプロピルプロピニル、ヒドロキシメチルペンチニル、ピリジニルメチル、メトキシベンジル、ジフルオロベンジル、ヒドロキシオキソピロリジニルエチル、シアノベンジル、アセトアミドベンジル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルベンジル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジニルメチル、カルバモイルベンジル、シクロプロピルスルファモイルメチル、ジメチルピペリジニルスルホンアミドメチル、ベンジルスルファモイルメチル、ピリジニルメチルスルファモイルメチル、クロロフェニルスルファモイルメチル、ピリミジニルベンジル、
【化８２】
0005586692.tif 000017
からなる群から独立に選択され、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つが、非水素置換基である、項目２２に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ４が、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、ピロリジニルエチル、ベンジル、ピリジニルメチル、エチルピリジニルメチル、アセチルピペラジニルエチル、メチルスルホンアミドエチル、メトキシエチル、メトキシカルボニルアミノエチル、ピラジニルアミノエチル、クロロフルオロベンジル、トリフルオロメチルピリジニルメチル、イミダゾリルエチル、イミダゾリルメチル、メチルジオキソピペリジニルメチル、ジオキソピロリジニルエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルエチル、モルホリノカルボニルエチル、ヒドロキシメチルプロピル、フルオロフェニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される、項目２２に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ６が、フルオロ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、チオフェニル、クロロチオフェニルおよびメチルチオフェニルからなる群から選択される、項目２２に記載の化合物。
（項目２７）
式（ＩＩ−ｃ１）および（ＩＩ−ｃ２）の化合物
【化８３】
0005586692.tif 000018
から選択される、項目２２に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ２が、Ｈ、メチル、メトキシメチル、およびベンジルからなる群から選択され、Ｒ３が、Ｈ、シクロブチル、メチル、イソブチル、シクロペンチルメチル、トリフルオロメチル、（１−メチルシクロペンタ−１−イル）メチル、（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）メチル、メチルヒドロキシメチル、ヒドロキシメチル、メチルメトキシメチル、ピリジン−２−イルメチル、フェニル、ピリジン−２−イル、ベンジル、シクロペンテニルメチル、１−メチルアゼチジン−３−イル、イミダゾリルメチル、シクロプロピルメチルイミダゾリルメチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリルメチル、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル、フルオロベンジル、メトキシベンジル、ジフルオロメトキシベンジル、カルボキシメチル、シアノエチル、カルバモイルメチル、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイルメチル、カルボキシメチル、Ｎ−（ピロリジン−３−イル）カルバモイルメチル、２−ｔ−ブタノイルメチル、Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル、Ｎ−シクロプロピルメチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ピロリジニルカルボニル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、メトキシメチル、（シクロプロピルメトキシ）メチル、（トリメチルシリル）メチル、フェノキシメチル、ベンジルオキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシメチル、ピペリジン−１−イルカルボニルオキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルウレイドメチル、モルホリン−４−イルカルボニルアミノメチル、イソブチルアミドメチル、アセトアミドメチル、（２−シクロプロピルアセトアミド）メチル、エチルオキシカルボニルアミノメチル、シクロブチルカルボニルアミノメチル、メチルチオエチル、メチルスルホニルエチル、シクロプロピルメチルチオメチル、シクロプロピルメチルスルホニルメチル、フェニルチオエチル、フェニルスルホニルエチル、インドール−３−イルメチル、イソプロピルインドリルメチル、２−クロロフェニルチオエチル、２−オキソイミダゾリジン−１−イルメチル、Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホニルアミノメチル、チオフェン−２−イル、（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）メチル、（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル、（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル、ブタ−２−エニルメチル、２−メチルブタ−２−エニル、３−シクロプロピルプロパ−２−イニル、４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−イニル、ピリジン−２−イルメチル、４−メトキシベンジル、２，３−ジフルオロベンジル、１−ヒドロキシ−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２−シアノベンジル、４−アセトアミドベンジル、４−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル）ベンジル、（６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル、４−カルバモイルベンジル、シクロプロピルスルファモイルメチル、（４，４−ジメチルピペリジン−１−スルホンアミド）メチル、ベンジルスルファモイルメチル、（（ピリジン−２−イルメチル）スルファモイル）メチル、（（４−クロロフェニル）スルファモイル）メチル、４−（ピリミジン−２−イル）ベンジル、
【化８４】
0005586692.tif 000019
からなる群から選択される、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ４が、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、ピロリジン−１−イルエチル、ベンジル、ピリジン−２−イルメチル、（１−エチルピリジン−４−イル）メチル、（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル、メチルスルホンアミドエチル、メトキシエチル、メトキシカルボニルアミノエチル、（ピラジン−２−イルアミノ）エチル、２−クロロ−４−フルオロベンジル、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル、イミダゾリルエチル、イミダゾリルメチル、（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−４−イル）メチル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、モルホリノカルボニルメチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、４−フルオロフェニル、およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルからなる群から選択される、項目２７に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ５が、ハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはハロアルキルである、項目２７に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ６が、フルオロ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、チオフェニル、クロロチオフェニルおよびメチルチオフェニルからなる群から選択される、項目２７に記載の化合物。
（項目３２）
有効量の１種または複数の項目１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目３３）
１種または複数の抗がん剤をさらに含む、項目３２に記載の医薬組成物。
（項目３４）
前記１種または複数の抗がん剤が、シクロホスファミド、ダカルバジン、シスプラチン、メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニン、フルオロウラシル、シタラビン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、プレドニゾン、タモキシフェン、フルタミド、アスパラギナーゼ、リツキシマブ、トラスツズマブ、イマチニブ、レチノイン酸、コロニー刺激因子、アミホスチン、レナリドミド、ＨＤＡＣインヒビター、ＣＤＫインヒビター、カンプトテシンおよびトポテカンからなる群から選択される、項目３３に記載の医薬組成物。
（項目３５）
動物に治療有効量の１種または複数の項目１に記載の化合物を投与することを含む、該動物において異常な細胞増殖および／または分化から生じる疾患を阻害または治療する方法。
（項目３６）
前記動物が、ヒトである、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記疾患が、ヒストンデアセチラーゼによって媒介される、項目３５に記載の方法。
（項目３８）
前記疾患が、細胞増殖性疾患、常染色体優性遺伝障害、遺伝子関連代謝性障害、線維症、自己免疫疾患、糖尿病、神経系疾患、およびアルツハイマー病からなる群から選択される、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記疾患が、膀胱がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、白血病、肺がん、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がんおよび甲状腺がんからなる群から選択されるがんである、項目３７に記載の方法。
（項目４０）
前記疾患が、肺線維症または腎線維症である、項目３５に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
（詳細な説明）
以下の説明は、本質的に単に例示的なものであり、本開示、用途、または使用を制限することを意図しない。
【００２０】
定義
「アルケニル」とは、少なくとも１つの不飽和の部位、すなわち、炭素−炭素のｓｐ２二重結合を有する直鎖状または分岐状のヒドロカルビル基を意味する。一実施形態において、アルケニルは、２〜１２個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルケニルは、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基またはＣ２〜Ｃ６アルケニル基である。アルケニル基の例には、これらに限定されないが、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が含まれる。
【００２１】
「アルカノイル」は、基ＲＣ（Ｏ）−であり、「アルカノイルオキシ」は、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−であり、「アルカノイルアミノ」は、ＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−であり、Ｒは、本明細書に定義されているようなアルキル基であり、Ｒ’は、水素またはアルキルである。様々な実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
【００２２】
「アルカノイルアルキル」は、基ＲＣ（Ｏ）Ｒ’−であり、ＲおよびＲ’は、独立に選択されたアルキルである。
【００２３】
「アルカノイルオキシアルキル」は、基ＲＣ（Ｏ）ＯＲ’−であり、ＲおよびＲ’は、独立に選択されたアルキルである。
【００２４】
「アルコキシ」は、ＲＯ−であり、Ｒは、アルキルである。アルコキシ基の非限定的例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。
【００２５】
「アルコキシアルキル」とは、アルコキシ基で置換されているアルキル部分を意味する。アルコキシアルキル基の例には、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピルおよびエトキシエチルが含まれる。
【００２６】
「アルコキシカルボニル」は、ＲＯＣ（Ｏ）−であり、Ｒは、本明細書に定義されているようなアルキル基である。様々な実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
【００２７】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、基ＲＯＣ（Ｏ）Ｒ’−であり、ＲおよびＲ’は、独立に選択されたアルキルである。
【００２８】
「アルキル」とは、直鎖または分岐鎖のヒドロカルビル基を意味する。一実施形態において、アルキルは、１〜１２個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。アルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが含まれる。
【００２９】
「アルキルアミノ」とは、１つまたは複数のアルキル基で置換されているアミノ基を意味する。「Ｎ−（アルキル）アミノ」は、ＲＨＮ−であり、「Ｎ，Ｎ−（アルキル）２アミノ」は、Ｒ２Ｎ−であり、Ｒ基は、本明細書に定義されているようなアルキルであり、同じであるかまたは異なる。様々な実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。アルキルアミノ基の例には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、およびメチルエチルアミノが含まれる。
【００３０】
「アルキルアミノアルキル」とは、アルキルアミノ基で置換されているアルキル部分を意味し、アルキルアミノは、本明細書に定義されている通りである。アルキルアミノアルキル（ａｌｋｙｌａｍｉｎｏａｋｙｌ）基の例には、メチルアミノメチルおよびエチルアミノメチルが含まれる。
【００３１】
「アルキルシクロアルキル」は、本明細書に定義されているようなアルキル基であって、本明細書に同様に定義されているようなシクロアルキル基で置換されている、アルキル基である。
【００３２】
「Ｎ−（アルキル）カルバモイル」は、基Ｒ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）であり、Ｒは、本明細書に定義されているようなアルキルである。様々な実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。アルキルカルバモイルアルキル基の例には、これらに限定されないが、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイルおよびＮ−ブチルカルバモイルが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（アルキル）２−カルバモイル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル」は、基（Ｒ）Ｒ’Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であり、ＲおよびＲ’は、本明細書に定義されているような独立に選択されたアルキルである。様々な実施形態において、ＲおよびＲ’は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基の例には、これらに限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−メチルエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ，−ジプロピルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジブチルカルバモイルが含まれる。
【００３３】
「アルキルカルバモイルアルキル」は、基Ｒ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’であり、ＲおよびＲ’は、本明細書に定義されているような独立に選択されたアルキルである。様々な実施形態において、ＲおよびＲ’は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。アルキルカルバモイルアルキル基の例には、これらに限定されないが、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−メチルカルバモイルエチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカルバモイルエチル、Ｎ−プロピルカルバモイルエチルおよびＮ−ブチルカルバモイルエチルが含まれる。
【００３４】
「アルキルスルフィニル」は、基ＲＳ（Ｏ）−であり、Ｒは、本明細書に定義されているようなアルキルである。様々な実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。アルキルスルフィニル基の例には、これらに限定されないが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニルおよびブチルスルフィニルが含まれる。
【００３５】
「アルキルスルホニル」は、基ＲＳ（Ｏ）２−であり、Ｒは、本明細書に定義されているようなアルキルである。様々な実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。アルキルスルホニル基の例には、これらに限定されないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルおよびブチルスルホニルが含まれる。
【００３６】
「アルキルチオ」は、基ＲＳ−であり、Ｒは、本明細書に定義されているようなアルキルである。様々な実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。アルキルチオ基の例には、これらに限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオおよびブチルチオが含まれる。
【００３７】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の不飽和の部位、すなわち、炭素−炭素のｓｐ三重結合を有する直鎖状または分岐状の炭素鎖基を意味する。一実施形態において、アルキニルは、２〜１２個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキニルは、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル基またはＣ２〜Ｃ６アルキニル基である。アルキニル基の例には、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が含まれる。
【００３８】
「アミノアルキル」は、基Ｈ２ＮＲ−であり、Ｒは、本明細書に定義されているようなアルキルである。アミノアルキル基の例には、これらに限定されないが、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルおよび３−アミノプロピルが含まれる。
【００３９】
「アミノスルホニルアルキル」は、基Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２Ｒ−であり、Ｒは、本明細書に定義されているようなアルキルである。アミノスルホニルアルキル基の例には、これらに限定されないが、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピルおよびアミノスルホニルブチルが含まれる。
【００４０】
「アリール」とは、各環中に７個までの原子のある、任意の単環式または二環式の炭素環を意味し、少なくとも１個の環は、芳香族である。アリールは、５員または６員のシクロアルキル基に縮合している炭素環式芳香族基を含む、１４個までの炭素原子の環系を包含する。アリール基の例には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルが含まれる。
【００４１】
「アリールアルキル」および「アラルキル」とは、本明細書に定義されているような任意のアルキル基であって、本明細書に同様に定義されているような任意のアリール基で置換されている、アルキル基を意味する。アラルキル基の例には、これらに限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、テトラヒドロナフチルメチルおよびインダニルメチルが含まれる。
【００４２】
「アリールアミノ」は、基ＲＨＮ−であり、Ｒは、本明細書に定義されているようなアリールである。アリールアミノ基の例には、これらに限定されないが、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、テトラヒドロナフチルアミノおよびインダニルアミノが含まれる。
【００４３】
「アリールオキシ」は、ＲＯ−であり、Ｒは、アリールである。「アリールチオ」は、ＲＳ−であり、Ｒは、アリールである。
【００４４】
「アリールスルホニル」は、基ＲＳ（Ｏ）２−であり、Ｒは、本明細書に定義されているようなアリールである。アリールスルホニル基の例には、これらに限定されないが、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、テトラヒドロナフチルスルホニルおよびインダニルスルホニルが含まれる。
【００４５】
「アリールチオ」は、基ＲＳ−であり、Ｒは、本明細書に定義されているようなアリールである。アリールチオ基の例には、これらに限定されないが、フェニルチオ、ナフチルチオ、テトラヒドロナフチルチオおよびインダニルチオが含まれる。
【００４６】
「アリールチオアルキル」とは、本明細書に定義されているような任意のアルキル基であって、本明細書に同様に定義されているような任意のアリールチオ基で置換されている、アルキル基を意味する。アリールチオアルキル基の例には、これらに限定されないが、フェニルチオメチル、ナフチルチオメチル、テトラヒドロナフチルチオメチル、インダニルチオメチル、フェニルチオエチル、ナフチルチオエチル、テトラヒドロナフチルチオエチルおよびインダニルチオエチルが含まれる。
【００４７】
「カルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−であり、−（Ｃ＝Ｏ）−ともまた記載することができる。カルボニル基は、酸、アルデヒド、アミド、カルバメート（ｃａｂａｍａｔｅｓ）、カルボキシレート、エステル、およびケトンなどのいくつかの化学部分；ならびにカルバモイル、アルカノイル、シクロアルカノイル、およびヘテロシクロアルカノイルなどの官能基において見出すことができる。
【００４８】
「カルバモイルオキシ」とは、基Ｈ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
【００４９】
「カルバモイル」は、基ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり、窒素は、アルキル基で置換することができる。Ｎ−（アルキル）カルバモイルは、ＲＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｎ，Ｎ−（アルキル）２カルバモイルは、Ｒ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ基は、本明細書に定義されているようなアルキルであり、同じであるかまたは異なる。様々な実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
【００５０】
「カルバモイルアルキル」とは、基ＮＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ−を意味し、Ｒは、本明細書に定義されているようなアルキルである。カルバモイルアルキル基の例には、これらに限定されないが、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイルプロピルおよびカルバモイルブチルが含まれる。
【００５１】
「カルボキシ」は、基ＨＯＣ（Ｏ）−であり、カルボン酸ともまた称することができる。
【００５２】
「シクロアルカノイル」は、基ＲＣ（Ｏ）−であり、Ｒは、本明細書に定義されているようなシクロアルキルである。その例には、これらに限定されないが、シクロプロパノイル、シクロブタノイル、シクロペンタノイルおよびシクロヘキサノイルが含まれる。
【００５３】
「シクロアルキルアルカノイル」は、基ＲＣ（Ｏ）−であり、Ｒは、本明細書に定義されているようなシクロアルキルである。その例には、これらに限定されないが、シクロプロパノイル、シクロブタノイル、シクロペンタノイルおよびシクロヘキサノイルが含まれる。
【００５４】
「シクロアルキルアミノスルホニル」は、基Ｒ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒは、本明細書に定義されているようなシクロアルキルである。シクロアルキルアミノスルホニル基の例には、これらに限定されないが、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニルおよびシクロヘキシルアミノスルホニルが含まれる。
【００５５】
「シクロアルキルアミノスルフィニル」は、基Ｒ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−であり、Ｒは、本明細書に定義されているようなシクロアルキルである。シクロアルキルアミノスルフィニル基の例には、これらに限定されないが、シクロプロピルアミノスルフィニル、シクロブチルアミノスルフィニル、シクロペンチルアミノスルフィニルおよびシクロヘキシルアミノスルフィニルが含まれる。
【００５６】
「シクロアルキルカルボニル」および「シクロアルカノイル」とは、基ＲＣ（Ｏ）−を意味し、Ｒは、本明細書に定義されているようなシクロアルキルである。シクロアルキルカルボニル基の例には、これらに限定されないが、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニルおよびシクロヘキシルカルボニルが含まれる。
【００５７】
「シクロアルキル」は、飽和または部分不飽和の単環式、二環式または三環式の炭化水素基である。様々な実施形態において、これは、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ１２環状部分を意味し、その例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
【００５８】
様々な実施形態において、シクロアルキルという用語は架橋シクロアルキル基であり、その非限定的例には、
【００５９】
【化３】
0005586692.tif 000020
が含まれる。
【００６０】
「シクロアルキルアミノ」は、基Ｒ−ＮＨ−であり、Ｒは、本明細書に定義されているようなシクロアルキルである。その例には、これらに限定されないが、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ（ｃｙｃｌｏｐｅｎｙｌａｍｉｎｏ）およびシクロヘキシルアミノが含まれる。
【００６１】
「シクロアルキルオキシ」はＲＯ−であり、Ｒは、シクロアルキルである。
【００６２】
「シクロアルキルオキシスルホニル」および「シクロアルコキシスルホニル」とは、基ＲＯＳ（Ｏ）２−を意味し、Ｒは、本明細書に定義されているようなシクロアルキルである。シクロアルキルオキシスルホニル基の例には、これらに限定されないが、シクロプロピルオキシスルホニル、シクロブチルオキシスルホニル、シクロペンチルオキシスルホニルおよびシクロヘキシルオキシスルホニルが含まれる。
【００６３】
「シクロアルキルオキシスルフィニル」および「シクロアルコキシスルフィニル」とは、基ＲＯＳ（Ｏ）−を意味し、Ｒは、本明細書に定義されているようなシクロアルキルである。シクロアルキルオキシスルフィニル基の例には、これらに限定されないが、シクロプロピルオキシスルフィニル、シクロブチルオキシスルフィニル、シクロペンチルオキシスルフィニルおよびシクロヘキシルオキシスルフィニルが含まれる。
【００６４】
「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキル基で置換されているアルキル部分を意味し、シクロアルキルは、本明細書に定義されている通りである。シクロアルキルアルキル基の例には、これらに限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチルおよびシクロヘキシルメチルが含まれる。
【００６５】
「シクロアルキルアルキル−Ｓ（Ｏ）２−」および「シクロアルキルアルキルスルホニル」とは、基Ｒ−Ｒ’−Ｓ（Ｏ）２を意味し、Ｒは、本明細書に定義されているようなシクロアルキルであり、Ｒ’は、本明細書でまた定義されているようなアルキルである。シクロアルキルアルキル−Ｓ（Ｏ）２−の例には、これらに限定されないが、シクロプロピルメチル−Ｓ（Ｏ）２−、シクロブチルメチル−Ｓ（Ｏ）２−、シクロペンチルメチル−Ｓ（Ｏ）２−、シクロペンチルエチル（ｃｙｃｌｏｐｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）−Ｓ（Ｏ）２−およびシクロヘキシルメチル−Ｓ（Ｏ）２−が含まれる。
【００６６】
「シクロアルキルスルホニル」は、基ＲＳ（Ｏ）２−であり、Ｒは、本明細書に定義されているようなシクロアルキルである。シクロアルキルスルホニル基の例には、これらに限定されないが、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニルおよびシクロヘキシルスルホニルが含まれる。
【００６７】
「ジアルキルアミノ」とは、ＲＲ’Ｎ−基を意味し、ＲおよびＲ’は、独立に選択された本明細書に定義されているようなアルキルである。ジアルキルアミノ基の例には、これらに限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、メチルエチルアミノおよびメチルプロピルアミノが含まれる。様々な実施形態において、ＲおよびＲ’は、独立に、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
【００６８】
「ジアルキルアミノアルキル」とは、ジアルキルアミノ基で置換されているアルキル部分を意味し、ジアルキルアミノは、本明細書に定義されている通りである。ジアルキルアミノアルキル基の例には、これらに限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルおよびＮ，Ｎ−ジエチルアミノメチルが含まれる。
【００６９】
「ジアルキルカルバモイル」は、基ＲＲ’Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であり、ＲおよびＲ’は、本明細書に定義されているような独立に選択されたアルキルである。様々な実施形態において、ＲおよびＲ’は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基の例には、これらに限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−メチルエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ，−ジプロピルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジブチルカルバモイルが含まれる。
【００７０】
「ジアルキルヘテロシクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−」および「ジアルキルヘテロシクロアルキルスルホニル」とは、基ＲＳ（Ｏ）２−を意味し、Ｒは、本明細書に定義されているようなヘテロシクロアルキル（ｈｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）であって、本明細書に同様に定義されているような２個の独立に選択されたアルキルで置換されている、ヘテロシクロアルキルである。
【００７１】
化学部分の名称の接尾辞「−エン」とは、これらに限定されないが、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクリレン、およびヘテロシクリレンを含めた任意の二価の炭素含有種を意味する。二価部分への２個の結合は、化学的に実現可能なとき、同じ原子上または異なる原子上で起こり得る。
【００７２】
様々な実施形態において、「アルキレン」の例には、これらに限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、およびｔｅｒｔ−ブチレンが含まれる。１個を超える炭素の長さのアルキレンについて、結合は、同じ炭素上または異なる炭素上で生じ得る。例えば、ブチレンは、下記のように結合することができる。
【００７３】
【化４】
0005586692.tif 000021
様々な実施形態において、「アリーレン」とは、本明細書に定義されているような二価のアリール置換基を意味する。結合は、オルト、メタ、またはパラ配置でよい。
【００７４】
「実現可能」とは、達成することができるか、可能であるか、適切であるか、または論理的な構造またはプロセスを意味する。構造またはプロセスが「化学的に実現可能」であるとき、その構造またはプロセスは、合成的に達成可能であり、典型的な周囲条件に対して化学的に安定的であり、かつ／あるいは使用目的について有効性、バイオアベイラビリティーおよび最小の毒性などの都合よい生物学的特性の一因となる。化学的に実現可能な構造は、電子結合の規則に制約され、結合は、互いに結合を形成することができる原子の間のみに形成することができる。同様に、化学的に実現可能なプロセスは、それ自体が化学的に実現可能な構造のみを生じさせることができる。発熱性単モル（ｕｎｉｍｏｌａｒ）分解を高い割合で起こす爆発性、指に感応性、および自然発火性の物質（または物質（複数））は典型的には、化学的に実現可能であると考えられない。
【００７５】
「ハロ」とは、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、フルオロ（−Ｆ）またはヨー
ド（−Ｉ）を意味する。
【００７６】
「ハロアルコキシ」とは、１つまたは複数のハロ基で置換されているアルコキシ基を意味し、ハロアルコキシ基の例には、これらに限定されないが、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＨ２Ｆが含まれる。
【００７７】
「ハロアルコキシアルキル」とは、ハロアルコキシ基で置換されているアルキル部分を意味し、ハロアルコキシは、本明細書に定義されている通りである。ハロアルコキシアルキル基の例には、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチルおよびトリフルオロメトキシエチルが含まれる。
【００７８】
「ハロアルキル」とは、１つまたは複数のハロ基で置換されているアルキル部分を意味する。ハロアルキル基の例には、−ＣＦ３および−ＣＨＦ２が含まれる。
【００７９】
「ハロアリール」とは、１つまたは複数の独立に選択されたハロ基で置換されている任意のアリール基を意味する。
【００８０】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環が芳香族であるヘテロシクリルである。様々な実施形態において、ヘテロアリールとは、各環中に７個までの原子を有する単環式、二環式または三環式の環を意味し、少なくとも１個の環は芳香族であり、環中にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する。ヘテロアリールの非限定的例には、ピリジル、チエニル、フラニル、ピリミジル、イミダゾリル、ピラニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル（ｉｓｏｘａｚｏｙｌ）、ピロリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、チアナフテニルおよびピラジニルが含まれる。ヘテロアリールの結合は、芳香環を介して起き得るか、あるいは、ヘテロアリールが二環式もしくは三環式であり、環の１つが芳香族でもなく、ヘテロ原子を含有もしない場合、非芳香環またはヘテロ原子を含有しない環を介して起き得る。「ヘテロアリール」にはまた、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体が含まれることが理解される。
【００８１】
「ヘテロアリールアルキル」とは、本明細書に定義されているようなアルキル基であって、本明細書に同様に定義されているようなヘテロアリール基で置換されている、アルキル基を意味する。ヘテロアリールアルキル基の例には、これらに限定されないが、ピリジルメチル、ピリジルエチル、チエニルプロピルおよびフラニルブチルが含まれる。
【００８２】
「ヘテロアリールオキシ」は、ＲＯ−であり、Ｒは、ヘテロアリールである。
【００８３】
「ヘテロアリールスルホニル」は、基ＲＳ（Ｏ）２−であり、Ｒは、本明細書に定義されているようなヘテロアリールである。ヘテロアリールスルホニル基の例には、これらに限定されないが、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル、フラニルスルホニル、ピリミジルスルホニルおよびイミダゾリルスルホニルが含まれる。
【００８４】
「ヘテロシクロアルキル」とは、環炭素原子に加えてＰ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有する、２〜１４個の環炭素原子の飽和または部分不飽和の単環式、二環式または三環式基を意味する。様々な実施形態において、複素環基は、炭素を介してまたはヘテロ原子を介して別の部分に結合しており、炭素またはヘテロ原子上で任意選択で置換されている。ヘテロシクロアルキルの例には、モルホリニル、チオモルホリニル、および
【００８５】
【化５】
0005586692.tif 000022
が含まれる。
【００８６】
様々な実施形態において、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、架橋シクロアルキル基であり、その例には、
【００８７】
【化６】
0005586692.tif 000023
が含まれる。
【００８８】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」とは、本明細書に定義されているような任意のアルキル基であって、本明細書に同様に定義されているような任意のヘテロシクロアルキル基で置換されている、アルキル基を意味する。
【００８９】
「ヘテロシクロアルキルアミノ」は、基ＲＨＮ−であり、Ｒは、本明細書に定義されているようなヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキルアミノ基の例には、これらに限定されないが、アゼチジニルアミノ、ベンゾイミダゾリルアミノ、ベンゾフラニルアミノ、ベンキソピラゾリル（ｂｅｎｘｏｐｙｒａｚｏｌｙｌ）およびベンゾトリアゾイルアミノ（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｙｌａｍｉｎｏ）が含まれる。
【００９０】
「ヘテロシクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−」および「ヘテロシクロアルキルスルホニル」とは、基ＲＳ（Ｏ）２を意味し、Ｒは、本明細書に定義されているようなヘテロシクロアルキルである。
【００９１】
「ヘテロシクロアルキル（Ｃ＝Ｏ）」、「ヘテロシクロアルキルカルボニル」および「ヘテロシクロアルカノイル」とは、基ＲＣ（Ｏ）−を意味し、Ｒは、本明細書に定義されているようなヘテロシクロアルキルである。
【００９２】
「ヘテロシクロアルキルオキシ」は、ＲＯ−であり、Ｒは、ヘテロシクロアルキルである。「ヘテロシクロアルキルチオ」は、ＲＳ−であり、Ｒは、ヘテロシクロアルキルである。
【００９３】
「ヘテロシクリル」には、本明細書において定義されるヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏｃｌｋｙｌｓ）が含まれ、２〜１４個の環炭素原子、および環炭素原子に加えて、Ｐ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子の、飽和または部分不飽和の単環式、二環式または三環式基を意味する。様々な実施形態において、複素環基は、炭素を介してまたはヘテロ原子を介して別の部分に結合しており、炭素またはヘテロ原子上で任意選択で置換されている。ヘテロシクリルの例には、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル（ｉｎｄｏｌａｚｉｎｙｌ）、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル（ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｏｎｙｌ）、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニル、およびこれらのＮ−オキシドが含まれる。
【００９４】
「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルで置換されているアルキル基である。
【００９５】
「ヒドロキシアルコキシ」とは、ヒドロキシ基（−ＯＨ）で置換されているアルコキシ基を意味し、アルコキシは、本明細書に定義されている通りである。ヒドロキシアルコキシの一例は、ヒドロキシエトキシである。
【００９６】
「ヒドロキシアルキル」とは、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されている直鎖状または分岐状の一価のＣ１〜Ｃ１０炭酸水素基を意味し、ヒドロキシアルキル基の例には、これらに限定されないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチルが含まれる。
【００９７】
「メルカプト」とは、スルフヒドリル基ＨＳ−を意味する。
【００９８】
「スルファモイル」は、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−であり、「Ｎ−（アルキル）スルファモイル」は、Ｒ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり、「Ｎ，Ｎ−（アルキル）２スルファモイル」は、Ｒ２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ基は、本明細書に定義されているようなアルキルであり、同じであるかまたは異なる。様々な実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
【００９９】
「トリアルキルシリル」は、基Ｒ（Ｒ’）（Ｒ’’）Ｓｉ−であり、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、各々独立に選択されたアルキルである。その例には、これらに限定されないが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルが含まれる。
【０１００】
「薬学的に許容される」とは、医薬調製物における使用に適しており、このような使用のために一般に安全であると考えられ、このような使用について中央政府もしくは州政府の規制当局によって正式に承認されているか、または動物、より特定するとヒトにおける使用のために米国薬局方もしくは他の一般に認められている薬局方において一覧表示されていることを意味する。
【０１０１】
「薬学的に許容される担体」とは、薬学的に許容され、かつこれと共に本発明の化合物が投与される、賦形剤、アジュバント、添加剤、または担体、または他の成分を意味する。
【０１０２】
「薬学的に許容される塩」とは、所望の薬理活性を増強し得る塩を意味する。薬学的に許容される塩の例には、無機酸または有機酸と形成される酸付加塩、金属塩およびアミン塩が含まれる。無機酸と形成される酸付加塩の例には、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸を有する塩が含まれる。有機酸と形成される酸付加塩の例には、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレン−ビス（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ）酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸およびムコン酸などの有機酸と形成される酸付加塩が含まれる。金属塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄、および亜鉛イオンを有する塩が含まれる。アミン塩の例には、カルボン酸と塩を形成するほど十分に強力なアンモニアおよび有機窒素含有塩基を有する塩が含まれる。
【０１０３】
「治療有効量」とは、疾患を治療するために被験体に投与するときに、疾患について治療を達成するのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、治療される被験体の年齢、体重などによって変化し得る。
【０１０４】
本明細書において包含されるのは、適用可能な場合、互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、二重結合の立体配置異性体（Ｅ−および／またはＺ−）、環置換パターンにおけるｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−配置、ならびに同位体変異種などの許容できる異性体である。
【０１０５】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩から選択される化合物が提供され、
【０１０６】
【化７】
0005586692.tif 000024
式中、Ｃｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎおよびｏは、上記定義の通りである。
【０１０７】
一実施形態において、Ｃｙは、４個、５個または６個の環原子を含有するヘテロシクリルであり、これらの１個は、残りの分子に結合している窒素環原子であり、ヘテロシクリルは、１個または複数のＲ１で任意選択で置換されている。このようなヘテロシクリルの非限定的例には、ピロリジニル、オキソピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、
【０１０８】
【化８】
0005586692.tif 000025
が含まれる。
【０１０９】
特定の実施形態において、Ｃｙは、ピロリジニル、または飽和もしくは不飽和環構造に縮合しているピロリジニルであり、Ｃｙは、１個または複数のＲ１で任意選択で置換されている。一実施形態において、Ｃｙは、５または６環員を有する飽和または不飽和環構造に縮合しているピロリジニルであり、環状部分は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有することができる。このような縮合環の非限定的例には、
【０１１０】
【化９】
0005586692.tif 000026
が含まれる。
【０１１１】
一実施形態において、本明細書に記載されている置換または非置換のピロリジニルは、２−オキソ、２−ヒドロキシ、２−メチル、２，５−ジオキソ、４−ヒドロキシ−２−オキソ、２−ジアルキルアミノ、２−カルボキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジアルキル）カルバモイル、５−オキソ−２−（Ｎ，Ｎ−ジアルキル）カルバモイル、２−ヒドロキシメチル、２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）、３−フルオロ、２−メチル−２−カルボキシ、３−トリフルオロメチル、および４−トリフルオロメチル−２−カルボキシから選択されるＲ１で任意選択で置換されている。
【０１１２】
他の特定の実施形態において、Ｃｙは、ピペリジニル、または飽和もしくは不飽和環構造に縮合しているピペリジニルであり、Ｃｙは、１個または複数のＲ１で任意選択で置換されている。一実施形態において、Ｃｙは、５または６環員を有する飽和または不飽和環構造に縮合しているピペリジニルであり、環状部分は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有することができる。このような縮合環の非限定的例には、
【０１１３】
【化１０】
0005586692.tif 000027
が含まれる。
【０１１４】
一実施形態において、本明細書に記載されている置換または非置換のピペリジニルは、４−ヒドロキシ−４−メチル、４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル、４−ヒドロキシ−４−シクロプロピル、４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）、４−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）、４−アセトアミド、４−（１−メチルシクロプロピルアミノ）、４−シアノ、４−カルボキシ−４−メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、４−オキソ、４−フェニル、４−ピリジン−３−イル、４−（５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、２−アミノメチル、３−ヒドロキシ、２−シクロブチル、２−カルボキシ、４−（１−アルキルピペリジン−４−イル）、および３−シクロブチルアミノから選択されるＲ１で置換されている。
【０１１５】
また別の特定の実施形態において、Ｃｙは、ピペラジニル、または飽和もしくは不飽和環構造に縮合しているピペラジニルであり、Ｃｙは、１個または複数のＲ１で任意選択で置換されている。一実施形態において、Ｃｙは、５または６環員を有する飽和または不飽和環構造に縮合しているピペラジニルであり、環状部分は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有することができる。このような縮合環の非限定的例には、
【０１１６】
【化１１】
0005586692.tif 000028
が含まれる。
【０１１７】
一実施形態において、本明細書に記載されている置換または非置換のピペラジニルは、メチル、１−メチルシクロプロピル、トリフルオロエチル、メトキシプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル、１−カルボキシシクロプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロプロピル、ピリジン−２−イルメチル、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、モルホリニルカルボニル、ｔ−ブチルカルバモイル、モルホリノエトキシカルボニル、ベンゾイル、ピコリノイル、キノキサ−６−リニルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、プロピオニル、メトキシプロパノイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパノイル、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−シクロプロピルピリジン−２−イル、５−クロロピリミジン−２−イル、２−メトキシフェニル、４−カルボキシフェニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルフェニル、２−クロロフェニル、１−メチルシクロプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、２−トリフルオロメチルプロパ−２−オキシカルボニル、メチルスルホニル、トリフルオロエチルスルホニル、５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルスルホニル、ピリジン−３−イルスルホニル、フェニルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、フェニル、シクロプロピル、エチル、および
【０１１８】
【化１２】
0005586692.tif 000029
から選択されるＲ１で任意選択で置換されている。
【０１１９】
さらに別の実施形態において、Ｃｙは、残りの分子に結合している窒素環原子およびさらなるヘテロ原子を含む、４個、５個または６個の環原子を含有するヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、１個または複数のＲ１で任意選択で置換されている。このようなヘテロシクリルの非限定的例には、
【０１２０】
【化１３】
0005586692.tif 000030
が含まれる。
【０１２１】
別の実施形態において、Ｃｙは、ヘテロシクリルの２個の炭素環原子を連結する架橋を含有するヘテロシクリルであり、架橋は、直接結合、あるいは１個もしくは複数の炭素、またはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含有する二価の鎖であり、架橋を含有するヘテロシクリルは、１個または複数のＲ１で任意選択で置換されている。このような架橋環部分の非限定的例には、
【０１２２】
【化１４】
0005586692.tif 000031
が含まれ、
式中、ｎは、０、１、２または３であり、Ｑは、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、または−Ｏ−である。
【０１２３】
様々な実施形態において、本明細書に記載されているような架橋環は、１つまたは複数のＲ１で任意選択で置換されており、このような置換架橋環の非限定的例には、
【０１２４】
【化１５】
0005586692.tif 000032
が含まれ、式中、ｎおよびＲ１は、上記定義の通りである。
【０１２５】
さらに別の実施形態において、２個の基Ｒ１は、Ｃｙの同じ炭素環原子上で置換され、Ｃｙの炭素環原子と一緒になってＣｙ上に位置している環をスピロ配置で形成し、スピロ環は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。このようなスピロ環の非限定的例には、
【０１２６】
【化１６】
0005586692.tif 000033
が含まれる。
【０１２７】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、シアノ、オキソ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アミノ、メルカプト、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１−、Ｒ８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１−およびＲ８−Ｓ（Ｏ）ａ−Ｘ１−からなる群から選択され、Ｘ１は、結合、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ２〜６アルキニレン、Ｃ３〜６シクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロシクリレンであり、Ｒ８は、Ｈ、アミノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールからなる群から選択され、ａは、０、１または２であり、Ｒ１は、１個または複数のＡで任意選択で置換されている。
【０１２８】
様々な実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、−Ｈ、シクロブチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、シクロペンチルメチル、トリフルオロメチル、メチルシクロペンチルメチル、メチルテトラヒドロフラニルメチル、メチルヒドロキシメチル、ヒドロキシメチル、メチルメトキシメチル、ピリジニルメチル、フェニル、ピリジニル、ベンジル、シクロペンテニルメチル、メチルアゼチジニル、イミダゾリルメチル、シクロプロピルメチルイミダゾリルメチル、トリフルオロエチルイミダゾリルメチル、トリフルオロメチルピリジニルメチル、フルオロフェニルメチル、メトキシフェニルメチル、ジフルオロメトキシフェニルメチル、カルボキシメチル、シアノエチル、アミノカルボニルメチル、Ｎ，Ｎ−メトキシエチルアミノカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルメチル、ピロリジニルアミノカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、イソプロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ピロリジニルカルボニル、フルオロメチルプロピル、ヒドロキシメチルプロピル、メトキシメチル、（シクロプロピルメトキシ）メチル、（トリメチルシリル）メチル、フェノキシメチル、ベンジルオキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシメチル、ピペリジニルカルボニルオキシメチル、ジメチルウレイドメチル、モルホリニルカルボニルアミノメチル、イソブチルアミドメチル、アセトアミドメチル、シクロプロピルアセトアミドメチル、エチルオキシカルボニルアミノメチル、シクロブチルカルボニルアミノメチル、メチルチオエチル、メチルスルホニルエチル、シクロプロピルメチルチオメチル、シクロプロピルメチルスルホニルメチル、フェニルチオエチル、フェニルスルホニルエチル、インドリルメチル、イソプロピルインドリルメチル、クロロフェニルチオエチル、オキソイミダゾリジニルメチル、Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホニルアミノメチル、チオフェニル、アセトアミドピロリジニルメチル、アセチルピペラジニルメチル、オキソピペラジニルメチル、ブテニルメチル、メチルブテニル、シクロプロピルプロピニル、ヒドロキシメチルペンチニル、ピリジニルメチル、メトキシベンジル、ジフルオロベンジル、カルボキシピロリジニルエチル、シアノベンジル、アセトアミドベンジル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルベンジル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジニルメチル、カルバモイルベンジル、シクロプロピルスルファモイルメチル、ジメチルピペリジニルスルホンアミドメチル、ベンジルスルファモイルメチル、ピリジニルメチルスルファモイルメチル、クロロフェニルスルファモイルメチル、ピリミジニルベンジル、
【０１２９】
【化１７】
0005586692.tif 000034
からなる群から独立に選択される。
【０１３０】
様々な実施形態において、Ｒ４は、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、ピロリジニルエチル、ベンジル、ピリジニルメチル、エチルピリジニルメチル、アセチルピペラジニルエチル、メチルスルホンアミドエチル、メトキシエチル、メトキシカルボニルアミノエチル、ピラジニルアミノエチル、クロロフルオロベンジル、トリフルオロメチルピリジニルメチル、イミダゾリルエチル、イミダゾリルメチル、メチルジオキソピペリジニルメチル、ジオキソピロリジニルエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、モルホリノカルボニルエチル、ヒドロキシメチルプロピル、フルオロフェニル、およびテトラヒドロピラニルから選択される。
【０１３１】
様々な実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−フェニル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−リンカーに結合したフェニル環上の置換基であり、Ｒ６およびＲ７は、下記の置換基：
【０１３２】
【化１８】
0005586692.tif 000035
のいずれかを作るように選択され、式中、波線は、−フェニル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−リンカーへの結合位置を示す。
【０１３３】
特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉ−ａ）および式（Ｉ−ｂ）の化合物から選択され、置換基は、式（Ｉ）と同様に定義され、
【０１３４】
【化１９】
0005586692.tif 000036
式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記定義の通りであり、Ｃｙは、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４環原子（すなわち、式（Ｉ−ａ））またはＱ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５環原子（すなわち、式（Ｉ−ｂ））を含有する飽和、不飽和、または部分不飽和の環構造である。
【０１３５】
上記で定義した化合物は、ＨＤＡＣを阻害するのに有用である。したがって一実施形態において、本発明の化合物は、例えば、哺乳動物のＨＤＡＣなどのＨＤＡＣ酵素の阻害において使用される。さらに具体的には、本発明の化合物を使用して、ＨＤＡＣが媒介する疾患または異常を治療または阻害することができる。
【０１３６】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物の一実施形態において、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つまたは複数（全てを含む）を、下記のようにさらに限定する。
【０１３７】
ｍは、０、１、２、３または４であり、Ｒ１は、オキソ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｃ３〜８シクロアルカノイル、Ｃ１〜１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（ａは、０、１または２である）、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニル、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２スルファモイル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノおよびアリールアミノから選択され、Ｒ１は、このような任意選択の置換が化学的に実現可能である場合、１つまたは複数のＡで任意選択で置換されており、
Ａは、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルエトキシ、ピロリジン−２−イルエトキシ、ピロリジン−３−イルエトキシ、イミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、イミダゾリジン−１−イルメチル、イミダゾリジン−２−イルメチル、イミダゾリジン−４−イルメチル、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−４−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル、ピラゾリジン−４−イル、ピラゾリン−１−イル、ピラゾリン−３−イル、ピラゾリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−２−イルエトキシ、モルホリン−３−イルエトキシおよびモルホリン−４−イルエトキシから独立に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、またはアリールであり、Ｒ３は、シクロブチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、シクロペンチルメチル、トリフルオロメチル、メチルシクロペンチルメチル、メチルテトラヒドロフラニルメチル、メチルヒドロキシメチル、ヒドロキシメチル、メチルメトキシメチル、ピリジニルメチル、フェニル、ピリジニル、ベンジル、シクロペンテニルメチル、メチルアゼチジニル、イミダゾリルメチル、シクロプロピルメチルイミダゾリルメチル、トリフルオロエチルイミダゾリルメチル、トリフルオロメチルピリジニルメチル、フルオロベンジル、メトキシベンジル、ジフルオロメトキシベンジル、カルボキシメチル、シアノエチル、カルバモイルメチル、Ｎ−（メトキシエチル）カルバモイルメチル、カルボキシメチル、Ｎ−（ピロリジニル）カルバモイルメチル、ｔ−ブタノイルメチル、Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル、Ｎ−シクロプロピルメチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ピロリジニルカルボニル、フルオロメチルプロピル、ヒドロキシメチルプロピル、メトキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、トリメチルシリルメチル、フェノキシメチル、ベンジルオキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシメチル、ピペリジニルカルボニルオキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルウレイドメチル、モルホリニルカルボニルアミノメチル、イソブチルアミドメチル、アセトアミドメチル、シクロプロピルアセトアミドメチル、エチルオキシカルボニルアミノメチル、シクロブチルカルボニルアミノメチル、メチルチオエチル、メチルスルホニルエチル、シクロプロピルメチルチオメチル、シクロプロピルメチルスルホニルメチル、フェニルチオエチル、フェニルスルホニルエチル、インドリルメチル、イソプロピルインドリルメチル、クロロフェニルチオエチル、オキソイミダゾリジニルメチル、Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホニルアミノメチル、チオフェニル、アセトアミドピロリジニルメチル、アセチルピペラジニルメチル、オキソピペラジニルメチル、ブテニルメチル、メチルブテニル、シクロプロピルプロピニル、ヒドロキシメチルペンチニル、ピリジニルメチル、メトキシベンジル、ジフルオロベンジル、ヒドロキシオキソピロリジニルエチル、シアノベンジル、アセトアミドベンジル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルベンジル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジニルメチル、カルバモイルベンジル、シクロプロピルスルファモイルメチル、ジメチルピペリジンスルホンアミドメチル、ベンジルスルファモイルメチル、ピリジニルメチルスルファモイルメチル、クロロフェニルスルファモイルメチル、ピリミジニルベンジル、
【０１３８】
【化２０】
0005586692.tif 000037
から選択され、あるいは
Ｒ２は、メチル、メトキシメチル、およびベンジルから選択され、Ｒ３は、イソブチル、メトキシメチル、メトキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシメチル、およびトリフルオロエチルから選択され、
Ｒ４は、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、ピロリジニルエチル、ベンジル、ピリジニルメチル、エチルピリジニルメチル、アセチルピペラジニルエチル、メチルスルホンアミドエチル、メトキシエチル、メトキシカルボニルアミノエチル、ピラジニルアミノエチル、クロロフルオロベンジル、トリフルオロメチルピリジニルメチル、イミダゾリルエチル、イミダゾリルメチル、（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−４−イル）メチル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、モルホリノカルボニルメチル、ヒドロキシブチル、フルオロフェニル、およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルから選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、Ｒ５は、フルオロまたはハロアルキルである。
【０１３９】
一実施形態において、この開示は、式（Ｉ−ａ）の化合物および薬学的に許容されるその塩を提供し、
【０１４０】
【化２１】
0005586692.tif 000038
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）の様々な態様について上記に定義された通りであり、Ｃｙは、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４環原子を含有する飽和、不飽和、または部分不飽和の環構造である。
【０１４１】
式（Ｉ−ａ）の一実施形態において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４の各々は、炭素環原子であり、その結果、１個または複数のＲ１で任意選択で置換されているピロリジニルであるＣｙを有し、Ｒ１は、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、５−オキソ−２−（Ｎ，Ｎ−ジアルキル）カルバモイル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシシクロプロピル）、フルオロ、カルボキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、Ｒ２は、Ｈ、メチル、メトキシメチル、およびベンジルから選択され、Ｒ３は、シクロブチル、メチル、プロピル、シクロペンチルメチル、トリフルオロメチル、（１−メチルシクロペンタ−１−イル）メチル、（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）メチル、メチルヒドロキシメチル、ヒドロキシメチル、メチルメトキシメチル、ピリジン−２−イルメチル、フェニル、ピリジン−２−イル、ベンジル、シクロペンテニルメチル、１−メチルアゼチジン−３−イル、イミダゾリルメチル、シクロプロピルメチルイミダゾリルメチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリルメチル、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル、フルオロベンジル、メトキシベンジル、ジフルオロメトキシベンジル、カルボキシメチル、シアノエチル、カルバモイルメチル、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイルメチル、カルボキシメチル、Ｎ−（ピロリジン−３−イル）カルバモイルメチル、２−ｔ−ブタノイルメチル、Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル、Ｎ−シクロプロピルメチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ピロリジニルカルボニル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、メトキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、トリメチルシリルメチル、フェノキシメチル、ベンジルオキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシメチル、ピペリジン−１−イルカルボニルオキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルウレイドメチル、モルホリニルカルボニルアミノメチル、イソブチルアミドメチル、アセトアミドメチル、（２−シクロプロピルアセトアミド）メチル、エトキシカルボニルアミノメチル、シクロブチルカルボニルアミノメチル、メチルチオエチル、メチルスルホニルエチル、シクロプロピルメチルチオメチル、シクロプロピルメチルスルホニルメチル、フェニルチオエチル、フェニルスルホニルエチル、インドール−３−イルメチル、イソプロピルインドリルメチル、２−クロロフェニルチオエチル、２−オキソイミダゾリジン−１−イルメチル、Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホニルアミノメチル、チオフェン−２−イル、（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）メチル、（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル、（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル、ブタ−２−エニルメチル、２−メチルブタ−２−エニル、３−シクロプロピルプロパ−２−イニル、４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−イニル、ピリジン−２−イルメチル、４−メトキシベンジル、２，３−ジフルオロベンジル、１−ヒドロキシ−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２−シアノベンジル、４−アセトアミドベンジル、４−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル）ベンジル、（６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル、４−カルバモイルベンジル、シクロプロピルスルファモイルメチル、（４，４−ジメチルピペリジン−１−スルホンアミド）メチル、ベンジルスルファモイルメチル、（（ピリジン−２−イルメチル）スルファモイル）メチル、（（４−クロロフェニル）スルファモイル）メチル、および４−（ピリミジン−２−イル）ベンジルから選択され、Ｒ４は、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、ピロリジン−１−イルエチル、ベンジル、ピリジン−２−イルメチル、（１−エチルピリジン−４−イル）メチル、（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル、メチルスルホンアミドエチル、メトキシエチル、メトキシカルボニルアミノエチル、（ピラジン−２−イルアミノ）エチル、２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル、イミダゾリルエチル、イミダゾリルメチル、（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−４−イル）メチル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）カルボニルメチル、モルホリノカルボニルメチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、４−フルオロフェニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、
【０１４２】
【化２２】
0005586692.tif 000039
からなる群から独立に選択され、
ｎは、０、１または２であり、Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、アルキルおよびハロアルキルから独立に選択され、Ｒ６は、フルオロ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、チオフェニル、クロロチオフェニル、およびメチルチオフェニルから選択される。
【０１４３】
このような化合物の非限定的例には、式（Ｉ−ａ１）の化合物および薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【０１４４】
【化２３−１】
0005586692.tif 000040
【０１４５】
【化２３−２】
0005586692.tif 000041
【０１４６】
【化２３−３】
0005586692.tif 000042
式（Ｉ−ａ）の一実施形態において、Ｑ１、Ｑ３およびＱ４の各々は、炭素環原子であり、Ｑ２は、オキソで置換されている炭素環原子であり、その結果１個または複数のＲ１で任意選択で置換されているオキソピロリジニルであるＣｙを有し、Ｒ１は、ヒドロキシ、メチル、オキソ、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシシクロプロピル、３−フルオロ、２−メチル−２−カルボキシ、トリフルオロメチル、およびカルボキシからなる群から選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ−ａ）の様々な態様について上記に定義された通りである。
【０１４７】
このような化合物の非限定的例には、式（Ｉ−ａ２）の化合物および薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【０１４８】
【化２４−１】
0005586692.tif 000043
【０１４９】
【化２４−２】
0005586692.tif 000044
【０１５０】
【化２４−３】
0005586692.tif 000045
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｂ）の化合物および薬学的に許容されるその塩を提供し、
【０１５１】
【化２５】
0005586692.tif 000046
式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）の様々な態様について上記に定義された通りであり、Ｃｙは、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５環原子を含有する、飽和、不飽和、または部分不飽和の環構造である。
【０１５２】
式（Ｉ−ｂ）の一実施形態において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４およびＱ５の各々は、炭素環原子であり、Ｑ３は、酸素環原子であり、その結果１個または複数のＲ１で任意選択で置換されているモルホリニルであるＣｙを有し、Ｒ１は、メチル、メチルシクロプロピル、トリフルオロエチル、メトキシプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル、カルボキシシクロプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロプロピル、ピリジニルメチル、トリフルオロメチルピリジニルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、モルホリノカルボニル、ｔ−ブチルカルバモイル、モルホリノエトキシカルボニル、ベンゾイル、ピコリノイル、キノキサリニルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、プロピオニル、メトキシプロパノイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパノイル、トリフルオロメチルピリジニル、クロロピリジニル、シクロプロピルピリジニル、クロロピリミジニル、メトキシフェニル、カルボキシフェニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルフェニル、クロロフェニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサノキシカルボニル、メチルシクロプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、トリフルオロメチルプロポキシカルボニル、メチルスルホニル、トリフルオロエチルスルホニル、トリフルオロメチルピリジニルスルホニル、ピリジニルスルホニル、フェニルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、フェニル、シクロプロピル、ヒドロキシプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシシクロプロピル、トリフルオロエチルアミノ、オキソ、ジアゼパニル、アセトアミド、メチルシクロプロピルアミノ、シアノ、カルボキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アミノメチル、ヒドロキシ、シクロブチル、カルボキシ、アルキルピペリジニル、およびシクロブチルアミノから選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ−ａ）の様々な態様について上記に定義された通りである。
【０１５３】
このような化合物の非限定的例には、式（Ｉ−ｂ１）の化合物および薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【０１５４】
【化２６−１】
0005586692.tif 000047
【０１５５】
【化２６−２】
0005586692.tif 000048
【０１５６】
【化２６−３】
0005586692.tif 000049
式（Ｉ−ｂ）の一実施形態において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５の各々が炭素環原子であるか、またはＱ１、Ｑ２、Ｑ４およびＱ５の各々が炭素環原子であり、Ｑ３は、窒素環原子であり、その結果１個または複数のＲ１で任意選択で置換されているピペリジニルまたはピペラジニルであるＣｙを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ−ｂ）の様々な態様について上記に定義された通りである。
【０１５７】
このような化合物の非限定的例には、式（Ｉ−ｂ２）および（Ｉ−ｂ３）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩が含まれ、
【０１５８】
【化２７】
0005586692.tif 000050
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、化合物Ｉ−ｂ１−０１からＩ−ｂ１−４８について表において示した置換基の同じ組合せを有するように選択することができる。
【０１５９】
さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物および薬学的に許容されるその塩から選択される化合物が提供され、
【０１６０】
【化２８】
0005586692.tif 000051
式中、Ｒ１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、およびシクロアルキルヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１は、アルキルで任意選択で置換されており、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎおよびｏは、式（Ｉ）の様々な態様について上記に定義された通りである。
【０１６１】
式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ１は、フェニルアルキル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、１−メチルシクロプロピル、ｔ−ブチル、１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパ−２−オキシカルボニル、ベンゾキシカルボニル、ピリジン−３−イルメチル、５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチル、５−シクロプロピルピリジン−３−イルメチル、１−フェニルエチル、キノリン−３−イルメチル、および２−モルホリノエチルからなる群から選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、式（Ｉ−ａ）の様々な態様について上記に定義された通りである。
【０１６２】
一実施形態において、Ｒ１はｔ−ブチルである。このような化合物の非限定的例には、式（ＩＩ−ｃ１）の化合物および薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【０１６３】
【化２９−１】
0005586692.tif 000052
【０１６４】
【化２９−２】
0005586692.tif 000053
【０１６５】
【化２９−３】
0005586692.tif 000054
【０１６６】
【化２９−４】
0005586692.tif 000055
式（ＩＩ）の一実施形態において、Ｒ１は、ベンジルおよびフェニルエチルなどのフェニルアルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ−ａ）の様々な態様について上記に定義された通りである。
【０１６７】
このような化合物の非限定的例には、式（ＩＩ−ｃ２）の化合物および薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【０１６８】
【化３０−１】
0005586692.tif 000056
【０１６９】
【化３０−２】
0005586692.tif 000057
【０１７０】
【化３０−３】
0005586692.tif 000058
【０１７１】
【化３０−４】
0005586692.tif 000059
化合物の調製
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、および（Ｉ−ｂ）の化合物などの本発明の化合物は、下記に記載のスキームによって調製することができるが、例示したプロセスまたは他のプロセスの変形形態もまた使用することができることが認識されるものとする。
【０１７２】
他に特定しない限り、化合物１、２および５などの本発明の出発物質および中間体は、市販であるか、または文献中で当業者には公知の方法を使用して、市販の化合物の合成的修飾によって容易に調製される。
【０１７３】
【化３１】
0005586692.tif 000060
式中、Ｃｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、およびｎは、上記定義の通りであり、Ｙ１は、アルキルまたはＨである。
【０１７４】
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の化合物１に、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、化合物２、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を加える。反応混合物を撹拌し、水およびアセトニトリルで希釈し、分取高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製し、凍結乾燥し、化合物３を得る。
【０１７５】
エタノール（ＥｔＯＨ）中の化合物３に、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を加える。反応混合物を撹拌し、濃縮し、塩酸（ＨＣｌ）で中和し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出する。次いで、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させる。濾過および濃縮によって化合物４を得て、これは次のステップで精製せずに使用することができる。
【０１７６】
【化３２】
0005586692.tif 000061
式中、Ｒ６およびＲ７は、上記定義の通りである。
【０１７７】
ＤＭＦ中の化合物４に、ＨＡＴＵ、化合物５、およびＤＩＰＥＡを加える。反応混合物を撹拌し、水およびアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣで直接精製し、凍結乾燥し、式（Ｉ）の化合物を得る。方法（および任意の必要な通常の適応）の適合性の決定または特定の中間体の作製は一般に、この特許を読んだ後の当技術分野の当業者の範囲内である。
【０１７８】
本発明の化合物はＨＤＡＣを阻害し、ＨＤＡＣによって直接もしくは間接に媒介される疾患を治療または寛解するのに有用である。したがって、本発明の別の態様は、上記のような有効量の１種または複数の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１７９】
本発明の一実施形態において、本明細書に記載されている１種または複数の化合物に加えて、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、アジュバント、添加剤、または担体を含む医薬組成物を提供する。この組成物は、所望の投与経路のための任意の適切な形態を取ることができる。組成物が経口的に投与される場合、これらに限定されないが、錠剤、カプセル剤（固体または液体入り）、散剤、顆粒剤、シロップ剤および他の液剤、エリキシル剤、吸入剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、ならびに溶液剤を含めた任意の適切な経口的に送達可能な剤形を使用することができる。注射用組成物または静脈内注入はまた、溶液剤、懸濁剤、および乳剤の形態で提供される。
【０１８０】
本発明による医薬組成物は、例えば、効力を増加させるか、または副作用を減少させるために、１種または複数のさらなる治療剤を含有し得る。したがっていくつかの実施形態において、医薬組成物は、ＨＤＡＣによって直接もしくは間接に媒介される疾患を治療または阻害するのに有用な活性成分から選択される１種または複数のさらなる治療剤をさらに含有する。このような活性成分の例は、これらに限定されないが、がん、ハンチントン病、嚢胞性線維症、肝線維症、腎線維症、肺線維症、皮膚線維症、関節リウマチ、糖尿病、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、心肥大、心不全またはアルツハイマー病を治療または阻害する剤である。
【０１８１】
一実施形態において、含まれるさらなる治療剤は、抗がん剤である。抗がん剤の例には、これらに限定されないが、アルキル化剤（シクロホスファミド、ダカルバジン、およびシスプラチンなど）；代謝拮抗剤（メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニン、フルオロウラシル、およびシタラビンなど）；植物アルカロイド（ビンブラスチン、およびパクリタキセルなど）；抗腫瘍抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、およびマイトマイシンなど）；ホルモン／抗ホルモン（プレドニゾン、タモキシフェン、およびフルタミドなど）；他のタイプの抗がん剤、例えば、アスパラギナーゼ、リツキシマブ、トラスツズマブ、イマチニブ、レチノイン酸および誘導体、コロニー刺激因子、アミホスチン、カンプトテシン、トポテカン、サリドマイド類似体（レナリドミドなど）、ＣＤＫインヒビター、ならびに他のＨＤＡＣインヒビター（ヒストンデアセチラーゼ１インヒビター、ヒストンデアセチラーゼ２インヒビター、ヒストンデアセチラーゼ３インヒビター、ヒストンデアセチラーゼ４インヒビター、ヒストンデアセチラーゼ５インヒビター、ヒストンデアセチラーゼ６インヒビター、ヒストンデアセチラーゼ７インヒビター、ヒストンデアセチラーゼ８インヒビター、ヒストンデアセチラーゼ９インヒビター、ヒストンデアセチラーゼ１０インヒビター、およびヒストンデアセチラーゼ１１インヒビターなど）が含まれる。
【０１８２】
本発明のまた別の態様は、前記動物に、治療有効量の１種または複数の本発明による化合物を投与することを含む、動物において異常な細胞増殖および／または分化から生じる疾患を阻害または治療する方法を提供する。一実施形態において、疾患を阻害または治療する方法は、動物に、有効量の１種または複数の本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物を投与することを含む。投与される組成物は、抗がん剤などの治療剤をさらに含有し得る。
【０１８３】
本発明の方法はヒトへの使用に特に適しているが、他の動物、特に哺乳動物（例えば、ヒトではない霊長類、ペット動物、家畜、実験動物、野生動物および動物園の動物など）に使用し得る。
【０１８４】
本発明の方法は、ＨＤＡＣによって直接もしくは間接に媒介される疾患を治療するのに特に有用である。これは、本発明の化合物がこれらの分子に対する阻害活性を有するからである。いくつかの実施形態において、したがって、本発明の方法は、ＨＤＡＣが媒介する疾患の阻害または治療において使用される。このような疾患の例には、これらに限定されないが、細胞増殖性疾患（がんなど）、常染色体優性遺伝障害（ハンチントン病など）、遺伝子関連代謝性障害（嚢胞性線維症など）、線維症（肝線維症、腎線維症、肺線維症および皮膚線維症など）、自己免疫疾患（関節リウマチなど）、糖尿病、急性および慢性の神経系疾患（脳卒中など）、肥大（心肥大など）、心不全（うっ血性心不全を含めた）、筋萎縮性側索硬化症、ならびにアルツハイマー病が含まれる。
【０１８５】
一実施形態において、本発明による方法は、がん、嚢胞性線維症、腎線維症または肺線維症を有する患者に利用される。いくつかの実施形態において、本発明による化合物を使用した方法を使用して、膀胱がん、乳がん、結腸および直腸がん、子宮内膜がん、腎臓（腎細胞）がん、白血病、肺がん、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん（非黒色腫）、ならびに甲状腺がんから選択されるがんを治療または阻害する。
【実施例】
【０１８６】
下記の実施例は、単に例示的なものであり、この開示を少しも制限しない。
【０１８７】
（実施例１）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−プロピオニルアミノ）−ベンズアミド
【０１８８】
【化３３】
0005586692.tif 000062
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ピロリジン−１−イル−プロパン酸（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（５８６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−安息香酸エチルエステル（２３１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水およびアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥し、４−（２−（ピロリジン−１−イル）プロパンアミド）安息香酸エチルを得た。
【０１８９】
エタノール（７ｍＬ）中の上記のエステル（２０７ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）に、１ＮのＮａＯＨ（７ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１ＮのＨＣｌで中和し、酢酸エチルで３度で抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、酸を得て、これを次のステップで精製せずに使用した。
【０１９０】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の上記の酸（７１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１５４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１，２−フェニレンジアミン（５９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌおよび水で洗浄した。次いで、有機層を濃縮し、水およびアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣによって直接精製し、凍結乾燥し、表題化合物を得た。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ２、３５２．９（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１２（ｓ，１Ｈ）；９．６８（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．７４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；５．００（ｂｒｓ，１Ｈ）；３．４５（ｍ，１Ｈ）；２．８２（ｍ，４Ｈ）；１．８７（ｍ，４Ｈ）；１．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
（実施例２）
Ｎ−（２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）フェニル）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）プロパンアミド）ベンズアミド
【０１９１】
【化３４】
0005586692.tif 000063
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ピロリジン−１−イル−プロパン酸（５０８ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１．６２ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、４−アミノ−安息香酸エチルエステル（６４５ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１．２ｍＬ、１０．６５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮によって、４−（２−（ピロリジン−１−イル）プロパンアミド）安息香酸エチルを得た。
【０１９２】
エタノール（７ｍＬ）中の粗エステルに、１ＮのＮａＯＨ（７ｍＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１ＮのＨＣｌで中和し、酢酸エチルで３度で抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮によって酸を得て、これを次のステップで精製せずに使用した。
【０１９３】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の酸（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（４３３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．２５ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を水およびアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣによって直接精製し、凍結乾燥し、｛４’−フルオロ−３−［４−（２−ピロリジン−１−イルプロピオニルアミノ）ベンゾイルアミノ］−ビフェニル−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０１９４】
ＢＯＣ保護された化合物に、４．０ＭのＨＣｌジオキサンを加え、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、水およびアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣによって直接精製し、凍結乾燥し、表題化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ４Ｏ２Ｆ、４４７．１（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２７（ｓ，１Ｈ）；９．６２（ｓ，１Ｈ）；７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．５６−７．４５（ｍ，３Ｈ）；７．２８−７．１８（ｍ，３Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．０５（ｂｒｓ，２Ｈ）；３．３０（ｍ，１Ｈ）；２．９１−２．８６（ｍ，４Ｈ）；１．７９（ｍ，４Ｈ）；１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
（実施例３）
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）プロパンアミド）ベンズアミド
【０１９５】
【化３５】
0005586692.tif 000064
実施例２からの同様の手順に従って、（２−アミノ−４−チオフェン−２−イル−フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して表題化合物を得た。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓ、４３５．１（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９３（ｓ，１Ｈ）；９．５８（ｓ，１Ｈ）；７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．４０−７．１７（ｍ，４Ｈ）；６．９９−６．９７（ｍ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．０５（ｂｒｓ，２Ｈ）；３．０９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；２．５７−２．４３（ｍ，４Ｈ）；１．６７（ｍ，４Ｈ）；１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
（実施例４）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパンアミド）ベンズアミド
【０１９６】
【化３６】
0005586692.tif 000065
実施例１からの同様の手順に従って、２−（２）−オキソピロリジン−１−イルプロパン酸および１，２−フェニレンジアミンを使用して表題化合物を得た。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ３、３６７．１（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）；９．５４（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．５７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；４．７１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．５７−３．４１（ｍ，２Ｈ）；２．２６（ｍ，２Ｈ）；１．９８−１．９１（ｍ，２Ｈ）；１．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
（実施例５）
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパンアミド）ベンズアミド
【０１９７】
【化３７】
0005586692.tif 000066
実施例２からの同様の手順に従って、２−（２）−オキソピロリジン−１−イルプロパン酸および（２−アミノ−４−チオフェン−２−イル−フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して表題化合物を得た。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓ、４４８．８（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２１（ｓ，１Ｈ）；９．５９（ｓ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．４０−７．１７（ｍ，４Ｈ）；６．９９（ｍ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．０７（ｂｒｓ，２Ｈ）；４．６８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．５４（ｍ，１Ｈ）；３．３６（ｍ，１Ｈ）；２．２３（ｍ，２Ｈ）；１．８６（ｍ，２Ｈ）；１．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
（実施例６）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（２−モルホリノ−２−フェニルアセトアミド）ベンズアミド
【０１９８】
【化３８】
0005586692.tif 000067
実施例１からの同様の手順に従って、２−モルホリノ−２−フェニル酢酸および１，２−フェニレンジアミンを使用して表題化合物を得た。Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ３、４３１．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３３（ｓ，１Ｈ）；９．５３（ｓ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６−７．１０（ｍ，３Ｈ）；７．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．５５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；４．０２（ｓ，１Ｈ）；３．６０（ｍ，４Ｈ）；２．３７（ｍ，４Ｈ）．
（実施例７）
Ｎ−（２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）フェニル）−４−（２−（２−（オキソピロリジン−１−イル）プロパンアミド）ベンズアミド
【０１９９】
【化３９】
0005586692.tif 000068
実施例２からの同様の手順に従って、２−（２）オキソピロリジン−１−イルプロパン酸および３−アミノ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して表題化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２５Ｎ４Ｏ３Ｆ、４６０．９（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２４（ｓ，１Ｈ）；９．６０（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．５６−７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．２７−７．１５（ｍ．  ３Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．０４（ｂｒｓ，２Ｈ）；４．７２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．５７（ｍ，１Ｈ）；３．４２（ｍ，１Ｈ）；２．２６（ｍ，２Ｈ）；１．９６（ｍ，２Ｈ）；１．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
（実施例８）
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（２−モルホリノプロパンアミド）ベンズアミド
【０２００】
【化４０】
0005586692.tif 000069
実施例２からの同様の手順に従って、２−モルホリノプロパン酸および２−アミノ−４−チオフェン−２−イル−フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して表題化合物を得た。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓ、４５０．８（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６３（ｓ，１Ｈ）；７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．４４−７．２０（ｍ，４Ｈ）；７．０２（ｍ，１Ｈ）；６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．６５（ｍ，５Ｈ）；２．７５（ｍ，４Ｈ）；１．２６（ｍ，３Ｈ）．
（実施例９）
Ｎ−（２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）フェニル）フェニル）−４−（２−モルホリノプロパンアミド）ベンズアミド
【０２０１】
【化４１】
0005586692.tif 000070
実施例２からの同様の手順に従って、２−モルホリノプロパン酸および（５）−ｐ−フルオロフェニル−１，２−フェニレンジアミンを使用して表題化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ４Ｏ３Ｆ、４５０．８（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２９（ｓ，１Ｈ）；１０．１９（ｓ，１Ｈ）；８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．６６−７．６１（ｍ，３Ｈ）；７．４４（ｍ，１Ｈ）；７．２６（ｍ，３Ｈ）；４．２４−３．７４（ｍ，５Ｈ）；３．３５（ｍ，４Ｈ）；１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
（実施例１０）
Ｎ−（２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）フェニル）−４−（２−メチル−２−モルホリノプロパンアミド）ベンズアミド
【０２０２】
【化４２】
0005586692.tif 000071
実施例２からの同様の手順に従って、２−メチル−２−モルホリノプロパン酸および（３−アミノ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して表題化合物を得た。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ４Ｏ３Ｆ、４７６．９（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６７（ｓ，１Ｈ）；１０．２４（ｓ，１Ｈ）；８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．６８−７．６２（ｍ，３Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７６（ｍ，３Ｈ）；３．９６−３．４２（ｍ，８Ｈ）；１．７１（ｓ，６Ｈ）．
（実施例１１）
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−３−フルオロ−４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパンアミド）ベンズアミド
【０２０３】
【化４３】
0005586692.tif 000072
実施例２からの同様の手順に従って、エチル−４−アミノ−３−フルオロベンゾエート、２−（２）−オキソピロリジン−１−イルプロパン酸および２−アミノ−４−チオフェン−２−イル−フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して表題化合物を得た。Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３Ｓ、４６６．９（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９６（ｓ，１Ｈ）；９．７０（ｓ，１Ｈ）；７．９８−７．７９（ｍ，３Ｈ）；７．４１（ｓ，１Ｈ）；７．３２−７．２０（ｍ，３Ｈ）；７．０１（ｍ，１Ｈ）；６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．１５（ｂｒｓ，２Ｈ）；４．８４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．５３−３．４３（ｍ，２Ｈ）；２．２６−２．２２（ｍ，２Ｈ）；１．９６−１．９１（ｍ，２Ｈ）；１．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
（実施例１２）
Ｎ−（２−アミノ−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）フェニル）−４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパンアミド）ベンズアミド
【０２０４】
【化４４】
0005586692.tif 000073
実施例２からの同様の手順に従って、２−（２）−オキソピロリジン−１−イル−プロパン酸および２−アミノ−４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）フェニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して表題化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ、４８２．９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２４（ｓ，１Ｈ）；９．６１（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．３７（ｍ，１Ｈ）；７．２１（ｍ，１Ｈ）；７．０８（ｍ，２Ｈ）；６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．１８（ｂｒｓ，２Ｈ）；４．７０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，１Ｈ）；３．５１（ｍ，１Ｈ）；２．２４（ｍ，２Ｈ）；１．９６（ｍ，２Ｈ）；１．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
（実施例１３）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（２−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパンアミド）ベンズアミド
【０２０５】
【化４５】
0005586692.tif 000074
エタノール（２５ｍＬ）中の１−［５−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル］ピペラジン（２．００ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）溶液、およびＤＩＰＥＡ（３．３ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）に、２−ブロモプロピオン酸エチル（１．２０ｍＬ、９．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱した。１４時間後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用した溶出によるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］プロピオン酸エチルエステルを得た。
【０２０６】
次いで、上記のエステル（４１６ｍｇ）を１ＮのＨＣｌで処理し、密封したチューブ中で１００℃にて加熱した。４８時間後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、酸を得て、これを次のステップで精製せずに使用した。
【０２０７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の上記の酸（２３０ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（２３２ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、２−（４−アミノ−ベンゾイルアミノ）−フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５４ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．３００ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、水およびアセトニトリルで希釈した。このように得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、［２−（４−｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０２０８】
このＢＯＣ保護された化合物に、４．０ＭのＨＣｌジオキサンを加え、このように得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、水およびアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣによって直接精製し、凍結乾燥し、表題化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ６Ｏ２Ｆ３、５１２．８９（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０３（ｓ，１Ｈ）；９．５０（ｓ，１Ｈ）；８．３３（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．７２（ｍ，３Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．９１（ｍ，２Ｈ）；６．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．５４（ｍ，１Ｈ）；４．８０（ｂｒｓ，２Ｈ）；３．６２（ｍ，４Ｈ）；３．３５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；２．６２（ｍ，４Ｈ）；１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
（実施例１４）
Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−（２−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパンアミド）ベンズアミド
【０２０９】
【化４６】
0005586692.tif 000075
実施例１３からの同様の手順に従って、（３−アミノ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して表題化合物を得た。Ｃ３２Ｈ３０Ｎ６Ｏ２Ｆ４、６０６．９２（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０７（ｓ，１Ｈ）；９．６１（ｓ，１Ｈ）；８．３７（ｓ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．７７（ｍ，３Ｈ）；７．５６（ｍ，３Ｈ）；７．２７−７．１５（ｍ，３Ｈ）；６．９３−６．８１（ｍ，２Ｈ）；５．０４（ｂｒｓ，２Ｈ）；３．６７（ｍ，４Ｈ）；３．３４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；２．６６（ｍ，４Ｈ）；１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
（実施例１５）
Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−３−フルオロ−４−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−ベンズアミド
【０２１０】
【化４７】
0005586692.tif 000076
実施例２からの同様の手順に従って、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸および３−（４−アミノ−３−フルオロベンズアミド）−４’−フルオロビフェニル−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して表題化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ３、４７８．９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ，１Ｈ）；１０．０２（ｓ，１Ｈ）；８．０３−７．８７（ｍ，３Ｈ）；７．６８−７．６３（ｍ，３Ｈ）；７．５１−７．４９（ｍ，１Ｈ）；７．４９−７．２３（ｍ，３Ｈ）；４．８６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．５４−３．４２（ｍ，２Ｈ）；２．２６−２．２２（ｍ，２Ｈ）；１．９７−１．９２（ｍ，２Ｈ）；１．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
（実施例１６）
Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−（２−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−プロパンアミド）ベンズアミド
【０２１１】
【化４８】
0005586692.tif 000077
実施例２からの同様の手順に従って、４−（１−カルボキシ−１−メチル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［３−（４−アミノ−ベンゾイルアミノ）−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して表題化合物を得た。Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ５Ｏ２、４７５．９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３８（ｓ，１Ｈ）；９．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）；９．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．７６（ｓ，１Ｈ）；７．６８−７．６４（ｍ，２Ｈ）；７．５４−−７．２５（ｍ，３Ｈ）；３．７０（ｍ，４Ｈ）；３．２３（ｍ，４Ｈ）；１．２３（ｓ，６Ｈ）．
（実施例１７）
Ｎ−（４−アミノ−４’，６−ジフルオロビフェニル−３−イル）−４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパンアミド）ベンズアミド
【０２１２】
【化４９】
0005586692.tif 000078
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（２）−オキソピロリジン−１−イルプロパン酸（０．９５ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（３．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１．４ｍＬ、１３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で２時間撹拌し、次いでアセトニトリル／水（２：１、３０ｍＬ）で希釈し、このように得られた固体を撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパンアミド）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、これを次のステップで精製せずに使用した。
【０２１３】
ＤＣＭ（２６ｍＬ）中の上記のエステルに、ＴＦＡ（８．７ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。３時間後、反応混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで処理した。次いで、形成された固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させ、４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパンアミド）安息香酸を得た。
【０２１４】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の上記の酸（４１４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（４９５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２，４’−ジフルオロビフェニル−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を水およびアセトニトリルで希釈し、次いで形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。次いで、固体を、８０％酢酸エチル／ヘキサンを使用した溶出によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２，４’−ジフルオロ−５−（４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパンアミド）ベンズアミド）ビフェニル−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０２１５】
上記のビス−ＢＯＣ保護された化合物に、４．０ＭのＨＣｌジオキサン（１０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、撹拌した。このように得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、水およびアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥し、表題化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ３、４７９．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１９（ｓ，１Ｈ）；９．５２（ｓ，１Ｈ）；７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．４３−７．４０（ｍ，２Ｈ）；７．２３−７．１７（ｍ，３Ｈ）；６．５９  （ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）；５．３０（ｓ，２Ｈ）；４．６８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．５４−３．３７（ｍ，２Ｈ）；２．２２−２．１８（ｍ，２Ｈ）；１．９４−１．８７（ｍ，２Ｈ）；１．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
（実施例１８）
Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパンアミド）ベンズアミド
【０２１６】
【化５０】
0005586692.tif 000079
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパンアミド）安息香酸（２１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（３７５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−フルオロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で４０時間撹拌した。次いで、反応混合物を水およびアセトニトリルで希釈し、次いで形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。次いで、固体を、８０％酢酸エチル／ヘキサンを使用した溶出によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−フルオロ−２−（４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパンアミド）ベンズアミド）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０２１７】
上記のビス−ＢＯＣ保護された化合物に、４．０ＭのＨＣｌジオキサン（７ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をエーテルで希釈し、撹拌した。このように得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、１ＮのＨＣｌおよびアセトニトリルで希釈し、凍結乾燥し、表題化合物を得た。Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３、３８４．９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５０（ｓ，１Ｈ）；１０．３９（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．７７−７．７３（ｍ，２Ｈ）；７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ）；７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ）；４．６８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．５７−３．５２（ｍ，１Ｈ）；３．４５−３．４１（ｍ，１Ｈ）；２．２５−２．２１（ｍ，２Ｈ）；１．９７−１．８７（ｍ，２Ｈ）；１．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
（実施例１９）
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパンアミド）ベンズアミド
【０２１８】
【化５１】
0005586692.tif 000080
実施例２からの同様の手順に従って、２−アミノ−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して表題化合物を得た。Ｃ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ３、４０２．９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３０（ｓ，１Ｈ）；９．３７（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；６．３７−６．３２（ｍ，２Ｈ）；４．７１（ｂｒｓ，ＮＨ）；４．７１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．５７−３．５１（ｍ，１Ｈ）；３．４４−３．３９（ｍ，１Ｈ）；２．２５−２．２１（ｍ，２Ｈ）；１．９７−１．８９（ｍ，２Ｈ）；１．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
（実施例２０）
Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセトアミド）ベンズアミド
【０２１９】
【化５２】
0005586692.tif 000081
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸（１８６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、３−（４−アミノベンズアミド）−４’−フルオロビフェニル−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で４０時間撹拌した。反応混合物を次いで水およびアセトニトリルで希釈し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、これを精製せずにさらに使用した。上記のＢＯＣ保護された化合物に、４．０ＭのＨＣｌジオキサン（７ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をエーテルで希釈し、撹拌した。このように得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を得た。Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３、４４６．９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６０（ｓ，２Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．７３−７．６８（ｍ，２Ｈ）；７．６１−７．５６（ｍ，２Ｈ）；７．３１（ｍ，２Ｈ）；４．０７（ｓ，２Ｈ）；３．４３−３．４０（ｍ，２Ｈ）；３．４４−３．３９（ｍ，１Ｈ）；２．２４−２．２２（ｍ，２Ｈ）；１．９８−１．９２（ｍ，２Ｈ）．
（実施例２１）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（２−メチル−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパンアミド）ベンズアミド
【０２２０】
【化５３】
0005586692.tif 000082
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の１−［５−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル］ピペラジン（５５４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−２−メチルプロパン酸ベンジル（５１２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱した。１４時間後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、撹拌し、濾過した。次いで、濾液を濃縮し、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用した溶出によるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２−メチル−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸ベンジルを得た。
【０２２１】
ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中の上記のベンジルエステル（３８１ｍｇ）に、１，４−シクロヘキサジエン（１．０ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、反応混合物をマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ）にて１００℃で３０分間加熱した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで希釈し、濾過し、濃縮し、２−メチル−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸を得て、これを精製せずにさらに使用した。
【０２２２】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の上記の酸（２２０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（３９６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、２−（４−アミノベンズアミド）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．２３ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で４０時間撹拌した。次いで、反応混合物を水およびアセトニトリルで希釈し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。次いで、固体を、６０％酢酸エチル／ヘキサンを使用した溶出によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−（４−（２−メチル−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパンアミド）ベンズアミド）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０２２３】
上記のＢＯＣ保護された化合物に、４．０ＭのＨＣｌジオキサン（５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をエーテルで希釈し撹拌した。このように得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、１ＮのＨＣｌおよびアセトニトリルで希釈し、凍結乾燥し、表題化合物を得た。Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ２、５２７．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８５（ｂｒｓ，２Ｈ）；１０．５４（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．９０−７．８６（ｍ，３Ｈ）；７．６０−７．２９（ｍ，４Ｈ）；７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．５８−４．５５（ｍ，４Ｈ）；３．６３−３．５１（ｍ，４Ｈ）；１．７４（ｓ，６Ｈ）．
（実施例２２）
Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−（２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパンアミド）ベンズアミド
【０２２４】
【化５４】
0005586692.tif 000083
実施例２１からの同様の手順に従って、１−［５−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル］ピペラジンおよび２−（４−アミノベンズアミド）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、１−シクロプロピルピペラジンおよび３−（４−アミノベンズアミド）−４’−フルオロビフェニル−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して表題化合物を得た。Ｃ３０Ｈ３４ＦＮ５Ｏ２、５１６．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）；１０．３４（ｓ，１Ｈ）；９．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．７５−７．６４（ｍ，２Ｈ）；７．５１−７．２６（ｍ，５Ｈ）；３．６１（ｍ，４Ｈ）；２．７７（ｍ，４Ｈ）；２．６３（ｍ，１Ｈ）；１．２３（ｓ，６Ｈ）；１．０９（ｍ，２Ｈ）；０．７６（ｍ，２Ｈ）．
（実施例２３）
Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−（２−メチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパンアミド）ベンズアミド
【０２２５】
【化５５】
0005586692.tif 000084
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のα−アミノイソ酪酸メチル塩酸塩（１．２５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．６ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−クロロブチリルクロリド（１．０ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温に徐々に温め、１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＤＣＭで２度抽出した。次いで、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、精製せずにさらに使用した。
【０２２６】
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の上記からの中間体を、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（４５４ｍｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）懸濁液に加え、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を３ＮのＮａＯＨ（１３．５ｍＬ）でクエンチし、室温で撹拌した。１２時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、６ＮのＨＣｌで中和した。水層をＥｔＯＡｃで２度抽出し、次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、酸を得て、これはさらなる精製を必要としなかった。
【０２２７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の上記の酸（１７１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（４６８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、３−（４−アミノベンズアミド）−４’−フルオロビフェニル−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．４ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で４０時間撹拌した。次いで、反応混合物を水およびアセトニトリルで希釈し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。次いで、固体を、８０％酢酸エチル／ヘキサンを使用した溶出によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル−４’−フルオロ−３−（４−（２−メチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパンアミド）ベンズアミド）ビフェニル−４−イルカルバメートを得た。
【０２２８】
上記のＢＯＣ保護された化合物に、４．０ＭのＨＣｌジオキサン（１２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をエーテルで希釈し、撹拌した。このように得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、水およびアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥し、表題化合物を得た。Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３、４７４．９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６１（ｓ，１Ｈ）；９．４３（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．５６−７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）；７．２７−７．１７（ｍ，３Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．０４（ｂｒｓ，２Ｈ）；３．４９−３．４４（ｍ，２Ｈ）；２．２１−２．１７（ｍ，２Ｈ）；１．９９−１．９７（ｍ，２Ｈ）；１．３６（ｓ，６Ｈ）．
（実施例２４）
Ｎ−（２−アミノ−５−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパンアミド）ベンズアミド
【０２２９】
【化５６】
0005586692.tif 000085
実施例２からの同様の手順に従って、２−アミノ−４−（シクロプロピルエチニル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して表題化合物を得た。Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ３、４３０．９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２３（ｓ，１Ｈ）；９．４６（ｓ，１Ｈ）；７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．１４（ｓ，１Ｈ）；６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；６．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；５．１８（ｓ，２Ｈ）；４．６８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．５５−３．５３（ｍ，１Ｈ）；３．４３−３．４１（ｍ，１Ｈ）；２．２４−２．２２（ｍ，２Ｈ）；１．９２−１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．３５（ｍ，１Ｈ）；１．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；０．７９−０．７６（ｍ，２Ｈ）；０．６３−０．６０（ｍ，２Ｈ）．
（実施例２５）
Ｎ−（２−アミノ−５−（フェニルエチニル）フェニル）−４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパンアミド）ベンズアミド
【０２３０】
【化５７】
0005586692.tif 000086
実施例２からの同様の手順に従って、２−アミノ−４−（フェニルエチニル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して表題化合物を得た。Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ３、４６６．９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２３（ｓ，１Ｈ）；９．５０（ｓ，１Ｈ）；７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．４２−７．２８（ｍ，６Ｈ）；７．１０−７．０８（ｍ，１Ｈ）；６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；５．４０（ｂｒｓ，２Ｈ）；４．６６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．５４−３．５０（ｍ，１Ｈ）；３．４２−３．３７（ｍ，１Ｈ）；２．２３−２．１９（ｍ，２Ｈ）；１．９５−１．８７（ｍ，２Ｈ）；１．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
（実施例２６）
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３，３−ジメチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミド）ベンズアミド
【０２３１】
【化５８】
0005586692.tif 000087
実施例２３からの同様の手順に従って、α−アミノイソ酪酸メチル塩酸塩および３−（４−アミノベンズアミド）−４’−フルオロビフェニル−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸メチル塩酸塩および２−（４−アミノベンズアミド）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して表題化合物を得た。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ３、４０８．９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４６（ｓ，１Ｈ）；９．５４（ｓ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９５−６．９１（ｍ，１Ｈ）；６．７５−６．７３（ｍ，１Ｈ）；６．５８−６．５３（ｍ，１Ｈ）；４．８４（ｂｒｓ，２Ｈ）；４．６４（ｓ，１Ｈ）；３．７５−３．６５（ｍ，２Ｈ）；２．２７−２．２２（ｍ，２Ｈ）；１．９０−１．８８（ｍ，２Ｈ）；１．００（ｓ，９Ｈ）．
（実施例２７）
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−（３，３−ジメチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミド）ベンズアミド
【０２３２】
【化５９】
0005586692.tif 000088
実施例２３からの同様の手順に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸メチル塩酸塩および３−（４−アミノベンズアミド）−４’−フルオロビフェニル−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して表題化合物を得た。Ｃ２９Ｈ３１Ｎ４Ｏ３Ｆ、５０３．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４７（ｓ，１Ｈ）；９．６２（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．２７−７．１７（ｍ，３Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．０５（ｂｒｓ，２Ｈ）；４．６５（ｓ，１Ｈ）；３．７７−３．６３（ｍ，２Ｈ）；２．２７−２．２２（ｍ，２Ｈ）；１．９２−１．８８（ｍ，２Ｈ）；１．００（ｓ，９Ｈ）．
（実施例２８）
Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−（２−モルホリノアセトアミド）ベンズアミド
【０２３３】
【化６０】
0005586692.tif 000089
実施例２０からの同様の手順に従って、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸の代わりに、２−モルホリノ酢酸を使用して表題化合物を得た。Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３、４４９．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９７（ｓ，１Ｈ）；９．６２（ｓ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．４４（ｓ，１Ｈ）；７．２７−７．１７（ｍ，３Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．０５（ｓ，２Ｈ）；３．６２−３．６０（ｍ，４Ｈ）；３．２９（ｍ，４Ｈ）；３．１４（ｓ，２Ｈ）．
（実施例２９）
Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）ベンズアミド
【０２３４】
【化６１】
0005586692.tif 000090
実施例２０からの同様の手順に従って、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸の代わりに、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）酢酸を使用して表題化合物を得た。Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ５Ｏ２、４７６．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９３（ｓ，１Ｈ）；９．６２（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．２７−７．１７（ｍ，３Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．０５（ｓ，２Ｈ）；３．１３（ｓ，２Ｈ）；２．５２−２．３６（ｍ，１０Ｈ）；１．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
（実施例３０）
Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−（２−（２−オキソピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンズアミド
【０２３５】
【化６２】
0005586692.tif 000091
実施例２０からの同様の手順に従って、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸の代わりに、２−（２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸を使用して表題化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３、４６１．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２７（ｓ，１Ｈ）；９．６２（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．４４（ｓ，１Ｈ）；７．２７−７．１７（ｍ，３Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．０５（ｓ，２Ｈ）；４．０９（ｓ，２Ｈ）；３．３４（ｍ，２Ｈ）；２．２９（ｍ，２Ｈ）；１．７３（ｍ，４Ｈ）．
（実施例３１）
Ｎ−（４’−フルオロ−４−（プロパ−２−イニルアミノ）ビフェニル−３−イル）−４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパンアミド）ベンズアミド
【０２３６】
【化６３】
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実施例２からの同様の手順に従って、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸および３−（４−アミノベンズアミド）−４’−フルオロビフェニル−４−イル（プロパ−２−イニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して表題化合物を得た。Ｃ２９Ｈ２７Ｎ４Ｏ２Ｆ、４９９．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２０（ｓ，１Ｈ）；９．５７（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．５６−７．５４（ｍ，２Ｈ）；７．４２（ｓ，１Ｈ）；７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ）；７．１７（ｍ，２Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．６２  （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．６８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．５４−３．５２（ｍ，１Ｈ）；３．４２−３．３６（ｍ，１Ｈ）；３．０４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．２３−２．１９（ｍ，２Ｈ）；１．９５−１．８７（ｍ，２Ｈ）；１．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
（実施例３２）
Ｎ−（４’−フルオロ−４−（２−メトキシエチルアミノ）ビフェニル−３−イル）−４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパンアミド）ベンズアミド
【０２３７】
【化６４】
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実施例２からの同様の手順に従って、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸および３−（４−アミノベンズアミド）−４’−フルオロビフェニル−４−イル（２−メトキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して表題化合物を得た。Ｃ２９Ｈ３１Ｎ４Ｏ４Ｆ、５１９．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ，１Ｈ）；９．９１（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．６２−７．５８（ｍ，２Ｈ）；７．５４（ｓ，１Ｈ）；７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ）；７．２３（ｍ，２Ｈ）；７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．０１（ｂｒｓ，ＮＨ）；４．７２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．５５−３．２８（ｍ，６Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；２．２６−２．２２（ｍ，２Ｈ）；１．９６−１．９１（ｍ，２Ｈ）；１．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
（実施例３３）
Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−３−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパンアミド）ベンズアミド
【０２３８】
【化６５】
0005586692.tif 000094
実施例２からの同様の手順に従って、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸および３−（３−アミノベンズアミド）−４’−フルオロビフェニル−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して表題化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２５Ｎ４Ｏ３Ｆ、４６０．９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３３（ｓ，１Ｈ）；１０．２２（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；７．８０−７．７７（ｍ，２Ｈ）；７．６９−７．６４（ｍ，３Ｈ）；７．５３−７．４３（ｍ，２Ｈ）；７．３２−７．２４（ｍ，３Ｈ）；４．６９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，１Ｈ）；３．４３（ｍ，１Ｈ）；２．２５−２．２３（ｍ，２Ｈ）；１．９６−１．９１（ｍ，２Ｈ）；１．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
（実施例３４）
（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパンアミド）ベンズアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパンアミド）ベンズアミド
【０２３９】
【化６６】
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実施例７のエナンチオマーを、アセトニトリルを移動相としてＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈを使用してキラル分取ＨＰＬＣによって分離した。
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、保持時間：１１．７２分：Ｃ２６Ｈ２５Ｎ４Ｏ３Ｆ、４６０．９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２３（ｓ，１Ｈ）；９．６１（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．２７−７．１７（ｍ，３Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．０４（ｓ，２Ｈ）；４．７０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，１Ｈ）；３．４２（ｍ，１Ｈ）；２．２６−２．２２（ｍ，２Ｈ）；１．９６−１．９１（ｍ，２Ｈ）；１．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、保持時間：９．１２分：Ｃ２６Ｈ２５Ｎ４Ｏ３Ｆ、４６０．９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２３（ｓ，１Ｈ）；９．６１（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．２７−７．１７（ｍ，３Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．０４（ｓ，２Ｈ）；４．７０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，１Ｈ）；３．４２（ｍ，１Ｈ）；２．２６−２．２２（ｍ，２Ｈ）；１．９６−１．９１（ｍ，２Ｈ）；１．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
（実施例３５）
Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパンアミド）ベンズアミド
【０２４０】
【化６７】
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ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸（９４２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（２．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、４−アミノ−安息香酸メチルエステル（６６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１．８ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮によって、４−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパンアミド）安息香酸メチルを得た。
【０２４１】
メタノール（６ｍＬ）中の粗エステルに、３ＮのＮａＯＨ（６．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、エーテルで２度洗浄し、水層を１ＮのＨＣｌで中和し、酢酸エチルで３度抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮によって酸を得て、これを次のステップで精製せずに使用した。
【０２４２】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の上記の酸（３２５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（６３９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水およびアセトニトリルで希釈し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。次いで、固体を、６０％酢酸エチル／ヘキサンを使用した溶出によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、４’−フルオロ−３−（４−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパンアミド）ベンズアミド）ビフェニル−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０２４３】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の上記のＢＯＣ保護された化合物に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮、続いて分取ＨＰＬＣの精製によって、表題化合物を得た。Ｃ２７Ｈ２７Ｎ４Ｏ３Ｆ、４７５．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７２（ｓ，１Ｈ）；８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．５３−７．４３（ｍ，５Ｈ）；７．２５−７．１４（ｍ，３Ｈ）；６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．０５（ｂｒｓ，２Ｈ）；４．６１（ｍ，１Ｈ）；３．４０（ｍ，２Ｈ）；３．１３（ｓ，３Ｈ）；２．０４（ｍ，２Ｈ）；１．８４−１．７９（ｍ，２Ｈ）；１．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
（実施例３６）
Ｎ−（３−アミノ−６−フェニルピリジン−２−イル）−４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパンアミド）ベンズアミド
【０２４４】
【化６８】
0005586692.tif 000097
実施例２からの同様の手順に従って、４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパンアミド）安息香酸および２−アミノ−６−フェニルピリジン−３−イルカルバミン酸ベンジルを使用して、２−（４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパンアミド）ベンズアミド）−６−フェニルピリジン−３−イルカルバミン酸ベンジルを得た。次いで、Ｃｂｚ基を標準的な水素化条件下で脱保護し、表題化合物を得た。Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ３、４４４．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２９（ｓ，１Ｈ）；１０．２５（ｓ，１Ｈ）；８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ）；５．１１（ｓ，２Ｈ）；４．７０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，１Ｈ）；３．４４（ｍ，１Ｈ）；２．２６−２．２３（ｍ，２Ｈ）；１．９７−１．９１（ｍ，２Ｈ）；１．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
（実施例３７）
生物学的アッセイ
実施例１の化合物のＨＤＡＣ阻害活性を、ＨＤＡＣ−１またはＨＤＡＣ−３を標的分子として使用したアッセイによって測定した。試験化合物をＤＭＳＯに懸濁させ、滴定した。次いで、これを、３８４ウェル試験プレートに配置した。酵素であるＨＤＡＣ−１またはＨＤＡＣ−３を、２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、および０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するアッセイ緩衝液にて希釈し、予め配置しておいた化合物に加えた。酵素／化合物ミックスを室温で２時間インキュベートした。フルオロフォア／クエンチャー対を含有するペプチド基質を同じアッセイ緩衝液にて希釈し、化合物／酵素ミックスに加え、反応を開始させた。反応物を室温で約４５分間インキュベートした。濃縮した顕色剤溶液をアッセイ緩衝液に希釈し、反応物に加えた。反応物を室温で約１５分間インキュベートし、相対的蛍光を機器読取装置で読み取った。
【０２４５】
下記の表は、上記のプロトコルによって試験した化合物についてのＩＣ５０データを示す。
【０２４６】
【表１】
0005586692.tif 000098
ＨＤＡＣ−１およびＨＤＡＣ−３基質によるアッセイの結果は、化合物がＨＤＡＣ酵素に対して阻害活性を有し、したがってＨＤＡＣの異常な活性によってもたらされる疾患を治療または阻害するのに有用であり得ることを示す。
【０２４７】
本明細書において引用した全ての特許および文献はその全体が参照により本出願中に組み込まれている。