(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
モルヒノンを立体選択的還元剤と接触させることによって、前記モルヒノンのケトンを立体選択的に還元して還元モルヒノンを形成するステップ、および水溶性ポリマーを前記還元モルヒノンに共有結合するステップを含む、結合体を生成するための合成方法であって、前記モルヒノンは以下の構造を有し、
【化１】
0005586223.tif 000047
式中、
Ｒ１はＨまたはヒドロキシル保護基であり、
前記立体選択的還元剤は、リチウムトリエチルボロヒドリド、ナトリウムトリエチルボロヒドリド、カリウムトリエチルボロヒドリド、カリウムトリアセトキシボロヒドリド、リチウムトリ‐ｓｅｃ‐ブチルボロヒドリド、ナトリウムトリ‐ｓｅｃ‐ブチルボロヒドリド、カリウムトリ‐ｓｅｃ‐ブチルボロヒドリド、リチウム９‐ボラビシクロ［３．３．１］‐ノナン水素化物、リチウムヘキシルボロヒドリド、リチウムトリシアミルボロヒドリド、およびリチウムトリエチルボロ重化水素物から成る群から選択される単一の剤または剤の組合せであり、αエピマーの形態の前記還元モルヒノンのモル量は、前記立体選択的還元剤と接触したモルヒノンのモル量のうちの少なくとも６５％である、
合成方法。
【請求項２】
Ｒ１はＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１は、２〜５炭素を有するアルカノイル、７〜１１炭素を有するアリーロイル、ベンジル、１‐エトキシエチル、メトキシメチル、４‐メトキシフェニルメチル、メトキシエトキシメチル（「ＭＥＭ」）、１‐エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、（β‐トリメチルシリルエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、２，２，２‐トリクロロエトキシカルボニル、ｔ‐ブチル（ジフェニル）シリル、トリアルキルシリル、トリクロロメトキシカルボニル、および２，２，２‐トリクロロエトキシメチルから選択されるヒドロキシル保護基である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１はＭＥＭである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記立体選択的還元剤と接触したモルヒノンのモル量のうちの少なくとも９０％が、以下の構造、
【化８】
0005586223.tif 000048
を有する還元モルヒノンを形成し、式中、Ｒ１はＨまたはヒドロキシル保護基である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１はＨである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１は、２〜５炭素を有するアルカノイル、７〜１１炭素を有するアリーロイル、ベンジル、１‐エトキシエチル、メトキシメチル、４‐メトキシフェニルメチル、メトキシエトキシメチル（「ＭＥＭ」）、１‐エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、（β‐トリメチルシリルエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、２，２，２‐トリクロロエトキシカルボニル、ｔ‐ブチル（ジフェニル）シリル、トリアルキルシリル、トリクロロメトキシカルボニル、および２，２，２‐トリクロロエトキシメチルから選択されるヒドロキシル保護基である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１はＭＥＭである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記立体選択的還元剤は、ナトリウムトリエチルボロヒドリド、ナトリウムトリ‐ｓｅｃ‐ブチルボロヒドリドまたはカリウムトリ‐ｓｅｃ‐ブチルボロヒドリドである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
還元が、約−５０℃〜約２０℃の反応温度で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
還元が、トルエン、メチルｔ‐ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、シクロヘキサン、およびジエチルエーテルまたはそれらの組合せから選択される溶媒中で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
水溶性ポリマーを前記還元モルヒノンに共有結合する前記ステップは、前記還元モルヒノンをハロゲン終端した水溶性ポリマーと反応させることにより行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ハロゲン終端した水溶性ポリマーは以下の構造を有し、
ＣＨ３Ｏ‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ‘‐ＣＨ２ＣＨ２‐ハロ
式中、下付き文字ｎ‘は１〜１４の整数であり、ハロはフルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードから成る群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
下付き文字ｎ‘は２〜９の整数であり、ハロはブロモである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記水溶性ポリマーがメトキシ−ポリエチレングリコール（「メトキシ−ＰＥＧ」）ポリマーである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記還元モルヒノンをメシレート、トシレートおよびトレシレート（２，２，２‐トリフルオロエタンスルホネート）から選択されるスルホン酸ベースの離脱基を有するメトキシ−ＰＥＧポリマーと接触させることにより、前記メトキシ−ＰＥＧポリマーが前記還元モルヒノンに共有結合する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記スルホン酸ベースの離脱基はメシレートである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記スルホン酸ベースの離脱基はトシレートである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記立体選択的還元剤と接触したモルヒノンのモル量のうちの少なくとも９９％が、以下の構造、
【化８】
0005586223.tif 000049
を有する還元モルヒノンを形成し、式中、Ｒ１はＨまたはヒドロキシル保護基である、請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明の１つ以上の実施形態は、特に化学合成方法に関する。さらに本発明は、（特に）水溶性ポリマーおよび活性剤の複合体、該複合体を含む組成物、および複合体を投与する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
概念的に、ＰＥＧ化は、ポリ（エチレングリコール）派生物を薬理活性剤に結合することにより「複合体」を形成することとして説明されている。実際には、ポリマー試薬（反応性官能基または「活性」官能基を担持する水溶性ポリマー）は、一般的に対象活性剤と反応し、水溶性ポリマーを（直接または連結部分を介して）共有結合により活性剤に結合または連結する。水溶性ポリマーの結合を欠く活性剤と比較すると、本複合体は長い生体内半減期、低い免疫原性、高い親水性、またはそれらのうちの幾つかの組み合わせを有する場合がある。Ｈａｒｒｉｓらは、薬剤に対するＰＥＧ化の影響に関する概説を提供している。非特許文献１。
【０００３】
商業的に入手可能なＰＥＧ化活性剤の幾つかの例は、ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）ＰＥＧ化インターフェロンα‐２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ‐Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ）、ＰＥＧ‐ＥＮＴＲＯＮ（登録商標）ＰＥＧ化インターフェロンα‐２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．，Ｋｅｎｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ）、ＮＥＵＬＡＳＴＡＴＭ  ＰＥＧ‐フィルグラスチム（Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ．，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，ＣＡ）、およびＭＡＣＵＧＥＮ（登録商標）ＰＥＧ化アプタマー（Ｐｆｉｚｅｒ  ＩｎＣＮｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ）を含む。これらの各例における活性剤はそれぞれ「巨大分子」であるが、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンおよびフルオロウラシル（非特許文献２）等の小分子（非特許文献３）もＰＥＧ化されている。そのため、多くの種類の分子がＰＥＧ化の利益を享受する可能性がある。
【０００４】
ＰＥＧ化の一般的な利点は知られているが、多くの場合、ポリ（エチレングリコール）派生物を活性剤に結合することは困難であり、必ずしも可能とは限らない。例えば、対象活性剤がポリマー試薬との反応に適した化学官能基を含まない場合に困難が生じる可能性がある。さらに、好適な化学官能基が対象活性剤上に存在する限りは、結合したポリマーが、例えば活性剤の活性に必要な結合部位を妨害するため、結果として生じる複合体が十分に薬理的に活性でない場合がある。
【０００５】
特許文献１は、特にポリ（エチレングリコール）および麻薬拮抗薬の複合体について記載する。しかし、所望の位置における接合を達成するため、幾つかのステップを行う必要がある。本参照文献に記載されるように、３‐ＭＥＭ‐ナロキソン（３‐ヒドロキシ保護ナロキソン）の６‐ケト基をボロヒドリドナトリウム（ＮａＢＨ４）で還元し、６‐ヒドロキシ‐３‐ＭＥＭ‐ナロキソールのα‐およびβ‐エピマー混合物を形成する。その後、ポリマー試薬を使用可能なヒドロキシル基において共有結合することにより、６‐ポリマー‐３‐ＭＥＭ‐ナロキソールのα‐およびβ‐エピマー混合物を形成する。保護基を除去した後、適切なカラムを使用してα‐およびβ‐エピマーを分離および単離する。特許文献１に示されるように、６‐ポリマー‐３‐ＭＥＭ‐ナロキソールの個別の異性体は異なる特性を有するため、エピマーを分離および単離することが望ましい。
【０００６】
トリ‐ｓｅｃ‐ブチルボロヒドリドを使用してナルトレキソンをα‐ナルトレキソンに立体選択的還元することについては、Ｍａｌｓｐｅｉｓらの非特許文献４に記述されている。しかしＭａｌｓｐｅｉｓらは、ナルトレキソン以外の化合物の立体選択的還元について説明していない。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／０１３６０３１号明細書
【非特許文献１】Ｈａｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ．２（３）：２１４‐２２１
【非特許文献２】Ｏｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．Ｄｉｓｃｏｖ．９（１）：９３‐１０５
【非特許文献３】Ｚａｌｉｐｓｋｙ（１９９３）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．４（４）：２９６‐２９９
【非特許文献４】Ｍａｌｓｐｅｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９７５）Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｍ．Ｃｈｅｍ．Ｐａｔｈｏｌ．ＰｈａｒｍＡｃｏｌ．１２（１）：４３‐６５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
米国特許出願公開第２００５／０１３６０３１号に記載される６‐ポリマー‐３‐ＭＥＭ‐ナロキソールの実質的に純粋な異性体を含む組成物を調製するアプローチが有効であるが、必要なステップの少ないアプローチ、例えば個別のエピマーを分離および単離する必要性を排除することが有利になると考えられる。そのため、本発明の１つ以上の実施形態は、特にポリ（エチレングリコール）および麻薬拮抗薬の複合体の個別エピマーを分離および単離する必要性を排除する合成方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
したがって、モルヒノンのケトンを立体選択的に還元して還元モルヒノンを形成するステップ、および任意に水溶性ポリマーを還元モルヒノンに共有結合するステップを含む合成方法を提供する。概して、モルヒノンはフェナントレンベースの部分であり、（ａ）以下の構造を含み、
【０００９】
【化１３】
0005586223.tif 000002
化学式Ｉ
式中、
Ｒ１はＨ、有機ラジカル、またはヒドロキシル保護基であり、
Ｒ２はＨまたはＯＨであり、
Ｒ３はＨまたは有機ラジカルであり、
Ｒ４はＨまたは有機ラジカルであり、
点線（「‐‐‐」）は任意の二重結合を表し、
Ｙ１はＯまたはＳであり、
Ｒ５は
【００１０】
【化１４】
0005586223.tif 000003
【００１１】
（立体化学とは無関係）から成る群から選択され、式中、Ｒ６は有機ラジカルであり、
（ｂ）ケトンを含む［ケトンについて、（ａ）、つまり化学式Ｉにおいて提供されるフェナントレンベースの部分に対して定義される構造に従うか、または（ａ）、つまり化学式Ｉにおいて提供されるフェナントレンベースの部分における原子の置換による］。特定のモルヒノンの場合、本発明の合成方法は、水溶性ポリマーを還元モルヒノンに共有結合するステップを含む。
【００１２】
本発明の１つ以上の実施形態において、還元モルヒノンのα‐エピマーおよびβ‐エピマーの混合物を含む組成物を提供する。α‐エピマーおよびβ‐エピマーの比は、少なくとも６０対４０である。
【００１３】
本発明の１つ以上の実施形態において、
モルヒノンのケトンを選択的に還元して還元モルヒノンを形成するステップを含む合成方法を提供し、モルヒノンは以下の構造を含み、
【００１４】
【化１５】
0005586223.tif 000004
化学式ＩＩ
式中、
Ｒ１はＨ、有機ラジカル、またはヒドロキシル保護基であり、
Ｒ２はＨまたはＯＨであり、
Ｒ３はＨまたは有機ラジカルであり、
Ｒ４はＨまたは有機ラジカルであり、
点線（「‐‐‐」）は任意の二重結合を表し、
Ｙ１はＯまたはＳであり、
水溶性ポリマーを還元モルヒノンに共有結合するステップを含む。
【００１５】
本発明の１つ以上の実施形態は、本明細書に提供される合成方法により調製した複合体を含む組成物を提供する。
【００１６】
本発明の１つ以上の実施形態は、医薬賦形剤と併用して、本明細書に記載されるように複合体を含む組成物を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
モルヒノンのケトンを立体選択的に還元して還元モルヒノンを形成するステップを含む合成方法であって、前記モルヒノンは以下の構造を有し、
【化１】
0005586223.tif 000005
式中、
Ｒ１はＨまたは有機ラジカルであり、
Ｒ２はＨまたはＯＨであり、
Ｒ３はＨまたは有機ラジカルであるが、Ｒ３が有機ラジカルである場合、前記有機ラジカルは
【化２】
0005586223.tif 000006
でないということを条件とし、
Ｒ４はＨまたは有機ラジカルであり、
点線（「‐‐‐」）は任意の二重結合を表し、
Ｙ１はＯまたはＳであり、
任意に水溶性ポリマーを前記還元モルヒノンに共有結合する、合成方法。
（項目２）
ＹはＯであり、Ｒ２およびＲ４はそれぞれＨである、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記任意の二重結合が存在する、項目１〜２のいずれか１項に記載の方法。
（項目４）
Ｒ１はＨである、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５）
Ｒ１は有機ラジカルである、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
Ｒ１の有機ラジカルはヒドロキシル保護基である、項目５に記載の方法。
（項目７）
Ｒ３は有機ラジカルである、項目１〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記有機ラジカルであるＲ３は、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、アリル、ｎ‐ブチル、１‐メチルプロピル、２‐メチルプロピル、ｔ‐ブチル、ベンジルおよびフェニルから成る群から選択される、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記モルヒノンは麻薬拮抗薬である、項目１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記モルヒノンは麻薬作動薬である、項目１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
前記モルヒノンは以下の構造を有し、
【化３】
0005586223.tif 000007
式中、Ｒ１はＨまたは有機ラジカルである、項目１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
Ｒ１はＨである、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
Ｒ１は有機ラジカルである、項目１１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
前記有機ラジカルであるＲ１はヒドロキシル保護基である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記還元モルヒノンはαエピマーの形態である、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記モルヒノンのケトンを立体選択的に還元して還元モルヒノンを形成することにより、前記αエピマーを産生する可能性が９０％を上回る、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記αエピマーは以下の構造を有し、
【化４】
0005586223.tif 000008
式中、
Ｒ１はＨまたは有機ラジカルであり、
Ｒ２はＨまたはＯＨであり、
Ｒ３はＨまたは有機ラジカルであるが、Ｒ３が有機ラジカルである場合、前記有機ラジカルは
【化５】
0005586223.tif 000009
でないということを条件とし、
Ｒ４はＨまたは有機ラジカルであり、
点線（「‐‐‐」）は任意の二重結合を表し、
Ｙ１はＯまたはＳである、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
前記還元モルヒノンは以下の構造を有し、
【化６】
0005586223.tif 000010
式中、
Ｒ１はＨまたは有機ラジカルであり、
Ｒ２はＨまたはＯＨであり、
Ｒ３はＨまたは有機ラジカルであるが、Ｒ３が有機ラジカルである場合、前記有機ラジカルは
【化７】
0005586223.tif 000011
でないということを条件とし、
Ｒ４はＨまたは有機ラジカルであり、
点線（「‐‐‐」）は任意の二重結合を表し、
Ｙ１はＯまたはＳである、項目１に記載の方法。
（項目１９）
前記還元モルヒノンは以下の構造を有し、
【化８】
0005586223.tif 000012
式中、Ｒ１はＨまたは有機ラジカルである、項目１に記載の方法。
（項目２０）
Ｒ１はＨである、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
Ｒ１は有機ラジカルである、項目１８に記載の方法。
（項目２２）
Ｒ１の有機ラジカルはヒドロキシル保護基である、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
水溶性ポリマーを前記還元モルヒノンに共有結合する任意のステップを実施する、項目１に記載の方法。
（項目２４）
前記還元モルヒノンは以下の構造を有し、
【化９】
0005586223.tif 000013
式中、Ｒ１はＨまたは有機ラジカルである、項目２２に記載の方法。
（項目２５）
Ｒ１は有機ラジカルである、項目２３に記載の方法。
（項目２６）
Ｒ１の有機ラジカルはヒドロキシル保護基である、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
水溶性ポリマーを前記還元モルヒノンに共有結合する前記ステップは、前記還元モルヒノンをハロゲン終端した水溶性ポリマーと反応させることにより行われる、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
前記ハロゲン終端した水溶性ポリマーは以下の構造を有し、
ＣＨ３Ｏ‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ‘‐ＣＨ２ＣＨ２‐（Ｘ１）ａ‐ハロ
式中、（ｎ‘）は１〜１４の整数であり、（ａ）はゼロまたは１であり、Ｘ１は存在する場合、スペーサ部分であり、ハロはフルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードから成る群から選択される、項目２６に記載の方法。
（項目２９）
（ｎ）は２〜９の整数であり、（ａ）はゼロであり、ハロはブロモである、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
水溶性ポリマーを前記還元モルヒノンに共有結合するステップを実施した後に複合体が形成され、前記複合体は以下の構造を有し、
【化１０】
0005586223.tif 000014
式中、
Ｒ１はＨまたは有機ラジカルであり、
Ｒ２はＨまたはＯＨであり、
Ｒ３はＨまたは有機ラジカルであるが、Ｒ３が有機ラジカルである場合、前記有機ラジカルは
【化１１】
0005586223.tif 000015
でないということを条件とし、
Ｒ４はＨまたは有機ラジカルであり、
点線（「‐‐‐」）は任意の二重結合を表し、
Ｙ１はＯまたはＳであり、
（ｎ）は１〜１４の整数であり、
（ａ）はゼロまたは１であり、
Ｘ１は存在する場合、スペーサ部分である、項目２２に記載の方法。
（項目３１）
還元モルヒノンのαエピマーおよびβエピマーの混合物を含む組成物であって、αエピマー対βエピマーの比は少なくとも６０対４０である、組成物。
（項目３２）
モルヒノンのケトンを立体選択的に還元して還元モルヒノンを形成するステップを含む合成方法であって、前記モルヒノンは以下の構造を有し、
【化１２】
0005586223.tif 000016
式中、
Ｒ１はＨまたは有機ラジカルであり、
Ｒ２はＨまたはＯＨであり、
Ｒ３はＨまたは有機ラジカルであり、
Ｒ４はＨまたは有機ラジカルであり、
点線（「‐‐‐」）は任意の二重結合を表し、
Ｙ１はＯまたはＳであり、
水溶性ポリマーを前記還元モルヒノンに共有結合するステップを含む、方法。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本発明の１つ以上の実施形態について説明する前に、特定のポリマー、合成技術等は変化する場合があるため、本発明はそれらに限定されないことを理解されたい。
【００１８】
本明細書および意図される請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上別段の明確な指定がない限り、複数の指示対象を含むことに留意する必要がある。したがって、例えば「ポリマー」に対する言及は単一のポリマーと同様に２つ以上の同一または異なるポリマーを含み、「任意の賦形剤」に対する言及は、単一の任意の賦形剤、および２つ以上の同一または異なる任意の賦形剤等を意味する。
【００１９】
本発明の１つ以上の実施形態に関する説明および主張において、以下の用語を下記の定義に基づいて使用する。
【００２０】
「ＰＥＧ」、「ポリエチレングリコール」および「ポリ（エチレングリコール）」は、本明細書で使用されるように交換可能であり、任意の非ペプチド水溶性ポリ（エチレンオキシド）を包含することを意図する。一般的に、本発明に基づいて使用するＰＥＧは、以下の構造「‐（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ‐」を含み、式中（ｎ）は２〜４０００である。本明細書において、ＰＥＧは末端酸素が置換されているかどうかによって「‐ＣＨ２ＣＨ２‐Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ‐ＣＨ２ＣＨ２‐」および「‐（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯ‐」も含む。明細書および請求項全体において、「ＰＥＧ」という用語は様々な末端または「末端封止」基等を有する構造を含むことに留意すべきである。また「ＰＥＧ」という用語は、‐ＯＣＨ２ＣＨ２‐繰り返しサブユニットを大部分、つまり５０％より多く含むポリマーを意味する。特定の形態に関して、ＰＥＧは任意の数の様々な分子量、および「分岐型」、「線状」、「フォーク状」、「多官能」等の構造または形状をとることができ、それらは以下に詳述する。
【００２１】
「末端封止した」および「末端にキャップ構造が付いた」という用語は、本明細書において同義的に使用され、末端封止部分を有するポリマーの末端または終点を意味する。必ずしもそうではないが、一般的に、末端封止部分はヒドロキシまたはＣ１‐２０アルコキシ基を含み、より好ましくはＣ１‐１０アルコキシ基、およびさらに好ましくはＣ１‐５アルコキシ基を含む。そのため、末端封止部分の例はアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシおよびベンジルオキシ）、およびアリール、ヘテロアリール、シクロ、複素環等を含む。末端封止部分は、ポリマーにおける末端モノマーの１つ以上の原子を含む場合があることに留意する必要がある［例えば、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ‐およびＣＨ３（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ‐における末端封止部分「メトキシ」］。さらに、前述のそれぞれについて飽和、不飽和、置換および非置換形態が想定される。さらに、末端封止基はシランであってもよい。末端封止基は、検出可能な標識を有利に含んでもよい。ポリマーが検出可能な標識を含む末端封止基を有する場合、ポリマーおよび／またはポリマーが連結される部分（例えば、活性剤）の量または位置は、適切な検出器を使用することにより特定できる。そのような標識は、蛍光発光物質、化学発光物質、酵素標識に使用される部分、比色（例えば、染料）、金属イオン、放射性部分等を含むが、それらに限定されない。好適な検出器は、光度計、フィルム、分光計等を含む。末端封止基は、リン脂質を有利に含んでもよい。ポリマーがリン脂質を含む末端封止基を有する場合、ポリマーおよび結果として生じる複合体に対して固有の特性が付与される。典型的なリン脂質は、ホスファチジルコリンと称されるリン脂質の類から選択されるものを含むが、それらに限定されない。特定のリン脂質は、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジオレイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステロイルホスファチジルコリン、ベヘノイルホスファチジルコリン、アラチドイルホスファチジルコリン、およびレシチンから成る群から選択されるもの含むが、それらに限定されない。
【００２２】
本明細書に記載される、ポリマーに関しての「自然発生しない」とは、その全体が自然に検出されないポリマーを意味する。しかし本発明の自然発生しないポリマーは、全体的なポリマー構造が自然に検出されない限り、自然発生する１つ以上のモノマーまたはモノマーのセグメントを含み得る。
【００２３】
「水溶性ポリマー」に見られるような「水溶性」という用語は、室温で水に溶解できる任意のポリマーである。一般的に水溶性ポリマーは、ろ過後の同一の溶液により透過される光の少なくとも約７５％、より好ましくは少なくとも約９５％を透過する。重量ベースで、水溶性ポリマーは好ましくは少なくとも約３５（重量）％水溶性であり、より好ましくは少なくとも約５０（重量）％水溶性、さらに好ましくは約７０（重量）％水溶性、一層好ましくは約８５（重量）％水溶性である。しかし最も好ましくは、水溶性ポリマーは約９５（重量）％水溶性であるか、または完全に水溶性である。
【００２４】
本発明の水溶性ポリマー、例えばＰＥＧとの関係において、分子量は、数平均分子量または重量平均分子量のいずれかで表すことができる。別段の指定がない限り、本明細書における分子量に対するすべての言及は、重量平均分子量を意味する。数平均および重量平均分子量の決定はどちらも、ゲル透過クロマトグラフィまたはその他の液体クロマトグラフィ技術を使用して測定できる。分子量値を測定する他の方法、例えば末端基分析または束一性（例えば、凝固点降下、沸点上昇、または浸透圧）の測定を使用して数平均分子量を決定するか、あるいは光散乱法、超遠心法または粘度測定を使用して重量平均分子量を決定することができる。本発明のポリマーは、一般的に多分散性の値が低く、好ましくは約１．２未満、より好ましくは約１．１５未満、さらに好ましくは約１．１０未満、一層好ましくは約１．０５未満、および最も好ましくは約１．０３未満である。
【００２５】
特定の官能基とともに用いられる場合の「活性」または「活性化」という用語は、別の分子上の求電子剤または求核剤と容易に反応する反応性官能基を意味する。これは、反応するために強い触媒または極めて非実用的な反応条件を必要とする基（例えば、「非反応性」または「不活性」基）とは対照的である。
【００２６】
本明細書において、「官能基」またはその任意の同義語は、その保護形態および非保護形態を包含することを意味する。「保護」、「保護基（「ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ」および「ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ」）は、分子内の特定の化学的に反応性の官能基の、ある反応条件化での反応を阻止またはブロックする部分（つまり保護基）の存在を意味する。保護基は、保護されている化学的反応基の種類、採用される反応条件および分子における追加の反応または保護基の存在（ある場合）によって異なる。当該技術分野において既知の保護基については、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，３ｒｄ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩｎＣ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９９）を参照のこと。
【００２７】
本明細書において、「スペーサ部分」、「リンケージ」、または「リンカー」という用語は、相互接続部分を連結するため任意に使用される原子または原子の集合を意味する。スペーサ部分は加水分解に安定であるか、または生理的に加水分解可能または酵素的に分解可能なリンケージを含んでもよい。
【００２８】
「アルキル」は、一般的に約１〜１５原子長の範囲の炭化水素鎖を意味する。そのような炭化水素鎖は、必ずしもそうではないが、好ましくは飽和状態であり、また分岐型または直鎖であってもよいが、一般的には直鎖が好ましい。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、１‐メチルブチル、１‐エチルプロピル、３‐メチルペンチル等を含む。「アルキル」は、「低級アルキル」、「シクロアルキル」、および「シクロアルキレン」を含む。
【００２９】
「低級アルキル」は、１〜６炭素原子を含むアルキル基を意味し、直鎖または分岐型であってもよく、メチル、エチル、ｎ‐ブチル、ｉ‐ブチル、およびｔ‐ブチルにより例示される。
【００３０】
「シクロアルキル」は、好ましくは３〜約１２炭素原子、より好ましくは３〜約８炭素原子から成る、架橋、融合、またはスピロ環式化合物を含む、飽和または不飽和環式炭化水素鎖を意味する。「シクロアルキレン」は、環式環系の任意の２炭素において鎖を結合することによりアルキル鎖に挿入されるシクロアルキル基を意味する。
【００３１】
「アルコキシ」は‐Ｏ‐Ｒ基を意味し、Ｒはアルキルまたは置換アルキル、好ましくはＣ１‐６アルキル（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ等）である。
【００３２】
例えば「置換アルキル」に見られるような「置換」という用語は、例えばアルキル、Ｃ３‐８シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル等、ハロ（例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード）、シアノ、アルコキシ、低級フェニル、置換フェニルだがこれらに限定されない１つ以上の非干渉置換基で置換される部分（例えば、アルキル基）を意味する。「置換アリール」は、１つ以上の非干渉基を置換基として有するアリールである。フェニル環上の置換基の場合、置換基は任意の方位（つまり、オルト、メタ、またはパラ）にあってもよい。
【００３３】
「非干渉置換基」は、分子に存在する場合、一般的に分子内に含まれるその他の官能基との反応性がない基である。
【００３４】
「アリール」は、それぞれ、５または６コア炭素原子を有する１つ以上の芳香環を意味する。アリールは、ナフチルのように融合されるか、またはビナフチルのように融合されなくてもよい複数アリール環を含む。アリール環は、１つ以上の環式炭化水素、ヘテロアリール、または複素環式環と融合されても融合されなくてもよい。本明細書において、「アリール」は「ヘテロアリール」を含む。
【００３５】
「ヘテロアリール」は、１〜４のヘテロ原子、好ましくは硫黄、酸素、または窒素、あるいはそれらの組み合わせを含むアリール基である。ヘテロアリール環は、１つ以上の環式炭化水素、複素環式、アリール、またはヘテロアリール環と融合されてもよい。
【００３６】
「複素環」または「複素環式」は、５〜１２原子、好ましくは５〜７原子から成る１つ以上の環を意味し、不飽和または芳香族性を有する場合と有しない場合があり、炭素でない少なくとも１つの環原子を有する。好適なヘテロ原子は、硫黄、酸素、および窒素を含む。
【００３７】
「置換ヘテロアリール」は、１つ以上の非干渉基を置換基として有するヘテロアリールである。
【００３８】
「置換複素環」は、非干渉置換基から形成された１つ以上の側鎖を有する複素環である。
【００３９】
本明細書における「有機ラジカル」は、アルキル、置換アルキル、アリール、および置換アリールを含むものとする。
【００４０】
「求電子剤」および「求電子基」は、イオンまたはイオン性であってもよい原子または原子の集合を意味し、求電子中心、つまり求電子状態であり、求核剤と反応できる中心を有する。
【００４１】
「求核剤」および「求核基」は、イオンまたはイオン性であってもよい原子または原子の集合を意味し、求核中心、つまり、求電子中心であるか、または求電子剤を含む中心を有する。
【００４２】
「加水分解性」または「分解性」結合は、生理的条件下で水と反応する（つまり加水分解する）結合である。水中で加水分解するための結合傾向は、２つの原子を接続する一般的な種類のリンケージのみでなく、これらの原子に結合する置換基にも依存する。加水分解に不安定または弱い適切なリンケージは、カルボン酸塩エステル、リン酸エステル、無水物、アセタール、ケタール、アシルオキシアルキルエーテル、イミン、オルトエステル、ペプチドおよびオリゴヌクレオチドを含むが、それらに限定されない。
【００４３】
「酵素的に分解可能なリンケージ」は、１つ以上の酵素による分解を受けやすいリンケージを意味する。
【００４４】
「加水分解に安定な」リンケージまたは結合は、実質的に水中で安定する、つまり生理的条件下で感知できるほどの、いかなる加水分解をも長期間受けない化学結合、一般的には共有結合を意味する。加水分解に安定なリンケージの例は、（例えば、脂肪族鎖における）炭素‐炭素結合、エーテル、アミド、ウレタン等を含むが、それらに限定されない。一般に、加水分解に安定なリンケージは、生理的条件下で約１〜２％／日未満の加水分解率を示すものである。代表的な化学結合の加水分解率については、大部分の標準的な化学の教科書を参照できる。
【００４５】
「薬学的に許容しうる賦形剤または担体」は、本発明の組成物に任意に含めることができ、患者に著しい有害な毒性効果を生じない賦形剤を意味する。「薬学的に有効な量」、「生理学的に有効な量」、および「治療上有効な量」は、本明細書において同義的に使用され、血流または標的組織において所望のレベルの複合体を提供するために必要な複合体の量を意味する。正確な量は、多くの要素、例えば複合体、治療組成物の構成要素および物理的特性、対象患者集団、個別患者の考慮事項等に依存し、本明細書で提供される情報に基づいて、当業者により容易に決定できる。
【００４６】
「多官能」は、そこに含まれる３つ以上の官能基を有するポリマーを意味する。官能基は同一または異なってもよい。多官能ポリマーの官能基の数に対する典型的な範囲は、３〜１００官能基、３〜５０官能基、３〜２５官能基、３〜１５官能基、３〜１０官能基を含む。一般的に、多官能ポリマーの官能基の数は、３、４、５、６、７、８、９または１０官能基のうちの１つである。
【００４７】
「患者」という用語は、活性剤（例えば、複合体）を投与することにより予防または治療できる状態を罹患する生物、またはその状態になりやすい生物を意味し、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００４８】
「任意の」または「任意に」とは、後述の状況が生じる場合と生じない場合があることを意味し、説明はその状況が生じる場合と生じない場合を含む。
【００４９】
「実質的に」とは（他の場所で特定の文脈に対し明確に定義されるか、または文脈上別段の明確な指示がない限り）、ほぼすべて、または完全であること、例えば状態の５０％より大、５１％以上、７５％以上、８０％以上、９０％以上、および９５％以上のうちの１つ以上を満たすことを意味する。
【００５０】
「α‐エピマーとβ‐エピマーの比は少なくとも」という表現は、α‐エピマーが記されたの比率または記された比率より多い量で存在することを意味する。例えば、「α‐エピマーとβ‐エピマーの比が少なくとも６０：４０である」場合、４つのβ‐エピマー毎に６つのα‐エピマー、または４つのβ‐エピマー毎に６つ以上のα‐エピマーがある（例えば、３０のβ‐エピマー毎に７０のα‐エピマー）。
【００５１】
文脈上別段の明確な指示がない限り、数値に先行する「約」という用語は、規定の数値の±１０％を意味することが理解される。
【００５２】
本発明の１つ以上の実施形態に戻り、モルヒノンのケトンを立体選択的に還元して還元モルヒノンを形成する合成方法を提供する。モルヒノンは、フェナントレンベースの部分であり、（ａ）以下の構造を含み、
【００５３】
【化１６】
0005586223.tif 000017
化学式Ｉ
式中、
Ｒ１はＨ、有機ラジカル、またはヒドロキシル保護基であり、
Ｒ２はＨまたはＯＨであり、
Ｒ３はＨまたは有機ラジカルであり（好ましくは、Ｒ３はＨまたは有機ラジカルであるが、Ｒ３が有機ラジカルである場合、有機ラジカルは
【００５４】
【化１７】
0005586223.tif 000018
【００５５】
でないということを条件とする）、
Ｒ４はＨまたは有機ラジカルであり、
点線（「‐‐‐」）は任意の二重結合を表し、
Ｙ１はＯまたはＳであり、
Ｒ５は
【００５６】
【化１８】
0005586223.tif 000019
【００５７】
から成る群から選択され（立体化学とは無関係）、式中、Ｒ６は有機ラジカルであり、
（ｂ）ケトンを含む［ケトンについて、（ａ）、つまり化学式Ｉにおいて提供されるフェナントレンベースの部分に定義された構造に従うか、または（ａ）、つまり例えば化学式Ｉにおいて提供されるフェナントレンベースの部分における原子の置換による］。
【００５８】
モルヒノンは以下の構造を含むことが特に好ましく、
【００５９】
【化１９】
0005586223.tif 000020
化学式ＩＩ
式中、
Ｒ１はＨ、有機ラジカルまたはヒドロキシル保護基であり、
Ｒ２はＨまたはＯＨであり、
Ｒ３はＨまたは有機ラジカルであるが、Ｒ３が有機ラジカルである場合、有機ラジカルは
【００６０】
【化２０】
0005586223.tif 000021
【００６１】
でないということを条件とし、
Ｒ４はＨまたは有機ラジカルであり、
点線（「‐‐‐」）は任意の二重結合を表し、
Ｙ１はＯまたはＳである。
【００６２】
ケトンのケトン含有モルヒノンを立体選択的に還元するステップは、一般的に、立体選択的還元剤を（例えば、立体選択的還元剤を含む組成物を添加することにより）モルヒノンを含む組成物に添加するステップを含む。
【００６３】
当業者に既知の任意の還元剤は、その還元剤が立体選択的である限り、選択的還元剤として機能できる。本文脈において、還元ステップ後の組成物が、対応する「非還元」モルヒノンの開始モル量に対して少なくとも６５％量の特定エピマーの還元モルヒノンを含む場合、還元剤は立体選択的であると考えられる。選択的還元剤を使用して産生される還元モルヒノンの量を表す典型的な値は（対応する「非還元」モルヒノンの開始モル量に対するモル基準で）、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、および少なくとも９９．９％を含む。
【００６４】
当業者に既知の技術を使用する実験を使用し、所定の還元剤が立体選択的還元剤（つまり対応する「非還元」モルヒノンの開始モル量に対して少なくとも６５％量の特定エピマーの還元モルヒノンを含む組成物を提供する還元剤）であるかどうかを判断できる。例えば、提案される還元剤を含む組成物は、モルヒノンを含む組成物と結合できる。結果として生じる組成物のアリコートは、エピマーにより分離することができ、各エピマーの量は従来技術を使用して（キラルカラム、質量分析、電気クロマトグラフィ、キャピラリ電気永動、および核磁気共鳴を用いた高性能液体クロマトグラフィを使用して）計算される。使用される還元剤により許容しうる量の単一エピマーを生じる場合（例えば、対応する「非還元」モルヒノンの開始モル量に対するモル基準で少なくとも６５％）、提案される還元剤は、還元ステップを実行するために適した立体選択的還元剤である。
【００６５】
立体選択的還元剤の例は以下、およびそれらの組み合わせを含む。
【００６６】
ＭＢ（Ｒ７）ｐＨ（４‐ｐ）：式中、Ｍはリチウム（「Ｌｉ」）、ナトリウム（「Ｎａ」）およびカリウム（「Ｋ」）から成る群から選択され、Ｒ７は（発生する毎に）、１〜１０炭素原子を有する直鎖アルキル、１〜１０炭素原子を有する分岐型アルキル、置換アリール、非置換アリール、１〜１０炭素原子を有する直鎖アルコキシ、１〜１０炭素原子を有する分岐型アルコキシ、およびＲ８Ｃ（Ｏ）‐Ｏ‐から成る群から独立して選択され、式中、Ｒ８は（一般的に１〜１０炭素原子を有する）有機ラジカルであり、（ｐ）は１、２、および３から成る群から選択される整数である。
【００６７】
ＭｑＡｌ（Ｒ７）ｐＨ［（３＋ｓ）‐ｐ］：式中、Ｍはリチウム（「Ｌｉ」）、ナトリウム（「Ｎａ」）およびカリウム（「Ｋ」）から成る群から選択され、Ｒ７は（発生する毎に）、２〜７炭素原子を有する直鎖および分岐型アルキルから成る群から独立して選択され、（ｑ）はゼロまたは１であり、（ｐ）は１、２、および３から成る群から選択される整数である。
【００６８】
ＭＡｌ（ＯＲ８）ｐＨ（４‐ｐ）：Ｍはリチウム（「Ｌｉ」）、ナトリウム（「Ｎａ」）およびカリウム（「Ｋ」）から成る群から選択され、Ｒ８は（発生する毎に）、２〜７炭素原子を有する直鎖および分岐型アルキル、およびＲ９‐Ｏ‐Ｒ１０‐から成る群から独立して選択され（式中、Ｒ８は発生する毎に、独立して１〜３炭素原子の直鎖または分岐アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して１，２‐Ｃ２‐３アルキレンまたは１，３プロピレンである）、（ｐ）は１、２および３から成る群から選択される整数である。
【００６９】
さらに選択的還元剤は、リチウムトリエチルボロヒドリド、ナトリウムトリエチルボロヒドリド、カリウムトリエチルボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、カリウムトリアセトキシボロヒドリド、リチウムトリ‐ｓｅｃ‐ブチルボロヒドリド、ナトリウムトリ‐ｓｅｃ‐ブチルボロヒドリド、カリウムトリ‐ｓｅｃ‐ブチルボロヒドリド、リチウム９‐ボラビシクロ［３．３．１］‐ノナン（９‐ＢＢＮ）水素化物、リチウムヘキシルボロヒドリド、リチウムトリシアミルボロヒドリド、カリウムトリシアミルボロヒドリド、リチウムトリエチルボロ重化水素物、ＬｉＡｌＨ（ＣＥｔ２ＣＭｅ３）３、およびそれらの組み合わせから成る群から選択できる。
【００７０】
モルヒノンのケトンを立体選択的に還元するステップは、一般的に、当業者に既知の条件下または過度のな実験を行なわずに決定できる条件下（例えば、溶媒、温度、量等）で行う。典型的な条件をここに示す。
【００７１】
モルヒノンを含む組成物に立体選択的還元剤を添加するステップは、一般的に、還元剤と容易に反応しない有機溶媒の存在下で実施する。還元剤と容易に反応しない典型的な有機溶媒は、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル、環式エーテル、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される有機溶媒を含む。追加の典型的溶媒は、トルエン、メチルｔ‐ブチル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、シクロヘキサン、エチルエーテル、ジエチルエーテル、ベンゼンおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される溶媒を含む。好適な有機溶媒は、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランから成る群から選択されるものを含む。当業者は、例えば提案される溶媒を使用し、還元モルヒノンの存在を試験する方法を行うことにより、任意の特定溶媒が還元ステップを実施するための溶媒として機能できるかどうかを判断できる。使用した溶媒が許容しうる量（例えば、対応する「非還元」モルヒノンの開始分子量に対するモルベースで少なくとも６５％）を生じる場合、提案される溶媒は還元ステップの実施に適した溶媒である。
【００７２】
モルヒノンを含む組成物に立体選択的還元剤を添加するステップは、一般的に、約‐１００℃〜約９０℃の温度で実施される。立体選択的還元剤の添加が行われる温度の典型的な範囲は、約‐９０℃〜約８０℃、約‐８０℃〜約７０℃、約‐７０℃〜約５０℃、約‐６０℃〜約３０℃、約‐５０℃〜約２０℃、約‐４０℃〜約１０℃、約‐３０℃〜約０℃、約‐２０℃〜約２０℃、約‐２０℃〜約１０℃、および約‐２０℃〜約０℃を含む。当業者は、例えば提案される温度を使用し、還元モルヒノンの存在を試験する方法を行うことにより、任意の特定温度が還元ステップを実施するための温度として機能できるかどうかを判断できる。使用した温度が許容しうる量（例えば、対応する「非還元」モルヒノンの開始分子量に対するモルベースで少なくとも６５％）を生じる場合、提案される温度は還元ステップの実施に適した温度である。
【００７３】
モルヒノンを含む組成物に立体選択的還元剤を添加するステップは、一般的に、その立体選択的還元剤が過剰添加されるように行われる。還元ステップを実施するための典型的なモル比（立体選択的還元剤：モルヒノン）は、５０：１、２０：１、１５：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１．８：１、１．６：１、１．４：１、１．２：１、１：１、１：１．２、１：１．４、１：１．６、１：１．８、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０、および１：５０を含み、２：１、１．８：１、１．６：１、１．４：１、１．２：１、１：１、１：１．２、１：１．４、１：１．６、１：１．８、および１：２が好ましい。当業者は、例えば提案される比率を使用し、還元モルヒノンの存在を試験する還元ステップを行うことにより、任意の比率が還元ステップを実施するための比率として機能できるかどうかを判断できる。使用した比率が許容しうる量（例えば、対応する「非還元」モルヒノンの開始分子量に対するモルベースで少なくとも６５％）を生じる場合、提案される比率は還元ステップの実施に適した比率である。
【００７４】
モルヒノンを含む組成物に立体選択的還元剤が添加されると（それにより立体選択的還元が可能になる）、立体選択的還元は、還元モルヒノンを生じるような期間で行うことができる。還元モルヒノンを生じるために十分な特定期間は、溶媒、温度、反応剤のモル量等により異なる。しかし、一般的に立体選択的還元を行う時間量は、約５分未満、約１０分未満、約３０分未満、約１時間未満、約１．５時間未満、約２時間未満、約２．５時間未満、約３時間未満、約４時間未満、約５時間未満、約８時間未満、約１０時間未満、約１２時間未満、約１６時間未満、約２０時間未満、約２４時間未満、約３６時間未満、および約４８時間未満の範囲の１つ以上を満たす。この点において、好適な時間は約１０分〜約２時間である。
【００７５】
本明細書において「モルヒノン」は、フェナントレンベースの部分を意味し、（ａ）以下の構造を含み、
【００７６】
【化２１】
0005586223.tif 000022
化学式Ｉ
式中、
Ｒ１はＨ、有機ラジカル、またはヒドロキシル保護基であり、
Ｒ２はＨまたはＯＨであり、
Ｒ３はＨまたは有機ラジカルであるが、Ｒ３が有機ラジカルである場合、有機ラジカルは
【００７７】
【化２２】
0005586223.tif 000023
【００７８】
でないということを条件とし、
Ｒ４はＨまたは有機ラジカルであり、
点線（「‐‐‐」）は任意の二重結合を表し、
Ｙ１はＯまたはＳであり、
Ｒ５は
【００７９】
【化２３】
0005586223.tif 000024
【００８０】
（式中、Ｒ６は有機ラジカル）から成る群から選択され、
（ｂ）ケトンを含む［ケトンについて、（ａ）、つまり化学式Ｉにおいて提供されるフェナントレンベースの部分に対して定義される構造に従うか、または（ａ）、つまり例えば化学式Ｉにおいて提供されるフェナントレンベースの部分における原子の置換による］。モルヒニンは、１つ以上の単一ケトンを含んでもよい。モルヒニンが１つ以上の単一ケトンを含む場合、化学選択的および立体選択的試薬の使用が、本発明を実施するために必須である。化学選択的還元のためのアプローチは当業者により知られており［例えば、Ｌａｒｏｃｋ（１９８９）Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ＶＣＨ：ＮＹ，ｐ．９９３を参照］、および／または過度な実験を伴わずに決定できる。好ましくは、モルヒノンは（化学式Ｉに関して定義されるように）フェナントレンベースの部分であり、式中Ｒ５は
【００８１】
【化２４】
0005586223.tif 000025
【００８２】
である。
【００８３】
好適なモルヒノンは以下の構造を含み、
【００８４】
【化２５】
0005586223.tif 000026
化学式ＩＩ
式中、
Ｒ１はＨ、有機ラジカルまたはヒドロキシル保護基であり、
Ｒ２はＨまたはＯＨ（好ましくはＯＨ）であり、
Ｒ３はＨまたは有機ラジカルであるが、Ｒ３が有機ラジカルである場合、有機ラジカルは
【００８５】
【化２６】
0005586223.tif 000027
でないということを条件とし、
Ｒ４はＨまたは有機ラジカル（好ましくはＨ）であり、
点線（「‐‐‐」）は任意の二重結合を表し、
Ｙ１はＯまたはＳ（好ましくはＯ）である。
【００８６】
ヒドロキシル保護基を含むモルヒノンに関して（例えば、化学式Ｉおよび化学式ＩＩにおいてＲ１がヒドロキシル保護基である場合）、ヒドロキシル保護基は、遊離ヒドロキシル基を保護でき、保護が採用される反応に続いて、残りの分子を阻害することなく除去できる任意の基であることができる。様々なヒドロキシル基の保護基、その合成、および保護基を添加および除去する方法については、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．，ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．，“ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，”Ｃｈａｐｔｅｒ６，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９を参照のこと。ヒドロキシル保護基の特定および非限定例（例えば、化学式Ｉおよび化学式ＩＩにおけるＲ１）は、２〜５炭素を有するアルカノイル（アセチル等）、７〜１１炭素を有するアリーロイル（ベンゾイル等）、ベンジル、１‐エトキシエチル、メトキシメチル、４‐メトキシフェニルメチルメトキシメチル、メトキシエトキシメチレン、１‐エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、（β‐トリメチルシリルエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、２，２，２‐トリクロロエトキシカルボニル、ｔ‐ブチル（ジフェニル）シリル、トリアルキルシリル、トリクロロメトキシカルボニル、および２，２，２‐トリクロロエトキシメチルを含む。
【００８７】
還元モルヒノンの保護ヒドロキシル基は、従来の技術を使用して脱保護できる（つまり元のヒドロキシル基が「再生される」）。そのような技術は当業者に知られており、以下のＧｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．に記載されている。任意に、本明細書に記載の方法は、水溶性ポリマーを結合した後、脱保護ステップを実施してヒドロキシル保護基を（存在する場合）除去するステップを含む。
【００８８】
本発明において有用な典型的モルヒノンは以下を含む。
【００８９】
【化２７】
0005586223.tif 000028
ヒドロモルフォン
（７，８‐ジヒドロモルフィン‐６‐オン）、
【化２８】
0005586223.tif 000029
ヒドロコドン
（３‐メチル‐７，８‐ジヒドロモルフィン‐６‐オン）、
【化２９】
0005586223.tif 000030
オキシモルフォン
（１４‐ヒドロキシ‐７，８‐ジヒドロモルフィン‐６‐オン）、
【化３０】
0005586223.tif 000031
オキシコドン
（１４‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐７，８‐ジヒドロモルフィン‐６‐オン）、
【化３１】
0005586223.tif 000032
ナロキソン
（Ｎ‐アリル‐１４‐ヒドロキシ‐７，８‐ジヒドロモルフィン‐６‐オン）、および
【化３２】
0005586223.tif 000033
ナルトレキソン
（Ｎ‐シクロプロピルメチル‐１４‐ヒドロキシ‐７，８‐ジヒドロモルフィン‐６‐オン）。
【００９０】
これらおよびその他のモルヒノンは、既に記述され、特徴付けられている。例えば、米国特許番号第２，６２８，９６２号、第２，６５４，７５６号、および第２，６４９，４５４号（ヒドロモルフォン等）、米国特許番号第２，７１５，６２６号（ヒドロコドン等）、米国特許番号第２，８０６，０３３号（オキシモルフォン等）、Ｆｒｅｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９１６）Ｊ．Ｐｒａｋ．Ｃｈｅｍｉｅ  ９４：１３５‐１７８（オキシコドン）、米国特許番号第３，２５４，０８８号（ナロキソン等）、および米国特許番号第３，３３２，９５０号（ナルトレキソン等）を参照のこと。
【００９１】
任意にこの方法は、水溶性ポリマーを還元モルヒノンに共有結合するステップをさらに含む。水溶性ポリマーを還元モルヒノンに共有結合する任意のアプローチを使用することができ、本発明はこの点に限定されない。有利にも、還元モルヒノンのヒドロキシル基は、水溶性ポリマーの結合点として機能できる。一般的に、水溶性ポリマーの結合点として機能するヒドロキシル基は、モルヒノンのケトンを立体選択的還元した後に生成されるヒドロキシル基である。
【００９２】
例えば、米国特許出願公開２００５／０１３６０３１に記載されるように、ヒドロキシル基を担持する還元モルヒノンは、基本的な条件下で配置することにより、対応するアルク酸化基を形成できる。その後、ハロ置換した水溶性ポリマーを還元モルヒノンに添加し、エーテル結合した複合体を形成できる。ハロ置換した水溶性ポリマーを調製する方法は、米国特許出願公開２００５／０１３６０３１に記載されている。
【００９３】
さらに、ヒドロキシル基を担持する還元モルヒノンは、適切な有機溶媒中で離脱基、例えばスルホン酸ベースの離脱基（例えば、メシレート、トレシレート、おおよびトシレート離脱基）を担持する水溶性ポリマーと反応できる。
【００９４】
さらに、カルボン酸終端した水溶性ポリマーを還元モルヒネに添加し、エステル化反応を介して複合体を形成できる。そのようなエステル化反応は、酸（例えば、Ｈ２ＳＯ４）の存在下、一般的に共沸蒸留、脱水剤の添加、または分子篩の使用により水を除去して行う。カルボン酸終端した水溶性ポリマーを調製する方法は、米国特許番号第５，６７２，６６２号に記載されている。
【００９５】
しかし特定の例において、モルヒノンは１つ以上のヒドロキシル基（例えば、化学式ＩＩにおいてＲ１がＨ、Ｒ２がＯＨである場合）を含んでもよく、これによって望ましいヒドロキシル基における共役への方向付けが困難になる場合がある。そのような場合、接合ステップを実施する前に、ヒドロキシル含有モルヒノンのヒドロキシル基をヒドロキシル保護基で保護することが望ましい場合がある。このようにして、１つ以上ヒドロキシル基は、１つ以上の望ましくない位置での接合から「保護」される。一部の例において、モルヒノンのケトンを立体選択的還元する前に、保護ステップを行うことが有利となる。それにより、ヒドロキシル基の保護がモルヒノンのケトン基の立体選択的還元からもたらされたヒドロキシル基に対して競合することがない。
【００９６】
その他の例では、モルヒノンの１つ以上のヒドロキシル基を保護する必要がない。ヒドロキシル基の保護が不要である例は、ヒドロキシル基共役が有害な生成物をもたらさない場合、および／または、例えば立体効果を含むヒドロキシル基が容易に接合しない場合を含む。任意の所定ヒドロキシル基を保護する必要があるかどうかは、当業者が決定できる。例えば、保護形態のヒドロキシル基を有する提案モルヒノンを含む第１の組成物、および非保護状態のヒドロキシル基を有する対応モルヒネを含む第２の組成物は、共役条件に曝露することができる。第１の組成物中のモルヒノンから保護ヒドロキシル基を除去する際に、例えば、クロマトグラフィおよび／または核磁気共鳴技術を使用し、２つの組成物のそれぞれから得た複合体の構造を試験することができる。その構造が実質的に同一である場合（例えば、水溶性ポリマーの数および結合位置に関して組成物が実質的に同一である場合）、特定のモルヒノンとの接合を実施する前に特定のヒドロキシル基を保護する必要がない。
【００９７】
（水溶性ポリマーを還元モルヒノンに共有結合する任意のステップに先立つ）水溶性ポリマー
水溶性ポリマーに関して、水溶性ポリマーは非ペプチド、非毒性、非自然発生、および生体適合性である。生体適合性に関して、臨床医、例えば医師による評価により、物質を単独または生体組織と併せて別の物質とともに使用すること（例えば、患者への投与）に関連する有益な効果が、いかなる悪影響をも上回る場合、物質は生体適合性であると見なされる。非免疫原性に関して、意図される生体内での物質の使用が、望ましくない免疫反応（例えば、抗体の形成）を生じない場合、または免疫反応が生じる時には、そのような反応が臨床医により、臨床的に有意または重要であるとは見なされない場合、物質は非免疫原性であると見なされる。。非ペプチド水溶性ポリマーは、生体適合性および非免疫原性であることが特に好ましい。
【００９８】
水溶性ポリマーの例は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）（「ＰＰＧ」）、エチレングリコールおよびプロピレングリコールのコポリマー等のポリ（アルキレングリコール）、ポリ（オキシエチル化ポリオール）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリルアミド）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（サッカリド）、ポリ（α‐ヒドロキシ酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン、ポリ（Ｎ‐アクリロイルモルホリン）、および前述のいずれかの組み合わせを含むが、それらに限定されない。
【００９９】
ポリマーは特定の構造に限定されず、線状（例えば、アルコキシＰＥＧまたは二官能性ＰＥＧ）、分岐型またはマルチアーム（例えば、フォーク状ＰＥＧまたはポリオールコアに結合されるＰＥＧ）、樹状であってもよく、または分解可能なリンケージを有してもよい。さらに、ポリマーの内部構造は、任意の数の異なるパターンで組織化でき、ホモポリマー、代替コポリマー、ランダムコポリマー、ブロックコポリマー、代替トリポリマー、ランダムトリポリマー、およびブロックトリポリマーから成る群から選択できる。
【０１００】
一般的に、水溶性ポリマーを還元モルヒノンに共有結合する任意のステップで使用される水溶性ポリマーは、活性化した水溶性ポリマー（活性化したＰＥＧ等）であり、一般的に「ポリマー試薬」と称される。そのためポリマー試薬は、還元モルヒノンと反応する反応基を有する。代表的なポリマー試薬、およびこれらのポリマーを活性部分に接合する方法は当該技術分野において知られており、参照文献に詳述されている。例えば、米国特許出願公開番号２００３／０１２４０８６および２００５／０１３６０３１を参照のこと。
【０１０１】
一般的に、複合体における水溶性ポリマーの重量平均分子量は、約１００ダルトン〜約５，０００ダルトンである。しかし、典型的な範囲は、１００ダルトンより大〜５，０００ダルトン未満の範囲、約１００ダルトン〜約４，７５０ダルトンの範囲、約１００ダルトン〜約４，５００ダルトンの範囲、１００ダルトンより大〜約４，５００ダルトンの範囲、約１００ダルトン〜約４，２５０ダルトンの範囲、約１００ダルトン〜約３，７５０ダルトンの範囲、約１００ダルトン〜約３，５００ダルトンの範囲、約１００ダルトン〜約３，２５０ダルトンの範囲、約１００ダルトン〜約３，０００ダルトンの範囲、約１００ダルトン〜約２，７５０ダルトンの範囲、約１００ダルトン〜約２，５００ダルトンの範囲、約１００ダルトン〜約２，２５０ダルトンの範囲、約１００ダルトン〜約２，０００ダルトンの範囲、約１００ダルトン〜約１，７５０ダルトンの範囲、約１００ダルトン〜約１，５００ダルトンの範囲、約１００ダルトン〜約１，５００ダルトンの範囲、約１００ダルトン〜約１，２５０ダルトンの範囲、約１００ダルトン〜約１，０００ダルトンの範囲、約１００ダルトン〜約９００ダルトンの範囲、約１００ダルトン〜約８００ダルトンの範囲、約１００ダルトン〜約７００ダルトンの範囲、約１００ダルトン〜約６００ダルトンの範囲、約１００ダルトン〜約５００ダルトンの範囲、約１００ダルトン〜約４００ダルトンの範囲、約１００ダルトン〜約３００ダルトンの範囲、約２００ダルトン〜約２，０００ダルトンの範囲、約３００ダルトン〜約１０００ダルトンの範囲、約３００ダルトン〜約１，５００ダルトンの範囲、および約５０ダルトン〜約１，５００ダルトンの範囲の重量平均分子量を含む。任意の所定水溶性ポリマーの場合、これらの範囲の１つ以上に含まれる分子量を有するＰＥＧが好適である。
【０１０２】
水溶性ポリマーの典型的な重量平均分子量は、約１００ダルトン、約２００ダルトン、約３００ダルトン、約４００ダルトン、約５００ダルトン、約６００ダルトン、約７００ダルトン、約７５０ダルトン、約８００ダルトン、約９００ダルトン、約１，０００ダルトン、約１，２５０、約１，５００ダルトン、約１，７５０ダルトン、約２，０００ダルトン、約２，２５０ダルトン、約２，５００ダルトン、約２，７５０ダルトン、約３，０００ダルトン、約３，２５０ダルトン、約３，５００ダルトン、約３，７５０ダルトン、約４，０００ダルトン、約４，２５０ダルトン、約４，５００ダルトン、約４，７５０ダルトン、および約５，０００ダルトンを含む。前述のうちいずれかの総分子量を有する分岐型バージョンの水溶性ポリマー（例えば、２つの２，５００ダルトンポリマーで構成される分岐型５，０００ダルトン水溶性ポリマー）を使用することもできる。
【０１０３】
ポリマーとして使用される場合、ＰＥＧは一般的に多くの（ＯＣＨ２ＣＨ２）モノマー［またはＰＥＧがどのように定義されるかによって（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）モノマー］を含む。本記述全体で使用されるように、繰り返し単位の数は、「（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ」または「（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ」の下付き文字「ｎ」により識別される。したがって（ｎ）の値は、一般的に２〜約１１３、約２〜約１０２、約２〜約９１、約２〜約８０、約２〜約６８、約２〜約５７、約２〜約４５、約２〜約３４、約２〜約２３、約２〜約２０、および約２〜約１５のうちの１つ以上の範囲に含まれる。例えば（ｎ）の値は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０を含む。分子量が知られている任意の所定ポリマーの場合、ポリマーの総重量平均分子量を繰り返しモノマーの分子量で割ることにより、繰り返し単位（つまり「ｎ」）の数を決定できる。
【０１０４】
本発明における使用に特に好適なポリマーの１つは末端封止ポリマー、つまり比較的不活性な基、例えば低級Ｃ１‐６アルコキシ基等で封止された末端を少なくとも１つ有するポリマーであるが、ヒドロキシル基を使用することもできる。ポリマーがＰＥＧである場合は、例えば、メトキシ‐ＰＥＧ（一般にｍＰＥＧと称される）を使用することが好ましい。これは線形のＰＥＧであり、ポリマーの一端はメトキシ（‐ＯＣＨ３）基であるが、別の一端はヒドロキシルまたは任意に化学修飾できるその他の官能基である。
【０１０５】
本発明の１つ以上の実施形態において有効な一形態では、遊離または非結合ＰＥＧは、各末端がヒドロキシル基で終結した線状ポリマー、
ＨＯ‐ＣＨ２ＣＨ２Ｏ‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ‐ＣＨ２ＣＨ２‐ＯＨ
であり、
式中、（ｎ）はゼロ〜約４，０００の範囲である。
【０１０６】
上述のポリマー、α‐、オメガ‐ジヒドロキシルポリ（エチレングリコール）は、ＨＯ‐ＰＥＧ‐ＯＨという簡略形で表すことができ、‐ＰＥＧ‐という記号は、以下の構造単位を表すことができる。
【０１０７】
‐ＣＨ２ＣＨ２Ｏ‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ‐ＣＨ２ＣＨ２‐
式中、（ｎ）は上述のように定義される。
【０１０８】
本発明の１つ以上の実施形態において有効な別の種類のＰＥＧは、メトキシ‐ＰＥＧ‐ＯＨ、または短縮形でｍＰＥＧであり、その一端は比較的不活性なメトキシ基であるが、別の一端はヒドロキシル基である。ｍＰＥＧの構造を以下に示す。
【０１０９】
ＣＨ３Ｏ‐ＣＨ２ＣＨ２Ｏ‐（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ‐ＣＨ２ＣＨ２‐ＯＨ
式中、（ｎ）は上述の通りである。
【０１１０】
例えば米国特許番号第５，９３２，４６２号に記載されるようなマルチアームまたは分岐型ＰＥＧ分子は、ＰＥＧポリマーとして使用することもできる。例えば、ＰＥＧは以下の構造を有してもよく、
【０１１１】
【化３３】
0005586223.tif 000034
【０１１２】
式中、
ｐｏｌｙａおよびｐｏｌｙｂはＰＥＧ骨格（同一または異なる）、例えばメトキシポリ（エチレングリコール）であり、
Ｒ”は非反応性部分、例えばＨ、メチルまたはＰＥＧ骨格等であり、
ＰおよびＱは非反応性リンケージである。好適な実施形態において、分岐型ＰＥＧポリマーはメトキシポリエチレングリコール二置換リジンである。
【０１１３】
ＰＥＧポリマーはＰＥＧ鎖の末端ではなく、ＰＥＧの長さに沿って共有結合したカルボキシル等の反応基を有するペンダントＰＥＧ分子を含んでもよい。ペンダント反応基は、ＰＥＧに直接結合するか、またはアルキレン基等のスペーサ部分を介して結合できる。
【０１１４】
典型的な複合体は以下の構造を含み、
【０１１５】
【化３４】
0005586223.tif 000035
化学式ＩＩＩ
式中、
Ｒ１はＨまたは有機ラジカル（好ましくはＨ、ヒドロキシル保護基、またはＣＨ３等の低級アルキル）であり、
Ｒ２はＨまたはＯＨ（好ましくはＯＨ）であり、
Ｒ３はＨまたは有機ラジカルであり（好ましくは、Ｒ３が有機ラジカルである場合、有機ラジカルは
でないということを条件とする）、
Ｒ４はＨまたは有機ラジカル（好ましくはＨ）であり、
点線（「‐‐‐」）は任意の二重結合を表し、
Ｙ１はＯまたはＳであり、
（ｎ）は整数（例えば１〜１４）であり、
（ａ）はゼロまたは１であり、
Ｘ１は存在する場合、スペーサ部分（例えば、‐Ｏ‐および‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）‐）である。
【０１１６】
スペーサ部分（「Ｘ１」）は存在する場合、水溶性ポリマーと還元モルヒノン間の共有結合を表す。典型的なスペーサ部分は、エーテル、エステル、アミド、ウレタン（カルバミン酸としても知られる）、アミン、チオエーテル（硫化物としても知られる）、または尿素（カルバミドとしても知られる）を含む。特定スペーサ部分の例は、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐Ｓ‐Ｓ‐、‐Ｃ（Ｏ）‐、‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）‐、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｏ‐、‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐、‐ＮＨ‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐、‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｓ）‐、‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐、‐Ｏ‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐Ｏ‐、‐Ｏ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐Ｏ‐、‐Ｏ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐Ｏ‐、‐Ｏ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐Ｏ‐、‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐ＣＨ２‐、‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｏ‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐Ｃ（Ｏ）‐Ｏ‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐Ｃ（Ｏ）‐Ｏ‐ＣＨ２‐、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｏ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐、‐ＮＨ‐Ｃ（Ｏ）‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐ＮＨ‐Ｃ（Ｏ）‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＮＨ‐Ｃ（Ｏ）‐ＣＨ２‐、‐ＮＨ‐Ｃ（Ｏ）‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐ＮＨ‐Ｃ（Ｏ）‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＮＨ‐Ｃ（Ｏ）‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐、‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐ＣＨ２‐、‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐、‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐ＣＨ２‐、‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐、‐ＮＨ‐ＣＨ２‐、‐ＮＨ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐ＮＨ‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＮＨ‐ＣＨ２‐、‐Ｃ（Ｏ）‐ＣＨ２‐、‐Ｃ（Ｏ）‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐Ｃ（Ｏ）‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐Ｃ（Ｏ）‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐Ｃ（Ｏ）‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐Ｃ（Ｏ）‐、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＮＨ‐、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＮＨ‐Ｃ（Ｏ）‐、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＮＨ‐Ｃ（Ｏ）‐ＣＨ２‐、および‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＮＨ‐Ｃ（Ｏ）‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐から成る群から選択されるものを含むが、それらに限定されない。
【０１１７】
任意に、水溶性ポリマーおよび還元モルヒノンの複合体は、薬学的に許容しうる賦形剤を含む。必要に応じて、薬学的に許容しうる賦形剤を複合体に添加し、組成物を形成できる。
【０１１８】
典型的な賦形剤は、炭水化物、無機塩、抗菌剤、抗酸化剤、界面活性剤、緩衝剤、酸、塩基、およびそれらの組み合わせから成る群から選択されるものを含むが、それらに限定されない。
【０１１９】
糖、アルジトール、アルドン酸等の誘導体化した糖、エステル化した糖、および／またはポリマー糖等の炭水化物は、賦形剤として含有されてもよい。特定の炭水化物賦形剤は、例えば、フラクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ‐マンノース、ソルボース等のモノサッカリド、乳糖、スクロース、トレハロース、セロビオース等のジサッカリド、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、スターチ等のポリサッカリド、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール（グルシトール）、ピラノシルソルビトール、ミオイノシトール等のアルジトールを含む。
【０１２０】
また賦形剤は、クエン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム等の無機塩または緩衝剤、およびそれらの組み合わせを含むこともできる。
【０１２１】
本組成物は、最近の成長を予防または遅延させるための抗菌剤を含むこともできる。本発明の１つ以上の実施形態に適切な抗菌剤の非限定例は、ベンザルコニウムクロリド、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、フェニル水銀硝酸、チメローソール、およびそれらの組み合わせを含む。
【０１２２】
抗酸化剤も同様に組成物中に含有することができる。抗酸化剤を使用して酸化を防ぐことにより、複合体または製剤のその他の構成要素の劣化を防ぐ。本発明の１つ以上の実施形態において使用に適した抗酸化剤は、例えば、アスコルビルパルミチン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、亜硫酸水素塩ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせを含む。
【０１２３】
界面活性剤は、賦形剤として含有できる。典型的な界面活性剤は、「Ｔｗｅｅｎ  ２０」および「Ｔｗｅｅｎ  ８０」等のポリソルベートおよびＦ６８およびＦ８８等のプルロニック（どちらもＢＡＳＦ，Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから入手可能）、ソルビタンエステル、レシチンおよび他のホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン（リポソーム形態でないことが好ましいが）、脂肪酸および脂肪酸エステル等を含むリン脂質等の脂質、コレステロール等のステロイド、およびＥＤＴＡ、亜鉛およびその他の適切なカチオン等のキレート剤を含む。
【０１２４】
酸または塩基は、組成物中の賦形剤として含有できる。使用できる酸の非限定例は、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、硫酸、フマル酸、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される酸を含む。適切な塩基の例は、水酸化ナトリウム、ナトリウム酢酸、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、フマル酸カリウム、およびそれらの組み合わせから成る群から選択されるものを含むが、それらに限定されない。
【０１２５】
組成物中の複合体の量は多くの要素によって異なるが、組成物が単位投与形態に格納される場合に治療上有効な用量が最適となる。治療上有効な用量は、増加量の複合体を繰り返し投与することにより実験的に決定し、望ましい臨床的エンドポイントを生じる量を特定できる。
【０１２６】
組成物中の任意の個別賦形剤の量は、賦形剤の活性および組成物の特定ニーズにより異なる。一般的に、任意の個別賦形剤の最適量は、通常の実験を通じて、つまり、可変量の賦形剤（少量から多量までの範囲）を含む組成物を調製し、安定性およびその他のパラメータを評価した後、著しい副作用なく最適性能が達成される範囲を特定することにより、決定する。
【０１２７】
しかし、一般に賦形剤は、賦形剤の約１重量％〜約９９重量％、好ましくは約５重量％〜約９８重量％、より好ましくは約１５〜約９５重量％で組成物中に含有され、３０重量％未満の濃度が最も好ましい。
【０１２８】
これら前述の医薬賦形剤およびその他の賦形剤は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，１９ｔｈ  ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５）、“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”，５２ｎｄ  ｅｄ．，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ（１９９８）、およびＫｉｂｂｅ，Ａ．Ｈ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，２０００に記載されている。
【０１２９】
複合体および任意の賦形剤を含む組成物は、当該技術分野において既知の技術を利用して、さらに投与形態に形成できる。
【０１３０】
例えば、経口投与に適切な組成物は、カプセル、カシェット，錠剤、トローチ剤等の不連続単位形態にすることができ、それぞれ事前に定義された量の複合体を粉末または顆粒、水溶液または非水溶液中の懸濁液、例えばシロップ、エリキシル剤、乳剤、ドラフト等として含む。
【０１３１】
錠剤は、任意に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって形成してもよい。圧縮錠剤は、粉末または顆粒等の自由に流動する形態の複合体を、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と任意に混合して、適切な機械で圧縮することにより調製することができる。適切な担体で構成される成形錠剤は、適切な機械で成形することにより形成することができる。
【０１３２】
シロップは、複合体を砂糖の濃縮水溶液、例えばスクロースに添加することにより形成してもよく、これに任意の副成分を添加してもよい。そのような副成分は、香味剤、適切な防腐剤、砂糖の結晶化を遅らせる物質、および多価アルコール、例えば、グリセロールまたはソルビトール等の任意の他の成分の溶解性を高める物質を含んでもよい。
【０１３３】
非経口投与に適した製剤は、受容者の血液に等張となるよう調整できる複合体の滅菌水溶液調製を便宜的に含む。
【０１３４】
鼻腔用スプレー製剤は、複合体の精製水溶液を防腐剤および等張剤とともに含む。そのような製剤は、鼻腔粘膜に適合するｐＨおよび等張状態に好ましく調節する。
【０１３５】
肛門投与用の製剤は、ココアバター、または硬化油脂あるいは硬化油脂カルボン酸等の好適な担体とともに坐薬形態とすることができる。
【０１３６】
眼科製剤は、ｐＨおよび等張要素を眼のそれに合うよう好ましく調節することを除いて、鼻腔用スプレーと同様の方法で調製する。
【０１３７】
局所製剤は、ミネラルオイル、石油、ポリヒドロキシアルコールまたは局所製剤に使用される他のベース等の１つ以上の媒体に溶解または懸濁した複合体を含む。上記のその他の副成分を添加することも望ましい場合がある。
【０１３８】
吸入用エアロゾルとしての投与に適した医薬製剤も提供する。これらの製剤は、望ましい複合体またはその塩の溶液または懸濁液を含む。望ましい製剤は、小さい容器に入れて噴霧することができる。噴霧は、空気を圧縮するか、または超音波エネルギーによって行うことができ、複合体またはその塩を含む複数の液滴または固体粒子を形成する。
【０１３９】
複合体を含有する組成物が液体または半固体状である限り、適切な充てん機を使用してその液体または半固体を柔らかいゼラチンカプセルに充てんできる。代替として、そのような複合体含有組成物を噴霧、粒状化、または基質上にコーティングし、適切な凝固剤または結合剤の添加にかかわらず組成物が室温で凝固する場合は、さらにカプセル化または錠剤化できる粉末、顆粒またはビーズとすることができる。このアプローチにより、「融合混合物」、「固溶体」または「共融混合物」の形成が可能になる。
【０１４０】
本発明は、複合体を用いた治療に応答する疾患の患者に本明細書で提供される複合体を投与する方法も提供する。本方法は、一般に経口投与により治療上有効な量の複合体（好ましくは医薬組成物の一部として提供される）を患者に投与するステップを含む。
【０１４１】
本投与方法を使用し、複合体を投与することにより治療または予防可能な任意の状態を治療することができる。当業者は、特定の複合体がどの状態を有効に治療できるかを理解する。例えば複合体を使用し、オピオイド誘発の便秘を患う患者を治療できる。有利に、別の活性薬剤の投与前、同時、または投与後に複合体を患者に投与できる。
【０１４２】
投与される実際の用量は、対象の年齢、体重、全身状態、および治療対象状態の重篤度、医療専門家の判断、および投与される複合体により異なる。治療上有効な量は、当業者に知られており、および／または該当する参考書および参照文献に記載されている。一般に、治療上有効な量は、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは用量で０．０１ｍｇ／日〜７５ｍｇ／日、より好ましくは用量で０．１０ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲である。
【０１４３】
任意の所定複合体の単位用量（ここでも、好ましくは医薬製剤の一部として提供される）は、医師の判断、患者のニーズ等に応じて様々な投与計画で投与することができる。特定の投与計画は当業者に既知、または通常の方法を使用して実験的に決定できる。典型的な投与計画は、１日１回の投与、１週間に３回、１週間に２回、１週間に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に１回、およびそれらの任意の組み合わせを含むが、それらに限定されない。臨床的エンドポイントが達成された場合は、組成物の投与を中止する。
【０１４４】
本発明はその好適な特定の実施形態と併せて記述されているが、前述の説明および以下の例は例示を目的とし、本発明の範囲を制限するものではないことを理解されたい。本発明の範囲内のその他の側面、利点、および修正は、本発明が属する技術に精通する者に明らかとなる。
【０１４５】
本明細書で参照されるすべての記事、書籍、特許およびその他出版物は、それら全体の参照によりここに込みこまれる。
【実施例】
【０１４６】
実験
本発明の実施は、別段の指示がない限り、当該技術分野の範囲である有機合成、生化学、タンパク質精製等の従来技術を採用する。そのような技術は、参照文献において完全に説明される。例えば、上記のＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，４ｔｈ  Ｅｄ．（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ‐Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２）を参照のこと。
【０１４７】
以下の例において、使用される数字（例えば、量、温度等）に関する正確性を保証する努力が為されているが、ある程度の実験誤差および偏差を考慮する必要がある。別段の指定がない限り、温度は摂氏であり、圧力は海面レベルの大気圧であるか、またはそれに近似する。以下の各例は、当業者が本明細書に記載の１つ以上の実施形態を実施するために有益であると見なされる。
【０１４８】
実験では以下の材料（括弧内はそれらの供給源）を使用した：ナトリウムボロヒドリド（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ  ＷＩ）、ボラン１．０ＭのＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ  ＷＩ）、ボランジエチルアニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ  ＷＩ）、ナトリウムトリエチルボロヒドリド１．０ＭのＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ  ＷＩ）、ナトリウムトリ‐ｓｅｃ‐ブチルボロヒドリド１．０ＭのＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ  ＷＩ，ＳＥＬＥＣＴＲＩＤＥ（登録商標）ブランドとして販売）、カリウムトリ‐ｓｅｃ‐ブチルボロヒドリド１．０ＭのＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ  ＷＩ，ＳＥＬＥＣＴＲＩＤＥ（登録商標）ブランドとして販売）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ  ＷＩ）、（Ｓ）‐２‐メチル‐オキサボロリジン、（Ｓ）‐ＭｅＣＢＳ１．０Ｍのトルエン溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ  ＷＩ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、無水物（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ  ＷＩ）、メタノール、無水物（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ  ＷＩ）、エタノール、無水物（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ  ＷＩ）、アセトニトリル、無水物（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ  ＷＩ）、ジクロロメタン、（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ  ＷＩ）、そして、３‐ＭＥＭ‐Ｏ‐ナロキソンは、米国特許出願公開番号２００５／０１３６０３１に記載のように得られた。すべての１Ｈ  ＮＭＲ測定は、Ｂｒｕｋｅｒ３００ＮＭＲ上で実施した（Ｂｒｕｋｅｒ  ＢｉｏＳｐｉｎ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ  ＭＡ）。
【０１４９】
実施例１
Ｋ‐トリ‐ｓｅｃ‐ブチルボロヒドリドを使用した実質的に純粋なα‐６‐ＯＨ‐３‐ＭＥＭ‐Ｏ‐ナロキソールの調製
【０１５０】
【化３５】
0005586223.tif 000036
【０１５１】
３‐ＭＥＭ‐Ｏ‐ナロキソンベース（２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ、米国特許出願公開番号２００５／０１３６０３１に記載の調製）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下‐２０℃で、カリウムトリ‐ｓｅｃ‐ブチルボロヒドリド（７．２ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を１５分以上かけてゆっくり添加した。溶液を窒素雰囲気下−２０℃で、さらに１．５時間連続的に撹拌した後、水（１０ｍＬ）をゆっくり添加した。反応混合物をさらに１０分間‐２０℃で撹拌した後、放置して室温に温めた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した。ＣＨ２Ｃｌ２相を０．１Ｎ  ＨＣｌ／ＮａＣｌ水溶液（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、混合した水溶性抽出物をＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ３００ｍＬ）で洗浄した。炭酸ナトリウムを添加し、水溶液をｐＨ＝８にした。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３００ｍＬ）で再度抽出し、有機抽出物を混合、無水Ｎａ２ＳＣ４上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。結果として生じた残渣を真空で一晩乾燥させた。所望の生成物は、９９％を上回るα‐６‐ＯＨ‐３‐ＭＥＭ‐Ｏ‐ナロキソールであった。所望の生成物は、無色からわずかに黄色の粘液として得られた（１．７ｇ、４．１ｍｍｏｌ、単離収率８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ、図１）：δ６．８４（１Ｈ、二重項、ナロキソンの芳香族プロトン）、６．５９（１Ｈ、二重項、ナロキソンの芳香族プロトン）、５．８０（１Ｈ、多重項、ナロキソンのオレフィンプロトン）、５．５６（１Ｈ、二重項、ＭＥＭのプロトン）、５．１７（２Ｈ、多重項、ナロキソンのオレフィンプロトン）、５．１３（１Ｈ、二重項、ＭＥＭのプロトン）、４．６１（１Ｈ、二重項、Ｊ＝４．９Ｈｚ、ナロキソンのＣ５プロトン）、４．１７（１Ｈ、多重項、ナロキソンのＣ６プロトン）、３．８６（２Ｈ、多重項、ＭＥＭのプロトン）、３．５４（２Ｈ、三重項、ＭＥＭのプロトン）、３．３６（３Ｈ、一重項、ＭＥＭのプロトン）、１．２６〜３．１２（１４Ｈ、多重項、ナロキソンのプロトン）。
【０１５２】
反応変換（つまりケトンからヒドロキシルへの変換）、組成物中のαエピマー率、および組成物中のβエピマー率は、それぞれプロトンＮＭＲにより特定した。ナロキソンのＣ５プロトンは、３‐ＭＥＭ‐Ｏ‐ナロキソンについて、ＣＤＣｌ３（参照としてＴＭＳ）中、４．６７ｐｐｍで一重項を示し、α‐６‐ＨＯ‐３‐ＭＥＭ‐Ｏ‐ナロキソールについて４．６１ｐｐｍ（Ｊ＝４．９Ｈｚ）で二重項、β‐６‐ＨＯ‐３‐ＭＥＭ‐Ｏ‐ナロキソールについて４．４７ｐｐｍ（Ｊ＝５．８Ｈｚ）で二重項を示した。
【０１５３】
この実施例１に記載の合成を数回実施し、一部の例では、温度を‐７８℃から３０℃まで上げた。すべての場合において、収率（つまりケトンからヒドロキシルへの変換）は８５％以上であり、生成物は常に９９％を上回るα‐６‐ＯＨ‐３‐ＭＥＭ‐Ｏ‐ナロキソールであった。
【０１５４】
実施例２
Ｎａ‐トリ‐ｓｅｃ‐ブチルボロヒドリドを使用した実質的に純粋なα‐６‐ＯＨ‐３‐ＭＥＭ‐Ｏ‐ナロキソールの調製
【０１５５】
【化３６】
0005586223.tif 000037
【０１５６】
３‐ＭＥＭ‐Ｏ‐ナロキソンベース（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、米国特許出願公開番号２００５／０１３６０３１に記載の調製）の無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下‐２０℃で、ナトリウムトリ‐ｓｅｃ‐ブチルボロヒドリド（０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液をゆっくり添加した。溶液を−２０℃で窒素雰囲気下、さらに１．０時間連続的に撹拌した後、水（１ｍＬ）をゆっくり添加した。反応混合物をさらに１０分間‐２０℃で撹拌し、放置して室温に温めた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解した。ＣＨ２Ｃｌ２相を０．１Ｎ  ＨＣｌ／ＮａＣｌ水溶液（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、混合した水溶性抽出物をＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。炭酸ナトリウムを添加し、水溶性をｐＨ＝８にした。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で再度抽出し、有機抽出物を混合、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。結果として生じた残渣を真空で一晩乾燥させた。所望の生成物は、無色の粘液として得られた（８２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、単離収率８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、所望の生成物が９９％を上回るα‐６‐ＯＨ‐３‐ＭＥＭ‐Ｏ‐ナロキソールであり、βエピマーは検出されなかったことを示した。
この実施例２に記載の合成を数回実施し、一部の例では、温度を‐２０℃から３０℃まで上げた。すべての場合において、収率（つまりケトンからヒドロキシルへの変換）は８２％以上であり、生成物は常に９９％を上回るα‐６‐ＯＨ‐３‐ＭＥＭ‐Ｏ‐ナロキソールであった。
【０１５７】
実施例３
ナトリウムトリエチルボロヒドリドを使用した実質的に純粋なα‐６‐ＯＨ‐３‐ＭＥＭＯ‐Ｏ‐ナロキソールの調製
【０１５８】
【化３７】
0005586223.tif 000038
【０１５９】
３‐ＭＥＭ‐Ｏ‐ナロキソンベース（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、米国特許出願公開番号２００５／０１３６０３１に記載の調製）の無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下０℃で（氷浴によって）、ナトリウムトリエチルボロヒドリド（０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液をゆっくり添加した。溶液を窒素雰囲気下で５．０時間撹拌し、ゆっくり室温に温めた後、酢酸（０．５ｍＬ）を徐々に添加して過剰なナトリウムトリエチルボロヒドリドを破壊した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解した。ＣＨ２Ｃｌ２相を０．１Ｎ  ＨＣｌ／ＮａＣｌ水溶液（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、混合した水溶性抽出物をＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。炭酸ナトリウムを添加し、水溶液をｐＨ＝８にした。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で再度抽出し、有機抽出物を混合、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。結果として生じた残渣を真空で一晩乾燥させた。所望の生成物は、無色の粘液として得られた（８９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、単離収率８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、所望の生成物が９９％を上回るα‐６‐ＯＨ‐３‐ＭＥＭ‐Ｏ‐ナロキソールであり、βエピマーは検出されなかったことを示した。
【０１６０】
この実施例３に記載の合成を数回実施し、一部の例では、温度を‐２０℃から３０°Ｃまで上げた。すべての場合において、収率（つまりケトンからヒドロキシルへの変換）は８５％以上であり、生成物は常に９９％を上回るα‐６‐ＯＨ‐３‐ＭＥＭ‐Ｏ‐ナロキソールであった。
【０１６１】
実施例４
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを使用した実質的に純粋なα‐６‐ＯＨ‐３‐ＭＥＭ‐Ｏ‐ナロキソールの調製
【０１６２】
【化３８】
0005586223.tif 000039
【０１６３】
３‐ＭＥＭ‐Ｏ‐ナロキソンベース（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、米国特許出願公開番号２００５／０１３６０３１に記載される調製）の無水メタノール（１０ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下室温で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および酢酸（１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で窒素雰囲気下５．０時間撹拌し、２ＮのＨＣｌメタノール溶液（０．５ｍＬ）をゆっくり添加し、反応液をさらに５分間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液を添加することにより、反応混合物をＰＨ＝８に調節した。すべての溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解した。ＣＨ２Ｃｌ２相を０．１Ｎ  ＨＣｌ／ＮａＣｌ水溶液（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、混合した水溶性抽出物をＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。炭酸ナトリウムを添加し、水溶液をｐＨ＝８とした。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で再度抽出し、有機抽出物を混合、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、ろ過して溶媒を減圧下で除去した。また結果として生じた残渣を真空で一晩乾燥させた。生成物は、無色の粘液として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、９９％を上回るα‐６‐ＯＨ‐３‐ＭＥＭ‐Ｏ‐ナロキソールが約８０％変換で得られ、βエピマーは検出されなかったことを示した。
【０１６４】
この実施例４に記載の合成を数回、テトラヒドロフラン、エタノールおよびアセトニトリル等の異なる溶媒中で実施し、一部の場合において、温度を‐２０℃から３０℃まで上げた。すべての場合において、変換（つまりケトンからヒドロキシルへの変換）は４３％以上であり、生成物は常に９９％を上回るα‐６‐ＯＨ‐３‐ＭＥＭ‐Ｏ‐ナロキソールであった。
【０１６５】
実施例５
比較研究
幾つかの還元剤を使用し、以下に概略を示す反応においてケトンを還元した。
【０１６６】
【化３９】
0005586223.tif 000040
【０１６７】
試験した還元剤の構造を以下に示す。
【０１６８】
【化４０】
0005586223.tif 000041
【０１６９】
【化４１】
0005586223.tif 000042
【０１７０】
反応変換（つまりケトンからヒドロキシへの変換）、組成物中のαエピマー率、および組成物中のβエピマー率は、それぞれプロトンＮＭＲにより特定した。ナロキソンのＣ５プロトンは、３‐ＭＥＭ‐Ｏ‐ナロキソンについて、ＣＤＣＩ３（参照としてＴＭＳ）中、４．６７ｐｐｍで一重項を示し、α‐６‐ＨＯ‐３‐ＭＥＭ‐Ｏ‐ナロキソールについて４．６１ｐｐｍ（Ｊ＝４．９Ｈｚ）で二重項、およびβ‐６‐ＨＯ‐３‐ＭＥＭ‐Ｏ‐ナロキソールについて４．４７ｐｐｍ（Ｊ＝５．８Ｈｚ）で二重項を示した。
【０１７１】
表１に示されるように、巨大な基を有しないボランジエチルアニリンおよびナトリウムボロヒドリドは、α‐６‐ＨＯ‐３‐ＭＥＭ‐Ｏ‐ナロキソール、およびβ‐６‐ＨＯ‐３‐ＭＥＭ‐Ｏ‐ナロキソールの両方を、βエピマーと比較して、αエピマーを主要生成物として産生した。ナトリウムボロヒドリドの反応変換（最大９２％）は、ボランジエチルアニリンの反応変換（最大２９％）よりはるかに高かった。しかし、変換量は両還元剤に対して比較的低かった。ナトリウムボロヒドリドの場合であっても、αエピマーへの変換量はモルベースで６５％未満であった（約９２％変換  ＊  約６８％αエピマー）。
【０１７２】
（表１）
ボランおよびボロヒドリドによる３‐ＭＥＭ‐Ｏ‐ナロキソンの立体選択的還元
【０１７３】
【表１】
0005586223.tif 000043
すべてのナトリウムトリアルキルボロヒドリドが、α‐６‐ＨＯ‐３‐ＭＥＭ‐Ｏ‐ナロキソールを排他的にほぼ定量収率で（検出の範囲内で）産生し、いかなる検出可能なβエピマーもなかったことがわかった。表２を参照のこと。反応を‐７８℃、‐２０℃または０℃で実施した場合での差はなく、反応は概して数時間で完了した。理論に捉われるわけではないが、これらの還元試薬に関連する３つの巨大な基は、ケトンを含有する構造の比較的開いた側のみから試薬にアプローチすることにより、αエピマーのみを産生できるような立体効果をもたらした。さらにアルキル基の電子供与性は、対応するボロヒドリドの活性を高めると理論付けられ、高い収率をもたらす。ナトリウムトリアルキルボロヒドリドは、水または酢酸により容易に破壊できる。ナトリウムトリアルキルボロヒドリドは、選択性および反応性に関して好適であるように思われる。
【０１７４】
（表２）
ナトリウムトリアルキルボロヒドリドによる３‐ＭＥＭ‐Ｏ‐ナロキソンの立体選択的還元
【０１７５】
【表２】
0005586223.tif 000044
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドは、軽度の立体選択的還元剤であった。これは固形であり、ナトリウムトリアルキルボロヒドリドよりも湿気および空気に対する感度が低かった。異なる溶媒および反応条件におけるナトリウムトリアセトキシボロヒドリドによる還元結果を表３に一覧表示する。
【０１７６】
最大１％のβエピマーが検出されたＴＨＦ中の還元を除いて、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを使用したその他の還元は、すべて１００％α‐６‐ＨＯ‐３‐ＭＥＭ‐Ｏ‐ナロキソールを生じ、いかなる検出可能なβエピマーもなかった。再度、理論に捉われるわけではないが、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの３つのアセトキシ基は、ボロヒドリドのケトン基を選択的に攻撃させるに足る大きさであると考えられている。しかし、この反応変換は理想的ではなく、メタノール＞ＴＨＦ＞アセトニトリルの順に溶媒の影響を受けた。表３の３行目に見られるように、放射線照射は変換率を改善しなかったようである。
【０１７７】
（表３）
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドによる３‐ＭＥＭ‐Ｏ‐ナロキソンの立体選択的還元
【０１７８】
【表３】
0005586223.tif 000045
ボランソースの存在下で、エナンチオ選択的触媒（Ｓ）‐ＭｅＣＢＳおよびナトリウムトリエチルボロヒドリドを使用し、３‐ＭＥＭ‐Ｏ‐ナロキソンの還元も試験した。表４を参照のこと。どちらの反応からも望ましい結果が得られなかった。プロトンＮＭＲは、ボラン／ＮａＢＨ（Ｅｔ）３を使用した場合にいくらかの副生成物が生じたことを示した。表４の２行目を参照のこと。
【０１７９】
（表４）
３‐ＭＥＭ‐Ｏ‐ナロキソンの触媒立体選択的還元
【０１８０】
【表４】
0005586223.tif 000046
【図面の簡単な説明】
【０１８１】
【図１】図１は、ＣＤＣｌ３中のα‐６‐ＯＨ‐３‐ＭＥＭ‐Ｏ‐ナロキソールの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１】
0005586223.tif 000050