(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシド：
【化１】
0005474941.tif 000084
（式中、
Ｚ１及びＺ２の一方はＣＨ又はＮであり他方はＣＨであり；
Ｕは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル及びチオフェニルから選択される基を表し；
ｎは０又は１であり；
Ｒ５及びＲ６は、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、ＮＨＲ７、ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ及びシアノから独立に選択され；又はＲ５は基−ＣｍＨ２ｍ−Ａであってよく、該基中、ｍは１〜５であり、構造部分−ＣｍＨ２ｍ−は直鎖であっても分岐鎖であってもよく、ＡはＯＨ、ＯＲ７、ＯＣＯＲ７、ＯＣＯ２Ｒ７、ＯＰＯ２Ｒ７及びＮＨ２から選択され、Ｒ７、Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂの各々は独立にＣ１−５アルキルである）。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が式（ＩＡ）により表される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシド：
【化２】
0005474941.tif 000085
（相対立体化学を示す）
（式中、
Ｚ１及びＺ２の一方がＣＨ又はＮであり、他方がＣＨであり；
Ｕが、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル及びチオフェニルから選択される基を表し；
Ｒ５及びＲ６が、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ及びシアノから独立に選択され、ｎは０又は１である）。
【請求項３】
式（Ｉ）において、Ｕが、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、チアゾリル、及びチオフェニルから選択される基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが０であるとき、Ｒ５がＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ２を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｎ＝１であり、且つＲ５及びＲ６の一方がＣｌを表し、他方がＣｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＮ、ＣＦ３又はＯＣＦ３を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｎ＝１であり、且つＲ５及びＲ６の一方がＦを表し、他方がＣｌ、ＣＦ３、ＣＮ、又はＣＨ３を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｎ＝１であり、且つＲ５及びＲ６の一方がＣＨ３を表し、他方がＢｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が−ＣＨ２−ＯＨを表し、ｎが１であり、Ｒ６がＣｌである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｕがフェニル、ピリジル及びピリダジニルからなる群から選択され、ｎが０であり、Ｒ５が、Ｕとそれが結合しているＣＨ２基との間の結合に対してＵのパラ位にある、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｕがフェニル及びピリジルからなる群から選択され、ｎが１であり、Ｒ５及びＲ６が、Ｕとそれが結合しているＣＨ２基との間の結合に対して、一方がＵのパラ位、他方はメタ位にある、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物の絶対立体化学が式（ＩＢ）により示される、請求項１に記載の化合物： 
【化３】
0005474941.tif 000086
。
【請求項１２】
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｒ）−２−｛［４−（｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
５−｛［（１−｛［（２Ｒ）−３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（５−クロロ−４−メチル−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（５，６−ジメチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
２−［（４−｛［（５，６−ジメチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−｛［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−｛［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
２−｛［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−｛［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（４−メチル−３−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−（｛４−［（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−｛［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（４−ブロモフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
５−｛［（１−｛［（１Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−３−メチル−２−ピリジンカルボニトリル；
２−［（４−｛［（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（４−クロロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（４−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−｛［４−（｛［３−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（５−ブロモ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（５−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（５−クロロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｒ）−２−｛［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｒ）−２−｛［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩；
（２Ｓ）−２−［（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｓ）−２−｛［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
３−クロロ−５−｛［（１−｛［（１Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２−ピリジンカルボニトリル；
３−クロロ−５−｛［（１−｛［（１Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２−ピリジンカルボニトリル二塩酸塩；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［（５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｓ）−２−［（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（６−エチル−５−フルオロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩；
（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
２−｛［４−（｛［４−メチル−３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩；
（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［５−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［５−クロロ−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
３−クロロ−５−｛［（１−｛［（２Ｒ）−３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２−ピリジンカルボニトリル二塩酸塩；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｒ）−２−｛［４−（｛［５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２−クロロ−４−｛［（１−｛［（１Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝フェニル）メチルアセテート；
（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［５−クロロ−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
及び
（２Ｒ）−２−｛［４−（｛［５−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩
から選択される化合物。
【請求項１３】
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオンである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
（２Ｒ）−２−［（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオンである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオンである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物及び１種若しくは２種以上の薬学的に許容し得る担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物を含んでなる、哺乳動物における結核の治療のための医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物を含んでなる、治療における使用のための医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物、及び１種若しくは２種以上の薬学的に許容し得る担体、賦形剤又は希釈剤を含む、哺乳動物における結核の治療用の医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩＡ）のアミン化合物と式（ＩＩＢ）の化合物との反応を含み、
【化４】
0005474941.tif 000087
ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｕ、Ｒ５及びＲ６及びｎが式（Ｉ）において定義された通りであり、かつ
Ｗがアルデヒド構造部分−ＣＨ＝Ｏであって反応は還元的アミノ化反応であるか、又はＷがブロモメチル構造部分−ＣＨ２Ｂｒである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、それらを含む組成物、抗菌薬としてのそれらの使用を含む治療におけるそれらの使用、例えば結核の治療における使用、及びそのような化合物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＣＴ特許公開ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００６００２０４７、ＷＯ２００６０１４５８０、ＷＯ２００６０１００４０、ＷＯ２００６０１７３２６、ＷＯ２００６０１２３９６、ＷＯ２００６０１７４６８、ＷＯ２００６０２０５６１、ＷＯ２００６０８１１７９、ＷＯ２００６０８１２６４、ＷＯ２００６０８１２８９、ＷＯ２００６０８１１７８、ＷＯ２００６０８１１８２、ＷＯ０１／２５２２７、ＷＯ０２／４０４７４、ＷＯ０２／０７５７２、ＷＯ２００４０２４７１２、ＷＯ２００４０２４７１３、ＷＯ２００４０３５５６９、ＷＯ２００４０８７６４７、ＷＯ２００４０８９９４７、ＷＯ２００５０１６９１６、ＷＯ２００５０９７７８１、ＷＯ２００６０１０８３１、ＷＯ２００６０２１４４８、ＷＯ２００６０３２４６６、ＷＯ２００６０３８１７２、ＷＯ２００６０４６５５２、ＷＯ２００６０９９８８４、ＷＯ２００６１０５２８９、ＷＯ２００６０８１１７８、ＷＯ２００６０８１１８２、ＷＯ２００６１３４３７８、ＷＯ２００６１３７４８５、ＷＯ２００７０１６６１０、ＷＯ２００７０８１５９７、ＷＯ２００７０７１９３６、ＷＯ２００７１１５９４７、ＷＯ２００７１１８１３０、ＷＯ２００７１２２２５８、ＷＯ２００７１３８９７４、ＷＯ２００８００６６４８、ＷＯ２００８００３６９０、及びＷＯ２００８００９７００は、抗菌性活性を有する、キノリン、ナフチリジン、モルホリン、シクロヘキサン、ピペリジン及びピペラジン誘導体及びさらに三環式縮合環化合物を開示している。ＷＯ２００４１０４０００は、カンナビノイド受容体に選択的に作用し得る三環式縮合環化合物を開示している。
【０００３】
結核（ＴＢ）を治療するための合成薬剤は、半世紀にわたって利用可能であったが、該疾患の発生は世界中で起こり続けている。２００４年には、ＴＢにより毎日２４，５００人の人々が活動性疾患にかかり、５，５００人近くが死亡していると推定されている（World Health Organization、Global Tuberculosis Control: Surveillance、Planning、Financing. WHO Report 2006、スイス、ジュネーブ、ISBN92-4156314-1）。ＨＩＶとの共感染が発生の増加を助長しており（Williams、B.G.;Dye、C.Science、2003、301、1535)、アフリカにおけるＡＩＤＳ患者の３１％における死亡原因がＴＢに帰せられる（Corbett, E. L.; Watt, C. J.; Catherine, J.; Walker, N.; Maher D.; Williams, B. G.; Raviglione, M. C.; Dye, C. Arch. Intl. Med., 2003, 163, 1009, Septkowitz, A.; Raffalli, J.; Riley, T.; Kiehn, T. E.; Armstrong, D. Clin. Microbiol. Rev. 1995, 8, 180）。結核菌（Mycobacterium tuberculosis）の多剤耐性菌株（ＭＤＲ−ＴＢ）の出現と一緒になったとき、問題の規模が増幅される。ＷＨＯがＴＢを「地球規模の健康の緊急事態」と宣言してから（World Health Organization、Global Tuberculosis Control: Surveillance、Planning、Financing. WHO Report 2006、スイス、ジュネーブ、ISBN92-4156314-1）、今や十年以上経っている。
【０００４】
結核の治療及び予防の限界は周知のことである。現行の利用可能なワクチン、ＢＣＧは１９２１年に導入されたが、小児期を過ぎた人々を保護することはできずにいる。活動性疾患に感染した患者は、現在、イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド及びエタンブトールを用いる組合せ治療に２ヵ月間耐えて、次にイソニアジド及びリファンピンをさらに４ヵ月間服用し続ける。毎日の投薬が必要であり、服薬遵守をおろそかにすることが、治療の難題となる多剤耐性菌株の出現及び拡散を助長する。最近発行された総説が、病原性、疫学、最新の薬剤発見及びワクチン開発などＴＢの多くの局面を論じている（Nature Medicine、13(3)、263-312）。
【０００５】
より短いクールの、服用頻度を少なくすることができて、且つ耐性の出現に高い障壁を示す、より活性な薬剤、即ちＴＢの多剤耐性菌株（ＭＤＲ−ＴＢ）に対して有効な薬剤が、緊急に必要とされている。それ故、ＴＢを治療する新しい化学的実体を発見し開発する必要がある（最近の合成の主要なニュースは、Ballell、L.;Field、R.A.;Duncan、K.;Young、R.J. Antimicrob. Agents Chemother. 2005、49、2153で概説されている）。
【本発明の具体的説明】
【０００６】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシドを提供する：
【化１】
0005474941.tif 000002
（式中、
Ｚ１及びＺ２の一方はＣＨ又はＮであり、他方はＣＨであり；
Ｕは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル及びチオフェニルから選択される基を表し；
ｎは０又は１であり；
Ｒ５及びＲ６は、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、ＮＨＲ７、ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ及びシアノから独立に選択され；又はＲ５は、基−ＣｍＨ２ｍ−Ａ（ｍは１−５である）であってよく、構造部分−ＣｍＨ２ｍ−は直鎖であっても分岐鎖であってもよく、ＡはＯＨ、ＯＲ７、ＯＣＯＲ７、ＯＣＯ２Ｒ７、ＯＣＯＮＲ７、ＯＰＯ２Ｒ７及びＮＨ２から選択され、Ｒ７、Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂの各々は独立にＣ１−５アルキルである）。
【０００７】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）の化合物： 
【化２】
0005474941.tif 000003
（式中、
Ｚ１及びＺ２の一方は、ＣＨ又はＮで、他方はＣＨであり
Ｕは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル及びチオフェニルから選択される基を表し；
Ｒ５及びＲ６は、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ及びシアノから独立に選択され、
ｎは０又は１である）、
又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシドであってよい。
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシド、及び１種若しくは２種以上の薬学的に許容し得る担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物をさらに提供する。
【０００９】
本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける結核の治療方法も提供し、その方法は、その治療が必要な哺乳動物へ、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシドを投与することを含む。
【００１０】
本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療方法をさらに提供し、その方法は、その治療が必要な哺乳動物へ、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシドを投与することを含む。
【００１１】
本発明は、治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシドをさらに提供する。
【００１２】
本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける結核の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシドをさらに提供する。
【００１３】
本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシドをさらに提供する。
【００１４】
本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける結核の治療用の医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシドの使用をさらに提供する。
【００１５】
本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療用の医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシドの使用をさらに提供する。
【００１６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシド、及び１種若しくは２種以上の薬学的に許容し得る担体、賦形剤又は希釈剤を含む、哺乳動物、特にヒトにおける結核の治療用の医薬組成物も提供する。
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシド、及び１種若しくは２種以上の薬学的に許容し得る担体、賦形剤又は希釈剤を含む、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療用の医薬組成物を提供する。
【００１８】
本発明の一実施形態において、Ｕは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル、チアゾリル、又はチオフェニルから選択される基を表す。他の実施形態において、Ｕは、フェニル、ピリジル、ピリダジ二ル、チアゾリル、及びチオフェニルから選択される基を表す。
【００１９】
本発明の一実施形態において、ｎ＝０であるとき、Ｒ５は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＮＯ２を表す。
【００２０】
本発明の一実施形態において、ｎ＝１であり、Ｒ５及びＲ６の一方はＣｌを表し、他方はＣｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＮ、ＣＦ３又はＯＣＦ３を表す。
【００２１】
本発明の一実施形態において、ｎ＝１であり、Ｒ５及びＲ６の一方はＦを表し、他方はＣｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ３、又はＣ２Ｈ５を表す。
【００２２】
本発明の一実施形態において、ｎ＝１であり、Ｒ５及びＲ６の一方はＣＨ３を表し、他方はＢｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２を表す。
【００２３】
本発明の一実施形態において、ｎは０であり、Ｒ５はＣＦ３を表す。
【００２４】
本発明の一実施形態において、ｎは１であり、Ｒ５及びＲ６はＣｌ及びＣＨ３を表す。
【００２５】
本発明の一実施形態において、ｎは１であり、Ｒ５及びＲ６はＣＨ３及びＣＦ３を表す。
【００２６】
本発明の一実施形態において、ｎは１であり、Ｒ５及びＲ６はＣｌ及びＣＮを表す。
【００２７】
本発明の一実施形態において、ｍは１であり、Ａは−ＯＨであり、したがってＲ５は−ＣＨ２−ＯＨを表し、ｎは１であり、Ｒ６はＣｌである。
【００２８】
本発明の一実施形態において、Ｕが、フェニル、ピリジル又はピリダジ二ルから選択される基を表し、ｎ＝０であるとき、その場合、Ｒ５は、Ｕとそれが結合しているＣＨ２基との間の結合に対してＵのパラ位にある。
【００２９】
本発明の一実施形態において、Ｕがフェニル又はピリジルから選択される基を表し、ｎ＝１であるとき、Ｒ５及びＲ６の一方は、Ｕとそれが結合しているＣＨ２基との間の結合に対してＵのパラ位、及び他方はメタ位にある。
【００３０】
上の構造の実施形態の１つ又は複数が式（Ｉ）の化合物中に存在し得る。
【００３１】
本発明の実施形態において、式（Ｉ）又は（ＩＡ）の化合物の絶対立体化学を式（ＩＢ）に示す。
【化３】
0005474941.tif 000004
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、塩、溶媒和物又はＮ−オキシドの形態で存在することができて、式（Ｉ）はこれらの形態を包含する。
【００３３】
一態様において、本発明において有用な化合物は、実施例に記載されるもの及びそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物又はＮ−オキシドを含む。
【００３４】
他の態様において、本発明において有用な化合物には、
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｒ）−２−｛［４−（｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
５−｛［（１−｛［（２Ｒ）−３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２−フルオロベンゾニトリル；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（５−クロロ−４−メチル−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（５，６−ジメチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
２−［（４−｛［（５，６−ジメチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−｛［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−｛［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジ二ル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジ二ル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
２−｛［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−｛［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（４−メチル−３−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−（｛４−［（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−｛［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（４−ブロモフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
５−｛［（１−｛［（１Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−３−メチル−２−ピリジンカルボニトリル；
２−［（４−｛［（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（４−クロロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（４−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−｛［４−（｛［３−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（５−ブロモ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（５−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（５−クロロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｒ）−２−｛［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｒ）−２−｛［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩；
（２Ｓ）−２−［（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｓ）−２−｛［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
３−クロロ−５−｛［（１−｛［（１Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２−ピリジンカルボニトリル；
３−クロロ−５−｛［（１−｛［（１Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２−ピリジンカルボニトリル二塩酸塩；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［（５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−［（４−｛［（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｓ）−２−［（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（６−エチル−５−フルオロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩；
（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
２−｛［４−（｛［４−メチル−３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（５−クロロ−６−エチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩；
（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［５−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［５−クロロ−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
３−クロロ−５−｛［（１−｛［（２Ｒ）−３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２−ピリジンカルボニトリル二塩酸塩；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｒ）−２−｛［４−（｛［５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２−クロロ−４−｛［（１−｛［（１Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝フェニル）メチルアセテート；
（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［５−クロロ−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（６−クロロ−５−メチル−３−ピリダジ二ル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
及び
（２Ｒ）−２−｛［４−（｛［５−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩が含まれる。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物のあるものは、光学異性体、例えば全ての比の異性体の混合物、例えばラセミ混合物の形態で存在することができる。本発明は、全てのそのような形態、特に純粋な異性体の形態を含む。例えば、本発明はエナンチオマーを含む。異なる異性体形は、従来法により他方から分離又は分割することができ、又は任意の所与の異性体は、従来の合成方法により、若しくは立体特異的合成若しくは不斉合成により得ることができる。
【００３６】
用語及び定義
本明細書において使用される用語「Ｃ１−３アルキル」は、１個から３個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を指す。Ｃ１−３アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルが挙げられる。
【００３７】
本明細書において使用される用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード基を指す。一態様において、本明細書において使用される用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ及びブロモ基を指す。
【００３８】
本明細書において使用される用語「Ｃ１−３アルコキシ」は、１個から３個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を指す。Ｃ１−３アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシが挙げられる。
【００３９】
本明細書において使用される用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシドを意味する。用語「本発明の化合物」は、上で定義する本発明の化合物の任意の一つを意味する。
【００４０】
さらになお、「式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシド」又は「本発明の化合物」などの語句は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシド、又はこれらの任意の薬学的に許容し得る組合せを包含することが意図されていることは理解されるであろう。したがって、例示目的のためにここで使用するこれに限定しない例として、「式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシド」は、溶媒和物として存在する式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩を包含し、又はこの語句は、式（Ｉ）の化合物と式（Ｉ）の化合物の塩との混合物を含むこともできる。
【００４１】
本発明の化合物の全ての結晶形、多形及びエナンチオマー、又はそれらの混合物が、本発明の範囲内であると考えられることは、さらに認識されるであろう。特に他の事情（例えば、絶対立体化学が示されたとき）がない限り、立体中心を有し、それ故、エナンチオマーを形成し得る本発明の化合物について、化合物は、エナンチオマーの１：１の混合物、即ちエナンチオマーのラセミ混合物を含む。これらは、キラルＨＰＬＣなどの従来の技法を使用して分離することができる。
【００４２】
本発明の化合物の幾つかは、水性溶媒若しくは有機溶媒などの溶媒から結晶化、又は再結晶化することができる。そのような場合には、溶媒和物が形成され得る。本発明は、その範囲内に、水和物を含む化学量論的溶媒和物ならびに凍結乾燥などの方法により製造され得る可変量の水を含有する化合物を含む。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物中における使用を意図されているので、特定の実施形態において、それらは実質的に純粋な形態で、例えば少なくとも６０％純粋、より適当には少なくとも７５％純粋、特に少なくとも８５％、特別には少なくとも９８％純粋な形態（％は重量基準に対する重量に基づく）で提供されることが容易に理解されるであろう。化合物の不純な調製物は、医薬組成物中で使用される、より純粋な形態を調製するために使用することができ；化合物のこれらの純度の低い調製物は、少なくとも１％、より適当には少なくとも５％及びより特定して１０から５９％の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシドを含有すべきである。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩には、酸添加物又は第四級アンモニウム塩、例えば鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸若しくはリン酸、又は有機酸、例えば酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸若しくは酒石酸とのそれらの塩が含まれる。本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物の塩は塩酸塩である。他の態様において、式（Ｉ）の化合物の塩は二塩酸塩である。式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−オキシドとして製造することもできる。本発明は、全てのそのような塩及びＮ−オキシドに及ぶ。
【００４５】
化合物の製造
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシドの製造方法が提供される。
【００４６】
一態様において、好適な方法は、式（ＩＩＡ）のアミン化合物と式（ＩＩＢ）の化合物との反応を含み、
【化４】
0005474941.tif 000005
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｕ、Ｒ５及びＲ６及びｎは、式（Ｉ）において定義された通りであり、Ｗはアルデヒド構造部分−ＣＨ＝Ｏであり、反応は、典型的には水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在における還元的アミノ化反応であるか、又はＷはブロモメチル構造部分−ＣＨ２Ｂｒである。そのような反応は、ＤＣＭ／ＭｅＯＨなどの有機溶媒中において周囲温度で実施することができる。
例えば、Smith、M.B.;March、J.M. Advanced Organic Chemistry、Wiley-Interscienceを参照されたい。
塩形、例えば塩酸塩形にある式（ＩＩＡ）の化合物は、この方法において塩形にある式（Ｉ）の化合物を形成するために使用することができる。
【００４７】
式（ＩＩＡ）の化合物は、種々の製造スキームにより作製することができる。
Ｚ１がＣＨであり、Ｚ２がＮである化合物に適した一つのそのようなスキームは、下のスキーム（１）である。
スキーム（１）
【化５】
0005474941.tif 000006
（ａ）２−アミノ−１，３−プロパンジオール  （ｂ）２，２−ジメトキシプロパン、ｐ−トルエンスルホン酸  （ｃ）水素、パラジウム／チャーコール  （ｄ）エチルブロモアセテート、Ｋ２ＣＯ３  （ｅ）水素化ナトリウム  （ｆ）ベンジルクロロホルメート  （ｇ）水性の酸  （ｈ）メタンスルホン酸無水物  （ｉ）水素、パラジウム／チャーコール  （ｊ）ＭｎＯ２  （ｋ）４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン、ピリジン  （ｌ）１，４−ジオキサン中のＨＣｌ。
【００４８】
ニトロピリジン（１）の２−アミノ−１，３−プロパンジオールとの反応は、ジオール（２）を生じ、それはアセタール（３）として保護される。ニトロ基の還元はアミン（４）を与え、それはアルキル化されて収率エステル（５）を生じる。環化は水素化ナトリウムで遂行することができて（６）を与える。これはカルボキシベンジル（ＣＢｚ）基（７）で保護され、次に切断されてジオール（８）を与える。メタンスルホン酸無水物を用いる環化はメシレート（９）を与え、次にＣＢｚ基（１０）の水素化分解、及びそれに続く二酸化マンガン（ＩＩ）を用いる酸化がキーとなるジオン中間体メシレート（１１）を与える。ステップの順序を変えて、（７ａ）に行くこともできる。メシレート（１１）の４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンとの反応、及びさらにカルバメート構造部分の除去による脱保護は、所望の式（ＩＩＡ）の化合物を与える。
【００４９】
式（ＩＩＢ）のアルデヒドとの反応は、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在下に実施することができて、式（Ｉ）の化合物を与える。
【００５０】
あるいは、Ｚ１がＣＨであり且つＺ２がＮである鏡像異性的に純粋な式（ＩＩＡ）の化合物は、下のスキーム（１ａ）で示したように、鏡像異性的に純粋な形態でキラルメシレート中間体を製造することにより得ることもできる。
スキーム（１ａ）
【化６】
0005474941.tif 000007
（ａ）ＥｔＯＨ、還流、（ｂ）ＴＢＳ−Ｃｌ、（ｃ）亜鉛、酢酸、（ｄ）エチルブロモアセテート、Ｋ２ＣＯ３、（ｅ）ＮａＨ、（ｆ）水素、パラジウム／チャーコール、（ｇ）ＭｎＯ２、（ｈ）メタンスルホン酸無水物、（ｉ）ＴＦＡ、（ｊ）メタンスルホン酸無水物又はベンゼンスルホニルクロリド。
【００５１】
２−クロロ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロピリジンとキラルアミン（２）との反応は、中間体（３）を与える。（３）のｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリドによる保護は（４）を与える。ニトロ基の還元は、アミン（５）を与え、それはアルキル化されてエステル（６）を生じる。
【００５２】
（６）の環化は、水素化ナトリウムで起こさせることができ、続いてパラジウム／チャーコール触媒上で水素による処理により中間体（７）が生じる。二酸化マンガン（ＩＩ）による酸化及びメタンスルホン酸無水物による処理により（８）が生じる。この中間体は、ＴＦＡを用いて脱保護することができて（９）を与え、メタンスルホン酸無水物又はベンゼンスルホニルクロリドと反応して、鏡像異性的に純粋な化合物として（１０）を与える。形成されたメシレート又はベンゼンスルホネート（１０）は、次に式（ＩＩａ）のアミンに、及び最終的に、本明細書に一般的に記載した目標の式（Ｉ）の化合物変換することができる。
【００５３】
Ｚ１がＮであり、且つＺ２がＣＨである化合物に適したもう一つのスキームは、下のスキーム（２）である。
スキーム（２）
【化７】
0005474941.tif 000008
（ａ）ＮＨ３／ＭｅＯＨ  （ｂ）水素、パラジウム／チャーコール  （ｃ）エチルブロモアセテート、Ｋ２ＣＯ３  （ｄ）カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド  （ｅ）ＣＢｚＣｌ  （ｆ）ＮａＨ、（Ｓ）−グリシジルノシレート  （ｇ）ＤＭＦ、加熱  （ｈ）メタンスルホニルクロリド  （ｉ）４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン、ピリジン  （ｊ）水素、パラジウム／チャーコール、次にＭｎＯ２  （ｋ）１，４−ジオキサン中ＨＣｌ。
ニトロピリジン（１）のアンモニアとの反応は、ニトロ−ピリジン（２）を生じ、それは還元されてビス−アニリン（３）になる。エチルブロモアセテートによるアルキル化と、それに続くカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いる環化は、（５）を与える。これはカルボキシベンジル基により保護されて（６）を与え、次にそれは、（市販の）Ｓ−グリシジルノシレート（（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート）と反応することができて（７）を与える。加熱条件下における環化は（８）を与える。メシル化、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンによる置換、ＣＢｚ基（１０）の水素化分解、それに続く二酸化マンガン（ＩＩ）による酸化、及びカルバメート構造部分の除去による脱保護は、式（ＩＩａ）の目標アミンを与える。あるいはＣＢｚ基（１１）の水素化分解、それに続く二酸化マンガン（ＩＩ）による酸化とそれに続くメシル化、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンによる置換及び保護基の除去も、式（ＩＩａ）を与える。これは、本明細書に一般的に記載した式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【００５４】
Ｚ１及びＺ２がＣＨである化合物に適した他のスキームは、下のスキーム（３）である。
スキーム（３）
【化８】
0005474941.tif 000009
【００５５】
ステップ（ａ）において、トリメチルアセトアミドは、２−クロロ−６−（メチルオキシ）ピリジンと反応させることができる。ステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）の生成物は、ｎ−ブチルリチウム及び１，２−ジブロモエタンで処理することができる。ステップ（ｂ）からの生成物は、ステップ（ｃ）でｎ−ブチルアクリレートにより処理することができる。ステップ（ｄ）におけるパラジウム炭素の存在下の水素化は、水素化された生成物を生じさせることができる。ステップ（ｄ）の生成物は、ステップ（ｅ）において、塩酸を用いる処理により環化することができて、３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを生じる。ステップ（ｆ）において、水素化ナトリウムとの反応、続いて（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル３−ニトロベンゼンスルホネートとの反応により、オキシランが形成され得る。イミダゾナフチリジンへの環化は、オキシランを加熱することにより、又はマイクロ波パワーにより行うことができる。４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン構造部分を結合するステップ（ｈ）は、メタンスルホネートの形成と、それに続く対応アミンとの反応により実施することができる。ステップ（ｉ）における環の芳香族化は、ＤＤＱによる処理とそれに続く加熱により行うことができる。次に、アミンは、酸加水分解を使用して脱保護することができて、ステップ（ｊ）がアミン（ＩＩＡ）を生じ、次にそれは式ＩＩＢの化合物、例えばアルデヒドと反応して式（Ｉ）の化合物を形成する。
【００５６】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物を製造する好適な方法は、式（ＩＩＣ）の化合物と式（ＩＩＤ）の化合物との反応を含む：
【化９】
0005474941.tif 000010
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｕ、Ｒ５及びＲ６並びにｎは、式（Ｉ）において定義された通りであり、Ｂはベンゼンスルホニル構造部分である）。式（ＩＩＤ）の化合物は、例えば上記の式（ＩＩＢ）の化合物から、式（ＩＩＥ）の化合物：
【化１０】
0005474941.tif 000011
との反応と、それに続くアミノ構造部分からのＢＯＣ保護基の除去により製造することができる。
【００５７】
式（ＩＩＣ）及び（ＩＩＤ）の化合物により進行するそのようなスキームの例は、下のスキーム４であり、この場合、式（ＩＩＣ）の化合物は、スキーム（１ａ）に記載したようにして製造することができる。
スキーム（４）
【化１１】
0005474941.tif 000012
【００５８】
式（Ｉ）及び（ＩＡ）の化合物の塩形、例えば塩酸塩は、対応する遊離塩基の塩酸などの酸による処理、又はそのような酸の存在における化合物の形成により形成することができる。
【００５９】
必要とされるＲ５及び任意選択のＲ６基を含有する式（ＩＩＢ）の多くの適当な試薬は、知られた化合物であるか（例えば、表１のリストに挙げた市販の供給源を参照されたい）又は知られた化合物と同様にして製造することができる。例えば、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ０６０１００４０、ＷＯ０６０１７３２６、ＷＯ０６０１２３９６、ＷＯ０６１３７４８５、ＷＯ０６０１７４６８、ＷＯ０６０２０５６１及びＥＰ０５５９２８５を参照されたい。
これらのスキームを使用して、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６などの別の置換基を提供する別の試薬は、当業者には自明であろう。
式（Ｉ）の化合物の製造についてのさらなる詳細は、実施例において見出される。
【００６０】
剤形及び投与
本発明による抗菌性及び／又は抗結核性化合物は、ヒト又は動物医学での使用において便利な任意の方法で投与するために、他の抗菌薬又は抗結核性化合物との類似性により剤形化することができる。
【００６１】
本発明の医薬組成物は、経口、局所又は非経口的使用に適合させた形態にあるものを含み、ヒトを含む哺乳動物における細菌又は結核菌による感染の治療のために使用することができる。
【００６２】
組成物は、抗菌及び／又は抗結核治療に適当な任意の経路により投与するために剤形化することができる。組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、クリーム剤又は経口溶液剤若しくは滅菌非経口溶液剤若しくはは懸濁液剤などの液剤の製剤の形態であり得る。
【００６３】
本発明の局所用剤形は、例えば、軟膏、クリーム剤又はローション剤、眼用軟膏若しくは点眼薬若しくは点耳薬、含浸された包帯又はエアロゾルとして提供することができ、防腐剤、薬剤浸透を助長するための溶媒並びに軟膏及びクリーム剤における皮膚軟化薬などの適当な従来の添加剤を含有することができる。
【００６４】
剤形は、クリーム又は軟膏基剤及びローション剤のためのエタノール又はオレイルアルコールなどの適合性の従来担体も含有することができる。そのような担体は、剤形の約１％から約９８％まで存在することができる。より普通には、それらは剤形の約８０％までを占めるであろう。
【００６５】
経口投与のための剤形は、例えば、単位用量を提供する形態にある錠剤又はカプセルを含むことができて、結合剤などの従来の賦形剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、若しくはポリビニルピロリドン；増量剤、例えばラクトース、蔗糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；錠剤化潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモデンプン；又はラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤を含有することができる。錠剤は、通常薬務において周知の方法にしたがってコートすることができる。
【００６６】
経口投与のための剤形は、液剤、例えば、水性若しくは油性の懸濁液剤、溶液剤、エマルション剤、シロップ剤若しくはエリキシル剤の形態であってよく、又は使用前に水若しくは他の適当な溶媒で再構成するための乾燥製品として提供することもできる。そのような液体製剤は、懸濁剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化された食用脂；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアラビアゴム；非水性溶媒（食用油を含むこともできる）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコール、又はエチルアルコールなど；防腐剤、例えばメチル若しくはパラヒドロキシ安息香酸プロピル又はソルビン酸、及び所望であれば、従来の着香剤又は着色剤などの従来の添加剤を含むことができる。
【００６７】
坐剤は、従来の坐剤基剤、例えばカカオバター又は他のグリセリドを含有するであろう。
【００６８】
非経口的投与のためには、液体の単位投薬形態が、本発明の化合物及び滅菌溶媒、好ましくは水を利用して調製される。化合物は、溶媒及び使用される濃度に依存して、溶媒中に懸濁され得るか又は溶解され得るかのいずれかである。溶液の調製に際して、化合物は、注射用の水に溶解して、適当なバイアル又はアンプル中に充填して密封する前にフィルタ滅菌することができる。
【００６９】
局所麻酔薬、防腐剤及び緩衝剤などの作用剤は、溶媒中に溶解できることが有利である。安定性を向上させるために、組成物は、バイアル中に充填した後で凍結させて、水を真空下に除去することができる。凍結乾燥された粉末は、次にバイアル中に密封され、付随する注射用水のバイアルを、使用前に液剤を再構成するために供給することができる。非経口用懸濁液剤は、溶媒中に溶解される代わりに懸濁され、滅菌が濾過により達成できないこと以外は、実質的に同じ様式で調製される。化合物は、滅菌溶媒中に懸濁する前に、エチレンオキシドに曝すことにより滅菌することができる。化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤又は湿潤剤が組成物中に含まれることが有利である。
【００７０】
組成物は、投与経路に応じて、０．１重量％から、好ましくは１０重量％から６０重量％までの本発明の化合物を含有することができる。組成物が投薬単位を含む場合、各単位は、好ましくは５０〜１０００ｍｇの活性成分を含有するであろう。ヒト成人の治療に使用される投薬量は、経路及び投与頻度に応じて、好ましくは、１日当たり１００から３０００ｍｇ、例えば１日当たり１５００ｍｇの範囲である。投薬量は、１日当たり５から３０ｍｇ／ｋｇが適当である。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシドは、本発明の組成物中の唯一の治療剤であってもよく、又はそれは１種若しくは２種以上の追加の治療剤と組み合せた剤形中に存在してもよい。本発明は、このように、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシドを、１種若しくは２種以上の追加の治療剤と一緒に含む組合せを提供する。
【００７２】
１種又は２種以上の追加の治療剤は、例えば、哺乳動物における結核の治療のために有用な作用剤である。そのような治療剤の例として、イソニアジド、エタンブトール、リファンピン、ピラジナミド、ストレプトマイシン、カプレオマイシン、シプロフロキサシン及びクロファジミンが挙げられる。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシドが１種又は２種以上の追加の治療剤と組み合わせて使用されるとき、化合物又は治療剤の用量は、化合物又は治療剤が単独で使用されるときとは相違してよい。適当な用量は、当業者により容易に認識されるであろう。治療で使用するために必要とされる本発明の化合物及び１種又は２種以上の追加の治療剤の量は、治療される状態の性質及び患者の年齢及び状態とともに変化し、最終的には担当医師又は獣医師の裁量によるということが認識されるであろう。
【００７４】
組合せは、医薬剤形の形態で使用するために便利に提供することができる。本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシドを、１種若しくは２種以上の追加の治療剤及び１種若しくは２種以上の薬学的に許容し得る担体、賦形剤若しくは希釈剤と一緒に含む医薬の組合せが提供される。そのような組合せの個々の成分は、逐次的に、又は分離した若しくは組み合わされた医薬剤形で同時に、のいずれかで、任意の便利な経路により投与することができる。
【００７５】
投与が逐次的であるとき、本発明の化合物又は１種若しくは２種以上の追加の治療剤のいずれかを最初に投与することができる。投与が同時であるときは、組合せは、同一の又は異なる医薬組成物中のいずれかで投与することができる。同一剤形中に組み合わされるとき、化合物及び治療剤とは、安定で且つ剤形の他方の成分と互いに適合性でなければならないことは理解されるであろう。別々に剤形化されるとき、それらは、任意の便利な剤形で、当技術分野においてそのような化合物について知られているような様式で便利に提供することができる。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の組成物中の唯一の治療剤、又は１種若しくは２種以上の他の抗菌性及び／若しくは抗結核性化合物との組合せであってよい。他の抗菌剤がβラクタムであれば、その場合は、βラクタマーゼ阻害剤も使用することができる。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物は、グラム陰性及びグラム陽性両方の菌を含む広範囲の菌により引き起こされた細菌感染の治療に使用することもできる。式（Ｉ）の幾つかの化合物は、２種以上の菌に対して活性である。このことは、本明細書に記載した方法により決定することができる。
【００７８】
本明細書中で挙げた特許及び特許出願を含むがこれらに限定されない全ての刊行物は、恰も個々の各刊行物が具体的に且つ個々に引用により恰も完全に説明されて本明細書中に組み込まれると述べられた如く、引用により本明細書中に組み込まれる。
【００７９】
以下の実施例は、式（Ｉ）の特定の化合物の製造、並びに式（Ｉ）の特定の化合物の、種々の細菌及び結核を引き起こすことが知られている菌に対する活性を例示する。
実施例及び試験方法
本明細書において使用される略記号：
ＡｃＯＨ                酢酸
Ａｃ２Ｏ                  無水酢酸
Ｂｎ                    ベンジル
ＢＯＣ                  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＣ酸無水物          ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＣＨ３ＣＮ                アセトニトリル
ＣＢｚ                    カルボベンジル
Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）    酸洗浄された珪藻土シリカからなるフィルタ補助材
（Manville Corp.（コロラド州Denver）の登録商標）
ＣＦ３ＴＭＳ              （トリフルオロメチル）トリメチルシラン
ＤＭＥ                    ジメトキシエタン
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ＤＤＱ                    ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（芳香族化試薬）
ＤＩＢＡＬ−Ｈ            水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＦ                    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６              重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ＥＳＭＳ                  エレクトロスプレー質量分析法
ＥｔＯＡｃ                ＥｔＯＡｃ
ＥｔＯＨ                  エタノール
Ｅｔ３Ｎ                  トリエチルアミン
ｈ                        時間
ＨＰＬＣ                高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ                  液体クロマトグラフィー質量分析法
ＭｅＯＨ                  メタノール
ＭＰカーボネート          多孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）
Ｍｓ                      メタンスルホニル（メシル）
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３        トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮＭＰ                    Ｎ−メチルピロリドン（溶媒）
ＮＭＲ                    核磁気共鳴分光法
ＡｃＯ                    アセトキシ
Ｐｄ／Ｃ                  パラジウム炭素触媒
Ｐｄ２（ｄｂａ）３          トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ｒｔ                      室温
ＳＣＸカートリッジ        Ｖａｒｉａｎ（ＵＳＡ）により供給される強力なカチオン交換樹脂（ベンゼンスルホン酸）を含むイオン交換カラムである
ＴＢＳ−Ｃｌ                ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＢＭＥ                  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ｕｖ                      紫外
ＮＭＲデータのための略記号は以下の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ａｐｐ＝見かけの、ｂｒ＝広い。マススペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技法を使用して得られた。全ての温度は摂氏で報告される。
【００８０】
熟練した化学者により理解されるように、他の製造と同様に実施される、又は一般的方法より実施される製造への言及は、日常的パラメーター、例えば、時間、温度、後処理条件などの変更、試薬量の重要でない変化等を包含することができる。
【００８１】
水素化リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化イソブチルアルミニウム、水素化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含む金属水素化物が関与する反応は、アルゴン下で実施される。
【００８２】
下の試験例において、実施例１、２、９、１１、１２、１７、５１、５９、６０、７１及び７５として表にした化合物の製造が、本発明の化合物の及び本明細書において言及した種々の製造スキームの代表として提示される。
【００８３】
類似の経路により製造されるさらなる本発明の化合物が表１のリストに挙げてある。
【実施例】
【００８４】
実施例１
化合物：製造スキーム（３）を使用する（１Ｒ）−１−［（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩の合成
【化１２】
0005474941.tif 000013
（ａ）２，２−ジメチル−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］プロパンアミド
トリメチルアセトアミド（１８．０８ｇ、１７８．７４４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６８．８２３ｇ、２１１．２４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．４８８ｇ、１．６２５ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（４，５−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）（１．８８０ｇ、３．２４９ｍｍｏｌ）の、脱気した乾燥１，４−ジオキサン（８００ｍｌ）中懸濁液を、アルゴン下で０．２５ｈ超音波処理して、次に２−クロロ−６−（メチルオキシ）ピリジン（１９．３２ｍｌ、１６２．４９４ｍｍｏｌ）で処理した。次に、混合物を還流で２４ｈ加熱した。混合物を蒸発させて、水（１Ｌ）で処理し、ＤＣＭで３回（１Ｌで１回、次に５００ｍｌで２回）抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させてクロマトグラフにかけ（５０〜１００％ＤＣＭ／４０〜６０石油エーテル、次に０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、表題化合物を黄色固体として得た（２５．１９１ｇ、１２１．１１１ｍｍｏｌ、７５％）。不純な分画を再度カラムにかけて（上と同じように溶出して）より多くの生成物を得た（４．９９０ｇ、２３．９９０ｍｍｏｌ、１５％）。合計収率９０％。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２０９（ＭＨ＋、１００％）。
【００８５】
（ｂ）Ｎ−［３−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
内部温度計付の三つ口１Ｌフラスコ中で、２，２−ジメチル−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］プロパンアミド（５５．０１１ｇ、２６４．４６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５０ｍｌ）中溶液を、アルゴン下で−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２３２ｍｌ、５８１．８４７ｍｍｏｌ）で１５分かけて処理し、次に放置して０℃に温め、０℃で７ｈ攪拌した。次に、混合物を−７８℃に冷却し、１，２−ジブロモエタン（２７．３ｍｌ、３１７ｍｍｏｌ）で１０分かけて処理し、次に溶液を放置して室温に温め、室温で３０分間攪拌すると、その時までに、形成されていた全ての固体は再び溶解した。この段階でガスが発生したので、ガスバブラーをフラスコの口の１つに付けた。次に水（１００ｍｌ）を１０分かけて注意深く加えた。次にさらに水（５００ｍｌ）を加えて、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（３×５００ｍｌ）。次に、合わせた有機溶媒を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。次に、これを温ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解して、冷凍庫中に終夜放置した。結晶化して析出した生成固体を濾別して、氷冷Ｅｔ２Ｏ（２０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して生成物を白色固体として得た（４５．６６０ｇ、１５９．０１１ｍｍｏｌ、６０％）。濾液を蒸発させて残渣をクロマトグラフにかけ（０−２５％ＥｔＯＡｃ／４０〜６０石油エーテル）、回収された出発原料（７．２６４ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）、及び白色固体として生成物（８．０３８ｇ、２７．９９２ｍｍｏｌ、１０％）を得た。再結晶及びクロマトグラフィーからの生成物は、ＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳなどにより同一であったので、合わせた。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２８７／２８９（ＭＨ＋、１００％）。
【００８６】
（ｃ）ブチル（２Ｅ）−３−［２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−プロペノエート
Ｎ−［３−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（７８．７３８ｇ、２７４ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１ｇ、１．９５７ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．８９２ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）の、脱気された乾燥１，４−ジオキサン（６００ｍｌ）中の混合物を、ｎ−ブチルアクリレート（４７．１ｍｌ、３２９ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルメチルアミン（６４．５ｍｌ、３０２ｍｍｏｌ）で処理した。次に、反応混合物を、８０℃で４ｈ、次に１２０℃で３ｈ加熱した。次に、反応混合物を蒸発させて、水（１０００ｍｌ）を加え、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（３×５００ｍｌ）。次に、合わせた有機溶媒を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して蒸発させ、粗生成物を得た。次に、これをＤＣＭ（３００ｍｌ）に溶解し、クロマトグラフにかけて（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ：４０〜６０石油エーテル）、次に真空乾燥して、生成物を白色固体として得た（８７．４１２ｇ、９５％）。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３３５（ＭＨ＋、１００％）。
【００８７】
（ｄ）ブチル３−［２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］プロパノエート
ブチル（２Ｅ）−３−［２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−プロペノエート（４３．７０６ｇ、１３１ｍｍｏｌ）のエタノール（４５０ｍｌ）中溶液を、アルゴン下にｒｔでパラジウム炭素（１０％ペースト）（５．０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）により処理して、次に、１気圧の水素の下、ｒｔで９０ｈ攪拌した。次に、反応混合物を珪藻土の薄いパッドを通して濾過し、さらにエタノール（２００ｍｌ）を通して生成物を洗浄した。次に、溶媒を蒸発させて、生成物を黄色固体として得た（４３．５４９ｇ、９９％）。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３３７（ＭＨ＋、１００％）。
【００８８】
（ｅ）７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
ブチル３−［２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］プロパノエート（８６．０１ｇ、２５６ｍｍｏｌ）の塩酸（５００ｍｌ、３０００ｍｍｏｌ）（６Ｍ水溶液）中の混合物を８０℃で６ｈ加熱した。反応混合物を冷却し、水（５００ｍｌ）で処理して、５Ｌの三角フラスコに移し、固体Ｋ２ＣＯ３で注意深く中和した（およそ２５０ｇが必要）（盛んな発泡が観察された）。次に、混合物を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×５００ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機溶媒を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を黄色固体として得た（３５．８４ｇ、７９％）。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  １７９（ＭＨ＋、１００％）。
【００８９】
（ｆ）７−（メチルオキシ）−１−［（２Ｒ）−２−オキシラニルメチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４．９７４ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中溶液を、アルゴン下０℃で水素化ナトリウム（６０％、１．３４０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）により処理して、そのまま０℃で２０分間攪拌し続けた。次に、反応混合物を（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート（７．６０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）で処理し、それからゆっくりとｒｔに昇温し、ｒｔで１ｈ攪拌した。次に、水（５ｍｌ）を加えた。反応混合物を蒸発させ、次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍｌ）を加えて、混合物をＤＣＭ（３×５００ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機溶媒を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２３５（ＭＨ＋、１００％）。
【００９０】
（ｇ）（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン
７−（メチルオキシ）−１−［（２Ｒ）−２−オキシラニルメチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．１６７ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液を、アルゴン下で１２０℃に６ｈ加熱した。次に、反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフにかけて（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、生成物を橙色固体として得た（３３９ｍｇ、３１％）。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２２１（ＭＨ＋、１００％）。
別法として、反応混合物を、マイクロ波電力により１６０℃で４０分間加熱することもできる。
【００９１】
（ｈ）１，１−ジメチルエチル（１−｛［（２Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（１．９０９ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中溶液を、０℃でアルゴン下において、Ｅｔ３Ｎ（１．４５０ｍｌ、１０．４０ｍｍｏｌ）で、次にメタンスルホニルクロリド（０．７４３ｍｌ、９．５４ｍｍｏｌ）で処理し、それから、ｒｔに昇温し、ｒｔで１ｈ攪拌した。次に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）で処理して、混合物をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶媒を、次に乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗中間体［（２Ｓ）−４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル］メチルメタンスルホネートを得た。これを乾燥ＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）に溶解し、次に、ピリジン（１．４０２ｍｌ、１７．３４ｍｍｏｌ）及び１，１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバメート（３．４７ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で２０ｈ加熱した。２０ｈ後に、１，１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバメート（３．４７ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．４０２ｍｌ、１７．３４ｍｍｏｌ）をさらに加え、温度を上げて還流させ（９５℃の加熱ブロックで）、反応混合物をこの温度でさらに４ｈ攪拌した。次に、反応混合物を蒸発させ、次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）を加えて処理し、混合物をＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶媒を次に乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４０３（ＭＨ＋、１００％）。
【００９２】
（ｉ）１，１−ジメチルエチル（１−｛［（１Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
１，１−ジメチルエチル（１−｛［（２Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（５．７１０ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中溶液を、ｒｔでＤＤＱ（４．８３ｇ、２１．２８ｍｍｏｌ）により処理し、次に、１２０℃で１ｈ加熱した。次に、反応混合物をｒｔに冷却した。次に、反応混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５％、１０００ｍｌ）で処理して、ＤＣＭ（３×５００ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機溶媒を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た。カルバメートの追加分（２．８８９ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＤＱ（２．４４４ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中で、反応を繰り返した。反応を実施して、上記のように後処理し、合わせた残渣をクロマトグラフにかけて（０〜１００％ＥｔＯＡｃ：４０〜６０石油エーテル、次に０〜２０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）、生成物を褐色固体として得た（１．５３２ｇ、１８％）。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４０１（ＭＨ＋、１００％）。
【００９３】
（ｊ）（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン
１，１−ジメチルエチル（１−｛［（１Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（１．５３２ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）中溶液を、アルゴン下ｒｔで１，４−ジオキサン（１０ｍｌ、４０．０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、ｒｔで０．２５ｈ攪拌した。次に、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を加え、反応混合物をさらに０．２５ｈ攪拌した。次に、反応混合物を蒸発させ、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍｌ）を加えて粉砕した。次に、固体を真空乾燥して、不純な生成物を褐色固体として得た（１．４４３ｇ、１０１％）。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３０１（ＭＨ＋、１００％）。
【００９４】
この一般的な方法により作製された１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（実施例５（ａ）−（ｊ））を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（５ミクロン））により分析して、単一のエナンチオマーであることを見出し、Ｒであると推定した。
【００９５】
この粗二塩酸塩をＭｅＯＨ及び水（１ｍｌ）中に溶解し、ＳＣＸカラム（２０ｇ）（カラム体積の２倍のＭｅＯＨでプレコンディショニングした）に適用した。次に、（ｉ）ＭｅＯＨ、（ｉｉ）ＭｅＯＨ中０．５Ｍアンモニアを使用して、カラムを重力で溶出した。適当な分画を合わせて、減圧下に蒸発させ、１．０ｇ（８８％）の表題化合物をベージュの固体として得た。
【００９６】
（ｋ）表題化合物：（１Ｒ）−１−［（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩
（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（１１９ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボアルデヒド（合成については、ＷＯ２００６／１３７４８５Ａ１の実施例２５６を参照されたい）（６１．６ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．５ｍｌ）とＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）との混合液中溶液を、室温で２ｈ攪拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５２ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で攪拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完全な転換が観察されたら、１０％ＮａＨＣＯ３を用いて反応を停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。
【００９７】
Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、５ｇのシリカゲルカートリッジ、溶出剤としてＤＣＭとＭｅＯＨとの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、８８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ、５１％）の期待された生成物が遊離塩基としてとして得られた。
【化１３】
0005474941.tif 000014
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：８．２９（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、２Ｈ）、６．２７（ｄｄ、２Ｈ）、５．００−４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｄｄ、１Ｈ）、４．３７（ｄｄ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｄｄ、１Ｈ）、２．９６−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｄｄ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．５４−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．３１（ｍ、２Ｈ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４４０（ＭＨ＋）。
【００９８】
この遊離塩基をＭｅＯＨ（９ｍｌ）中に溶解した。ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４Ｍ溶液、０．０５０ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。室温で２０分間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。ＭｅＯＨ及びヘキサンをジオキサンの除去に援用した。（１Ｒ）−１−［（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩（９２．５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、４９．０％）が、灰色がかった白色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）：８．３３（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、１Ｈ）、５．０５−４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．０７（ｄｄ、１Ｈ）、３．０３−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．３７−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．１２−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．４６（ｍ、２Ｈ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４４０（ＭＨ＋）。
【００９９】
実施例１Ａ：式（ＩＩＡ）の化合物の塩形を通して進行する、実施例１の化合物（１Ｒ）−１−［（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩の合成
【化１４】
0005474941.tif 000015
（ｉ）（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩
１，１−ジメチルエチル（１−｛［（１Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（上の実施例１（ｉ）を参照されたい）（４．２８２ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２０ｍｌ）中溶液を、Ａｒ下室温でＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４Ｍ溶液、２０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）により処理して、ｒｔで１５分間攪拌し、次に、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を加えた。１５分間攪拌した後、反応混合物を蒸発させ、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍｌ）を加えて粉砕した。得られた固体を真空乾燥して、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（４．５５ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ、１００％）を黄色粉末として得た。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３０１（ＭＨ＋）。
【０１００】
（ｉｉ）表題化合物：（１Ｒ）−１−［（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩
（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（６３．３ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．０２２ｍｌ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３ｍｌ）中溶液を、室温で１５分間攪拌し、次に、５−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボアルデヒド（合成については、ＷＯ２０００６／１３７４８５Ａ１の実施例２５６を参照されたい）（２４ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を室温で１ｈ攪拌し、次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９８ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完全な転換が観察されたら、１０％ＮａＨＣＯ３を用いて反応を停止させ、ＤＣＭで数回抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。５ｇのシリカゲルカートリッジ及び溶出剤としてＤＣＭとＭｅＯＨとの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、９ｍｇ（１３％）の期待された生成物を遊離塩基として得た。それをＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解した。ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ溶液、０．０２ｍｌ、０．０２ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。室温で２０分間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。（１Ｒ）−１−［（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩（９２．５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、４９％）が黄色粉末として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）：８．３３（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、１Ｈ）、５．０５−４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．０７（ｄｄ、１Ｈ）、３．０３−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．３７−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．１２−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．４６（ｍ、２Ｈ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４４０（ＭＨ＋）。
【０１０１】
実施例２
化合物：製造スキーム（１）を使用する、（２Ｒ）−２−［（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩の合成
【化１５】
0005474941.tif 000016
（ａ）２−｛［６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジニル］アミノ｝−１，３−プロパンジオール
６−メトキシ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（３６．９４ｇ、１９５．９ｍｍｏｌ）及び２−アミノプロパン−１，３−ジオール（３５．６５ｇ、３９１．３ｍｍｏｌ）をエタノール（５００ｍｌ）中で、還流下にアルゴン下で３ｈ攪拌した。混合物を室温まで放冷し、終夜放置した。溶媒を減圧下で一部除去し（約１５０ｍｌまで）、生じた鮮黄色のスラリーを氷水（１．５Ｌ）中に激しく攪拌しながら注いだ。混合物を１ｈ攪拌してから、冷たい間に吸引濾過した。固体を冷たい氷水（２００ｍｌ）で洗浄して風乾し、表題化合物を鮮黄色固体として得た（４５．０３ｇ、９４％）。ＬＣＭＳは、所望の生成物（９３％）に加えて７％の出発原料を示した。生成物は、さらに精製することなく使用した。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２４４（ＭＨ＋）。
【０１０２】
（ｂ）Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジンアミン
２−｛［６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジニル］アミノ｝−１，３−プロパンジオール（５３．９３ｇ、２２８．７ｍｍｏｌ）を２，２−ジメトキシプロパン（９００ｍｌ）中アルゴン下で攪拌し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．００ｇ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、透明な黄色溶液を得た。これをＤＣＭ（１Ｌ）で希釈して、生じた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）及び固体ＮａＨＣＯ３（２０ｇ）で激しく攪拌しながら処理した（泡立った）。混合物を２０分間激しく攪拌して、次に、残留する水を無水Ｎａ２ＳＯ４の添加により吸収した。混合物を吸引濾過して、固体をＤＣＭ（５００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液に洗浄液を加えて減圧下に蒸発させ、黄色固体を得て、それに石油エーテル（４０〜６０ｏ）を加えて週末を通して攪拌した。固体を吸引濾過により単離して、石油エーテル（４０〜６０ｏ）で洗浄し、風乾して表題化合物を鮮黄色固体として得た（５７．８３ｇ、９２％）。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２８４（ＭＨ＋）。
【０１０３】
（ｃ）Ｎ２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（メチルオキシ）−２，３−ピリジンジアミン
Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジンアミン（３５．００ｇ、１２３．６ｍｍｏｌ）を二分して、その各々を１，４−ジオキサン（５００ｍｌ）中に溶解し、１０％Ｐｄ炭素（水と１：１ｗ：ｗのペースト、４．００ｇ）を用いて、１気圧の水素圧下に、室温で１８ｈ水素化した。混合物をアルゴンで覆い、生成物の空気との接触を最小にするように注意を払って、Ｃｅｌｉｔｅを通して吸引濾過した。固体を１，４−ジオキサンで洗浄し、合わせた濾液に洗浄液を加えて減圧下に蒸発させて、表題化合物を深紫色の油状物として得た。これを直ちに次のステップで使用した。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２５４（ＭＨ＋）。
【０１０４】
（ｄ）エチルＮ−［２−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］グリシネート
粗Ｎ２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（メチルオキシ）−２，３−ピリジンジアミン（１２３．６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５００ｍｌ）中にアルゴン下で溶解して、無水Ｋ２ＣＯ３（３７．５６ｇ）を加え、続いてエチルブロモアセテート（１２．３１ｍｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、生じた赤味を帯びた褐色スラリーをＤＣＭ（１．２Ｌ）と水（３００ｍｌ）とに分配した。有機相を分離して水（３００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過し、減圧下に蒸発させて、暗赤色の油状物を得、これを最小のＤＣＭに溶解し、シリカを用いるカラムクロマトグラフィーにより（石油エーテル（４０〜６０ｏ）中５％〜６０％のＥｔＯＡｃで溶出した）精製した。適当な分画を合わせて減圧下に蒸発させ、表題化合物を暗橙色油状物として得た（３５．４２ｇ、８４％）。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３４０（ＭＨ＋）。
【０１０５】
（ｅ）４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（メチルオキシ）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン
エチルＮ−［２−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］グリシネート（３５．４２ｇ、１０４．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ）に溶解し、乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の水素化ナトリウムの冷却した（０℃）懸濁液（４．１７３ｇの６０％ｗ：ｗ油中分散物）に、アルゴン下で２ｈかけて滴下により溶液を加えた。添加中に、懸濁液の色は橙色から緑色に変化した。混合物を０℃でさらに１５分間攪拌し、次に、室温に昇温し、ｒｔで１ｈ攪拌した。混合物を０℃に冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍｌ）を、注意して激しく攪拌しながら加えた（発泡が観察された）。発泡が終了した後、混合物を室温に昇温し、次に、４ｈ攪拌してからＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈して吸引濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液に洗浄液を加えて、減圧下に蒸発させ、暗褐色固体を得た。これを、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加えた石油エーテル（４０〜６０ｏ）（５００ｍｌ）と共に攪拌して、吸引濾過し、褐色が薄くなった固体を得て、それを石油エーテル（４０〜６０ｏ）（１００ｍｌ）で洗浄し、風乾して表題化合物を得た（２５．３７ｇ、８２％）。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３１６（ＭＮａ＋）。
【０１０６】
（ｆ）４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（メチルオキシ）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン（２５．３７ｇ）及び活性化した二酸化マンガン（１２０ｇ）を、ＤＣＭ（５００ｍｌ）中室温で２ｈ攪拌した。混合物を吸引濾過して、固体をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液に洗浄液を加えて減圧下に蒸発させ、褐色の発泡体を得た。これを、シリカを用いるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル（４０〜６０ｏ）中０％〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）により精製した。適当な分画を合わせて減圧下に蒸発させ、表題化合物を淡黄褐色の固体として得た（１７．４０ｇ、６９％）。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３１４（ＭＮａ＋）。
【０１０７】
（ｇ）４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（１７．４０ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２２０ｍｌ）中に溶解して暗黄色溶液を得た。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍｌ）を加えて（一過性の青色及び緑色が溶液に現れた）、淡黄色になった溶液を室温で１ｈ攪拌した。混合物を、ロータリーエバポレーターで冷水浴を使用して約３００ｍｌに濃縮し（この手順の間に若干の固体が沈殿した）、次に、激しく攪拌しながら、固体の炭酸水素ナトリウムを小分けして、混合物が約ｐＨ８になるまで加えた（注意：発泡）。生じた黄色固体を吸引濾過により捕集して、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、風乾して、表題化合物を非晶質黄色固体として得た（１３．８０５ｇ、９１％）。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２５２（ＭＨ＋）。
【０１０８】
（ｈ）（３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル）メチルメタンスルホネート
１Ｌの丸底フラスコ中に、４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（１１．３３０ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）を入れた。無水クロロホルム（２８０ｍｌ）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（３１．４ｍｌ、２２５ｍｍｏｌ）を、及びメタンスルホン酸無水物（３１．４ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を加えて、暗黄褐色溶液を得た。メタンスルホン酸無水物の添加中に、溶媒を沸騰させるのに十分でな発熱反応が起こった。混合物をアルゴン下で、還流下に４．５ｈ激しく攪拌した。混合物を室温まで放冷し、ＤＣＭで希釈して約６００ｍｌにして、水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離して、水性相をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて粗メシレートを暗褐色油状物として得た。これを、ＤＣＭ（５０ｍｌ）を加えた４０〜６０ｏ石油（２００ｍｌ）中に沈めて終夜放置した。生じた固体を吸引濾過により単離して、４：１石油：ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、風乾して、表題化合物を褐色非晶質固体として得た（６．９５０ｇ、５２％）。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２９８（ＭＨ＋）。
【０１０９】
（ｉ）１，１−ジメチルエチル｛１−［（３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
粗（３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル）メチルメタンスルホネート（６．９５０ｇ、２３．３８ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ３ＣＮ（２００ｍｌ）中に溶解し、混合物をピリジン（７．５５ｍｌ、９４．０ｍｍｏｌ）で、続いて１，１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバメート（１０．３０ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）により処理した。混合物をアルゴン下で３ｈ還流させて攪拌し、次に５０℃で週末を通して攪拌した。次に、混合物を９０℃で２ｈ攪拌して、次に、揮発性物質を減圧下に除去し、残渣をＤＣＭ（６００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配した。有機相を分離して、水性相をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて、暗黄褐色の固体を得た。これを最小のＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ中に溶解し、クロマトグラフにかけて、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨで溶出した。適当な分画を合わせ、減圧下に蒸発させて、表題化合物を非晶質淡黄褐色の固体として得た（５．４４４ｇ、５７％）。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４２４（ＭＮａ＋）、４０２（ＭＨ＋）。
【０１１０】
（ｊ）２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（ラセミ及びエナンチオマー１及び２の合成）
方法Ａ（ラセミ合成）：
１，１−ジメチルエチル｛１−［（３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（１．６３０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）中に懸濁し、１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えて、鮮黄色の懸濁液を得た（ガス発生）。鮮黄色混合物を室温で１ｈ放置した。ＬＣＭＳは出発原料が残存していないことを示した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を減圧下で終夜乾燥して、表題化合物の二塩酸塩を非晶質の黄褐色固体として得た（１．７６０ｇ（残存溶媒の存在のために二塩酸塩の理論収率を超える））。粗二塩酸塩（０．５１３ｇ）の一部を、水（１ｍｌ）を加えたＭｅＯＨ（４ｍｌ）中に溶解し、ＳＣＸカラム（１０ｇ）（カラム体積の２倍のＭｅＯＨでプレコンディショニングした）に適用した。次に、カラムを、（ｉ）ＭｅＯＨ（２×５０ｍｌ）、（ｉｉ）ＭｅＯＨ中の０．５Ｍアンモニアを使用して、重力下に溶出した（３×５０ｍｌ分画）。適当な分画を合わせて、減圧下に蒸発させ、粗な表題化合物を黄褐色の非晶質固体（４１０ｍｇ）として得たが、それはＬＣＭＳによっては明かでないＭｅＯＨ不溶性物質（可能性としてＮＨ４Ｃｌ）を含有した。この生成物をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）と共に振り混ぜて、懸濁液を濾過した。固体をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄し、濾液と洗浄液とを合わせて減圧下に蒸発させて表題化合物を得た（３６０ｍｇ、８７％）。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３０２（ＭＨ＋）。
【０１１１】
方法Ｂ
１，１−ジメチルエチル｛１−［（３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（９．７３５ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９０ｍｌ）中に懸濁し、１，４−ジオキサン（４５ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えて、鮮黄色の懸濁液を得た（ガス発生）。鮮黄色の混合物を室温で１ｈ攪拌した。溶媒を減圧下に除去して、残存溶媒を含有する粗二塩酸塩を鮮黄色非晶質固体（１０．４２０ｇ）として得た。ラセミ二塩酸塩（１０．４２ｇ）を、４インチのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２０ミクロン）分取カラムを使用する分取キラルＨＰＬＣにより、５０：５０：０．１のＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨ：イソプロピルアミンを移動相として、その２つのエナンチオマーに分割した。α値は３．１であり、ベースライン分離が３回の全ての試行で観察された。重なった分画はなく、両方のエナンチオマー（遊離塩基として）が、各々＞９９．８ｅｅで単離された。
（２Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（最初に溶出した成分）：（３．３０ｇ、薄いベージュの固体、キラルＨＰＬＣ：１００％ｅｅ）。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３０２（ＭＨ＋）。
旋光度：αＤ＝−１２０°（Ｃ＝１．００、ＭｅＯＨ、２１．８℃）。
（２Ｓ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（２番目に溶出した成分）：（３．３０ｇ、薄いベージュの固体、キラルＨＰＬＣ：９９．８％ｅｅ）。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３０２（ＭＨ＋）。
旋光度：αＤ＝＋１２２°（Ｃ＝１．００、ＭｅＯＨ、２１．８℃）。
【０１１２】
（ｋ）表題化合物：（２Ｒ）−２−［（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩
（２Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（６３．４ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボアルデヒド（合成については、ＷＯ２００６／１３７４８５Ａ１の実施例２５６を参照されたい）（３２．７ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．５ｍｌ）とＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）との混合物中溶液を、室温で３０分間攪拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１２ｍｇ、１．４７３ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で攪拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完全な転換が観察されたら、１０％ＮａＨＣＯ３を用いて反応を停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。
【０１１３】
Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、２ｇのシリカゲルカートリッジ、及び溶出剤としてＤＣＭとＭｅＯＨとの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、３４．６ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ、３７％）の期待された生成物が遊離塩基として得られた。それをＭｅＯＨ（６ｍｌ）中に溶解した。ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４Ｍ溶液、０．０１９ｍｌ、０．０７８ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物を室温で３５分間攪拌した。次に、溶媒を蒸発させた。ＭｅＯＨ及びヘキサンをジオキサンの除去に援用した。（２Ｒ）−２−［（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩（６０．４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）が黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．０７（ｂｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、１Ｈ）、５．０７−４．９９（ｓ、１Ｈ）、４．３６−４．１７（ｓ、４Ｈ）、３．０４−２．９６（ｍ、３Ｈ）、２．８６−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．２５−１．９６（ｍ、５Ｈ）、１．５３−１．４６（ｍ、２Ｈ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４４１（ＭＨ＋）。
【０１１４】
実施例２の化合物：製造スキーム（４）を使用して（２Ｒ）−２−［（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩の合成
【化１６】
0005474941.tif 000017
（ａ）（２Ｒ）−２−｛［６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジニル］アミノ｝−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１−プロパノール
（Ｒ）−２−アミノ−３−ベンジルオキシ−１−プロパノール（６９８．４ｇ、３．９３１ｍｏｌ）のＥｔＯＨ中の（３．６Ｌ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．２７Ｌ、９．１１ｍｏｌ）を小分けして１０分かけて加えた。次に、２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（６７２．７ｇ、３．５６７ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．６Ｌ）中溶液を、小分けして１０分かけて加えた。混合物を７８℃で２ｈ加熱した。反応混合物を室温に冷却して、攪拌されている氷／Ｈ２Ｏ（８．４Ｌ）に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（９＋６＋３Ｌ）で抽出した。抽出物を塩水（６Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（約９００ｇ）で乾燥し、濾過して蒸発させ、（２Ｒ）−２−｛［６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジニル］アミノ｝−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１−プロパノールを橙色油状物として得た（１３７３．１ｇ、１１５％）。
【０１１５】
（ｂ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝エチル）−６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジンアミン
（２Ｒ）−２−｛［６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジニル］アミノ｝−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１−プロパノール（６７５．８ｇ）のＤＭＦ（２．３７Ｌ）中溶液に、クロロ（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（３８２．０ｇ）を小分けして加えた。次に、イミダゾール（３３１．２ｇ）を小分けして加え、混合物を室温で１．５ｈ攪拌した。反応混合物を蒸発させて、生じた橙色のガムをＥｔＯＡｃ（３Ｌ）とＨ２Ｏ（３Ｌ）とに分配した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２．５＋２Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４（約５００ｇ）で乾燥し、濾過し、蒸発させて橙色油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１０ｋｇシリカ、９：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝エチル）−６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジンアミン（７７４．７ｇ、１００％）を鮮黄色固体として得た。
【０１１６】
（ｃ）Ｎ２−（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝エチル）−６−（メチルオキシ）−２，３−ピリジンジアミン
Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝エチル）−６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジンアミン（６４２．６ｇ、１．４３６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２Ｌ）中溶液に、亜鉛粉末（９３８ｇ、１４．３５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４Ｌ）中懸濁液を加えた。酢酸（４１１ｍｌ、７．１８ｍｏｌ）を、温度が３６℃未満にとどまるように、約３０分かけて滴下により加えた。添加が完了したら、混合物を１５分間攪拌した。ｃｅｌｉｔｅを通して反応混合物を濾過し、ケークをＥｔＯＡｃ（８Ｌ）で洗浄した。混合物を塩水（８Ｌ）で洗浄し、層分離した。水性相をＥｔＯＡｃ（８＋６Ｌ）で抽出し、次に、有機相を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３（８Ｌ）、塩水（８Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（１ｋｇ）で乾燥して濾過した。濾液を蒸発させて、４７８ｇ（８０％）のＮ２−（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝エチル）−６−（メチルオキシ）−２，３−ピリジンジアミンを暗赤色粘稠油状物として得た。
【０１１７】
（ｄ）エチルＮ−［２−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝エチル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］グリシネート
Ｎ２−（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝エチル）−６−（メチルオキシ）−２，３−ピリジンジアミン（６７３．１ｇ、１．６１２ｍｏｌ）のＤＭＦ（１０Ｌ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４９０．１ｇ、３．５４６ｍｏｌ）を加えた。エチルブロモアセテート（１９６．６ｍｌ、１．７７ｍｏｌ）を混合物に１５分かけて加え、反応混合物を室温で攪拌した。３ｈ後に、反応をＨ２Ｏ（１０Ｌ）中で停止させ、次に、水とＥｔＯＡｃ（１０Ｌ）とに分配した。層を分離して、水性相をＥｔＯＡｃ（７Ｌ）で抽出した。有機相を合わせて、Ｈ２Ｏ（７Ｌ）及び塩水（７Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（１ｋｇ）で乾燥し、濾過して蒸発させた。生じた暗色の油状物（８５３ｇ）を、カラムクロマトグラフィー（９ｋｇシリカ、溶出剤としてヘプタンとＥｔＯＡｃとの混合物）により精製して、エチルＮ−［２−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝エチル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］グリシネート（６７２．０ｇ、８３％）を暗色の油状物として得た。
【０１１８】
（ｅ）４−（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝エチル）−６−（メチルオキシ）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン
ＮａＨ（５０．５ｇ、鉱油中に５７〜６３％分散、１．２６ｍｏｌ）のＴＨＦ（８．５Ｌ）中溶液に、エチルＮ−［２−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝エチル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］グリシネート（５７７．８ｇ、１．１４７ｍｏｌ）を−５℃で加えた。添加が完了したら、混合物を室温に温めて３０分間攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６１０ｍｌ）の添加により停止させて、混合物を１０分間攪拌した。Ｎａ２ＳＯ４（１ｋｇ）を加えて、混合物を１０分間攪拌した後、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。フィルタのケークをＥｔＯＡｃ（５Ｌ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、暗紫色油状物を、ヘプタンとＥｔＯＡｃとの混合物を溶出剤としてカラムクロマトグラフィーにより精製し、４７７ｇ（９１％）の４−（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝エチル）−６−（メチルオキシ）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オンを、粘稠紫色油状物として得た。
【０１１９】
（ｆ）４−［（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−６−（メチルオキシ）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン
４−（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝エチル）−６−（メチルオキシ）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン（２５０．４ｇ、０．５４７ｍｏｌ）、Ｐｅａｒｌｍａｎの触媒（２５ｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｇ、５０％ｗｅｔ）のＥｔＯＨ（５Ｌ）中の混合物を、５０℃で５バールのＨ２の下で３．５ｈ攪拌した。ｃｅｌｉｔｅを通して反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、４−［（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−６−（メチルオキシ）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン（１９１．２ｇ、９５％）を暗青色固体として得た。
【０１２０】
（ｇ）４−［（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−［（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−６−（メチルオキシ）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン（４９４．１ｇ、１．３４ｍｏｌ）及びＭｎＯ２（５８４．４ｇ、６．７２ｍｏｌ）のＤＣＭ（１８Ｌ）中溶液を、室温で１ｈ攪拌した。ｃｅｌｉｔｅを通して混合物を濾過し、濾液を蒸発させて紫色／白色固体を得た。粗生成物を、ヘプタンとＥｔＯＡｃとの混合物を溶出剤としてカラムクロマトグラフィーにより精製し、４５１．６ｇ（６６％）の４−［（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、６．００（ｂｓ、１Ｈ）、４．３０−４．２０（ｍ、４Ｈ）、４．０４−３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、０．６６（ｓ、９Ｈ）、−０．０４６（ｓ、３Ｈ）、−０．１６６（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３６６（ＭＨ＋）。
【０１２１】
（ｈ）（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン
４−［（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．９５３ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を、続いてメタンスルホン酸無水物（０．９５３ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を還流温度で５ｈ攪拌した。反応の粗生成物を水で希釈してＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。４０ｇのシリカゲルカートリッジ及び溶出剤としてＤＣＭとＭｅＯＨとの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（０．８０６ｇ、８８％）が、黄褐色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、５．１３−５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．５３−４．３５（ｍ、３Ｈ）、３．８２（ｄｄ、１Ｈ）、０．６６（ｓ、９Ｈ）、０．００（ｓ、３Ｈ）、−０．１３（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３３４（ＭＨ＋）。
【０１２２】
（ｉ）（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン
（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（４２．６ｇ、１２８ｍｍｏｌ）及びＤｏｗｅｘ  ５０Ｘ２−２００イオン交換樹脂（５０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中懸濁液を室温で１５ｈ攪拌した。反応混合物を濾過して、（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（２６．５５ｇ、１２１ｍｍｏｌ、９５％）を得た。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２２０（ＭＨ＋）。
【０１２３】
（ｊ）［（２Ｓ）−３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル］メチルベンゼンスルホネート
（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（２６．５ｇ、１２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３２０ｍｌ）中懸濁液に、ベンゼンスルホニルクロリド（２３．３８ｍｌ、１８１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（３９．６ｍｌ、２８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を穏やかに還流させて４２℃で２ｈ加熱した。次に、反応混合物を５℃に冷却して、２−（ジメチルアミノ）エタノール（７．３０ｍｌ、７２．５ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。粗生成物を室温で３０分間攪拌し、ＴＢＭＥ（６００ｍｌ）を加えた。得られた固体を濾過した。生じた固体を１００ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌに懸濁して、水及びＴＢＭＥで洗浄し、乾燥して、［（２Ｓ）−３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル］メチルベンゼンスルホネート（３７．０４ｇ、８５％）を、クリーム状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：７．７９−７．６９（ｍ、５Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ、２Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、５．１９−５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｄｄ、１Ｈ）、４．４７−４．３８（ｍ、３Ｈ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３６０（ＭＨ＋）。
【０１２４】
（ｋ）表題化合物：（２Ｒ）−２−［（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩
［（２Ｓ）−３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル］メチルベンゼンスルホネート（１４．５ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）中懸濁液に、０℃でＮ−［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］−４−ピペリジンアミン（合成については、製造１１を参照されたい）（１１．６１ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．０３ｍｌ、４０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７７℃で６ｈ攪拌した。反応混合物を放置して室温に、それから氷浴中で０℃に冷却した。沈殿した固体を真空下に濾過して、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、最初の濾液を得た。次に、単離された固体をＨ２Ｏ及びＴＢＭＥで再び洗浄し、２番目の濾液を得た。生じた固体を捕集して、（２Ｒ）−２−［（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（３．５ｇ、２０％）の最初のバッチを、黄色固体として得た。最初の濾液を真空で濃縮し、ＤＣＭに溶解した。２Ｎ  ＨＣｌをｐＨが１〜２になるまで添加して、有機相を抽出して廃棄した。１０％ＮａＨＣＯ３を水性相に、ｐＨ９になるまで添加して、有機相をＤＣＭで抽出し、ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。５０ｇのシリカゲルカートリッジ及び溶出剤としてＤＣＭとＭｅＯＨとの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、（２Ｒ）−２−［（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオンの２番目のバッチが得られた（２．０９ｇ、１２％）。２番目の濾液をＤＣＭ及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５／５で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮して、（２Ｒ）−２−［（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオンの遊離塩基の３番目のバッチを得た（７．７５ｇ、４４％）。合計収率は７６％。
【化１７】
0005474941.tif 000018
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、５．０６−４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．５７−４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．４１−４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｄｄ、１Ｈ）、２．９６−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．５１−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．３１（ｍ、２Ｈ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４４１（ＭＨ＋）。
この遊離塩基（３．５ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍｌ）中溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４Ｍ溶液、２．０ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。室温で１ｈ攪拌した後、溶媒を真空下に蒸発させ、濾過して、粗生成物をヘキサン／ＤＣＭ中に分散した。得られた固体を濾過により捕集して、（２Ｒ）−２−［（４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩（３．２ｇ、８４％）を、黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ、ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．０７（ｂｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、１Ｈ）、５．０７−４．９９（ｓ、１Ｈ）、４．３６−４．１７（ｓ、４Ｈ）、３．０４−２．９６（ｍ、３Ｈ）、２．８６−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．２５−１．９６（ｍ、５Ｈ）、１．５３−１．４６（ｍ、２Ｈ）［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４４１（ＭＨ＋）。
【０１２５】
実施例９の化合物：（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩の合成
【化１８】
0005474941.tif 000019
（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（上記実施例１のステップ（ｊ）を参照されたい：４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及び６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボアルデヒド（２３３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏから）の、ＤＣＭ（５ｍｌ）とＭｅＯＨ（５ｍｌ）との混合物中溶液を、室温で２時間攪拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．７ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で攪拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。さらに、アルデヒド（４７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（４２１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、完全な転換が観察されたら、１０％ＮａＨＣＯ３を用いて反応を停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。７０ｇのシリカゲルカートリッジ及び溶出剤としてＤＣＭとＭｅＯＨとの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、４６３ｍｇ（７５％）の期待された生成物が遊離塩基として得られた。それをＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中に溶解した。ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４Ｍ溶液、０．２５ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。室温で２０分間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩（２３８ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、３６％）がベージュの固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ｄ−ＤＭＳＯ）：１０．２１（ｂｓ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、２Ｈ）、６．２２（ｄ、２Ｈ）、５．４０（ｂｓ、１Ｈ）、４．５０−４．３６（ｍ、４Ｈ）、３．８０−３．６６（ｍ、５Ｈ）、３．１７（ｂｓ、２Ｈ）、２．１７（ｂｓ、４Ｈ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４６０（ＭＨ＋）。
【０１２６】
実施例１１の化合物：製造スキーム（２）を使用する（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオンの合成
【化１９】
0005474941.tif 000020
（ａ）６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジンアミン
ＭｅＯＨ（５００ｍｌ、１０００ｍｍｏｌ）中の２Ｍアンモニア及びアンモニア水溶液（５００ｍｌ、３４８ｍｍｏｌ）中の、２−クロロ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロピリジン（６５．７ｇ、３４８ｍｍｏｌ）の溶液／懸濁液を、６５℃で１８ｈ攪拌した。反応混合物を冷却し、固体を濾別して、水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。固体を真空乾燥機中４０℃で終夜乾燥して、生成物を鮮黄色固体として得た（５２．１４ｇ、ＮＭＲによる純度８４％、７４％）。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  １７０（ＭＨ＋）。
【０１２７】
（ｂ）６−（メチルオキシ）−２，３−ピリジンジアミン
６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジンアミン（２６ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５００ｍｌ）中に、アルゴン下に室温で懸濁し、それからパラジウム炭素（１５ｇ、１４．１０ｍｍｏｌ）（１０％ペースト）で処理した。反応混合物を１気圧の水素の下で終夜攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して反応混合物を濾過し、パッドをＥｔＯＨ（５００ｍｌ）で洗浄した。ＥｔＯＨを蒸発させて、生成物を紫色油状物として得た（２０．６８ｇ、僅かに不純）。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  １４０（ＭＨ＋）。
【０１２８】
（ｃ）エチルＮ−［２−アミノ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］グリシネート
６−（メチルオキシ）−２，３−ピリジンジアミン（２１．７ｇ、推定純度８７％、１３６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５００ｍｌ）中に室温でアルゴン下に溶解し、次に、Ｋ２ＣＯ３（２４．３８ｇ、１７６ｍｍｏｌ）及びエチルブロモアセテート（１８．１３ｍｌ、１６３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。次に、ＣＨ３ＣＮを真空で除去した。追加の、ＣＨ３ＣＮ（５００ｍｌ）中の６−（メチルオキシ）−２，３−ピリジンジアミン（２０．６８ｇ、８７％純度、１２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３．２３ｇ）及びエチルブロモアセテート（１７．２７ｇ）を使用して反応を繰り返し、反応混合物を室温で終夜再び攪拌して、次に、ＣＨ３ＣＮを真空で除去した。残渣を水（１Ｌ）とＥｔＯＡｃ（１Ｌ）とに分配し、層分離した。水性層を、もう一度ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発させ、紫色油状物（６４ｇ）を得た。油状物をＤＣＭ（３００ｍｌ）で処理して、不溶性不純物を濾別した。ＤＣＭ溶液を８００ｇのシリカカラム上に負荷し、０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、褐色固体として４０．６ｇの所望の生成物（ＬＣＭＳ及びＮＭＲが、１５％の環化生成物６−（メチルオキシ）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オンを含む７５％の所望の生成物と一致）及び６．４ｇの紫色固体として環化生成物６−（メチルオキシ）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オンを得た。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２２６（ＭＨ＋）。
【０１２９】
（ｄ）６−（メチルオキシ）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン
エチルＮ−［２−アミノ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］グリシネート（４０．６ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１Ｌ）中に、室温でアルゴン下に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５．１７ｇ、１３５ｍｍｏｌ）で処理した。２ｈ室温に置いた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍｌ）を加え、ＴＨＦを蒸発させた。水（５００ｍｌ）を加え、続いて２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１Ｌ）を加え、不溶性物質を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥機中４０℃で終夜乾燥して、所望の生成物を黄色固体（１５．３ｇ）として得た。ＬＣＭＳ及びＮＭＲが生成物と一致した（９％の酸化された物質がＮＭＲにより存在）。２相を分液漏斗に移して分離した。水性層を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×５００ｍｌ）でさらに２回抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発させ、褐色固体を得て、それを大量のＥｔ２Ｏで洗浄し、所望の生成物を淡緑色固体として得た（７．７ｇ）。ＬＣＭＳ及びＮＭＲが生成物と一致した（ＮＭＲにより２０％の酸化された物質が存在）。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  １８０（ＭＨ＋）。
【０１３０】
別の手順： 
エチルＮ−［２−アミノ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］グリシネート（１６．２ｇ、７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）に溶解し、アルゴン下で０℃に冷却した（氷浴冷却）。次に、これをカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、８０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）で処理した。１．５ｈ後に反応混合物をＡｃＯＨ（８０ｍｍｏｌ）で処理して蒸発させ、暗色の固体を得た。これに水（２００ｍｌ）を加えて粉砕し、濾過し、真空乾燥した（約１３ｇ、秤量（ｑｕａｎｔ．））。それはさらに精製せずに使用することができる。
【０１３１】
（ｅ）フェニルメチル６−（メチルオキシ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
６−（メチルオキシ）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン（６．３５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）／ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）（２００ｍｌ）中の激しく攪拌されている溶液に、室温でベンジルクロロホルメート（５．３１ｍｌ、３７．２ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後に反応が完結した。層分離して、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し蒸発させて、所望の生成物を灰色がかった白色の固体（１１ｇ、９９％）として得た。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３１４（ＭＨ＋）。
【０１３２】
（ｆ）フェニルメチル６−（メチルオキシ）−４−［（２Ｒ）−２−オキシラニルメチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
フェニルメチル６−（メチルオキシ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１１ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３００ｍｌ）中に室温でアルゴン下に溶解して黄色溶液を得た。
次に、溶液を氷浴で冷却し、水素化ナトリウム（１．６８５ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温に昇温した。２０分後に、（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート（９．５６ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を加えた。１ｈ後に、全ての出発原料が消費されたので、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３５０ｍｌ）で処理して、水性層をＤＣＭ（３×４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発させ、褐色油状物（１６．９３ｇ）を得た。生成物を粗生成物として次のステップで使用した。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３７０（ＭＨ＋）。
【０１３３】
（ｇ）フェニルメチル（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３，８−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−５−カルボキシレート
フェニルメチル６−（メチルオキシ）−４−［（２Ｒ）−２−オキシラニルメチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（粗生成物、１５．９３ｇ、推定３２．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５０ｍｌ）中に室温で溶解し、１３０℃で２夜及び１２０℃で１夜加熱した。反応が完結したのでＤＭＦを蒸発させ、残渣を水／塩水（３５０／５０ｍｌ）及びＤＣＭ（５００ｍｌ）で処理した。層分離して水性層をＤＣＭ（５００ｍｌ）でもう一度抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発させ、褐色油状物を得て、それを乾燥し高真空下に週末中乾燥した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィーにより０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を使用して精製し、所望の生成物を黄金色の発泡体として得た（３．６ｇ、３０．９％）。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３５６（ＭＨ＋）。
【０１３４】
（ｈ）（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン
フェニルメチル（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３，８−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−５−カルボキシレート（１．６ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍｌ）中に室温で溶解し、次に、パラジウム炭素（１０％ペースト）（１ｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）で処理した。全体を、室温で１気圧の水素の下に３ｈ攪拌した。次に、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、不純物をさらにエタノールで洗浄した。次に、生成物をＤＭＦ（４００ｍｌ）で溶出し、ＤＭＦを蒸発させて褐色固体（７８０ｍｇ）を得た。次に、固体を３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１５０ｍｌ）に懸濁して、二酸化マンガン（１．１７４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）と共に室温で５ｈ攪拌し、次に、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、それを２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１００ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させて、所望の化合物を褐色固体として得た（７５０ｍｇ、７６％）。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２２０（ＭＨ＋）。
【０１３５】
（ｉ）［（１Ｓ）−３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−１−イル］メチルメタンスルホネート
（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（７５０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１００ｍｌ）中に室温でアルゴン下に懸濁し、次に、Ｅｔ３Ｎ（０．５７２ｍｌ、４．１１ｍｍｏｌ）で処理した。次に、氷水浴を使用して混合物を冷却した。次に、メタンスルホニルクロリド（０．２９３ｍｌ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に昇温した。５０分後には出発原料が残存していなかったので、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）で洗浄した。水性層を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発させ、生成物を褐色発泡体として得た（１．０５ｇ、ＬＣＭＳによる純度９０％）。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２９７．９（ＭＨ＋）。
【０１３６】
（ｊ）１，１−ジメチルエチル（１−｛［（１Ｒ）−３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
［（１Ｓ）−３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−１−イル］メチルメタンスルホネート（１．０５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）の溶液を、室温でアルゴン下に、ピリジン（０．３４３ｍｌ、４．２４ｍｍｏｌ）で、続いて１，１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバメート（０．８８４ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）により処理した。混合物を７０℃で１．５ｈ、次に、９０℃で３ｈ加熱した。ＬＣＭＳは約２５％の生成物を示した。そこで、０．５ｅｑのピリジン及び０．５ｅｑの１，１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバメートを加え、反応混合物を９０℃で終夜加熱し、次に、室温で２日間攪拌した。反応は完結した。溶媒を蒸発させて、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３と２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１００ｍｌ／１００ｍｌ）とに分配した。層分離して水性層を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで再び抽出した（２×１００ｍｌ）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発させ、１．７ｇの粗生成物を得て、それをシリカクロマトグラフィーにより０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を使用して精製し、生成物を黄色固体として得た（０．５７ｇ、４０．２％）。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４０２（ＭＨ＋）。
【０１３７】
（ｋ）（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン
１，１−ジメチルエチル（１−｛［（１Ｒ）−３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（０．５７ｇ、１．４２０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７ｍｌ）中溶液を、室温で１，４−ジオキサン（７ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理した。固体が析出し、混合物を室温で攪拌した。０．５ｈ後に若干のＭｅＯＨを加え、続いてトルエンを加えて固体の大部分を溶解し、全ての溶媒を除去して、生成物を黄色固体として得た。
粗二塩酸塩を、水（１ｍｌ）を加えたＭｅＯＨ（４ｍｌ）中に溶解し、ＳＣＸカラム（１０ｇ）（カラム体積の２倍のＭｅＯＨでプレコンディショニングした）に適用した。次に、（ｉ）ＭｅＯＨ（２×５０ｍｌ）、（ｉｉ）ＭｅＯＨ中の０．５Ｍアンモニアを使用して、重力下にカラムを溶出した（３×５０ｍｌ分画）。適当な分画を合わせて減圧下に蒸発させ、３８５ｍｇ（９０％）の表題化合物を得た。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３０２（ＭＨ＋）。
【０１３８】
（ｌ）表題化合物：（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン
（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（１０．７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及び６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボアルデヒド（６．２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（０．５ｍｌ）とＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）との混合物中溶液を、室温で終夜攪拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２２．５８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で攪拌し、追加のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を、出発原料がＬＣＭＳにより検出されなくなるまで数回に分けて加えた。反応を１０％ＮａＨＣＯ３で停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。
【０１３９】
反応の粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、手動のＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、５００ｍｇのシリカゲルカートリッジ、及び溶出剤としてＤＣＭとＭｅＯＨとの混合物を使用して精製した。得られた固体を、ヘキサンを加えて粉砕し、濾過し真空下に濾過して、４ｍｇ（８．６９μｍｏｌ、２４．４７％）の（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオンを褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、５．０９−４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄ、１Ｈ）、４．４１（ｄｄ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．１３（ｄｄ、１Ｈ）、２．９９−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｄｄ、１Ｈ）、２．６９−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．２０（ｍ、２Ｈ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４６１（ＭＨ＋）。
【０１４０】
実施例１２の化合物：製造スキーム（３）を使用する（１Ｒ）−１−［（４−｛［（５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩の合成
【化２０】
0005474941.tif 000021
（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（合成については、実施例１（ｊ）を参照されたい）（６６．１ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジンカルボアルデヒド（合成については、下の製造７を参照されたい）（４４ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２．０ｍｌ）とＭｅＯＨ（０．１ｍｌ）との混合物中溶液を室温で終夜攪拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４０ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で攪拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完全な転換が観察されたら、１０％ＮａＨＣＯ３を用いて反応を停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。
【０１４１】
Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、２ｇのシリカゲルカートリッジ、及び溶出剤としてヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物、次にＤＣＭとＭｅＯＨとの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、６９．５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、８３％）の期待された生成物遊離塩基が得られた。それをＭｅＯＨ（３ｍｌ）中に溶解しした。ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中の３Ｍ溶液、３８μｌ、０．１１４ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。室温で２０分間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。（１Ｒ）−１−［（４−｛［（５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩（４７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、８０％）が淡黄色固体して得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、２Ｈ）、６．１２（ｔ、２Ｈ）、５．０１−４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｂｓ、２Ｈ）、２．８９（ｂｄ、２Ｈ）、２．７６（ｂｔ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．５２−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．２１−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｂｔ、２Ｈ）、１．３５−１．０９（ｍ、２Ｈ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４８４（ＭＨ＋）。
【０１４２】
実施例１７の化合物：製造スキーム（１）を使用する２−｛［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジ二ル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオンの合成
【化２１】
0005474941.tif 000022
２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（合成については、実施例２（ｊ）を参照されたい）（５６．３ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４．４ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）及び３−（ブロモメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（合成については、下の製造１を参照されたい）（３０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の、ＣＨ３ＣＮ（１ｍｌ）及びＭｅＯＨ（０．１ｍｌ）中の混合物を、室温で終夜攪拌した。ＬＣＭＳはアミン誘導体が残存することを示した。過剰の３−（ブロモメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（２５ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１ｈ攪拌した。固体を濾別して溶媒を蒸発させた。Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ及び溶出剤としてＤＣＭとＭｅＯＨとの混合物を使用する精製フラッシュクロマトグラフィーにより、２−｛［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジ二ル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオンを得た（１７ｍｇ、３０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：７．８４−７．７５（ｍ、４Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ）、５．０８−４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｄｄ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．１６（ｄｄ、１Ｈ）、２．９７−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．３３（ｍ、２Ｈ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４６２（ＭＨ＋）。
【０１４３】
実施例５１の化合物：製造スキーム（１）を使用する（２Ｒ）−２−［（４−｛［（５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩の合成
【化２２】
0005474941.tif 000023
（２Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（合成については、実施例２（ｊ）を参照されたい）（１８７ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジンカルボアルデヒド（合成については、下の製造７を参照されたい）（９７ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍｌ）とＭｅＯＨ（０．１ｍｌ）との混合物中溶液を、室温で終夜攪拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３９６ｍｇ、１．８６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で攪拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターして、完全な転換が観察されたら、１０％ＮａＨＣＯ３を用いて反応を停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。
【０１４４】
Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、５ｇのシリカゲルカートリッジ、及び溶出剤としてＤＣＭとＭｅＯＨとの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、１４０ｍｇ（０．２８８ｍｍｏｌ、６０％）の期待された生成物が遊離塩基として得られた。それをＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解した。ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中の３Ｍ溶液、０．０７１ｍｌ、０．２１３ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。室温で２０分間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。（２Ｒ）−２−［（４−｛［（５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩（９５ｍｇ、０，１７３ｍｍｏｌ、８１％）が淡黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ）：８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、１Ｈ）、５．１６−５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．４２（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、３．１３−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｄｄ、１Ｈ）、２．７８−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．３６−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．３８（ｍ、２Ｈ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４８５（ＭＨ＋）。
【０１４５】
実施例５９の化合物：製造スキーム（３）を使用する（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩の合成
【化２３】
0005474941.tif 000024
（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（合成については、実施例１（ｊ）を参照されたい）（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及び６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボアルデヒド（２３３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍｌ）とＭｅＯＨ（５ｍｌ）との混合物中溶液を、室温で２ｈ攪拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．７ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で攪拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。追加のアルデヒド（４７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４２１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、完全な転換が観察されたら、１０％ＮａＨＣＯ３を用いて反応を停止させ、ＤＣＭで有機層を抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。７０ｇのシリカゲルカートリッジ及び溶出剤としてＤＣＭとＭｅＯＨとの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、４６３ｍｇ（７５％）の期待された生成物が遊離塩基として得られた。それをＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中に溶解した。ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４Ｍ溶液、０．２５ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。室温で２０分間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩（２３８ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、３６％）がベージュの固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．２１（ｂｓ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、２Ｈ）、６．２２（ｄ、２Ｈ）、５．４０（ｂｓ、１Ｈ）、４．５０−４．３６（ｍ、４Ｈ）、３．８０−３．６６（ｍ、５Ｈ）、３．１７（ｂｓ、２Ｈ）、２．１７（ｂｓ、４Ｈ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４６０（ＭＨ＋）。
【０１４６】
実施例６０の化合物：（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［５−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオンの合成
（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（実施例１ステップ（ｊ）：７０．５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、５−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボアルデヒド（製造１２：３７ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）及び硫酸マグネシウム（無水）（５８．９ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍｌ）中の混合物を、終夜ｒｔで攪拌した。粗生成物についてのＬＣＭＳは、イミンを示し、出発原料は存在しなかった。所望の化合物のＲｔは２．５９、［Ｍ＋Ｈ］＋は４７２．２であった。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２４ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間攪拌した。ＬＣＭＳは１ｅｑほどのイミンを示したので、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４１．５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加えた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を有機相にｐＨ９に達するまで加えた。有機相をＤＣＭで抽出し、単離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下に濃縮した。残渣を、２ｇのシリカゲルカートリッジでＤＣＭ／ＭｅＯＨ５％を使用するフラッシュＭａｓｔｅｒクロマトグラフィーにより精製し、３バッチを得た。（９．３ｍｇ）。ＨＮＭＲが所望の化合物と一致し、ＬＣＭＳは、所望の化合物の［Ｍ＋Ｈ］＋４７４と一致し、Ｒｔ＝１．８１、純度９５％であった。
【０１４７】
実施例７１  化合物：（２−クロロ−４−｛［（１−｛［（１Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝フェニル）メチルアセテートの合成（最終ステップ）
この実施例は、式（ＩＩＢ）のＷがブロモメチル構造部分である化合物の使用を例示する。
（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（実施例１ステップ１（ｊ）：３４ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、［４−（ブロモメチル）−２−クロロフェニル］メチルアセテート（３４．６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１．３ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．８４８ｍｇ、５．６６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜放置した。翌朝、ＬＣＭＳは完了を示し、溶媒を真空下に除去した。生じた粗生成物をＤＣＭ中に溶解して、水で数回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して揮発性物質を真空下で除去した。精製をフラッシュｍａｓｔｅｒＩＩ、ＳｉＩＩ  ２ｇ、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（０〜２０％）により実施し、１０ｍｇの最終化合物を黄色固体として得た。
【０１４８】
実施例７５の化合物：（２Ｒ）−２−｛［４−（｛［５−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩の合成
（２Ｒ）−２−｛［４−（｛［５−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（実施例６０の化合物：８０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（０．０４２ｍＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間攪拌した。次に、溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をヘキサン／ＤＣＭ中に分散した。沈殿した固体を真空濾過により単離して、ＤＣＭ及びヘキサンで洗浄し、４２ｍｇのベージュの固体を得た。ＨＮＭＲは所望の生成物と一致した。ＬＣＭＳは所望の生成物の［Ｍ＋Ｈ］＋４７５と一致した。Ｒｔ＝２．５８、純度９５％。
【０１４９】
表１に、実施例の化合物の製造に使用された式ＩＩＢの化合物の供給源を示す。これらが知られていない化合物である場合には、それらの製造を下に記載してある。上のリストに挙げた他の実施例の化合物は、少し修正した類似の手順を使用して製造し、親化合物又は塩酸塩として単離した。
【０１５０】
掲載した実施例の製造で使用した式ＩＩＢの種々の化合物の製造を以下で詳細に説明する。
製造１．  ３−（ブロモメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（実施例１７及び１８を製造するために使用した）
【化２４】
0005474941.tif 000025
（ａ）３−ヨード−６−メチルピリダジン
３−クロロ−６−メチルピリダジン（５００ｍｇ）のＨＩ（３ｍｌ）中溶液にＮａＩ（７８２ｍｇ）を加えた。反応混合物を、４０℃で４ｈ、及び７０℃で終夜加熱した。黄色沈殿を濾過した。固体ＮａＯＨを使用して母液を塩基性にして、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、シリカゲルでＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として使用してクロマトグラフィーにより精製し、１７１．７ｍｇ（２０％）の表題化合物を、ＨＰＬＣにより殆ど純粋な白色固体として得た。黄色沈殿を同じ水性相を使用して塩基性にして、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、５７９．１ｍｇ（６８％）の純粋な表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：７．７４（１Ｈ、ｄ）、７．０２（１Ｈ、ｄ）、２．６６（３Ｈ、ｓ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２２１（ＭＨ＋）。
【０１５１】
（ｂ）３−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン
ＣｕＩ（２６３ｍｇ）とＫＦ（８０ｍｇ）との混合物を真空下に緑がかった色が観察されるまで３０分間加熱した。系をＮ２で満たして、３−ヨード−６−メチルピリダジン（３００ｍｇ）のＤＭＦ（１．２５ｍｌ）中溶液及びＮ−メチルピロリジノン（１．２５ｍｌ）、続いてトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１８５μｌ）を順に加えた。暗褐色が観察された。室温で５日間攪拌した後、反応は完結した。ＣｕＩ（２６３ｍｇ）、ＫＦ（８０ｍｇ）、及びＣＦ３ＴＭＳ（１８５μｌ）を加え、攪拌を終夜継続した。追加のＣｕＩ（１３５ｍｇ）、ＫＦ（４０ｍｇ）、及びＣＦ３ＴＭＳ（９０μｌ）を加え、室温でさらに１日後、出発原料は殆ど認められなかった。アンモニア水溶液及びＴＢＭＥを加え、相分離させた。水性相をＴＢＭＥで洗浄した。有機抽出物を合わせて、アンモニア水溶液、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、及び塩水で順に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、７０ｍｇ（３５％）の表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：７．７２（１Ｈ、ｄ）、７．５３（１Ｈ、ｄ）、２．８５（３Ｈ、ｓ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  １６３（ＭＨ＋）。
【０１５２】
（ｃ）表題化合物：３−（ブロモメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン
３−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（７０ｍｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８４ｍｇ）、アゾビスイソブチロニトリル（１４．１ｍｇ）、及びＣＣｌ４（３ｍｌ）の混合物を還流下に２日間加熱した。溶媒を真空で蒸発させ乾固させた。得られた残渣を、シリカゲル（ＡＩＴ、Ｆｌａｓｈｓｍａｒｔ  ＢＰ−ＳＵＰ、２０−４０μｍ）のクロマトグラフィーカラムにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物を溶出剤として使用して精製し、１４ｍｇ（１４％）の表題化合物を１５．３ｍｇ（１１％）の二臭素化誘導体と共に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：７．９０（１Ｈ、ｄ）、７．８６（１Ｈ、ｄ）、４．８３（２Ｈ、ｓ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２４１及び  又は２４３（ＭＨ＋）。
【０１５３】
製造２．  ５，６−ジクロロ−３−ピリジンカルボアルデヒド（実施例１５を製造するために使用した）
【化２５】
0005474941.tif 000026
（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）メタノール（２００ｍｇ）のＤＣＭ中溶液に、モレキュラーシーブ（３Å）（５５ｍｇ）及び４−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド（１９８ｍｇ）を加えて、室温で１０分間攪拌した。次に、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテナート（ＶＩＩ）（３８ｍｇ）を加え、終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて乾固させた。得られた残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーカラムにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物を溶出剤として使用して精製し、４４ｍｇ（２２％）の表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１０．０９（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）。
【０１５４】
製造３．  ５−ホルミル−３−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（実施例３２を製造するために使用した）
【化２６】
0005474941.tif 000027
（ａ）（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）メタノール
メチル６−クロロ−５−メチル−３−ピリジンカルボキシレート（８４ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中の１．５Ｍ溶液、０．９０５ｍｌ、１．３５８ｍｍｏｌ）をＮ２下−７８℃で滴下により加えた。反応混合物をｒｔに達するまで放置して、終夜攪拌した。１８ｈ後に、ＴＬＣは出発原料を示さなかった。
酒石酸ナトリウム−カリウム飽和溶液の添加により反応を停止させ、ＤＣＭで抽出し、乾燥し、濾過して濃縮し、次のステップで使用するのに十分純粋な（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）メタノール（６３ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、８８％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。
【０１５５】
（ｂ）５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−ピリジンカルボニトリル
ＣｕＣＮ（５４．３ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）を（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）メタノール（４７．８ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に加えて、混合物をマイクロ波照射下に２５０℃で３５分間攪拌した。完全な転換がＨＰＬＣにより観察された。ＴＢＭＥ及び２８％ＮＨ３を加えた。抽出、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、及び溶媒の除去により、次のステップで使用するのに十分純粋な５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（２８．２ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、６２．８％収率）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）。
【０１５６】
（ｃ）表題化合物：５−ホルミル−３−メチル−２−ピリジンカルボニトリル
ＭｎＯ２（１６５ｍｇ、１．９０３ｍｍｏｌ）を、５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（２８．２ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液にｒｔで加えて、混合物をその温度で終夜攪拌した。ＬＣＭＳは出発原料がなくなったことを示した。固体を濾別して溶媒を蒸発させた。５−ホルミル−３−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（２０．２ｍｇ）が不純な状態で得られた。それを次のステップで予め精製せずに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１０．１８（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）。
【０１５７】
製造４．  ３−クロロ−５−ホルミル−２−ピリジンカルボニトリル（実施例４９を製造するために使用した）
【化２７】
0005474941.tif 000028
（ａ）３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジンカルボニトリル
Ｚｎ（ＣＮ）２（６４．３ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を、５，６−ジクロロ−３−ピリジンメタノール（１３０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中溶液に、Ｎ２下で加えて、混合物を９５℃で終夜加熱した。低転換率がＨＰＬＣにより観察された。還流下に２ｈ加熱した後、転換率が上がらなかったので、追加のＰｄ（ＰＰｈ３）４（８４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。還流下のさらに２ｈで完全な転換が得られた。ＴＢＭＥ、及び１０％Ｎａ２ＣＯ３を加えた。抽出、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、及び溶媒の除去により粗生成物が得られた。Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、５ｇの球状シリカゲルカートリッジ、及び溶出剤としてのヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジンカルボニトリル（３４．６ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、２８％収率）が淡黄色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  １６９（ＭＨ＋）。
【０１５８】
（ｂ）表題化合物：３−クロロ−５−ホルミル−２−ピリジンカルボニトリル
ＣｒＯ２（Ｍａｇｔｒｉｅｖｅ）（３３５ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジンカルボニトリル（３３．６ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍｌ）中溶液に加え、混合物を４０℃で攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）は、３ｈ後に若干の出発原料を示した。それを４０℃で終夜加熱して、完全な転換がＴＬＣにより観察された。固体を濾別し、溶媒を蒸発させて、３−クロロ−５−ホルミル−２−ピリジンカルボニトリル（１９．７ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、収率５９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１０．１９（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）。
【０１５９】
製造５．  ５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジンカルボアルデヒド（実施例５２を製造するために使用した）
【化２８】
0005474941.tif 000029
（ａ）（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）メタノール
メチル２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボキシレート（３ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍｌ）中溶液に、Ｎ２下０℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中の１．５Ｍ溶液、１９．２０ｍｌ、２８．８ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を０℃で２０ｈ攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ）は出発原料が残存することを示した。次に、追加のＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中の１．５Ｍ溶液、１０ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２０ｈ攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈して減圧下で濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄して、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して１．５ｇ（５３％）の表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：７．７７（ｄ、１Ｈ）、４．７７（ｂｓ、２Ｈ）。
【０１６０】
（ｂ）（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）メタノール
（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）メタノール（４．４ｇ、２２．４５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．４２ｍｌ、２４．６９ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．９４７ｍｌ、２４．６９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．２９７ｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を圧力チューブ中１１０℃で６ｈ加熱した。粗生成物をＨ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、７０ｇの球状シリカゲルカートリッジ、及び溶出剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８：２を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次のステップで使用するのに十分純粋な２．０ｇ（４１％）の表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：８．１８（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、１Ｈ）、４．７８（ｂｓ、２Ｈ）、１．９３（ｂｓ、１Ｈ）。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  １６２（ＭＨ＋）。
【０１６１】
（ｃ）（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジニル）メタノール
（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）メタノール（１．３ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．３４ｇ、２４．１４ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（１．１２５ｍｌ、８．０５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．４６５ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を圧力チューブ中１１０℃で２０ｈ加熱した。生じた混合物をＨ２Ｏで後処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、２５ｇの球状シリカゲルカートリッジ、及び溶出剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８：２を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５６０ｍｇの表題化合物をＰｈ３ＰＯと共に得た。これを水で再び洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出してＰｈ３ＰＯを除去した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、次のステップで使用するのに十分純粋な４６８ｍｇ（３９％）の表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：８．２７（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、４．７４（ｂｓ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  １４２（ＭＨ＋）。
【０１６２】
（ｄ）表題化合物：５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジンカルボアルデヒド
（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジニル）メタノール（４６８ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液に、ＣｒＯ２（Ｍａｇｔｒｉｅｖｅ）（４．２ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３５℃で４ｈ攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）は出発原料が残存することを示した。過剰のＣｒＯ２（Ｍａｇｔｒｉｅｖｅ）（２．８ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３５℃で４８ｈ攪拌した。固体を濾別し、溶媒を蒸発させて、１４４ｍｇ（２８％）の表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１０．３２（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、１Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  １４０（ＭＨ＋）。
【０１６３】
製造６．  ６−エチル−５−フルオロ−３−ピリジンカルボアルデヒド（実施例５４を製造するために使用した）
【化２９】
0005474941.tif 000030
（ａ）（６−エチル−５−フルオロ−３−ピリジニル）メタノール
（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）メタノール（３００ｍｇ、１．８５７ｍｍｏｌ）（上の製造５（ｂ）を参照されたい）、Ｋ２ＣＯ３（７７０ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３６ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）中溶液に、ジエチル亜鉛（３．７１ｍｌ、３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を圧力チューブ中で還流下に６ｈ攪拌した。生じた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、１０ｇの球状シリカゲルカートリッジＢＰ−ＳＵＰ２０−４０μ、及び溶出剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８：２混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１１６ｍｇの所望の化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、２．７６（ｑ、２Ｈ）、２．１２（ｂｓ、１Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  １５６（ＭＨ＋）。
【０１６４】
（ｂ）表題化合物：６−エチル−５−フルオロ−３−ピリジンカルボアルデヒド
ＣｒＯ２（Ｍａｇｔｒｉｅｖｅ）（７９６ｍｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を、（６−エチル−５−フルオロ−３−ピリジニル）メタノール（９８ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液に加えて、混合物を４０℃で６ｈ攪拌した。ＴＬＣ（１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）は出発原料が残存することを示した。過剰のＣｒＯ２（Ｍａｇｔｒｉｅｖｅ）（５３０ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を加えた。１２ｈ攪拌した後、ＴＬＣは反応が完結したことを示した。生じた懸濁液を濾過してＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、５７．４ｍｇの表題化合物を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１０．３５（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．２１（ｑ、２Ｈ）、１．３５（ｔ、３Ｈ）。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  １５４（ＭＨ＋）。
【０１６５】
製造７．  ５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジンカルボアルデヒド（実施例１２、５１及び５５を製造するために使用した）
【化３０】
0005474941.tif 000031
（ａ）メチル５−ブロモ−６−ヨード−３−ピリジンカルボキシレート
メチル５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボキシレート（１ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（３０ｍｌ）中の混合物に、ヨードトリメチルシラン（０．６８９ｍｌ、３．９９ｍｍｏｌ）を加え、次にヨウ化ナトリウム（１．７９５ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させて得られた固体をＨ２Ｏ中に溶解した。ｐＨを２Ｍ  ＮａＯＨで塩基性に調節して、ＤＣＭを加えた。有機相を抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、１．２ｇ（７９％）の所望の化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）。
【０１６６】
（ｂ）メチル５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジンカルボキシレート
方法Ａ
メチル５−ブロモ−６−ヨード−３−ピリジンカルボキシレート（２３２ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３９．２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２８１ｍｇ、２．０３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）中の混合物に、トリメチルボロキシン（０．０９５ｍｌ、０．６７９ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。反応混合物を１１０℃で加熱し、追加のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を、数回に分けて、出発原料がＨＰＬＣにより検出されなくなるまで加えた。反応混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。反応の粗生成物を、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、５ｇのシリカゲルカートリッジ、及びヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（７５ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２３０（ＭＨ＋）。
【０１６７】
方法Ｂ
メチル５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボキシレート（４００ｍｇ、１．５９７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３３１ｍｇ、２．３９５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）中の混合物に、トリメチルボロキシン（０．４４６ｍｌ、３．１９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。反応混合物を１１０℃で５ｈ加熱した。反応混合物を放冷し、シリカのパッドを通して濾過し、濃縮して、１７６ｍｇの粗原料を得た。Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、５ｇの球状シリカゲルカートリッジ、及び溶出剤としてヘキサンとＤＣＭとの混合物を使用しするフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、７６ｍｇの所望の化合物及び副生物として８４ｍｇのメチル６−クロロ−５−メチル−３−ピリジンカルボキシレートを得た。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２３０（ＭＨ＋）。
【０１６８】
（ｃ）（５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジニル）メタノール
メチル５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジンカルボキシレート（７６ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍｌ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中の１．５Ｍ溶液、０．６６１ｍｌ、０．９９１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下−７８℃で滴下により加えた。反応混合物をｒｔまで昇温し、終夜攪拌した。この溶液に、飽和酒石酸ＮａＫ水溶液を加え、続いてＤＣＭを加えた。有機相を分離し、乾燥し、濃縮して、次のステップで使用するのに十分純粋な５６ｍｇの（５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジニル）メタノール（５６ｍｇ、８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）。
【０１６９】
（ｄ）表題化合物：５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジンカルボアルデヒド
（５−ブロモ−６−メチル−３−ピリジニル）メタノール（５６ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液に、ＭｎＯ２（１９３ｍｇ、２．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌した後、過剰のＭｎＯ２（１２０ｍｇ、１．３８６ｍｍｏｌ）を加え、次に、混合物をさらに３ｈ攪拌した。反応混合物を濾過して蒸発させ、次のステップで使用するのに十分純粋な３０ｍｇの表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）。
【０１７０】
製造８．  ５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジンカルボアルデヒド（実施例５６を製造するために使用した）
【化３１】
0005474941.tif 000032
（ａ）３−クロロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチルピリジン
ｐ−トルエンスルホン酸（５．５３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボアルデヒド（合成については、ＷＯ２０００６／１３７４８５Ａ１の実施例２５６を参照されたい）（２５０ｍｇ、１．６０７ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１７９μｌ、３．２１ｍｍｏｌ）、及びトルエン（８ｍｌ）の混合物に加え、混合物を還流下に加熱して、水を共沸で除去した（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）。進行をＴＬＣ（５０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）及びＨＰＬＣによりモニターした。追加のエチレングリコール（１８０μｌ）及びＴｓＯＨ（３ｍｇ）を加えて、４６ｈｒ後に完全な転換がＨＰＬＣにより観察された。１０％Ｎａ２ＣＯ３及びＥｔＯＡｃを加えた。抽出、乾燥（ＭｇＳＯ４）、及び濾過により、次のステップで使用するのに十分純粋な３−クロロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチルピリジンが得られた（２７４．３ｍｇ、８６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、４．１６−４．０２（ｓ、４Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２００（ＭＨ＋）。
【０１７１】
（ｂ）３−クロロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチルピリジン１−オキシド
ｍ−ＣＰＢＡ（６２６ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチルピリジン（２７１．４ｍｇ、１．３５９ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（３４３ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中懸濁液に加えて、室温で攪拌した。２１ｈ後に、ＨＰＬＣは完全な転換を示した。ＤＣＭ及び１Ｍ  ＮａＯＨを加えた。それを抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、次のステップで使用するのに十分純粋な３−クロロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチルピリジン１−オキシド（２２８ｍｇ、７８％）を、淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、５．８０（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、４Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２１６（ＭＨ＋）。
【０１７２】
（ｃ）［３−クロロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−ピリジニル］メタノール
トリフルオロ無水酢酸（２３１μｌ、１．６３５ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチルピリジン１−オキシド（２２５ｍｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液に０℃で加えて、混合物を室温で４８ｈ攪拌した。完全な転換がＨＰＬＣにより観察された。ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ、１２．３６ｍｍｏｌ）を加えて１０分間攪拌した後、ＤＣＭ及び１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えた。抽出、乾燥（ＭｇＳＯ４）、及び濾過により、２２３．２ｍｇの粗原料が得られた。Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、５ｇのシリカゲルカートリッジ、及び溶出剤としてヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、［３−クロロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−ピリジニル］メタノール（１４２．７ｍｇ、６３％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、４．１８−４．０４（ｍ、４Ｈ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２１６（ＭＨ＋）。
【０１７３】
（ｄ）表題化合物：５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジンカルボアルデヒド
シュウ酸（４１５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を、［３−クロロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−ピリジニル］メタノール（１４２ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）、アセトン（７．５ｍｌ）、及び水（７．５ｍｌ）の混合物に室温で加えて、還流下に加熱した。２．５ｈ後に、ＨＰＬＣは完全な転換を示した。ｒｔに冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨで塩基性にして、ＴＢＭＥで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、１３９ｍｇの粗原料を得た。Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、５ｇのシリカゲルカートリッジ、及び溶出剤としてＤＣＭとＭｅＯＨとの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、不純な生成物を得た。１ｇのシリカゲルカートリッジ及び溶出剤としてヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物を使用する手動のフラッシュクロマトグラフィーによる再精製により、５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジンカルボアルデヒド（１１．３ｍｇ、１０％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１０．１２（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  １７２（ＭＨ＋）。
【０１７４】
製造９．  ５，６−ジメチル−３−ピリジンカルボアルデヒド（実施例１３及び１４を製造するために使用した）
【化３２】
0005474941.tif 000033
（ａ）メチル５，６−ジメチル−３−ピリジンカルボキシレート
メチル５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボキシレート（５９５ｍｇ、２．３７５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４９２ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（６．５ｍｌ）中の混合物に、トリメチルボロキシン（１．３２８ｍｌ、９．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。反応混合物を１１０℃で１６ｈ加熱した。反応混合物を放冷し、シリカのパッドを通して濾過し、濃縮して８５７ｍｇの粗生成物材料を得た。Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、２０ｇのシリカゲルカートリッジ、及び溶出剤としてヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物を使用しするフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、２７６ｍｇの所望の化合物が得られた。
【０１７５】
（ｂ）（５，６−ジメチル−３−ピリジニル）メタノール
メチル５，６−ジメチル−３−ピリジンカルボキシレート（２７６ｍｇ、１．６７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍｌ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中の１．５Ｍ溶液、３．３４ｍｌ、５．０１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下−７８℃で滴下により加えた。反応混合物をｒｔまで昇温し、終夜攪拌した。この溶液に飽和酒石酸ＮａＫ水溶液を加え、続いてＤＣＭを加えた。有機相を分離し、乾燥し、濃縮して１７５ｍｇの粗生成物材料を得た。Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、５ｇのシリカゲルカートリッジ、及び溶出剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、１０５ｍｇの所望の化合物が得られた。
【０１７６】
（ｃ）表題化合物：５，６−ジメチル−３−ピリジンカルボアルデヒド
（５，６−ジメチル−３−ピリジニル）メタノール（１０５ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液に、ＭｎＯ２（５３２ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌した後、過剰のＭｎＯ２（３３３ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を加えてから、混合物をさらに３ｈ攪拌した。反応混合物を濾過して蒸発させ、５１ｍｇの表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。
【０１７７】
製造１０．  ５−クロロ−６−エチル−３−ピリジンカルボアルデヒド（実施例５８を製造するために使用した）
【化３３】
0005474941.tif 000034
（ａ）（５−クロロ−６−エチル−３−ピリジニル）メタノール
（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）メタノール（５００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１６５ｍｇ、８．４３ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（２０６ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍｌ）中溶液に、ジエチル亜鉛（５．６７ｍｌ、５．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を圧力チューブ中で還流下に１６ｈ攪拌した。生じた混合物にＨＣｌ水溶液をｐＨ７になるまで添加して反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、球状シリカゲルカートリッジＢＰ−ＳＵＰ  ２０−４０μ、及び溶出剤としてＥｔＯＡｃとヘキサンとの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１０３ｍｇの所望の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、２．９４（ｑ、２Ｈ）、２．４９（ｂｓ、１Ｈ）、１．２７（ｔ、３Ｈ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  １７２（ＭＨ＋）。
【０１７８】
（ｂ）表題化合物：５−クロロ−６−エチル−３−ピリジンカルボアルデヒド
ＭｎＯ２（６２０ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を、（５−クロロ−６−エチル−３−ピリジニル）メタノール（１０３ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液に加えて、混合物を室温で終夜攪拌した。ＴＬＣ（１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）は出発原料が残存することを示した。過剰のＭｎＯ２（２６１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。３ｈ攪拌した後、反応は完結に達した。生じた懸濁液を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、５２ｍｇの表題化合物を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１０．１０（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、３．１５（ｑ、２Ｈ）、１．３５（ｔ、３Ｈ）。
【０１７９】
製造１１．  Ｎ−［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］−４−ピペリジンアミン（実施例２の化合物をスキーム４により製造するために使用した）
【化３４】
0005474941.tif 000035
（ａ）１，１−ジメチルエチル４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレート（１１．１９ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボアルデヒド（合成については、ＷＯ２００６／１３７４８５Ａ１の実施例２５６を参照されたい）（７．８２ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＳＯ４（８．７３ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２００ｍｌ）中溶液を、９０℃で４．５ｈ及び室温で終夜攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３５．５ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を、イミンがＬＣＭＳ分析により検出されなくなるまで、小分けして７ｈかけて加えた。１０％ＮａＨＣＯ３を加え、有機相をＤＣＭで２回抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下に濃縮し、１，１−ジメチルエチル４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート（１８．７ｇ、９４％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：８．３０（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｂｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、２．７９（ｔ、２Ｈ）、２．６７−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｂｄ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．３３−１．２０（ｍ、２Ｈ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３４０（ＭＨ＋）。
【０１８０】
（ｂ）表題化合物：Ｎ−［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］−４−ピペリジンアミン
１，１−ジメチルエチル４−｛［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート（６５．５８ｇ、１９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８００ｍｌ）中の０℃の溶液を、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４Ｍ溶液、３８６ｍｌ、１５４４ｍｍｏｌ）で処理して、室温で終夜攪拌した。生じた白色懸濁液を濾過し、ＤＣＭ及びヘキサンで洗浄して乾燥し、Ｎ−［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（６２．３ｇ）を白色固体として得た。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ５％（８００ｍｌ）中に溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍｌ）をｐＨ１３．８になるまで加えた。有機相を抽出して、水性相をＤＣＭ／ＭｅＯＨ１０％（６５０ｍｌ×２）で再び抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空で濃縮し、Ｎ−［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］−４−ピペリジンアミン（４４．８２ｇ、９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、３．１３（ｄｔ、２Ｈ）、２．６８−２．５６（ｍ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．０２−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．３８−１．２６（ｍ、２Ｈ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２４０（ＭＨ＋）。
【０１８１】
製造１２．  ５−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボアルデヒド（実施例６０及び７５を製造するために使用した）
【化３５】
0005474941.tif 000036
（ａ）メチル５−ブロモ−６−ヨード−３−ピリジンカルボキシレート
メチル５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボキシレート（４５００ｍｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）のＨＩ（３０ｍｌ）中溶液に、ＮａＩ（３５０１ｍｇ、２３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で終夜攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、沈殿した固体を濾過により単離して、１５ｍｌのＭｅＯＨで洗浄した。得られた固体を２５ｍｌの水に懸濁し、６ＮのＮａＯＨ（１．５ｍｌ）でｐＨを９に調節した。水性相をＤＣＭで２回、及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５％）で１回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。揮発性物質を真空下に除去して、２．５０５ｇ（４０％）の所望の化合物を白色固体として得た。ＨＩ及びＭｅＯＨの溶液を水に溶解し、ｐＨを６ＮのＮａＯＨで９に調節した。有機相をＤＣＭで２回及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５％）で１回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。揮発性物質を真空下で除去して、追加量の所望の化合物（６４９ｍｇ、１０％）をベージュの固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：８．８５（１Ｈ、ｓ）、８．３７（１Ｈ、ｓ）、３．９７（３Ｈ、ｓ）。
【０１８２】
（ｂ）メチル５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボキシレート
メチル５−ブロモ−６−ヨード−３−ピリジンカルボキシレート（３１４０ｍｇ、９．１８ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２２７４ｍｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）中溶液をＡｒ下で攪拌し、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（５．８４ｍｌ、４５．９ｍｍｏｌ）及びヘキサメチルホスホルアミド（７．９９ｍｌ、４５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を圧力チューブ中８０℃で終夜攪拌した。ＨＰＬＣは出発原料が残存することを示したので、追加のＣｕＩを、出発原料がＨＰＬＣにより検出されなくなるまで加えた。反応混合物を蒸発させて、残渣を１ＮのＮＨ４Ｃｌ及びＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機層を分離し、ＮＨ４Ｃｌ及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下に蒸発させた。５０ｇのシリカゲルカートリッジ及び溶出剤としてヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、メチル５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボキシレートが得られた（１．８ｇ、４０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：９．１８（１Ｈ、ｓ）、８．６６（１Ｈ、ｓ）、４．０２（３Ｈ、ｓ）。
【０１８３】
（ｃ）メチル５−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボキシレート
Ｎ２下で攪拌されているメチル５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボキシレート（１１７３ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７１２ｍｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．８６６ｍｌ、６．１９ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３９ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下に２４ｈ加熱しながら攪拌した。ＨＰＬＣは出発原料が残存することを示し、追加のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を、出発原料がＨＰＬＣにより検出されなくなるまで加えた。反応混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。４０ｇのＭｅｒｃｋシリカゲルカートリッジ及び溶出剤としてヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、メチル５−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボキシレート（３０４ｍｇ、３２％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：９．０８（１Ｈ、ｓ）、８．２７（１Ｈ、ｓ）、４．００（３Ｈ、ｓ）、２．５７（３Ｈ、ｓ）。
【０１８４】
（ｄ）［５−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メタノール
Ｎ２下０℃で攪拌されているメチル５−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボキシレート（５５２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中の１．５Ｍ溶液、５．０４ｍｌ、７．５６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により加えた。反応混合物を０℃で２ｈ及び室温で終夜攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈して減圧下で濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で処理して、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。１０ｇのシリカゲルカートリッジ及び溶出剤としてＤＣＭとＭｅＯＨとの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、［５−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メタノール（２９７ｍｇ、５４％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：８．４８（１Ｈ、ｓ）、７．７０（１Ｈ、ｓ）、４．８１（２Ｈ、ｓ）、２．５３（３Ｈ、ｓ）。
【０１８５】
（ｅ）表題化合物：５−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボアルデヒド
［５−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メタノール（１５２ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＣｒＯ２（Ｍａｇｔｒｉｅｖｅ）（１３３６ｍｇ、１５．９０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を圧力チューブ中４０℃で終夜加熱した。懸濁液を０．４５μｍのナイロン膜で濾過し、それをＤＣＭですすいだ。濾液を蒸発させて、次のステップで使用するのに十分純粋な１２０ｍｇ（８０％）の表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１０．１９（１Ｈ、ｓ）、８．９７（１Ｈ、ｓ）、８．１４（１Ｈ、ｓ）、２．６２（３Ｈ、ｓ）。
【０１８６】
製造１３．  ５−クロロ−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−ピリジンカルボアルデヒド（実施例６２を製造するために使用した）
【化３６】
0005474941.tif 000037
（ａ）メチル３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジンカルボキシレート
氷浴中の３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジンカルボニトリル（合成については、製造４（ａ）を参照されたい）（４００ｍｇ、２．３７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ガス）を気泡にして通じた。混合物を終夜還流させた。ＨＣｌガスを溶液中に気泡にして２〜３分間通じた。混合物を終夜還流させた。ＨＰＬＣは出発原料及び所望の化合物を示した。ＨＣｌガスを溶液中に気泡にして２〜３分間通じた。混合物を２日間還流させた。混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭを用いて溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、次のステップで使用するのに十分純粋な表題化合物（３３２．６ｍｇ、６６％）を、褐色油状物として得た。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２０２（ＭＨ＋）。
【０１８７】
（ｂ）メチル３−クロロ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ピリジンカルボキシレート
メチル３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジンカルボキシレート（３３２．６ｍｇ、１．６５０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３４５ｍｌ、２．４７５ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２６１ｍｇ、１．７３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中溶液を、室温で３ｈ攪拌した。粗生成物をＴＢＭＥ（４０ｍｌ）で希釈して、有機相を水及び塩水で洗浄した。合わせた有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、次のステップで使用するのに十分純粋な表題化合物（４８８ｍｇ、８４％収率）を黄色油状物として得た。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３１６（ＭＨ＋）。
【０１８８】
（ｃ）２−［３−クロロ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ピリジニル］−２−プロパノール
メチル３−クロロ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ピリジンカルボキシレート（４８８ｍｇ、１．５４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に、−２３℃で臭化メチルマグネシウム（４．１２ｍｌ、１２．３６ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。添加後、溶液をｒｔまで昇温し、５ｈ攪拌した。溶液を０℃に冷却した後、飽和ＮＨ４Ｃｌを加えた。水及びＥｔＯＡｃを加えて、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物材料を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５：５を溶出剤として使用する、１０ｇのシリカゲルカートリッジによるＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒクロマトグラフィーにより、精製し、２−［３−クロロ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ピリジニル］−２−プロパノール（３２８ｍｇ、６０％収率）を無色の油状物として得た。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３１６（ＭＨ＋）。
【０１８９】
（ｄ）２−［３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル］−２−プロパノール
２−［３−クロロ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ピリジニル］−２−プロパノール（３２８ｍｇ、１．０３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、ＴＢＡＦ（１．５５７ｍｌ、１．５５７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３ｈ攪拌した。混合物を真空で濃縮して、残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５を溶出剤として使用する、４０ｇのＭｅｒｋシリカゲルカートリッジによるＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒクロマトグラフィーにより精製し、２−［３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル］−２−プロパノール（２１０ｍｇ、９５％）を無色の油状物として得た。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２０２（ＭＨ＋）。
【０１９０】
（ｅ）表題化合物：５−クロロ−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−ピリジンカルボアルデヒド
ＣｒＯ２（Ｍａｇｔｒｉｅｖｅ）（１７４９ｍｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）を、２−［３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル］−２−プロパノール（２１０ｍｇ、１．０４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に加えて、混合物を４０℃で終夜攪拌した。懸濁液をナイロン膜で濾過し、それをＤＣＭですすいだ。その工程を数回繰り返した。合わせた濾液を濃縮して、５−クロロ−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−ピリジンカルボアルデヒド（１７９ｍｇ、８２％）を黄色固体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１０．１１（１Ｈ、ｓ）、８．８９（１Ｈ、ｓ）、８．１９（１Ｈ、ｓ）、５．８７（１Ｈ、ｓ）、１．７２（６Ｈ、ｓ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２００（ＭＨ＋）。
【０１９１】
製造１４．  （実施例７２を製造するために使用した）
【化３７】
0005474941.tif 000038
（ａ）エチル５−クロロ−６−ヨード−３−ピリジンカルボキシレート
窒素下室温で攪拌されているエチル５，６−ジクロロ−３−ピリジンカルボキシレート（１．００ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（３０ｍｌ）中溶液に、ヨウ化ナトリウム（２．０４４ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）及びヨードトリメチルシラン（０．７８４ｍｌ、４．５４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、溶媒を蒸発させて乾固させた。得られた褐色油状物を水中に溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを塩基性に調節した。水性相をＤＣＭで抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、１０ｇのシリカゲルカートリッジ、及び溶出剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、最終生成物とエチル５−クロロ−３−ピリジンカルボキシレートとの混合物が得られた。Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、５０ｇのＭｅｒｃｋシリカゲルカートリッジ、及び溶出剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより混合物を再精製して、期待された生成物エチル５−クロロ−６−ヨード−３−ピリジンカルボキシレートを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、４．４６−４．３９（ｑ、２Ｈ）、１．４４−１．４０（ｔ、３Ｈ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  １７４（ＭＨ＋）。
【０１９２】
（ｂ）（５−クロロ−６−ヨード−３−ピリジニル）メタノール
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３．３７ｍｌ、３．３７ｍｍｏｌ）を、エチル５−クロロ−６−ヨード−３−ピリジンカルボキシレート（５００ｍｇ、１．６０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、−７８℃でゆっくりと加えた。溶液は黄色に変化し、その温度で３ｈ攪拌し、次に、そのままドライアイス浴中に放置して、夜中かけてゆっくりと室温に到達させた。翌朝、ＴＬＣは出発原料が残存することを示した。溶液を−７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３．３７ｍｌ、３．３７ｍｍｏｌ）を加えた。３ｈ後にそれを室温に昇温し、２ｈ後に出発原料が未だ観察された。追加のＤＩＢＡＬ−Ｈ（６．７４ｍｌ）を加えて、溶液を室温で終夜攪拌した。完全な転換が観察された。飽和酒石酸ＮａＫ水溶液及びＥｔＯＡｃを加えた。抽出、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、及び濃縮により、（５−クロロ−６−ヨード−３−ピリジニル）メタノール（３９３ｍｇ、９１％）が、次のステップで使用するのに十分純粋な褐色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、２．１２（ｂｓ、１Ｈ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２７０（ＭＨ＋）。
【０１９３】
（ｃ）５−クロロ−６−ヨード−３−ピリジンカルボアルデヒド
（５−クロロ−６−ヨード−３−ピリジニル）メタノール（３９２ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）、ＣｒＯ２（Ｍａｇｔｒｉｅｖｅ）（２．４４４ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（２０ｍｌ）の混合物を、４０℃で２４ｈ攪拌した。若干の出発原料がＴＬＣにより未だ観察された。追加のＣｒＯ２（０．６１ｇ）を加え、懸濁液を４０℃で終夜攪拌した。ＴＬＣは完全な転換を示した。濾過及び濃縮により、５−クロロ−６−ヨード−３−ピリジンカルボアルデヒド（２６１ｍｇ、６７％）が、次のステップで使用するのに十分純粋な褐色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１０．０８（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２６７（ＭＨ＋）。
【０１９４】
（ｄ）５−［ビス（メチルオキシ）メチル］−３−クロロ−２−ヨードピリジン
５−クロロ−６−ヨード−３−ピリジンカルボアルデヒド（２６０ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（１．０６４ｍｌ、９．７２ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｍ）（０．７７８ｍｌ、２．３３３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１．５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）の混合物を、５０℃で３ｈ攪拌した。ＴＬＣは完全な転換を示した。溶液を室温に冷却して、真空で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３及びＥｔＯＡｃで希釈した。抽出、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、及び濃縮により、２７１．５ｍｇの粗原料が得られた。Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、５ｇのシリカゲルカートリッジ、及び溶出剤としてヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−［ビス（メチルオキシ）メチル］−３−クロロ−２−ヨードピリジン（２３９．９ｍｇ、７９％）を黄色油状物として得た。それは、さらに精製せずに次のステップで使用されるであろう。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、６Ｈ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３１４（ＭＨ＋）。
【０１９５】
（ｅ）１−｛５−［ビス（メチルオキシ）メチル］−３−クロロ−２−ピリジニル｝エタノール
５−［ビス（メチルオキシ）メチル］−３−クロロ−２−ヨードピリジン（２３９ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）中溶液を、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（４００μｌ、０．８００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）中溶液に、Ｎ２下−２０℃でゆっくりと加えて、混合物をその温度で攪拌した。３０分後に、少量の出発原料がＬＣＭＳにより未だ観察された。２ｈ後、ＬＣＭＳは若干の出発原料を未だ示した。追加のｉ−ＰｒＭｇＣｌ（６０μｌ）を加えて、４０分後に出発原料の消失がＬＣＭＳにより観察された。アセトアルデヒド（４７μｌ、０．８４１ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を−２０℃で１０分間攪拌した。部分的転換率がＬＣＭＳにより観察され、１ｈ後に進展は観察されなかった。過剰のアセトアルデヒドを加えたが、３０分後にＬＣＭＳにより変化は観察されなかった。次に、それを飽和ＮＨ４Ｃｌで後処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、１７７．４ｍｇの粗原料を褐色油状物として得た。
混合物を、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、１０ｇのＭｅｒｃｋシリカゲルカートリッジ、及び溶出剤としてヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１−｛５−［ビス（メチルオキシ）メチル］−３−クロロ−２−ピリジニル｝エタノール（６７ｍｇ、３８％）が黄色油状物として単離された。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、１Ｈ）、５．２０−５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．３７（ｄ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、６Ｈ）、１．４７−１．４５（ｄ、３Ｈ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２３２（ＭＨ＋）。
【０１９６】
（ｆ）表題化合物：５−クロロ−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−ピリジンカルボアルデヒド
１−｛５−［ビス（メチルオキシ）メチル］−３−クロロ−２−ピリジニル｝エタノール（６６ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。相分離して、水性相を１０％Ｎａ２ＣＯ３により塩基性ｐＨにして、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、５４．４ｍｇの褐色油状物を得た。１Ｈ−ＮＭＲにより、アセタールの部分的加水分解（約２０％）が観察された。粗生成物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。１０％Ｎａ２ＣＯ３を用いる塩基性化、ＥｔＯＡｃによる抽出、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、及び濃縮により、５−クロロ−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−ピリジンカルボアルデヒド（４９．５ｍｇ、９４％）が、約６％の出発原料を不純物として含む褐色油状物として得られた。それはさらに精製せずに、次のステップで使用されるであろう。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１０．１２（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、５．３５−５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、１Ｈ）、１．５（ｄ、３Ｈ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  １８５（ＭＨ＋）。
【０１９７】
製造１５．  （実施例６１を製造するために使用した）
【化３８】
0005474941.tif 000039
（ａ）［５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メタノール
Ｎ２下０℃で攪拌されているメチル５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボキシレート（合成については、製造１２（ｂ）を参照されたい）（６９８ｍｇ、２．４５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中の１．５Ｍ溶液、４．９１ｍｌ、７．３７ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を０℃で３ｈ及び室温で終夜攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈して減圧下で濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で処理してＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。粗生成物材料を、１０ｇのシリカゲルカートリッジによるＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒクロマトグラフィーにより、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５：５を溶出剤として使用して精製し、次のステップで使用するのに十分純粋でない［５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メタノール（２９７ｍｇ、５４％）を得た。表題化合物を与える分取ＨＰＬＣ（カラムＸＴｅｒｒａ３０×１５０ｍｍ、勾配溶出：３０から８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｕｖ検出２５４ｎｍ）により、表題化合物を再精製した（１５７ｍｇ、２４％）。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２５６（ＭＨ＋）。
【０１９８】
（ｂ）表題化合物：５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボアルデヒド
［５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メタノール（１５５ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＣｒＯ２（Ｍａｇｔｒｉｅｖｅ）（１０１７ｍｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を圧力チューブ中４０℃で終夜加熱した。ＴＬＣは出発原料が残存することを示し、過剰のＣｒＯ２（２５４ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で４ｈ加熱した。懸濁液をナイロン膜０．４５μｍで濾過し、それをＤＣＭですすいだ。濾液を真空下で蒸発させて、次のステップで使用するのに十分純粋な１２０ｍｇ（７８％）の表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１０．１８（１Ｈ、ｓ）、９．０７（１Ｈ、ｓ）、８．５３（１Ｈ、ｓ）。
【０１９９】
製造１６．  ６−クロロ−５−メチル−３−ピリダジンカルボアルデヒド（実施例７３を製造するために使用した）
【化３９】
0005474941.tif 000040
（ａ）３−クロロ−６−エテニル−４−メチルピリダジン
トリブチル（ビニル）スズ（０．３５９ｍｌ、１．２２７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４３．１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、及び３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジン（２００ｍｇ、１．２２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の橙色溶液を、アルゴン下室温で終夜攪拌した。若干の出発原料が未だ存在したので、それを室温で週末中攪拌した。さらなる進展は観察されなかった。ＫＦ（８０ｍｇ、１．３７７ｍｍｏｌ）、ＴＢＭＥ（４ｍｌ）及び水（４ｍｌ）を加えて、混合物を室温で３０分間攪拌した。固体を濾別した。抽出、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、及び濃縮により、４３７．７ｍｇの粗原料が得られた。Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、２０ｇのＭｅｒｃｋゲルカートリッジ、及び溶出剤としてヘキサンとＥｔＯＡｃ（０−３０％）との混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−クロロ−６−エテニル−４−メチルピリダジン（３４．８ｍｇ、１８％）を、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：７．４５（ｓ、１Ｈ）；７．０５−６．９５（ｄｄ、１Ｈ）；６．２６−６．２０（ｄ、１Ｈ）；５．７２−５．６８（ｄ、１Ｈ）；２．４３（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  １５４（ＭＨ＋）。
【０２００】
（ｂ）表題化合物：６−クロロ−５−メチル−３−ピリダジンカルボアルデヒド
３−クロロ−６−エテニル−４−メチルピリダジン（３４．１ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、ＮａＩＯ４（１８９ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（２８．４ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の、ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の白色懸濁液に、ＯｓＯ４（０．０１３ｍＬ、２．２０６μｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で３日間攪拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターすると、出発原料が観察された。反応混合物を６０℃で終夜加熱して、出発原料はもはや観察されなかった。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水性層を追加のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下に濃縮し、３１．１ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。それは予め精製せずに次のステップで使用されるであろう。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１０．３３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  １５６（ＭＨ＋）。
【０２０１】
製造１７．  ６−クロロ−５−メチル−３−ピリジンカルボアルデヒド（実施例７４を製造するために使用した）
【化４０】
0005474941.tif 000041
（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）メタノール（３００ｍｇ、１．９０４ｍｍｏｌ）、ＣｒＯ２（Ｍａｇｔｒｉｅｖｅ）（２．３９８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１５ｍｌ）の混合物を、密閉チューブ中４０℃で終夜攪拌した。ＴＬＣは若干の出発原料が残存することを示した。追加のＣｒＯ２（０．８ｇ）を加えた。さらに４時間加熱した後、ＴＬＣは完全な転換を示した。濾過及び濃縮により、６−クロロ−５−メチル−３−ピリジンカルボアルデヒド（２０４．８ｍｇ、６９％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１０．０７（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  １５６（ＭＨ＋）。
【０２０２】
製造１８．  （実施例７１を製造するために使用した）
【化４１】
0005474941.tif 000042
（ａ）メチル２−クロロ−４−メチルベンゾエート
２−クロロ−４−メチル安息香酸（５００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）をメタノール（７ｍＬ）に溶解して、ＳＯＣｌ２（０．２１５ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと加え、反応混合物を室温で終夜放置した。翌朝ＨＰＬＣは完結を示した。揮発性物質真空下で除去して、５２６ｍｇの表題化合物を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ）：７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。
【０２０３】
（ｂ）（２−クロロ−４−メチルフェニル）メタノール
メチル２−クロロ−４−メチルベンゾエート（５２０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）中に溶解し、０℃でＤｉｂａｌ−Ｈ（４．６９４ｍｌ、７．０４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を０℃で２時間、次に室温で終夜放置した。翌朝ＨＰＬＣは出発原料が残存していないことを示し、反応はロッシェル塩で停止させ、攪拌は１時間そのまま続け、次にＤＣＭで抽出し、乾燥し、濃縮して次のステップで使用するのに十分純粋な３６５ｍｇの最終化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：７．３５−７．０７（ｍ、３Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、２Ｈ）。
【０２０４】
（ｃ）（２−クロロ−４−メチルフェニル）メチルアセテート
（２−クロロ−４−メチルフェニル）メタノール（３６５ｍｇ、２．３３１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．３９０ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＡｃＯＣｌ（０．３３１ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を０℃で１時間、次に室温で終夜攪拌し続けた。翌朝ＨＰＬＣが出発原料は残存していないことを示したので、揮発性物質を真空下で除去し、生じた粗生成物をＤＣＭ中に溶解し、水で数回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、揮発性物質を除去して、４５３ｍｇの最終化合物を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。
【０２０５】
（ｄ）［４−（ブロモメチル）−２−クロロフェニル］メチルアセテート
（２−クロロ−４−メチルフェニル）メチルアセテート（４５３ｍｇ、２．２８０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解し、ＡＩＢＮ（１８．７２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（４０６ｍｇ、２．２８０ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下で加えた。反応を還流下に５時間継続した。ＨＰＬＣは新しいピーク（ｐｉｃｋ）を示し、それを本発明者らは、所望の生成物及び少量の出発原料であると考えて、反応を停止した。混合物を室温に達するまで放置して、スクシンイミドを濾過し、揮発性物質を真空下で除去した。対応する粗生成物は、フラッシュマスタークロマトグラフィーＳｉＩＩ  ＭＥＲＣＫ、２０ｇのヘキサン−アセテート（０〜３０％）を使用することにより精製した。精製されたとき、主要な化合物は出発原料であり（２１０ｍｇ）、ただ３５ｍｇだけの所望の化合物が得られたことが見出された。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：７．４４−７．２０（ｍ、３Ｈ）、５．２０１１（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。
【０２０６】
製造１９．  ５−クロロ−６−［２−（メチルオキシ）エチル］−３−ピリジンカルボアルデヒド（実施例６５を製造するために使用した）
【化４２】
0005474941.tif 000043
（ａ）２，３−ジクロロ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン
（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）メタノール（２０００ｍｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．３４９ｍｌ、１６．８５ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１７７８ｍｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の混合物を、室温で４ｈ攪拌した。ＨＰＬＣ分析は出発原料が残存することを示したので、過剰のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８４７ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．１７４ｍｌ、８．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜攪拌した。粗生成物をＴＢＭＥ（１７５ｍＬ）及び水で希釈した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。合わせた有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、５０ｇのシリカゲルカートリッジ、及び溶出剤としてヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、黄色油状物の２，３−ジクロロ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン２．５ｇ（７２％）が得られた。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２９２（ＭＨ＋）。
【０２０７】
（ｂ）３−クロロ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−エテニルピリジン
２，３−ジクロロ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン（１５００ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中溶液を装填した封管中に、Ｋ２ＣＯ３（２１２８ｍｇ、１５．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で脱気して、次に、ビニルボロン酸無水物ピリジンコンプレックス（１２３５ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７８ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で終夜攪拌した。粗生成物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を水及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して真空で濃縮した。Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、５０ｇのＭｅｒｃｋシリカゲルカートリッジ、及び溶出剤としてヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、３−クロロ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−エテニルピリジン（７５４ｍｇ、４９％）が得られた。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２８４（ＭＨ＋）。
【０２０８】
（ｃ）（５−クロロ−６−エテニル−３−ピリジニル）メタノール
３−クロロ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−エテニルピリジン（７０７ｍｇ、２．４９１ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（３．７４ｍｌ、３．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を、室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、６８ｇのＭｅｒｃｋシリカゲルカートリッジ、及び溶出剤としてＤＣＭとＭｅＯＨとの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（５−クロロ−６−エテニル−３−ピリジニル）メタノール（４０５ｍｇ、９４％）を得た。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  １７０（ＭＨ＋）。
【０２０９】
（ｄ）５−クロロ−６−エテニル−３−ピリジンカルボアルデヒド
５−クロロ−６−エテニル−３−ピリジニル）メタノール（３９４ｍｇ、２．３２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＣｒＯ２（Ｍａｇｔｒｉｅｖｅ）（３９０２ｍｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を攪拌し、圧力チューブ中４０℃で終夜加熱した。終夜後、ＴＬＣは出発原料が残存することを示した。追加のＣｒＯ２（１９５１ｍｇ、２３．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに５ｈ攪拌した。懸濁液を０．４５μｍのナイロン膜で濾過し、溶媒を真空で除去して、５−クロロ−６−エテニル−３−ピリジンカルボアルデヒド（２２２ｍｇ、５５％）を得た。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  １６８ＭＨ＋）。
【０２１０】
（ｅ）５−［ビス（メチルオキシ）メチル］−３−クロロ−２−［２−（メチルオキシ）エチル］ピリジン
５−クロロ−６−エテニル−３−ピリジンカルボアルデヒド（１１４ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）及びＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液を装填した封管中で、オルトギ酸トリメチル（０．０７４ｍｌ、０．６８０ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（０．４０８ｍｌ、１．６３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で５ｈ及びｒｔで終夜攪拌した。溶液を真空で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈してＤＣＭ及びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。２ｇのシリカゲルカートリッジ、及び溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン４：６を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、５−［ビス（メチルオキシ）メチル］−３−クロロ−２−［２−（メチルオキシ）エチル］ピリジンと５−クロロ−６−［２−（メチルオキシ）エチル］−３−ピリジンカルボアルデヒドとの混合物（２．５：１）（４６．２ｍｇ）を得た。
【０２１１】
（ｆ）５−クロロ−６−［２−（メチルオキシ）エチル］−３−ピリジンカルボアルデヒド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、５−［ビス（メチルオキシ）メチル］−３−クロロ−２−［２−（メチルオキシ）エチル］ピリジンと５−クロロ−６−［２−（メチルオキシ）エチル］−３−ピリジンカルボアルデヒドとの混合物（２．５：１）（４６．２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）を、ｒｔで２日間攪拌した。ＤＣＭ及び１Ｍ  ＮａＯＨ溶液を加えた。抽出、乾燥（ＭｇＳＯ４）、及び濾過により、次のステップで使用するのに十分純粋な５−クロロ−６−［２−（メチルオキシ）エチル］−３−ピリジンカルボアルデヒド（３８ｍｇ、９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１０．０６（１Ｈ、ｓ）、８．９０（１Ｈ、ｓ）、８．１２（１Ｈ、ｓ）、３．８７（２Ｈ、ｔ）、３．３８（３Ｈ、ｓ）、３．３３（２Ｈ、ｔ）。
［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２００（ＭＨ＋）。
【０２１２】
５−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボアルデヒド（式（ＩＩＢ））を得るための別法による酸化
【化４３】
0005474941.tif 000044
この化合物の製造はＷＯ２００６／１３７４８５で知られている。それを製造するさらなる２つの方法を研究した。
【０２１３】
方法Ａ
５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メタノール（合成については、ＷＯ２００６／１３７４８５Ａ１実施例２５５を参照されたい）（１０ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍｌ）中溶液を、室温でＣｒＯ２（Ｍａｇｔｒｉｅｖｅ）（１０７ｇ、１２６９ｍｍｏｌ）により処理して、４０℃で１日攪拌した。反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて、５−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボアルデヒド（８．３ｇ、８５％）をベージュの固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）。
【０２１４】
方法Ｂ
三酸化イオウ・ピリジンコンプレックス（１０１０ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（１．１２６ｍｌ、１５．８７ｍｍｏｌ）中に懸濁した。次に、ピリジン（０．５１３ｍｌ、６．３５ｍｍｏｌ）を加えて１５分攪拌した後、この溶液を、ＤＭＳＯ（１．１２ｍｌ）とＤＣＭ（４ｍｌ）との混合液中に（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メタノール（合成については、ＷＯ２００６／１３７４８５Ａ１実施例２５５を参照されたい）（５００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）とＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９３９ｍｌ、１１．１０ｍｍｏｌ）との混合物を含むもう一つの溶液に、０℃でゆっくりと加えた。１ｈ攪拌した後、氷浴を除去して、反応混合物を室温で終夜放置した。ＤＣＭを真空下で蒸発させ、Ｈ２Ｏ及びＥｔ２Ｏ（１：１）を加えて、水性層をＥｔ２Ｏで数回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮し、５−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボアルデヒド（４３５ｍｇ、８８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）。
【０２１５】
生物学的活性
抗菌活性のアッセイ：
全細胞抗菌活性をClinical Laboratory Standards Institute(CLSI)が推薦する手順、ドキュメントＭ７−Ａ７、「Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」を使用する微量液体希釈法により決定した。
化合物を、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）、及びエンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）を含むグラム陽性微生物に対して評価した。
【０２１６】
それに加えて、化合物を、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、大腸菌（Escherichia coli）を含むグラム陰性微生物の集団に対して評価した。最小阻止濃度（ＭＩＣ）を、可視的増殖を阻止した化合物の最低濃度として決定した。ＭＩＣ終点決定を容易にするために、ミラーリーダー（mirror reader）を使用した。
【０２１７】
本出願の表１中で同定した、リストに挙げた実施例１〜３１及び３３〜５９の化合物の各々は、上のリストに挙げた微生物の少なくとも１つに対してＭＩＣ＜２μｇ／ｍｌであった。上のリストに挙げたどの微生物も少なくとも１つの菌株について、少なくとも１つの実施例がＭＩＣ＜２μｇ／ｍｌであった。実施例３２の化合物により示された最小のＭＩＣは、微生物Ｅ．ｃｏｌｉ  １２０ＡｃｒＡＢ−に対して４μｇ／ｍｌであった。実施例は結核菌Ｈ３７Ｒｖ阻止アッセイで試験した。
【０２１８】
結核菌Ｈ３７Ｒｖ阻止アッセイ
各試験化合物についての最小阻止濃度（ＭＩＣ）の測定は、９６ウェル平底ポリスチレンマイクロタイタープレートで実施した。４００μＭで始まる薬剤の２倍希釈を純ＤＭＳＯで１０回実施した。５μｌのこれらの薬剤溶液を９５μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９培地に加えた。（縦Ａ〜Ｈ行、横１〜１０列のプレート配置）。イソニアジドを陽性対照として使用し、１６０μｇｍｌ−１で始まるイソニアジドの８回の２倍希釈を調製して、この陽性曲線の５μｌを９５μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９培地（Ｄｉｆｃｏカタログ番号２７１３１０）に加えた。（横１１列目、縦Ａ〜Ｈ行）。５μｌの純ＤＭＳＯを１２列目に加えた（増殖及びブランク対照）。
【０２１９】
接種は、約１×１０７ｃｆｕ／ｍｌに標準化して、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９ブロス（Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ＡＤＣ強化、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎのカタログ番号２１１８８７で入手できる、マイコバクテリア種の増殖を支持する脱水培養培地）で１００分の１に希釈して、Ｈ３７Ｒｖ菌株（ＡＴＣＣ２５６１８）の最終接種を作った。１００μｌの接種を、Ｇ−１２及びＨ−１２のウェル（ブランク対照）以外の全プレートに加えた。周辺のウェルの乾燥を防止するために、全てのプレートを密封した箱に入れて、それらを振盪せずに３７℃で６日間インキュベートした。１錠のレザズリン（牛乳試験用レザズリン錠剤；Ｒｅｆ３３０８８４ＹＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｔｄ）を３０ｍｌの滅菌ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）中に溶解することにより、レザズリン溶液を調製した。２５μｌのこの溶液を各ウェルに加えた。４８ｈ後に蛍光を測定して（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、励起５３０ｎｍ、発光５９０ｎｍ）、ＭＩＣ値を決定した。実施例４５（ＨＣｌ塩として試験した）、５８、６６、６７、６９以外の全ての実施例は、結核菌Ｈ３７Ｒｖの阻止アッセイで試験した。試験された全ての実施例が、２．４２μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣ値を示した。実施例１３、１４、２２、２７、３５、３９、４０、４８、５２、６３、６４、６５及び７１  ６４以外の全ての試験された実施例が、１．０μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣ値を示した。
【表１】
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