(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式１の化合物：
【化１】
0005474189.tif 000068
前記化学式１において、
Ｒ１は、独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ベンゼンスルホニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
【化２】
0005474189.tif 000069
【化３】
0005474189.tif 000070
【化４】
0005474189.tif 000071
からなる群より選択されることができ；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル、及びベンジル基からなる群より選択されることができ；
Ｒ１の一部として含まれる全てのベンゼン基は、独立してＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、ハロゲン原子、及びシアノ基からなる群より選択される置換体を有することができ；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して水素原子、及びＣ１−Ｃ３アルキルの中から選択されることができ；
Ｒ６とＲ７、Ｒ８とＲ９は、独立してカルボニル基に選択されることができ；
前記ハロゲンとは、フッ素、塩素、及び臭素原子からなる群より選択される。
【請求項２】
前記化学式１の化合物は、
Ｎ−｛［１−（２−（１−（フェニルアミノカルボニル）−ピペラジン−４−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（１−（ｐ−トリルアミノカルボニル）−ピペラジン−４−イル）−エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（１−（４−クロロフェニルアミノカルボニル）−ピペラジン−４−イル）−エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（１−（メトキシカルボニル）−ピペラジン−４−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（１−（エトキシカルボニル）−ピペラジン−４−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−（２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−（３−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２（４−（４−シアノベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−（４−エチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（３−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）プロパン−１−イル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ブチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−メチルプロピル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（３−４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル］−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル｝−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（１−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−ピロリジン（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−（２−ヒドロキシブチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−（４−エチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−（３−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−（２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−（ベンゾキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、及び
Ｎ−｛［１−（２−（４−ベンゾイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
からなる群より選択された化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の化学式１の化合物。
【請求項３】
請求項１または２の化合物の薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物、溶媒和物、又は結晶多形体。
【請求項４】
請求項１または２の化合物又はこの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するＣＣＲ２（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２）媒介炎症性疾患及び症状の予防、治療又は改善用薬学組成物。
【請求項５】
前記ＣＣＲ２（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２）媒介炎症性疾患及び症状は、アレルギー性鼻炎、呼吸器性アレルギー疾患、慢性閉鎖性肺疾患、喘息、肺炎、リウマチ性関節炎、ブドウ膜炎、多発性硬化症、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、クローン病、大腸炎、腎炎、糖尿病、糖尿合併症、肥満、高脂血症、動脈硬化症、及び再狭窄症からなる群より選択されたことを特徴とする、請求項４に記載のＣＣＲ２（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２）媒介炎症性疾患及び症状の予防、治療又は改善用薬学組成物。
【請求項６】
請求項１または２の化合物又はこの薬学的に許容可能な塩の血管保護剤又は免疫抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内のＣＣＲ２（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２）拮抗効果を通じて、炎症、及びその他の種々の疾患に対する治療剤として有用な新規な化合物に関する。具体的に、ＭＣＰ−１（ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１）の受容体であるＣＣＲ２（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２）に対する拮抗作用を示す３−アミノピロリジン（３−ａｍｉｎｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）誘導体の活性効果を検証し、このような生理作用と関連した疾患、例えば、リウマチ性関節炎、動脈硬化症、多発性硬化症、喘息、及びその他のＣＣＲ２と関連した種々の疾患を治療又は改善するのに有用な新規な化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカイン（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ）は、主に生体内の免疫体系に作用する生理活性蛋白質であって、現在のところ、５０種類余りの物質が明らかになっており、アミノ酸配列上共通のシステインの構造的な差を根拠として、Ｃ、ＣＣ、ＣＸＣ、及びＣＸ３Ｃの４つに分類される。それぞれのケモカインは、ＧＰＣＲ（Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）に結合し、それらの生理作用を示すが、特に、ＣＣケモカインであるＭＣＰ−１が結合する受容体をＣＣＲ２という。ＭＣＰ−１の機能は、基本的に炎症誘発過程において単核細胞（ｍｏｎｏｃｙｔｅ）の移動に重要な役割をするものとして知られている（参照：Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００２、１、３４７）。例えば、リウマチ性関節炎の場合、ＭＣＰ−１及びＣＣＲ２が過度に発現することが確認されており（参照：Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、２００１、４４、２７５０）、また、ノックアウトマウス（ｋｎｏｃｋｏｕｔ  ｍｏｕｓｅ）による広範囲な研究を通じてＭＣＰ−１とＣＣＲ２の役割が検証された（参照：Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｉｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ、１９９９、５３−６５）。
【０００３】
ＣＣＲ２は、炎症疾患における有望な薬物標的と見なされるため、ＣＣＲ２拮抗効果を通じて炎症と関連した種々の疾患の治療剤を開発することができる。例えば、ジョンソン・エンド・ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）社は、ＣＣＲ２拮抗剤であるジピペリジン化合物の開発を進めた。この化合物は、ＣＣＲ２受容体に対する高い結合力を示し、また、ＴＨＰ−１細胞株においてＭＣＰ−１により誘導された走化性（ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ）を遮断した（参照：ＷＯ２００６−０３６５２７、ＷＯ２００７−１０６７９７）。一方、ミレニアム社もまた、ＣＣＲ２に対するヒト単一クローン抗体であるＭＬＮ１２０２を炎症性疾患に対する治療剤として開発し、動脈硬化症を対象とした臨床試験において肯定的な結果を得ることによって、ＣＣＲ２が炎症疾患における有望な薬物標的であることを立証した。
【０００４】
一方、代謝症候群の重要な特徴である肥満とインスリン抵抗性は、炎症と密接な関連がある。慢性的に過剰栄養状態が持続すると、脂肪組織で大食細胞が浸潤し、局所的な炎症がもたらされ、これは、インスリン抵抗性を強化させる。このとき、ＭＣＰ−１又はその受容体であるＣＣＲ２を阻害すると、大食細胞の脂肪組織への移動を抑制することができ、これを通じて脂肪組織の炎症を減少させ、インスリン感受性を増大させることができる。動物試験の結果によると、ＣＣＲ２を欠乏させたマウスは、正常なマウスに比べて食事量が減少し、高脂肪の食事を摂取しても肥満が発達しないという変化を観察することができる（参照：Ｎａｔｕｒｅ、２００７、４４７、１１１６）。
【０００５】
ＣＣＲ２は、アルツハイマー病に対する治療剤としての可能性も提供する。アルツハイマー患者の脳に形成されるプラーク（ｐｌａｑｕｅ）形態の蛋白質であるアミロイド−ベータ（ａｍｙｌｏｉｄ−ｂｅｔａ）の蓄積過程は、脳と中枢神  経系の免疫細胞である小膠細胞（ｍｉｃｒｏｇｌｉａ）の調節を受ける炎症反応経路が関連したものとして知られている。ＣＣＲ２は、この小膠細胞の移動に重要な役割をする（参照：Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００７、１３、４３２）。
【０００６】
ＣＣＲ２受容体の拮抗作用を示す低分子化合物のうち、３−アミノピロリジンを核心構造として有することは公知の技術であって、例えば、ＷＯ２００４−０５００２４によると、３−アミノピロリジンにシクロアルカンが結合された代表的な構造が提示されている。また、ＷＯ２０００−０６９４３２によると、３−アミノピロリジンにアルキル基が結合され、これにさらにアリール又はシクロアルキルが連結された化合物が提示されている。このような化合物の代表的な構造は、３−アミノ−Ｎ−ペンジルピロリジンであって、これのＣＣＲ２受容体に対する拮抗作用を報告したものがある。
【０００７】
また、３−アミノピロリジン構造を含むより多様な構造の化合物として、ＷＯ２００３−０７５８５３に提示されているように、３−アミノピロリジンの炭素原子にアリールスルホン基が置換された化合物が公知になっている。一方、ＷＯ２００７−０５３４９５、ＷＯ２００７−０５３４９８、ＷＯ２００７−０５３４９９によると、３−アミノピロリジンに結合された構造として、ヘテロ原子を含むシクロアルカンも提示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開公報第ＷＯ２００６−０３６５２７号
【特許文献２】国際公開公報第ＷＯ２００７−１０６７９７号
【特許文献３】国際公開公報第ＷＯ２００４−０５００２４号
【特許文献４】国際公開公報第ＷＯ２０００−０６９４３２号
【特許文献５】国際公開公報第ＷＯ２００３−０７５８５３号
【特許文献６】国際公開公報第ＷＯ２００７−０５３４９５号
【特許文献７】国際公開公報第ＷＯ２００７−０５３４９８号
【特許文献８】交際公開公報第ＷＯ２００７−０５３４９９号
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００２、１、３４７
【非特許文献２】Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、２００１、４４、２７５０
【非特許文献３】Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｉｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ、１９９９、５３−６５
【非特許文献４】Ｎａｔｕｒｅ、２００７、４４７、１１１６
【非特許文献５】Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００７、１３、４３２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ピペラジニルエチル３−アミノピロリジン構造を含む新規な化合物であって、ＭＣＰ−１（ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１）とＣＣＲ２（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２）の相互作用を強力に抑制することができる化学式１の化合物、この薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物、溶媒和物、及び結晶多形体を提供することをその目的とする。
【００１０】
また、本発明は、化学式１の化合物又はこの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するＣＣＲ２媒介炎症性疾患及び症状の予防、治療又は改善用薬学組成物を提供することをまた別の目的とする。
【００１１】
また、本発明は、化学式１の化合物又はこの薬学的に許容可能な塩の血管保護剤又は免疫抑制剤としての用途を提供することをまた別の目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上述したところのような目的を達成するための本発明の化合物は、下記の化学式１の構造を有することを特徴とする：
【化１】
0005474189.tif 000002
上記化学式１において、
Ｒ１は、独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ベンゼンスルホニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
【化２】
0005474189.tif 000003
【化３】
0005474189.tif 000004
【化４】
0005474189.tif 000005
からなる群より選択されることができ；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル、及びベンジル基からなる群より選択されることができ；
Ｒ１の一部として含まれる全てのベンゼン基は、独立してＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、ハロゲン原子、及びシアノ基からなる群より選択される置換体を有することができ；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して水素原子、及びＣ１−Ｃ３アルキルの中から選択されることができ；
Ｒ６とＲ７、Ｒ８とＲ９は、独立してカルボニル基に選択されることができ；
上記ハロゲンとは、フッ素、塩素、及び臭素原子からなる群より選択される。
【００１３】
また、本発明の上記化学式１の化合物は、
Ｎ−｛［１−（２−（１−（フェニルアミノカルボニル）−ピペラジン−４−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（１−（ｐ−トリルアミノカルボニル）−ピペラジン−４−イル）−エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（１−（４−クロロフェニルアミノカルボニル）−ピペラジン−４−イル）−エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（１−（メトキシカルボニル）−ピペラジン−４−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（１−（エトキシカルボニル）−ピペラジン−４−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−（２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−（３−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２（４−（４−シアノベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−（４−エチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（３−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）プロパン−１−イル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ブチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−メチルプロピル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（３−４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル］−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル｝−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（１−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−ピロリジン（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−（２−ヒドロキシブチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−（４−エチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−（３−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−（２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（２−（４−（ベンゾキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド、及び
Ｎ−｛［１−（２−（４−ベンゾイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
からなる群より選択された化合物であり得る。
【００１４】
また、本発明は、上記化学式１の化合物の薬学的に許容可能な塩、幾何又は光学異性体、水和物、溶媒和物、又は結晶多形体の形態であり得る。
【００１５】
一方、本発明は、化学式１の化合物又はこの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するＣＣＲ２（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２）媒介炎症性疾患及び症状の予防、治療又は改善用薬学組成物であることを特徴とする。
【００１６】
また、上記薬学組成物は、血管保護剤又は免疫抑制剤であることを特徴とする。
【００１７】
また、上記ＣＣＲ２媒介炎症性疾患及び症状は、アレルギー性鼻炎、呼吸器性アレルギー疾患、慢性閉鎖性肺疾患、喘息、肺炎、リウマチ性関節炎、ブドウ膜炎、多発性硬化症、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、クローン病、大腸炎、腎炎、糖尿病、糖尿合併症、肥満、高脂血症、動脈硬化症、及び再狭窄症からなる群より選択されることができる。
【００１８】
一方、本発明は、化学式１の化合物又はこの薬学的に許容可能な塩の血管保護剤又は免疫抑制剤としての用途であることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１９】
化学式１を有する本発明の化合物は、上記ＣＣＲ２受容体蛋白質に対して親和力が高く、低い濃度範囲でもカルシウムの流入及び化学走性を効果的に抑制するものとして示された。そして、ＣＹＰ４５０に対する阻害度が比較的低く、心臓毒性と細胞毒性がほとんどない安全な化合物であることが確認できた。従って、本発明の化合物は、リウマチ性関節炎、動脈硬化症、多発性硬化症、喘息、及びその他のＣＣＲ２と関連した種々の疾患を治療、予防又は改善するのに有用に使用されることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下、本発明の好ましい実施例について詳しく説明する。また、下記の説明においては、具体的な構成要素等のような多くの特定の事項が説明されているが、これは、本発明のより全般的な理解を助けるために提供されたものであるだけで、このような特定の事項がなくても本発明が実施され得ることは、この技術の分野における通常の知識を有する者にとっては自明であると言える。また、本発明を説明するにおいて、関連した公知の機能若しくは構成に関する具体的な説明が本発明の要旨を不要に不明瞭にする可能性があると判断される場合、その詳細な説明を省略する。
【００２１】
本発明は、ＣＣＲ２拮抗効果を示す化学式１の化合物又はこの異性体、及び薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化５】
0005474189.tif 000006
上記化学式１において、
Ｒ１は、独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ベンゼンスルホニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
【化６】
0005474189.tif 000007
【化７】
0005474189.tif 000008
【化８】
0005474189.tif 000009
からなる群より選択されることができ；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル、及びベンジル基からなる群より選択されることができ；
Ｒ１の一部として含まれる全てのベンゼン基は、独立してＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、ハロゲン原子、及びシアノ基からなる群より選択される置換体を有することができ；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して水素原子、及びＣ１−Ｃ３アルキルの中から選択されることができ；
Ｒ６とＲ７、Ｒ８とＲ９は、独立してカルボニル基に選択されることができ；
上記ハロゲンとは、フッ素、塩素、及び臭素原子からなる群より選択される。
【００２２】
本発明は、ＭＣＰ−１及びＣＣＲ２受容体の相互作用を拮抗することによって抗炎症及び免疫機能の調節を通じてＣＣＲ２と関連した種々の疾患に対して治療効果を示す上記化学式１の化合物に関するものであって、この化合物の薬学的に許容可能な塩、幾何又は光学異性体、水和物、溶媒和物又は結晶多形体を含む。
【００２３】
薬学的に許容可能な塩とは、本発明で提示された化合物の特定の官能基によって通常の有機合成方法により製造可能な酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。このとき付加される酸又は塩基は、人体に無害であるか、又は比較的毒性が少なく、薬品の製造に使用され得るものである。本発明の化合物が塩基性の場合、塩が形成されるためには、適切な量の酸が付加されなければならない。このときの好ましい酸付加塩は、塩酸、臭素酸、硝酸、硫酸、ヨウ素酸等の無機酸と、酢酸、クエン酸、フマル酸、ガラクタム酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、プロピオン酸、サリチル酸、マンデル酸、フタル酸等の有機酸を含む。また、本発明の化合物が酸性の場合、塩が形成されるためには、適切な量の塩基が付加されなければならない。このときの好ましい塩基付加塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、有機アンモニウム等を含む。
【００２４】
一方、本発明で提示された化合物は、溶媒和しないか、又は水を含む水和物、或いは通常の有機合成過程で使用される有機溶媒を含む溶媒和物になることができ、このような無水物、水和物又は溶媒和物はいずれも本発明の範囲に属するものと見なす。
【００２５】
一方、本発明で提示された化合物は、固体状態で存在する方式として無定形又は多数の結晶多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）を示すことができ、このような無定形又はそれぞれの結晶多形はいずれも本発明の範囲に属するものと見なす。
【００２６】
本発明の化合物は、通常の有機合成技術により多数の方法で製造されることができる。また、本発明の化合物に共通して含まれる３−アミノピロリジン構造は、商業的に利用可能な原料によって多数の方法で導入されることができる。具体的には、下記の反応式１〜６に示された方法により本発明の化合物を合成することができる。
【００２７】
下記の反応式１によると、本発明の化合物の製造のための共通の中間体化合物の製造方法を提示する。３−アミノピロリジン構造を導入するために用いられる原料は、化合物（３）のような（３Ｒ）−（−）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンである。このとき、ピロリジン環の３番目の炭素はキラル性を示すが、本発明で提示される３−アミノピロリジン構造を含む全ての化合物は、化合物（３）の命名法を基準として（Ｒ）−型に限定される。
【化９】
0005474189.tif 000010
【００２８】
上記反応式１によると、商業的に利用可能な出発物質である化合物（１）をアミノ酸の一種類であるグリシンとともに塩基性及び水性の条件で反応させて化合物（２）を合成することができる。上述したキラル性の３−アミノピロリジンの誘導体である化合物（３）を化合物（２）と反応させてアミド結合を形成させる方法は、多数の公知の方法により行われ得る。本明細書では、化合物（２）のカルボン酸を活性化させる方法として、イソブチルクロロホルメート（ｉｓｏｂｕｔｙｌ  ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）を例示しており、このとき、塩基は、Ｎ−メチルモルホリン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ；ＮＭＭ）を用いて化合物（４）を容易に製造することができる。化合物（４）のＮ−ベンジル基は、保護基の意味であって、ピロリジン構造にＮ−アルキル化及びその他のＮ−置換体を製造するためには、ベンジル基を脱保護しなければならない。このための通常の方法として、パラジウム触媒（Ｐｄ（ＯＨ）２）下で水素ガスを用いて容易に化合物（５）を製造することができる。このように製造された化合物（５）は、本発明で提示されたＣＣＲ２拮抗効果を示す様々な構造の化合物を製造するための主要な中間体として活用されることができる。
【００２９】
一方、反応式１で記述された方法により製造される全ての中間体化合物は、固体状態で得ることができ、具体的には、非極性の溶媒下で目的とする化合物を固体化させるものであって、本発明では、工業的な大量生産に容易な製造方法を提供する。
【００３０】
本発明で提示されたＣＣＲ２拮抗剤としての化合物（９）の合成は、下記の反応式２により行われ得る。
【化１０】
0005474189.tif 000011
【００３１】
上記反応式１の方法により製造された化合物（５）を出発物質とし、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）で保護化され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が置換されたピペラジニルエタンメシレート（６）と塩基性の条件で反応させて中間体化合物（７）を得る。このとき、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、本明細書で定義されたとおりである。中間体（７）を塩酸が飽和したエタノールで脱保護化反応させてピペラジン中間体（８）を塩酸塩の形態で得る。この化合物を塩基性の条件で様々な試薬と反応させ、本発明で目的とするＣＣＲ２拮抗剤としての化合物（９）を製造することができる。
【００３２】
【化１１】
0005474189.tif 000012
【００３３】
本発明で提示するＣＣＲ２拮抗剤としての化合物（９）を製造するために、反応式３の方法を利用することもできる。上記反応式１の方法により製造された化合物（５）を出発物質とし、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が置換されたエポキシ化合物又はクロロエタノール誘導体を利用し、塩基性の条件下で反応させて中間体化合物（１０）を製造する。このとき、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、本明細書で定義されたとおりである。
【００３４】
エタノール誘導体（１０）から塩基性の条件でメシルクロライド（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ；ＭｓＣｌ）と反応させて中間体化合物（１１）を得ることができるが、化合物（１１）は、必要に応じて精製、分離するか、又は精製せずに次の反応を進めることができる。本発明で目的とする化合物（９）を製造するために、中間体（１１）を塩基性の条件下でＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が置換されたピペラジン誘導体（１２）と反応させる。このときに用いられるピペラジン誘導体（１２）は、必要に応じて塩酸塩の形態を取ることができ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書で定義されたとおりである。
【００３５】
本発明で提示されたＣＣＲ２拮抗剤としての化合物（９）のまた別の製造方法は、下記の反応式４で記述されたとおりである。
【化１２】
0005474189.tif 000013
【００３６】
ピペラジン誘導体（１２）を出発物質とし、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が置換されたエポキシ化合物又はクロロエタノール誘導体を利用して塩基性の条件下で反応させて中間体化合物（１３）を製造する。このとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、本明細書で定義されたとおりである。エタノール誘導体（１３）から塩基性の条件でメシルクロライドと反応させて中間体化合物（１４）を得ることができるが、化合物（１４）は、必要に応じて精製、分離するか、又は精製せずに次の反応を進めることができる。本発明で目的とする化合物（９）を製造するために、中間体（１４）を塩基性の条件下でピロリジン中間体（５）と反応させる。
【００３７】
本発明で提示されたＣＣＲ２拮抗剤としての化合物（９）のまた別の製造方法は、下記の反応式５で記述されたとおりである。
【化１３】
0005474189.tif 000014
【００３８】
ピペラジン誘導体（１２）を出発物質とし、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が置換された２−クロロケトン誘導体を利用し、塩基性の条件下で中間体化合物（１５）を製造する。このとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、本明細書で定義されたとおりである。中間体化合物（１５）は、ピロリジン中間体（５）とともに還元性のアミン化反応をさせて目的化合物（９）を製造することができる。このときに使用する還元剤は、多数の公知の方法により様々に選択され得るが、本明細書では、比較的還元性の弱い還元剤であるナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）を用いてＮ−アルキルピロリジン化合物の容易な製造法を例示する。
【００３９】
一方、本明細書で定義された化学式１のＲ６とＲ７、Ｒ８とＲ９は、独立してカルボニル基を含み、ＣＣＲ２拮抗剤としてのこのような化合物（２０）は、下記の反応式６に例示された方法により製造されることができる。
【化１４】
0005474189.tif 000015
【００４０】
上記方法によると、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）で保護化され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が置換されたピペラジン（１６）を出発物質とし、塩基性の条件下でＲ８及びＲ９が置換された２−クロロアセチルクロライド誘導体と反応させて化合物（１７）を製造する。このとき、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、本明細書で定義されたとおりである。化合物（１７）から中間体（５）と塩基性の条件下で置換反応を経て化合物（１８）を製造することができ、適切な溶媒下、酸性条件で保護基を除去して化合物（１９）を得る。中間体化合物（１９）から様々なハロゲン試薬を用い、本発明で提示するＣＣＲ２拮抗剤としての化合物（２０）を製造することができる。
【００４１】
上記反応式１〜６に提示された方法により本発明で提示するＣＣＲ２拮抗剤としての化合物は、具体的に次のとおりである。
実施例  化学名

１    Ｎ−｛［１−（２−（１−（フェニルアミノカルボニル）−ピペラジン−４−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
２    Ｎ−｛［１−（２−（１−（ｐ−トリルアミノカルボニル）−ピペラジン−４−イル）−エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
３    Ｎ−｛［１−（２−（１−（４−クロロフェニルアミノカルボニル）−ピペラジン−４−イル）−エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
４    Ｎ−｛［１−（２−（１−（メトキシカルボニル）−ピペラジン−４−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
５    Ｎ−｛［１−（２−（１−（エトキシカルボニル）−ピペラジン−４−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
６    Ｎ−｛［１−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
７    Ｎ−｛［１−（２−（４−（２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
８    Ｎ−｛［１−（２−（４−（３−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
９    Ｎ−｛［１−（２−（４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
１０  Ｎ−｛［１−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
１１  Ｎ−｛［１−（２（４−（４−シアノベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
１２  Ｎ−｛［１−（２−（４−（４−エチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
１３  Ｎ−｛［１−（２−（４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
１４  Ｎ−｛［１−（２−（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
１５  Ｎ−｛［１−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
１６  Ｎ−｛［１−（１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
１７  Ｎ−｛［１−（３−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
１８  Ｎ−｛［１−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）プロパン−１−イル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
１９  Ｎ−｛［１−（１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
２０  Ｎ−｛［１−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ブチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
２１  Ｎ−｛［１−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−メチルプロピル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
２２  Ｎ−｛［１−（１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
２３  Ｎ−｛［１−（３−４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル］−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル｝−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
２４  Ｎ−｛［１−（１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
２５  Ｎ−｛［１−（１−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−ピロリジン（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
２６  Ｎ−｛［１−（２−（４−（２−ヒドロキシブチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
２７  Ｎ−｛［１−（２−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
２８  Ｎ−｛［１−（２−（４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
２９  Ｎ−｛［１−（２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
３０  Ｎ−｛［１−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
３１  Ｎ−｛［１−（２−（４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
３２  Ｎ−｛［１−（２−（４−（４−エチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
３３  Ｎ−｛［１−（２−（４−（３−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
３４  Ｎ−｛［１−（２−（４−（２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
３５  Ｎ−｛［１−（２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
３６  Ｎ−｛［１−（２−（４−（ベンゾキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
３７  Ｎ−｛［１−（２−（４−ベンゾイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド

【００４２】
［薬学的用途］
本発明の化合物は、ＣＣＲ２受容体の機能を抑制することによって多数の疾患及び症状を治療することができる。より具体的には、ＣＣＲ２が媒介する炎症性疾患、障害及び症状を予防、治療及び改善するのに使用するためのものである。別の側面では、ＭＣＰ−１の発現又は過多発現と関連した疾患及び症状に対し、これによるＣＣＲ２の活性化を抑制又は調節するためのものである。
【００４３】
これと関連した疾患は、炎症及び自己免疫と関連した疾患、具体的にアレルギー性鼻炎、呼吸器性アレルギー疾患、慢性閉鎖性肺疾患、喘息、肺炎、リウマチ性関節炎、ブドウ膜炎、多発性硬化症、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、クローン病、大腸炎、腎炎を含む。また、代謝性疾患として、糖尿病、糖尿合併症、肥満、高脂血症を含む。また、血管関連疾患として、動脈硬化症、再狭窄症に利用されることができ、その他の血管保護剤としても利用されることができる。また、器官移植の拒絶反応に対する免疫抑制剤としても利用されることができる。
【００４４】
一方、本発明で提示された化合物は、ＣＣＲ２受容体の病理学的役割に起因する疾患及び症状に全て利用されることができる。従って、このような疾患及び症状に対する治療剤又は症状緩和剤としての用途は、ここに記述されたものに限定されない。
【００４５】
本発明で提示された化合物は、ＣＣＲ２拮抗剤としての有効成分であり、この有効成分の１日当りの経口投与量は０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／ｋｇの範囲、好ましくは０．１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲を有する。これは、該当疾患及び投与対象によって選択された投与方式に適切な形態で構成される。即ち、１日１回〜５回の投薬療法により投与されることができ、単独又は必要に応じて他の薬剤との併用投与が可能である。
【００４６】
一方、本発明は、上記化学式１の化合物を含有する薬学的組成物に関する。
【００４７】
上記薬学的組成物は、錠剤、発泡性錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、徐放性製剤、徐放性カプセル剤等を含む。また、静脈又は筋肉内注射剤、懸濁液、坐剤、皮膚パッチ剤、腹腔内注射剤、鼻腔内伝達器具等の剤形を含み、その他の有効成分及び投与目的に適合した薬学的形態として投与されることができる。
【００４８】
本発明で提示された化合物を有効成分とした好ましい薬学的組成物を製造するために、生理学的に耐性がある賦形剤、希釈剤、助剤、被覆物質、抗酸化剤、芳香性物質を含んで剤形化することができる。賦形剤及び助剤の具体的な例は、ゼラチン、しょ糖、乳糖、レシチン、ペクチン、デンプン、シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体、デキストリン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、アラビアゴム、アルギン酸、チロース、タルク、リコポディウム、ケイ酸、リン酸水素カルシウム、セルロース、メトキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、飽和又は不飽和脂肪酸、植物性グリセロールエステル、ポリグリセロールエステル、アルコール、ポリエチレングリコール、脂肪族アルコール、グリコール、グリセロール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール、飽和又は不飽和脂肪酸のエステルがある。また、追加的に使用できる助剤又は崩壊剤の具体的な例は、交差結合されたポリビニルピロリドン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微細結晶性セルロースがある。また、錠剤の被覆物質を使用できるが、これに関する具体的な例は、アクリル酸、メタクリル酸、メタクリル酸のエステル重合体及び共重合体、ゼイン、エチルセルロース、エチルセルロースサクシネート、セラック、クエン酸エステル、酒石エステル、グリセロール、グリセロールエステル、ポリエチレングリコールがある。一方、好ましい剤形化又は懸濁液の製造のために、水又は生理学的に許容される範囲内で適切な分量の有機溶媒が使用できる。特に、液体剤形においては、保存剤、抗酸化剤及び芳香強化剤が使用できるが、これに関する具体的な例は、ソルビン酸カリウム、メチル４−ヒドロキシベンゾエート、プロピル４−ヒドロキシベンゾエート、アスコルビン酸、ペパーミントオイル等がある。好ましい剤形化のために、必要に応じてはポリビニルピロリドン、ポリソルベート８０のような溶解剤及びエマルジョン化剤が使用できる。
【００４９】
本発明で提示された化合物を人体に投与するために、代表的な薬学的方法を錠剤を例示として説明すれば、具体的に次のとおりである。下記に提示された化合物Ａ、Ｂ及びＣは、本発明でＣＣＲ２受容体の拮抗のための有効成分として提示した物質を意味する。
【００５０】
組成物１（単位：錠剤当りｍｇ）
化合物Ａ：１００．００
ラクトース：１８３．００
ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）：１８．００
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）：１５．００
クロスカルメロースナトリウム：１８．００
微細結晶性セルロース：６０．００
ステアリン酸マグネシウム：６．００
総量：４００．００
【００５１】
組成物２（単位：錠剤当りｍｇ）
化合物Ｂ：２００．００
ラクトース：２０３．７５
ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）：１５．００
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）：１２．５０
クロスカルメロースナトリウム：１５．００
微細結晶性セルロース：５０．００
ステアリン酸マグネシウム：３．７５
総量：５００．００
【００５２】
組成物３（単位：錠剤当りｍｇ）
化合物Ｃ：１００．００
ラクトース：２１３．００
ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）：１２．００
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）：１０．００
クロスカルメロースナトリウム：１２．００
微細結晶性セルロース：５０．００
ステアリン酸マグネシウム：３．００
総量：４００．００
【００５３】
［薬理学的効果］
本発明で提示された化合物のＣＣＲ２拮抗効果は，適切な薬理試験により検証されることができる。具体的には、本発明の化合物とＣＣＲ２受容体蛋白質との親和力、又は細胞単位の試験として、本発明の化合物による免疫細胞の化学走性（ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ）抑制効果及び細胞質内のカルシウムイオン流入（Ｃａ２＋  ｆｌｕｘ）の抑制効果を定量的に分析して判断することができる。各薬理試験に対するより具体的な方法は、下記に記述されたとおりである。
【００５４】
１）ＣＣＲ２受容体蛋白質との親和力の測定（ＣＣＲ２  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｓｓａｙ）
ＣＣＲ２に結合して受容体の信号伝達を遮断する化合物の親和力は、ＣＨＯ細胞で発現されたヒト遺伝子組換えＣＣＲ２受容体（Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ、ＵＳＡ）と放射能リガンド［１２５Ｉ］−ＭＣＰ１（Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ、ＵＳＡ）を用いて測定する。受容体の結合分析のために用いられた緩衝溶液は、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、及び０．５％のＢＳＡが含まれた５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）を用いる。［１２５Ｉ］−ＭＣＰ１結合の分析時に、９６−ウェルプレートに試験薬品とＣＣＲ２膜（１０μｇ／ｗｅｌｌ）、［１２５Ｉ］−ＭＣＰ１を加えて最終体積０．２５ｍｌの反応混合物を製造し、これを２７℃で６０分間培養する。培養後、イノテックハーベスタ（Ｉｎｏｔｅｃｈ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒ、Ｉｎｏｔｅｃｈ）を利用して０．５％のＰＥＩに予め浸したＷａｌｌａｃ  ｆｉｌｔｅｒｍａｔ  Ａ  ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルタ（Ｗａｌｌａｃ、Ｆｉｎｌａｎｄ）を通じて迅速にろ過して反応を終結させ、冷たい５０ｍＭ  Ｔｉｒｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝溶液で洗浄する。フィルタをメルチレックス（ＭｅｌｔｉＬｅｘ）で覆い、サンプルバックに封止してオーブンで乾燥した後、マイクロベータプラス（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｐｌｕｓ、Ｗａｌｌａｃ）でカウントする。化合物の受容体への親和力は、１０μＭの高濃度で測定し、１０μＭで５０％以上の抑制効果を示した親和力が比較的優れた化合物に対し、７〜８段階の濃度で各２つの試験管で２回繰り返し実験し、これから得た等温線をコンピュータによる非直線型回帰分析により受容体の親和力（ＩＣ５０）を計算する（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｐｒｏｇｒａｍ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡ）。非特異的結合測定には、Ｄ−Ｔｒｐ６−ＬＨＲＨ（１μＭ）を用いる。
【００５５】
２）ＣＣＲ２のカルシウム流入（Ｃａ２＋  ｆｌｕｘ）の抑制効果
ＣＣＲ２ｂ形質転換細胞（ＨＥＫ２９３／ＣＣＲ２ｂ）をライシンがコーティングされたｂｌａｃｋ−ｃｌｅａｒ  ｂｏｔｔｏｍ  ｐｌａｔｅに接種（ｓｅｅｄｉｎｇ）した後、２４時間順応させ、ＳＦＭ（ｓｅｒｕｍ  ｆｒｅｅ  ｍｅｄｉａ−ＤＭＥＭ）に交換して一夜放置する。翌日、Ｆｌｏｕｒ−４（ｃａｌｃｉｕｍ  ｄｙｅ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｒｏｂｅ社）を処理し、培養器に５０分間置いた後、カルシウムが除去された緩衝溶液で洗い、化合物を１０−１５分間前処理する。ここに、ＭＣＰ−１を加えて示される信号をＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎＩＩ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅ社）で測定する。
【００５６】
３）化学走性（Ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ）の抑制効果
ＣＣＲ２機能に対する化合物の拮抗効果は、適当な細胞を利用する白血球の化学走性分析法により測定することができる。適当な細胞には、ＣＣＲ２を発現し、ＣＣＲ２リガンド（例えば、ＭＣＰ−１）により誘導される化学走性を示す細胞株、組換え細胞又は分離した細胞が含まれる。
【００５７】
使用した細胞株は、ＴＨＰ−１細胞であり、ＴＨＰ−１細胞は、３７℃、５％のＣＯ２インキュベーターで１０％の牛胎児血清を補充したＲＰＭＩ−１６４０で増殖させる。細胞密度は、０．５×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌの間で維持させる。ＭＣＰ−１誘発化学走性を９６−ウェル化学走性チャンバ（Ｎｅｕｒｏ  Ｐｒｏｂｅ）に稼動させ、再結合ｈＭＣＰ−１（１０ｎｇ／ｍｌ、Ｒ＆Ｄ）又は緩衝液単独３０μｌを下部チャンバに添加し、各種濃度の試験化合物と１５分間予備培養されたＴＨＰ−１細胞（４×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）５０μｌを上部チャンバに添加する。細胞は、３７℃、５％のＣＯ２インキュベーターで２時間化学走性を有するように許容される。２時間培養後、フィルタの上部から移動していない細胞を綿棒でフィルタを軽く拭き取ることによって除去する。下部チャンバに移動した細胞は、蛍光板判読機（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｐｌａｔｅ  ｒｅｄｅｒ．λ励起＝４８０ｎｍ、λ放出＝５２０ｎｍ）を利用して測定する。化学走性反応は、ＭＣＰ−１の存在下で移動した細胞の平均値とケモカイン不在時に移動した細胞の平均値の比である化学走性指数として表現され得る。以下の数学式１を利用して阻害％を算出する。
（数１）
阻害％＝（１−（（Ｆサンプル−Ｆ緩衝液）／（ＦＭＣＰ−１−Ｆ緩衝液）））×１００
式中、Ｆサンプルは、各種濃度の試験化合物により予め培養され、下部チャンバ１０ｎｇ／ｍｌのＭＣＰ−１に移動した細胞の蛍光であり；ＦＭＣＰ−１は、緩衝液−０．１％のＤＭＳＯにより予め培養され、１０ｎｇ／ｍｌに移動した細胞の蛍光であり；Ｆ緩衝液は、緩衝液−０．１％のＤＭＳＯにより予め培養され、下部チャンバの緩衝液で自発移動した細胞の蛍光である。
【００５８】
上記ＣＣＲ２受容体蛋白質に対する親和力プロトコルによる試験の結果、本発明の化合物は、ＩＣ５０が１ｎＭ〜１０μＭの範囲を有する。また、上記カルシウム流入抑制効果及び化学走性抑制効果プロトコルによる試験の結果、本発明の化合物は、それぞれの試験に対してＩＣ５０が１ｎＭ〜１０μＭの範囲を有する。
【００５９】
一方、本発明で提示された化合物に対し、医薬品の活性成分としての有効性を適切な薬理試験を通じて検証することができる。具体的には、複数の薬品間の相互作用を予測するために薬品代謝酵素に対する阻害度（ＣＹＰ４５０  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を評価し、心臓の毒性を予測するために、ｈＥＲＧ  Ｋ＋イオン通路に対する結合力を評価し、また、その他の多数の細胞株に対する細胞毒性試験を行って、薬品としての毒性を事前に予測することができる。
【００６０】
各薬理試験に対するより具体的な方法は、下記に記述されたとおりである。
１）ＣＹＰ４５０阻害度の評価
薬品代謝酵素である１１種のＣＹＰ４５０酵素のうち５種（ＣＹＰ３Ａ４、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、１Ａ２）に対する阻害度の検索（Ｐ４５０−ＧｌｏＴＭ、Ｐｒｏｍｅｇａ社）を分析する。ルシフェリン測定試薬を緩衝液に溶かし、それぞれのＣＹＰ酵素の膜を準備する。化合物を４倍の濃度で６．２５μｌ準備し、酵素の種類毎に適切な気質と酵素を混ぜた反応混合物を６．２５μｌ加えて１０分間放置する。１２．５μｌのＣＹＰ酵素のＮＡＤＰＨ再生性試薬を加えて３０分間反応させた後、２５μｌのルシフェリン測定試薬を入れて２０分間反応させ、蛍光をＦｕｓｉｏｎ  αで測定する。
【００６１】
本発明で提示されたＣＣＲ２拮抗剤としての化合物は、上記ＣＹＰ４５０阻害度の評価を実施するにおいて、上述した５種のＣＹＰ４５０酵素に対して化合物の濃度１０μＭで５０％以下の範囲で結合力を示し、ＣＹＰ４５０に対する阻害度が比較的低いことが分かる。
【００６２】
２）ｈＥＲＧ  Ｋ＋心臓毒性の評価
薬品のｈＥＲＧ  Ｋ＋イオン通路（チャネル）の結合力を放射性リガンド［３Ｈ］Ａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ置換評価法（ｈＥＲＧ結合検索法）で行う。ｈＥＲＧ細胞膜（２．５μｇ／ｗｅｌｌ）、［３Ｈ］−Ａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ（４ｎＭ）を含む緩衝液に薬品を加えて０．２ｍｌの反応混合物を製造し、これを常温で６０分間反応させる。これをイノテックハーベスタ（Ｉｎｏｔｅｃｈ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を利用して０．３％のポリエチレンイミンに予め浸したＦｉｌｔｅｒｍａｔ−Ａ（Ｗａｌｌａｃ）フィルタで迅速にろ過、洗浄した後、フィルタをメルチレックス（ＭｅｌｔｉＬｅｘ）で覆い、サンプルバックに封止、乾燥してマイクロベータプラス（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｐｌｕｓ、Ｗａｌｌａｃ）でＲＩ値を測定する。実験から得た阻害度を非直線型回帰分析（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｐｒｏｇｒａｍ）して結合抑制度（ＩＣ５０）を計算し、非特異的結合測定には、０．１μＭのＡｓｔｅｍｉｚｏｌｅを用いる。
【００６３】
本発明で提示されたＣＣＲ２拮抗剤としての化合物に対し、上記ｈＥＲＧ  Ｋ＋心臓毒性評価を行った結果、化合物の濃度１０μＭで５０％以下の範囲で結合力を示し、心臓毒性がほとんどない安全な化合物であることが予想できる。
【００６４】
３）細胞毒性の評価（ｃｅｌｌ  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ；ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）
試験化合物の細胞毒性の程度を確認するために、ＴＨＰ−１細胞に対し、ＭＴＳ（３−（４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−５−（３−ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−２−（４−ｓｕｌｆｏｐｈｅｎｙｌ）−２Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ、ｉｎｎｅｒ  ｓａｌｔ、Ｐｒｏｍｅｇａ、ＵＳＡ）方法を利用する。ＭＴＳ方法は、細胞の生活力と増殖及び活性を測定することができる鋭敏な方法であって、生きている細胞の代謝過程でミトコンドリアの脱水素酵素（ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）が黄色のＭＴＳを不溶性のｆｏｒｍａｚａｎに転換することができる能力を利用した方法である。ＴＨＰ−１細胞は、３７℃、５％のＣＯ２インキュベーターで１０％の牛胎児血清を補充したＲＰＭＩ−１６４０で増殖させる。細胞の密度は、０．５×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌの間で維持させる。ＴＨＰ−１細胞を１×１０５ｃｅｌｌ／ｍｌで９６−ウェルプレートに分注し、試験化合物を１、１０μＭで処理した後、２４時間後、３１７μｇ／ｍｌのＭＴＳを９６−ウェルプレートに２０μｌ処理する。１時間後、ＥＬＩＳＡ  ｒｅａｄｅｒで吸光４９０ｎｍで測定し、細胞の活性度を対照群に対する実験群のｆｏｒｍａｚａｎ結晶の吸光度で下記の数学式２のように計算する。  
（数２）
細胞の生存率（％）＝（実験群の吸光度（Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｗｅｌｌｓ）／対照群の吸光度（Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｗｅｌｌｓ））×１００
【００６５】
上記例示されたＴＨＰ−１細胞株以外に、本発明では様々な細胞株、例えば、ＨｅｐＧ２、ＮＩＨ  ３Ｔ３、ＣＨＯ−Ｋ１、ＨＥＫ  ２９３に対する細胞毒性試験を行い、これに対する試験方法は、上述した方法と同一であるか似たように進められ得る。試験化合物の細胞毒性を測定した結果、試料を処理していない対照群に比べて試験化合物１０μＭの処理群で全ての種類の細胞株に対して細胞生存率が５０％以上であって、細胞毒性がほとんど示されておらず、安全な化合物であることが予想できる。
【００６６】
上記薬理試験プロトコルにより本発明の化合物に対する試験結果を例示として記述すると、下記の表２のとおりである。
【表１】
0005474189.tif 000016
【００６７】
一方、本発明のＣＣＲ２拮抗剤としての化合物の合成のために、下記の製造例に記述された方法による中間体を利用することができる。
製造例１：
（３−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）−酢酸
【化１５】
0005474189.tif 000017
グリシン０．７６３ｇ（１０．１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに懸濁させ、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液１２．７ｍｌ（２５．４０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を加えた。０−３℃に冷却した後、３−（トリフルオロメチル）−ベンゾイルクロライド２．１２ｇ（１０．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をアセトニトリル４ｍｌに希釈させてゆっくり滴加した。同一の温度で１時間撹拌した後、３Ｎの塩酸水溶液でｐＨ＝２−３に調節した。常温で静置させた後、上層の有機溶液を分離し、下層の水溶液をエチルアセテート２０ｍｌで３回抽出した。このように得た有機溶液を全て集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去、濃縮した。残渣をトルエンで固体化させてろ過した後、ノルマルヘキサンで洗浄し、白色固体としての目的化合物２．２８ｇ（９１％）を得た。
【００６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ３．９４（２Ｈ、ｄ）、７．７４（１Ｈ、ｔ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、８．１６（１Ｈ、ｄ）、８．２０（１Ｈ、ｓ）、９．１２（１Ｈ、ｔ）
【００６９】
製造例２：
Ｎ−［（１−ペンジルピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル）−メチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化１６】
0005474189.tif 000018
製造例１で記述された（３−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）−酢酸１０．７４ｇ（４３．４ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン６．５８ｇ（６５．１０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）をアルゴンガス下でテトラヒドロフラン８０ｍｌに溶解させた。−１０℃に冷却した後、クロロギ酸イソブチル７．１１ｇ（５２．０８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をテトラヒドロフラン１０ｍｌに希釈させて反応液にゆっくり滴加した。同一の温度で１５分間撹拌し、（３Ｒ）−（−）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン８．０３ｇ（４５．５７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）をテトラヒドロフラン１０ｍｌに希釈させてゆっくり滴加した。−１０℃で１時間撹拌した後、精製水１００ｍｌを投入した。エチルアセテート１００ｍｌで３回連続抽出して有機層を回収した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をｔ−ブチルメチルエーテルで固体化させてろ過した後、白色固体としての目的化合物１２．１８ｇ（６９％）を得た。
【００７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  １．６２−１．６６（１Ｈ、ｍ）、２．２６−２．３６（２Ｈ、ｍ）、２．５４−２．５９（１Ｈ、ｍ）、２．６３−２．６６（１Ｈ、ｍ）、２．８９−２．９３（１Ｈ、ｍ）、３．６２（２Ｈ、ｄ）、４．１０（２Ｈ、ｄ）、４．４６−４．９０（１Ｈ、ｍ）、６．４５（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．１５（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．２９−７．３４（５Ｈ、ｍ）、７．５９（１Ｈ、ｔ）、７．７８（１Ｈ、ｄ）、８．００（１Ｈ、ｄ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）
【００７１】
製造例３：
Ｎ−（ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化１７】
0005474189.tif 000019
製造例２で記述されたＮ−［（１−ペンジルピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル）−メチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド９．００ｇ（２２．２０ｍｍｏｌ）をメタノール４５ｍｌに溶解させ、パラジウムヒドロキシド（Ｐｄ（ＯＨ）２）０．０５ｇ（触媒量）を投入した。反応液を水素ガス１気圧の環境下、常温で一夜撹拌した。反応液を珪藻土を用いてろ過し、ろ過液を回収して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを利用したクロマトグラフィーにより精製（移動相：メタノール）し、目的化合物を白色固体として５．７４ｇ（８２％）得た。
【００７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  １．４７−１．５２（１Ｈ、ｍ）、１．８６−１．９１（１Ｈ、ｍ）、２．６８−２．７４（１Ｈ、ｍ）、２．７９−２．８４（１Ｈ、ｍ）、２．８６−２．９１（１Ｈ、ｍ）、３．１６（２Ｈ、ｓ）、３．８６（２Ｈ、ｄ）、４．０５−４．１３（１Ｈ、ｍ）、７．７３（１Ｈ、ｔ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、８．００（１Ｈ、ｄ）、８．１７（１Ｈ、ｄ）、８．２２（１Ｈ、ｓ）、８．９８（１Ｈ、ｔ）
【００７３】
製造例４：
Ｎ−｛［１−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化１８】
0005474189.tif 000020
製造例３で記述されたＮ−（ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド１．００ｇ（３．１７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム１．３２ｇ（９．５２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をアセトニトリル２５ｍｌに投入し、アセトニトリル５ｍｌに希釈させたｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート０．９８ｇ（３．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を常温でゆっくり滴加した。常温で８０℃に加温して２４時間撹拌した後、精製水２５ｍｌを加え、エチルアセテート２５ｍｌで３回抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーで精製（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）し、白色固体としての目的化合物１．１４ｇ（６８％）を得た。
【００７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  １．４５（９Ｈ、ｓ）、１．６４−１．７２（１Ｈ、ｍ）、２．２８−２．８０（１２Ｈ、ｍ）、２．９５−３．０４（１Ｈ、ｍ）、３．３６−３．５２（４Ｈ、ｍ）、４．０７−４．１３（２Ｈ、ｍ）、４．４７−４．５２（１Ｈ、ｍ）、６．７３−６．８４（１Ｈ、ｍ）、７．２８−７．３２（１Ｈ、ｍ）、７．５８（１Ｈ、ｔ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、８．０２（１Ｈ、ｄ）、８．１２（１Ｈ、ｓ）
【００７５】
製造例５：
Ｎ−｛［１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩
【化１９】
0005474189.tif 000021
製造例４で記述されたＮ−｛［１−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド０．６５ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）を塩酸で飽和したエタノール３ｍｌに溶解させた。常温で１．５時間撹拌した後、減圧濃縮し、高真空下で一夜乾燥した後、黄色シロップとしての目的化合物０．５６ｇ（９８％）を得た。
【００７６】
ＭＳ（Ｍ＋１）＋：４２８．４
【００７７】
製造例６：
Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシプロピル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化２０】
0005474189.tif 000022
製造例３で記述されたＮ−（ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド２００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム２６３ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をアセトニトリル１０ｍｌに常温で懸濁させた。プロピレンオキシド１２２ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を投入した後、加熱還流して一夜撹拌した。常温に冷却した後、精製水１５ｍｌを加えた後、エチルアセテート１５ｍｌで２回抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを利用したクロマトグラフィーで精製（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝５：１）し、黄色固体としての目的化合物１５４ｍｇ（６５％）を得た。
【００７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  １．０２（３Ｈ、ｄ）、１．４８−１．５９（１Ｈ、ｍ）、２．００−２．１０（１Ｈ、ｍ）、２．２２−２．４０（４Ｈ、ｍ）、２．５０−２．５８（２Ｈ、ｍ）、３．１５（２Ｈ、ｄ）、３．６０−３．７１（１Ｈ、ｍ）、３．８５（２Ｈ、ｄ）、４．０８−４．２０（２Ｈ、ｍ）、４．３０（１Ｈ、ｔ）、７．７３（１Ｈ、ｔ）、７．９１（１Ｈ、ｄ）、８．０５−８．１２（１Ｈ、ｍ）、８．１６（１Ｈ、ｄ）、８．２１（１Ｈ、ｓ）、８．９５−９．０１（１Ｈ、ｍ）
【００７９】
製造例７：
Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシブチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化２１】
0005474189.tif 000023
製造例３で記述されたＮ−（ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド２００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２６３ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、及び１，２−エポキシブタン２２９ｍｇ（３．１７ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を用い、製造例６と同一の方法で黄色液体としての目的化合物１１０ｍｇ（４５％）を得た。
【００８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ０．８５（３Ｈ、ｔ）、１．４０−１．６０（２Ｈ、ｍ）、２．００−２．１０（１Ｈ、ｍ）、２．３０−２．４２（４Ｈ、ｍ）、２．５９−２．６９（２Ｈ、ｍ）、３．８５（２Ｈ、ｄ）、４．０８（２Ｈ、ｑ）、４．１１−４．２０（１Ｈ、ｍ）、４．２２（１Ｈ、ｔ）、７．７３（１Ｈ、ｔ）、７．９１（１Ｈ、ｄ）、８．０７（１Ｈ、ｄ）、８．１６（１Ｈ、ｄ）、８．２１（１Ｈ、ｓ）、８．９６（１Ｈ、ｔ）
【００８１】
製造例８：
Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化２２】
0005474189.tif 000024
製造例３で記述されたＮ−（ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド１．００ｇ（３．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１．３２ｇ（９．５５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、及びイソブチレンオキシド６９０ｍｇ（９．５７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を用い、製造例６と同一の方法で黄色固体としての目的化合物７００ｍｇ（５７％）を得た。
【００８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  １．０８（６Ｈ、ｓ）、１．５０−１．６０（１Ｈ、ｍ）、１．９９−２．０９（１Ｈ、ｍ）、２．２８−２．３７（２Ｈ、ｍ）、２．４５−２．５３（２Ｈ、ｍ）、２．６９−２．８０（２Ｈ、ｍ）、３．８８（２Ｈ、ｄ）、４．０５（１Ｈ、ｓ）、４．１１−４．２０（１Ｈ、ｍ）、７．７４（１Ｈ、ｔ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、８．０４（１Ｈ、ｄ）、８．１８（１Ｈ、ｄ）、８．２３（１Ｈ、ｓ）、８．９９（１Ｈ、ｔ）
【００８３】
製造例９：
（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルメタノン
【化２３】
0005474189.tif 000025
１−ベンゾイルピペラジン５００ｍｇ（２．６３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム１．１０ｇ（７．９６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をアセトニトリル２０ｍｌに常温で懸濁させた。イソブチレンオキシド５７０ｍｇ（７．９０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を投入した後、加熱還流して一夜撹拌した。常温に冷却した後、精製水３０ｍｌを加えた後、エチルアセテート３０ｍｌで２回抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを利用したクロマトグラフィーで精製（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）し、微黄色固体としての目的化合物２７６ｍｇ（４０％）を得た。
【００８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  １．１０（６Ｈ、ｓ）、２．２３（２Ｈ、ｓ）、２．４３−２．５２（２Ｈ、ｍ）、２．５３−２．６２（２Ｈ、ｍ）、３．３５−３．４５（２Ｈ、ｍ）、３．５５−３．６５（２Ｈ、ｍ）、４．１３（１Ｈ、ｓ）、７．３５−７．３８（２Ｈ、ｍ）、７．４３−７．４６（３Ｈ、ｍ）
【００８５】
製造例１０：
１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）プロパン−２−オン
【化２４】
0005474189.tif 000026
１−ベンゾイルピペラジン０．１０ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム０．２２ｇ（１．５８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をアセトニトリル５ｍｌに投入し、クロロアセトン０．０５ｇ（０．５３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を常温でゆっくり滴加した。１時間撹拌した後、精製水５ｍｌを加え、エチルアセテート１０ｍｌで３回抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーで精製（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）し、黄色シロップとしての目的化合物０．１１ｇ（８３％）を得た。
【００８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  ２．１８（３Ｈ、ｓ）、２．４１−２．６９（４Ｈ、ｍ）、３．２７（２Ｈ、ｓ）、３．４２−３．５４（２Ｈ、ｍ）、３．８１−３．９３（２Ｈ、ｍ）、７．４０−７．４６（５Ｈ、ｍ）
【００８７】
製造例１１：
３−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ブタン−２−オン
【化２５】
0005474189.tif 000027
１−ベンゾイルピペラジン０．０５ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．１１ｇ（０．７９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、３−クロロ−２−ブタノン０．０３ｇ（０．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を用い、製造例１０と同一の方法で黄色シロップとしての目的化合物０．０５ｇ（７３％）を得た。
【００８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  １．１７（３Ｈ、ｄ）、２．２５（３Ｈ、ｓ）、２．３８−２．７２（４Ｈ、ｍ）、３．２０（１Ｈ、ｑ）、３．３８−３．５３（２Ｈ、ｍ）、３．７４−３．８９（２Ｈ、ｍ）、７．４０−７．４８（５Ｈ、ｍ）
【００８９】
製造例１２：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロアセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化２６】
0005474189.tif 000028
ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート２．００ｇ（１０．７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．３０ｇ（１２．８９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をアルゴンガス下でジクロロメタン２５ｍｌに溶解させた。３℃に冷却した後、クロロアセチルクロライド１．３３ｇ（１１．８１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）をジクロロメタン５ｍｌに希釈させ、反応液にゆっくり滴加した。３℃で１時間撹拌した後、精製水２０ｍｌを加えて有機層を分離し、さらに水層をジクロロメタン４０ｍｌで１回抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルを利用したクロマトグラフィーで精製（移動相：エチルアセテート／ヘキサン＝１：２）し、黄色シロップとして目的化合物２．００ｇ（７１％）を得た。
【００９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  １．４８（９Ｈ、ｓ）、３．４５（２Ｈ、ｔ）、３．５１（４Ｈ、ｓ）、３．６１（２Ｈ、ｔ）、４．０９（２Ｈ、ｓ）
【００９１】
製造例１３：
Ｎ−｛［１−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化２７】
0005474189.tif 000029
製造例３で記述されたＮ−（ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド１．００ｇ（３．１７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム１．３２ｇ（９．５２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をアセトニトリル２５ｍｌに投入し、製造例１２で記述されたｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロアセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート０．８３ｇ（３．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をアセトニトリル５ｍｌに希釈させ、常温でゆっくり滴加した。常温で８０℃に加温して２時間撹拌した後、精製水２５ｍｌを加え、エチルアセテート２５ｍｌで３回抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーで精製（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）し、白色固体としての目的化合物１．１２ｇ（６５％）を得た。
【００９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  １．４８（９Ｈ、ｓ）、１．７２−１．８１（１Ｈ、ｍ）、２．１７−２．２９（１Ｈ、ｍ）、２．５２−２．６２（１Ｈ、ｍ）、２．７３−２．８２（１Ｈ、ｍ）、２．８５−２．９５（１Ｈ、ｍ）、３．００（１Ｈ、ｑ）、３．３９（２Ｈ、ｄ）、３．４０−３．４６（４Ｈ、ｍ）、３．４７−３．５５（４Ｈ、ｍ）、４．１１−４．２３（２Ｈ、ｍ）、４．４６−４．５２（１Ｈ、ｍ）、７．２７−７．３６（１Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｄ）、７．５９（１Ｈ、ｔ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、８．０３（１Ｈ、ｄ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）
【００９３】
製造例１４：
Ｎ−｛［１−（２−（ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩
【化２８】
0005474189.tif 000030
製造例１３で記述されたＮ−｛［１−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド１．１２ｇ（２．０７ｍｍｏｌ）を塩酸で飽和したエタノール５ｍｌに溶解させた。常温で１．５時間撹拌した後に減圧濃縮し、高真空下で一夜乾燥した後、黄色シロップとしての目的化合物０．９３ｇ（９４％）を得た。
【００９４】
ＭＳ（Ｍ＋１）＋：４７８．７
【００９５】
本発明は、下記の実施例を通じてさらに具体的に例示される。しかし、このような例示により本発明の範囲が限定されるものではない。
実施例
実施例１：
Ｎ−｛［１−（２−（１−（フェニルアミノカルボニル）−ピペラジン−４−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化２９】
0005474189.tif 000031
製造例５で記述されたＮ−｛［１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、フェニルイソシアネート１０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をアルゴンガス下でジクロロメタン５ｍｌに溶解させた。常温で２時間撹拌した後、精製水１０ｍｌを加えて有機層を分離し、さらに水層をジクロロメタン１０ｍｌで１回抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルを利用したクロマトグラフィーで精製（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）し、白色固体として目的化合物５０ｍｇ（６７％）を得た。
【００９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  １．６７−１．７８（１Ｈ、ｍ）、２．２８−２．４０（２Ｈ、ｍ）、２．４８−２．５９（７Ｈ、ｍ）、２．６０−２．７８（２Ｈ、ｍ）、２．８４（１Ｈ、ｄ）、３．０３−３．１２（１Ｈ、ｍ）、３．４５−３．５７（４Ｈ、ｍ）、４．０５−４．２０（２Ｈ、ｍ）、４．４７−４．５２（１Ｈ、ｍ）、６．６０（１Ｈ、ｓ）、７．０５（１Ｈ、ｄ）、７．２３（２Ｈ、ｄ）、７．３２（１Ｈ、ｄ）、７．３２−７．３６（１Ｈ、ｍ）、７．５８（１Ｈ、ｔ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、８．０１（１Ｈ、ｄ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）
【００９７】
実施例２：
Ｎ−｛［１−（２−（１−（ｐ−トリルアミノカルボニル）−ピペラジン−４−イル）−エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化３０】
0005474189.tif 000032
製造例５で記述されたＮ−｛［１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、イソシアン酸ｍ−トリルエステル１４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を用い、実施例１と同一の方法で白色固体としての目的化合物４５ｍｇ（７５％）を得た。
【００９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  １．６３−１．７５（１Ｈ、ｍ）、２．２３−２．３０（２Ｈ、ｍ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、２．５１−２．６０（７Ｈ、ｍ）、２．６２−２．７３（２Ｈ、ｍ）、２．７９（１Ｈ、ｄ）、３．０２（１Ｈ、ｔ）、３．５１（４Ｈ、ｔ）、４．０８−４．１５（２Ｈ、ｍ）、４．４７−４．５５（１Ｈ、ｍ）、６．３７（１Ｈ、ｓ）、６．７４（１Ｈ、ｄ）、６．８６（１Ｈ、ｄ）、７．１１（１Ｈ、ｄ）、７．１４−７．２１（２Ｈ、ｍ）、７．２３（１Ｈ、ｓ）、７．５９（１Ｈ、ｔ）、７．７８（１Ｈ、ｄ）、８．０１（１Ｈ、ｄ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）
【００９９】
実施例３：
Ｎ−｛［１−（２−（１−（４−クロロフェニルアミノカルボニル）−ピペラジン−４−イル）−エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化３１】
0005474189.tif 000033
製造例５で記述されたＮ−｛［１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、イソシアン酸４−クロロフェニルエステル１７ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を用い、実施例１と同一の方法で白色固体としての目的化合物５０ｍｇ（８３％）を得た。
【０１００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  １．６７−１．７８（１Ｈ、ｍ）、２．２８−２．４０（２Ｈ、ｍ）、２．４８−２．５９（７Ｈ、ｍ）、２．６０−２．７８（２Ｈ、ｍ）、２．８４（１Ｈ、ｄ）、３．０３−３．１２（１Ｈ、ｍ）、３．４５−３．５７（４Ｈ、ｍ）、４．０５−４．２０（２Ｈ、ｍ）、４．４７−４．５２（１Ｈ、ｍ）、６．６０（１Ｈ、ｓ）、７．０５（１Ｈ、ｄ）、７．２３（２Ｈ、ｄ）、７．３２（１Ｈ、ｄ）、７．３３−７．３６（１Ｈ、ｍ）、７．５８（１Ｈ、ｔ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、８．０１（１Ｈ、ｄ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）
【０１０１】
実施例４：
Ｎ−｛［１−（２−（１−（メトキシカルボニル）−ピペラジン−４−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化３２】
0005474189.tif 000034
製造例５で記述されたＮ−｛［１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム６０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）をアセトニトリル３ｍｌに常温で懸濁させた後、メチルクロロホルメート１０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をアセトニトリル１ｍｌに希釈させてゆっくり投入した。加熱還流させて１時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣に精製水１０ｍｌを加えた後、エチルアセテート１０ｍｌで２回抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを利用したクロマトグラフィーにより精製（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝５：１）し、目的化合物を微白色固体として４０ｍｇ（８０％）得た。
【０１０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  １．６８−１．７９（１Ｈ、ｍ）、２．２９−２．４０（２Ｈ、ｍ）、２．４１−２．４９（４Ｈ、ｍ）、２．５３−２．５７（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６４（１Ｈ、ｍ）、２．６８−２．７７（２Ｈ、ｍ）、２．８０−２．９１（１Ｈ、ｍ）、３．０５−３．１７（１Ｈ、ｍ）、３．４４−３．５６（４Ｈ、ｍ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、４．０６−４．１８（２Ｈ、ｍ）、４．４７−４．５８（１Ｈ、ｍ）、６．６２−６．８４（１Ｈ、ｍ）、７．１２−７．２１（１Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｔ）、７．７８（１Ｈ、ｄ）、８．０４（１Ｈ、ｄ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）
【０１０３】
実施例５：
Ｎ−｛［１−（２−（１−（エトキシカルボニル）−ピペラジン−４−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化３３】
0005474189.tif 000035
製造例５で記述されたＮ−｛［１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム６０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）、エチルクロロホルメート１０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を用い、実施例４と同一の方法で白色固体としての目的化合物４０ｍｇ（７４％）を得た。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  １．２６（３Ｈ、ｔ）、１．６３−１．７８（１Ｈ、ｍ）、２．２３−２．３８（２Ｈ、ｍ）、２．４１−２．４９（４Ｈ、ｍ）、２．５０−２．５７（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．７３（３Ｈ、ｍ）、２．８０（１Ｈ、ｄ）、２．９７−３．０８（１Ｈ、ｍ）、３．４２−３．５３（４Ｈ、ｍ）、４．１１−４．２０（４Ｈ、ｍ）、４．４８−４．５３（１Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、７．４１−７．４８（１Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｔ）、７．７６（１Ｈ、ｄ）、８．０２（１Ｈ、ｄ）、８．１２（１Ｈ、ｓ）
【０１０５】
実施例６：
Ｎ−｛［１−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化３４】
0005474189.tif 000036
製造例５で記述されたＮ−｛［１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩１００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１２０ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）、ベンゾイルクロライド３０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を用い、実施例４と同一の方法で白色固体としての目的化合物８０ｍｇ（７０％）を得た。
【０１０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  １．５７−１．７２（１Ｈ、ｍ）、２．０８−２．２１（１Ｈ、ｍ）、２．２２−２．３６（２Ｈ、ｍ）、２．３７−２．４６（１Ｈ、ｍ）、２．４８−２．６７（８Ｈ、ｍ）、２．８９（１Ｈ、ｔ）、３．３６−３．５２（２Ｈ、ｍ）、３．７１−３．８８（２Ｈ、ｍ）、４．１１（２Ｈ、ｄ）、４．３７−４．５１（１Ｈ、ｍ）、６．６４（１Ｈ、ｄ）、７．３２−７．４７（６Ｈ、ｍ）、７．５８（１Ｈ、ｔ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、８．００（１Ｈ、ｄ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（Ｍ＋１）＋：５３２．２
【０１０７】
実施例７：
Ｎ−｛［１−（２−（４−（２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化３５】
0005474189.tif 000037
製造例５で記述されたＮ−｛［１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム６０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）をアセトニトリル３ｍｌに常温で懸濁させた後、ｏ−トルイルクロライド１８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）をアセトニトリル１ｍｌに希釈させてゆっくり投入した。加熱還流させて１時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣に精製水１０ｍｌを加えた後、エチルアセテート１０ｍｌで２回抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを利用したクロマトグラフィーにより精製（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝５：１）し、目的化合物を微白色固体として４２ｍｇ（７１％）得た。
【０１０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  １．５０−１．６０（１Ｈ、ｍ）、２．００−２．１０（１Ｈ、ｍ）、２．１９（３Ｈ、ｓ）、２．２２−２．５５（１０Ｈ、ｍ）、２．６０−２．７０（２Ｈ、ｍ）、３．０７−３．１１（２Ｈ、ｍ）、３．５８−３．６６（２Ｈ、ｍ）、３．８４（２Ｈ、ｄ）、４．１０−４．１９（１Ｈ、ｍ）、７．１１（１Ｈ、ｄ）、７．１９−７．３１（３Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｔ）、７．９１（１Ｈ、ｄ）、８．１１−８．１８（２Ｈ、ｍ）、８．２１（１Ｈ、ｓ）、８．９９（１Ｈ、ｔ）
【０１０９】
実施例８：
Ｎ−｛［１−（２−（４−（３−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化３６】
0005474189.tif 000038
製造例５で記述されたＮ−｛［１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム６０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）、及びｍ−トルイルクロライド１８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を用い、実施例７と同一の方法で黄色固体としての目的化合物４５ｍｇ（７７％）を得た。
【０１１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  １．０８−１．１８（１Ｈ、ｍ）、１．２０−１．３０（１Ｈ、ｍ）、１．５０−１．６０（１Ｈ、ｍ）、２．００−２．１０（１Ｈ、ｍ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、２．３５−２．４６（８Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６８（２Ｈ、ｍ）、３．２３−３．３３（２Ｈ、ｍ）、３．５２−３．６２（２Ｈ、ｍ）、３．８４（２Ｈ、ｄ）、４．１０−４．２０（１Ｈ、ｍ）、７．１２−７．１７（２Ｈ、ｍ）、７．２２−７．３２（２Ｈ、ｍ）、７．７３（１Ｈ、ｔ）、７．９１（１Ｈ、ｄ）、８．１０−８．１８（２Ｈ、ｍ）、８．２１（１Ｈ、ｓ）、８．９９（１Ｈ、ｔ）
【０１１１】
実施例９：
Ｎ−｛［１−（２−（４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化３７】
0005474189.tif 000039
製造例５で記述されたＮ−｛［１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム６０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）、及びｐ−トルイルクロライド１８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を用い、実施例７と同一の方法で微白色固体としての目的化合物３８ｍｇ（６５％）を得た。
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  １．０８−１．３０（２Ｈ、ｍ）、１．５０−１．６０（１Ｈ、ｍ）、２．００−２．１０（１Ｈ、ｍ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、２．３３−２．４２（８Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６８（２Ｈ、ｍ）、３．２５−３．３５（２Ｈ、ｍ）、３．５０−３．６０（２Ｈ、ｍ）、３．８４（２Ｈ、ｄ）、４．１０−４．２０（１Ｈ、ｍ）、７．２０−７．３０（４Ｈ、ｍ）、７．７３（１Ｈ、ｔ）、７．９１（１Ｈ、ｄ）、８．１１−８．１８（２Ｈ、ｍ）、８．２１（１Ｈ、ｓ）、８．９９（１Ｈ、ｔ）
【０１１３】
実施例１０：
Ｎ−｛［１−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化３８】
0005474189.tif 000040
製造例５で記述されたＮ−｛［１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム６０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）、及び４−フルオロベンゾイルクロライド１９ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を用い、実施例７と同一の方法で微白色固体としての目的化合物３３ｍｇ（５５％）を得た。
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  １．５０−１．６０（１Ｈ、ｍ）、２．００−２．１０（１Ｈ、ｍ）、２．３０−２．５０（１０Ｈ、ｍ）、２．６０−２．６８（２Ｈ、ｍ）、３．２５−３．３５（２Ｈ、ｍ）、３．５０−３．６０（２Ｈ、ｍ）、３．８４（２Ｈ、ｄ）、４．１０−４．２０（１Ｈ、ｍ）、７．２２−７．３０（２Ｈ、ｍ）、７．４１−７．４８（２Ｈ、ｍ）、７．７３（１Ｈ、ｔ）、７．９１（１Ｈ、ｄ）、８．１２（１Ｈ、ｄ）、８．１６（１Ｈ、ｄ）、８．２１（１Ｈ、ｓ）、８．９８（１Ｈ、ｔ）
【０１１５】
実施例１１：
Ｎ−｛［１−（２−（４−（４−シアノベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化３９】
0005474189.tif 000041
製造例５で記述されたＮ−｛［１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム６０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）、及び４−シアノベンゾイルクロライド２０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を用い、実施例７と同一の方法で微白色固体としての目的化合物４２ｍｇ（７０％）を得た。
【０１１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  １．５２−１．６２（１Ｈ、ｍ）、２．００−２．１０（１Ｈ、ｍ）、２．３０−２．５５（１０Ｈ、ｍ）、２．６０−２．７０（２Ｈ、ｍ）、３．１９−３．２５（２Ｈ、ｍ）、３．５８−３．６３（２Ｈ、ｍ）、３．８４（２Ｈ、ｄ）、４．１０−４．２０（１Ｈ、ｍ）、７．５５（２Ｈ、ｄ）、７．７３（１Ｈ、ｔ）、７．８８−７．９４（３Ｈ、ｍ）、８．１２−８．１８（２Ｈ、ｍ）、８．２１（１Ｈ、ｓ）、８．９９（１Ｈ、ｔ）
【０１１７】
実施例１２：
Ｎ−｛［１−（２−（４−（４−エチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化４０】
0005474189.tif 000042
製造例５で記述されたＮ−｛［１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム６０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）、及び４−エチルベンゾイルクロライド２０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を用い、実施例７と同一の方法で微白色固体としての目的化合物４８ｍｇ（７９％）を得た。
【０１１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  １．０８−１．２８（５Ｈ、ｍ）、１．５０−１．６０（１Ｈ、ｍ）、２．００−２．１０（１Ｈ、ｍ）、２．３２−２．４７（１０Ｈ、ｍ）、２．５７−２．６８（４Ｈ、ｍ）、３．５０−３．６０（２Ｈ、ｍ）、３．８４（２Ｈ、ｄ）、４．１０−４．１９（１Ｈ、ｍ）、７．２３−７．３２（４Ｈ、ｍ）、７．７３（１Ｈ、ｔ）、７．８４（１Ｈ、ｄ）、７．９１（１Ｈ、ｄ）、８．１６（１Ｈ、ｄ）、８．２１（１Ｈ、ｓ）、８．９９（１Ｈ、ｔ）
【０１１９】
実施例１３：
Ｎ−｛［１−（２−（４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化４１】
0005474189.tif 000043
製造例５で記述されたＮ−｛［１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム６０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）、及びベンゼンスルホニルクロライド２１ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を用い、実施例７と同一の方法で黄色固体としての目的化合物３４ｍｇ（５５％）を得た。
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  １．０８−１．３０（２Ｈ、ｍ）、１．４８−１．５６（１Ｈ、ｍ）、１．９６−２．０６（１Ｈ、ｍ）、２．２５−２．６０（１０Ｈ、ｍ）、２．８０−２．９０（４Ｈ、ｍ）、３．８２（２Ｈ、ｄ）、４．０８−４．１５（１Ｈ、ｍ）、７．６２−７．６８（２Ｈ、ｍ）、７．７０−７．７６（４Ｈ、ｍ）、７．９１（１Ｈ、ｄ）、８．０５−８．１３（１Ｈ、ｍ）、８．１５（１Ｈ、ｄ）、８．２０（１Ｈ、ｓ）、８．９４−９．００（１Ｈ、ｍ）
【０１２１】
実施例１４：
Ｎ−｛［１−（２−（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化４２】
0005474189.tif 000044
製造例５で記述されたＮ−｛［１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム６０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）、及びプロピオニルクロライド１１ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を用い、実施例７と同一の方法で黄色固体としての目的化合物４２ｍｇ（８１％）を得た。
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ０．９５（３Ｈ、ｔ）、１．５０−１．６０（１Ｈ、ｍ）、２．００−２．１０（１Ｈ、ｍ）、２．２５−２．４０（１０Ｈ、ｍ）、２．４８−２．５８（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６８（２Ｈ、ｍ）、３．３２−３．４２（４Ｈ、ｍ）、３．８４（２Ｈ、ｄ）、４．１０−４．２０（１Ｈ、ｍ）、７．７３（１Ｈ、ｔ）、７．９１（１Ｈ、ｄ）、８．１２（１Ｈ、ｄ）、８．１６（１Ｈ、ｄ）、８．２１（１Ｈ、ｓ）、８．９９（１Ｈ、ｔ）
【０１２３】
実施例１５：
Ｎ−｛［１−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化４３】
0005474189.tif 000045
製造例５で記述されたＮ−｛［１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム６０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）、及びベンジルクロライド１４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を用い、実施例７と同一の方法で黄色固体としての目的化合物０．０４２ｇ（７５％）を得た。
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  １．６３−１．７９（１Ｈ、ｍ）、２．２６−２．３９（２Ｈ、ｍ）、２．４０−２．５７（１０Ｈ、ｍ）、２．６１−２．７７（３Ｈ、ｍ）、２．９１（１Ｈ、ｄ）、３．０８−３．１４（１Ｈ、ｍ）、３．５１（２Ｈ、ｓ）、４．０８−４．１７（２Ｈ、ｍ）、４．５０−４．５８（１Ｈ、ｍ）、７．２３−７．３５（６Ｈ、ｍ）、７．３９（１Ｈ、ｄ）、７．５８（１Ｈ、ｔ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、８．０３（１Ｈ、ｄ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）
【０１２５】
実施例１６：
Ｎ−｛［１−（１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化４４】
0005474189.tif 000046
製造例３で記述されたＮ−（ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）、及び製造例１０で記述された１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）プロパン−２−オン８０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をジクロロエタン１０ｍｌに溶解させた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド２００ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を加え、常温で５時間撹拌した後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液５０ｍｌを加え、エチルアセテート３０ｍｌで抽出した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、シリカゲルを利用したクロマトグラフィーで精製（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝２５：１）し、目的化合物を淡黄色固体として１２０ｍｇ（７０％）得た。
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  １．００−１．０９（３Ｈ、ｍ）、１．４８−１．６０（１Ｈ、ｍ）、１．９６−２．１０（１Ｈ、ｍ）、２．１２−２．２３（１Ｈ、ｍ）、２．２４−２．５５（１０Ｈ、ｍ）、２．６５−２．８１（２Ｈ、ｍ）、３．５３−３．６６（２Ｈ、ｍ）、３．８７（２Ｈ、ｄ）、４．０７−４．１７（１Ｈ、ｍ）、７．３４−７．３８（２Ｈ、ｍ）、７．４２−７．４８（３Ｈ、ｍ）、７．７４（１Ｈ、ｔ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、８．０３−８．１２（１Ｈ、ｍ）、８．１７（１Ｈ、ｄ）、８．２２（１Ｈ、ｓ）、８．９３−９．０３（１Ｈ、ｍ）
ＭＳ（Ｍ＋１）＋：５４６．４
【０１２７】
実施例１７：
Ｎ−｛［１−（３−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化４５】
0005474189.tif 000047
製造例１１で記述された３−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ブタン−２−オン５０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）、及び製造例３で記述されたＮ−（ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド１２０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）をジクロロエタン５ｍｌに溶解させた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド２００ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を加え、常温で２４時間撹拌した後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液２５ｍｌを加え、エチルアセテート１５ｍｌで抽出した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、シリカゲルを利用したクロマトグラフィーで精製（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝２５：１）し、目的化合物を淡黄色固体として４０ｍｇ（３７％）得た。
【０１２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ０．９２（３Ｈ、ｄ）、０．９６（３Ｈ、ｄ）、１．４８−１．６２（１Ｈ、ｍ）、１．９５−２．０８（１Ｈ、ｍ）、２．３１−２．４８（９Ｈ、ｍ）、２．５３−２．８１（３Ｈ、ｍ）、３．４８−３．６７（２Ｈ、ｍ）、３．８７（２Ｈ、ｄ）、４．０８−４．１７（１Ｈ、ｍ）、７．３４−７．３９（２Ｈ、ｍ）、７．４３−７．４８（３Ｈ、ｍ）、７．７５（１Ｈ、ｔ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、７．９８（１Ｈ、ｄｄ）、８．１８（１Ｈ、ｄ）、８．２２（１Ｈ、ｓ）、９．００（１Ｈ、ｔ）
ＭＳ（Ｍ＋１）＋：５６０．６
【０１２９】
実施例１８：
Ｎ−｛［１−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）プロパン−１−イル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化４６】
0005474189.tif 000048
製造例６で記述されたＮ−｛［１−（２−ヒドロキシプロピル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド４００ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン０．１８ｍｌ（１．２９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をジクロロメタン２０ｍｌに溶解させ、アルゴンガス下で３℃に冷却した。メタンスルホニルクロライド１３５ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）をゆっくり反応液に加えた後、同一の温度で３０分間撹拌した。精製水２０ｍｌを加えた後に有機層を分離し、減圧濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル１０ｍｌを投入して溶解させた後、炭酸カリウム４４４ｍｇ（３．２１ｍｍｏｌ）、及び１−ベンゾイルピペラジン２０２ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）を投入した。常温で２時間撹拌した後、飽和塩化ナトリウム水溶液１５ｍｌを反応液に投入し、エチルアセテート１５ｍｌで２回抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを利用したクロマトグラフィーにより精製（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝５：１及び１：１）し、目的化合物を微黄色固体として３０ｍｇ（５１％）得た。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  １．０５（３Ｈ、ｓ）、１．５５−１．６５（１Ｈ、ｍ）、２．００−２．１０（１Ｈ、ｍ）、２．１５−２．２５（１Ｈ、ｍ）、２．２８−２．５５（９Ｈ、ｍ）、２．７０−２．８５（２Ｈ、ｍ）、３．１７（１Ｈ、ｄ）、３．５４−３．６５（２Ｈ、ｍ）、３．８７（２Ｈ、ｄ）、４．１０−４．２０（１Ｈ、ｍ）、７．３５−７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．４０−７．４７（３Ｈ、ｍ）、７．７４（１Ｈ、ｔ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、８．１４（１Ｈ、ｓ）、８．１８（１Ｈ、ｄ）、８．２３（１Ｈ、ｓ）、９．０１（１Ｈ、ｔ）
ＭＳ（Ｍ）＋：５４５．６  
【０１３１】
実施例１９：
Ｎ−｛［１−（１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化４７】
0005474189.tif 000049
１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ブタン−２−オン１００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、及び製造例３で記述されたＮ−（ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド３６０ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をジクロロエタン１５ｍｌに溶解させた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド４９０ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ．）を加え、常温で３時間撹拌した後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液５０ｍｌを加え、エチルアセテート５０ｍｌで抽出した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、シリカゲルを利用したクロマトグラフィーで精製（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝２５：１）し、目的化合物を淡黄色固体として１５０ｍｇ（７０％）得た。
【０１３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ０．８４（３Ｈ、ｔ）、１．４２−１．６１（３Ｈ、ｍ）、１．９８−２．０８（１Ｈ、ｍ）、２．２２−２．２９（１Ｈ、ｍ）、２．３０−２．５２（１０Ｈ、ｍ）、２．６３−２．８３（２Ｈ、ｍ）、３．５３−３．６７（２Ｈ、ｍ）、３．８７（２Ｈ、ｄ）、４．０８−４．１９（１Ｈ、ｍ）、７．３４−７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．４２−７．４８（３Ｈ、ｍ）、７．７４（１Ｈ、ｔ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、８．０２（１Ｈ、ｄ）、８．１８（１Ｈ、ｄ）、８．２２（１Ｈ、ｓ）、８．９９（１Ｈ、ｔ）
ＭＳ（Ｍ＋１）＋：５６０．７
【０１３３】
実施例２０：
Ｎ−｛［１−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ブチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化４８】
0005474189.tif 000050
製造例７で記述されたＮ−｛［１−（２−ヒドロキシブチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド４１５ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１８と同一の方法で黄色固体としての目的化合物２１ｍｇ（３５％）を得た。
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ０．８４（３Ｈ、ｔ）、１．４０−１．５２（２Ｈ、ｍ）、１．９８−２．０８（１Ｈ、ｍ）、２．２２−２．３０（１Ｈ、ｍ）、２．３０−２．５８（１０Ｈ、ｍ）、２．６５−２．８６（３Ｈ、ｍ）、３．５０−３．６６（２Ｈ、ｍ）、３．８７（２Ｈ、ｄ）、４．１０−４．１８（１Ｈ、ｍ）、７．３４−７．４８（５Ｈ、ｍ）、７．７４（１Ｈ、ｔ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）、８．１８（１Ｈ、ｄ）、８．２３（１Ｈ、ｓ）、９．９０（１Ｈ、ｔ）
ＭＳ（Ｍ＋１）＋：５６０．８
【０１３５】
実施例２１：
Ｎ−｛［１−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−メチルプロピル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化４９】
0005474189.tif 000051
製造例８で記述されたＮ−｛［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド４１５ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１８と同一の方法で微黄色固体としての目的化合物２７ｍｇ（４５％）を得た。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ０．８０−０．９０（１Ｈ、ｍ）、０．９２−１．００（６Ｈ、ｍ）、１．１５−１．２５（１Ｈ、ｍ）、１．５１−１．６０（１Ｈ、ｍ）、１．９２−２．０８（１Ｈ、ｍ）、２．３５−２．６２（６Ｈ、ｍ）、２．６５−２．８８（２Ｈ、ｍ）、３．２０−３．３２（２Ｈ、ｍ）、３．５０−３．６２（２Ｈ、ｍ）、３．８５−３．９０（２Ｈ、ｍ）、４．００−４．１８（１Ｈ、ｍ）、７．３５−７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．４０−７．４８（３Ｈ、ｍ）、７．７４（１Ｈ、ｔ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、８．０２（１Ｈ、ｄ）、８．１８（１Ｈ、ｄ）、８．２３（１Ｈ、ｓ）、８．９８−９．０３（１Ｈ、ｍ）
【０１３７】
実施例２２：
Ｎ−｛［１−（１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化５０】
0005474189.tif 000052
製造例９で記述された（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニルメタノン６０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン２８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）をジクロロメタン５ｍｌに溶解させ、アルゴンガス下で３℃に冷却した。メタンスルホニルクロライド２９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）をゆっくり反応液に加えた後、同一の温度で１．５時間撹拌した。精製水５ｍｌを加えた後に有機層を分離し、減圧濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル５ｍｌを投入して溶解させた後、炭酸カリウム７６ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）、及び製造例３で記述されたＮ−（ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド５８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を投入した。常温で３時間撹拌した後、飽和塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌを反応液に投入し、エチルアセテート１０ｍｌで２回抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを利用したクロマトグラフィーにより精製（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝５：１及び１：１）し、目的化合物を微黄色固体として５７ｍｇ（４５％）得た。
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ０．９２−１．００（６Ｈ、ｍ）、１．５０−１．６０（１Ｈ、ｍ）、１．９２−２．０８（１Ｈ、ｍ）、２．３０−２．６０（８Ｈ、ｍ）、２．６４−２．７８（１Ｈ、ｍ）、２．８０−２．８８（１Ｈ、ｍ）、３．３０−３．６２（４Ｈ、ｍ）、３．８３−３．９０（２Ｈ、ｍ）、４．０５−４．１８（１Ｈ、ｍ）、７．３５−７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．４０−７．４７（３Ｈ、ｍ）、７．７４（１Ｈ、ｔ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、８．０４（１Ｈ、ｄ）、８．１８（１Ｈ、ｄ）、８．２３（１Ｈ、ｓ）、９．０６−９．１３（１Ｈ、ｍ）
【０１３９】
実施例２３：
Ｎ−｛［１−（３−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化５１】
0005474189.tif 000053
３−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−オン１００ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、及び製造例３で記述されたＮ−（ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド２４０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）をジクロロエタン１０ｍｌに溶解させた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド４８０ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ．）を加え、常温で７時間撹拌した後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液３０ｍｌを加え、エチルアセテート２０ｍｌで抽出した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、シリカゲルを利用したクロマトグラフィーで精製（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝２５：１）し、目的化合物を白色固体として１４０ｍｇ（６６％）得た。
【０１４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ０．９１−１．０５（６Ｈ、ｍ）、１．４８−１．６４（１Ｈ、ｍ）、１．９７−２．１９（１Ｈ、ｍ）、２．３２−２．４１（１Ｈ、ｍ）、２．５３−２．８５（９Ｈ、ｍ）、３．０５−３．２０（４Ｈ、ｍ）、３．８７（２Ｈ、ｄ）、４．０７−４．２０（１Ｈ、ｍ）、６．７６（１Ｈ、ｄ）、６．８７（１Ｈ、ｄ）、６．９１（１Ｈ、ｓ）、７．１９（１Ｈ、ｔ）、７．７４（１Ｈ、ｔ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、７．９７−８．０３（１Ｈ、ｍ）、８．１８（１Ｈ、ｄ）、８．２３（１Ｈ、ｓ）、９．０２（１Ｈ、ｓ）
【０１４１】
実施例２４：
Ｎ−｛［１−（１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化５２】
0005474189.tif 000054
１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロパン−２−オン１００ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）、製造例３で記述されたＮ−（ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド２９０ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド５８０ｍｇ（２．７５ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ．）を用い、実施例２３と同一の方法で白色固体としての目的化合物１３０ｍｇ（５５％）を得た。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  １．０６（３Ｈ、ｔ）、１．５３−１．６２（１Ｈ、ｍ）、２．００−２．０９（１Ｈ、ｍ）、２．１７−２．２５（１Ｈ、ｍ）、２．４１−２．６２（８Ｈ、ｍ）、２．７０−２．８３（２Ｈ、ｍ）、３．０７−３．１５（４Ｈ、ｍ）、３．８７（２Ｈ、ｄ）、４．１０−４．２０（１Ｈ、ｍ）、６．７７（１Ｈ、ｔ）、６．９１（２Ｈ、ｄ）、７．２０（２Ｈ、ｔ）、７．７４（１Ｈ、ｔ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）、８．１８（１Ｈ、ｄ）、８．２３（１Ｈ、ｓ）、８．９８（１Ｈ、ｔ）
【０１４３】
実施例２５：
Ｎ−｛［１−（１−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−ピロリジン（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化５３】
0005474189.tif 000055
１−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）プロパン−２−オン１００ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）、製造例３で記述されたＮ−（ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド２８０ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド５７０ｍｇ（２．６７ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ．）を用い、実施例２３と同一の方法で白色固体としての目的化合物１００ｍｇ（４３％）を得た。
【０１４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  １．００（３Ｈ、ｔ）、１．０３−１．２１（６Ｈ、ｍ）、１．５０−１．６１（２Ｈ、ｍ）、１．６８−１．７９（４Ｈ、ｍ）、２．０１−２．０５（１Ｈ、ｍ）、２．０６−２．１２（１Ｈ、ｍ）、２．１３−２．１９（１Ｈ、ｍ）、２．３０−２．４１（４Ｈ、ｍ）、２．４２−２．５１（７Ｈ、ｍ）、２．６５−２．８２（２Ｈ、ｍ）、３．８７（２Ｈ、ｄ）、４．０８−４．１７（１Ｈ、ｍ）、７．７４（１Ｈ、ｔ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、８．０６（１Ｈ、ｄ）、８．１８（１Ｈ、ｄ）、８．２３（１Ｈ、ｓ）、８．９７（１Ｈ、ｔ）
【０１４５】
実施例２６：
Ｎ−｛［１−（２−（４−（２−ヒドロキシブチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化５４】
0005474189.tif 000056
製造例５で記述されたＮ−｛［１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩１００ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム１２９ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）をアセトニトリル３ｍｌに懸濁させた。２−エチルオキシラン１３ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一夜還流、撹拌した後、室温に冷却した。精製水１５ｍｌを加えた後、エチルアセテート１５ｍｌで３回抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを利用したクロマトグラフィーで精製（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝１：１）し、白色固体としての目的化合物７３ｍｇ（７８％）を得た。
【０１４６】
ＭＳ（Ｍ＋１）＋：５００．６
【０１４７】
実施例２７：
Ｎ−｛［１−（２−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化５５】
0005474189.tif 000057
製造例５で記述されたＮ−｛［１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩１００ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１２９ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）、及び２，２−ジメチルオキシラン１３ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同一の方法で白色固体としての目的化合物６２ｍｇ（６７％）を得た。
【０１４８】
ＭＳ（Ｍ＋１）＋：５００．６
【０１４９】
実施例２８：
Ｎ−｛［１−（２−（４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化５６】
0005474189.tif 000058
製造例５で記述されたＮ−｛［１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩１００ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１２９ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）、及び２−フェニルオキシラン２２ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同一の方法で黄色固体としての目的化合物６３ｍｇ（６２％）を得た。
【０１５０】
ＭＳ（Ｍ＋１）＋：５４８．３
【０１５１】
実施例２９：
Ｎ−｛［１−（２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化５７】
0005474189.tif 000059
製造例５で記述されたＮ−｛［１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩１００ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１２９ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）、及び２−（４−クロロフェニル）オキシラン２３ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同一の方法で白色固体としての目的化合物７７ｍｇ（７１％）を得た。
【０１５２】
ＭＳ（Ｍ）＋：５８２．３
【０１５３】
実施例３０：
Ｎ−｛［１−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化５８】
0005474189.tif 000060
製造例１４で記述されたＮ−｛［１−（２−（ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩１００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム１２０ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）をアセトニトリル１０ｍｌに常温で懸濁させた後、ベンゾイルクロライド３０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をアセトニトリル１ｍｌに希釈させてゆっくり投入した。加熱還流させて１時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣に精製水１０ｍｌを加えた後、エチルアセテート１０ｍｌで２回抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを利用したクロマトグラフィーにより精製（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝２５：１）し、目的化合物を白色固体として７０ｍｇ（６１％）得た。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  １．５３−１．６８（１Ｈ、ｍ）、２．０１−２．１１（１Ｈ、ｍ）、２．３７−２．４８（２Ｈ、ｍ）、２．６６（１Ｈ、ｄ）、２．７３（１Ｈ、ｔ）、３．４２−３．６８（１０Ｈ、ｍ）、３．８４（２Ｈ、ｄ）、４．１０−４．２１（１Ｈ、ｍ）、７．３８−７．４１（２Ｈ、ｍ）、７．４２−７．４８（３Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｔ）、７．９１（１Ｈ、ｔ）、８．１２（１Ｈ、ｄ）、８．１６（１Ｈ、ｄ）、８．２１（１Ｈ、ｓ）、８．９９（１Ｈ、ｔ）
ＭＳ（Ｍ＋１）＋：５４６．２
【０１５５】
実施例３１：
Ｎ−｛［１−（２−（４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化５９】
0005474189.tif 000061
製造例１４で記述されたＮ−｛［１−（２−（ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム６０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）、４−メチルベンゾイルクロライド２０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を用い、実施例３０と同一の方法で白色固体としての目的化合物２０ｍｇ（３４％）を得た。
【０１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  １．１８（３Ｈ、ｔ）、１．５３−１．６６（１Ｈ、ｍ）、２．０１−２．１３（１Ｈ、ｍ）、２．３８−２．４７（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．７８（４Ｈ、ｍ）、３．３８−３．４７（４Ｈ、ｍ）、３．４８−３．６２（４Ｈ、ｍ）、３．８４（２Ｈ、ｄ）、４．０９−４．２１（１Ｈ、ｍ）、７．２６（２Ｈ、ｄ）、７．３２（２Ｈ、ｄ）、７．７２（１Ｈ、ｔ）、７．９０（１Ｈ、ｄ）、８．１１（１Ｈ、ｄ）、８．１３（１Ｈ、ｄ）、８．２１（１Ｈ、ｓ）、８．９９（１Ｈ、ｔ）
【０１５７】
実施例３２：
Ｎ−｛［１−（２−（４−（４−エチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化６０】
0005474189.tif 000062
製造例１４で記述されたＮ−｛［１−（２−（ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム６０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）、４−エチルベンゾイルクロライド２０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を用い、実施例３０と同一の方法で白色固体としての目的化合物２０ｍｇ（３３％）を得た。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  １．１８（３Ｈ、ｔ）、１．５３−１．６５（１Ｈ、ｍ）、２．０１−２．１２（１Ｈ、ｍ）、２．３７−２．４８（２Ｈ、ｍ）、２．５７−２．７８（４Ｈ、ｍ）、３．２５−３．３５（２Ｈ、ｍ）、３．３８−３．４７（４Ｈ、ｍ）、３．４８−３．６５（４Ｈ、ｍ）、３．８４（２Ｈ、ｄ）、４．１１−４．２２（１Ｈ、ｍ）、７．２６（２Ｈ、ｄ）、７．３２（２Ｈ、ｄ）、７．７２（１Ｈ、ｔ）、７．９０（１Ｈ、ｄ）、８．１１（１Ｈ、ｄ）、８．１６（１Ｈ、ｄ）、８．２１（１Ｈ、ｓ）、８．９９（１Ｈ、ｔ）
【０１５９】
実施例３３：
Ｎ−｛［１−（２−（４−（３−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化６１】
0005474189.tif 000063
製造例１４で記述されたＮ−｛［１−（２−（ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム６０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）、３−メチルベンゾイルクロライド２０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を用い、実施例３０と同一の方法で白色固体としての目的化合物２５ｍｇ（４３％）を得た。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  １．６２−１．７５（１Ｈ、ｍ）、２．０５−２．１８（１Ｈ、ｍ）、２．３４（３Ｈ、ｓ）、２．５４−２．６４（２Ｈ、ｍ）、２．６８−２．９７（４Ｈ、ｍ）、３．４２−３．８０（８Ｈ、ｍ）、３．８７（２Ｈ、ｄ）、４．１６−４．２８（１Ｈ、ｍ）、７．２０（１Ｈ、ｄ）、７．２３（１Ｈ、ｓ）、７．２７（１Ｈ、ｄ）、７．３４（１Ｈ、ｔ）、７．７４（１Ｈ、ｔ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、８．１８（２Ｈ、ｄ）、８．２３（１Ｈ、ｓ）、９．０４（１Ｈ、ｔ）
【０１６１】
実施例３４：
Ｎ−｛［１−（２−（４−（２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化６２】
0005474189.tif 000064
製造例１４で記述されたＮ−｛［１−（２−（ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム６０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）、２−メチルベンゾイルクロライド２０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を用い、実施例３０と同一の方法で白色固体としての目的化合物２０ｍｇ（３４％）を得た。
【０１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  １．６２−１．８２（１Ｈ、ｍ）、２．０５−２．２０（１Ｈ、ｍ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）、２．７０−３．００（６Ｈ、ｍ）、３．１７−３．２２（３Ｈ、ｍ）、３．５２−３．７８（５Ｈ、ｍ）、３．８７−３．９３（２Ｈ、ｍ）、４．１６−４．３２（１Ｈ、ｍ）、７．２０−７．３８（４Ｈ、ｍ）、７．７４（１Ｈ、ｔ）、７．９３（１Ｈ、ｔ）、８．１８（１Ｈ、ｄ）、８．２３（１Ｈ、ｓ）、８．２４−８．３２（１Ｈ、ｍ）、９．０２−９．０９（１Ｈ、ｍ）
【０１６３】
実施例３５：
Ｎ−｛［１−（２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化６３】
0005474189.tif 000065
製造例３で記述されたＮ−（ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム９０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）、２−クロロ−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エタノン４０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を用い、実施例３０と同一の方法で白色固体としての目的化合物４０ｍｇ（４９％）を得た。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  １．５７−１．６８（１Ｈ、ｍ）、２．０１−２．１１（１Ｈ、ｍ）、２．３７−２．４８（２Ｈ、ｍ）、２．６２−２．７１（１Ｈ、ｍ）、２．７８（１Ｈ、ｔ）、３．０１−３．１６（４Ｈ、ｍ）、３．２７−３．３２（２Ｈ、ｍ）、３．４６−３．５６（２Ｈ、ｍ）、３．５８−３．６７（２Ｈ、ｍ）、３．８５（２Ｈ、ｄ）、４．１１−４．２２（１Ｈ、ｍ）、６．７９（１Ｈ、ｔ）、６．９３（２Ｈ、ｄ）、７．２１（２Ｈ、ｔ）、７．７２（１Ｈ、ｔ）、７．９１（１Ｈ、ｄ）、８．１６−８．１８（２Ｈ、ｍ）、８．２１（１Ｈ、ｓ）、８．９８−９．０３（１Ｈ、ｍ）
【０１６５】
実施例３６：
Ｎ−｛［１−（２−（４−（ベンゾキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化６４】
0005474189.tif 000066
製造例３で記述されたＮ−（ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム９０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）、ベンジル４−（２−クロロアセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート３０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を用い、実施例３０と同一の方法で白色固体としての目的化合物４０ｍｇ（４４％）を得た。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  １．５４−１．６５（１Ｈ、ｍ）、２．０１−２．１０（１Ｈ、ｍ）、２．３８−２．４３（１Ｈ、ｍ）、２．４４−２．４７（１Ｈ、ｍ）、２．６２−２．７０（１Ｈ、ｍ）、２．７３（１Ｈ、ｔ）、３．２６−３．３４（４Ｈ、ｍ）、３．３８−３．４５（４Ｈ、ｍ）、３．４６−３．５３（２Ｈ、ｍ）、３．８５（２Ｈ、ｄ）、４．１２−４．１８（１Ｈ、ｍ）、５．０８（２Ｈ、ｓ）、７．２８−７．３７（５Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｔ）、７．９０（１Ｈ、ｄ）、８．１３（１Ｈ、ｄ）、８．１６（１Ｈ、ｄ）、８．２２（１Ｈ、ｓ）、９．０１（１Ｈ、ｔ）
【０１６７】
実施例３７：
Ｎ−｛［１−（２−（４−ベンゾイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化６５】
0005474189.tif 000067
Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン−（３Ｒ）−イル−カルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド２００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン６８ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解させ、アルゴンガス下で３℃に冷却した。メタンスルホニルクロライド７０ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）をゆっくり反応液に加えた後、同一の温度で１時間撹拌した。精製水１０ｍｌを加えた後に有機層を分離し、減圧濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル１０ｍｌを投入して溶解させた後、炭酸カリウム２４７ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）、及び１−ベンゾイル−２，５−ジメチルピペラジン塩酸塩１１４ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を投入した。常温で４時間撹拌した後、飽和塩化ナトリウム水溶液２０ｍｌを反応液に投入し、エチルアセテート２０ｍｌで２回抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを利用したクロマトグラフィーにより精製（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝５：１及び１：１）し、目的化合物を微黄色固体として１５９ｍｇ（５１％）得た。
【０１６８】
ＭＳ（Ｍ＋１）＋：５６０．４
【０１６９】
以上においては、本発明の好ましい実施例について説明したが、本発明は、上述した特定の実施例に限定されず、当該技術の分野における通常の知識を有する者であれば、本願発明の要旨から外れることなく、様々な変形実施が可能であることはもちろんである。従って、本発明の範囲は、上記実施例に限定して解釈されてはならず、後述する特許請求の範囲のみならず、特許請求の範囲と均等のもの等により決められなければならない。