(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
所定の酵素と複合体を形成することが可能な複数の化合物の二次元構造式を重ね合わせて作成された鋳型であって、前記所定の酵素の代謝反応時の構造安定性に寄与するか、前記所定の酵素との結合に寄与するか、前記所定の酵素の活性中心に代謝対象部位が近接するために寄与するか、の少なくとも１つに基づき、含まれる原子についてスコアが付与された鋳型に含まれる所定の構造に対し、予測対象化合物の二次元構造式に含まれる当該所定の構造が同一の位置となるように、前記予測対象化合物が配置されたときに、前記予測対象化合物の二次元構造式が、当該鋳型における前記所定の酵素の代謝対象部位に重なることとなる当該予測対象化合物を、当該所定の酵素により代謝可能な代謝可能化合物であるとして決定し、
決定された前記代謝可能化合物の前記代謝対象部位と重なることとなる前記鋳型に含まれる前記原子に付与された前記スコアに基づいて、前記代謝可能化合物の前記代謝対象部位が前記所定の酵素により代謝される可能性を示す指標を算出する、
ことをコンピュータに実行させることを特徴とする代謝解析プログラム。
【請求項２】
前記コンピュータに、
前記代謝可能化合物として決定した予測対象化合物のうち、当該所定の酵素の代謝活性中心部位に立体障害によって接近不可と判定される予測対象化合物および当該所定の酵素の代謝活性中心部位の電荷と同一の電荷を有する予測対象化合物については、当該所定の酵素により代謝不可な化合物として決定する、
ことをコンピュータに実行させることを特徴とする請求項１に記載の代謝解析プログラム。
【請求項３】
前記コンピュータに、
前記所定の構造が同一の位置になるように配置された前記鋳型および前記代謝可能化合物と、算出された前記指標と、を表示手段に表示する、
ことをコンピュータに実行させることを特徴とする請求項１に記載の代謝解析プログラム。
【請求項４】
前記コンピュータに、
前記所定の酵素による代謝物の情報に基づいて、前記代謝対象部位が決定された代謝可能化合物の代謝反応後の化合物の構造式を決定する、
ことをコンピュータに実行させることを特徴とする請求項１に記載の代謝解析プログラム。
【請求項５】
前記コンピュータに、
前記所定の酵素による代謝物の情報において、前記代謝対象部位が決定された代謝可能化合物の代謝反応後の化合物の情報がなかった場合、当該代謝可能化合物を、代謝反応を阻害する阻害剤として決定する、
ことをコンピュータに実行させることを特徴とする請求項４に記載の代謝解析プログラム。
【請求項６】
前記コンピュータに、
前記鋳型に対して配置された状態における前記代謝可能化合物の各原子が、該鋳型に含まれる原子と同じ位置に配置されているか否か、代謝反応時に前記所定の酵素との結合に寄与する原子と同じ位置に配置されているか否かと、該鋳型に含まれる原子に付与された前記寄与の度合いを示すスコアに基づいて、前記指標を算出する、
ことをコンピュータに実行させることを特徴とする請求項３に記載の代謝解析プログラム。
【請求項７】
前記コンピュータに、
前記代謝可能化合物に孤立電子対またはパイ結合が含まれるか否かに基づいて、算出した前記指標を減算または加算する、
ことをコンピュータに実行させることを特徴とする請求項６に記載の代謝解析プログラム。
【請求項８】
前記コンピュータに、
前記予測対象化合物の二次元構造式に前記所定の構造と類似する類似構造が含まれる場合、前記鋳型の所定の構造と前記類似構造との重複度合いが最大となる位置にて、当該予測対象化合物を前記鋳型に対して配置する、
ことをコンピュータに実行させることを特徴とする請求項１に記載の代謝解析プログラム。
【請求項９】
所定の酵素と複合体を形成することが可能な複数の化合物の二次元構造式を重ね合わせて作成された鋳型であって、前記所定の酵素の代謝反応時の構造安定性に寄与するか、前記所定の酵素との結合に寄与するか、前記所定の酵素の活性中心に代謝対象部位が近接するために寄与するか、の少なくとも１つに基づき、含まれる原子についてスコアが付与された鋳型に含まれる所定の構造に対し、予測対象化合物の二次元構造式に含まれる当該所定の構造が同一の位置となるように、前記予測対象化合物が配置されたときに、前記予測対象化合物の二次元構造式が、当該鋳型における前記所定の酵素の代謝対象部位に重なることとなる当該予測対象化合物を、当該所定の酵素により代謝可能な代謝可能化合物であるとして決定する決定部と、
決定された前記代謝可能化合物の前記代謝対象部位と重なることとなる前記鋳型に含まれる前記原子に付与された前記スコアに基づいて、前記代謝可能化合物の前記代謝対象部位が前記所定の酵素により代謝される可能性を示す指標を算出する算出部と、
を有することを特徴とする代謝解析装置。
【請求項１０】
所定の酵素と複合体を形成することが可能な複数の化合物の二次元構造式を重ね合わせて作成された鋳型であって、前記所定の酵素の代謝反応時の構造安定性に寄与するか、前記所定の酵素との結合に寄与するか、前記所定の酵素の活性中心に代謝対象部位が近接するために寄与するか、の少なくとも１つに基づき、含まれる原子についてスコアが付与された鋳型に含まれる所定の構造に対し、予測対象化合物の二次元構造式に含まれる当該所定の構造が同一の位置となるように、前記予測対象化合物を配置する配置処理ステップと、
前記配置処理ステップによって前記鋳型に対して配置された前記予測対象化合物の二次元構造式が、当該鋳型における前記所定の酵素の代謝対象部位に重なることとなる当該予測対象化合物を、当該所定の酵素により代謝可能な代謝可能化合物であるとして決定する決定ステップと、
決定された前記代謝可能化合物の前記代謝対象部位と重なることとなる前記鋳型に含まれる前記原子に付与された前記スコアに基づいて、前記代謝可能化合物の前記代謝対象部位が前記所定の酵素により代謝される可能性を示す指標を算出する算出ステップと、
を含んだことを特徴とする代謝解析方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、代謝解析プログラム、代謝解析装置および代謝解析方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、体内に吸収された化合物は、異物代謝に関わる酵素群による代謝反応ののち体外へ排出、または代謝活性化物へと変化されることが知られている。このため、創薬研究や化学物質の安全性評価においては、薬理活性のある新規化合物を探索するのみならず、異物代謝に関わる酵素群が新規化合物を代謝可能であるか否か、また、代謝可能であるならば如何なる代謝物を生成するのかを予測することが重要となる。
【０００３】
例えば、新規化合物が異物代謝に関わる酵素群により代謝されない場合は、新規化合物が体内に留まることにより人体に悪影響を及ぼす可能性があり、代謝可能となるように、新規化合物を改変することが必要となる。
【０００４】
また、新規化合物が異物代謝に関わる酵素群により代謝されたとしても、代謝物が人体に悪影響を及ぼす可能性がある場合は、代謝物が人体に悪影響を及ぼさないように、新規化合物を改変することが必要となる。また、代謝物において新規化合物の薬理活性が消失してしまう場合は、薬理効果の持続性を向上させるために、新規化合物を改変することが必要となる。
【０００５】
すなわち、異物代謝に関わる酵素群による代謝の有無および代謝物を予測することは、創薬研究の効率を向上するために重要なプロセスとなる。
【０００６】
ここで、上記した異物代謝に関わる酵素群としては、Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  Ｐ４５０（以下、Ｐ４５０と記す）が知られている。Ｐ４５０は、酸素を活性化して、化合物をより水溶性が高い代謝物に代謝することにより体外への排出を担う酵素群である。
【０００７】
例えば、Ｐ４５０には、エタノールを代謝する酵素や、コーヒーに含まれるカフェインを代謝する酵素がある。そして、医薬品を代謝するＰ４５０としても、約１００種類知られており、例えば、数十種類の医薬品を代謝可能なＰ４５０も知られている。
【０００８】
そこで近年、Ｐ４５０に関して、既知の代謝反応データに基づいて未知の化合物における代謝反応を予測する方法や、Ｐ４５０の立体構造と化合物とのドッキングシミュレーションにより代謝反応を予測する方法が知られている（例えば、非特許文献１参照）。例えば、既知の代謝反応データに基づいて代謝反応を予測する方法では、代謝反応が既知の反応基質において反応前後の構造変化を求めておき、予測対象の化合物に既知反応基質の反応前における構造があった場合、Ｐ４５０により代謝可能であるとする。そして、予測対象の化合物に、既知反応基質の反応後における構造を適用することにより代謝物が予測される。
【０００９】
また、ドッキングシミュレーションにより代謝反応を予測する方法では、Ｐ４５０の立体構造における活性中心部位に、化合物の立体構造が近接可能であるかをシミュレーションすることで、Ｐ４５０による代謝の有無およびＰ４５０による代謝物の予測が行なわれる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】朝永惇（０９、２００２）特集「ライフサイエンス」「Ｐ４５０と薬物代謝データベースと代謝物予測」ＦＵＪＩＴＳＵ、５３、５：４０２−４０６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
ところで、上記した既知の代謝反応データに基づく技術では、予測対象の化合物がＰ４５０により代謝可能であったとしても、既知の反応基質に該当する構造がない場合、代謝不可として予測されてしまう。また、上記した既知の代謝反応データに基づく技術では、代謝可能と予測した化合物の構造を、既知の反応基質の反応後の構造に置き換えて代謝物を予測するので、予測したい代謝物が実際の反応では生じない偽陽性である場合がある。
【００１２】
また、上記したドッキングシミュレーションにより代謝反応を予測する技術では、Ｐ４５０の既知の立体構造を固定化して用いるために、タンパク質の生体環境における構造変化の柔軟性に対応した予測ができない。また、立体構造が未知のＰ４５０の場合、アミノ酸の一次配列の類似性から立体構造を予測したうえで、代謝反応を予測しなければならない。
【００１３】
すなわち、上記した従来の技術は、代謝反応の予測を容易にできないという課題があった。
【００１４】
なお、Ｐ４５０のみならず、異物代謝に関わる酵素であるならば、上述したように、代謝反応の予測を容易にできないという課題があった。また、創薬研究のみならず、一般的な研究開発において、代謝酵素における代謝反応を予測する場合であっても、同様の課題があった。
【００１５】
そこで、この発明は、上述した従来技術の課題を解決するためになされたものであり、代謝反応の予測を容易にすることが可能となる代謝解析プログラム、代謝解析装置および代謝解析方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
上述した課題を解決し、目的を達成するため、このプログラムは、配置処理手順によって、所定の酵素と複合体を形成することが可能な複数の化合物の二次元構造式を重ね合わせて作成された鋳型の所定の構造に対し、予測対象化合物の二次元構造式にある当該所定の構造が同一の位置となるように配置する。そして、決定手順により、前記配置処理手順によって前記鋳型に対して配置された前記予測対象化合物の二次元構造式が、当該鋳型における前記所定の酵素の代謝対象部位に重なった場合、当該予測対象化合物を当該所定の酵素により代謝可能な代謝可能化合物であるとして決定することをコンピュータに実行させることを要件とする。
【発明の効果】
【００１７】
開示の装置は、代謝反応の予測を容易にすることが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、実施例１における代謝解析装置の構成を説明するためのブロック図である。
【図２】図２は、鋳型作成に用いた化合物の例を説明するための図である。
【図３】図３は、鋳型作成の例を説明するため図である。
【図４】図４は、実施例１における配置処理部を説明するための図である。
【図５】図５は、代謝可能化合物を説明するための図である。
【図６】図６は、拘束条件を説明するための図である。
【図７】図７は、スコア算出部を説明するための図である。
【図８】図８は、実施例１におけるスコア算出例および代謝物予測例を説明するための図である。
【図９】図９は、実施例１における代謝解析装置による代謝物決定処理の手順を説明するための図である。
【図１０】図１０は、実施例２における配置処理部およびスコア算出部を説明するための図である。
【図１１】図１１は、実施例１における代謝解析プログラムを実行するコンピュータを説明するための図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下に添付図面を参照して、本願の開示する代謝解析プログラム、代謝解析装置および代謝解析方法の実施例を詳細に説明する。なお、以下では、本願の開示する代謝解析プログラムを実行する代謝解析装置を実施例として説明する。
【実施例１】
【００２０】
［実施例１における代謝解析装置の構成］
まず最初に、図１〜８を用いて、実施例１における代謝解析装置の構成を説明する。図１は、実施例１における代謝解析装置の構成を説明するためのブロック図であり、図２は、鋳型作成に用いた化合物の例を説明するための図であり、図３は、鋳型作成の例を説明するため図である。また、図４は、実施例１における配置処理部を説明するための図であり、図５は、代謝可能化合物を説明するための図であり、図６は、拘束条件を説明するための図である。また、図７は、スコア算出部を説明するための図であり、図８は、実施例１におけるスコア算出例および代謝物予測例を説明するための図である。なお、以下では、異物代謝に関わる酵素群であるＰ４５０における代謝反応の予測が、代謝解析装置により実行される場合について説明する。
【００２１】
図１に示すように、実施例１における代謝解析装置１０は、入出力制御Ｉ／Ｆ部２０と、記憶部３０と、処理部４０と、入力部５０と、モニタ６０とを有する。
【００２２】
入出力制御Ｉ／Ｆ部２０は、記憶部３０、処理部４０、入力部５０、モニタ６０との間で送受信されるデータを中継するインターフェースである。
【００２３】
入力部５０は、キーボードやマウスなどを有し、利用者から各種情報を受け付ける。具体的には、入力部５０は、利用者が予測対象化合物の代謝反応を解析する際の各種指示を受け付け、特に本実施例に密接に関連するものとして、例えば、利用者がＤｒａｗｉｎｇ  ｓｏｆｔなどを用いて作成した予測対象化合物の二次元構造式を受け付ける。
【００２４】
モニタ６０は、利用者によって参照される各種画面を表示する。具体的には、モニタ６０は、予測対象化合物の代謝反応を解析する際のＧＵＩ（Ｇｒａｐｈｉｃａｌ  Ｕｓｅｒ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）を表示したり、処理部４０による解析結果を表示したりする。
【００２５】
記憶部３０は、処理部４０が処理を実行する際の各種情報や処理部４０による処理結果を記憶する。ここで、記憶部３０は、特に本実施例に密接に関連するものとしては、図１に示すように、鋳型記憶部３１と、代謝可能化合物記憶部３２と、代謝物情報記憶部３３とを有する。
【００２６】
代謝物情報記憶部３３は、種々の実験により代謝反応が既知となっている化合物に関する代謝物情報を記憶する。すなわち、代謝物記憶部３３は、Ｐ４５０酵素群それぞれが行なう既知の代謝反応の情報として、基質となる化合物の情報（構造式）と代謝後の代謝物の情報（構造式）とを対応付けて記憶するデータベースである。
【００２７】
なお、鋳型記憶部３１、代謝可能化合物記憶部３２については、後に詳述する。
【００２８】
処理部４０は、種々の処理を実行し、特に本実施例に密接に関連するものとしては、配置処理部４１と、決定部４２と、スコア算出部４３とを有する。
【００２９】
配置処理部４１は、利用者によって指定されたＰ４５０の鋳型に対して、入力部５０から受信した予測対象化合物の二次元構造式を配置する。
【００３０】
ここで、配置処理部４１によって用いられるＰ４５０の鋳型について説明する。Ｐ４５０の鋳型は、鋳型記憶部３１に予め格納されている。鋳型は、Ｐ４５０ファミリーに属する酵素ごとに、酵素−基質複合体を形成することが既知である複数の化合物から作成され、代謝解析装置１０の管理者によって、鋳型記憶部３１に格納される。具体的には、代謝解析装置１０の管理者は、複合体を形成することが既知である複数の化合物の二次元構造式を、代謝対象部位に基づいて重ね合わせることで、鋳型を作成する。以下、Ｐ４５０ファミリーに属するＣＹＰ２Ｅ１の鋳型作成について説明する。
【００３１】
本実施例で説明するＣＹＰ２Ｅ１の鋳型は、図２に示す５種類の化合物などを用いることにより作成される。ここで、図２に示す６−Ａｍｉｎｏｃｈｒｙｓｅｎｅは、ＣＹＰ２Ｅ１と複合体を形成するが代謝されない化合物であり、ＣＹＰ２Ｅ１の代謝反応を阻害する阻害剤である。また、図２に示す他の４つの化合物は、ＣＹＰ２Ｅ１と複合体を形成して代謝される化合物であり、代謝反応後の代謝物についても既知である。
【００３２】
なお、図２に示した六角形は、図示しない炭素原子が各頂点に配置された六員環であることを示している。また、六員環内の二重線は、炭素原子間の結合が二重結合であることを示している。さらに、図２に示した黒矢頭は、各化合物において、ＣＹＰ２Ｅ１の代謝対象部位を示している。ここで、図２に示す６−Ａｍｉｎｏｃｈｒｙｓｅｎｅのアミノ基にも、黒矢頭が示されているが、これは、黒矢頭が示すアミノ基により、ＣＹＰ２Ｅ１の代謝反応が阻害されることを示している。
【００３３】
代謝解析装置１０の管理者は、ＣＹＰ２Ｅ１の鋳型を作製する際に、まず、図３の（Ａ）に示すように、図２に示した化合物群の二次元構造式を代謝対象部位に基づいて重ね合わせる。そして、管理者は、ＣＹＰ２Ｅ１の活性ポケットにおいて、化合物が配置可能な状態を考慮して、鋳型を作成する。
【００３４】
例えば、管理者は、図３の（Ａ）に示す重複した化合物群において、重なり度合いが高い部分と、代謝対象部位の位置と、ＣＹＰ２Ｅ１が代謝可能な化合物の大きさが５つの六員環に相当する大きさであることを考慮して、鋳型を作成する。これにより、管理者は、図３の（Ｂ）に示すように、上部の六員環２つが除かれた５つの六員環を有する鋳型を作成する。そして、管理者は、図３の（Ｂ）に示すＣＹＰ２Ｅ１の鋳型を鋳型記憶部３１に入力部５０を介して格納する。
【００３５】
また、図３の（Ｂ）に示す鋳型上のアルファベットおよび数字は、以後の説明のために付したものである。また、番号１２、１３、１６および１７から出ている実線は、各番号の原子に官能基が付加可能であることを示すものである。また、図２には、鋳型作成に用いられた化合物が５種類のみ示されているが、実際には、図３の（Ｂ）に示す鋳型は、約１００種類の化合物から作成されたものである。
【００３６】
配置処理部４１は、鋳型記憶部３１によって記憶されている鋳型の六員環に対して、予測対象化合物に含まれる六員環が同一位置になるように、予測対象化合物を配置する。
【００３７】
以下、図４の（Ａ）に示すように、代謝解析装置１０の利用者がＰ４５０ファミリーであるＣＹＰ２Ｅ１の代謝反応を予測するために「鋳型：ＣＹＰ２Ｅ１」を指定し、かつ、「ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ」を予測対象化合物として入力した場合について説明する。まず、配置処理部４１は、図４の（Ｂ）に示すように、ＣＹＰ２Ｅ１の鋳型に含まれる「六員環：Ａ」に対して、「予測対象化合物の六員環」を同一位置になるように配置する。
【００３８】
そして、配置処理部４１は、鋳型の六員環に対して、予測対象化合物の六員環が同一位置で配置可能であるすべての方向に予測対象化合物を配置する。例えば、配置処理部４１は、図４の（Ｂ）に示すように、「六員環：Ａ」に「予測対象化合物の六員環」を重ねた状態で６０度回転させて予測対象化合物を配置する。
【００３９】
また、配置処理部４１は、図４の（Ｂ）に示すように、予測対象化合物の表裏を逆にした後、上記と同様に予測対象化合物の六員環が同一位置で配置可能であるすべての方向に予測対象化合物を配置する。
【００４０】
そして、配置処理部４１は、鋳型に含まれるすべての六員環に対して、表裏それぞれの回転配置処理を実行する。例えば、配置処理部４１は、「六員環：Ａ」に対する配置処理が終了すると、図４の（Ｃ）に示すように、「六員環：Ｂ」に対しても配置処理を行う。
【００４１】
なお、上記した例では、予測対象化合物に含まれる六員環が一つである場合について説明したが、本実施例はこれに限定されるものではなく、予測対象化合物に含まれる六員環が複数の場合であってもよい。予測対象化合物に含まれる六員環が複数である場合、配置処理部４１は、鋳型の複数の六員環に対して、予測対象化合物に含まれる複数の六員環が同一位置になるように、予測対象化合物を配置する。
【００４２】
決定部４２は、配置処理部４１によって鋳型に対して配置された予測対象化合物が、鋳型の代謝対象部位に重なった場合、配置された予測対象化合物を鋳型に対応する酵素によって代謝可能な代謝可能化合物として決定する。具体的には、決定部４２は、配置処理部４１によって配置された予測対象化合物が、代謝対象部位である「番号：４」と重なった場合、配置された予測対象化合物をＣＹＰ２Ｅ１によって代謝可能な代謝可能化合物として決定する。
【００４３】
例えば、決定部４２は、図５の（Ａ）〜（Ｄ）に示す配置状態それぞれにおいて、鋳型の代謝対象部位「番号：４」に重なっているので、予測対象化合物を代謝可能化合物として決定する。なお、決定部４２は、図５の（Ａ）〜（Ｄ）に示す配置状態それぞれにおいて、「番号：４」と重なっている予測対象化合物の原子を代謝対象の候補部位であるとする。そして、スコア算出部４３は、決定部４２が代謝対象の候補部位であるとした原子が代謝される可能性を評価するために、後に詳述するスコア算出処理を行なう。
【００４４】
ここで、決定部４２は、代謝可能化合物として決定した予測対象化合物のうち、以下に示す拘束条件を満たす予測対象化合物を代謝不可な化合物として後続する処理の対象から除外する。すなわち、決定部４２は、酵素の代謝活性中心部位に接近不可と判定される予測対象化合物および酵素の代謝活性中心部位の電荷と同一の電荷を有する予測対象化合物については、代謝不可な化合物として決定する。具体的には、決定部４２は、予測対象化合物が鋳型の代謝対象部位と重なる配置状態においても、「番号：４」と重なる部分が、立体障害によって、酵素の代謝活性中心に接近できない場合、予測対象化合物を代謝不可な化合物として決定する。
【００４５】
例えば、決定部４２は、図６の（Ａ）に示すように、「番号：２０」の位置から側鎖の一部が突出する場合、代謝対象部位が酵素の活性中心に接近できないと判定して、予測対象化合物を代謝不可な化合物として決定する。また、決定部４２は、図示していないが、「番号：６」の位置についても同様の判定を行う。すなわち、決定部４２は、代謝対象部位「番号：４」と重なった状態における予測対象化合物の二次元構造式が、図６の（Ａ）に示す鋳型の二次元構造式（番号：２０、４および６のライン）より下の部分から突出している場合、代謝可能化合物から除外する。
【００４６】
また、決定部４２は、酵素の代謝活性中心部位の電荷と同一の電荷を有する予測対象化合物については、代謝不可な化合物として決定する。また、ハロゲン原子（例Ｃｌ）がきた場合も、代謝不可な化合物として決定する。例えば、決定部４２は、図６の（Ｂ）に示すように、酵素の活性中心側が正電荷であり、鋳型と重なった予測対象化合物側も正電荷であるような場合、予測対象化合物を代謝不可な化合物として決定する。
【００４７】
そして、決定部４２は、決定した代謝可能化合物の情報を代謝可能化合物記憶部３２に格納する。例えば、決定部４２は、代謝可能化合物として決定したｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅの図５が鋳型に対して配置された各状態（図５の（Ａ）〜（Ｄ）参照）を代謝可能化合物記憶部３２に格納する。
【００４８】
スコア算出部４３は、鋳型に含まれる原子ごとの酵素の代謝反応時における寄与の度合いに基づいて、配置処理部４１によって配置された状態における代謝可能化合物の代謝対象部位が酵素により代謝される可能性を示すスコアを算出する。具体的には、スコア算出部４３は、代謝可能化合物記憶部３２によって記憶されている代謝可能化合物の各原子が、代謝反応時の構造安定性、酵素との結合および代謝対象部位の活性中心への近接に寄与する原子と同じ位置に配置されているか否かに基づいて、スコアを算出する。
【００４９】
例えば、スコア算出部４３は、図７の（Ａ）に示すように、「番号１」〜「番号：４」の位置に配置された原子が代謝対象部位の活性中心への近接に寄与することから、各原子に対して、「スコア：３」を付与する。また、スコア算出部４３は、図７の（Ｂ）に示すように、「番号：１１」、「番号：１２」、「番号：１４」および「番号：１８」の位置に配置された原子が酵素との結合に寄与することから、各原子に対して、「スコア：２」を付与する。また、スコア算出部４３は、図７の（Ｃ）に示すように、「番号：５」、「番号：６」、「番号：１６」、「番号：１７」、「番号：１９」および「番号：２０」の位置に配置された原子が代謝反応時の構造安定性に寄与することから、各原子に対して、「スコア：１」を付与する。
【００５０】
ここで、スコア算出部４３は、代謝可能化合物に孤立電子対またはパイ結合が含まれるか否かに基づいて、算出したスコアを減算または加算する。すなわち、スコア算出部４３は代謝可能化合物自体の構造的な安定性に基づいて、算出したスコアを減算または加算する。例えば、スコア算出部４３は、「スコア：３」に対応する「番号１」〜「番号：４」の位置に配置された原子に孤立電子対またはパイ結合が含まれていなかった場合、安定性が低いことから、該当する原子のスコアを減算して「２」とする。
【００５１】
また、スコア算出部４３は、「スコア：１」に対応する「番号：１６」、「番号：１７」、「番号：１９」および「番号：２０」の位置に配置された原子が結合する環構造に孤立電子対またはパイ結合が含まれていた場合、安定性が高いことから、該当する原子のスコアを加算して「２」とする。
【００５２】
そして、スコア算出部４３は、鋳型に配置された代謝可能化合物の各原子に対して、上記したスコアを付与し、付与したスコアの合計を算出する。例えば、スコア算出部４３は、代謝可能化合物が図５の（Ａ）に示した状態であった場合、図８の（Ａ）に示すように、代謝対象部位が酵素により代謝される可能性を示すスコアとして「３×４＋２×３＋１＝１９」を算出する。なお、「３×４」は、スコア「３」の原子が「４つ（番号１〜４）」であることを示し、「２×３」は、スコア「２」の原子が「３つ（番号１８、１９および２０）」であることを示し、「１」はスコア「１」が「１つ（番号５）」であることを示している。また、番号「１９」および「２０」には、環構造内にパイ結合を有していることから、スコア「１」に「１」が加算されてスコア「２」として付与されている。
【００５３】
また、スコア算出部４３は、代謝可能化合物が図５の（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）に示した状態である場合について、それぞれ図８の（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）に示すように、各代謝対象部位がＣＹＰ２Ｅ１により代謝される可能性を示すスコアを算出する。すなわち、スコア算出部４３は、図５の（Ｂ）で示した状態の場合、「３×４＋２×２＋１＝１７」を算出する。また、スコア算出部４３は、図５の（Ｃ）で示した状態の場合、「３×４＋（−１）＋２×３＝１４」を算出する。また、スコア算出部４３は、図５の（Ｄ）で示した状態の場合、「３×３＋２＋１＝１２」を算出する。
【００５４】
そして、決定部４２は、スコア算出部４３によって算出されたスコアが高いほど、代謝可能化合物の各配置状態における代謝対象部位がＣＹＰ２Ｅ１により代謝される可能性が高いとして優先順位を決定する。例えば、決定部４２は、図８に示す各配置状態における代謝対象部位について、「（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）」の順にＣＹＰ２Ｅ１により代謝される可能性が高いとする優先順位を決定する。
【００５５】
そして、決定部４２は、優先順位に基づいて、代謝物を予測する代謝可能化合物の各配置状態を絞り込む。具体的には、決定部４２は、最高値のスコアとの差が、「３」未満であった配置状態における代謝対象部位に対してのみ、代謝物の予測を行なう（図８の（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ））。例えば、決定部４２は、図８の（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）に示した配置状態の代謝対象部位それぞれが、ＣＹＰ２Ｅ１により代謝された場合の反応を予測することで、代謝物を決定する。
【００５６】
具体的には、決定部４２は、代謝物情報記憶部３３が記憶する代謝物情報を参照することで、代謝反応を予測して、代謝物を決定する。例えば、決定部４２は、図８の（Ａ）に示す配置状態におけるｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅの代謝対象部位が水酸化された「１‘−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ」を代謝物として決定する。
【００５７】
ここで、決定部４２は、図８の（Ｂ）に示す配置状態におけるｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅの代謝対象部位が水酸化された「ｐｈｅｎｏｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」を代謝物として決定する。さらに、決定部４２は、図８の（Ｃ）に示す配置状態におけるｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅの代謝対象部位が水酸化された「２’−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ」を代謝物として決定する。
【００５８】
また、決定部４２は、代謝物情報に代謝反応に関する情報がない代謝可能化合物を阻害剤として決定する。
【００５９】
なお、スコア算出部４３は、鋳型に対する代謝可能化合物の全体的な配置状態に基づいて、算出したスコアを減算してもよい。具体的には、鋳型に対する代謝可能化合物の配置状態において、代謝反応時の構造安定性に寄与する「番号：５」、「番号：６」、「番号：１６」、「番号：１７」、「番号：１９」および「番号：２０」に配置される原子が無かった場合、スコアを減算するようにしてもよい。
【００６０】
例えば、代謝反応時の構造安定性に寄与する位置に配置される原子が無かった場合に、算出したスコア「１７」から「３」を減算した「１４」を最終的なスコアとして算出する（図８の（Ｃ）のカッコ内の式参照）。
【００６１】
図８の（Ｃ）に示した配置状態での代謝可能化合物の最終的なスコアが「１４」であった場合、決定部４２は、最高値「１９」から「３」以上低いことから、図８の（Ｃ）の代謝対象部位を代謝物の決定対象から除外する。
【００６２】
なお、図５の（Ａ）〜（Ｄ）に示した代謝可能化合物はあくまでも例であり、実際は、さらに複数の代謝可能化合物が存在する。また、上記した例では、鋳型としてＣＹＰ２Ｅ１を用いた場合について説明したが、本実施例はこれに限定されるものではなく、他の酵素を用いる場合であってもよい。
【００６３】
［実施例１における代謝解析装置による代謝物決定処理の手順］
次に、図９を用いて、実施例１における代謝解析装置による代謝物決定処理を説明する。図９は、実施例１における代謝解析装置による代謝物決定処理の手順を説明するための図である。
【００６４】
図９に示すように、実施例１における代謝解析装置１０は、利用者によって鋳型の指定とともに予測対象化合物が入力されると（ステップＳ１０１肯定）、配置処理部４１は、利用者によって入力された予測対象化合物に環構造があるか否かの判定を行う（ステップＳ１０２）。ここで、利用者によって入力された予測対象化合物に環構造がなかった場合（ステップＳ１０２否定）、配置処理部４１は、処理を終了する。
【００６５】
一方、利用者によって入力された予測対象化合物に環構造があった場合（ステップＳ１０２肯定）、配置処理部４１は、利用者によって指定された酵素の鋳型の環構造に対して、予測対象化合物の環構造を、同一位置になるように配置する（ステップＳ１０３）。具体的には、配置処理部４１は、鋳型に含まれる六員環に対して、予測対象化合物の六員環が同一位置になるように配置する。
【００６６】
そして、予測対象化合物が代謝対象部位と重なった場合（ステップＳ１０４肯定）、決定部４２は、代謝不可か否かの判定を行う（ステップＳ１０５）。具体的には、決定部４２は、予測対象化合物が酵素の代謝活性中心部位の電荷と同一の電荷を有するか否かの判定を行う。例えば、決定部４２は、酵素の活性中心側が正電荷であり、鋳型と重なった予測対象化合物側も正電荷であるような場合、予測対象化合物を代謝不可な化合物として決定する（図６の（Ｂ）参照）。
【００６７】
ここで、代謝可であった場合（ステップＳ１０５否定）、決定部４２は、予測対象化合物が鋳型構造の許容範囲内か否かの判定を行う（ステップＳ１０６）。具体的には、予測対象化合物の代謝対象部位と重なる部分が、立体障害によって、酵素の代謝活性中心に接近できるか否かの判定を行う（図６の（Ａ）参照）。
【００６８】
ここで、予測対象化合物が鋳型構造の許容範囲内であった場合（ステップＳ１０６肯定）、決定部４２は、予測対象化合物を代謝可能化合物として決定して、鋳型に配置された状態での代謝可能化合物を代謝可能化合物記憶部３３に格納する。
【００６９】
一方、予測対象化合物が鋳型構造の許容範囲内ではなかった場合（ステップＳ１０６否定）、代謝不可であった場合（ステップＳ１０５肯定）、予測対象化合物が鋳型の代謝対象部位と重ならなかった場合（ステップＳ１０４否定）およびステップＳ１０７の処理が終了した場合、ステップＳ１０８の判定を行う。すなわち、配置処理部４１は、鋳型の六員環に対して、予測対象化合物の六員環が同一位置になりえるすべての方向に配置したか否かの判定を行う。
【００７０】
ここで、すべての方向に配置していない場合（ステップＳ１０８否定）、配置処理部４１は、ステップＳ１０３に戻って、鋳型の六員環に予測対象化合物の六員環を未処理の方向に配置する。
【００７１】
一方、すべての方向に配置した場合（ステップＳ１０８肯定）、配置処理部４１は、すべての環構造に配置したか否かの判定を行う（ステップＳ１０９）。具体的には、配置処理部４１は、鋳型に含まれるすべての六員環に対して、予測対象化合物を配置したか否かの判定を行う。
【００７２】
ここで、すべての環構造に配置していない場合（ステップＳ１０９否定）、配置処理部４１は、ステップＳ１０３に戻って、未処理の鋳型の六員環に予測対象化合物の六員環を配置する。
【００７３】
一方、すべての環構造に配置した場合（ステップＳ１０９肯定）、スコア算出部４３は、代謝可能化合物記憶部３３によって記憶されている代謝可能化合物のスコアを算出する（ステップＳ１１０）。具体的には、スコア算出部４３は、代謝可能化合物の各原子が、代謝反応時の構造安定性、酵素との結合および代謝対象部位の活性中心への近接に寄与する原子と同じ位置に配置されているか否かに基づいて、代謝可能化合物の代謝対象部位が酵素により代謝される可能性を示すスコアを算出する。
【００７４】
なお、スコア算出部４３は、代謝可能化合物に孤立電子対またはパイ結合が含まれるか否かに基づいて、算出したスコアを減算または加算する。すなわち、スコア算出部４３は代謝可能化合物自体の構造的な安定性に基づいて、算出したスコアを減算または加算する。
【００７５】
そして、決定部４２は、スコアが高い順に、代謝可能化合物の代謝対象部位の優先順位をつける（ステップＳ１１１）。
【００７６】
そして、決定部４２は、最高値のスコアとの差が「３」未満である代謝可能化合物の代謝物を、代謝物情報記憶部３３によって記憶された代謝物情報を参照して、決定し（ステップＳ１１２）、処理を終了する。なお、代謝物情報に代謝反応に関する情報がなかった場合、決定部４２は、代謝反応に関する情報がなかった代謝可能化合物を、代謝反応を阻害する阻害剤として決定する。
【００７７】
［実施例１の効果］
上記したように、実施例１によれば、配置処理部４１は、Ｐ４５０と複合体を形成することが可能な複数の化合物の二次元構造式を重ね合わせて作成された鋳型の所定の構造に対し、予測対象化合物の二次元構造式にある所定の構造が同一の位置となるように配置する。そして、決定部４２は、配置処理部４１によって鋳型に対して配置された予測対象化合物の二次元構造式が、鋳型におけるＰ４５０の代謝対象部位に重なった場合、予測対象化合物をＰ４５０により代謝可能な代謝可能化合物であるとして決定する。従って、化合物の二次元構造式を用いて代謝されるか否かを判定することができ、代謝反応の予測を容易にすることが可能となる。
【００７８】
また、実施例１によれば、決定部４２は、代謝可能化合物として決定した予測対象化合物のうち、Ｐ４５０の代謝活性中心部位に接近不可と判定される予測対象化合物および代謝活性中心部位の電荷と同一の電荷を有する予測対象化合物については、代謝不可な化合物として決定する。従って、代謝されない部位を除外することができ、代謝反応の予測をより容易にすることが可能となる。
【００７９】
また、実施例１によれば、スコア算出部４３は、鋳型に含まれる原子ごとのＰ４５０の代謝反応時における寄与の度合いに基づいて、配置処理部４１によって鋳型に対して配置された状態における代謝可能化合物の代謝対象部位がＰ４５０により代謝される可能性を示すスコアを算出する。そして、決定部４２は、スコア算出部４３によって算出されたスコアに基づいて、代謝可能化合物の代謝対象部位を決定する。従って、従来技術では判定することができなかった代謝可能化合物における代謝対象部位の優先順位を決定することができ、代謝反応の予測をさらに容易にすることが可能となる。
【００８０】
また、実施例１によれば、決定部４２は、Ｐ４５０による代謝物の情報に基づいて、代謝対象部位が決定された代謝可能化合物の代謝反応後の化合物の構造式を決定する。従って、生成されやすい代謝物を決定することができ、高精度の予測が可能となる。
【００８１】
また、実施例１によれば、決定部４２は、Ｐ４５０による代謝物の情報において、代謝対象部位が決定された代謝可能化合物の代謝反応後の化合物の情報がなかった場合、化合物の情報がなかった代謝可能化合物を、代謝反応を阻害する阻害剤として決定する。従って、代謝反応における代謝可能化合物の特異性を詳細に解析することができ、より高精度の予測が可能となる。
【００８２】
また、実施例１によれば、スコア算出部４３は、配置処理部４１によって鋳型に対して配置された状態における代謝可能化合物の各原子が、代謝反応時の構造安定性に寄与する原子と同じ位置に配置されているか否かに基づいて、スコアを算出する。また、スコア算出部４３は、代謝反応時にＰ４５０との結合に寄与する原子と同じ位置に配置されているか否か、および、代謝反応時にＰ４５０の活性中心に代謝対象部位が近接するために寄与する原子と同じ位置に配置されているか否かに基づいて、スコアを算出する。従って、Ｐ４５０の活性ポケット内において、代謝可能化合物が配置しやすい状態を考慮して、代謝部位を決定することができ、より高精度の予測が可能となる。
【００８３】
また、実施例１によれば、スコア算出部４３は、代謝可能化合物に孤立電子対またはパイ結合が含まれるか否かに基づいて、算出したスコアを減算または加算する。従って、代謝可能化合物の構造的安定性および反応性に基づいて代謝部位を決定することができ、さらに高精度の予測が可能となる。
【実施例２】
【００８４】
上述した実施例１では、鋳型の六員環に対して、予測対象化合物の六員環を配置する場合について説明した。実施例２では、鋳型の六員環に対して、予測対象化合物に含まれる五員環を配置する場合について説明する。
【００８５】
［実施例２における代謝解析装置の構成］
まず最初に、図１および図１０を用いて、実施例２における代謝解析装置の構成を説明する。図１は、実施例１における代謝解析装置の構成を説明するためのブロック図であり、図１０は、実施例２における配置処理部およびスコア算出部を説明するための図である。実施例２における代謝解析装置１０は、実施例１における代謝解析装置と同様のブロックを有するが、配置処理部４１およびスコア算出部４３の処理の内容が実施例１と異なる。以下、これを中心に説明する。
【００８６】
配置処理部４１は、予測対象化合物の二次元構造式に所定の構造と類似する類似構造が含まれる場合、鋳型の所定の構造と類似構造との重複度合いが最大となる位置にて、予測対象化合物を鋳型に対して配置する。具体的には、配置処理部４１は、予測対象化合物に六員環以外の環構造が含まれていた場合、鋳型の六員環と予測対象化合物の六員環以外の環構造（例えば、五員環や七員環）との重複度合いが最大になる位置に、予測対象化合物を配置する。
【００８７】
例えば、配置処理部４１は、図１０に示すように、鋳型の六員環と、予測対象化合物の五員環との重合度合いが最大になる位置に、予測対象化合物を配置する。なお、ＣＹＰ２Ｅ１の鋳型における代謝対象部位「番号：４」では、メチル基一つ分の基を付加しても、代謝対象部位が活性中心に近接するうえで、立体障害にはならない。
【００８８】
スコア算出部４３は、決定部４２によって決定された代謝可能化合物のスコア算出において、図７の（Ａ）〜（Ｃ）に示した濃線部分上に配置された原子に対して、該当するスコアを付与する。例えば、スコア算出部４３は、図１０に示すように、「番号：１８」から「番号：１９」を結ぶライン上に配置された五員環の原子に対して、スコア「２」を付与する。なお、スコア「２」は、環構造内にパイ結合を有していることから、スコア「１」に「１」が加算されたものである。
【００８９】
すなわち、スコア算出部４３は、図１０に示す代謝可能化合物に対して、スコア「３×４＋２×５＋１×２＝２４」を算出する。なお、上記以外の処理に関しては、実施例１において説明した処理と同様であるので説明を省略する。
【００９０】
［実施例２における代謝解析装置による代謝物決定処理の手順］
実施例２における代謝解析装置による代謝物決定処理は、鋳型の環構造と類似した環構造を有する予測対象化合物の配置処理およびスコア算出処理の方法以外は、図９を用いて説明した実施例１の代謝物決定処理と同様であるので説明を省略する。
【００９１】
［実施例２の効果］
上記したように、実施例２によれば、配置処理部４１は、予測対象化合物の二次元構造式にＰ４５０と類似する類似構造が含まれる場合、鋳型の所定の構造と類似構造との重複度合いが最大となる位置にて、予測対象化合物を鋳型に対して配置する。従って、鋳型が有する環構造以外の環構造を有する予測対象化合物についても、代謝反応を予測することができ、代謝反応の予測を容易にすることが可能となる。
【実施例３】
【００９２】
さて、これまで実施例１および２について説明したが、上述した実施例１および２以外にも、種々の異なる形態にて実施されてよいものである。そこで、以下では、種々の異なる実施例を（１）〜（５）に区分けして説明する。
【００９３】
（１）鋳型および予測対象化合物の構造
上記した例では、鋳型および予測対象化合物間で同一環構造または類似環構造を重畳配置する場合について説明したが、本実施例はこれに限定されるものではなく、例えば、鋳型が有する鎖状構造に対して、予測対象化合物の鎖状構造を重畳配置する場合であってもよい。
【００９４】
（２）代謝解析の対象酵素
上記した例では、Ｐ４５０ファミリーに属するＣＹＰ２Ｅ１が触媒する代謝反応の解析を行う場合について説明してが、本実施例はこれに限定されるものではなく、例えば、ＣＹＰ１Ａ２などの他のＰ４５０ファミリー、または、Ｐ４５０以外の代謝酵素が触媒する代謝反応の解析を行う場合であってもよい。
【００９５】
（３）実施形態
上記した例では、代謝解析装置が独立した形態で代謝解析を行う場合について説明したが、本実施例はこれに限定されるものではなく、例えば、既知物質の同定や未知物質の構造決定に用いられる質量分析器などの分析機器を制御するコンピュータに内蔵される場合であってもよい。
【００９６】
（４）システム構成等
また、上記の実施例において説明した処理手順、具体的名称、各種のデータやパラメータを含む情報については、特記する場合を除いて任意に更新することができる。例えば、実施例１および２における酵素の鋳型は、管理者が任意に更新することが可能である。
【００９７】
また、図示した各装置の各構成要素は機能概念的なものであり、必ずしも物理的に図示された構成要素と同一であることを要しない。すなわち、各処理部および各記憶部の分散・統合の具体的形態（例えば、図１の形態）は図示のものとは限られない。例えば、代謝物情報記憶部３３が代謝解析装置１０の外部に設置されている場合であってもよい。さらに、各装置にて行なわれる各処理機能は、その全部または任意の一部が、ＣＰＵおよび当該ＣＰＵにて解析実行されるプログラムにて実現され、あるいは、ワイヤードロジックによるハードウェアとして実現され得る。
【００９８】
（５）代謝解析プログラム
ところで、上記の実施例１および２では、ハードウェアロジックによって各種の処理を実現する場合を説明したが、本実施例はこれに限定されるものではなく、予め用意されたプログラムをコンピュータで実行するようにしてもよい。そこで、以下では、図１１を用いて上記の実施例１に示した代謝解析装置１０と同様の機能を有する代謝解析プログラムを実行するコンピュータの一例を説明する。図１１は、実施例１における代謝解析プログラムを実行するコンピュータを説明するための図である。
【００９９】
図１１に示すように、情報処理装置としてのコンピュータ１０００は、キーボード１０２０、モニタ６０、ＲＡＭ１０４０、ＨＤＤ１０５０、ＣＰＵ１０６０およびＲＯＭ１０７０を有する。そして、キーボード１０２０、モニタ６０、ＲＡＭ１０４０、ＨＤＤ１０５０、ＣＰＵ１０６０およびＲＯＭ１０７０は、バス１０１０などで接続される。
【０１００】
ＲＯＭ１０７０には、上記の実施例１に示した代謝解析装置１０と同様の機能を発揮する代謝解析プログラム、つまり、図１１に示すように、配置処理プログラム１０７１、決定プログラム１０７２、スコア算出プログラム１０７３が予め記憶されている。なお、これらのプログラム１０７１〜１０７３については、図１に示した代謝解析装置１０の各構成要素と同様、適宜統合または分散してもよい。
【０１０１】
そして、ＣＰＵ１０６０が、これらのプログラム１０７１〜１０７３をＲＯＭ１０７０から読み出して実行することで、図１１に示すように、各プログラム１０７１〜１０７３は、配置処理プロセス１０６１、決定プロセス１０６２、スコア算出プロセス１０６３として機能するようになる。なお、各プロセス１０６１〜１０６３は、図１に示した、配置処理部４１、決定部４２、スコア算出部４３にそれぞれ対応する。
【０１０２】
また、ＨＤＤ１０５０には、図１１に示すように、鋳型記憶データ１０５１、代謝可能化合物記憶データ１０５２、代謝物情報記憶データ１０５３が設けられる。この鋳型記憶データ１０５１、代謝可能化合物記憶データ１０５２、代謝物情報記憶データ１０５３は、それぞれ図１に用いた鋳型記憶部３１、代謝可能化合物記憶部３２、代謝物情報記憶部３３に対応する。そしてＣＰＵ１０６０は、鋳型記憶データ１０４１、代謝可能化合物記憶データ１０４２、代謝物情報記憶データ１０４３を鋳型記憶データ１０５１、代謝可能化合物記憶データ１０５２、代謝物情報記憶データ１０５３に対して登録し、これら鋳型記憶データ１０４１、代謝可能化合物記憶データ１０４２、代謝物情報記憶データ１０４３を読み出してＲＡＭ１０４０に格納する。そして、ＣＰＵ１０６０は、ＲＡＭ１０４０に格納された鋳型記憶データ１０４１、代謝可能化合物記憶データ１０４２、代謝物情報記憶データ１０４３に基づいて代謝物解析処理を実行する。
【０１０３】
なお、上記した各プログラム１０７１〜１０７３については、必ずしも最初からＲＯＭ１０７０に記憶させておく必要は無く、例えばコンピュータ１０００に挿入されるフレキシブルディスク（ＦＤ）、ＣＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＤＶＤディスク、光磁気ディスク、ＩＣカードなどの「可搬用の物理媒体」、または、コンピュータ１０００の内外に備えられるＨＤＤなどの「固定用物理媒体」、さらには、公衆回線、インターネット、ＬＡＮ、ＷＡＮなどを介してコンピュータ１０００に接続される「他のコンピュータ（またはサーバ）」などに各プログラムを記憶させておき、コンピュータ１０００がこれらから各プログラムを読み出して実行するようにしてもよい。
【０１０４】
以上の本実施例を含む実施形態に関し、更に以下の付記を開示する。
【０１０５】
（付記１）所定の酵素と複合体を形成することが可能な複数の化合物の二次元構造式を重ね合わせて作成された鋳型の所定の構造に対し、予測対象化合物の二次元構造式にある当該所定の構造が同一の位置となるように配置する配置処理手順と、
前記配置処理手順によって前記鋳型に対して配置された前記予測対象化合物の二次元構造式が、当該鋳型における前記所定の酵素の代謝対象部位に重なった場合、当該予測対象化合物を当該所定の酵素により代謝可能な代謝可能化合物であるとして決定する決定手順と、
をコンピュータに実行させることを特徴とする代謝解析プログラム。
【０１０６】
（付記２）前記決定手順は、前記代謝可能化合物として決定した予測対象化合物のうち、当該所定の酵素の代謝活性中心部位に接近不可と判定される予測対象化合物および当該所定の酵素の代謝活性中心部位の電荷と同一の電荷を有する予測対象化合物については、当該所定の酵素により代謝不可な化合物として決定することを特徴とする付記１に記載の代謝解析プログラム。
【０１０７】
（付記３）前記鋳型に含まれる原子ごとの前記所定の酵素の代謝反応時における寄与の度合いに基づいて、前記配置処理手順によって前記鋳型に対して配置された状態における前記代謝可能化合物の代謝対象部位が前記所定の酵素により代謝される可能性を示す指標を算出する指標算出手順をさらにコンピュータに実行させ、
前記決定手順は、前記指標算出部によって算出された前記指標に基づいて、前記代謝可能化合物の代謝対象部位を決定することを特徴とする付記１または２に記載の代謝解析プログラム。
【０１０８】
（付記４）前記決定手順は、前記所定の酵素による代謝物の情報に基づいて、前記代謝対象部位が決定された代謝可能化合物の代謝反応後の化合物の構造式を決定することを特徴とする付記３に記載の代謝解析プログラム。
【０１０９】
（付記５）前記決定手順は、前記所定の酵素による代謝物の情報において、前記代謝対象部位が決定された代謝可能化合物の代謝反応後の化合物の情報がなかった場合、当該代謝可能化合物を、代謝反応を阻害する阻害剤として決定することを特徴とする付記４に記載の代謝解析プログラム。
【０１１０】
（付記６）前記指標算出手順は、前記配置処理手順によって前記鋳型に対して配置された状態における前記代謝可能化合物の各原子が、代謝反応時の構造安定性に寄与する原子と同じ位置に配置されているか否か、代謝反応時に前記所定の酵素との結合に寄与する原子と同じ位置に配置されているか否か、および、代謝反応時に前記所定の酵素の活性中心に前記代謝対象部位が近接するために寄与する原子と同じ位置に配置されているか否かに基づいて、前記指標を算出することを特徴とする付記３に記載の代謝解析プログラム。
【０１１１】
（付記７）前記指標算出手順は、前記代謝可能化合物に孤立電子対またはパイ結合が含まれるか否かに基づいて、算出した前記指標を減算または加算することを特徴とする付記６に記載の代謝解析プログラム。
【０１１２】
（付記８）前記配置処理手順は、前記予測対象化合物の二次元構造式に前記所定の構造と類似する類似構造が含まれる場合、前期鋳型の所定の構造と前記類似構造との重複度合いが最大となる位置にて、当該予測対象化合物を前記鋳型に対して配置することを特徴とする付記１に記載の代謝解析プログラム。
【０１１３】
（付記９）所定の酵素と複合体を形成することが可能な複数の化合物の二次元構造式を重ね合わせて作成された鋳型の所定の構造に対し、予測対象化合物の二次元構造式にある当該所定の構造が同一の位置となるように配置する配置処理部と、
前記配置処理部によって前記鋳型に対して配置された前記予測対象化合物の二次元構造式が、当該鋳型における前記所定の酵素の代謝対象部位に重なった場合、当該予測対象化合物を当該所定の酵素により代謝可能な代謝可能化合物であるとして決定する決定部と、
を有することを特徴とする代謝解析装置。
【０１１４】
（付記１０）前記決定部は、前記代謝可能化合物として決定した予測対象化合物のうち、当該所定の酵素の代謝活性中心部位に接近不可と判定される予測対象化合物および当該所定の酵素の代謝活性中心部位の電荷と同一の電荷を有する予測対象化合物については、当該所定の酵素により代謝不可な化合物として決定することを特徴とする付記９に記載の代謝解析装置。
【０１１５】
（付記１１）前記鋳型に含まれる原子ごとの前記所定の酵素の代謝反応時における寄与の度合いに基づいて、前記配置処理部によって前記鋳型に対して配置された状態における前記代謝可能化合物の代謝対象部位が前記所定の酵素により代謝される可能性を示す指標を算出する指標算出部をさらに有し、
前記決定部は、前記指標算出部によって算出された前記指標に基づいて、前記代謝可能化合物の代謝対象部位を決定することを特徴とする付記９または１０に記載の代謝解析装置。
【０１１６】
（付記１２）前記決定部は、前記所定の酵素による代謝物の情報に基づいて、前記代謝対象部位が決定された代謝可能化合物の代謝反応後の化合物の構造式を決定することを特徴とする付記１１に記載の代謝解析装置。
【０１１７】
（付記１３）前記決定部は、前記所定の酵素による代謝物の情報において、前記代謝対象部位が決定された代謝可能化合物の代謝反応後の化合物の情報がなかった場合、当該代謝可能化合物を、代謝反応を阻害する阻害剤として決定することを特徴とする付記１２に記載の代謝解析装置。
【０１１８】
（付記１４）前記指標算出部は、前記配置処理部によって前記鋳型に対して配置された状態における前記代謝可能化合物の各原子が、代謝反応時の構造安定性に寄与する原子と同じ位置に配置されているか否か、代謝反応時に前記所定の酵素との結合に寄与する原子と同じ位置に配置されているか否か、および、代謝反応時に前記所定の酵素の活性中心に前記代謝対象部位が近接するために寄与する原子と同じ位置に配置されているか否かに基づいて、前記指標を算出することを特徴とする付記１１に記載の代謝解析装置。
【０１１９】
（付記１５）前記指標算出部は、前記代謝可能化合物に孤立電子対またはパイ結合が含まれるか否かに基づいて、算出した前記指標を減算または加算することを特徴とする付記１４に記載の代謝解析装置。
【０１２０】
（付記１６）前記配置処理部は、前記予測対象化合物の二次元構造式に前記所定の構造と類似する類似構造が含まれる場合、前期鋳型の所定の構造と前記類似構造との重複度合いが最大となる位置にて、当該予測対象化合物を前記鋳型に対して配置することを特徴とする付記９に記載の代謝解析装置。
【０１２１】
（付記１７）所定の酵素と複合体を形成することが可能な複数の化合物の二次元構造式を重ね合わせて作成された鋳型の所定の構造に対し、予測対象化合物の二次元構造式にある当該所定の構造が同一の位置となるように配置する配置処理ステップと、
前記配置処理ステップによって前記鋳型に対して配置された前記予測対象化合物の二次元構造式が、当該鋳型における前記所定の酵素の代謝対象部位に重なった場合、当該予測対象化合物を当該所定の酵素により代謝可能な代謝可能化合物であるとして決定する決定ステップと、
を含んだことを特徴とする代謝解析方法。
【０１２２】
（付記１８）前記決定ステップは、前記代謝可能化合物として決定した予測対象化合物のうち、当該所定の酵素の代謝活性中心部位に接近不可と判定される予測対象化合物および当該所定の酵素の代謝活性中心部位の電荷と同一の電荷を有する予測対象化合物については、当該所定の酵素により代謝不可な化合物として決定することを特徴とする付記１７に記載の代謝解析方法。
【０１２３】
（付記１９）前記鋳型に含まれる原子ごとの前記所定の酵素の代謝反応時における寄与の度合いに基づいて、前記配置処理部によって前記鋳型に対して配置された状態における前記代謝可能化合物の代謝対象部位が前記所定の酵素により代謝される可能性を示す指標を算出する指標算出ステップをさらに含み、
前記決定ステップは、前記指標算出ステップによって算出された前記指標に基づいて、前記代謝可能化合物の代謝対象部位を決定することを特徴とする付記１７または１８に記載の代謝解析方法。
【０１２４】
（付記２０）前記決定ステップは、前記所定の酵素による代謝物の情報に基づいて、前記代謝対象部位が決定された代謝可能化合物の代謝反応後の化合物の構造式を決定することを特徴とする付記１９に記載の代謝解析方法。
【０１２５】
（付記２１）前記決定ステップは、前記所定の酵素による代謝物の情報において、前記代謝対象部位が決定された代謝可能化合物の代謝反応後の化合物の情報がなかった場合、当該代謝可能化合物を、代謝反応を阻害する阻害剤として決定することを特徴とする付記２０に記載の代謝解析方法。
【０１２６】
（付記２２）前記指標算出ステップは、前記配置処理ステップによって前記鋳型に対して配置された状態における前記代謝可能化合物の各原子が、代謝反応時の構造安定性に寄与する原子と同じ位置に配置されているか否か、代謝反応時に前記所定の酵素との結合に寄与する原子と同じ位置に配置されているか否か、および、代謝反応時に前記所定の酵素の活性中心に前記代謝対象部位が近接するために寄与する原子と同じ位置に配置されているか否かに基づいて、前記指標を算出することを特徴とする付記１９に記載の代謝解析方法。
【０１２７】
（付記２３）前記指標算出ステップは、前記代謝可能化合物に孤立電子対またはパイ結合が含まれるか否かに基づいて、算出した前記指標を減算または加算することを特徴とする付記２２に記載の代謝解析方法。
【０１２８】
（付記２４）前記配置処理ステップは、前記予測対象化合物の二次元構造式に前記所定の構造と類似する類似構造が含まれる場合、前期鋳型の所定の構造と前記類似構造との重複度合いが最大となる位置にて、当該予測対象化合物を前記鋳型に対して配置することを特徴とする付記１７に記載の代謝解析方法。
【符号の説明】
【０１２９】
１０  代謝解析装置
２０  入出力制御Ｉ／Ｆ部
３０  記憶部
３１  鋳型記憶部
３２  代謝可能化合物記憶部
３３  代謝物情報記憶部
４０  処理部
４１  配置処理部
４２  決定部
４３  スコア算出部
５０  入力部  
６０  モニタ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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