(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0005506674.tif 000134
（式中、
Ｘは、−ＣＨ２−（式（ＩＡ））、−ＣＨ（ＯＨ）−（式（ＩＢ））、−ＣＨ（ＯＲ’）−（式（ＩＣ））または−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）−（式（ＩＤ））であり、
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ならびにＲ”は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、ＳＲ７、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯＲ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、さらに置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、さらに置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、さらに置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成することができ、
Ｒ７は、水素、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＣＯＲ４、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、さらに置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ４は先に定義の通りであり、
Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＣＯＲ４、さらに置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成することができ、Ｒ４は先に定義の通りであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ７、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、さらに置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は先に定義の通りであり、
Ｒは、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ５Ｒ６またはＯＲ７であり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は先に定義の通りである。）、
またはその光学異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｘが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲ’）−または−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）−であり、Ｒ’がＣ１−Ｃ３アルキルであり、ならびにＲ”が水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ならびにＲ１、Ｒ２およびＲ３が、独立に、水素、ハロゲンまたはヒドロキシである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｘが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲ’）−または−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）−であり、Ｒ’がメチルであり、ならびにＲ”が水素またはメチルであり、ならびに
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素である、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、式
【化２】
0005506674.tif 000135
（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、ＳＲ７、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯＲ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、さらに置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ならびにＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、先に定義の通りであり、ならびにＲは、置換されていてもよいアリールである。）
の基である、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、式
【化３】
0005506674.tif 000136
（式中、Ｒａは、水素、ハロゲン、ニトロ、ＮＨＣＯＲ４またはＮＲ５Ｒ６であり、ならびにＲｂは、水素、ニトロ、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ７またはＲ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は先に定義の通りである。）
の基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｎ−（５−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロベンズアミド：
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド：
Ｎ−［５−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチルエチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
２−シクロヘキシルアミノ−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
２−シクロヘキシルアミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−イソブチルアミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−イソブチルアミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
２−ベンジルアミノ−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
２−ベンジルアミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−フルオロ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−フルオロ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（３−フルオロ−プロピルアミノ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（３−フルオロ−プロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−フェニルアミノ−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−フェニルアミノ−ベンズアミド；
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メタンスルホニルアミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メタンスルホニルアミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−５−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ベンズアミド；
４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［５−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−ニトロ−ベンズアミド；
２−アミノ−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［５−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルアミノ）−ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノプロピル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−フルオロ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［（３−エトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−フルオロ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシエチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−フルオロ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−フルオロエチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−｛［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］アミノ｝ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
２−［（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−｛［（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチル］アミノ｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ］ベンズアミド；
４−［（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−４−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミド；
１−［４−｛［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルバモイル｝−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンジル］ピペリジン；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（モルホリン−４−イルメチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−５−｛［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−５−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ１−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ４−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンゼン−１，４−ジカルボキサミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ１−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンゼン−１，４−ジカルボキサミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ１−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンゼン−１，４−ジカルボキサミド；
Ｎ−［５−（２−メチル−５−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［５−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
エチル４−｛［２−｛［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルバモイル｝−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
エチル５−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−５−｛［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ベンズアミド、および
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−５−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
からなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｎ−［５−（３，５ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドである、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
ｉ’）式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）または（ＩＩＩＤ）の化合物
【化４】
0005506674.tif 000137
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’およびＲ”は、請求項１に定義の通りである。）を、式（ＩＶ）の化合物
【化５】
0005506674.tif 000138
（式中、Ａｒは請求項１に定義の通りであり、ならびにＹはヒドロキシまたは適切な脱離基を表す。）と反応させて、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）：
【化６】
0005506674.tif 000139
（式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’およびＲ’’は請求項１に定義の通りである）化合物を得るステップ、
必要に応じて、得られた化合物を単一異性体に分離し、式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の異なる化合物に変換し、および／または所望により薬学的に許容できる塩に変換するステップ
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
ｉ”）式（ＸＸＩＩＡ）、（ＸＸＩＩＣ）または（ＸＸＩＩＤ）の化合物
【化７】
0005506674.tif 000140
（式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’およびＲ”は、請求項１に定義の通りであり、ならびにＰＧは、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ，ｐ−ジメトキシベンジルおよびトリフェニルメチルからなる群より選択される保護基である。）を脱保護して、式（ＩＡ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物
【化８】
0005506674.tif 000141
（式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’およびＲ”は、請求項１に定義の通りである。）を得るステップ、
必要に応じて、得られた化合物を単一異性体に分離し、式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の異なる化合物に変換し、および／または所望により薬学的に許容できる塩に変換するステップ
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項１０】
請求項８に記載の式（ＩＡ）の化合物を調製する請求項８に記載の方法であって、
請求項８に記載の式（ＩＩＩＡ）の化合物が、以下の、
ｊ）式（ＸＩ）の化合物
【化９】
0005506674.tif 000142
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に定義の通りである。）
を、適切なヒドロキシル還元試薬の存在下で還元して、式（ＸＩＶ）の化合物
【化１０】
0005506674.tif 000143
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記定義の通りである。）を得るステップ、
ｌ）得られた式（ＸＩＶ）の化合物を、ヒドラジン水和物と反応させて、請求項８に記載の式（ＩＩＩＡ）の化合物を得るステップ
に従って調製されることを特徴とする、方法。
【請求項１１】
請求項８に記載の式（ＩＡ）の化合物を調製する請求項８に記載の方法であって、
請求項８に記載の式（ＩＩＩＡ）の化合物が、以下の、
ｋ）式（ＸＶ）のボロン酸化合物
【化１１】
0005506674.tif 000144
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義の通りである。）を、式（ＸＶＩ）の化合物
【化１２】
0005506674.tif 000145
（式中、Ｒは請求項１に定義の通りであり、ならびにＷは、ハロゲン原子または適切な脱離基を表す。）と、適切な触媒の存在下で反応させて、式（ＸＩＶ）：
【化１３】
0005506674.tif 000146
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は先に定義の通りである。）の化合物を得るステップ、
ｌ）得られた式（ＸＩＶ）の化合物を、ヒドラジン水和物と反応させて、請求項８に記載の式（ＩＩＩＡ）の化合物を得るステップ
に従って調製されることを特徴とする、方法。
【請求項１２】
請求項９に記載の式（ＩＡ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物を調製する請求項９に記載の方法であって、
請求項９に記載の式（ＸＸＩＩＡ）、（ＸＸＩＩＣ）または（ＸＸＩＩＤ）の化合物が、以下の、
ｒ）請求項８に記載の式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＣ）または（ＩＩＩＤ）の化合物を保護して、式（ＸＸＩＶＡ）、（ＸＸＩＶＣ）または（ＸＸＩＶＤ）の化合物
【化１４】
0005506674.tif 000147
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’およびＲ”は、請求項１に定義の通りであり、ならびにＰＧ１は適切な保護基である。）を得るステップ、
ｓ）得られた式（ＸＸＩＶＡ）、（ＸＸＩＶＣ）または（ＸＸＩＶＤ）の化合物を保護して、式（ＸＸＶＡ）、（ＸＸＶＣ）または（ＸＸＶＤ）の化合物
【化１５】
0005506674.tif 000148
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、Ｒ”およびＰＧ１は先に定義の通りであり、ならびにＰＧは請求項９に定義の通りである。）を得るステップ、
ｔ）得られた式（ＸＸＶＡ）、（ＸＸＶＣ）または（ＸＸＶＤ）の化合物から保護基ＰＧ１を除去して、式（ＸＸＶＩＡ）、（ＸＸＶＩＣ）または（ＸＸＶＩＤ）の化合物
【化１６】
0005506674.tif 000149
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、Ｒ”およびＰＧは先に定義の通りである。）を得るステップ、
ｕ）得られた式（ＸＸＶＩＡ）、（ＸＸＶＩＣ）または（ＸＸＶＩＤ）の化合物を、請求項８に記載の式（ＩＶ）の化合物と反応させて、請求項９に記載の式（ＸＸＩＩＡ）、（ＸＸＩＩＣ）または（ＸＸＩＩＤ）の化合物を得るステップ
に従って調製されることを特徴とする、方法。
【請求項１３】
請求項８又は９に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する請求項８又は９に記載の方法であって、
式（Ｉ）の化合物の、式（Ｉ）の別の化合物への任意の変換が、以下の反応
．）式（Ｉ）の化合物（Ａｒは置換アリールであり、ならびに置換基の１つはＮＯ２である。）を還元して、式（Ｉ）の化合物（置換基はＮＨ２である。）を得るステップ
によって実施されることを特徴とする、方法。
【請求項１４】
請求項８又は９に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する請求項８又は９に記載の方法であって、
式（Ｉ）の化合物の、式（Ｉ）の別の化合物への任意の変換が、以下の反応
．．．）式（Ｉ）の化合物（Ａｒは置換アリールであり、ならびに置換基の１つはＮＨ２である。）を、適切なアルデヒドまたはケトンと、還元剤の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物（置換基はＮＲ５Ｒ６基であり、Ｒ５またはＲ６の一方は水素であり、ならびに他方は、さらに置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキルであり、Ｒ８およびＲ９は請求項１に定義の通りである。）を得るステップ
によって実施されることを特徴とする、方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、ならびに薬学的に許容できる賦形剤、担体および／または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または請求項１５に記載のその医薬組成物および１つ以上の化学療法剤を、抗癌治療において同時、別個または連続的に使用するための組合せの調製剤として含む製品またはキット。
【請求項１７】
医薬品として使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１８】
式（ＸＸＩＩＡ）、（ＸＸＩＩＣ）または（ＸＸＩＩＤ）の中間体
【化１７】
0005506674.tif 000150
（式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’およびＲ”は、請求項１に定義の通りであり、ならびにＰＧは請求項９に定義の通りである。）。
【請求項１９】
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物
【化１８】
0005506674.tif 000151
（式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、請求項１に定義の通りであり、ならびにＰＧ２は、エトキシカルボニルまたは２−メトキシエチルカルボニルである。）。
【請求項２０】
請求項１９に記載の式（ＸＸＶＩＩ）の化合物の調製方法であって、
ｖ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を保護して、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物
【化１９】
0005506674.tif 000152
（式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、請求項１に定義の通りであり、ならびにＰＧ２は、請求項１９に定義の通りである。）を得るステップを含むことを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質キナーゼの活性を調節するいくつかの置換インダゾール化合物に関する。したがって本発明の化合物は、脱調節されたタンパク質キナーゼ活性によって生じる疾患を治療するのに有用である。本発明はまた、これらの化合物の調製方法、これらの化合物を含む医薬組成物、およびこれらの化合物を含む医薬組成物を使用する疾患の治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼ（ＰＫ）の機能不全は、数々の疾患の特徴である。ヒトの癌に関与する癌遺伝子および癌原遺伝子の大部分が、ＰＫをコードする。ＰＫの強化された活性は、良性の前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリープ、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞の増殖、肺線維症、関節炎の糸球体腎炎ならびに術後の狭窄および再狭窄などの多くの非悪性疾患にも関与している。
【０００３】
ＰＫはまた、炎症状態ならびにウイルスおよび寄生虫の増殖に関与している。ＰＫはまた、神経変性疾患の病因および発症に主な役割を演じ得る。
【０００４】
ＰＫの機能不全または制御解除の一般的な参考文献については、例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９年、３、４５９−４６５頁を参照されたい。
【０００５】
ＰＫのサブセットは、内因性タンパク質チロシンキナーゼ活性（ＲＰＴＫ）を有するグループの膜受容体である。成長因子の結合の際、ＲＰＴＫは活性化され、それら自体および細胞質における一連の物質をリン酸化する。この機序を介して、ＲＰＴＫは、増殖、分化または他の生物学的変化に対する細胞内シグナルを変換することができる。ＲＰＴＫの構造的異常、過剰発現および活性化は、ヒトの腫瘍において頻繁に観測されており、このことは、細胞増殖に至るシグナル変換の構造的点火が悪性転換をもたらし得ることを示唆している。未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、ＲＴＫのインスリン受容体サブファミリーに属するチロシンキナーゼ受容体であり、ＡＬＫ遺伝子は、クロモソーム２上に位置し、主に神経細胞において、特に成長中に発現する。
【０００６】
ＡＬＫ遺伝子は、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）の大きなサブセットにおけるクロモソーム５上のヌクレオフォスミン（ＮＰＭ）遺伝子を伴う染色体平衡転座に関与している。転座の結果、ＡＬＫ＋ＡＬＣＬにおいて、ＮＰＭユビキタスプロモーターは、ＮＰＭ部分が二量体化し、ＡＬＫキナーゼドメインが自動リン酸化を受け、構造的に活性になる融合タンパク質の異所性発現を促進する。
【０００７】
文献からの多くのデータは、ＮＰＭ−ＡＬＫ融合タンパク質が、強力な潜在的発癌可能性を有し、その異所性発現が、細胞形質転換の原因となることを示している。さらに、マウスのＴ細胞リンパ球におけるヒトＮＰＭ−ＡＬＫの構成的発現は、トランスジェニック動物において短い潜伏期間のリンパ性新生物を成長させるには十分である。
【０００８】
ＡＬＣＬは、ＣＤ３０抗原（Ｋｉ−１）の表面発現を特徴とする定義された疾患であり、非ホジキンリンパ腫の成人２％および小児１３％を占め、主に若年の男性患者に影響を及ぼす。ＡＬＫ＋ＡＬＣＬは、全ＡＬＣＬの７０％を占め、全身徴候および頻繁な節外関与（骨髄、皮膚、骨、軟組織）を有する侵攻性疾患である。
【０００９】
ＡＬＫ発現性ＡＬＣＬの約１５−２０％は、異なるＮ末端部分を有する、ＡＬＫの細胞質部分に関与する異なる染色体転座を担持し、この全てがＡＬＫキナーゼドメインの構成的活性化をもたらすことが見出された。
【００１０】
さらに、黒色腫、乳癌、ならびに神経芽細胞腫、膠芽腫、ユーイング肉腫、網膜芽腫などの外胚葉由来の固形腫瘍から構築された細胞系は、ＡＬＫ受容体を発現することが見出された。
【００１１】
結論として、ＡＬＫシグナルの妨害は、ＡＬＣＬにおける腫瘍細胞増殖および場合によって他の適応症を遮断するための、特異的および効果的な方法になる可能性が高い。
【００１２】
インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＧＦ１Ｒ）も、ＲＴＫのインスリン受容体サブファミリーのメンバーである。
【００１３】
ＩＧＦ−１Ｒシグナルが腫瘍発生に寄与する恐れがあり、ＩＧＦ−１Ｒ機能の妨害が癌の有効な治療選択肢となることを示唆するいくつかの証拠が存在する。ＩＧＦおよびＩＧＦ−１Ｒシグナル、生理的機能、ならびに先に要約したヒトの癌および他の病理へのこの系の関与を支持する証拠の詳細な説明の概要については、主題に関する多くの概説および本明細書に含まれる参考文献、例えば、Ｂａｓｅｒｇａ  Ｒ．ら、Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  ｖｏｌ．１３３２、Ｆ１０５−Ｆ１２６頁、１９９７年；Ｋｈａｎｄｗａｌａ  Ｈ．Ｍ．ら、Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ  ｖｏｌ．２１、２１５−４４頁、２０００年；Ｌｅ  Ｒｏｉｔｈ  Ｄ．ら、Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ  ｖｏｌ．２２、５３−７４頁、２００１年；Ｖａｌｅｎｔｉｎｉｓ  Ｂ．ら、Ｍｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ  ｖｏｌ．５４、１３３−７頁、２００１年；Ｗａｎｇ  Ｙ．ら、Ｃｕｒｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｖｏｌ．２、１９１−２０７頁、２００２年；Ｌａｒｏｎ、Ｚ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ｖｏｌ．８９、１０３１−１０４４頁、２００４年；Ｈｏｆｍａｎｎ  Ｆら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ｖｏｌ．１０、１０４１−７頁、２００５年を参照されたい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９年、３、４５９−４６５頁
【非特許文献２】Ｂａｓｅｒｇａ  Ｒ．ら、Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  ｖｏｌ．１３３２、Ｆ１０５−Ｆ１２６頁、１９９７年
【非特許文献３】Ｋｈａｎｄｗａｌａ  Ｈ．Ｍ．ら、Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ  ｖｏｌ．２１、２１５−４４頁、２０００年
【非特許文献４】Ｌｅ  Ｒｏｉｔｈ  Ｄ．ら、Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ  ｖｏｌ．２２、５３−７４頁、２００１年
【非特許文献５】Ｖａｌｅｎｔｉｎｉｓ  Ｂ．ら、Ｍｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ  ｖｏｌ．５４、１３３−７頁、２００１年
【非特許文献６】Ｗａｎｇ  Ｙ．ら、Ｃｕｒｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｖｏｌ．２、１９１−２０７頁、２００２年
【非特許文献７】Ｌａｒｏｎ、Ｚ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ｖｏｌ．８９、１０３１−１０４４頁、２００４年
【非特許文献８】Ｈｏｆｍａｎｎ  Ｆら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ｖｏｌ．１０、１０４１−７頁、２００５年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
（発明の要旨）
神経変性疾患、脳血管障害、肥満、心血管疾患および癌の治療のための３−アミノおよび３−アシルアミノインダゾール誘導体は、Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ  ＳＡの名の下、ＷＯ２００６００３２７６、ＷＯ２００４０２２５４４およびＷＯ２００３０７８４０３に開示されている。
【００１６】
糖尿病、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性状態の治療のためのインダゾリルアミド誘導体は、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  Ｐ．Ｌ．Ｃ．の名の下、ＷＯ２００３０５１８４７に開示されている。
【００１７】
腫瘍疾患、ウイルス疾患、移植における免疫抑制、嚢胞性線維症および血管新生に関連する疾患の治療のためのインダゾール誘導体は、Ｍｅｒｃｋ  ＧＭＢＨの名の下、ＷＯ２００８００３３９６に開示されている。
【００１８】
これらの開発にもかかわらず、かかる疾患の治療に対して、より有効な薬剤が依然必要とされている。
【００１９】
本発明者らは、今や、一連のインダゾールが強力なタンパク質キナーゼ阻害剤となり、したがって抗癌治療に有用であることを発見した。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
したがって、本発明の第１の目的は、式（Ｉ）によって表される置換インダゾール化合物
【００２１】
【化１】
0005506674.tif 000002
（式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲ’）−または−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）−であり、
Ｒ’は、さらに置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ”は、水素またはさらに置換されていてもよい直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、ＳＲ７、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯＲ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、さらに置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、さらに置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、さらに置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成することができ、
Ｒ７は、水素、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＣＯＲ４、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、さらに置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ４は先に定義の通りであり、
Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＣＯＲ４、さらに置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成することができ、Ｒ４は先に定義の通りであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ７、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、さらに置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は先に定義の通りであり、
Ｒは、置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ５Ｒ６またはＯＲ７であり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は先に定義の通りである。）、
またはその異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容できる塩を提供することである。
【００２２】
本発明はまた、標準の合成変換からなる方法を介して調製される式（Ｉ）の置換インダゾール誘導体の合成方法を提供する。
【００２３】
本発明はまた、脱調節されたタンパク質キナーゼ活性、特にＰＬＫファミリーである、様々なイソ型のタンパク質キナーゼＣ、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＺＣ−１、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、オーロラ１、オーロラ２、Ｂｕｂ−１、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ２、ＩＧＦ−Ｒ、ＡＬＫ、ＰＩ３Ｋ、ウナギのキナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ａｋｔ、ＭＡＰＫ、ＩＬＫ、ＭＫ−２、ＩＫＫ−２、Ｃｄｃ７、Ｎｅｋ、Ｃｄｋ／サイクリンキナーゼファミリー、より具体的にはオーロラ２、ＩＧＦ−１ＲおよびＡＬＫ活性、さらにより具体的にはＡＬＫ活性によって引き起こされるおよび／またはそれに関連する疾患の治療方法であって、先に定義の式（Ｉ）によって表される有効量の置換インダゾール化合物を、それを必要としている哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。
【００２４】
本発明の好ましい方法は、癌および細胞増殖性障害からなる群から選択される、タンパク質キナーゼ活性の調節異常によって引き起こされるおよび／またはそれに関連する疾患を治療することである。
【００２５】
本発明の別の好ましい方法は、癌腫、扁平上皮細胞癌、骨髄またはリンパ系の造血腫瘍、間葉由来の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞性癌およびカポジ肉腫を含む特定の種類の癌を治療することである。
【００２６】
本発明の別の好ましい方法は、それに限定されるものではないが、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、胃癌、明細胞腎細胞癌、ブドウ膜黒色腫、多発性骨髄腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫および髄芽腫などの特定の種類の癌を治療することである。
【００２７】
本発明の別の好ましい方法は、ＡＬＫ＋未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、ならびに場合により神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、膠芽腫、炎症性筋線維芽腫瘍および黒色腫の数種などのＡＬＫ活性が役割を演じ得ると思われる他の適応症、乳癌、ユーイング肉腫、網膜芽腫ならびに非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療することである。
【００２８】
本発明の別の好ましい方法は、それに限定されるものではないが、良性の前立腺肥大、家族性腺腫症ポリープ、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管形成術もしくは外科手術後の再狭窄などの血管平滑筋増殖もしくは新生内膜形成を伴う状態、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、糖尿病性網膜症および新生児の網膜症および加齢に伴う黄斑変性症を含む網膜症、血管もしくは臓器移植後に生じ得るものなどの移植片血管疾患、末端肥大症および末端肥大症に続発する障害、ならびにＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒシグナルが関与する、線維性肺疾患などの他の肥大状態、慢性もしくは急性酸化ストレスまたは酸素過剰誘発性組織損傷に関係する病理、ならびに高いＩＧＦレベルもしくはＩＧＦ−１Ｒ活性が関与する、肥満などの代謝性障害などの細胞増殖性障害を治療することである。
【００２９】
さらに本発明の方法はまた、腫瘍の血管新生および転移を阻害する。
【００３０】
さらなる好ましい一実施形態では、本発明の方法はさらに、放射線療法または化学療法レジメンを、少なくとも１つの細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤と組み合わせて、それを必要としている哺乳動物に施すステップを含む。
【００３１】
さらに本発明は、ＡＬＫタンパク質を、有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させるステップを含む、ＡＬＫタンパク質の活性の阻害方法を提供する。
【００３２】
本発明はまた、式（Ｉ）の１つもしくは複数の化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３３】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を、１つ以上の化学療法剤または放射線療法と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。かかる薬剤は、それに限定されるものではないが、抗エストロゲン、抗アンドロゲンおよびアロマターゼ阻害剤などの抗ホルモン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管を標的とする薬剤、プラチナ（ｐｌａｔｉｎ）系薬剤、アルキル化剤、ＤＮＡ損傷剤もしくは挿入剤、抗新生物代謝拮抗剤、他のキナーゼ阻害剤、他の抗血管新生剤、キネシン阻害剤、治療用モノクローナル抗体、ｍＴＯＲ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに低酸素応答の阻害剤を含むことができる。
【００３４】
さらに本発明は、先に定義の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、またはその医薬組成物および１つ以上の化学療法剤を、抗癌治療において同時、別個または連続的に使用するための組合せの調製剤として含む製品またはキットを提供する。
【００３５】
さらに別の態様では、本発明は、医薬品として使用するための、先に定義の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３６】
さらに本発明は、先に定義の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の、抗腫瘍活性を有する医薬品の製造における使用を提供する。
【００３７】
最後に本発明は、癌の治療法において使用するための、先に定義の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉中心を有することができ、したがって個々の光学異性体またはラセミ混合物として存在することができる。したがって、式（Ｉ）の化合物のあらゆる可能な異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００３９】
哺乳動物における代謝に由来する式（Ｉ）の化合物の誘導体および式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる生物学的前駆体（その他にはプロドラッグと呼ばれる。）も、本発明の範囲に含まれる。
【００４０】
先のものに加えて、当業者に公知のように、式（Ｉ）の化合物のピラゾール環上の非置換窒素は、以下に示す通り溶液中で急速に平衡化して、互変異性体の混合物を形成する
【００４１】
【化２】
0005506674.tif 000003
（式中、Ｘ、Ａｒ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、先に定義の通りである。）。
【００４２】
したがって本発明では、ただ１つの互変異性体が式（Ｉ）の化合物に対して示される場合、別段の指定がない限り、他の互変異性体（Ｉａ）も本発明の範囲に含まれる。
【００４３】
本明細書で使用する一般用語は、別段の指定がない限り、以下に説明する意味を有する。
【００４４】
「直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖基、例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル等を含む飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、その置換基は、好ましくは、ハロゲン、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、ＳＲ７、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯＲ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、さらに置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリール（Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、先に定義の通りである。）からなる群から独立に選択される１から３個である。
【００４５】
「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」という用語は、３から６員の全て炭素の単環式環を指し、１つ以上の二重結合を含有することができるが、完全に共役したπ電子系を有していない。シクロアルキル基の例は、それに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニルである。シクロアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、その置換基は、好ましくは、ハロゲン、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、ＳＲ７、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯＲ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、さらに置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリール（Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、先に定義の通りである。）からなる群から独立に選択される１個または２個の置換基である。
【００４６】
「ヘテロシクリル」という用語は、３から７員の、飽和または部分的に不飽和の炭素環式環を指し、１つ以上の炭素原子は、窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子によって置換されている。ヘテロシクリル基の非限定的な例は、例えばオキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピラゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、エキサメチレンイミニル、ホモピペラジニル等である。ヘテロシクリル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、その置換基は、好ましくは、ハロゲン、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、ＳＲ７、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯＲ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、さらに置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリール（Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、先に定義の通りである。）からなる群から独立に選択される１個または２個の置換基である。
【００４７】
「アリール」という用語は、場合によって単結合によって互いにさらに縮合または結合している、１から４環系を有する単環、二環または多環式炭化水素を指し、炭素環の少なくとも１つは、「芳香族」であり、「芳香族」という用語は、完全に共役したπ電子結合系を指す。かかるアリール基の非限定的な例は、フェニル、α−もしくはβ−ナフチルまたはビフェニル基である。
【００４８】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族複素環式環、一般にＮ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から７員の複素環を指し、ヘテロアリール環は、場合によって、芳香族および非芳香族炭素環式環および複素環式環にさらに縮合または結合することができる。かかるヘテロアリール基の非限定的な例は、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フェニル−ピロリル、フリル、フェニル−フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３−トリアゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル；ベンゾピラニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサジニル、２，３−ジヒドロキノキサリニル等である。
【００４９】
アリールおよびヘテロアリール基は、１つ以上の、好ましくは、ハロゲン、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、ＳＲ７、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯＲ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、さらに置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリール（Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、先に定義の通りである。）から独立に選択される１、２または３個の置換基によって、場合によって置換されていてもよい。
【００５０】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００５１】
「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖または分岐であってよい脂肪族Ｃ２−Ｃ６炭化水素鎖を指す。代表例には、それに限定されるものではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−または２−ブテニル等が含まれる。
【００５２】
「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖または分岐であってよい脂肪族Ｃ２−Ｃ６炭化水素鎖を指す。代表例には、それに限定されるものではないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−または２−ブチニル等が含まれる。
【００５３】
「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を指す。
【００５４】
「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を指す。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物の「薬学的に許容できる塩」という用語は、親化合物の生物学的効果および特性を保持しているような塩を指す。かかる塩には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、過塩素酸などの無機酸との酸付加塩、または酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、桂皮酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸などの有機酸との付加塩；式（Ｉ）の化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属イオンまたはカルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ土類イオンによって置換されている、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩で配位されている場合に形成される塩等が含まれる。
【００５６】
Ｘが−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＡ）によって表される。
【００５７】
【化３】
0005506674.tif 000004
【００５８】
Ｘが−ＣＨ（ＯＨ）−である式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＢ）によって表される。
【００５９】
【化４】
0005506674.tif 000005
【００６０】
Ｘが−ＣＨ（ＯＲ’）−である式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＣ）によって表される。
【００６１】
【化５】
0005506674.tif 000006
【００６２】
Ｘが−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）−である式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＤ）によって表される。
【００６３】
【化６】
0005506674.tif 000007
【００６４】
好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ｘが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲ’）−または−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）−であり、Ｒ’がＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ”が水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒが、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立に、水素、ハロゲンまたはヒドロキシである化合物である。
【００６５】
別の好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ｘが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲ’）−または−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）−であり、Ｒ’がメチルであり、Ｒ”が水素またはメチルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素である化合物である。
【００６６】
さらに好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ｒが、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである化合物である。
【００６７】
より好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ａｒが、式
【００６８】
【化７】
0005506674.tif 000008
（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、ＳＲ７、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯＲ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、さらに置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、先に定義の通りであり、Ｒは、置換されていてもよいアリールである。）
の基である化合物である。
【００６９】
さらにより好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ａｒが、式
【００７０】
【化８】
0005506674.tif 000009
（式中、ＲａおよびＲｂは、先に定義の通りである。）
の基である化合物である。
【００７１】
最も好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ａｒが、式
【００７２】
【化９】
0005506674.tif 000010
（式中、Ｒａは、水素、ハロゲン、ニトロ、ＮＨＣＯＲ４またはＮＲ５Ｒ６であり、Ｒｂは、水素、ニトロ、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ７またはＲ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は先に定義の通りである。）
の基である化合物である。
【００７３】
本発明の特定の化合物（ｃｐｄ．）を以下に列挙する。
１．  Ｎ−（５−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
２．  Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
３．  Ｎ−［５−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
４．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
５．  Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロベンズアミド：
６．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド；
７．  ２−アミノ−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
８．  ２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
９．  Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
１０．  Ｎ−［５−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
１１．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
１２．  Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
１３．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
１４．  Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチルエチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド：
１５．  Ｎ−［５−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチルエチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
１６．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチルエチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
１７．  ２−シクロヘキシルアミノ−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
１８．  ２−シクロヘキシルアミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
１９．  Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
２０．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
２１．  Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−イソブチルアミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
２２．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−イソブチルアミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
２３．  ２−ベンジルアミノ−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
２４．  ２−ベンジルアミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
２５．  Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
２６．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
２７．  Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
２８．  Ｎ−［５（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
２９．  Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
３０．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
３１．  Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
３２．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
３３．  Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
３４．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
３５．  Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
３６．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
３７．  Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−フルオロ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
３８．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−フルオロ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
３９．  Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（３−フルオロ−プロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
４０．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（３−フルオロ−プロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
４１．  Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−フェニルアミノ−ベンズアミド；
４２．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−フェニルアミノ−ベンズアミド；
４３．  １Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
４４．  １Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
４５．  １Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
４６．  １Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
４７．  Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メタンスルホニルアミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
４８．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メタンスルホニルアミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
４９．  ２−フルオロ−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
５０．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
５１．  ２−フルオロ−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ベンズアミド；
５２．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−５−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ベンズアミド；
５３．  ４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［５−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−ニトロ−ベンズアミド；
５４．  ２−アミノ−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［５−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド；
５５．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
５６．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルアミノ）−ベンズアミド；
５７．  ２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド；
５８．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド；
５９．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−ニトロ−ベンズアミド；
６０．  Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
６１．  Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
６２．  Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
６３．  Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシエチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
６４．  Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（３−メトキシプロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
６５．  Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
６６．  Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−｛２−フルオロエチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
６７．  Ｎ−｛５−［（３−エトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド；
６８．  Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
６９．  Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
７０．  Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
７１．  Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシエチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
７２．  Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（３−メトキシプロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
７３．  Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
７４．  Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−フルオロ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
７５．  Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
７６．  Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
７７．  Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
７８．  Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシエチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
７９．  Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（３−メトキシプロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
８０．  Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
８１．  Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−フルオロ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
８２．  Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
８３．  Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
８４．  Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
８５．  Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
８６．  Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
８７．  Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
８８．  Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−（２−フルオロ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
８９．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
９０．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
９１．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
９２．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
９３．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
９４．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
９５．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
９６．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
９７．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
９８．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
９９．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−｛［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］アミノ｝ベンズアミド；
１００．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］アミノ｝ベンズアミド；
１０１．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
１０２．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１０３．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
１０４．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
１０５．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
１０６．  ２−［（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
１０７．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−｛［（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチル］アミノ｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
１０８．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ］ベンズアミド；
１０９．  ４−［（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
１１０．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
１１１．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−４−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド；
１１２．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
１１３．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド；
１１４．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミド；
１１５．  １−［４−｛［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルバモイル｝−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンジル］ピペリジン；
１１６．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
１１７．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
１１８．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（モルホリン−４−イルメチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
１１９．  ４−（アゼチジン−１−イルメチル）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
１２０．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド；
１２１．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−５−｛［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ベンズアミド；
１２２．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）ベンズアミド；
１２３．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−５−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド；
１２４．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンズアミド；
１２５．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンズアミド；
１２６．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンズアミド；
１２７．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
１２８．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
１２９．  Ｎ１−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ４−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンゼン−１，４−ジカルボキサミド；
１３０．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
１３１．  Ｎ１−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンゼン−１，４−ジカルボキサミド；
１３２．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
１３３．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
１３４．  Ｎ１−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンゼン−１，４−ジカルボキサミド；
１３５．  Ｎ−［５−（２−メチル−５−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
１３６．  ４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
１３７．  Ｎ−［５−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
１３８．  エチル４−｛［２−｛［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルバモイル｝−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
１３９．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
１４０．  エチル５−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート；
１４１．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
１４２．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
１４３．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
１４４．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
１４５．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−５−｛［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ベンズアミド、および
１４６．  Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−５−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド。
【００７４】
本発明の好ましい特定の化合物は、
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドである。
【００７５】
本発明はまた、先に定義の通りの式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供し、該方法は、
ｉ）式（ＩＩ）のカルボニル化合物
【００７６】
【化１０】
0005506674.tif 000011
（式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は先に定義の通りである。）を還元して、式（ＩＡ）（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物
【００７７】
【化１１】
0005506674.tif 000012
（式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ’は先に定義の通りである。）を得るステップ、
または
ｉ’）式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）または（ＩＩＩＤ）の化合物
【００７８】
【化１２】
0005506674.tif 000013
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’およびＲ”は先に定義の通りである。）を、式（ＩＶ）の化合物
【００７９】
【化１３】
0005506674.tif 000014
（式中、Ａｒは先に定義の通りであり、Ｙはヒドロキシを表し、またはハロゲンなどの適切な脱離基を表す。）と反応させて、先に定義の式（Ｉ）の化合物を得るステップ、
または
ｉ”）式（ＸＸＩＩＡ）、（ＸＸＩＩＣ）または（ＸＸＩＩＤ）の化合物
【００８０】
【化１４】
0005506674.tif 000015
（式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’およびＲ”は先に定義の通りであり、ＰＧは、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ，ｐ−ジメトキシベンジルまたはトリフェニルメチルなどの適切な保護基である。）を脱保護して、式（ＩＡ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物
【００８１】
【化１５】
0005506674.tif 000016
（式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’およびＲ”は先に定義の通りである。）を得るステップ、場合によって、得られた化合物を単一異性体に分離し、式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の異なる化合物に変換し、および／または所望により薬学的に許容できる塩に変換するステップを含む。
【００８２】
本発明はさらに、先に定義の式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の調製方法を提供し、該方法は、先に定義の式（ＩＩ）の化合物が、以下の、
ａ）式（ＸＩＩ）の化合物
【００８３】
【化１６】
0005506674.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は先に定義の通りである。）を、式ＲＭｇＺ（ＸＩＩＩ）の有機金属化合物と、すなわちグリニャール試薬（式中、Ｒは先に定義の通りであり、Ｚはハロゲンである。）と反応させて、式（ＸＩ）の化合物
【００８４】
【化１７】
0005506674.tif 000018
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は先に定義の通りである。）を得るステップ、
ｂ）得られた式（ＸＩ）の化合物を酸化して、式（Ｘ）の化合物
【００８５】
【化１８】
0005506674.tif 000019
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は先に定義の通りである。）を得るステップ、
ｃ）得られた式（Ｘ）の化合物をヒドラジン水和物と反応させて、式（ＩＸ）の化合物
【００８６】
【化１９】
0005506674.tif 000020
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は先に定義の通りである。）を得るステップ、
ｄ）得られた式（ＩＸ）の化合物を保護して、式（ＶＩＩＩ）の化合物
【００８７】
【化２０】
0005506674.tif 000021
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は先に定義の通りであり、ＰＧ１はトリフルオロアセチル基などの適切な保護基である。）を得るステップ、
ｅ）得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物を保護して、式（ＶＩＩ）の化合物
【００８８】
【化２１】
0005506674.tif 000022
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＰＧおよびＰＧ１は先に定義の通りである。）を得るステップ、
ｆ）得られた式（ＶＩＩ）の化合物から保護基ＰＧ１を除去して、式（ＶＩ）の化合物
【００８９】
【化２２】
0005506674.tif 000023
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＰＧは先に定義の通りである。）を得るステップ、
ｇ）得られた式（ＶＩ）の化合物を、先に定義の式（ＩＶ）の化合物と反応させて、式（Ｖ）の化合物
【００９０】
【化２３】
0005506674.tif 000024
（式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＰＧは先に定義の通りである。）を得るステップ、
ｈ）得られた式（Ｖ）の化合物を脱保護して、先に定義の式（ＩＩ）の化合物を得るステップ
に従って調製されることを特徴とする。
【００９１】
本発明はさらに、先に定義の式（ＩＡ）の化合物の調製方法を提供し、該方法は、先に定義の式（ＩＩＩＡ）の化合物が、以下の、
ｊ）先に定義の式（ＸＩ）の化合物を、例えばＮａＩおよびＭｅ３ＳｉＣｌなどの適切な試薬の存在下で還元して、式（ＸＩＶ）の化合物
【００９２】
【化２４】
0005506674.tif 000025
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は先に定義の通りである。）を得るステップ、
または
ｋ）式（ＸＶ）のボロン酸化合物
【００９３】
【化２５】
0005506674.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は先に定義の通りである。）を、式（ＸＶＩ）の化合物
【００９４】
【化２６】
0005506674.tif 000027
（式中、Ｒは先に定義の通りであり、Ｗは、臭素もしくはヨウ素などのハロゲン原子を表し、またはメタンスルホネートもしくはトリフルオロメタンスルホネートなどのスルホネートまたはホスホネートなどの適切な脱離基を表す。）と、パラジウム触媒などの適切な触媒の存在下で反応させて、先に定義の式（ＸＩＶ）の化合物を得るステップ、
ｌ）得られた式（ＸＩＶ）の化合物を、ヒドラジン水和物と反応させて、先に定義の式（ＩＩＩＡ）の化合物を得るステップ
に従って調製されることを特徴とする。
【００９５】
本発明はさらに、先に定義の式（ＩＢ）の化合物の調製方法を提供し、該方法は、先に定義の式（ＩＩＩＢ）の化合物が、以下の、
ｌ’）先に定義の式（ＸＩ）の化合物を、ヒドラジン水和物と反応させて、先に定義の式（ＩＩＩＢ）の化合物を得るステップ
に従って調製されることを特徴とする。
【００９６】
本発明はさらに、先に定義の式（ＩＣ）の化合物の調製方法を提供し、該方法は、先に定義の式（ＩＩＩＣ）の化合物が、以下の、
ｍ）先に定義の式（ＸＩ）の化合物を、式（ＸＶＩＩＩ）の求電子アルキル化剤
Ｒ’−Ｗ’
（ＸＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ’は先に定義の通りであり、Ｗ’は、塩素、臭素もしくはヨウ素などのハロゲン原子を表し、またはメタンスルホネートもしくはトリフルオロメタンスルホネートなどのスルホネートなどの適切な脱離基を表す。）と反応させて、（ＸＶＩＩ）の化合物
【００９７】
【化２７】
0005506674.tif 000028
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ’は先に定義の通りである。）を得るステップ、
ｌ”）得られた式（ＸＶＩＩ）の化合物を、ヒドラジン水和物と反応させて、先に定義の式（ＩＩＩｃ）の化合物を得るステップ
に従って調製されることを特徴とする。
【００９８】
本発明はさらに、先に定義の式（ＩＤ）の化合物の調製方法を提供し、該方法は、式
【００９９】
【化２８】
0005506674.tif 000029
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ’は先に定義の通りである。）を有する、Ｒ”が水素である式（ＩＩＩＤ１）の化合物が、以下の、
ｎ）先に定義の式（ＸＩＶ）の化合物を、先に定義の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させるステップ、
ｌ’’’）式（ＸＩＸＤ１）の得られたもの
【０１００】
【化２９】
0005506674.tif 000030
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ’は先に定義の通りである。）を、ヒドラジン水和物と反応させて、先に定義の式（ＩＩＩＤ１）の化合物を得るステップ、
または
ｏ）式（ＸＸＩ）の化合物
【０１０１】
【化３０】
0005506674.tif 000031
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ’は先に定義の通りである。）を、先に定義の式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＸＸ）の化合物
【０１０２】
【化３１】
0005506674.tif 000032
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ’は先に定義の通りである。）を得るステップ、
ｐ）得られた式（ＸＸ）の化合物を還元して、先に定義の式ＸＩＸＤ１の化合物を得るステップ
に従って調製されることを特徴とする。
【０１０３】
本発明はさらに、先に定義の式（ＩＤ）の化合物の調製方法を提供し、該方法は、式
【０１０４】
【化３２】
0005506674.tif 000033
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ’は先に定義の通りである。）を有する、Ｒ”が先に定義された通りであるが水素ではない式（ＩＩＩＤ２）の化合物が、以下の、
ｑ）先に定義の式（ＸＩＸＤ１）の化合物を、式（ＸＸＩＩＩ）の求電子アルキル化剤
Ｒ”−Ｗ’
（ＸＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ”およびＷ’は、先に定義の通りである。）と反応させて、式（ＸＩＸＤ２）の化合物
【０１０５】
【化３３】
0005506674.tif 000034
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ’は先に定義の通りであり、Ｒ”は先に定義の通りであるが水素ではない）を得るステップ、
ｌｉｖ）得られた式（ＸＩＸＤ２）の化合物を、ヒドラジン水和物と反応させて、先に定義の式（ＩＩＩＤ２）の化合物を得るステップ
に従って調製されることを特徴とする。
【０１０６】
本発明はさらに、先に定義の式（ＩＡ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物の調製方法を提供し、該方法は、先に定義の式（ＸＸＩＩＡ）、（ＸＸＩＩＣ）または（ＸＸＩＩＤ）の化合物が、以下の、
ｒ）先に定義の式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＣ）または（ＩＩＩＤ）の化合物を保護して、式（ＸＸＩＶＡ）、（ＸＸＩＶＣ）または（ＸＸＩＶＤ）の化合物
【０１０７】
【化３４】
0005506674.tif 000035
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、Ｒ”およびＰＧ１は先に定義の通りである。）を得るステップ、
ｓ）得られた式（ＸＸＩＶＡ）、（ＸＸＩＶＣ）または（ＸＸＩＶＤ）の化合物を保護して、式（ＸＸＶＡ）、（ＸＸＶＣ）または（ＸＸＶＤ）の化合物
【０１０８】
【化３５】
0005506674.tif 000036
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、Ｒ”、ＰＧおよびＰＧ１は先に定義の通りである。）を得るステップ、
ｔ）得られた式（ＸＸＶＡ）、（ＸＸＶＣ）または（ＸＸＶＤ）の化合物から保護基ＰＧ１を除去して、式（ＸＸＶＩＡ）、（ＸＸＶＩＣ）または（ＸＸＶＩＤ）の化合物
【０１０９】
【化３６】
0005506674.tif 000037
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、Ｒ”およびＰＧは先に定義の通りである。）を得るステップ、
ｕ）得られた式（ＸＸＶＩＡ）、（ＸＸＶＩＣ）または（ＸＸＶＩＤ）の化合物を、先に定義の式（ＩＶ）の化合物と反応させて、先に定義の式（ＸＸＩＩＡ）、（ＸＸＩＩＣ）または（ＸＸＩＩＤ）の化合物を得るステップ
に従って調製されることを特徴とする。
【０１１０】
先に定義の式（Ｖ）の化合物は、その異性体ａもしくはｂのいずれか一方として、または両方
【０１１１】
【化３７】
0005506674.tif 000038
の混合物として存在できることに留意されたい。
【０１１２】
同様に、先に定義の式（ＸＸＩＩＡ）、（ＸＸＩＩＣ）、（ＸＸＩＩＤ）、（ＸＸＶＡ）、（ＸＸＶＣ）、（ＸＸＶＤ）、（ＸＸＶＩＡ）、（ＸＸＶＩＣ）および（ＸＸＶＩＤ）の化合物は、それらの異性体ａまたはｂのいずれか一方として存在することができる。
【０１１３】
式（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＸＸＩＩＡ）、（ＸＸＩＩＣ）および（ＸＸＩＩＤ）の化合物は、式（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＸＸＩＩＡ）、（ＸＸＩＩＣ）および（ＸＸＩＩＤ）の別の化合物に変換することができ、前記変換は、以下の反応の１つ以上によって実施される。
１）式（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＸＸＩＩＡ）、（ＸＸＩＩＣ）および（ＸＸＩＩＤ）の化合物（Ａｒは置換アリールであり、置換基の１つはＮＯ２である。）を還元して、式（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＸＸＩＩＡ）、（ＸＸＩＩＣ）および（ＸＸＩＩＤ）の化合物（かかる置換基はＮＨ２である。）を得るステップ、
２）式（ＸＸＶＩＩ）または（ＸＸＶＩＩＩ）のアシル化剤
【０１１４】
【化３８】
0005506674.tif 000039
（式中、Ｒ４およびＹは先に定義の通りである。）との反応によって、式（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＸＸＩＩＡ）、（ＸＸＩＩＣ）および（ＸＸＩＩＤ）の化合物（Ａｒは置換アリールであり、置換基の１つはＮＨ２である。）をアシル化して、式（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＸＸＩＩＡ）、（ＸＸＩＩＣ）および（ＸＸＩＩＤ）の化合物（かかる置換基は、ＮＨＣＯＲ４またはＮＨＳＯ２Ｒ４基であり、Ｒ４は先に定義の通りである。）を得るステップ、
３）式（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＸＸＩＩＡ）、（ＸＸＩＩＣ）および（ＸＸＩＩＤ）の化合物（Ａｒは置換アリールであり、置換基の１つはＮＨ２である。）を、適切なアルデヒドまたはケトンと、還元剤の存在下で反応させて、式（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＸＸＩＩＡ）、（ＸＸＩＩＣ）および（ＸＸＩＩＤ）の化合物（かかる置換基はＮＲ５Ｒ６基であり、Ｒ５またはＲ６の一方は水素であり、他方は、さらに置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキルであり、Ｒ８およびＲ９は先に定義の通りである。）を得るステップ。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の別の化合物に変換することができ、前記変換は、以下の反応の１つ以上によって実施される。
４）式（Ｉ）の化合物（Ａｒは置換アリールであり、置換基の１つはＮＯ２である。）を還元して、式（Ｉ）の化合物（かかる置換基はＮＨ２である。）を得るステップ、
５）式（Ｉ）の化合物（Ａｒは置換アリールであり、置換基の１つはＮＨ２である。）を、先に定義の式（ＸＸＶＩＩ）または（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させることによってアシル化し、その後ピラゾール環上のアシル基を選択的に脱保護して、式（Ｉ）の化合物（かかる置換基は、ＮＨＣＯＲ４またはＮＨＳＯ２Ｒ４基であり、Ｒ４は先に定義の通りである。）を得るステップ、
６）式（Ｉ）の化合物（Ａｒは置換アリールであり、置換基の１つはＮＨ２である。）を、適切なアルデヒドまたはケトンと、還元剤の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物（かかる置換基はＮＲ５Ｒ６基であり、Ｒ５またはＲ６のいずれか一方は、変換３に定義の通りである。）を得るステップ。
【０１１６】
先に記載の合成方法による式（Ｉ）の化合物の合成は、段階的に実施することができ、したがって各中間体は、その後の反応を実施する前に、例えばカラムクロマトグラフィーなどの標準の精製技術によって単離および精製される。あるいは、合成の連続の２つ以上のステップを、当技術分野で公知のいわゆる「ワンポット」手順で実施することができ、したがって２つ以上のステップから得られた化合物のみが単離および精製される。
【０１１７】
以下のスキーム１−４は、Ｘ、Ａｒ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が先の意味を有する式（Ｉ）の化合物の調製を示す。
【０１１８】
【化３９】
0005506674.tif 000040
【０１１９】
【化４０】
0005506674.tif 000041
【０１２０】
【化４１】
0005506674.tif 000042
【０１２１】
【化４２】
0005506674.tif 000043
【０１２２】
ステップｉ）によれば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物は、当技術分野で公知の様々な方式および実験条件で、式（ＩＩ）の化合物を還元することによって得ることができる。好ましくはこの還元は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム／トリフルオロ酢酸、亜鉛／塩酸、塩化スズ／酢酸の存在下、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などの適切な溶媒中、約−１０℃から還流までの温度において、約１時間から約９６時間の間で実施される。実験条件により、式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物を、主生成物として単離することができる。
【０１２３】
ステップｉ’）によれば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）または（ＩＩＩＤ）の化合物を、縮合反応について当技術分野で広く知られている様々な方式および実験条件で、式（ＩＶ）の化合物と反応させることによって得ることができる。好ましくは、Ｙがヒドロキシである式（ＩＶ）の化合物は、塩化チオニルまたは塩化オキサリルの存在下、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中、約−１０℃から還流までの温度において、約１時間から約９６時間の間で、Ｙが塩素であるその対応する塩化アシルに変換される。塩化アシルは、溶媒の蒸発によって単離され、ピリジン、トリエチルアミンまたはＮ−エチルジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中、約−４０℃から還流までの温度において、約１時間から約９６時間の間で、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）または（ＩＩＩＤ）とさらに反応する。あるいは、式（ＩＶ）の化合物は、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩などの活性化剤の存在下、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）または（ＩＩＩＤ）の化合物と反応する。好ましくは、この反応は、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのプロトン捕捉剤の存在下、室温から還流までの温度において、約３０分から約９６時間の間で実施される。
【０１２４】
ステップｉ”）によれば、式（ＩＡ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物は、当技術分野で広く知られている様々な方式および実験条件で、式（ＸＸＩＩＡ）、（ＸＸＩＩＣ）または（ＸＸＩＩＤ）の化合物を脱保護することによって得ることができる。好ましくは、アシル基の場合、この反応は、塩基条件下で、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化バリウムの存在下、またはトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの第３級アミンの存在下、またはヒドラジンの存在下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水およびそれらの混合物などの適切な溶媒中で実施されるべきである。一般に、該反応は、室温から還流までの温度において、約３０分から約９６時間の間で実施される。ＰＧが、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ，ｐ−ジメトキシベンジルまたはトリフェニルメチルなどの適切な保護基を表す場合、変換は、ステップｈ）に報告されている条件と同様の条件下で実施することができる。
【０１２５】
ステップａ）によれば、式（ＸＩＩ）の化合物の式（ＸＩ）の化合物への変換は、文献で広く知られている従来の方法に従って様々な方式および実験条件で、式（ＸＩＩＩ）のグリニャール試薬を使用することによって達成することができる。好ましくは、式（ＸＩＩ）の化合物と有機金属試薬との反応は、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよびジエチルエーテルなどの適切な溶媒中、−７８℃から室温までの温度で、約３０分から約９６時間の間で実施される。
【０１２６】
ステップｂ）によれば、式（ＸＩ）の化合物の式（Ｘ）の化合物への酸化は、アルコールをケトンに酸化する従来の方法に従って様々な方式で実施することができる。好ましくは、この反応は、例えばメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、水、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、酢酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物などの適切な溶媒中、例えば３−クロロ過安息香酸、過酸化水素、デス−マーチンペルヨージナン、オキソン、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸および触媒としての酸化クロム（ＶＩ）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、塩化ルテニウムなどの適切な酸化剤の存在下で実施される。一般に、反応は−７８℃から還流までの温度で、約３０分から約９６時間の間で実施される。
【０１２７】
ステップｃ）によれば、式（Ｘ）の化合物の式（ＩＸ）の化合物への変換は、３−アミノインダゾールの調製について当技術分野で広く知られている様々な方式および実験条件で達成することができる。好ましくは、式（Ｘ）の化合物とヒドラジンとの反応は、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、メタノール、エタノールまたはｎ−ブタノールなどの適切な溶媒中、０℃から還流までの温度で、約１時間から約９６時間の間で実施される。好ましくは反応を触媒するために、塩酸または酢酸などの酸の付加が必要とされ得る。
【０１２８】
ステップｄ）によれば、式（ＩＸ）の化合物は、第１級アミノ基の保護について当技術分野で広く知られている様々な方式および実験条件で、式（ＶＩＩＩ）の化合物に変換することができる。好ましくは、該反応は、過剰のトリフルオロ無水酢酸または塩化トリフルオロアセチルを用いる処理によって、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で実施される。一般に、該反応は、０℃から約１１０℃までの温度で、約３０分から約９６時間の間で実施される。インダゾール環上のトリフルオロアセチル基は、反応混合物を、例えば水、メタノール、エタノールもしくはそれらの混合物などのプロトン性溶媒を用いて、または炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて後処理することによって選択的に加水分解される。フタルイミド誘導体の調製の場合、反応は、無水フタル酸を用いる処理によって、塩基条件下、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミンの存在下、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ジクロロメタン、水およびそれらの混合物などの適切な溶媒中で実施される。一般に該反応は、室温から約１１０℃までの温度で、約３０分から約９６時間の間で実施される。
【０１２９】
ステップｅ）によれば、式（ＶＩＩ）の化合物を得るための式（ＶＩＩＩ）の化合物の反応は、様々な方式および実験条件で実施することができる。好ましくは、ＰＧがトリフェニルメチル基である場合、該反応は、塩化トリチルを用いる処理によって、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中、好ましくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのプロトン捕捉剤の存在下、室温から還流までの温度において、約３０分から約９６時間の間で実施される。
【０１３０】
ステップｆ）によれば、式（ＶＩＩ）の化合物は、従来の方法に従って、トリフルオロアセチル基などの適切な保護基を除去することによって、式（ＶＩ）の化合物に変換することができる。好ましくは、該反応は、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、アンモニア、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機または無機塩基を用いる処理によって、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、水またはそれらの混合物などの適切な溶媒中、室温から還流までの温度において、約３０分から約９６時間の間で実施される。
【０１３１】
ステップｇ）によれば、式（ＶＩ）の化合物は、縮合反応について当技術分野で広く知られている様々な方式および実験条件で、式（Ｖ）の化合物に変換することができる。好ましくは、この変換はステップｉ’）に報告されている方式と同様の方式で実施される。
【０１３２】
ステップｈ）によれば、式（Ｖ）の化合物は、ベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジおよびトリフェニルメチル保護基を選択的に加水分解することができる従来の方法に従って、環内インダゾールの窒素原子を脱保護することによって、式（ＩＩ）の化合物に変換することができる。好ましくはこの反応は、塩酸、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸などの無機または有機酸の存在下、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、メタノールまたはエタノールなどの低級アルコールなどの適切な溶媒中、室温から約８０℃までの温度で、約１時間から約４８時間の間で実施される。別の方法では、この反応は、例えば水素および水素化触媒の存在下、エタノール、メタノール、酢酸エチルまたはそれらの混合物などの適切な溶媒中などの還元条件下で実施される。触媒は、通常は金属であり、例えば水酸化パラジウムまたはパラジウム黒などのパラジウム誘導体であることが最も多い。
【０１３３】
ステップｊ）によれば、式（ＸＩ）の化合物の式（ＸＩＶ）の化合物への還元は、アルコールのアルカンへの還元についての従来の方法に従って様々な方式で実施することができる。好ましくはこの反応は、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはそれらの混合物などの適切な溶媒中、例えば塩化トリメチルシリル／ヨウ化ナトリウム、ジクロロジメチルシラン／ヨウ化ナトリウム、トリエチルシラン／トリフルオロ無水酢酸、水素化ホウ素ナトリウム／トリフルオロ酢酸などの適切な還元系の存在下で実施される。一般に、該反応は、−１０℃から還流までの温度で、約３０分から約９６時間の間で実施される。
【０１３４】
ステップｋ）によれば、式（ＸＶＩ）の化合物の存在下での、式（ＸＶ）の化合物の式（ＸＩＶ）の化合物への変換は、ホウ素誘導体カップリング、すなわちＳｕｚｕｋｉのような反応についての従来の方法に従って様々な方式で実施することができる。好ましくはこの反応は、例えばエタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、トルエン、キシレンまたはそれらの混合物などの適切な溶媒中、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウムまたはフッ化セシウムなどの適切な塩基の存在下、−２０℃から還流までの温度で、約１時間から約９６時間の間で実施される。触媒は、例えばトリフェニルホスフィンなどの適切なリガンドの存在下、通常は金属であり、例えば塩化パラジウムまたは酢酸パラジウムなどのパラジウム誘導体であることが最も多い。
【０１３５】
ステップｌ）によれば、式（ＸＩＶ）の化合物の式（ＩＩＩＡ）の化合物への変換は、様々な方式および実験条件で実施することができる。好ましくはこの変換は、ステップｃ）に報告されている方式と同様の方式で実施される。
【０１３６】
ステップｌ’）によれば、式（ＸＩ）の化合物の式（ＩＩＩＢ）の化合物への変換は、様々な方式および実験条件で実施することができる。好ましくはこの変換は、ステップｃ）に報告されている方式と同様の方式で実施される。
【０１３７】
ステップｍ）によれば、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の存在下での、式（ＸＩ）の化合物の式（ＸＶＩＩ）の化合物への変換は、Ｏ−アルキル化反応についての従来の方法に従って様々な方式で実施することができる。好ましくはこの反応は、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタンなどの適切な溶媒中、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、−７８℃から還流までの温度で、約１時間から約９６時間の間で実施される。アルキル化剤は、通常ハロゲンまたはスルホネート誘導体であり、脱離基は、ヨード、ブロモ、トリフラートまたはメシラートであることが最も多い。
【０１３８】
ステップｌ”）によれば、式（ＸＶＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩｃ）の化合物への変換は、様々な方式および実験条件で実施することができる。好ましくはこの変換は、ステップｃ）に報告されている方式と同様の方式で実施される。
【０１３９】
ステップｎ）によれば、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の存在下での、式（ＸＩＶ）の化合物の式（ＸＩＸＤ１）の化合物への変換は、Ｃ−アルキル化反応についての従来の方法に従って様々な方式で実施することができる。好ましくはこの変換は、ステップｍ）に報告されている方式と同様の方式で実施される。
【０１４０】
ステップｌ’’’）によれば、式（ＸＩＸＤ１）の化合物の式（ＩＩＩＤ１）の混合物への変換は、様々な方式および実験条件で実施することができる。好ましくはこの変換は、ステップｃ）に報告されている方式と同様の方式で実施される。
【０１４１】
ステップｏ）によれば、式（ＸＩＩＩ）の化合物の存在下での、式（ＸＸＩ）の化合物の式（ＸＸ）の化合物への変換は、様々な方式および実験条件で実施することができる。好ましくはこの変換は、ステップａ）に報告されている方式と同様の方式で実施される。
【０１４２】
ステップｐ）によれば、式（ＸＸ）の化合物の式（ＸＩＸＤ１）の化合物への変換は、様々な方式および実験条件で実施することができる。好ましくはこの変換は、ステップｊ）に報告されている方式と同様の方式で実施される。
【０１４３】
ステップｑ）によれば、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の存在下での、式（ＸＩＸＤ１）の化合物の式（ＸＩＸＤ２）の化合物への変換は、様々な方式および実験条件で実施することができる。好ましくはこの変換は、ステップｍ）に報告されている方式と同様の方式で実施される。
【０１４４】
ステップｌＩＶ）によれば、式（ＸＩＸＤ２）の化合物の式（ＩＩＩＤ２）の化合物への変換は、様々な方式および実験条件で実施することができる。好ましくはこの変換は、ステップｃ）に報告されている方式と同様の方式で実施される。
【０１４５】
ステップｒ）によれば、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩｃ）または（ＩＩＩＤ）の化合物は、第１級アミノ基の保護について当技術分野で広く知られている様々な方式および実験条件で、式（ＸＸＩＶＡ）、（ＸＸＩＶＣ）または（ＸＸＩＶＤ）の化合物に変換することができる。好ましくはこの変換は、ステップｄ）に報告されている方式と同様の方式で実施される。
【０１４６】
ステップｓ）によれば、式（ＸＸＶＡ）、（ＸＸＶＣ）または（ＸＸＶＤ）の化合物を得るための、式（ＸＸＩＶＡ）、（ＸＸＩＶＣ）または（ＸＸＩＶＤ）の化合物の反応は、様々な方式および実験条件で実施することができる。好ましくはこの反応は、ステップｅ）に報告されている方式と同様の方式で実施される。
【０１４７】
ステップｔ）によれば、式（ＸＸＶＡ）、（ＸＸＶＣ）または（ＸＸＶＤ）の化合物は、従来の方法に従って、トリフルオロアセチル基などの適切な保護基を除去することによって、式（ＸＸＩＶＡ）、（ＸＸＩＶＣ）または（ＸＸＩＶＤ）の化合物に変換することができる。好ましくはこの変換は、ステップｆ）に報告されている方式と同様の方式で実施される。
【０１４８】
ステップｕ）によれば、式（ＸＸＩＶＡ）、（ＸＸＩＶＣ）または（ＸＸＩＶＤ）の化合物は、縮合反応について当技術分野で広く知られている様々な方式および実験条件で、式（ＸＸＩＩＡ）、（ＸＸＩＩＣ）または（ＸＸＩＩＤ）の化合物に変換することができる。好ましくはこの変換は、ステップｉ’）に報告されている方式と同様の方式で実施される。
【０１４９】
１）に記載の変換によれば、Ａｒが置換アリールであり、置換基の１つがニトロである式（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＸＸＩＩＡ）、（ＸＸＩＩＣ）または（ＸＸＩＩＤ）の化合物の、かかる置換基がアミノである式（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＸＸＩＩＡ）、（ＸＸＩＩＣ）または（ＸＸＩＩＤ）の化合物への還元は、文献で周知の従来の方法に従って様々な方式で実施することができる。好ましくはこの変換は、例えばメタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸またはそれらの混合物などの適切な溶媒中、例えば水素および水素化触媒などの適切な還元剤の存在下、またはシクロヘキセンもしくはシクロヘキサジエンまたはギ酸もしくはギ酸アンモニウムおよび水素化触媒、または塩酸などの無機酸の存在下での鉄もしくは亜鉛などの金属を用いる処理によって、または塩化スズ（ＩＩ）を用いる処理によって、０℃から還流までの温度で、約１時間から約９６時間の間で実施される。水素化触媒は、通常は金属であり、パラジウムであることが最も多く、これはそのまま使用することができ、または炭素上に担持することができる。
【０１５０】
２）に記載の変換によれば、Ａｒが置換アリールであり、置換基の１つがアミノである式（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＸＸＩＩＡ）、（ＸＸＩＩＣ）または（ＸＸＩＩＤ）の化合物を、式（ＸＸＶＩＩ）または（ＸＸＶＩＩＩ）のアセチル化剤と反応させることによってアシル化して、かかる置換基がＮＨＣＯＲ４またはＮＨＳＯ２Ｒ４基である式（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＸＸＩＩＡ）、（ＸＸＩＩＣ）または（ＸＸＩＩＤ）の化合物を得ることは、文献で周知の従来の方法に従って様々な方式で実施することができる。好ましくはこの変換は、ステップｉ’）に報告されている条件と同様の条件で実施される。
【０１５１】
３）に記載の変換によれば、適切なアルデヒドまたはケトンとの反応による、Ａｒが置換アリールであり、置換基の１つがアミノである式（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＸＸＩＩＡ）、（ＸＸＩＩＣ）または（ＸＸＩＩＤ）の化合物の還元的アミノ化は、還元的アルキル化の実施についての従来の方法に従って様々な方式で実施することができる。好ましくはこの反応は、例えばメタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物などの適切な溶媒中、例えば水素化ホウ素ナトリウム、テトラ−アルキルアンモニウム水素化ホウ素、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウムなどの適切な還元剤の存在下、例えば酢酸またはトリフルオロ酢酸などの酸触媒の存在下、約０℃から還流までの温度で、約１時間から約９６時間の間で実施される。
【０１５２】
４）に記載の変換によれば、Ａｒが置換アリールであり、置換基の１つがニトロである式（Ｉ）の化合物の、かかる置換基がアミノである式（Ｉ）の化合物への還元は、文献で周知の従来の方法に従って様々な方式で実施することができる。好ましくはこの変換は、変換１）に報告されている条件と同様の条件で実施される。
【０１５３】
５）に記載の変換によれば、式（ＸＸＶＩＩ）または（ＸＸＶＩＩＩ）のアセチル化剤との反応によって、Ａｒが置換アリールであり、置換基の１つがアミノである式（Ｉ）の化合物をアシル化して、かかる置換基がＮＨＣＯＲ４またはＮＨＳＯ２Ｒ４基である式（Ｉ）の化合物を得ることは、文献で周知の従来の方法に従って様々な方式で実施することができる。好ましくはこの変換は、変換２）に報告されている条件と同様の条件で実施される。
【０１５４】
６）に記載の変換によれば、適切なアルデヒドまたはケトンとの反応による、Ａｒが置換アリールであり、置換基の１つがアミノである式（Ｉ）の化合物の還元的アミン化は、還元的アルキル化の実施についての従来の方法に従って様々な方式で実施することができる。好ましくはこの反応は、変換３）に報告されている条件と同様の条件で実施される。
【０１５５】
式（ＩＶ）または式（ＸＸＶＩＩ）の化合物が、アシル化反応を妨害し得る官能基を担持している場合、かかる基が反応を実施する前に保護されなければならないことは、当業者に公知である。特に、Ｒ７またはＲ５およびＲ６の少なくとも一方またはＲ８およびＲ９の少なくとも一方が水素である、一般式ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルの基によって、式（ＩＶ）または式（ＸＸＶＩＩ）の化合物が置換されている場合、かかる基は、当技術分野で公知の通り保護することができる。かかる保護基は、その反応直後または合成過程の後半の段階で除去できることも、当業者には公知である。
【０１５６】
Ａｒが置換アリールであり、置換基の１つが保護アミノ基である式（Ｉ）、（ＸＸＩＩＡ）、（ＸＸＩＩＣ）または（ＸＸＩＩＤ）の化合物の脱保護は、アミノ基を脱保護する従来の方法に従って様々な方式で行うことができる。アミノ保護基に応じて、この反応は様々な方式で実施することができる。一態様では、かかる反応は、塩酸、硫酸もしくは過塩素酸などの無機酸、またはトリフルオロ酢酸もしくはメタンスルホン酸などの有機酸を用いる処理によって、水、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンまたはそれらの混合物などの適切な溶媒中、−１０℃から８０℃までの温度で、３０分から４８時間の間で実施することができる。別の態様では、かかる反応は、水酸化リチウムもしくは水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムまたは炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなどの無機塩基、またはトリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、または無水ヒドラジンもしくはヒドラジン水和物を用いる処理によって、水、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンまたはそれらの混合物などの適切な溶媒中、−１０℃から８０℃までの温度で、３０分から７２時間の間で実施することができる。
【０１５７】
置換インダゾール誘導体は、例えば、Ｓｍｉｔｈ、Ｍｉｃｈａｅｌ−Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ＮＹ）、２００１年に報告されている有機合成における標準の手順を使用して調製することができる。化学官能基の別の基への変換は、望ましくない副反応を回避するために、この官能基を含有する化合物の１つ以上の反応中心の保護を必要とし得ることが、当業者には公知である。かかる反応中心の保護およびその後の合成変換の最後における脱保護は、例えば、Ｇｒｅｅｎ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ＮＹ）、１９９９年に記載の標準の手順に従って達成することができる。
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物が、１つ以上の不斉中心を含有する場合、前記化合物は、当業者に公知の手順によって、単一異性体に分離することができる。かかる手順は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーを含む標準のクロマトグラフィー技術または結晶化を含む。１つ以上の不斉中心を含有する化合物の一般的な分離方法は、例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ、Ｊｅａｎ；Ｃｏｌｌｅｔ、Ａｎｄｒｅ；Ｗｉｌｅｎ、Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．、−Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ＮＹ）、１９８１年に報告されている。
【０１５９】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の標準手順に従って、薬学的に許容できる塩に変換することもできる。あるいは、塩として得られる式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の標準の手順に従って、遊離塩基または遊離酸に変換することができる。
【０１６０】
本発明の方法の出発材料、すなわち式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）および（ＸＸＩ）の化合物は、市販で利用可能であり、または周知の方法を使用して調製することができる。
【０１６１】
例えば、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、以下のスキームに報告されるように、グリニャール試薬形成について当技術分野で広く知られている従来の手順に従って、容易に得ることができる。
【０１６２】
【化４３】
0005506674.tif 000044
【０１６３】
例えば、式（ＸＶ）の化合物は、以下のスキームに報告されるように、対応するハロゲン誘導体から容易に調製することができる（例えば、ＷＡＮＧ，Ｘ．−Ｊ．ら；Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ  ２００６年、８（２）、３０５−３０７頁参照）。
【０１６４】
【化４４】
0005506674.tif 000045
【０１６５】
例えば、式（ＸＶＩ）の化合物は、従来の合成法に従って作業することにより、対応するアルコール誘導体の加工によって容易に得ることができる。
【０１６６】
例えば、式（ＸＸＩ）の化合物は、従来の合成法に従って作業することにより、対応するアルコール誘導体の酸化によって容易に得ることができる。
【０１６７】
本発明の別の目的は、式（ＩＩＩＡ’）、（ＩＩＩＢ’）、（ＩＩＩＣ’）または（ＩＩＩＤ’）の中間体を提供することである。
【０１６８】
【化４５】
0005506674.tif 000046
式中、Ｒは、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’およびＲ”は先に定義の通りであり、ただし以下の化合物、
−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル）−３−イソプロピル−１−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンおよび
−１−［（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］−３−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンは排除される。
【０１６９】
本発明の別の目的は、式（ＸＩＩＡ）、（ＸＸＩＩＣ）または（ＸＸＩＩＤ）の式の中間体
【０１７０】
【化４６】
0005506674.tif 000047
（式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、Ｒ”およびＰＧは先に定義の通りである。）を提供することである。
【０１７１】
本発明の別の目的は、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物
【０１７２】
【化４７】
0005506674.tif 000048
（式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は先に定義の通りであり、ＰＧ２はエトキシカルボニルまたは２−メトキシエチルカルボニルである。）を提供することである。
【０１７３】
本発明はさらに、先に定義の式（ＸＸＶＩＩ）の化合物の調製方法を提供し、該方法は、
ｖ）先に定義の式（Ｉ）の化合物を保護して、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物
【０１７４】
【化４８】
0005506674.tif 000049
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＰＧ２は先に定義の通りである。）を得るステップを含むことを特徴とする。
【０１７５】
ステップｖ）によれば、式（Ｉ）の化合物の式（ＸＸＶＩＩ）の化合物への保護は、様々な方式および実験条件で達成することができる。好ましくは、該反応は、リチウムジイソプロピルムアミド、水酸化ナトリウムもしくはリチウム、ナトリウムもしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基を用いる処理によって、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタンなどの適切な溶媒中、−７８℃から室温までの温度で、約１０分から約９６時間の間で実施される。求電子剤は、通常、例えばクロロギ酸エチルまたはクロロギ酸２−メトキシエチルなどのクロロギ酸誘導体である。
【０１７６】
薬理学
本明細書で使用する短文および省略は、以下の意味を有する。
Ｃｉ  キュリー
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＩＤ  識別
ＫＤａ  キロダルトン
ｍｉｃｒｏＣｉ  マイクロキュリー
ｍｇ  ミリグラム
ｍｉｃｒｏｇ  マイクログラム
ｍＬ  ミリリットル
ｍｉｃｒｏＬ  マイクロリットル
Ｍ  モル
ｍＭ  ミリモル
ｍｉｃｒｏＭ  マイクロモル
ｎＭ  ナノモル
【０１７７】
アッセイ
本発明の化合物を、以下に記載の通り生化学アッセイで試験した。
【０１７８】
生化学アッセイで使用するためのＡＬＫ細胞質ドメインの調製
クローニングおよび発現
基１０６０−１６２０（アミノ酸基の数は、Ｇｅｎｂａｎｋ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ番号ＮＰ００４２９５．２を参照）に相当するＡＬＫ細胞質ドメインを、ヒト精巣ｃＤＮＡライブラリーからＰＣＲ増幅させた。
【０１７９】
増幅は、フォワードオリゴヌクレオチド：５’ＧＧＧＧＡＣＡＡＧＴＴＴＧＴＡＣＡＡＡＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＴＡＣＴＧＧＡＡＧＴＴＣＴＧＴＴＣＣＡＧＧＧＧＣＣＣＣＧＣＣＧＧＡＡＧＣＡＣＣＡＧＧＡＧＣＴＧ−３’およびリバースオリゴヌクレオチド：５’ＧＧＧＧＡＣＣＡＣＴＴＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＡＧＣＴＧＧＧＴＴＴＣＡＧＧＧＣＣＣＡＧＧＣＴＧＧＴＴＣＡＴＧＣＴＡＴＴ−３’を使用して実施した。
【０１８０】
オリゴヌクレオチドは、クローニング目的でＧａｔｅｗａｙ技術（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用するクローニングに適したａｔｔＢが隣接したＰＣＲ産物を得るためにａｔｔＢ部位を含んでいた。さらにフォワードプライマーは、精製目的でＰｒｅＳｃｉｓｓｉｏｎ開裂部位（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含んでいた。得られたＰＣＲ産物を、バキュロウイルス発現ベクターｐＶＬ１３９３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）Ｇａｔｅｗａｙ改変型においてクローン化した。発現および精製目的で、ＧＳＴタグをＮ末端においてＡＬＫ細胞質ドメインに付加した。クローニングは、Ｇａｔｅｗａｙマニュアル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に記載のプロトコルに従って実施した。
【０１８１】
バキュロウイルスは、ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ（登録商標）トランフェクションキット（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を使用して、Ｓｆ９昆虫細胞に発現ベクターおよびウイルスＤＮＡをコトランスフェクションすることによって発生させた。
【０１８２】
ウイルス上清を５日後に回収し、３回の増幅にかけて、ウイルス価を増大した。
【０１８３】
組換えタンパク質は、２７℃で振とうしながら、細胞１×１０６個／ｍＬの密度のＳｆ２１昆虫細胞に、細胞数十億個当たりウイルス上清３０ｍＬを感染させることによって生成した。感染の４８時間後に細胞を回収し、ペレット化し、−８０℃で冷凍した。
【０１８４】
タンパク質精製
細胞を、溶解バッファー（トリス−ＨＣｌ５０ｍＭ  ｐＨ８、ＮａＣｌ１５０ｍＭ、ＣＨＡＰＳ０．２％、ＤＴＴ２０ｍＭ、グリセロール２０％、「Ｃｏｍｐｌｅｔｅ」プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、Ｎａ３ＶＯ４１ｍＭに再懸濁し、Ｇａｕｌｉｎホモジナイザー（Ｎｉｒｏ  Ｓｏａｖｉ、イタリア）で液体押出することによって溶解した。溶解物を２００００ｇで３０分間遠心分離にかけることによって透明にし、Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  ４Ｂ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）カラムに入れた。
【０１８５】
広範に洗浄した後、組換えタンパク質を、１００ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ８、１０％グリセロール中１０ｍＭのグルタチオンで溶出した。
【０１８６】
アフィニティー精製したＧＳＴ−ＡＬＫを、Ｈｅｐａｒｉｎ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（登録商標）ＦＦ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）カラムに入れ、５０ｍＭのＮａＣｌ、２５ｍＭのトリス  ｐＨ７．５、２ｍＭのＤＴＴ、２０％グリセロールで溶出した。
【０１８７】
溶出した画分をプールし、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、２ｍＭのＤＴＴ、２０％グリセロールに対して透析した。
【０１８８】
精製したタンパク質を、生化学アッセイでそれを使用する前に−８０℃で保存した。
【０１８９】
ＡＬＫキナーゼ活性の阻害剤に関する生化学アッセイ
ＡＬＫ酵素には、反応速度を線形化するための事前活性化が必要である。
【０１９０】
ｉ．ＡＬＫのためのキナーゼバッファー（ＫＢ）
キナーゼバッファーは、１ｍＭのＭｎＣｌ２、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、３μＭのＮａ３ＶＯ４および０．２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含有する５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５から構成した。３×ＫＢは、ＫＢと同じ組成およびｐＨのバッファーであるが、各成分の濃度は３倍である。
【０１９１】
ｉｉ．アッセイ条件
キナーゼアッセイは、８μＭのＡＴＰ、１ｎＭの３３Ｐ−γ−ＡＴＰおよび２μＭのＭＢＰの存在下、最終酵素濃度２０ｎＭで実施した。ＭＰＢは、米国ミズーリ州セントルイス、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。
【０１９２】
ＡＬＫキナーゼアッセイの阻害剤に関する細胞系アッセイ
Ｋａｒｐａｓ−２９９、ＳＲ−７８６およびＳＵＰ−Ｍ２未分化大細胞リンパ腫細胞系におけるＡＬＫおよびＳＴＡＴ３のリン酸化のウェスタンブロット分析
Ｋａｒｐａｓ−２９９、ＳＲ−７８６およびＳＵＰ−Ｍ２細胞（ＤＳＭＺ、Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｉｅｇｈ、ドイツ）を、６ウェルの細胞培養プレートに、ＲＰＭＩ−１６４０培地＋２ｍＭグルタミン＋１０％から１５％までのＦＣＳ（ＥｕｒｏＣｌｏｎｅ、イタリア）中、細胞５×１０５個／ｍＬで播種し、３７℃、５％ＣＯ２、相対湿度１００％で終夜温置した。この温置の後、細胞を３７℃で２時間、所望の濃度の化合物で処理した。細胞を、２４８×ｇで５分間遠心分離にかけることによって収集し、冷却ＰＢＳで洗浄し、再び２４８×ｇで５分間遠心分離にかけ、次いで１００ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、２％のＳＤＳ、１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、プロテアーゼ阻害剤カクテル［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製品番号Ｐ８３４０］、ホスファターゼ阻害剤カクテル［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製品番号Ｐ２８５０＋番号Ｐ５７２６］）に溶解した。短時間、超音波処理した後、細胞溶解物を、室温において、１０，０００×ｇで２０分間遠心分離にかけることによって透明にし、透明化した溶解物であるタンパク質２０μｇ／レーンを、ＭＯＰＳランニングバッファーを用いてＮｕＰＡＧＥゲル（ＮｕＰＡＧＥ４−１２％  １０レーン  ビス−トリスゲル、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で泳動させ、次いでＭｉｎｉ  ＰＲＯＴＥＡＮ  ＩＩチャンバー（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米国カリフォルニア州ハーキュリーズ）を使用して、Ｈｙｂｏｎｄ−ＥＣＬニトロセルロースフィルター（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、英国バッキンガムシャー州Ｌｉｔｔｌｅ  Ｃｈａｌｆｏｎｔ）上に移した。移したタンパク質を担持するフィルターを、ブロッキングバッファー（ＴＢＳ＋５％の無脂肪乾燥乳［番号１７０６４０４、Ｂｉｏ−ｒａｄ、米国カリフォルニア州ハーキュリーズ］＋０．１％のＴｗｅｅｎ  ２０）中、１時間温置し、１／５００抗ホスホ−ＡＬＫ  Ｔｙｒ  １６０４抗体（製品番号３３４１、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、米国マサチューセッツ州ベバリー）を含有するＴＢＳ＋５％ＢＳＡ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ  ２０中、終夜４℃でプローブして、リン酸化ＡＬＫまたは１／５００マウス抗−ＡＬＫ抗体（製品番号３５−４３００、Ｚｙｍｅｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米国カリフォルニア州サウスサンフランシスコ）を検出し、総ＡＬＫまたは１／５００マウス抗ホスホＳＴＡＴ３  Ｔｙｒ  ７０５抗体（製品番号６１２３５７、ＢＤ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カナダ）を検出し、リン酸化ＳＴＡＴ３または１／１０００マウス抗−ＳＴＡＴ抗体（製品番号６１０１９０、ＢＤ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カナダ）を検出し、総ＳＴＡＴ３を検出した。
【０１９３】
全ての場合において、次いでＴＢＳ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ  ２０を数回変更してフィルターを２０分間洗浄し、セイヨウワサビペルオキシダーゼに結合した抗ラビットまたはマウスＩｇＧ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、製品番号ＮＡ９３４）１／１００００希釈を含有するＴＢＳ＋５％無脂肪乾燥乳＋０．１％Ｔｗｅｅｎ  ２０中で１時間温置し、次いで再度洗浄し、ＥＣＬ化学発光系検出系（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を使用して、製造業者の推奨に従って発光させた。別段の指定がない限り、使用した試薬は米国マサチューセッツ州セントルイス、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製のものとした。
【０１９４】
ＡＬＫキナーゼ活性の阻害剤に関するインビトロ細胞増殖アッセイ
ヒトＡＬＣＬ細胞系Ｋａｒｐａｓ−２９９、ＳＲ−７８６およびＳＵＰ−Ｍ２を、９６ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、米国マサチューセッツ州ウェルズリー）において、ＲＰＭＩ−１６４０培地＋２ｍＭグルタミン＋１０％から１５％までのＦＣＳ（ＥｕｒｏＣｌｏｎｅ、イタリア）、（１００μＬ／ウェル）中細胞１×１０５個／ｍＬで播種し、３７℃、５％ＣＯ２、相対湿度１００％に維持した。翌日、プレートをＤＭＳＯ（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）中１０ｍＭ原液で出発して、適切な希釈の化合物で二重に処理した。８つの未処理対照ウェルが各プレートに含まれていた。処理の７２時間後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、米国ウィスコンシン州マジソン）５０μＬを各ウェルに添加し、撹拌した後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、米国マサチューセッツ州ウェルズリー）を使用して発光シグナルを測定する。
【０１９５】
ＩＣ５０値は、ＬＳＷ／データ分析によって、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＥｘｃｅｌのＳ字曲線フィッティングを使用して算出した。
【０１９６】
生化学アッセイで使用するためのＩＧＦ−１Ｒの調製
クローニングおよび発現
キナーゼドメイン全体を含むＩＧＦ−１Ｒ（前駆体タンパク質のアミノ酸基９６０−１３６７；ＮＣＢＩ  Ｅｎｔｒｅｚタンパク質Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ番号Ｐ０８０６９参照）の予測される細胞質部分のポリメラーゼ鎖反応（ＰＣＲ）による増幅用のテンプレートとして、ヒトｃＤＮＡを使用した。ＰＣＲを、フォワードプライマー配列５’−ＣＴＣＧＧＡＴＣＣＡＧＡＡＡＧＡＧＡＡＡＴＡＡＣＡＧＣＡＧＧＣＴＧ−３’およびリバースプライマー配列５’−ＣＴＣＧＧＡＴＣＣＴＣＡＧＣＡＧＧＴＣＧＡＡＧＡＣＴＧＧＧＧＣＡＧＣＧＧ−３’を使用して実施した。その後のクローニングステップを容易にするために、両方のプライマーは、ＢａｍＨＩ制限エンドヌクレアーゼ部位配列を含む。このＰＣＲ産物を、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合タンパク質をコードする配列のｐＶＬ１３９２多重クローニング部位、ＰｒｅＳｃｉｓｓｉｏｎプロテアーゼ開裂部位およびｐＧｅｘ−６Ｐプラスミド由来の部分的ＭＣＳカセット（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）に挿入することによって事前に改変したバキュロウイルス発現系、ｐＶＬ１３９２（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）のための移入ベクターに、ＢａｍＨＩ付着末端を使用してインフレームクローニングした。改変したｐＶＬ１３９２ベクターのｐＧｅｘ−６Ｐ由来のＢａｍＨＩ部位に、先に記載のＩＧＦ−１Ｒ  ＰＣＲ産物を挿入することによって、ヒトＩＧＦ−１Ｒ細胞質ドメインに融合したｐＧＥＸ−６Ｐ  ＧＳＴタンパク質およびＰｒｅＳｃｉｓｓｉｏｎペプチドに対応するオープンリーディングフレームが得られる。融合タンパク質を得るために、バキュロウイルス取扱い説明書（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）に記載の通り、Ｓｆ２１昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に、精製プラスミド２μｇおよびウイルスＤＮＡ（ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ（登録商標）Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）１μｇをコトランスフェクトする。ウイルスの第１増幅は、培地（ＴＮＭ−ＦＨ  Ｇｒａｃｅ’ｓ  ｍｅｄｉｕｍ−Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）１２ｍＬ中、単層培養物において６×１０６個のＳｆ２１に対してコトランスフェクトしたウイルス６００μＬを使用して実施する。３日後に培地を収集し、遠心分離にかけ、滅菌管に移す。第２増幅は、同じ方法を用いて、培地４０ｍＬで希釈した３×１０７個の細胞に対して２ｍＬを使用して準備する。ウイルスの第３増幅については、培地４０ｍＬで希釈した３×１０７個の細胞につき、第２増幅からの上清１ｍＬを使用する。
【０１９７】
タンパク質発現を、ウイルス１４ｍＬ／昆虫細胞１×１０９個（ＭＯＩ＝１．５）に感染させたＨ５昆虫細胞において、２７℃で振とうしながら６５時間実施する。細胞を、１２００×ｇで１０分間遠心分離にかけることによって回収する。
【０１９８】
タンパク質精製
細胞を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、２０ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）、０．２％のＣＨＡＰＳ、２０％のグリセロール、１ｍＭのＯＶＡ、「Ｃｏｍｐｌｅｔｅ」プロテアーゼ阻害剤カクテル（１錠／バッファー５０ｍＬ；Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、イタリアミラノ）に再懸濁し、Ｇａｕｌｉｎホモジナイザー（Ｎｉｒｏ  Ｓｏａｖｉ、イタリア）を用いて液体押出によって溶解した。溶解物を１４０００×ｇで４５分間遠心分離にかけ、Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）１０ｍＬを入れたカラムに上清を入れた。このカラムを、まず５カラム体積についてＰＢＳバッファーで洗浄し、次いで５カラム体積について１００ｍＭトリス  ｐＨ８．０、２０％グリセロールで洗浄し、最後に１００ｍＭトリス  ｐＨ８．０、２０％グリセロール中１０ｍＭグルタチオンで溶出した。各画分１０ｍＬを収集し、タンパク質に富んだ画分をプールした。一般に、融合タンパク質２０ｍｇを細胞１×１０９個から回収したが、これはＳＤＳ−ＰＡＧＥに次いでＣｏｏｍａｓｓｉｅ染色によって判断して、一般に８５％を超える純度であった。精製したタンパク質を、生化学アッセイでそれを使用する前に−８０℃で保存した。
【０１９９】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ活性の阻害剤に関する生化学アッセイ
推定上のキナーゼ阻害剤の阻害活性および選択化合物の効力を、トランスリン酸化アッセイを使用して決定した。
【０２００】
特異的基質を、適切なバッファー条件下、３３Ｐ−γ−ＡＴＰでトレースしたＡＴＰ（γリン酸が標識化されている、Ｒｅｄｉｖｕｅ（登録商標）Ｃｏｄｅ  Ｎｕｍｂｅｒ  ＡＨ９９６８、１０００−３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国ニュージャージー州Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ）、最適な共因子および試験化合物の存在下、キナーゼで温置した。
【０２０１】
リン酸化反応の最後に、９８％を超える冷却した放射性ＡＴＰを、過剰のＤｏｗｅｘイオン交換樹脂によって捕捉した。樹脂を重力によって反応ウェルの底に沈降させた。その後、基質ペプチドを含有する上清を取り出し、計数用プレートに移し、放射能（ペプチドに組み込まれたリン酸に相当する。）をβ計数によって評価した。
【０２０２】
試薬／アッセイ条件
ｉ．Ｄｏｗｅｘ樹脂の調製
湿潤樹脂（ＳＩＧＭＡ、特注によって調製したＤＯＷＥＸ樹脂１×８  ２００−４００メッシュ、２．５Ｋｇ）５００ｇを秤量し、１５０ｍＭのギ酸ナトリウム、ｐＨ３．００で２Ｌに希釈した。
【０２０３】
樹脂を数時間沈降させ、次いで上清を廃棄した。この洗浄手順を、２日かけて３回反復した。最後に樹脂を沈降させ、上清を廃棄し、１５０ｍＭのギ酸ナトリウムバッファー２体積（樹脂体積に対して）を添加した。最終ｐＨは約３．０であった。洗浄した樹脂を使用前に４℃に維持し、１週間以上安定にした。
【０２０４】
ｉｉ．キナーゼバッファー（ＫＢ）
キナーゼバッファーは、３ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、３μＭのＮａ３ＶＯ４および０．２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含有する５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．９から構成した。３×ＫＢは、ＫＢと同じ組成およびｐＨのバッファーであるが、各成分の濃度は３倍である。
【０２０５】
ｉｉｉ．酵素の事前活性化および３×酵素ミックスの調製
キナーゼ阻害アッセイを開始する前に、ＩＧＦ−１Ｒを事前にリン酸化して、反応速度を線形化した。これを達成するために、所望の総量の酵素を、１００μＭのＡＴＰを含有するＫＢ中、３６０ｎＭの酵素濃度で調製し、この調製物を２８℃で３０分間温置した。この事前活性化酵素を３×ＫＢで２０倍に希釈することによって、３×酵素ミックスを得た。
【０２０６】
ｉｖ．アッセイ条件
キナーゼアッセイを、６μＭのＡＴＰ、１ｎＭの３３Ｐ−γ−ＡＴＰおよび１０μＭの基質、以下の配列：ＫＫＫＳＰＧＥＹＶＮＩＥＦＧＧＧＧＧＫ−ビオチンのカルボキシ末端ビオチン化ペプチドの存在下、６ｎＭの最終酵素濃度で実施した。ペプチドを、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｃ．（米国カリフォルニア州サニーベール）製の、９５％を超えるペプチド純度のバッチとして得た。
【０２０７】
自動化Ｄｏｗｅｘアッセイ
試験反応は、
ａ）３×酵素ミックス（３×キナーゼバッファー中１８ｎＭの事前活性化酵素）７μＬ／ウェル、
ｂ）３×基質／ＡＴＰミックス（再蒸留水（ｄｄＨ２Ｏ）中３０μＭの基質、１８μＭのＡＴＰ、３ｎＭの３３Ｐ−γ−ＡＴＰ７μＬ／ウェル、
ｃ）ｄｄＨ２Ｏ−３％ＤＭＳＯで希釈した３×試験化合物７μＬ／ウェル
からなる最終総体積２１μＬで実施した。
【０２０８】
化合物の希釈およびアッセイスキームを以下に報告する。
ｉ．化合物の希釈
１００％ＤＭＳＯ中試験化合物の１０ｍＭ原液を、９６ウェルの１２×８形式のマイクロタイタープレートに分注した。
【０２０９】
阻害割合（％）の研究のために、１ｍＭ、１００μＭおよび１０μＭの希釈プレートを１００％ＤＭＳＯで調製し、次いでｄｄＨ２Ｏ、３％ＤＭＳＯ中、３×最終濃度（３０、３および０．３μＭ）に希釈した。Ｍｕｌｔｉｍｅｋ  ９６（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｉｎｃ．４３００  Ｎ．Ｈａｒｂｏｒ  Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ、Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  ３１００  Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ９２８３４−３１００、米国）を使用して、化合物をピペットで試験プレートに入れた。
【０２１０】
ＩＣ５０の決定のために、３％ＤＭＳＯ中３０μＭ化合物の出発溶液を、１ｍＭ／１００％ＤＭＳＯ原液から得た。これらの３０μＭの出発溶液を使用し、ｄｄＨ２Ｏ、３％ＤＭＳＯ中さらなる９組の１／３希釈物を生成して、３×最終アッセイ濃度の１０点希釈曲線を生成した。一連の希釈は、Ｂｉｏｍｅｋ  ２０００（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）系を使用して９６ウェルプレート中で実施した。１プレート当たり７つの化合物の希釈曲線を準備し、各プレートは１０点希釈曲線のスタウロスポリン、ならびにいくつかの陰性および陽性対照ウェルも含んでいた。
【０２１１】
ｉｉ．アッセイスキーム
ｄｄＨ２Ｏ、３％ＤＭＳＯ中各試験化合物の希釈物（または対照）７μＬを、３８４ウェルのＶ底アッセイプレートの各ウェル内にピペットで入れ、次いでそれを、十分な３×酵素ミックスおよび３×ＡＴＰミックス（３×）を入れたリザーバーを用いて準備した、アッセイを開始するための３８４−チップのピペットヘッド１個と、樹脂を分注するための９６−チップヘッド１個）を備えたＰｌａｔｅＴｒａｋ  １２自動化ステーション（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、４５  Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｓｔｒｅｅｔ  Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ０２４８１−４０７８、米国）に移して、アッセイの実施を完了した。
【０２１２】
アッセイの開始において、液体処理系によってＡＴＰミックス７μＬを吸引し、チップ内に空隙を作り（５μｌ）、次いで３×酵素ミックス７μＬを吸引する。反応を開始するために、チップの内容物を、試験化合物（３×所望の最終濃度）７μＬを既に入れた試験ウェルに分注し、その後３サイクル混合して、全反応成分について所望の最終濃度を復元した。
【０２１３】
プレートを室温で６０分間温置し、次いでＤｏｗｅｘ樹脂懸濁液７０μＬを反応ミックスにピペットで入れ、その後３サイクル混合することによって反応を停止した。反応を停止した後、ＡＴＰの捕捉を最大化するために、プレートを１時間休ませた。この時点で上清２０μＬを、各ウェルから、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）７０μＬ／ウェルを入れた３８４−Ｏｐｔｉｐｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）のウェルに移し、オービタルシェーカーに５分間かけた後、プレートをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ放射能カウンターで読み取った。
【０２１４】
ｉｉｉ．データ分析
データは、「Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ」ソフトウェアパッケージ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  ＭＤＬ、サンリアンドロ、ＣＡ９４５７７）の特注型を使用して分析した。単一化合物の各濃度について、一般に、阻害活性を化合物の存在下で得られた阻害割合（％）として表し、阻害剤を排除した場合に得られる酵素の全活性と比較した。
【０２１５】
所望の阻害を示す化合物をさらに分析して、ＩＣ５０の計算を介して阻害剤の効力を研究した。この場合、阻害剤の一連の希釈物を使用して得た阻害データを、以下の等式を使用して、非線形回帰によってフィットした。
【０２１６】
【数１】
0005506674.tif 000050
式中、ｖｂは基準速度であり、ｖは観測された反応速度であり、ｖ０は阻害剤がない状態での速度であり、［Ｉ］は阻害剤の濃度である。
【０２１７】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ活性の阻害剤に関する細胞系アッセイ
ＭＣＦ−７ヒト乳癌細胞におけるＩＧＦ−１での刺激後の受容体リン酸化のウェスタンブロット分析
ＭＣＦ−７細胞（ＡＴＣＣ番号ＨＴＢ−２２）を、１２ウェルの細胞培養プレートにおいて、Ｅ−ＭＥＭ培地（ＭＥＭ＋Ｅａｒｌｅ’ｓ  ＢＳＳ＋２ｍＭグルタミン＋０．１ｍＭ非必須アミノ酸）＋１０％ＦＣＳ中、細胞２×１０５個／ウェルで播種し、３７℃、５％ＣＯ２、相対湿度１００％で終夜温置した。次いで、Ｅ−ＭＥＭ＋１０％ＦＣＳをＥ−ＭＥＭ＋０．１％ＢＳＡで置き換えることによって細胞を飢餓状態にし、終夜温置した。この温置の後、ウェルを３７℃において１時間、所望の濃度の化合物で処理し、次いで３７℃において１０分間、１０ｎＭ組換えヒトＩＧＦ−１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州カールスバッド）で刺激した。次いで細胞をＰＢＳで洗浄し、１００μＬ／ウェルの細胞溶解バッファー（Ｍ−ＰＥＲ哺乳動物タンパク質抽出試薬［製品番号７８５０１、Ｐｉｅｒｃｅ、米国イリノイ州ロックフォード］＋１０ｍＭのＥＤＴＡ＋プロテアーゼ阻害剤カクテル［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製品番号Ｐ８３４０］＋ホスファターゼ阻害剤カクテル［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製品番号Ｐ２８５０＋番号Ｐ５７２６］）に溶解した。細胞溶解物を、１０，０００×ｇで５分間遠心分離にかけることによって透明にし、透明化した溶解物であるタンパク質１０μｇ／レーンを、ＭＯＰＳランニングバッファーと共にＮｕＰＡＧＥゲル（ＮｕＰＡＧＥ  ４−１２％  １０レーン  ビス−トリスゲル、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で泳動させ、次いでＭｉｎｉ  ＰＲＯＴＥＡＮ  ＩＩチャンバー（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米国カリフォルニア州ハーキュリーズ）を使用して、Ｈｙｂｏｎｄ−ＥＣＬニトロセルロースフィルター（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、英国バッキンガムシャー州Ｌｉｔｔｌｅ  Ｃｈａｌｆｏｎｔ）上に移した。移したタンパク質を担持するフィルターを、ブロッキングバッファー（ＴＢＳ＋５％ＢＳＡ＋０．１５％Ｔｗｅｅｎ  ２０）中で１時間温置し、１／１０００ラビット抗ホスホＩＧＦ−１Ｒ  Ｔｙｒ１１３１／ＩｎｓＲ  Ｔｙｒ  １１４６抗体（製品番号３０２１、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、米国マサチューセッツ州ベバリー）を含有する同じバッファー中で２時間プローブして、リン酸化ＩＧＦ−１Ｒを検出し、またはラビットＩＧＦ−Ｉｒβ（Ｈ−６０）抗体（製品番号ｓｃ−９０３８、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．Ｉｎｃ．、米国カリフォルニア州サンタクルス）の１／１０００希釈で、全てのＩＧＦ−１Ｒβ鎖を検出した。次いで、いずれの場合もＴＢＳ＋０．１５％Ｔｗｅｅｎ  ２０を数回変更してフィルターを３０分間洗浄し、セイヨウワサビペルオキシダーゼに結合した抗ラビットＩｇＧ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、製品番号ＮＡ９３４）の１／５０００希釈を含有する洗浄バッファー中で１時間温置し、次いで再度洗浄し、製造者の推奨に従って、ＥＣＬ化学発光系（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を使用して発光させた。別段の指定がない限り、使用した試薬は、米国マサチューセッツ州セントルイス、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製のものとした。
【０２１８】
プライマリーヒト線維芽細胞における成長因子誘発性Ｓ６リボソームタンパク質リン酸化
正常なヒト皮膚線維芽細胞（ＮＨＤＦ）の成長因子刺激に応答するＳ６リボソームタンパク質のリン酸化を使用して、細胞内のＩＧＦ−１誘発性シグナル伝達の阻害における化合物の効力ならびにＥＧＦおよびＰＤＧＦ刺激に対する選択性を評価した。ＰｒｏｍｏＣｅｌｌ（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、ドイツ）から得たＮＨＤＦ細胞を、線維芽細胞増殖用完全培地（ＰｒｏｍｏＣｅｌｌ）中、５％ＣＯ２の湿気雰囲気下で３７℃に維持した。アッセイのために、３８４−ウェル組織培養プレート（透明平底の黒色プレート；Ｍａｔｒｉｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．、米国ニューハンプシャー州ハドソン）において、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する無血清培地中、細胞５０００個／ウェルの密度で播種し、５日間温置した。飢餓細胞を所望の用量の化合物で１時間処理し、次いで１０ｎＭのＩＧＦ−１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．、米国カリフォルニア州）、１０ｎＭのＥＧＦ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ、米国）または１ｎＭのＰＤＧＦ−Ｂ／Ｂ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ、ドイツ）でさらに２時間刺激した。次いで細胞を、室温で２０分間、ＰＢＳ／３．７％パラホルムアルデヒド中で固定し、ＰＢＳで２回洗浄し、ＰＢＳ／０．３％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で１５分間透過処理した。次いでウェルを、ＰＢＳ／１％無脂肪乾燥乳（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米国カリフォルニア州ハーキュリーズ）で１時間飽和させ、次いでＰＢＳ／１％乳／０．３％Ｔｗｅｅｎ  ２０中１／２００希釈において、３７℃で１時間、抗ホスホＳ６（Ｓｅｒ２３５／２３６）抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、米国マサチューセッツ州ベバリー、カタログ番号２２１１）でプローブした。次いでウェルをＰＢＳで２回洗浄し、３７℃で１時間、ＰＢＳ／１％乳／０．３％Ｔｗｅｅｎ  ２０＋１μｇ／ｍＬのＤＡＰＩ（４，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール）＋１／５００ヤギ抗ラビットＣｙ５（登録商標）結合二次抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、英国バッキンガムシャー州Ｌｉｔｔｌｅ  Ｃｈａｌｆｏｎｔ）で温置した。次いでウェルをＰＢＳで２回洗浄し、免疫蛍光分析のために、各ウェルにＰＢＳ４０μＬを残す。ＤＡＰＩおよびＣｙ５（登録商標）チャンネルの蛍光画像を自動で取得し、保存し、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  ＡｒｒａｙＳｃａｎ（登録商標）ＩＶ装置（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ、米国ピッツバーグ）を使用して分析した。Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ａｌｇｏｒｉｔｈｍを使用して、１０フィールド／ウェル中の各細胞について、ホスホＳ６（Ｃｙ５（登録商標）シグナルパラメータ：「Ｍｅａｎ  Ｌｙｓｏ  Ｍａｓｓ−ｐＨ」）に関連する細胞質蛍光を定量化し、最後に平均母集団値として表した。別段の指定がない限り、試薬は米国マサチューセッツ州セントルイス、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから得た。
【０２１９】
オーロラ−２キナーゼ活性の阻害剤に関する生化学アッセイ
インビトロキナーゼ阻害アッセイを、ＩＧＦ−１Ｒについて記載のものと同様に実施した。ＩＧＦ−１Ｒとは異なり、オーロラ−２酵素は、事前活性化を必要としない。
【０２２０】
ｉ．オーロラ−２のためのキナーゼバッファー（ＫＢ）
キナーゼバッファーは、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、３μＭのＮａ３ＶＯ４および０．２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡから構成した。
【０２２１】
ｉｉ．オーロラ−２のためのアッセイ条件（最終濃度）
キナーゼアッセイは、酵素濃度２．５ｎＭ、１０μＭのＡＴＰ、１ｎＭの３３Ｐ−γ−ＡＴＰおよび４つのＬＲＲＷＳＬＧの反復から構成される８μＭの基質を用いて実施した。
【０２２２】
オーロラ−２キナーゼ活性の阻害剤に関する細胞系アッセイ
オーロラ−２キナーゼ活性の阻害剤に関するインビトロ細胞増殖アッセイ
ヒト結腸癌細胞系ＨＣＴ−１１６を、１０％ＦＣＳ（ＥｕｒｏＣｌｏｎｅ、イタリア）、２ｍＭのＬ−グルタミンおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＦ１２培地（Ｇｉｂｃｏ）を使用して、２４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）中細胞５０００個／ｃｍ２で播種し、３７℃、５％ＣＯ２および相対湿度９６％に維持した。翌日、プレートを、ＤＭＳＯ中１０ｍＭ原液から出発して、適切な希釈の化合物５ｍＬで二重に処理した。２つの未処理対照ウェルが各プレートに含まれていた。処理の７２時間後、培地を取り出し、０．０５％（ｗ／ｖ）トリプシン、０．０２％（ｗ／ｖ）ＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ）０．５ｍＬを使用して、各ウェルから細胞を取り出した。サンプルをＩｓｏｔｏｎ（Ｃｏｕｌｔｅｒ）９．５ｍＬで希釈し、Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ３細胞カウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して計数した。
【０２２３】
データを、対照ウェルの割合（％）として評価した。
ＣＴＲの％＝（処理済み−ブランク）／（対照−ブランク）
ＩＣ５０値は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＥｘｃｅｌのＳ字曲線フィッティングを使用してＬＳＷ／データ分析によって算出した。
【０２２４】
先のアッセイで示されるように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、一般に１０μＭ未満のＩＣ５０を有する著しいタンパク質キナーゼ阻害活性を保持している結果となった。
【０２２５】
例として、生化学アッセイにおいてＡＬＫとして試験した本発明のいくつかの代表的な化合物の実験データを報告する以下の表１を参照されたい。
ＩＧＦ−１Ｒおよびオーロラ−２キナーゼ阻害剤（ＩＣ５０μＭ）
【０２２６】
【表１】
0005506674.tif 000051
【０２２７】
先の全てから、本発明の式（Ｉ）の新規な化合物は、脱調節されたタンパク質キナーゼ活性によって引き起こされる癌などの疾患の治療に特に有利であると思われる。
【０２２８】
本発明の化合物は、単一の薬剤として投与することができ、または放射線療法もしくは化学療法レジメンなどの公知の抗癌治療と組み合わせて、例えば抗エストロゲン、抗アンドロゲンおよびアロマターゼ阻害剤などの抗ホルモン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管を標的とする薬剤、プラチナ系薬剤、アルキル化剤、ＤＮＡ損傷剤もしくは挿入剤、抗新生物代謝拮抗剤、他のキナーゼ阻害剤、他の抗血管新生剤、キネシン阻害剤、治療用モノクローナル抗体、ｍＴＯＲ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに低酸素応答の阻害剤と組み合わせて投与することもできる。
【０２２９】
固定用量として製剤化される場合、かかる組合せの生成物は、以下に記載の用量範囲内の本発明の化合物および承認された用量範囲内の他の医薬活性薬剤を使用する。
【０２３０】
式（Ｉ）の化合物は、組合せの製剤が不適切である場合、公知の抗癌剤と連続して使用することができる。
【０２３１】
哺乳動物、例えばヒトへの投与に適した本発明の式（Ｉ）の化合物は、通常の経路によって投与することができ、用量レベルは、患者の年齢、体重および状態ならびに投与経路によって変わる。
【０２３２】
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に適合する適切な用量は、１回の投与当たり約１０から約５００ｍｇ、１日１回から５回の範囲を取り得る。
【０２３３】
本発明の化合物は、様々な剤形で、例えば錠剤、カプセル、糖またはフィルムコーティングした錠剤、液体溶剤または懸濁剤の形態で経口的に、坐剤の形態で直腸的に、例えば筋肉内または静脈内および／または髄腔内および／または脊髄内注射または注入を介して非経口的に投与することができる。
【０２３４】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、担体または希釈剤であってよい薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を含む。
【０２３５】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、通常は従来の方法に従って調製され、適切な医薬形態で投与される。
【０２３６】
例えば、固体の経口形態は、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロースサッカロース、スクロース、セルロース、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン；潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えばデンプン、アラビアガム、ゼラチンメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸ナトリウム；発泡剤混合物；染料；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸などの湿潤剤；ならびに、一般に医薬製剤に使用される非毒性の薬理学的に不活性な物質を含有することができる。これらの医薬調製剤は、公知の方式で、例えば混合、造粒、打錠、糖コーティングまたはフィルムコーティング法によって製造することができる。
【０２３７】
経口投与のための液体分散剤は、例えばシロップ、エマルションおよび懸濁剤であってよい。
【０２３８】
一例としてシロップは、担体としてサッカロース、またはグリセリンおよび／またはマンニトールおよびソルビトールとのサッカロースを含有することができる。
【０２３９】
懸濁剤およびエマルションは、担体の例として、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含有することができる。
【０２４０】
筋肉内注射のための懸濁剤または溶剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容できる担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、ならびに所望により適切な量の塩酸リドカインを含有することができる。
【０２４１】
静脈内注射または注入のための溶剤は、担体として滅菌水を含有することができ、または好ましくは、これらは滅菌水性等張食塩水の形態であってよく、またはこれらは担体としてプロピレングリコールを含有することができる。
【０２４２】
坐剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容できる担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル表面活性剤またはレシチンを含有することができる。
【０２４３】
（実施例）
場合によっては薬学的に許容できる塩の形態の、本発明の式（Ｉ）の任意の特定の化合物への言及については、実施例および特許請求の範囲を参照されたい。以下の実施例に言及すると、本発明の化合物は、本明細書に記載の方法または当業者に周知の他の方法を使用して合成した。
【０２４４】
本明細書で使用される短文および短縮形は、以下の意味を有する。
ｇ（グラム）  ｍｇ（ミリグラム）
ｍｌ（ミリリットル）  ｍＭ（ミリモル）
μＭ（マイクロモル）  ｍｍｏｌ（ミリモル）
ｈ（時間）  ＭＨｚ（メガ−ヘルツ）
ｍｍ（ミリメートル）  Ｈｚ（ヘルツ）
Ｍ（モル）  ｍｉｎ（分）
ｍｏｌ（モル）  ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
ｒ．ｔ．（室温）  ＴＥＡ（トリエチルアミン）
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）  ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）
ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン）  ＤＣＭ（ジクロロメタン）
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）  Ｈｅｘ（ヘキサン）
ＭｅＯＨ（メタノール）  ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）
ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）  ｂｓ（広帯域一重項（ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ））
ＴＢＤＭＳ（ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル）  Ａｃ（アセチル）
ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）  Ａｃ２Ｏ  無水酢酸
ＮａＨ＝水素化ナトリウム、鉱油中６０％  ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化
ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）
【０２４５】
本発明を制限することなく、より良好に例示する目的で、以下の実施例をここに示す。
【０２４６】
本明細書で使用される場合、方法、スキームおよび実施例で使用される記号および転換は、現代の科学文献、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＳｏｃｉｅｔｙまたはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されているものと一致する。
【０２４７】
別段の指定がない限り、全ての材料を民間の最高級の供給者から得、さらなる精製なしに使用した。ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２およびトルエンなどの無水溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから得た。空気または湿気に敏感な化合物を伴う全ての反応を、窒素またはアルゴン雰囲気下で実施した。
【０２４８】
一般的な精製および分析方法
フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲルで実施した（Ｍｅｒｃｋ  ｇｒａｄｅ  ９３９５、６０Ａ）。ＨＰＬＣは、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９０ＨＰＬＣ系およびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓモジュール（ｍｏｄ．）ＺＱシングル四重極質量分析計を使用して、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８（４，６×５０ｍｍ、３．５μｍ）カラムで実施した。移動相Ａを、酢酸アンモニウム５ｍＭバッファー（酢酸−アセトニトリル９５：５でｐＨ５．５）とし、移動相Ｂを、水−アセトニトリル（５：９５）とした。８分で１０％から９０％Ｂの勾配、９０％Ｂを２分間保持。２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでＵＶ検出。流速１ｍＬ／分。注入体積１０μＬ。フルスキャン質量範囲１００ａｍｕから８００ａｍｕ。キャピラリー電圧は２．５ＫＶとし、供給源温度は１２０℃とし、コーンは１０Ｖとした。保持時間（ＨＰＬＣ室温）は、２２０ｎｍまたは２５４ｎｍにおいて数分与えられる。質量はｍ／ｚ比として与えられる。
【０２４９】
必要な場合、化合物を、予備のＨＰＬＣによって、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（１９×５０ｍｍ、５ｕｍ）カラムまたはＷａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８（３０×１５０ｍｍ、５μｍ）カラムで、９９６Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓの予備ＨＰＬＣ６００およびＭｉｃｒｏｍａｓｓモジュールＺＭＤシングル四重極質量分析器、エレクトロスプレーイオン化、正モードを使用して精製した。移動相Ａを水−０．０１％トリフルオロ酢酸とし、移動相Ｂをアセトニトリルとした。８分で１０％から９０％Ｂの勾配、９０％Ｂを２分間保持。流速２０ｍＬ／分。あるいは、移動相Ａを水−０．１％ＮＨ３とし、移動相Ｂをアセトニトリルとした。８分で１０％から１００％Ｂの勾配、１００％Ｂを２分間保持。流速２０ｍＬ／分。
【０２５０】
１Ｈ−ＮＭＲ分光分析を、５ｍｍの二重共鳴プローブ［１Ｈ（１５Ｎ−３１Ｐ）ＩＤ＿ＰＦＧ  Ｖａｒｉａｎ］を備えたＭｅｒｃｕｒｙ  ＶＸ  ４００で、４００．４５ＭＨｚで操作して実施した。
【実施例１】
【０２５１】
ステップａ
５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル［（ＸＩ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル］
アルゴン（１０ｍＬ）下、無水テトラヒドロフラン中削り屑状マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｔｕｒｎｉｎｇｓ）（２．６ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１−ブロモ−３，５−ジフルオロ−ベンゼン（２１ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中溶液をゆっくり添加した。反応混合物を、全てのマグネシウムが消費されるまで（１時間）撹拌し、９０℃で加熱した。その後、反応物を−１０℃に冷却し、２−フルオロ−５−ホルミル−ベンゾニトリル（１３．５ｇ、９０．６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１００ｍＬ中溶液を、３０分の間に添加した。１時間後、２０％塩化アンモニウム溶液２００ｍＬを滴加することによって、反応混合物をクエンチした。酢酸エチルを添加し、各層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、乾燥し蒸発させた。粗生成物をイソプロピルエーテル／ヘキサン１：１（１００ｍＬ）で粉砕し、濾過し、同じ混合物（５０ｍＬ）で洗浄して、最終生成物１６ｇを得た。得られた有機相をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１）によって精製して、標題化合物４．５ｇを得た（総量２０．５ｇ、収率８７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．８２（ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．０５−７．１２（ｍ，１Ｈ）７．１２−７．１８（ｍ，２Ｈ）７．４６−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｔｄ，Ｊ＝５．７６，２．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．３４，２．１９Ｈｚ，１Ｈ）
【０２５２】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
５−（フェニル−ヒドロキシ−メチル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル［（ＸＩ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝フェニル］
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２４５（ＭＮＨ４＋）
【０２５３】
ステップｂ
５−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル［（Ｘ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル］
５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル（２．６８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物（２．０２ｇ、１５ｍｍｏｌ）および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに再溶解した。有機相を１０％重亜硫酸ナトリウムおよび飽和塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥し蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物２．０５ｇを得た（収率７７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４３−７．５０（ｍ，２Ｈ）７．６１−７．６８（ｍ，１Ｈ）７．７２（ｔ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８４，５．３０，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．２２，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）
【０２５４】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
５−ベンゾイル−２−フルオロ−ベンゾニトリル［（Ｘ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝フェニル］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，２Ｈ）７．７２（ｍ，２Ｈ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．３０，１．４６Ｈｚ，２Ｈ）８．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７９，５．３７，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．１０，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）
【０２５５】
ステップｃ
（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン［（ＩＸ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル］
５−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル（２．０５ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．７３ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を３７％塩酸（１．３ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）で３０分間処理し、次いで揮発物を部分的に蒸発させた。次いで、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、水性ＮＨ３を添加して、中性ｐＨにした。得られた固体を濾過し、水で完全に洗浄し、６０℃において真空下で乾燥させた。標題化合物を黄色固体として得た（１．７５ｇ、収率８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．３３−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ）７．５２−７．５９（ｍ，１Ｈ）７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，１．６５Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．５９，０．７３Ｈｚ，１Ｈ）１１．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２５６】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（３−エトキシ−フェニル）−メタノン［（ＩＸ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３−エトキシフェニル］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，３Ｈ）４．１１（ｑ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）７．２０−７．２４（ｍ，２Ｈ）７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，０．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｔｄ，Ｊ＝７．６８，０．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝０．８５Ｈｚ，１Ｈ）１２．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２５７】
（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−フェニル−メタノン［（ＩＸ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝フェニル］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，０．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｔｔ，Ｊ＝７．６８，１．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．６６（ｔｔ，Ｊ＝７．３２，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄｔ，Ｊ＝６．８３，１．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｍ，１Ｈ）１２．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２５８】
ステップｄ
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド［（ＶＩＩＩ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、ＰＧ１＝トリフルオロアセチル］
（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（２．７３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中懸濁液を、無水トリフルオロ酢酸（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。溶液を蒸発させ、メタノールで処理し、さらに蒸発乾燥させた。残留物を酢酸エチルに再溶解し、水性重炭酸塩で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し蒸発させた。固体を少量のジクロロメタンで粉砕し、濾過して標題化合物３．２５ｇを得た（収率８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ）７．５６−７．６４（ｍ，１Ｈ）７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，０．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，１．６５Ｈｚ，１Ｈ）８．２８−８．３２（ｍ，１Ｈ）１２．１６（ｓ，１Ｈ）１３．５０（ｓ，１Ｈ）
【０２５９】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
Ｎ−［５−（３−エトキシ−ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド［（ＶＩＩＩ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３−エトキシフェニル、ＰＧ１＝トリフルオロアセチル］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３４（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）４．１０（ｑ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）７．１９−７．２５（ｍ，２Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．４３−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）１２．１４（ｓ，１Ｈ）１３．４６（ｓ，１Ｈ）
【０２６０】
ステップｅ
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド［（ＶＩＩ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、ＰＧ＝トリフェニルメチル、ＰＧ１＝トリフルオロアセチル］
乾燥ジクロロメタン（３００ｍＬ）中Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（１９．１１ｇ、５１．７６ｍｍｏｌ）を、クロロトリフェニルメタン（１４．７２ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．５５ｍＬ、１０３．５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２日間撹拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、乾燥し蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物２７．３２ｇを得た（収率８６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．５７（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｍ，６Ｈ）７．２９−７．４０（ｍ，１１Ｈ）７．５８（ｍ，２Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）１２．２７（ｓ，１Ｈ）
【０２６１】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
Ｎ−［５−（３−エトキシ−ベンゾイル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド［（ＶＩＩ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３−エトキシフェニル、ＰＧ＝トリフェニルメチル、ＰＧ１＝トリフルオロアセチル］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３３（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）４．１０（ｑ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）６．５６（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１７−７．３９（ｍ，１８Ｈ）７．４１−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．０８，１．６５Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）１２．２５（ｓ，１Ｈ）
【０２６２】
ステップｆ
（３−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン［（ＶＩ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、ＰＧ＝トリフェニルメチル］
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（６．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール／テトラヒドロフラン８：２（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１２．２ｍＬ）混合物中、１００℃において４８時間加熱した。揮発物を部分的に蒸発させ、得られた混合物を冷却し濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄した。真空下７０℃で乾燥させた後、標題化合物を白色固体として得た（５．１ｇ、収率９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．２０−７．３７（ｍ，１７Ｈ）７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．０８，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．５０−７．５７（ｍ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）
【０２６３】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
（３−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（３−エトキシ−フェニル）−メタノン［（ＶＩ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３−エトキシフェニル、ＰＧ＝トリフェニルメチル］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３３（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）４．０７（ｑ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）５．９３（ｓ，２Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１２−７．３４（ｍ，１８Ｈ）７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）
【０２６４】
ステップｇ
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド［（Ｖ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニル、ＰＧ＝トリフェニルメチル］
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−安息香酸塩酸塩（１．５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中懸濁液に、塩化オキサリル（１．４ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１−２滴）を添加した。混合物を終夜室温で撹拌し、次いで蒸発乾燥させた。得られた粗塩化アシルを、トルエンに溶解し、再度蒸発させ、次いで乾燥テトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）に溶解した。（３−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（１．８３ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ、１４．２２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液を、反応混合物に添加した。混合物を終夜室温で撹拌し、次いで７５℃で２時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物２．５１ｇを黄色粉末として得た（収率９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２２（ｓ，３Ｈ）２．４０−２．４５（ｍ，４Ｈ）３．２６−３．３６（ｍ，４Ｈ）６．５０（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．１９−７．５０（ｍ，２１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）８．２８−８．３０（ｍ，１Ｈ）１１．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２６５】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
Ｎ−［５−（３−エトキシ−ベンゾイル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド［（Ｖ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３−エトキシフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニル、ＰＧ＝トリフェニルメチル］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３４（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）２．２４（ｍ，３Ｈ）２．４５（ｍ，４Ｈ）３．２７（ｍ，４Ｈ）４．０８（ｑ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）６．５１（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．２０−７．４６（ｍ，２２Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｍ，１Ｈ）１１．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２６６】
ステップｈ
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド［（ＩＩ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニル］
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド（２．７６ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５．６ｍＬ）およびジクロロメタン（５６ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。残留物を酢酸エチルに再溶解し、ブラインで２回洗浄した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製し、そうして得られた化合物をジエチルエーテルから粉砕して、標題化合物１．４７ｇを得た（収率７８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．４７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２９−３．３８（ｍ，４Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．３７−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．５１−７．５９（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，０．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，１．６５Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）１１．１３（ｓ，１Ｈ）１３．２１（ｓ，１Ｈ）
【０２６７】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
Ｎ−［５−（３−エトキシ−ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド［（ＩＩ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３−エトキシフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニル］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３４（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）２．２６−２．３４（ｍ，３Ｈ）２．４６−２．５９（ｍ，４Ｈ）３．２８−３．３５（ｍ，４Ｈ）４．１０（ｑ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）７．１８−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．２４−７．２６（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．３３，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ）７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝９．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）１１．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．１７（ｓ，１Ｈ）
【０２６８】
４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［５−（３−エトキシ−ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−ニトロ−ベンズアミド［（ＩＩ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３−エトキシフェニル、Ａｒ＝４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−ニトロ−フェニル］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３３（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）１．６０−１．７８（ｍ，２Ｈ）２．２２（ｓ，６Ｈ）２．２９−２．３７（ｍ，２Ｈ）３．０１（ｓ，３Ｈ）３．４８（ｔ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，２Ｈ）４．０９（ｑ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，２Ｈ）６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．１６−７．２１（ｍ，２Ｈ）７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ）７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．５８−７．６６（ｍ，２Ｈ）７．８３（ｄｄ，Ｊ８．７８，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）１１．０４（ｓ，１Ｈ）１３．１４（ｓ，１Ｈ）
【０２６９】
ステップｉ
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニル］ｃｐｄ．６
【０２７０】
【化４９】
0005506674.tif 000052
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド（３．６１ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１５０ｍＬ）を撹拌下で添加する。水素化ホウ素ナトリウムのペレット（２．６２ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）を、７２時間かけて徐々に添加する。反応混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ／アセトン混合物に溶解し、１時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾燥させ、ＭｅＯＨに再溶解し、塩基性ｐＨに達するまで、８ＮのＮａＯＨを添加した。粗生成物を蒸発させ、氷／水を添加し、こうして得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下８０℃で乾燥させて、標題化合物３．２２ｇを得た（収率９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２３（ｓ，３Ｈ）２．４２−２．４７（ｍ，４Ｈ）３．３３−３．３８（ｍ，４Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）６．９１−６．９７（ｍ，２Ｈ）６．９７−７．０５（ｍ，１Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．６６−７．７３（ｍ，１Ｈ）１０．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．７０（ｓ，１Ｈ）
【０２７１】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［５−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−ニトロ−ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３−エトキシフェニル、Ａｒ＝４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−ニトロ−フェニル］ｃｐｄ．５３
【０２７２】
【化５０】
0005506674.tif 000053
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２６−１．３１（ｍ，３Ｈ）１．６９（ｔ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，２Ｈ）２．１９（ｓ，６Ｈ）２．２８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．０２（ｓ，３Ｈ）３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ）３．９３−４．００（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，２Ｈ）６．７０−６．７３（ｍ，１Ｈ）６．７６−６．８０（ｍ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ）７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝１０．００Ｈｚ，１Ｈ）１０．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．６５（ｓ，１Ｈ）
【０２７３】
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド［（ＩＢ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．６０
【０２７４】
【化５１】
0005506674.tif 000054
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド（１３０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温でｉ−プロパノール（２０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を４時間撹拌し、メタノールでクエンチし、蒸発乾燥させた。粗材料をＤＣＭに再溶解し、ブラインで洗浄した。ジエチルエーテルで粉砕した後、標題化合物５９ｍｇを回収した（収率４５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２６−１．４１（ｍ，２Ｈ）１．８９−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）２．３９−２．４７（ｍ，４Ｈ）３．２１−３．２９（ｍ，４Ｈ）３．４５−３．５５（ｍ，２Ｈ）３．６３−３．７４（ｍ，１Ｈ）３．７６−３．８６（ｍ，２Ｈ）５．８１（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ）６．１２（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ）６．１４（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．０８，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．９６−７．０４（ｍ，１Ｈ）７．０５−７．１２（ｍ，２Ｈ）７．２７−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．３７−７．４３（ｍ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）１０．０９（ｓ，１Ｈ）１２．６３（ｓ，１Ｈ）
【０２７５】
Ｎ−｛５−［（３−エトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド［（ＩＢ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３−エトキシフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニル］ｃｐｄ．６７
【０２７６】
【化５２】
0005506674.tif 000055
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２９（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４２−２．４７（ｍ，４Ｈ）３．３６（ｍ，４Ｈ）３．９７（ｑ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）５．７０（ｄ，Ｊ＝３．９０Ｈｚ，１Ｈ）５．８５（ｄ，Ｊ＝３．９０Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１７，２．５６，０．７３Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．６５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２】
【０２７７】
ステップｊ
５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル［（ＸＩＶ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル］
５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル（３．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）中、窒素下６０℃で撹拌する。反応混合物に、クロロトリメチルシラン（１７ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を８時間かけて徐々に添加する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和水性重炭酸ナトリウム、１０％水性チオ硫酸ナトリウムおよびブラインで洗浄する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５：１００）によって精製して、標題化合物３．１ｇを得た（収率８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．０２（ｓ，２Ｈ）７．０２−７．１１（ｍ，３Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．６８−７．７４（ｍ，１Ｈ）７．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．２２，２．１９Ｈｚ，１Ｈ）
【０２７８】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
５−ベンジル−２−フルオロ−ベンゾニトリル［（ＸＩＶ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝フェニル］
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２２９（ＭＮＨ４＋）
【０２７９】
ステップｋ
５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル［（ＸＩＶ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル］
３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸（１．６４９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、粉末リン酸カリウム（４．２５４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、オーブン乾燥させたフラスコに装入した。フラスコを排気し、アルゴンで３回充填し直し、次いでトルエン（３０ｍＬ）および３，５−ジフルオロベンジルブロミド（１．２９５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、シリンジを用いて格子ストッパー（ｌａｔｔｉｃｅ  ｓｔｏｐｐｅｒ）を介して、良好な撹拌下で添加した。反応混合物を半時間１００℃に加熱し、その温度で１．５時間維持した。黒色混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）に溶解し、飽和水性塩化アンモニウム（２×２０ｍＬ）、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させて、黄色油３．２１ｇを得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによってｎ−ヘキサン／酢酸エチル９５：５で溶出して精製して、白色がかった固体１．８９ｇを得た（収率７６．４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．０２（ｓ，２Ｈ）７．０２−７．１１（ｍ，３Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．６８−７．７４（ｍ，１Ｈ）７．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．２２，２．１９Ｈｚ，１Ｈ）
【０２８０】
類似の手順に従って、以下に列挙する化合物を調製した。
５−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．０１（ｓ，２Ｈ）、７．０９−７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．２２，２．１９Ｈｚ，１Ｈ）
【０２８１】
２−フルオロ−５−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−ベンゾニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１８（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．２２，２．１９Ｈｚ，１Ｈ）
【０２８２】
２−フルオロ−５−（３−フルオロ−ベンジル）−ベンゾニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．９８（ｓ，２Ｈ）、６．９５−７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．２７−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．４８（ｔ，１Ｈ）、７．６１−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．８１−７．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．２２，２．１９Ｈｚ．１Ｈ）
【０２８３】
２−フルオロ−５−ピリジン−３−イルメチル−ベンゾニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．０３（ｓ，２Ｈ）７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８３，４．７９，０．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６５−７．６８（ｍ，１Ｈ）７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．２８，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．７６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）
【０２８４】
ステップｌ
５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン［（ＩＩＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル］
５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル（２０ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１９．６ｍＬ、４０４ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（２００ｍＬ）中混合物を、終夜１２０℃で加熱した。反応混合物を水／酢酸エチルで希釈し、有機相をブラインで２回洗浄し、乾燥し蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して最終生成物１３ｇを得た。得られた有機相をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５）によって精製して、標題化合物をさらに６．３ｇ得た（総量１９．２ｇ、収率９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．０１（ｓ，２Ｈ）５．２３（ｓ，２Ｈ）６．８９−６．９８（ｍ，２Ｈ）７．０３（ｔｔ，Ｊ＝９．４３，２．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ）７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｓ，１Ｈ）１１．３０（ｓ，１Ｈ）
【０２８５】
類似の手順に従って、以下に列挙する化合物を調製した。
５−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．９９（ｓ，２Ｈ）、５．２８（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、１１．３０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２８６】
５−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２１（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、５．２２（ｂｓ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．１４−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄｄ，１Ｈ）、６．８７−６．９７（ｍ，２Ｈ）、１１．２７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２８７】
５−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．００（ｓ，２Ｈ）、５．２２（ｂｓ，２Ｈ）、６．９６−７．０９（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．２９−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、１１．２７（ｓ，１Ｈ）。
【０２８８】
５−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．０１（ｓ，２Ｈ）５．２３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．０８−７．１５（ｍ，１Ｈ）７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ）７．２５−７．３４（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｄｔ，Ｊ＝７．８６，１．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．６９，１．６５Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）１１．２８（ｓ，１Ｈ）
【０２８９】
５−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．９７（ｓ，２Ｈ）５．２１（ｓ，２Ｈ）７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ）７．１３−７．１６（ｍ，１Ｈ）７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ）７．２０−７．２４（ｍ，２Ｈ）７．２５−７．３１（ｍ，２Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）１１．２５（ｓ，１Ｈ）。
【０２９０】
ステップｎ
５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル［（ＸＩＸＤ１）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ’＝メチル］
５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル（４５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、−２０℃において乾燥ＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶解し、ヨウ化メチル（０．１７ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を撹拌下で添加した。ＴＨＦ（０．６８４ｍｌ、３．６４ｍｍｏｌ）中１．０Ｍのビス−（トリメチルシリル）−リチウムアミドを、徐々に添加した。２０分後、ＫＨＳＯ４１０％溶液を添加することによって反応物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水性ＫＨＳＯ４１０％およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって溶離液としてヘキサン／酢酸エチル９８／２を使用して、粗生成物を精製した。標題生成物を油として単離した（４００ｍｇ、収率８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５９（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ）４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｍ，３Ｈ）７．４６（ｔ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．２２，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）
【０２９１】
ステップｌ’’’
５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン［（ＩＩＩＤ１）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ’＝メチル］
５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル（３２４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール（３ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（０．３０１ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で２２時間撹拌し、次いで水／酢酸エチルを添加することによってクエンチした。分離した有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ／ＥｔＯＨ９９／１から９８／２の勾配溶出で精製した。標題生成物を油として単離した（９６ｍｇ、収率３９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６１（ｄ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，３Ｈ）４．２５（ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）５．２６（ｂｒ．ｓ，５．２６，２Ｈ）６．９９（ｍ，３Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，０．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）１１．２９（ｓ，１Ｈ）
【０２９２】
ステップｉ’
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．１１
【０２９３】
【化５３】
0005506674.tif 000056
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−安息香酸トリフルオロ酢酸塩（１０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（３００ｍＬ）中懸濁液に、塩化オキサリル（３．５８ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１−２滴）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで蒸発乾燥させた。得られた粗塩化アシルをトルエンに溶解し、再度蒸発させ、次いで−２０℃で乾燥テトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）に溶解した。５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（５ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．８ｍＬ、７３．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を、冷却した反応混合物に添加した。混合物を−２０℃で４時間撹拌し、次いで水／酢酸エチルを添加することによってクエンチした。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させた。
【０２９４】
粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって溶離液としてジクロロメタン／エタノール１００：１０を使用して精製して、中間体Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−ベンズアミドを薄黄色の固体として得ることができる。
【０２９５】
【化５４】
0005506674.tif 000057
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５−１．４１（ｍ，１Ｈ）１．４８−１．６１（ｍ，１Ｈ）１．６６（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）１．９２（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．４３−２．４９（ｍ，４Ｈ）３．２３−３．４１（ｍ，６Ｈ）３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９１，４．２１Ｈｚ，１Ｈ）３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６５，３．９６Ｈｚ，１Ｈ）４．０２（ｓ，２Ｈ）４．３７−４．４９（ｍ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．９０−６．９８（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｔｔ，Ｊ＝９．４２，２．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．４１−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）１０．５２（ｓ，１Ｈ）１２．６９（ｓ，１Ｈ）
【０２９６】
あるいは、先に精製しなかった粗反応混合物を、トリエチルアミン（６０ｍＬ）の存在下、メタノール（３７５ｍＬ）に溶解し、６５℃で２時間撹拌してもよい。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水／酢酸エチルで処理した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ中５ＮのＮＨ３＝１０００／５０／５）によって精製し、そうして得られた化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化することによって、標題化合物８．４ｇを白色固体として得た（収率７８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２６−１．４３（ｍ，２Ｈ）１．８６−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）２．４２−２．４６（ｍ，４Ｈ）３．２３−３．２９（ｍ，４Ｈ）３．４５−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．６２−３．７５（ｍ，１Ｈ）３．８２（ｄｔ，Ｊ＝１１．６１，３．８３Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）６．１４（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．９４−７．０６（ｍ，３Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）１０．０８（ｓ，１Ｈ）１２．６３（ｓ，１Ｈ）。
【０２９７】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．３６
【０２９８】
【化５５】
0005506674.tif 000058
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４９Ｈｚ，２Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４２−２．４７（ｍ，４Ｈ）３．１６−３．２１（ｍ，２Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）３．２６−３．３２（ｍ，４Ｈ）３．４１（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，２Ｈ）４．０４（ｓ，２Ｈ）６．０７（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．９５−７．００（ｍ，２Ｈ）６．９９−７．０４（ｍ，１Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｔ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ）１０．０７（ｓ，１Ｈ）１２．６２（ｓ，１Ｈ）
【０２９９】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］ｃｐｄ．４
【０３００】
【化５６】
0005506674.tif 000059
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２３（ｓ，３Ｈ）２．４４−２．４９（ｍ，４Ｈ）３．２８−３．３２（ｍ，４Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）６．９０−７．００（ｍ，３Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，２Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝０．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，２Ｈ）１０．３９（ｓ，１Ｈ）１２．６７（ｓ，１Ｈ）
【０３０１】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．３２
【０３０２】
【化５７】
0005506674.tif 000060
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，３Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）２．４１−２．４７（ｍ，４Ｈ）３．２４−３．３１（ｍ，４Ｈ）３．２７（ｓ，３Ｈ）３．３２−３．４０（ｍ，２Ｈ）３．７４−３．８３（ｍ，１Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）６．１３（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）６．９４−７．０４（ｍ，３Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）１２．６３（ｓ，１Ｈ）
【０３０３】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．２６
【０３０４】
【化５８】
0005506674.tif 000061
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２５（ｓ，３Ｈ）２．４４−２．４９（ｍ，４Ｈ）３．２６（ｓ，３Ｈ）３．２７−３．３１（ｍ，６Ｈ）３．５４（ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）６．０９（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．９４−７．００（ｍ，２Ｈ）６．９９−７．０５（ｍ，１Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｔ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ）１０．０６（ｓ，１Ｈ）１２．６３（ｓ，１Ｈ）
【０３０５】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−ニトロ−ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−ニトロ−フェニル］ｃｐｄ．５９
【０３０６】
【化５９】
0005506674.tif 000062
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６８（ｍ，２Ｈ）２．１５（ｍ，６Ｈ）２．２５（ｔ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，２Ｈ）３．０２（ｓ，３Ｈ）３．４８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）６．９３−７．０５（ｍ，４Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｂｓ，１Ｈ）１０．７３（ｓ，１Ｈ）１２．６９（ｓ，１Ｈ）
【０３０７】
２−シクロヘキシルアミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−シクロヘキシルアミノ−フェニル］ｃｐｄ．１８
【０３０８】
【化６０】
0005506674.tif 000063
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．６１（ｓ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｄ，１Ｈ）７．７７（ｄ，１Ｈ）７．４８（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｄ，１Ｈ）７．２５（ｄｄ，１Ｈ）６．９０−７．００（ｍ，３Ｈ）６．２１（ｄｄ，１Ｈ）６．０８（ｄ，１Ｈ）４．０３（ｓ，２Ｈ）３．４５（ｍ，１Ｈ）３．２５（ｍ，４Ｈ）２．４５（ｂｓ，４Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）１．８８−１．２３（ｍ，１０Ｈ）
【０３０９】
Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド［（ＩＤ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ”＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ’＝メチル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．７５
【０３１０】
【化６１】
0005506674.tif 000064
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２９−１．４３（ｍ，２Ｈ）１．６０（ｄ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，３Ｈ）１．８９−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．２９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．４５−２．５７（ｍ，４Ｈ）３．２２−３．３８（ｍ，４Ｈ）３．４５−３．５５（ｍ，２Ｈ）３．６４−３．７６（ｍ，１Ｈ）３．７８−３．８５（ｍ，２Ｈ）４．３１（ｑ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．９４−７．０６（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）１０．０９（ｓ，１Ｈ）１２．６２（ｓ，１Ｈ）
【０３１１】
予備のキラル−ＨＰＬＣによって、カラム系としてＤａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２５０×２０ｍｍ１０μｍを使用し、溶離液としてヘキサン／２−プロパノール４０：６０を使用することによって、単一エナンチオマーを得た。
【０３１２】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ］−フェニル］ｃｐｄ．３４
【０３１３】
【化６２】
0005506674.tif 000065
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３１（ｓ，６Ｈ）２．２７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．５０（ｍ，４Ｈ）３．２６（ｍ，７Ｈ）３．３５（ｓ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）６．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．３１（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．９３−７．０５（ｍ，３Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．５１−７．５３（ｍ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）１０．１４（ｓ，１Ｈ）１２．６３（ｓ，１Ｈ）
【０３１４】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．１６
【０３１５】
【化６３】
0005506674.tif 000066
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｒｎ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．４２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．７０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２６（ｓ，６Ｈ）３．３０（ｍ，４Ｈ）３．４１（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，４Ｈ）３．８５（ｍ，Ｊ＝８．１７，５．００，５．００，５．００，５．００Ｈｚ，１Ｈ）４．０４（ｓ，２Ｈ）６．２０（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．９４−７．０４（ｍ，３Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）１０．０６（ｓ，１Ｈ）１２．６４（ｓ，１Ｈ）
【０３１６】
２−ベンジルアミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ベンジルアミノ−フェニル］ｃｐｄ．２４
【０３１７】
【化６４】
0005506674.tif 000067
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２２（ｓ，３Ｈ）２．４１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．１９−３．２４（ｍ，４Ｈ）４．０４（ｓ，２Ｈ）４．３９（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，２Ｈ）６．０９（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．９２−６．９８（ｍ，２Ｈ）６．９８−７．０４（ｍ，１Ｈ）７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ）７．３０−７．３６（ｍ，２Ｈ）７．３６−７．３９（ｍ，２Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｔ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，１Ｈ）１０．１１（ｓ，１Ｈ）１２．６３（ｓ，１Ｈ）
【０３１８】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−フルオロ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−エチルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．３８
【０３１９】
【化６５】
0005506674.tif 000068
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４３−２．４８（ｍ，４Ｈ）３．２６−３．３１（ｍ，４Ｈ）３．４９（ｄｑ，Ｊ＝２７．６８，５．１２Ｈｚ，２Ｈ）４．０４（ｓ，２Ｈ）４．６０（ｄｔ，Ｊ＝４７．６８，４．７６Ｈｚ，２Ｈ）６．１２（ｄ，Ｊ＝２．２３Ｈｚ，１Ｈ）６．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．９９，２．２３Ｈｚ，１Ｈ）６．９４−７．００（ｍ，２Ｈ）６．９９−７．０４（ｍ，１Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．５７，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，１Ｈ）１０．１１（ｓ，１Ｈ）１２．６３（ｓ，１Ｈ）
【０３２０】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−フルオロ−プロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−プロピルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．４０
【０３２１】
【化６６】
0005506674.tif 000069
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８６−２．０４（ｍ，２Ｈ）２．２６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．４８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２１−３．３７（ｍ，６Ｈ）４．０４（ｓ，２Ｈ）４．４４−４．６６（ｄｔ，Ｊ＝４７．４３，５．７３Ｈｚ，２Ｈ）６．０９（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）６．９４−７．０５（ｍ，３Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，１．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｔ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）１０．０９（ｓ，１Ｈ）１２．６３（ｓ，１Ｈ）
【０３２２】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．５５
【０３２３】
【化６７】
0005506674.tif 000070
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３２−１．４４（ｍ，２Ｈ）１．６７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，２Ｈ）１．９３−１．９８（ｍ，２Ｈ）２．１７（ｓ，６Ｈ）２．２６（ｔ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，２Ｈ）２．９６（ｓ，３Ｈ）３．３６−３．４３（ｍ，２Ｈ）３．４４−３．５３（ｍ，２Ｈ）３．５８−３．６９（ｍ，１Ｈ）３．７９−３．８７（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）５．８７（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．９６−７．０５（ｍ，３Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．９６（ｓ，１Ｈ）１２．６０（ｓ，１Ｈ）
【０３２４】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−フェニルアミノ−ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−フェニルアミノ−フェニル］ｃｐｄ．４２
【０３２５】
【化６８】
0005506674.tif 000071
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）６．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．７４（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．９５−７．０２（ｍ，４Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，２Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．２９−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．４０−７．４４（ｍ，１Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）１０．０３（ｓ，１Ｈ）１０．３９（ｓ，１Ｈ）１２．６９（ｓ，１Ｈ）
【０３２６】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．８９
【０３２７】
【化６９】
0005506674.tif 000072
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３１−１．４２（ｍ，２Ｈ）１．８３−１．９８（ｍ，４Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ）２．４４−２．４９（ｍ，２Ｈ）２．６３（ｄ，Ｊ＝４．５１Ｈｚ，２Ｈ）３．４４−３．５９（ｍ，６Ｈ）３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．４６Ｈｚ，１Ｈ）３．７８−３．８５（ｍ，２Ｈ）４．０４（ｓ，２Ｈ）５．８７（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．０８，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．９６−７．０４（ｍ，３Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）９．９６（ｓ，１Ｈ）１２．６０（ｓ，１Ｈ）
【０３２８】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．９０
【０３２９】
【化７０】
0005506674.tif 000073
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３２−１．４３（ｍ，２Ｈ）１．９６（ｄ，１Ｈ）２．１９−２．２２（ｍ，６Ｈ）２．４０（ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，２Ｈ）２．９８（ｓ，３Ｈ）３．４１−３．５１（ｍ，４Ｈ）３．５６−３．６５（ｍ，１Ｈ）３．８０−３．８７（ｍ，２Ｈ）４．０４（ｓ，２Ｈ）５．８７（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０８，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）６．９６−７．０４（ｍ．，３Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，１Ｈ）９．９７（ｓ，１Ｈ）１２．６０（ｓ，１Ｈ）
【０３３０】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．９１
【０３３１】
【化７１】
0005506674.tif 000074
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４３（ｍ，４Ｈ）１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．３２Ｈｚ，２Ｈ）１．９３（ｄｑ，Ｊ＝１２．７４，２．７７Ｈｚ，２Ｈ）２．２０（ｓ，６Ｈ）２．２９（ｍ，１Ｈ）２．７８（ｔｄ，Ｊ＝１２．３８，２．１９Ｈｚ，２Ｈ）３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８６，９．９１，２．２６Ｈｚ，２Ｈ）３．６２−３．７２（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｄｔ，Ｊ＝１１．７４，４．０７Ｈｚ，２Ｈ）３．８７（ｄ，Ｊ＝１２．５６Ｈｚ，２Ｈ）４．０４（ｓ，２Ｈ）６．１２（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｍ，３Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）１０．０５（ｓ，１Ｈ）１２．６１（ｓ，１Ｈ）
【０３３２】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．９２
【０３３３】
【化７２】
0005506674.tif 000075
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３６（ｍ，２Ｈ）１．７２（ｍ，４Ｈ）１．９９（ｍ，６Ｈ）２．４３（ｍ，３Ｈ）２．６３（ｍ，２Ｈ）３．１６（ｍ，２Ｈ）３．３９−３．４７（ｍ，３Ｈ）３．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．８２−３．９０（ｚｎ，２Ｈ）３．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．０４（ｓ，２Ｈ）５．８２（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ）５．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｍ，３Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．９５（ｓ，１Ｈ）１２．６０（ｓ，１Ｈ）
【０３３４】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ｃｐｄ．９３
【０３３５】
【化７３】
0005506674.tif 000076
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２６（ｓ，３Ｈ）２．４７−２．５４（ｍ，４Ｈ）３．２２−３．２７（ｍ，４Ｈ）４．０６（ｓ，２Ｈ）６．９２−６．９９（ｍ，２Ｈ）６．９９−７．０６（ｍ，１Ｈ）７．１５−７．２０（ｍ，１Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．６０−７．６３（ｍ，２Ｈ）１０．６５（ｓ，１Ｈ）１２．７３（ｓ，１Ｈ）
【０３３６】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル］ｃｐｄ．９８
【０３３７】
【化７４】
0005506674.tif 000077
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３０−１．４１（ｍ，２Ｈ）１．８８−２．０１（ｍ，２Ｈ）２．８１−２．８８（ｍ，４Ｈ）３．１７−３．２２（ｍ，４Ｈ）３．４５−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．６２−３．７３（ｍ，１Ｈ）３．７８−３．８５（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）６．１２（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．９４−７．０４（ｍ，３Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６５，１．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）１０．０７（ｓ，１Ｈ）１２．６３（ｓ，１Ｈ）
【０３３８】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−｛［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］アミノ｝ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−｛［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］アミノ｝フェニル］ｃｐｄ．９９
【０３３９】
【化７５】
0005506674.tif 000078
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３９−１．５３（ｍ，２Ｈ）１．５８−１．７３（ｍ，４Ｈ）１．８４−１．９１（ｍ，２Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．２８−２．４０（ｍ，１Ｈ）２．４７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２５−３．３３（ｍ，４Ｈ）３．８２−３．９０（ｍ，１Ｈ）４．０１（ｓ，２Ｈ）６．１０（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，２．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．９０−６．９６（ｍ，２Ｈ）６．９６−７．０３（ｍ，１Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．６９（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）１０．１０（ｓ，１Ｈ）１２．６５（ｓ，１Ｈ）
【０３４０】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］アミノ｝ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］アミノ｝フェニル］ｃｐｄ．１００
【０３４１】
【化７６】
0005506674.tif 000079
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０−１．２３（ｍ，２Ｈ）１．４４−１．５７（ｍ，２Ｈ）１．８６−１．９４（ｍ，２Ｈ）２．０６−２．１５（ｍ，２Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．２９−２．３４（ｍ，１Ｈ）２．４６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２４−３．３１（ｍ，４Ｈ）３．３９−３．５１（ｍ，１Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．９５−７．００（ｍ，２Ｈ）７．００−７．０６（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）１０．０５（ｓ，１Ｈ）１２．６２（ｓ，１Ｈ）
【０３４２】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニル］ｃｐｄ．１０１
【０３４３】
【化７７】
0005506674.tif 000080
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２６（ｓ，３Ｈ）２．４５−２．５０（ｍ，４Ｈ）３．２９−３．３６（ｍ，４Ｈ）４．０６（ｓ，２Ｈ）６．７８−６．８９（ｍ，２Ｈ）６．９４−６．９８（ｍ，２Ｈ）６．９８−７．０６（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｔ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）１０．０８（ｄ，Ｊ＝３．４１Ｈｚ，１Ｈ）１２．６８（ｓ，１Ｈ）
【０３４４】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−フェニル］ｃｐｄ．１１０
【０３４５】
【化７８】
0005506674.tif 000081
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３５−１．４９（ｍ，Ｈ）１．９４（ｄ，Ｈ）２．２０（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）２．６０−２．７３（ｍ，２Ｈ）３．３８−３．４７（ｍ，１Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）６．５８−６．６４（ｍ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）６．９５−７，００（ｍ，２Ｈ）７．００−７．０５（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．６５，１．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．３２−７．３７（ｍ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｓ，１Ｈ）７．８５−７．８８（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）１０．４４（ｓ，１Ｈ）１２．７２（ｓ，１Ｈ）
【０３４６】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−４−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（モルホリン−４−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−フェニル］ｃｐｄ．１１１
【０３４７】
【化７９】
0005506674.tif 000082
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３８−１．５０（ｍ，２Ｈ）１．９１−２．０１（ｍ，２Ｈ）２．２７（ｍ，５Ｈ）２．７２（ｍ，２Ｈ）３．２０−３．２６（ｍ，４Ｈ）３．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７２−３．７８（ｍ，４Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）６．１１（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．０８，２．１３Ｈｚ，１Ｈ）６．９２−７．０８（ｍ，３Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，１Ｈ）１０．１０（ｓ，１Ｈ）１２．６４（ｓ，１Ｈ）
【０３４８】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アミノ｝フェニル］ｃｐｄ．１１２
【０３４９】
【化８０】
0005506674.tif 000083
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２５（ｓ，３Ｈ）２．４７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．３３−３．３８（ｍ，４Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）４．０６（ｓ，２Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．１３Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．１３Ｈｚ，２Ｈ）６．９９−７．０５（ｍ，１Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）９．９９（ｓ，１Ｈ）１２．６５（ｓ，１Ｈ）
【０３５０】
Ｎ−［５−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝２，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．１０
【０３５１】
【化８１】
0005506674.tif 000084
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２９−１．４２（ｍ，２Ｈ）１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ）２．２７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．４９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２４−３．３２（ｍ，４Ｈ）３．４５−３．５６（ｍ，２Ｈ）３．６４−３．７４（ｍ，１Ｈ）３．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８０，３．９６，３．７５Ｈｚ，２Ｈ）４．０４（ｓ，２Ｈ）６．１４（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）６．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，１．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．０４−７．１２（ｍ，１Ｈ）７．１５−７．２３（ｍ，２Ｈ）７．２４−７．２７（ｍ，，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）１０．０８（ｓ，１Ｈ）１２．６３（ｓ，１Ｈ）
【０３５２】
Ｎ−［５−（２−メチル−５−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝２−メチル−５−フルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．１３５
【０３５３】
【化８２】
0005506674.tif 000085
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２９−１．４１（ｍ，２Ｈ）１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３５，２．８６Ｈｚ，２Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．４６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２４−３．３０（ｍ，４Ｈ）３．４６−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．６３−３．７３（ｍ，１Ｈ）３．７８−３．８６（ｍ，２Ｈ）４．０３（ｓ，２Ｈ）６．１３（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．８９−６．９８（ｍ，２Ｈ）７．１４−７．２１（ｍ，２Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）７．４１（ｄ，．８．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）１０．０７（ｓ，１Ｈ）１２．６１（ｓ，１Ｈ）
【０３５４】
Ｎ−［５−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝２−フルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．９
【０３５５】
【化８３】
0005506674.tif 000086
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２９−１．４２（ｍ，２Ｈ）１．８９−１．９８（ｍ，２Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２４−３．３０（ｍ，４Ｈ）３．４７−３．５５（ｍ，２Ｈ）３．６４−３．７４（ｍ，１Ｈ）３．７７−３．８７（ｍ，２Ｈ）４．０４（ｓ，２Ｈ）６．１４（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．９５−７．０２（ｍ，１Ｈ）７．０４−７．０９（ｍ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｔｄ，Ｊ＝７．８０，６．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）１０．０７（ｓ，１Ｈ）１２．６１（ｓ，１Ｈ）
【０３５６】
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝ピリジン−３−イル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．１３６
【０３５７】
【化８４】
0005506674.tif 000087
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３０−１．４２（ｍ，２Ｈ）１．９５（ｄ，２Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）２．４７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２５−３．３０（ｍ，４Ｈ）３．４７−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．６４−３．７４（ｍ，１Ｈ）３．７９−３．８６（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）６．１４（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８０，４．７６，０．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｄｔ，Ｊ＝７．８７，１．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．７６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）１０．０７（ｓ，１Ｈ）１２．６２（ｓ，１Ｈ）
【０３５８】
Ｎ−［５−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝フェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．１３７
【０３５９】
【化８５】
0005506674.tif 000088
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｒｎ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３１−１．４２（ｍ，２Ｈ）１．９０−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４２−２．４７（ｍ，４Ｈ）３．２４−３．３１（ｍ，４Ｈ）３．４６−３．５５（ｍ，２Ｈ）３．６４−３．７６（ｍ，１Ｈ）３．７８−３．８７（ｍ，２Ｈ）４．０１（ｓ，２Ｈ）６．１４（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．１７−７．２７（ｍ，６Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）１０．０５（ｓ，１Ｈ）１２．５９（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３】
【０３６０】
ステップｒ
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド［（ＸＸＩＶＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、ＰＧ１＝トリフルオロアセチル］
激しい撹拌下、０℃に冷却した５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（０．５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中懸濁液に無水トリフルオロ酢酸を滴加し、濃厚スラリーを３．５時間撹拌した。反応混合物を３％ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗白色固体を得、これを次のステップで直接使用した。
ＥＳＩ（＋）ＭＳｍ／ｚ３５６（１００、ＭＨ＋）；Ｃ１６Ｈ１０Ｆ５Ｎ３Ｏ＋Ｈ−のＨＲＭＳ（ＥＳＩ）測定値３５６．０８１７  実測値３５６．０８２０
【０３６１】
ステップｓ
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド［（ＸＸＶＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、ＰＧ＝トリフェニルメチル、ＰＧ１＝トリフルオロアセチル］
粗Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを、ジクロロメタン（２５ｍＬ）に懸濁し、撹拌下、塩化トリチル（０．７２ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を０℃に冷却し、純粋な１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．４２ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加し、中間体を可溶化した。０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を、１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を含有する氷５０ｍＬに注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥し濃縮して粗生成物にし、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ）によって精製した。所望の生成物を白色固体として得た（４５０ｍｇ、２つのステップにわたって収率４０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．９８（ｓ，２Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．９３−７．０７（ｍ，４Ｈ）７．１６−７．２０（ｍ，６Ｈ）７．２５−７．３９（ｍ，９Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）１１．９９（ｓ，１Ｈ）
【０３６２】
ステップｔ
５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン［（ＸＸＶＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、ＰＧ＝トリフェニルメチル］
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（４５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、メタノール（６ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ）に溶解し、溶液を３時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ）によって精製した。標題化合物を白色気泡として単離した（３００ｍｇ、収率８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．９１（ｓ，２Ｈ）５．５３（ｓ，２Ｈ）６．２４（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．８７−６．９３（ｍ，３Ｈ）６．９７−７．０７（ｍ，１Ｈ）７．１７−７．２３（ｍ，３Ｈ）７．２７（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，６Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，６Ｈ）７．４８（ｓ，１Ｈ）
【０３６３】
ステップｕ
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド［（ＸＸＩＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニル、ＰＧ＝トリフェニルメチル］
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−安息香酸（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁し、ＤＭＦ１滴を添加した後、塩化オキサリル（０．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で完全に乾燥させて、塩化アシルを白色粉末として得た。塩化アシル１２０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、撹拌下０℃に冷却した。ジイソプロピエチルアミン（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を１８時間撹拌すると同時に、温度を０℃から室温に徐々に増大した。揮発物を蒸発させた後、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１０：１）によって精製した。標題化合物を明黄色の固体として単離した（２００ｍｇ、収率６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．３１−３．３９（ｍ，４Ｈ）３．９６（ｓ，２Ｈ）６．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９８（ｍ，４Ｈ）７．２９（ｍ，１７Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０３６４】
ステップｉ”
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド塩酸塩［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニル］ｃｐｄ．６
【０３６５】
【化８６】
0005506674.tif 000089
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド（２８．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（０．１ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残留物をジエチルエーテル／ＭｅＯＨ１：１に懸濁し、２０分間撹拌し、濾過し、同じ溶媒混合物で洗浄し、乾燥させた。所望の生成物を塩酸塩誘導体として得た（１９ｍｇ、８７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．８５（ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，３Ｈ）３．０８−３．３１（ｍ，４Ｈ）３．５３（ｄ，Ｊ＝１１．７１Ｈｚ，２Ｈ）４．０６（ｓ，２Ｈ）４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．１７Ｈｚ，２Ｈ）６．９１−６．９９（ｍ，２Ｈ）６．９９−７．０８（ｍ，１Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ）１０．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０３６６】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド塩酸塩［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−アミノ−フェニル］ｃｐｄ．８
【０３６７】
【化８７】
0005506674.tif 000090
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．８４（ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，３Ｈ）３．０５−３．２０（ｍ，４Ｈ）３．４４−３．５３（ｍ，２Ｈ）３．８５−３．９４（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）６．３０（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．１３Ｈｚ，１Ｈ）６．９３−７．００（ｍ，２Ｈ）６．９９−７．０５（ｍ，１Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）１０．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【実施例４】
【０３６８】
転換１
２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド［（ＸＸＩＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−アミノ−フェニル、ＰＧ＝トリフェニルメチル］
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド（１７０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（１０ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。触媒を濾別し、溶液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し濃縮して、標題化合物を得た（１４５ｍｇ、８７％）。
ＥＳＩ（＋）ＭＳｍ／ｚ２４３（１００、トリチル＋）、７１９（１６、ＭＨ＋）；Ｃ４５Ｈ４０Ｆ２Ｎ６Ｏ＋Ｈ＋のＨＲＭＳ（ＥＳＩ）測定値７１９．３３０４  実測値７１９．３３０９
【０３６９】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
２−アミノ−Ｎ−［５−（３−エトキシ−ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド［（ＩＩ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３−エトキシフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−アミノ−フェニル］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３３（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）２．４０−２．４５（ｍ，４Ｈ）３．１６−３．２２（ｍ，４Ｈ）４．０９（ｑ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）６．１７（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．５３（ｓ，２Ｈ）７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２３，２．６２，０．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．４４，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄｔ，Ｊ＝７．６８，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，０．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．３０（ｓ，１Ｈ）１３．０５（ｓ，１Ｈ）
【０３７０】
２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド［（ＩＩ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−アミノ−フェニル］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．５６（ｍ，４Ｈ）３．２２（ｍ，４Ｈ）６．１８（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．０８，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｓ，２Ｈ）７．４２（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｔｔ，Ｊ＝９．１５，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，０．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，１．６５Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）１０．３６（ｓ，１Ｈ）１３．１１（ｓ，１Ｈ）
【実施例５】
【０３７１】
変換２＋ステップｉ”
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メタンスルホニルアミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド塩酸塩［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メタンスルホニルアミノ−フェニル］ｃｐｄ．４８
【０３７２】
【化８８】
0005506674.tif 000091
２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍＬ）および乾燥ピリジン（０．０５ｍＬ）中溶液に、塩化メタンスルホニル（１４．７ｍｇ、０．０１ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で８時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を０．１ＮのＨＣｌで、次いで水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗白色固体を得、これをジオキサン（１ｍＬ）に懸濁した。ジオキサン（０．１ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを添加した後、懸濁液を終夜撹拌した。濃縮後、残留物をジエチルエーテル／ＭｅＯＨ１：１に懸濁し、２０分間撹拌し、濾過し、同じ溶媒混合物で洗浄し、乾燥させた。所望の生成物を塩酸塩として得た（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、６３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．８６（ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，３Ｈ）３．１７（ｓ，３Ｈ）３．１４−３．２７（ｍ，４Ｈ）３．５５（ｍ，２Ｈ）４．０２（ｍ，２Ｈ）４．０６（ｓ，２Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．９７−７．０３（ｍ，３Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）１０．５６（ｓ，１Ｈ）１０．７６（ｓ，１Ｈ）１１．４２（ｓ，１Ｈ）１２．８４（ｓ，１Ｈ）
【０３７３】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
Ｎ−［２−｛［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルバモイル｝−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロール−２−カルバモイル）−フェニル］ｃｐｄ．４４
【０３７４】
【化８９】
0005506674.tif 000092
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．７４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）４．０４（ｓ，２Ｈ）６．０９（ｄｔ，Ｊ＝３．６０，２．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｄｔ，Ｊ＝３．８７，１．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｍ，４Ｈ）７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）９．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．７１（ｓ，１Ｈ）１１．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．５１（ｓ，１Ｈ）１２．８２（ｓ，１Ｈ）
【実施例６】
【０３７５】
変換４
２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−アミノ−フェニル］ｃｐｄ．８
【０３７６】
【化９０】
0005506674.tif 000093
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド（３．２１ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、シクロヘキセン（２０ｍＬ）、ジオキサン（２００ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をセライト紙で濾過し、ＴＨＦおよびＭｅＯＨで完全に洗浄した。有機相を蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５／５）によって精製して、標題化合物２．５１ｇを得た（収率８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２３（ｓ，３Ｈ）２．４４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２０（ｔ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，４Ｈ）４．０４（ｓ，２Ｈ）６．１８（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）６．５３（ｓ，２Ｈ）６．９７（ｍ，３Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）１０．０１（ｓ，１Ｈ）１２．６０（ｓ，１Ｈ）
【０３７７】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
２−アミノ−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［５−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３−エトキシフェニル、Ａｒ＝４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−アミノ−フェニル］ｃｐｄ．５４
【０３７８】
【化９１】
0005506674.tif 000094
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２７（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）１．６７（ｄ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，２Ｈ）２．１９（ｓ，６Ｈ）２．２８（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，２Ｈ）２．９０（ｓ，３Ｈ）３．２４−３．４０（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｑ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）３．９５（ｓ，２Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．５２（ｓ，２Ｈ）６．６８−６．７２（ｍ，１Ｈ）６．７６−６．７９（ｍ，１Ｈ）６．７７（ｓ，１Ｈ）７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ）７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，１．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）９．８８（ｓ，１Ｈ）１２．５３（ｓ，１Ｈ）
【０３７９】
２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．２９−３．４８（ｍ，２Ｈ）４．０６（ｓ，２Ｈ）４．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．６３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）６．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９２−７．０５（ｍ，３Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ）１０．４６（ｓ，１Ｈ）１２．７２（ｓ，１Ｈ）
【０３８０】
２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンズアミド
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ５５９（ＭＨ＋）
【０３８１】
２−アミノ−Ｎ１−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ４−メチルベンゼン−１，４−ジカルボキサミド
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ５０７（ＭＨ＋）
【０３８２】
２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，６Ｈ）２．４３（ｍ，４Ｈ）２．７０（ｄ，１Ｈ）３．５８（ｍ，４Ｈ）４．０６（ｓ，２Ｈ）６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｓ，２Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）６．９２−７．０１（ｍ，２Ｈ）６．９９−７．０５（ｍ，１Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ）１０．４５（ｓ，１Ｈ）１２．７１（ｓ，１Ｈ）
【０３８３】
２−アミノ−Ｎ１−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンゼン−１，４−ジカルボキサミド
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４９３（ＭＨ＋）
【０３８４】
２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．０６（ｓ，２Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｓ，２Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）６．９３−７．００（ｍ，２Ｈ）７．００−７．０６（ｍ，１Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５３，１．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ）１０．４８（ｓ，１Ｈ）１２．７３（ｓ，１Ｈ）
【０３８５】
２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンズアミド
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ５３３（ＭＨ＋）
【０３８６】
２−アミノ−Ｎ１−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジカルボキサミド
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ５１９（ＭＨ＋）
【実施例７】
【０３８７】
変換６
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．１１
【０３８８】
【化９２】
0005506674.tif 000095
２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド（１．９ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロ−ピラン−４−オン（０．５５ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）およびテトラメチルアンモニウムトリアセトキシ水素化ホウ素（１．５７ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜室温で撹拌し、次いでさらなるテトラメチルアンモニウムトリアセトキシ水素化ホウ素（１．５７ｇ）を添加した。室温でさらに３時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、２Ｎの水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって溶離液としてジクロロメタン／メタノール／ＭｅＯＨ中５ＮのＮＨ３９６：４：０．５を使用して精製して、標題化合物１．６１ｇを得た（収率７２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２６−１．４３（ｍ，２Ｈ）１．８６−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）２．４２−２．４６（ｍ，４Ｈ）３．２３−３．２９（ｍ，４Ｈ）３．４５−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．６２−３．７５（ｍ，１Ｈ）３．８２（ｄｔ，Ｊ＝１１．６１，３．８３Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）６．１４（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．９４−７．０６（ｍ，３Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）１０．０８（ｓ，１Ｈ）１２．６３（ｓ，１Ｈ）
【０３８９】
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド［（Ｉｃ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ｒ’＝メチル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．６８
【０３９０】
【化９３】
0005506674.tif 000096
標題化合物を、先に報告したＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの調製のカラムクロマトグラフィー精製から得られた混合画分の予備ＨＰＬＣ精製中に、副生成物（約１５％）として単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３１−１．４４（ｍ，２Ｈ）１．９１−２．０１（ｍ，２Ｈ）２．７９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．３２（ｍ，１１Ｈ）３．４５−３．５６（ｍ，２Ｈ）３．６８−３．７８（ｍ，１Ｈ）３．８０−３．８８（ｍ，２Ｈ）５．４８（ｓ，１Ｈ）６．２２（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．３０（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．０４−７．１２（ｍ，３Ｈ）７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）１０．２０（ｓ，１Ｈ）１２．７３（ｓ，１Ｈ）
【０３９１】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
２−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ６３５（ＭＨ＋）
【０３９２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［２−｛［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルバモイル｝−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝メチル）アゼチジン−１−カルボン酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ６４６（ＭＨ＋）
【０３９３】
１−［４−｛［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルバモイル｝−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンジル］ピペリジントリフルオロ酢酸塩［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−ピペリジン−１−イルメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．１１５
【０３９４】
【化９４】
0005506674.tif 000097
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３２−１．４６（ｍ，３Ｈ）１．６５−１．９３（ｍ，５Ｈ）１．９６−２．０４（ｍ，２Ｈ）２．８１−２．９６（ｍ，２Ｈ）３．３２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．４４−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．６３−３．７４（ｍ，１Ｈ）３．８２−３．９１（ｍ，２Ｈ）４．０６（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，２Ｈ）６．７５−６．８１（ｍ，１Ｈ）６．９４−７．０６（ｍ，２Ｈ）７．１３（ｓ，１Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．５４（ｓ，１Ｈ）１２．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０３９５】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．１１６
【０３９６】
【化９５】
0005506674.tif 000098
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３１−１．４５（ｍ，２Ｈ）１．９５（ｄ，Ｊ＝１１．８３Ｈｚ，２Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）２．５２−２．５７（ｍ，２Ｈ）３．２６（ｓ，３Ｈ）３．４３−３．５３（ｍ，６Ｈ）３．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．９５，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）３．８０−３．８８（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）６．７９（ｓ，１Ｈ）６．９５−７．０６（ｍ，３Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）１０．３９（ｓ，１Ｈ）１２．７１（ｓ，１Ｈ）
【０３９７】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．１１７
【０３９８】
【化９６】
0005506674.tif 000099
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３１−１．４５（ｍ，２Ｈ）１．６７−１．７８（ｍ，４Ｈ）１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ）２．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．４４−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．５６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．５９−３．７１（ｍ，１Ｈ）３．８３（ｄｔ，Ｊ＝１１．６５，３．６９Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｓ，１Ｈ）６．９２−７．０７（ｍ，３Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝０．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）１０．３９（ｓ，１Ｈ）１２．７１（ｓ，１Ｈ）
【０３９９】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（モルホリン−４−イルメチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（モルホリン−４−イルメチル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．１１８
【０４００】
【化９７】
0005506674.tif 000100
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３０−１．４４（ｍ，２Ｈ）１．８８−２．０１（ｍ，２Ｈ）２．３９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．４５−３．４６（ｍ，２Ｈ）３．４６−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．６５（ｄ，１Ｈ）３．８４（ｄ，Ｊ＝１２．３２Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．７９（ｓ，１Ｈ）６．８９−７．０９（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）１０．４０（ｓ，１Ｈ）１２．７１（ｓ，１Ｈ）
【０４０１】
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．１１９
【０４０２】
【化９８】
0005506674.tif 000101
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３１−１．４３（ｍ，２Ｈ）１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ）１．９８−２．０６（ｍ，２Ｈ）３．１５（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，４Ｈ）３．４６−３．５４（ｍ，４Ｈ）３．６１−３．７０（ｍ，１Ｈ）３．７９−３．８８（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．１１，１．１６Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｓ，１Ｈ）６．９４−７．０５（ｍ，３Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）１０．３８（ｓ，１Ｈ）１２．７０（ｓ，１Ｈ）
【０４０３】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−｛［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．１２７
【０４０４】
【化９９】
0005506674.tif 000102
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｐｐｍ  ３．４４−３．５６（ｍ，２Ｈ）３．６１−３．７５（ｍ，１Ｈ）３．７８−３．８８（ｍ，２Ｈ）４．０６（ｓ，２Ｈ）４．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）６．８３（ｓ，１Ｈ）６．９５−７．０６（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｄｄ，．Ｊ＝８．６６，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．５５（ｓ，１Ｈ）１２．７５（ｓ，１Ｈ）
【０４０５】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−｛［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．１２８
【０４０６】
【化１００】
0005506674.tif 000103
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｐｐｍ  ３．４４−３．５６（ｍ，２Ｈ）３．６１−３．７５（ｍ，１Ｈ）３．７８−３．８８（ｍ，２Ｈ）４．０６（ｓ，２Ｈ）４．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）６．８３（ｓ，１Ｈ）６．９５−７．０６（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．５５（ｓ，１Ｈ）１２．７５（ｓ，１Ｈ）
【０４０７】
Ｎ１−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ４−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンゼン−１，４−ジカルボキサミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（｛Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル｝カルボニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．１２９
【０４０８】
【化１０１】
0005506674.tif 000104
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：回転異性体混合物１．３１−１．４４（ｍ，２Ｈ）１．８７−１．９７（ｍ，２Ｈ）３．４５−３．５２（ｍ，２Ｈ）３．６２−３．７２（ｍ，１Ｈ）３．７９−３．８８（ｍ，２Ｈ）４．０６（ｓ，２Ｈ）６．５６（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９５−７．０５（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｓ，１Ｈ）７．９１−７．９９（ｍ，２Ｈ）１０．５６（ｓ，１Ｈ）１２．７５（ｓ，１Ｈ）
【０４０９】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．１３０
【０４１０】
【化１０２】
0005506674.tif 000105
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，６Ｈ）１．３２−１．４３（ｍ，２Ｈ）１．８９−１．９７（ｍ，２Ｈ）２．３６−２．５４（ｍ，４Ｈ）２．６６−２．７５（ｍ，１Ｈ）３．２８−３．３７（ｍ，２Ｈ）３．４９（ｔｄ，Ｊ＝１１．１８，２．１３Ｈｚ，２Ｈ）３．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．６５−３．７４（ｍ，１Ｈ）３．８０−３．８７（ｍ，２Ｈ）４．０６（ｓ，２Ｈ）６．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．９８，１．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝０．８５Ｈｚ，１Ｈ）６．９５−７．０５（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｓ，１Ｈ）７．９１−７．９５（ｍ，１Ｈ）７．９４−７．９６（ｍ，１Ｈ）１０．５６（ｓ，１Ｈ）１２．７５（ｓ，１Ｈ）
【０４１１】
Ｎ１−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンゼン−１，４−ジカルボキサミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（｛Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］｝カルボニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．１３１
【０４１２】
【化１０３】
0005506674.tif 000106
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３３−１．４７（ｍ，２Ｈ）１．９３−２．００（ｍ，２Ｈ）２．３０（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）２．５１−２．６０（ｍ，２Ｈ）３．３７−３．４４（ｍ，２Ｈ）３．４６−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｄ，１Ｈ）３．８５（ｄｔ，Ｊ＝１１．６１，３．７６Ｈｚ，２Ｈ）４．０６（ｓ，２Ｈ）６．９５−７．０５（ｍ，３Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１７，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６５，１．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｔ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，１Ｈ）１０．６０（ｓ，１Ｈ）１２．７６（ｓ，１Ｈ）
【０４１３】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．１３２
【０４１４】
【化１０４】
0005506674.tif 000107
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３２−１．４３（ｍ，２Ｈ）１．９３（ｄ，Ｊ＝１１．７０Ｈｚ，２Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）２．３３（ｍ，４Ｈ）３．４５−３．５３（ｍ，２Ｈ）３．６５−３．７３（ｍ，１Ｈ）３．８０−３．８６（ｍ，２Ｈ）４．０６（ｓ，２Ｈ）６．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．９８，１．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）６．９６−７．０５（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）７．９２−７．９５（ｍ，１Ｈ）７．９４−７．９７（ｍ，１Ｈ）１０．５６（ｓ，１Ｈ）１２．７５（ｓ，１Ｈ）
【０４１５】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．１３３
【０４１６】
【化１０５】
0005506674.tif 000108
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５−１．４６（ｍ，４Ｈ）１．７３（ｍ，１Ｈ）１．８４（ｍ，１Ｈ）１．９３（ｄ，Ｊ＝１１．４６Ｈｚ，２Ｈ）２．２０（ｓ，６Ｈ）２．３４（ｍ，１Ｈ）２．８２（ｍ，１Ｈ）３．０４（ｍ，１Ｈ）３．４２−３．５５（ｍ，２Ｈ）３．６５−３．７６（ｍ，２Ｈ）３．７８−３．８８（ｍ，２Ｈ）４．０６（ｓ，２Ｈ）４．４３（ｍ，１Ｈ）６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝０．８５Ｈｚ，１Ｈ）６．９４−７．０６（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６５，１．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｓ，１Ｈ）７．９０−７．９６（ｍ，２Ｈ）１０．５５（ｓ，１Ｈ）１２．７４（ｓ，１Ｈ）
【０４１７】
Ｎ１−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンゼン−１，４−ジカルボキサミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−カルボニル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．１３４
【０４１８】
【化１０６】
0005506674.tif 000109
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３２−１．４７（ｍ，２Ｈ）１．５６−１．７０（ｍ，２Ｈ）１．７４−１．８３（ｍ，２Ｈ）１．９２−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）２．８２（ｄ，Ｊ＝１３．１７Ｈｚ，２Ｈ）３．４６−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．６７−３．８０（ｍ，２Ｈ）３．７９−３．８８（ｍ，２Ｈ）４．０６（ｓ，２Ｈ）６．９６−７．０５（ｍ，３Ｈ）７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１７，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６５，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．４２−７．４６（ｍ，１Ｈ）７．５４（ｓ，１Ｈ）７９２−７．９７（ｍ，２Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）１０．６０（ｓ，１Ｈ）１２．７７（ｓ，１Ｈ）。
【実施例８】
【０４１９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−２−ニトロ安息香酸塩の調製
丸底の３つ口フラスコ中、アルゴン雰囲気下でトルエン（１５ｍｌ）、ＣｓＣＯ３（１．６ｇ、５ｍｍｏｌ）、ホスフィン配位子２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３３１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｂａ）２（３８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンを５分間発泡させて、混合物を脱ガスした。次いで４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸ｔｅｒｔブチルエステル（１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（０．７８ｍｌ、６．６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、水３０ｍｌでクエンチし、ＡｃＯＥｔ２５ｍｌで２回抽出した。有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて赤色油を得、これをＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１自動システム（９０：１０のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（等張）でクロマトグラフィー精製にかけて、純粋な標題化合物を黄色がかった油として得た（４６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、収率４１％）。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３３７（ＭＨ＋）
【０４２０】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−２−ニトロ安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４８（９Ｈ，ｓ）１．６８（ｍ，２Ｈ）１．９５（ｍ，２Ｈ）２．２０（ｍ，５Ｈ）２．６１（ｍ，２Ｈ）４．６０（ｍ，１Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）
【０４２１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−ニトロ安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４９（９Ｈ，ｓ）２．２２（ｓ，６Ｈ）２．６５（ｔ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，２Ｈ）４．２１（ｔ，Ｊ＝５．６３Ｈｚ，２Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）
【０４２２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−２−ニトロ安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３２３（ＭＨ＋）
【０４２３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝安息香酸塩の調製
ニトロ誘導体であるｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−２−ニトロ安息香酸塩（４６０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ２０ｍｌに溶解し、Ｐｄ／Ｃ５％１３０ｍｇおよびＨＣＯＯＮＨ４７００ｍｇ（６．３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で添加した。混合物を８０℃で１時間還流し、次いで室温に冷却し、小型セライト紙を介して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。次いで溶媒を留去し、残留物をＤＣＭ２０ｍｌに溶解し、ＮａＨＣＯ３（１０％）２０ｍｌで２回洗浄した。収集した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させて、褐色油を得（４００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、収率９５％）、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３０７（ＭＨ＋）
【０４２４】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３０７（ＭＨ＋）
【０４２５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］安息香酸塩
１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ．−ｄ６）：１．５１（ｓ，９Ｈ）２．２１（ｓ，６Ｈ）２．６１（ｔ，Ｊ＝５．７９Ｈｚ，２Ｈ）４．００（ｔ，Ｊ＝５．７９Ｈｚ，２Ｈ）６．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｓ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）
【０４２６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２９３（ＭＨ＋）
【０４２７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）安息香酸塩の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝安息香酸塩（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でＤＣＭ２０ｍｌに溶解した。テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．１９ｍｌ、２．０５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．２９ｍｌ、３．６９ｍｍｏｌ）およびＭｅ４ＢＨ（ＯＡｃ）３（５４０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを、終夜室温で撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３１０％１５ｍｌでクエンチし、ＤＣＭ２０ｍｌで２回抽出した。次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、濃縮して黄色油（４４８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、８８％）を得、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３９１（ＭＨ＋）
【０４２８】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３９１（ＭＨ＋）
【０４２９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３６５（ＭＨ＋）
【０４３０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３７７（ＭＨ＋）
【０４３１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸塩の調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）安息香酸塩（４４８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ２０ｍｌに溶解した。ＴＥＡ（０．１８ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡＡ（０．２７ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、１０％ＮａＨＣＯ３１５ｍｌでクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ２０ｍｌで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）にかけて、黄色油を得た（４８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ、８７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．００（ｑｄ，Ｊ＝１２．２５，４．８２Ｈｚ，１Ｈ）１．４７（ｓ，９Ｈ）１．５１−１．６４（ｍ，１Ｈ）１．９８（ｄ，Ｊ＝１２．６８Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝３１．４６，１１．３４，４．０２Ｈｚ，２Ｈ）４．５１（ｔｔ，Ｊ＝１１．９５，３．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）
【０４３２】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４８７（ＭＨ＋）
【０４３３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４６１（ＭＨ＋）
【０４３４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４７３（ＭＨ＋）
４−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸トリフルオロ酢酸塩の調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸塩（４８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ２０ｍｌに溶解した。ジオキサン中４Ｍの無水ＨＣｌを添加した（２．５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）。反応物を室温で５日間撹拌し、その後ＨＰＬＣ分析によって所望の生成物の形成が示されたが、ほぼ３０％が脱トリフルオロアセチル化副生成物であった。溶媒を真空下で除去し、得られた黄色粉末をＤＣＭ１５ｍｌに懸濁し、ＴＦＡＡ（０．２８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を添加した。固体はすぐに溶解し、その混合物を２時間撹拌し、その後ＨＰＬＣ分析によって、副生成物の完全な消失が示された。溶媒を蒸発乾燥させて、暗黄色の固体を得、これをさらなる精製なしに次の合成ステップで使用した。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４３１（ＭＨ＋）
【０４３５】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４３１（ＭＨ＋）
【０４３６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４０５（ＭＨ＋）
【０４３７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４１７（ＭＨ＋）
【０４３８】
ステップｉ’
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．９４の調製
【０４３９】
【化１０７】
0005506674.tif 000110
４−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸トリフルオロ酢酸塩（１ｍｍｏｌ、５３１ｍｇ）を、ＤＣＭおよび無水ＤＭＦ２滴に窒素雰囲気下で溶解した。塩化オキサリル（０．１７ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、黄色粉末を得た。固体をアルゴン雰囲気下でＴＨＦに再溶解し、−２０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．５６ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、乾燥ＴＨＦ１０ｍＬに溶解した５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを１５分で滴加した。反応混合物を、−２０℃に６時間維持し、次いで温度を終夜室温に上昇させた。反応をＮａＨＣＯ３５％１５ｍＬでクエンチし、ＡｃＯＥｔ（１５ｍｌ）で２回抽出した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ２０ｍｌに再溶解した。ＴＥＡ（１０ｍｍｏｌ、１．５ｍｌ）を添加し、混合物を６５℃に３時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、溶媒を除去して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液８５：１５：０５）を用いて精製して、標題化合物を白色粉末として得た（２５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、４５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２８−１．４４（ｍ，２Ｈ）１．９４（ｄ，Ｊ＝１２．０７Ｈｚ，２Ｈ）３．４４−３．５６（ｍ，３Ｈ）３．５９−３．７３（ｍ，１Ｈ）３．７７−３．８７（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）６．２３（ｄｄ，１Ｈ）６．２８（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．９２−７．０６（ｍ，３Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）１０．２４（ｓ，１Ｈ）１２．６８（ｓ，１Ｈ）
【０４４０】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．９５
【０４４１】
【化１０８】
0005506674.tif 000111
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８２，３．６６，３．４８Ｈｚ，２Ｈ）１．７０（ｍ，２Ｈ）１．８５−２．００（ｍ，４Ｈ）２．２２−２．３０（ｍ，５Ｈ）２．６４−２．７９（ｍ，２Ｈ）３．４４−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．５８−３．７２（ｍ，１Ｈ）３．８２（ｄｔ，Ｊ＝１１．６５，３．６９Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）４．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．２０−６．３０（ｍ，２Ｈ）６．９４−７．０７（ｍ，３Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝９．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）１０．２４（ｓ，１Ｈ）１２．６８（ｓ，１Ｈ）
【０４４２】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．９６
【０４４３】
【化１０９】
0005506674.tif 000112
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３１−１．４４（ｍ，２Ｈ）１．９４（ｄ，Ｊ＝１０．７３Ｈｚ，２Ｈ）２．４２（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）２．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．４９（ｔ，Ｊ＝９．８８Ｈｚ，２Ｈ）３．６０−３．７３（ｍ，１Ｈ）３．７８−３．８８（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）４．１９（ｔ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，２Ｈ）６．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）６．２９（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．９３−７．０６（ｍ，３Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ）１０．２６（ｓ，１Ｈ）１２．６８（ｓ，１Ｈ）
【０４４４】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル］ｃｐｄ．９７
【０４４５】
【化１１０】
0005506674.tif 000113
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２９−１．４４（ｍ，２Ｈ）１．７５−１．８６（ｍ，１Ｈ）１．９３（ｄ，Ｊ＝１０．４９Ｈｚ，２Ｈ）２．３２（ｓ，４Ｈ）２．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．６５−２．７８（ｍ，２Ｈ）２．７９−２．８８（ｍ，１Ｈ）３．４４−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．５８−３．７１（ｍ，１Ｈ）３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．５８Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）４．９６−５．０１（ｍ，１Ｈ）６．１５−６．１９（ｍ，１Ｈ）６．１９−６．２０（ｍ，１Ｈ）６．９４−７．０６（ｍ，３Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）１０．２４（ｓ，１Ｈ）１２．６７（ｓ，１Ｈ）。
【実施例９】
【０４４６】
ステップｕ
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−５−ホルミル−ベンズアミドの調製
トルエン（２２ｍＬ）中２−フルオロ−５−ホルミル−安息香酸（３６８ｍｇ、２．１８７ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（１．５９ｍＬ、２１．８７ｍｍｏｌ）で処理し、還流温度で４時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をトルエン（４ｍＬ）に溶解し、蒸発乾燥させると白色固体が残り、これを乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（８４３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８８ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に滴加し、４℃に冷却した。反応物を徐々に室温に戻した。一晩後、揮発物を蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで水、最後にブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルで精製（溶離液：ＤＣＭ）した後、標題化合物８６８ｍｇを白色固体として収率７９％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．９８（ｓ，２Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）６．８９−７．０９（ｍ，３Ｈ）７．２２−７．３４（ｍ，１５Ｈ）７．５３−７．６４（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝４．５１Ｈｚ，１Ｈ）１０．０５（ｓ，１Ｈ）１１．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０４４７】
ステップｉ”
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−５−ホルミル−ベンズアミドの調製
乾燥ジオキサン（２５ｍＬ）中Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−５−ホルミル−ベンズアミド（７４０ｍｇ、１．１３７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２．８ｍＬ）中４ＮのＨＣｌで処理した。反応物を室温で２日間撹拌した。揮発成分を蒸発乾燥させ、残留物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、１時間撹拌し、吸引濾過し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下５０℃で乾燥させて、標題化合物３５８ｍｇを白色固体として収率７７％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．０８（ｓ，２Ｈ）６．８８−７．０９（ｍ，３Ｈ）７．２２−７．３１（ｍ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｔ，Ｊ＝９．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）８．１２−８．１９（ｍ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，１Ｈ）１０．０８（ｓ，１Ｈ）１０．９２（ｓ，１Ｈ）１２．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０４４８】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝２−フルオロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］ｃｐｄ．１２０の調製
【０４４９】
【化１１１】
0005506674.tif 000114
ＴＨＦ（４ｍＬ）中Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−５−ホルミル−ベンズアミド（１５０ｍｇ、３６７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で室温において、Ｎ−メチルピペラジン（（０．０３９ｍＬ、０．３６７ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（０．０２４ｍＬ、０．４２２ｍｍｏｌ）で処理した。０．５時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、反応物を終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を添加し、ｐＨを濃ＮＨ４ＯＨで１１に調節した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した（２×１０ｍＬ）。混合有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させ、シリカゲルで精製して（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３９６：４）、標題化合物１７７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．３０−２．４６（ｍ，８Ｈ）３．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．０７（ｓ，２Ｈ）６．９２−７．００（ｍ，２Ｈ）６．９９−７．０６（ｍ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．２８−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．４７−７．５４（ｍ，１Ｈ）７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０４５０】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−フルオロ−５−｛［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝２−フルオロ−５−｛［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−フェニル］ｃｐｄ．１２１
【０４５１】
【化１１２】
0005506674.tif 000115
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６７（ｍ，６Ｈ）１．９２（ｍ，１Ｈ）２．１４（ｍ，１Ｈ）２．６３（ｍ，２Ｈ）２．８２（ｍ，１Ｈ）３．２３−３．３７（ｍ，２Ｈ）４．０７（ｓ，２Ｈ）４．１７（ｄ，Ｊ＝１４．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ）６．９９−７．０７（ｍ，１Ｈ）７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ）７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１０．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０４５２】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］ｃｐｄ．１２２
【０４５３】
【化１１３】
0005506674.tif 000116
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．４０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．６０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）４．０７（ｓ，２Ｈ）６．９４−６．９９（ｍ，２Ｈ）６．９９−７．０７（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【実施例１０】
【０４５４】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−フルオロ−イソフタルアミド酸の調製
ｔｅｒｔ−ブタノール（１．８ｍＬ）中Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−５−ホルミル−ベンズアミド（８８ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、室温で、最初に２−メチル−２−ブテン（０．０７９ｍＬ、１．０８２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで亜塩素酸ナトリウム（３７ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）で処理し、水（０．８ｍＬ）中リン酸二水素ナトリウムを滴加した。反応物を終夜撹拌し、次いでＥｔＯＡｃを添加し（３０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した（２×１０ｍＬ）。混合有機層をブラインで洗浄し、蒸発乾燥させると標題化合物１０６ｍｇが残り、これをさらなる精製の必要なしに次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．９８（ｓ，２Ｈ）６．３３（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９０−７．０７（ｍ，３Ｈ）７．２０−７．３５（ｍ，１５Ｈ）７．４３−７．５４（ｍ，１Ｈ）７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ）１１．０１（ｓ，１Ｈ）１３．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０４５５】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−５−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミドの調製
ＤＣＭ（１．４ｍＬ）中Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−フルオロ−イソフタルアミド酸（９３ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−１−（２−ピロリジンイルメチル）ピロリジン（０．０３ｍＬ、０．１８１３ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、反応物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、最後にブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を蒸発させ、シリカゲルで精製して（溶離液：ＤＣＭ、ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３９５：５）、標題化合物９２ｍｇを２つのステップにわたって収率８５％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．９７（ｓ，２Ｈ）４．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．３３（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．８６−７．０９（ｍ，４Ｈ）７．１５−７．３５（ｍ，１５Ｈ）７．３８−７．４６（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０４５６】
ステップｉ”
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−５−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝２−フルオロ−５−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］ｃｐｄ．１２３
【０４５７】
【化１１４】
0005506674.tif 000117
ＤＣＭ（１ｍＬ）中Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−５−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド（９０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（０．１７ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、室温でＤＣＭを添加し（２５ｍＬ）、有機相を水性ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗生成物をシリカゲルで精製して（溶離液：ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３９：１：０．１）、標題化合物４２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．０７（ｓ，２Ｈ）４．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ）６．９９−７．０６（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．５３，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６５−７．７４（ｍ，２Ｈ）７．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【実施例１１】
【０４５８】
ステップｉ’
メチル４−｛［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルバモイル｝−３−ニトロ安息香酸塩の調製
４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロ安息香酸（４．８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１５．５ｍＬ）を、乾燥ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中、７０℃で２時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物を０℃で乾燥ピリジン（１００ｍＬ）に溶解した。５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（４．６ｍｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（１０ｍＬ）中溶液を、冷却した反応混合物に添加した。温度を終夜室温に戻した。反応をＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。収集した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３＝９５／５／０．５）によって精製して、標題化合物５．４ｇを得た（収率６５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．９７（ｓ，３Ｈ）４．０８（ｓ，２Ｈ）６．８９−７．００（ｍ，２Ｈ）６．９９−７．０７（ｍ，１Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）１１．２２（ｓ，１Ｈ）１２．８１（ｓ，１Ｈ）
【０４５９】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
メチル４−｛［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルバモイル｝安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４２２（ＭＨ＋）
【０４６０】
４−｛［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルバモイル｝−３−ニトロ安息香酸の調製
メチル４−｛［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルバモイル｝−３−ニトロ安息香酸塩（５．４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７８ｍＬ）および水（５２ｍＬ）に溶解し、室温においてＬｉＯＨ水和物（７３０ｍｇ）で２４時間処理した。ＴＨＦを蒸発させ、得られた水相を５％ＫＨＳＯ４水溶液（１００ｍＬ）で処理した。そのようにして得られた沈殿物を濾別し、真空下６０℃で乾燥させて、さらなる精製なしに標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．０８（ｓ，２Ｈ）６．９２−７．００（ｍ，２Ｈ）７．００−７．０７（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．７４，１．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ）１１．０８（ｓ，１Ｈ）１２．７７（ｓ，１Ｈ）
【０４６１】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
４−｛［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルバモイル｝安息香酸
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４０８（ＭＨ＋）
【０４６２】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−ニトロ−ベンズアミドの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中４−｛［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルバモイル｝−３−ニトロ安息香酸（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２７６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（０．１６ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を終夜室温に置いた。揮発物を蒸発によって除去し、残留物を撹拌しながら氷冷水（２５ｍＬ）に滴加した。黄色固体を得、それをＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると標題化合物５９０ｍｇが残り、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２３（ｓ，３Ｈ）２．３４（ｍ，２Ｈ）２．４５（ｍ，２Ｈ）３．３９（ｍ，２Ｈ）３．６７（ｍ，２Ｈ）４．０８（ｓ，２Ｈ）６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ）６．９９−７．０７（ｍ，１Ｈ）７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．８７−７．９０（ｍ，１Ｈ）７．９０−７．９３（ｍ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝０．８５Ｈｚ，１Ｈ）１１．１０（ｓ，１Ｈ）１２．７８（ｓ，１Ｈ）
【０４６３】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−｛［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−フェニル］ｃｐｄ．１２４
【０４６４】
【化１１５】
0005506674.tif 000118
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．０６（ｓ，２Ｈ）４．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９４−７．００（ｍ，２Ｈ）６．９９−７．０６（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，２Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）１０．８１（ｓ，１Ｈ）１２．７７（ｓ，１Ｈ）
【０４６５】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−｛［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−フェニル］ｃｐｄ．１２５
【０４６６】
【化１１６】
0005506674.tif 000119
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．０６（ｓ，２Ｈ）４．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９４−７．００（ｍ，２Ｈ）６．９９−７．０６（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．５９−７．６５（ｍ，３Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，２Ｈ）１０．８１（ｓ，１Ｈ）１２．７７（ｓ，１Ｈ）
【０４６７】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−フェニル］ｃｐｄ．１２６
【０４６８】
【化１１７】
0005506674.tif 000120
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４１（ｍ，２Ｈ）１．７０（ｍ，４Ｈ）１．９４（ｍ，２Ｈ）２．３３（ｍ，１Ｈ）２．５３（ｍ，４Ｈ）３．０６（ｍ，２Ｈ）３．５２（ｍ，１Ｈ）４．０６（ｓ，２Ｈ）４．３０  ｍ，１Ｈ）６．９４−７．００（ｍ，２Ｈ）７．００−７．０５（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．４２−７．４６（ｍ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，２Ｈ）１０．８１（ｓ，１Ｈ）１２．７７（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１２】
【０４６９】
２−ニトロ−テレフタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステルの調製
ＤＣＭ（５４ｍＬ）中市販の２−ニトロ−テレフタル酸４−メチルエステル（４．８４ｇ、２１．４９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（４．０５ｍＬ、４２．９９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１２．１９ｇ、５５．８７ｇ）およびＤＭＡＰ（０．７９ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）で処理した。４日後、室温において、反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、水性ＮａＨＣＯ３、最後に水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発物を蒸発させた後、標題化合物を、定量的収率を超えて（６．５１ｇ）、褐色がかった油として得た。粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２８２（ＭＨ＋）
【０４７０】
２−ニトロ−テレフタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
２−ニトロ−テレフタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（２１．４９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１４３ｍＬ）に溶解し、水（９７ｍＬ）中水酸化リチウム一水和物（１．３５ｇ、３２．２４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで部分的に蒸発させ、氷／水浴で冷却し、１ＮのＨＣｌ滴（３５ｍＬ）で処理した。固体の沈殿を生じた。次いで混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬおよび２×５０ｍＬ）で抽出した。水相を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）でさらに処理し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、混合有機層を水で洗浄し、最後にブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた後、標題化合物５．３４ｇを赤色がかった固体として、全収率９３％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５３（ｓ，９Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，１．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，１Ｈ）１３．７８（ｓ，１Ｈ）
【０４７１】
２−ニトロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ＤＣＭ（１８ｍＬ）中２−ニトロ−テレフタル酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３９ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．４７ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．２４ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、最後にブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、標題化合物を無色の油として定量的収率で得た。粗生成物をさらなる精製なしに次の反応で使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４５（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）１．５１（ｓ，９Ｈ）３．１９−３．２７（ｍ，２Ｈ）３．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．７６−７．８１（ｍ，１Ｈ）７．８５−７．８９（ｍ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ）
【０４７２】
先に記載のものと同様に操作して、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−メトキシエチル）（メチル）カルバモイル］−２−ニトロ安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：回転異性体混合物１．５２（ｓ，９Ｈ）７．７７−７．８３（ｍ，１Ｈ）７．８４−７．９１（ｍ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝０．６１Ｈｚ，１Ｈ）
【０４７３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−ニトロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５２（ｓ，９Ｈ）１．７８−１．９４（ｍ，４Ｈ）３．３７−３．４３（ｍ，２Ｈ）３．４９（ｔ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，２Ｈ）７．８４−７．９０（ｍ，１Ｈ）７．９１−７．９６（ｍ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，１Ｈ）
【０４７４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−ニトロ安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５２（ｓ，９Ｈ）２．２９（ｄｔ，Ｊ＝１５．５１，７．７９Ｈｚ，２Ｈ）４．０６−４．１２（ｍ，２Ｈ）４．３１−４．３８（ｍ，２Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，１．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，１Ｈ）
【０４７５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２−ニトロ安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３３７（ＭＨ＋）
【０４７６】
２−ニトロ−４−ピペリジン−１−イルメチル−安息香酸塩酸塩の調製
２−ニトロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦに溶解し、ボランテトラヒドロフラン錯体１．０Ｍ溶液３．７ｍＬに、窒素下、室温で撹拌しながら滴加した。次いで反応物を６時間還流し、室温に冷却し、２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で注意深く処理した。１５分間撹拌した後、固体Ｋ２ＣＯ３を、少しずつ添加した（１．７５ｇ）。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると油が残ったが、それはＨＰＬＣ−ＭＳ分析によると、第３級アミンおよび対応するボラン錯体４：６の混合物であった。混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（７ｍＬ）中４ＮのＨＣｌで処理した。室温において４日後、オフホワイト色のものが形成し、それを濾過し、ジオキサン（５ｍＬ）で洗浄し、真空下５０℃で乾燥させた。標題化合物０．４０ｇを、全収率７０％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３７−１．８０（ｍ，５Ｈ）２．９０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）４．４２（ｓ，２Ｈ）７．９２−７．９９（ｍ，２Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝０．８５Ｈｚ，１Ｈ）９．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０４７７】
４−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−２−ニトロ安息香酸塩酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２６９（ＭＨ＋）
【０４７８】
２−ニトロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）安息香酸塩酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２５１（ＭＨ＋）
【０４７９】
４−（モルホリン−４−イルメチル）−２−ニトロ安息香酸塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３９（ｔ，Ｊ＝４．５１Ｈｚ，４Ｈ）３．５９（ｔ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，４Ｈ）３．６２（ｓ，２Ｈ）７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．８７，１．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）
【０４８０】
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−ニトロ安息香酸塩酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２３７（ＭＨ＋）
【０４８１】
ステップｉ’
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−ニトロ−４−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンズアミドの調製
２−ニトロ−４−ピペリジン−１−イルメチル−安息香酸塩酸塩（４４０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（５ｍＬ）で処理し、１時間還流した。過剰の試薬を蒸発によって除去し、その後トルエンから蒸発させた（２×５ｍＬ）。固体を真空下でさらに乾燥させた。酸塩化物を乾燥ピリジン（７ｍＬ）で処理し、４℃に冷却し、窒素雰囲気下、撹拌しながら乾燥ピリジン（３ｍＬ）中５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（３１５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。数時間の撹拌後、反応物を終夜０℃に置いた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加し、濃ＮＨ４ＯＨでｐＨを９に調節した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させ、シリカゲルで精製して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ９５：５）、標題化合物２６６ｍｇを収率４３％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５４（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）２．３９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．６１（ｓ，２Ｈ）４．０７（ｓ，２Ｈ）６．９２−６．９９（ｍ，２Ｈ）６．９９−７．０６（ｍ，１Ｈ）７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｓ，２Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）１１．０１（ｓ，１Ｈ）１２．７５（ｓ，１Ｈ）
【０４８２】
先に記載のものと同様に操作して、以下の化合物を得た。
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−２−ニトロベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２４（ｓ，３Ｈ）２．６０（ｔ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，２Ｈ）３．２６（ｓ，３Ｈ）３．５０（ｔ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，２Ｈ）３．７０（ｓ，２Ｈ）４．０７（ｓ，２Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，２Ｈ）６．９９−７．０７（ｍ，１Ｈ）７．２４−７．３０（ｍ．，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｓ，２Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）１１．０２（ｓ，１Ｈ）１２．７５（ｓ，１Ｈ）
【０４８３】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−ニトロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．４６−２．５６（ｍ，４Ｈ）３．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．０７（ｓ，２Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，２Ｈ）６．９９−７．０６（ｍ，１Ｈ）７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｓ，２Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）１１．０２（ｓ，１Ｈ）１２．７５（ｓ，１Ｈ）
【０４８４】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（モルホリン−４−イルメチル）−２−ニトロベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．４０−２．４６（ｍ，４Ｈ）３．６０−３．６５（ｍ，４Ｈ）３．６６（ｓ，２Ｈ）４．０７（ｓ，２Ｈ）６．９０−６．９９（ｍ，２Ｈ）６．９９−７．０７（ｍ，１Ｈ）７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｓ，２Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）１１．０２（ｓ，１Ｈ）１２．７５（ｓ，１Ｈ）
【０４８５】
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−ニトロベンズアミド
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４７８（ＭＨ＋）
【０４８６】
変換４
２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イルメチルベンズアミドの調製
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−ニトロ−４−ピペリジン−１−イルメチル−ベンズアミド（２５５ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）に懸濁し、ｎＢｕ４ＮＣｌ（９５ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）で処理した。水（３．４ｍＬ）中Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（６５９ｍｇ、３．０２９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴加した。２時間後、揮発物を蒸発によって除去し、固体を水相から濾過し、真空下で乾燥させた。固体をジオキサン（１２ｍＬ）中４ＮのＨＣｌで処理し、次いで溶媒を蒸発によって除去した。固体をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、水性Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、標題化合物２４８ｍｇを、定量的収率を超えて得た。粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４７６（ＭＨ＋）
【０４８７】
先に記載のものと同様に操作して、以下の化合物を得た。
２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−ベンズアミド
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４８０（ＭＨ＋）
【０４８８】
２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４６２（ＭＨ＋）
【０４８９】
２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（モルホリン−４−イルメチル）−ベンズアミド
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４７８（ＭＨ＋）
【０４９０】
２−アミノ−４−（アゼチジン−１−イルメチル）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４４８（ＭＨ＋）
【実施例１３】
【０４９１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］安息香酸塩の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩（１．５ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で乾燥ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解した。Ｎ−メチルピペリドン（０．７２ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、その後トリフルオロ酢酸（１．０３ｍＬ、１３．３９ｍｍｏｌ、２．６当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７２ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を室温で２６時間撹拌した。この間に、追加部のＮ−メチルピペリドン（０．５ｍＬ、０．７５当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７２ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、反応混合物を減圧下で濃縮した。１０％水酸化アンモニウムをｐＨ１０になるまで添加し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中７％のＮＨ３９０：８：２）によって精製した後、標題化合物１．０２５ｇをオフホワイト色の固体として得た（収率５１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３６−１．４７（ｍ，２Ｈ）１．５０（ｓ，９Ｈ）１．８８−１．９８（ｍ，２Ｈ）２．０９−２．１６（ｍ，２Ｈ）２．１８（ｓ，３Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）２．３８−２．４４（ｍ，４Ｈ）２．５９−２．６８（ｍ，２Ｈ）３．２０−３．２６（ｍ，４Ｈ）３．３７−３．５０（ｍ，１Ｈ）６．０１（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．０８，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）
【０４９２】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
エチル４−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，３Ｈ）１．２４−１．３４（ｍ，２Ｈ）１．５０（ｓ，９Ｈ）１．８９−２．００（ｍ，２Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）２．３９−２．４５（ｍ，４Ｈ）３．０３−３．１６（ｍ，２Ｈ）３．２０−３．２９（ｍ，４Ｈ）３．６６−３．７６（ｍ，１Ｈ）３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）６．０７（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）
【０４９３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸塩の調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］安息香酸塩（１．０２ｇ、２．６２５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．５４８ｍＬ、３．９３８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、その後無水トリフルオロ酢酸（０．４４５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。次いでそれをジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。水相をジクロロメタンで逆抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物１．１８ｇ（収率９３％）を得、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９３−１．０７（ｍ，２Ｈ）１．４５（ｓ，９Ｈ）１．４８−１．６４（ｍ，２Ｈ）１．８５−２．０５（ｍ，２Ｈ）２．１１（ｓ，３Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）２．４１−２．４７（ｍ，４Ｈ）２．６６−２．８７（ｍ，２Ｈ）３．２７−３．３５（ｍ，４Ｈ）４．１０−４．２６（ｍ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）
【０４９４】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
エチル４−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７７−０．９３（ｍ，１Ｈ）１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．３４−１．４４（ｍ，１Ｈ）１．４６（ｓ，９Ｈ）１．５６−１．６３（ｍ，１Ｈ）２．０１−２．１０（ｍ，１Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）２．４０−２．４４（ｍ，４Ｈ）２．７８−２．９７（ｍ，２Ｈ）３．２７−３．３６（ｍ，４Ｈ）３．９１−４．０６（ｍ，２Ｈ）３．９４−４．０１（ｍ，２Ｈ）４．３７−４．４７（ｍ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）
【０４９５】
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸二酸塩酸の調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸塩（１．１８ｇ、２．４３５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。次いで、ＨＣｌのジオキサン（９．１ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ、１５当量）中４Ｍ溶液を滴加し、混合物を１．５時間撹拌した。粘着質の固体が形成した。さらなる５当量のＨＣｌを添加し、混合物をさらに２時間撹拌した。固体を濾過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下、６０℃で２時間乾燥させた。標題化合物１．０６ｇをベージュ色の粉末として得た（収率８７％）。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４２９（ＭＨ＋）
【０４９６】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
２−｛［１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８３−０．９８（ｍ，１Ｈ）１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，３Ｈ）１．３４−１．４７（ｍ，１Ｈ）１．６３（ｄ，Ｊ＝１０．８５Ｈｚ，１Ｈ）２．０４（ｄ，Ｊ＝１３．６６Ｈｚ，１Ｈ）２．８４（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｍ，２Ｈ）３．１６（ｍ，４Ｈ）３．５２（ｍ，２Ｈ）３．９４−４．０２（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｍ，４Ｈ）４．３４−４．４８（ｍ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）１０．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０４９７】
ステップｉ’
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル］アミノ）−フェニル］ｃｐｄ．１３の調製
【０４９８】
【化１１８】
0005506674.tif 000121
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸二酸塩酸（２５１ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ、１．３当量）を、窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に懸濁した。塩化チオニル（０．３６５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、２．６当量）を添加し、混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。次いで混合物を蒸発乾燥させ、トルエンに溶解し、再度蒸発乾燥させ、次いで高真空下、室温に２時間置いた。次いで酸塩化物を乾燥ピリジン（２ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１００ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ピリジン（１．２ｍＬ）中溶液を滴加し、混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで終夜４℃に置いた。次いでそれを水および酢酸エチルで希釈した。水相を、３０％水酸化アンモニウムでｐＨ１０まで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させて、粗トリフルオロアセトアミド２９０ｍｇを得た。粗生成物をメタノール（７ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミンを添加し（１．３ｍＬ、９．３４ｍｍｏｌ、２４当量）、溶液を１．５時間還流した。反応混合物を蒸発乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中７％のＮＨ３８３：１７：１）によって精製した。次いで生成物を、室温で３０分間、ジエチルエーテル（１ｍＬ）中でスラリー化し、次いで濾過し、高圧下４５℃で３時間乾燥させた。標題化合物１５３ｍｇを薄黄色粉末として得た（収率６９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３３−１．５０（ｍ，２Ｈ）１．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．５１，４．０２Ｈｚ，２Ｈ）２．１８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．２１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）２．４４（ｔ，Ｊ＝４．６０Ｈｚ，４Ｈ）２．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．２５（ｔ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ，４Ｈ）３．４１−３．５２（ｍ，１Ｈ）４．０４（ｓ，２Ｈ）６．０８（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．１３Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｍ，３Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．６５，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ）１０．０６（ｓ，１Ｈ）１２．６２（ｓ，１Ｈ）
【０４９９】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
エチル４−｛［２−｛［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルバモイル｝−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸塩［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−｛（１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−フェニル］ｃｐｄ．１３８
【０５００】
【化１１９】
0005506674.tif 000122
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．２１−１．３４（ｍ，２Ｈ）１．８７−１．９８（ｍ，２Ｈ）２．２６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．４５−２．４９（ｍ，４Ｈ）３．０７−３．２１（ｍ，２Ｈ）３．２５−３．３５（ｍ，４Ｈ）３．６４−３．７３（ｍ，１Ｈ）３．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５７，４．１８，３．９６Ｈｚ，２Ｈ）４．０２（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）４．０４（ｓ，２Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝２．１０Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．１１，２．１０Ｈｚ，１Ｈ）６．９２−７．０５（ｍ，３Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５７，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝９．１１Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）１０．０９（ｓ，１Ｈ）１２．６３（ｓ，１Ｈ）
【０５０１】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［（ピペリジン−４−イル）アミノ］−フェニル］ｃｐｄ．１３９の調製
【０５０２】
【化１２０】
0005506674.tif 000123
エチル４−｛［２−｛［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルバモイル｝−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸塩（１９８ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を、スクリューキャップ付きパイレックス（登録商標）管中、６２％水性ＨＢｒ（４ｍＬ）に溶解し、７０℃で１時間撹拌した。次いで混合物を水および３０％水酸化アンモニウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中７％ＮＨ３、８０：１０：１０）によって精製した後、純粋な生成物１２７ｍｇを得た（収率７２％）。生成物を酢酸エチルでスラリー化し、濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、真空下４５℃で３時間乾燥させて、標題化合物８８ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１６−１．３１（ｍ，Ｊ＝１２．５０，１０．２０，１０．２０，３．６６Ｈｚ，２Ｈ）１．８９（ｄｑ，Ｊ＝１２．５０，３．４０Ｈｚ，２Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）２．４３（ｔ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，４Ｈ）２．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５９，１０．２７，２．６２Ｈｚ，２Ｈ）２．９２（ｄｔ，Ｊ＝１２．５３，３．９２Ｈｚ，２Ｈ）３．２５（ｔ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，４Ｈ）３．４６−３．５７（ｍ，１Ｈ）４．０４（ｓ，２Ｈ）６．０９（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．９３−７．０４（ｍ，３Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）１２．６２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１４】
【０５０３】
１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製
エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩（７００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ６０％（６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下０℃で１時間、乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中で撹拌した。乾燥ＤＭＦ４ｍＬに溶解したｔｅｒｔ−ブチル４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸塩（１．５３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を終夜１００℃に加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（×３）。収集した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させた。残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ（１．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物をＡｃＯＥｔおよびＫＨＳＯ４５％溶液に溶解した。水相をＥｔＯＡｃで数回抽出した。収集した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させて、標題化合物６００ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４２（ｓ，９Ｈ）１．７３−１．８７（ｍ，２Ｈ）１．９６−２．０３（ｍ，２Ｈ）２．８２−２．９９（ｍ，２Ｈ）４．０４（ｄ，Ｊ＝１２．９３Ｈｚ，２Ｈ）４．３４−４．４７（ｍ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）１２．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０５０４】
ステップｉ’
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール］ｃｐｄ．１０２の調製
【０５０５】
【化１２１】
0005506674.tif 000124
１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１３４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（０．６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中、終夜室温で撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物を０℃で乾燥ピリジン（５ｍＬ）に溶解した。５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（２ｍＬ）中溶液を、冷却した反応混合物に添加した。１時間後、反応をＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。収集した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ中５ＮのＮＨ３＝１０００／５０／１）によって精製して、Ｂｏｃ−保護誘導体８７ｍｇを得、これをジオキサン２ｍＬに溶解し、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ０．４ｍＬで処理した。揮発物を蒸発させて、標題化合物６５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１０−２．２３（ｍ，２Ｈ）２．２２−２．３１（ｍ，２Ｈ）３．０３−３．１９（ｍ，２Ｈ）３．３２−３．４９（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）４．５４−４．６３（ｍ，１Ｈ）６．９２−６．９８（ｍ，２Ｈ）６．９８−７．０５（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．４０−７．４４（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝０．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）８．６５−８．７７（ｍ，１Ｈ）８．８２−８．９６（ｍ，１Ｈ）１０．４４（ｓ，１Ｈ）１２．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【実施例１５】
【０５０６】
ステップｉ’
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−フェニル］ｃｐｄ．１０３の調製
【０５０７】
【化１２２】
0005506674.tif 000125
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［｛シス−４−［（フェニルカルボニル）オキシ］シクロヘキシル｝（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸塩酸塩（１．０３ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（３．８８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）および数滴の乾燥ＤＭＦ中、０℃で撹拌し、温度を２時間で室温にした。揮発物を蒸発させ、残留物を０℃で乾燥ピリジン（２５ｍＬ）に溶解した。５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（３８７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（６ｍＬ）中溶液を、冷却した反応混合物に添加した。温度を終夜室温にした。反応をＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。収集した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ＝１００／１０／１５）によって精製した。そのようにして得られた誘導体を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解し、６０℃においてＬｉＯＨ水和物（１６０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）で４時間処理した。ＭｅＯＨを蒸発させ、得られた水相をＥｔＯＡｃで抽出した。収集した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ中５ＮのＮＨ３＝１００／１０／２）によって精製して、標題化合物２３３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４１−１．７０（ｍ，８Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２２−３．２９（ｍ，４Ｈ）３．５８（ｄ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）４．４３（ｄ，Ｊ＝３．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．０９（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．１３Ｈｚ，１Ｈ）６．９４−７．０４（ｍ，３Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．６５，１．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）１２．６３（ｓ，１Ｈ）
【０５０８】
先に記載のものと同様に操作して、以下の化合物を得た。
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−フェニル］ｃｐｄ．１０４
【０５０９】
【化１２３】
0005506674.tif 000126
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０−１．２２（ｍ，２Ｈ）１．２９−１．４１（ｍ，２Ｈ）１．７８−１．８３（ｍ，２Ｈ）１．９４−２．０３（ｍ，２Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４２−２．４８（ｍ，４Ｈ）３．２３−３．２８（ｍ，４Ｈ）３．３４−３．４２（ｍ，１Ｈ）３．４３−．３．５２（ｍ，１Ｈ）４．０４（ｓ，２Ｈ）４．５３（ｄ，Ｊ＝４．１４Ｈｚ，１Ｈ）６．０９（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．９５−７．０４（ｍ，３Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５３，１．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）１２．６１（ｓ，１Ｈ）
【実施例１６】
【０５１０】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−フェニル］ｃｐｄ．１０５の調製
【０５１１】
【化１２４】
0005506674.tif 000127
２−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（１２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（０．２４ｍＬ）中１ＭのＴＢＡＦを０℃で添加した。得られた溶液を終夜室温で撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。収集した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ中５ＮのＮＨ３＝８５／１５／１）によって精製して、標題化合物８３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．５１−２．６５（ｍ，４Ｈ）３．２０（ｑ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ，２Ｈ）３．２５−３．３６（ｍ，４Ｈ）３．６０（ｑ，Ｊ＝５．５３Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）４．７４（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ）６．０９（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．９４−６．９９（ｍ，２Ｈ）６．９９−７．０４（ｍ，１Ｈ）７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ）１０．０６（ｓ，１Ｈ）１２．６２（ｓ，１Ｈ）
【実施例１７】
【０５１２】
２−［（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ］−フェニル］ｃｐｄ．１０６の調製
【０５１３】
【化１２５】
0005506674.tif 000128
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［２−｛［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルバモイル｝−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝メチル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（２８９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．７ｍＬ）を添加した。得られた反応溶液を、終夜室温で撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１０％水性ＮＨ３で抽出した。有機相を蒸発させた。逆相カラムクロマトグラフィー精製によって、標題化合物１０４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４２−２．４７（ｍ，４Ｈ）２．８０−２．９０（ｍ，１Ｈ）３．２６−３．３８（ｍ，４Ｈ）３．５８（ｔ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，２Ｈ）４．０４（ｓ，２Ｈ）６．０８（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．１３Ｈｚ，１Ｈ）６．９４−７．００（ｍ，２Ｈ）６．９８−７．０４（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．６５，１．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝０．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｔ，，Ｊ＝５．０６Ｈｚ，１Ｈ）１０．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０５１４】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−｛［（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチル］アミノ｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（１−メチルアゼチジン−３−イルメチル）アミノ］−フェニル］ｃｐｄ．１０７の調製
【０５１５】
【化１２６】
0005506674.tif 000129
２−［（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、水（０．０１４ｍＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）中ホルムアルデヒド３７重量％、ＴＥＡ（０．４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜室温で撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって溶離液としてジクロロメタン／メタノール／ＭｅＯＨ中５ＮのＮＨ３１００：１０：１を使用して精製して、標題化合物５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２６（ｓ，３Ｈ）２．４７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．６２（ｓ，３Ｈ）２．８４−２．９９（ｍ，１Ｈ）３．２７−３．３４（ｍ，４Ｈ）３．３６−３．４６（ｍ，２Ｈ）３．５２−３．６２（ｍ，２Ｈ）３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ）４．０４（ｓ，２Ｈ）６．０９（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ）６．９９−７．０５（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）１０．１２（ｓ，１Ｈ）１２．６４（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１８】
【０５１６】
４−ニトロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−安息香酸の調製
４−ニトロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−安息香酸エチルエステル（１１．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、６０℃においてエタノール２００ｍＬに溶解し、次いで２ＮのＮａＯＨ（４０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物を水２００ｍＬに溶解し、混合物を２ＮのＨＣｌ（３５ｍＬ）で酸性のｐＨにした。沈殿した黄色固体を濾過し、十分な水で洗浄し、オーブン中４０℃で乾燥させて、標題化合物（９．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．４９（ｂｓ，１Ｈ）、８．１７（ｂｄ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ１＝８．７ＨＺ，Ｊ２＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０−３．７８（ｍ，３Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０５１７】
４−ニトロ−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−安息香酸の調製
無水トリフルオロ酢酸３０ｍＬに、４−ニトロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−安息香酸（９．１ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで蒸発乾燥させた。残留物（褐色油）を水２００ｍＬで処理し、室温で３時間激しく撹拌した。こうして形成された白色固体を濾過し、十分な水で洗浄し、オーブン中４０℃で乾燥させて、標題化合物（１１．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．５２（ｂｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄｄ，Ｊ１＝８．５Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．２（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．１４（ｍ，１Ｈ）。
【０５１８】
ステップｉ’
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−ニトロ−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンズアミドの調製
４−ニトロ−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−安息香酸（３．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（３．８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１２０ｍＬ）および数滴の乾燥ＤＭＦ中、室温で２時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物を０℃で乾燥ピリジン（５０ｍＬ）に溶解した。５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（２ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（２０ｍＬ）中溶液を、冷却した反応混合物に窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を終夜室温で反応させ、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって溶離液としてＡｃＯＥｔ／ヘキサン７：３を使用して精製して、標題化合物３．９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３８−１．５７（ｍ，２Ｈ）１．６５−１．７４（ｍ，１Ｈ）１．９１−１．９８（ｍ，１Ｈ）３．２５−３．４４（ｍ，２Ｈ）３．７０−３．７８（ｍ，１Ｈ）３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９２，４．０９Ｈｚ，１Ｈ）４．０４（ｓ，２Ｈ）４．４７−４．５８（ｍ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，２Ｈ）６．９９−７．０６（ｍ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６８，１．４７Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，２．０８Ｈｚ，１Ｈ）１１．２８（ｓ，１Ｈ）１２．８５（ｓ，１Ｈ）
【０５１９】
変換４
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−アミノ−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンズアミドの調製
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−ニトロ−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンズアミド（３．８６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、シクロヘキセン（１０ｍＬ）、ジオキサン（７０ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４２ｇ）の混合物を、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物をセライト紙で濾過し、ＴＨＦおよびＭｅＯＨで完全に洗浄した。有機相を蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９／１）によって粗生成物を精製して、標題化合物２．７５ｇを得た（８２％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２９（ｑｄ，Ｊ＝１２．２８，４．６３Ｈｚ，１Ｈ）１．５６（ｑｄ，Ｊ＝１２．１９，４．５１Ｈｚ，１Ｈ）１．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９３，３．４７，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）１．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４７，３．９３，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）３．３３（ｍ，２Ｈ）３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５８，４．３９Ｈｚ，１Ｈ）３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６５，４．３３Ｈｚ，１Ｈ）４．００（ｓ，２Ｈ）４．４３（ｔｔ，Ｊ＝１１．９３，３．８６Ｈｚ，１Ｈ）５．９６（ｓ，２Ｈ）６．５０（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４７，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．８９−６．９７（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｔｔ，Ｊ＝９．４３，２．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄｄ，１Ｈ）７．３９（ｍ，２Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）１０．３３（ｓ，１Ｈ）１２．６４（ｓ，１Ｈ）
【０５２０】
変換６
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（４−｛［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルバモイル｝−３−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−カルボン酸塩の調製
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−アミノ−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンズアミド（２４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボン酸塩（１１６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．３２ｍＬ）およびテトラメチルアンモニウムトリアセトキシ水素化ホウ素（１６５ｍｇｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜室温で撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させた。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ７４３（ＭＨ＋）
【０５２１】
先に記載のものと同様に操作して、以下の化合物を得た。
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］ベンズアミド
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ６７１（ＭＨ＋）
【０５２２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［４−｛［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルバモイル｝−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル］アミノ｝メチル）アゼチジン−１−カルボン酸塩の調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（４−｛［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルバモイル｝−３−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−カルボン酸塩（７６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）およびＴＥＡ（４ｍＬ）に溶解し、終夜室温で撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させた。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ６４７（ＭＨ＋）
【０５２３】
先に記載のものと同様に操作して、以下の化合物を得た。
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ］ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ］−フェニル］ｃｐｄ．１０８
【０５２４】
【化１２７】
0005506674.tif 000130
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｒｎ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２８−１．５０（ｍ，４Ｈ）１．８０−１．９９（ｍ，４Ｈ）２．０６（ｔ，Ｊ＝１２．５４Ｈｚ，２Ｈ）２．１９（ｓ，３Ｈ）２．７５（ｄ，Ｊ＝１２．１９Ｈｚ，２Ｈ）３．４０（ｍ，１Ｈ）３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８３，１０．１２，２．３２Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｄｔ，Ｊ＝１１．６８，３．８６Ｈｚ，２Ｈ）４．０３（ｓ，２Ｈ）５．８７（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）５．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，１．９５Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）５．９５（ｓ，１Ｈ）６．９８（ｍ，３Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ）９．８８（ｓ，１Ｈ）１２．５７（ｓ，１Ｈ）
【０５２５】
４−［（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−［（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ］−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ］フェニル］ｃｐｄ．１０９の調製
【０５２６】
【化１２８】
0005506674.tif 000131
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［４−｛［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルバモイル｝−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル］アミノ｝メチル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（７３８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。得られた反応溶液を室温で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１０％水性ＮＨ３で抽出した。水相をＤＣＭで数回抽出した。収集した有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーの精製によって、溶離液としてジクロロメタン／メタノール／ＭｅＯＨ中５ＮのＮＨ３７０：３０：１を使用して、標題化合物１５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３０−１．４２（ｍ，２Ｈ）１．８７−２．００（ｍ，２Ｈ）２．７７−２．８８（ｍ，１Ｈ）３．２４−３．３３（ｍ，４Ｈ）３．４２−３．５３（ｍ，２Ｈ）３．５３−３．６０（ｍ，３Ｈ）３．７８−３．８８（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）５．８６（ｓ，１Ｈ）５．９０（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）６．０７−６．１３（ｍ，１Ｈ）６．９５−７．０４（ｍ，３Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，１Ｈ）９．９０（ｓ，１Ｈ）１２．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【実施例１９】
【０５２７】
ステップｉ’
２，６−ジクロロ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（４８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．２８ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（１２０ｍＬ）および数滴の乾燥ＤＭＦ中、９０℃で２時間加熱した。揮発物を蒸発させ、残留物を窒素雰囲気下０℃で乾燥ピリジン（１５ｍＬ）に溶解した。５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（５１８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（７ｍＬ）中溶液を、冷却した反応混合物に添加した。得られた混合物を終夜室温で反応させ、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって溶離液としてＤＣＭ／ＥｔＯＨ１００：４を使用して精製して、標題化合物３００ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．０９（ｓ，２Ｈ）６．９３−７．０１（ｍ，２Ｈ）７．０４（ｔｔ，Ｊ＝９．３９，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）１１．０４（ｓ，１Ｈ）１２．８０（ｓ，１Ｈ）
【０５２８】
先に記載のものと同様に操作して、以下の化合物を得た。
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．０７（ｓ，２Ｈ）６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ）６．９９−７．０６（ｍ，１Ｈ）７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）８．１２−８．２３（ｍ，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）１０．７８（ｓ，１Ｈ）１２．８１（ｓ，１Ｈ）
【０５２９】
６−クロロ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミドの調製
２，６−ジクロロ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中溶液を、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の存在下、１００℃で２４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって溶離液としてＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５を使用して、標題化合物５７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３７−１．５２．（ｍ，２Ｈ）１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０５，２．８０Ｈｚ，２Ｈ）３．４７（ｔｄ，Ｊ＝１１．１６，２．１９Ｈｚ，２Ｈ）３．８０−３．８７（ｍ，２Ｈ）４．０６（ｓ，２Ｈ）４．０７−４．１５（ｍ，１Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）６．９３−７．０７（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，０．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）１０．７４（ｓ，１Ｈ）１２．７９（ｓ，１Ｈ）
【０５３０】
先に記載のものと同様に操作して、以下の化合物を得た。
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３４−１．５２（ｍ，２Ｈ）１．９５（ｄ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ，２Ｈ）３．４５−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．６８−３．７７（ｍ，１Ｈ）３．８２−３．８９（ｍ，２Ｈ）４．０７（ｓ，２Ｈ）６．９７−７．０５（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４４，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）１０．４６（ｓ，１Ｈ）１２．７６（ｓ，１Ｈ）
【０５３１】
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン］ｃｐｄ．１１３の調製
【０５３２】
【化１２９】
0005506674.tif 000132
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド（９２５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（２０ｍＬ）の溶液を、６０℃で４８時間撹拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって溶離液としてＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ中５ＮのＮＨ３１００：５：０．５を使用して、標題化合物６００ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３４−１．４７（ｍ，２Ｈ）１．９２−２．００（ｍ，２Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．４４−２．４９（ｍ，４Ｈ）３．３４−３．４０（ｍ，４Ｈ）３．４８−３．５６（ｍ，２Ｈ）３．７２−３．８１（ｍ，１Ｈ）３．８２−３．８８（ｍ，２Ｈ）４．０７（ｓ，２Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）６．９５−７．０７（ｍ，３Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）１０．１９（ｓ，１Ｈ）１２．６６（ｓ，１Ｈ）
【０５３３】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミド［（ＩＡ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン］ｃｐｄ．１１４
【０５３４】
【化１３０】
0005506674.tif 000133
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３５−１．４７（ｍ，２Ｈ）１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）２．３６−２．４０（ｍ，４Ｈ）３．４１−３．５１（ｍ，２Ｈ）３．５７−３．６３（ｍ，４Ｈ）３．７８−３．８８（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）４．０６−４．１１（ｍ，１Ｈ）６．１０（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）６．９６−７．０５（ｍ，３Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．７３（ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）１０．０６（ｓ，１Ｈ）１２．６３（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２０】
【０５３５】
ステップｖ
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−｛［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルバモイル｝−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−ピペラジン−１−イル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド（７１．７ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０５２ｍＬ、３８．１ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（３４．５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で４０分間撹拌した。混合物を蒸発乾燥させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによってジクロロメタン／メタノール９：１で溶出して精製して、標題化合物６０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２８−１．４１（ｍ，２Ｈ）１．４４（ｓ，９Ｈ）１．９０−１．９９（ｍ，２Ｈ）３．２４−３．３０（ｍ，４Ｈ）３．４６（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，４Ｈ）３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．６４−３．７４（ｍ，１Ｈ）３．７９−３．８６（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）６．１６（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．９５−７．０４（ｍ，３Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ）１０．１０（ｓ，１Ｈ）１２．６４（ｓ，１Ｈ）
【０５３６】
エチル５−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（｛［４−（ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸塩の調製
アルゴン雰囲気下、−５０℃に維持したｔｅｒｔ−ブチル４−［４−｛［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルバモイル｝−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸塩（０．０１３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中溶液に、無水テトラヒドロフラン（０．０１５ｍＬ）中ＬｉＨＭＳＤの１Ｍ溶液を添加した。室温で５分間撹拌した後、クロロ炭酸エチル（０．００２ｍＬ、１．６３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、−５０℃において反応を完了した。ジクロロメタンで希釈した後、溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させた。粗生成物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を添加し、混合物を終夜室温で撹拌した。ジクロロメタンで希釈した後、溶液を炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させた。
【０５３７】
粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによってジクロロメタン／メタノール９：１および水性３３％ＮＨ４ＯＨ０．５％で溶出して精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３０−１．３８（ｍ，２Ｈ）１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ）１．９０−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．７９−２．８６（ｍ，４Ｈ）３．１８−３．２３（ｍ，４Ｈ）３．４７−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．６３−３．７６（ｍ，１Ｈ）３．７９−３．８６（ｍ，２Ｈ）４．１１（ｓ，２Ｈ）４．４８（ｑ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）６．１１（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，２．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．９７−７．０７（ｍ，３Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）１０．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０５３８】
１−（アセチルオキシ）エチル４−［４−｛［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルバモイル｝−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
窒素下０℃に冷却したＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−ピペラジン−１−イル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドのクロロホルム（５．０ｍＬ）中溶液に、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（２１．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸（１−クロロエチル）（０．０１１ｍＬ、１４．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３ｍＬ）、ブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させた。粗生成物を氷酢酸（２．０ｍＬ）に溶解し、酢酸水銀（ＩＩ）（３１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×３ｍＬ）、ブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させて、黄色がかった気泡５０ｍｇを得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって酢酸エチルおよび水性３３％ＮＨ４ＯＨ０．５％で精製して、標題化合物３５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２９−１．４２（ｍ，２Ｈ）１．４６（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，３Ｈ）１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ）２．０３−２．０６（ｍ，３Ｈ）３．３０−３．５０（ｍ，８Ｈ）３．４５−３．５２（ｍ，２Ｈ）３．６４−３．７４（ｍ，１Ｈ）３．７９−３．８６（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）６．１６（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．６７−６．７３（ｍ，１Ｈ）６．９４−７．０５（ｍ，３Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）１０．１１（ｓ，１Ｈ）１２．６４（ｓ，１Ｈ）
【０５３９】
エチル５−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸塩［（ＸＸＶＩＩ）、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル、Ａｒ＝４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル、ＰＧ＝エトキシカルボニル］ｃｐｄ．１４０の調製
窒素雰囲気下、−５０℃に維持したＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド（２００ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（９ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＳＤの無水テトラヒドロフラン（０．３７４ｍＬ）中１Ｍ溶液を添加した。その温度で５分間撹拌した後、クロロギ酸エチル（０．０３６ｍＬ、０．３７４ｍｍｏｌ）を添加した。−５０℃において１時間後、反応を完了した。反応混合物を水／ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによってＤＣＭ／エタノール１００：５で溶出して精製して、標題化合物１４０ｍｇ（収率６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）２．２５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．４６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８３，１０．０６，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）３．６６−３．７５（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｄｔ，Ｊ＝１１．６１，３．７６Ｈｚ，２Ｈ）４．１０（ｓ，２Ｈ）４．４７（ｑ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）６．１３（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．０８，２．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．４６，０．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）１０．６５（ｓ，１Ｈ）
【０５４０】
先に記載のものと同様に操作して、以下の化合物を得た。
２−メトキシエチル５−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３０−１．４３（ｍ，２Ｈ）１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ）２．２６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．４７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２７−３．３３（ｍ，７Ｈ）３．４６−３．５５（ｍ，２Ｈ）３．６７−３．７４（ｍ，３Ｈ）３．７９−３．８５（ｍ，２Ｈ）４．１１（ｓ，２Ｈ）４．５４−４．５９（ｍ，２Ｈ）６．１４（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）６．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．９７−７．０９（ｍ，３Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝０．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）１０．６８（ｓ，１Ｈ）
【０５４１】
エチル５−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（｛４−［４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．３０−１．３８（ｍ，２Ｈ）１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ）３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．７１（ｄ，１Ｈ）３．７８−３．８６（ｍ，２Ｈ）４．０５−４．１０（ｍ，２Ｈ）４．１１（ｓ，２Ｈ）４．４８（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，２．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．９５−７．０７（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝０．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）１０．６８（ｓ，１Ｈ）
【実施例２１】
【０５４２】
４−フルオロ−２−ニトロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
４−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２当量、２３．６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０．３当量、１．９８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液を、室温で２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させた。標題化合物を薄黄色の油として得（定量的）、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４７，２．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６６，８．１７，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【０５４３】
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
４−フルオロ−２−ニトロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３ｇ、５４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（１７ｍＬ）の溶液を、室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（８００ｍＬ）で希釈し、磁気撹拌下に２０時間維持した。得られた固体を濾過し、水で完全に洗浄し、真空下４０℃で乾燥させた。標題化合物を、黄色固体として得（１６．４ｇ、収率９４％）、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６９（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ１＝８．９０Ｈｚ，Ｊ２＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０５４４】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−２−ニトロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ１＝８．９Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，６Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０５４５】
４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−ニトロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，６Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０５４６】
４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−ニトロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，６Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０５４７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−ニトロ安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４４（ｓ，９Ｈ）１．８５（ｍ，２Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．４３（ｍ，２Ｈ）２．６０（ｍ，２Ｈ）３．５１（ｔ，２Ｈ）３．６０（ｔ，２Ｈ）６．９１（ｄｄ，Ｊ１＝９．０２Ｈｚ，Ｊ２＝２．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）
【０５４８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−ニトロ−４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４６（ｍ，９Ｈ）２．８１（ｍ，４Ｈ）３．３３（ｍ，４Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ１＝８．９０Ｈｚ，Ｊ２＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）
【０５４９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−ニトロ−４−［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３７６（ＭＨ＋）
【０５５０】
２−アミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３．３ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）、シクロヘキセン（４５ｍＬ）、エタノール（３００ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）の混合物を、８０℃で７時間撹拌した。さらなる１０％Ｐｄ／Ｃを添加し（０．９ｇ）、混合物を８０℃でさらに４時間撹拌した。反応混合物をセライト紙で濾過し、エタノールで完全に洗浄し、濾液を蒸発乾燥させて、標題化合物を薄黄色の固体として得た（１１．５ｇ、収率９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｂｓ，２Ｈ）、６．１８（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｍ，４Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０５５１】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
２−アミノ−４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２９４（ＭＨ＋）
【０５５２】
２−アミノ−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｂｓ，２Ｈ）、５．９９（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，６Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０５５３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５１（ｓ，９Ｈ）３．２８−３．３５（ｍ，４Ｈ）３．６６−３．７４（ｍ，４Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．１４，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．５０−７．５３（ｍ，１Ｈ）
【０５５４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３１−１．４５（ｍ，２Ｈ）１．４９−１．５２（ｍ，９Ｈ）１．７５−１．８１（ｍ，２Ｈ）２．１７（ｓ，６Ｈ）２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ）２．６９−２．７９（ｍ，２Ｈ）３．７１−３．８０（ｍ，２Ｈ）６．１２（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．１４，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．３９（ｓ，２Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）
【０５５５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３０６（ＭＨ＋）
【０５５６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３４６（ＭＨ＋）
【０５５７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−（モルホリン−４−イル）安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２７９（ＭＨ＋）
【０５５８】
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
２−アミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．５ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３４０ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロ−ピラン−４−オン（４．５ｍＬ、４９．３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（８．２ｍＬ）およびテトラメチルアンモニウムトリアセトキシ水素化ホウ素（１５．５７ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで０．５Ｎの塩酸、０．５ＮのＮａＯＨおよびＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させて、標題化合物を薄黄色の固体として得た（１３．３ｇ、収率９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０（ｄｄ，Ｊ１＝９．１Ｈｚ，Ｊ２＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，４Ｈ）、２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．２６（ｂｔ，３Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）。
【０５５９】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３７８（ＭＨ＋）
【０５６０】
４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７０（ｂｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｂｓ，６Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）。
【０５６１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３３−１．４５（ｍ，２Ｈ）１．５１（ｓ，９Ｈ）１．９２−２．００（ｍ，２Ｈ）３．３６−３．４２（ｍ，４Ｈ）３．５０（ｔｄ，Ｊ＝１１．１８，２．１３Ｈｚ，２Ｈ）３．７０（ｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，５Ｈ）３．８２−３．８９（ｍ，２Ｈ）６．１０（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．０８，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）
【０５６２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４０４（ＭＨ＋）
【０５６３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３９０（ＭＨ＋）
【０５６４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４３０（ＭＨ＋）
【０５６５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（シクロヘキシルアミノ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３７４（ＭＨ＋）
【０５６６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３９４（ＭＨ＋）
【０５６７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルアミノ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３８２（ＭＨ＋）
【０５６８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−｛［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］アミノ｝安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ）１．５１（ｓ，９Ｈ）１．５７−１．６９（ｍ，２Ｈ）１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ）１．８７（ｄ，Ｊ＝１４．２７Ｈｚ，２Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．３２−２．３９（ｍ，１Ｈ）２．４０−２．４８（ｍ，４Ｈ）３．２７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．８３−３．９４（ｍ，１Ｈ）６．０５（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．２１，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）
【０５６９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］アミノ｝安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１８−１．３１（ｍ，２Ｈ）１．４４−１．５７（ｍ，２Ｈ）１．５０（ｓ，９Ｈ）１．８７−１．９４（ｍ，２Ｈ）２．０７−２．１３（ｍ，２Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．２８−２．３８（ｍ，１Ｈ）２．４４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．４０−３．５３（ｍ，１Ｈ）６．０７（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．０８，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）
【０５７０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（｛シス−４−［（フェニルカルボニル）オキシ］シクロヘキシル｝アミノ）安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４９４（ＭＨ＋）
【０５７１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（｛トランス−４−［（フェニルカルボニル）オキシ］シクロヘキシル｝アミノ）安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４９４（ＭＨ＋）
【０５７２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２９１（ＭＨ＋）
【０５７３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−４−（モルホリン−４−イル）安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３７６（ＭＨ＋）
【０５７４】
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３．３ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（３５０ｍＬ）中溶液に、アルゴン下０℃で、トリエチルアミン（７．５ｍＬ、５３．１ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（６．５ｍＬ、４６．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで水（３５０ｍＬ）を滴加した。各相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させた。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって溶離液としてジクロロメタン／エタノール９５：５を使用して精製して、標題化合物１２．１ｇを薄黄色の固体として得た（収率７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．５−３．３（ｍ，６Ｈ）、２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．２６（ｂｓ，３Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．０３（ｍ，１Ｈ）。
【０５７５】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ１＝９．１Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．４１−３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．５−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，６Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．４５（ｍ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０５７６】
４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ１＝９．１Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．３２（ｍ，４Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，６Ｈ）、１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．０３（ｍ，１Ｈ）。
【０５７７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４５（ｓ，９Ｈ）１．６０（ｑｄ，Ｊ＝１２．２１，４．９４Ｈｚ，２Ｈ）３．７３（ｔ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，４Ｈ）４．４８（ｔｔ，Ｊ＝１１．９６，３．８９Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）
【０５７８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ５００（ＭＨ＋）
【０５７９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４８６（ＭＨ＋）
【０５８０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ５２６（ＭＨ＋）
【０５８１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［シクロヘキシル（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４７０（ＭＨ＋）
【０５８２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４９０（ＭＨ＋）
【０５８３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［ベンジル（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４７８（ＭＨ＋）
【０５８４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−｛（トリフルオロアセチル）［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］アミノ｝安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ５３８（ＭＨ＋）
【０５８５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−｛（トリフルオロアセチル）［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］アミノ｝安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ５３８（ＭＨ＋）
【０５８６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［｛シス−４−［（フェニルカルボニル）オキシ］シクロヘキシル｝（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ５９０（ＭＨ＋）
【０５８７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［｛トランス−４−［（フェニルカルボニル）オキシ］シクロヘキシル｝（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ５９０（ＭＨ＋）
【０５８８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３８７（ＭＨ＋）
【０５８９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−（モルホリン−４−イル）安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４７２（ＭＨ＋）
【０５９０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［フェニル（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４６４（ＭＨ＋）
【０５９１】
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−安息香酸トリフルオロ酢酸塩の調製
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．１ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４８．５ｍＬ）およびジクロロメタン（１９５ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。次いで揮発物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルに溶解し、再度蒸発させた。この手順を５回反復し、次いで固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、オーブン中４０℃で乾燥させ、標題化合物を薄褐色の固体として得た（１３．４ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．７８（ｂｓ，１Ｈ）、９．７４（ｂｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．６−３．０（ｍ，８Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｍ，１Ｈ）。
【０５９２】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−安息香酸トリフルオロ酢酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５６（ｂｓ，１Ｈ）、９．４９（ｂｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．９２（ｄｄ，Ｊ１＝８．９Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｍ，１Ｈ）、３．９−３．２（ｍ，８Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，６Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｍ，１Ｈ）。
【０５９３】
４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−安息香酸トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４３２（ＭＨ＋）
【０５９４】
２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０８（ｍ，Ｊ＝１２．３５，１２．２４，１２．２４，４．７６Ｈｚ，１Ｈ）１．４７−１．５５（ｍ，１Ｈ）１．５６−１．６７（ｍ，１Ｈ）１．９１−２．０１（ｍ，１Ｈ）３．３８−３．５３（ｍ）３．７３（ｔ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，４Ｈ）３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５２，４．４５Ｈｚ，１Ｈ）３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４０，４．５７Ｈｚ，１Ｈ）４．４６（ｔｔ，Ｊ＝１１．８７，３．９８Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｄ，１Ｈ）７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）１２．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０５９５】
４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．４２−４．５５（ｍ，１Ｈ）６．９１−６．９６（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）１０．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０５９６】
４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸塩酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４４４（ＭＨ＋）
【０５９７】
４−［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸塩酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４７０（ＭＨ＋）
【０５９８】
２−［シクロヘキシル（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４１４（ＭＨ＋）
【０５９９】
２−［（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４３４（ＭＨ＋）
【０６００】
２−［ベンジル（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４２２（ＭＨ＋）
【０６０１】
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−｛（トリフルオロアセチル）［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］アミノ｝安息香酸トリフルオロ酢酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０９−１．９０（４ｍ，８Ｈ）２．３６−２．４６（ｍ，１Ｈ）２．８８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．９９−３．２５（ｍ，４Ｈ）３．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．９６−４．１６（ｍ，２Ｈ）４．２７−４．３７（ｍ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）９．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．８０（ｓ，１Ｈ）
【０６０２】
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−｛（トリフルオロアセチル）［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］アミノ｝安息香酸トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４８２（ＭＨ＋）
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［｛シス−４−［（フェニルカルボニル）オキシ］シクロヘキシル｝（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸塩酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ５３４（ＭＨ＋）
【０６０３】
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［｛トランス−４−［（フェニルカルボニル）オキシ］シクロヘキシル｝（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸塩酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ５３４（ＭＨ＋）
【０６０４】
２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸塩酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３３１（ＭＨ＋）
【０６０５】
２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−（モルホリン−４−イル）安息香酸塩酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４１６（ＭＨ＋）
【０６０６】
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［フェニル（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸塩酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４０８（ＭＨ＋）
【実施例２２】
【０６０７】
２，４−ジフルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
２，４−ジフルオロ安息香酸（５ｇ、３１．６２ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）の混合物中溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１３．８ｇ、６３．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．１６ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２４時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、水（３回）およびブラインで２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物を黄色がかった油として得た（５．７０ｇ、８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）。
【０６０８】
４−フルオロ−２−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
２，４−ジフルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｇ、１４０．０５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミン（１００ｍＬ）の混合物を、６５℃で２日間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタン（３回）で抽出した。有機相を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エキサン／酢酸エチル９：１）によって精製した。標題化合物（３３．３８ｇ、８４％）を油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ１＝１３．０５Ｈｚ，Ｊ２＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６０９】
先に記載のものと同様に操作して、以下の化合物を得た。
４−フルオロ−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ１＝１３．０５Ｈｚ，Ｊ２＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６１０】
４−フルオロ−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８９（ｔ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ１＝１２．８０Ｈｚ，Ｊ２＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）。
【０６１１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−［（３−メトキシプロピル）アミノ］安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５１−１．５３（ｍ，９Ｈ）１．７６−１．８５（ｍ，２Ｈ）３．１８−３．２３（ｍ，２Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．３８−３．４４（ｍ，２Ｈ）６．３２−６．３９（ｍ，１Ｈ）６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８０，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０６１２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−［（２−フルオロエチル）アミノ］安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５４（ｓ，９Ｈ）３．５０（ｄｄ，Ｊ＝２７．００，５．００Ｈｚ，２Ｈ）４．６３（ｄｔ，Ｊ＝４７．５６，４．８８Ｈｚ，２Ｈ）６．４１（ｔｄ，Ｊ＝８．５７，２．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６２，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，７．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｔ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，１Ｈ）
【０６１３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−［（３−フルオロプロピル）アミノ］安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２７２（ＭＨ＋）
【０６１４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−［（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ］安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３４（ｓ，６Ｈ）１．５３（ｓ，９Ｈ）３．３３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．４０（ｓ，２Ｈ）６．３１−６．３９（ｍ，１Ｈ）６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２９，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，７．３８Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）
【０６１５】
４−フルオロ−２−［（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
４−フルオロ−２−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５４ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液を０°−５℃に冷却した。トリエチルアミン（１．１１ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（１．１５ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、混合物を０°−５℃においてＮａＨＣＯ３飽和溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し蒸発させて、標題化合物を黄色がかった油として得た（２ｇ、９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（互変異性体混合物）８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ１＝９．３９Ｈｚ，Ｊ２＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、０．８６（ｄ，３Ｈ）。
【０６１６】
先に記載のものと同様に操作して、以下の化合物を得た。
４−フルオロ−２−［（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（互変異性体混合物）８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ１＝９．３９Ｈｚ，Ｊ２＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、０．８６（ｄ，３Ｈ）。
【０６１７】
４−フルオロ−２−［（２−メトキシ−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ１＝９．３９Ｈｚ，Ｊ２＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０６１８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−［（３−メトキシプロピル）（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４８（ｓ，９Ｈ）１．６８−１．８３（ｍ，２Ｈ）３．１８（ｓ，３Ｈ）３．２１−３．２９（ｍ，１Ｈ）３．３３−３．３８（ｍ．，２Ｈ）４．０６−４．１８（ｍ，１Ｈ）７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．２７，２．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，６．４０Ｈｚ，１Ｈ）
【０６１９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−［（２−フルオロエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５０（ｓ，９Ｈ）３．５４−３．７４（ｍ，１Ｈ）４．２６−４．４５（ｍ，１Ｈ）４．５０−４．８０（ｍ，２Ｈ）７．４７−７．５５（ｍ，２Ｈ）８．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．２７，６．４６Ｈｚ，１Ｈ）
【０６２０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−［（３−フルオロプロピル）（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５０（ｓ，９Ｈ）１．８０−２．０７（ｍ，２Ｈ）３．２６−３．４２（ｍ，１Ｈ）４．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７８，８．９０，６．７１Ｈｚ，１Ｈ）４．４２−４．６０（ｍ，２Ｈ）７．４８−７．５５（ｍ，１Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．２７，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，６．４０Ｈｚ，１Ｈ）
【０６２１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−［（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０９（ｓ，３Ｈ）１．４７（ｓ，３Ｈ）１．５２（ｓ，９Ｈ）３．１７（ｓ，３Ｈ）３．１９（ｄ，Ｊ＝９．７５Ｈｚ，１Ｈ）３．８０（ｄ，Ｊ＝９．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．４５，２．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｔｄ，Ｊ＝８．４１，２．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，６．４６Ｈｚ，１Ｈ）
【０６２２】
２−［（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
４−フルオロ−２−［（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（５．８６ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を、６０℃で７日間撹拌した。次いでこの溶液を蒸発させ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した（３回）。有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール９３：７）によって精製した。標題化合物（２．０４ｇ、８４％）を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（互変異性体混合物）７．８１（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ１＝９．１５Ｈｚ，Ｊ２＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３４−３．２８（ｍ，７Ｈ）、２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．２９（ｂｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、０．８３（ｄ，３Ｈ）。
【０６２３】
先に記載のものと同様に操作して、以下の化合物を得た。
２−［（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（互変異性体混合物）７．８１（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ１＝９．１５Ｈｚ，Ｊ２＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３４−３．２８（ｍ，７Ｈ）、２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．２９（ｂｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、０．８３（ｄ，３Ｈ）。
【０６２４】
２−［（２−メトキシ−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（互変異性体混合物）７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ１＝９．０２Ｈｚ，Ｊ２＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，４Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｓ，１１４）、２．４４（ｔ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，４Ｈ）、２．２２（ｂｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０６２５】
４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−２−［（２−メトキシ−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ１＝８．９Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０−４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．３９（ｍ，４Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．２２−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｂｓ，６Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０６２６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−メトキシプロピル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４５（ｓ，９１４）１．６８−１．８４（ｍ，２Ｈ）２．２６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．４４−２．６０（ｍ，４Ｈ）３．１２−３．２３（ｍ，１Ｈ）３．１８（ｓ，３Ｈ）３．２５−３．４８（ｍ，６Ｈ）４．０８（ｄ，Ｊ＝２２．９２Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）
【０６２７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２−フルオロエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４６（ｓ，９Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）２．４３（ｔ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，４Ｈ）３．２５−３．３１（ｍ，４Ｈ）３．４１−３．５９（ｍ，１Ｈ）４．２７−４．４６（ｍ，１Ｈ）４．４６−４．７８（ｍ，２Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）
【０６２８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−フルオロプロピル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４６（ｓ，９Ｈ）１．８０−２．０５（ｍ，２Ｈ）２．２５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．４６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．１８−３．３７（ｍ，５Ｈ）４．１０−４．２４（ｍ，１Ｈ）４．３８−４．６０（ｍ，２Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）
【０６２９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０４（ｓ，３Ｈ）１．４５（ｓ，３Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）２．４４（ｔ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，４Ｈ）３．２０（ｄ，Ｊ＝９．５１Ｈｚ，１Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）３．２５−３．３０（ｍ，４Ｈ）３．９３（ｄ，Ｊ＝９．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）
【０６３０】
２−［（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸トリフルオロ酢酸塩の調製
２−［（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０３ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸塩（３．４ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌し、次いでその溶液を蒸発乾燥させて、標題化合物を油として得、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（互変異性体混合物）１２．１０（ｂｓ，１Ｈ）、９．７４（ｂｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ１＝８．９０Ｈｚ，Ｊ２＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｔ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｂｓ，３Ｈ）、０．８５（ｄ，３Ｈ）。
【０６３１】
先に記載のものと同様に操作して、以下の化合物を得た。
２−［（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸トリフルオロ酢酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（互変異性体混合物）１２．１０（ｂｓ，１Ｈ）、９．７４（ｂｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ１＝８．９０Ｈｚ，Ｊ２＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｔ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｂｓ，３Ｈ）、０．８５（ｄ，３Ｈ）。
【０６３２】
２−［（２−メトキシ−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸トリフルオロ酢酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（互変異性体混合物）１２．７６（ｂｓ，１Ｈ）、９．７３（ｂｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ１＝８．７８Ｈｚ，Ｊ２＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｂｓ，３Ｈ）。
【０６３３】
４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−２−［（２−メトキシ−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−安息香酸塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５９（ｂｓ，１Ｈ）、１０．００（ｂｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ１＝８．９Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（８ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｂｄ，６Ｈ）。
【０６３４】
２−［（３−メトキシプロピル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７０−１．８１（ｍ，２Ｈ）２．８４（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，３Ｈ）３．０６−３．４０（ｍ，７Ｈ）３．１９（ｓ，３Ｈ）３．５２（ｄ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ，２Ｈ）３．９６−４．０６（ｍ，１Ｈ）４．０９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）１０．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０６３５】
２−［（２−フルオロエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．８４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．０４−３．３０（ｍ，４Ｈ）３．４７−３．５６（ｍ，２Ｈ）３．５４−３．６７（ｍ，１Ｈ）４．０６（ｄ，２Ｈ）４．１８−４．４０（ｍ，１Ｈ）４．４６−４．７９（ｍ，２Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．９１−７．９７（ｍ，１Ｈ）１０．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０６３６】
２−［（３−フルオロプロピル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８２−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）３．１４（ｍ，５Ｈ）３．４４（ｍ）４．０９（ｍ，３Ｈ）４．４０−４．５９（ｍ，２Ｈ）７．０８−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）９．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０６３７】
２−［（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０７（ｓ，３Ｈ）１．４３（ｓ，３Ｈ）２．８４（ｓ，３Ｈ）３．１０−３．３８（ｍ，５Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．４７−３．５７（ｍ，２Ｈ）３．９２（ｄ，Ｊ＝９．５１Ｈｚ，１Ｈ）３．９５−４．０２（ｍ，２Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）１０．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【実施例２３】
【０６３８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ安息香酸塩の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸塩（７．６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１３．４６ｍＬ、９８．７ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（６．８７ｍＬ、４９．３５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、揮発物を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：７）によって精製して、標題化合物９．４６ｇを得た（収率９５％）。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４０４（ＭＨ＋）
【実施例２４】
【０６３９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（フェニルアミノ）安息香酸塩の調製
乾燥シュレンク管中、アルゴン雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩（８００ｍｇ、２．７４５ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１４ｍＬ）に溶解した。アルゴンを混合物中に数分間発泡させた後、ブロモベンゼン（０．３２ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ２（１．３４ｇ、４．１１８ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびＲａｃ−ＢＩＮＡＰ（８８ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を添加した。次いで、混合物を１００℃で２１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。塩をセライト紙で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／メタノール中７％ＮＨ３９５：５：０．５）によって精製して、標題化合物１．１３ｇ（定量的収率）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５４（ｓ，９Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）２．３７−２．４３（ｍ，４Ｈ）３．１５−３．２０（ｍ，４Ｈ）６．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．０２−７．０７（ｍ，１Ｈ）７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ）７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）９．５０（ｓ，１Ｈ）
【実施例２５】
【０６４０】
メチル２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩の調製
メチル２−メトキシ−４−フルオロ−安息香酸塩（１．６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（１．３ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中１００℃で２０時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーの精製によって、溶離液としてジクロロメタン／メタノール９５：５を使用して、標題化合物１．７ｇを得た（収率６６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２５（ｓ，３Ｈ）２．４５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２６−３．３４（ｍ，４Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）
２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩酸塩の調製
【０６４１】
メチル２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩（１．９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、２ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物中、４０℃で２時間加熱した。ＭｅＯＨを蒸発させ、水層を２５％ＨＣｌでｐＨ＝６の酸性にし、ｎ−ＢｕＯＨで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させ、標題化合物１．０ｇを得た（収率６１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．８２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．９９−３．３１（ｍ，４Ｈ）３．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．６１（ｄ，１Ｈ）６．５９（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）１０．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【実施例２６】
【０６４２】
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ安息香酸塩酸塩の調製
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．４ｇ、５１ｍｍｏｌ）および３７％ＨＣｌ（１００ｍＬ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中混合物を、室温で４時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンで完全に洗浄し、真空下４５℃で乾燥させた。標題化合物を、薄黄色の固体として得（１３．４５ｇ、収率８７．５％）、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．２７（ｂｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ１＝８．９０Ｈｚ，Ｊ２＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｂｓ，２Ｈ）、３．５５−３．０６（ｂｓ，６Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０６４３】
同様に操作して、以下の化合物を得た。
４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−ニトロ−安息香酸塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．０７（ｂｓ，１Ｈ）、９．７２（ｂｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，６Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）。
【配列表】
0005506674000001.app