(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１Ｒ）−Ｎ−（（３−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−１−（４−メチルフェニル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（（３−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−１−（２−ナフタレニル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（｛５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）−１−フェニルエタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（｛５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（｛５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）エタンアミン、
１−｛５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−｛５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛１−［１−（３−クロロフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル｝エタンアミン、
１−［１−（３−クロロフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］エタンアミン、
１−（１−（３−クロロフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（１−｛５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エチル）エタンアミン、
１−［１−（４−ブロモフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］エタンアミン、
４−［３−（１−｛［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝エチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル、
１−｛５−メトキシ−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（５−メトキシ−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（１−｛５−メトキシ−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−フェニル−Ｎ−（１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エチル）エタンアミン、
２−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝プロパン−１−アミン、
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）エタンアミン、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝プロパン−１−アミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（（２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル）メチル）−１−（４−メチルフェニル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（（２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル）メチル）−１−（１−ナフタレニル）エタンアミン、および
（１Ｒ）−Ｎ−（（２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル）メチル）−１−（２−ナフタレニル）エタンアミン
からなる群から選択される化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、全体が参照により本明細書に組み込まれるＵ．Ｓ．ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｅｒｉａｌ  Ｎｏ．６０／９９８，９９３（２００７年１０月１５日出願）の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、一般に医薬品の分野に関し、より具体的には、カルシウム受容体調節化合物およびこの化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
細胞外カルシウムイオン濃度は、種々の生物学的過程、例えば、血液凝固、神経および筋肉興奮性、ならびに骨形成に関与する（Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ  １１：３１９，１９９０）。この調節の重要な要素の１つは、Ｃａ感知受容体またはＣａＳＲとして知られるカルシウム受容体である。カルシウムイオン受容体は、体内の種々の細胞、例えば、副甲状腺および腎細胞の膜上に存在し（Ｎａｔｕｒｅ  ３６６：５７４，１９９３；Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．９，Ｓｕｐｐｌｅ．１，ｓ２８２，１９９４；Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．９，Ｓｕｐｐｌｅ．１，ｓ４０９，１９９４；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３６：５２０２，１９９５）、細胞外カルシウムイオン濃度の調節に重要である。例えば、細胞外カルシウムイオンの濃度は、破骨細胞による骨吸収（Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  １０：４９３，１９９０）、副甲状腺細胞からの副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の分泌およびＣ細胞からのカルシトニンの分泌（Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ  １１：３２３，１９９０）を調節する。従って、副甲状腺細胞は、この表面にカルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）を有し、カルシウム感知受容体は、細胞外カルシウム濃度の変化を検出し、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の分泌の調節である、この細胞の機能的応答を開始させる。ＰＴＨの分泌は、種々の細胞、例えば、骨細胞および腎細胞に作用することにより細胞外カルシウムイオン濃度を増加させ、細胞外カルシウムイオン濃度は、副甲状腺細胞に作用することによりＰＴＨの分泌を相反的に阻害する。カルシウム濃度とＰＴＨレベルとの相反的関係は、カルシウムホメオスタシス維持の本質的な機序である。
【０００４】
１９９３年のＢｒｏｗｎ氏によるカルシウム受容体のクローン化により、このＧタンパク質共役受容体の２つの可能なシグナル伝達経路が結果的に示され：一方の経路は、ホスホリパーゼＣを刺激し、アデニレートシクラーゼを阻害する（百日咳毒素に感受性の）Ｇｉタンパク質の活性化によるものであり；他方の経路は、細胞内カルシウムの動員の原因であるＧｑタンパク質の活性化によるものである。これら２つのシグナル伝達経路は、互いに独立して、または一緒になって、関連する生物学的効果を誘発するように活性化され得る。カルシウム受容体は、この細胞外部分において、アゴニスト、特にカルシウムイオンＣａ２＋のミリモル濃度により刺激される低親和性受容体である。さらに、この受容体は、幾つかの二価の金属（マグネシウム）、もしくは三価の金属（ガドリニウム、ランタンなど）、またはポリカチオン性化合物、例えば、ネオマイシン、スペルミンによっても活性化され得る。
【０００５】
細胞外カルシウムイオン濃度を調節する、特にＰＴＨの分泌を低減または阻害する、カルシウム模倣化合物の幾つかのクラスが開示されている。例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．６，０１１，０６８およびＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．５，９８１，５９９は、カルシウム受容体活性分子であるアリールアルキルアミンを開示している。ＥＰ９３３３５４；ＷＯ００２１９１０、ＷＯ９６／１２６９７；ＷＯ９５／１１２２１；ＷＯ９４／１８９５９；ＷＯ９３／０４３７３；ＷＯ０６／１２３７２５、ＡＵ２００４２０２２０８、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １２８：３０４７，１９９１；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６７：８０７，１９９０；Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．５：５８１，１９９０；およびＮｅｍｅｔｈら，「Ｃａｌｃｉｕｍ−ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ，」Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，ｐｐ．３３−３５（１９８７）は、カルシウム受容体と相互作用する種々の薬剤を開示している。
【０００６】
Ｄａｕｂａｎら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．１０：２００１−４，２０００は、カルシウム感知受容体に作用するカルシウム模倣体として種々のＮ１−アリールスルホニル−Ｎ２−（１−アリール）エチル−３−フェニルプロパン−１，２−ジアミン化合物を開示している。
【０００７】
Ｏｉｋａｗａらは、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．６，４０３，８３２およびＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．ＵＳ２００２／１４３２１２において、光学活性プロピオン酸誘導体の合成においてキラル中間体として有用であるアリールアミン化合物を記載している。Ｃｈａｓｓｏｔら、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．６，４３６，１５２は、染毛剤前駆体化合物として有用であるアリールアルキルアミン化合物を記載している。他のカルシウム模倣化合物は、ＵＳＰ６，３１３，１４６；６，００１，８８４；ＰＣＴ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ＷＯ０１／３４５６２；ＷＯ０１／９００６９；ＷＯ０２／０５９１０２；ＷＯ０２／１２１８１；ＷＯ０５／１１５９７５；ＷＯ０６／１１７２１１；ＷＯ０６／１２３７２５；ＷＯ０８／０５９８５４；ＷＯ０８／０１９６９０に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第６，０１１，０６８号明細書
【特許文献２】米国特許第５，９８１，５９９号明細書
【特許文献３】欧州特許第９３３３５４号明細書
【特許文献４】国際公開第００／２１９１０号
【特許文献５】国際公開第９６／１２６９７号
【特許文献６】国際公開第９５／１１２２１号
【特許文献７】国際公開第９４／１８９５９号
【特許文献８】国際公開第９３／０４３７３号
【特許文献９】国際公開第０６／１２３７２５号
【特許文献１０】オーストラリア特許第２００４２０２２０８号明細書
【特許文献１１】米国特許第６，４０３，８３２号明細書
【特許文献１２】米国特許出願公開第２００２／１４３２１２号明細書
【特許文献１３】米国特許第６，４３６，１５２号明細書
【特許文献１４】米国特許第６，３１３，１４６号明細書
【特許文献１５】米国特許第６，００１，８８４号明細書
【特許文献１６】国際公開第０１／３４５６２号
【特許文献１７】国際公開第０１／９００６９号
【特許文献１８】国際公開第０２／０５９１０２号
【特許文献１９】国際公開第０２／１２１８１号
【特許文献２０】国際公開第０５／１１５９７５号
【特許文献２１】国際公開第０６／１１７２１１号
【特許文献２２】国際公開第０８／０５９８５４号
【特許文献２３】国際公開第０８／０１９６９０号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ  １１：３１９，１９９０
【非特許文献２】Ｎａｔｕｒｅ  ３６６：５７４，１９９３
【非特許文献３】Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．９，Ｓｕｐｐｌｅ．１，ｓ２８２，１９９４
【非特許文献４】Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．９，Ｓｕｐｐｌｅ．１，ｓ４０９，１９９４
【非特許文献５】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３６：５２０２，１９９５
【非特許文献６】Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  １０：４９３，１９９０
【非特許文献７】Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ  １１：３２３，１９９０
【非特許文献８】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １２８：３０４７，１９９１
【非特許文献９】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６７：８０７，１９９０
【非特許文献１０】Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．５：５８１，１９９０
【非特許文献１１】Ｎｅｍｅｔｈら，「Ｃａｌｃｉｕｍ−ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ，」Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，ｐｐ．３３−３５（１９８７）
【非特許文献１２】Ｄａｕｂａｎら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．１０：２００１−４，２０００
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、選択されたカルシウム模倣化合物および医薬的に許容されるこの塩に関する。本発明はまた、医薬組成物、ＰＴＨ分泌を低減または阻害する方法、およびＰＴＨの過剰分泌に関連する疾患、例えば副甲状腺機能亢進症を治療または予防する方法を包含する。従って、一態様において、本発明の化合物は、有利にはＰＴＨ分泌を低減または阻害する。別の態様において、本発明の化合物は、カルシウム感知受容体の機能に関連する他の疾患および障害、例えば血管石灰化、多発性嚢胞腎、足細胞関連障害および炎症性腸障害の治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一態様において、本発明は、化合物または医薬的に許容されるこの塩を提供し、ここで、化合物または医薬的に許容されるこの塩は、
（１Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−１−（１−ナフチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］−１−（１−ナフチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）−Ｎ−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１−（３−（メチルオキシ）フェニル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１−（１−ナフタレニル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−（メチルオキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）−Ｎ−（（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−フェニル−Ｎ−（（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１−（３−（メチルオキシ）フェニル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１−（４−メチルフェニル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１−（１−ナフタレニル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１−フェニルエタンアミン、
（１Ｒ）−１−（４−（メチルオキシ）フェニル）−Ｎ−（（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）メチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）メチル）−１−（１−ナフタレニル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）メチル）−１−フェニルエタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−（メチルオキシ）フェニル）−Ｎ−（（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（４−（メチルオキシ）フェニル）−Ｎ−（（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）−Ｎ−（（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−フェニル−Ｎ−（（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−（４−メチルフェニル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−（１−ナフタレニル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（（２−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−１−（１−ナフタレニル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（（２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル）メチル）−１−（４−メチルフェニル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（（２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル）メチル）−１−（１−ナフタレニル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（（２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル）メチル）−１−（２−ナフタレニル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）−Ｎ−（（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（（３−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−１−（４−メチルフェニル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（（３−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−１−（２−ナフタレニル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）−Ｎ−（（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）エタンアミン、
１−（４−フルオロフェニル）−４−（｛［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝メチル）ピロリジン−２−オン、
４−（｛［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン、
（１Ｒ）−Ｎ−［（５−クロロ−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−フェニルエタンアミン、
（１Ｒ）−１−フェニル−Ｎ−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（｛５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）−１−フェニルエタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（｛５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（｛５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）エタンアミン、
１−｛５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−｛５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛１−［１−（３−クロロフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル｝エタンアミン、
１−［１−（３−クロロフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］エタンアミン、
１−（１−（３−クロロフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（１−｛５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エチル）エタンアミン、
１−［１−（４−ブロモフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］エタンアミン、
４−［３−（１−｛［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝エチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル、
１−｛５−メトキシ−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（５−メトキシ−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（１−｛５−メトキシ−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−フェニル−Ｎ−（１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エチル）エタンアミン、
２−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝プロパン−１−アミン、
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）エタンアミンおよび
Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝プロパン−１−アミン
からなる群から選択される。
【００１２】
別の態様において、本発明は、式Ｉ
【００１３】
【化１】
0005478496.tif 000002
の化合物または医薬的に許容されるこの塩［式中、全ての置換基は、以下の詳細な説明に記載の通りである。］の治療有効量を患者に投与する段階を含む、このような治療が必要な患者を治療する方法を提供する。
【００１４】
一態様において、患者は、異常なカルシウムホメオスタシスを特徴とする疾患を有する。一態様において、疾患は副甲状腺機能亢進症である。別の態様において、疾患は血管石灰化である。さらなる態様において、疾患は多発性嚢胞腎であってよい。別の態様において、疾患は異常な腸運動、例えば下痢であってよい。さらなる態様において、疾患は足細胞関連障害であってよい。一態様において、疾患または障害は同化不良または栄養不良であってよい。別の態様において、疾患はＩＢＤまたはＩＢＳであってよい。
【００１５】
本発明はまた、本発明の化合物または医薬的に許容されるこの塩および医薬的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
Ｉ．定義
疾患を「治療すること」または疾患の「治療」は、（１）疾患を予防すること、即ち、疾患に、もしくは疾患を引き起こし得る条件に曝され得る、もしくは曝された対象において、または罹患しやすいが、疾患の症候をまだ経験していない、もしくは示していない対象において疾患の臨床症状を発症させないこと、（２）疾患を阻害すること、即ち、疾患またはこの臨床症状のいずれかの発症を抑止または低減すること、または（３）疾患を軽減すること、即ち、疾患またはこの臨床症状のいずれかを後退させることを含む。
【００１７】
「治療有効量」という句は、障害の予防または障害の重症度および発生頻度の改善の目標を達成する本発明の化合物の量である。障害の重症度の改善は、疾患の逆転および疾患の進行の減速を含む。
【００１８】
本明細書において使用される「カルシウム感知受容体」または「ＣａＳＲ」は、細胞外カルシウムおよび／またはマグネシウムレベルの変化に応答するＧタンパク質共役受容体を意味する。ＣａＳＲの活性化は、カルシウムをタプシガルジン感受性細胞内ストアから動員すること、および細胞膜中の電圧非感受性カルシウムチャネルを通過するカルシウム流入を増加させることにより、サイトゾルのカルシウム濃度の急速な一過性増加をもたらす（Ｂｒｏｗｎら，Ｎａｔｕｒｅ  ３６６：５７５−５８０，１９９３；Ｙａｍａｇｕｃｈｉら，Ａｄｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４７：２０９−２５３，２０００）。
【００１９】
別段の記載がない限り、以下の定義を、本明細書および特許請求の範囲中の用語に適用する。
【００２０】
「アルキル」という用語は、これ自体で、または別の置換基の一部として、別段の記載がない限り、示した炭素原子数を有する（即ち、Ｃ１−Ｃ８は１から８個の炭素を意味する。）、直鎖または分枝鎖または環式の飽和炭化水素を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルは、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルメチルおよびネオヘキシルを含むものとする。
【００２１】
本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、示した炭素原子数（即ち、Ｃ２−Ｃ８は２から８個の炭素を意味する。）および少なくとも１個の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素を意味する。（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル基の例は、限定されるものではないが、エチレン、プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−ペンテン、２−ペンテン、イソペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセン、イソヘキセン、１−ヘプテン、２−ヘプテン、３−ヘプテン、イソヘプテン、１−オクテン、２−オクテン、３−オクテン、４−オクテンおよびイソオクテンを含む。
【００２２】
「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基（例えば、典型的には連結基として、２個の他の部分に結合しているアルキル基）を意味する。（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンの例は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ならびにこの分枝体を含む。「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル基（例えば、典型的には連結基として、２個の他の部分に結合しているアルケニル基）を意味する。（Ｃ２−Ｃ８）アルケニレン基の例は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−およびこの分枝体を含む。
【００２３】
典型的には、アルキル、アルケニル、アルキレンまたはアルケニレン基は、１から２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有するこれらの基が本発明において好ましい。「低級アルキル」「低級アルケニル」または「低級アルキレン」は、一般に８個以下の炭素原子を有する短鎖アルキルまたはアルキレン基である。
【００２４】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）およびケイ素（Ｓｉ）を含むものとする。
【００２５】
「シクロアルキル」という用語は、これ自体で、または別の用語との組合せにおいて、別段の記載がない限り、「アルキル」の環式体を表す。従って、「シクロアルキル」という用語は、「アルキル」という用語に含まれるものとする。シクロアルキルの例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロブチレン、シクロヘキシレンなどを含む。
【００２６】
本明細書において使用される「アリール」という用語は、６から１４員の単環式、二環式または三環式芳香族炭化水素環系を意味する。アリール基の例は、フェニルおよびナフチルを含む。
【００２７】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、単環式、二環式および三環式環系を含む、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含有する５から１４員の芳香族複素環を意味する。代表的なヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ピリミジル、オキセタニル、アゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、チエタニルおよびオキサゾリルである。ヘテロアリール基は、非置換であってよく、または以下本明細書に記載の１個以上の置換基で場合により置換されていてよい。
【００２８】
本明細書において使用される「複素環」、「複素環式残基」または「ヘテロシクリル」という用語は、単環式、二環式および三環式環系を含む、飽和、不飽和または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子が場合により四級化されていてよい、３から１４員環系を意味する。二環式および三環式環系は、ベンゼン環に縮合している複素環またはヘテロアリールを包含することができる。複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合していてよい。複素環は、上記定義のヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルを含む。複素環の代表例は、限定されるものではないが、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、アジリニル、ジアジリジニル、ジアジリニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニルおよびキナゾリニルを含む。複素環基は、非置換であってよく、または以下本明細書に記載の１個以上の置換基で場合により置換されていてよい。
【００２９】
本明細書において使用される「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味する。例えば、アルコキシ基は、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ｓｅｃ−ブチル、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ペンチル、−Ｏ−イソペンチル、−Ｏ−ネオペンチル、−Ｏ−ヘキシル、−Ｏ−イソヘキシルおよび−Ｏ−ネオヘキシルを含む。「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル基に付加しているアルコキシ基を意味する。本明細書において使用される「アリールオキシ」という用語は、−Ｏ−アリール基を意味する。「アルコキシアリール」という用語は、アリール基に結合しているアルコキシ基を意味する。
【００３０】
「アミノ」という用語は、化学官能基−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’は独立して水素、アルキルまたはアリールである。）を意味する。
【００３１】
本明細書において使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
【００３２】
本明細書において使用される「ハロアルキル」という用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基の水素原子の１個以上が、同一であっても異なっていてもよいハロゲン原子で置き換えられているＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。ハロアルキル基の例は、限定されるものではないが、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、ペンタクロロエチルおよび１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルを含む。従って、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル（１個のハロゲン原子で置換されているアルキル）およびポリハロアルキル（２から（２ｍ’＋１）（ｍ’はアルキル基中の炭素原子の総数である。）個のハロゲン原子の範囲の数のハロゲン原子で置換されているアルキル）を含む。
【００３３】
ヒドロキシル基、アミン基、カルボキシル基およびスルフヒドリル基に関して「保護されている」という用語は、当業者に公知である保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，（３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９）に記載の保護基により不所望な反応から保護されているこれらの官能基の形態を意味し、該保護基は、該文献に記載の手順を使用して付加または除去することができる。保護されているヒドロキシル基の例は、限定されるものではないが、シリルエーテル、例えば、ヒドロキシル基と試薬、例えば、限定されるものではないが、ｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランとの反応により得られるシリルエーテル；置換メチルおよびエチルエーテル、例えば、限定されるものではないが、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル；エステル、例えば、限定されるものではないが、ベンゾイルギ酸エステル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステルおよびトリフルオロ酢酸エステルを含む。保護されているアミン基の例は、限定されるものではないが、アミド、例えば、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミドおよびベンズアミド；イミド、例えば、フタルイミドおよびジチオスクシンイミド；および他のものを含む。保護されているスルフヒドリル基の例は、限定されるものではないが、チオエーテル、例えば、Ｓ−ベンジルチオエーテルおよびＳ−４−ピコリルチオエーテル；置換Ｓ−メチル誘導体、例えば、ヘミチオ（ｈｅｍｉｔｈｉｏ）、ジチオおよびアミノチオアセタール；ならびに他のものを含む。
【００３４】
本発明の化合物は、立体配置異性体、幾何異性体および配座異性体を含む種々の異性体形態としても存在することができ、種々の互変異性体形態、特に水素原子の結合点が異なる互変異性体形態としても存在することができる。本明細書において使用される「異性体」という用語は、化合物の互変異性体形態を含む本発明の化合物の全ての異性体形態を包含するものとする。
【００３５】
本発明のある種の化合物は、不斉中心を有することができ、従って異なる鏡像異性体およびジアステレオマー形態として存在することができる。本発明の化合物は、光学異性体またはジアステレオマーの形態であってよい。従って、本発明は、カルシウム感知受容体調節剤を包含し、この光学異性体およびラセミ混合物を含むこの混合物の形態での本明細書に記載のこの使用を包含する。カルシウム感知受容体調節剤の光学異性体は、公知技術、例えば、不斉合成、キラルクロマトグラフィー、疑似移動床技術または光学活性分割剤を使用する立体異性体の化学的分離により得ることができる。
【００３６】
本明細書において使用される「立体異性体」という用語は、別段の記載がない限り、化合物の他の立体異性体を実質的に含まない、化合物の１種の立体異性体を意味する。例えば、１個のキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、該化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。２個のキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、該化合物の１種の立体異性体約８０重量％超および該化合物の他の立体異性体約２０重量％未満を含み、より好ましくは、該化合物の１種の立体異性体約９０重量％超および該化合物の他の立体異性体約１０重量％未満を含み、よりいっそう好ましくは、該化合物の１種の立体異性体約９５重量％超および該化合物の他の立体異性体約５重量％未満を含み、最も好ましくは、該化合物の１種の立体異性体約９７重量％超および該化合物の他の立体異性体約３重量％未満を含む。
【００３７】
「医薬的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物上に見出される特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むものとする。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、このような化合物の中性形態を無希釈または好適な不活性溶媒中の所望塩基の十分量と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。医薬的に許容される塩基付加塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノもしくはマグネシウム塩、または類似の塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、このような化合物の中性形態を無希釈または好適な不活性溶媒中の所望酸の十分量と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。医薬的に許容される酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）酸、リン酸、リン酸一水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）酸、リン酸二水素（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）酸、硫酸、硫酸一水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ）酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸などから誘導される酸付加塩、ならびに比較的非毒性の有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などから誘導される塩を含む。アミノ酸の塩、例えばアルギニン酸塩など、およびグルクロン酸、またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅら（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照のこと）。本発明のある具体的化合物は、該化合物を塩基付加塩または酸付加塩に変換することができる塩基性官能基および酸性官能基の両方を含有する。
【００３８】
化合物の中性形態は、慣用の手法において、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を単離することにより再生することができる。化合物の親形態は、ある物理的特性、例えば極性溶媒中での溶解度が種々の塩形態とは異なるが、その他の点では塩は本発明の目的のための化合物の親形態と等価である。
【００３９】
本発明は、塩形態に加えて、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境において、化学的または生化学的方法により本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、経皮パッチリザーバー中に好適な酵素または化学試薬とともに置いた場合、本発明の化合物にゆっくりと変換することができる。プロドラッグは、一部の状況において親薬物よりも容易に投与することができるので有用であることが多い。例えば、親薬物は経口投与により生物学的に利用することができない一方、プロドラッグは経口投与により生物学的に利用することができる。プロドラッグは、医薬組成物中での溶解度を親薬物よりも改善することもできる。広範なプロドラッグ誘導体、例えば、プロドラッグの加水分解性開裂または酸化的活性化に依拠する誘導体が当分野において公知である。プロドラッグの非限定的例は、エステルとして投与されるが、次いで代謝的に加水分解されて活性体であるカルボン酸になる本発明の化合物である。追加の例は、本発明の化合物のペプチジル誘導体を含む。
【００４０】
本発明のある種の化合物は、非溶媒和形態および水和形態を含む溶媒和形態として存在することができる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されるものとする。本発明のある種の化合物は、複数の結晶形態またはアモルファス形態として存在することができる。一般に、全ての物理的形態は本発明により企図される使用について等価であり、本発明の範囲内にあるものとする。
【００４１】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１個以上において、原子同位体を異質の比率で含有することもできる。例えば、本化合物は、放射性同位体、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などにより放射性標識することができる。放射性標識化合物は、治療剤または予防剤、例えば癌治療剤、研究試薬、例えばアッセイ試薬、および診断剤、例えばインビボ造影剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変種は、放射性であっても放射性でなくても、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００４２】
示した構造とこの構造に付与した名称とが不一致である場合、示した構造が基準となることに留意されたい。さらに、構造または構造の一部の立体化学が、例えば、太線または破線で示されていない場合、構造または構造の一部は、この全ての立体異性体を包含すると解釈すべきである。
【００４３】
ＩＩ．カルシウム感知受容体を調節する化合物、およびこの化合物を含む医薬組成物、投与および投与量
本明細書において使用される「カルシウム模倣化合物」または「カルシウム模倣体」という用語は、カルシウム感知受容体に結合し、内因性リガンドＣａ２＋によるカルシウム感知受容体活性化の閾値を低減する立体構造的変化を誘発する化合物を意味する。これらのカルシウム模倣化合物は、カルシウム受容体のアロステリック調節剤と考えることもできる。
【００４４】
一態様において、カルシウム模倣体は、以下の活性の１つ以上を有することができる：カルシウム模倣体は、（例えば、内部カルシウムを動員することにより）３０秒未満の持続時間を有する内部カルシウムの一過性増加を誘起し；３０秒以内に生じる［Ｃａ２＋］ｉの急速な増加を誘起し；（例えば、外部カルシウムの流入を引き起こすことにより）［Ｃａ２＋］ｉの（３０秒超の）持続的増加を誘起し；通常６０秒未満以内に、イノシトール−１，４，５−三リン酸またはジアシルグリセロールレベルの増加を誘起し；ドーパミンまたはイソプロテレノールにより刺激されるサイクリックＡＭＰの形成を阻害する。一態様において、［Ｃａ２＋］ｉの一過性増加は、細胞を１０ｍＭフッ化ナトリウムまたはホスホリパーゼＣ阻害剤により１０分間前処理することにより無効にすることができ、または一過性増加は、細胞をプロテインキナーゼＣ活性化剤、例えば、ホルボールミリスタートアセタート（ＰＭＡ）、メゼレインもしくは（−）インドラクタムＶにより短時間（１０分間以下）前処理することにより減少する。
【００４５】
本発明の化合物は、カルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）との相互作用によりこの効果を発揮すると考えられる一方、化合物が作用する作用機序は、本発明の限定的な実施形態ではない。例えば、本発明の化合物は、ＣａＳＲ以外のカルシウム感知受容体と相互作用し得る。
【００４６】
本発明により企図される化合物は、限定されるものではないが、本明細書に提供する例示的化合物を含む。
【００４７】
ある実施形態において、カルシウム模倣化合物は、以下の化合物または医薬的に許容されるこの塩から選択される：
（１Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−１−（１−ナフチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］−１−（１−ナフチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）−Ｎ−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１−（３−（メチルオキシ）フェニル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１−（１−ナフタレニル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−（メチルオキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）−Ｎ−（（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−フェニル−Ｎ−（（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１−（３−（メチルオキシ）フェニル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１−（４−メチルフェニル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１−（１−ナフタレニル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１−フェニルエタンアミン、
（１Ｒ）−１−（４−（メチルオキシ）フェニル）−Ｎ−（（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）メチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）メチル）−１−（１−ナフタレニル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）メチル）−１−フェニルエタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−（メチルオキシ）フェニル）−Ｎ−（（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（４−（メチルオキシ）フェニル）−Ｎ−（（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）−Ｎ−（（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−フェニル−Ｎ−（（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−（４−メチルフェニル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−（１−ナフタレニル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（（２−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−１−（１−ナフタレニル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（（２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル）メチル）−１−（４−メチルフェニル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（（２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル）メチル）−１−（１−ナフタレニル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（（２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル）メチル）−１−（２−ナフタレニル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）−Ｎ−（（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（（３−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−１−（４−メチルフェニル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（（３−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−１−（２−ナフタレニル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）−Ｎ−（（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）エタンアミン、
１−（４−フルオロフェニル）−４−（｛［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝メチル）ピロリジン−２−オン、
４−（｛［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン、
（１Ｒ）−Ｎ−［（５−クロロ−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−フェニルエタンアミン、
（１Ｒ）−１−フェニル−Ｎ−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（｛５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）−１−フェニルエタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（｛５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（｛５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）エタンアミン、
１−｛５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−｛５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛１−［１−（３−クロロフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル｝エタンアミン、
１−［１−（３−クロロフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］エタンアミン、
１−（１−（３−クロロフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（１−｛５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エチル）エタンアミン、
１−［１−（４−ブロモフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］エタンアミン、
４−［３−（１−｛［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝エチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル、
１−｛５−メトキシ−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（５−メトキシ−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（１−｛５−メトキシ−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−フェニル−Ｎ−（１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エチル）エタンアミン、
（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エチル）エタンアミン、
２−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝プロパン−１−アミン、
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）エタンアミンおよび
Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝プロパン−１−アミン。
【００４８】
一態様において、本発明は、式Ｉ
【００４９】
【化２】
0005478496.tif 000003
の化合物または医薬的に許容されるこの塩
［式中、
Ｃｙ１は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含む不飽和５員環であり、ここで、ヘテロ原子の少なくとも１個はＮであり、環は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、−ＯＣ１−６アルキル、Ｒａおよび−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲａからなる群から選択される１から３個の置換基で場合により独立して置換されており；
ｍは、１または２であり；
Ｒａは、フェニルまたはピリジルであり、このいずれも、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびシアノからなる群から選択される１から３個の置換基で場合により独立して置換されていてよく；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｃｙ２は、フェニルまたはナフチルであり、このいずれも、１から５個の置換基で場合により置換されていてよく、ここで、置換基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノおよび−ＯＣ１−６アルキルからなる群から選択される。］の治療有効量を患者に投与する段階を含む、このような治療が必要な患者を治療する方法を包含する。
【００５０】
一態様において、Ｃｙ２は、場合により置換されているフェニルであってよい。一態様において、フェニルは非置換であってよい。別の態様において、フェニルはハロゲンで置換されていてよい。さらなる態様において、フェニルはＣ１−６アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルで置換されていてよい。
【００５１】
別の態様において、Ｃｙ２は、場合により置換されているナフチルであってよい。例えば、ナフチルは非置換であってよい。
【００５２】
一態様において、Ｒ１はＨであってよい。別の態様において、Ｒ１はＣ１−３アルキルであってよい。
【００５３】
本発明は、Ｃｙ１が場合により置換されているイミダゾリルである化合物を提供する。別の態様において、Ｃｙ１は、場合により置換されているピロリルであってよい。さらなる態様において、Ｃｙ１は、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているイソオキサゾリルまたは場合により置換されているオキサジアゾリルであってよい。
【００５４】
Ａ．化合物の調製
以下の方法ＡからＥは、本発明の化合物を調製する例示的な合成方法を提供する。当業者は、追加の方法も有用であることを理解する。換言すれば、本発明の化合物は、当分野において周知の出発材料、試薬および反応を使用する有機合成を使用して作出することができる。
【００５５】
本発明のある種の化合物は、スキーム１に概説する一般的方法により都合良く調製することができる。
【００５６】
【化３】
0005478496.tif 000004
【００５７】
方法Ａ：アミンＡ２の乾燥ベンゼン中溶液に、アルデヒド（Ｒ１＝Ｈ）またはケトン（Ｒ１＝アルキル）Ａ１、無水硫酸マグネシウムおよびｐ−トルエンスルホン酸の触媒量を添加した。混合物を撹拌し、イミン形成が完了するまで加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮し、無水エタノール中で溶解させた。エタノール溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウムをゆっくり添加した。反応混合物を室温に加温し、反応が完了するまで撹拌した。反応混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃ（１×）により抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製またはＥｔＯＡｃおよびヘキサン溶液からのＨＣｌ塩の結晶化により、アミンＩを生じさせた。
【００５８】
方法Ｂ：アルデヒド（Ｒ１＝Ｈ）またはケトン（Ｒ１＝アルキル）Ａ１のＭｅＯＨ中溶液に、アミンＡ２のＭｅＯＨ中溶液を添加した。反応混合物をイミン形成が完了するまで室温で振とうした。Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４００支持ボロハイドライドを添加し、反応混合物を反応が完了するまで室温で振とうした。ＤＣＭおよびＷａｎｇ−アルデヒド樹脂（４−ベンジルオキシベンズアルデヒド、ポリマー結合）を添加し、反応混合物を室温で一晩振とうした。樹脂を濾別し、ＴＨＦ（３×０．５ｍＬ）により洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させてアミンＩを生じさせた。
【００５９】
方法Ｃ：アルデヒド（Ｒ１＝Ｈ）またはケトン（Ｒ１＝アルキル）Ａ１を、１，２−ジクロロエタン中で溶解させ、アミンＡ２、次いで酢酸、最後にナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを添加した。混合物を一晩またはＴＬＣによる完了まで撹拌し；反応が完了した後、混合物を酢酸エチルにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで飽和塩水により洗浄し、最後に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて油状物を得、この油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（通常、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ７／３またはＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製する。次いで、遊離塩基油状物をジエチルエーテル中の１．５から２．５当量の１ＮのＨＣｌにより処理し、溶媒を減圧下で蒸発させて生成物Ｉのモノまたはビス−ＨＣｌ塩を得た。
【００６０】
方法Ｄ：アルデヒド（Ｒ１＝Ｈ）またはケトン（Ｒ１＝アルキル）Ａ１およびアミンＡ２のＴＨＦ中溶液に、チタンイソプロポキシドまたは四塩化チタンを添加した。反応物をイミン形成が完了するまで撹拌し、−７８℃に冷却し、ＮａＢＨ４のＭｅＯＨ中溶液を添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮ＮＨ４ＯＨにより反応停止させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）を介して精製してアミンＩを生じさせた。
【００６１】
本発明のある種の化合物は、スキーム２に概説する一般的方法により都合良く調製することができる。
【００６２】
【化４】
0005478496.tif 000005
【００６３】
方法Ｅ：塩化物（Ｘ＝Ｃｌ）Ａ３に、アミンＡ２の１：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中溶液を添加した。Ａｍｂｅｒｓｅｐ９００支持カルボナートまたは他の塩基を添加し、反応混合物を５５℃で振とうした。ＤＣＭを添加し、次いでＷａｎｇ−アルデヒド樹脂（４−ベンジルオキシベンズアルデヒド、ポリマー結合）を添加し、混合物を５５℃で５時間振とうし、室温で２日間振とうした。樹脂を濾別し、ＭｅＯＨ（３×０．５ｍＬ）により洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させてアミンＩを生じさせた。
【００６４】
上記方法ＡからＥに記載の分子構造に関して、当業者は、Ｃｙ２＝フェニル以外のアリール基、例えばナフチルを有する前駆体および中間体を使用して、これらの合成方法を実施することができることを容易に認識する。
【００６５】
Ｂ．医薬組成物および投与
本発明において有用である化合物は、無機酸または有機酸から誘導される医薬的に許容される塩の形態で使用することができる。塩は、限定されるものではないが、以下のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、２−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩およびウンデカン酸塩を含む。本発明の化合物が酸性官能基、例えばカルボキシ基を含む場合、このカルボキシ基に好適な医薬的に許容される塩は当業者に周知であり、例えば、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、第四級アンモニウム陽イオンなどを含む。「薬理学的に許容される塩」の追加の例については、以下およびＢｅｒｇｅらＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１，１９７７を参照のこと。本発明のある実施形態においては、塩酸塩およびメタンスルホン酸塩を使用することができる。
【００６６】
本発明において有用である化合物は、投与のため、通常、示した投与経路に適切な１種以上の補助剤と組み合わせられる。化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリジン、ならびに／またはポリビニルアルコールと混合することができ、慣用の投与のため、錠剤化またはカプセル化することができる。または、本発明において有用である化合物は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、落花生油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴムおよび／または種々の緩衝剤に溶解させることができる。他の補助剤および投与様式も医薬分野において周知である。担体または希釈剤は、遅延材料、例えば、グリセリルモノステアラート、グリセリルジステアラートを、単独で、またはワックスもしくは当分野において周知の他の材料とともに含むことができる。
【００６７】
医薬組成物は、固体形態（顆粒剤、散剤または坐剤を含む。）または液体形態（例えば、液剤、懸濁液剤または乳濁液剤）で構成され得る。医薬組成物は、慣用の製薬操作、例えば滅菌に供することができ、および／または慣用の補助剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などを含有することができる。
【００６８】
経口投与用固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含むことができる。このような固体剤形においては、活性化合物を少なくとも１種の不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混合することができる。このような剤形は、通常実務におけるように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含むこともできる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、剤形は緩衝剤を含むこともできる。さらに、錠剤および丸剤は、腸溶コーティングにより調製することもできる。
【００６９】
経口投与用液体剤形は、当分野において一般に使用される不活性希釈剤、例えば水を含有する、医薬的に許容される乳濁液剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含むことができる。このような組成物は、補助剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、香味料、および芳香剤を含むこともできる。
【００７０】
本発明において有用である組成物中のカルシウム受容体活性化合物の治療有効量は、１対象当たりカルシウム模倣化合物約０．１ｍｇから約１８０ｍｇ、例えば、約５ｍｇから約１８０ｍｇ、または約１ｍｇから約１００ｍｇの範囲であり得る。幾つかの態様において、組成物中のカルシウム受容体活性化合物の治療有効量は、約０．１ｍｇ、約１ｍｇ、５ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇから選択することができる。
【００７１】
カルシウム受容体活性化合物を対象に単独で投与することも可能である一方、投与する化合物は、通常、医薬組成物中の活性成分として存在する。従って、本発明の医薬組成物は、少なくとも１種のカルシウム模倣化合物の治療有効量または少なくとも１種のカルシウム模倣化合物の有効投与量を含むことができる。
【００７２】
本明細書において使用される「有効投与量」は、単回投与、複数回投与または部分投与として提供した場合、カルシウム受容体活性化合物の治療有効量を提供する量である。従って、本発明のカルシウム受容体活性化合物の有効投与量は、該化合物の有効量未満の量、有効量と等量、有効量を超える量を含み；例えば、錠剤、カプセル剤などにおける２回以上の単位投与量が化合物の有効量の投与に必要とされる医薬組成物、または組成物１回分を投与することによりカルシウム模倣化合物の有効量が投与される複数回投与医薬組成物、例えば、散剤、液剤などが含まれる。
【００７３】
または、例えば、錠剤、カプセル剤などにおける２回以上の単位投与量がカルシウム受容体活性化合物の有効量の投与に必要とされる医薬組成物は、例えば、個々の対象についての有効用量を確認するため、潜在的副作用に対して個々の対象を脱感作するため、個々の対象に投与する１種以上の他の治療剤の有効な投与再調整または除去を可能にするため、有効量未満で１期間以上投与（例えば、１日１回投与および１日２回投与）することができる。
【００７４】
本発明において有用である医薬組成物の有効投与量は、単位剤形からの約１ｍｇから約３６０ｍｇ、例えば、単位剤形からの約５ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３００ｍｇまたは約３６０ｍｇの範囲であり得る。
【００７５】
ＩＩＩ．本発明の化合物の治療上の使用
従って、カルシウム受容体に作用する本出願の化合物および組成物は、一態様において、カルシウム受容体、例えば細胞外カルシウムを結合可能な膜カルシウム受容体の異常な生理学的挙動に関連する疾患または障害の治療または予防に使用することができる。
【００７６】
本明細書において使用される、治療が必要な患者は、以下の１つ以上を特徴とする疾患または障害を有するヒトである：（１）異常なカルシウムイオンホメオスタシス、（ｂ）産生または分泌がカルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）活性により影響を受けるメッセンジャーの異常なレベルまたは（３）機能がカルシウム感知受容体活性により影響を受けるメッセンジャーの活性の異常なレベル。一態様において、患者は、１つ以上のカルシウム感知受容体調節成分の異常なレベルを特徴とする疾患または障害を有し、化合物は、副甲状腺細胞、破骨細胞、傍糸球体腎細胞、腎臓メサンギウム細胞、糸球体腎細胞、近位細尿管腎細胞、遠位細尿管腎細胞、ヘンレ係蹄の太い上行脚および／または集合管の細胞、甲状腺中の傍濾胞細胞（Ｃ細胞）、腸細胞、血小板、血管平滑筋細胞、胃腸管細胞、下垂体細胞または視床下部細胞を含む細胞のＣａＳＲに対して活性である。
【００７７】
異常なカルシウムホメオスタシスを特徴とする疾患は、副甲状腺機能亢進症などを含む（例えば、標準的な医学教本、例えば「Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」に記載の通り）。本発明の化合物および組成物は、特に、ＰＴＨとして知られる副甲状腺ホルモンにおける血清レベルの低減に関与するのに使用することができ：従って、これらの生成物は、一態様において、副甲状腺機能亢進症などの疾患の治療に有用であり得る。同様に、これらの化合物によりカルシウムホメオスタシスの異常、例えば高カルシウム血症を治療することができる。さらに、本発明の化合物は、過形成および副甲状腺腺腫を治療することができる。別の態様において、本発明の化合物は、循環ＰＴＨレベルの変動に直接依存する骨吸収を本発明の化合物に低減させることができる性質を有し得：これらの生成物は、特に、骨粗鬆症、骨減少症  パジェット病および骨折の再構成などの疾患の治療に有用であり得る。本発明の化合物は、多発性関節炎および骨関節炎の治療および予防において使用することもできる。
【００７８】
一態様において、本発明は、個体における血管石灰化を阻害し、減少させ、または予防する方法を提供する。本方法は、本発明のカルシウム模倣化合物の治療有効量を個体に投与することを含む。一態様において、本発明の化合物の投与は、細胞外基質ヒドロキシアパタイト結晶沈着物の形成、成長または沈着を遅延または逆転させる。本発明の別の態様において、本発明の化合物の投与は、細胞外基質ヒドロキシアパタイト結晶沈着物の形成、成長または沈着を予防する。
【００７９】
一態様において、本発明の化合物を使用して、アテローム硬化型石灰化および中膜石灰化、ならびに血管石灰化を特徴とする他の病態を予防または治療することができる。一態様において、血管石灰化は、慢性腎不全または末期腎臓病に関連し得る。別の態様において、血管石灰化は、透析前もしくは透析後または尿毒症に関連し得る。さらなる態様において、血管石灰化は、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病に関連し得る。さらに別の態様において、血管石灰化は、心血管障害に関連し得る。
【００８０】
一態様において、本発明の化合物の有効量を投与することにより、大動脈石灰化を起こさずに血清ＰＴＨを低減することができる。別の態様において、本発明の化合物を投与することにより、血清クレアチニンレベルを低減することができ、または血清クレアチニンレベルの増加を予防することができる。別の態様において、本発明の化合物を投与することにより、副甲状腺（ＰＴ）過形成を減衰させることができる。
【００８１】
本発明の化合物は、単独で投与することができ、または血管石灰化を治療する他の薬物、ビタミンＤステロールおよび／またはＲＥＮＡＧＥＬ（登録商標）と組み合わせて投与することができる。ビタミンＤステロールは、カルシトリオール、αカルシドール、ドキセルカルシフェロール、マキサカルシトールまたはパリカルシトールを含むことができる。一態様において、本発明の化合物は、ビタミンＤステロールの投与前または投与後に投与することができる。別の態様においては、本発明の化合物は、ビタミンＤステロールと同時投与することができる。本発明の方法を実施して、血管組織に対するカルシトリオールの石灰化作用を減衰させることができる。一態様において、本発明の方法を使用して、カルシウム、リンおよびＣａ×Ｐ積の血清レベルを増加させるカルシトリオールの作用を逆転させ、それにより血管石灰化を予防または阻害することができる。別の態様において、本発明の化合物を使用して、血清クレアチニンレベルを安定化または減少させることができる。一態様において、疾患に起因するクレアチニンレベル増加に加えて、クレアチニンレベルのさらなる増加は、ビタミンＤステロール、例えばカルシトリオールによる治療に起因し得る。さらに、本発明の化合物は、外科的および非外科的治療と併せて、投与することができる。一態様において、本発明の方法を透析と併せて実施することができる。
【００８２】
一態様において、本発明の化合物は、異常な腸運動障害、例えば下痢の治療に使用することができる。本発明の方法は、式Ｉの化合物の治療有効量を個体に投与することを含む。
【００８３】
本明細書において使用される「下痢」という用語は、２４時間に１日当たり２００ｇ超の容量の３回以上の形をなさない便の病態を意味する。一態様において、下痢は浸透圧性であってよく、即ち、腸内容物の浸透圧が血清の浸透圧よりも高い場合に生じる。この病態は、（例えば、セリアック病における）脂肪もしくは（例えば、腸ラクターゼ欠乏症における）ラクトースの吸収不良から生じ得、またはある種の緩下剤（例えば、ラクツロース、水酸化マグネシウム）もしくは人工甘味剤（例えば、ソルビトール、マンニトール）の使用から起こり得る。別の態様において、下痢は分泌性であってよく、即ち、管腔中への水の正味の分泌がある場合に起こる。下痢は、細菌毒素（例えば、Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）およびビブリオ・コレラエ（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）により産生される細菌毒素）、またはホルモン、例えば、まれな島細胞腫瘍により産生される血管作用性腸管ポリペプチドにより起こり得る（膵性コレラ）。浸透圧性と分泌性の両方の下痢は、回盲域を通る水流が結腸の吸収能を上回るような小腸の異常から生じる。
【００８４】
さらなる態様において、下痢は、浸出性下痢であってよく、即ち、小腸または大腸粘膜への直接損傷から生じる。下痢のこのタイプは、消化管の感染性または炎症性障害により引き起こされ得る。一態様において、浸出性下痢は、化学療法、放射線治療、炎症または毒性外傷性傷害に関連し得る。別の態様において、浸出性下痢は、胃腸または腹部の手術に関連し得る。
【００８５】
別の一態様において、下痢は、腸管輸送の加速に起因し得る（高速輸送性下痢（ｒａｐｉｄ  ｔｒａｎｓｉｔ  ｄｉａｒｒｈｅａ））。急速な流動は消化管の吸水能を損なうので、このような病態が起こり得る。
【００８６】
一態様において、本発明は、例えば下痢の根本的原因の治療、または他の治療法と併せて、異常な胃液分泌／吸収障害を治療する化合物および組成物を提供する。一態様において、カルシウム模倣体は、経口再水和療法の前後または経口再水和療法と同時に対象に投与することができる。例えば、経口再水和療法は、以下の成分：ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、クエン酸塩およびグルコースを含有することができる。別の態様において、本発明の化合物は、腸運動抑制剤、例えば、ロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ）、ジフェノキシラート、次サリチル酸ビスマス（Ｐｅｐｔｏ−Ｂｉｓｍｏｌ）の前後または腸運動抑制剤と同時に対象に投与することができる。別の態様において、カルシウム模倣体は、抗生物質（例えば、トリメトプリム−スルファメトキサゾール（Ｂａｃｔｒｉｍ  ＤＳ）、シプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏ）、ノルフロキサシン（Ｎｏｒｏｘｉｎ）、オフロキサシン（Ｆｌｏｘｉｎ）、ドキシサイクリン（Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎ）、エリスロマイシン）とともに投与することができる。一態様において、本発明の化合物は、カルシウム、またはポリアミン、例えば、スペルミン、スペルミジン、プトレシンおよびオルニチン代謝産物、またはアミノ酸、例えば、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−フェニルアラニンと一緒に投与することができる。別の態様において、本発明の化合物は、ナトリウムおよびグルコースと一緒に投与することができる。さらに、本発明の化合物は、外科的および非外科的治療と併せて投与することができる。
【００８７】
本発明はさらに、腸液の分泌および吸収を調節する方法を提供する。一態様において、目的は、対象における体液の吸収を増加させ、および／または体液の分泌を減少させることであり得、従って本発明の方法は、本発明の化合物を含む医薬組成物の有効量を投与することを含むことができる。
【００８８】
本発明は、本発明の化合物を医薬的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、対象の腸管における薬物、毒または栄養素の吸収または分泌を調節する方法を提供する。一態様において、本発明は、式Ｉの化合物を医薬的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、対象の同化不良または吸収不良を治療する方法を提供する。
【００８９】
本明細書において使用される「同化不良」という用語は、２つの様式（１）管腔内障害（食物の消化不良）および（２）壁内障害（食物の吸収不良）のうち１つにおいて起こる食物の消化および吸収の過程の障害を包含する。
【００９０】
本発明の医薬組成物を投与することを含む本発明の方法を実施して、対象における栄養不良を治療することもできる。例えば、対象は、対象が著しい低体重（体重身長比が標準の８０％未満）、著しい過体重（体重身長比が標準の１２０％超）である場合、対象が意図せずに体重の１０％以上を失った場合、胃腸管手術を受けた場合、（例えば、下痢、透析、嘔吐により）栄養素を失った場合、（例えば、妊娠、授乳、身体活動性の増加、発熱、傷害に起因して）代謝的要求が増加した場合、アルコール依存もしくは慢性薬物使用者（抗生物質、抗うつ剤、利尿剤）である場合、栄養の摂取、吸収、代謝もしくは利用を妨害する健康状態である場合、（特に、高齢者対象において）歯列が悪い場合、またはヘルペス、ＨＩＶもしくは化学療法による口内びらんを有する場合に栄養不良であり得る。別の態様において、対象は、食事上の危険因子（例えば、食欲不振、不十分な食物または栄養摂取、食物の多様性の不足、偏食、減量食、不十分な食物繊維、過剰の脂肪、ナトリウム、糖、過剰のアルコール、果実、野菜の少なすぎる食事）、または社会的な危険因子（例えば、慢性的不健康、貧困、食物購入金の不足、不十分な社会経済状態、食物を購入、貯蔵または調理する機動性または能力の欠如、社会的隔離、頻繁な単独での食事、物質乱用者、対象の食事能力を制限する状態）に起因して栄養不良であり得る。さらに、本発明の方法は、対象が栄養素の摂取を制限された場合、例えば、環境災害後の生存中、海、孤立状態および深海での生活または宇宙旅行での生存中に実施することができる。
【００９１】
一態様において、本発明の方法により治療される足細胞の疾患または障害は、足細胞の１つ以上の機能の撹乱から生じる。足細胞のこれらの機能は、（ｉ）タンパク質に対するサイズの障壁；（ｉｉ）タンパク質に対する電荷の障壁；（ｉｉｉ）毛細管係蹄形状の維持；（ｉｖ）糸球体内圧の相殺；（ｖ）糸球体基底膜（ＧＭＢ）の合成および維持；（ｉｖ）糸球体内皮細胞（ＧＥＮ）の完全性に必要な血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の産生および分泌を含む。
【００９２】
このような障害または疾患は、限定されるものではないが、足細胞の損失（足細胞減少症（ｐｏｄｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ））、足細胞突然変異、足突起幅の増加またはスリット膜長さの減少を含む。一態様において、足細胞関連疾患または障害は、足細胞密度の消失または縮小であってよい。一態様において、足細胞密度の縮小は、例えば、アポトーシス、剥離、増殖不足、ＤＮＡ損傷または肥大に起因する、足細胞数の減少に起因し得る。
【００９３】
一態様において、足細胞関連疾患または障害は、足細胞の傷害に起因し得る。一態様において、足細胞の傷害は、機械的ストレス、例えば、高血圧（ｈｉｇｈ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）もしくは虚血、酸素供給不足、毒性物質、内分泌障害、感染症、造影剤、機械的外傷、細胞傷害剤（シスプラチナム、アドリアマイシン、ピューロマイシン）、カルシニューリン阻害剤、（例えば、感染症、外傷、無酸素症、閉塞または虚血に起因する）炎症、放射線、（例えば、細菌、真菌またはウイルス）感染症、免疫系の機能不全（例えば、自己免疫疾患、全身性疾患またはＩｇＡ腎症）、遺伝性障害、投薬（例えば、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、鎮痛剤または抗癌剤）、臓器不全、臓器移植または尿路疾患に起因し得る。一態様において、虚血は、鎌状赤血球貧血、血栓症、移植、閉塞、ショックまたは失血であってよい。一態様において、遺伝性障害は、フィンランド型先天性腎炎症候群、胎児膜性腎症または足細胞特異的タンパク質、例えば、α−アクチン−４、ポドシンおよびＴＲＰＣ６の突然変異を含むことができる。
【００９４】
一態様において、足細胞関連疾患または障害は、スリット膜タンパク質、例えば、ポドシン、ネフリン、ＣＤ２ＡＰ、細胞膜タンパク質、例えばＴＲＰＣ６および細胞骨格の組織化に関与するタンパク質、例えば、シナプトポジン、アクチン結合タンパク質、ｌａｍｂファミリーおよびコラーゲンの異常な発現または機能であってよい。別の態様において、足細胞関連疾患または障害は、ＧＢＭの障害、メサンギウム細胞機能の障害、ならびに抗原−抗体複合体および抗足細胞抗体の沈着に関連し得る。
【００９５】
一態様において、足細胞関連疾患または障害は、タンパク尿、例えば、ミクロアルブミン尿またはマクロアルブミン尿であってよい。別の態様において、足細胞関連疾患または障害は、精細管萎縮であってよい。
【００９６】
一態様において、本発明は、本発明の化合物を使用して炎症性腸疾患を治療または予防する方法を提供する。本明細書において使用される炎症性腸疾患またはＩＢＤは、慢性的に再発する腹痛の症候および排便習慣の変化を伴う、小腸および／または大腸における炎症または潰瘍形成を特徴とする疾患である。ＩＢＤは、クローン病（ＣＤ）および潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の広範なカテゴリーに分類される。一態様において、本発明は、カルシウム模倣化合物および組成物を使用してＵＣを治療する方法を提供する。別の態様において、本発明の方法は、カルシウム模倣化合物および組成物を使用してＣＤの治療に使用することができる。一態様において、本発明の方法は、ＵＣまたはＣＤの１つ以上の徴候または症候の発生を予防し、または軽減する。表１はさらに、ＩＢＤの病態生理における炎症性マーカー、ならびに潰瘍性大腸炎およびクローン病において一般に見出される徴候／症候を要約する。
【００９７】
【表１】
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【００９８】
一態様において、本発明は、過敏性腸症候群を治療または予防する方法を提供する。本明細書において使用される過敏性腸症候群またはＩＢＳは、典型的には検出可能な構造的異常または生化学的原因が存在しない、排便習慣の変化および腹痛を特徴とする胃腸障害である。ＩＢＳを診断し、他の障害を除外するため、Ｒｏｍｅ  ＩＩ基準を使用することができる。この基準は、少なくとも３か月の以下の連続した反復性症候を含む：排便により軽減され、または便の頻度もしくは粘稠性の変化に伴う腹痛または不快感、および時間の少なくとも２５％、以下の特性の２つ以上を含む排便障害：排便頻度の変化、便形態の変化（例えば、塊の多いもしくは堅い、または緩いもしくは水分の多い。）、便通の変化（例えば、いきみ、切迫、または不完全な排便の感覚）、粘液の通過、鼓脹または腹部膨満感。ＩＢＳにおける腹痛の強度および場所は、個々の患者においても極めて変動し得：患者の下腹部２５％、右側２０％、左側２０％および上腹部１０％に局在する。疼痛は、一般に、痙攣痛またはうずきであり得るが、鋭痛、鈍痛、ガス様（ｇａｓ−ｌｉｋｅ）痛または特徴のない疼痛も一般的である。一態様において、ＩＢＳ患者は、便秘（ＩＢＳ−Ｃ、便秘型ＩＢＳ）、下痢（ＩＢＳ−Ｄ、下痢型ＩＢＳ）、または下痢と交互に現れる便秘（ＩＢＳ−Ａ、混合症候ＩＢＳまたは「交互型（ａｌｔｅｒｎａｔｏｒｓ）」）を示し得る。便秘型と下痢型の両方の患者における糞便評価には、いきみを長期間必要とし得る。便秘は、数週間から数か月持続し得、下痢により短期間中断される。不完全な排便の感覚のため、便通を毎日複数回試みることになり得る。ＩＢＳ−Ｄ患者においては、便は特徴的に緩く、頻繁であるが、１日の容量は正常である。粘液の排泄は、ＩＢＳ患者の最大５０％で報告されている。上部消化管の症候はＩＢＳに一般的であり、患者の２５％から５０％が胸やけ、早期満腹感、悪心および嘔吐を報告し、最大８７％が断続的な消化障害を報告する。Ａｇｒｅｕｓ  Ｌら（１９９５）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １０９：６７１。ＩＢＳ患者における腸外の愁訴は、慢性骨盤痛、線維筋痛、泌尿生殖器機能不全、例えば、月経困難症、性交疼痛症、性交不能症、頻尿、夜間多尿症および不完全な膀胱排出感覚を含む。性機能障害は、ＩＢＳ患者の８３％で報告されている。機能性腸疾患患者は、高血圧、頭痛、消化性潰瘍疾患、発疹の発生率が一般集団よりも高く、より一般的には、疲労、集中力欠乏、不眠、動悸および口中の不快な食味を報告する。
【００９９】
ＩＢＳの病因は十分理解されていない一方、異常な消化管運動および感覚活動、中枢神経機能不全、心理学的障害、ストレスおよび管腔因子がある役割を果たすことが提案されている。ＩＢＳは、結腸および小腸の運動異常に関連し、他の平滑筋部位における運動異常に関連する。ＩＢＳにおける疼痛、ガスまたは鼓脹の感覚の原因であり得る内臓感覚異常は、研究の一主眼である。腹部症候の知覚は、消化管の疼痛刺激にある役割を果たし得る腸間膜中の化学受容器、機械受容器および受容体に作用する内臓刺激により活性化される求心性神経経路により媒介される。これらの活性化受容体からの情報は、脊髄求心性神経に輸送され、こうして意識的知覚が起こる脳に伝達される。ＩＢＳは、健康な個体によっては知覚されない通常の生理学的消化管刺激がＩＢＳ患者において疼痛を誘発するような求心性経路の感作から生じると想定される。ＩＢＳにおける症候の誘発原因である感作事象は不明である。情動障害およびストレスと症候の増悪との臨床的関連性、および大脳皮質部位に作用する療法に対する治療応答は、ＩＢＳの病因における中枢神経系因子の役割を強く示唆している。しかしながら、ＩＢＳが、中枢神経系からの不適当な入力を有する主要な消化管障害であるのか、消化管運動および感覚活動における中枢指向性の変化を有する中枢神経系障害であるのかは不明である。さらに、精神的ストレスおよびコリンエステラーゼ阻害剤ネオスチグミン投与の両方が、結腸運動性の増加、および健康なボランティアと比較してＩＢＳ患者において拡大する脳波の波形変化を誘起し、ＩＢＳにおいては消化管と脳の両方が知覚過敏であることを示唆している。ストレスの効果の研究は、結腸活動の調節における脳−消化管軸の重要性を強調するものである。ＩＢＳの女性における毎日のストレスと毎日の症候との強い正の関係が報告されている。Ｌｅｖｙ  Ｒら（１９９７）Ｊ．Ｂｅｈａｖ．Ｍｅｄ．２０：１７７。
【０１００】
こうして一般的に記載した本発明は、以下の実施例を参照することによってより容易に理解され、以下の実施例は、実例として提供するものであって、本発明を限定するものではない。本発明の化合物は、実施例に記載の簡単な出発分子および市販材料から合成することができる。本明細書に示し、記載する改変に加えて、本発明の種々の改変が、当業者に明白になり、添付の特許請求の範囲に包含されるものとする。このために、１個以上の水素原子またはメチル基は、このような有機化合物の一般に容認された略記法に合致している記載の構造から省略することができ、有機化学の当業者はこの存在を容易に理解できることに留意されたい。調製された化合物の構造は、質量スペクトルデータにより確認する。一部の化合物については、Ｍ＋Ｈを超える質量を有するイオンを報告する。これらのイオンは、一般に、合成化合物の２量体または３量体を表し、一部の例においては、ＬＣ／ＭＳの移動相から生成するトリフルオロアセタート付加体を表す。トリフルオロアセタート付加体は、Ｍ＋１１５の重量を有する。
【実施例１】
【０１０１】
以下の表２に示す化合物を、以下の一般的手順により調製した。
【０１０２】
【化５】
0005478496.tif 000007
アミン２（１．９８ｍｍｏｌ）の乾燥ベンゼン（１５ｍＬ）中溶液に、アルデヒド１（１．９８ｍｍｏｌ）、無水硫酸マグネシウム（約０．５ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸の触媒量を添加した。混合物を撹拌し、８０℃に１２から２４時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮し、無水エタノール中で溶解させた。エタノール溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（４．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温に加温し、１２から１５時間撹拌した。反応混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃ（１×）により抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製またはＥｔＯＡｃおよびヘキサン溶液からのＨＣｌ塩の結晶化により、アミン３を生じさせた。
【０１０３】
【表２】
0005478496.tif 000008
【実施例２】
【０１０４】
以下の表３に示す化合物を、以下の一般的手順により調製した。
【０１０５】
【化６】
0005478496.tif 000009
アルデヒド１（０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ）中溶液に、アミン２（０．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩振とうした。Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４００支持ボロハイドライド（１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩振とうした。ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＷａｎｇ−アルデヒド樹脂（４−ベンジルオキシベンズアルデヒド、ポリマー結合；０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩振とうした。樹脂を濾別し、ＴＨＦ（３×０．５ｍＬ）により洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させてアミン３を生じさせた。
【０１０６】
【表３】
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【実施例３】
【０１０７】
以下の表４に示す化合物を、以下の一般的手順により調製した。
【０１０８】
【化７】
0005478496.tif 000013
塩化物３１（０．５ｍｍｏｌ）に、アミン２（０．６から０．７５ｍｍｏｌ）の１：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中溶液を添加した。Ａｍｂｅｒｓｅｐ９００支持カルボナート（１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５５℃で一晩振とうした。ＤＣＭ（２ｍＬ）を添加し、次いでＷａｎｇ−アルデヒド樹脂（４−ベンジルオキシベンズアルデヒド、ポリマー結合）を添加し、混合物を５５℃で５時間振とうし、室温で２日間振とうした。樹脂を濾別し、ＭｅＯＨ（３×０．５ｍＬ）により洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させてアミン３を生じさせた。
【０１０９】
【表４】
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【実施例４】
【０１１０】
（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）−Ｎ−（（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）エタンアミンの合成
【０１１１】
【化８】
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１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド３８（０．５１７ｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）中室温溶液に、（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エタンアミン３９（０．６２５ｇ、４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２０８ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．９４６ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３により反応停止させ、ＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）、塩水（１×）により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％から７０％のＥｔＯＡｃにより溶出）により精製することにより、（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）−Ｎ−（（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）エタンアミン４０を生じさせた。質量スペクトル：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３についての計算値３２７．２；実測値３２８．２（Ｍ＋＋１）。
【実施例５】
【０１１２】
（１Ｒ）−Ｎ−［（５−クロロ−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−フェニルエタンアミンの合成
【０１１３】
【化９】
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段階１．炭酸セシウム（６．０５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を含有する４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール４１（２．０１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中室温溶液に、ヨードメタン（０．９５０ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、水（１×）、塩水（１×）により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中７０％から１００％のＥｔＯＡｃ）により精製することにより、１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール４２を生じさせた。質量スペクトル：Ｃ１０Ｈ１０Ｎについての計算値１５８．１；実測値１５９．２（Ｍ＋＋１）。
【０１１４】
段階２．１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール４２（０．５１２ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中−４０℃溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．４０ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）（ヘキサン中１．６Ｍ）を添加し、−４０℃で３０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３２５ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に１時間にわたり加温し、室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、水（１×）、塩水（１×）により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をＤＣＭ（約２０ｍＬ）中で溶解させ、ヘキサン（約５０ｍＬ）により希釈し、約３０ｍＬの容量に濃縮した。溶液を０℃に冷却し、固体を濾過により回収し、ヘキサンにより洗浄し、高真空下で乾燥させて１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド４３を生じさせた。質量スペクトル：Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏについての計算値１８６．１；実測値１８７．１（Ｍ＋＋１）。
【０１１５】
段階３．１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド４３（０．２９９ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（６ｍＬ）中溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２２９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間加熱還流し、室温に冷却し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％から２０％のＥｔＯＡｃ）により精製することにより、５−クロロ−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド４４を生じさせた。質量スペクトル：Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ２Ｏについての計算値２２０．０；実測値２２１．３（Ｍ＋＋１）。
【０１１６】
段階４．（１Ｒ）−Ｎ−［（５−クロロ−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−フェニルエタンアミン４６を、実施例４に挙げた同一手順を使用し、（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エタンアミン３９を（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン４５に代えて調製した。質量スペクトル：Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ３についての計算値３２５．１；実測値３２６．２（Ｍ＋＋１）。
【実施例６】
【０１１７】
（１Ｒ）−１−フェニル−Ｎ−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］エタンアミンの合成
【０１１８】
【化１０】
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（１Ｒ）−１−フェニル−Ｎ−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］エタンアミン４８を、実施例４に挙げた同一手順を使用し、ただし（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エタンアミン３９を（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン４５に代えて調製した。質量スペクトル：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｓについての計算値２９４．１；実測値２９５．２（Ｍ＋＋１）。
【実施例７】
【０１１９】
４−（｛［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンの合成
【０１２０】
【化１１】
0005478496.tif 000018
段階１．２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−フルオロアニリン５０（１２．８ｇ、１１５ｍｍｏｌ）および２−メチレンコハク酸４９（１５．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコに還流冷却器を取り付け、次いで１７０℃で加熱した。この温度で１回、加熱を１５分間継続した。この時間の後、溶融塊状物を室温に冷却し、水を添加した。得られた沈殿物を濾過し、次いで２ＮのＮａＯＨ中で溶解させた。溶液を再度濾過し、濃縮ＨＣｌを使用して濾液を酸性化した。得られた沈殿物を濾過により回収し、真空下で７０℃で乾燥させて１−（４−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸５１を生じさせた。
【０１２１】
段階２．１−（４−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸５１に、ＣＨ２Ｃｌ２  ８０ｍＬ、ＭｅＯＨ３０ｍＬ、濃縮Ｈ２ＳＯ４  １．０ｍＬを添加した。一晩還流加熱した後、混合物を濃縮し、水により粉砕してメチル１−（４−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシラート５２を生じさせた。
【０１２２】
段階３．５００ｍＬの丸底フラスコに、メチル１−（４−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシラート５２（７．５０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（１．３２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ１００ｍＬを入れた。加熱還流した後、ＭｅＯＨ１５ｍＬをゆっくり添加した。１時間還流した後、反応物を濃縮し、水１００ｍＬを添加し、混合物をＤＣＭにより抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濃縮して１−（４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン５３を生じさせた。
【０１２３】
段階４．５００ｍＬの丸底フラスコに、１−（４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン５３（６．０１ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ１００ｍＬおよびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ＤＭＰ）（１５．８ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を入れた。室温で１．５時間撹拌した後、反応物を飽和水性チオ硫酸ナトリウムにより反応停止させ、濾過した。層を分離し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％から９０％のＥｔＯＡｃ）により精製して１−（４−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルバルデヒド５４を生じさせた。
【０１２４】
段階５．２０ｍＬのバイアルに、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン５５（０．４１３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、１−（４−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルバルデヒド５４（０．５００ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ１０ｍＬおよびＡｃＯＨ５滴を入れた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３により反応停止させた。混合物をＤＣＭにより抽出し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％から７％のＭｅＯＨ）により精製して４−（｛［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン５６をジアステレオマーの１：１混合物として生じさせた。質量スペクトル：Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏについての計算値３４６．１；実測値３４７．２（Ｍ＋＋１）。
【実施例８】
【０１２５】
１−（４−フルオロフェニル）−４−（｛［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝メチル）ピロリジン−２−オンの合成
【０１２６】
【化１２】
0005478496.tif 000019
１−（４−フルオロフェニル）−４−（｛［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝メチル）ピロリジン−２−オン５７を、実施例７（段階５）に挙げた同一手順を使用し、ただし（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン５５を（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エタンアミン３９に代えて、ジアステレオマーの１：１混合物として調製した。質量スペクトル：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ２Ｏについての計算値３６２．２；実測値３６３．３（Ｍ＋＋１）。
【実施例９】
【０１２７】
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝エタンアミンの合成
【０１２８】
【化１３】
0005478496.tif 000020
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジアステレオマーの１：１混合物としての４−（｛［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン５６（０．４００ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ１０ｍＬを入れた。この溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、５．２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間加熱還流し、次いで０℃に冷却した。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３により反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。抽出物を乾燥させ、濃縮して油状物を生じさせ、この油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％から７％のＭｅＯＨ）により精製して（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝エタンアミン５８をジアステレオマーの１：１混合物として生じさせた。質量スペクトル：Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＦＮ２についての計算値３３２．１；実測値３３３．２（Ｍ＋＋１）。
【実施例１０】
【０１２９】
（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）エタンアミンの合成
【０１３０】
【化１４】
0005478496.tif 000021
段階１．５００ｍＬの丸底フラスコに、１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸５９（５．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ１００ｍＬおよび濃縮硫酸１０滴を入れた。この混合物を加熱還流し、加熱を１２時間継続した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３中で溶解させた。層を分離し、有機層を乾燥させ、濃縮してメチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート６０を生じさせた。
【０１３１】
段階２．３０ｍＬの圧力管に、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン６１（０．４１ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３６１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６．１ｇ、２９ｍｍｏｌ）、１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン６２（３．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、メチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート６０（１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびトルエン１５ｍＬを入れた。この混合物を１１０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、濾過した。濾液をシリカ上に濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％から３％のＭｅＯＨ）により精製してメチル１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート６３を生じさせた。
【０１３２】
段階３．１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート６３（０．８００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ１０ｍＬを入れた。０℃に冷却した後、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、２．９６ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を滴加した。１時間後、反応物を水０．５ｍＬ、１ＭのＮａＯＨ０．５ｍＬおよび水１．５ｍＬ（この順に添加）により反応停止させた。得られた沈殿物を濾過し、濾液を濃縮して（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール６４を生じさせた。
【０１３３】
段階４．１００ｍＬの丸底フラスコに、（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール６４（０．７０３ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を入れた。この溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．６０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応物を飽和水性チオ硫酸ナトリウムにより反応停止させた。層を分離し、有機物を乾燥させ、濃縮した。濃縮物を、７：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃによりすすぎながらシリカゲルの短パッドに導通させて１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド６５を生じさせた。
【０１３４】
段階５．２０ｍＬのバイアルに、１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド６５（０．２００ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エタンアミン３９（０．１７１ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．３５３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ４ｍＬおよびＡｃＯＨ３滴を入れた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３により反応停止させた。混合物をＤＣＭにより抽出し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％から５０％のＥｔＯＡｃ）により精製することにより、（（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）エタンアミン６６を生じさせた。質量スペクトル、Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ３についての計算値３９５．２；実測値３９６．２（Ｍ＋＋１）。
【実施例１１】
【０１３５】
（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）エタンアミンの合成
【０１３６】
【化１５】
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（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）エタンアミン６７を、実施例１０（段階５）に挙げた同一手順を使用し、ただし（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エタンアミン３９を（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エタンアミンに代えて調製した。質量スペクトル：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ４Ｎ３についての計算値３６３．１；実測値３６４．２（Ｍ＋＋１）。
【実施例１２】
【０１３７】
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）エタンアミンの合成
【０１３８】
【化１６】
0005478496.tif 000023
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）エタンアミン６８を、実施例１０（段階５）に挙げた同一手順を使用し、ただし（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エタンアミン３９を（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン５５に代えて調製した。質量スペクトル：Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ３についての計算値３７９．１；実測値３８０．１（Ｍ＋＋１）。
【実施例１３】
【０１３９】
（１Ｒ）−Ｎ−（｛５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）−１−フェニルエタンアミンの合成
【０１４０】
【化１７】
0005478496.tif 000024
段階１．５００ｍＬの丸底フラスコに、ジメチルブト−２−インジオアート７０（６．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）およびエーテル５０ｍＬを入れた。この溶液に、１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジン６９（７．６ｇ、４３ｍｍｏｌ）のエーテル１００ｍＬ中溶液を３０分間にわたり添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応物を濃縮し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中で再溶解させた。溶液を、ＮａＯＭｅ溶液（ＭｅＯＨ２００ｍＬ中のナトリウム金属（３．９ｇ、１６９ｍｍｏｌ）から作出）に１時間にわたり滴加した。この混合物を室温で１．５時間撹拌し、ＭｅＯＨを除去し、５ＮのＨＣｌ１００ｍＬを添加し、沈殿物を濾過により回収した。固体をＣＨ２Ｃｌ２により粉砕してメチル５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート７１を生じさせた。
【０１４１】
段階２．５００ｍＬの丸底フラスコに、トリフェニルホスフィン（６．９ｇ、２６ｍｍｏｌ）、メチル５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート７１（５．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．８８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）およびベンゼン２００ｍＬを入れた。０℃に冷却した後、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）（５．２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで水により希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濃縮して油状物を生じさせ、この油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％から４０％のＥｔＯＡｃ）により精製してメチル５−メトキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート７２を生じさせた。
【０１４２】
段階３．１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル５−メトキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート７２（５．２０ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ１００ｍＬを入れた。０℃に冷却した後、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を滴加した。１時間後、反応物を水０．５ｍＬ、１ＭのＮａＯＨ０．５ｍＬおよび水１．５ｍＬ（この順に添加）により反応停止させた。得られた沈殿物を濾過し、濾液を濃縮して（５−メトキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール７３を生じさせた。
【０１４３】
段階４．２５０ｍＬの丸底フラスコに、（５−メトキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール７３（４．６０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２  ５０ｍＬを入れた。この溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（８．９６ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３により反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％から２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して５−メトキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド７４を生じさせた。
【０１４４】
段階５．２０ｍＬのバイアルに、（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン４５（０．１３５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド７４（０．２００ｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ５ｍＬ、濃縮ＡｃＯＨ３滴およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．３１４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３  １０ｍＬにより反応停止させ、混合物をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％から６％のＭｅＯＨ）により精製することにより、（１Ｒ）−Ｎ−（｛５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）−１−フェニルエタンアミン７５を生じさせた。質量スペクトル：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏについての計算値３７５．２；実測値３７６．２（Ｍ＋＋１）。
【実施例１４】
【０１４５】
（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（｛５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）エタンアミンの合成
【０１４６】
【化１８】
0005478496.tif 000025
（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（｛５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）エタンアミン７６を、実施例１３（段階５）に挙げた同一手順を使用し、ただし（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン４５を（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エタンアミンに代えて調製した。質量スペクトル：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏについての計算値３９３．１；実測値３９４．２（Ｍ＋＋１）。
【実施例１５】
【０１４７】
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（｛５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）エタンアミンの合成
【０１４８】
【化１９】
0005478496.tif 000026
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（｛５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）エタンアミン７７を、実施例１３（段階５）に挙げた同一手順を使用し、ただし（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン４５を（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン５５に代えて調製した。質量スペクトル：Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏについての計算値４０９．１；実測値４１０．２（Ｍ＋＋１）。
【実施例１６】
【０１４９】
表５に示す化合物を、以下に示す手順１または手順２により調製した。段階１から６についての代表的手順を以下に挙げる。アルデヒド７８およびエステル８３を、実施例１３に示した手順を使用し、ただし１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジン６９を対応するアリールヒドラジンに代えて調製した。
【０１５０】
１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ヒドラジンを以下のとおり調製した：６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（５．７６ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）の４ＮのＨＣｌ５０ｍＬ中溶液を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコを氷浴中で０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（２．５７ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）の水５ｍＬ中溶液を滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１６．８ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）の４ＮのＨＣｌ６０ｍＬ中溶液に８０℃で添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、１０ＮのＮａＯＨの添加により塩基性にした。水相をＥｔＯＡｃ（４×）により抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、粗製材料をシリカゲル上に吸着させた。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％から１００％のＥｔＯＡｃ）により精製することにより、１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ヒドラジンを生じさせた。
【０１５１】
【化２０】
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段階１．２５０ｍＬの丸底フラスコに、アルデヒド７８（６．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ１５ｍＬを入れた。０℃に冷却した後、臭化メチルマグネシウム（トルエン／テトラヒドロフラン（７５：２５）中１．４Ｍ溶液、５．５ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌにより反応停止させ、ＤＣＭにより抽出し、乾燥させ、濃縮してアルコール７９を生じさせた。
【０１５２】
段階２．前段階からのアルコール７９をＣＨ２Ｃｌ２中で溶解させ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３．９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応物を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３により反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。抽出物を乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製することにより、ケトン８０を生じさせた。
【０１５３】
段階３．１００ｍＬの丸底フラスコに、ケトン８０（１．１ｍｍｏｌ）、第一級アミン８１（１．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ１５ｍＬを入れた。この溶液に、チタンイソプロポキシド（２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃で２４時間撹拌し、−７８℃に冷却し、ＮａＢＨ４（２．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ５ｍＬ中溶液を添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮ＮＨ４ＯＨにより反応停止させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製してアミン８２を生じさせた。
【０１５４】
段階４．エステル８３（４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３００ｍＬおよび水１５０ｍＬ中で溶解させた。この溶液に、ＬｉＯＨ（２３２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、反応物を水により希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）により洗浄した。水層を濃縮ＨＣｌにより酸性化し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮してカルボン酸８４を生じさせた。
【０１５５】
段階５．１Ｌの丸底フラスコに、カルボン酸８４（４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ２００ｍＬおよびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（４２ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水により希釈した。水相をＥｔＯＡｃにより抽出し、乾燥させ、濃縮してアミド８５を生じさせた。
【０１５６】
段階６．前段階からのアミド８５をＴＨＦ（３００ｍＬ）中で溶解させ、塩化メチルマグネシウム（５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分間撹拌した後、反応物を１ＭのＨＣｌにより反応停止させ、エーテルにより抽出し、乾燥させ、濃縮した。ヘキサンによる粉砕またはシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製することにより、８０を生じさせた。
【０１５７】
【表５】
0005478496.tif 000028
0005478496.tif 000029
【実施例１７】
【０１５８】
４−［３−（１−｛［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝エチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリルの合成
【０１５９】
【化２１】
0005478496.tif 000030
２０ｍＬのバイアルに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１５９ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．２４３ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ３ｍＬおよびジアステレオマーの＞２０：１混合物としての１−［１−（４−ブロモフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］エタンアミン８５（０．６００ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を１００℃に加熱した。３日後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の追加の１０ｍｏｌ％およびＺｎＣＮ２２当量を添加した。反応混合物をマイクロ波中で１８０℃に１５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ中で溶解させ、水および塩水により洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製することにより、４−［３−（１−｛［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝エチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル９６をジアステレオマーの＞２０：１混合物として生じさせた。質量スペクトル：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏについての計算値３８０．１；実測値３８１．２（Ｍ＋＋１）。
【実施例１８】
【０１６０】
表６の化合物を、実施例１６に挙げた手順を使用して以下に示す順序によりジアステレオマーの＞２０：１混合物として調製した。
【０１６１】
【化２２】
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【０１６２】
【表６】
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【実施例１９】
【０１６３】
生物学的活性
カルシウム受容体に対する本発明の化合物の活性を測定した。一態様において、国際公開番号ＷＯ９６／１２６９７の実施例４に記載の方法に従って測定を実施した。
【０１６４】
ヒト副甲状腺細胞Ｃａ２＋受容体（ｈＰＣａＲ）ｃＤＮＡの４．０ｋｂ  ＮｏｔＩ−ＨｉｎｄＩＩＩ断片を、ハイグロマイシン耐性遺伝子を選択マーカーとして含有する哺乳動物発現ベクターｐＣＥＰ４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中にサブクローン化した。このプラスミドをＨＥＫ２９３細胞にリン酸カルシウム沈殿により移入した。１０％ウシ胎児血清およびハイグロマイシン（２００ｇ／ｍＬ）を含有するＤｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅ培地中で移入細胞を増殖させた。ハイグロマイシン耐性コロニーをサブクローン化し、（４．０ｋｂ）ｈＰＣａＲ配列に相補的である３２Ｐ標識ＲＮＡプローブを使用する溶液ハイブリダイゼーションにより、ｈＰＣａＲ  ｍＲＮＡについて評価分析した（Ｇａｒｒｅｔｔ，ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，１２９１９−１２９２５（１９９５））。クローン７を使用して、［Ｃａ２＋］ｉに対する化合物の効果を評価した。この安定に移入された細胞系をＨＥＫ２９３  ４．０−７と称する。［Ｃａ２＋］ｉの測定のため、Ｖｅｒｓｅｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；リン酸緩衝生理食塩水中の０．２ｇ／ＬのＥＤＴＡ・４Ｎａを含有）により短時間処理することにより細胞を組織培養フラスコから回収し、次いでコラーゲンコート３８４ウェルプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中の増殖培地（同上）中にウェル当たり２０Ｋ細胞で播種した。細胞を３７℃のＴＣインキュベーター中で一晩増殖させた。次いで、培地を廃棄し、０．５％ＢＳＡおよび１ｍＭのＣａＣｌ２を含有する副甲状腺細胞緩衝剤（１２６ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＳＯ４、０．７ｍＭのＫ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ・ＮａＯＨ（ｐＨ７．４５））中で、Ｃａ２＋  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ  Ｉ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）からの１×色素を細胞に負荷した。細胞に室温で９０分間負荷した。各試験化合物を細胞に添加し、それぞれ４８５ｎｍおよび５３０ｎｍの励起および発光波長を使用することにより蛍光を記録した。
【０１６５】
本発明の化合物を上記手順により試験し、本発明の化合物は５μＭ以下のＥＣ５０を有することを見出した。
【０１６６】
インビボ測定
体重２５０から４００ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに食物および水を自由に摂取させた。無麻酔ラットに１８ゲージ球式針（ｂａｌｌｅｄ  ｎｅｅｄｌｅ）により０．５から１ｍｌの容量で摂食させた。化合物を水中２０％カプチゾル中でｐＨ７．０で配合し、または水中２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）／１％Ｔｗｅｅｎ８０／５％Ｃａｐｔｉｓｏｌ中でｐＨ２．０で配合した。カルシウム模倣体を、２０％カプチゾル中で以下の範囲０．０３から３０ｍｇ／ｋｇの種々の用量で投与した。ビヒクル処置したラットは、カルシウム模倣体に使用した上記２種のビヒクルの１種を最大容量（０．５から１ｍｌ）で受けた。０時（カルシウム模倣体またはビヒクル投与前）およびカルシウム模倣体またはビヒクルの強制経口投与後の種々の時間（１、２、４、８および２４時間）において各ラットから採血した。
【０１６７】
血中イオン化Ｃａ２＋レベルを測定するため、ヘパリン処理毛細管を用いて、麻酔ラット（Ｏ２中の３％イソフルラン）の眼窩洞から血液（５０μｌ）を回収した。血液試料を、回収から数秒以内にＲａｐｉｄｌａｂ  ３４８  Ｂｌｏｏｄ  Ｇａｓ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｂａｙｅｒ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ  ＬＬＣ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ；Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、ＮＹ）を使用して分析した。
【０１６８】
血清ＰＴＨ、リンを測定するため、非ヘパリン処理毛細管を眼窩洞に挿入し、血液（０．５ｍｌ）をＳＳＴ（凝固活性化因子）ブランドの採血管に回収した。血液試料を１５から３０分間凝固させ、４℃で遠心分離した（３０００ｒｐｍ；Ｓｏｒｖａｌｌ  ＲＴ６００Ｂ）。血清を除去し、評価分析するまで０℃未満で貯蔵した。血清ＰＴＨレベルを、ラットＰＴＨ免疫放射線測定キット（Ｉｍｍｕｔｏｐｉｃｓ、Ｓａｎ  Ｃｌｅｍｅｎｔｅ、ＣＡ）またはラット生理活性インタクトＰＴＨ  エライザキット（Ｉｍｍｕｔｏｐｉｃｓ、Ｓａｎ  Ｃｌｅｍｅｎｔｅ、ＣＡ）を使用して供給業者の指示書により定量した。血清リンレベルを血液化学分析計（ＡＵ４００；Ｏｌｙｍｐｕｓ、Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、ＮＹ）を使用して測定した。
【０１６９】
本明細書に引用された全ての刊行物、特許および特許出願は、それぞれの個々の刊行物または特許出願を参照により組み込まれるように個別具体的に示したごとく、参照により本明細書に組み込まれる。上記発明を、明瞭に理解できるように説明および実施例によりある程度詳細に記載したが、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく、ある変更および改変がなされ得ることは、本発明の教示に照らして当業者には容易に明らかになる。