(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１２】
0005584696.tif 000095
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシル、カルボキサミド基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシ及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル又はピペリジニルであり、各々、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ及びフェニルから選択される１〜２個の置換基で場合により独立して置換されており；
Ｒ３は、結合、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨＲａ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＳＯ２−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ２−であり；ここで、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５ジアルキルアミノ、フェニルアミノ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ５チオアルキル（ここで硫黄原子は、酸化されていてよい）、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル、−Ｏ−アルコキシル，−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＯＣＨ２−フェニル、シクロプロピル、フェニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾピリジニル又はベンゾフラニルであり、各々、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、アミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル及びＣ１〜Ｃ５アルコキシから選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換されており；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、
そして、
Ａｒは、フラニルである］の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物であって、
Ｒ１が、ヒドロキシル及びメトキシから選択される１〜２個の置換基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルであり、ここでアルキル基は、場合によりヒドロキシルで置換されており；
Ｒ３が、結合、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨＲａ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フェニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾピリジニル又はベンゾフラニルであり、各々、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換されており；
そして、
Ａｒが、フラニルである化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ３が、−Ｏ−ＣＨ２−である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ３が、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ３が、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
下記の表：
【表７】
0005584696.tif 000096
0005584696.tif 000097
0005584696.tif 000098
0005584696.tif 000099
0005584696.tif 000100
0005584696.tif 000101
0005584696.tif 000102
0005584696.tif 000103
0005584696.tif 000104
0005584696.tif 000105
0005584696.tif 000106
0005584696.tif 000107
0005584696.tif 000108
0005584696.tif 000109
0005584696.tif 000110
0005584696.tif 000111
0005584696.tif 000112
0005584696.tif 000113
から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
治療有効量の請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物並びに１つ以上の薬学的に許容される担体及び／又は補助剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
リウマチ性関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周炎、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全、多発性硬化症及び腫瘍転移から選択される疾患の処置のための、請求項７記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
出願データ
本出願は、２００８年１１月１７日に出願された米国仮出願第６１／１１５，２１６号の利益を主張する。
【０００２】
本発明の背景
１．技術分野
本発明は、ＭＭＰ−１３メタロプロテアーゼ阻害化合物に関する。
【０００３】
２．背景情報
マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、亜鉛依存性エンドペプチダーゼである。ＭＭＰは、細胞外マトリックスタンパク質の分解に機能し、細胞表面レセプター、成長因子、細胞−接着分子、サイトカイン及びケモカイン、並びに他のＭＭＰ及び無関係なプロテアーゼの切断に関与する。ＭＭＰはまた、増殖、移動（接着／分散）、分化、血管形成、アポトーシス及び宿主防御のような細胞過程に主要な役割を果たすと考えられている。（Hu J. et al. Nat. Rev. Drug Discov. 2007 6:480-498; Ramnath N. and Creaven P.J. Curr. Oncol. Rep. 2004 6:96-102）。したがって、ＭＭＰは、リウマチ性関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、多発性硬化症及び腫瘍転移を含む治療疾患に関する標的である。
【０００４】
哺乳類ＭＭＰファミリーは、共通の構造的属性：プロペプチドドメイン、触媒ドメイン及びＣ末端ヘモペキシン様ドメイン（ＭＭＰ−７及びＭＭＰ−２６を除く）を共通に有する２０種を超えるメンバーを含む。健康体及び疾患体におけるＭＭＰの機能は、多種多様な方法で制御されている。ＭＭＰは、不活性プロタンパク質として分泌され、プロペプチドドメインが、細胞外プロテイナーゼによって切断されたり、又はタンパク質−タンパク質の相互作用により不安定化された場合に活性化される。ＭＭＰの活性は、また、ＭＭＰの触媒部位に結合する組織メタロプロテイナーゼ阻害物質（ＴＩＭＰ）によっても制御されている。ＭＭＰの産生は、また、時間的に制限され、かつ空間的に限定される特異的なシグナルによる転写レベルでも制御されている。（Parks W.C. et al 2004, Nat. Rev. Immunol. 2004 4:617-629）。
【０００５】
ＭＭＰ−１（コラゲナーゼ１）、ＭＭＰ−８（コラゲナーゼ２）、ＭＭＰ−１３（コラゲナーゼ３）及びより最近ではＭＭＰ−１４を含む、マトリックスメタロプロテイナーゼファミリーのコラゲナーゼサブセットは、Ｉ型、II型、III型、Ｖ型及びＸ型コラーゲンの最初の切断を触媒する（Parks W.C. et al Nat. Rev. Immunol. 2004 4:617-629）。ＭＭＰ−１３は、Ｉ型及びIII型コラーゲンよりも、II型コラーゲンをより効率的に切断し、線維性コラーゲンに加えて多数の細胞外マトリックスタンパク質を切断することができる（Leeman M.F. et al  Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 2003 37:149-166）。ＭＭＰ−１３は、ＲＡ及び骨関節炎（ＯＡ）に関連する関節軟骨分解及び進行性の関節損傷の関与段階である、II型コラーゲン分解の最も有能な触媒である。II型コラーゲンの場合（関節軟骨の９０〜９５％）、三重らせんは、ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−８によるよりも少なくとも１０倍速く、ＭＰ−１３によってＧ７７５／Ｌ７７６の位置で切断される（Billinghurst, R.C. et al. J. Clin. Invest. 1997 99:1534-1545）。ＭＭＰ−１３によるＧ７７５／Ｌ７７６の位置でのII型コラーゲン三重らせんの切断は、分子の最初のアンフォールディングを引き起こし、分子を、ＭＭＰファミリーの他のメンバーによる触媒分解を受けやすくする。II型コラーゲン分解に関するＭＭＰ−１３のこの優れた触媒効率は、リウマチ性関節炎（ＲＡ）及び骨関節炎（ＯＡ）病態に関連する滑膜線維芽細胞及び軟骨細胞におけるＭＭＰ−１３の誘発発現と相俟って、ＭＭＰ−１３が、ＲＡ及びＯＡに関連する軟骨分解における触媒の関与段階に関与していることと一致する（Mitchell, P.G. et al. 1996 J. Clin. Invest. 1996 97:761-768; Moore, B.A. et al, Biochim. Biophys. Acta 2000 1502:307-318）。
【０００６】
さらに、マウスの膝軟骨細胞及び滑膜細胞における、ＭＭＰ−１３の一過性のアデノウイルス発現は、炎症細胞の動員及び炎症性サイトカインｍＲＮＡのアップレギュレーションを含む、一過性の関節炎病状を誘発する（Oronen, K. et al. 2004. Ann. Rheum. Dis. 63, 656-664)）。恒常的に活性型であるヒトＭＭＰ−１３を軟骨に有するトランスジェニックマウスは、II型コラーゲンの増大切断を示し、著しい軟骨分解及び滑膜過形成を伴う骨関節炎様表現型に至る（Neuhold, L.A. et al 2001 J. Clin. Invest. 107, 35-44）。これらのインビボ確認試験は、ＲＡ及びＯＡ発病機序におけるＭＭＰ−１３の役割をさらに裏付ける。
【０００７】
本発明の概要
本発明の化合物は、ＭＭＰ−１３の阻害剤であることが見出された。
【０００８】
したがって、本発明の目的は、ＭＭＰ−１３の阻害剤である、以下に記載する式Ｉの化合物及び組成物を提供することである。
【０００９】
本発明のさらなる目的は、ＭＭＰ−１３の阻害剤である式Ｉの化合物を使用する方法及び製造する方法を提供することである。
【００１０】
発明の詳細な説明
最も広範で包括的である実施態様１において、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
0005584696.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシル、カルボキサミド基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール及びヘテロアリールから選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、炭素環、ヘテロ環、アリール又はヘテロアリールであり、各々、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、オキソ、アリール、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル及びカルボキシルから選択される１〜２個の置換基で場合により独立して置換されており；
Ｒ３は、結合、水素、ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨＲａ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）０−２−、ＳＯ２−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ２−であり；ここでＲａは、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ５チオアルキル（ここで硫黄原子は、酸化されていてよい）、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル、−Ｏ−アルコキシル、Ｏ−ＣＨ２−アリール、アリールオキシ、Ｏ−ＣＨ２−ヘテロアリール，−ＮＨ−ＳＯ２−、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、各々、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、アシル、アミノ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、トリハロアルキル、カルボキサミド及びＣ１〜Ｃ５アルコキシから選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換されており；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、
そして、
Ａｒは、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル及びキノリニルから選択されるヘテロアリール環であり、ここで各環は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロゲン、アミノ及びオキソから選択される１〜２個の置換基で場合により置換されていてもよい］の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１２】
もう一つの実施態様２では、直ぐ上に記載した実施態様に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１が、ヒドロキシル、カルボキサミド基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、フェニル、ナフチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、チエニル、フラニル又はピロリルであり、各々、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル、フェニル及びカルボキシルから選択される１〜２個の置換基で場合により独立して置換されており；
Ｒ３が、結合、水素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨＲａ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ２−であり；
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ５チオアルキル（ここで硫黄原子は、酸化されていてよい）、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル、−Ｏ−アルコキシル、Ｏ−ＣＨ２−アリール、Ｏ−ＣＨ２−ヘテロアリール、アリールオキシ、−ＮＨ−ＳＯ２−、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、又はインドリルであり、各々、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アシル、アミノ、フェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、トリフルオロメチル、カルボキサミド及びＣ１〜Ｃ５アルコキシから選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換されており；
そして、
Ａｒが、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル及びキノリニルから選択されるヘテロアリール環であり、ここで各環は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロゲン、アミノ及びオキソから選択される１〜２個の置換基で場合により置換されていてもよい化合物が提供される。
【００１３】
もう一つの実施態様３では、直ぐ上に記載した実施態様に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１が、ヒドロキシル、カルボキサミド基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシ及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル又はピペリジニルであり、各々ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ及びフェニルから選択される１〜２個の置換基で場合により独立して置換されており；
Ｒ３が、結合、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨＲａ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＳＯ２−であり；
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５ジアルキルアミノ、フェニルアミノ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ５チオアルキル（ここで硫黄原子は、酸化されていてよい）、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル、−Ｏ−アルコキシル，−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＯＣＨ２−フェニル、シクロプロピル、フェニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾピリジニル又はベンゾフラニルであり、各々、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、アミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル及びＣ１〜Ｃ５アルコキシから選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換されており；
そして、
Ａｒが、フラニル又はチアゾリルである、化合物が提供される。
【００１４】
もう一つの実施態様４では、直ぐ上に記載した実施態様に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１が、ヒドロキシル及びメトキシから選択される１〜２個の置換基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルであり、ここでアルキル基は、場合によりヒドロキシルで置換されており；
Ｒ３が、結合、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨＲａ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）であり；
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フェニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾピリジニル又はベンゾフラニルであり、各々、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換されており；
そして、
Ａｒが、フラニルである化合物が提供される。
【００１５】
もう一つの実施態様５では、実施態様４に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ３が、−Ｏ−ＣＨ２−である化合物が提供される。
【００１６】
もう一つの実施態様６では、実施態様４に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ３が、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である、化合物が提供される。
【００１７】
もう一つの実施態様７では、実施態様４に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ３が、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である化合物が提供される。
【００１８】
もう一つの実施態様８では、本発明は、一般スキーム、実施例及び当技術において公知の方法を考慮して製造することができる表Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１９】
【表１】
0005584696.tif 000003
0005584696.tif 000004
0005584696.tif 000005
0005584696.tif 000006
0005584696.tif 000007
0005584696.tif 000008
0005584696.tif 000009
0005584696.tif 000010
0005584696.tif 000011
0005584696.tif 000012
0005584696.tif 000013
0005584696.tif 000014
0005584696.tif 000015
0005584696.tif 000016
0005584696.tif 000017
0005584696.tif 000018
0005584696.tif 000019
0005584696.tif 000020
0005584696.tif 000021
0005584696.tif 000022
0005584696.tif 000023
0005584696.tif 000024
0005584696.tif 000025
0005584696.tif 000026
0005584696.tif 000027
0005584696.tif 000028
0005584696.tif 000029
0005584696.tif 000030
0005584696.tif 000031
0005584696.tif 000032
0005584696.tif 000033
0005584696.tif 000034
0005584696.tif 000035
0005584696.tif 000036
0005584696.tif 000037
0005584696.tif 000038
0005584696.tif 000039
0005584696.tif 000040
0005584696.tif 000041
0005584696.tif 000042
【００２０】
以下の表IIの化合物は、好ましいＭＭＰ−１３阻害剤である：
【００２１】
【表２】
0005584696.tif 000043
0005584696.tif 000044
0005584696.tif 000045
0005584696.tif 000046
0005584696.tif 000047
0005584696.tif 000048
0005584696.tif 000049
0005584696.tif 000050
0005584696.tif 000051
0005584696.tif 000052
0005584696.tif 000053
0005584696.tif 000054
【００２２】
本願中の上記に開示した全化合物において、命名が構造と矛盾する場合には、当該化合物は構造により定義されるものとする。
【００２３】
本発明は、活性物質として１種以上の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される誘導体を、場合により従来の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて含有する医薬品にも関する。
【００２４】
本発明の化合物は、それらの同位体標識形態をも含む。本発明の化合の活性剤の同位体標識形態は、その活性剤の１個以上の原子が、自然界で通常見出される前記原子の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子に置き換わっていることを除けば、その活性剤と同一である。市販で容易に入手でき、十分に確立された手順に従って本発明の化合の活性剤に組み込むことのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が挙げられ、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌである。１個以上の上記同位体及び／若しくは他の原子の他の同位体を含む、本発明の化合の活性剤、そのプロドラッグ、又はそのいずれかの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内にあると考えられる。
【００２５】
本発明は、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーとして生じうる１個以上の不斉炭素原子を有する上記のあらゆる化合物の使用を含む。異性体は、鏡像異性体及びジアステレオマーであると定義されるものとする。これらの化合物のこのような異性体型は全て、明確に本願発明に含まれる。各々の不斉炭素（stereogenic carbon）はＲ若しくはＳ配置、又は当該配置の組み合わせで存在しうる。
【００２６】
本発明の化合物には複数の互変異性型で存在しうるものがある。本発明は、このような全ての互変異性体を使用する方法を含む。
【００２７】
本明細書で用いられている全ての用語は、別段の指定のない限り、その技術において公知であるとおりのそれらの通常の意味で理解されるものとする。たとえば、「Ｃ１−４アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシのような、末端酸素を有するＣ１−４アルキルである。全てのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、構造的に可能であって特段の指定のない限り、分岐又は非分岐であるものとする。その他のより具体的な定義は以下の通りである。
【００２８】
炭素環は、３〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素環を含む。これらの炭素環は、芳香族環系であっても非芳香族環系であってもよい。非芳香族環系は、モノ不飽和又はポリ不飽和であってもよい。好ましい炭素環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルを含むがこれらに限定されない。シクロブタニル及びシクロブチルのような、シクロアルキルに関する特定の用語は、同義で用いられるものとする。
【００２９】
用語「ヘテロ環」は、飽和若しくは不飽和のどちらかであってよい、安定的な非芳香族４〜８員（但し、好ましくは５員若しくは６員）の単環の、又は非芳香族８〜１１員の二環若しくはスピロ環のヘテロ環基を指す。各ヘテロ環は、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個以上、好ましくは１〜４個のヘテロ原子とからなる。ヘテロ環は、その環のいずれの原子により結合されて安定的な構造を作り出していてもよい。
【００３０】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳのようなヘテロ原子を１〜４個含む、芳香族５〜８員の単環又は８〜１１員の二環を意味するものとする。
【００３１】
特段の記載がない限り、ヘテロ環及びヘテロアリールは、例えば、アザチジニル、フラニル、ピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリジノン、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリジノン、１−オキシ−ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリル、インドリノン、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル及びベンゾジオキソリルを含むがこれらに限定されない。
【００３２】
本明細書において用語「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＰのような炭素以外の原子を意味すると理解されるものとする。
【００３３】
全てのアルキル基又は炭素鎖において、１個以上の炭素原子は場合によりヘテロ原子：Ｏ、Ｓ又はＮによって置き換えられていてよく、Ｎが置換されていない場合、それはＮＨであり、また、ヘテロ原子は、分岐若しくは非分岐の炭素鎖中の末端炭素原子若しくは内部炭素原子のいずれかに取って換わっていてよいと理解されるものとする。そのような基は、本明細書に上記したように、オキソのような基により置換されて、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソなどの定義になりうるが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書において用語「アリール」は、本明細書で定義された芳香族炭素環又はヘテロアリールを意味すると理解されるものとする。別段の指定がない限り、各アリール又はヘテロアリールは、部分的若しくは完全に水素化された誘導体を含む。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを含んでよく、ナフチルは、テトラヒドロナフチルのような水素化誘導体を含んでもよい。本明細書に記載されたアリール及びヘテロアリール化合物の他の部分的又は完全に水素化された誘導体は、当業者にとって明らかであろう。
【００３５】
本明細書において用いられる「窒素」及び「硫黄」は、窒素及び硫黄のあらゆる酸化型、並びに、あらゆる塩基性窒素の四級型を含む。これは、例えば、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル基に関しては、特段の指定がない限り、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルを含むと理解されるものとする。
【００３６】
用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含有する飽和脂肪族基、又は２〜１２個の炭素原子を含有するモノ若しくはポリ不飽和の脂肪族炭化水素基を意味する。モノ又はポリ不飽和脂肪族炭化水素基は、それぞれ、少なくとも１つの二重結合又は三重結合を有する。「アルキル」とは、分岐鎖及び非分岐鎖のアルキル基の両方を指す。「アルク（alk）」又は「アルキル（alkyl）」の接頭辞を用いるあらゆる合成語は、上記「アルキル」の定義に従う類似体を指すと理解されるものとする。例えば、「アルコキシ」、「アルキチオ」のような用語は、酸素又は硫黄原子を介して別の基と結合したアルキル基を指す。「アルカノイル」（又はアシル）は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）と結合したアルキル基を指す。
【００３７】
本明細書における用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素、好ましくはフッ素を意味すると理解されるものとする。「ハロゲン化」、「部分的又は完全にハロゲン化された」、「部分的又は完全にフッ素化された」、「１個以上のハロゲン原子で置換された」という定義は、例えば、１個以上の炭素原子上のモノ、ジ又はトリハロ誘導体を含む。アルキル基に関しては、非限定的な例は、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＦ３などであろう。
【００３８】
本明細書に記載される各アルキル（又は、「アルク」又は「アルキル」の接頭辞を用いるあらゆる用語）、炭素環、ヘテロ環若しくはヘテロアリール、又はこれらの類似体は、各々、場合により、部分的又は完全にハロゲン化されていると理解されるものとする。
【００３９】
本発明の化合物は、当業者にはよく理解されるであろうが、「化学的に安定」であると考えられるもののみである。例えば、「ダングリング（dangling）原子価」や「カルボアニオン」を有するであろう化合物は、本明細書で開示される発明方法により意図されている化合物ではない。
【００４０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される誘導体を含む。「薬学的に許容される誘導体」とは、あらゆる薬学的に許容される塩若しくはエステル；又は患者に投与することにより、本発明に関する有用な化合物を（直接若しくは間接的に）提供することのできるあらゆる他の化合物；又は、それらの薬理学的に活性のある代謝産物若しくは薬理学的に活性のある残留物を指す。薬理学的に活性のある代謝産物とは、酵素的に又は化学的に代謝されうる本発明のあらゆる化合物を意味すると理解されるものとする。これは、例えば、本発明の水酸化又は酸化誘導体化合物を包含する。
【００４１】
薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機及び有機の酸及び塩基から誘導されるものを包含する。適切な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−硫酸及びベンゼンスルホン酸を含む。シュウ酸などの他の酸は、それら自体は薬学的に許容されないが、本化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に用いられてもよい。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）の塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）の塩、アンモニウム塩及びＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）４＋塩を包含する。
【００４２】
さらに、本発明の化合物のプロドラッグの使用も本発明の範囲に含まれる。プロドラッグには、単純な化学的変換により変化して本発明の化合物を作り出す化合物が含まれる。単純な化学的変換には、加水分解、酸化及び還元が含まれる。具体的には、プロドラッグを患者に投与すると、プロドラッグが上記に開示した化合物に変換されて、これにより所望の薬理学的効果を与えてもよい。
【００４３】
式Ｉの化合物は、下記の一般的合成方法を用いて製造されてもよく、これも本発明の一部を構成する。
【００４４】
一般的合成方法
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法をも提供する。全てのスキームにおいて、別段の指定がない限り、下記式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ及びＸは、上記本発明の式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ及びＸの意味を有するものとする。
【００４５】
最適反応条件及び反応時間は、使用する特定の反応物に応じて変化してもよい。別段の指定がない限り、溶媒、温度、圧力及びその他の反応条件は当業者により容易に選択されてよい。具体的な手順は、合成例のセクションに示されている。一般的に、所望により、反応の進み具合を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターしてもよく、中間体及び生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー及び／又は再結晶によって精製してもよい。
【００４６】
本発明の化合物の調製に用いられる、適切に置換された出発物質及び中間体は、市販されているか、又は当業者に文献で公知の方法により容易に調製され、以下の合成例で説明される。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１〜４に概説した方法により合成してもよい。
【００４８】
【化２】
0005584696.tif 000055
【００４９】
スキーム１に示すように、標準アミドカップリング条件下での、式（II）（式中、Ｑは、ＢＯＣのようなアミン保護基である）のアミノ酸と式（III）のアミンとの反応は、式（IV）のアミドを提供する。標準条件下での、中間体（IV）の脱保護は、式（Ｖ）の遊離アミンを提供する。標準条件下での、式（Ｖ）のアミンと式（VI）の酸とのカップリングは、対応するカップリングされた式（VII）の生成物を提供する。適切な溶媒中、標準条件下でのニトロ基の還元は、式（VIII）のアミンを提供する。標準アミドカップリング条件下での、式（VIII）のアミンと式（IX）の酸とのカップリングは、式（Ｉ）（ここでＲ３＝−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）の化合物を提供する。
【００５０】
【化３】
0005584696.tif 000056
【００５１】
スキーム２に概説したように、適切な溶媒中、適切な塩基及び触媒存在下での、式（Ｘ）のブロモ化合物と式（XI）のボロン酸／エステルとの反応は、対応するカップリングされた生成物を提供し、これは、適切な試薬での酸化により、式（XII）の酸を提供する。標準アミドカップリング反応条件下での、式（XII）の酸と式（Ｖ）のアミンとの反応は、式（XIII）の化合物を提供する。適切な溶媒中、適切な触媒存在下での、化合物（XIII）からのベンジルオキシ基の除去は、式（XIV）のヒドロキシル化合物を提供する。適切な溶媒中、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）及びトリフェニルホスフィンのような試薬の存在下での、式（XIV）のヒドロキシル化合物と式（XV）のアルコールとの反応は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３＝−ＣＨ２−Ｏ−）の化合物を提供する。
【００５２】
【化４】
0005584696.tif 000057
【００５３】
スキーム３に示すように、適切な溶媒中、適切な塩基及び触媒存在下での、式（XVI）のブロモ化合物と式（XVII）（ここで、Ｑは、ＢＯＣのようなアミン保護基）のボロン酸／エステルとの反応は、対応するカップリングされた式（XVIII）の生成物を提供する。標準条件下の、アミン保護基の脱保護は、式（XIX）の遊離アミンを提供する。標準アミドカップリング反応条件下での、式（XIX）のアミンと式（XX）の酸との反応は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３＝−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−）の化合物を提供する。標準ウレア形成反応条件下での、式（XIX）のアミンと式（XXI）のイソシアナートとの反応は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３＝−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−）の化合物を提供する。標準カルバマート形成反応条件下での、式（XIX）のアミンと式（XXII）のクロロホルマートとの反応は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３＝−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−）の化合物を提供する。
【００５４】
【化５】
0005584696.tif 000058
【００５５】
スキーム４に概説したように、標準保護条件下での、式（XXI）のヒドロキシ化合物とトリフルオルメタンスルホン酸無水物との反応は、式（XXII）の化合物を提供する。適切な溶媒中、適切な塩基及び触媒存在下での、トリフラート（XXII）とボロン酸／エステルとの反応は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３＝結合及びＲ４＝Ａｒ’）の化合物を提供する。
【００５６】
さらに、式（Ｉ）の最初の生成物を当技術において公知の方法及び以下の実施例で説明される方法によって改変することにより、本発明のさらなる化合物を調製することができる。
【００５７】
実施例１：５−［５−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド
【００５８】
【化６】
0005584696.tif 000059
【００５９】
工程１：
アセトン（１００mL）中の２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（５ｇ、２９mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．９ｇ、５８mmoL）続いてベンジルブロミド（５．１mL、４３mmol）を加えた。得られた懸濁液を、７０℃で２時間加熱した。溶液を、次に水で希釈し、アセトンを減圧下で除去した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として用いてシリカで精製した。６.４ｇ、８５％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６６.３。
【００６０】
工程２：
フルアルデヒド４−ボロン酸（１０．２ｇ、７３mmol）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（２．９ｇ、２．４mmol）及び５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−ピリジン（６．４ｇ、２４mmol）を、炭酸ナトリウム水溶液（３０mL、６１mmol）、１，２−ジメトキシエタン（１２０mL）で希釈し、次にアルゴンで５分間かけて脱気した。溶液を、アルゴン下で、一晩加熱還流した（９４℃）。冷却後、反応混合物を、酢酸エチル及び水で希釈し、水相を大量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残留物は、ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として用いてシリカで精製して、黄色の固体を得た。３．１ｇ、４６％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８０．４。
【００６１】
工程３：
１，４−ジオキサン（１６０mL）中の５−（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−フラン−２−カルボアルデヒド（４．４ｇ、１４mmol）の溶液に、水（３０mL）中のリン酸ナトリウム（一塩基性、７．７ｇ、５６mmol）、続いてスルファミン酸（２．１ｇ、２２mmol）を加えた。反応混合物を、０℃に冷却し、水（３０mL）中の亜塩素酸ナトリウム（３．２７ｇ、８０％、２９mmol）を０℃で１０分間かけて加えた。氷浴を除去し、溶液を３０分間撹拌した。過剰な亜硫酸ナトリウムを加え、得られた懸濁液を、３０分間撹拌した。反応混合物を、２Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ＝４）で酸性化し、酢酸エチル（２ｘ１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物を、暗黄色〜褐色の固体として得て、更に精製しないで用いた。４．０ｇ、９４％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９６．６。
【００６２】
工程４：
５−（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−フラン−２−カルボキシラート（４．４ｇ、１５mmol）をＤＭＦ（１５０mL）に溶解し、そしてＴＢＴＵ（９．７ｇ、３０mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（１６mL、９１mmol）、及び（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−アセトアミド（６．４ｇ、２２mmol）を加えた。反応物に蓋をし、室温で５時間撹拌した。反応物を、過剰量の水でクエンチし、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で蒸発させて、油状物を得た。粗物質を、メタノール／ジクロロメタンを溶離剤として用いてシリカゲルで精製して、褐色の固体を得た。４．３ｇ、６４％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４８．７．
【００６３】
工程５：
酢酸エチル（２６mL）及びメタノール（２６mL）中の５−（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド（１．４３ｇ、２．８mmol）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２７７mg、０．２６mmol）を加えた。反応物を、アルゴンでパージし、１，４−シクロヘキサジエン（２．４mL、２６mmol）をシリンジを介して加えた。反応混合物を、２時間加熱還流し、室温に冷まし、セライトパッドを通して濾過し、パッドを酢酸エチルですすいだ。得られた濾液を、減圧下で蒸発させて、明黄色の固体を得て、これを更に精製しないで用いた。１．０６ｇ、９５％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５８．４。
【００６４】
工程６．
ＴＨＦ（２mL）中の５−（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド（１７０mg、０．４７mmoL）、２−ピリジンメタノール（１０３mg、０．９５mmol）及びＰＰｈ３（ポリスチレン樹脂に支持されたもの、３２０mg  ０．９５mmol）の溶液に、ＤＩＡＤ（０．１８mL、０．９５mmol）をアルゴン下、０℃で滴下した。混合物を、室温に温まるにまかせ、１９時間撹拌し、ＴＨＦで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を、減圧下で蒸発させ、粗物質を、逆相ＨＰＬＣで精製して、白色の固体を得た。７２mg、３４％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９．７。
【００６５】
以下の表IIIの化合物を同様の方法で製造した：
【００６６】
【表３】
0005584696.tif 000060
0005584696.tif 000061
0005584696.tif 000062
0005584696.tif 000063
0005584696.tif 000064
0005584696.tif 000065
【００６７】
実施例２：Ｎ−［４−（５−｛［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバモイル｝フラン−２−イル）フェニル］−５−メチルフラン−２−カルボキサミド
【００６８】
【化７】
0005584696.tif 000066
【００６９】
工程１：
（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩（０．７５ｇ、３．６mmol）を、ジクロロメタン（５mL）に取り、ＤＩＥＡ（１．８７mL、１０．７mmol）を溶液に加えた。５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸（０．９２ｇ、３．９mmol）、ＥＤＣ（１．３７ｇ、７．２mmol）及びＨＯＢＴ（０．９７ｇ、７．２mmol）を加え、反応物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、ＤＣＭで希釈し、１０％クエン酸で洗浄した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、固体を得て、これをシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、標記化合物０．９６ｇを得た。６３％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．３。
【００７０】
工程２：
５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド（７６０mg、１．９６mmol）、酢酸１５mL及び亜鉛（１．２ｇ、１９mmol）を合わせて、室温で３０分間撹拌した。粗反応混合物を、セライトを通して濾過し、アセトニトリルで洗浄し、合わせた洗浄物を減圧下で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ中の１０％メタノールに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し減圧下で蒸発させて、標記化合物を得て、これを更に精製しないで用いた。６６０mg、９４％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５６．２。
【００７１】
工程３：
５−（４−アミノ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−メチルアミノ−アリル）−アミド（３５mg、０．１mmol）を、ＤＭＦ（１mL）に溶解し、４−メチルモルホリン（４３uL、０．４mmol）を加えた。ＤＭＦ １mL中のＨＡＴＵ（５７mg、０．１５mmol）を、５−メチルフランカルボキシラート（１４mg、０．１１ｍｍｏｌ）に加え、この混合物をアミン混合物に加え、得られた溶液を一晩撹拌した。１６時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を逆相ＬＣで精製して、標記化合物を得た。２０mg、４３％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６４．２。
【００７２】
以下の表IVの化合物を同様の方法で製造した：
【００７３】
【表４】
0005584696.tif 000067
0005584696.tif 000068
0005584696.tif 000069
0005584696.tif 000070
【００７４】
実施例３：Ｎ−（３−｛５−［（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−カルバモイル］−フラン−２−イル｝−ベンジル）−２−フルオロ−イソニコチンアミド
【００７５】
【化８】
0005584696.tif 000071
【００７６】
工程１：
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（２．０ｇ、１０．４mmol）を、ＤＭＦ（２５mL）に溶解し、ＨＡＴＵ（４．３ｇ、１１．５mmol）、ＤＩＥＡ（５．８mL、３１mmol）及び（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩（２．９７ｇ、１０．４mmol）を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。１６時間後、反応物を、水でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で蒸発させて、灰色の固体を得た。２．８ｇ、７８％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３．３。
【００７７】
工程２：
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド（５００mg、１．４５mmol）、２−ＮＢｏｃ−アミノメチルフェニルボロン酸（３６５mg、１．４５mmol）及びビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）塩（２０６mg、０．２９mmol）を、ＤＭＦ（７ｍＬ）中に懸濁し、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２mL）を加えた。反応物をボルテックスし、次にマイクロ波反応器中で１００℃で６０分間加熱した。反応混合物を、ＤＭＦ６mL及び水４mLに希釈し、激しく１時間撹拌して懸濁液を形成し、これを濾過して、明黄色の固体を得て、これを更に精製しないで用いた。０．６９ｇ、９５％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４７０．５。
【００７８】
工程３
ＭｅＯＨ（７４mL）中の（３−｛５−［（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−カルバモイル］−フラン−２−イル｝−ベンジル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４．３ｇ、７．３２mmol）の懸濁液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１８mL）を加え、得られた懸濁液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ１０に塩基性化した。水層を大量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、鮮黄色の固体を得て、これをシリカで精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。１．３７ｇ、５０％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３７０．５。
【００７９】
工程４：
ＤＭＦ（１mL）中の２−フルオロ−イソニコチン酸（２２mg、０．１６mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（６１mg、０．１６mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．０４４mL、０．３mmol）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（１mL）中の５−（３−アミノメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（５０mg、０．１２mmol）の溶液を加えた。反応物を、２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を、減圧下で蒸発させ、得られた油状物を逆相ＨＰＬＣで精製して、標記化合物を固体として得た。２１mg、４１％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４９３．５。
【００８０】
実施例４：Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−（３−｛［（プロパン−２−イルカルバモイル）アミノ］メチル｝フェニル）フラン−２−カルボキサミド
【００８１】
【化９】
0005584696.tif 000072
【００８２】
ＤＭＦ（０．５mL）中の５−（３−アミノメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド（２０mg、０．０５mmol）の溶液に、２−イソシアナト−プロパン（５．８μL、０．０６mmol）を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物を、淡黄色の固体として得た。１６mg、６３％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５．５．
【００８３】
実施例５：２−メチルプロピル［３−（５−｛［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバモイル｝フラン−２−イル）ベンジル］カルバマート
【００８４】
【化１０】
0005584696.tif 000073
【００８５】
ＤＭＦ（２．０mL）中の５−（３−アミノメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド（３７mg、０．１０mmol）の溶液に、４−メチルモルホリン（４４μL、０．４０mmol）、続いてクロロギ酸イソブチル（２１mg、０．１５mmol）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、混合物を、減圧下で蒸発させ、得られた油状物を逆相ＨＰＬＣで精製して白色の固体を得た。２６mg、５４％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７０．４．
【００８６】
以下の表Ｖの化合物を、実施例３、４、及び５と同様の方法で製造した：
【００８７】
【表５】
0005584696.tif 000074
0005584696.tif 000075
0005584696.tif 000076
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0005584696.tif 000090
0005584696.tif 000091
【００８８】
実施例６：５−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
【００８９】
【化１１】
0005584696.tif 000092
【００９０】
工程１：
無水ジクロロメタン（１０mL）及び無水ピリジン（２mL）中の５−（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド（０．７ｇ、２．２０mmol）の溶液に、室温で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４１mL、２．４２mmol）を加えた。１時間後、水（１０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２０mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。トリフルオロメタンスルホン酸６−［５−（（Ｓ）−２−メチル−１−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−フラン−２−イル］−ピリジン−３−イルエステルを褐色の固体として得て、更に精製しないで用いた。０．７８ｇ、７９％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５０．３２。
【００９１】
工程２：
トリフルオロメタンスルホン酸６−［５−（（Ｓ）−２−メチル−１−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−フラン−２−イル］−ピリジン−３−イルエステル（５０mg、０．１１mmol）、フェニルボロン酸（２７mg、０．２２mmol）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１３mg、０．０１mmol）、及び炭酸カリウム（６１mg、０．４４mmol）を入れたフラスコを、アルゴンでフラッシュした。トルエン（２mL）、エタノール（０．５mL）、及び水（１ｍＬ）を加え、反応物を１００℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷まし、酢酸エチル（１０mL）を加え、混合物を水（１０mL）、ブライン（１０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で蒸発させて、油状物を得て、これを、分取ＨＰＬＣで精製した。５−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミドを白色の固体として得た。１６mg、３８％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７．４３。
【００９２】
以下の表VIの化合物を同様の方法で製造した：
【００９３】
【表６】
0005584696.tif 000093
0005584696.tif 000094
【００９４】
生物学的特性の評価
式Ｉの化合物の生物学的特性は、当該技術で認められている他のアッセイの他に、下記のアッセイを用いて評価することができる。
【００９５】
EnzoLyte（商標）５２０Generic MMP アッセイ キット（AnaSpec Inc.）は、ＭＭＰ−１、２、３、７、８、９、１３、及び１４を含む、数種のＭＭＰの活性を検出することができる。このキットは、５−ＦＡＭ／ＱＸＬ（商標）５２０蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）ペプチドをＭＭＰ基質として用いる。完全なＦＲＥＴペプチドにおいて、５−ＦＡＭの蛍光をＱＸＬ（商標）５２０でクエンチする。ＭＭＰにより２つの別々のフラグメントに切断されたら、５−ＦＡＭの蛍光を回収し、励起／発光波長＝４９０nm／５２０nmでモニターすることができる。アッセイは、好都合な９６ウェル又は３８４ウェルマイクロプレートフォーマットで行う。
【００９６】
好適な化合物は、＜５００nMのＩＣ５０を有するであろう。
【００９７】
治療的用途
上記のアッセイに示されるように、本発明の化合物は、ＭＭＰ−１３を阻害する上で有用である。したがって、式１の化合物は、リウマチ性関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、多発性硬化症及び腫瘍転移を含む疾患の処置に有用である。これらは、患者に薬剤として、特に本明細書に記載の医薬組成物の形態で使用することができる。前述のように、ＭＭＰ−１３は、細胞外マトリックス分解及び増殖、移動（接着／分散）、分化、血管形成、アポトーシス及び宿主防御のような細胞過程で主要な役割を果たすと考えられるので、式１の化合物は、以下の疾患の処置においても有用である：
接触性皮膚炎、骨吸収疾患、再灌流障傷害、喘息、ギラン−バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス及びインスリン依存性糖尿病、中毒性ショック症候群、アルツハイマー病、糖尿病、炎症性腸疾患、急性及び慢性疼痛並びに炎症性の症状及び循環器疾患、脳卒中、心筋梗塞（単独で又は血栓溶解治療後に）、熱傷、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、外傷に続発する多臓器損傷、急性糸球体腎炎、急性炎症性要素を有する皮膚病、急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系障害、血液透析、白血球除去療法に関連する症侯群、顆粒球輸注関連症候群、及び壊死性腸炎、経皮経壁冠動脈拡張後の再狭窄を含む合併症、外傷性関節炎、敗血症、慢性閉塞性肺疾患及びうっ血性心不全。
【００９８】
発明の背景で開示したように、本発明の化合物は、腫瘍転移の処置に有用であろう。これらの疾患は、乳房、気道、脳、生殖器官、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭部及び頸部、甲状腺、副甲状腺の癌並びにそれらの遠隔転移のような充実性腫瘍を含むがこれらに限定されない。これらの障害はまた、リンパ腫、肉腫、及び白血病も含む。
【００９９】
乳癌の例は、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、及び上皮内小葉癌を含むが、これらに限定されない。
【０１００】
気道癌の例は、小細胞及び非小細胞の肺癌、並びに気管支腺腫及び胸膜肺芽腫及び中皮腫を含むが、これらに限定されない。
【０１０１】
脳癌の例は、脳幹グリオーマ、視神経膠腫及び視床下部膠腫、小脳及び大脳の星状細胞腫、髄芽細胞腫、上衣細胞腫、並びに下垂体性、神経外胚葉及び松果体の腫瘍を含むが、これらに限定されない。
【０１０２】
末梢神経系腫瘍の例は、神経芽細胞腫、神経節芽細胞腫、及び末梢神経鞘腫瘍を含むが、これらに限定されない。
【０１０３】
内分泌腺及び外分泌腺系の腫瘍の例は、甲状腺癌、副腎皮質癌、クロム親和細胞腫、及びカルチノイド腫瘍を含むが、これらに限定されない。
【０１０４】
男性生殖器官の腫瘍は、前立腺及び精巣の癌を含むが、これらに限定されない。
【０１０５】
女性生殖器の腫瘍は、子宮内膜、頸部、卵巣、膣及び外陰部の癌、並びに子宮の肉腫を含むが、これらに限定されない。
【０１０６】
消化管の腫瘍は、肛門、大腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸及び唾液腺のガンを含むが、これらに限定されない。
【０１０７】
尿路腫瘍は、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管及び尿道の癌を含むが、これらに限定されない。
【０１０８】
眼の癌は、眼内黒色腫及び網膜芽細胞腫を含むが、これらに限定されない。
【０１０９】
肝癌の例は、肝細胞癌（繊維層板の変形を伴う又は伴わない肝細胞癌）、肝芽細胞腫、胆管癌（肝内胆管癌）、及び混合性肝細胞性胆管癌を含むが、これらに限定されない。
【０１１０】
皮膚癌は、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、及び非黒色腫皮膚癌を含むが、これらに限定されない。
【０１１１】
頭部−及び−頸部癌は、喉頭／下咽頭／鼻咽喉／口腔咽頭、及び唇及び口腔のガンを含むが、これらに限定されない。
【０１１２】
リンパ腫は、エイズ関連性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、及び中枢神経系のリンパ腫を含むが、これらに限定されない。
【０１１３】
肉腫は、軟組織の肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、血管肉腫、及び横紋筋肉腫を含むが、これらに限定されない。白血病は、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、及び毛様細胞性白血病を含むが、これらに限定されない。
【０１１４】
形質細胞障害は、多発性骨髄腫及びワルデンストレームマクログロブリン血症を含むが、これらに限定されない。
【０１１５】
ヒトの処置に有用である他に、これらの化合物は、また、コンパニオンアニマル（companion animal（ペット））、珍しい動物（exotic animal）、及び哺乳動物、齧歯類を含む家畜（farm animal）の獣医学的処置にも有用である。
【０１１６】
上記疾患及び病状の治療に関し、一般的に、治療的に有効な用量は、本発明の化合物の１投与につき、体重１kg当たり約０．０１mg〜約１００mgの範囲内であり、好ましくは１投与につき体重１kg当たり約０．１mg〜約２０mgである。例えば、７０kgの人間に投与する場合には、投与量範囲は、本発明の化合物の１投与当たり約０．７mg〜約７０００mgであり、好ましくは１投与当たり約７．０mg〜約１４００mgである。 最適な投与レベル及びパターンを決定するために、ある程度の所定の用量最適化を要しうる。当該活性成分は、１日に１〜６回投与してもよい。
【０１１７】
一般的投与法及び医薬組成物
医薬品として使用されるとき、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は、医薬品分野で周知の手順を利用して調製することができ、そして本発明の化合物を少なくとも１種含む。本発明の化合物はまた、単独で、または、本発明の化合物の安定性を向上させ、ある実施態様ではこれらを含有する医薬組成物の投与を促進し、溶解若しくは分散の上昇、阻害活性の上昇を与え、補助療法などを与える補助剤と組合せて投与することができる。本発明の化合物を、それ自体で、または本発明の他の活性物質と共に、または場合により他の薬理活性物質と共に使用することができる。一般に、本発明の化合物は、治療有効量又は薬学的有効量で投与されるが、診断目的又は他の目的にはそれより少量で投与してもよい。
【０１１８】
純粋な形態又は適切な医薬組成物での本発明の化合物の投与を、医薬組成物の投与法として認められている任意の方法を使用して実施することができる。即ち、投与は、例えば、経口的、口腔（例えば、舌下）内、鼻内、非経口的、局所的、経皮的、膣内、又は直腸内に、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形で、又は液体剤型にして、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟カプセル剤及び硬ゼラチンカプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、又はエアゾール剤などにして、好ましくは正確な用量の単純な投与に適した単位投与剤型で行うことができる。医薬組成物は一般に、従来の製剤担体又は賦形剤、及び活性物質（の１つ）としての本発明の化合物を包含し、そして更に他の医薬物質、薬剤、担体、補助剤、希釈剤、ビヒクル、又はこれらの組合せを包含することができる。このような薬学的に許容される賦形剤、担体、又は添加剤、更には種々の投与様式のための医薬組成物の製造法は、当業者に周知されている。
【０１１９】
当業者ならば予測するであろうように、具体的な医薬製剤にして使用される本発明の化合物の形には、その製剤が有効であるために必要な適切な物理的特性（例えば、水溶解度）を有するもの（例えば、塩）が選択されよう。