(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005392924.tif 000242
（式中、Ｒ１はアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ２は水素であり、
環Ａはインドール、ピロロピリジンまたはピロロピラジンであり、
Ｒ３は置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり（置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシおよびハロアルコキシから選ばれる１または２以上の基である。）、
Ｒ４はハロゲン、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシまたは置換若しくは非置換のアリールオキシであり（置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシおよびハロアルコキシから選ばれる１または２以上の基である。）、
ｍは０〜２の整数であり、
ｎは０〜５の整数であり、
ｐは０である。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
ｍが１である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１がアルキルである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ３が置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピリミジニル、置換若しくは非置換のピラジニル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のモルホリニル、置換若しくは非置換のモルホリノ、置換若しくは非置換のピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジル、置換若しくは非置換のピペリジノ、置換若しくは非置換のベンゾジオキソリル、置換若しくは非置換のジヒドロベンゾオキサジニルまたは置換若しくは非置換のインダゾリルである（置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシおよびハロアルコキシから選ばれる１または２以上の基である。）
請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ４がハロゲン、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシまたは置換若しくは非置換のアリールオキシである（置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシおよびハロアルコキシから選ばれる１または２以上の基である。）、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
nが１である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１がアルキルであり、
Ｒ２が水素であり、
環Aがインドール、ピロロピリジンまたはピロロピラジンであり、
Ｒ３が置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピリミジニル、置換若しくは非置換のピラジニル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のモルホリニル、置換若しくは非置換のピロリジニルまたは置換若しくは非置換のピペリジルであり（置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシおよびハロアルコキシから選ばれる１または２以上の基である。）、
Ｒ４がハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシまたは置換若しくは非置換のアリールオキシである（置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシおよびハロアルコキシから選ばれる１または２以上の基である。）、
請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
【請求項９】
ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する、請求項８記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有し、医薬、特に、抗肥満薬として有用な新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニューロペプチドＹ（以下、ＮＰＹとする）は３６個のアミノ酸残基からなるペプチドで、１９８２年に豚の脳から分離された。ＮＰＹはヒトおよび動物の中枢神経系および末梢組織に広く分布している。【０００３】
これまでの報告において、ＮＰＹは中枢神経系においては摂食促進作用、抗痙攣作用、学習促進作用、抗不安作用、抗ストレス作用等を有していることが判明しており、さらにうつ病、アルツハイマー型痴呆、パーキンソン病等の中枢神経系疾患に深く関与している可能性もある。また、末梢組織においては、ＮＰＹは血管等の平滑筋や心筋の収縮を引き起こすため、循環器系障害にも関与していると考えられる。さらには肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患にも関与していることが知られている（非特許文献１参照）。従って、ＮＰＹ受容体拮抗作用を有する医薬組成物は上記のようなＮＰＹ受容体が関与する種々の疾患に対する予防または治療薬となる可能性がある。【０００４】
ＮＰＹ受容体には、現在までにＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６のサブタイプが発見されている（非特許文献２参照）。Ｙ５受容体は少なくとも摂食機能に関与しており、その拮抗剤は抗肥満薬になることが示唆されている（非特許文献３〜５参照）。【０００５】
特許文献１には、ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有するスルホニル基を有するベンゾイミダゾール誘導体およびイミダゾピリジン誘導体が記載されている。また、ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有するスルホニル基を有するアミン誘導体が特許文献２等に記載されている。その他、特許文献３〜５等にはスルホニル基を有するアミド誘導体がＮＰＹ  Ｙ５拮抗活性を有する旨記載されている。これらの化合物は、本発明化合物とは構造が異なる。
また、本発明化合物と構造が異なるがＮＰＹ  Ｙ５拮抗活性を有する化合物が特許文献６等に開示されている。【０００６】
また、本発明化合物と類似構造を有する化合物が特許文献７〜１４に記載されているが、作用が全く異なるものであり、本発明を示唆するものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００５／０８０３４８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７／１２５９５２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／０３７８２６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００６／００１３１８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００３／１０４２５５号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９７／２０８２３号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９９／４００７５号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２０００／３１０６３号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００１／０５４５０７号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００３／０８７３０４号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００４／０７２０３３号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００４／０４３９６２号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００６／０７６５９５号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００４／０７９１６４号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Trends in Pharmacological Sciences, Vol.15, 153(1994)
【非特許文献２】Trends in Pharmacological Sciences, Vol.18, 372(1997)
【非特許文献３】Peptides, Vol.18, 445(1997)
【非特許文献４】Obesity, Vol.14, No.9, A235(2006)
【非特許文献５】Obesity, Vol.15, No.9, A57(2007)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、優れたＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、鋭意研究の結果、優れたＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する新規化合物の合成に成功した。また、該化合物が強い体重抑制効果を示すことを見出した。特許文献１には、ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する化合物として、以下の式（Ｉ）中の環A部分がイミダゾピリジン環またはベンズイミダゾール環である化合物が公知となっている。しかし、本発明者らは、式（Ｉ）中の環A部分がベンズイミダゾール環である化合物の脳移行性が好ましくないことを見出した。また、式（Ｉ）中の環A部分がベンズイミダゾール環である化合物について、ラットに静脈内投与を行い、血漿中薬物動態を評価した結果、クリアランスが大きく、半減期が短く、体内から短時間で消失してしまうことを見出した。さらに、式（Ｉ）中の環A部分のイミダゾピリジン環またはベンズイミダゾール環をイミダゾピリジン環またはベンズイミダゾール環以外の単環または２環の芳香族ヘテロ環とした化合物が、式（Ｉ）中の環A部分がベンズイミダゾール環である化合物と比較して、脳移行性がよいことを見出した。特に、式（Ｉ）中の環Ａ部分をインドール環、ピラゾール環またはピロール環とすると好ましいことを見出した。また、式（Ｉ）中の環Ａの部分をインドール環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環とすると、血漿中薬物動態の点で、式（Ｉ）中の環A部分がベンズイミダゾール環である化合物よりも好ましいことを見出した。また、本発明者らは、本発明化合物が、薬物代謝酵素に対する阻害が少なく、代謝安定性および水溶性も良いことも見出した。また、本発明化合物は毒性が低く、医薬として使用するために十分安全である。【００１１】
すなわち、本発明は、以下に関する。
（１）式（Ｉ）：
【化１】
0005392924.tif 000002
（式中、Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ２は水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
環Aは単環または２環の芳香族ヘテロ環であり、
Ｒ３は置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ４はハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、
ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ、
カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、
ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、
スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のスルファモイル
または置換若しくは非置換のアミノであり、
ｍは０〜２の整数であり（但し、環Aがイミダゾール、ピラゾールまたはピリジンの場合、ｍは１である）、
ｎは０〜５の整数であり、
Rはハロゲン、オキソ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、
ｐは０〜２の整数である。）
で示される化合物（但し、式：
【化２】
0005392924.tif 000003
で示される基が、Ｒ３および／またはＲ４を有していてもよいプリニル、Ｒ３および／またはＲ４を有していてもよいイミダゾピリジル、Ｒ３および／またはＲ４を有していてもよいベンズイミダゾリル、
【化３】
0005392924.tif 000004
である化合物、ならびに式：
【化４】
0005392924.tif 000005
で示される基が、Ｒ３および／またはＲ４を有していてもよいオキサジアゾリルであり、かつＲ１が置換若しくは非置換のフェニルで置換されたメチルである化合物は除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２）環Aがインドール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピロロピラジン、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、トリアゾールまたはピリジンである、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（３）環Aがインドール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピロロピラジン、ピラゾールまたはピロールである、（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（４）ｍが１である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（５）Ｒ１がアルキルである、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（６）Ｒ３が置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピリミジニル、置換若しくは非置換のピラジニル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のモルホリニル、置換若しくは非置換のモルホリノ、置換若しくは非置換のピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジル、置換若しくは非置換のピペリジノ、置換若しくは非置換のベンゾジオキソリル、置換若しくは非置換のジヒドロベンゾオキサジニルまたは置換若しくは非置換のインダゾリルである、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（７）Ｒ４がハロゲン、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシまたは置換若しくは非置換のアリールオキシである、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（８）nが１である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（９）Ｒ１が置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が水素であり、
環Aがインドール、ピロロピリジン、ピロロピラジン、ピロール、トリアゾールまたはピリジンであり、
Ｒ３が置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピリミジニル、置換若しくは非置換のピラジニル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のモルホリニル、置換若しくは非置換のピロリジニルまたは置換若しくは非置換のピペリジルであり、
Ｒ４がハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシまたは置換若しくは非置換のアリールオキシである、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１０）式（Ｉ−２）：
【化５】
0005392924.tif 000006
（式中、Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ２は水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
環Aはイミダゾールであり、
Ｒ３は置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ４はハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、
ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ、
カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、
ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、
スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のスルファモイル
または置換若しくは非置換のアミノであり、
ｎは０〜２の整数であり、
Rはハロゲン、オキソ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、
ｐは０〜２の整数である）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１１）式（Ｉ−２）：
【化６】
0005392924.tif 000007
（式中、Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ２は水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
環Aはピラゾールであり、
Ｒ３は置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ４はハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、
ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ、
カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、
ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、
スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のスルファモイル
または置換若しくは非置換のアミノであり、
ｎは０〜２の整数であり、
Rはハロゲン、オキソ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、
ｐは０〜２の整数である）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１２）（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
（１３）ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する（１２）に記載の医薬組成物。
（１４）上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の治療または予防方法。
（１５）ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の治療または予防剤を製造するための、上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
（１６）ＮＰＹ  Ｙ５受容体の関与する疾患を治療または予防するための、上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１７）式：
【化７】
0005392924.tif 000008
（式中、Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキルである）で示される化合物または溶媒和物。
（１８）Ｒ１がエチル、イソプロピルまたはtert-ブチルである、上記（１７）記載の化合物または溶媒和物。
【発明の効果】
【００１２】
本発明化合物はＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を示し、医薬品、特にＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患、例えば、摂食障害、肥満、神経性食欲昂進症、性的障害、生殖障害、鬱病、癲癇発作、高血圧、脳溢血、鬱血心不全または睡眠障害等の治療または予防のための医薬として非常に有用である。さらに、肥満がリスクファクターとなる疾患、例えば糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化、急性冠症候群等の治療または予防のための医薬として非常に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合も、または他の用語と一緒になって使用されている場合も、同一の意義を有する。
【００１４】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
【００１５】
「アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖または分枝状のアルキルを意味する。炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜３のアルキル等を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
Ｒ１における「アルキル」は好ましくは炭素数２〜１０のアルキルである。さらに好ましくは炭素数２〜６のアルキルであり、最も好ましくはエチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
その他の場合における「アルキル」は好ましくは炭素数１〜６アルキルである。さらに好ましくは炭素数１〜４のアルキルである。
【００１６】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖または分枝状のアルケニルを意味する。炭素数２〜８のアルケニル、炭素数３〜６のアルケニル等を包含する。例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。
【００１７】
「アルキニル」とは炭素数２〜１０の直鎖状または分枝状のアルキニルを意味する。炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜４のアルキニル等を包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等が挙げられる。アルキニルは任意の位置に１以上の三重結合を有しており、さらに二重結合を有していてもよい。
【００１８】
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基を意味する。炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数５または６のシクロアルキル等を包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
【００１９】
「シクロアルケニル」とは、炭素数３〜７個の環状不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニルが挙げられる。シクロアルケニルには、環中に不飽和結合を有する橋かけ環式炭化水素基およびスピロ炭化水素基も含む。
【００２０】
「アリール」とは、単環または多環の芳香族炭素環式基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。また、シクロアルカン（上記「シクロアルキル」から誘導される環）が縮合した縮合芳香族炭化水素環式基も包含する。例えば、インダニル、インデニル、ビフェニリル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
【００２１】
「単環の芳香族ヘテロ環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する４〜８員の単環芳香族ヘテロ環を意味する。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、フラン、チオフェン等が挙げられる。特に、５員または６員の単環芳香族ヘテロ環が好ましい。
「２環の芳香族ヘテロ環」とは、上記「単環の芳香族ヘテロ環」に芳香族炭素環（上記「アリール」から誘導される芳香族炭素環）または芳香族ヘテロ環（Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する４〜８員の芳香族ヘテロ環）が縮合した縮合芳香族へテロ環を意味する。例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン等が挙げられる。
【００２２】
「ヘテロアリール」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する単環または多環の芳香族へテロ環式基を意味する。例えば、上記「単環の芳香族ヘテロ環」から誘導される基、上記「２環の芳香族ヘテロ環」から誘導される基、３環以上の多環のヘテロアリールも含有する。「単環の芳香族ヘテロ環」から誘導される基としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。上記「２環の芳香族ヘテロ環」から誘導される基としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。３環以上の多環のヘテロアリールとしては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。「多環のへテロアリール」である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
【００２３】
「ヘテロサイクリル」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する４〜８員の単環非芳香族へテロ環式基、または「単環非芳香族へテロ環式基」に芳香族炭素環（上記「アリール」から誘導される環）、芳香族ヘテロ環（上記「ヘテロアリール」から誘導される環）、単環非芳香族へテロ環（「単環非芳香族へテロ環式基」から誘導される環）、シクロアルカン（上記「シクロアルキル」から誘導される環）が縮合した縮合ヘテロサイクリルを意味する。単環ヘテロサイクリルとして、具体的には、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、オキサジアジニル、ジヒドロピリジル、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル等が挙げられる。縮合ヘテロサイクリルとして、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
【００２４】
「アルコキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ｎ−へプトキシ、イソヘプトキシ、ｎ−オクトキシ、イソオクトキシ等が挙げられる。
【００２５】
「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」とは、上記「ハロゲン」が上記「アルキル」および「アルコキシ」に結合した基を意味する。
【００２６】
「アリールオキシ」とは、上記「アリール」が酸素原子に結合した基を意味する。具体的には、フェノキシ、ナフトキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ、インダニルオキシ、インデニルオキシ、ビフェニリルオキシ、アセナフチルオキシ、テトラヒドロナフチルオキシ、フルオレニルオキシ等が挙げられる。
【００２７】
「アルケニルオキシ」、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルケニルオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」および「ヘテロサイクリルオキシ」とは、上記「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「ヘテロアリール」および「ヘテロサイクリル」が酸素原子に結合した基を意味する。
【００２８】
「アルキルチオ」、「アルケニルチオ」、「シクロアルキルチオ」、「シクロアルケニルチオ」、「アリールチオ」、「ヘテロアリールチオ」および「ヘテロサイクリルチオ」とは、上記「アルキル」、「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」および「ヘテロサイクリル」が硫黄原子に結合した基を意味する。
【００２９】
「アルコキシカルボニル」、「アルケニルオキシカルボニル」、「シクロアルキルオキシカルボニル」、「シクロアルケニルオキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」および「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」とは、上記「アルコキシ」、「アルケニルオキシ」、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルケニルオキシ」、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」および「ヘテロサイクリルオキシ」の酸素原子がカルボニル基に結合した基を意味する。
【００３０】
「アルキルカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルケニルカルボニル」、「アリールカルボニル」、「ヘテロアリールカルボニル」および「ヘテロサイクリルカルボニル」とは、上記「アルキル」、「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」および「ヘテロサイクリル」がカルボニル基に結合した基を意味する。
【００３１】
「アルキルスルホニル」、「アルケニルスルホニル」、「シクロアルキルスルホニル」、「シクロアルケニルスルホニル」、「アリールスルホニル」、「ヘテロアリールスルホニル」および「ヘテロサイクリルスルホニル」とは、上記「アルキル」、「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」および「ヘテロサイクリル」がスルホニル基に結合した基を意味する。
【００３２】
「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のアルケニル」、「置換若しくは非置換のアルキニル」、「置換若しくは非置換のアルコキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルチオ」、「置換若しくは非置換のアルケニルチオ」、「置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルホニル」または「置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル」の置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アシル、アシルオキシ、イミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシ、
メルカプト、アルキルチオ、アルケニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、カルバモイル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、スルフィノ、スルホ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、スルファモイル、アミノ、オキソ等が挙げられる。任意の位置がこれらから選択される１以上の基で置換基を有していてもよい。  
【００３３】
「置換若しくは非置換のシクロアルキル」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニル」、「置換若しくは非置換のアリール」、「置換若しくは非置換のヘテロアリール」、「置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアリールオキシ」、「置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ」、「置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ」、「置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ」、「置換若しくは非置換のアリールチオ」、「置換若しくは非置換のヘテロアリールチオ」、「置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ」、「置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のカルバモイル」、「置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアリールカルボニル」、「置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル」、「置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアリールスルホニル」、「置換若しくは非置換のヘテロアリールスルホニル」、「置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル」、「置換若しくは非置換のスルファモイル」または「置換若しくは非置換のアミノ」の置換基としては、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アシル、アシルオキシ、イミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルケニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、カルバモイル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、スルフィノ、スルホ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、スルファモイル、アミノ、オキソ、アルキレン、アルキレンジオキシ、式：−Ｎ（Ｒ６）−（アルキレン）−Ｏ−で示される基、式：−Ｎ（Ｒ６）−（アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）−で示される基（Ｒ６はそれぞれ独立して水素またはアルキル）等が挙げられる。二価の基で置換されている場合は、該二価の基の結合手は、同一または異なる原子と結合していてもよい。該二価の基の結合手が隣接する原子に結合置換する場合のみならず、ビシクロ環やスピロ環を形成するように結合していてもよい。任意の位置がこれらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００３４】
例えば、「置換若しくは非置換のシクロアルキル（例：シクロヘキシル）」の置換基がアルキレン（例：−ＣＨ２−ＣＨ２−）の場合、以下のように置換していてもよい。
【化８】
0005392924.tif 000009
【００３５】
例えば、「置換若しくは非置換のアリール」の置換基がアルキレンジオキシの場合、以下の基等が例示される。
【化９】
0005392924.tif 000010
【００３６】
例えば、「置換若しくは非置換のアリール」の置換基が式：−Ｎ（Ｒ６）−（アルキレン）−Ｏ−で示される基の場合、以下の基等が例示される。
【化１０】
0005392924.tif 000011
置換基が他の二価の基の場合も、上記と同様に置換されていてもよい。
【００３７】
「アシル」とは(1)炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜６、最も好ましくは炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状のアルキルカルボニルもしくはアルケニルカルボニル、(2)炭素数４〜９、好ましくは炭素数４〜７のシクロアルキルカルボニルおよび(3)炭素数７〜１１のアリールカルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニルおよびベンゾイル等を包含する。
【００３８】
「アシルオキシ」とは、上記「アシル」が酸素原子に結合した基を意味する。
【００３９】
以下に、式（Ｉ）で示される化合物の好ましい態様を説明する。
【００４０】
Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルである。好ましくは、置換若しくは非置換のアルキルである。さらに好ましくは、炭素数１〜１０の非置換アルキルである。好ましくは、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルであり、特に好ましくは、イソプロピルまたはｔ−ブチルである。
【００４１】
Ｒ２は水素または置換若しくは非置換のアルキルである。好ましくは、炭素数１〜３のアルキルまたは水素である。特に好ましくは、水素である。
【００４２】
Rはハロゲン、オキソ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルである。
ｐは０〜２の整数である。
【００４３】
環Aは単環または２環の芳香族ヘテロ環である。好ましくは、インドール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピロロピラジン、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、トリアゾールまたはピリジンである。特に好ましくは、インドール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピロロピラジン、ピラゾールまたはピロールである。
環Ａのさらに具体的な例としては、例えば、以下から選択される基等が挙げられる。
【化１１】
0005392924.tif 000012
（なお、シクロヘキサン、（Ｒ３）ｍおよび（Ｒ４）ｎからの結合手は上記環上のいずれの原子に結合していてもよい。）
【００４４】
また、環Ａとしては、シクロヘキシルと結合する原子の隣接位に位置する原子の一方がＮＨである単環または２環の芳香族ヘテロ環が好ましい。
つまり、好ましくは、式：
【化１２】
0005392924.tif 000013
で示される基が、
【化１３】
0005392924.tif 000014
（環Ａ’は単環または２環の芳香族ヘテロ環である。）
で示される基である。
【００４５】
Ｒ３は置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルである。特に好ましくは、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピリミジニル、置換若しくは非置換のピラジニル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のモルホリニル、置換若しくは非置換のモルホリノ、置換若しくは非置換のピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジル、置換若しくは非置換のピペリジノ、置換若しくは非置換のベンゾジオキソリル、置換若しくは非置換のジヒドロベンゾオキサジニルまたは置換若しくは非置換のインダゾリルである。
Ｒ３が置換基を有する場合、好ましい置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルケニルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、カルバモイル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、スルフィノ、スルホ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、スルファモイル、アミノアルキレンジオキシ、モルホリノおよび式：−Ｎ（Ｒ６）−（アルキレン）−Ｏ−で示される基から選ばれる１または２以上の基である。
【００４６】
Ｒ４はハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、
ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ、
カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、
ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、
スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のスルファモイル
または置換若しくは非置換のアミノである。
特に好ましくは、ハロゲン、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシまたは置換若しくは非置換のアリールオキシである。
Ｒ４が置換基を有する場合、好ましい置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルケニルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、カルバモイル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、スルフィノ、スルホ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、スルファモイルおよびアミノから選ばれる１または２以上の基である。
ｍは０〜２の整数である。特に好ましくは、１である。
ｎは０〜５である。特に好ましくは、０または１である。
【００４７】
環Ａがインドール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピロロピラジン、ピロール、トリアゾールまたはピリジンの場合、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは、特に以下の様態が好ましい。
Ｒ３は、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピリミジニル、置換若しくは非置換のピラジニル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のモルホリニル、置換若しくは非置換のモルホリノ、置換若しくは非置換のピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジルまたは置換もしくは非置換のピペリジノである。好ましい置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシおよびハロアルコキシから選ばれる１または２以上の基である。
Ｒ３として特に好ましくは、置換若しくは非置換のフェニル（置換基としては、ハロゲンおよび／またはシアノ）、置換若しくは非置換のピリジル（置換基としては、ハロゲン）、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、置換若しくは非置換のモルホリニル（置換基としては、アルキル）、置換若しくは非置換のモルホリノ（置換基としては、アルキル）、ピロリジニル、ピペリジルまたはピペリジノである。
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシまたは置換若しくは非置換のアリールオキシである。好ましい置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシおよびハロアルコキシから選ばれる１または２以上の基である。
Ｒ４として特に好ましくは、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはアリールオキシである。
ｍは０〜２の整数である。特に好ましくは、１である。
ｎは０〜５である。特に好ましくは、０または１である。
【００４８】
環Ａがイミダゾールの場合、特に以下の様態が好ましい。
式（I−２）：
【化１４】
0005392924.tif 000015
（式中、環Aはイミダゾールであり、その他各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）で示される化合物。
【００４９】
式（ＩＩ−１）：
【化１５】
0005392924.tif 000016
（式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。なお、Ｒ４はイミダゾール環のＮＨに置換していてもよい。）で示される化合物。
また、上記式（Ｉ−２）中、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、特に以下の様態が好ましい。
Ｒ３は、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のモルホリニル、置換若しくは非置換のベンゾジオキソリル、置換若しくは非置換のジヒドロベンゾオキサジニルまたは置換若しくは非置換のインダゾリルである。好ましい置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキレンジオキシ、モルホリノおよび式：−Ｎ（Ｒ６）−（アルキレン）−Ｏ−で示される基で示される基から選ばれる１または２以上の基である。
Ｒ３として特に好ましくは、置換若しくは非置換のフェニル（置換基としては、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキレンジオキシ、モルホリノおよび式：−Ｎ（Ｒ６）−（アルキレン）−Ｏ−で示される基から選ばれる１または２以上の基である）、置換若しくは非置換のピリジル（置換基としては、ハロゲン）、モルホリニル、ベンゾジオキソリル、置換若しくは非置換のジヒドロベンゾオキサジニル（置換基としては、アルキル）または置換若しくは非置換のインダゾリル（置換基としては、アルキル）である。
Ｒ４は、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルである。好ましい置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシおよびハロアルコキシから選ばれる１または２以上の基である。
Ｒ４として特に好ましくは、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル（置換基としては、ヒドロキシおよび／またはハロゲン）またはシクロアルキルである。
ｎは０〜２の整数である。特に好ましくは１である。
【００５０】
環Ａがピラゾールの場合、特に以下の様態が好ましい。
式（I−２）：
【化１６】
0005392924.tif 000017
（式中、環Aはピラゾールであり、その他各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）で示される化合物。
【００５１】
式（ＩＩ−２）：
【化１７】
0005392924.tif 000018
（式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。なお、Ｒ４はピラゾール環のＮＨに置換していてもよい。）で示される化合物。
また、上記式（Ｉ−２）中、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、特に以下の様態が好ましい。
Ｒ３は、置換若しくは非置換のフェニルまたは置換若しくは非置換のピリジルである。好ましい置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシおよびハロアルコキシから選ばれる１または２以上の基である。
Ｒ３として特に好ましくは、置換若しくは非置換のフェニル（置換基としては、ハロゲン、シアノ、アルコキシから選ばれる１または２以上の基である）またはピリジルである。
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキルである。好ましい置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシおよびハロアルコキシから選ばれる１または２以上の基である。
Ｒ４として特に好ましくは、ハロゲン、シアノ、アルキルである。
ｎは０〜２の整数である。特に好ましくは１である。  
【００５２】
式（Ｉ）で示される化合物は、
式：
【化１８】
0005392924.tif 000019
（式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
で示される化合物、または
式：
【化１９】
0005392924.tif 000020
（式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
で示される化合物を意味する。特に好ましくは、
式：
【化２０】
0005392924.tif 000021
（式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
で示される化合物である。
【００５３】
上記化合物は、以下のようにも記載できる。
【化２１】
0005392924.tif 000022
（式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
【００５４】
本発明化合物は、各々の化合物の生成可能であり、製薬上許容される塩を包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸の塩；パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウムまたはトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の塩；およびカルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。
【００５５】
本発明化合物は、その溶媒和物を包含する。好ましくは水和物であり、本発明化合物１分子が任意の数の水分子と配位していてもよい。
【００５６】
本発明化合物が不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体、両対掌体および全ての立体異性体（幾何異性体、エピマー、鏡像異性体等）を含む。また、本発明化合物が二重結合を有する場合にＥ体およびＺ体が存在し得るときはそのいずれをも含む。
【００５７】
本発明化合物のプロドラッグは本発明の医薬組成物に含有される化合物の範囲に含まれる。本発明化合物のプロドラッグは本発明化合物の機能的誘導体であり、本発明化合物に生体内で容易に変換される。ゆえに、本発明「化合物」は、具体的に開示された化合物又は場合によっては具体的に開示されていない化合物ではあるがＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の患者に投与した後に生体内で前記の具体的な化合物に変換する化合物を含む。適切なプロドラッグ誘導体の選択と製剤のための通常の手順は、例えばDesign of Prodrugs (ed.H.Bundgaard, Elsevier, 1985) に記述されている。
【００５８】
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、例えば次の方法で合成することができる。
【００５９】
【化２２】
0005392924.tif 000023
式（III−１）で示される化合物に、式：Ｒ１ＳＯ２Ｈａｌ（式中、Ｒ１は式（Ｉ）で示される化合物におけるＲ１と同意義であり、Ｈａｌはハロゲンを意味する。）で示される化合物を反応させ、式（Ｉ）で示される化合物を得る。また、式（III−２）で示される化合物に、式：Ｒ２Ｈａｌ（式中、Ｒ２は式（Ｉ）で示される化合物におけるＲ２と同意義であり、Ｈａｌはハロゲンを意味する。）で示される化合物を反応させ、式（Ｉ）で示される化合物を得る。
上記反応は、塩基を用いて行うことができる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ‐メチルモルホリン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等を使用することができる。
上記反応は、０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させればよい。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等を用いることができる。
環Ａ上のＲ３やＲ４を保護して上記反応を行い、反応後に脱保護してもよい。
【００６０】
【化２３】
0005392924.tif 000024
式（III−１）で示される化合物に、式：Ｒ１ＳＯＨａｌ（式中、Ｒ１は式（Ｉ）で示される化合物におけるＲ１と同意義である。式（Ｉ）と同意義、Ｈａｌはハロゲンを意味する。）で示される化合物を反応させ、式（III-３）で示される化合物を得る。さらに、得られた式（III−３）で示される化合物を酸化し、式（Ｉ）で示される化合物を得る。
式：Ｒ１ＳＯＨａｌで示される化合物を使用する工程は、塩基存在下で行うことができる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を使用することができる。
上記反応は、０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させればよい。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等を用いることができる。
酸化工程は、酸化剤を用いて行うことができる。酸化剤としては、m-クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、過トリフルオロ酢酸、過よう素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、タングステン酸ナトリウム等が挙げられる。
環Ａ上のＲ３やＲ４を保護して上記反応を行い、反応後に脱保護してもよい。
【００６１】
なお、環Ａによっては、以下に示す合成法で、式（Ｉ）で示される化合物を合成することができる。
【化２４】
0005392924.tif 000025
（式中、Ｈａｌはハロゲン、その他各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
工程Ａ
目的化合物に対応する置換基Ｒ１、Ｒ２を有する式（ＩＶ−１）で示される化合物（合成法はＷＯ２００７／１２５９５２に記載）とトリハロ酢酸ハライドおよびそのＮａ塩を適当な溶媒中、０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させ、式（ＩＶ−２）で示される化合物を得る。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、ジメチルホルムアミドである。
工程Ｂ
式（ＩＶ−２）で示される化合物とスルホニルハライドを適当な溶媒中で、塩基存在下で反応させ、式（ＩＶ−３）で示される化合物を得る。０℃〜１００℃で数分〜数時間反応させればよい。
スルホニルハライドとしては、p-トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド等を用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。好ましくはトリエチルアミンである。式（ＩＶ−２）で示される化合物に対して、１〜５等量の塩基を用いるのが好ましい。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、N-メチルピロリドン、ジエチルエーテル、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、塩化メチレンである。
触媒としては、DABCO (1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octane)、HCｌ、H2SO4、酢酸、CF3COOH、トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。好ましくは、DABCOである。
工程Ｃ
式（ＩＶ−３）で示される化合物を適当な溶媒中、塩基で処理し、式（ＩＶ−４）で示される化合物を得る。−５０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させればよい。
塩基としては、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、ter-ブチルリチウム、メチルリチウム、ヒドラジン、プロパンチオールリチウム塩等を用いることができる。強塩基が好ましく、例えば、n-ブチルリチウム等が好ましい。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン等が使用可能である。好ましくは、テトラヒドロフランおよび／またはヘキサンである。
【００６２】
環Ａがインドールの場合、本発明化合物は、以下のように合成することができる。
【化２５】
0005392924.tif 000026
（式中、Ｈａｌはハロゲン、その他各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
工程Ｄ
式（Ｖ−１）で示される化合物に適当な溶媒中、Ｎ−ブロモスクシンイミドを加え、式（Ｖ−２）で示される化合物を得る。−５０℃〜室温で数分〜数時間反応させればよい。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、ジクロロメタンおよび／またはメタノールである。
工程Ｅ
式（Ｖ−２）で示される化合物に適当な溶媒中、ハロゲノ炭酸エチルを加え、式（Ｖ−３）で示される化合物を得る。０℃〜１００℃で数分〜数時間反応させればよい。
反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、N-メチルピロリドン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、ピリジン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能であるが、無溶媒でも実施可能である。好ましくは、テトラヒドロフランおよび／またはピリジンである。
塩基の存在下で行ってもよい。塩基としては、ピリジン、N-メチルモルホリン、ジメチルアニリン等を使用することができる。
【００６３】
工程Ｆ
式（Ｖ−３）で示される化合物と式（ＩＶ−４）で示される化合物を適当な溶媒中、塩基存在下で反応させ、式（Ｖ−４）で示される化合物を得る。０℃〜１００℃で数分〜数時間反応させればよい。
塩基としては、トリエチルアミン、ＤＢＵ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。好ましくは、トリエチルアミン、炭酸カリウム等である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、ジメチルホルムアミドである。
触媒としては、Pd(PPh3)4 (テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム)、PdCl2(PPh3)2 (ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム)、Pd(DBA) (ビスジベンジリデンアセトンパラジウム)、ヨウ化銅、DABCO等が挙げられる。好ましくは、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムおよび／またはヨウ化銅である。
工程Ｇ
式（Ｖ−４）で示される化合物を適当な溶媒中、塩基で処理し、式（Ｉ−３）で示される化合物を得る。０℃〜１００℃で数分〜数時間反応させればよい。
塩基としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ヒドラジン、プロパンチオールリチウム塩等を用いることができる。好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリドである。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、テトラヒドロフランである。
【００６４】
環Ａがピロロピリミジンの場合、本発明化合物は、以下のように合成することができる。
【化２６】
0005392924.tif 000027
（式中、Ｈａｌはハロゲン、その他各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
工程Ｈ
式（ＶＩ−１）で示される化合物を適当な溶媒中、塩基の存在下で、シアノギ酸エチルと反応させることにより、式（ＶＩ−２）で示される化合物を得る。−１００℃〜０℃で数分〜数時間反応させればよい。
塩基としては、リチウムジイソプロピルアミン、リチウムテトラメチルピペリジド、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、ter-ブチルリチウム、メチルリチウム、メチルリチウム等を用いることができる。好ましくは、リチウムジイソプロピルアミンである。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、ペンタン、ヘプタン、ジオキサンおよびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、テトラヒドロフランである。
工程Ｉ
式（ＶＩ−２）で示される化合物を適当な溶媒中、塩基で処理し、式（ＶＩ−３）で示される化合物を得る。０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させればよい。
塩基としては、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等を用いることができる。好ましくは、水酸化ナトリウムである。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、エタノールである。
【００６５】
工程Ｊ
式（ＶＩ−３）で示される化合物を適当な溶媒中、塩基で処理し、ジフェニルりん酸アジドと反応させることにより、式（ＶＩ−４）で示される化合物を得る。０℃〜１００℃で数分〜数時間反応させればよい。
塩基としては、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等を用いることができる。好ましくは、トリエチルアミンである。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロホルム、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、ブタノールおよびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、ｔ−ブタノールである。
工程Ｋ
式（ＶＩ−４）で示される化合物と式（ＩＶ−４）で示される化合物を適当な溶媒中、塩基の存在下で反応させ、式（ＶＩ−５）で示される化合物を得る。０℃〜１００℃で数分〜数時間反応させればよい。反応条件は、工程Ｆと同様である。
工程Ｌ
式（ＶＩ−５）で示される化合物を適当な溶媒中、塩基で処理し、式（Ｉ−４）で示される化合物を得る。０℃〜１００℃で数分〜数時間反応させればよい。
塩基としては、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン、テトラブチルアンモニウムフルオリド、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、ジメチルアニリン、金属アルコキシド等を用いることができる。好ましくは1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセンである。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、メタノールおよび／または水である。
上記工程Ｈ〜Ｌの式（ＶＩ−１）、（ＶＩ−２）、（ＶＩ−３）、（ＶＩ−４）、（ＶＩ−５）で示される化合物において、窒素原子の位置や数が異なる化合物を用いることにより、環Ａ部分が各種の２環の芳香族ヘテロ環である式（Ｉ）で示される化合物を合成することができる。
【００６６】
環Ａがピロールの場合、本発明化合物は、以下のように合成することができる。
【化２７】
0005392924.tif 000028
（式中、Ｙは式（Ｉ）のＲ３、Ｒ４または水素を示す。その他各記号は式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
工程Ｍ
目的化合物に対応する置換基Ｒ１、Ｒ２を有する式（ＶＩＩ−１）で示される化合物（合成法はＷＯ２００１／０３７８２６に記載）を適当な溶媒中、脱水剤で処理し、０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させて、酸ハロゲン化物に変換した後、さらに、N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩を加え、適当な溶媒中、塩基存在下、０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させ、式（ＶＩＩ-２）で示される化合物を得る。
脱水剤としては、オキサリルクロリド、チオニルクロリド、五塩化リン、オキシ塩化リン、無水酢酸、メタンスルホニルクロリド、クロロ炭酸エチル等が挙げられる。好ましくはオキサリルクロリドである。式（ＶＩＩ−１）で示される化合物に対して、１〜５等量の脱水剤を用いるのが好ましい。また、触媒としてジメチルホルムアミドを加えても良い。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、ジメチルアニリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。好ましくはトリエチルアミンである。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、N-メチルピロリドン、ジエチルエーテル、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、塩化メチレンおよび／またはジメチルホルムアミドである。
工程Ｎ
式（ＶＩＩ−２）で示される化合物を適当な溶媒中、メチル化試薬で処理し、式（ＶＩＩ−３）で示される化合物を得る。−８０℃〜１００℃で数分〜数時間反応させればよい。
メチル化試薬としては、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムヨージド、メチルリチウムを用いることができる。好ましくは、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリドである。式（ＶＩＩ−２）で示される化合物に対して、１〜５等量のグリニャール試薬を用いるのが好ましい。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、ペンタン、ヘプタン、ジオキサンおよびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、テトラヒドロフランおよび／またはジエチルエーテルである。
【００６７】
工程Ｏ
式（ＶＩＩ−３）で示される化合物と目的化合物に対応する置換基Ｒ３を有するアルデヒドを適当な溶媒中、塩基で処理し、式（ＶＩＩ−４）で示される化合物を得る。０℃〜１００℃で数分〜数時間反応させればよい。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ブチルリチウム、ＬＤＡ、ナトリウムメトキシド等を用いることができる。好ましくは水酸化ナトリウムである。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、N-メチルピロリドン、ジエチルエーテル、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、メタノールである。
工程Ｐ
式（ＶＩＩ−４）で示される化合物とニトロメタンを適当な溶媒中、塩基で処理し、式（ＶＩＩ−５）で示される化合物を得る。０℃〜１００℃で数分〜数時間反応させればよい。
塩基としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化カリウム、フッ化セシウム、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。好ましくはジエチルアミンである。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、メタノールである。
【００６８】
工程Ｑ
式（ＶＩＩ−５）で示される化合物を適当な溶媒中、塩基で０℃〜１００℃で数分〜数時間処理し、さらに、メタノールで０℃〜６５℃で数分〜数時間処理した後、酸で処理することにより、式（ＶＩＩ−６）で示される化合物を得る。
塩基としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。好ましくは、水酸化カリウムである。
酸としては、濃塩酸、濃硫酸、濃硝酸等を用いることができる。好ましくは、濃硫酸である。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、メタノールおよび／またはテトラヒドロフランである。
工程Ｒ
式（ＶＩＩ−６）で示される化合物を適当な溶媒中、酢酸アンモニウムと反応させ、式（Ｉ−５）で示される化合物を得る。室温〜１５０℃で数分〜数時間反応させればよい。
反応溶媒としては、酢酸、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、N-メチルピロリドン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、酢酸である。
【００６９】
環Ａがイミダゾールの場合、本発明化合物は、以下のように合成することができる。
【化２８】
0005392924.tif 000029
（式中、Ｈａｌはハロゲン、ＹおよびＺはそれぞれ式（Ｉ）のＲ３、Ｒ４または水素を示す。但し、ＹまたはＺのいずれかがＲ３である。その他各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
工程Ｓ
目的化合物に対応するＲ３を有する式（ＶＩＩＩ−１）で示される化合物とテトラブチルアンモニウムハライドを適当な溶媒中、１００℃〜２００℃で(場合によってはマイクロウェーブ反応装置を用いて)数分〜数時間反応させ、式（ＶＩＩＩ−２）で示される化合物を得る。
反応溶媒としては、酢酸、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、アセトニトリルである。
工程Ｔ
式（ＶＩＩＩ−２）で示される化合物を適当な溶媒中、ヘキサメチレンテトラミンと反応させることにより、式（ＶＩＩＩ−３）で示される化合物を得る。室温〜１００℃で数分〜数時間反応させればよい。
反応溶媒としては、酢酸、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、クロロホルムである。
【００７０】
工程Ｕ
式（ＶＩＩＩ−３）で示される化合物を適当な溶媒中、酸と反応させ、式（ＶＩＩＩ−４）で示される化合物を得る。室温〜１００℃で数分〜数時間反応させればよい。
酸としては、濃塩酸、濃硫酸、濃硝酸等を用いることができる。好ましくは濃塩酸である。
反応溶媒としては、酢酸、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、エタノールである。
工程Ｖ
目的化合物に対応する置換基Ｒ１、Ｒ２を有する式（ＶＩＩ−１）で示される化合物と式（ＶＩＩＩ−４）で示される化合物を反応させることによって、式（ＶＩＩＩ-５）で示される化合物を得る。反応条件は、上記工程Ｍと同様である。
工程Ｗ
式（ＶＩＩＩ-５）で示される化合物を上記工程Ｒと同様の方法に付せば、式（Ｉ−６）で示される化合物を得ることができる。
【００７１】
環Ａがピラゾールの場合、本発明化合物は、以下のように合成することができる。
【化２９】
0005392924.tif 000030
（式中、環Ａはピラゾール、その他各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
工程ａ
目的化合物に対応する置換基Ｒ１、Ｒ２を有する式（ＶＩＩ−１）で示される化合物を適当な溶媒中、塩素原子を含む脱水剤で処理し、０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させ、酸ハロゲン化物を得る。反応溶媒および脱水剤は上記工程Ｍと同様である。
得られた酸ハロゲン化物と酢酸エチルを適当な溶媒中、ルイス酸とN-アルキルイミダゾール存在下、−１００℃〜０℃で数分〜数時間反応させた後、塩基を加えると、式（ＩＸ−１）で示される化合物を得る。
ルイス酸としては、四塩化チタン、四塩化すず、三塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素エーテル錯体、三塩化ホウ素、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(TMSOTf)、二塩化亜鉛等を用いることができる。好ましくは、四塩化チタンである。
N-アルキルイミダゾールとしては、N-メチルイミダゾール、N-エチルイミダゾール等を用いることができる。好ましくは、N-メチルイミダゾールである。
塩基としては、N,N'-ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。好ましくは、N,N'-ジイソプロピルエチルアミンである。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、塩化メチレンおよび／または酢酸エチルである。
工程ｂ
式（ＩＸ−１）で示される化合物を適切な溶媒中、ヒドラジン（例えば、ヒドラジンモノハイドレート）と反応させ、式（ＩＸ−２）で示される化合物を得る。０℃〜１００℃で数分〜数時間反応させればよい。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、メタノールである。
ヒドラジンのかわりに、ＮＨ２ＮＨＲ５（Ｒ５は、Ｒ３、Ｒ４、または、Ｒ３またはＲ４に誘導できる基）を用いることもできる。この場合、ヒドラジン環に、ヒドロキシ基と同時にＲ５を導入することができる。
工程ｃ
定法により、式（ＩＸ−２）で表される化合物を用いて、目的化合物に対応する置換基Ｒ３およびＲ４を付し、式（Ｉ−２）で表される化合物を得ることができる。
【００７２】
環Ａがトリアゾールの場合、本発明化合物は、以下のように合成することができる。
【化３０】
0005392924.tif 000031
（式中、Ｙは式（Ｉ）のＲ３、Ｒ４または水素を示す。その他各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
工程ｄ
目的化合物に対応する置換基Ｒ３、Ｒ４を有する式（Ｘ−１）で示される化合物を適切な溶媒中、ハロゲノメチルと反応させ、式（Ｘ−２）で示される化合物を得る。０℃〜１００℃で数分〜数時間反応させればよい。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、アセトニトリルである。
工程ｅ
目的化合物に対応する置換基Ｒ１、Ｒ２を有する式（ＶＩＩ−１）で示される化合物を適当な溶媒中、脱水剤で処理し、０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させ、さらに、ヒドラジン一水和物を加え、適当な溶媒中、０℃〜５０℃で数分〜数時間反応させ、式（Ｘ-３）で示される化合物を得る。
脱水剤としては、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、トリフルオロベンゼンボロニックアシッド、ビス（ビストリメチルシリルアミノ）スズ等が挙げられる。好ましくはカルボニルジイミダゾールである。式（ＶＩＩ−１）で示される化合物に対して、１〜５等量の脱水剤を用いるのが好ましい。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、テトラヒドロフランである。
工程ｆ
式（Ｘ-３）で示される化合物と式（Ｘ−２）で示される化合物を適切な溶媒中、塩基で処理することによって、式（ＶＩ−７）で示される化合物を得る。５０℃〜１５０℃で数分〜数時間反応させればよい。
塩基としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ヒドラジン、プロパンチオールリチウム塩等を用いることができる。好ましくは、トリエチルアミンである。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、エタノールである。
【００７３】
上記の工程において、以下の中間体は有用である。
特に、以下の化合物が好ましい。
式：
【化３１】
0005392924.tif 000032
（式中、Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、Ｒ２は水素または置換若しくは非置換のアルキルである。好ましくは、Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル（特に好ましくは、Ｒ１はエチル、イソプロピルまたはtert-ブチルである）であり、Ｒ２が水素である。）で示される化合物。なお、シクロヘキサン環に置換している基は、式：−ＮＨＳＯ２Ｒ１で示される基と、式：−Ｃ≡ＣＨで示される基である。
【００７４】
式：
【化３２】
0005392924.tif 000033
（式中、Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、Ｒ２は水素または置換若しくは非置換のアルキルである。好ましくは、Ｒ１はエチル、イソプロピルまたはtert-ブチルであり、Ｒ２が水素である。）で示される化合物。
【００７５】
式：
【化３３】
0005392924.tif 000034
（式中、Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、Ｒ２は水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、Ｒ７は置換若しくは非置換のアルキルである。好ましくは、Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル（特に好ましくは、Ｒ１はエチル、イソプロピルまたはtert-ブチルである）であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ７がメチル、エチル、イソプロピルまたはtert-ブチルである。）で示される化合物。
【００７６】
式：
【化３４】
0005392924.tif 000035
（式中、Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、Ｒ２は水素または置換若しくは非置換のアルキルである。好ましくは、Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル（特に好ましくは、Ｒ１はエチル、イソプロピルまたはtert-ブチルである）であり、Ｒ２が水素である。）で示される化合物。
【００７７】
本発明化合物はＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患全般、例えば、摂食障害、肥満、神経性食欲昂進症、性的障害、生殖障害、鬱病、癲癇発作、高血圧、脳溢血、鬱血心不全または睡眠障害に有効に作用するが、特に肥満の予防および／または治療並びに摂食抑制に有用である。また、肥満がリスクファクターとなる疾患、例えば糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化、急性冠症候群等の予防および／または治療に対しても有効である。
さらに、本発明化合物は、ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４等) に対する阻害作用が弱い。
ｂ）薬物代謝酵素の誘導を起こしにくい。
ｃ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｄ）貧血誘発作用等の毒性が低い。
ｅ）代謝安定性が高い。
ｆ）高いＹ５受容体選択性を有している。
ｇ）水溶性が高い。
ｈ）脳移行性が高い。
【００７８】
さらに、本発明化合物はＮＰＹ  Ｙ１およびＹ２受容体に対する親和性は低く、高いＹ５受容体選択性を有している。ＮＰＹは末梢で持続性の血管収縮作用を惹起するが、この作用は主としてＹ１受容体を介している。Ｙ５受容体はこのような作用に全く関与しないことから、末梢血管収縮に基づく副作用を誘発する可能性は低く、本発明化合物を有効成分とする医薬組成物は安全な医薬として好適に用いることが可能であると考えられる。
【００７９】
本発明化合物を有効成分とする医薬組成物は、摂食を抑制して抗肥満効果を示すものである。そのため、消化吸収を阻害することによって抗肥満効果を示す薬剤に見られるような消化不良等の副作用や、抗肥満効果を示すセロトニントランスポーター阻害剤のような抗鬱作用等の中枢性副作用を発現しないことは該医薬組成物の特長の一つである。
【００８０】
本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明に係る化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。
【００８１】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し医薬組成物とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
【００８２】
賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムまたは結晶セルロ−ス等が挙げられる。結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末またはラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムまたはマクロゴ−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ルまたはメチルセルロ−ス等を用いることができる。また、液剤または乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良い。経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
【００８３】
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
【００８４】
本発明の医薬組成物は他の公知の抗肥満薬と組み合わせて用いることもできる。また、本発明の医薬組成物の投与療法は、既知の食事療法、薬物療法、運動等と組み合わせて用いることもできる。
【００８５】
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
また、本明細書中で用いる略号は以下の意味を表す。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｕ：ブチル
Ｈｅｘ：ヘキシル
Ｔｓ：パラトルエンスルホニル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：N,N−ジメチルホルムアミド
ＤＡＢＣＯ：1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミン
ＤＰＰＡ：ジフェニルリン酸アジド
ＤＢＵ：1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン
ＤＣＭ：塩化メチレン
ＷＳＣＤ：水溶性カルボジイミド、１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ＨＯＢｔ：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｂｏｃ:ブトキシカルボニル
Ｔｆ：トリフレート
ＮＩＳ：Ｎ-ヨードスクシンイミド
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
【実施例】
【００８６】
実施例１  化合物（Ia-7）の合成   
第１工程
【化３５】
0005392924.tif 000036
原料アルデヒド1（合成法はWO2007/125952に記載）( 21.35 g, 86 mmol)のN,N’-ジメチルホルムアミド(120 ml)溶液に、18℃でトリクロロ酢酸 (21.2 g, 129 mmol)とトリクロロ酢酸ナトリウム塩 (24.0 g, 129 mmol)を加え、23℃〜26℃で1時間攪拌した。反応液に10% 炭酸水素ナトリウム水溶液(240 mL)を加え、析出した固体をろ取した後、得られた固体を水、ヘキサンで洗浄することにより、化合物2（29.4 g, 収率93%）を微黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)  δppm: 1.20-1.44 (m, 4H), 1.26 (s, 9H), 1.66-1.77 (m, 2H), 1.77-2.02 (m, 4H), 2.97 (m, 1H), 3.81 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.76 (d, 1H, J = 8.6 Hz).
第２工程
【化３６】
0005392924.tif 000037
化合物2 (30.0 g, 82 mmol)の塩化メチレン(200 ml)溶液に、室温でトリエチルアミン(34.0 g, 245 mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(DABCOTM, 2.75 g, 24.5 mmol)、p-トルエンスルホニルクロリド (31.2 g, 164 mmol)を順次加え、室温で7時間攪拌した。反応液を２N塩酸にあけ、クロロホルムで抽出した後、水洗、次いで硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をクロロホルム−ヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより化合物3（38.24 g, 収率90%）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)  δppm: 0.95-1.11 (m, 2H), 1.17-1.33 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.75-1.93 (m, 4H), 2.00 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 6.81 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 8.1 Hz).【００８７】
第３工程
【化３７】
0005392924.tif 000038
化合物3 (91.0 g, 175 mmol)のテトラヒドロフラン(750 ml)溶液に、-30℃でn-ブチルリチウム−n-ヘキサン溶液 (1.6 M solution, 600 mL , 960 mmol)を加え、-22℃〜-15℃で30分間攪拌した。反応液に5% 塩化アンモニウム水溶液を注意深く加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、次いで硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサンにて洗浄することにより化合物4（34.5 g, 収率81%）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)  δppm: 1.15-1.42 (m, 4H), 1.25 (s, 9H), 1.80-1.95 (m, 4H), 2.16 (m, 1H), 2.83 (s, 1H), 3.04 (m, 1H), 6.78 (d, 1H, J = 8.8 Hz).
第４工程
【化３８】
0005392924.tif 000039
２−ブロモピリジン5 (14.53 g, 92.0 mmol)と４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(30.20 g, 138.0 mmol)をジメチルホルムアミド200 mlに溶解させ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(7.44 g, 6.4 mmol)と２M炭酸カリウム水溶液(230 ml, 460 mmol)を加え、２時間100℃で攪拌した。反応液を水へあけ、濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。得られた固体に酢酸エチルおよびヘキサンを加え、析出した固体を濾取することで目的物の置換アニリン6が12.35 g、収率79%で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6)  δppm: 5.42 (s, 2H), 6.63 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7,69-7.75 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 8.51 (m, 1H).【００８８】
第５工程
【化３９】
0005392924.tif 000040
第４工程で得られた化合物6 (16.13 g, 95.0 mmol)をジクロロメタン120 mlとメタノール120 mlに溶解し、氷冷下、N−ブロモスクシンイミド(17.71 g, 100.0 mmol)を加え、そのまま２時間攪拌した。反応液を飽和食塩水へあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製すると目的物7が19.36 g、収率82%で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6)  δppm: 5.64 (s, 2H), 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.20 (ddd, 1H, J = 6.6, 5.1, 1.5 Hz), 7.72-7.84 (m, 3H), 8.12 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.54 (m, 1H).
第６工程
【化４０】
0005392924.tif 000041
第５工程で得られた化合物7 (19.36 g, 78.0 mmol)をテトラヒドロフラン150 mlに溶解し、氷冷下ピリジン(12.54 ml, 155.0 mmol)とクロロ炭酸エチル(11.14 ml, 117.0 mmol)を加え１時間室温で攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルおよびヘキサンを加え、析出した固体を濾取することで目的物8が20.21 g、収率81%で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6)  δppm: 1.26 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 4.15 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 7.36 (ddd, 1H, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.88 (ddd, 1H, J = 8.1, 7.5, 1.8 Hz), 8.00 (ddd, 1H, J = 8.1, 1.2, 0.9 Hz), 8.07 (dd, 1H, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.65 (ddd, 1H, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz), 8.97 (s, 1H). 【００８９】
第７工程
【化４１】
0005392924.tif 000042
アルキン4 (490 mg, 2.01 mmol)と化合物8 (468 mg, 1.45 mmol)をジメチルホルムアミド4.5 mlに溶解させ、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム (44 mg, 0.063 mmol)とよう化銅(21 mg, 0.11 mmol)、トリエチルアミン(1.5 ml, 10.8 mmol)を加え、８時間80℃で攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液へあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。得られた固体に酢酸エチルおよびメタノールを加えて加熱溶解し、放冷した後に析出した固体を濾取することで目的物9が536 mg、収率71%で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6)  δppm: 1.24-1.56 (m, 16H), 1.89-2.09 (m, 4H), 2.53 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 4.16 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.33 (ddd, 1H, J = 7.5, 4.8, 0.9 Hz), 7.79-7.89 (m, 2H) 7.96 (m, 1H), 8.04 (dd, 1H, J = 8.7, 2.1 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.47 (s, 1H), 8.63 (m, 1H).
第８工程
【化４２】
0005392924.tif 000043
第７工程で得られた化合物9 (535 mg, 1.1 mmol)をテトラヒドロフラン5 mlに溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1 M THF溶液, 3.3 ml, 3.3 mmol)を加え、４時間80℃で攪拌した。反応液を水へあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。得られた固体に酢酸エチルを加えて加熱溶解し、放冷した後に析出した固体を濾取することで目的物10が240 mg、収率53%で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.35-1.63 (m, 4H), 1.97-2.14 (m, 4H), 2.64 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.06-3.23 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.77-7.81 (m, 2H), 7.89 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.15 (s, 1H), 8.57-8.62 (m, 1H), 10.99 (s, 1H).【００９０】
実施例２  化合物（Ib-14）の合成
第１工程
【化４３】
0005392924.tif 000044
2,6-ジクロロピリジン11 (8.88 g, 60.0 mmol)と2-(トリブチルスタニル)ピリジン(7.36 g, 20.0mmol)をトルエン74 mlに溶解させ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(2.31 g, 2.0 mmol)を加えた後に、加熱還流下、11時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、目的物12を3.9 g、定量的に得た。
1H-NMR (DMSO-d6)  δppm: 7.50-7.53 (m, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.93-8.05 (m, 2H), 8.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.72 (d, 1H, J = 4.4 Hz).
第２工程
【化４４】
0005392924.tif 000045
第１工程で得た化合物12 (3.8 g, 19.9 mmol) をテトラヒドロフラン120 mlに溶解させ、-78℃でリチウムジイソプロピルアミン(2.0 M in テトラヒドロフラン, 29.9mL, 59.8mmol) を滴下し、1時間攪拌した。その後、シアノギ酸エチル(7.90 g, 80.0 mmol) のテトラヒドロフラン320 ml溶液を反応液に滴下し、2時間攪拌した。反応液を水へあけ、分液した後に、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を合一し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、目的物13を544.4 mg、収率10.4%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6)  δppm: 1.36 (t, 3H, J = 6.8 HZ), 4.38 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 7.55-7.58 (m, 1H), 8.00-8.04 (m, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.47 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.75 (d, 1H, J = 4.4 Hz).【００９１】
第３工程
【化４５】
0005392924.tif 000046
第2工程で得た化合物13 (0.54 g, 2.06 mmol) をエタノール10 mlに加熱溶解させ、室温にて2M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.23mL, 2.47mmol) を加え、8時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に2M塩酸水溶液を加えPH3-4に調製した後に、室温で1時間攪拌した。析出した固体を濾取し、水洗することで、目的物のカルボン酸14を0.46 g、収率95%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6)  δppm: 7.54-7.57 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.45 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.75 (d, 1H, J = 4.0 Hz).
第４工程
【化４６】
0005392924.tif 000047
第３工程で得た化合物14 (460 mg, 1.96 mmol) をt−ブタノールクロロホルム5 mlに溶解させ、トリエチルアミン (0.326mL, 2.35mmol) 、続いてジフェニルりん酸アジド (0.465mL, 2.16mmol) を加え、加熱還流下7.5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、目的物15を421.7 mg、収率70.4%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6)  δppm: 1.50 (s, 9H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.93-7.97 (m, 1H), 8.21-8.36 (m, 2H), 8.68 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 8.98 (s, 1H).【００９２】
第５工程
【化４７】
0005392924.tif 000048
アルキン4 (143 mg, 0.586 mmol)と化合物15 (163 mg, 0.533 mmol)をジメチルホルムアミド1 mlに溶解させ、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム (18.7 mg, 0.027 mmol)とよう化銅(5.1 mg, 0.027 mmol)、トリエチルアミン(5.0 ml, 36.1 mmol)を加え８時間、80℃で攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、目的物16を粗精製物として得た。
第６工程
【化４８】
0005392924.tif 000049
第１工程で得られた粗精製物16をメタノール/水 (3/1) 4mLに懸濁させ、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン (0.402mL, 2.67mmol) を加え3時間、85℃で攪拌した。反応液を中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。得られた固体をn-ヘキサンと酢酸エチルから再結晶し、析出した固体を濾取することで目的物17を38 mg、収率17%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.44-1.60 (m, 4H), 2.06-2.10 (m, 4H),  2.67-2.69 (m, 1H), 3.18-3.20 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.31-7.38(m, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.85-7.89(m, 1H), 8.15 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.60-8.63 (m, 1H), 11.25 (s, 1H).【００９３】
実施例３  化合物（IIa-1）の合成
第１工程
【化４９】
0005392924.tif 000050
原料カルボン酸18（合成法はＷＯ２００１／０３７８２６に記載）( 21.07 g, 80 mmol)に塩化メチレン(120 ml)を加えた後、4℃でN,N’-ジメチルホルムアミド(311μL, 4.0 mmol)とオキサリルクロリド(7.70 mL , 88.0 mmol)を加えた。室温で１時間攪拌した後、N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩 (7.80 g)、テトラヒドロフラン(45 ml)、トリエチルアミン(44.4 mL, 320 mmol)を順次加え、さらに室温で１時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水にて洗浄、次いで硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルおよびヘキサンを加え、析出した固体を濾取することにより化合物19（15.8 g, 収率64%）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)  δppm: 1.23 (s, 9H), 1.26-1.44 (m, 4H), 1.66-1.78 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 6.80 (d, 1H, J = 8.8 Hz).
第２工程
【化５０】
0005392924.tif 000051
化合物19 (15.56 g, 50.8 mmol)のテトラヒドロフラン(45 ml)溶液に、5℃でメチルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液 (3M 溶液, 43 mL , 127 mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液に5% 塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、次いで硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル−ヘキサンの混合溶媒を加え、析出した固体を濾取することにより化合物20（10.1 g, 収率76%）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)  δppm: 1.15-1.37 (m, 4H), 1.26 (s, 9H), 1.80-1.96 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 6.78 (d, 1H, J = 8.4 Hz).【００９４】
第３工程
【化５１】
0005392924.tif 000052
化合物20 (262 mg, 1.00 mmol)のメタノール(3 ml)溶液に、0℃で3-クロロベンズアルデヒド (141 mg , 1.00 mmol)、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 (1.50 mL , 1.50 mmol)を順次加え、室温で3時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、次いで硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより化合物21（246 mg, 収率64%）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)  δppm: 1.27 (s, 9H), 1.29-1.46 (m, 4H), 1.83-2.02 (m, 4H), 2.63 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.55 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.88 (s, 1H).
第４工程
【化５２】
0005392924.tif 000053
化合物21 (240 mg, 0.625 mmol)のメタノール(3 ml)溶液に、室温でジエチルアミン (327 μL, 3.13 mmol)、ニトロメタン (169 μL , 3.13 mmol)を順次加え、60℃で９時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸にあけ、クロロホルムで抽出した後、有機層を水洗、次いで硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル (12 g)を用いるカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン:酢酸エチル=2:8→4:6）にて精製することにより、化合物22（173 mg, 収率62%）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)  δppm: 1.00-1.35 (m ,4H), 1.24 (s, 9H), 1.66-1.83 (m, 2H), 1.83-1.96 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.90-3.06 (m, 3H), 3.83 (m, 1H), 4.79 (dd, 1H, J = 13.1, 9.2 Hz), 4.85 (dd, 1H, J = 13.1, 6.0 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.24-7.35 (m, 3H), 7.43 (s, 1H).【００９５】
第５工程
【化５３】
0005392924.tif 000054
化合物22 (163 mg, 0.366 mmol)のメタノール(2 ml)溶液に室温でテトラヒドロフラン(4 ml)、水酸化カリウム (103 mg, 1.83 mmol)を順次加え、室温で１時間攪拌した後、その反応液を濃硫酸(780 μL）のメタノール溶液に0℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、次いで硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去して、化合物23（161 mg, 収率96%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)  δppm: 0.99-1.12 (m, 2H), 1.15-1.33 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 1.64-1.79 (m, 2H), 1.79-2.02 (m, 4H), 2.21 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.43 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.27 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.31 (s, 1H).
第６工程
【化５４】
0005392924.tif 000055
化合物23 (163 mg, 0.348 mmol)の酢酸(2 ml)溶液に、室温で酢酸アンモニウム (134 mg, 1.74 mmol)を加え、100℃で5時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、次いで硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル (12 g)を用いるカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン:酢酸エチル=8:2→5:5）にて精製することにより、化合物24（21 mg, 収率15%）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.37-1.47 (m, 4H), 1.91-2.01 (m, 4H), 2.42 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.14 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H, J = 8.4, 7.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.50 (s, 1H), 10.7 (s, 1H).【００９６】
実施例４  化合物（IIIa-2）の合成
第１工程
【化５５】
0005392924.tif 000056
1-(3-クロロフェニル)エタノン25 (750 mg, 4.85 mmol)をアセトニトリル11.5 mlに溶解させ、テトラブチルアンモニウムブロマイド (2.34 g, 4.85 mmol)を加え封管後、マイクロウェーブ反応装置を用いて、2分、150℃で攪拌した。反応液を水へあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製することで、目的物26が1.02 g、収率90%で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.01 (s, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.77-7.80 (m, 1H), 7.96-8.06 (m, 2H).
第２工程
【化５６】
0005392924.tif 000057
第１工程で得られた化合物26 (4.78 g, 20.47 mmol) をクロロホルム25 mlに溶解させ、ヘキサメチレンテトラミン(2.87 g, 20.47 mmol)を加え、1.5時間、50℃で攪拌した。30分、0 ℃で攪拌したのち析出した固体を濾取、クロロホルムで洗浄することで、目的物27が7.30 g、収率95%で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.61-4.75 (m, 8H), 5.40 (s, 6H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 8.05-8.06 (m, 1H).【００９７】
第３工程
【化５７】
0005392924.tif 000058
第2工程で得られた化合物27 (7.30 g, 19.54 mmol) をエタノール43 mlに懸濁させた後、濃塩酸9.8 mlを加え、2.5時間、50℃で攪拌した。30分、0 ℃で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体に水を加え加熱溶解させ、室温に放冷すると固体が析出した。析出した固体を濾取することで目的物28が850 mg、収率21%で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.11 (br, 3H), 4.67 (s, 2H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 8.01-8.05 (m, 1H), 8.09-8.11 (m, 1H).
第４工程
【化５８】
0005392924.tif 000059
原料カルボン酸18 （合成法はＷＯ２００１／０３７８２６に記載）(422 mg, 1.608 mmol) を塩化メチレン4 mlに懸濁させ、オキサリルクロライド(0.17 ml, 1.92 mmol)を加えた後、N, N-ジメチルホルムアミドを注意深く2滴加え、室温で1時間攪拌した。
別の反応容器に第３工程で得られた化合物28(451 mg, 1.60 mmol) をテトラヒドロフラン4 mlに懸濁させ、上で得られた塩化メチレン溶液、トリエチルアミン(0.81 ml, 5.82 mmol)を0℃で滴下し、室温で一晩攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製すると目的物29が598 mg、収率99%で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.33-1.42 (m, 4H), 1.77-1.97 (m, 4H), 2.11-2.21 (m, 1H), 2.98-3.07 (m, 1H), 4.57 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.57-7.64 (m, 1H), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.92-7.99 (m, 2H), 8.18 (d, 1H, J = 6.0 Hz).【００９８】
第５工程
【化５９】
0005392924.tif 000060
第４工程で得られた化合物29 (598 mg, 1.44 mmol)を酢酸10 mlに溶解させ、酢酸アンモニウム(3.33 g, 43.2 mmol)を加え、還流条件下、8時間攪拌した。
反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。溶媒を減圧下留去中、固体が析出したので、ジイソプロピルエーテルを加え室温で攪拌した後、析出した固体を濾取することで目的物30が402mg、収率71%で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (s, 9H), 1.37-1.63 (m, 4H), 2.00-2.03 (m, 4H), 2.57-2.65 (m, 1H), 3.07-3.20 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.38-7.18 (m, 2H), 7.61-7.79 (m, 3H), 11.85 (s, 1H).【００９９】
実施例５  化合物（IIIb-3）の合成
第１工程
【化６０】
0005392924.tif 000061
原料カルボン酸31 (2.00 g, 7.96 mmol)、WSCDの塩酸塩(1.98 g, 10.4 mmol)、HOBt (0.13 g, 0.96 mmol)をN, N-ジメチルホルムアミド 20 mlに溶解させた後、N, O-ジメチルヒドロキシアンモニウムクロライド(0.85 g, 8.76 mmol)、トリエチルアミン(1.43 ml, 10.4 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を水へあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製すると目的物32が1.21 g、収率52%で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40 (s, 9H), 3.11 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 5.60 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.31-7.42 (m, 6H).
第２工程
【化６１】
0005392924.tif 000062
第１工程で得た化合物32 (494 mg, 1.68 mmol) をテトラヒドロフラン5 mlに溶解させ、シクロプロピルマグネシウムブロマイド(1M, 10 ml, 10.0 mmol)を0℃で注意深く加え、室温で3時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液へあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製すると目的物33が438 mg、収率95%で得られた。【０１００】
第３工程
【化６２】
0005392924.tif 000063
第２工程で得られた化合物33 (295 mg, 1.06 mmol) をメタノール5 mlに溶解させ、塩酸のジオキサン溶液(4 M, 1.1 ml, 4.25 mmol)を0℃で加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取することで目的のアミン塩酸塩34が337 mg、収率90%で得られた。
第４工程
【化６３】
0005392924.tif 000064
原料カルボン酸18 （合成法はWO2001/037826に記載）(416 mg, 1.58 mmol) を塩化メチレン4 mlに懸濁させ、オキサリルクロライド(0.17 ml, 1.89 mmol)を加えた後、N, N-ジメチルホルムアミドを注意深く2滴加え、室温で1時間攪拌した。
別の反応容器に第3工程で得られた化合物34 (304 mg, 1.44 mmol) をテトラヒドロフラン4 mlに懸濁させ、先に得られた塩化メチレン溶液、トリエチルアミン(0.80 ml, 5.74 mmol)を0℃で滴下し、室温で2時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を精製せずそのまま次の反応に用いた。【０１０１】
第５工程
【化６４】
0005392924.tif 000065
第4工程で得られた化合物35の残渣を酢酸10 mlに溶解させ、酢酸アンモニウム(3.31 g, 43.1 mmol)を加え、還流条件下、2時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、得られた残渣に酢酸エチル、エタノールおよびヘキサンを加え、析出した固体を濾取することで目的物36が88.4 mg、収率15%(2工程)で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.65 (m, 8H), 1.30 (s, 9H), 1.90-2.00 (m, 4H), 2.52-2.60 (m, 1H), 2.99-3.17 (m, 2H), 6.60-7.71 (m, 6H), 12.09 (s, 1H).【０１０２】
実施例６  化合物（IVa-7）の合成
第１工程
【化６５】
0005392924.tif 000066
原料カルボン酸18（合成法はWO2001037826に記載）( 79 g, 300 mmol)に塩化メチレン(400 ml)を加えた後、4℃でN,N’-ジメチルホルムアミド(700μL, 9.0 mmol)とオキサリルクロリド(27.0 mL , 309 mmol)を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮して酸クロリドを得た。
N-メチルイミダゾール (28.7 mL, 309 mmol)の塩化メチレン(400 ml)−酢酸エチル (28.7 mL, 309 mmol)溶液に、-60℃で酸クロリド(300 mmol)の塩化メチレン(400 ml)を加え、さらに同温度で四塩化チタン(99 mL, 900 mmol)を滴下し、30分間攪拌した。反応液にN,N’-ジイソプロピルエチルアミン(172 mL, 990 mmol)を加え、-40℃で40分間攪拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより化合物37（78.6g, 収率79%）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.18 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.18-1.35 (m, 4H), 1.25 (s, 9H), 1.81-1.97 (m, 4H), 2.37 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 4.08 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 8.6 Hz).
第２工程
【化６６】
0005392924.tif 000067
ジケトエステル体37 (15.00g, 45.0 mmol)をメタノール105 mlに懸濁し、ヒドラジンモノハイドレート(6.55ml, 135 mmol)を加え1時間、室温で攪拌した。反応液を水 400mlへあけ、室温攪拌した。析出した固体を濾取、水洗、加熱減圧乾燥し、目的物の3-ハイドロキシピラゾール38が12.22 g、収率90%で得られた。
1H-NMR (d6-DMSO)  δppm: 1.26 (s, 9H), 1.30-1.50 (m, 4H), 1.80-2.02 (m, 4H), 2.36 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 5.21 (s, 1H), 6.81 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 9.40 (brs, 1H), 11.20 (brs, 1H) .【０１０３】
第３工程
【化６７】
0005392924.tif 000068
3-ハイドロキシピラゾール体38 (12.22g, 40.5 mmol)をテトラヒドロフラン250 mlに懸濁し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(21.2ml, 122 mmol)、N-フェニルトリフルオロメタンスルフォンアミド(17.38g, 48.7 mmol)を加え、3時間加熱還流した。反応液を希塩酸水へあけ、酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、更に飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトで精製し酢酸エチルとn-へキサンより再結晶し目的物のトリフレート39が12.19 g、収率69%で得られた。
1H-NMR (d6-DMSO)  δppm: 1.27 (s, 9H), 1.34-1.54 (m, 4H), 1.86-2.05 (m, 4H), 2.55 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 12.86 (brs, 1H) .
第４工程
【化６８】
0005392924.tif 000069
第3工程で得られた化合物39 (350 mg, 0.81 mmol)、3-フルオロフェニルボロン酸(339 mg, 2.42 mmol)、リン酸カリウム(514 mg, 2.42 mmol)、臭化カリウム(106 mg, 0.89 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム錯体(28.0 mg, 24.0 μmol)を1,4-ジオキサン6.5 mlに懸濁させ、封緘後、マイクロウェーブ反応装置を用いて、30分、160℃で攪拌した。反応液を水へあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、得られた残渣に酢酸エチル、ヘキサンを加え、析出した固体を濾取することで目的物40が210.9 mg、収率69%で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (s, 9H), 1.37-1.52 (m, 4H), 1.99-2.03 (m, 4H), 2.52-2.60 (m, 1H), 3.07-3.19 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.40-7.64 (m, 3H), 12.69 (s, 1H).【０１０４】
実施例７  化合物（IVb-26）の合成
第１工程
【化６９】
0005392924.tif 000070
化合物40 (200 mg, 0.527 mmol)をジオキサン4 mlに溶解させ、N-ヨードスクシンイミド(142 mg, 0.632 mmol)を加え30分間80℃で攪拌した。反応液をチオ硫酸ナトリウム水溶液へあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、析出した固体をヘキサン/酢酸エチルの混合溶媒（5/1）で洗浄、濾取することで目的物の置換ピラゾール41を221 mg、収率83%で得た。ただし、この化合物は平衡混合物であり、その比率は3:1である。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (s, 9H), 1.39-1.67 (m, 4H), 1.85-2.03 (m, 4H), 2.65(t, 1H, J = 12.0 Hz), 3.13 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8.0 Hz, minor), 6.97 (d, 1H, J = 8.4 Hz, major), 7.21 (t, 1H, J = 8.0 Hz, major), 7.31 (t, 1H, J = 7.6 Hz, minor), 7.42-7.56 (m, 2H), 7.65 (d, 1H, J = 7.6 Hz, major), 13.2 (s, 1H, major), 13.3 (s, 1H, minor).
第２工程
【化７０】
0005392924.tif 000071
第１工程で得られた化合物41 (221 mg, 0.437 mmol)、亜鉛粉末(5.7 mg, 0.087 mmol)、青酸亜鉛(30 mg, 0.254 mmol) をジメチルアセトアミド4 mlに溶解させ、窒素気流下、Pd(PtBu3)2(22 mg, 0.044 mmol ) を加え、3時間、95℃で攪拌した。反応液を水へあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製すると目的物のニトリル42を72 mg、収率41%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.36-1.52 (m, 2H), 1.58-1.76 (m, 2H), 1.94-2.08 (m, 4H), 2.72-2.90 (m, 1H), 3.06-3.20 (m, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.24-7.38 (m, 1H), 7.52-7.72 (m, 3H), 13.68 (s, 1H×4/5), 13.88 (s, 1H×1/5).【０１０５】
実施例８  化合物（Va-5）の合成
第１工程
【化７１】
0005392924.tif 000072
3-クロロチオアミド 43 (3 g, 17.48 mmol) を アセトニトリル (52 mL) に溶解し、室温で撹拌しながらＭｅＩ(5.44 mL, 87.00 mmol) を加えた。その後、油浴温度 80℃で2時間撹拌した。室温に戻すと固体が析出してきたのでそれをろ取し、アセトニトリルで洗って目的物 44 (5 g, 91%) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.81 (s, 3H) , 7.68 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.93 (s, 1H).
第２工程
【化７２】
0005392924.tif 000073
カルボン酸18 (20 g, 76 mmol) を THF (150 mL) に溶解し、室温で撹拌しながらカルボニルジイミダゾール (13.55 g, 84 mmol) を加えた。室温で30分撹拌後、得られた白色懸濁液をヒドラジン一水和物 (18.42 mL, 380 mmol) の THF (150 mL) 溶液に0℃で滴下した。室温に戻し、50分撹拌を続けた後、ろ取し、THFで洗浄することにより目的のヒドラジド45 (16.25 g, 77%) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18-1.32 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.32-1.46 (m, 2H), 1.60-1.73 (m, 2H), 1.84-2.00 (m, 3H), 2.93-3.06 (m, 1H), 4.15 (brs, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.87 (s, 1H).【０１０６】
第３工程
【化７３】
0005392924.tif 000074
ヒドラジド45 (1.50 g, 5.41 mmol) と化合物44 (4.24 g, 13.52 mmol) をエタノール (20 mL) に溶解し、室温で撹拌しながらトリエチルアミン (1.88 mL, 13.52 mmol) を加えた。油浴温度80℃で12時間撹拌した。エタノールを減圧除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。最後に酢酸エチル：へキサン（1:1）から再結晶を行い、目的物46 (1245 mg, 58%) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.36-1.45 (m, 2H), 1.46-1.64 (m, 2H), 1.94-2.12 (m, 4H), 2.64-2.76 (m, 1H), 3.06-3.20 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.34-7.53 (m, 2H), 13.83 (brs, 1H).【０１０７】
同様にして合成される以下の化合物も本発明に含まれる。
化合物Ia-1
【化７４】
0005392924.tif 000075
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.36-1.66 (m, 4H), 1.96-2.14 (m, 4H), 2.67 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.13-3.36 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.46 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.69 (s, 1H), 11.08 (s, 1H).
化合物Ia-2
【化７５】
0005392924.tif 000076
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.36-1.66 (m, 4H), 1.96-2.14 (m, 4H), 2.67 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.06-3.26 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.11 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.45 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 3.9 Hz), 8.69 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 11.07 (s, 1H).
化合物Ia-3
【化７６】
0005392924.tif 000077
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.32-1.60 (m, 4H), 1.96-2.10 (m, 4H), 2.62 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.06-3.20 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.91-6.98 (m, 1H), 7.04 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.64 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.89 (td, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.74 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 11.10 (s, 1H).
化合物Ia-4
【化７７】
0005392924.tif 000078
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.36-1.66 (m, 4H), 1.96-2.10 (m, 4H), 2.66 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.06-3.20 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.16-7.05 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.69 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.02 (s, 1H), 11.16 (s, 1H).
化合物Ia-5
【化７８】
0005392924.tif 000079
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.36-1.64 (m, 4H), 1.96-2.10 (m, 4H), 2.65 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.08-3.22 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.95-7.03 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 1H), 11.25 (s, 1H).【０１０８】
化合物Ia-6
【化７９】
0005392924.tif 000080
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.35-1.63 (m, 4H), 1.96-2.15 (m, 4H), 2.64 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.07-3.22 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.76-7.83 (m, 2H), 7.90 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.16 (s, 1H), 8.57-8.62 (m, 1H), 11.00 (s, 1H).
化合物Ia-7
【化８０】
0005392924.tif 000081
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.35-1.63 (m, 4H), 1.97-2.14 (m, 4H), 2.64 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.06-3.23 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.77-7.81 (m, 2H), 7.89 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.15 (s, 1H), 8.57-8.62 (m, 1H), 10.99 (s, 1H).
化合物Ia-8
【化８１】
0005392924.tif 000082
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.38-1.64 (m, 4H), 1.97-2.16 (m, 4H), 2.64 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.08-3.24 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.12 (dd, 1H, J = 8.4, 1.5 Hz), 8.53 (s, 1H), 8.80 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 11.09 (s, 1H).
化合物Ia-9
【化８２】
0005392924.tif 000083
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.37-1.63 (m, 4H), 1.96-2.12 (m, 4H), 2.65 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.06-3.23 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.82 (dd, 1H, J = 8.7, 1.5 Hz), 8.23 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.60-8.64 (m, 1H), 9.19 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 11.10 (s, 1H).
化合物Ia-10
【化８３】
0005392924.tif 000084
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.37-1.63 (m, 4H), 1.96-2.12 (m, 4H), 2.64 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.07-3.23 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.82 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 8.02 (s, 1H), 11.15 (s, 1H).【０１０９】
化合物Ia-11
【化８４】
0005392924.tif 000085
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.37-1.63 (m, 4H), 1.96-2.12 (m, 4H), 2.65 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.07-3.22 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.29 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 8.4, 1.5 Hz), 8.06-8.12 (m, 2H), 11.20 (s, 1H).
化合物Ia-12
【化８５】
0005392924.tif 000086
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.37-1.64 (m, 4H), 1.98-2.12 (m, 4H), 2.67 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.08-3.24 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.80 (s, 1H), 11.35 (s, 1H).
化合物Ia-13
【化８６】
0005392924.tif 000087
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.38-1.60 (m, 4H), 1.98-2.08 (m, 4H), 2.62 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.08-3.20 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 10.99 (s, 1H). 
化合物Ia-14
【化８７】
0005392924.tif 000088
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.32-1.60 (m, 4H), 1.92-2.08 (m, 4H), 2.59 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 2.88-2.96 (m, 4H), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.70-3.76 (m, 4H), 6.09 (s, 1H), 6.81 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 6.88-7.08 (m, 2H), 10.96 (s, 1H).
化合物Ia-15
【化８８】
0005392924.tif 000089
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.34-1.60 (m, 4H), 1.95-2.08 (m, 4H), 2.59 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 2.88-2.95 (m, 4H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.70-3.76 (m, 4H), 6.09 (s, 1H), 6.77-6.87 (m, 2H), 7.01 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 10.95 (s, 1H).【０１１０】
化合物Ia-16
【化８９】
0005392924.tif 000090
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.28 (s, 9H), 1.34-1.60 (m, 4H), 1.94-2.08 (m, 4H), 2.37 (t, 2H, J = 10.8 Hz), 2.59 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.02-3.20 (m, 3H), 3.68-3.82 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 6.77-6.88 (m, 2H), 7.00 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 10.94 (s, 1H).
化合物Ia-17
【化９０】
0005392924.tif 000091
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.38-1.60 (m, 4H), 1.94-2.08 (m, 4H), 2.56 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.00-3.06 (m, 4H), 3.06-3.20 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 4H), 6.01 (s, 1H), 6.47-6.58 (m, 2H), 6.83 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 10.85 (s, 1H).
化合物Ia-18
【化９１】
0005392924.tif 000092
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.38-1.65 (m, 4H), 1.96-2.14 (m, 4H), 2.66 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.08-3.26 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.48 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.82 (td, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.03 (s, 1H), 8.62 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 11.04 (s, 1H).
化合物Ia-19
【化９２】
0005392924.tif 000093
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.36-1.63 (m, 4H), 1.96-2.14 (m, 4H), 2.66 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.08-3.26 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.74-7.88 (m, 3H), 8.69 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 11.11 (s, 1H).
化合物Ia-20
【化９３】
0005392924.tif 000094
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.40-1.64 (m, 4H), 1.96-2.16 (m, 4H), 2.82 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.12-3.28 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.08 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.92 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.79 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 11.23 (s, 1H).【０１１１】
化合物Ib-1
【化９４】
0005392924.tif 000095
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.28-1.61 (m, 4H), 1.99-2.03 (m, 4H), 2.63-2.70 (m, 1H), 3.08-3.18 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.68 (dd, 1H, J = 1.5, 8.5 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.73-7.78 (m, 1H), 11.31 (s, 1H).
化合物Ib-2
【化９５】
0005392924.tif 000096
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.40-1.60 (m, 4H), 1.99-2.08 (m, 4H), 2.63-2.71 (m, 1H), 3.08-3.16 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 11.38 (s, 1H).
化合物Ib-3
【化９６】
0005392924.tif 000097
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (s, 9H), 1.37-1.59 (m, 4H), 1.96-2.05 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.58-2.67 (m, 1H), 3.10-3.16 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 10.92 (s, 1H).
化合物Ib-4
【化９７】
0005392924.tif 000098
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.36-1.66 (m, 4H), 1.96-2.16 (m, 4H), 2.73 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.08-3.24 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 11.63 (s, 1H).
化合物Ib-5
【化９８】
0005392924.tif 000099
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.38-1.68 (m, 4H), 1.98-2.14 (m, 4H), 2.73 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.08-3.24 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 11.63 (s, 1H).【０１１２】
化合物Ib-6
【化９９】
0005392924.tif 000100
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (d, 6H, J = 6.1 Hz), 1.28 (s, 9H), 1.37-1.58 (m, 4H), 1.99-2.02 (m, 4H), 2.56-2.63 (m, 1H), 3.10-3.15 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 6.35 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 0.6, 8.5 Hz), 10.89 (s, 1H).
化合物Ib-7
【化１００】
0005392924.tif 000101
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34-1.37 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.55-1.69 (m, 2H), 2.13-2.19 (m, 2H), 2.25-2.31 (m, 2H), 2.68 (tt, 1H, J = 3.3, 11.7 Hz), 3.29-3.42 (m, 1H), 3.73 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 4.79 (q, 2H, J = 8.7 Hz), 6.26-6.28 (m, 1H), 6.63 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 0.8, 8.7 Hz), 7.97 (s, 1H).
化合物Ib-8
【化１０１】
0005392924.tif 000102
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.32 (m, 10H), 1.35-1.60 (m, 4H), 1.90-2.10 (m, 4H), 2.63 (t, 1H), 3.12 (m, 1H), 6.10(s, 1H), 6.68 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.86(d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.11 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.30-7.39(m, 2H), 7.71 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 11.16(s, 1H).
化合物Ib-9
【化１０２】
0005392924.tif 000103
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.35-1.57 (m, 4H), 1.89-1.94 (m, 4H), 1.97-2.03 (m, 4H), 2.52-2.60 (m, 1H), 3.07-3.16 (m, 1H), 3.32-3.37 (m, 4H), 5.95 (m, 1H), 6.19 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 0.6, 8.8 Hz), 10.51 (s, 1H). 
化合物Ib-10
【化１０３】
0005392924.tif 000104
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31-1.44 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.52-1.72 (m, 8H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2.22-2.29 (m, 2H), 2.63 (tt, 1H, J = 3.3, 11.9 Hz), 3.26-3.40 (m, 1H), 3.45-3.48 (m, 4H), 3.69 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 6.22-6.25 (m, 1H), 6.58 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 0.9, 8.8 Hz), 7.76 (s, 1H). 【０１１３】
化合物Ib-11
【化１０４】
0005392924.tif 000105
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.36-1.58 (m, 4H), 1.98-2.02 (m, 4H), 2.54-2.62 (m, 1H), 3.08-3.16 (m, 1H), 3.29-3.33 (m, 4H), 3.69-3.72 (m, 4H), 6.01 (m, 1H), 6.58 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 10.71 (s, 1H). 
化合物Ib-12
【化１０５】
0005392924.tif 000106
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.28 (s, 9H), 1.36-1.58 (m, 4H), 1.97-2.04 (m, 4H), 2.27 (dd, 2H, J = 10.5, 12.5 Hz), 2.55-2.61 (m, 1H), 3.08-3.17 (m, 1H), 3.64 (ddq, 2H, J = 2.3, 10.5, 6.3 Hz), 3.98 (dd, 2H, J = 2.3, 12.5 Hz ), 6.00-6.01 (m, 1H), 6.58 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 0.6, 8.7 Hz), 10.69 (m, 1H). 
化合物Ib-13
【化１０６】
0005392924.tif 000107
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.43-1.63 (m, 4H), 1.90-2.09 (m, 4H),  2.68-2.73 (m, 1H), 3.15-3.18 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.26-7.32(m, 1H), 7.39-7.45(m, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.89-7.93 (m, 1H), 11.26 (s, 1H). 
化合物Ib-14
【化１０７】
0005392924.tif 000108
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.44-1.60 (m, 4H), 2.06-2.10 (m, 4H),  2.67-2.69 (m, 1H), 3.18-3.20 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.31-7.38(m, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.85-7.89(m, 1H), 8.15 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.60-8.63 (m, 1H), 11.25 (s, 1H). 
化合物Ib-15
【化１０８】
0005392924.tif 000109
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.43-1.62 (m, 4H), 1.99-2.09 (m, 4H),  2.67-2.72 (m, 1H), 3.15-3.17 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.25(d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.74(d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.58-8.63 (m, 1H), 8.87 (s, 1H), 11.26 (s, 1H).【０１１４】
化合物Ib-16
【化１０９】
0005392924.tif 000110
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.38-1.68 (m, 4H), 1.98-2.14 (m, 4H), 2.70 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.08-3.24 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.49 (dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz), 9.07 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 11.30 (s, 1H).
化合物Ib-17
【化１１０】
0005392924.tif 000111
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.46-1.64 (m, 4H), 2.02-2.15 (m, 4H),  2.68-2.74 (m, 1H), 3.15-3.18 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.76(s, 2H), 8.04-8.06 (m, 2H), 8.59-8.64(m, 2H), 11.31 (s, 1H). 
化合物Ib-18
【化１１１】
0005392924.tif 000112
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.40-1.68 (m, 4H), 1.98-2.14 (m, 4H), 2.71 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.08-3.24 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 8.7Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.09 (dd, 1H, J = 5.4, 1.5 Hz), 8.15 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 11.40 (s, 1H).
化合物Ib-19
【化１１２】
0005392924.tif 000113
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.46-1.62 (m, 4H), 2.00-2.11 (m, 4H),  2.68-2.71 (m, 1H), 3.14-3.18 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.76-7.84 (m, 2H), 8.20(s, 1H), 11.44 (s, 1H). 
化合物Ib-20
【化１１３】
0005392924.tif 000114
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (s, 9H), 1.43-1.54 (m, 4H), 2.00-2.11 (m, 4H),  2.60-2.70 (m, 1H), 3.10-3.30 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.85-6.87 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 1H), 7.84-7.86(m, 2H), 11.39 (s, 1H).【０１１５】
化合物Ib-21
【化１１４】
0005392924.tif 000115
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.42-1.51 (m, 2H), 1.67-87 (m, 4H), 2.02-2.05 (m, 2H), 2.82-2.84 (m, 1H), 3.16-3.20 (m, 1H), 6.88-6.93 (m, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H), 11.86 (s, 1H).
化合物Ib-22
【化１１５】
0005392924.tif 000116
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.29 (s, 9H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.63-1.75 (m, 2H), 1.81-1.85 (m, 2H), 1.98-2.03 (m, 2H), 2.32(dd, 2H, J = 10.5, 12.5 Hz), 2.78-2.86 (m, 1H), 3.10-3.19 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 2H), 4.04-4.10 (m, 2H), 6.70 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 11.02 (s, 1H).
化合物Ib-23
【化１１６】
0005392924.tif 000117
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.38-1.62 (m, 4H), 1.99-2.07 (m, 4H), 2.63-2.73 (m, 1H), 3.09-3.18 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 11.74 (s, 1H). 
化合物Ib-24
【化１１７】
0005392924.tif 000118
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34-1.47 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.55-1.69 (m, 2H), 2.13-2.20 (m, 2H), 2.25-2.32 (m, 2H), 2.67 (tt, 1H, J = 3.2, 12.0 Hz), 3.28-3.42 (m, 1H), 3.45-3.48 (m, 4H), 3.69 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 4.89 (q, 2H, J = 8.7 Hz), 6.34-6.37 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H, J = 0.8, 5.8 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 8.19 (s, 1H). 
化合物Ib-25
【化１１８】
0005392924.tif 000119
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.28 (s, 9H), 1.36-1.61 (m, 4H), 1.97-2.04 (m, 4H), 2.55-2.64 (m, 1H), 3.08-3.18 (m, 1H), 3.65-3.76 (m, 2H), 4.02-4.09 (m, 2H), 6.23 (m, 1H), 6.76 (dd, 1H, J = 0.6, 5.5 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 11.15 (m, 1H). 【０１１６】
化合物Ib-26
【化１１９】
0005392924.tif 000120
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.41-1.62 (m, 4H), 1.98-2.12 (m, 4H), 2.70-2.75 (m, 1H), 3.14-3.15 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.06 (brs, 1H), 8.57 (brs, 1H), 11.81 (s, 1H).
化合物Ib-27
【化１２０】
0005392924.tif 000121
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (s, 9H), 1.43-1.58 (m, 4H), 1.95-2.08 (m, 4H), 2.65-2.73 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.44 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 11.62 (s, 1H). 
化合物Ib-28
【化１２１】
0005392924.tif 000122
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.45-1.66 (m, 4H), 2.01-2.09 (m, 4H), 2.67-2.78 (m, 1H), 3.14-3.22 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.89-7.97 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.73-8.74 (m, 1H), 11.66 (s, 1H). 
化合物Ib-29
【化１２２】
0005392924.tif 000123
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.43-1.63 (m, 4H), 2.02-2.09 (m, 4H), 2.69-2.75 (m, 1H), 3.10-3.22 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.22-7.25 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.57-8.61 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.88(s, 1H), 11.54 (s, 1H). 
化合物Ib-30
【化１２３】
0005392924.tif 000124
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.36-1.64 (m, 4H), 1.96-2.08 (m, 4H), 2.57 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.24-3.36 (m, 4H), 3.76-3.84 (m, 4H), 6.17 (s, 1H), 6.38 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 11.25 (s, 1H).【０１１７】
化合物Ib-31
【化１２４】
0005392924.tif 000125
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.36-1.64 (m, 4H), 1.96-2.12 (m, 4H), 2.69 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.06-3.24 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.21 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.44 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 11.98 (s, 1H).
化合物Ib-32
【化１２５】
0005392924.tif 000126
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.38-1.68 (m, 4H), 1.96-2.14 (m, 4H), 2.66 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.06-3.24 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 7.5, 4.5 Hz), 7.85 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.47 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.65 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 8.85 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 11.59 (s, 1H).
化合物Ib-33
【化１２６】
0005392924.tif 000127
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.41-1.64 (m, 4H), 1.99-2.09 (m, 4H), 2.67-2.79 (m, 1H), 3.12-3.18 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.65 (s, 1H), 11.94 (s, 1H). 
化合物Ib-34
【化１２７】
0005392924.tif 000128
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25 (d, 6H, J = 6.4 Hz), 1.37-1.51 (m, 2H), 1.52-1.68 (m, 2H), 1.97-2.12 (m, 4H), 2.75 (m, 1H), 3.10-3.21 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.28 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 8.40-8.49 (m, 2H), 8.83 (s, 1H), 11.7 (s, 1H). 
化合物Ib-35
【化１２８】
0005392924.tif 000129
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (s, 9H), 1.47-1.66 (m, 4H), 2.00-2.10 (m, 4H), 2.73-2.79 (m, 1H), 3.17-3.18 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.89(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.27-7.31 (m, 2H), 8.44-8.50 (m, 2H), 8.84 (s, 1H), 11.72 (s, 1H). 【０１１８】
化合物Ib-36
【化１２９】
0005392924.tif 000130
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.44-1.64 (m, 4H), 2.00-2.10 (m, 4H), 2.69-2.75 (m, 1H), 3.14-3.16 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.82-6.86(m, 1H), 8.22 (s, 1H), 12.14 (s, 1H).
化合物Ib-37
【化１３０】
0005392924.tif 000131
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.43-1.67 (m, 4H), 2.02-2.10 (m, 4H), 2.71-2.77 (m, 1H), 3.10-3.22 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, 1H), 7.91 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 8.51 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 11.97 (s, 1H).
化合物Ib-38
【化１３１】
0005392924.tif 000132
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.46-1.68 (m, 4H), 2.03-2.10 (m, 4H), 2.68-2.73 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.86-6.88 (m, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 8.35-8.37 (m, 1H), 8.65-8.70 (m, 1H), 9.14 (s, 1H), 11.97 (s, 1H).【０１１９】
化合物IIa-1
【化１３２】
0005392924.tif 000133
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.37-1.47 (m, 4H), 1.91-2.01 (m, 4H), 2.42 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.14 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H, J = 8.4, 7.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.50 (s, 1H), 10.7 (s, 1H). 
化合物IIa-2
【化１３３】
0005392924.tif 000134
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.37-1.49 (m, 4H), 1.93-2.04 (m, 4H), 2.45 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.01 (m, 1H), 7.25 (s, 1H),  7.49 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.62 (dd, 1H, J = 8.4, 7.2 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 10.8 (s, 1H). 
化合物IIa-3
【化１３４】
0005392924.tif 000135
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.37-1.52 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.14 (s, 1H), 7.25 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 11.7 (s, 1H). 
化合物IIa-4
【化１３５】
0005392924.tif 000136
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.33-1.54 (m, 4H), 1.92-2.02 (m, 4H), 2.51 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.31 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 12.1 (s, 1H). 
化合物IIa-5
【化１３６】
0005392924.tif 000137
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.37-1.49 (m, 2H), 1.49-1.61 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 2H), 1.95-2.03 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 12.3 (s, 1H). 【０１２０】
化合物IIa-6
【化１３７】
0005392924.tif 000138
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.34-1.49 (m, 4H), 1.93-2.04 (m, 4H), 2.58 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.11-7.26 (m ,2H), 7.43 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.48-8.58 (m, 2H), 11.2 (s, 1H). 
化合物IIa-7
【化１３８】
0005392924.tif 000139
【０１２１】
化合物IIIa-1
【化１３９】
0005392924.tif 000140
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.35-1.61 (m, 4H), 1.97-2.00 (m, 4H), 2.54-2.62 (m, 1H), 3.09-3.12 (m, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.32 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.71 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 11.71 (s, 1H).
化合物IIIa-2
【化１４０】
0005392924.tif 000141
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (s, 9H), 1.37-1.63 (m, 4H), 2.00-2.03 (m, 4H), 2.57-2.65 (m, 1H), 3.07-3.20 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.38-7.18 (m, 2H), 7.61-7.79 (m, 3H), 11.85 (s, 1H).
化合物IIIa-3
【化１４１】
0005392924.tif 000142
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (s, 9H), 1.37-1.60 (m, 4H), 1.99-2.03 (m, 4H), 2.56-2.64 (m, 1H), 3.10-3.16 (m, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.37-7.77 (m, 5H), 11.81 (s, 1H).
化合物IIIa-4
【化１４２】
0005392924.tif 000143
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (s, 9H), 1.30-1.62 (m, 4H), 1.90-2.04 (m, 4H), 2.57 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.03-3.18 (m, 1H), 6.82 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.60-7.72 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 11.87 (s, 1H).
化合物IIIa-5
【化１４３】
0005392924.tif 000144
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (s, 9H), 1.37-1.64 (m, 4H), 1.99-2.03 (m, 4H), 2.56-2.65 (m, 1H), 3.09-3.20 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.72-6.88 (m, 2H), 7.20-7.33 (m, 3H), 7.50 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 11.76 (1H, s).【０１２２】
化合物IIIa-6
【化１４４】
0005392924.tif 000145
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.38 (s, 9H), 1.41-1.63 (m, 4H), 1.98-2.03 (m, 4H), 2.57-2.63 (m, 1H), 3.11-3.16 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 6.85-7.05 (m, 3H), 7.34 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.64-7.67 (m, 2H), 11.64 (s, 1H).
化合物IIIa-7
【化１４５】
0005392924.tif 000146
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (s, 9H), 1.37-1.62 (m, 4H), 1.99-2.03 (m, 4H), 2.52-2.63 (m, 1H), 3.12-3.15 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 6.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 11.73 (s, 1H).
化合物IIIa-8
【化１４６】
0005392924.tif 000147
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.35-1.62 (m, 4H), 1.97-1.99 (m, 4H), 2.51-2.62 (m, 1H), 3.11-3.14 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.83-7.86 (m, 5H), 11.65 (s, 1H).
化合物IIIa-9
【化１４７】
0005392924.tif 000148
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.35-1.61 (m, 4H), 1.97-1.99 (m, 4H), 2.50-2.61 (m, 1H), 3.10-3.13 (m, 1H), 5.99 (s, 2H), 6.83-6.88 (m, 2H), 7.25-7.66 (m, 3H), 11.66 (s, 1H).
化合物IIIa-10
【化１４８】
0005392924.tif 000149
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (s, 9H), 1.58-1.78 (m, 4H), 2.15-2.32 (m, 4H), 2.70-2.84 (m, 1H), 3.28-3.45 (m, 1H), 3.80 (d, 1H, J = 9.3 Hz ), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.84-7.98 (m, 2H), 9.18 (brs, 1H).【０１２３】
化合物IIIa-11
【化１４９】
0005392924.tif 000150
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (s, 9H), 1.35-1.67 (m, 4H), 1.92-2.05 (m, 4H), 2.64-2.76 (m, 1H), 3.07-3.18 (m, 1H), 6.83-6.89 (m, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H), 7.49-7.80 (m, 4H), 11.66 (s, 1H). 
化合物IIIa-12
【化１５０】
0005392924.tif 000151
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (s, 9H), 1.37-1.60 (m, 10H), 2.00-2.03 (m, 4H), 2.57-2.64 (m, 1H), 3.08-3.20 (m, 1H), 4.58-4.72 (m, 1H), 6.58-7.65 (m, 6H), 11.74 (s, 1H). 
化合物IIIa-13
【化１５１】
0005392924.tif 000152
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (s, 9H), 1.38-1.65 (m, 4H), 2.02-2.04 (m, 4H), 2.59-2.67 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.53-7.70 (m, 3H), 8.06-8.15 (m, 2H), 11.95 (s, 1H). 
化合物IIIa-14
【化１５２】
0005392924.tif 000153
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (s, 9H), 1.37-1.64 (m, 4H), 1.94-2.01 (m, 4H), 2.54-2.76 (m, 1H), 3.10-3.13 (m, 5H), 3.74-3.77 (m, 5H), 6.86 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.24 (s, 1H), 7.57 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 11.64 (s, 1H). 
化合物IIIa-15
【化１５３】
0005392924.tif 000154
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (s, 9H), 1.37-1.50 (m, 2H), 1.65-1.81 (m, 2H), 2.02-2.09 (m, 4H), 2.52-2.53 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 3.09-3.18 (m, 1H), 3.31-3.35 (m, 2H), 4.26-4.30 (m, 2H), 6.81 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.19 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.84 (s, 1H), 14.09 (s, 1H).【０１２４】
化合物IIIa-16
【化１５４】
0005392924.tif 000155
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (s, 9H), 1.38-1.670 (m, 10H), 2.01-2.06 (m, 4H), 2.59-2.67 (m, 1H), 3.14-3.17 (m, 1H), 4.93-5.02 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.46-7.81 (m, 3H), 7.98-8.08 (m, 2H), 11.70 (s, 1H).
化合物IIIa-17
【化１５５】
0005392924.tif 000156
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (s, 9H), 1.39-1.68 (m, 10H), 2.01-2.06 (m, 4H), 2.59-2.67 (m, 1H), 3.15-3.18 (m, 1H), 4.77-4.85 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.39-7.65 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 8.35 (s, 1H),11.71 (s, 1H).
化合物IIIa-18
【化１５６】
0005392924.tif 000157
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (s, 9H), 1.37-1.64 (m, 4H), 2.01-2.05 (m, 4H), 2.59-2.67 (m, 1H), 3.08-3.19 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.64-7.65 (m, 1H), 8.05-8.08 (m, 1H), 8.36-8.38 (m, 1H), 8.95-8.96 (m, 1H), 11.90 (s, 1H).
化合物IIIa-19
【化１５７】
0005392924.tif 000158
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (s, 9H), 1.37-1.63 (m, 4H), 2.00-2.03 (m, 4H), 2.59-2.66 (m, 1H), 3.12-3.15 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 8.22-8.29 (m, 1H), 8.57-8.58 (m, 1H), 11.91 (s, 1H).【０１２５】
化合物IIIb-1
【化１５８】
0005392924.tif 000159
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.36-1.64 (m, 4H), 1.90-2.04 (m, 4H), 2.57 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.05-3.18 (m, 1H), 6.82 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.27-7.35 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.68 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 12.25 (s, 1H).
化合物IIIb-2
【化１５９】
0005392924.tif 000160
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.21-1.67 (m, 10H), 1.31 (s, 9H), 1.93-2.02 (m, 4H), 2.53-2.61 (m, 1H), 3.05-3.36 (m, 2H), 6.85 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.20-7.53 (m, 5H), 11.38 (s, 1H×7/10), 11.50 (s, 1H×3/10). 
化合物IIIb-3
【化１６０】
0005392924.tif 000161
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.65 (m, 8H), 1.30 (s, 9H), 1.90-2.00 (m, 4H), 2.52-2.60 (m, 1H), 2.99-3.17 (m, 2H), 6.60-7.71 (m, 6H), 12.09 (s, 1H).
化合物IIIb-4
【化１６１】
0005392924.tif 000162
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.36-1.64 (m, 4H), 1.92-2.04 (m, 4H), 2.57 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.05-3.18 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 5.16 (brs, 1H), 6.82 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 7.16-7.26 (m, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.60-7.68 (m, 2H), 11.75 (s, 1H).
化合物IIIb-5
【化１６２】
0005392924.tif 000163
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.32-1.68 (m, 4H), 1.94-2.06 (m, 4H), 2.62 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.05-3.20 (m, 1H), 6.82 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.38-7.58 (m, 5H), 12.53 (s, 1H).【０１２６】
化合物IIIb-6
【化１６３】
0005392924.tif 000164
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.32-1.48 (m, 2H), 1.50-1.62 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 4H), 2.60 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 6.82 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 8.4, 7.2 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 7.6, 7.2 Hz), 12.3 (s, 1H).    
化合物IIIb-7
【化１６４】
0005392924.tif 000165
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.34-1.48 (m, 2H), 1.52-1.66 (m, 2H), 1.95-2.06 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.83 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.98-7.08 (m, 3H), 7.40 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0 Hz), 12.5 (s, 1H).  
化合物IIIb-8
【化１６５】
0005392924.tif 000166
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.32-1.48 (m, 2H), 1.51-1.65 (m, 2H), 1.96-2.03 (m, 4H), 2.60 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.83 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 12.4 (s, 1H). 
化合物IIIb-9
【化１６６】
0005392924.tif 000167
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.32-1.47 (m, 2H), 1.49-1.61 (m, 2H), 1.94-2.04 (m, 4H), 2.59 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 6.83 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.86 (ddd, 1H, J = 8.4, 8.4, 2.4 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 11.2, 2.4 Hz), 7.28 (dd, 1H, J = 8.4, 8.4 Hz), 12.3 (s, 1H). 
化合物IIIb-10
【化１６７】
0005392924.tif 000168
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.33-1.48 (m, 2H), 1.52-1.65 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.83 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.03 (m, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 9.2, 8.4 Hz), 12.5 (s, 1H). 【０１２７】
化合物IIIb-11
【化１６８】
0005392924.tif 000169
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.37-1.48 (m, 2H), 1.50-1.62 (m, 2H), 1.94-2.06 (m, 4H), 2.61 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 6.83 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 7.34 (dd, 2H, J = 6.8, 6.8 Hz), 12.6 (s, 1H). 
化合物IIIb-12
【化１６９】
0005392924.tif 000170
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.32-1.68 (m, 4H), 1.96-2.08 (m, 4H), 2.65 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.05-3.20 (m, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.71 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.88-7.95 (m, 2H), 12.70 (s, 1H).
化合物IIIb-13
【化１７０】
0005392924.tif 000171
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30-1.50 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.62-1.82 (m, 2H), 2.18-2.38 (m, 4H), 2.79 (t, 1H, J = 12.3 Hz), 3.28-3.44 (m, 1H), 3.65-3.76 (m, 1H), 7.57 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 9.48 (brs, 1H).
化合物IIIb-14
【化１７１】
0005392924.tif 000172
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.34-1.48 (m, 2H), 1.52-1.66 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.53 (m, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.63 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.67 (s, 1H), 12.8 (s, 1H).  【０１２８】
化合物IVa-1
【化１７２】
0005392924.tif 000173
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (t, 3H, J = 6.0 Hz), 1.34-1.57 (m, 4H), 1.99-2.01 (m, 4H), 2.56-2.65 (m, 1H), 3.03 (q, 2H, J = 6.0 Hz), 3.08-3.18 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.28-7.40 (m, 3H), 7.77-7.79 (m, 2H), 12.58 (s, 1H×4/5), 12.88 (s, 1H×1/5).
化合物IVa-2
【化１７３】
0005392924.tif 000174
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.30-1.58 (m, 4H), 1.90-2.10 (m, 4H), 2.48-2.60 (m, 1H), 3.03-3.20 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.73 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 12.61 (brs, 1H).
化合物IVa-3
【化１７４】
0005392924.tif 000175
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.32-1.56 (m, 4H), 1.93-2.03 (m, 4H), 2.48-2.64 (m, 1H), 3.04-3.20 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.20-7.45 (m, 3H), 7.65-7.78 (m, 2H), 12.54 (s, 1H×3/4), 12.85 (brs, 1H×1/4).
化合物IVa-4
【化１７５】
0005392924.tif 000176
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (s, 9H), 1.34-1.64 (m, 4H), 1.99-2.02 (m, 4H), 2.57-2.68 (m, 1H), 3.08-3.22 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.27-7.33 (m, 3H), 7.95-7.98 (m, 1H), 12.79 (s, 1H). 
化合物IVa-5
【化１７６】
0005392924.tif 000177
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (t, 3H, J = 6.0 Hz), 1.34-1.57 (m, 4H), 1.99-2.01 (m, 4H), 2.56-2.64 (m, 1H), 3.03 (q, 2H, J = 6.0 Hz), 3.10-3.16 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.09-7.12 (m, 2H), 7.40-7.64 (m, 3H), 12.70 (s, 1H).【０１２９】
化合物IVa-6
【化１７７】
0005392924.tif 000178
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.32-1.58 (m, 4H), 1.92-2.04 (m, 4H), 2.48-2.64 (m, 1H), 3.02-3.20 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 7.02-7.14 (m, 2H), 7.36-7.48 (1H, m), 7.50-7.64 (m, 2H), 12.67 (brs, 1H).
化合物IVa-7
【化１７８】
0005392924.tif 000179
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (s, 9H), 1.37-1.52 (m, 4H), 1.99-2.03 (m, 4H), 2.52-2.60 (m, 1H), 3.07-3.19 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.40-7.64 (m, 3H), 12.69 (s, 1H).
化合物IVa-8
【化１７９】
0005392924.tif 000180
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 1.35-1.56 (m, 4H), 1.99-2.01 (m, 4H), 2.54-2.65 (m, 1H), 3.12-3.21 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.79-7.80 (m, 2H), 12.60 (s, 1H).
化合物IVa-9
【化１８０】
0005392924.tif 000181
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (s, 9H), 1.32-1.56 (m, 4H), 1.93-2.03 (m, 4H), 2.48-2.60 (m, 1H), 3.04-3.20 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.72-7.80 (m, 2H), 12.58 (brs, 1H).
化合物IVa-10
【化１８１】
0005392924.tif 000182
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (t, 3H, J = 6.0 Hz), 1.34-1.56 (m, 4H), 1.99-2.02 (m, 4H), 2.56-2.64 (m, 1H), 3.03 (q, 2H, J = 6.0 Hz), 3.07-3.16 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.09-7.17 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H), 12.81 (s, 1H).【０１３０】
化合物IVa-11
【化１８２】
0005392924.tif 000183
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 1.35-1.56 (m, 4H), 2.00-2.01 (m, 4H), 2.54-2.64 (m, 1H), 3.12-3.21 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.10-7.17 (m, 1H), 7.46-7.48 (m, 2H), 12.81 (s, 1H).
化合物IVa-12
【化１８３】
0005392924.tif 000184
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (s, 9H), 1.37-1.58 (m, 4H), 2.00-2.03 (m, 4H), 2.56-2.66 (m, 1H), 3.08-3.21 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.34-7.81 (m, 4H), 12.78 (s, 1H). 
化合物IVa-13
【化１８４】
0005392924.tif 000185
1H-NMR (CDCl3) δ:1.39 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.51-1.64 (m, 4H), 2.11-2.30 (m, 4H), 2.55-2.61 (m, 1H), 3.14-3.18 (m, 1H), 3.32-3.36 (m, 1H), 4.32-4.47 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.58 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.72 (s, 1H), 10.47 (brs, 1H).
化合物IVa-14
【化１８５】
0005392924.tif 000186
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (s, 9H), 1.42-1.52 (m, 4H), 2.00-2.03 (m, 4H), 2.57-2.63 (m, 1H), 3.13-3.17 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.32-7.81 (m, 4H), 12.71 (s, 1H). 
化合物IVa-15
【化１８６】
0005392924.tif 000187
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (s, 9H), 1.37-1.52 (m, 4H), 1.99-2.02 (m, 4H), 2.53-2.65 (m, 1H), 3.09-3.20 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.44-7.81 (m, 4H), 12.66 (s, 1H).  【０１３１】
化合物IVa-16
【化１８７】
0005392924.tif 000188
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.32-1.58 (m, 4H), 1.93-2.04 (m, 4H), 2.48-2.60 (m, 1H), 3.04-3.20 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.90-7.14 (m, 2H), 7.20-7.34 (m, 1H), 7.60-7.90 (m, 1H), 12.49 (s, 1H).
化合物IVa-17
【化１８８】
0005392924.tif 000189
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.32-1.55 (m, 4H), 1.93-2.02 (m, 4H), 2.48-2.62 (m, 1H), 3.04-3.20 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.80-6.88 (m, 2H), 7.24-7.34 (m, 3H), 12.53 (s, 1H×3/4), 12.83 (brs, 1H×1/4).
化合物IVa-18
【化１８９】
0005392924.tif 000190
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (s, 9H), 1.42-1.51 (m, 4H), 1.98-2.02 (m, 4H), 2.52-2.61 (m, 1H), 3.06-3.19 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 6.38 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.96-6.98 (m, 2H), 7.67-7.69 (m, 2H), 12.44 (s, 1H).
化合物IVa-19
【化１９０】
0005392924.tif 000191
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.34-1.60 (m, 4H), 1.90-2.06 (m, 4H), 2.55-2.68 (m, 1H), 3.04-3.20 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.48 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.72 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.83-7.93 (m, 2H), 12.99 (s, 1H).
化合物IVa-20
【化１９１】
0005392924.tif 000192
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.34-1.58 (m, 4H), 1.90-2.06 (m, 4H), 2.50-2.64 (m, 1H), 3.06-3.20 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.59 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.16 (s, 1H), 12.77 (s, 1H).【０１３２】
化合物IVa-21
【化１９２】
0005392924.tif 000193
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.34-1.58 (m, 4H), 1.90-2.06 (m, 4H), 2.53-2.66 (m, 1H), 3.06-3.20 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 12.85 (s, 1H).
化合物IVa-22
【化１９３】
0005392924.tif 000194
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.21 (t, 3H, J = 6.0 Hz), 1.33-1.52 (m, 4H), 1.92-2.01 (m, 4H), 2.55-2.61 (m, 1H), 3.01 (q, 2H, J = 6.0 Hz), 3.07-3.15 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.52-7.56 (m, 1H), 8.14-8.24 (m, 2H), 12.77 (s, 1H).
化合物IVa-23
【化１９４】
0005392924.tif 000195
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 1.35-1.52 (m, 4H), 1.96-2.01 (m, 4H), 2.55-2.61 (m, 1H), 3.08-3.17 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.51-7.56 (m, 1H), 8.14-8.23 (m, 2H), 12.76 (s, 1H).
化合物IVa-24
【化１９５】
0005392924.tif 000196
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.33-1.55 (m, 4H), 1.96-2.04 (m, 4H), 2.52-2.63 (m, 1H), 3.04-3.18 (m, 1H), 6.59 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.53 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 8.10-8.18 (m, 1H), 8.21 (dd, 1H, J = 6.3, 0.9 Hz), 12.75 (s, 1H).
化合物IVa-25
【化１９６】
0005392924.tif 000197
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 1.35-1.56 (m, 4H), 1.96-2.04 (m, 4H), 2.53-2.65 (m, 1H), 3.12-3.21 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.74-7.76 (m, 1H), 7.93-7.96 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 12.90 (s, 1H).【０１３３】
化合物IVa-26
【化１９７】
0005392924.tif 000198
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.36-1.54 (m, 4H), 1.95-2.03 (m, 4H), 2.52-2.63 (m, 1H), 3.06-3.18 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.82 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.05 (s, 1H), 12.86 (s, 1H).
化合物IVa-27
【化１９８】
0005392924.tif 000199
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (s, 9H), 1.38-1.57 (m, 4H), 2.00-2.03 (m, 4H), 2.56-2.65 (m, 1H), 3.09-3.19 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.44 (br, 1H), 8.13 (br, 1H), 8.52 (br, 1H), 9.00 (br, 1H), 12.76 (s, 1H).【０１３４】
化合物IVb-1
【化１９９】
0005392924.tif 000200
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.38-1.50 (m, 2H), 1.52-1.67 (m, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H), 1.95-2.03 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.31 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 7.42 (dd, 2H, J = 7.2, 7.2 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 12.4 (s, 1H). 
化合物IVb-2
【化２００】
0005392924.tif 000201
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.32-1.47 (m, 2H), 1.50-1.68 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 4H), 2.52-2.73 (m, 1H), 3.04-3.22 (m, 2H), 7.05 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.28-7.53 (m, 3H), 7.65 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 12.66 (s, 1H×2/3), 12.93 (s, 1H×1/3).
化合物IVb-3
【化２０１】
0005392924.tif 000202
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.32-1.68 (m, 4H), 1.90-2.05 (m, 4H), 2.55-2.75 (m, 1H), 3.04-3.20 (m, 1H), 6.87 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.28-7.53 (m, 3H), 7.66 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 12.65 (s, 1H×2/3), 12.94 (s, 1H×1/3).
化合物IVb-4
【化２０２】
0005392924.tif 000203
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (s, 9H), 1.39-1.68 (m, 4H), 1.96-2.04 (m, 4H), 2.60-2.72 (m, 1H), 3.08-3.20 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 6.88-6.91 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 3H), 12.67 (s, 1H×2/3), 12.96 (s, 1H×1/3).
化合物IVb-5
【化２０３】
0005392924.tif 000204
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.32-1.47 (m, 2H), 1.50-1.68 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 4H), 2.54-2.74 (m, 1H), 3.04-3.22 (m, 2H), 7.02-7.10 (m, 1H), 7.23-7.52 (m, 3H), 7.54-7.63 (m, 1H), 12.83 (s, 1H).【０１３５】
化合物IVb-6
【化２０４】
0005392924.tif 000205
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.32-1.47 (m, 2H), 1.50-1.68 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 4H), 2.56-2.74 (m, 1H), 3.04-3.22 (m, 2H), 7.06 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.10-7.24 (m, 1H), 7.43-7.61 (m, 3H), 12.80 (s, 1H×3/4), 13.03 (s, 1H×1/4).
化合物IVb-7
【化２０５】
0005392924.tif 000206
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.32-1.46 (m, 2H), 1.48-1.68 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 4H), 2.56-2.74 (m, 1H), 3.04-3.22 (m, 2H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.22-7.38 (m, 2H), 7.65-7.80 (m, 2H), 12.68 (s, 1H×3/4), 12.93 (s, 1H×1/4).
化合物IVb-8
【化２０６】
0005392924.tif 000207
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.32-1.47 (m, 2H), 1.48-1.68 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 4H), 2.56-2.74 (m, 1H), 3.04-3.22 (m, 2H), 3.87 (s, 3H×3/4), 3.88 (s, 3H×1/4), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.20-7.34 (m, 1H), 7.42-7.53 (m, 2H), 12.65 (s, 1H×3/4), 12.86 (s, 1H×1/4).
化合物IVb-9
【化２０７】
0005392924.tif 000208
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.32-1.47 (m, 2H), 1.48-1.68 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 4H), 2.54-2.72 (m, 1H), 3.04-3.22 (m, 2H), 3.87 (s, 3H×2/3), 3.88 (s, 3H×1/3), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.16-7.46 (m, 3H), 12.67 (s, 1H×2/3), 12.93 (s, 1H×1/3).
化合物IVb-10
【化２０８】
0005392924.tif 000209
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.30-1.47 (m, 2H), 1.48-1.68 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 4H), 2.54-2.72 (m, 1H), 3.04-3.22 (m, 2H), 3.80 (s, 3H×2/3), 3.81 (s, 3H×1/3), 6.77-6.89 (m, 1H), 7.02-7.12 (m, 3H), 12.79 (s, 1H×2/3), 13.02 (s, 1H×1/3).【０１３６】
化合物IVb-11
【化２０９】
0005392924.tif 000210
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.34-1.47 (m, 2H), 1.53-1.68 (m, 2H), 1.94-2.03 (m, 4H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.06-3.20 (m, 2H), 7.05 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.78 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 13.07 (s, 1H).
化合物IVb-12
【化２１０】
0005392924.tif 000211
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.32-1.48 (m, 2H), 1.50-1.68 (m, 2H), 1.90-2.03 (m, 4H), 2.60-2.75 (m, 1H), 3.04-3.22 (m, 2H), 7.06 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.62-7.75 (m, 1H), 7.76-7.86 (m, 1H), 7.93-8.07 (m, 2H), 12.91 (s, 1H×3/4), 13.10 (s, 1H×1/4).
化合物IVb-13
【化２１１】
0005392924.tif 000212
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (s, 9H), 1.37-1.67 (m, 4H), 1.96-2.04 (m, 4H), 2.65-2.73 (m, 1H), 3.13-3.16 (m, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 8.05-8.08 (m, 2H), 12.97 (s, 1H).
化合物IVb-14
【化２１２】
0005392924.tif 000213
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.32-1.48 (m, 2H), 1.50-1.68 (m, 2H), 1.90-2.03 (m, 4H), 2.60-2.75 (m, 1H), 3.04-3.22 (m, 2H), 7.07 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.78-8.00 (m, 4H), 12.98 (s, 1H×4/5), 13.23 (s, 1H×1/5).
化合物IVb-15
【化２１３】
0005392924.tif 000214
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.32-1.50 (m, 2H), 1.54-1.74 (m, 2H), 1.84-2.04 (m, 4H), 2.52-2.76 (m, 1H), 3.04-3.22 (m, 2H), 7.02-7.12 (m, 1H), 7.32-7.56 (m, 3H), 7.66-7.84 (m, 2H), 13.05 (s, 1H×1/2), 13.18 (s, 1H×1/2).【０１３７】
化合物IVb-16
【化２１４】
0005392924.tif 000215
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.35-1.54 (m, 2H), 1.56-1.74 (m, 2H), 1.84-2.06 (m, 4H), 2.56-2.76 (m, 1H), 3.04-3.20 (m, 1H), 6.83-6.92 (m, 1H), 7.32-7.56 (m, 3H), 7.68-7.84 (m, 2H), 13.02 (s, 1H×1/2), 13.18 (s, 1H×1/2).
化合物IVb-17
【化２１５】
0005392924.tif 000216
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.32-1.50 (m, 2H), 1.54-1.74 (m, 2H), 1.84-2.04 (m, 4H), 2.54-2.76 (m, 1H), 3.06-3.22 (m, 2H), 7.02-7.10 (m, 1H), 7.15-7.32 (m, 1H), 7.46-7.74 (m, 3H), 13.18 (s, 1H×3/4), 13.30 (s, 1H×1/4).
化合物IVb-18
【化２１６】
0005392924.tif 000217
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.32-1.52 (m, 2H), 1.54-1.74 (m, 2H), 1.84-2.06 (m, 4H), 2.54-2.76 (m, 1H), 3.06-3.22 (m, 1H), 6.85-6.92 (m, 1H), 7.18-7.30 (m, 1H), 7.46-7.74 (m, 3H), 13.15 (s, 1H×2/3), 13.31 (brs, 1H×1/3).
化合物IVb-19
【化２１７】
0005392924.tif 000218
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (s, 9H), 1.32-1.50 (m, 2H), 1.52-1.70 (m, 2H), 1.82-2.04 (m, 4H), 2.54-2.76 (m, 1H), 3.06-3.22 (m, 1H), 6.85 (d, 6H, J = 8.4 Hz), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.76-7.84 (m, 2H), 13.06 (brs, 1H).
化合物IVb-20
【化２１８】
0005392924.tif 000219
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.32-1.50 (m, 2H), 1.55-1.72 (m, 2H), 1.82-2.04 (m, 4H), 2.54-2.76 (m, 1H), 3.06-3.22 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 1H), 7.40-7.60 (m, 2H), 7.66-7.86 (m, 2H), 13.20 (s, 1H×2/3), 13.39 (s, 1H×1/3).【０１３８】
化合物IVb-21
【化２１９】
0005392924.tif 000220
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.12-1.24 (m, 3H), 1.32-1.48 (m, 2H), 1.58-1.76 (m, 2H), 1.86-2.05 (m, 4H), 2.65-2.88 (m, 1H), 2.97-3.07 (m, 2H), 3.08-3.20 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 1H), 7.35-7.60 (m, 3H), 7.68-7.90 (m, 2H), 13.59 (brs, 1H×2/3), 13.78 (s, 1H×1/3).
化合物IVb-22
【化２２０】
0005392924.tif 000221
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 1.41-1.47 (m, 2H), 1.63-1.69 (m, 2H), 1.81-1.96 (m, 4H), 2.77-2.86 (m, 1H), 3.13-3.20 (m, 2H), 7.06-7.08 (m, 2H), 7.38-7.53 (m, 2H), 7.73 (brs, 1H), 7.84 (bs, 1H), 13.14 (brs, 1H×1/3), 13.69 (brs, 1H×2/3).
化合物IVb-23
【化２２１】
0005392924.tif 000222
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.41-1.49 (m, 2H), 1.65-1.68 (m, 2H), 1.98-2.04 (m, 4H), 2.78 (bs, 1H), 3.13 (bs, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.52 (bs, 3H), 7.83 (brs, 2H), 13.65 (s, 1H×2/3), 13.77 (brs, 1H×1/3).
化合物IVb-24
【化２２２】
0005392924.tif 000223
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.14-1.26 (m, 3H), 1.35-1.48 (m, 2H), 1.60-1.77 (m, 2H), 1.95-2.06 (m, 4H), 2.65-2.90 (m, 1H), 2.98-3.08 (m, 2H), 3.08-3.20 (m, 1H), 7.04-7.16 (m, 1H), 7.16-7.75 (m, 4H), 13.72 (s, 1H×3/4), 13.89 (s, 1H×1/4).
化合物IVb-25
【化２２３】
0005392924.tif 000224
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.32-1.52 (m, 2H), 1.58-1.78 (m, 2H), 1.94-2.08 (m, 4H), 2.72-2.90 (m, 1H), 3.06-3.24 (m, 2H), 7.07 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.26-7.38 (m, 1H), 7.46-7.74 (m, 3H), 13.72 (s, 1H).【０１３９】
化合物IVb-26
【化２２４】
0005392924.tif 000225
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.36-1.52 (m, 2H), 1.58-1.76 (m, 2H), 1.94-2.08 (m, 4H), 2.72-2.90 (m, 1H), 3.06-3.20 (m, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.24-7.38 (m, 1H), 7.52-7.72 (m, 3H), 13.68 (s, 1H×4/5), 13.88 (s, 1H×1/5).
化合物IVb-27
【化２２５】
0005392924.tif 000226
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.35-1.52 (m, 2H), 1.58-1.75 (m, 2H), 1.94-2.08 (m, 4H), 2.72-2.88 (m, 1H), 3.06-3.20 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.16-7.42 (m, 2H), 7.72-7.92 (m, 2H), 13.59 (s, 1H).
化合物IVb-28
【化２２６】
0005392924.tif 000227
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.35-1.52 (m, 2H), 1.58-1.76 (m, 2H), 1.94-2.06 (m, 4H), 2.72-2.88 (m, 1H), 3.06-3.22 (m, 2H), 7.08 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.46-7.66 (m, 2H), 7.75-7.87 (m, 2H), 13.73 (s, 1H×4/5), 13.92 (s, 1H×1/5).【０１４０】
化合物Va-1
【化２２７】
0005392924.tif 000228
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.32-1.48 (m, 2H), 1.50-1.66 (m, 2H), 1.94-2.10 (m, 4H), 2.64-2.76 (m, 1H), 3.06-3.22 (m, 2H), 7.05 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.36-7.50 (m, 3H), 7.96 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 13.69 (brs, 1H).
化合物Va-2
【化２２８】
0005392924.tif 000229
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.36-1.45 (m, 2H), 1.46-1.64 (m, 2H), 1.94-2.12 (m, 4H), 2.64-2.76 (m, 1H), 3.06-3.20 (m, 1H), 6.86 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.35-7.50 (m, 3H), 7.96 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 13.72 (brs, 1H).
化合物Va-3
【化２２９】
0005392924.tif 000230
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.32-1.49 (m, 2H), 1.50-1.66 (m, 2H), 1.94-2.10 (m, 4H), 2.70 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.06-3.22 (m, 2H), 7.06 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.24-7.34 (m, 2H), 8.00 (dd, 2H, J = 9.0, 5.7 Hz), 13.71 (brs, 1H).
化合物Va-4
【化２３０】
0005392924.tif 000231
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.32-1.49 (m, 2H), 1.51-1.66 (m, 2H), 1.94-2.10 (m, 4H), 2.72 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.06-3.22 (m, 2H), 7.06 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.44-7.53 (m, 2H), 7.90-7.96 (m, 2H), 13.83 (brs, 1H).
化合物Va-5
【化２３１】
0005392924.tif 000232
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.36-1.45 (m, 2H), 1.46-1.64 (m, 2H), 1.94-2.12 (m, 4H), 2.64-2.76 (m, 1H), 3.06-3.20 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.34-7.53 (m, 2H), 13.83 (brs, 1H).【０１４１】
化合物Va-6
【化２３２】
0005392924.tif 000233
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.32-1.49 (m, 2H), 1.50-1.66 (m, 2H), 1.94-2.10 (m, 4H), 2.70 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.06-3.22 (m, 2H), 7.06 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 13.78 (brs, 1H).
化合物Va-7
【化２３３】
0005392924.tif 000234
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.36-1.45 (m, 2H), 1.46-1.64 (m, 2H), 1.94-2.12 (m, 4H), 2.64-2.76 (m, 1H), 3.06-3.20 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.51 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.99 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 13.75 (brs, 1H).
化合物Va-8
【化２３４】
0005392924.tif 000235
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.36-1.45 (m, 2H), 1.46-1.64 (m, 2H), 1.94-2.12 (m, 4H), 2.64-2.76 (m, 1H), 3.06-3.20 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.46-7.56 (m, 1H), 7.76-7.93 (m, 2H), 13.82 (brs, 1H).
化合物Va-9
【化２３５】
0005392924.tif 000236
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.34-1.66 (m, 4H), 1.96-2.12 (m, 4H), 2.72 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.06-3.20 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.91 (d, 2H, J = 1.8 Hz), 13.96 (brs, 1H).【０１４２】
化合物VI-1
【化２３６】
0005392924.tif 000237
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.31-1.45 (m, 2H), 1.56-1.70 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.64-7.71 (m, 2H), 11.5 (br.s, 1H).
化合物VI-2
【化２３７】
0005392924.tif 000238
【０１４３】
試験例１−１  マウスＮＰＹ  Ｙ５受容体に対する親和性
マウスNPY Y5受容体をコードするcDNA配列（Biochim. Biophys. Acta 1328: 83-89, 1997参照）を、発現ベクター pME18S（Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 466-472）にクローニングした。得られた発現ベクターを、LipofectAMINE試薬（商標、インビトロジェン社）を用いて、使用説明書にしたがって宿主細胞CHOにトランスフェクションし、NPY Y5受容体安定発現細胞を得た。
マウスNPY Y5受容体を発現させたCHO細胞から調製した膜標品を、本発明に係る化合物及び30,000 cpmの[125I]ペプタイドYY（終濃度60 pM：ＧＥ  ヘルスケア社製）とともに、アッセイ緩衝液（0.1% 牛血清アルブミンを含む20 mM HEPES-Hanks緩衝液、pH 7.4）中で、25℃、2時間インキュベーションした後、1% ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターGF/Cにて濾過した。50 mM Tris-HCl緩衝液、pH 7.4にて洗浄後、ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は200 nMペプタイドYY存在下で測定し、特異的ペプタイドYY結合に対する被検化合物の50%阻害濃度（IC50値）を求めた[Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090-2096 (1992) 参照]。結果を表１に示す。
本発明に係る化合物は、マウスNPY Y5受容体に対するペプタイドYY（NPYと同族物質）の結合を阻害した。即ち本化合物は、マウスNPY Y5受容体に対して親和性を示した。
【表１】
0005392924.tif 000239
試験例１−２  ヒトＮＰＹ  Ｙ５受容体に対する親和性
ヒトNPY Y5受容体をコードするcDNA配列（WO96／16542号参照）を、発現ベクター pME18S（Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 466-472）にクローニングした。得られた発現ベクターを、LipofectAMINE試薬（商標、インビトロジェン社）を用いて、使用説明書にしたがって宿主細胞CHOにトランスフェクションし、NPY Y5受容体安定発現細胞を得た。
ヒトNPY Y5受容体を発現させたCHO細胞から調製した膜標品を、本発明に係る化合物及び30,000 cpmの[125I]ペプタイドYY（終濃度60 pM：ＧＥ  ヘルスケア社製）とともに、アッセイ緩衝液（0.1% 牛血清アルブミンを含む20 mM HEPES-Hanks緩衝液、pH 7.4）中で、25℃、2時間インキュベーションした後、1% ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターGF/Cにて濾過した。50 mM Tris-HCl緩衝液、pH 7.4にて洗浄後、ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は200 nMペプタイドYY存在下で測定し、特異的ペプタイドYY結合に対する被検化合物の50%阻害濃度（IC50値）を求めた[Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090-2096 (1992) 参照]。
本発明に係る化合物は、ヒトNPY Y5受容体に対するペプタイドYY（NPYと同族物質）の結合を阻害した。即ち本化合物は、ヒトNPY Y5受容体に対して親和性を示した。【０１４４】
試験例２  ラットおよびマウス脳移行性評価
カセットドージング法（Drug.Metab.Dispos. (2001); 29, 957-966参照）を用いて、ラット（Crl;CD(SD), ♂, 8weeks）については静脈内投与（0.5 mg/mL/kg）30分後、マウス（Jcl;C57BL/6J, ♂, 8 weeks）については経口投与（2 mg/10 mL/kg）3時間 または 5時間後の血漿および脳内濃度から、脳移行性（脳/血漿分配係数；Kp）を評価した。
その結果、本発明のピラゾール誘導体は、良好な脳移行性を示した。例えば、化合物IVa-3はラットカセット試験において脳Kp:3.69、マウスカセット試験において脳Kp:1.78であった。本発明の他の化合物についても、同様に良好な脳移行性を示した。表２に各化合物の脳移行性試験の結果を示す。
【表２】
0005392924.tif 000240
【０１４５】
試験例３  ラットにおける薬物動態評価
カセットドージング法を用いて、ラット（Crl;CD(SD), ♂, 8weeks）静脈内投与（0.5 mg/mL/kg）後の血漿中濃度推移から、半減期（t1/2）および全身クリアランス（CLtot）を評価した。結果を表３に示す。
【表３】
0005392924.tif 000241
【０１４６】
試験例４  CHO細胞におけるcAMP生成抑制作用
ヒトＮＰＹ  Ｙ５受容体を発現させたCHO細胞を、2.5mMイソブチルメチルキサンチン（SIGMA社）存在下で37℃、20分間インキュベーションした後、本発明に係る化合物を添加し５分間インキュベーションし、その後50 nMＮＰＹおよび10 μMフォルスコリン（Sigma社）を加えて30分間インキュベーションした。1N HClを添加して反応を停止した後、上清中のcAMP量をEIA kit（Amersham LIFE SIENCE社製）を用いて測定した。フォルスコリン刺激によるcAMP生成に対するＮＰＹの抑制作用を100%とし、このＮＰＹ作用に対する本発明に係る化合物の50%阻害濃度（IC50値）を求めた。【０１４７】
試験例５
Ｙ１発現細胞（human neuroblastoma, SK-N-MC)膜標品およびＹ２発現細胞(human neuroblastoma, SMS-KAN)膜標品を使用して試験例１−２と同様の方法で試験を行い、本発明に係る化合物のＮＰＹ  Ｙ１受容体およびＮＰＹ  Ｙ２受容体に対する親和性を測定した。その結果により、本発明に係る化合物がＮＰＹ  Ｙ５受容体選択性を有していることを確認することができた。【０１４８】
試験例６
エーテル麻酔下、雄性C57BL/6Jマウス（12-14 週齢、25-30ｇ）の外後頭稜から鼻背部まで正中に沿って皮膚を切開し、頭蓋骨上部を露出させた。露出部bregma よりlambdaに向かって約 1 mm後方、正中線から左側に約1mmの位置に電気ドリルを用いて直径約1mmの穴を開けた。麻酔から覚醒後のマウスに0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学株式会社製）水溶液あるいはこの水溶液に懸濁した被検物質を強制経口投与し、投与1時間後、NPY Y5受容体特異的アゴニスト（[ cPP1-7,NPY19-23,Ala31,Aib32,Gln34]-hPancreatic Polypeptide：Tocris社製）0.1nmolを先に設けた頭部開口部よりカニューレを用いて注入した。注入2時間後および4時間後にマウスの摂食量を測定し、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液投与群と被検物質投与群との間の摂餌量の差を調査した。その結果、本発明化合物を6mg/kgの用量で投与した場合、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロースを投与した場合と比較して摂食量が有意に抑制された。
例えば化合物IVa-9を6mg/kgの用量で投与した群（A群）の注入2時間後および4時間後の摂食量はそれぞれ0.24±0.05g、0.51±0.06gであった。一方、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液投与群（B群)の注入2時間後および4時間後の摂食量はそれぞれ0.58±0.07g、1.26±0.10gであった。また、NPY Y5受容体特異的アゴニストを注入しない0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液投与群（C群)の摂食量は0.06±0.04g、0.14±0.05gであり、C群の値をA,B群から差し引いて換算すれば、A群における注入2時間後および4時間後のB群に対する摂食抑制率はそれぞれ65.4%, 67.0%になる。【０１４９】
試験例７  ＣＹＰ２Ｃ９酵素阻害試験
ＣＹＰ２Ｃ９酵素阻害試験は、ヒト肝ミクロソームを用いて、ＣＹＰ２Ｃ９の典型的な反応であるトルブタミド４位水酸化活性を指標にして行った。 
反応条件は以下のとおり：基質、５μM  トルブタミド（14C標識化合物）；反応時間、３０分；反応温度、３７℃；蛋白濃度、０．２５ｍｇ／ｍＬ（ヒト肝ミクロソーム、１５ｐｏｌ、Ｌｏｔ．２１０２９６、米国ＸｅｎｏＴｅｃｈ社）。
HEPES  Buffer（ｐＨ７．４）中に蛋白（ヒト肝ミクロソーム）、薬物溶液、基質を上記の組成で加え、反応の補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して反応を開始した。所定の時間反応後、２Ｎ  塩酸溶液を加え除蛋白することによって反応を停止した。クロロホルムで残存する基質薬物および生成する代謝物を抽出し、溶媒を留去したものをメタノールで再溶解した。これをＴＬＣにスポットして、クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１で展開し、イメージングプレートに約１４〜２０時間コンタクトさせた後、ＢＡＳ２０００で解析した。代謝物であるトルブタミド４位水酸化体の生成活性について、薬物を溶解した溶媒を反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたものの残存活性（％）を算出し、本発明化合物のＣＹＰ２Ｃ９酵素に対する阻害が小さいことを確認した。【０１５０】
試験例８
代謝安定性について
肝ミクロソームによる代謝安定性評価：トリス塩酸バッファー（pH7.4）中にNADPH（終濃度1mM，酸化的代謝の場合）、肝ミクロソーム（終濃度0.5 mg protein/ml）および各化合物（終濃度2μM）を添加し、37℃で0分および30分間反応させた。グルクロン酸抱合の場合は、NADPHに代えてUDPGA(終濃度5mM)を添加した。反応液の倍量のアセトニトリル／メタノール＝１／１（v／v）を添加し反応を停止した後、その遠心上清中の化合物をHPLCで測定した。0分および30分の値の比較から代謝反応による消失量を算出し、本発明化合物の代謝安定性を確認した。【０１５１】
試験例９
溶解性について
本発明化合物と測定溶媒(JP-2液、20mMタウロコール酸Na含有JP-2液)を37℃で3時間攪拌後、0.45μmのフィルターで濾過し、濾液の濃度をHPLC法により測定し、本発明化合物の溶解性を確認した。【０１５２】
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１  錠剤
化合物（Ｉ）                  １５ｍｇ
デンプン                      １５ｍｇ
乳糖                          １５ｍｇ
結晶性セルロース              １９ｍｇ
ポリビニルアルコール            ３ｍｇ
蒸留水                        ３０ｍｌ
ステアリン酸カルシウム          ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。【０１５３】
製剤例２  カプセル剤
化合物（Ｉ）                  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １０ｍｇ
乳糖                          ８０ｍｇ
を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。【０１５４】
製剤例３  顆粒剤
化合物（Ｉ）                      ３０ｇ
乳糖                            ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５ｇ
よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０１５５】
以上の試験例から明らかなように、本発明化合物はＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を示す。従って、本発明化合物は摂食障害、肥満、神経性食欲昂進症、性的障害、生殖障害、鬱病、癲癇発作、高血圧、脳溢血、鬱血心不全、睡眠障害等の予防または治療のための医薬として非常に有用である。