(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
0005506393.tif 000030
〔式中、
Ｒ１は水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、またはＣ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、各基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル、アミノ(ＮＨ２)および(ジ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｙ１は単結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘ１は酸素原子であり；
Ｚ１はＣ２−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキレン基であり、その各々は、所望により少なくとも１個のヒドロキシルで置換されていてよく；
Ｘ２はＮＲ４、ＣＯＮＲ４、ＮＲ４ＣＯ、ＳＯ２ＮＲ４、ＮＲ４ＣＯＮＲ５またはＮＲ５ＣＯＮＲ４、ＳＯ２、ＣＯ、ＮＲ５ＣＳＮＲ５であり；
Ｙ２は単結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
ｎは整数０、１または２であり；
各Ｒ２基は、独立してハロゲン、シアノ、Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、ＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯＲ９、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、後６者は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｓ(Ｏ)ｍＲ１２、ＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯＲ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ４は水素または環基ＯまたはＮＲ６を含む３−８員飽和ヘテロ環式環であるか；
またはＲ４は所望によりＮＲ７Ｒ８またはＲ６から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、その各々は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ６は水素、ＣＯ２Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＲ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、環基ＮＲ９を含む３−８員飽和ヘテロ環式環であるか；または
(ｉ)  Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール基であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、オキソ、カルボキシル、Ｓ(Ｏ)ｍＲ１２、ＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯＲ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、または
(ii)  Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＯＲ１５、Ｓ(Ｏ)ｐＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＲ１７Ｒ１８、ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１７ＣＯＲ１６、ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６および上記(ｉ)において定義の基から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか；
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、環窒素原子および所望により窒素、酸素、硫黄およびスルホニルから独立して選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含んでよい３−８員飽和ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ＯＲ２１、Ｓ(Ｏ)ｑＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ９、Ｒ１６およびＲ２１は、各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、その各々は、所望によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシルおよびＮＲ１９Ｒ２０から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１０は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、その各々は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ＯＲ２１、Ｓ(Ｏ)ｑＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そして
Ｒ１１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、その各々は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＮＲ２４Ｒ２５から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいか、または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、窒素、酸素、硫黄およびスルホニルから選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む３−８員飽和ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ＯＲ２１、Ｓ(Ｏ)ｑＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１７およびＲ１８は各々Ｒ１０およびＲ１１について定義の通りであり；
ｍ、ｐおよびｑは、各々独立して０、１または２の整数であり；そして
Ａは単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１０アリールまたは１−３ヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール基である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素である、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｙ１がＣ１−Ｃ６アルキレンである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｚ１がＣ２−Ｃ６アルキレンである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｘ２がＮ−Ｒ４である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｙ２がＣ１−Ｃ６アルキレンである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ａがフェニルである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
６−アミノ−９−{３−[ベンジル(３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−２−ブトキシ−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(４−イソプロポキシベンジル)(３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(４−メトキシベンジル)(３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル)(３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(３,４−ジメトキシベンジル)(３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(４−モルホリン−４−イルベンジル)(３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(３−モルホリン−４−イルプロピル)(４−ピリミジン−２−イルベンジル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[[４−(メチルチオ)ベンジル](３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−アミノ−２−ブトキシ−９−(３−{(３−モルホリン−４−イルプロピル)[(２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イル)メチル]アミノ}プロピル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−アミノ−２−ブトキシ−９−(３−{(３−モルホリン−４−イルプロピル)[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)メチル]アミノ}プロピル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(３−モルホリン−４−イルプロピル)(４−プロポキシベンジル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(３,５−ジメトキシベンジル)(３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(２,４−ジメトキシベンジル)(３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
(４−{[[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル](３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセトニトリル
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(３−モルホリン−４−イルプロピル)(４−ピロリジン−１−イルベンジル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−アミノ−２−ブトキシ−９−(３−{(３−モルホリン−４−イルプロピル)[４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンジル]アミノ}プロピル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[[４−(メチルスルホニル)ベンジル](３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
４−{[[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル](３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]メチル}−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブチル)ベンゼンスルホンアミド
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[[４−(ヒドロキシメチル)ベンジル](３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−アミノ−９−(３−{ベンジル[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}プロピル)−２−ブトキシ−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−アミノ−９−{３−[ベンジル(１−メチルピペリジン−４−イル)アミノ]プロピル}−２−ブトキシ−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｘ２がＮＲ４であり、Ａがフェニルであって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１およびｎが請求項１に定義したとおりである式(Ｉ)
【化２】
0005506393.tif 000031
の化合物の製造方法であって、
(ａ)  式
【化３】
0005506393.tif 000032
〔式中、Ｚ１、Ｙ１、Ｘ１、Ｒ１およびＲ４は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、式
【化４】
0005506393.tif 000033
〔式中、Ｙ３は結合またはＣ１−Ｃ５アルキレン基であり、そしてｎおよびＲ２は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物を、適当な還元剤の存在下で反応させるか；または
(ｂ)  上記(ａ)で定義の式(II)の化合物と、式
【化５】
0005506393.tif 000034
〔式中、Ｙ４はＣ１−Ｃ６アルキレン基であり、Ｌ１は脱離基であり、そしてｎおよびＲ２は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物を反応させ、
所望によりその後次の一つ以上を行う：
・得られた化合物を本発明の別の化合物に変換し
・任意の保護基を除去し
・本化合物の薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む、方法。
【請求項１０】
請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、請求項１０に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１２】
治療に使用するための、請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
ＴＬＲ７活性の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置用医薬の製造における、請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
アレルギー性またはウイルス性疾患または癌の処置用医薬の製造における、請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＰＶ、細菌感染および皮膚病の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１６】
請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である第一成分、および：
−  ホスホジエステラーゼ阻害剤
−  β２アドレナリン受容体アゴニスト；
−  ケモカイン受容体機能モジュレーター；
−  キナーゼ機能阻害剤；
−  プロテアーゼ阻害剤
−  グルココルチコイド；
−  抗コリン剤；
−  非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される第二活性成分を含む、２種以上の活性成分を組み合わせて含む、医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アデニン誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫系は、先天的および後天的免疫を含み、その両方が協調して働き、微生物感染から宿主を保護する。先天的免疫が免疫細胞の細胞表面に発現されるトール様受容体(ＴＬＲ)を介して、保存された病原体関連分子パターンを認識できることが示されている。その後、侵入している病原体がサイトカイン産生(インターフェロンアルファ(ＩＦＮα))および貪食細胞上の共刺激分子の上方制御の引き金を引き、Ｔ細胞機能の調節に至る。それ故、先天的免疫は後天的免疫と密接に関連し、後天的応答の発達および制御に影響し得る。
【０００３】
ＴＬＲは、ＮＨ２末端細胞外ロイシン・リッチ・リピート・ドメイン(ＬＲＲ)およびＴｏｌｌ／ＩＬ−１受容体(ＴＩＲ)相同ドメインと呼ばれる保存された領域を含むＣＯＯＨ末端細胞内尾部により特徴付けられる、Ｉ型膜貫通型受容体のファミリーである。細胞外ドメインは種々の数のＬＲＲを含み、リガンド結合に関係すると考えられている。１１種のＴＬＲが、今日までヒトおよびマウスについて記載されている。それらは、互いにリガンド特異性、発現パターン、およびそれらが誘発できる標的遺伝子が違う。
【０００４】
ＴＬＲを介して作用するリガンド(免疫応答修飾因子(ＩＲＭＳ)としても既知)、例えば、米国特許４６８９３３８に記載されたイミダゾキノリン誘導体(この特許は、性器疣贅の処置用の製品Imiquimodを含む)、およびＷＯ９８／０１４４８およびＷＯ９９／２８３２１に記載されたアデニン誘導体が開発されている。
【発明の概要】
【０００５】
本特許出願は、ウイルス性またはアレルギー性疾患および癌の処置に有用な、ＴＬＲ７を介して作用する免疫調節特性を有する、９−置換−８−オキソアデニン化合物のクラスを記載する。
【０００６】
本発明によって、従って、式(Ｉ)：
【化１】
0005506393.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、またはＣ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、各基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル、アミノ(ＮＨ２)および(ジ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｙ１は単結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘ１は単結合または酸素または硫黄原子またはスルホニル(ＳＯ２)またはＮＲ３であり；
Ｚ１はＣ２−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキレン基であり、その各々は、所望により少なくとも１個のヒドロキシルで置換されていてよく；
Ｘ２はＮＲ４、ＣＯＮＲ４、ＮＲ４ＣＯ、ＳＯ２ＮＲ４、ＮＲ４ＣＯＮＲ５またはＮＲ５ＣＯＮＲ４、ＳＯ２、ＣＯ、ＮＲ５ＣＳＮＲ５であり；
Ｙ２は単結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
ｎは整数０、１または２であり；
各Ｒ２基は、独立してハロゲン、シアノ、Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、ＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯＲ９、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、後６者は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｓ(Ｏ)ｍＲ１２、ＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯＲ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は水素または、環基ＯまたはＮＲ６を含む３−８員飽和ヘテロ環式環であるか；
またはＲ４は所望によりＮＲ７Ｒ８またはＲ６から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、その各々は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
【０００７】
Ｒ６は水素、ＣＯ２Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＲ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、環基ＮＲ９を含む３−８員飽和ヘテロ環式環であるか；または
(ｉ)  Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール基であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、オキソ、カルボキシル、Ｓ(Ｏ)ｍＲ１２、ＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯＲ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、または
(ii)  Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＯＲ１５、Ｓ(Ｏ)ｐＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＮＲ１７Ｒ１８、ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１７ＣＯＲ１６、ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６および上記(ｉ)において定義の基から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか；
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、環窒素原子および所望により窒素、酸素、硫黄およびスルホニルから独立して選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含んでよい３−８員飽和ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ＯＲ２１、Ｓ(Ｏ)ｑＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ９、Ｒ１６およびＲ２１は、各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、その各々は、所望によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシルおよびＮＲ１９Ｒ２０から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１０は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、その各々は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ＯＲ２１、Ｓ(Ｏ)ｑＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そして
Ｒ１１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、その各々は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＮＲ２４Ｒ２５から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいか、または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、窒素、酸素、硫黄およびスルホニルから選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む３−８員飽和ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ＯＲ２１、Ｓ(Ｏ)ｑＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１７およびＲ１８は各々Ｒ１０およびＲ１１について定義の通りであり；
ｍ、ｐおよびｑは、各々独立して０、１または２の整数であり；そして
Ａは単環式もしくは二環式Ｃ６−Ｃ１０アリールまたは１−３ヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール基である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０００８】
本明細書の文脈において、特記しない限り、アルキル置換基または置換基中のアルキル部分は直鎖でも分枝鎖でもよい。Ｃ１−Ｃ６アルキル基／部分の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む。同様に、アルキレン基／部分は直鎖でも分枝鎖でもよい。Ｃ１−Ｃ６アルキレン基／部分の例は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン基、ｎ−ペンチレン基、ｎ−ヘキシレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１,２−ジメチルエチレン、１−エチルエチレン、２−エチルエチレン、１−、２−または３−メチルプロピレンおよび１−、２−または３−エチルプロピレンを含む。Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ置換基／部分は、少なくとも１個のハロゲン原子、例えば１個、２個、３個、４個または５個のハロゲン原子を含み、その例はトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはペンタフルオロエチルを含む。ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノまたはアルキルカルボニル基／部分のアルキル基は、互いに同じでも異なってもよい。Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシ置換基／部分は、少なくとも１個のヒドロキシル基、例えば１個、２個または３個のヒドロキシル基を含む。アリールまたはヘテロアリール置換基／部分は単環式でも、２個以上の環が縮合している多環式(例えば二環式または三環式)でもよい。ヘテロアリール基／部分は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば独立して１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子)を含む。アリールおよびヘテロアリール基／部分の例は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルおよびオキサゾリルを含む。
【０００９】
Ｃ２−Ｃ１０アシルオキシ基／部分は、Ｃ２−Ｃ５アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ５アルケニルカルボニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ５アルキニルカルボニルオキシ基、Ｃ６−Ｃ９アリールカルボニルオキシ基またはＣ５−Ｃ９ヘテロアリールカルボニルオキシ基により例示され、その各々は、アシルオキシ基の炭素原子の総数が１０個を超えない限り、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ＯＲ２１、Ｓ(Ｏ)ｑＲ２１またはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよいフェニル環から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１０】
好ましくはＲ１は水素である。
好ましくはＹ１はＣ１−Ｃ６アルキレン、より好ましくはＣ４アルキレンである。
好ましくはＸ１は酸素である。
好ましくはＺ１はＣ２−Ｃ６アルキレン、より好ましくは(ＣＨ２)３である。
【００１１】
好ましくはＸ２はＮＲ４である。
好ましくはＹ２はＣ１−Ｃ６アルキレン、より好ましくはＣＨ２基である。
好ましくはＡはフェニルである。
好ましくはＲ２は水素またはＣ１−Ｃ６アルコキシである。
【００１２】
本発明の化合物の例は、次のものを含む：
６−アミノ−９−{３−[ベンジル(３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−２−ブトキシ−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(４−イソプロポキシベンジル)(３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(４−メトキシベンジル)(３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル)(３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(３,４−ジメトキシベンジル)(３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(４−モルホリン−４−イルベンジル)(３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(３−モルホリン−４−イルプロピル)(４−ピリミジン−２−イルベンジル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[[４−(メチルチオ)ベンジル](３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−アミノ−２−ブトキシ−９−(３−{(３−モルホリン−４−イルプロピル)[(２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イル)メチル]アミノ}プロピル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−アミノ−２−ブトキシ−９−(３−{(３−モルホリン−４−イルプロピル)[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)メチル]アミノ}プロピル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(３−モルホリン−４−イルプロピル)(４−プロポキシベンジル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(３,５−ジメトキシベンジル)(３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(２,４−ジメトキシベンジル)(３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
(４−{[[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル](３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセトニトリル
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(３−モルホリン−４−イルプロピル)(４−ピロリジン−１−イルベンジル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−アミノ−２−ブトキシ−９−(３−{(３−モルホリン−４−イルプロピル)[４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンジル]アミノ}プロピル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[[４−(メチルスルホニル)ベンジル](３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
４−{[[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル](３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]メチル}−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブチル)ベンゼンスルホンアミド
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[[４−(ヒドロキシメチル)ベンジル](３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−アミノ−９−(３−{ベンジル[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}プロピル)−２−ブトキシ−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−アミノ−９−{３−[ベンジル(１−メチルピペリジン−４−イル)アミノ]プロピル}−２−ブトキシ−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【００１３】
本発明は、さらに式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供する。
【００１４】
本発明は、さらに、上記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
(ａ)  式
【化２】
0005506393.tif 000003
〔式中、Ｚ１、Ｙ１、Ｘ１、Ｒ１およびＲ４は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、式
【化３】
0005506393.tif 000004
〔式中、Ｙ３は結合またはＣ１−Ｃ５アルキレン基であり、そしてｎおよびＲ２は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物を、適当な還元剤(例えばナトリウムトリアセトキシボロハイドライド)の存在下で反応させるか；または
【００１５】
(ｂ)  上記(ａ)で定義の式(II)の化合物と、式
【化４】
0005506393.tif 000005
〔式中、Ｙ４はＣ１−Ｃ６アルキレン基であり、Ｌ１は脱離基(例えばハロゲン、メシレートまたはトリフラート)であり、そしてｎおよびＲ２は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物を、適当な塩基(例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)の存在下で反応させる
ことを含む、方法を提供する。
【００１６】
方法(ａ)において、本反応は、簡便には、有機溶媒、例えば１−メチル−２−ピロリジノン、１,２−ジクロロエタンまたはテトラヒドロフラン中、例えば、０〜１５０℃の温度で簡便に行い得る。
【００１７】
方法(ｂ)において、本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばアセトニトリル、１−メチル−２−ピロリジノンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、例えば、０〜１５０℃の温度で簡便に行い得る。
【００１８】
Ｒ１が水素であり、Ｙ１がＣ１−Ｃ６アルキレンであり、そしてＸ１が酸素である式(II)の化合物は、次の反応スキームに説明する通りに製造し得る：
【化５】
0005506393.tif 000006
【００１９】
式(Ｂ)の化合物は、式(Ａ)の化合物とアンモニアを、有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ジグリム、アセトニトリルまたは前述の溶媒のいずれか一つの水性混合物中、反応させることにより製造する。本反応は、オートクレーブ中、例えば２０〜２００℃の範囲の温度で行い得る。
【００２０】
式(Ｃ)の化合物は、式(Ｂ)の化合物とアルカノールを、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ジグリム、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中、好ましくは高温で、例えば２０〜１５０℃の範囲の温度で反応させることにより製造し得る。あるいは、アルカリ金属、例えばナトリウムをアルカノールに溶解し、式(Ｂ)の化合物と、好ましくは高温で、例えば２０〜１５０℃の範囲の温度で反応させてよい。
【００２１】
式(Ｄ)の化合物は、式(Ｃ)の化合物の臭素化により製造する。本反応は、臭素化剤、例えば臭素、過臭素酸またはＮ−ブロモスクシンイミドを、有機溶媒、例えば炭素テトラクロライド、塩化メチレン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸または二硫化炭素中で使用して行い得る。反応温度は、一般に０℃から溶媒の沸点の範囲である。
【００２２】
式(Ｅ)の化合物は、式(Ｄ)の化合物とナトリウムメトキシドを、有機溶媒、例えばメタノール中、例えば、２０〜１５０℃の範囲の温度で反応させることにより、製造する。
【００２３】
式(Ｆ)の化合物は、式(Ｅ)の化合物を酸、例えばトリフルオロ酢酸で、有機溶媒、例えばメタノール中処理することにより得ることができる。
【００２４】
式(Ｇ)の化合物は、式(Ｆ)の化合物と式ＬＧ−Ｚ１−ＬＧ(式中、ＬＧは脱離基、例えばａハロゲン、メシレートまたはトリフラートであり、そしてＺ１は式(II)に定義した通りのＣ２−Ｃ６アルキレン基である)の化合物を反応させることにより製造する。本反応は、有機溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリル中、塩基存在下、好ましくは室温(２０℃)で行い得る。塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム；アルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム；金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；金属水素化物、例えば水素化ナトリウム；または金属アルコキシド、例えばカリウムｔ−ブトキシドを使用し得る。
【００２５】
式(Ｈ)の化合物は、式(Ｇ)の化合物の酸での処理により得ることができる。本反応は、有機溶媒、例えばメタノール中、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸または硫酸、または有機酸、例えばトリフルオロ酢酸のいずれかを使用して、行い得る。
【００２６】
式(II)の化合物は、式(Ｈ)の化合物と、式Ｒ４ＮＨ２(式中、Ｒ４は式(Ｉ)において定義の通りである)のアミンの反応により製造する。本反応は、有機溶媒、例えばアセトニトリルまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、過剰の該アミンを使用して、好ましくは高温で、例えば０〜１５０℃の範囲の温度で行い得る。
【００２７】
当業者には、本発明の方法において、反応物に存在するある種の官能基、例えばヒドロキシルまたはアミノ基を保護基により保護する必要があるかもしれないことを認識しよう。それ故、式(Ｉ)の化合物の製造は、適当な段階での、１個以上の保護基の除去を含み得る。
【００２８】
官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) and ‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)において記載されている。
【００２９】
上記の式(Ｉ)の化合物、はその薬学的に許容される塩、好ましくは酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換してよい。
【００３０】
式(Ｉ)の化合物は、立体異性形態で存在できる。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体(アトロプ異性体を含む)およびラセミ体を含むその混合物の使用を包含することは理解されよう。互変異性体およびその混合物の使用もまた本発明の一局面を形成する。エナンチオマー的に純粋な形が特に望ましい。
【００３１】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、医薬として、特にトール様受容体(特にＴＬＲ７)活性のモジュレーターとしての活性を有し、それ故に、次のものの処置に使用し得る：
１. 呼吸器：次のものを含む気道の閉塞性疾患：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発を含む)および粉塵誘発性喘息を含む、間欠性および永続性両方の、および全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の原因を含む、喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症を含む、肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態と関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む、急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む、通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス性感染；
【００３２】
２. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害；
【００３３】
３. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響する自己免疫性、変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、および細菌を含む感染；
【００３４】
４. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む、腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む、膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
【００３５】
５. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植輸血後の、急性および慢性反応；または慢性移植片対宿主病；
【００３６】
６. リウマチ性関節炎、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群およびセザリー(Sazary)症候群を含む、他の自己免疫およびアレルギー性障害；
【００３７】
７. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む、一般的な癌の処置；転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防的処置を含む；および
【００３８】
８. 感染症：ウイルス疾患、例えば性器疣贅、一般的疣贅、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、痘瘡、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)、ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、水痘帯状疱疹ウイルス(ＶＺＶ)、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザ；細菌疾患、例えば結核およびマイコバクテリウム・アビウム、ハンセン病；他の感染症、例えば真菌疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、カリニ肺炎、クリプトスポリジウム症、ヒストプラズマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染およびリーシュマニア症。
【００３９】
それ故、本発明は、治療に使用するための、前記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４０】
さらなる局面において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００４１】
本明細書の文脈において、用語“治療”は、相反する明確な指示がない限り、“予防”も含む。用語“治療的”および“治療的に”もそれに従い解釈すべきである。
【００４２】
予防は、問題の疾患または状態の前駆エピソードを有するか、または他の方法でリスクが増加したと見なされるヒトの処置に特に適切であると期待される。特定の疾患または状態を発症するリスクのあるヒトは、該疾患または状態の家族歴を有するヒト、または、遺伝子試験またはスクリーニングで該疾患または状態に特に感受性であることが同定されているヒトを含む。
【００４３】
特に、本発明の化合物は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＰＶ、細菌感染および皮膚病の処置に使用し得る。
【００４４】
前記の抗癌処置は、唯一の治療として適用してよく、または、本発明の化合物に加えて、慣用の手術または放射線療法または化学療法を含んでよい。このような化学療法は、以下の範疇の抗腫瘍剤の１個以上を含み得る：−
(ｉ)  内科的腫瘍学において使用される、他の抗増殖性／抗新生物剤およびそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド(temozolamide)およびニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えばゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシウレア)；抗腫瘍抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイドおよびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイドおよびポロキナーゼ阻害剤)；およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン)；
【００４５】
(ii)  細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン類(例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)および５α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド；
【００４６】
(iii)  抗侵襲剤(例えば４−(６−クロロ−２,３−メチレンジオキシアニリノ)−７−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エトキシ]−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン(ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１)およびＮ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−{６−[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ}チアゾール−５−カルボキサミド(ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661)のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、およびマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体)；
【００４７】
(iv)  増殖因子機能阻害剤：例えば増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体(例えば抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツマブ[HerceptinＴＭ]、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ[Erbitux, C225]およびStern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29に開示されているいずれかの増殖因子または増殖因子受容体抗体)を含む阻害剤；チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、OSI-774)および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)−キナゾリン−４−アミン(CI 1033)、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えばラパチニブ、肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤、血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤、例えばイマチニブ、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤(例えばＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ(BAY 43-9006))、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介する細胞シグナル伝達の阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体(インシュリン様増殖因子)キナーゼ阻害剤のような阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤(例えばＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８およびＡＸ３９４５９)およびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えばＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤；
【００４８】
(ｖ)  抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するもの[例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(AvastinＴＭ)およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば４−(４−ブロモ−２−フルオロアニリノ)−６−メトキシ−７−(１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474；ＷＯ０１／３２６５１の実施例２)、４−(４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ)−６−メトキシ−７−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)キナゾリン(ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２の実施例２４０)、バタラニブ(ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５)およびＳＵ１１２４８(スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４)のようなもの、例えば国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に記載されている化合物および他の機構により働く化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能阻害剤およびアンジオスタチン)]；
【００４９】
(vi)  血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
【００５０】
(vii)  アンチセンス治療、例えば上記の標的を指向するもの、例えばISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス；
【００５１】
(viii)  例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置換するアプローチ、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものおよび化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を増加させるためのアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療を含む、遺伝子治療アプローチ；および
【００５２】
(ix)  例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を上昇させるためのエキソビボおよびインビボ、例えば、サイトカイン類、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用したアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用したアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用したアプローチを含む、免疫治療的アプローチ。
【００５３】
本発明は、なおさらに、閉塞性気道疾患または状態(例えば喘息またはＣＯＰＤ)を処置する、またはリスクを低下させる方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の前記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００５４】
上記の治療的使用のために、投与する投与量は、もちろん、用いる化合物、投与方式、望む処置および指示される障害により変わる。例えば、本発明の化合物の１日投与量は、吸入するとき、体重１キログラムあたり０.０５マイクログラム(μg／kg)ないし体重１キログラムあたり１００マイクログラム(μg／kg)の範囲であり得る。あるいは、本化合物を経口投与するならば、本発明の化合物の１日投与量は、体重１キログラムあたり０.０１マイクログラム(μg／kg)ないし体重１キログラムあたり１００ミリグラム(mg／kg)の範囲である。
【００５５】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩はそれ自体で使用してよいが、一般に式(Ｉ)化合物／塩(活性成分)を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物の形で投与する。適当な医薬製剤の選択および製造についての用法は、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
【００５６】
投与方式によって、本医薬組成物は、好ましくは０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５〜８０％ｗ、なおさらに好ましくは０.１０〜７０％ｗ、さらに好ましくは０.１０〜５０％ｗの活性成分を含み、全ての重量パーセントは全組成物に基づく。
【００５７】
本発明はまた、前記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００５８】
本発明は、さらに、前記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【００５９】
本医薬組成物は、局所的(例えば皮膚または肺および／または気道に)、例えば、クリーム、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン(ＨＦＡ)エアロゾルおよび乾燥粉末製剤、例えば、Turbuhaler(登録商標)として既知の吸入器中の製剤の形で；または全身に、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形で経口投与により；または溶液または懸濁液の形での非経腸投与により；または皮下投与により；または坐薬の形での経腸投与により；または経皮的に投与してよい。
【００６０】
本発明の化合物(薬学的に許容される塩を含む)の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアロゾルは、経口でまたは鼻腔内吸入により津男よしてよい。吸入のために、本化合物は望ましくは粉砕されている。粉砕された化合物は、好ましくは１０マイクロメーター(μm)未満の質量中央直径を有し、噴射剤混合物中に分散剤、例えばＣ８−Ｃ２０脂肪酸またはその塩(例えば、オレイン酸)、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルサッカライド、過フッ素化またはポリエトキシル化界面活性剤、または他の薬学的に許容される分散剤の助けを借りて懸濁し得る。
【００６１】
本発明の化合物はまた乾燥粉末吸入器の手段により投与してよい。本吸入器は、単回または多回吸入器であってよく、そして呼気駆動型乾燥粉末吸入器であってよい。
【００６２】
一つの可能性は、粉砕された本発明の化合物と担体物質、例えば、モノ−、ジ−またはポリサッカライド、糖アルコール、または他のポリオールとの混合である。適当な担体は、糖類、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール；およびデンプンである。あるいは、粉砕された化合物を他の物質でコートしてよい。粉末混合物はまた硬ゼラチンカプセルに分配してもよく、各々が所望の量の本活性化合物を含む。
【００６３】
他の可能性は、粉砕した粉末の、吸入中に破壊する球体への加工である。この球体化粉末を、多回吸入器、例えば、Turbuhaler(登録商標)として既知のものの薬剤貯蔵部に充填してよく、ここで、投与ユニットが望む量を測定し、それがその後患者により吸入される。このシステムにより、担体物質を伴うまたは伴わない活性成分が、患者に送達される。
【００６４】
経口投与のために、本発明の化合物をアジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、コーンデンプンまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン；および／または平滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、蝋、パラフィン等と混合し、次いで錠剤に圧縮してよい。コーティング錠が望まれるならば、上記のように製造したコアを、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含み得る糖溶液でコートしてよい。あるいは、本錠剤を、易揮発性有機溶媒に溶解した適当なポリマーでコートしてよい。
【００６５】
軟ゼラチンカプセルでの投与のために、本発明の化合物を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合してよい。硬ゼラチンカプセルは、錠剤について上記の賦形剤のいずれかを使用した、化合物の顆粒を含み得る。また、本発明の化合物の液体または半固体製剤を硬ゼラチンカプセルに充填してよい。
【００６６】
経口投与用液体製剤は、本発明の化合物を含むシロップまたは懸濁液、例えば、溶液であり、バランスは糖およびエタノール、水、グリセロールとプロピレングリコールの混合物である。所望によりそのような液体製剤は、着色剤、香味剤、サッカリンおよび／または濃化剤としてカルボキシメチルセルロースまたは当業者に既知の他の賦形剤を含み得る。
【００６７】
本発明の化合物は、上記状態の処置に使用するための他の化合物と一緒に投与してもよい。
【００６８】
それ故、本発明は、上記の状態の１種以上の処置のために、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を、他の１種以上の治療剤と同時にまたは連続的に、または組み合わせ製剤として投与する、組み合わせ治療に関する。
【００６９】
特に、炎症性疾患ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明の化合物は、例えば腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−アルファ)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばRemicade、CDP-870およびアダリムマブ)およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(例えばEnbrel)；局所的または全身的いずれに投与するものであれ非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路いずれで投与するものであれ)；メトトレキサート、レフノミド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤と組み合わせ得る。
【００７０】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト例えば；ジロートン；ABT-761；フェンレウトン；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えばZeneca ZD-2138；化合物SB-210661；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばＬ−７３９,０１０；２−シアノキノリン化合物、例えばL-746,530；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばMK-591、MK-886、およびBAY x 1005の組み合わせに関する。
【００７１】
は、さらに、本発明の化合物と、フェノチアジン−３−１ｓ、例えばＬ−６５１,３９２；アミジノ化合物、例えばCGS-25019c；ベンゾキサルアミン類、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド類、例えばBIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、およびBAY x 7195から成る群から選択されるロイコトリエン類(ＬＴ  Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４)の受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【００７２】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ＰＤＥ４阻害剤、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、またはＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組み合わせに関する。
【００７３】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、経口的、局所的または非経腸的に投与する；ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンの組み合わせに関する。
【００７４】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【００７５】
本発明は、さらに、本発明の化合物とヒスタミン４型受容体のアンタゴニストの組み合わせに関する。
【００７６】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とアルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、トラマゾリンヒドロクロライドまたはエチルノルエピネフリンヒドロクロライドの組み合わせに関する。
【００７７】
本発明は、さらに、本発明の化合物とムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン剤、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、イプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピンまたはテレンゼピンの組み合わせに関する。
【００７８】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、およびピルブテロールの組み合わせに関する。
【００７９】
本発明は、さらに、本発明の化合物とクロモン、例えばナトリウムクロモグリケートまたはネドクロミルナトリウムの組み合わせに関する。
【００８０】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とインシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)模倣剤の組み合わせに関する。
【００８１】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とグルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾンの組み合わせに関する。
【００８２】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とマトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤の組み合わせに関する。
【００８３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストの組み合わせに関する。
【００８４】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とサイトカイン、またはサイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤を含むアルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロン；インターロイキン(ＩＬ)１〜１５を含むＩＬ、およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤を含む、サイトカイン機能のモジュレーターの組み合わせに関する。
【００８５】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはアンタゴニストまたはＩｇ機能を調節する抗体、例えば抗ＩｇＥ(オマリズマブ)の組み合わせに関する。
【００８６】
本発明は、さらに、本発明の化合物と他の全身的または局所的に適用する抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組み合わせに関する。
【００８７】
本発明は、さらに、本発明の化合物と抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組み合わせに関する。
【００８８】
本発明の化合物はまた癌の処置のための既存の治療剤と組合せでも使用でき、例えば適当な薬剤は次のものを含む：
(ｉ)  内科的腫瘍学において使用される、抗増殖／抗新生物剤またはそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシルまたはテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
【００８９】
(ii)  細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方制御剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または５α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド；
【００９０】
(iii)  癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能阻害剤)；
【００９１】
(iv)  増殖因子機能阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブ、または抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリー阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、OSI-774)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(CI 1033))、血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤；
【００９２】
(ｖ)  抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子阻害効果を有するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に記載の化合物)、または他の機構により働く化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能阻害剤またはアンジオスタチン)；
【００９３】
(vi)  血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に記載の化合物；
【００９４】
(vii)  アンチセンス治療、例えば上記の標的を指向するものに使用される薬剤、例えばISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス；
【００９５】
(viii)  遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置換するアプローチ、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものおよび化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を増加させるためのアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療に使用される薬剤；または
【００９６】
(ix)  免疫治療的アプローチ例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を上昇させるためのエキソビボおよびインビボ、例えば、サイトカイン類、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用したアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用したアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用したアプローチに使用される薬剤。
【００９７】
本発明を、以下の説明的実施例を参照してさらに説明する。
【００９８】
次の略語を使用する；
【表１】
0005506393.tif 000007
【００９９】
特記しない限り有機溶液は硫酸マグネシウムで乾燥させた。ＲＰＨＰＬＣは、アセトニトリルと、水性酢酸アンモニウム、アンモニア、ギ酸またはトリフルオロ酢酸のいずれかを、緩衝剤として適宜使用する、Waters Symmetry C8、XterraまたはPhenomenex Geminiカラムを使用した逆相分取高速液体クロマトグラフィーを意味する。カラムクロマトグラフィーはシリカゲルで行った。ＳＣＸは、スルホン酸吸着剤での固相抽出を意味し、それにより混合物がスルホン酸吸着剤に吸着され、適当な溶媒、例えばメタノールまたはアセトニトリルで溶出され、次いで遊離塩基生成物が水性アンモニア／適当な溶媒、例えばメタノールまたはアセトニトリルで溶出した。
【実施例】
【０１００】
生物学的アッセイ
ヒトＴＬＲ７アッセイ
組み換えヒトＴＬＲ７を、すでにｐＮｉＦｔｙ２−ＳＥＡＰレポータープラスミドを安定に発現するＨＥＫ２９３細胞株に安定に発現させた；レポーター遺伝子の統合は、抗生物質ゼオシンでの選択により維持した。ヒトＴＬＲ７の最も一般的な変異配列(ＥＭＢＬ配列AF240467により示される)を、哺乳動物細胞発現ベクターｐＵＮＯにクローン化し、このレポーター細胞系にトランスフェクトした。安定な発現をするトランスフェクタントを抗生物質ブラスチシジンを使用して選択した。このレポーター細胞系において、選択したアルカリホスファターゼ(ＳＥＡＰ)の発現を、近位ＥＬＡＭ−１プロモーターと組み合わせた５つのＮＦｋＢ部位を含むＮＦｋＢ／ＥＬＡＭ−１複合性プロモーターにより制御する。ＴＬＲシグナル伝達はＮＦｋＢの転座を導き、プロモーターの活性化はＳＥＡＰ遺伝子の発現をもたらす。ＴＬＲ７特異的活性化は、細胞の０.１％(ｖ／ｖ)ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)存在下で、３７℃での標準化合物との一夜インキュベーション後に産生されたＳＥＡＰのレベルの測定により評価した。化合物による濃度依存的ＳＥＡＰ生成誘発を、化合物がＳＥＡＰ放出を誘発する最小有効濃度の対数(ｐＭＥＣ)として示した。
【表２】
0005506393.tif 000008
【０１０１】
実験
特記しない限り有機溶液は硫酸マグネシウムで乾燥させた。ＲＰＨＰＬＣは、アセトニトリルと、水性酢酸アンモニウム、アンモニア、ギ酸またはトリフルオロ酢酸のいずれかを、緩衝剤として適宜使用する、Waters Symmetry C8、XterraまたはPhenomenex Geminiカラムを使用した逆相分取ＨＰＬＣを意味する。カラムクロマトグラフィーはシリカゲルで行った。ＳＣＸでの処理は、混合物をＳＣＸ上に吸着させ、適当な溶媒、例えばメタノールまたはアセトニトリルで溶出し、次いで遊離塩基生成物が水性アンモニア／メタノールで溶出することを意味する。
【０１０２】
実施例１
６−アミノ−９−{３−[ベンジル(３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−２−ブトキシ−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化６】
0005506393.tif 000009
(ｉ)  ２−クロロ−９−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−アミン
２,６−ジクロロ−９−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン(５５ｇ)をメタノール中７Ｎ−水性アンモニア(５００ml)に溶解し、１００℃で密閉フラスコ中６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、一夜静置した。濾過により副題化合物を得た。収量４０ｇ。
1H NMR δ (CDCl3)8.02(1H, s), 5.94(2H, brs), 5.71(1H, dd), 4.15-4.22(1H, m), 3.75-3.82(1H, m), 1.27-2.12(6H, m)。
【０１０３】
(ii)２−ブトキシ−９−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−アミン
工程(ｉ)からの生成物(４０ｇ)を１９％(ｗ／ｗ)−ナトリウムブトキシドのブタノール溶液(２５０ml)に溶解した。反応混合物を、還流下６時間撹拌した。得られた懸濁液を室温に冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。副題化合物をジエチルエーテル／イソヘキサン(１／１、３００ml)から結晶化させ、濾過により得た。収量１９ｇ。
1H NMR δ (CDCl3)7.87(1H, s), 5.56-5.68(3H, m), 4.31-4.35(2H, t), 4.14-4.17(1H, m), 3.76-3.80(1H, m), 1.49-2.08(10H, m), 0.98(3H, t)。
【０１０４】
(iii)８−ブロモ−２−ブトキシ−９−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)９Ｈ−プリン−６−アミン
工程(ii)からの生成物(３０ｇ)を乾燥ジクロロメタン(２００ml)に溶解した。溶液を室温で撹拌しながら、Ｎ−ブロモスクシンアミド(２７ｇ)を少しずつ添加した。混合物を、環境温度で一夜撹拌した。２０％(ｗ／ｖ)−硫酸ナトリウム(２００ml)を添加し、分離した水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄した。真空で濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水および塩水で洗浄し、乾燥させた。溶液をシリカゲルを通して濾過し、真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテルおよびイソヘキサン(１／１、２００ml)でトリチュレートし、次いで濾過して、副題化合物(２６ｇ)を得た。濾液を真空で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／イソヘキサン)で精製して、さらに２.５ｇの生成物を得た。固体を合わせて、副題化合物を黄色固体として得た。収量２８.５ｇ。ｍｐ  １４８−５０℃。
1H NMR δ (CDCl3)5.59-5.64(3H, m), 4.32(2H, m), 4.17(1H, m), 3.74(1H, m), 3.08(1H, m), 2.13(1H, d), 1.48-1.83(8H, m), 0.98(3H, t)。
【０１０５】
(iv)２−ブトキシ−８−メトキシ−９−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)９Ｈ−プリン−６−アミン
ナトリウム(３.７ｇ)を、無水メタノール(４００ml)に窒素雰囲気下添加した。この溶液に、工程(iii)からの生成物(２８.５ｇ)を添加し、混合物を６５℃で９時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、５００mlの水を添加した。水性相を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させた。副題化合物をジエチルエーテルからの結晶化後に得た。収量１４.２ｇ。
1H NMR δ (CDCl3)5.51(1H, dd), 5.28(2H, brs), 4.29(2H, t), 4.11-4.14(4H, m), 3.70(1H, m), 2.76-2.80(1H, m), 2.05(1H, d), 1.47-1.81(8H, m), 0.97(3H, t)。
【０１０６】
(ｖ)２−ブトキシ−８−メトキシ−９Ｈ−プリン−６−アミン、ＴＦＡ塩
工程(iv)からの生成物(２４ｇ)を無水メタノール(３００ml)に溶解し、３０mlのトリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物を環境温度で３日間撹拌し、真空で濃縮した。副題化合物をメタノール／酢酸エチルでのトリチュレーション後、白色結晶性固体として得た。収量２１ｇ。
1H NMR δ (CD3OD)4.48(2H, t), 4.15(3H, s), 1.80(2H, quintet), 1.50(2H, sextet), 0.99(3H, t)。
【０１０７】
(vi)９−(３−ブロモプロピル)−２−ブトキシ−８−メトキシ−９Ｈ−プリン−６−アミン
工程(ｖ)の生成物(２０ｇ)を、１０分間にわたり、急速に撹拌している炭酸カリウム(４０ｇ)および１,３−ジブロモプロパン(３４ml)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２５０ml)中の混合物に環境温度で添加し、混合物を１.５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させた。混合物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、副題化合物を白色固体として得た。収量１６ｇ。
1H NMR δ (CDCl3)5.19(2H, s), 4.28(2H, J = 6.7 Hz, t), 4.12(3H, s), 4.09(2H, J = 9.4 Hz, t), 3.37(2H, J = 13.3Hz, t), 2.39-2.30(2H, m), 1.81-1.72(2H, m), 1.55-1.43(2H, m), 0.96(3H, J = 11.4 Hz, t)。
【０１０８】
(vii)６−アミノ−９−(３−ブロモプロピル)−２−ブトキシ−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
工程(vi)の生成物(３５.８ｇ)をメタノール(４００ml)に溶解し、ジオキサン中４Ｍ  塩化水素(１００ml)で処置した。混合物を環境温度で６時間撹拌し、真空で濃縮した。ジクロロメタン(５００ml)を添加し、真空で濃縮し、それにより泡状物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。収量３８ｇ。
1H NMR δ (DMSO-d6)10.60(1H, s), 4.45(2H, m), 3.84(2H, m), 3.65(2H, m), 2.19(2H, m), 1.66-1.73(2H, m), 1.36-1.47(2H, m), 0.96(3H, m)。
【０１０９】
(viii)６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
工程(vii)の生成物(４ｇ)をアセトニトリル(４０ml)に懸濁し、４−(３−アミノプロピル)モルホリン(１５ml)を添加した。混合物を還流下１４時間撹拌し、次いで混合物を減圧下蒸発させた。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製した。収量３.５９ｇ。
MS:APCI(+ve):408(M+H)
【０１１０】
(ix)６−アミノ−９−{３−[ベンジル(３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−２−ブトキシ−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
６−アミノ−２−ブトキシ−９−[３−(３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ)−プロピル]−７,９−ジヒドロ−プリン−８−オン(０.１ｇ)、ベンズアルデヒド(０.０３１２５ｇ、０.０３００５ml)をＮＭＰ(１.５mL)中で合わせ、ＲＴで１５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.０７８ｇ)を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、ＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物(０.０６８ｇ)を得た。
1H NMR δ (DMSO-d6)0.90(3H, t), 1.31-1.42(2H, m), 1.44-1.54(2H, m), 1.56-1.67(2H, m), 1.77-1.88(2H, m), 2.14-2.30(6H, m), 2.32-2.44(4H, m), 3.43-3.52(6H, m), 3.64-3.72(2H, m), 4.06-4.17(2H, m), 6.37(2H, s), 7.17-7.29(5H, m), 9.80(1H, s)
MS:APCI(+ve):498(M+H)
【０１１１】
実施例２−１６は、実施例１の方法で製造した。
実施例２
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(４−イソプロポキシベンジル)(３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化７】
0005506393.tif 000010
1H NMR δ (DMSO-d6)0.82-0.95(3H, m), 1.30-1.40(4H, m), 1.43-1.53(2H, m), 1.57-1.67(2H, m), 1.76-1.86(2H, m), 2.15-2.24(3H, m), 2.30-2.39(3H, m), 2.67(1H, s), 2.99-3.09(4H, m), 3.39(2H, s), 3.44-3.54(4H, m), 3.61-3.77(6H, m), 4.12(2H, t), 6.38(2H, s), 6.82(2H, d), 7.10(2H, d)
MS:APCI(+ve):556(M+H)
【０１１２】
実施例３
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(４−メトキシベンジル)(３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化８】
0005506393.tif 000011
1H NMR δ (DMSO-d6)0.90(3H, t), 1.32-1.42(2H, m), 1.44-1.53(2H, m), 1.57-1.66(2H, m), 1.77-1.86(2H, m), 2.14-2.26(6H, m), 2.29-2.42(4H, m), 3.42(2H, s), 3.45-3.52(4H, m), 3.63-3.71(2H, m), 3.72(3H, s), 4.08-4.16(2H, m), 6.38(2H, s), 6.82(2H, d), 7.16(2H, d), 9.82(1H, s)
MS:APCI(+ve):528(M+H)
【０１１３】
実施例４
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル)(３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化９】
0005506393.tif 000012
1H NMR δ (DMSO-d6)0.90(3H, t), 1.31-1.41(2H, m), 1.43-1.52(2H, m), 1.57-1.66(2H, m), 1.75-1.85(2H, m), 2.15-2.26(6H, m), 2.29-2.41(6H, m), 3.45-3.53(4H, m), 3.63-3.71(2H, m), 4.12(2H, t), 4.20(4H, s), 6.37(2H, s), 6.66-6.77(3H, m), 9.81(1H, s)
MS:APCI(+ve):556(M+H)
【０１１４】
実施例５
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(３,４−ジメトキシベンジル)(３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１０】
0005506393.tif 000013
1H NMR δ (DMSO-d6)0.90(3H, t), 1.31-1.42(2H, m), 1.43-1.54(2H, m), 1.55-1.65(2H, m), 1.77-1.87(2H, m), 2.12-2.26(6H, m), 2.30-2.44(4H, m), 3.30(1H, s), 3.40-3.52(6H, m), 3.65-3.76(7H, m), 4.12(2H, t), 6.37(2H, s), 6.73-6.77(1H, m), 6.82(1H, d), 6.89(1H, d), 9.81(1H, s)
MS:APCI(+ve):558(M+H)
【０１１５】
実施例６
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(４−モルホリン−４−イルベンジル)(３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１１】
0005506393.tif 000014
1H NMR δ (DMSO-d6)0.82-0.95(3H, m), 1.30-1.40(2H, m), 1.43-1.53(2H, m), 1.57-1.67(2H, m), 1.76-1.86(2H, m), 2.15-2.24(6H, m), 2.30-2.39(4H, m), 2.99-3.09(4H, m), 3.39(2H, s), 3.44-3.54(4H, m), 3.61-3.77(6H, m), 4.12(2H, t), 6.38(2H, s), 6.82(2H, d), 7.10(2H, d)
MS:APCI(+ve):583(M+H)
【０１１６】
実施例７
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(３−モルホリン−４−イルプロピル)(４−ピリミジン−２−イルベンジル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１２】
0005506393.tif 000015
1H NMR δ (DMSO-d6)0.87(3H, t), 1.28-1.39(2H, m), 1.47-1.55(2H, m), 1.56-1.64(2H, m), 1.82-1.90(2H, m), 2.13-2.26(6H, m), 2.31-2.43(4H, m), 3.46(4H, t), 3.58(2H, s), 3.67-3.75(2H, m), 4.11(2H, t), 6.36(2H, s), 7.40-7.48(3H, m), 8.32(2H, d), 8.89(2H, d), 9.81(1H, s)
MS:APCI(+ve):576(M+H)
【０１１７】
実施例８
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[[４−(メチルチオ)ベンジル](３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１３】
0005506393.tif 000016
1H NMR δ (DMSO-d6)0.90(3H, t), 1.29-1.41(2H, m), 1.43-1.52(2H, m), 1.56-1.66(2H, m), 1.78-1.87(2H, m), 2.14-2.24(6H, m), 2.31-2.41(4H, m), 2.44(3H, s), 3.41-3.51(6H, m), 3.69(2H, t), 4.12(2H, t), 6.38(2H, s), 7.19(4H, dd), 9.81(1H, s)
MS:APCI(+ve):544(M+H)
【０１１８】
実施例９
６−アミノ−２−ブトキシ−９−(３−{(３−モルホリン−４−イルプロピル)[(２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イル)メチル]アミノ}プロピル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１４】
0005506393.tif 000017
1H NMR δ (DMSO-d6)0.88(3H, t), 1.28-1.39(2H, m), 1.45-1.54(2H, m), 1.55-1.64(2H, m), 1.79-1.88(2H, m), 2.14-2.26(6H, m), 2.34-2.46(4H, m), 3.45(4H, t), 3.55(2H, s), 3.70(2H, t), 4.10(2H, t), 6.37(2H, s), 6.47(1H, d), 7.31(1H, d), 7.54(1H, dd), 7.61(1H, d), 8.03(1H, d), 9.80(1H, s)
MS:APCI(+ve):566(M+H)
【０１１９】
実施例１０
６−アミノ−２−ブトキシ−９−(３−{(３−モルホリン−４−イルプロピル)[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)メチル]アミノ}プロピル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１５】
0005506393.tif 000018
1H NMR δ (DMSO-d6)0.89(3H, t), 1.26-1.41(2H, m), 1.42-1.51(2H, m), 1.55-1.64(2H, m), 1.76-1.89(2H, m), 2.11-2.24(6H, m), 2.27-2.44(4H, m), 3.40-3.53(6H, m), 3.62-3.76(2H, m), 4.11(2H, t), 6.37(2H, s), 7.02(1H, d), 7.18(1H, d), 7.45(1H, s), 9.69-9.90(1H, m)
MS:APCI(+ve):571(M+H)
【０１２０】
実施例１１
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(３−モルホリン−４−イルプロピル)(４−プロポキシベンジル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１６】
0005506393.tif 000019
1H NMR δ (DMSO-d6)0.83-1.02(6H, m), 1.29-1.43(2H, m), 1.42-1.56(2H, m), 1.54-1.87(6H, m), 2.12-2.26(6H, m), 2.28-2.42(4H, m), 3.41(2H, s), 3.43-3.53(4H, m), 3.62-3.72(2H, m), 3.88(2H, t), 4.12(2H, t), 6.37(2H, s), 6.81(2H, d), 7.15(2H, d), 9.81(1H, s)
MS:APCI(+ve):556(M+H)
【０１２１】
実施例１２
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(３,５−ジメトキシベンジル)(３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１７】
0005506393.tif 000020
1H NMR δ (DMSO-d6)0.90(3H, t), 1.32-1.40(2H, m), 1.45-1.53(2H, m), 1.56-1.65(2H, m), 1.77-1.85(2H, m), 2.17-2.25(6H, m), 2.31-2.43(4H, m), 3.44(2H, s), 3.48(4H, t), 3.64-3.70(2H, m), 3.71(6H, s), 4.11(2H, t), 6.33(1H, t), 6.38(2H, s), 6.47(2H, d)
MS:APCI(+ve):558(M+H)
【０１２２】
実施例１３
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(２,４−ジメトキシベンジル)(３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化１８】
0005506393.tif 000021
1H NMR δ (DMSO-d6)0.90(3H, t), 1.30-1.41(2H, m), 1.42-1.53(2H, m), 1.56-1.67(2H, m), 1.75-1.86(2H, m), 2.14-2.25(6H, m), 2.30-2.41(4H, m), 3.40(2H, s), 3.45-3.53(4H, m), 3.66(2H, t), 3.73(6H, s), 4.12(2H, t), 6.37(2H, s), 6.39-6.44(1H, m), 6.48(1H, d), 7.14(1H, d), 9.80(1H, s)
MS:APCI(+ve):558(M+H)
【０１２３】
実施例１４
(４−{[[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル](３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]メチル}フェノキシ)アセトニトリル
【化１９】
0005506393.tif 000022
1H NMR δ (DMSO-d6)0.90(3H, t), 1.30-1.42(2H, m), 1.43-1.53(2H, m), 1.56-1.66(2H, m), 1.77-1.86(2H, m), 2.12-2.25(6H, m), 2.30-2.43(4H, m), 3.42-3.51(6H, m), 3.68(2H, t), 4.12(2H, t), 5.13(2H, s), 6.38(2H, s), 6.96(2H, d), 7.26(2H, d), 9.81(1H, s)
MS:APCI(+ve):553(M+H)
【０１２４】
実施例１５
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[(３−モルホリン−４−イルプロピル)(４−ピロリジン−１−イルベンジル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化２０】
0005506393.tif 000023
1H NMR δ (DMSO-d6)0.90(3H, t), 1.32-1.41(2H, m), 1.44-1.53(2H, m), 1.58-1.67(2H, m), 1.78-1.84(2H, m), 1.90-1.96(4H, m), 2.15-2.26(6H, m), 2.31-2.37(4H, m), 3.15-3.21(4H, m), 3.36(2H, s), 3.49(4H, t), 3.67(2H, t), 4.13(2H, t), 6.37(2H, s), 6.42(2H, d), 7.02(2H, d), 9.80(1H, s)
MS:APCI(+ve):567(M+H)
【０１２５】
実施例１６
６−アミノ−２−ブトキシ−９−(３−{(３−モルホリン−４−イルプロピル)[４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンジル]アミノ}プロピル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化２１】
0005506393.tif 000024
1H NMR δ (DMSO-d6)0.87(3H, t), 1.28-1.39(2H, m), 1.46-1.55(2H, m), 1.55-1.65(2H, m), 1.80-1.90(2H, m), 2.15-2.26(6H, m), 2.29-2.46(4H, m), 3.41-3.51(4H, m), 3.56(2H, s), 3.71(2H, t), 4.10(2H, t), 6.37(2H, s), 7.47(2H, d), 7.76(2H, d), 8.19(2H, d), 9.84(1H, s)
MS:APCI(+ve):565(M+H)
【０１２６】
実施例１７
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[[４−(メチルスルホニル)ベンジル](３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化２２】
0005506393.tif 000025
実施例１工程(viii)(０.１ｇ)、４−メチルスルホニル臭化ベンジル(０.０６７３ｇ)および炭酸カリウム(０.０３７３ｇ)をＤＭＦ(１.５mL)中に合わせ、ＲＴで１５時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、濾過し、ＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物、０.０３９ｇを得た。
1H NMR δ (DMSO-d6)0.82-0.98(3H, m), 1.27-1.43(2H, m), 1.43-1.55(2H, m), 1.56-1.68(2H, m), 1.79-1.91(2H, m), 2.13-2.30(6H, m), 2.33-2.42(4H, m), 3.18(4H, s), 3.41-3.54(2H, m), 3.61(2H, s), 3.66-3.79(2H, m), 4.12(2H, t), 6.38(2H, s), 7.57(2H, d), 7.83(2H, d), 8.14(1H, s), 9.82(1H, s)
MS:APCI(+ve):576(M+H)
【０１２７】
実施例１８
４−{[[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル](３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]メチル}−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブチル)ベンゼンスルホンアミド
【化２３】
0005506393.tif 000026
表題化合物を実施例１７の方法を使用して製造した。
1H NMR δ (DMSO-d6)0.89(3H, t), 1.06(9H, s), 1.32-1.43(2H, m), 1.40-1.51(2H, m), 1.54-1.69(2H, m), 1.76-1.91(2H, m), 2.11-2.24(6H, m), 2.25-2.40(4H, m), 3.42-3.50(4H, m), 3.57(2H, s), 3.64-3.78(2H, m), 4.12(2H, t), 6.38(2H, s), 7.39-7.53(3H, m), 7.74(2H, d), 8.15(1H, s)
MS:APCI(+ve):633(M+H)
【０１２８】
実施例１９
６−アミノ−２−ブトキシ−９−{３−[[４−(ヒドロキシメチル)ベンジル](３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]プロピル}−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化２４】
0005506393.tif 000027
1H NMR δ (DMSO-d6)0.90(3H, t), 1.31-1.42(2H, m), 1.44-1.54(2H, m), 1.56-1.67(2H, m), 1.77-1.87(2H, m), 2.15-2.25(6H, m), 2.30-2.42(4H, m), 3.45-3.50(5H, m), 3.67(2H, t), 4.13(2H, t), 4.46(2H, d), 5.09(1H, t), 6.37(2H, s), 7.21(4H, s), 9.81(1H, s)
MS:APCI(+ve):528(M+H)
【０１２９】
実施例２０
６−アミノ−９−(３−{ベンジル[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}プロピル)−２−ブトキシ−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化２５】
0005506393.tif 000028
(ｉ)９−(３−クロロプロピル)−２−ブトキシ−８−メトキシ−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例１工程(ｖ)の生成物(５０ｇ)を、１０分間にわたり、急速に撹拌している炭酸カリウム(６０ｇ)および１−ブロモ−３−クロロプロパン(２１ml)のジメチルホルムアミド(４００ml)中の混合物に環境温度で少しずつ添加し、混合物を３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をアセトニトリルから再結晶した。収量２９.８３ｇ。
MS:ESI(+ve):314
【０１３０】
(ii)６−アミノ−９−(３−クロロプロピル)−２−ブトキシ−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
工程(ｉ)の生成物(２９.８ｇ)をメタノール(６０ml)に溶解し、ジオキサン中４Ｍ  塩化水素(６０ml)で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、０℃に冷却し、３.５％水性アンモニア溶液で中和した。固体を濾取し、水、次いでメタノールで洗浄し、乾燥させた。収量２７.２ｇ。
1H NMR δ (DMSO-d6)9.88(1H, s), 6.41(2H,s), 4.15(2H, t), 3.80(2H, t), 3.65(2H, t), 2.14-2.07(2H, m), 1.68-1.61(2H, m), 1.43-1.34(2H, m), 0.92(3H, t)。
【０１３１】
(iii)６−アミノ−２−ブトキシ−９−(３−{[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}プロピル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、ヒドロクロライド
工程(ii)の生成物(１６ｇ)、ＤＭＳＯ(１６ml)およびＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン(１２０ml)を８０℃で４時間加熱し、次いで減圧下蒸発させた。残渣をアセトニトリルと共沸させ、次いで、アセトニトリル(２５０ml)中、３０分間還流し、次いで、０℃で１時間冷却した。固体を濾取し、乾燥させた。収量１５.３２ｇ。
1H NMR δ (DMSO-d6)10.60(1H, brs), 6.68(2H, s), 4.15(2H, t), 3.74(2H, t), 2.96(2H, t), 2.97(2H, t), 2.54-2.51(2H, m), 2.22(6H, s), 2.02 - 1.95(2H, m), 1.68-1.61(2H, m), 1.44-1.35(2H, m), 0.92(3H, t)。
MS:ESI(+ve):352
【０１３２】
(iv)６−アミノ−９−(３−{ベンジル[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}プロピル)−２−ブトキシ−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
工程(iii)からの生成物(０.１ｇ)およびベンズアルデヒド(０.０３６２ｇ、０.０３４７ml)をＮＭＰ(４mL)中で合わせ、ＲＴで１５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.０９０４ｇ)を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、ＲＰ−ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ  ７５：０５  ＮＨ３：アセトニトリルで１５分間にわたり精製して、表題化合物(０.０６８ｇ)を得た。
1H NMR δ (DMSO-d6)0.90(3H, t), 1.31-1.42(2H, m), 1.54-1.65(2H, m), 1.77-1.88(2H, m), 2.04(6H, s), 2.21-2.28(2H, m), 2.39-2.47(4H, m), 3.53(2H, s), 3.64-3.72(2H, m), 4.12(2H, t), 6.40(2H, s), 7.15-7.25(1H, m), 7.28(4H, s)
MS:APCI(+ve):442(M+H)
【０１３３】
実施例２１
６−アミノ−９−{３−[ベンジル(１−メチルピペリジン−４−イル)アミノ]プロピル}−２−ブトキシ−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化２６】
0005506393.tif 000029
表題化合物を、実施例１の方法により、１−メチルピペリジン−４−アミンを使用して製造した。
1H NMR δ (DMSO-d6)0.83-0.98(3H, m), 1.30-1.54(4H, m), 1.54-1.67(3H, m), 1.67-1.80(3H, m), 2.09(4H, s), 2.31-2.47(4H, m), 2.70-2.80(2H, m), 3.55(2H, s), 3.59-3.69(2H, m), 4.12(2H, t), 6.36(2H, s), 7.12-7.33(5H, m), 9.78(1H, s)
MS:APCI(+ve):468(M+H)