(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の化合物から成る群から選択される化合物：
４−ベンジルオキシ−６−[５−(３−メトキシ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−{４−[５−(２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−メタノン；
４−{５−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
３−[２−(６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−インドール；
３−{２−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イルオキシ]−エチル}−１Ｈ−インドール；
(４−{５−[６−クロロ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−メタノン；
(４−{５−[６−ベンジルオキシ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−メタノン；
(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−(４−{５−[６−メトキシ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−メタノン；
(４−{５−[６−ヒドロキシ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−メタノン；
{４−[５−(６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−メタノン；
{４−[５−(６−ベンジルオキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−メタノン；
{４−[５−(６−イソプロポキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−メタノン；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−{５−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
ジメチル−((Ｒ)−１−{４−[５−(２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−ピロリジン−３−イル)−アミン；
ジメチル−((Ｒ)−１−{３−[５−(２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−ピロリジン−３−イル)−アミン；
(４−{５−[６−クロロ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−メタノン；
(１−{４−[５−(６−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−ピロリジン−３−イル)−ジメチル−アミン；
(４−{５−[６−ベンジルオキシ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−メタノン；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−{５−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピリミジン；およびその遊離型または塩型または溶媒和物型。
【請求項２】
抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤または鎮咳剤である他の薬剤と組合せた、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
医薬として使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
活性成分として請求項１に記載の化合物と適切な薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項５】
肺高血圧症、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎臓病、鬱血性心不全、潰瘍、眼疾患、角膜創、糖尿病性腎症、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜および皮下癒着、腎線維症、肺線維症および肝線維症、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、アルコール性肝炎、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維化症、腸間膜線維化症、子宮内膜症、ケロイド、癌腫、骨機能異常、炎症性疾患、瘢痕化および皮膚の光による老化から選択される、ＡＬＫ−５受容体またはＡＬＫ−４受容体が介在する疾患を処置するための薬剤を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項６】
疾患が肺高血圧症である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
疾患が肺線維症または肝線維症である、請求項５に記載の使用。
【請求項８】
疾患が骨粗鬆症である、請求項５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物およびその医薬品としての使用、特に炎症性または閉塞性気道疾患、肺高血圧症、肺線維症、肝線維症、癌、筋萎縮症および筋ジストロフィーのような筋肉疾患、および骨粗鬆症のような全身性骨疾患の処置に用いる医薬品としての使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
一つの局面では、本発明は遊離型または薬学的に許容される塩型または溶媒和物型である式Ｉ：
【化１】
0005584138.tif 000002
〔式中、
Ｔ１はＮ−ヘテロ原子１個から３個を含む４−１４員のヘテロ環基であるか、またはＣ４−Ｃ１５−シクロアルケニルであり、各々所望により１個所、２個所または３個所が、Ｒ１、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシまたはニトロによって置換されていてよく；
Ｔ２は４−１４員のヘテロ環基であり、所望によりその１個所、２個所または３個所がＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシまたはニトロによって置換されていてよく；
Ｔ３は−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒｘ、−ＣＨ２ＯＲｙ、−ＯＲｚ、−ＳＲｐ、ＣＨ(ＯＨ)Ｒ１、Ｃ(ＯＨ)Ｒ１Ｒ１aまたはＣＨ(ＮＨＲ８)Ｒ１であり、このアルキル基は所望によりヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される置換基１個以上によって置換されていてよく；
Ｒ１およびＲ１aは、各々独立にＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ８−アルキニルから選択され、各々所望により１個所、２個所または３個所がヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロ、Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７によって置換されていてよく；
Ｒ２はＣ６−Ｃ１５−アリールまたはＣ４−Ｃ１５−シクロアルケニルであり、各々所望によりその１個所、２個所または３個所がハロ、ヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、シアノ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ニトロ、−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１５−アリール、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ５、所望によりＮＲ６Ｒ７で置換されていてよい−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ１、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｒ１、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１５−アリール、−ＳＯ２−Ｒ５、または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７によって置換されていてよく；
【０００３】
Ｒ５は４−１４員のヘテロ環基であり、所望によりその１個所、２個所または３個所がオキソ、アミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、−Ｒ１、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ２または−ＳＯ２−ＮＨ２によって置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７は独立に水素、−Ｒ１、Ｃ６−Ｃ１５−アリール、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｃ６−Ｃ１５−アリール、−Ｒ５または−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ５であり；
Ｒ８はＨまたはＲ１であり；
Ｒｐ、ＲｘおよびＲｙは独立にＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ２−Ｃ８−アルキニルであり、各々所望により１個所、２個所または３個所がヒドロキシ、シアノ、アミノまたはハロによって置換されていてよく；
ＲｚはＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｃ６−Ｃ１５−アリール、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｈｅｔであり、ここでそのアルキルおよびアリール基は各々所望によりオキソ、アミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、−Ｒ１、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ２または−ＳＯ２−ＮＨ２、から選択される置換基少なくとも１個によって置換されていてよく；そして
Ｈｅｔは４−１４員のヘテロ環基であり、所望により１個所、２個所または３個所がオキソ、アミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、−Ｒ１、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ２または−ＳＯ２−ＮＨ２によって置換されていてよい。〕
で示される化合物を提供する。
【０００４】
本明細書で使用する用語は次の意味を有する：
本明細書で使用する「所望により１個所、２個所または３個所が置換されていてよい」は、指定する基が、その前に挙げる基の任意の１個または任意の組合せにより１個所、２個所または３個所が置換され得ることを意味する。故に、置換基２個以上が存在する場合には、それらは同一であっても相違していてよい。
【０００５】
本明細書で使用する「ハロ」または「ハロゲン」は元素周期律表の１７族(以前のVII族)に属する元素を意味し、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨードであってよい。
本明細書で使用する「Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は、炭素原子１個から８個を含む直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。これと異なる炭素原子数、例えばＣ６またはＣ４が特定されているときは、その定義は記載に従って解釈する。
【０００６】
本明細書で使用する「Ｃ２−Ｃ８−アルケニル」は、炭素原子２個から８個および炭素−炭素二重結合１個以上を含む直線状または分枝状炭化水素鎖を意味する。異なる炭素原子数、例えばＣ６またはＣ４が特定されているときは、この定義はそれに従って解釈する。
【０００７】
本明細書で使用する「Ｃ２−Ｃ８−アルキニル」は、炭素原子２個から８個および炭素−炭素三重結合１個以上を含む直線状または分枝状炭化水素鎖を意味する。異なる炭素原子数、例えばＣ６またはＣ４が特定されているときは、この定義はそれに従って解釈する。
【０００８】
本明細書で使用する「Ｃ６−Ｃ１５−アリール」は、環炭素原子６個から１５個を有する芳香族基を意味する。Ｃ６−Ｃ１５−アリール基の例は、これに限定するものではないが、フェニル、フェニレン、ベンゼントリイル、インダニル、ナフチル、ナフチレン、ナフタレントリイルおよびアンスリレンを含む。
【０００９】
本明細書で使用する「４−１４員のヘテロ環基」は、飽和でも、部分的に飽和でも不飽和でもよい、窒素、酸素および硫黄から構成される群から選択される環ヘテロ原子少なくとも１個を含む４−１４員のヘテロ環基を意味する。４−１４員のヘテロ環基の例は、これに限定するものではないが、フラン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリジノン、モルホリン、トリアジン、オキサジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジオキサン、１,４−オキサチアン、インダゾール、キノリン、インドール、チアゾール、イソキノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾイミダゾール、テトラヒドロナフチリジン、ピロロピリジン、テトラヒドロカルバゾール、ベンゾトリアゾールおよびテトラヒドロチオピラノインドールを含む。この４−１４員のヘテロ環基は置換されていなくても置換されていてよい。
【００１０】
本明細書で使用する「Ｎ−ヘテロ環基」は、環原子の少なくとも１個が窒素原子であるヘテロ環基を意味する。このＮ−ヘテロ環基は置換されていなくても置換されていてよい。
【００１１】
「Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル」は、環炭素原子３個から１０個を有する、完全に飽和された炭素環を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシルのような単環基、またはビシクロヘプチルまたはビシクロオクチルのような二環基である。Ｃ６のように異なる炭素原子数が特定されているときは、この定義はそれに従って解釈する。
【００１２】
「Ｃ４−Ｃ１５−シクロアルケニル」は、二重結合少なくとも１個を有する、部分的に不飽和の単環、二環または三環の炭素環であって、例えばシクロブテニル、シクロペンテン−２−または−３−イルなどのシクロペンテニル、シクロヘキセン−２−または−３−イルなどのシクロヘキセニル、シクロヘプテン−２−、−３−または−４−イル−などのシクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニルまたはシクロデセニル、またはビシクロヘプテニルまたはビシクロオクテニルなどの二環基を含み、置換されていなくても、置換されていてよい。
【００１３】
本明細書で使用する「ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は、ハロゲン原子１個以上、好ましくはハロゲン原子１個、２個または３個で置換された上記で定義したＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。
【００１４】
本明細書で使用する「Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ」および「ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ」は、各々同一または異なっていてよい上記で定義したＣ１−Ｃ８−アルキル基１個または２個で置換されたアミノを意味する。
【００１５】
本明細書で使用する「Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ」は、炭素原子１個から８個を有する直鎖または分枝鎖アルキルチオを意味する。異なる炭素原子数、例えばＣ６またはＣ４が特定されているときは、この定義はそれに従って解釈する。
【００１６】
本明細書で使用する「Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ」は、炭素原子１個から８個を含む直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。異なる炭素原子数、例えばＣ６またはＣ４が特定されているときは、の定義はそれに従って解釈する。
本明細書で使用する「Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル」は、酸素原子を介してカルボニル基に結合した、上記で定義したＣ１−Ｃ８−アルコキシを意味する。
【００１７】
Ｒ２が所望によりＲ１またはＲ５で置換されていてよいＣ６−Ｃ１５アリールであるのように、可変基が他の可変基を参照して定義されているときは、Ｒ２基が、所望によりＲ１および／またはＲ５の定義から各々独立に選択される置換基１個以上によって置換されていてよいことを意味する。化合物が特定の可変基(例えばＲ１)の定義から選択した置換基１個以上を含む時は、各置換基は同一であっても相違していてよい。
【００１８】
本明細書および添付する特許請求の範囲では、文脈に反しない限り、用語「含む」またはその変化形、例えば「含み」、「含んで」は、記載する数字もしくは工程または数字もしくは工程の群を含めることを意図するが、他の数字もしくは工程または他の数字もしくは工程の群を排除することを意味するものではないことを理解すべきである。
【００１９】
遊離型または塩型または溶媒和型である式Ｉで示される適当な化合物は：
Ｔ１がＮ−ヘテロ原子１個または２個を含む５員から７員のヘテロ環基であり、所望により１個所または２個所がＲ１、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシまたはニトロによって置換されていてよく；
Ｔ２がＮ−ヘテロ原子１個または２個を含む５員から７員のＮ−ヘテロ環基であり、所望によりその１個所または２個所がＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルまたはシアノによって置換されていてよく；
Ｔ３が−Ｈ；−ＯＨ；ハロゲン；所望によりヒドロキシ、ハロまたはアミノによって置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル；または−ＯＲｚであり；
Ｒ１がＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ２がＣ６−Ｃ１０−アリールであり、その１個所または２個所が所望によりハロ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｒ１、Ｏ−Ｒ１、Ｒ５、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｒ１、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ５；または所望によりその１個所がジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノによって置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシ；によって置換されていてよく；
Ｒ５が４−１４員のヘテロ環基であり、所望により１個所、２個所または３個所がＣ１−Ｃ８−アルキルによって置換されていてよく；そして
ＲｚがＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｈｅｔであり、このＨｅｔがＮ−ヘテロ原子１個または２個を含む５−１０員のヘテロ環系であり、ここで、このアルキル、アリールおよびＨｅｔ基が各々所望によりオキソ、アミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、−Ｒ１、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ２または−ＳＯ２−ＮＨ２から選択した置換基少なくとも１個によって置換されていてよい
化合物を含む。
【００２０】
他の適切な式Ｉで示される化合物は、遊離型または塩型または溶媒和物型である次の化合物を含む：
Ｔ１がＮ−ヘテロ原子１個または２個を含む５員または６員のヘテロ環基であり、所望によりその１個所がＲ１またはＣ１−Ｃ４−アルコキシによって置換されていてよく；
Ｔ２が５員または６員のＮ−ヘテロ環基であり、所望により１個所または２個所がＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはシアノによって置換されていてよく；
Ｔ３が−Ｈ；−ＯＨ；Ｃｌ；所望によりハロ、アミノまたはヒドロキシによって置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル；または−ＯＲｚであり；
Ｒ１がＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ２がフェニルであり、所望により１個所または２個所がハロ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｒ１、Ｏ−Ｒ１、Ｒ５、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｒ１、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ５；または所望により１個所がジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノによって置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシによって；置換されていてよく；
Ｒ５が４−１４員のヘテロ環基であり、所望により１個所または２個所がＣ１−Ｃ４−アルキルによって置換されていてよく；および
ＲｚがＣ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−Ｈｅｔであり、ここにＨｅｔがＮ−ヘテロ原子１個または２個を含む６−９員のヘテロ環系であり、このアルキル、アリールおよびＨｅｔ基が各々所望によりオキソ、アミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、−Ｒ１、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ２または−ＳＯ２−ＮＨ２から選択される置換基少なくとも１個によって置換されていてよい。
【００２１】
式Ｉによって、本発明の様々な態様は、独立に、集合的に、または全ての組合せにおいて包含され得る。故に、一つの態様における可変基の定義は、本明細書に記載する異なる態様における別個の可変基の定義と組み合わせてよい。従って、本発明には態様または態様の一部の組合せ全てを包含することが意図されており、そして、そのようなものとして、用語「本発明の態様」は「本明細書のどこかに記載し、または定義する本発明の態様または局面」であるとして理解すべきである。
【００２２】
適当なＴ１は、Ｎ−へテロ原子１個から３個を含む４−１４員のヘテロ環基であり、所望により１個所、２個所または３個所がＲ１、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシまたはニトロで置換されていてよい。Ｔ１は、所望によりＣ１−Ｃ４−アルキル(例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、好ましくはメチル)で置換されていてよく、所望によりＮ−ヘテロ原子１個を含む６員のＮ−ヘテロ環基であり得る。例えば、Ｔ１は非置換のピリジニル、特にピリジン−２−イルまたはＣ１−Ｃ４−アルキル(特に、メチル)で置換されたまたはピリジン−２−イル、例えば６−メチル−ピリジン−２−イルであり得る。
【００２３】
適当なＴ２は、Ｎ−ヘテロ原子１個を含む６員のＮ−ヘテロ環基であり、所望により１個所がＣ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ６−Ｃ１５−アリール(特に、フェニル)によって置換されていてよく、ここで、このアリールは、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ(特に、メトキシ)、Ｒ５、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ５または−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５によって置換されていてよい。例えば、Ｔ２は非置換ピリジニル、特に、非置換ピリジン−３−イルであるか、またはＴ２は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシ、イソブトキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、好ましくはメトキシ)、Ｃ(Ｏ)Ｒ５またはＣＨ２−Ｒ５によって１個所が置換されたフェニルによって置換されたピリジニル、特に、ピリジン−３−イルであり得る。好適なＴ２基は、本明細書では非置換のピリジン−３−イルおよび３−メトキシフェニル、(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)メタノンによって置換されたフェニル、または(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)メチルによって置換されたフェニルによって５位が置換されているピリジン−３−イル基を含む群から選択される。
【００２４】
適当なＴ３は、Ｈ；Ｃｌ；ＯＨ；所望によりＯＨ、ＮＨ２またはハロによって置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル；またはＲｚがＣ１−Ｃ３−アルキル(特にメチルまたはイソプロピル)、Ｃ１−Ｃ２−アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ２−アルキルＨｅｔである−Ｏｒｚで置換されていてよい。例えば、Ｔ３はＨ、Ｃｌ、ＯＨ、ｔ−Ｂｕ、ベンジルオキシ、−オキシ−エチル−１Ｈ−インドール、メトキシまたはイソプロポキシである。
【００２５】
適当なＲ１はＣ１−Ｃ４−アルキルであり、所望により１個所がヒドロキシまたはハロで置換されていてよい。
【００２６】
適当なＲ２はＣ６−Ｃ１５−アリールであり、所望により１個所、２個所または３個所がハロ、ヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、シアノ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ニトロ、−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１５−アリール、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ５、所望によりＮＲ６Ｒ７によって置換されていてよい−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ１、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｒ１、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１５−アリール、−ＳＯ２−Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７によって置換されていてよい。所望によりＲ２はＣ６−Ｃ１０−アリール、特にフェニルであり、所望により１個所または２個所がハロ、−Ｒ１、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ５または、所望により１個所がジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノによって置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルコキシによって置換されていてよい。
【００２７】
適当なＲ５は４−１０員のヘテロ環基(特に、５員または６員のヘテロ環基)であり、所望により１個所または２個所がオキソまたはＣ１−Ｃ４−アルキルによって置換されていてよい。例えば、Ｒ５はピペラジン−２−オン、ピペリジニル(特にピペリジン−１−イル)、モルホリニル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペラジニル(特にピペラジン−１−イル)またはテトラヒドロピラニルである。
【００２８】
別の態様によれば、本発明は、次のものを含む群から独立して選択される、ここに例示された、式Ｉの化合物に関する：
４−ベンジルオキシ−６−[５−(３−メトキシフェニル)−ピリジン−３−イル]−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−{４−[５−(２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル)−ピリジン−３−イル]フェニル}メタノン；
４−{５−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)フェニル]−ピリジン−３−イル}−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
３−[２−(６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−インドール；
３−{２−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イルオキシ]エチル}−１Ｈ−インドール；
(４−{５−[６−クロロ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}フェニル)−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)メタノン；
(４−{５−[６−ベンジルオキシ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}フェニル)−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)メタノン；
(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−(４−{５−[６−メトキシ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}フェニル)メタノン；
(４−{５−[６−ヒドロキシ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)メタノン；
{４−[５−(６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル)−ピリジン−３−イル]フェニル}−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)メタノン；
{４−[５−(６−ベンジルオキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル)−ピリジン−３−イル]フェニル}−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)メタノン；
{４−[５−(６−イソプロポキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル)−ピリジン−３−イル]フェニル}−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)メタノン；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−{５−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)フェニル]−ピリジン−３−イル}−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン；
ジメチル−((Ｒ)−１−{４−[５−(２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル)−ピリジン−３−イル]ベンジル}−ピロリジン−３−イル)アミン；
ジメチル−((Ｒ)−１−{３−[５−(２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル)−ピリジン−３−イル]ベンジル}−ピロリジン−３−イル)アミン；
(４−{５−[６−クロロ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)メタノン；
(１−{４−[５−(６−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル)−ピリジン−３−イル]ベンジル}−ピロリジン−３−イル)−ジメチルアミン；
(４−{５−[６−ベンジルオキシ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}フェニル)−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)メタノン；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−{５−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)フェニル]−ピリジン−３−イル}−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)ピリミジン；
およびその遊離型または塩型または溶媒和物型。
【００２９】
塩基性中心を含む式Ｉで示される化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式Ｉで示される化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えばフッ化水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸との塩；および有機酸、例えば、脂肪族モノカルボン酸、例えば蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸、カプリル酸、ジクロロ酢酸、馬尿酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、グルコン酸、マンデル酸、ジカルボン酸、例えばマレイン酸または琥珀酸、アジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、マロン酸、セバシン酸、芳香族カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ−安息香酸、ニコチン酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族ヒドロキシ酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタリン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタリン−２−カルボン酸およびスルホン酸類、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、(＋)−カンファー−１０−スルホン酸、ナフタリン−２−スルホン酸、ナフタリン−１,５−ジスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸との塩を含む。これらの塩は式Ｉで示される化合物から公知の塩形成法によって製造し得る。薬学的に許容される溶媒和物は通常水和物である。
【００３０】
酸性基、例えばカルボキシル基を含む式Ｉで示される化合物は、塩基、特に薬学的に許容される塩基、例えば当業者に既知のものと塩を形成できる。適当な塩は、金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミンまたはヘテロ環塩基、例えばエタノールアミン、ベンジルアミンまたはピリジン、アルギニン、ベネタミン、ベンザシン、ジエタノールアミン、４−(２−ヒドロキシエチル)モルホリン、１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン、Ｎ−メチルグルカミン、ピペラジン、トリエタノールアミンまたはトロメタミンとの塩を含む。これらの塩は、式Ｉで示される化合物から公知の塩形成法によって製造し得る。酸性基、例えばカルボキシ基を含む式Ｉで示される化合物はまた、４級アンモニウム中心と共に両性イオンとしても存在し得る。
【００３１】
遊離型の式Ｉで示される化合物は常法によって塩型に変換でき、また逆も可能である。遊離型または塩型の化合物は、水和物または結晶化溶媒を含む溶媒和物の形で得ることができる。式Ｉで示される化合物は、反応混合物から常法によって回収し、常法で精製できる。エナンチオマーのような異性体は、常法、例えば分別結晶または対応する不斉的に置換された、例えば光学活性の出発物質からの不斉合成によって製造し得る。
【００３２】
本発明の化合物の多くは、少なくとも１個の不斉炭素原子を含み、個々の光学活性異性体の形でまたはその混合物、例えばラセミ混合物として存在する。付加的な不斉中心が存在するとき、本発明は個々の光学活性異性体ならびにその混合物、例えばジアステレオマー混合物をも含む。
【００３３】
本発明は全てのかかる型、特に純粋な異性体型を包含する。異なる異性体型は常法によって他方の型から分離または分割でき、または所与の異性体は通常の合成法によってまたは立体特異的または不斉合成法によって製造できる。本発明の化合物は医薬組成物における使用が意図されているので、各々は実質的に純粋な形、例えば、少なくとも６０％純粋、より適切には少なくとも７５％純粋および好ましくは少なくとも８５％、殊に少なくとも９８％純粋(％は重量％)で提供するのが好ましいことは容易に理解されよう。本化合物の不純な製品を医薬組成物で使用する高純度な形態を製造するために使用してよい；本化合物の低純度の製品は本発明の化合物を少なくとも１％、さらに好ましくは少なくとも５％、好ましくは１０から５９％含む。
【００３４】
本発明は、原子１個以上が同じ原子番号を持つが、原子量または質量数が天然に通常存在するものとは異なる原子に置換されている、薬学的に許容される同位元素標識した式Ｉで示される化合物を全て含む。本発明の化合物に含めるのに適する同位元素の、例には水素の同位元素、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位元素、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位元素、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位元素、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位元素、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位元素、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位元素、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、および硫黄の同位元素、例えば３５Ｓを含む。
【００３５】
ある種の同位元素標識した式Ｉで示される化合物、例えば放射性同位元素を導入したものは、薬剤および／または基質の組織内分布試験に有用である。放射性同位元素トリチウム(３Ｈ)および炭素−１４(１４Ｃ)は導入の容易さと検出方法の簡易さの見地からこの目的のために特に有用である。高質量の同位元素、例えば重水素(２Ｈ)での置換は、代謝安定性の増加、例えば生体内半減期の延長または用量低下に起因するある種の治療的利点を提供することがあり、従って状況次第で好適である。例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎのようなポジトロンを放射する同位元素を用いる置換は、基質−受容体の占有を検査する陽電子放出断層撮影(Positron Emission Topography)(ＰＥＴ)試験に有用である。
【００３６】
同位元素で標識した式Ｉで示される化合物は一般に、当業者に知られた通常の技術によって、または使用されている非標識試薬の代わりに適切に同位元素標識した試薬を使用する下記実施例に記載の製造方法によって製造できる。
【００３７】
本発明によれば、薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化溶媒が同位元素で置換されているもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトンまたはｄ６−ＤＭＳＯであるものも含む。
特別に好適な本発明の化合物は本明細書に後記する実施例に記載する。
【００３８】
本発明はまた式Ｉで示される化合物の製造方法も提供し、その製造方法は次の工程を含む:
(ｉ)  (Ａ)式II：
【化２】
0005584138.tif 000003
〔式中、Ｔ１およびＴ２は上記で定義した通りであり；Ｘはハロである。〕
で示される化合物と、式III：
Ｔ３−Ｌ(III)
〔式中、Ｔ３は上記で定義した通りであり；Ｌは脱離基であるか、またはある反応条件下では(例えば、Ｔ３が求核基である場合)Ｌは存在しなくてよい。〕
で示される化合物を反応させるか；または
(Ｂ)  式IV：
【化３】
0005584138.tif 000004
〔式中、Ｔ１およびＴ３は上記で定義した通りであり；Ｘはハロである。〕
で示される化合物と、式Ｖ：
【化４】
0005584138.tif 000005
〔式中、Ｔ２は上記で定義した通りである。〕
で示される化合物を反応させ；そして
(ii)  生成物を遊離型または塩型または溶媒和物型で回収する。
【００３９】
方法(Ａ)はハロゲン化ヘテロ環基と求核基とを反応させる公知方法を用いるか、または下記実施例に準じて行い得る。この反応は好都合には有機溶媒、例えばＤＭＦ中で所望により塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下に実施する。適当な反応温度は室温である。
【００４０】
方法(Ｂ)はハロゲン化ヘテロ環基とヘテロ環ボロン酸を適当な触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下に反応させる公知方法を用いて、または下記実施例に準じて行い得る。この反応は好都合には有機溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはジメチルエチレングリコール(ＤＭＥ)中で所望により無機塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下に実施する。適当な反応温度は高温、例えば６０℃から１５０℃、好ましくはマイクロ波照射による約９０℃である。
【００４１】
式IIで示される化合物は式VI：
【化５】
0005584138.tif 000006
〔式中、Ｔ１およびＴ２は上記で定義した通りである。〕
で示される化合物とハロゲン化剤を反応させて製造する。これはヒドロキシ化合物をハロゲン化する公知方法を用いてまたは下記実施例に準じて行い得る。このハロゲン化剤は、好ましくは強ルイス酸の組み合わせ、例えばＰＯＣｌ３とＰＣｌ５である。適当な反応温度は高温、例えば還流温度である。
式IIIで示される化合物は公知であるかまたは公知方法で製造できる。
【００４２】
式IVで示される化合物は式VII：
【化６】
0005584138.tif 000007
〔式中、Ｔ１は上記で定義した通りであり；Ｘはハロである。〕
で示される化合物と式IIIで示される化合物を反応させて製造する。
【００４３】
この反応はハロゲン化ヘテロ環基と求核試薬とを反応させる公知方法を用いてまたは下記実施例に準じて行い得る。この反応は好都合には有機溶媒、例えばイソプロパノール中、所望により適当な塩基、例えばＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)の存在下に実施する。適当な反応温度は高温、例えば１００℃から１５０℃、好ましくはマイクロ波照射による約１３０℃である。
式Ｖで示される化合物は公知であるかまたは公知方法で製造できる。
【００４４】
式VIで示される化合物は式VIII：
【化７】
0005584138.tif 000008
〔式中、Ｔ１は上記で定義した通りである。〕
で示される化合物と式IX：
【化８】
0005584138.tif 000009
〔式中、Ｔ２は上記で定義した通りである。〕
で示される化合物を反応させて形成させる。この反応はアミジンとβ−ケトエステルを反応させる公知方法を用いてまたは下記実施例に準じて行い得る。この反応は好都合には有機溶媒、例えばエタノール中、所望により無機塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下に実施する。適当な反応温度は０℃から５０℃、好都合には室温である。
【００４５】
式VIIで示される化合物は式Ｘ：
【化９】
0005584138.tif 000010
〔式中、Ｔ１は上記で定義した通りである。〕
で示される化合物にヒドロキシ化合物をハロゲン化する公知方法を適用して反応させるか、または下記実施例に準じて製造する。このハロゲン化剤は、好ましくは強ルイス酸の組み合わせ、例えばＰＯＣｌ３とＰＣｌ５である。適当な反応温度は高温、例えば還流温度である。
式VIIIまたは式IXで示される化合物は公知であるかまたは公知方法で製造できる。
【００４６】
式Ｘで示される化合物は式VIII：
【化１０】
0005584138.tif 000011
〔式中、Ｔ１は上記で定義した通りである。〕
で示される化合物と式XI：
【化１１】
0005584138.tif 000012
で示される化合物を反応させて製造する。
【００４７】
この反応はアミジンとβ−ケトエステルを反応させる公知方法を用いて、または下記実施例に準じて行い得る。この反応は好都合には有機溶媒、例えばメタノール中、好ましくは無機塩基、例えばナトリウムメトキシドの存在下、好ましくは不活性雰囲気(例えばアルゴン)下に実施する。適当な反応温度は１０℃から７０℃、好ましくは約５５℃である。
式XIで示される化合物は公知であるか、公知方法で製造できる。
【００４８】
式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、本明細書では以後「本発明の薬剤」とも記載し、医薬として有用である。従って、本発明はまた式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容される塩の、医薬としての使用も提供する。本発明の薬剤はアクチビン様キナーゼ(“ＡＬＫ”)−５阻害剤として作用する。本発明の薬剤の少なくともいくつかはＡＬＫ−４阻害剤としても作用する。
【００４９】
ＴＧＦ−β１は、１回膜貫通セリン／トレオニンキナーゼ受容体ファミリーを経てシグナル伝達する、ＴＧＦ−β類、アクチビン、インヒビン、骨形成タンパク質およびミュラー管阻害物質を含むサイトカインファミリーの原型的メンバーである。この受容体は２個のクラス、Ｉ型またはアクチビン様キナーゼ(ＡＬＫ)受容体とII型受容体に分類される。ＡＬＫ受容体とII型受容体は、ＡＬＫ受容体が(ａ)セリン／トレオニン豊富な細胞内テイルが欠けている；(ｂ)Ｉ型受容体との間に非常に相同性のあるセリン／トレオニンキナーゼドメインを有する；および(ｃ)グリシン残基とセリン残基が豊富な領域からなるＧＳドメインと呼ばれる共通配列モチーフを共有する点で区別される。このＧＳドメインは細胞内キナーゼドメインのアミノ末端にあり、II型受容体による活性化に重要な役目を果たす。いくつかの研究が、ＴＧＦ−βシグナル伝達にはＡＬＫ受容体とII型受容体との両方が必要であることを証明している。特に、II型受容体はＴＧＦ−βの存在下に、ＴＧＦ−βのためのＩ型受容体のＧＳドメイン、ＡＬＫ５をリン酸化する。ＡＬＫ５は、次に細胞質タンパク質Ｓｍａｄ２およびＳｍａｄ３をカルボキシ末端セリン２個においてリン酸化する。リン酸化された両Ｓｍａｄ細胞タンパク質は核内に移行し、細胞外マトリックスの産生に寄与する遺伝子を活性化する。それ故、本発明の好適な化合物はＩ型受容体を阻害する点で選択的である。
【００５０】
アクチビンは、ＴＧＦ−βと同様な様式でシグナルを変換する。アクチビンは、セリン／トレオニンキナーゼ、アクチビンII型受容体(ＡｃｔＲIIＢ)に結合し、活性化されたII型受容体は、ＡＬＫ４のＧＳ領域にあるセリン／トレオニン残基を高リン酸化する。活性化されたＡＬＫ４は次にＳｍａｄ２およびＳｍａｄ３をリン酸化する。その結果形成されるＳｍａｄ４とのヘテロＳｍａｄ複合体は、遺伝子転写のアクチビン誘導制御をもたらす。
【００５１】
ＴＧＦ−β１アクシスの活性化および細胞外マトリックスの拡大は慢性腎疾患および血管疾患の発病および進行の、早期のおよび持続的な寄与因子である。Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994； 331(19), 1286-92。さらに、ＴＧＦ−β１は、ＴＧＦ−β１受容体、ＡＬＫ５によるＳｍａｄ３リン酸化の作用を通じて硬化性沈着成分であるフィブロネクチンおよびプラスミノーゲン活性化剤阻害剤−１の形成に一定の役割を果たす。Zhang Y., et al., Nature, 1998； 394(6696), 909-13； Usui T., et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1998； 39(11), 1981-9。
【００５２】
腎臓および循環系における進行性線維化は罹患および死亡の主因の一つであり、医療費の大きな部分を占めている。ＴＧＦ−β１は多くの腎臓線維化疾患に関連付けられている。Border W.A., et al., N. Engl. J. Med., 1994； 331(19), 1286-92。ＴＧＦ−β１は、急性および慢性糸球体腎炎(Yoshioka K., et al, Lab. Invest., 1993； 68(2), 154-63)、糖尿病性腎症(Yamamoto, T., et al, 1993, PNAS 90, 1814-1818)、同種移植拒絶、ＨＩＶ腎症、およびアンギオテンシン誘導腎症(Border W.A., et al, N. Engl. 5 J. Med., 1994； 331(19), 1286-92)において上昇する。これらの疾患において、ＴＧＦ−β１発現レベルは細胞外マトリックスの産生と合致する。三例の証拠は、ＴＧＦ−β１とマトリックス産生との間にある因果関係を示唆する。第一に、正常な糸球体、メサンギウム細胞および非腎細胞は、インビトロで外因性ＴＧＦ−β１により細胞外マトリックスタンパク質を生産し、プロテアーゼ活性を阻害するよう誘発できる。第二に、ＴＧＦ−β１に対する中和抗体は、腎炎ラットにおける細胞外マトリックスタンパク質の蓄積を防止できる。第三に、ＴＧＦ−β１遺伝子組換えマウスまたは正常ラット腎臓へのＴＧＦ−β１遺伝子のインビボトランスフェクションは、糸球体硬化の迅速な発症を引き起す。Kopp J.B., et al, Lab. Invest., 1996； 74(6), 991 1003。故に、ＴＧＦ−β１活性の阻害は慢性腎疾患における治療的介入として指示される。
【００５３】
ＴＧＦ−β１およびその受容体は傷ついた血球においては増加し、バルーン血管形成術後の内膜新生に指示される。Saltis J., et al, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 1996； 23(3), 193-200。これに加えて、ＴＧＦ−β１は、インビトロにおける平滑筋細胞(「ＳＭＣ」)遊走の強力な刺激剤であり、動脈壁におけるＳＭＣの遊走はアテローム性動脈硬化症および再狭窄の発病機序における一つの要因である。その上、総コレステロールに対する内皮細胞産生物の多変量分析において、ＴＧＦ−β受容体ＡＬＫ５は、総コレステロールと相関した(P＜0.001)Blann A.D., et al, Atherosclerosis, 1996； 120(1-2), 221-6。さらに、ヒト動脈硬化病変に由来するＳＭＣはＡＬＫ５／ＴＧＦ−βII型受容体の比率が高い。ＴＧＦ−β１が線維増殖性血管病巣で過剰発現されるので、受容体Ｉが変異した細胞は、細胞外マトリックス成分を過剰産生しながら、遅いが、無制御な様式で増殖するであろう(McCaffrey T.A., et al, Jr., J. Clin.； Invest., 1995； 96(6), 2667-75)。ＴＧＦ−β１は、活性マトリックス合成が起きている動脈硬化病変における非泡状マクロファージに免疫学局在性であり、非泡状マクロファージがＴＧＦ−β依存性機序を介してアテローム性動脈硬化リモデリングにおけるマトリックス遺伝子発現の制御に参画しているかもしれないことを示唆する。それ故、ＡＬＫ５へのＴＧＦ−β１の作用を阻害することは、アテローム性動脈硬化症および再狭窄にも指示される。
【００５４】
肝線維症は、多くの動因、例えばＢ型肝炎およびＣ型肝炎ウイルス、アルコールまたは薬剤、および自己免疫疾患によって誘発される慢性肝障害に対するアンバランスな創傷治癒反応の結果である。最終的には、肝線維症が生命に危険を及ぼす肝硬変および肝癌に導くこともある(Gressner et al (2006) J. Cell. Mol. Med. 2006, 10(1): 76-99の総説参照)。
【００５５】
慢性肝障害では細胞シグナル伝達経路のいくつかが変化することは知られている。ＴＧＦ−βシグナル伝達、その受容体および関連するＳｍａｄシグナル伝達タンパク質が、線維形成に関連する細胞型に存在することが広く文書化されている。ＴＧＦβの循環濃度が肝線維症を含む多数の線維症の動物モデルで上昇することが報告されている。ＴＧＦβ１を過剰発現するトランスジェニックマウスは、肝臓、腎臓、肺臓および心臓を含む多数の臓器において線維化を発症する。ＴＧＦβシグナル伝達の上昇が、肝線維症を含む全ての型の線維化疾患に関与することは明らかである。この概念は、線維化症モデルにおいてＴＧＦβ阻害剤を用いる数種の研究でさらに証明されている。ＴＧＦβは、セリン／トレオニンキナーゼ受容体２種、ＴＧＦβＲIIおよびＡＬＫ５に結合することによってそのシグナルを伝達する。ジメチルニトロソアミンで肝臓線維化症を誘導したラットモデルでは、ドミナントネガティブＴＧＦβＲIIの発現は、有益な効果を示した(Qi et al (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. 96: 2345-9およびNakamura et al (2000) Hepatology 32: 247-55参照)。アンチセンス手法を用いてＴＧＦβの発現を阻害すると、胆管結紮で誘導した肝線維症が低下した(Arias et al (2003) BMC Gastroenterol. 3: 29参照)。最近、ＡＬＫ５の低分子阻害剤であるＧＷ６６０４をラットに治療的に投与すると、ジメチルニトロソアミン誘発肝線維症に顕著な効果を示した。ＧＷ６６０４が死亡率の４０％を防止し、線維症の重要な測定値である細胞外マトリックス沈着を６０％阻害したことは非常に注目すべきである。重要なことは、ＧＷ６６０４による３週間の処置の間には顕著な副作用が観察されなかったことである。(De Gouville et al (2005) Br. J. Pharmacol. 145: 166-77参照)。総合すると、これらの研究は、ＴＧＦβシグナル伝達の阻害が肝臓の線維化疾患に有効な処置であることを示唆している。
【００５６】
ＴＧＦ−β１はまた、創傷修復にも指示される。ＴＧＦ−β１に対する中和抗体は多数のモデルで使用されており、ＴＧＦ−β１シグナル伝達の阻害が、治癒過程での過剰な瘢痕形成を制限することによって傷害後の機能回復に有効であることが説明されている。例えば、ＴＧＦ−β１およびＴＧＦ−β２への中和抗体は、ラットで単球およびマクロファージの数を減少させ、同時に皮膚フィブロネクチンおよびコラーゲンの沈着を低下させることによって、瘢痕形成を低下させ、新しい真皮細胞の構築を改善した(Shah M., J. Cell. Sci., 1995, 108, 985-1002)。さらに、ＴＧＦ−β抗体はウサギでは角膜創の治癒も改善し(Moller-Pedersen T., Curr. Eye Res., 1998, 17, 736-747)、ラットでは胃潰瘍の創傷治癒も促進する(Ernst H., Gut, 1996, 39, 172-175)。このようなデータはＴＧＦ−βの活性を制限することは多くの組織において有益であることを強く示唆し、また、ＴＧＦ−βの慢性的上昇を示す何らかの疾患はＳｍａｄ２およびＳｍａｄ３のシグナル伝達経路を阻害することによって利益を受けるであろうことを示唆する。
【００５７】
ＴＧＦ−βはまた、腹膜癒着とも関連付けられている(Sand G.M., et al, Wound Repair Regeneration, 1999 Nov-Dec, 7(6), 504-510)。それ故、ＡＬＫ５の阻害剤は外科手術後の腹膜および皮下の線維性癒着の予防に有益であろう。
【００５８】
ＴＧＦ−βは、また皮膚の光老化にも関与する(Fisher et al, Mechanisms of photoaging and chronological skin ageing, Archives of Dermatology, 138(11): 1462-1470, 2002 Nov.およびSchwartz E. Sapadin AN. Kligman LH. “UItraviolet B radiation increases steady state mRNA levels for cytokines and integrins in hairless mouse skin-modulation by 25 topical tretinoin”, Archives of Dermatological Research, 290(3): 137-144, 1998 Mar. 参照)。
【００５９】
ＴＧＦ−βシグナル伝達は、肺疾患、特に肺高血圧症および肺線維症の発症にも関連付けられている(Morrell NW et al, Altered growth responses of pulmonary artery smooth muscle cells from patients with primary pulmonary hypertension to transforming growth factor-beta(1) and bone morphogenetic proteins Circulation. 2001 Aug 14； 104(7): 790-5およびBhatt N et al, Promising pharmacologic innovations in treating pulmonary fibrosis, Curr Opin Pharmacol. 2006 Apr 28参照)。
【００６０】
ＴＧＦ−β１のレベルは、肺高血圧症の動物モデルでは上昇している(Mata-Greenwood E et al, Alterations in TGF-beta1 expression in lambs with increased pulmonary blood flow and pulmonary hypertension, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2003 Jul； 285(1): L209-21)。他の研究は、肺内皮細胞由来のＴＧＦ−β１が、肺高血圧症患者の肺血管系に観察される増強された筋肉化(musclarization)の根底であり得る肺血管平滑筋細胞の増殖を刺激できることを示唆している(Sakao S et al, Apoptosis of pulmonary microvascular endothelial cells stimulates vascular smooth muscle cell growth, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2006 Apr 14)。それ故、ＡＬＫ５へのＴＧＦ−β１の作用を阻害することは、肺高血圧症における治療的介入として指示される。
【００６１】
これに加えて、無調節なＴＧＦ−βシグナル伝達は特発性肺線維症の発症に関連付けられている。ＡＬＫ５の活性化はＳｍａｄ３の活性化を引き起し、また、プラスミノーゲン活性化剤阻害剤−1、プロコラーゲン３Ａ１、および結合組織増殖因子のような線維形成過程に包含される遺伝子発現の下流調節を引き起す。ＴＧＦ−β１のレベルとその下流の向線維化メディエータのレベルが、特発性肺線維症患者から採取した気管支肺胞洗液で(Hiwatari N et al, Significance of elevated procollagen-III-peptide and transforming growth factor-beta levels of bronchoalveolar lavage fluids from idiopathic pulmonary fibrosis patients, Tohoku J. Exp. Med. 1997 Feb； 181(2): 285-95)および特発性肺線維症の動物モデルで(Westergren-Thorsson G et al, Altered expression of small proteoglycans, collagen, and transforming growth factor-beta 1 in developing bleomycin - induced pulmonary fibrosis in rats, J. Clin. Invest. 1993 Aug； 92(2): 632-7)上方制御されることが立証された。
【００６２】
アデノウイルスベクター介在遺伝子導入法を用いるマウス肺における活性ＴＧＦ−β１の一過性過剰発現は、野生型マウスでは進行性の肺線維症を起したが、ＴＧＦ−β１処置後の２８日間にはＳｍａｄ３ノックアウトマウスの肺臓での線維化は観察されなかった(Khalil N et al., Differential expression of transforming growth factor-beta type I and II receptor by pulmonary cells in bleomycin-induced lung injury: correlation with repair and fibrosis, Exp. Lung. Res. 2002 Apr-May； 28(3): 233-50)。そこで、ＡＬＫ５のＴＧＦ−β１活性化の阻害は肺線維症についても適応とされる。
【００６３】
ＴＧＦ−β１は、また腫瘍にも関連付けられることが可能であり、それ故、本発明の薬剤は前立腺癌、乳癌、胃癌、血管形成、転移、腫瘍を含む癌腫の処置、例えば腫瘍進行の処置および／または予防に有用であろう。
【００６４】
アクチビンシグナル伝達およびアクチビンの過剰発現は、細胞外マトリックスの蓄積および線維化(例えば、Matsuse, T. et al., Am. J. Respir Cell Mol. Biol. 13: 17-24 (1995)； Inoue, S. et al., Biochem. Biophys. Res. Comn. 205: 441- 448 (1994)； Matsuse, T. et al., Am. J. Pathol. 148: 707-713 (1996)； De Bleser et al., Hepatology 26: 905-912 (1997)； Pawlowski, J. E., et al., J. Clin. Invest. 100: 639-648 (1997)； Sugiyama, M. et al., Gastroenterology 114: 550-558 (1998)； Munz, B. et al., EMBO J. 18: 5205-5215 (1999))、炎症性反応(例えば、Rosendahl, A. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 25: 60-68 (2001))、悪液質または消耗(Matzuk7 M. M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 8817-8821 (1994)； Coerver, K. A. et al., Mol. Endocrinol. 10: 531 543 (1996)； Cipriano, S. C. et al., Endocrinology 141: 2319-2327 (2000))、中枢神経系における疾患または病的反応(例えば、Logan, A. et al., Eur. J. Neurosci. 11:2367-2374 (1999)； Logan, A. et al., Exp. Neurol. 159: 504-510 (1999)； Masliah, E. et al., Neurochem. Int. 39: 393-400 (2001)； De Groot, C. J. A. et al., J. Neuropathol. Exp. Neural. 58: 174-187 (1999)； John, G. R. et al., Nat. Med. 8: 1115-1121 (2002))、および高血圧(例えばDahly, A. J. et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr Comp. Physiol. 283: R757-767 (2002))が関与する病的疾患と関連する。研究の結果、ＴＧＦ−βとアクチビンとは相乗的に作用して細胞外マトリックス産生を誘導できることが証明された(例えばSugiyama, M. et al., Gastroerterology 114； 550-558 (1998))。
【００６５】
それ故、本発明化合物によるＳｍａｄ２およびＳｍａｄ３のＡＬＫ５および／またはＡＬＫ４リン酸化の阻害は、これらシグナル伝達経路が関与する疾患を処置し、予防するために有用であるとの結論に至る。
【００６６】
アクチビンのシグナル伝達は、また肺疾患、特に肺高血圧症および肺線維症の発症に関連付けられている。例えば、間質性肺線維症患者から得た肺標本におけるアクチビンＡの発現は、化生上皮、増生平滑筋細胞、剥離細胞、および肺胞マクロファージ上のアクチビンＡの強い発現を示した。原発性または二次性肺高血圧症の患者から得た肺動脈は、平滑筋細胞上の多量の免疫反応性アクチビンＡを示した。これらの発見は、間質性肺線維症および肺高血圧症に関連する肺組織改造の発症機序におけるこの成長因子、アクチビンＡの潜在的役割を示唆する(Matsuse T et al, Expression of immunoreactive activin A protein in remodeling lesions associated with interstitial pulmonary fibrosis, Am. J. Pathol. 1996 Mar；148(3): 707-13)。線維芽細胞および関連する結合組織での増加は、肺線維症および肺高血圧症の特徴である。アクチビンＡは、ヒト肺線維芽細胞(ＨＦＬ１)の活性を、特に増殖およびその筋線維芽細胞への分化に関連して、調節することが示されており、故に、アクチビンＡは肺線維芽細胞の増殖および筋線維芽細胞への分化について潜在的効果を示し、また、肺線維症および肺高血圧に観察される構造的改造に寄与するかもしれない(Ohga E et al., Effects of activin A on proliferation and differentiation of human lung fibroblasts, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996 Nov 12； 228(2): 391-6)。ラットにおけるブレオマイシン投与を介する肺線維症の誘発は、肺に浸潤した肺線維症マクロファージにおけるアクチビンＡの上方制御された発現を起し、線維化領域に蓄積した線維芽細胞の中に検出された。ブレオマイシン処置ラットへのアクチビンシグナル伝達の拮抗剤であるフォリスタチンの投与は、気管支肺胞洗浄液中のマクロファージおよび好中球の数を顕著に低下させ、またタンパク質含量も低下させた。フォリスタチンは浸潤細胞の数を顕著に低下させ、肺構造の破壊を改善し、そして肺線維化症を緩和させた(Aoki F et al, Attenuation of bleomycin-induced pulmonary fibrosis by follistatin, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005 Sep 15；172(6): 713-20)。それ故、ＡＬＫ４阻害を介するアクチビンシグナル伝達の阻害も、肺線維症および肺高血圧症の処置に有益であり得る。
【００６７】
最近、ＴＧＦ−βシグナル伝達の、そのエフェクターＳｍａｄ３を経る低下が骨マトリックスの機械的性質およびミネラル密度ならびに骨量を亢進し、骨が骨折に対してより良く抵抗できるようにすることが証明された。これらの結果はＴＧＦ−βシグナル伝達の低下が骨疾患の治療標的として見なされ得ること示唆する(Balooch G, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2005 Dec 27； 102 (52): 18813-8)。故に、ＡＬＫ５のＴＧＦβ１活性化阻害は、骨のミネラル密度強度および含量を増加するために指示され、例えば骨減少症、骨粗鬆症、骨折、その他の骨ミネラル密度の低下を特徴とする疾患を含む広範な状態の処置に有用であり得る。
【００６８】
ＡＬＫ−５受容体および／またはＡＬＫ４受容体の阻害を考慮して、本発明の薬剤はＡＬＫ−５受容体および／またはＡＬＫ４受容体が介在する病状の処置に有用である。本発明による処置は対症的であっても予防的であってよい。
【００６９】
それ故、別の局面に従えば、本発明は、第一の局面で規定する化合物の、ＡＬＫ−５の阻害またはＡＬＫ−４の阻害が介在する疾患または状態を処置または予防するための医薬の製造における使用を提供する。
【００７０】
ＡＬＫ−５の阻害またはＡＬＫ−４の阻害が介在する疾患または状態は、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、ループス腎炎、高血圧誘発腎症、腎間質性線維症、薬物暴露に合併する腎線維症、ＨＩＶ関連腎症、移植ネクロパシー(necropathy)、全ての病因に基づく肝線維症、感染症に基づく肝機能不全、アルコール性肝炎、胆道系疾患、肺線維症、肺高血圧症、急性肺傷害、成人呼吸窮迫症候群、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、感染症または毒性薬剤に起因する肺疾患、梗塞後心線維症、鬱血性心不全、拡張型心筋症、心筋炎、血管狭窄症、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、眼瘢痕化、角膜瘢痕化、増殖性硝子体網膜症、外傷または外科創傷に起因する創傷治癒の間に発生する上皮の過度の瘢痕または肥厚性瘢痕またはケロイド形成、腹膜癒着および皮下癒着、硬皮症、線維化硬化症、進行性全身硬化症、皮膚筋炎、多発筋炎、関節炎、潰瘍、神経機能障害、雄性勃起不全、アルツハイマー病、レイノー症候群、線維化癌、腫瘍転移性増殖、放射線誘発線維化、血栓症、およびカルシウム枯渇または再吸収の増加に関連するかまたは骨における骨形成の増加およびカルシウム固定が望まれる骨減少症および骨粗鬆症などの骨疾患を含む。
【００７１】
ＡＬＫ−５阻害が介在する疾患または状態は、特に慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎臓病、鬱血性心不全、炎症性または閉塞性気道疾患、肺高血圧症、潰瘍(糖尿病性潰瘍、慢性潰瘍、胃潰瘍および十二指腸潰瘍を含む)、眼疾患、角膜創、糖尿病性腎症、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜および皮下の癒着、線維症が主な要素である疾患であって、腎線維症、肺線維症および肝線維症、例えば、Ｂ型肝炎ウイルス(ＨＢＶ)、Ｃ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)、アルコール性肝炎、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症、ケロイド、癌腫、骨機能異常症、炎症性疾患、瘢痕化、および光による皮膚の老化を含み、これらに限定されない疾患を含む。
【００７２】
本発明を適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の双方を含む全ての型または起源の喘息を含む。喘息の処置は、主要な医学的懸念の確立された患者カテゴリーであり、現在しばしば初期または早期喘息と同定される、喘鳴症状を示すか「喘鳴乳児」と診断されるか診断可能な、例えば４才または５才以下の患者の処置も含むと理解すべきである(便宜上、この特定的喘息病状は喘鳴乳児症候群とされる)。
【００７３】
喘息治療における予防的効果は、例えば急性喘息または気管支収縮剤発作の症候性発作の頻度または重症度の低下、肺機能の改善、または気道過反応性の改善によって証明される。これはさらに他の対症療法、すなわち症候性発作が起きたときにそれを限定または停止させるためか、それを意図する治療剤、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の減少によっても証明される。喘息での予防的利益は「モーニングディッピング」の傾向のある患者では特に明白になる。「モーニングディッピング」は広く認められている喘息症候群であって、喘息患者に高率に見られ、例えば午前４時頃から６時頃、すなわち、通常、前の何らかの喘息の対症療法剤の摂取からかなりの時間を経た時点での喘息発作によって特徴付けられる。
【００７４】
本発明を適用できるその他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、成人または急性の呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性気管支炎、またはそれに付随する呼吸困難を含む慢性閉塞性肺または気道疾患(ＣＯＰＤまたはＣＯＡＤ)、気腫、ならびに他の薬剤療法、特に他の吸入薬療法に基づく気道過剰反応性の増悪も含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキドン酸性、カタル性、クループ性、慢性または衰弱性(phthinoid)気管支炎を含む全ての型または病因の気管支炎の処置にも適用できる。さらに本発明を適用できる炎症性または閉塞性の気道疾患は、全ての型または病因の塵肺(炎症性、通常職業性の肺疾患であって、頻繁に気道閉塞を伴い、慢性または急性で、塵埃の反復的吸入に起因する)、例えば、アルミニウム肺症、炭素肺、石綿肺症、珪肺症、羽毛塵肺症、鉄沈着症、珪肺、タバコ中毒症および綿肺症を含む。
【００７５】
好ましくは、ＡＬＫ−５の阻害またはＡＬＫ−４の阻害が介在する疾患または状態は肺高血圧症、肺線維症、肝線維症または骨粗鬆症である。
【００７６】
本発明に従って処置すべき肺高血圧症は、原発性肺高血圧症(ＰＰＨ)；二次肺高血圧症(ＳＰＨ)；家族性ＰＰＨ；散発性ＰＰＨ；前毛細血管性肺高血圧症；肺動脈高血圧症(ＰＡＨ)；肺動脈高血圧症；特発性肺高血圧症；血栓性肺動脈疾患(ＴＰＡ)；叢化肺動脈疾患；機能クラスＩ〜IV肺高血圧症；および左心室機能不全、僧帽弁膜症、収縮性心内膜炎、大動脈弁狭窄症、心筋症、縦隔線維症、肺静脈還流異常、肺静脈の閉塞性疾患、膠原血管病、先天性心疾患、ＨＩＶウイルス感染症、薬剤およびトキシン例えばフェンフルラミン、先天性心疾患、肺静脈高血圧、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞低換気疾患、長期間高地暴露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管形成不全、鎌状赤血球病、他の凝固障害、慢性血栓塞栓症、結合組織病、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシスまたは肺毛細血管腫症に関連するか、関係するか、または二次的な、肺高血圧症を含む。
【００７７】
本発明によって処置すべき肺高血圧症は、最も具体的には慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞低換気疾患、長期間高地暴露、新生児肺疾患および肺胞毛細血管形成不全、特に、慢性閉塞性肺疾患を含む呼吸器の疾患および／または低酸素血症に関連する肺高血圧症である。
肺線維化症は、特に特発性肺線維症を含む。
【００７８】
本発明の化合物は筋萎縮症(例えば、廃用性)、筋ジストロフィー(例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー)、加齢性筋肉減弱症および悪液質を含む筋肉疾患の処置にも使用できる。
【００７９】
筋萎縮症および筋ジストロフィーのような筋肉疾患の処置の多くは、医学的必要性を満たしていない。様々な筋肉疾患での使用が承認された化合物の数は僅かであって、主に癌腫およびＨＩＶが誘発する筋肉消耗または悪疫質の領域にあり、さらに数種の薬剤がこれらについて適応外で使用されているのみである。それに加えて、この薬剤のほとんどは体重減少のみに対応するものであって、筋肉の成長および機能には特異的に影響しない。それ故、悪液質(例えば癌腫、ＨＩＶおよびＣＯＰＤでの)、廃用性萎縮、筋肉減弱症およびジストロフィーに関連する筋肉疾患による機能障害を処置するために有効な治療法が求められている。
【００８０】
トランスホーミング成長因子β(ＴＧＦβ)ファミリーのメンバーであるミオスタチンは、骨格筋量の重要な負の調節因子である。ダブルマッスル・ウシおよび骨格筋肥大症患者の体内では、ミオスタチン遺伝子に様々な変異が検出された(McPherron et al (1997) Nature 387: 83-90； Schuelke et al (2004) N. Engl. J. Med. 350:2682-2688)。骨格筋の成長および疾患に関するミオスタチンの重要な役割は、インビボおよびインビトロでの広範な種類の研究によって確認された。例えば、マウスではミオスタチンの筋肉特異的過剰発現が筋肉量の喪失を起し(Reisz-Porszasz et al (2003) AJP- Endo. 285: 876-888)、一方でミオスタチンヌルのマウスでは骨格筋量が増加し、体脂肪が低下する(Lin et al (2002) Biochem. Biophys. Res. Comm. 291: 701-706)。従って、ミオスタチンの全身投与は悪液質を誘導する(Zimmers et al (2002) Science 296: 1486-1488)が、一方では例えばミオスタチン中和抗体ＪＡ１６によるミオスタチンの阻害は、野生型および萎縮症ｍｄｘマウスでは筋肉量および強度が増加する(Bogdanovich et al (2002) Nature 420: 418-421 2002； Wagner et al (2002) Ann. Neurol. 52: 832-836； Wolfman et al (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. 100(26): 15842-15846)。これに加えて、ミオスタチンレベルの上昇が実験的および臨床的な筋肉萎縮症、例えばヒト免疫不全症候群ウイルス(ＨＩＶ)患者、癌または肝硬変患者ならびに高齢でグルココルチコイド処置中の筋肉減少症患者に観測されている(Ma et al (2003) Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 285: E363-371； Gonzales-Cadavid et al (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 14938-14943；Reisz-Porszasz et al (2003) AJP-Endo. 285: 876-888およびJespersen et al (2006) Scand. J. Med. Sci. Sports. 16: 74-82も参照)。この発見は筋萎縮およびジストロフィーに対する処置としてミオスタチン阻害剤が非常に可能性が高いことを示す。
【００８１】
ミオスタチンの作用機序は現在未だに研究中である。ミオスタチンがＳｍａｄ２／３を経てシグナル伝達していることは比較的よく確認されている(Lee S. J. (2004) Ann. Rev. Dev. Biol. 20: 61-86)。その上、脂肪細胞では成熟ミオスタチンはIIＢ型アクチビンおよびアクチビン受容体様キナーゼ(ＡＬＫ)受容体を介して作用することが認められている(Rebbarpragada et al (2003) Mol. Cell. Biol. 23: 7230-7242)。しかしながら、骨格筋細胞中での対応する発見は報告されていない。ミオスタチンは分化を阻害し、ＡＬＫシグナル伝達を経て萎縮を起すと考えられている。その上、ＡＬＫシグナル伝達の阻害はｓｋＭＣの分化を促進し、ｓｋＭＣの肥大を起す。
【００８２】
骨粗鬆症は低骨量および骨組織微細構造の劣化によって特徴付けられる全身性骨格疾患であって、その結果、骨の脆弱性および骨折罹患率が増加する。骨粗鬆症症候群は多面的であり、原発性疾患、例えば閉経後または老化関連骨粗鬆症、および病状または投薬に伴う二次的状態も含む。骨マトリックスの機械的性質および組成は、骨の量および構造に加え、骨折に抵抗する骨の性能の重要な決定因子である。
【００８３】
そこで、別な局面では、本発明は、カルシウム枯渇または再吸収に関連するか、または骨形成の刺激および骨におけるカルシウム固定の刺激が望まれる骨状態を予防または処置する方法であって、前記式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容され、切断可能なエステル、またはその酸付加塩の有効量を、その処置が必要な患者に投与する方法を含む。
【００８４】
なお別な局面では、本発明は前記定義の式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容され、切断可能なエステルまたはその酸付加塩と薬学的に許容される添加剤、希釈剤または担体とを混合してなる、骨のカルシウムの枯渇または再吸収の増加に関係する病状または骨形成および骨のカルシウム固定の刺激が望まれる骨の病状を予防または処置するための医薬組成物を含む。
【００８５】
本明細書に下記する実施例の化合物は、一般にＩＣ５０値＜２μM、および殆どは＜１μMを示す。例えば、実施例１、３、６、８および１１の化合物は各々ＩＣ５０値０.３３５、０.５９２、０.２６１、０.２６５および０.０２４μMを示す。
【００８６】
ＡＬＫ５のキナーゼ活性は、一般的基質であるカゼインへの放射能標識リン酸[33Ｐ]の取込みを測定して評価する。ヒトＡＬＫ５(アミノ酸２００−５０３)のキナーゼドメインは、Ｎ−末端ヒスチジンタグに融合している。ＡＬＫ５のキナーゼ活性はアミノ酸２０４(トレオニンからアスパラギン酸への変換、ＡＬＫ５  Ｔ２０４Ｄ)での点突然変異を経て付与され、そのキナーゼ構築物を昆虫細胞中のバキュロウイルス発現構築物から発現するように操作して構築する。精製し、組換え的に発現したヒスチジン標識ＡＬＫ５  Ｔ２０４Ｄタンパク質を５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８.０、１５０mM  ＮａＣｌ、５mM  ＤＴＴに溶解して５.４mg／mL濃度にする。使用日にＡＬＫ５  Ｔ２０４Ｄを検定緩衝液(２０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.４、１０mM  ＭｇＣｌ２、２mM  ＭｎＣｌ２)に溶解して２.５μｇ／mL濃度にする。
【００８７】
試験化合物と対照化合物を、５％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯ含有、ＤＴＴ不含の検定緩衝液に溶解する。試験化合物と対照化合物の貯蔵用溶液を、ＤＴＴ(１.２５mM)添加、４.５％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯ含有検定緩衝液で希釈する。試験化合物と対照化合物１０μLを９６穴Ｕ字底プレートの適当なウェルに加える。全酵素活性を、ＡＬＫ５キナーゼ阻害剤対照化合物不在下のＡＬＫ５  Ｔ２０４Ｄ活性を測定して決定する。非特異的結合(ＮＳＢ)を、ＡＬＫ５キナーゼ阻害剤対照化合物存在下のＡＬＫ５  Ｔ２０４Ｄ活性を測定して決定する。脱リン酸カゼイン貯蔵溶液(脱リン酸カゼインを２０mg／mLでｄｄＨ２Ｏに溶解)１０μLを各ウェルに加える(最終検定濃度２００μｇ／ウェル)。各ウェルにＡＬＫ５  Ｔ２０４Ｄ(２.５μｇ／mL溶液)２０μLを加える(最終検定濃度５０ｎｇ／ウェル)。プレートを室温で１０分間放置してインキュベーションする。
【００８８】
ＡＴＰ混合物１０μLを各ウェルに加えて反応を開始させる(０.６６nM  [３３Ｐ]ＡＴＰ/１μM−非標識ＡＴＰ／ウェル最終検定濃度)。ＡＴＰ混合物は次の通りにして調製する：非標識ＡＴＰ(３mM)をｄｄＨ２Ｏに溶解し、ｐＨを７.４に調節する。[３３Ｐ]ＡＴＰの貯蔵濃度は１０μCi／μLである。[３３Ｐ]ＡＴＰの適当な容量を非標識ＡＴＰ溶液に加えて、ウェル当たり最終検定濃度を０.１μCiとする。ＡＴＰ混合物の添加後、プレートを室温で５０分間インキュベーションする。このキナーゼの反応は、停止緩衝液(２０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.４、１０mM  ＥＤＴＡ)５０μLを加えて停止させる。
【００８９】
反応プレートから得た７５μL／ウェルをMultiScreen-IPプレートに移す(このMultiScreen-IPプレートはウェル当り７０％(ｖ／ｖ)エタノール５０μLを加え、室温で５分間インキュベーションすることにより調製する。このエタノールをMultiScreen HTS Vaccum Manifoldユニット(Millipore社、カタログ番号：MSVMHT500)で吸引除去する。プレートはウェル当り２００μLのｄｄＨ２Ｏを加えて２回洗浄する)。MultiScreen-IPプレートを室温で３０分間インキュベーションして、カゼインをプレートに結合させる。MultiScreen-IPプレートにウェル当り２００μLの１００mM  リン酸液を加えて３回洗い、ガスケットをMultiScreen-IPプレートの裏側から注意深く取除き、プレートをオーブン中で３０分間乾燥する。MultiScreen-IPプレートをバックシールし、５０μLのMicroscintＴＭ20を加え、次にプレートをトップシールし、TopCountＴＭプレートリーダーで、３３Ｐシンチレーションプロトコルを用いて放射能標識したカゼインを検出し、定量する。
【００９０】
本発明の薬剤は、例えば抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤または鎮咳剤のような他の薬剤と組合せて使用する共治療薬として、特に例えば前記した閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、例えば薬剤の増強剤として、または必要な投薬量または薬剤の潜在的副作用を低下させる方法としても有用である。本発明の薬剤は他の薬剤１種またはそれ以上と共に所定の医薬組成物の中に混入してもよく、または他の薬剤投与の前、同時または後に個別に投与してよい。
【００９１】
かかる抗炎症剤は、ステロイド、特にグルココルチコイド、例えばブデソニド、ベクラメタゾン、フルチカゾン、シクレソニドまたはモメタゾン、またはWO02/88167、WO02/12266、WO02/100879またはWO02/00679(特に、実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１)に記載のステロイド、および非ステロイド性ステロイドアゴニスト、例えばWO00/00531、WO02/10143、WO03/82280、WO03/82787、WO03/104195およびWO04/05229に記載のもの；ＬＴＢ４拮抗剤、例えばBIIL 284、CP-195543、DPC11870、LTB4エタノールアミド、LY293111、LY255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB 209247およびSC-53228およびUS5451700およびWO04/108720に記載のもの；ＬＴＤ４拮抗剤例えばモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、アコレート、SR2640、Wy-48,252、ICI198615、MK-571、LY-171883、Ro 24-5913およびL-648051；ドパミン受容体アゴニスト例えばカベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロールおよび４−ヒドロキシ−７−[２−[[２−[[３−(２−フェニル−エトキシ)プロピル]スルホニル]エチル]アミノ]エチル]−２(３Ｈ)−ベンゾチアゾロンおよびその薬学的に許容される塩(この塩酸塩はViozan(商標)、AstraZenecaである)；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(商標)、GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk、Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall、Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(田辺)、KW-4490(協和発酵工業)およびGRC3886(Oglemilast、Glenmark)、およびWO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/39544、WO03/104204、WO03/104205、WO04/00814、WO04/00839およびWO04/05258 (Merck)、WO04/18450、WO04/18451、WO04/18457、WO04/18465、WO04/18431、WO04/18449、WO04/18450、WO04/18451、WO04/18457、WO04/18465、WO04/019944、WO04/19945、WO04/45607、WO04/37805、WO04/63197、WO04/103998、WO04/111044、WO05/12252、WO05/12253、WO05/13995、WO05/30212、WO05/30725、WO05/87744、WO05/87745、WO05/87749およびWO05/90345に記載のもの；Ａ２ａアゴニスト、例えばEP409595A2、EP1052264、EP1241176、WO94/17090、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462、WO03/86408、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618およびWO04/46083に記載のもの；およびＡ２ｂ拮抗剤、例えばWO02/42298およびWO03/42214に記載のもの；を含む。
【００９２】
かかる気管支拡張剤はβ−２アドレノセプターアゴニストを含む。適当なβ−２アドレノセプターアゴニストは、アルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロールおよび特に、フォルモテロール、カルモテロールおよびその薬学的に許容される塩および、引用により本明細書に包含されるWO00/75114の式Ｉで示される化合物(遊離型または塩型または溶媒和物型)、特にその実施例の化合物、特に式：
【化１２】
0005584138.tif 000013
で示される化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにWO04/16601の式Ｉとして記載の化合物(遊離型または塩型または溶媒和物型)およびEP147719、EP1440966、EP1460064、EP1477167、EP1574501、JP05025045、JP2005187357、US2002/0055651、US2004/0242622、US2004/0229904、US2005/0133417、US2005/5159448、US2005/5159448、US2005/171147、US2005/182091、US2005/182092、US2005/209227、US2005/256115、US2005/277632、US2005/272769、US2005/239778、US2005/215542、US2005/215590、US2006/19991、US2006/58530、WO93/18007、WO99/64035、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/70490、WO02/76933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03/72539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618、WO04/46083、WO04/80964、WO04/087142、WO04/89892、WO04/108675、WO04/108676、WO05/33121、WO05/40103、WO05/44787、WO05/58867、WO05/65650、WO05/66140、WO05/70908、WO05/74924、WO05/77361、WO05/90288、WO05/92860、WO05/92887、WO05/90287、WO05/95328、WO05/102350、WO06/56471、WO06/74897またはWO06/8173に記載の化合物を含む。
【００９３】
かかる気管支拡張剤にはその他の抗コリン作用薬または抗ムスカリン作用薬、殊にフォルモテロール、カルモテロール、イプラトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド、チオトロピウム塩、グリコピロレート、CHF4226(Chiesi)およびSVT-40776、およびEP424021、US3714357、US5171744、US2005/171147、US2005/182091、WO01/04118、WO02/00652、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/33495、WO03/53966、WO03/87094、WO04/18422、WO04/05285、WO04/96800、WO05/77361およびWO06/48225に記載されているものも含む。
【００９４】
適当なデュアル抗炎症性および気管支拡張性剤は、β−２アドレナリン受容体アゴニスト剤／ムスカリン拮抗剤、例えばUS2004/0167167、US2004/0242622、US2005/182092、WO04/74246およびWO04/74812に記載されているものを含む。
【００９５】
適当な抗ヒスタミン/抗アレルギー剤はアセトアミノフェン、アクチバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、バミピン、塩酸セチリジン、シーエクスクロロフェニラミン、クロロフェノキサミン、フマル酸クレマスチン、デスロラチジン、ジメンヒドリナート、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、エバスチン、エメダスチン、エピナスチン、塩酸フェキソフェナジン、ケトチフェン、レボカバスチン、ロラチジン、メクリジン、ミゾラスチン、フェニラミン、プロメタジンおよびテフェナジン、ならびにJP2004107299、WO03/099807およびWO04/026841(存在し得るなら、その薬学的に許容される酸付加塩を含む)に開示されているものも含む。
【００９６】
本発明の別な態様によって、本発明の薬剤は、他の治療、例えば、骨粗鬆症治療における、例えば骨再吸収抑制剤、特に、カルシウム、カルシトニン(ealeitonin)、例えば鮭、鰻またはヒトのカルシトニンまたはその類似体または誘導体、ステロイドホルモン、例えばエストロゲン、部分エストロゲンアゴニストまたはエストロゲン−黄体ホルモン剤の組合せ、ＳＥＲＭ(選択的エストロゲン受容体調節剤)、例えばラロキシフェン、ラソフォキシフェン、ＴＳＥ４２４、ＦＣ１２７１、チボロン(Livial A)、ビタミンＤまたはその類似体またはＰＴＨ、ＰＴＨ断片またはＰＴＨ誘導体、例えばＰＴＨ(１−８４)、ＰＴＨ(１−３４)、ＰＴＨ(１−３６)、ＰＴＨ(１−３８)、ＰＴＨ(１−３１)ＮＨ２またはPTS 893を用いる治療に対する補助剤またはアジュバントとしても用い得る。
【００９７】
前記によって、本発明はまた前記した式Ｉで示される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を必要とする対象、特にヒト対象に投与することを含む、閉塞性または炎症性気道疾患を治療する方法を提供する。他の局面では、本発明は式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の前記した閉塞性または炎症性気道疾患の処置用薬剤の製造における使用を提供する。
【００９８】
本発明の薬剤は適当な任意の経路で、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の剤形で；非経口的に、例えば、静脈内に；または局所的に；例えば乾癬の処置において皮膚に；例えば枯草熱の処置において鼻内に；または、特に閉塞性または炎症性気道疾患の処置において好ましくは吸入によって投与してよい。特に、本発明の薬剤はＣＯＰＤおよび喘息の治療には吸入用製剤として投与してよい。
【００９９】
さらに別の態様では、本発明は遊離型または薬学的に許容される塩または溶媒和物の形での式Ｉで示される化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物も提供する。この組成物は常用の希釈剤または賦形剤および製剤分野でよく知られている技術を使用して製造し得る。故に、経口用剤型は錠剤およびカプセル剤を含み得る。局所投与用製剤はクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤または経皮吸収剤、例えばパッチ剤の剤形としてよい。吸入用組成物はエアロゾルまたは他の霧化可能な製剤であるかまたは乾燥粉末製剤を含んでいてよい。
【０１００】
活性成分の吸入可能な剤型がエアロゾル組成物であるときは、吸入器は、定量、例えば１０から１００μL、例えば２５から５０μLの組成物の放出に適するバルブを装備したエアロゾルバイアル、すなわち、定量吸入器と呼ばれる装置であってよい。適当なエアロゾルバイアルおよびそれにエアロゾル組成物を加圧下に封入する方法は、吸入療法の分野の当業者によく知られている。例えば、エアロゾル組成物は、例えばEP-A-0642992に記載のコーティングした缶から投与してよい。活性成分の吸入用剤が噴霧可能な水性、有機または水性／有機分散剤であるときには、吸入器は公知の噴霧器、例えば、１mLから５０mL、通常１mLから１０mLの分散剤を含み得るエアジェット噴霧器、または超音波噴霧器のような慣用の噴霧器；または慣用の噴霧器よりもはるかに少ない噴霧用量、例えば１０から１００μLが可能である、ソフトミストまたはソフトスプレー吸入器と呼ばれることもある、例えば電子的に制御される装置、例えばＡＥＲｘ(Aradigm、US)またはAerodose(Aerogen)また機械的装置、例えばRESPIMAT(Boehringer Ingelheim)噴霧器であり得る。活性成分の吸入剤が細粒剤である場合には、吸入器は例えば、(Ａ)および／または(Ｂ)の投与単位からなる乾燥粉末を封入した乾燥粉末のカプセルまたはブリスターからの送達に適合する乾燥粉末吸入器であってもよく、または１作動当り(Ａ)および／または(Ｂ)の投与単位を含む乾燥粉末を例えば３から２５mg送達するに適する多回用量乾燥粉末吸入(MDPI)装置であってよい。乾燥粉末組成物は好ましくは希釈剤または担体、例えば乳糖、および製品を湿気による性能劣化から保護するのに役立つ化合物、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。適当な乾燥粉末吸入器には、US3991761(AEROLIZERＴＭ吸入器を含む)、WO05/113042、WO97/20589(CERTIHALERＴＭ吸入器を含む)、WO97/30743 (TWISTHALERＴＭ吸入器を含む)およびWO05/37353(GYROHALERＴＭ吸入器を含む)に開示されている装置も含む。
【０１０１】
本発明にはまた、(Ａ)吸入可能な剤型の前記した遊離型または薬学的に許容される塩型または溶媒和物型の式Ｉで示される化合物；(Ｂ)吸入可能な形のかかる化合物を吸入可能な形の薬学的に許容される担体と共に含む吸入用薬剤；(Ｃ)吸入可能な形のかかる化合物を吸入器と組合せた医薬品；および(Ｄ)吸入可能形のかかる化合物を含む吸入器；を含む。
【０１０２】
本発明を実施するに当って用いる本発明の薬剤の用量は勿論、例えば処置すべき個々の状態、所望の効果および投与経路に依存して変化する。一般に、吸入投与に適する日用量は０.０００１mg／kgから３０mg／kgの桁であり、典型的には患者当り０.０１mgから１０mgであり、経口投与に適する日用量は０.０１mg／kgから１００mg／kgの桁である。
【０１０３】
本発明を以下の実施例に例示する。
【０１０４】
特に好適な本発明の化合物には下記表１に示す化合物が含まれ、その製造方法は本明細書の後段に記載する。
【表１】
0005584138.tif 000014
【表２】
0005584138.tif 000015
【０１０５】
【表３】
0005584138.tif 000016
【表４】
0005584138.tif 000017
【０１０６】
【表５】
0005584138.tif 000018
【表６】
0005584138.tif 000019
【０１０７】
【表７】
0005584138.tif 000020
【０１０８】
一般的条件：
質量スペクトルはエレクトロスプレーイオン化を用いるＬＣＭＳシステムで測定する。装置はAgilent社の質量分析器1100HPLC/Micromass Platform Mass Spectrometer combinationsまたはWaters社の質量分析器Acquity UPLCとSQD Mass Spectrometerである。[M+H]＋はモノアイソトピック分子量を示す。
【０１０９】
１Ｈ−ＮＭＲはBruker UltrashieldTM 400(４００ＭＨｚ)分光器か、またはＩＣＯＮ−ＮＭＲを使用するBruker AVANCE 400ＮＭＲ分光器で測定した。スペクトルは２９８Ｋで測定し、溶媒のピークを基準とした。化学シフト(δ値)はｐｐｍ値で、結合定数(Ｊ)はＨｚで、スペクトルの分裂パターンは一重項(ｓ)、二重項(ｄ)、三重項(ｔ)、四重項(ｑ)、多重項または非常に重複シグナル(ｍ)、広いシグナル(ｂｒ)で表し、溶媒はカッコ内に示す。
【０１１０】
使用する略号は次の意味を示す：
ＡｃＯＨは酢酸であり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＭＥはジメチルエチレングリコールであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、ＴＥＡはトリエチルアミンであり、Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、ＨＡＴＵは２−(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)−１,１,３,３−テトラメチルイソウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(Ｖ)であり、ｈは時間であり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、ＭｅＣＮはアセトニトリルであり、ＭｇＳＯ４は硫酸マグネシウムであり、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドであり、ＮａＯＭｅはナトリウムメトキシドであり、ＮＭＰはＮ−メチル−２−ピロリジノンであり、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭは[１,１−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンとのコンプレックスであり、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２はジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)であり、ＰＳはポリマー支持であり、ＲＴは室温であり、ＳＣＸ−２は強度の高いカチオン交換剤(例えばBiotage社のIsolute(商標)SCX-2カラム)であり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランである。
【実施例】
【０１１１】
最終化合物の製造
実施例１
{４−[５−(６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル)−ピリジン−３−イル]フェニル}−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)メタノン
２Ｍ炭酸ナトリウム(０.６２mL)およびＤＭＥ(１mL)中の(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)(４−(５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−３−イル)フェニル)メタノン(中間体Ｉ)(１.５当量、４０２mg)の溶液を４,６−ジクロロ−２−ピリジン−２−イルピリミジン(中間体Ｃ)(１当量、１３９mg)で処理し、アルゴン雰囲気下に置く。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ(０.１当量、４５mg)を加え、反応混合物にマイクロ波を照射して９０℃に９０分間加熱する。室温に冷却後、混合物をＤＣＭと水との間に分配し、有機分画を分離し、食塩水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧濃縮する。残渣を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を固体として得る；[M+H]＋＝499/501。
【０１１２】
実施例２
４−ベンジルオキシ−６−[５−(３−メトキシ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン
工程１：４−クロロ−６−[５−(３−メトキシ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン
ＤＭＥ(１mL)および２Ｍ炭酸ナトリウム(０.４mL)中の５−(３−メトキシ−フェニル)−ピリジンボロン酸塩酸塩(中間体Ｄ)(１当量、５９mg)の溶液を４,６−ジクロロ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン(中間体Ｃ)(１当量、５０mg)で処理し、アルゴン雰囲気下に置く。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ(０.１当量、１６mg)を加え、反応混合物にマイクロ波を照射して９０℃に１時間加熱する。室温まで冷却後、混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配し、有機分画を分離し、食塩水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧濃縮する。粗製の残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭＣ１８、０〜１００％アセトニトリル水−０.１％ＴＦＡ)で精製し、適当な分画を集めて減圧濃縮する。残渣をＳＣＸ−２カートリッジに負荷し、ＭｅＯＨ、続いて２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離する。メタノール性アンモニア分画を減圧濃縮し、一夜真空乾燥して標記化合物を得る；[M+H]＋＝375/377。
【０１１３】
工程２：４−ベンジルオキシ−６−[５−(３−メトキシ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン
アルゴン不活性雰囲気下に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(２当量、１８.６mg)のＤＭＦ(１mL)懸濁液にベンジルアルコール(２当量、７.２μL)を加える。ＲＴで１５分間攪拌後、混合物に４−クロロ−６−[５−(３−メトキシ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン(１当量、３１mg)の溶液を滴下し、続いてＲＴで５時間攪拌する。水(４mL)で反応を停止させ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を集め、食塩水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧濃縮する。残渣をＳＣＸ−２カートリッジ(１ｇ)に負荷し、ＭｅＯＨ、続いて２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離する。メタノール性アンモニア分画を減圧濃縮し、一夜真空乾燥して、標記化合物を油状物として得る；[M+H]＋＝447。
【０１１４】
実施例３
(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−{４−[５−(２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−メタノン
窒素不活性雰囲気下に４−(４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル)フェニルボロン酸(中間体Ｅ)(１.２当量、５３mg)および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液(２当量、２mL)のＤＭＥ(１mL)溶液を攪拌しながら、４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン(中間体Ｈ)(１当量、５０mg)、続いてＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ(０.１当量、１３mg)で処理する。混合物にマイクロ波を照射して９０℃で９０分間加熱し、ＲＴまで放冷する。混合物をＤＣＭで抽出し、有機抽出物を水洗する。溶媒を減圧留去し、粗製の生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭＣ１８、０〜８０％アセトニトリル水−０.１％ＴＦＡ)で精製し、適切な分画を集めて減圧濃縮する。残渣をＳＣＸ−２カートリッジに負荷し、ＭｅＯＨに続いて２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離する。メタノール性ＮＨ３分画を減圧濃縮し、一夜減圧乾燥して、標記化合物を黄色固体として得る；[M+H]＋＝465。
【０１１５】
実施例４
４−{５−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン
この化合物は４−(４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル)フェニルボロン酸(中間体Ｅ)の代わりに４−((４−イソプロピルピペラジン−１−イル)メチル)フェニルボロン酸(中間体Ｆ)を用いて実施例３に準じて製造する。黄色固体、[M+H]＋＝451。
【０１１６】
実施例５
３−[２−(６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−インドール
工程１：３−[２−(６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−インドールと２−[１−(６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−３−イル]−エタノールとの混合物
標記混合物は４−クロロ−６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン(中間体Ａ)と３−(２−ヒドロキシエチル)インドールとから実施例２に準じて製造する。
【０１１７】
工程２：３−[２−(６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−インドール
工程１で得た混合物(１当量、１１１.７mg)のＤＣＭ(８mL)溶液をＰＳ−トシルクロライド(８当量、１.４４ｇ)、続いてピリジン(１６mL)で処理する。混合物をＲＴで４８時間振盪し、次に濾過し、次にＤＣＭ(３×)およびＴＨＦ(３×)で洗う。濾液を減圧濃縮し、得られる粗製残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(Ｃ１８、０〜１００％アセトニトリル水−０.１％ＴＦＡ)で精製し、適切な分画を集めて減圧濃縮する。残渣をＳＣＸ−２カートリッジに負荷し、ＭｅＯＨとそれに続いて２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離する。メタノール性アンモニア分画を集め、減圧濃縮し、一夜真空乾燥して標記化合物をゴム状物として得る；[M+H]＋＝394。
【０１１８】
実施例６
３−{２−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イルオキシ]−エチル}−１Ｈ−インドール
この化合物は４−クロロ−２−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン(中間体Ｇ)から実施例５に準じて製造する。[M+H]＋＝408、油状物。
【０１１９】
実施例７
(４−{５−[６−クロロ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−メタノン
この化合物は４,６−ジクロロ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピリミジン(中間体Ｂ)と(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)(４−(５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−３−イル)フェニル)メタノン(中間体Ｉ)から実施例１に準じて製造する。[M+H]＋＝513/515、褐色固体。
【０１２０】
実施例８
(４−{５−[６−ベンジルオキシ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−メタノン
この化合物は(４−{５−[６−クロロ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例７)から実施例２に準じて製造する。[M+H]＋＝585、黄色固体。
【０１２１】
実施例９
(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−(４−{５−[６−メトキシ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−メタノン
この化合物は(４−{５−[６−クロロ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例７)とメタノールから実施例２に準じて製造する。[M+H]+＝509、白色固体。
【０１２２】
実施例１０
(４−{５−[６−ヒドロキシ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−メタノン
(４−{５−[６−ベンジルオキシ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例８)(１当量、３０mg)の乾燥ＤＣＭ(０.６mL)溶液をＮ２雰囲気下にヨウ化トリメチルシリル(１２当量、８３.６μL)で処理する。ＲＴで一夜攪拌後、ＭｅＯＨ(５mL)を加えて反応を停止させ、攪拌を４５分間継続する。溶媒を減圧留去し、残渣をＳＣＸ−２カートリッジ(１ｇ)に負荷し、ＭｅＯＨとそれに続いて２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離する。メタノール性アンモニア分画を集めて減圧濃縮し、一夜真空乾燥して標記化合物を白色固体として得る；[M+H]＋＝495。
【０１２３】
実施例１１
{４−[５−(６−ベンジルオキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−メタノン
この化合物は{４−[５−(６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例１)から実施例２に準じて製造する。[M+H]＋＝571、黄色固体。
1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) 9.39 (d, 2.04 Hz, 1H), 9.06 (m, 1H), 8.98 (d, 2.20Hz, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.97 (d, 8.36 Hz, 2H), 7.66 - 7.55 (m, 5H), 7.42 - 7.39 (m, 4H), 5.70 (s, 2H), 4.59 (br, 1H), 3.60 (br hump, 4H), 3.00 (br hump, 4H), 1.25 (d, 6.44 Hz, 6H).
【０１２４】
実施例１２
{４−[５−(６−イソプロポキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−メタノン
この化合物は{４−[５−(６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル)−ピリジン−３−イル]−フェニル}−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例１)とイソプロパノールから実施例２に準じて製造する。[M+H]＋＝523、淡黄色固体。
【０１２５】
実施例１３
４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−{５−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン
工程Ａ：３−ブロモ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン
３,５−ジブロモピリジン(１.０当量、５.０g、２０.９mmol)のＴＥＡ(１００mL)溶液に、窒素不活性雰囲気下にヨウ化銅(Ｉ)(０.１当量、４０６mg、２.０９mmol)およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(０.１当量、１.５g、２.０９mmol)を加える。トリメチルシリルアセチレン(１.２当量、３.６mL、２５mmol)を加え、得られる混合物を室温で２時間攪拌する。溶媒を減圧留去し、残渣を水とＤＣＭとの間に分配する。有機分画を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＤＣＭ)で精製して標記化合物を得る；[M+H]＋＝254/256。
【０１２６】
工程Ｂ：１−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−４,４−ジメチルペンタン−１−イン−３−オン
３−ブロモ−５−トリメチルシラニルエチニルピリジン(１.０当量、１.２２ｇ、４.７８mmol)、塩化ピバロイル(１.１当量、０.６４７mL、５.２６mmol)と塩化銅(Ｉ)(０.２当量、９５mg、０.９６mmol)をＤＭＦ(８mL)に溶解する。得られる混合物にマイクロ波を照射して１２０℃に３０分間加熱する。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗う。濾液を減圧濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間に分配する。有機分画を分取し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧濃縮して標記化合物を得る：[M+H]＋＝266/268。
【０１２７】
工程Ｃ：４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン
１−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−４,４−ジメチルペンタン−１−イン−３−オン(１当量、７７０mg、２.８９mmol)のＴＨＦ(１２mL)溶液にピリジン−２−カルボキシアミジン(１.５当量、６８４mg、４.３４mmol)とＮａ２ＣＯ３(２.４当量、７３６mg、６.９４mmol)を加える。得られる反応物にマイクロ波を照射して１５０℃に１時間加熱する。溶媒を減圧留去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間に分配する。有機分画を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧濃縮する。得られる残渣をカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ)で精製して標記化合物を得る：[M+H]＋＝369/371。
【０１２８】
工程Ｄ：４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−{５−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン
４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン(１当量、２００mg、０.５４２mmol)のＥｔＯＨ／ＤＭＥ(２mL、１：１)溶液に４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル−ボロン酸(１.１当量、１７４mg、０.５９６mmol)、Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２Ｍ、３当量、０.８１２mL、１.６３mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.０５当量、３１mg、０.０２７mmol)を加える。得られる混合物にマイクロ波を照射して１４０℃に２０分間加熱する。この混合物を濾過し、ＤＣＭで洗い、減圧濃縮する。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間に分配し、有機層を食塩水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧濃縮する。得られる残渣を逆相クロマトグラフィーで精製して標記化合物を得る：[M+H]＋＝479。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 9.26 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.87 (m, 1H), 8.66 (t, 1 H), 8.62 (m, 1H), 7.88 (td, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.41 (ddd, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.60-2.43 (m, 8H), 2.32 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
【０１２９】
実施例１４〜１５
これらの化合物、すなわち、
ジメチル−((Ｒ)−１−{４−[５−(２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−ピロリジン−３−イル)アミン(実施例１４)およびジメチル−((Ｒ)−１−{３−[５−(２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−ピロリジン−３−イル)アミン(実施例１５)
は実施例４に準じて適当なボロン酸を用いて製造する。このボロン酸は適当な市販の出発化合物を用いて中間体Ｆに準じて製造できる。
【０１３０】
実施例１６
(４−{５−[６−クロロ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−(３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル)−メタノン
この化合物は実施例７に準じて、４−イソプロピルピペラジン−１−イル)(４−(５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−３−イル)フェニル)メタノン(中間体Ｉ)を適当なボロン酸エステルに交換して製造できる。このボロン酸エステルは適当なアミンを用いて中間体Ｉに準じて製造する。[M+H]＋＝499。
【０１３１】
実施例１７
(１−{４−[５−(６−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンジル}−ピロリジン−３−イル)−ジメチルアミン
この化合物は４−(４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル)フェニルボロン酸(中間体Ｅ)を適当なボロン酸に交換し、また６−メチル−ピリジン−２−カルボキシアミジンをピリジン−２−カルボキシアミジンに交換して実施例９に準じて製造する。このボロン酸は適当なアミンを用いて中間体Ｆに準じて製造する。[M+H]＋＝467。
【０１３２】
実施例１８
(４−{５−[６−ベンジルオキシ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−メタノン
この化合物は(４−{５−[６−クロロ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−メタノン(実施例１６)とベンジルアルコールから実施例８に準じて製造する。[M+H]＋＝571。
【０１３３】
実施例１９
４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−{５−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピリミジン
この化合物は実施例１３に準じてピリジン−２−カルボキシアミジン(工程Ｃ)を６−メチル−ピリジン−２−カルボキシアミジン(中間体Ｂ、工程２)に交換して製造する。[M+H]＋＝493。
【０１３４】
中間体化合物の製造
中間体Ａ
４−クロロ−６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン
工程１：６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン：
ピリジン−２−カルボキサミド(１.２当量、３.７６ｇ)の水(１３mL)溶液を、ＮａＯＨ(１.５当量、１.６ｇ)の水(５mL)溶液でゆっくり処理する。次に３−ピリドイル酢酸エチル(１当量、３.７６ｇ)のＥｔＯＨ(５mL)溶液をゆっくり加え、得られる混合物を室温で一夜攪拌する。得られる懸濁液を濾過し、最小容積の水(約５mL)で洗う。固体を真空オーブンで乾燥して標記化合物を得る：[M+H]＋＝251。
【０１３５】
工程２：４−クロロ−６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン：
不活性雰囲気下、６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン(１当量、０.２６mmol、０.０３５ｇ)にオキシ塩化リン(１５当量、３.９mmol、０.３６mL)を滴下し、続いて五塩化リン(１当量、０.２６mmol、０.０５４ｇ)を注意深く添加する。１００℃で４時間後、反応混合物に氷/水を徐々に加える。ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを７に調整し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を分取し、食塩水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧濃縮する。粗製の生成物を、０〜１００％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−クロロ−６−ピリジン−３−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジンを白色固体として得る：[M+H]＋＝269/271。
【０１３６】
中間体Ｂ
４,６−ジクロロ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピリミジン
工程１：Ｎ−メトキシ−６−メチル−ピリジン−２−カルボキシアミジン
６−メチル−２−ピリジンカルボニトリル(１当量、４２.３mmol、５.００ｇ)の乾燥ＭｅＯＨ(２０mL)溶液にアルゴン不活性雰囲気下に０.５ＭナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ(１.１当量、４６.６mmol、９３.１mL)溶液を加える。反応混合物を室温で一夜攪拌し、次に減圧濃縮する。残渣をＤＣＭに溶かし、水洗する。有機分画を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧濃縮して標記化合物を橙色固体として得る：[M+H]＋＝151。
【０１３７】
工程２：６−メチル−ピリジン−２−カルボキシアミジン
ＥｔＯＨ(４０mL)および水(１０mL)中のＮ−メトキシ−６−メチル−ピリジン−２−カルボキシアミジン(１当量、３２.９mmol、４.９４ｇ)の溶液を、室温で塩化アンモニウム(１当量、３２.９mmol、１.７６ｇ)を加える。次に得られる混合物を８０℃に４時間加熱し、一夜放冷して室温とする。溶媒を減圧留去して標記化合物を得て、これをさらに精製せずに次工程で使用する；[2M+H]＋＝271。
【０１３８】
工程３：２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピリミジン−４,６−ジオール
６−メチル−ピリジン−２−カルボキシアミジン(工程２)(１.２当量、８.２３mmol、１.４１ｇ)のＭｅＯＨ(５mL)溶液をアルゴン不活性雰囲気下に室温でマロン酸ジメチル(１当量、６.８６mmol、１.０４mL)と０.５Ｍ  ナトリウムメトキシド／ＭｅＯＨ(３当量、２０.６mmol、４１.２mL)とで処理する。得られる混合物を一夜還流し、次に放冷して室温とする。混合物を乾燥下にシリカに負荷し、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を淡黄色固体として得る：[M+H]＋＝204。
【０１３９】
工程４：４,６−ジクロロ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピリミジン
２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−ピリミジン−４,６−ジオール(１当量、４.２３mmol、８５９mg)をアルゴン不活性雰囲気下に室温でオキシ塩化リン(１０当量、４２.３mmol、３.８７ml)と、次に五塩化リン(１当量、４.２３mmol、８７９mg)とで処理する。得られる黄色の懸濁液を１０５℃で６時間加熱し、次に放冷して室温とする。冷後、混合物を氷水に滴下する。ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを７に調整し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出液を集め、食塩水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧濃縮する。粗製の残渣をシリカに乾燥負荷し、１００％ＤＣＭで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を褐色固体として得る：[M+H]＋＝240/242。
【０１４０】
中間体Ｃ
４,６−ジクロロ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン
この化合物はピリジン−２−カルボキサミドから中間体Ｂに準じて製造する。
【０１４１】
中間体Ｄ
５−(３−メトキシ−フェニル)−ピリジンボロン酸
工程１：３−ブロモ−５−(３−メトキシ−フェニル)−ピリジン
３−メトキシ−フェニルボロン酸(１.０当量、３００mg、１.２７mmol)のＤＭＥ(３mL)溶液と２Ｍ  炭酸ナトリウム溶液(１.２mL)をアルゴン不活性雰囲気下に３,５−ジブロモピリジン(３００mg、１.２７mmol)、続いてＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ(０.１当量、９３mg)で処理し、次にマイクロ波を照射して９０℃に３０分間加熱する。混合物をＤＣＭで抽出し、有機抽出物を水洗する。溶媒を減圧留去し、粗製生成物を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離するシリカクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を得る：[M+H]＋＝265。
【０１４２】
工程２：５−(３−メトキシ−フェニル)−ピリジンボロン酸塩酸塩
３−ブロモ−５−(３−メトキシ−フェニル)−ピリジン(１８０mg、０.６８mmol)の乾燥ＴＨＦ(３mL)溶液をアルゴン不活性雰囲気下に硼酸トリイソプロピルで処理し、次に−７８℃に冷却する。反応混合物にｎ−ＢｕＬｉ(２.５Ｍ、ヘキサン溶液)を滴下し、次に２時間放置して室温とする。２Ｍ  ＨＣｌを徐々に加えてこの反応を停止させる。水層をＥｔＯＡｃで洗い、次に減圧濃縮して固体の沈殿を得る。この固体を濾取し、水洗(１mL)して標記化合物を得る：[M+H]＋＝230。
【０１４３】
中間体Ｅ
４−(４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル)フェニルボロン酸
４−カルボキシフェニルボロン酸(１当量、２１３mg)のＤＭＦ(５mL)溶液を１−イソプロピルピペラジン(１当量、１５５mg)で処理し、反応混合物をＲＴで１０分間攪拌する。ＴＥＡ(１.２当量、０.２０２mL)とＨＡＴＵ(２.４当量、１.１０４ｇ)とを加え、得られる混合物をＲＴで一夜攪拌する。水を加えて反応を停止させ、混合物をＤＣＭ(２×)で抽出する。有機層を集め、食塩水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧濃縮する。残渣を５０℃で一夜真空乾燥して標記化合物を得て、さらなる精製なしに使用する：[M+H]＋＝277。
【０１４４】
中間体Ｆ
４−((４−イソプロピルピペラジン−１−イル)メチル)フェニルボロン酸
４−ホルムアルデヒドフェニルボロン酸(１当量、１ｇ)のＤＣＭ(２５mL)溶液を０℃に冷却し、これをイソプロピルピペラジン(１.２当量、１.０３ｇ)と続いてＡｃＯＨ(１.２当量、０.４８mL)とＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１.６当量、２.２７ｇ)とで処理する。反応混合物を放置して室温とし、４時間攪拌する。次に混合物を０℃に冷却し、水(約２５mL)を加えて反応を停止させる。水層をＤＣＭ(２×)で洗い、減圧濃縮して黄色油状物を得る。油状物を一夜４０℃で真空乾燥し、次にＤＭＥ(約５０mL)でトリチュレートして、固体を得る。固体を濾取し、乾燥して標記化合物を得る：[M+H]＋＝263。
【０１４５】
本明細書に記載する実施例化合物の合成に必要なその他のボロン酸は、中間体Ｄ、ＥおよびＦに準じて、適切な市販の出発化合物を使用して製造できる。
【０１４６】
中間体Ｇ
４−クロロ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン
この化合物は、中間体Ａの方法に準じてピリジン−２−カルボキサミド(工程１)の代わりに６−メチル−ピリジン−２−カルボキシアミジン(中間体Ｂ、工程２)を用いて製造する。
【０１４７】
中間体Ｈ
４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン
工程１：(Ｅ)−１−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−３−ジメチルアミノ−プロペノン
３−アセチル−５−ブロモピリジン(１当量、０.２ｇ)とジメトキシメチル−ジメチルアミン(２.５当量、１３３μL)を１００℃に１時間加熱する。ＲＴまで冷却後、Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサン(１：１混合物、１０mL)を加えると黄色沈殿が生成する。固体を濾取し、Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサン(１：１混合物、２０mL)で洗浄する。得られる固体をＲＴで３時間減圧乾燥して標記化合物をベージュ色の固体として得る：[M+H]＋＝255/257。
【０１４８】
工程２：４−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン
ＮａＯＭｅ(２.６当量、５６mg)の乾燥ＭｅＯＨ(３mL)溶液をＮ２下にＲＴで１０分間攪拌し、次にピリジン−２−カルボキシアミジン(１当量、６３mg)で処理する。ＲＴで２０分間攪拌後、(Ｅ)−１−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−３−ジメチルアミノ−プロペノン(工程１)(１当量、０.１ｇ)を加え、この混合物を一夜加熱還流する。反応混合物をＲＴまで放冷し、次に溶媒を減圧留去する。残渣をＥｔ２Ｏ(約１０mL)でトリチュレートして、得られるベージュ色の固体を濾取し、Ｅｔ２Ｏで洗って標記化合物を得る：[M+H]＋＝313/315。
【０１４９】
中間体Ｉ
(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−(４−(５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−３−イル)フェニル)−メタノン
工程１：(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−(４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−メタノン
４−カルボキシフェニルボロン酸エステル(１当量、０.５ｇ)のＤＭＦ(５mL)溶液をＨＡＴＵ(２.４当量、１.８２ｇ)、ＴＥＡ(１.２当量、３３４μL)およびＮ−イソプロピルピペラジン(１.２当量、３４３μL)で処理し、ＲＴで９０分間攪拌する。得られる混合物を水とＤＣＭとの間に分配し、有機層を分離する。水層をＤＣＭ(３×)で抽出し、有機抽出物を集めて食塩水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧濃縮する。残渣を４０℃で一夜真空乾燥して、標記化合物を褐色固体として得る：[M+H]＋＝359。
【０１５０】
工程２：(４−(５−ブロモピリジン−３−イル)フェニル)−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−メタノン
(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−(４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−メタノン(工程１)(１.０当量、７７８mg)をＤＭＥ(４mL)と２Ｍ  炭酸ナトリウム溶液(２当量、２.２mL)に溶かし、３,５−ジブロモピリジン(１当量、５１４mg)、続いてＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ(０.１当量、１５９mg)で処理する。得られる混合物にマイクロ波を照射して９０℃に１ｈ加熱する。混合物をＤＣＭで抽出し、有機抽出物を水洗する。溶媒を減圧留去し、粗製の生成物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、続いて０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカ上クロマトグラフして精製して、標記化合物を得る：[M+H]＋＝388/390。
【０１５１】
工程３：(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−(４−(５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−３−イル)フェニル)−メタノン
(４−(５−ブロモピリジン−３−イル)フェニル)−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−メタノン(１当量、４４０mg)(工程２)のＤＭＥ(２mL)懸濁液を、Ｎ２雰囲気下に乾燥酢酸カリウム(２当量、２２２mg)で処理する。ビス−(ピナコラト)ジボロン(１.２当量、３４５mg)とＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ(０.０４当量、３３mg)との混合物をＤＭＥ(２mL)中で前記懸濁液に加え、得られる混合物にマイクロ波を照射して１００℃に１時間加熱する。混合物をCelite(商標；濾剤)で濾過し、減圧濃縮して標記化合物を得て、これをさらなる精製なしに使用する：[M+H]＋＝354。