(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される化合物
【化６４】
0005478640.tif 000070
（式中、
Ｒ１は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲン−低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル（それぞれ、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、低級アルキル−ＮＲ５Ｒ６、低級アルコキシ−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、−ＳＯ２−低級アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、フェニルオキシ、又はフェニルにより置換されている）であり、
Ｒ２は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲン−低級アルコキシにより置換されている低級アルキルであり、
Ｒ３は、場合により、カルボキシ、ハロゲン又はヒドロキシルにより置換されている低級アルキル；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル（各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルは、場合により、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、又は低級アルキルにより置換されている）；又は−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ４は、Ｈ又は低級アルキルであるか、
或いは、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素と共に複素環を形成し、
Ｒ５は、Ｈ又は低級アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ又は低級アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ又は低級アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ又は低級アルキルであり、
Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｘは、ＣＨ２−Ｏ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である）
又は、その薬学的に活性である塩。
【請求項２】
ＹがＯである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＳである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−ＣＨ２−Ｏ−である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、低級アルキル又はヒドロキシ−低級アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｍｅ又はヒドロキシ−Ｍｅである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、アリール、ハロゲンによって置換されたアリール、ヘテロアリール、又はハロゲンによって置換されたヘテロアリールである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｐｈ、４−フルオロ−Ｐｈ、ピリジニル、又は３−フルオロ−ピリジニルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がＨである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、低級アルキル、ヒドロキシルで置換された低級アルキル、カルボキシで置換された低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、ヘテロシクリル、又は−ＮＲ７Ｒ８（Ｒ７、Ｒ８は、低級アルキルである）である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、２，２，２−トリフルオロ−エチル−、２−カルボキシエチル−、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル−、２−ヒドロキシ−エチル−、３−テトラヒドロフラニル−、４−テトラヒドロプラニル−、イソプロピル−、（ＣＨ３）２Ｎ−、ピペリジニル、ピロリジニル、又はモルホリノである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している窒素と共に２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イルを形成する、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
以下からなる群より選択される、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物：
３−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
酢酸  ２−｛［３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−エチルエステル、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３（Ｓ）−イル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３（Ｒ）−イル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソチアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソチアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソチアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−イル｝−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、及び
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
又は、その薬学的に活性である塩。
【請求項１５】
以下からなる群より選択される、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物：
３−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
酢酸 ２−｛［３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−エチルエステル、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３（Ｓ）−イル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３（Ｒ）−イル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソチアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソチアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソチアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、及び
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
又は、その薬学的に活性である塩。
【請求項１６】
以下からなる群より選択される、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物：
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
酢酸 ２−｛［３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−エチルエステル、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３（Ｒ）−イル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３（Ｓ）−イル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソチアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソチアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、及び
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソチアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
又は、その薬学的に活性である塩。
【請求項１７】
以下からなる群より選択される、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物：
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３（Ｓ）−イル）−アミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソチアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、及び
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３（Ｒ）−イル）−アミド、
又は、その薬学的に活性である塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物を調製するプロセスであって、式XIIで表される化合物を式XVで表される化合物と反応させることを含むプロセス：
【化６５】
0005478640.tif 000071
（式中、
Ｒは、低級アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは、請求項１〜１７のいずれか一項に定義される通りである）。
【請求項１９】
請求項１８に記載のプロセスにより調製される、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
医薬として使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
ＧＡＢＡ  Ａα５受容体結合部位により媒介されるか、又はＧＡＢＡ  Ａα５受容体結合部位の調節を介して処置することができる障害又は症状の治療的及び／又は予防的処置のために、請求項２０に記載の通り使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
活性成分としての請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物と、薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質とを含む医薬組成物。
【請求項２３】
ＧＡＢＡ  Ａα５受容体結合部位により媒介されるか、又はＧＡＢＡ  Ａα５受容体結合部位の調節を介して処置することができる障害又は症状を治療的及び／又は予防的に処置する医薬を製造するための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２４】
慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経繊維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによって引き起こされる痴呆、精神障害、物質誘発性精神障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神学的症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中及び注意障害を治療的及び／又は予防的に処置する医薬を製造するための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２５】
ＧＡＢＡ  Ａα５受容体結合部位により媒介されるか、又はＧＡＢＡ  Ａα５受容体結合部位の調節を介して処置することができる障害又は症状の治療的及び／又は予防的処置のための、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２６】
慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経繊維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによって引き起こされる痴呆、精神障害、物質誘発性精神障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神学的症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中及び注意障害を治療的及び／又は予防的に処置するための、或いは向知性薬として使用するための、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ＧＡＢＡ  Ａα５受容体結合部位により媒介されるか、又はＧＡＢＡ  Ａα５受容体結合部位の調節を介して処置することができる障害又は症状を治療的及び／又は予防的に処置するための、慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経繊維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによって引き起こされる痴呆、精神障害、物質誘発性精神障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神学的症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中及び注意障害を治療的及び／又は予防的に処置するための、或いは向知性薬としての使用するための、請求項２２記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＡＢＡ  Ａα５受容体に対して親和性及び選択性を有するイソオキサゾール−イソオキサゾール及びイソオキサゾール−イソチアゾール誘導体、これらの製造、これらを含有する医薬組成物、及びこれらの医薬としての使用に関する。本発明の活性化合物は、向知性薬として、又はアルツハイマー病のような認知障害の治療的及び／もしくは予防的処置のために有用である。
【０００２】
技術分野
本発明は、特に式Ｉ
【化１】
0005478640.tif 000002
（式中、置換基は以下に記載する通りである）
で表されるイソオキサゾール誘導体に関する。
【０００３】
主な抑制性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、以下の２つの主なクラスに分類される：（１）リガンド開口型イオンチャネルスーパーファミリーのメンバーであるＧＡＢＡ  Ａ受容体及び（２）Ｇタンパク質連結型受容体ファミリーのメンバーであるＧＡＢＡ  Ｂ受容体。膜結合型ヘテロ五量体タンパク質ポリマーであるＧＡＢＡ  Ａ受容体複合体は、主にα、β、及びγサブユニットからなる。
【０００４】
背景技術
現在、ＧＡＢＡ  Ａ受容体のサブユニットが合計２１個クローニングされ、配列決定されている。哺乳類の脳細胞から得られるネイティブなＧＡＢＡ  Ａ受容体の生化学的機能、電気生理学的機能、及び薬理学的機能を最もよく模倣する組換えＧＡＢＡ  Ａ受容体を構築するためには、３種のサブユニット（α、β、及びγ）が必要である。αサブユニットとγサブユニットとの間にベンゾジアゼピン結合部位が存在するという強力な証拠が存在する。組換えＧＡＢＡ  Ａ受容体の中でも、α１β２γ２は、従来のＩ型ＢｚＲサブタイプの多くの作用を模倣するが、一方α２β２γ２、α３β２γ２、及びα５β２γ２イオンチャネルは、ＩＩ型ＢｚＲと呼ばれる。
【０００５】
ベンゾジアゼピン受容体逆作動薬であるβ−ＣＣＭは、モーリスの水迷路において空間学習を高めることが、McNamara and Skelton in Psychobiology, 1993, 21:101-108により示されている。しかし、β−ＣＣＭ及び他の従来のベンゾジアゼピン受容体逆作動薬は、痙攣誘発剤又は痙攣剤であるので、ヒトにおいて認知改善剤として使用することはできない。さらに、これら化合物は、ＧＡＢＡ  Ａ受容体サブユニット内では非選択的であるが、ＧＡＢＡ  Ａα１及び／又はα２及び／又はα３受容体において比較的活性の低いＧＡＢＡ  Ａα５受容体の部分逆作動薬又は完全逆作動薬を用いて、痙攣誘発活性が低いか、又は痙攣誘発活性を有しない、認知改善に有用な医薬を提供することができる。また、ＧＡＢＡ  Ａα１及び／又はα２及び／又はα３受容体において活性を有しない訳ではないが、α５含有サブユニットに対して機能的に選択的であるＧＡＢＡ  Ａα５逆作動薬を用いることも可能である。しかし、ＧＡＢＡ  Ａα５サブユニットに対して選択的であり、そしてＧＡＢＡ  Ａα１、α２、及びα３受容体において比較的活性の低い逆作動薬が好ましい。
【０００６】
Neuroscience Letts., 2005, 381, 108-13、Neuropsychobiology, 2001, 43(3), 141-44、Amer. J. Med. Genetics, 2004, 131B, 51-9、Autism 2007, 11(2): 135-47、Investigacion Clinica, 2007, 48, 529-41、Nature Neuroscience, 2007, 10, 411-13、Neuroscience Letts., 2008, 433, 22-7、及びCell 2008, 135, 549-60などの、ＧＡＢＡ  Ａα５サブユニットと中枢神経系の様々な疾患の治療的及び／又は予防的処置との関係を立証する文献が刊行されている。
【０００７】
本発明の詳細な説明
本発明の目的は、式Ｉで表される化合物自体；ＧＡＢＡ  Ａα５受容体により媒介される障害又は症状に関連する疾患の治療的及び／又は予防的処置用の医薬を製造するための式Ｉで表される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルの使用；これらの製造；本発明に係る化合物に基づく医薬；及びその生産に加えて、以下の疾病：慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経繊維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによって引き起こされる痴呆、精神障害、物質誘発性精神障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神学的症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中及び注意障害などの管理又は予防における、或いは向知性薬として使用するための、式Ｉで表される化合物の使用である。
【０００８】
本発明の化合物を使用する好ましい適応は、認知障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、ならびにアルツハイマー病である。最も好ましい適応は、統合失調症及びアルツハイマー病である。アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置が特に好ましい。
【０００９】
更に、本発明は、すべてのラセミ混合物、その対応するすべての鏡像異性体、光学異性体及び／又は互変異性体に加えて、その水和物、溶媒和物、及び同位体で標識された類似体を含む。
【００１０】
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願で使用される以下の用語は、以下に示す定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上特に断りのない限り、複数の対象を含むことに留意しなければならない。
【００１１】
用語「置換される」は、特定の基又は部分が１、２、３、４、５又は６個の置換基を有することができることを意味する。任意の基が複数の置換基を有することができ、そして様々な可能な置換基が提供される場合、前記置換基は、独立して選択され、そして同じ置換基である必要はない。用語「非置換である」は、特定の基が置換基を有しないことを意味する。用語「場合により置換される」は、特定の基が非置換であるか、又は可能な置換基の群から独立し選択される１個以上の置換基により置換されることを意味する。
【００１２】
用語「低級アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、直鎖であっても分岐鎖（単一又は複数の分岐を有する）であってもよい炭化水素基を意味し、ここで、一般的にアルキル基は、１〜６個の炭素原子を含み、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソ−ブチル）、２−ブチル（sec-ブチル）、ｔ−ブチル（tert-ブチル）などである。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。メチル、エチル、イソプロピル、及びｎ−ブチルが最も好ましい。
【００１３】
用語「ハロゲンによって置換された低級アルキル」及び「ハロゲン−低級アルキル」は、１個以上のハロゲンにより置換された低級アルキル基を指し、例えば、以下の基：ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＦ２ＣＦ２などである。好ましい基は、ＣＦ３−及びＣＦ３ＣＨ２−である。
【００１４】
用語「カルボキシによって置換された低級アルキル」及び「低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ」は、１個以上のカルボキシにより置換された低級アルキル基を指し、例えば、以下の基：カルボキシメチル−、２−カルボキシエチル−、又は２−カルボキシプロピル−である。好ましい基は、２−カルボキシエチル−である。
【００１５】
用語「ヒドロキシによって置換された低級アルキル」及び「ヒドロキシ−低級アルキル」は、１個以上のヒドロキシにより置換された低級アルキル基を指し、例えば、以下の基：ヒドロキシメチル−、２−ヒドロキシエチル−、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル−、又は２−ヒドロキシプロピル−である。好ましい基は、ヒドロキシ−メチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル−、又は２−ヒドロキシ−エチル−である。
【００１６】
用語「シアノによって置換された低級アルキル」及び「シアノ−低級アルキル」は、１個以上のシアノにより置換された低級アルキル基を指し、例えば、以下の基：シアノメチル−、２−シアノエチル−、２−シアノ−１−メチル−エチル−、又は２−シアノプロピル−である
【００１７】
用語「低級アルコキシによって置換された低級アルキル」及び「低級アルコキシ−低級アルキル」は、１個以上の低級アルコキシにより置換された低級アルキル基を指し、例えば、以下の基：ＭｅＯ−Ｍｅ−、２−ＭｅＯ−Ｅｔ−、２−ＥｔＯ−１−ＭｅＯ−Ｅｔ−、又は２−ＥｔＯ−プロピル−である。
【００１８】
用語「ハロゲン−低級アルコキシによって置換された低級アルキル」は、１個以上のハロゲン−低級アルコキシにより置換された低級アルキル基を指し、例えば、以下の基：Ｃｌ−ＭｅＯ−Ｍｅ−、Ｆ−ＭｅＯ−Ｍｅ−、又はＣｌ−ＭｅＯ−Ｅｔ−である。
【００１９】
用語「低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−低級アルキル」は、１個以上の低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏにより置換された低級アルキル基を指し、例えば、以下の基：Ｍｅ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｍｅ−である。
【００２０】
用語「低級アルキル−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６」は、１個以上の−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６により置換された低級アルキル基を指し、例えば、以下の基：ＮＨ２−ＣＯ−Ｍｅである。
【００２１】
用語「低級アルキル−ＮＲ５Ｒ６」は、１個以上の−ＮＲ５Ｒ６により置換された低級アルキル基を指し、例えば、以下の基：ＮＨ２Ｍｅ−である。
【００２２】
用語「−ＣＯ−低級アルキル」は、ＣＯを介して結合した低級アルキル基を指し、例えば、以下の基：Ｍｅ−ＣＯ−である。
【００２３】
用語「−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−低級アルキル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を介して結合した低級アルキル基を指し、例えば、以下の基：Ｍｅ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である。
【００２４】
用語「−ＳＯ２−低級アルキル」は、ＳＯ２を介して結合した低級アルキル基を指し、例えば、以下の基：Ｍｅ−ＳＯ２−である。
【００２５】
用語「低級アルコキシ」は、直鎖、環状、又は分岐鎖（単一又は複数の分岐を有する）であってよい「−Ｏ−アルキル」基を意味し、ここで、一般的にアルキル基は、１〜６個の炭素原子を含み、例えば、メトキシ（ＯＭｅ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ（イソ−ブトキシ）、２−ブトキシ（sec-ブトキシ）、ｔ−ブトキシ（tert-ブトキシ）などである。好ましいアルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びｎ−ブトキシが最も好ましい。
【００２６】
用語「ハロゲン−低級アルコキシ」は、１個以上のハロゲンにより置換された低級アルコキシ基を指し、例えば、以下の基：Ｆ−ＭｅＯ−である。
【００２７】
用語「ハロゲン」は、塩素（Ｃｌ）、ヨウ素（Ｉ）、フッ素（Ｆ）及び臭素（Ｂｒ）を意味する。好ましいハロゲンは、フッ素である。
【００２８】
用語「アリール」は、６〜１４個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含み、そして少なくとも１つの芳香環、又は少なくとも１個の環が芳香環である複数の縮合環を有する芳香族炭素環式基を指し、例えば、フェニル（Ｐｈ）、ベンジル、ナフチル、ビフェニル、インダニルである。好ましいアリール基は、フェニルである。
【００２９】
用語「置換されたアリール」は、１個以上の置換基により置換されたアリールを指し、ここで、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ又は低級アルキルから選択される各環原子における置換が個々に可能である。好ましい置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ又はＣＦ３である。好ましい「置換されたアリール」は、４−フルオロ−フェニルである。
【００３０】
用語「ヘテロアリール」は、単一の４〜８員環、又は６〜１４個、より好ましくは６〜１０個の環原子を含む複数の縮合環を有し、そして、少なくとも１個の環内に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香族炭素環式基を指し、ここで、Ｎ原子の数が０、１、２、又は３であり、Ｏ及びＳ原子の数がそれぞれ０、１、又は２であり；この基において、少なくとも１個の複素環が芳香族である。このような基の例は、ピロリル、チエニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチエニルなどを含む。好ましいヘテロアリール基は、ピリジニルである。
【００３１】
用語「置換されたヘテロアリール」は、１個以上の置換基により置換されたヘテロアリールを指し、ここで、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ又は低級アルキルから選択される各環原子における置換が個々に可能である。好ましい置換基は、Ｆ又はＭｅである。好ましい「置換ヘテロアリール」は、３−フルオロ−ピリジニルである。
【００３２】
用語「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、Ｎ、Ｏ又はＳなどの少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４〜８員複素環を指し、ここで、Ｎ原子の数が０、１、２、又は３であり、Ｏ及びＳ原子の数がそれぞれ０、１、又は２であり；この環が、一部の環が芳香族であってよい複数の縮合環系の一部であり得る。このようなシクロヘテロアルキル基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリル、アゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルなどを含む。好ましいシクロヘテロアルキル基は、モルホリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリル、ピロリジニル及びピペリジニルである。
【００３３】
用語「置換されたヘテロシクリル」は、１個以上の置換基により置換されたヘテロシクリルを指し、ここで、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ又は低級アルキルから選択される各環原子における置換が個々に可能である。
【００３４】
用語「シクロアルキル」は、３〜８員炭素環を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルである。
【００３５】
用語「置換されたシクロアルキル」は、１個以上の置換基により置換されたシクロアルキルを指し、ここで、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ又は低級アルキルから選択される各環原子における置換が個々に可能である。
【００３６】
用語「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを指す。
【００３７】
用語「シアノ」は、基−Ｃ≡Ｎを指す。
【００３８】
用語「カルボキシ」は、基Ｃ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−を指す。
【００３９】
用語「フェニルオキシ」は、基−Ｏ−Ｃ６Ｈ５を指す。
【００４０】
用語「薬学的に許容しうる塩」及び「薬学的に活性である塩」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒト及び下等動物の組織との接触での使用に適しており、そして合理的なベネフィット−リスク比に見合った塩を指す。無機酸及び有機酸の適切な塩の例は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などであるが、これらに限定されない。
【００４１】
用語「薬学的に許容しうるエステル」及び「薬学的に活性のあるエステル」は、カルボキシル基を有する従来のエステル化された化合物を指し、前記エステルは、式Ｉで表されるそれぞれの化合物の生物学的効果及び特性を保持し、そしてインビボで（生体内において）、対応する活性カルボン酸に開裂される。インビボで対応するカルボン酸に開裂される（この場合、加水分解される）エステル基の例は、開裂された水素が、ヘテロシクリル、シクロアルキルなどで場合により置換されている低級アルキルで置換された基である。置換低級アルキルエステルの例は、低級アルキルが、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルピペラジンなどで置換されたものである。さらに、用語「薬学的に許容しうるエステル」は、ヒドロキシ基を有する従来のエステル化された化合物を指し、前記エステルは、式Ｉで表されるそれぞれの化合物の生物学的効果及び特性を保持し、そしてインビボで（生体内において）、対応する式Ｉで表される化合物に開裂される。ヒドロキシ化合物は、生体に対して無毒である硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸又は有機酸との対応するエステルに変換することができる。
【００４２】
カルボキシ基を有する式Ｉで表される化合物の、薬学的に許容しうるエステルへの変換は、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、もしくはＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロ−ボラート（ＴＰＴＵ）などの縮合試薬を用いて、適切なアルコールで適切なカルボキシ基を処理することによるか、又は例えば、塩酸、硫酸などの強鉱酸の存在下のような酸性条件下で、適切なアルコールと直接反応させることにより実施できる。ヒドロキシ基を有する式Ｉで表される化合物の、薬学的に許容しうるエステルへの変換は、類似の方法により適切な酸を用いて実施できる。
【００４３】
用語「治療有効量」は、疾患の病徴を予防、緩和、もしくは寛解するか、又は処置されている被験体の生存時間を延長するのに有効な量を意味する。
【００４４】
用語「溶媒和物」は、構造中に所定のモル比で含まれている、化学量論的量又は非化学量論的量の溶媒を含有するそれぞれの化合物の複合体を指す。本発明の目的のためのこのような溶媒は、溶質の生物活性に干渉することはできない。「溶媒和物」は、含まれる溶媒が水である場合「水和物」と呼ばれる。式Ｉで表される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、水和物又は溶媒和物の形で存在してもよく、このような水和物及び溶媒和物も本発明に包含される。その例は、水和物、二塩酸塩二水和物などを含む。
【００４５】
「含む」という単語、ならびに「含むこと」、「含んでいる」などの前記単語の変形は、他の添加物、構成要素、整数、又は工程を除外することを意図しない。
【００４６】
用語「薬学的に許容しうる担体」、及び「薬学的に許容しうる補助物質」は、製剤の他の成分と適合し、そしてそのレシピエントにとって有害ではない希釈剤又は賦形剤などの担体及び補助物質を指す。
【００４７】
用語「哺乳類」は、ヒト；チンパンジー及び他の類人猿などの非ヒト霊長類、ならびにサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタなどの家畜；ウサギ、イヌ及びネコなどの家庭動物；ラット、マウス及びモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物；などを含むが、これらに限定されない哺乳類の任意のメンバーを指す。非哺乳類の例は、鳥類などを含むが、これらに限定されない。好ましい哺乳類は、ヒトである。
【００４８】
式Ｉで表される化合物は、１個以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。分子上の様々な置換基の性質に依存して、さらなる不斉中心が存在する場合もある。このような各不斉中心は、独立して、２つの光学異性体を生成し、そして、混合物である可能な光学異性体及びジアステレオマー、ならびに純粋な化合物又は部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体及びジアステレオマーをすべて本発明に含むことが意図される。本発明は、これら化合物のこのような異性体をすべて包含することを意図する。本明細書において開示される方法論を好適に変更することにより当技術分野において公知であるように、これらジアステレオマーの独立合成又はそのクロマトグラフ分離を行うことができる。必要に応じて、公知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶質生成物又は結晶質中間体のＸ線結晶構造解析によって、それらの絶対立体化学を決定することができる。望ましい場合、個々の鏡像異性体を単離するために、化合物のラセミ混合物を分離してもよい。化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、次いで、分別結晶又はクロマトグラフィーなどの標準的な方法により個々のジアステレオマーを分離するなどの、当技術分野において周知の方法により分離を行うことができる。
【００４９】
光学的に純粋な鏡像異性体が提供される態様では、用語「光学的に純粋な鏡像異性体」は、化合物が、＞９０重量％の所望の異性体、好ましくは＞９５重量％の所望の異性体、又はより好ましくは＞９９重量％の所望の異性体を含有することを意味し、前記重量％は、前記化合物の異性体の総重量に基づく。キラル的に純粋な化合物又はキラル的に濃縮された化合物は、キラル選択的合成又は鏡像異性体の分離によって調製することができる。最終生成物、或いは適切な中間体に対して鏡像異性体の分離を行うことができる。エタノール、ｎ−プロパノール又はイソプロパノールなどの低級アルコールと混合されたペンタン、ヘキサン、又はヘプタンなどの炭化水素、好ましくはヘプタン／イソプロパノール又はヘプタン／エタノール混合物などの固定相に適合する溶出剤を用いて、例えば、Chiralcel OD又はChiralpak ADカラムのキラル固定相上でクロマトグラフィーにより鏡像異性体の分離を行うことができる。
【００５０】
ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴによって検出可能であるように同位体で標識された式Ｉで表される化合物を含む、式Ｉで表される同位体標識化合物も本発明の範囲内である。受容体結合又は代謝研究に適している［１３Ｃ］−、［１４Ｃ］−、［３Ｈ］−、［１８Ｆ］−、［１２５Ｉ］−、又は他の同位体的に濃縮された原子で標識された式Ｉで表される化合物も同様である。
【００５１】
用語「医薬組成物」は、所定の量又は比率で特定の成分を含む生成物に加えて、特定の量で特定の成分を組み合わせることにより、直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含する。好ましくは、「医薬組成物」は、１つ以上の活性成分、及び不活性成分を含む任意の担体に加えて、任意の２つ以上の成分の組み合わせ、複合体化、もしくは凝集から、又は１つ以上の成分の解離から、又は１つ以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含する。
【００５２】
以下の表は、本文書内で用いられる略語を示す。
【表１】
0005478640.tif 000003
【００５３】
本発明は、また、医薬組成物、使用方法、及び前述の化合物を調製する方法を提供する。
【００５４】
本発明はその特定の態様を参照して記載されているが、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく様々な変更を行ってもよく、また、等価物に置換できることを当業者は理解すべきである。さらに、本発明の目的の精神及び範囲に、特定の状況、物質、合成物、プロセス、プロセス工程又は工程を適応させるために多くの変更を行ってもよい。このような変更は全て、本明細書に添付される特許請求の範囲の範囲内であることを意図する。全ての個々の態様を組み合わせてもよい。
【００５５】
本発明の１つの態様は、式Ｉで表される化合物：
【化２】
0005478640.tif 000004
（式中
Ｒ１は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲン−低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル（それぞれ、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、低級アルキル−ＮＲ５Ｒ６、低級アルコキシ−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、−ＳＯ２−低級アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、フェニルオキシ、又はフェニルにより置換されている）であり、
Ｒ２は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲン−低級アルコキシにより置換されている低級アルキルであり、
Ｒ３は、場合により、カルボキシ、ハロゲン又はヒドロキシルにより置換されている低級アルキル；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル（各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルは、場合により、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ又は低級アルキルにより置換されている）；又は−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ４は、Ｈ又は低級アルキルであるか、
或いは、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合している窒素と共に複素環を形成し、
Ｒ５は、Ｈ又は低級アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ又は低級アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ又は低級アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ又は低級アルキルであり、
Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｘは、ＣＨ２−Ｏ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である）
又は、その薬学的に活性である塩又はエステルである。
【００５６】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｙが、Ｏである化合物である。
【００５７】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｙが、Ｓである化合物である。
【００５８】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｘが、−ＣＨ２−Ｏ−である化合物である。
【００５９】
本発明の１つのさらなる態様は、式Ｉ’で表される化合物である。
【化３】
0005478640.tif 000005
【００６０】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｘが、−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物である。
【００６１】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ２が、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はハロゲン−低級アルコキシにより置換された低級アルキルである化合物である。
【００６２】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ２が、ハロゲンにより置換された低級アルキルである化合物である。
【００６３】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ２が、シアノにより置換された低級アルキルである化合物である。
【００６４】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ２が、ヒドロキシルにより置換された低級アルキルである化合物である。
【００６５】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ２が、低級アルコキシにより置換された低級アルキルである化合物である。
【００６６】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ２が、ハロゲン−低級アルコキシにより置換された低級アルキルである化合物である。
【００６７】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ２が、非置換低級アルキルである化合物である。
【００６８】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ２がＭｅである化合物である。
【００６９】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ２がヒドロキシ−低級アルキルである化合物である。
【００７０】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ２が、低級アルキル又はヒドロキシ−低級アルキルである化合物である。
【００７１】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ２が、Ｍｅ又はヒドロキシ−Ｍｅである化合物である。
【００７２】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ１が、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲン−低級アルコキシにより置換されている低級アルキル；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル（それぞれ、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、低級アルキル−ＮＲ５Ｒ６、低級アルコキシ−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、−ＳＯ２−低級アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、フェニルオキシ、又はフェニルにより置換される）である化合物である。
【００７３】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ１が、低級アルキル、アリール、ハロゲンにより置換されたアリール、ヘテロアリール、又はハロゲンにより置換されたヘテロアリールであり、特にＲ１が、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はハロゲンによって置換されたヘテロアリールである化合物である。
【００７４】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ１が、ｎ−ブチル、Ｐｈ、４−フルオロ−Ｐｈ、ピリジニル、又は３−フルオロ−ピリジニルであり、特にＲ１が、ｎ−ブチル、Ｐｈ、ピリジニル、又は３−フルオロ−ピリジニルである化合物である。
【００７５】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ１が、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲン−低級アルコキシにより置換されている低級アルキルである化合物である。
【００７６】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ１が、ハロゲンにより置換された低級アルキルである化合物である。
【００７７】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ１が、シアノにより置換された低級アルキルである化合物である。
【００７８】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ１が、ヒドロキシにより置換された低級アルキルである化合物である。
【００７９】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ１が、低級アルコキシにより置換された低級アルキルである化合物である。
【００８０】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ１が、ハロゲン−低級アルコキシにより置換された低級アルキルである化合物である。
【００８１】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ１が、非置換低級アルキルである化合物である。
【００８２】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ１が、ｎ−ブチルである化合物である。
【００８３】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ１が、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、低級アルキル−ＮＲ５Ｒ６、低級アルコキシ−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、−ＳＯ２−低級アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、フェニルオキシ、又はフェニルにより置換されているアリールである化合物である。
【００８４】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ１が、ハロゲンにより置換されたアリールである化合物である。
【００８５】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ１が、４−フルオロ−Ｐｈである化合物である。
【００８６】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ１が、非置換アリールである化合物である。
【００８７】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ１が、Ｐｈである化合物である。
【００８８】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ１が、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、低級アルキル−ＮＲ５Ｒ６、低級アルコキシ−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、−ＳＯ２−低級アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、フェニルオキシ、又はフェニルにより置換されているヘテロアリールである化合物である。
【００８９】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ１が、ハロゲンにより置換されたヘテロアリールである化合物である。
【００９０】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ１が、３−フルオロ−ピリジニルである化合物である。
【００９１】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ１が、非置換ヘテロアリールである化合物である。
【００９２】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ１が、ピリジニルである化合物である。
【００９３】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ１が、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、低級アルキル−ＮＲ５Ｒ６、低級アルコキシ−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、−ＳＯ２−低級アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、フェニルオキシ、又はフェニルにより置換されているシクロアルキルである化合物である。
【００９４】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ１が、非置換シクロアルキルである化合物である。
【００９５】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、低級アルキル−ＮＲ５Ｒ６、低級アルコキシ−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ＝）Ｏ−低級アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、−ＳＯ２−低級アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、フェニルオキシ、又はフェニルにより置換されているヘテロシクリルである化合物である。
【００９６】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ１が、非置換ヘテロシクリルである化合物である。
【００９７】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ３が、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル（それぞれ、場合により、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、又は低級アルキルにより置換されている）；又は−ＮＲ７Ｒ８（Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ低級アルキル又はＨである）であるか；
或いは、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している窒素と共に複素環を形成する化合物である。
【００９８】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ３が、低級アルキル、ヒドロキシルで置換された低級アルキル、カルボキシで置換された低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、ヘテロシクリル；又は−ＮＲ７Ｒ８（Ｒ７、Ｒ８は、低級アルキルである）である化合物である。
【００９９】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ３が、２，２，２−トリフルオロ−エチル−、２−カルボキシエチル−、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル−、２−ヒドロキシ−エチル−、３−テトラヒドロフラニル−、４−テトラヒドロピラニル−、イソプロピル−、（ＣＨ３）２Ｎ−、ピペリジニル、ピロリジニル、又はモルホリノであり、特に、Ｒ３が、２，２，２−トリフルオロ−エチル−、２−カルボキシエチル−、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル−、２−ヒドロキシ−エチル−、３−テトラヒドロフラニル−、イソプロピル−、（ＣＨ３）２Ｎ−、ピペリジニル、ピロリジニル、又はモルホリノである化合物である。
【０１００】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している窒素と共に複素環を形成する化合物である。
【０１０１】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している窒素と共に２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イルを形成する化合物である。
【０１０２】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ３が、非置換ヘテロシクリルである化合物である。
【０１０３】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ３が、３−テトラヒドロフラニル−である化合物である。  
【０１０４】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ３が、４−テトラヒドロピラニル−である化合物である。  
【０１０５】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ３が、ピペリジニルである化合物である。
【０１０６】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ３が、ピロリジニルである化合物である。
【０１０７】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ３が、モルホリノである化合物である。
【０１０８】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ３が、場合により、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、又は低級アルキルにより置換されている低級アルキルである化合物である。
【０１０９】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ３が、２，２，２−トリフルオロ−エチル−である化合物である。
【０１１０】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ３が、２−カルボキシエチル−である化合物である。
【０１１１】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ３が、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル−である化合物である。
【０１１２】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ３が、２−ヒドロキシ−エチル−である化合物である。
【０１１３】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ３が、非置換低級アルキルである化合物である。
【０１１４】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ３が、イソプロピル−である化合物である。
【０１１５】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ３が、メチルである化合物である。
【０１１６】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ３が、場合により、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、又は低級アルキルにより置換されているアリールである化合物である。
【０１１７】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ３が、非置換アリールである化合物である。
【０１１８】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ３が、場合により、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、又は低級アルキルにより置換されているヘテロアリールである化合物である。
【０１１９】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ３が、非置換ヘテロアリールである化合物である。
【０１２０】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ３が、場合により、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、又は低級アルキルにより置換されているシクロアルキルである化合物である。
【０１２１】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ３が、非置換シクロアルキルである化合物である。
【０１２２】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ３が、場合により、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、又は低級アルキルにより置換されているヘテロシクリルである化合物である。
【０１２３】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ３が、−ＮＲ７Ｒ８（Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して、低級アルキル又はＨである）である化合物である。
【０１２４】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ３が、−ＮＲ７Ｒ８（Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈである）である化合物である。
【０１２５】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ３が、−ＮＲ７Ｒ８（Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して、低級アルキルである）である化合物である。
【０１２６】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ３が、（ＣＨ３）２Ｎ−である化合物である。
【０１２７】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ４が、Ｈである化合物である。
【０１２８】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ４が、低級アルキルである化合物である。
【０１２９】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒが、メチルである化合物である。
【０１３０】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒが、エチルである化合物である。
【０１３１】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ５が、Ｈである化合物である。
【０１３２】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ６が、Ｈである化合物である。
【０１３３】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ７が、Ｍｅである化合物である。
【０１３４】
本発明の１つのさらなる態様は、Ｒ８が、Ｍｅである化合物である。
【０１３５】
本発明の１つのさらなる態様は、
３−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
酢酸  ２−｛［３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−エチルエステル、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３（Ｓ）−イル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３（Ｒ）−イル）−アミド
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソチアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソチアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソチアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−イル｝−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、及び
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に活性である塩もしくはエステルである。
【０１３６】
本発明の１つのさらなる態様は、
３−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
酢酸 ２−｛［３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−エチルエステル、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３（Ｓ）−イル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３（Ｒ）−イル）−アミド
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソチアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソチアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソチアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、及び
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に活性である塩もしくはエステルである。
【０１３７】
本発明の１つのさらなる態様は、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピル−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸モルホリン−４−イル−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３（Ｒ）−イル）−アミド
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソチアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３（Ｓ）−イル）−アミド
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に活性である塩もしくはエステルである。  
【０１３８】
本発明の１つのさらなる態様は、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソチアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソチアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、及び
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソチアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に活性である塩もしくはエステルである。
【０１３９】
本発明の１つのさらなる態様は、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
酢酸 ２−｛［３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−エチルエステル、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３（Ｒ）−イル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３（Ｓ）−イル）−アミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソチアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソチアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、及び
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソチアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に活性である塩もしくはエステルである。
【０１４０】
本発明の１つのさらなる態様は、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３（Ｓ）−イル）−アミド
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソチアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、及び
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３（Ｒ）−イル）−アミド、
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に活性である塩もしくはエステルである。
【０１４１】
本発明の１つのさらなる態様は、式XIIで表される化合物と、式XVで表される化合物とを反応させることを含む、任意の態様に定義される化合物を調製するためのプロセスである：
【化４】
0005478640.tif 000006
（式中
Ｒは低級アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは、任意の態様に定義される通りである）。
【０１４２】
本発明の１つのさらなる態様は、上に定義されるプロセスによって調製される、任意の態様に係る化合物である。
【０１４３】
本発明の１つのさらなる態様は、医薬として使用するための任意の態様に係る化合物である。
【０１４４】
本発明の１つのさらなる態様は、ＧＡＢＡ  Ａα５受容体により媒介されるか、又は、ＧＡＢＡ  Ａα５受容体の調節を介して処置することができる障害又は症状の治療的及び／又は予防的処置に使用するための任意の態様に係る化合物である。
【０１４５】
本発明の１つのさらなる態様は、慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経繊維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによって引き起こされる痴呆、精神障害、物質誘発性精神障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神学的症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中及び注意障害の治療的及び／又は予防的処置に使用するための、或いは向知性薬として使用するための、任意の態様に係る化合物である。
【０１４６】
本発明の１つのさらなる態様は、任意の態様に係る化合物を含む医薬である。
【０１４７】
本発明の１つのさらなる態様は、活性成分としての任意の態様に係る化合物と、薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質とを含む医薬組成物である。
【０１４８】
本発明の１つのさらなる態様は、ＧＡＢＡ  Ａα５受容体により媒介されるか、又は、ＧＡＢＡ  Ａα５受容体の調節を介して処置することができる障害又は症状を治療的及び／又は予防的に処置するための任意の態様に係る化合物を含む医薬組成物である。
【０１４９】
本発明の１つのさらなる態様は、慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経繊維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによって引き起こされる痴呆、精神障害、物質誘発性精神障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神学的症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中及び注意障害を治療的及び／又は予防的に処置するための、或いは向知性薬として使用するための、任意の態様に係る化合物を含む医薬組成物である。
【０１５０】
本発明の１つのさらなる態様は、ＧＡＢＡ  Ａα５受容体により媒介されるか、又は、ＧＡＢＡ  Ａα５受容体の調節を介して処置することができる障害又は症状を治療的及び／又は予防的に処置する医薬を製造するための任意の態様に係る化合物の使用である。
【０１５１】
本発明の１つのさらなる態様は、慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経繊維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによって引き起こされる痴呆、精神障害、物質誘発性精神障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神学的症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中及び注意障害を治療的及び／又は予防的に処置する、医薬を製造するための、或いは向知性薬として使用するための、任意の態様に係る化合物の使用である。
【０１５２】
本発明の１つのさらなる態様は、ＧＡＢＡ  Ａα５受容体により媒介されるか、又は、ＧＡＢＡ  Ａα５受容体の調節を介して処置することができる障害又は症状を治療的及び／又は予防的に処置するための任意の態様に係る化合物の使用である。
【０１５３】
本発明の１つのさらなる態様は、慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経繊維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによって引き起こされる痴呆、精神障害、物質誘発性精神障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神学的症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中及び注意障害を治療的及び／又は予防的に処置するための、或いは向知性薬として使用するための、任意の態様に係る化合物の使用である。
【０１５４】
本発明の１つのさらなる態様は、ＧＡＢＡ  Ａα５受容体により媒介されるか、又は、ＧＡＢＡ  Ａα５受容体の調節を介して処置することができる障害又は症状を治療的及び／又は予防的に処置するための、特に、慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経繊維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによって引き起こされる痴呆、精神障害、物質誘発性精神障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神学的症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中及び注意障害を治療的及び／又は予防的に処置するための、或いは向知性薬として使用するための方法であって、哺乳類、特にヒトに任意の態様に係る化合物を投与することを含む方法である。
【０１５５】
以下のスキームに従って式Ｉで表される化合物を調製することができる。出発物質は、市販されているか、又は公知の方法に従って調製することができる。任意の既に定義された残基及び変数は、特に指示しない限り、引き続き既に定義された意味を有する。
ａ）式IIIで表される化合物を
【化５】
0005478640.tif 000007
水酸化ナトリウム水溶液などの塩基の存在下で、エタノール及び水などの適切な溶媒中にて、塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて、式IVで表される化合物を得る：
【化６】
0005478640.tif 000008
ｂ）式IVで表される化合物を、ＤＭＦなどの適切な溶媒中にてＮ−クロロスクシンイミドなどの塩素化剤と反応させて、式Ｖで表される化合物を得る：
【化７】
0005478640.tif 000009
ｃ）次いで、式Ｖで表される化合物を式VIで表される化合物と反応させて：
【化８】
0005478640.tif 000010
式VIIで表される化合物を得る：
【化９】
0005478640.tif 000011
ｄ）式VIIで表される化合物を、ＴＨＦなどの適切な溶媒中にて、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤と反応させて、式XVで表される化合物を得るか、又は式VIIで表される化合物を、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、又はＥｔＯＨ、水などの適切な溶媒中にて、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨなどの加水分解剤と反応させて、式VIIIで表される化合物を得、次いで、式VIIIで表される化合物を、ＴＨＦ又は水などの適切な溶媒中にて、水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、水素化アルミニウムリチウム又はクロロギ酸エチルなどの還元剤と反応させて、式IXで表される化合物を得る；
【化１０】
0005478640.tif 000012
ｅ）式IXで表される化合物を、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中にて、二酸化マンガン又はＰＣＣなどの酸化剤と反応させて、式Ｘで表される化合物を得る：
【化１１】
0005478640.tif 000013
ｆ）式XIで表される化合物を式XIで表される化合物と反応させて
【化１２】
0005478640.tif 000014
式XIIaで表される化合物を得る：
【化１３】
0005478640.tif 000015
ｇ）次いで、標準的な方法により、式XIIaで表される化合物を反応させて、式Ｉで表される化合物にする。
【０１５６】
さらなる態様では、式Ｉで表される本化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、以下の工程を含むプロセスにより調製することができる：
ａ）式IXで表される化合物を
【化１４】
0005478640.tif 000016
ｂ）適切なアルコールを用いて、光延反応条件下にて、式XIII又はXIVで表される化合物と反応させて
【化１５】
0005478640.tif 000017
ｃ）それぞれ、式XIIb又はXIIcで表される化合物を得、そして標準的な方法により式Ｉで表される化合物に変換する。
【化１６】
0005478640.tif 000018
【０１５７】
式XVIで表される化合物を、ＴＨＦなどの適切な溶媒中にて、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチル（又はアゾジカルボン酸ジイソプロピル）の存在下で、XVVVIIなどの化合物と反応させて、式XVIIIで表される化合物を得、次いで、ＮＭＯの存在下で酸化オスミウム（VIII）などの酸化剤と反応させて、式XXで表されるビスヒドロキシル化化合物を得ることができる。XXは、例えば、メタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて対応するアルデヒドXIXに酸化することができ、これを、水素化ホウ素リチウムなどの還元剤でさらに処理して、式XIIｄで表される化合物を得ることができる。
【化１７】
0005478640.tif 000019
【０１５８】
スキーム１によれば、式XII、すなわち、XIIa、XIIb、XIIc、及びXIIdで表される化合物から標準的な方法に従って式Ｉで表される化合物を調製することができる。
【化１８】
0005478640.tif 000020
【０１５９】
薬理学的試験
式Ｉで表される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、有益な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、α５サブユニットを含むＧＡＢＡ  Ａ受容体のリガンドであるので、認知改善が必要な治療において有用であることが見出された。
【０１６０】
以下の試験に従って化合物について調べた：
【０１６１】
膜の調製及び結合アッセイ
組成がα１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２、及びα５β３γ２であるラット（安定的にトランスフェクションされた）又はヒト（一時的にトランスフェクションされた）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞に対する［３Ｈ］フルマゼニル（８５Ci/mmol；Roche）の結合との競合により、ＧＡＢＡ  Ａ受容体サブタイプにおける化合物の親和性を測定した。
【０１６２】
Krebs-trisバッファ（４．８mMのＫＣｌ、１．２mMのＣａＣｌ２、１．２mMのＭｇＣｌ２、１２０mMのＮａＣｌ、１５mMのＴｒｉｓ；ｐＨ７．５；結合アッセイバッファ）に細胞ペレットを懸濁させ、氷上で約２０秒間polytronによりホモジナイズし、４℃で６０分間遠心分離した（５００００ｇ；Sorvall、ロータ：ＳＭ２４＝２００００rpm）。Krebs-trisバッファに細胞ペレットを再懸濁させ、氷上で約１５秒間polytronによってホモジナイズした。タンパク質を測定し（Bradford法、Bio-Rad）、１mLのアリコートを調製し、−８０℃で保存した。
【０１６３】
１００mLの細胞膜と、α１、α２、及びα３サブユニットについては１nM、α５サブユニットについては０．５nMの濃度の［３Ｈ］フルマゼニルと、１０〜１０−３×１０−６Ｍの範囲の試験化合物とを含有する２００mLの容量（９６ウェルプレート）中にて、放射性リガンド結合アッセイを実施した。非特異的な結合を１０−５Ｍのジアゼパムにより定義し、これは、典型的には、結合全体の５％未満を表していた。４℃で１時間、平衡になるまでアッセイ試料をインキュベーションし、Packard製ハーベスターを用いて濾過し、氷冷洗浄バッファ（５０mMのＴｒｉｓ；ｐH７．５）を用いて洗浄することによりＧＦ／Ｃ  ｕｎｉ−フィルタ（Packard）上に回収した。乾燥後、液体シンチレーション計数によりフィルタに保持された放射活性を検出した。Excel-Fit（Microsoft）を使用してＫｉ値を計算し、これは、２つの測定値の平均である。
【０１６４】
上記アッセイにおいて記載の実施例の化合物を試験したところ、好ましい化合物は、ラットＧＡＢＡ  Ａ受容体α５サブユニットからの［３Ｈ］フルマゼニルの置換についてのＫｉ値が１００nM以下であることが見出された。Ｋｉ（nM）＜３５である化合物が最も好ましい。好ましい態様では、本発明の化合物は、α１、α２、及びα３サブユニットに比べて、α５サブユニットに対して結合選択的である。例示的な試験結果を以下に示す。
【表２】
0005478640.tif 000021
【０１６５】
薬学的調製品
式Ｉで表される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、例えば、薬学的調製品の形態で、医薬として使用することができる。薬学的調製品は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で経口的に投与することができる。また、例えば、坐剤の形態で直腸内に、又は例えば、注射液の形態で非経口的に投与してもよい。
【０１６６】
式Ｉで表される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセルを製造するための薬学的に不活性である無機又は有機賦形剤を用いて加工することができる。例は、ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩類などであり、これらは、例えば、錠剤、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセル用の賦形剤として用いることができる。軟質ゼラチンカプセルに適切な賦形剤は、例えば、植物油、ろう、脂肪、半固体及び液体の多価アルコールなどである。液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、多価アルコール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、多価アルコール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然油又は硬化油、ろう、脂肪、半液体又は液体の多価アルコールなどである。
【０１６７】
薬学的調製品は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、バッファ、マスキング剤、又は酸化防止剤を含有してもよい。また、薬学的調製品は、他の治療上有益な物質をさらに含有してもよい。
【０１６８】
投薬量は広い範囲内で変動してよく、無論、各特定の場合における個々の要件に対応して調節されなければならない。経口投与の場合には、成人の投薬量は、１日当たり約０．０１mgから約１０００mgの一般式Ｉで表される化合物、又は対応する量のその薬学的に許容しうる塩又はエステルで変動してよい。１日の投薬量は、単回用量として、又は分割用量で投与してよく、さらに、必要があれば、上限を超過してもよい。
【０１６９】
本発明の医薬組成物は、経口、舌下、頬側、非経口（皮下、筋肉内、静脈内）、直腸内、局所、鼻腔内、及びトラフ吸入又は吹送などの任意の投与経路用に製剤化することができ、そして少なくとも１つの式Ｉで表される化合物、又はその薬学的に活性である塩もしくはエステルを、任意の薬学的に適切な成分、賦形剤、担体、補助剤、又は溶剤と共に含む。
【０１７０】
以下は、本発明に係る組成物の例であるが、これらに限定されるものではない：
【０１７１】
実施例Ａ
通常の方法で以下の組成の錠剤を製造する：
【表３】
0005478640.tif 000022
【０１７２】
製造手順
１．  品目１、２、３及び４を混合し、純水を用いて顆粒化する。  ２．  ５０℃で顆粒を乾燥させる。  ３．  適切な粉砕装置に顆粒を通す。  ４．  品目５を添加し、３分間混合し；適切な圧力で圧縮する。
【０１７３】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【表４】
0005478640.tif 000023
【０１７４】
製造手順
１．  ３０分間適切なミキサ中で品目１、２及び３を混合する。２．  品目４を添加し、３分間混合する。３．  適切なカプセルに充填する。
【０１７５】
活性物質、ラクトース、及びトウモロコシデンプンを、まずミキサ中で、次いで粉砕機中で混合する。混合物をミキサに戻し、それにタルクを添加し、十分混合する。機械により、硬質ゼラチンカプセルへ混合物を充填する。
【０１７６】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
【表５】
0005478640.tif 000024
【０１７７】
製造手順
ガラス又はスチール製の容器中で坐剤用錬剤を融解させ、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後直ちに、微粉化した活性物質を添加し、完全に分散するまで撹拌する。適切な大きさの坐剤型に混合物を注ぎ、放置して冷却し、次いで、型から坐剤を取り出し、パラフィン紙又は金属箔に個別に包装した。
【０１７８】
実験部
本発明を例証するために以下の実施例を提供する。これらは、本発明の範囲を限定するものとみなすべきではなく、単に本発明の代表例である。
【０１７９】
中間体１
５−メチル−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルオキシメチル）−３−フェニル−イソオキサゾール
【化１９】
0005478640.tif 000025
（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（３７８mg、２．０mmol）のＴＨＦ（７mL）溶液に、アルゴン雰囲気下で室温にて、３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール（２００mg、２．０mmol）及びトリフェニルホスフィン（６２９mg、２．０mmol）を添加した。次いで、アゾジカルボン酸ジエチル（トルエン中約４０％、１．１mL、２．５mmol）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝６：４〜０：１）により精製して、無色の油状物として表題化合物（２１４mg、４０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
実施例１
３−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化２０】
0005478640.tif 000026
【０１８１】
ａ）  ３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
室温のＮ−クロロスクシンイミド（１６．１ｇ、１２１mmol）のクロロホルム（２５０mL）懸濁液に、ピリジン（０．９５ｇ、１２．０mmol）を添加し、次いで、ペンタナールオキシム（１２．２ｇ、１２１mmol）のクロロホルム（２５０mL）溶液を２０分間にわたって滴下した。反応混合物を２時間５０℃で撹拌し、次いで、室温に冷却し、エチル（Ｅ）−３−（１−ピロリジノ）−２−ブテノエート（２２．１ｇ、１２１mmol）のクロロホルム（１２０mL）溶液を滴下した。反応混合物を５０℃に加温し、トリエチルアミン（１２．２ｇ、１２１mmol）のクロロホルム（１２０mL）溶液を滴下した。１５時間後、反応混合物を冷却し、水、次いでクエン酸（１０％ｗ／ｗ水溶液）で抽出した。合わせた水相をジクロロメタンで抽出し、次いで、合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜９：１）により精製して、淡黄色の液体として表題化合物（１０．９ｇ、４３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
ｂ）  （３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
アルゴン下及び０℃で、３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９．８ｇ、４６．３mmol）のＴＨＦ（１００mL）撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２．０３ｇ、５３．４mmol）を５回に分けて添加した。１時間後、セニエット塩溶液を滴下して反応混合物をクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をセニエット塩溶液で洗浄し、次いで、乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜４：６）により精製して、黄色の液体として表題化合物（７．５ｇ、９５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
ｃ）  ３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルバルデヒド
ＰＣＣ（４．９６ｇ、２３mmol）及び無水硫酸マグネシウム（７．４０ｇ、６１mmol）のＤＣＭ（６０mL）撹拌溶液に、室温及びアルゴン下で、（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（２．６ｇ、１５mmol）のＤＣＭ（６０mL）溶液を添加した。３時間後、反応混合物をエーテル（１００mL）で希釈し、シリカベッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）により精製して、無色の液体として表題化合物（２．１５ｇ、８４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
ｄ）  （ジフェニル−ホスフィノイル）−アセトアルデヒド
０℃のメチルジフェニルホスフィンオキシド（２．０ｇ、９．０mmol）のＴＨＦ（６０mL）溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、６．９４mL、１１．０mmol）を添加し、０℃で２時間後、混合物を−７８℃に冷却し、次いで、ＤＭＦ（０．８５mL、１１mmol）を添加した。−７８℃で２時間後、混合物をＨＣｌ（１Ｎ、２５mL）でクエンチし、得られた混合物を室温まで加温した。混合物を酢酸エチルで抽出し、次いで、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物（オフホワイトの油状物、２．４１ｇ）を次の工程でそのまま使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
ｅ）  （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−（ジフェニル−ホスフィノイル）−アセトアルデヒドオキシム
実施例１ｄの（ジフェニル−ホスフィノイル）−アセトアルデヒド（２．４ｇ、９．０mmol）及び塩酸ヒドロキシルアミン（０．６８ｇ、１０．０mmol）のエタノール（５０mL）及び水（１００mL）懸濁剤に０℃で、１０分以内に水酸化ナトリウム水溶液（５０％、５mL）を滴下した。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物をＨＣｌ（４Ｎ）で酸性化した。次いで、混合物をジクロロメタンで抽出し、次いで、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、淡黄色の固体として表題化合物（３．７５ｇ、９８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＩ）：２６０．０［Ｍ］。
【０１８６】
ｆ）  ３−（ジフェニル−ホスフィノイルメチル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル
ピリジン（３滴）を含有する、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−ジフェニル−ホスフィノイル）−アセトアルデヒドオキシム１ｆ（３．７ｇ、９．０mmol）のクロロホルム（７mL）溶液を、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．１４ｇ、９．０mmol）のクロロホルム（７mL）懸濁液に一度に添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、５０℃で１．５時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、プロピオン酸エチル（１．０５mL、１０．０mmol）を添加し、１５分後、トリエチルアミン（１．４mL、１０．０mmol）を滴下した。次いで、得られた混合物を一晩撹拌し、次いで、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、オフホワイトの固体として表題化合物（４２０mg、１４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
ｇ）  ３−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル
−７８℃の、３−（ジフェニル−ホスフィノイルメチル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（４１０mg、１．２mmol）のＴＨＦ（１０mL）溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．７９mL、１．３mmol）を添加し、混合物を１時間にわたって０℃まで加温し、３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルバルデヒド（１９３mg、１．２mmol）のＴＨＦ（５mL）溶液を添加し、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、次いで、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜７：３）により精製して、無色の油状物として表題化合物（７５mg、２１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
ｈ）  ３−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
３−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（７０mg、０．２３mmol）及びエタノールアミン（２８mg、０．４６mmol）のトルエン（１mL）溶液に、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（１０mg、０．０７mmol）を添加し、室温でアルゴン下にて一晩反応物を撹拌した。次いで、シリカ（１ｇ）を添加し、混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝９：１〜７：３）によって残留物を精製して、白色の固体として表題化合物（２０mg、２７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
実施例３
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
【化２１】
0005478640.tif 000027
【０１９０】
ａ）  ３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル
Synthesis 1985, 1100による調製。Ｎ−ヒドロキシ尿素（３．８０ｇ、５０mmol）及び１，５−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−５−エン（８．３７ｇ、５５mmol）のメタノール（５０mL）撹拌溶液に、冷却しながら（氷浴）、ジメチルエチンジカルボン酸塩（７．１１ｇ、５０mmol）を２０分間にわたって滴下した。最終的に深いオレンジ色／赤色の透明な溶液が生じるまで、各滴を添加するにつれて暗赤色が現れ、次いで、消えた。さらに２０分後、混合物を濃縮して、赤色の油を得、次いで、これを氷／水浴中で冷却しながら濃縮ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化した。得られた黄色の混合物をジエチルエーテル（３×４０mL）で抽出し、次いで、水相をブラインで飽和させ、エーテル（２×５０mL）で抽出した。次いで、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、クロロホルムから再結晶させた後に白色の結晶として表題化合物（２．８９ｇ、４０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１４３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
ｂ）  ３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル
中間体１について記載したように、３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾールの代りに３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（７５６mg、５．３mmol）を使用して、（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（１．０ｇ、５．３mmol）を表題化合物（１．０４ｇ、６３％）に変換し、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜０：１）によって精製した後無色のガム状物として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
ｃ）  ３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、１．２７mL、２．６mmol）の溶液を、イソプロピルアミン（２２０μL、２．６mmol）のジオキサン（６mL）溶液に滴下（発熱性）し、得られた混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２３０mg、０．７３mmol）を添加した。次いで、得られた混合物を３０分間８５〜９０℃で加熱し、次いで室温に冷却し、次いでセニエット塩に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次いで、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜０：１）により精製して、白色の固体として表題化合物（１８４mg、７４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
実施例４
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド
【化２２】
0005478640.tif 000028
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２９８mg、０．９５mmol）及びテトラヒドロフラン−３−イルアミン（９９mg、１．１４mmol）のトルエン（１．５mL）溶液に、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（４０mg、０．２８mmol）を添加し、５０℃でアルゴン下にて一晩反応物を撹拌した。次いで、混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）によって残留物を精製して、無色のガム状物として表題化合物（８７mg、２５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
実施例５
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化２３】
0005478640.tif 000029
実施例４に記載したように、テトラヒドロフラン−３−イルアミンの代りに２−ヒドロキシエチルアミン（５６mg、０．９２mmol）を使用して、３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２４２mg、０．７７mmol）を表題化合物（８６mg、３３％）に変換し、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝７：３〜０：１）によって精製した後白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
実施例６
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【化２４】
0005478640.tif 000030
実施例４に記載したように、テトラヒドロフラン−３−イルアミンの代りに１−ヒドロキシメチルエチルアミン（７５mg、１．０mmol）を使用して、３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２６３mg、０．８４mmol）を表題化合物（１９２mg、６４％）に変換し、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝７：３〜０：１）によって精製した後白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
実施例７
酢酸２−｛［３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−エチルエステル
【化２５】
0005478640.tif 000031
実施例４に記載したように、テトラヒドロフラン−３−イルアミンの代りに２−ヒドロキシエチルアミン（５６mg、０．９２mmol）を使用して、３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２４２mg、０．７７mmol）を表題化合物（７７mg、２６％）に変換し、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝７：３〜０：１）によって精製した後無色のガム状物として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
実施例８
（Ｒ又はＳ）−３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【化２６】
0005478640.tif 000032
エタノール：ヘプタン（１：２、６mL）中における３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド（実施例６、９８mg）の立体異性体を、２２０nMでＵＶ検出を行い、イソプロパノール：ヘプタン（２：８）移動相を使用して、室温で、５×５０cmのChiralpak ADカラムを使用して分離した。最も極性の低い成分（−ｖｅ  旋光記号（sign of rotation））を白色の固体（３５mg）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
実施例９
（Ｓ又はＲ）−３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【化２７】
0005478640.tif 000033
エタノール：ヘプタン（１：２、６mL）中における３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド（実施例６、９８mg）の立体異性体を、２２０nMでＵＶ検出を行い、イソプロパノール：ヘプタン（２：８）移動相を使用して、室温で、５×５０cmのChiralpak ADカラムを使用して分離した。最も極性の低い成分（＋ｖｅ  旋光記号）を白色の固体（３５mg）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
実施例１０
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド
【化２８】
0005478640.tif 000034
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、０．６mL、１．３mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（７６mg、１．３mmol）のジオキサン（５mL）溶液に滴下（発熱性）し、得られた混合物を１時間室温で撹拌した。次いで、３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３２mmol）を添加した。次いで、得られた混合物を４時間８５〜９０℃で加熱し、次いで室温に冷却し、次いでセニエット塩に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次いで、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝９：１〜４：１）により精製して、無色の油状物として表題化合物（２４mg、２２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
実施例１１
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸ピペリジン−１−イル−アミド
【化２９】
0005478640.tif 000035
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、０．６mL、１．３mmol）の溶液を、１−アミノピペリジン（１２７mg、１．３mmol）のジオキサン（３mL）溶液に滴下（発熱性）し、得られた混合物を１時間室温で撹拌した。次いで、３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３２mmol）のジオキサン（２mL）溶液を添加した。次いで、得られた混合物を４時間８５〜９０℃で加熱し、次いで室温に冷却し、一晩撹拌し、次いでセニエット塩に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次いで、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝９：１〜４：１）により精製して、白色の固体として表題化合物（１００mg、８２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
実施例１２
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸ピロリジン−１−イル−アミド
【化３０】
0005478640.tif 000036
【０２０２】
ａ）  ３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２０９mg、０．６６mmol）のジオキサン（５mL）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、２mL）を添加した。１時間還流させながら加熱した後に、混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（４Ｎ、２mL）で酸性化した。濾過により精製し、乾燥させて、白色の固体として表題化合物（１８７mg、９４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９９．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２０３】
ｂ）  ３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸ピロリジン−１−イル−アミド
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１２０mg、０．４mmol）のＤＭＦ（５mL）溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１９２mg、０．６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４０μL、２．０mmol）、及びＮ−アミノピロリジンＨＣｌ（６４mg、０．５２mmol）を添加した。得られた反応混合物は、室温で４時間であった。濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜４：１）により精製して、無色の油状物として表題化合物（１０８mg、７３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
実施例１３
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド
【化３１】
0005478640.tif 000037
実施例１２ｂに記載したように、Ｎ−アミノピロリジンＨＣｌの代りに４−アミノ−モルホリン（２９mg、０．２８mmol）を使用して、３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（６５mg、０．２２mmol）を表題化合物（５８mg、７０％）に変換し、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜９：１）によって精製した後白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
実施例１４
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピル−アミド
【化３２】
0005478640.tif 000038
【０２０６】
ａ）  （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−ピリジン−２−カルバルデヒドオキシム
２−ピリジンカルボキサルデヒド（５３．６ｇ、５００mmol）及び塩酸ヒドロキシルアミン（３８．２ｇ、５４４mmol）のエタノール（３６mL）及び水（６９mL）懸濁液に氷（２０５ｇ）を添加した。次いで、水酸化ナトリウム水溶液（３２％、１１５mL、１．２４ｍｏｌ）を１０分以内に滴下し（−８℃から＋７℃まで温度上昇）、その結果ほとんどの固体は溶解する。室温で１時間撹拌した後、次いで、得られた混合物をＨＣｌ（５Ｎ）で酸性化した。次いで、混合物をジクロロメタンで抽出して、オフホワイトの固体として表題化合物（４７．７ｇ、７８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
ｂ）  ５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
Ｎ−クロロスクシンイミド（６．０ｇ、３３mmol）のクロロホルム（２０mL）懸濁液に、ピリジン（０．２６mL、３．３mmol）と、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−ピリジン−２−カルバルデヒドオキシム（４．０ｇ、３３mmol）のクロロホルム（１０３mL）溶液とを、周囲温度で１５分間添加した。この温度で３０分間撹拌した後に、エチル（Ｅ）−３−（１−ピロリジノ）−２−ブテノエート（６．０ｇ、３３mmol）のクロロホルム（４mL）溶液を添加した。得られた懸濁液を５０℃に加温し、１時間にわたってトリエチルアミン（１２mL、８６mmol）のクロロホルム（１０mL）溶液を滴下した。５０℃で０．５時間、そして室温で３０時間撹拌を継続した。暗褐色の溶液を水（１００mL）で洗浄し、ジクロロメタン（５０mL）で水層を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝８：２〜１：１）により精製して、黄色の油状物として表題化合物（４．４３ｇ、５８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
ｃ）  （５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
０℃の、５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４．１ｇ、１８mmol）のＴＨＦ（２２９mL）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（３６７mg、１０mmol）を添加した。そして、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。水（１．９mL）を慎重に添加し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（１５％、１．９mL）及び水（０．５４mL）を添加した。得られた懸濁液を周囲温度で１５分間撹拌し、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）で濾過した。濃縮し、ヘプタンで粉砕し、淡黄色の固体として表題化合物（２．８８ｇ、８６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
ｄ）  ３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル
（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（４６５mg、２．４４mmol）のＴＨＦ（１０mL）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（３５０mg、２．４５mmol）及びトリフェニルホスフィン（７６９mg、２．９３mmol）を添加した。次いで、アゾジカルボン酸ジエチル（トルエン中約４０％、１．２３mL、２．６８mmol）を添加し、反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜１：４）により精製して、白色の固体として表題化合物（４３３mg、５７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
ｅ）  ３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピル−アミド
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３２mmol）及びイソプロピルアミン（２２mg、０．３７mmol）のトルエン（１mL）溶液に、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（２６mg、０．１９mmol）を添加し、５０℃で３時間アルゴン下にて反応物を撹拌した。次いで、混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）によって残留物を精製して、オフホワイトの固体として表題化合物（９５mg、８３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
実施例１５
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化３３】
0005478640.tif 000039
実施例１４ｅに記載したように、イソプロピルアミンの代りにエタノールアミン（２３mg、０．３８mmol）を使用して、３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３２mmol）を表題化合物（９０mg、８２％）に変換し、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜９：１）によって精製した後白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
実施例１６
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド
【化３４】
0005478640.tif 000040
実施例１４ｅに記載したように、イソプロピルアミンの代りに４−アミノテトラヒドロピラン（３３mg、０．３８mmol）を使用して、３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３２mmol）を表題化合物（１５mg、１３％）に変換し、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜１：４）によって精製した後白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
実施例１７
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化３５】
0005478640.tif 000041
実施例１４ｅに記載したように、イソプロピルアミンの代りに２，２，２−トリフルオロエチルアミン（３８mg、０．３８mmol）を使用して、３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３２mmol）を表題化合物（７７mg、６４％）に変換し、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜１：４）によって精製した後白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
実施例１８
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド
【化３６】
0005478640.tif 000042
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、０．６mL、１．３mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（７６mg、１．３mmol）のジオキサン（３mL）溶液に滴下（発熱性）し、得られた混合物を１時間室温で撹拌した。次いで、３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３２mmol）のジオキサン（２mL）溶液を添加した。次いで、得られた混合物を一晩８５〜９０℃で加熱し、室温に冷却し、セニエット塩に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次いで、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝９：１〜７：３）により精製して、白色の固体として表題化合物（８６mg、７９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
実施例１９
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド
【化３７】
0005478640.tif 000043
実施例１８に記載したように、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジンの代りに４−アミノモルホリン（１３６mg、１．３mmol）を使用して、３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３３mmol）を表題化合物（９１mg、７１％）に変換し、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝９：１〜７：３）によって精製した後白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
実施例２０
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
【化３８】
0005478640.tif 000044
実施例１８に記載したように、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジンの代りに１−アミノピペリジン（１２７mg、１．２７mmol）を使用して、３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３３mmol）を表題化合物（８３mg、６８％）に変換し、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝９：１〜７：３）によって精製した後白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
実施例２１
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド
【化３９】
0005478640.tif 000045
【０２１８】
ａ）  ３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４５０mg、１．４３mmol）のジオキサン（５mL）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、３mL）を添加した。１時間還流させながら加熱した後に、混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（４Ｎ、２mL）で酸性化した。濾過により精製し、乾燥させて、白色の固体として表題化合物（４００mg、９３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２１９】
ｂ）  ３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド  ３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１００mg、０．３３mmol）のＤＭＦ（５mL）溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１６０mg、０．５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８０μL、１．７mmol）、及びＮ−アミノピロリジンＨＣｌ（６１mg、０．５０mmol）を添加した。得られた反応混合物は、室温で４時間であった。濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜８．５：１．５）により精製して、白色の固体として表題化合物（７０mg、５７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
実施例２２
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
【化４０】
0005478640.tif 000046
【０２２１】
ａ）  ５−フルオロ−ピリジン−２−カルバルデヒドオキシム
５−フルオロ−２−ホルミルピリジン（５．０ｇ、４１mmol）及び塩酸ヒドロキシルアミン（３．０６ｇ、４４mmol）のエタノール（３．２mL）及び水（９．６mL）溶液に氷（１８．６ｇ）を添加した。次いで、温度を−５℃〜５℃に維持しながら、ＮａＯＨ（４．０ｇ、１００mmol）の水（４．６mL）溶液を１０分間にわたって滴下した。次いで、反応混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、ＨＣｌ（４Ｎ）を添加して混合物を酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、そして水で洗浄して、淡褐色の固体として表題化合物（４．４１ｇ、７９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
ｂ）  ３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
Ｎ−クロロスクシンイミド（４．６３ｇ、３５mmol）のクロロホルム（２１mL）懸濁液に、ピリジン（０．２８mL、３．５mmol）と、５−フルオロ−ピリジン−２−カルバルデヒドオキシム（４．８６ｇ、３５mmol）のクロロホルム（１１０mL）溶液とを、室温で１５分間添加した。この温度で３０分間撹拌した後に、エチル（Ｅ）−３−（１−ピロリジノ）−２−ブテノエート（６．３６ｇ、３５mmol）のクロロホルム（４．４mL）溶液を添加した。得られた懸濁液を５０℃に加温し、トリエチルアミン（４．８３mL、３５mmol）のクロロホルム（４．４mL）溶液を３０分間にわたって滴下した。５０℃で１．５時間撹拌を継続し、次いで、周囲温度に冷却した。次いで、溶液を氷水（２００mL）で希釈し、水層をジクロロメタン（５０mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させて、暗褐色の油状物を得た。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜２０：８０）により精製して、黄色の油状物として表題化合物（５．８３ｇ、６７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
ｃ）  ［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
０℃に冷却した、３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．５ｇ、１０mmol）の脱水ＴＨＦ（３４mL）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２０９mg、２．３mmol）を少しずつ添加した。１時間にわたって室温まで加温した後、混合物を０℃に冷却し、水（０．２mL）を慎重に添加し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（１５％、０．２mL）及び水（０．６mL）を添加した。得られた懸濁液を周囲温度で４時間撹拌し、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）で濾過した。次いで、濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）により精製して、淡黄色の固体として表題化合物（１．４７ｇ、７１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
ｄ）  ３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル
［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（４３８mg、２．１mmol）のＴＨＦ（１０mL）溶液に、アルゴン雰囲気下で室温にて、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（３００mg、２．１mmol）及びトリフェニルホスフィン（６５８mg、２．１mmol）を添加した。次いで、アゾジカルボン酸ジエチル（トルエン中約４０％、１．１mL、２．５mmol）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝４：１〜１：４）により精製して、白色の固体として表題化合物（４３１mg、６２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
ｅ）  ３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
実施例１４ｅに記載したように、イソプロピルアミン（２１mg、０．３６mmol）を使用して、３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステルの代りに、３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３mmol）を、表題化合物（９５mg、８８％）に変換し、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜９：１）によって精製した後白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
実施例２３
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化４１】
0005478640.tif 000047
実施例２２ｅに記載したように、イソプロピルアミンの代りにエタノールアミン（２２mg、０．３６mmol）を使用して、３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３mmol）を表題化合物（７６mg、７０％）に変換し、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜９：１）によって精製した後白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
実施例２４
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化４２】
0005478640.tif 000048
【０２２８】
ａ）  ３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル
３−ブチル−５−メチル−４−イソオキサゾリル−メタノール（１．５ｇ、８．９mmol）のＴＨＦ（３０mL）溶液に、アルゴン雰囲気下で０℃にて、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１．２７ｇ、８．９mmol）及びトリフェニルホスフィン（２．７９ｇ、１０．６mmol）を添加した。次いで、アゾジカルボン酸ジエチル（トルエン中約４０％、４．２５mL、９．８mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）により精製して、無色の液体として表題化合物（１．４４ｇ、５５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
ｂ）  ３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
実施例１４ｅに記載したように、イソプロピルアミンの代わりにエタノールアミン（５０mg、０．８２mmol）を使用して、３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステルの代りに、３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２０１mg、０．６８mmol）を、表題化合物（１０３mg、４７％）に変換し、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）によって精製した後無色のガム状物として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
実施例２５
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【化４３】
0005478640.tif 000049
実施例２４ｂに記載したように、エタノールアミンの代りに１−ヒドロキシメチルエチルアミン（６２mg、０．８２mmol）を使用して、３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２０１mg、０．６８mmol）を表題化合物（１４２mg、６２％）に変換し、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）によって精製した後無色のガム状物として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
実施例２６
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【化４４】
0005478640.tif 000050
実施例２４ｂに記載したように、エタノールアミンの代りに（Ｓ）−１−ヒドロキシメチルエチルアミン（６１mg、０．８１mmol）を使用して、３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１９９mg、０．６８mmol）を表題化合物（１４８mg、６５％）に変換し、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）によって精製した後無色のガム状物として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
実施例２７
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【化４５】
0005478640.tif 000051
実施例２４ｂに記載したように、エタノールアミンの代りに（Ｒ）−１−ヒドロキシメチルエチルアミン（６１mg、０．８１mmol）を使用して、３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１９９mg、０．６８mmol）を表題化合物（１３７mg、６０％）に変換し、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）によって精製した後無色のガム状物として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
実施例２８
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
【化４６】
0005478640.tif 000052
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、１．０２mL、２．０mmol）の溶液を、イソプロピルアミン（１２１mg、２．０mmol）のジオキサン（６mL）溶液に滴下（発熱性）し、得られた混合物を１時間室温で撹拌した。次いで、３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２００mg、０．６８mmol）を添加した。次いで、得られた混合物を３時間７０℃で加熱し、次いで室温に冷却し、次いでセニエット塩に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次いで、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜４：１）により精製して、無色の油状物として表題化合物（２０４mg、９３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
実施例２９
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド
【化４７】
0005478640.tif 000053
実施例２８に記載したように、イソプロピルアミンの代りに３−アミノテトラヒドロフラン（３３５mg、３．８４mmol）を使用して、３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（３７７mg、１．２８mmol）を表題化合物（３６８mg、８２％）に変換し、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜４：１）によって精製した後無色のガム状物として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
実施例３０
（Ｒ又はＳ）−３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド
【化４８】
0005478640.tif 000054
エタノール：ヘプタン（１：１、８mL）中における３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（実施例２９、２９６mg）の立体異性体を、２２０nMでＵＶ検出を行い、イソプロパノール：ヘプタン（１．５：８．５）移動相を使用して、室温で、５×５０cmのChiralpak ADカラムを使用して分離した。最も極性の低い成分（−ｖｅ  旋光記号）を白色の固体（１００mg）として得た。
【０２３６】
実施例３１
（Ｓ又はＲ）−３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド
【化４９】
0005478640.tif 000055
エタノール：ヘプタン（１：１、８mL）中における３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（実施例２９、２９６mg）の立体異性体を、２２０nMでＵＶ検出を行い、イソプロパノール：ヘプタン（１．５：８．５）移動相を使用して、室温で、５×５０cmのChiralpak ADカラムを使用して分離した。最も極性の低い成分（＋ｖｅ  旋光記号）を無色のガム状物（１１６mg）として得た。
【０２３７】
実施例３２
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド
【化５０】
0005478640.tif 000056
実施例２８に記載したように、イソプロピルアミンの代りにＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（９０mg、１．５mmol）を使用して、３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１１０mg、０．３７mmol）を表題化合物（１２０mg、９９％）に変換し、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜９：１）によって精製した後無色の油状物として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
実施例３３
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド
【化５１】
0005478640.tif 000057
実施例２８に記載したように、イソプロピルアミンの代りに４−アミノモルホリン（１５３mg、１．５mmol）を使用して、３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１１０mg、０．３７mmol）を表題化合物（８３mg、６１％）に変換し、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜９：１）によって精製した後無色の油状物として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
実施例３４
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
【化５２】
0005478640.tif 000058
【０２４０】
ａ）  ３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（３５０mg、２．２mmol）のＴＨＦ（３０mL）溶液に、アルゴン雰囲気下で０℃にて、３−ヒドロキシ−イソチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４１６mg、２．２mmol）及びトリフェニルホスフィン（６９２mg、２．４mmol）を添加した。次いで、アゾジカルボン酸ジエチル（トルエン中約４０％、１．０５mL、２．４mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜０：１）により精製して、無色の油状物として表題化合物（５６７mg、７８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
ｂ）  ３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
実施例１４ｅに記載したように、イソプロピルアミン（２１mg、０．３６mmol）を使用して、３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステルの代りに、３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３mmol）を、表題化合物（７４mg、６８％）に変換し、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜９：１）によって精製した後白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
実施例３５
３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化５３】
0005478640.tif 000059
実施例３４に記載したように、イソプロピルアミンの代りにエタノールアミン（２１mg、０．３４mmol）を使用して、３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３mmol）を表題化合物（６０mg、５８％）に変換し、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜９：１）によって精製した後白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
実施例３６
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸イソプロピル−アミド
【化５４】
0005478640.tif 000060
【０２４４】
ａ）  ３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（３６０mg、１．９mmol）のＴＨＦ（１０mL）溶液に、アルゴン雰囲気下で０℃にて、３−ヒドロキシ−イソチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（３００mg、１．９mmol）及びトリフェニルホスフィン（５９４mg、１．９mmol）を添加した。次いで、アゾジカルボン酸ジエチル（トルエン中約４０％、０．９５mL、１．９mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜１：４）により精製して、白色の固体として表題化合物（３５０mg、５６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
ｂ）  ３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸イソプロピル−アミド
実施例１４ｅに記載したように、イソプロピルアミン（２２mg、０．３７mmol）を使用して、３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステルの代りに、３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３２mmol）を、表題化合物（９５mg、８３％）に変換し、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜１：４）によって精製した後オフホワイトの固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
実施例３７
３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化５５】
0005478640.tif 000061
実施例３６ｂに記載したように、イソプロピルアミンの代りにエタノールアミン（２３mg、０．３８mmol）を使用して、３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３２mmol）を表題化合物（９０mg、８２％）に変換し、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜９：１）によって精製した後白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
実施例３８
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソチアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
【化５６】
0005478640.tif 000062
【０２４８】
ａ）  ３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（４５８mg、２．２mmol）のＴＨＦ（１０mL）溶液に、アルゴン雰囲気下で０℃にて、３−ヒドロキシ−イソチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（３５０mg、１．９mmol）及びトリフェニルホスフィン（６９２mg、２．６mmol）を添加した。次いで、アゾジカルボン酸ジエチル（トルエン中約４０％、１．０５mL、２．４mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜０：１）により精製して、白色の固体として表題化合物（４８８mg、６４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
ｂ）  ３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソチアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
実施例１４ｅに記載したように、イソプロピルアミン（２４mg、０．４１mmol）を使用して、３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステルの代りに、３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１２０mg、０．３４mmol）を、表題化合物（９９mg、７７％）に変換し、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜１：４）によって精製した後白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
実施例３９
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソチアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化５７】
0005478640.tif 000063
実施例３８ｂに記載したように、イソプロピルアミンの代りにエタノールアミン（２５mg、０．４１mmol）を使用して、３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１２０mg、０．３４mmol）を表題化合物（９１mg、７０％）に変換し、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝９７．５：２．５〜９：１）によって精製した後白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
実施例４０
３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソチアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド
【化５８】
0005478640.tif 000064
実施例３８ｂに記載したように、イソプロピルアミンの代りに３−アミノテトラヒドロフラン（３６mg、０．４１mmol）を使用して、３−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１２０mg、０．３４mmol）を表題化合物（３８mg、２７％）に変換し、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝７５：２５〜２５：７５）によって精製した後白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
実施例４１
３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド
【化５９】
0005478640.tif 000065
【０２５３】
ａ）  ３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
３−ブチル−５−メチル−４−イソオキサゾリル−メタノール（３６７mg、２．２mmol）のＴＨＦ（１０mL）溶液に、アルゴン雰囲気下で０℃にて、３−ヒドロキシ−イソチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（３４５mg、２．２mmol）及びトリフェニルホスフィン（６２２mg、２．４mmol）を添加した。次いで、アゾジカルボン酸ジエチル（トルエン中約４０％、１．０４mL、２．４mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜０：１）により精製して、無色の液体として表題化合物（５１８mg、７７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
ｂ）  ３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド
実施例１４ｅに記載したように、イソプロピルアミンの代わりに３−アミノテトラヒドロフラン（５６mg、０．６４mmol）を使用して、３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステルの代りに、３−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１６５mg、０．５３mmol）を表題化合物（３２mg、１６％）に変換し、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜０：１）によって精製した後無色のガム状物として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
実施例４２
｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−イル｝−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン
【化６０】
0005478640.tif 000066
【０２５６】
ａ）  ３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル
［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（１．０ｇ、４．８mmol）のＴＨＦ（７０mL）溶液に、アルゴン雰囲気下で周囲温度にて、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．６９ｇ、４．８mmol）及びトリフェニルホスフィン（１．６５ｇ、６．３mmol）を添加した。次いで、アゾジカルボン酸ジエチル（２．７mL、６．３mmol）を４℃で添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜７：３）により精製して、白色の固体として表題化合物（９５８mg、６０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
ｂ）  ｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−イル｝−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン
トリメチルアルミニウム（２Ｍヘキサン溶液１．０mL、２mmol）を、０℃で２−オキサ−６−アゾニア−スピロ［３．３］ヘプタンシュウ酸塩（１００mg、０．５３mmol）のトルエン（２mL）溶液にゆっくりと添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２００mg、０．６mmol）のトルエン（８mL）溶液を滴下し、得られた混合物を３時間１１０℃で加熱した。室温への冷却及び抽出ワークアップ（酢酸エチル／セニエット塩飽和水溶液）後、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濾過した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝９５：５〜７：３）により精製して、無色の油状物として表題化合物（１９mg、８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
実施例４３
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
【化６１】
0005478640.tif 000067
【０２５９】
ａ）  ３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｅ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２０．０ｇ、８０．２mmol）及びベンズアルデヒド（８．１９mL、８０．２mmol）のエタノール（１１３mL）溶液に、ナトリウムエトキシド（２．７１Ｍ、３２．５mL、８８．３mmol）を添加し、１時間還流させながら反応混合物を加熱した。塩酸（１Ｎ、９６．３mL）を添加し、得られた混合物をトルエンで抽出した。次いで、溶媒を留去し、淡黄色の固体として表題化合物（１９．１ｇ、７７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６０】
ｂ）  ［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｅ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−イル］メタノール
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｅ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸（１９．０ｇ、６１．４mmol）及びトリエチルアミン（８．６mL、６１．４mmol）のＴＨＦ（４７５mL）溶液に、クロロギ酸エチル（５．９７mL、６１．４mmol）のＴＨＦ（５５mL）溶液を室温で添加した。１時間後、トリエチルアミン塩酸塩を濾別し、少量のＴＨＦで洗浄した。水素化ホウ素ナトリウム（６．０５ｇ、１５４mmol）及び水（５５mL）の溶液に混合物を添加した。室温で一晩撹拌した後、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１８０mL）を添加した。tert−ブチルメチルエーテルで抽出し、蒸留により溶媒を除去し、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜９５：５）により、淡黄色の固体として表題化合物（１１．４ｇ、６３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
ｃ）  ３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｅ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル
３−ヒドロキシ−５−イソオキサゾールカルボン酸メチル（４．２ｇ、２８．８mmol）のＴＨＦ（３１４mL）溶液を、５℃で、トリフェニルホスフィン（１０．１ｇ、３７．４mmol）を含有する［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｅ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（８．５ｇ、２８．８mmol）のＴＨＦ（３４９mL）溶液に添加し、次いで、ＤＩＡＤ（７．８９mL、３７．４mmol）を反応混合物に滴下した。次いで、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、次いで、クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝１：３）により、淡黄色の固体として表題化合物（６．８４ｇ、５７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７９．０［Ｍ＋ＡｃＯ］−。
【０２６２】
ｄ）  ３−［５−（（１Ｓ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル
酸化オスミウム（VIII）（６５．１mL、６．４mmol）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．９３ｇ、１６mmol）、及び脱イオン水（１６．８mL）を、３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｅ）−スチリル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６．７３ｇ、１６mmol）のジオキサン（６７．３mL）溶液に室温で添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル及びチオ硫酸ナトリウムで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝１：４〜１：１）により精製して、無色の油状物として表題化合物（３．８１ｇ、５２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
ｅ）  ３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル
（メタ）過ヨウ素酸ナトリウム（２．６８ｇ、８．４mmol）を、０℃で、３−［５−（（１Ｓ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（３．８ｇ、８．４mmol）のＴＨＦ（２１mL）及び脱イオン水（４．３mL）溶液に添加し、得られた混合物を０℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、無色の油状物として表題化合物（２．９ｇ、１００％）を得、次の工程でそのまま用いた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０５．１［Ｍ＋ＡｃＯ］−。
【０２６４】
ｆ）  ３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル
水素化ホウ素リチウム（７６２．５mg、１９．４mmol）を、３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ホルミル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２．９ｇ、８．４mmol）のメタノール（１６８mL）溶液に添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、クエン酸（１０％、１００mL）を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝１：４〜１：１）により精製して、白色の固体として表題化合物（１．６３ｇ、４８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０７．２［Ｍ＋ＡｃＯ］−。
【０２６５】
ｇ）  ３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
トリメチルアルミニウム（２Ｍヘキサン溶液０．５７mL、１．１５mmol）を、イソプロピルアミン（６８．２mg、１．１５mmol）のジオキサン（５．０mL）溶液にゆっくり添加し、１時間８０℃で撹拌した。次いで、３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．２９mmol）のジオキサン（５．０mL）溶液を滴下した。混合物を８５℃で一晩撹拌した。室温への冷却及び抽出ワークアップ（酢酸エチル／セニエット塩飽和水溶液）後、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン＝３：７〜１：１）により精製して、白色の固体として表題化合物（５０mg、４６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６６】
実施例４４
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化６２】
0005478640.tif 000068
実施例４３ｇに記載したように、イソプロピルアミンの代りに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．２９mmol）を表題化合物（５５mg、４６％）に変換し、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜９：１）によって精製した後白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６７】
実施例４５
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化６３】
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実施例４３ｇに記載したように、イソプロピルアミンの代りに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用して、３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．２９mmol）を表題化合物（２５mg、２１％）に変換し、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜９：１）によって精製した後白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．０［Ｍ−Ｈ］−。