(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
0005498392.tif 000080
(I)
により特徴づけられる化合物。
［式中、
R1 はフェニルであり、これが１個の置換基Ｘで置換されており、かつ
Ｘはジハロゲン化又はトリハロゲン化されたC1アルコキシであり、ハロゲン原子はフルオロ、クロロ及びブロモの群から選ばれ、
R2 はフェニル又はヘテロアリールであり、この場合、フェニルは１〜３個の基により置換され、またヘテロアリールは必要により１〜３個の基により置換されていてもよく、夫々の場合に前記基は互いに独立にC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルアミノ、ハロゲン、C6-C10-アリールカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、C6-C10-アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニル及びC1-C6-アルキルチオの群から選ばれ、
この場合、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ、C6-C10-アリールカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、C6-C10-アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニル及びC1-C6-アルキルチオの夫々が必要により互いに独立にヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニル及び式-NR3R4の基の群から選ばれた１〜３個の基により置換されていてもよく、
R3は水素又はC1-C6-アルキルであり、かつ
R4は水素もしくはC1-C6-アルキルであり、又は
R3及びR4 はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって５〜８員複素環である］
【請求項２】
R1がフェニルであり、これが１個の置換基Ｘで置換されており、
ＸがF3C-O-であり、
R2がフェニル又はヘテロアリールであり、この場合、フェニルが１〜３個の基により置換され、またヘテロアリールが必要により１〜３個の基により置換されていてもよく、夫々の場合に前記基が互いに独立にC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルアミノ、ハロゲン、C1-C6-アルキルカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルキルスルホニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニル及びC1-C6-アルキルチオの群から選ばれ、
この場合、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ、C6-C10-アリールカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルキルスルホニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニル及びC1-C6-アルキルチオの夫々が必要により互いに独立にヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、及び式-NR3R4の基の群から選ばれた１〜３個の基により置換されていてもよく、かつ
残りの特徴が請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R2がフェニル又はピリジルであり、この場合、フェニルが１〜３個の基により置換され、またピリジルが必要により１〜３個の基により置換されていてもよく、夫々の場合に前記基が互いに独立にC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン及びC1-C6-アルキルチオの群から選ばれ、
この場合、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ及びC1-C6-アルキルチオの夫々が必要により１〜３個のハロゲン基により置換されていてもよく、かつ
残りの特徴が請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
【化２】
0005498392.tif 000081
0005498392.tif 000082
0005498392.tif 000083
0005498392.tif 000084
0005498392.tif 000085
0005498392.tif 000086
0005498392.tif 000087
0005498392.tif 000088
0005498392.tif 000089
の夫々一つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物の医薬上許される塩。
【請求項６】
知覚、集中、認知、学習又は記憶に関する認知障害の治療、改善及び／又は予防のため、年齢に関連する学習障害及び記憶障害、年齢に関連する記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋と大脳の外傷、卒中、卒中後に生じる痴呆（卒中後痴呆）、外傷後の痴呆、一般の集中障害、学習及び記憶の問題のある幼児における集中障害、アルツハイマー病、レービー体痴呆、ピック症候群を含む、前頭葉の変性による痴呆、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基底変性による痴呆、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ痴呆、HIV痴呆、痴呆による精神分裂症又はコルサコフ病に関する認知障害の治療、改善及び／又は予防のための薬物の製造のための請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
睡眠障害、双極性障害、代謝症候群、肥満、真性糖尿病、高血糖、脂質異常症、グルコーストレランス障害、又は睾丸、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺もしくは脾臓の疾患の治療のための薬物の製造のための請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
経過がPDE９の抑制により影響し得る疾患の治療、改善及び／又は予防、治療のための薬物の製造のための請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
請求項６から８のいずれか１項に記載の疾患の治療のための薬物の調製のための、ベータ-セクレターゼインヒビター；ガンマ-セクレターゼインヒビター；アミロイド凝集インヒビター；直接又は間接に作用する神経保護物質及び／又は疾患軽減物質；抗酸化剤；抗炎症物質；HMG-CoA還元酵素インヒビター、スタチン類；アセチルコリンエステラーゼインヒビター；NMDA受容体アンタゴニスト；AMPA受容体アゴニスト；AMPA受容体ポジチブモジュレーター、AMPkine類、モノアミン受容体再摂取インヒビター、集中又は神経伝達物質の放出を変調する物質；成長ホルモンの分泌を変調する物質；CB-１受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト；抗生物質；PDE２、PDE４、PDE５、PDE１０インヒビター、
GABAA受容体逆アゴニスト、GABAA受容体アンタゴニスト、ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニスト又はポジチブモジュレーター、アルファ４ベータ２ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニスト又はポジチブモジュレーター、アルファ７ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニスト又はポジチブモジュレーター；ヒスタミンH３アンタゴニスト、５HT-４アゴニスト又は部分アゴニスト、５HT-６アンタゴニスト、アルファ２-アドレナリン受容体アンタゴニスト、カルシウムアンタゴニスト、ムスカリン受容体M１アゴニストもしくは部分アゴニスト又はポジチブモジュレーター、ムスカリン受容体M２アンタゴニスト、ムスカリン受容体M４アンタゴニスト、代謝調節型グルタメート-受容体５ポジチブモジュレーター、及び／又は本発明の化合物の効力及び／又は安全性が増大され、かつ／又は望ましくない副作用が軽減されるような様式で受容体又は酵素を変調するその他の物質の群から選ばれた、別の治療有効化合物と組み合わせての請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規置換ピラゾロピリミジンに関する。新規化合物は薬物、特に認知、集中、学習及び／又は記憶の改善を要する患者においてこれらを改善するため、例えば、アルツハイマー病の予防及び治療のための薬物の製造に使用されるべきである。
化学上、これらの化合物はアリール又はヘテロアリール部分（これらは更に二三置換されていてもよい）に少なくとも１個のアルキル又はアルコキシ残基を有する６-アリール-又はヘテロアリールメチル置換ピラゾロピリミジン（更に特別な６-ベンジル又はピリジル-メチル-ピラゾロピリミジノン）として特徴づけられる。本発明の更なる局面はこれらの化合物の製造方法及び薬物を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ９A（PDE９A）の抑制はアルツハイマー病のようなCNS障害のための認知障害の治療についての新しい入手経路を見つけるための現在の概念の一つである。本発明により、この概念に従う新規化合物が提供される。
ホスホジエステラーゼ９Aはホスホジエステラーゼの広いファミリーの一員である。これらの種の酵素は環状ヌクレオチド５'-３'環状アデノシンモノホスフェート（cAMP）及び５'-３'環状グアノシンモノホスフェート（cGMP）のレベルを調節する。これらの環状ヌクレオチド（cAMP及びcGMP）は重要な第二メッセンジャーであり、それ故、細胞シグナル伝達カスケードにおいて中心的な役割を果たす。それらの夫々がとりわけ（しかし専らではなく）タンパク質キナーゼを再活性化する。cAMPにより活性化されたタンパク質キナーゼはタンパク質キナーゼＡ（PKA）と称され、またcGMPにより活性化されたタンパク質キナーゼはタンパク質キナーゼＧ（PKG）と称される。活性化されたPKA及びPKGは順に幾つかの細胞エフェクタータンパク質（例えば、イオンチャンネル、Ｇタンパク質結合受容体、構造タンパク質、転写因子）をリン酸化することができる。第二メッセンジャーcAMP及びcGMPが多種の器官中で多種の生理プロセスを調節することがこの方法で可能である。しかしながら、環状ヌクレオチドはまたエフェクター分子に直接作用することができる。こうして、例えば、cGMPはイオンチャンネルに直接作用することができ、こうして細胞イオン濃度に影響することができることが知られている (Weiら, Prog. Neurobiol., １９９８, ５６, ３７-６４中の総説)。ホスホジエステラーゼ（PDE）はcAMP及びcGMPの活性を調節するためひいては順にこれらの生理プロセスのための調節メカニズムである。PDEは環状モノホスフェートを不活性モノホスフェートAMP及びGMPに加水分解する。現在、１１のPDEファミリーが相当する遺伝子の配列相同性に基づいて同定されていた。ファミリー内の個々のPDE遺伝子が文字により区別される（例えば、PDE１A及びPDE１B）。遺伝子内の異なるスプライス変異体がまた生じる場合、これがその後に文字の後の追加のナンバリングにより示される（例えば、PDE１A１）。
【０００３】
ヒトPDE９Aは１９９８年にクローン化され、配列決定された。その他のPDEとのアミノ酸同一性は３４％を超えず（PDE８A）、また決して２８％未満ではない（PDE５A）。１７０nMのMichaelis-Menten 定数により、PDE９AはcGMPについての高いアフィニティーを有する。加えて、PDE９AはcGMPについて選択的である (cAMPについてのKm=２３０ [mu]M)。PDE９AはcGMP結合ドメインを持たず、その酵素活性がcGMPにより調節されないことを示唆する。PDE９Aはヒトとりわけ睾丸、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺及び脾臓中で発現されることがウェスタンブロット分析で示されていた。最高の発現が脳、小腸、腎臓、前立腺、結腸、及び脾臓中で見られた (Fisherら, J. Biol. Chem., １９９８, ２７３ (２５), １５５５９-１５５６４; Wangら, Gene, ２００３, ３１４, １５-２７)。ヒトPDE９Aの遺伝子は染色体２１q２２.３に配置され、２１エキソンを含む。現在まで、PDE９Aの４種の選択的スプライス変異体が同定されていた (Guipponiら, Hum. Genet., １９９８, １０３, ３８６-３９２)。古典的PDEインヒビターはヒトPDE９Aを抑制しない。こうして、IBMX、ジピリダモール、SKF９４１２０、ロリプラム及びビンポセチンは１００ [mu]Mまでの濃度で分離された酵素についての抑制を示さない。３５ [mu]M のIC５０がザプリナストについて実証されていた(Fisherら, J. Biol. Chem., １９９８, ２７３ (２５), １５５５９-１５５６４)。
【０００４】
マウスPDE９Aは１９９８年にSoderling ら (J. Biol. Chem., １９９８, ２７３ (１９), １５５５３-１５５５８)によりクローン化され、配列決定された。これは、ヒト形態のように、７０nMのKmでcGMPについての高いアフィニティーを有する。特に高い発現がマウスの腎臓、脳、肺及び肝臓中に見られた。マウスPDE９Aは２００ [mu]M 以下の濃度のIBMXにより抑制されず、ザプリナストについてのIC５０は２９ [mu]M である(Soderlingら, J. Biol. Chem., １９９８, ２７３ (１９), １５５５３-１５５５８)。PDE９Aはラットの脳の或る領域で強く発現されることがわかった。これらとして、嗅球、海馬、皮質、基底核及び基底前脳が挙げられる (Andreevaら, J. Neurosci., ２００１, ２１ (２２), ９０６８-９０７６)。特に海馬、皮質及び基底前脳が学習プロセス及び記憶プロセスに重要な役割を果たす。
既に上記されたように、PDE９AはcGMPについての特に高いアフィニティーを有することにより区別される。それ故、PDE９AはPDE２A (Km=１０ [mu]M; Martinsら, J. Biol. Chem., １９８２, ２５７, １９７３-１９７９)、PDE５A (Km=４ [mu]M; Francisら, J. Biol. Chem., １９８０, ２５５, ６２０-６２６)、PDE６A (Km=１７ [mu]M; Gillespie 及びBeavo, J. Biol. Chem., １９８８, ２６３ (１７), ８１３３-８１４１) 及びPDE１１A (Km=０.５２ [mu]M; Fawcettら, Proc. Nat. Acad. Sci., ２０００, ９７ (７), ３７０２-３７０７)とは対照的に、低い生理学的濃度でさえも活性である。PDE２A (Murashimaら, Biochemistry, １９９０, ２９, ５２８５-５２９２)とは対照的に、PDE９Aの触媒活性はcGMPにより増大されない。何とならば、それはGAFドメイン（PDE活性がアロステリック的に増大されるcGMP結合ドメイン）を有しないからである (Beavoら, Current Opinion in Cell Biology, ２０００, １２, １７４-１７９)。それ故、PDE９Aインヒビターは基準cGMP濃度の増大をもたらし得る。
WO ９８/４０３８４ はPDE１インヒビター、PDE２インヒビター及びPDE５インヒビターであり、心血管障害及び脳血管障害並びに尿生殖器系の障害の治療に使用し得るピラゾロピリミジンを開示している。
CH ３９６ ９２４、CH ３９６ ９２５、CH ３９６ ９２６、CH ３９６ ９２７、DE １ １４７ ２３４、DE １ １４９ ０１３、GB ９３７,７２６ は冠状動脈拡張効果を有し、かつ心筋血流の乱れの治療に使用し得るピラゾロピリミジンを記載している。
米国特許第３,７３２,２２５ 号は抗炎症作用及び血液グルコース低下作用を有するピラゾロピリミジンを記載している。
DE ２ ４０８ ９０６ は、例えば、浮腫の治療のための抗菌薬及び抗炎症薬として使用し得るスチリルピラゾロピリミジンを記載している。
WO０４０９９２１０ はハロゲンにより幾つか置換されているアリール部分に少なくとも１個のアルキル残基又はアルコキシ残基を有することを欠いている新規６-アリールメチル置換ピラゾロピリミジンを開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の局面は、特に疾患（これらの治療はPDE９A調節により得られる）に鑑みて、薬物の開発の目的のためにPDE９Aを有効に調節する化合物を提供することである。
本発明の別の局面はCNS障害の治療のための薬物の製造に有益である化合物を提供することである。
本発明の一実施態様の局面は良好な安全性プロフィールを示す化合物を提供することである。
それ故、本発明の別の目的はPDE９Aを選択的様式で抑制する化合物を提供することであることが理解されるであろう。
更に別の目的は治療のためだけでなく、相当する疾患の予防又は軽減のためのこのような薬物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の化合物は一般式Ｉにより特徴づけられる。
【０００７】
【化１】
0005498392.tif 000002
(I)
【０００８】
式中、
R1: 好ましいから最も好ましいまで高くなる、優先の順序のR1についての下記の置換選択肢R1.i が定義され、
R1.1: R1 はフェニル又はピリジル、好ましくはフェニルであり、これらのいずれかがＸから独立に選ばれた１〜４個、好ましくは１〜３個の置換基で置換されており、かつ
フェニル又はピリジルの夫々が更に互いに独立にC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルアミノ、ハロゲン、C6-C10-アリールカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、C6-C10-アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルチオの群から選ばれた３個までの基により置換されていてもよいという選択肢があり、
その場合、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ、C6-C10-アリールカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、C6-C10-アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニル及びC1-C6-アルキルチオの夫々が必要により互いに独立にヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニル及び式-NR3R4の基の群から選ばれた１〜３個の基により置換されていてもよく、
Ｘ（１個より多いＸの場合には互いに独立に）はC2-C6-アルキル又はC1-C6-アルコキシであり、これらの夫々が過ハロゲン化まで少なくともジハロゲン化されており、ハロゲン原子はフルオロ、クロロ及びブロモ、好ましくはフルオロの群から選ばれる。フェニル又はピリジルへの結合に対してベータ位を構成する少なくともそのＣ原子が少なくとも１回又は更に好ましくは少なくとも２回ハロゲン化されている置換パターンが好ましい。そのベータ位はC1-C6-アルコキシの場合にはＯ原子の隣りの位置であり、C2-C6-アルキルの場合にはそのＣ原子はフェニル又はピリジルに結合されているＣ原子の隣りの位置である。本発明の夫々の実施態様について、Ｘは先に定義されたように置換されたC1-アルキル-O又はC2-アルキルであることが好ましい。
少なくとも１個のＸがフェニル環、ピリジル環の夫々のＣ原子（それによりR1 はR1 を式Ｉのピラゾロピリミジン基と結合するメチレン基に結合されている）に対しオルト位にあることが好ましい。
【０００９】
R1.2: R1 はフェニル又はピリジル、好ましくはフェニルであり、これらのいずれかが独立にＸから選ばれた１〜４個、好ましくは１〜３個の置換基で置換されており、この場合、Ｘはフルオロ、クロロ及びブロモ、好ましくはフルオロ置換基の群から選ばれた、少なくとも２個、好ましくは２〜６個のハロゲン原子により置換されており、かつ
フェニル又はピリジルの夫々が更に互いに独立にC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ハロゲン、C6-C10-アリールカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C6-C10-アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルチオの群から選ばれた３個までの基により置換されていてもよいという選択肢があり、
この場合、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C6-C10-アリールカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C6-C10-アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニル及びC1-C6-アルキルチオの夫々が必要により互いに独立にヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、及び式-NR3R4の基の群から選ばれた１〜３個の基により置換されていてもよく、
【００１０】
Ｘ（１個より多いＸの場合には互いに独立に）はC2-C6-アルキル又はC1-C6-アルコキシであり、これらの夫々が過ハロゲン化まで少なくともジハロゲン化されており、ハロゲン原子はフルオロ、クロロ及びブロモ、好ましくはフルオロの群から選ばれる。フェニル又はピリジルへの結合に対してベータ位を構成する少なくともそのＣ原子が少なくとも１回又は更に好ましくは少なくとも２回ハロゲン化されている置換パターンが好ましい。そのベータ位はC1-C6-アルコキシの場合にはＯ原子の隣りの位置であり、C2-C6-アルキルの場合にはそのＣ原子はフェニル又はピリジルに結合されているＣ原子の隣りの位置である。本発明の夫々の実施態様について、Ｘは先に定義されたように置換されたC1-アルキル-O又はC2-アルキルであることが好ましい。
少なくとも１個のＸがフェニル環又はピリジル環の夫々のＣ原子（それによりR1 はR1を式Ｉのピラゾロピリミジン基と結合するメチレン基に結合されている）に対しオルト位にあることが好ましい。
R1.3: R1 はフェニル又はピリジル、好ましくはフェニルであり、これらのいずれかが独立にＸから選ばれた１〜４個、好ましくは１〜３個の置換基で置換されており、この場合、Ｘはフルオロ、クロロ及びブロモ、好ましくはフルオロ置換基の群から選ばれた、少なくとも２個、好ましくは２〜６個のハロゲン原子により置換されており、かつ
フェニル又はピリジルの夫々が更に互いに独立にC1-C6-アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲンの群から選ばれた３個までの基により置換されていてもよいという選択肢があり、
Ｘ（１個より多いＸの場合には互いに独立に）はC2-C6-アルキル又はC1-C6-アルコキシであり、これらの夫々が過ハロゲン化まで少なくともジハロゲン化されており、ハロゲン原子はフルオロ、クロロ及びブロモ、好ましくはフルオロの群から選ばれる。フェニル又はピリジルへの結合に対してベータ位を構成する少なくともそのＣ原子が少なくとも１回又は更に好ましくは少なくとも２回ハロゲン化されている置換パターンが好ましい。そのベータ位はC1-C6-アルコキシの場合にはＯ原子の隣りの位置であり、C2-C6-アルキルの場合にはそのＣ原子はフェニル又はピリジルに結合されているＣ原子の隣りの位置である。本発明の夫々の実施態様について、Ｘは先に定義されたように置換されたC1-アルキル-O又はC2-アルキルであることが好ましい。
少なくとも１個のＸがフェニル環又はピリジル環の夫々のＣ原子（それによりR1 はR1を式Ｉのピラゾロピリミジン基と結合するメチレン基に結合されている）に対しオルト位にあることが好ましい。
【００１１】
本発明の別の実施態様において、R1はR1.i.a であり、ｉは先に定義されたとおりであり（即ち、R1.i  = R1.1, R1.2, R1.3について）、
R1.1.a: R1 はR1.1であり、ＸがC2-C6-アルキル、更に好ましくはC2-アルキルであり、少なくとも２個のハロゲン原子（フルオロ、クロロ及びブロモ、好ましくはフルオロの群から選ばれる）により置換されている。Ｘとフェニル又はピリジルの間の結合に対しベータ位は少なくとも２回置換されており、ベータ位という用語はR1.1の下の同じ文脈について定義されたとおりであり、
R1.2.a : R1 はR1.2であり、ＸがC2-C6-アルキル、更に好ましくはC2-アルキルであり、少なくとも２個のハロゲンにより置換されており、フルオロ、クロロ及びブロモ、好ましくはフルオロの群から選ばれる。Ｘとフェニル又はピリジルの間の結合に対しベータ位は少なくとも２回置換されていることが好ましい。
【００１２】
R1.3.a:        R1 はR1.3であり、ＸはC2-C6-アルキル、更に好ましくはC2-アルキルであり、少なくとも２個のハロゲン原子により置換されており、フルオロ、クロロ及びブロモ、好ましくはフルオロの群から選ばれる。Ｘとフェニル又はピリジルの間の結合に対しベータ位は少なくとも２回置換されていることが好ましい。
実施態様R1.1.a、R1.2.a、R1.3.a のいずれかにおいて、少なくとも一つのＸがフェニル環又はピリジル環の夫々のＣ原子（それによりR1 はR1を式Ｉのピラゾロピリミジン基と結合するメチレン基に結合されている）に対しオルト位にあることが好ましい。
本発明の別の実施態様において、R1はR1.i.b であり、ｉは先に定義されたとおりであり（即ち、R1.i = R1.1, R1.2, R1.3について）、
R1.1.b: R1 はR1.1であり、ＸがC1-C6-アルコキシ、更に好ましくはC1-アルコキシであり、少なくとも２個のハロゲン原子により置換されており、フルオロ、クロロ及びブロモ、好ましくはフルオロの群から選ばれる。Ｘとフェニル又はピリジルの間の結合に対しベータ位は少なくとも２回置換されていることが好ましい。
R1.2.b: R1 はR1.2であり、ＸがC1-C6-アルコキシ、更に好ましくはC1-アルコキシであり、少なくとも２個のハロゲン原子により置換されており、フルオロ、クロロ及びブロモ、好ましくはフルオロの群から選ばれる。Ｘとフェニル又はピリジルの間の結合に対しベータ位は少なくとも２回置換されていることが好ましい。
【００１３】
R1.3.b: R1 はR1.3であり、ＸがC1-C6-アルコキシ、更に好ましくはC1-アルコキシであり、少なくとも２個のハロゲン原子により置換されており、フルオロ、クロロ及びブロモ、好ましくはフルオロの群から選ばれる。Ｘとフェニル又はピリジルの間の結合に対しベータ位は少なくとも２回置換されていることが好ましい。
R1.4.b: R1 はフェニル又はピリジル、好ましくはフェニルであり、これらのいずれかがフルオロ、クロロ及びブロモ、好ましくはフルオロ置換基の群から選ばれた、少なくとも２個、好ましくは２〜６個のハロゲン原子により置換された、C1-C6-アルコキシである１〜３個のＸで置換されており、それによりＯ原子の隣りの位置における少なくとも２回のハロゲン化が好ましく、
加えてフェニル又はピリジルの夫々が互いに独立にC1-C6-アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲンの群から選ばれた３個までの基により置換されていてもよいという選択肢がある。
R1.5.b:R1 は２-トリフルオロメトキシフェン-１-イルである。
実施態様R1.1.b、R1.2.b、R1.3.b、R1.4.b のいずれかにおいて、少なくとも１個のＸがフェニル環、ピリジル環の夫々のＣ原子（それによりR1 はR1を式Ｉのピラゾロピリミジン基と結合するメチレン基に結合されている）に対しオルト位にあることが好ましい。
全ての置換パターンR1.1、R1.2、R1.3、R1.1.a、R1.2.a、R1.3.a、R1.1.b、R1.2.b、R1.3.b、R1.4.bについて、夫々C2-C6-アルキル又はC1-C6-アルコキシである１〜３個の必須の置換基Ｘにおける好ましい置換パターンは、適切である時にはいつでも、少なくとも２個、更に好ましくは３個のフルオロ置換基であることが好ましい。これらのハロゲン置換基に好ましい位置はC2-C6-アルキル残基のアルファ位もしくはベータ位、更に好ましくは少なくともベータ位又はC1-C6-アルコキシ残基のベータ位、更に好ましくはベータ位のみである。ＸがC1-C6-アルコキシである時にはいつでも、トリフルオロメトキシが好ましい。ＸがC2-C6-アルキルである時にはいつでも、２,２,２-トリフルオレス-１-イルもしくは１,２,２,２-テトラフルオレス-１-イル又は１,１,２,２,２-ペンタフルオレス-１-イルが好ましく、２,２,２-トリフルオレス-１-イルが更に好ましい。
【００１４】
R1.1、R1.2、R1.3、R1.1.b、R1.2.b、R1.3.b、R1.4.bによる実施態様について、最も好ましいＸはトリフルオロメトキシである１個の置換基である。
R1.1.a、R1.2.a、R1.3.aによる実施態様について、最も好ましいＸは２,２,２-トリフルオレス-１-イルもしくは１,２,２,２-テトラフルオレス-１-イル又は１,１,２,２,２-ペンタフルオレス-１-イル、２,２,２-トリフルオレス-１-イルである１個の置換基である。
R1 (R1.1、R1.2、R1.3、R1.1.a、R1.2.a、R1.3.a、R1.1.b、R1.2.b、R1.3.b 、R1.4.b)についての全ての選択肢において、先に概説された置換パターンでは、フェニルがピリジルよりも好ましい。
R1.1、R1.2、R1.3、R1.1.a、R1.2.a、R1.3.a、R1.1.b、R1.2.b、R1.3.b 、R1.4.b により特定されたR1 についての全ての選択肢において、少なくとも１個のＸがフェニル環又はピリジル環の夫々のＣ原子（それによりR1 はR1を式Ｉのピラゾロピリミジン基と結合するメチレン基に結合されている）に対しオルト位にあることが好ましい。実施態様R1.5.b について、Ｘがフェニルのオルト位のトリフルオロメチルである。R1.1、R1.2、R1.3、R1.1.a、R1.2.a、R1.3.a、R1.1.b、R1.2.b、R1.3.b、R1.4.b により特定されたR1 についての実施態様の定義に概説されたように、Ｘが１回、２回、３回又は４回存在し得る。好ましくは、Ｘが１回、２回又は３回、更に好ましくは１又は２回、更に好ましくは１回存在する。
R1.1、R1.2、R1.3により特定されたR1 についての全ての選択肢において、ＸがC1-C6-アルコキシであることはＸがC2-C6-アルキルであることよりも好ましい。それ故、選択肢R1.i.b のいずれもがR1.i.aのいずれの選択肢よりも好ましい。
【００１５】
好ましいから最も好ましいまで高まる、優先の順序のR2についての下記の置換選択肢R2.jが定義される。
R2.1  R2 はフェニル又はヘテロアリールであり、この場合、フェニルは１〜３個の基により置換され、またヘテロアリールは必要により１〜３個の基により置換されていてもよく、夫々の場合に前記基は互いに独立にC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルアミノ、ハロゲン、C6-C10-アリールカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、C6-C10-アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニル及びC1-C6-アルキルチオの群から選ばれ、
この場合、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ、C6-C10-アリールカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、C6-C10-アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニル及びC1-C6-アルキルチオの夫々が必要により互いに独立にヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニル及び式-NR3R4の基の群から選ばれた１〜３個の基により置換されていてもよく、
R2.2  R2 はフェニル又はヘテロアリールであり、この場合、フェニルは１〜３個の基により置換されており、またヘテロアリールは必要により１〜３個の基により置換されていてもよく、夫々の場合に前記基は互いに独立にC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルアミノ、ハロゲン、C1-C6-アルキルカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルキルスルホニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニル及びC1-C6-アルキルチオの群から選ばれ、
この場合、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ、C6-C10-アリールカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルキルスルホニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニル及びC1-C6-アルキルチオの夫々は必要により互いに独立にヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、及び式NR3R4の基から選ばれた１〜３個の基により置換されていてもよい。
別の実施態様R2.2.a において、R2はヒドロキシカルボニルを含まない以外はR2.2について定義されたとおりである。
【００１６】
R2.3  R2 はフェニル又はピリジル、好ましくはフェニル又は３-ピリジルであり、この場合、フェニルは１〜３個の基により置換されており、またピリジルは必要により１〜３個の基により置換されていてもよく、夫々の場合に前記基が互いに独立にC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン及びC1-C6-アルキルチオの群から選ばれ、
この場合、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ及びC1-C6-アルキルチオは必要により１〜３個のハロゲン基により置換されていてもよい。
R2.1、R2.2、R2.3による全ての置換パターンについて、フェニル及びヘテロアリールにおける好ましい置換パターンは１個又は２個の基である。ヘテロアリールは必要により１個又は２個の基を有してもよいピリジル (２-, ３-, ４-ピリジル) である。
R2.1, R2.2, R2.3による全ての置換パターンについて、好ましいヘテロアリールはピリジル、更に好ましくは３-ピリジルである。
R3:  R3 は下記の置換選択肢R3.1を有する。
R3.1  R3 は水素又はC1-C6-アルキルである。
R4:   R4 は下記の置換選択肢R4.1を有する。
R4.1  R4 は水素又はC1-C6-アルキルであり、又は
R3 及びR4 はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって以下のように定義される（この種の定義についての略号= R3+4、詳しくはR3+4.1）:
R3+4.1:  R3 及びR4 はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって５員〜８員複素環である。
R1.i 及びR2.j の夫々における文字又は指数ｉ、ｊの夫々は１、２、３、等を表す指数である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の特別な実施態様が下記のマトリックス I、マトリックス II及びマトリックス IIIの夫々の要素により表される。本発明はマトリックス I、マトリックス II及びマトリックス IIIの夫々の実施態様、更に好ましくはマトリックス II及びマトリックス III の夫々の実施態様、更に好ましくはマトリックス IIIの夫々の実施態様を含む。夫々のマトリックスについての実施態様の好ましさは最初の行から最後の行へと高まる。これはマトリックスIII、最後の列 (即ち、(R1.5.b R2.3)) により表される実施態様が最も好ましい実施態様であることを意味する。
夫々のマトリックスは二つの列により表され、一つが本発明の実施態様についての番号を提示し、その他の一つが前記実施態様を記載する。
【００１８】
【表１】
0005498392.tif 000003
【００１９】
これらの実施態様のいずれかにおいて、R2.2はR2.2.aにより置換されてもよい。
マトリックスI、II又はIII のいずれかによる夫々の実施態様(即ち、I-１, I-２, I-３, I-４, I-５, I-６, I-７, I-８, I-９, I-１０, I-１１, I-１２, I-１３, I-１４, I-１５, I-１６, I-１７, II-１, II-２, II-３, II-４, II-５, II-６, II-７, II-８, II-９, II-１０, II-１１, II-１２, II-１３, II-１４, II-１５, II-１６, II-１７, III-１, III-２, III-３, III-４, III-５, III-６, III-７, III-８, III-９, III-１０, III-１１, III-１２, III-１３, III-１４, III-１５, III-１６, III-１７, III-１８, III-１９, III-２０, III-２１, III-２２, III-２３, III-２４, III-２５, III-２６, III-２７) について、先に概説された夫々の置換基についての定義及び好ましさは以下のような非限定特徴で例示されて、適用すべきである。
・R1についての夫々の置換パターンについて、１〜３個の必須の置換基X (=夫々C2-C6-アルキル又はC1-C6-アルコキシ、その他適切であれば何でも) におけるハロゲン置換基の好ましい数は２〜６である。更に好ましくはその数が少なくとも２個、更に好ましくは３個のフルオロ置換基である。これらのハロゲン置換基に好ましい位置はC2-C6-アルキル残基のアルファ位もしくは更に好ましくはベータ位又はC1-C6-アルコキシ残基のベータ位である（特にそれはR1.1, R1.2, R1.3, R1.1.a, R1.2.a, R1.3.a, R1.1.b, R1.2.b, R1.3.b, R1.4.bついて言及される）。ＸがC1-C6-アルコキシである場合にはいつでも、トリフルオロメトキシが好ましい。ＸがC2-C6-アルキルである場合にはいつでも、２,２,２-トリフルオレス-１-イルもしくは１,２,２,２-テトラフルオレス-１-イル又は１,１,２,２,２-ペンタフルオレス-１-イルが好ましく、２,２,２-トリフルオレス-１-イルが更に好ましい。R1.1、R1.2、R1.3、R1.1.b、R1.2.b、R1.3.b、R1.4.b よる実施態様について、最も好ましいＸはトリフルオロメトキシである１個の置換基である。R1.1.a、R1.2.a、R1.3.aによる実施態様について、最も好ましいＸは２,２,２-トリフルオレス-１-イルもしくは１,２,２,２-テトラフルオレス-１-イル又は１,１,２,２,２-ペンタフルオレス-１-イル、２,２,２-トリフルオレス-１-イルである１個の置換基である。
【００２０】
・最も好ましいＸは１個のトリフルオロメトキシ置換基、例えば、R1.5.bについて概説されたものである。
・R1 についての夫々の選択肢(即ち、R1.1, R1.2, R1.3, R1.1.a, R1.2.a, R1.3.a, R1.1.b, R1.2.b, R1.3.b, R1.4.b) において、少なくとも１個のＸはフェニル環、ピリジル環の夫々のＣ原子（それによりR1 はR1 を式Ｉのピラゾロピリミジン基と結合するメチレン基に結合されている）に対しオルト位にある（例えば、R1.5.b）。
・R1 の夫々の選択肢(即ち、R1.1, R1.2, R1.3, R1.1.a, R1.2.a, R1.3.a, R1.1.b, R1.2.b, R1.3.b, R1.4.b)において、フェニルが先に概説された置換パターン（例えば、R1.5.b）により、ピリジルよりも好ましい。
・R2.1、R2.2、R2.3 の夫々について、フェニル及びヘテロアリールにおける好ましい置換パターンは１個又は２個の基である。ヘテロアリールはピリジルであることが好ましい。
本発明の目的のために、置換基は、特に明記されない限り、下記の意味を有する。
C1-C 6-アルコキシは１〜６個、好ましくは１〜４個、特に好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルコキシ基である。好ましい例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ及びn-ヘキソキシが挙げられる。
C1-C 6-アルコキシカルボニル: C1-6-アルコキシはC1-6-アルコキシについて定義されたとおりである。
C1-C 6-アルキルは１〜６個、好ましくは１〜４個、特に好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基である。好ましい例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル及びn-ヘキシルが挙げられる。
C1-C6-アルキルアミノは直鎖又は分岐モノ又はジアルキルアミノ基であり、その中の１個以上のアルキル基は１〜６個、好ましくは１〜４個、特に好ましくは１〜３個の炭素原子を有する。好ましい例として、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、tert-ブチルアミノ、n-ペンチルアミノ及びn-ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-n-プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ-t-ブチルアミノ、ジ-n-ペンチルアミノ、ジ-n-ヘキシルアミノ、エチルメチルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、n-ブチルエチルアミノ及びn-ヘキシル-i-ペンチルアミノが挙げられる。本発明の状況において、この用語が使用される夫々の時について、この置換基はモノ-アルキルアミノ (= C1-6-アルキル-NH-) 及び/又はジアルキルアミノ (= N-C1-6-アルキル-N (C1-6-アルキル)'-アミノ-)であってもよいことが理解されるべきである。そのジアルキル異形において、２個のアルキル基は同じもの又は異なるものであってもよい。
【００２１】
C1-C 6-アルキルアミノカルボニルはカルボニル基を介して結合されたモノ-又はジアルキルアミノ基であり、その場合、そのジアルキル異形において、アルキル基は同じであってもよく、また異なっていてもよい。１個以上のアルキル基は直鎖又は分岐であってもよく、夫々が１〜６個、好ましくは１〜４個、特に好ましくは１〜３個の炭素原子を含む。本発明の状況において、この用語が使用される夫々の時について、この置換基はモノ-アルキルアミノカルボニル (= C1-6-アルキル-NH-CO-) 及び/又はジアルキルアミノカルボニル (= N-C1-6-アルキル-N-(C1-6-アルキル)'-N-CO-)であってもよいことが理解されるべきである。そのジアルキル異形において、２個のアルキル基は同じもの又は異なるものであってもよい。好ましい例として、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n-プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、tert-ブチルアミノカルボニル、n-ペンチルアミノカルボニル、n-ヘキシルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ-n-プロピルアミノカルボニル、ジイソプロピルアミノカルボニル、ジ-t-ブチルアミノ-カルボニル、ジ-n-ペンチルアミノカルボニル、ジ-n-ヘキシルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、イソプロピルメチルアミノカルボニル、n-ブチルエチルアミノカルボニル及びn-ヘキシル-i-ペンチルアミノカルボニルが挙げられる。ジアルキルアミノカルボニル基の場合の更なる可能性は２個のアルキル基がその窒素原子（それにそれらが結合されている）と一緒になって５〜８員複素環を形成することである。シクロヘキシルに関して、それは前記用語の定義に言及されている。この状況における好ましい複素環はモルホリニル及びピペリジニル、更に好ましくはモルホリニルである。
【００２２】
C1-C6-アルキルカルボニルアミノはアミノ基を介して結合されたアルキルカルボニル基であり、この場合、そのアルキル基は直鎖又は分岐であってもよく、１〜６個、好ましくは１〜４個、特に好ましくは１〜３個の炭素原子を含む。好ましい例として、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、n-プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、tert-ブチルカルボニルアミノ、n-ペンチルカルボニルアミノ及びn-ヘキシルカルボニルアミノが挙げられる。
C1-C6-アルキルスルホニル: そのC1-C6-アルキルという用語はフェニル又はピリジルにスルホニル(SO2) 基を介して結合された直鎖又は分岐アルキル基を表す。そのC1-C6-アルキルは１〜６個、好ましくは１〜４個、特に好ましくは１〜３個の炭素原子を有する。好ましい例として、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、tert-ブチルスルホニル、n-ペンチルスルホニル及びn-ヘキシルスルホニルが挙げられる。
C1-C6-アルキルスルホニルアミノはフェニル又はピリジルにアミノ基を介して結合されたC1-C6-アルキルスルホニルである。C1-C6-アルキルスルホニルについて、相当する定義を参照のこと。好ましい例として、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、n-プロピルスルホニルアミノ、イソプロピル-スルホニルアミノ、tert-ブチルスルホニルアミノ、n-ペンチルスルホニルアミノ及びn-ヘキシルスルホニルアミノが挙げられる。
【００２３】
C1-C 6-アルキルチオ: そのC1-C6-アルキルという用語はフェニル又はピリジルに硫黄(-S-) 基を介して結合された直鎖又は分岐アルキル基を表す。そのC1-C6-アルキル基は１〜６個、好ましくは１〜４個、特に好ましくは１〜３個の炭素原子を有する。好ましい例として、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、tert-ブチルチオ、n-ペンチルチオ及びn-ヘキシルチオが挙げられる。
C6-C10-アリールアミノカルボニルはカルボニル基を介して結合されたアリールアミノ基である。好ましい例として、フェニルアミノカルボニル及びナフチルアミノカルボニルが挙げられる。
C6-C10-アリールカルボニルアミノはアミノ基を介して結合されたアリールカルボニル基である。好ましい例として、フェニルカルボニルアミノ及びナフチルカルボニルアミノが挙げられる。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素である。フッ素、塩素、臭素が好ましく、フッ素及び塩素が特に好ましい。
ヘテロアリールは５〜１０個の環原子及び系列Ｓ、Ｏ及び／又はＮからの５個までのヘテロ原子を有する芳香族、単環式又は二環式基である。４個までのヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールが好ましい。ヘテロアリール基は炭素原子又は窒素原子を介して結合されてもよい。好ましい例として、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル及びイソキノリニルが挙げられる。
６員ヘテロアリールは６個の環原子及び２個までの窒素原子を有する芳香族基である。ヘテロアリール基は炭素原子を介して結合される。好ましい例として、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルが挙げられる。
【００２４】
ヘテロアリールアミノカルボニルはカルボニル基を介して結合されたヘテロアリールアミノ基である。ヘテロアリールについて、相当する定義を参照のこと。好ましい例として、チエニルアミノカルボニル、フリルアミノカルボニル、ピロリルアミノカルボニル、チアゾリルアミノカルボニル、オキサゾリルアミノカルボニル、イミダゾリルアミノカルボニル、テトラゾリルアミノカルボニル、ピリジルアミノカルボニル、ピリミジニルアミノカルボニル、ピリダジニルアミノカルボニル、インドリルアミノカルボニル、インダゾリルアミノカルボニル、ベンゾフラニルアミノカルボニル、ベンゾチオフェニルアミノカルボニル、キノリニルアミノカルボニル及びイソキノリニルアミノカルボニルが挙げられる。
ヘテロアリールカルボニルアミノはアミノ基を介して結合されたヘテロアリールカルボニル基である。ヘテロアリールについて、相当する定義を参照のこと。好ましい例として、チエニルカルボニルアミノ、フリルカルボニルアミノ、ピロリルカルボニルアミノ、チアゾリルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、テトラゾリルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、ピリミジジニルカルボニルアミノ、ピリダジニルカルボニルアミノ、インドリルカルボニルアミノ、インダゾリルカルボニルアミノ、ベンゾフラニルカルボニルアミノ、ベンゾチオフェニルカルボニルアミノ、キノリニルカルボニルアミノ及びイソキノリニルカルボニルアミノが挙げられる。
５〜８員複素環は５〜８個の環原子及び３個まで、好ましくは２個の、系列Ｎ、Ｏ、Ｓ、SO、SO2からのヘテロ原子又はヘテロ基を有する単環式又は多環式複素環基である。単環式又は二環式複素環が好ましい。単環式複素環が特に好ましい。Ｎ及びＯがヘテロ原子として好ましい。複素環基は飽和又は部分不飽和であってもよい。飽和複素環基が好ましい。５〜７員複素環基が特に好ましい。好ましい例として、オキセタン-３-イル、ピロリジン-２-イル、ピロリジン-３-イル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、ピペリジニル、チオピラニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニルが挙げられる。モルホリニルが更に好ましい。
【００２５】
本発明の化合物中の基が必要により置換されていてもよい場合、特に明記されない限り、３個までの同じ又は異なる置換基による置換が好ましい。
“化合物”という用語は科学化学界により理解されているような化学的意味で理解される。
本発明の化合物の実施態様の幾つかは一つ以上の互変異性体形態又は一つ以上の立体異性体形態（鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ体、これらの混合物等）（これらは、例えば、置換パターンに依存して存在し得る）で現れるかもしれないことが当業者に明らかであろう。立体化学的に純粋な成分は鏡像体及び／又はジアステレオマーのこのような混合物から既知の様式で単離し得る。
本発明の化合物の幾つかの実施態様はまた生理学上許される塩に変換されてもよい。
“医薬上許される”という語句は、理にかなった医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは病気がなく、ヒト及び動物の組織と接触しての使用に適し、妥当な利益／リスク比とよくつり合っている、これらの化合物、物質、組成物、及び／又は投薬形態を表すために本明細書中に使用される。
本発明の化合物のこのような生理学上許される塩として、鉱酸、カルボン酸及びスルホン酸との塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸及び安息香酸との塩（例えば、酸付加塩の形態の）が挙げられる。
本発明のこのような実施態様の生理学上許される塩はまた通常の塩基との塩、例えば、例としてかつ好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩）及びアンモニア、１〜１６個のＣ原子を有する有機アミン、例えば、例としてかつ好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N-メチル-モルホリン、デヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン及びメチルピペリジンとの塩を含んでもよい。
本発明の化合物の幾つかの実施態様は溶媒和物を生成してもよい。本発明の目的のために、“溶媒和”という用語は、固体又は液状で、溶媒分子と錯体を生成する化合物のこれらの形態を表す。水和物は配位が水と起こる溶媒和物の特別な形態である。典型的には、溶媒和物はホスト分子（化合物分子）と溶媒分子の結晶性錯体である。溶媒の分子はホスト格子にとり込まれる。溶媒分子は配位によりホスト分子に結合されてもよいが、結合されることが必要とされなくてもよい。溶媒和物はまた本発明の化合物の塩形態により生成されてもよい。最も重要な医薬上許される溶媒和物として、水和物又はエタノールとの溶媒和物が挙げられる。
一つ以上の同じ薬作用発生団の基を共有し、こうして生物均等の薬理学的効果を与える本発明の化合物の誘導体が本発明の前記化合物の下位概念の形態と考えられるかもしれない。
本発明の化合物はWO０４０９９２１０ (特に９頁、１４頁８行までの最後の段落：参考として含まれる)の大要に従ってつくられてもよい。特別な操作がその実験部分から採用し得る。
本発明の特別かつ独立の実施態様EAは一般式Ｉを特徴とする化合物及び／又はこれらの医薬上許される塩及び／又はこれらの溶媒和物に関する。
【００２６】
【化２】
0005498392.tif 000004
(I)
【００２７】
式中、
R1 はフェニル又はピリジルであり、これらのいずれかが１〜４個、好ましくは１〜３個の置換基Ｘで置換されており、かつ
フェニル又はピリジルの夫々が更に互いに独立にC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルアミノ、ハロゲン、C6-C10-アリールカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、C6-C10-アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルチオの群から選ばれた３個までの基により置換されていてもよいという選択肢があり、
この場合、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ、C6-C10-アリールカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、C6-C10-アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニル及びC1-C6-アルキルチオの夫々が必要により互いに独立にヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニル及び式-NR3R4の基の群から選ばれた１〜３個の基により置換されていてもよく、
【００２８】
Ｘは互いに独立にC2-C6-アルキル又はC1-C6-アルコキシから選ばれ、この場合、C2-C6-アルキル及びC1-C6-アルコキシは過ハロゲン化まで少なくともジハロゲン化されており、ハロゲン原子はフルオロ、クロロ及びブロモ、好ましくはフルオロの群から選ばれ、それによりフェニル又はピリジルへの結合に対してベータ位を構成する少なくともそのＣ原子が少なくとも１回又は更に好ましくは少なくとも２回ハロゲン化されており、
R2 はフェニル又はヘテロアリールであり、この場合、フェニルは１〜３個の基により置換されており、またヘテロアリールは必要により１〜３個の基により置換されていてもよく、夫々の場合に上記基が互いに独立にC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルアミノ、ハロゲン、C6-C10-アリールカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、C6-C10-アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニル及びC1-C6-アルキルチオの群から選ばれ、
この場合、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ、C6-C10-アリールカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、C6-C10-アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニル及びC1-C6-アルキルチオの夫々が必要により互いに独立にヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニル及び式-NR3R4の基の群から選ばれた１〜３個の基により置換されていてもよく、
R3は水素又はC1-C6-アルキルであり、かつ
R4は水素もしくはC1-C6-アルキルであり、又は
R3 及びR4 はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって５〜８員複素環である。
更に、本発明の特別かつ独立の実施態様EBは一般式Ｉを特徴とする化合物及び／又はこれらの医薬上許される塩及び／又はこれらの溶媒和物に関する。
【００２９】
【化３】
0005498392.tif 000005
(I)
【００３０】
式中、
R1はフェニル又はピリジルであり、これらのいずれかが１〜３個の置換基Ｘで置換されており、かつ
フェニル又はピリジルの夫々が更に互いに独立にC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ハロゲン、C6-C10-アリールカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C6-C10-アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルチオの群から選ばれた３個までの基により置換されていてもよいという選択肢があり、
この場合、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C6-C10-アリールカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C6-C10-アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニル及びC1-C6-アルキルチオの夫々が必要により互いに独立にヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、及び式-NR3R4の基の群から選ばれた１〜３個の基により置換されていてもよく、
Ｘは互いに独立にC2-C6-アルキル又はC1-C6-アルコキシから選ばれ、この場合、C2-C6-アルキル及びC1-C6-アルコキシは過ハロゲン化まで少なくともジハロゲン化されており、ハロゲン原子はフルオロ、クロロ及びブロモ、好ましくはフルオロの群から選ばれ、それによりフェニル又はピリジルへの結合に対してベータ位を構成する少なくともそのＣ原子が少なくとも１回又は更に好ましくは少なくとも２回ハロゲン化されており、
R2 はフェニル又はヘテロアリールであり、この場合、フェニルは１〜３個の基により置換されており、またヘテロアリールは必要により１〜３個の基により置換されていてもよく、夫々の場合に上記基が互いに独立にC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルアミノ、ハロゲン、C1-C6-アルキルカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルキルスルホニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニル及びC1-C6-アルキルチオの群から選ばれ、
この場合、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ、C6-C10-アリールカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルキルスルホニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニル及びC1-C6-アルキルチオの夫々が必要により互いに独立にヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、及び式-NR3R4の群から選ばれた１〜３個の基により置換されていてもよく、かつ
残りの特徴が実施態様EAについて特定されたとおりである。
更に、本発明の特別かつ独立の実施態様ECは一般式Ｉを特徴とする化合物及び／又はその医薬上許される塩及び／又はこれらの溶媒和物に関する。
【００３１】
【化４】
0005498392.tif 000006
(I)
【００３２】
式中、
R1はフェニル又はピリジルであり、これらのいずれかが１〜３個の置換基Ｘで置換されており、かつ
フェニル又はピリジルの夫々が更に互いに独立にC1-C6-アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲンの群から選ばれた３個までの基により置換されていてもよいという選択肢があり、
Ｘは互いに独立にC2-C6-アルキル又はC1-C6-アルコキシから選ばれ、この場合、C2-C6-アルキル及びC1-C6-アルコキシは過ハロゲン化まで少なくともジハロゲン化されており、ハロゲン原子はフルオロ、クロロ及びブロモ、好ましくはフルオロの群から選ばれ、それによりフェニル又はピリジルへの結合に対してベータ位を構成する少なくともそのＣ原子が少なくとも１回又は更に好ましくは少なくとも２回ハロゲン化されており、
R2 はフェニル又はピリジルであり、この場合、フェニルは１〜３個の基により置換されており、またヘテロアリールは必要により１〜３個の基により置換されていてもよく、夫々の場合に上記基が互いに独立にC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン及びC1-C6-アルキルチオの群から選ばれ、
この場合、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ及びC1-C6-アルキルチオの夫々が、必要により１〜３個のハロゲン基により置換されていてもよく、かつ
残りの特徴は実施態様EAについて特定されたとおりである。
更に、本発明の特別かつ独立の実施態様EDは一般式Ｉを特徴とする化合物及び／又はその医薬上許される塩及び／又はこれらの溶媒和物に関する。
【００３３】
【化５】
0005498392.tif 000007
(I)
【００３４】
式中、
R1はフェニル又はピリジルであり、これらのいずれかが１〜３個のＸで置換されており、一方、ＸはC2-C6-アルキル、好ましくはC2-アルキルであり、C2-C6-アルキル及び／又はフェニルもしくはC2-C6-アルキル及び／又はピリジルについての更なる任意の置換パターン並びに残りの特徴は実施態様EA、EB又はECのいずれかに特定されたとおりである。
更に、本発明の特別かつ独立の実施態様EEは一般式Ｉを特徴とする化合物及び／又はその医薬上許される塩及び／又はこれらの溶媒和物に関する。
【００３５】
【化６】
0005498392.tif 000008
(I)
【００３６】
式中、
R1はフェニル又はピリジルであり、これらのいずれかが１〜３個のＸで置換されており、一方、ＸはC1-C6-アルコキシ、好ましくはC1-アルコキシであり、C1-C6-アルコキシ及び／又はフェニルもしくはC1-C6-アルコキシ及び／又はピリジルについての更なる任意の置換パターン並びに残りの特徴は実施態様EA又はEBのいずれかに特定されたとおりである。
更に、本発明の特別かつ独立の実施態様EFは一般式Ｉを特徴とする化合物及び／又はその医薬上許される塩及び／又はこれらの溶媒和物に関する。
【００３７】
【化７】
0005498392.tif 000009
(I)
【００３８】
式中、
R1はフェニル又はピリジルであり、これらのいずれかが１〜３個のＸで置換される必要があり、一方、Ｘはフルオロ、クロロ及びブロモ、好ましくはフルオロ置換基の群から選ばれた、少なくとも２個、好ましくは２〜６個のハロゲンにより置換された、C1-C6-アルコキシであり、それにより好ましくはフェニル又はピリジルへの結合に対しベータ位を構成する少なくともＣ原子が少なくとも１回又は更に好ましくは少なくとも２回ハロゲン化されており、かつ
フェニル又はピリジルの夫々が更に互いに独立にC1-C6-アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲンの群から選ばれた３個までの基により置換されていてもよいという選択肢があり、かつ
残りの特徴が実施態様EA、EB、EC又はEEに特定されたとおりである。
更に、本発明の特別かつ独立の実施態様EGは一般式Ｉを特徴とする化合物及び／又はその医薬上許される塩及び／又はこれらの溶媒和物に関する。
【００３９】
【化８】
0005498392.tif 000010
(I)
【００４０】
式中、
R1 及びR2 は上記実施態様EA、EB、EC、ED、EE又はEFのいずれかについて定義されたとおりであり、R1 について１〜３個の必須の置換基Ｘにおける置換パターンは少なくとも２個、更に好ましくは３個のフルオロ置換基であり、それにより好ましくはフェニル又はピリジルへの結合に対しベータ位を構成する少なくともＣ原子が少なくとも１回又は更に好ましくは少なくとも２回ハロゲン化されている。
更に、本発明の特別かつ独立の実施態様EHは一般式Ｉを特徴とする化合物及び／又はその医薬上許される塩及び／又はこれらの溶媒和物に関する。
【００４１】
【化９】
0005498392.tif 000011
(I)
【００４２】
式中、
R1 及びR2 は上記実施態様EA、EB、EC、ED、EE、EF又はEGのいずれかについて定義されたとおりであり、R1 は実施態様１〜５のいずれかに定義されたように置換されたフェニル、好ましくは２-トリフルオロメトキシフェニルである。
本発明の好ましい実施態様は下記の化合物であり、それにより夫々の単一化合物が本発明の特別かつ独立の局面と考えられる。
【００４３】
【化１０】
0005498392.tif 000012
【００４４】
0005498392.tif 000013
【００４５】
0005498392.tif 000014
【００４６】
0005498392.tif 000015
【００４７】
0005498392.tif 000016
【００４８】
0005498392.tif 000017
【００４９】
0005498392.tif 000018
【００５０】
0005498392.tif 000019
【００５１】
及び／又は適用可能な場合、これらの化合物の夫々の医薬上許される塩及び／又はその溶媒和物。
【００５２】
製造
下記のスキームは例として本発明の化合物の製造方法を示す。
【化１１】
0005498392.tif 000020
【００５３】
２-エトキシメチレン-マロノニトリルを一置換ヒドラジンと縮合して５-アミノ-１H-ピラゾール-４-カルボニトリルを生成する。その複素環を相当するアミドに変換する。最後に、カルボン酸エステル又はカルボン酸と反応させてピラゾロ[３,４-d]ピリミジン-４-オンを最終生成物として得る [例えば、A. Miyashitaら, Heterocycles １９９０, ３１, １３０９ffを参照のこと]。
一置換ヒドラジン誘導体はジアゾニウム塩の生成及びその結果として起こる還元又は相当するハライド誘導体についての求核的置換により調製し得る[例えば、I. Hunsbergerら, Journal of Organic Chemistry １９５６, ２１, ３９４-３９９; T. J. Fleckら, Organic Process Research & Development ２００６, １０(２), ３３４-３３８を参照のこと]。
【００５４】
【化１２】
0005498392.tif 000021
【００５５】
ピラゾロ[３,４-d]ピリミジン-４-オンの更なる調製方法が知られており、同様に本発明の化合物を合成するのに使用し得る(例えば、P. Schmidtら, Helvetica Chimica Acta １９６２, １８９, １６２０ff.を参照のこと)。
【００５６】
治療の方法
本発明の化合物は予測し得なかった有益な範囲の薬理学的効果を示す。それらは特にPDE９Aの抑制を特徴とする。
特に、本発明の化合物はPDE９A抑制に関する優先（選択性）でもって、PDE９ファミリー又はその他のPDEファミリー内の特別な員を抑制又は変調することに鑑みて良好な選択性プロフィールを示す。
例示するためであるが、限定されることを意図しないで、PDE１Cに対する本発明のPDEPA抑制化合物の選択性が今参考にされるべきである。Binghamら. (Biochem. Biophys. Res. Commun., ２００６, ３５０, ２５-３２) はヒト組織中のPDE１Cの発現パターンを記載していた。PDE１Cは心臓組織続いて睾丸及び大静脈中で最高の発現を示す。
PDE１Cの生理学的役割と本発明の局面、即ち、PDE９の抑制が有利であると考えられる症状を治療するのに使用でき、又は認知障害、特にアルツハイマー病の治療に採用し得る化合物を見つけることが一緒にされると、安全性に対して重みづけられた効力が本発明の化合物を特徴づけるための特質であることが明らかであると認められるであろう。
また、本発明の化合物は良好な安全性プロフィールを示すと推定されることが認められるであろう。
前記のように、本発明はホスホジエステラーゼ９Aの有効かつ選択的インヒビターと考えられ、かつ薬物の開発に使用し得る化合物に関する。このような薬物はPDE９Aの抑制が患者の利益のために治療効果、予防効果又は疾患軽減効果を伴ない得る疾患の治療に使用されることが好ましい。
化合物の作用の様式とは独立に、活性成分として本発明の化合物を含む薬物は特に状況／疾患／症候群、例えば、軽度の認知障害、年齢に関連する学習障害及び記憶障害、年齢に関連する記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋と大脳の外傷、卒中、卒中後に生じる痴呆（卒中後痴呆）、外傷後の痴呆、一般の集中障害、学習及び記憶の問題のある幼児における集中障害、アルツハイマー病、レービー体痴呆、ピック症候群を含む、前頭葉の変性による痴呆、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基底変性による痴呆、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ痴呆、HIV痴呆、痴呆による精神分裂症又はコルサコフ病で生じるもののような、知覚、集中、認知、学習又は記憶を治療、予防又は改善するのに使用されることが好ましい。
本発明の別の局面は不眠症又はナルコレプシーのような睡眠障害、双極性障害、代謝症候群、肥満、真性糖尿病（型１又は型２糖尿病を含む）、高血糖、脂質異常症(dyslipidemia)、グルコーストレランス障害、又は睾丸、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺もしくは脾臓の疾患又はPDE９A変調により影響を受けやすい別の疾患の治療に関する。
好ましい症状（その経過が本発明の化合物の使用により患者の利益に影響し得る）はアルツハイマー病である。
本発明の化合物の使用は本明細書に概説された症状の治療、改善及び／又は予防のため、好ましくはこれらの治療のため、更に好ましくは症候の治療のためであることが好ましい。
【００５７】
医薬組成物
投与のための薬物は治療有効量の式(I)の化合物を含む。“治療有効量”は、薬物が患者の症状に適した適当な養生法により適用される場合に、式(I)の前記化合物の量が相当する疾患を有効に治療し、予防し、もしくはその進行を減速し、又はさもなければこのような疾患を患っている患者の状態を回復するのに充分であることを意味する。それは単一療法における“治療有効量”が別の薬物との組み合わせ療法における“治療有効量”とは異なる場合であるかもしれない。
１日当り適用可能な一般式(I)の化合物の用量範囲は通常０.１mgから５０００mgまで、好ましくは０.１mgから１０００mgまで、好ましくは２mgから５００mgまで、更に好ましくは５mgから２５０mgまで、最も好ましくは１０mgから１００mgまでである。投薬単位（例えば、錠剤）は好ましくは本発明の化合物２〜２５０mg、特に好ましくは１０〜１００mgを含む。
実際の医薬有効量又は治療用量は、勿論、当業者により知られている因子、例えば、年齢、体重、性別又は患者のその他の状態、投与の経路、疾患の重度等に依存するであろう。
本発明の化合物は経口経路、非経口（静脈内、筋肉内等）経路、鼻内経路、舌下経路、吸入経路、髄腔内経路、局所経路又は直腸経路により投与されてもよい。式(I)の化合物を投与するのに適した製剤として、例えば、パッチ、錠剤、カプセル、ピル、ペレット、糖剤、粉末、トローチ、座薬、液体製剤、例えば、溶液、懸濁液、エマルション、ドロップ、シロップ、エリキシル剤、又はガス製剤、例えば、エアロゾル、スプレー等が挙げられる。一種以上の医薬活性化合物の含量は全体としての組成物の０.０５質量％から９０質量％まで、好ましくは０.１質量％から５０質量％までの範囲であるべきである。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
【００５８】
被覆錠剤は、それ故、錠剤と同様に製造されたコアーを錠剤被覆物に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又はp-ヒドロキシベンゾエートの如き防腐剤を含んでもよい。
溶液は通常の方法で、例えば、必要により乳化剤及び／又は分散剤を使用して、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩の添加により調製され、水が、例えば、希釈剤として使用される場合には、有機溶媒が必要により可溶化剤又は溶解助剤として使用されてもよく、溶液が注射バイアルもしくはアンプル又は注入びんに移されてもよい。
【００５９】
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。
好適な座薬は、例えば、この目的のために用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
経口使用のために、錠剤は明らかに、明記された担体に加えて、種々の付加的な物質、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクがまた錠剤を製造するのに使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
本発明の化合物の用量は当然に投与の方法及び治療されている病気に高度に依存する。吸入により投与される場合、式(I)の化合物はマイクログラム範囲の用量でさえも高い効力を特徴とする。式(I)の化合物はまたマイクログラム範囲より上で有効に使用し得る。その時には、その用量は、例えば、グラム範囲であってもよい。
【００６０】
その他の活性物質との組み合わせ
別の局面において、本発明は上記医薬製剤そのもの（それらが式Ｉの化合物を含むことを特徴とする）に関する。
本発明の更なる局面は式(I)の少なくとも一種の化合物と、例えば、ベータ-セクレターゼインヒビター；ガンマ-セクレターゼインヒビター；アミロイド凝集インヒビター、例えば、アルツヘメド；直接又は間接に作用する神経保護物質及び／又は疾患軽減物質；抗酸化剤、例えば、ビタミンＥ又はギンコリド；抗炎症物質、例えば、Coxインヒビター、Ａβ低下特性を付加的に、又は専ら有するNSAID；HMG-CoA還元酵素インヒビター（スタチン類）；アセチルコリンエステラーゼインヒビター、例えば、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン；NMDA受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン；AMPA受容体アゴニスト；AMPA受容体ポジチブモジュレーター、AMPkine類、モノアミン受容体再摂取インヒビター、集中又は神経伝達物質の放出を変調する物質；成長ホルモンの分泌を誘発する物質、例えば、イブタモレンメシレート及びカプロモレリン；CB-１受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト；抗生物質、例えば、ミノサイクリン又はリファムピシン；PDE２、PDE４、PDE５、PDE１０インヒビター、GABAA受容体逆アゴニスト、GABAA受容体アンタゴニスト、ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニスト又はポジチブモジュレーター、アルファ４ベータ２ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニスト又はポジチブモジュレーター、アルファ７ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニスト又はポジチブモジュレーター；ヒスタミンH３アンタゴニスト、５HT-４アゴニスト又は部分アゴニスト、５HT-６アンタゴニスト、アルファ２-アドレナリン受容体アンタゴニスト、カルシウムアンタゴニスト、ムスカリン受容体M１アゴニストもしくは部分アゴニスト又はポジチブモジュレーター、ムスカリン受容体M２アンタゴニスト、ムスカリン受容体M４アンタゴニスト、代謝調節型グルタメート-受容体５ポジチブモジュレーター、並びに本発明の化合物の効力及び／又は安全性が増大され、かつ／又は望ましくない副作用が軽減されるような様式で受容体又は酵素を変調するその他の物質の群から選ばれた別の化合物との組み合わせに関する。
【００６１】
更に、本発明は必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、一種以上、好ましくは一種の活性物質（これは本発明の化合物及び／又は相当する塩から選ばれる）だけでなく、アルツヘメド、ビタミンＥ、ギンコリド、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン、メマンチン、イブタモレンメシレート、カプロモレリン、ミノサイクリン及び／又はリファムピシンの中から選ばれた一種以上、好ましくは一種の活性物質を含む医薬組成物に関する。
本発明の化合物はまた上記疾患及び症状の治療のための免疫療法、例えば、Ａベータもしくはその部分による活性免疫化又はヒト化抗Ａベータ抗体もしくはナノボディによる受動免疫化と組み合わせて使用されてもよい。
本発明の組み合わせは一つかつ同じ投薬形態、即ち、組み合わせ製剤の形態で同時に提供されてもよく、例えば、２種の成分が一つの錠剤、例えば、前記錠剤の異なる層に混入されてもよい。その組み合わせはまた自由な組み合わせの形態で、別々に提供されてもよく、即ち、本発明の化合物が一つの投薬形態で提供され、一種以上の上記組み合わせパートナーが別の投薬形態で提供される。これらの二つの投薬形態は等しい投薬形態、例えば、一つが治療有効量の本発明の化合物を含み、そして一つが治療有効量の上記組み合わせパートナーを含む、二つの錠剤の同時投与であってもよい。また、所望により、異なる投与形態を組み合わせることが可能である。好適な投与形態のあらゆる型が提供されてもよい。
別の活性物質と組み合わせての、本発明の化合物、又はその生理学上許される塩は同時又はずらされた時点で、しかし特に一緒に近くの時点で使用されてもよい。同時に投与される場合、２種の活性物質が患者に一緒に与えられ、ずらされた時点で投与される場合、２種の活性物質が１２時間以下、特に６時間以下の期間内に成功裏に患者に与えられる。
【００６２】
用量又は投与形態は制限されず、本発明の枠内であらゆる好適な投薬形態が使用されてもよい。例示として、投薬形態が固体製剤、例えば、パッチ、錠剤、カプセル、ピル、ペレット、糖剤、粉末、トローチ、座薬、液体製剤、例えば、溶液、懸濁液、エマルション、ドロップ、シロップ、エリキシル剤、又はガス製剤、例えば、エアロゾル、スプレー等から選ばれてもよい。
投薬形態は有利には投薬単位中で製剤化され、夫々の投薬単位が存在する夫々の活性成分の単一用量を供給するのに適している。投薬経路及び投薬形態に応じて、成分がそれに従って選ばれる。
上記組み合わせパートナーについての用量は適当には通常推奨される最低用量の１/５から通常推奨される用量の１/１までである。
投薬形態は患者に毎日１回、２回、３回、又は４回投与される。本発明の化合物は毎日３回以下、更に好ましくは１回又は２回投与されることが好ましい。
このパラグラフに従って、本発明の一つの特別な局面は、特に本明細書に記載された、疾患の治療のための薬物の調製のための、好ましくはベータ-セクレターゼインヒビター；ガンマ-セクレターゼインヒビター；アミロイド凝集インヒビター；直接又は間接に作用する神経保護物質及び／又は疾患軽減物質；抗酸化剤；抗炎症物質；HMG-CoA還元酵素インヒビター、スタチン類；アセチルコリンエステラーゼインヒビター；NMDA受容体アンタゴニスト；AMPA受容体アゴニスト；AMPA受容体ポジチブモジュレーター、AMPkine類、モノアミン受容体再摂取インヒビター、集中又は神経伝達物質の放出を変調する物質；成長ホルモンの分泌を変調する物質；CB-１受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト；抗生物質；PDE２、PDE４、PDE５、PDE１０インヒビター、GABAA受容体逆アゴニスト、GABAA受容体アンタゴニスト、ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニスト又はポジチブモジュレーター、アルファ４ベータ２ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニスト又はポジチブモジュレーター、アルファ７ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニスト又はポジチブモジュレーター；ヒスタミンH３アンタゴニスト、５HT-４アゴニスト又は部分アゴニスト、５HT-６アンタゴニスト、アルファ２-アドレナリン受容体アンタゴニスト、カルシウムアンタゴニスト、ムスカリン受容体M１アゴニストもしくは部分アゴニスト又はポジチブモジュレーター、ムスカリン受容体M２アンタゴニスト、ムスカリン受容体M４アンタゴニスト、代謝調節型グルタメート-受容体５ポジチブモジュレーター、及び／又は本発明の化合物の効力及び／又は安全性が増大され、かつ／又は望ましくない副作用が軽減されるような様式で受容体又は酵素を変調するその他の物質から選ばれた、別の治療有効化合物と組み合わせての、特にマトリックスＩ、IIもしくはIIIの上記実施態様のいずれか、又は実施態様EA、EB、EC、ED、EF、EG、EHのいずれか或いは個々に明記された化合物に鑑みて、本発明の化合物からなる薬物又はその化合物の使用である。
【実施例】
【００６３】
医薬組成物
医薬組成物の以下の実施例は本発明を説明し、その範囲を限定しない。
今、製剤の幾つかの実施例が記載され、その中で“活性物質”という用語は本発明の一種以上の化合物（これらの塩を含む）を表す。一種以上のその他の活性物質との上記組み合わせの一つの場合、“活性物質”という用語はまた付加的な活性物質を含む。
【００６４】
実施例 A
活性物質１００mgを含む錠剤
組成:
１個の錠剤は下記の成分を含む。
活性物質                        １００.０ mg
ラクトース                        ８０.０ mg
トウモロコシ澱粉                  ３４.０ mg
ポリビニルピロリドン                ４.０ mg
ステアリン酸マグネシウム            ２.０ mg
２２０.０ mg
【００６５】
実施例 B
活性物質１５０mgを含む錠剤
組成:
１個の錠剤は下記の成分を含む。
活性物質                        １５０.０ mg
粉末ラクトース                    ８９.０ mg
トウモロコシ澱粉                  ４０.０ mg
コロイドシリカ                    １０.０ mg
ポリビニルピロリドン              １０.０ mg
ステアリン酸マグネシウム            １.０ mg
３００.０ mg
【００６６】
実施例 C
活性物質１５０mgを含む硬質ゼラチンカプセル
１個のカプセルは下記の成分を含む。
活性物質                        １５０.０ mg
トウモロコシ澱粉 (乾燥)          約８０.０ mg
ラクトース (粉末)                約８７.０ mg
ステアリン酸マグネシウム            ３.０ mg
約３２０.０ mg
カプセルシェル:  サイズ１硬質ゼラチンカプセル
【００６７】
実施例 D
活性物質１５０mgを含む座薬
１個の座薬は下記の成分を含む。
活性物質                                        １５０.０ mg
ポリエチレングリコール１５００                  ５５０.０ mg
ポリエチレングリコール６０００                  ４６０.０ mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート    ８４０.０ mg
２,０００.０ mg
【００６８】
実施例E
活性物質１０mgを含むアンプル
組成:
活性物質                        １０.０ mg
０.０１ N塩酸                     適量
２回蒸留水                       ２.０ ml添加
【００６９】
実施例F
活性物質５０mgを含むアンプル
組成:
活性物質                         ５０.０ mg
０.０１ N塩酸                      適量
２回蒸留水                       １０.０ ml添加
上記製剤のいずれかの調製は標準操作に従ってなし得る。
【００７０】
生物学的アッセイ
本発明の化合物のin vitro効果を下記の生物学的アッセイにより示し得る。
【００７１】
PDEアッセイプロトコル: 
PDE酵素活性アッセイを一般に製造業者のプロトコル(Amersham Biosciences, 製品番号: TRKQ ７１００)に従ってSPAとして実施した。酵素源として、関係するヒトPDEを発現するSF９細胞の溶解産物（プロテアーゼインヒビターを補給された１％トリトンX-１００を含むPBS、１３.０００ rpmで３０分間にわたる遠心分離により除去された細胞デブリ）を使用した。そのアッセイに含まれる全タンパク質量は感染及びSF９細胞の生成効力により変化し、０.１-１００ngの範囲にあった。
一般に、アッセイ条件は以下のとおりであった。
・全アッセイ容積:         ４０ μl
・タンパク質量:           ０.１ - ５０ ng
・物質濃度(cGMP又はcAMP): ２０ nM; 約１ mCi/l
・インキュベーション時間:   室温で６０分間
・最終DMSO濃度: １％
アッセイを３８４-ウェルフォーマットで実施した。試験試薬だけでなく、酵素及び基質をアッセイ緩衝液中で希釈した。アッセイ緩衝液は５０ mM Tris、８.３ mM MgCl２、１.７ mM EGTA、０.１ ％ BSA、０.０５ ％ Tween ２０を含んでいた。アッセイ緩衝液のpHを７.５に調節した。PDE１Cの活性を分析した場合、５０ nMカルモジュリン及び３ mM CaCl２ がアッセイ緩衝液中に含まれていた。PDE９活性を分析した場合、PDE９特異性インヒビター (例えば、WO２００４/０９９２１０記載の化合物)を適用することによりその反応を停止した。PDE１Cを基質としてのcAMPで分析し、PDE９を基質としてのcGMPで分析した。
【００７２】
阻害％ の計算:
陽性対照（マイナス陰性対照＝バックグラウンド）の活性を１００％に定め、試験化合物の存在下の活性をこれらの１００％に対して表す。
このセッティング内で、１００％より上の抑制がアッセイ内の陽性対照の変化の性質のために可能であり得るが、この場合には報告された阻害％を１００％に調節した。
IC５０の計算:
陽性対照を１００として、また陰性対照を０として定めて、IC５０を最終的にGraphPadPrism又はその他の適したソフトウェアの助けにより、通常の方法で計算することができる。IC５０の計算のために、試験化合物（基質）の通常８種の希釈液を上記プロトコルに従って選択し、試験すべきである。
本発明の化合物の薬理学的性質を説明するために、以下にこれらの幾つかの例示かつ代表的な例を示すが、これらは限定であると考えられるべきではない。
【００７３】
【表２】
0005498392.tif 000022
0005498392.tif 000023
【００７４】
*例示目的のため
本発明の化合物のin vivo 効果をPrickaerts らの操作(Neuroscience, ２００２, １１３, ３５１-３６１)による新規対象認識試験で試験し得る。
【００７５】
化学製造
略号：
DIPEA    ジ-イソプロピル-エチルアミン
DMSO     ジメチルスルホキシド
ESI      電子噴霧イオン化（MS中）
h        時間
HPLC     高性能液体クロマトグラフィー
HPLC-MS  対にされた高性能液体クロマトグラフィー-質量分析法
MPLC     中間圧力液体クロマトグラフィー
min      分
MS       質量分析法
psi      ポンド／平方インチ
Rf       保持係数
RT       保持時間（HPLCにおける）
TBTU    ２-(１H-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート
TFA      トリフルオロ酢酸
TLC      薄層クロマトグラフィー
【００７６】
LC-MS 方法:
方法 １ 
MS 装置型式: ウォーターズ・ミクロマス ZQ; HPLC 装置型式: ウォーターズ・アライアンス ２６９５, ウォーターズ ２９９６ ダイオードアレイ検出器; カラム: バリアン・ミクロソーブ １００ C１８, ３０ x ４.６ mm, ３.０ μm; 溶離剤 A: 水 + ０.１３％ TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル; 勾配: ０.０ 分 ５％ B → ０.１８ 分 ５％ B → ２.０ 分 ９８％ B → ２.２ 分 ９８％ B → ２.３ 分 ５％ B → ２.５ 分 ５％ B; 流量: ３.５ ml/分; UV 検出: ２１０-３８０ nm.
方法 ２
MS 装置型式: ウォーターズ・ミクロマス ZQ; HPLC 装置型式: ウォーターズ・アライアンス ２６９５, ウォーターズ ２９９６ ダイオードアレイ検出器; カラム: メルク・クロモリス・パーフォーマンスRP１８e, １００ x １ mm; 溶離剤 A: 水 + ０.１３％ TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル; 勾配: ０.０ 分 ５％ B → ０.２ 分 ５％ B → １.６ 分 ９８％ B → １.９ 分 ９８％ B → ２.０ 分 ５％ B → ２.２ 分 ５％ B; 流量: ３.５ ml/分; UV 検出: ２１０-３８０ nm.
方法 ３
装置: LC/MS サーモフィニガンHplc サーベイアーDAD, LCQduoイオントラップ; カラム: サンリスMS-C１８, ５ um, ４.６x１００ mm; 溶離剤 A : ９５％水 + ５％ アセトニトリル + ２０mM ギ酸アンモニウム; 溶離剤 B: ９５％ アセトニトリル +５％水 + ２０mM ギ酸アンモニウム; 勾配:１分にわたってA/B(９５:５) 、次いで７分で１.５分にわたってA/B (５:９５) に; 流量: ０.８５ ml/分; UV 検出: ２５４nm; イオン源: ESI
【００７７】
方法グラッド_C８_酸性
装置: LC/MS ウォーターズ. Hplc アライアンス ２６９５ DAD, ZQ 四極子; カラム: Xterra MS-C８, ３.５um, ４.６x５０ mm; 溶離剤 A: 水 + ０.１％ TFA + １０％ アセトニトリル; 溶離剤 B: アセトニトリル; 勾配: A/B (８０:２０)、次いで３.２５分で０.７５分にわたってA/B (１０:９０) に; 流量: １.３ ml/分; UV 検出: ２５４nm; イオン源: ESI
方法グラッド_C８_NH４COOH
装置: LC/MS ウォーターズ. Hplc アライアンス ２６９５ DAD, ZQ 四極子.カラム: Xterra MS-C８, ３.５ um, ４.６x５０ mm; 溶離剤  A : 水 + ギ酸アンモニウム ５mM + １０％ アセトニトリル; 溶離剤 B : アセトニトリル; 勾配: A １００、次いで３.２５分で０.７５分にわたってA/B (１０:９０)に; 流量: １.３ ml/分 ; UV 検出: ２５４nm; イオン源: ESI
方法グラッド_C１８_酸性
装置: LC/MS ウォーターズ. Hplc アライアンス ２６９５ DAD, ZQ 四極子; カラム: サンファイアーMS-C１８, ３.５um, ４.６x５０ mm; 溶離剤 A: 水 +０.１％ TFA + １０％ アセトニトリル; 溶離剤 B: アセトニトリル; 勾配: A/B(８０:２０)、次いで３.２５分で０.７５分にわたってA/B (１０:９０) に; 流量:１.３ ml/分;; UV 検出: ２５４nm; イオン源: ESI
方法 １D
装置:LC/MS サーモフィニガンHplc サーベイアーDAD, MSQ 四極子; カラム: サンファイアーMS-C１８, ５ um, ４.６x１００ mm; 溶離剤 A: ９０％ 水 +１０％ アセトニトリル + ギ酸アンモニウム １０mM; 溶離剤 B: アセトニトリル ９０％+１０％ 水 + ギ酸アンモニウム １０mM; 勾配: １分にわたってA(１００) 、次いで７分で１分にわたってB (１００)に; 流量: １.２ mL/分; UV 検出: ２５４nm; イオン源: APCI
方法 １E
装置: LC/MS サーモフィニガンHplc サーベイアーDAD, MSQ 四極子; カラム: シンメトリーC８, ５ um, ３x１５０ mm; 溶離剤 A: ９０％ 水 +１０％ アセトニトリル + ギ酸アンモニウム １０mM; 溶離剤 B= アセトニトリル ９０％+１０％ H2O+NH4COOH １０mM; 勾配: １.５分にわたってA(１００) 、次いで１０分で１.５分にわたってB (１００)に; 流量: １.２ mL/分; UV 検出: ２５４nm; イオン源: APCI.
マイクロウェーブ加熱:
・マイクロウェーブ装置型式: バイオテージ・イニシエーター・シクスティ
・ディスカバー（登録商標）CEM 装置（１０mLの容器及び３５mLの容器を備えている）;
【００７８】
出発化合物:
例 １A
【化１３】
0005498392.tif 000024
【００７９】
(２-トリフルオロメトキシ-フェニル)-酢酸２０.０ g (９０.９ ミリモル) を無水エタノール１５０mlに溶解した。０℃で、塩化チオニル１０.０ ml (１３８ ミリモル) を徐々に添加した。その溶液を５０℃に１２時間加熱した。室温に冷却し、続いて溶媒を減圧で蒸発させた。残っている残渣を酢酸エチル１０mlに溶解し、活性化された塩基性アルミナのパッドにより濾過した。そのエステルを無色の油(１８.４ g, 理論値の８１％)として得た。
HPLC-MS (方法 １): RT: １.６４ 分
MS (ESI pos): m/z = ２４９ (M+H)+.
【００８０】
例 １B
【化１４】
0005498392.tif 000025
例１Aの調製と同様にして、エタノールに代えて無水メタノールを使用してメチルエステルを得た。
【００８１】
例 ２A
【化１５】
0005498392.tif 000026
２-クロロ-５-メチル-アニリン１０.０ g (７０.６ ミリモル) を塩酸(水中２０％)３８mlに溶解した。-５℃で、水７０ml中の亜硝酸ナトリウム５.３６ g (７７.７ ミリモル) の溶液を４０分以内に滴下して添加し、更に３０分間にわたってこの温度に保った。温度を-１０℃に保って、その冷溶液を塩酸（水中３２％）４８ml中の塩化スズ(II)二水和物４０.２ g (１７８ ミリモル)の溶液に滴下して添加した。得られる懸濁液を２５℃に加熱し、１２時間撹拌した。その懸濁液を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（水中４０％）３５０mlを添加した。その溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を集め、水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、溶媒を減圧で蒸発させてヒドラジンを固体(９.６ g, 理論値の８７％)として得た。
HPLC-MS (方法 １): RT: ０.９０ 分
MS (ESI pos): m/z = １５７/１５９ (Cl) (M+H)+ 及び１４０/１４２ (Cl) (M-NH3+H)+
相当するアニリンを出発物質として使用して、下記の例を例２Aの調製と同様にして合成した。
【００８２】
【化１６】
0005498392.tif 000027
0005498392.tif 000028
0005498392.tif 000029
【００８３】
例 ３A
【化１７】
0005498392.tif 000030
４-ブロモ-１-クロロ-２-フルオロ-ベンゼン５.０ g (２３.９ ミリモル) 及びヒドラジン水和物４.６４ ml (９５.５ ミリモル) をDMSO ８mlに溶解した。その溶液を７０℃で４８時間撹拌した。その混合物を２５℃に冷却し、水を添加した。生成された沈殿を濾過により集め、水洗した。減圧で乾燥させた後、ヒドラジンを固体(２.６ g, 理論値の４９％)として得た。
HPLC-MS (方法 １): RT: ０.９３ 分
MS (ESI pos): m/z = ２２１/２２３/２２５ (Br,Cl) (M+H)+ 及び２０４/２０６/２０８ (Br,Cl) (M-NH3+H)+
相当するフッ化アリールを出発物質として使用して、下記の例を例３Aの調製と同様にして合成した。
【００８４】
【化１８】
0005498392.tif 000031
【００８５】
例 ４A
【化１９】
0005498392.tif 000032
３-アミノ-４-(トリフルオロメチル)-ピリジン３.０ g (１８.５ ミリモル) を塩酸（１２N）１５mlに溶解した。その反応混合物を-２０℃で冷却し、次いで温度を-１５℃に保って水１５ml中の亜硝酸ナトリウム(１.４ g; ２０.３５ ミリモル)の溶液を滴下して添加した。１時間後、温度を-１５℃に保って、その反応混合物を塩酸（１２N）７.５ml中の塩化スズ(II)二水和物(１２.５３ g; ５５.５３ ミリモル) の溶液に滴下して添加した。１時間後、その反応は完結した。その反応混合物のpHを-２０℃で４０％のKOHの添加により１０-１１に調節した。その生成物を酢酸エチルにより抽出した。減圧で乾燥させた後、ヒドラジンを赤色の固体 (２.５ g; １４.１１ ミリモル; 収率７６％)として得た。
HPLC-MS (方法 １E): RT: ４.４８ 分
MS (APCI): m/z = １７８ (M+H)+
相当するアミノピリジンを出発物質として使用して、下記の例を例４Aの調製と同様にして合成した。
【００８６】
【化２０】
0005498392.tif 000033
【００８７】
例 ５A
【化２１】
0005498392.tif 000034
４-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩８.７ g (５３.５ ミリモル) をエタノール１３ml中でエトキシメチレンマロノニトリル６.５ g (５３.５ミリモル) とともに懸濁させ、トリエチルアミン２２.２ ml (１６０ ミリモル) を添加した。その反応混合物を２時間にわたって５０℃に加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧で除去した。残っている残渣を水 (２５ ml) で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。残っている残渣を分取MPLC (SiO2, 溶離剤 CH2Cl2)により精製した。生成物５.０ g (理論値の４６％) を油として得、これは一夜にわたって固化する。
LC-MS (方法 １): RT = １.０６ 分
MS (ESI pos): m/z = ２０３ (M+H)+
相当するヒドラジンを出発物質として使用して、下記の例を例５Aの調製と同様にして合成した。
【００８８】
【化２２】
0005498392.tif 000035
【００８９】
0005498392.tif 000036
【００９０】
0005498392.tif 000037
【００９１】
0005498392.tif 000038
【００９２】
例 ６A
【化２３】
0005498392.tif 000039
【００９３】
エタノール１５ml中の例 ２A ９.６ g (６１.３ ミリモル)及びエトキシメチレンマロノニトリル７.４９ g (６１.３ ミリモル) 、及びトリエチルアミン１７.０ ml (１２３ ミリモル) を添加した。その反応混合物を３時間にわたって５０℃に加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧で除去した。残っている残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。残っている残渣を分取MPLC (SiO2, 溶離剤 CH2Cl2)により精製した。生成物７.２ g (理論値の５１％) を油として得、これは一夜で固化する。
LC-MS (方法 １): RT = １.２６ 分
MS (ESI pos): m/z = ２３３/２３５ (Cl) (M+H)+.
相当するヒドラジンを出発物質として使用して、下記の例を例６Aの調製と同様にして合成した。
【００９４】
【化２４】
0005498392.tif 000040
【００９５】
0005498392.tif 000041
【００９６】
0005498392.tif 000042
【００９７】
0005498392.tif 000043
【００９８】
0005498392.tif 000044
【００９９】
例 ７A
【化２５】
0005498392.tif 000045
【０１００】
エチルアルコール（１７０ml）中の例 ４A (２.５ g; １４.１１ ミリモル) の溶液に、エトキシメチレンマロノニトリル (１.７２ g; １４.１１ ミリモル) を少しずつ添加し、次いでその反応混合物を１時間の間還流させた。次いでその反応混合物を室温に到達させ、固体の生成を観察し、これを濾過し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物２.２gを得た(８.６８ ミリモル; 収率= ６１.６％).
LC-MS (方法グラッド-C８-NH４COOH ): RT = １.８８ 分
MS (ESI pos): m/z = ２５４ (M+H)+.
相当するヒドラジンを出発物質として使用して、下記の例を例７Aの調製と同様にして合成した。
【０１０１】
【化２６】
0005498392.tif 000046
【０１０２】
例 ８A
【化２７】
0005498392.tif 000047
【０１０３】
例 ６A ７.２ g (３１.０ ミリモル) をエタノール２５０mlに溶解した。２５℃で、アンモニア（水中２５％）中の過酸化水素（水中３５％）６６.５ ml (０.７７モル) の溶液を１０分の期間にわたって徐々に添加した。その溶液を減圧で３０mlの容積に慎重に濃縮した。生成された沈殿を濾過により集め、分取HPLC (溶離剤 A: 水 + ０.１３％ TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル)により精製した。生成物５.８ g (理論値の７５％) を無色の固体として得た。
LC-MS (方法 １): RT = ０.６６ 分
MS (ESI pos): m/z = ２５１/２５３ (Cl) (M+H)+.
相当する５-アミノ-１H-ピラゾール-４-カルボニトリルを出発物質として使用して、下記の例を例８Aの調製と同様にして合成した。
【０１０４】
【化２８】
0005498392.tif 000048
【０１０５】
0005498392.tif 000049
【０１０６】
0005498392.tif 000050
【０１０７】
0005498392.tif 000051
【０１０８】
0005498392.tif 000052
【０１０９】
0005498392.tif 000053
【０１１０】
0005498392.tif 000054
【０１１１】
0005498392.tif 000055
【０１１２】
0005498392.tif 000056
【０１１３】
例 ８AG
【化２９】
0005498392.tif 000057
例 ８ AD ０.９０ g (３.５０ ミリモル) をエタノール２０mLに溶解し、２N NaOH 溶液１２mLを添加した。その混合物を室温で２時間撹拌した。生成する沈殿を濾過し、乾燥させて例８AG ０.６０ g (７０％) を得た。
LC-MS (方法 １): RT = ０.８０ 分
MS (ESI pos): m/z = ２４５ (M-H)-.
【０１１４】
例 ８AH
【化３０】
0005498392.tif 000058
例 ８R ０.２５ g (０.８９ ミリモル) をジクロロメタン２mLに溶解し、BBr３ 溶液(THF中１M) ２.５mLを添加した。その混合物を室温で４８時間撹拌した。通常に水処理して例８AH０.１０ g (４４％) を得た。
LC-MS (方法 １): RT = ０.８２ 分
MS (ESI pos): m/z = ２５２/２５４ (Cl) (M)+.
【０１１５】
例 ８AI
【化３１】
0005498392.tif 000059
例 ８AE ４.７９ g (１９.０ ミリモル) をメタノール５００mLに溶解し、PD/C (１０％) １.０ gを添加した。その混合物を室温で４時間にわたって４.２kg/cm2（６０psi）の水素圧力で水素化した。濾過し、濃縮して例８AI ４.０６ g (９８％) を得た。
LC-MS (方法 １): RT = ０.３６ 分
【０１１６】
例 ９A
【化３２】
0005498392.tif 000060
例７B ４.７ g (２３.１３ ミリモル) をエタノールに溶解し、次いで温度を０℃-５℃に低下した。次いで３０％の水酸化アンモニウム (１１０ ml; ８３２ ミリモル) 及び３５％の過酸化水素 (４６ ml; ５３５ ミリモル) の溶液を滴下して添加した。その反応を２０℃に加熱し、その反応混合物を更に２時間撹拌した。生成された沈殿を濾過し、真空で乾燥させた。所望の化合物４.４gを得た (１９.８９ ミリモル; 収率= ８６％)。
LC-MS ((方法グラッド-C１８-酸性): RT = ０.６ 分
MS (ESI pos): m/z = ２２２ (M+H)+
相当する５-アミノ-１H-ピラゾール-４-カルボニトリルを出発物質として使用して、下記の例を例９Aの調製と同様にして合成した。
【０１１７】
【化３３】
0005498392.tif 000061
【０１１８】
例 １０A
【化３４】
0005498392.tif 000062
例８Vを出発物質として使用して、例１０Aを実施例３と同様にして合成した。
LC-MS (方法 １): RT = １.６８ 分
MS (ESI pos): m/z = ４６３ (M+H)+
【０１１９】
例示的実施態様:
実施例 １
【０１２０】
【化３５】
0005498392.tif 000063
５-アミノ-１-(４-メチル-ピリジン-３-イル)-１H-ピラゾール-４-カルボン酸アミド(WO ０４-０９９２１１を比較のこと) ０.０８０ g (０.３７ ミリモル) を無水エタノール１.５mlに溶解し、例１B ０.３１ g (１.３ ミリモル) 及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％の懸濁液）０.０５９ g (１.５ ミリモル) を添加した。その反応混合物を一夜にわたって加熱、還流した。室温に冷却し、続いて減圧で溶媒を蒸発させた。残っている残渣を水(２５ ml) で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。残っている残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水, 溶離剤 B: アセトニトリル)により精製した。生成物１０６ mg (理論値の７２％) を得た。
TLC (CH2Cl2/MeOH; １０:１): Rf = ０.４４.
【０１２１】
実施例 ２
【化３６】
0005498392.tif 000064
実施例１の調製と同様にして、所望の生成物０.２１ g (理論値の５６％) を無水エタノール４.０ml中の５-アミノ-１-o-トリル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸アミド (WO ０４-０９９２１１を比較のこと) ０.２０ g (０.９２ ミリモル) 、例１B ０.７７ g (３.２ ミリモル) 、及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％の懸濁液）０.０１５ g (３.７ ミリモル) から得た。
TLC (CH2Cl2/MeOH; １０:１): Rf = ０.６.
【０１２２】
実施例 ３
【化３７】
0005498392.tif 000065
例８A ０.１５０ g (０.６０ ミリモル) を無水エタノール４.０mlに溶解し、例１A ２９７ mg (１.２０ ミリモル) 、及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％の懸濁液）７１.８mg（１.８０ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で３０分間にわたって１５０℃に加熱した。室温に冷却し、続いて溶媒を減圧で蒸発させた。残っている残渣を水（１０ml）で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。残っている残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + ０.１３％ TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル)により精製した。生成物１３１ mg (理論値の５０％) を無色の固体として得た。
LC-MS (方法 １): RT = １.６４ 分
MS (ESI pos): m/z = ４３５/４３７ (Cl) (M+H)+.
相当する５-アミノ-１H-ピラゾール-４-カルボン酸アミドを出発物質として使用して、下記の実施例を実施例３の調製と同様にして合成した。
【０１２３】
【化３８】
0005498392.tif 000066
【０１２４】
0005498392.tif 000067
【０１２５】
0005498392.tif 000068
【０１２６】
0005498392.tif 000069
【０１２７】
0005498392.tif 000070
【０１２８】
0005498392.tif 000071
【０１２９】
実施例 ３０-５
【化３９】
0005498392.tif 000072
【０１３０】
a)
【化４０】
0005498392.tif 000073
例８AIを出発物質として使用して、実施例３０-５への前駆体を実施例３の調製と同様にして合成した。
LC-MS (方法 １): RT = １.２３ 分
MS (ESI pos): m/z = ４０２ (M+H)+.
【０１３１】
b)
【化４１】
0005498392.tif 000074
a) ０.１０ g (０.２０ ミリモル) をジクロロメタン５.０mlに溶解し、トリエチルアミン５５.５ μL (０.４０ ミリモル) を添加した。その混合物を室温で５分間撹拌し、続いて塩化アセチル２９.９ μL (０.４０ ミリモル) を添加し、更に室温で１２時間撹拌した。その反応混合物を蒸発、乾燥させた。水を添加し、得られる沈殿を濾過し、乾燥させて実施例３０-４ ７６.１ mg (８６％) を得た。
LC-MS (方法 １): RT = １.３６ 分
MS (ESI pos): m/z = ４４４ (M+H)+.
【０１３２】
実施例 ３１
【化４２】
0005498392.tif 000075
例１０A ０.０２ g (０.０４３ ミリモル) をBBr3 １.０mlに溶解し、室温で２時間撹拌した。水を添加し、得られるスラリーをジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発、乾燥させて生成物１８.２ mg (理論値の５４％) を無色の固体として得た。
LC-MS (方法 １): RT = １.５５ 分
MS (ESI pos): m/z = ４２１ (M+H)+
【０１３３】
実施例 ３２
【化４３】
0005498392.tif 000076
例 ９C (０.１５g; ０.６５ ミリモル) を５０mlフラスコ中でポリリン酸(１g) 及び２-(トリフルオロメトキシ)フェニル酢酸 (４２８ mg; １.９４ ミリモル)とともに懸濁させた。その混合物を、機械撹拌下で、２４時間の間に１２０℃で加熱し、次いでその温度を室温に低下し、水を添加し(１０ ml) 、pH値をNH4OH (３０％ の溶液)の添加により７に調節した。水相をCH2Cl2 (２x２０ml) で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶離剤: ヘキサン/酢酸エチル３０/７０。
所望の化合物４０mg (０.０９ ミリモル; 収率= ３４％)を得た。
LC-MS (方法 １E): RT = ８.３５ 分
MS (APCI): m/z = ４５６ (M+H)
相当する５-アミノ-１H-ピラゾール-４-カルボン酸アミドを出発物質として使用して、下記の実施例を実施例３２の調製と同様にして合成した。
【０１３４】
【化４４】
0005498392.tif 000077
【０１３５】
実施例 ３５
【化４５】
0005498392.tif 000078
実施例 ３０-２ ０.０５ g (０.１１ ミリモル) 、ピペリジン１１.０ μL (０.１１ ミリモル)、TBTU ４０.０ mg (０.１３ ミリモル)及びDIPEA ４０.０ μL (０.２３ ミリモル) をジクロロメタン５mLに溶解し、室温で一夜撹拌した。通常に水処理し、HPLC-分離 (溶離剤 A: 水 + ０.１３％ TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル) して実施例３５ ３５ mg (６１％) を得た。
LC-MS (方法 １): RT = １.５４ 分
MS (ESI pos): m/z = ５３２/５３４ (Cl) (M+H)+
相当するアミンを使用して、下記の実施例を実施例３５の調製と同様にして合成した。
【０１３６】
【化４６】
0005498392.tif 000079