(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１５４】
0005478716.tif 000159
［式中、
Ｒ１は、ｉ）〜vi）：
ｉ）低級アルキル、
ii）１〜５個のハロゲンにより置換されている低級アルキル、
iii）アリール、
iv）１〜４個の置換基（アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル及び低級アルキル−ＣＯ−から個々に選択される）により置換されているアリール、
ｖ）ヘテロアリール、及び
vi）１〜４個の置換基（アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル及び低級アルキル−ＣＯ−から個々に選択される）により置換されているヘテロアリール
よりなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、低級アルキル、又は１〜５個の置換基（ハロゲン及びヒドロキシから個々に選択される）により置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、又は１〜５個のハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ４は、ｉ）〜ｘ）：
ｉ）Ｈ、
ii）低級アルキル、
iii）１〜５個の置換基（アセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及び低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から個々に選択される）により置換されている低級アルキル、
iv）アリール、
ｖ）ヘテロアリール、
vi）１〜４個の置換基（アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル及び低級アルキル−ＣＯ−から個々に選択される）により置換されているヘテロアリール、
vii）シクロアルキル、
viii）１〜４個の置換基（ハロゲン及びヒドロキシから個々に選択される）により置換されているシクロアルキル、
ix）ヘテロシクリル、
ｘ）−ＮＲ６Ｒ７
よりなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は１〜５個のハロゲンにより置換されている低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリル、又は１〜４個の置換基（アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル及び低級アルキル−ＣＯ−から個々に選択される）により置換されているヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｌは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩若しくはエステル。
【請求項２】
Ｌが−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌが−ＣＨ２−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌが−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌが−ＣＨ２−ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｈ又は低級アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が低級アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がメチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、Ｈ又は低級アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、Ｈ又はメチルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、ｉ）〜viii）：
ｉ）Ｈ、
ii）低級アルキル、
iii）１〜２個の置換基（シクロアルキル、ハロゲン及びヒドロキシから個々に選択される）により置換されている低級アルキル、
iv）１〜２個の低級アルキルにより置換されているヘテロアリール、
ｖ）シクロアルキル、
vi）１〜２個のヒドロキシにより置換されているシクロアルキル、
vii）ヘテロシクリル、及び
viii）−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、低級アルキルから個々に選択される）
よりなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、ｉ）〜iv）：
ｉ）低級アルキル、
ii）１〜２個の置換基（シクロアルキル及びヒドロキシから個々に選択される）により置換されている低級アルキル、
iii）シクロアルキル、及び
iv）ヘテロシクリル
よりなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、イソプロピル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、シクロプロピル−メチル、シクロブチル又は１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５がＨである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリル、又は１〜４個の置換基（ハロゲン及び低級アルコキシから個々に選択される）により置換されているヘテロシクリルを形成する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−（２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−イル）−メタノン、
（２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、
（２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−イル）−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
（２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−イル）−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
｛２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−イル｝−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−メタノン、
｛２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン、
｛２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
｛２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−イル｝−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン、
｛４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−イル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、
２−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド，
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−ピラゾール−４−イル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸シクロブチルアミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルアミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルアミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−［（Ｚ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド、
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（Ｓ−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド、
２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−アミド、
２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸アミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルアミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸メチルアミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルアミド、
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルアミド、
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルアミド、
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸メチルアミド、
４−メチル−２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
４−メチル−２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
４−メチル−２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
４−メチル−２−［２−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
４−メチル−２−［２−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３（Ｒ）−イル）−アミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３（Ｓ）−イル）−アミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸エチルアミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルアミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド、及び
アゼチジン−１−イル−｛２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−イル｝−メタノン、
よりなる群から選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩若しくはエステル。
【請求項１７】
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸シクロブチルアミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、及び
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
よりなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩若しくはエステル。
【請求項１８】
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩若しくはエステル。
【請求項１９】
式（II）：
【化１５５】
0005478716.tif 000160
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＬは、請求項１と同義であり、
Ｒ８は、ｉ）〜iii）：
ｉ）Ｈ、
ii）低級アルキル、
iii）１〜５個の置換基（アセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及び低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から個々に選択される）により置換されている低級アルキル
よりなる群から選択される］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩若しくはエステル。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか１項と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式：Ｒ４Ｒ５ＮＨ（III）の化合物を請求項１９と同義の式（II）の化合物［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、請求項１と同義であり、Ｒ８は、請求項１９と同義であり、そしてＬは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である］と反応させることを含む方法。
【請求項２１】
請求項２０と同義の方法により製造される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
活性成分としての請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる助剤を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
急性神経障害、慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、Ｉ型神経線維腫症、睡眠障害、概日リズムの障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神障害、物質誘発性精神障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫神経症、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神病、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中並びに注意力障害の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、あるいは認識増強剤の調製のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置のための、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
急性神経障害、慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、Ｉ型神経線維腫症、睡眠障害、概日リズムの障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神障害、物質誘発性精神障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫神経症、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神病、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中並びに注意力障害の治療的及び／又は予防的処置のための、あるいは認識増強のための、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置のための、急性神経障害、慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、Ｉ型神経線維腫症、睡眠障害、概日リズムの障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神障害、物質誘発性精神障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫神経症、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神病、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中並びに注意力障害の治療的及び／又は予防的処置のための、あるいは認識増強のための、請求項２４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に対する親和性及び選択性を有するイソオキサゾール−チアゾール誘導体、これらの製造方法、これらを含有する医薬組成物並びに治療活性物質としてのこれらの使用に関する。
【０００２】
詳しくは、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005478716.tif 000002
［式中、置換基及び可変基は、下記及び請求の範囲に記載するとおりである］で示されるイソオキサゾール−チアゾール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
主要な抑制性神経伝達物質である、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に対する受容体は、２つの主な種類に分けられる：（１）ＧＡＢＡ Ａ受容体（これらは、リガンド開口型イオンチャネルスーパーファミリーのメンバーである）及び（２）ＧＡＢＡ Ｂ受容体（これらは、Ｇタンパク質共役型受容体ファミリーのメンバーである）。膜結合ヘテロ五量体タンパク質ポリマーであるＧＡＢＡ Ａ受容体複合体は、主としてα、β及びγサブユニットからなる。現在総数２１個のサブユニットのＧＡＢＡ Ａ受容体がクローン化及び配列決定されている。３つの型のサブユニット（α、β及びγ）は、哺乳動物脳細胞から得られるネイティブＧＡＢＡ Ａ受容体の生化学的、電気生理学的及び薬理学的機能を最もよく模倣する、組換えＧＡＢＡ Ａ受容体の構築に必要とされている。ベンゾジアゼピン結合部位は、α及びγサブユニットの間に存在するという強力な証拠がある。組換えＧＡＢＡ Ａ受容体の中で、α１β２γ２は、古典的なＩ型ＢｚＲサブタイプの多くの効果を模倣するが、一方α２β２γ２、α３β２γ２及びα５β２γ２イオンチャネルは、II型ＢｚＲと呼ばれる。
【０００４】
McNamaraとSkeltonによりPsychobiology, 1993, 21 :101-108において、ベンゾジアゼピン受容体逆アゴニストのβ−ＣＣＭは、Morris水迷路における空間学習能力を増強することが証明されている。しかしβ−ＣＣＭ及び他の従来のベンゾジアゼピン受容体逆アゴニストは、痙攣促進性又は痙攣性であるため、ヒトにおける認識増強剤としては使用できない。更に、これらの化合物は、ＧＡＢＡ Ａ受容体サブユニット間で非選択的であるが、一方ＧＡＢＡ Ａ α１及び／又はα２及び／又はα３受容体での活性が比較的認められない、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体の部分又は完全逆アゴニストは、低い痙攣促進活性で又は同活性なく認識を増強するのに有用な治療活性物質を提供するために使用することができる。また、ＧＡＢＡ Ａ α１及び／又はα２及び／又はα３受容体での活性がない訳ではないが、α５含有サブユニットに対して機能的に選択的である、ＧＡＢＡ Ａ α５逆アゴニストも使用することができる。しかしＧＡＢＡ Ａ α５サブユニットに対して選択的であり、かつＧＡＢＡ Ａ α１、α２及びα３受容体での活性が比較的認められない逆アゴニストが好ましい。
【０００５】
Neuroscience Letts., 2005, 381, 108-13, Neuropsychobiology, 2001, 43(3), 141-44, Amer. J. Med. Genetics, 2004, 131B, 51-9, Autism 2007, 11(2): 135-47, Investigacion Clinica, 2007, 48, 529-41, Nature Neuroscience, 2007, 10, 411-13, Neuroscience Letts., 2008, 433, 22-7及びCell 2008, 135, 549-60のような、ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニットと、中枢神経系の種々の疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置との間の関連性を確立するための論文が発表されている。
【０００６】
発明の詳細な説明
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物並びにこれらの薬学的に許容しうる塩及びエステル、上記化合物の調製、これらを含有する医薬及びこれらの製造、更にはＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置における上記化合物の使用である。本発明の化合物は、好ましくはＧＡＢＡ Ａ α５の逆アゴニストである。
【０００７】
本発明の化合物並びにこれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、単独で又は他の薬物と組合せて、認識増強剤として、あるいは急性神経障害、慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、Ｉ型神経線維腫症、睡眠障害、概日リズムの障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神障害、物質誘発性精神障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫神経症、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神病、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中並びに注意力障害の治療的及び／又は予防的処置のために使用することができる。
【０００８】
本明細書に使用される一般用語の以下の定義は、対象の用語が単独で出現するか組合せで出現するかに関わりなく適用される。
【０００９】
「低級アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、線状であっても分岐（単一又は複数の分枝を持つ）していてもよい炭化水素基（ここで、このアルキル基は一般に１〜６個の炭素原子を含む）、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソ−ブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）などを表す。好ましい「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。最も好ましいのは、メチル、エチル、イソプロピル及びｎ−ブチルである。
【００１０】
「置換されている低級アルキル」という句は、単独で又は他の基との組合せで、特定の「置換されている低級アルキル」について特定される基から個々に選択される、１個又は複数の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、即ち、例えば、アセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−などにより置換されている、低級アルキルのことをいう。好ましい置換基は、ヒドロキシ、フルオロ及びシクロプロピルである。好ましい「置換されている低級アルキル」は、１−ヒドロキシメチル−プロピル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル、２，２，２−トリフルオロ−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、シクロプロピル−メチル、シクロプロピル−メチルである。
【００１１】
「ハロゲン」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、塩素（Ｃｌ）、ヨウ素（Ｉ）、フッ素（Ｆ）及び臭素（Ｂｒ）を意味する。好ましいハロゲンは、フッ素である。
【００１２】
「アリール」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、６〜１４個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１個の芳香環又は縮合多環（ここで、少なくとも１個の環は、芳香族である）を有する、芳香族炭素環基、例えば、フェニル（Ｐｈ）、ベンジル、ナフチル、ビフェニル又はインダニルのことをいう。好ましい「アリール」は、フェニルである。
【００１３】
「置換されているアリール」という句は、単独で又は他の基との組合せで、特定の「置換されているアリール」について特定される基から個々に選択される、１個又は複数の置換基、好ましくは１〜４個の置換基、即ち、例えば、アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、ニトロ及び低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯ−などにより置換されている、アリール（ここで、各環原子での個々の置換が可能である）のことをいう。
【００１４】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、４〜８員単環又は６〜１４個、更に好ましくは６〜１０個の環原子を含む縮合多環を有し、かつ１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、芳香族炭素環基（この基において、少なくとも１個の複素環は芳香族である）のことをいう。このような基の例は、ピロリル、チエニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチエニルなどを包含する。好ましい「ヘテロアリール」は、ピリジニル及びピラゾリルである。
【００１５】
「置換されているヘテロアリール」という句は、単独で又は他の基との組合せで、特定の「置換されているヘテロアリール」について特定される基から個々に選択される、１個又は複数の置換基、好ましくは１〜４個の置換基、即ち、例えば、アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、ニトロ及び低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯ−などにより置換されている、ヘテロアリール（ここで、各環原子での個々の置換が可能である）のことをいう。好ましい置換基は、Ｈ、Ｆ及びＭｅである。好ましい「置換されているヘテロアリール」は、メチル−ヘテロアリール、低級アルキル−ヘテロアリール、低級アルキル−ピラゾリル、フルオロ−ヘテロアリール、ハロゲン−ヘテロアリール及びハロゲン−ピリジニルである。最も好ましいのは、１−メチル−ピラゾリル及び５−フルオロ−ピリジニルである。
【００１６】
「ヘテロシクリル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、Ｎ、Ｏ又はＳから個々に選択される１個、２個又は３個の環ヘテロ原子を含有する、４〜８員炭素環のことをいう。１個又は２個のヘテロ原子が好ましい。このヘテロシクリルは、二環式スピロ環の一部であってもよい。好ましいのは、４〜６員ヘテロシクリルであり、更に好ましいのは５〜６員ヘテロシクリルであって、それぞれＮ、Ｏ又はＳから選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を含有する。このような「ヘテロシクリル」の例は、ピロリジニル（ピロリジニル）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフリル）、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジル（テトラヒドロピリジニル）、テトラヒドロピラニル（テトラヒドロピリル）、アゼチジル（アゼチジニル）、チアゾリジル（チアゾリジニル）、オキサゾリジル（オキサゾリジニル）、ピペリジル（ピペリジニル）、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルなどを包含する。好ましい「ヘテロシクリル」は、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼチジニルである。
【００１７】
「置換されているヘテロシクリル」という句は、単独で又は他の基との組合せで、特定の「置換されているヘテロシクリル」について特定される基から、即ち、例えば、アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、ニトロ及び低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯ−などから個々に選択される、１個又は複数の置換基、好ましくは１〜４個の置換基により置換されている、ヘテロシクリル（ここで、各環原子での個々の置換が可能である）のことをいう。好ましい置換基は、ヒドロキシル、フルオロ及びメチルである。好ましい「置換されているヘテロシクリル」は、メトキシ−ヘテロシクリル、低級アルコキシ−ヘテロシクリル、低級アルコキシ−アゼチジニル、フルオロ−ヘテロシクリル、ハロゲン−ヘテロシクリル及びハロゲン−アゼチジニルである。最も好ましいのは、３−メトキシ−アゼチジニル及び３，３−ジフルオロ−アゼチジニルである。
【００１８】
「シクロアルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、３〜８員炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルのことをいう。好ましい「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルである。
【００１９】
「置換されているシクロアルキル」という句は、単独で又は他の基との組合せで、特定の「置換されているシクロアルキル」について特定される基から、即ち、例えば、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−などから個々に選択される、１個又は複数の置換基、好ましくは１〜４個の置換基により置換されている、シクロアルキル（ここで、各環原子での個々の置換が可能である）のことをいう。好ましい置換基はヒドロキシである。好ましい「置換されているシクロアルキル」は、ヒドロキシ−シクロアルキル及びヒドロキシ−シクロペンチルである。最も好ましいのは２−ヒドロキシ−シクロペンチルである。
【００２０】
「低級アルコキシ」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、線状であっても分岐（単一又は複数の分枝を持つ）していてもよい「−Ｏ−アルキル」（ここで、アルキル基は一般に１〜６個の炭素原子を含む）基、例えば、メトキシ（ＯＭｅ、ＭｅＯ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ（イソ−ブトキシ）、２−ブトキシ（sec−ブトキシ）、ｔ−ブトキシ（tert−ブトキシ）、イソペンチルオキシ（ｉ−ペンチルオキシ）などを表す。好ましい「低級アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。
【００２１】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなく、ヒト及び動物の組織との接触における使用に適している塩のことをいう。無機及び有機酸との適切な塩の例は、特に限定されないが、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、硫酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などである。
【００２２】
「薬学的に許容しうるエステル」という用語は、カルボキシル基を有する従来のエステル化された化合物のことをいう。インビボで開裂して対応するカルボン酸になるエステル基の例は、開裂される水素が、場合によりヘテロシクリル、シクロアルキルなどで置換されている低級アルキルで置換されている基である。置換低級アルキルエステルの例は、低級アルキルが、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルピペラジンなどで置換されているエステルである。更には、「薬学的に許容しうるエステル」という用語は、ヒドロキシ基を有する従来のエステル化された化合物のことをいう。このヒドロキシ化合物は、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような無機又は有機酸（これらの酸は、生体に対して非毒性である）との対応するエステルに変換することができる。
【００２３】
「薬学的に許容しうる担体」及び「薬学的に許容しうる助剤」という用語は、処方の他の成分と併用でき、かつその受容者に有害でない、希釈剤又は賦形剤のような、担体及び助剤のことをいう。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉中心を含有してもよく、よってラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。分子上の種々の置換基の性質に応じて、更なる不斉中心が存在してもよい。このような各不斉中心は、独立に２種の光学異性体を生成し、そして可能な光学異性体及びジアステレオマーの混合物並びに純粋又は部分的に純粋な化合物の全てが、本発明に含まれるものとする。本発明は、これらの化合物の全てのこのような異性体を包含することが意図されている。これらのジアステレオマーの独立した合成法及びそれらのクロマトグラフィー分離法は、本明細書に開示される方法論の適切な変法により、当該分野において既知のとおり達成することができる。これらの絶対立体化学は、必要ならば、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化される、結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶学により決定することができる。必要に応じて、本化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離してもよい。分離は、エナンチオマーとして純粋な化合物に化合物のラセミ混合物をカップリングすることによりジアステレオマー混合物を形成し、次いで分別結晶法又はクロマトグラフィー法のような標準法によって個々のジアステレオマーを分離するというような、当該分野において周知の方法により実施することができる。
【００２５】
二重結合又は環の置換基は、式（Ｉ）の対応する化合物中に立体化学が明記されない限り、cis（＝Ｚ−）又はtrans（＝Ｅ−）型で存在することができる。
【００２６】
「医薬組成物」という用語は、所定の量又は割合の特定の成分を含む生成物、更には直接又は間接的に特定量で特定の成分を混合することにより得られる任意の生成物を包含する。好ましくはこれは、１種以上の活性成分、及び不活性成分を含む任意の担体を含む生成物、更には直接若しくは間接的に、任意の２種以上の成分の混合、錯体形成若しくは凝集により得られるか、又は１種以上の成分の解離により得られるか、又は１種以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用により得られる任意の生成物を包含する。
【００２７】
以下の表には、本文書内に使用される略語を挙げる。
食塩水              飽和塩化ナトリウム水溶液
ＢｕＬｉ            ブチルリチウム
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ              フタル酸ジメチル
ＨＣｌ              塩酸
ＫＣｌ、ＣａＣｌ２、ＭｇＣｌ２
塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム
ＬＤＡ              リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ  水酸化リチウム、水酸化ナトリウム
Ｍｅ３Ａｌ          トリメチルアルミニウム
ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ  メタノール、エタノール
ＭＳ                質量スペクトル
ｏｎ                一晩
ｒｔ                室温
Seignette塩        酒石酸カリウムナトリウム
ＴＢＤ              １，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
表１：  略語
【００２８】
本発明はまた、医薬組成物、使用方法、及び上記化合物の調製方法を提供する。
【００２９】
本発明は、その特定の実施態様を参照して説明されているが、当業者には当然のことながら、本発明の本質及び範囲を逸することなく種々の変更を加え、かつ均等物に置き換えることができよう。更に、特定の状況、材料、組成物、製造法、製造工程を本発明の目的の本質及び範囲に適合させるために多くの改変を加えることができる。このような全ての改変は、本明細書に添付の特許請求の範囲内に含まれるものである。全ての別々の実施態様は組合せることができる。
【００３０】
よって本発明はまた、本明細書に定義される化合物並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む医薬組成物に関する。
【００３１】
本発明の１つの実施態様は、式（Ｉ）：
【化２】
0005478716.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、ｉ）〜vi）：
ｉ）低級アルキル、
ii）１〜５個のハロゲンにより置換されている低級アルキル、
iii）アリール、
iv）１〜４個の置換基（アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル及び低級アルキル−ＣＯ−から個々に選択される）により置換されているアリール、
ｖ）ヘテロアリール、及び
vi）１〜４個の置換基（アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル及び低級アルキル−ＣＯ−から個々に選択される）により置換されているヘテロアリール
よりなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、低級アルキル又は１〜５個の置換基（ハロゲン及びヒドロキシから個々に選択される）により置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル又は１〜５個のハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ４は、ｉ）〜ｘ）：
ｉ）Ｈ、
ii）低級アルキル、
iii）１〜５個の置換基（アセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及び低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から個々に選択される）により置換されている低級アルキル、
iv）アリール、
ｖ）ヘテロアリール、
vi）１〜４個の置換基（アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル及び低級アルキル−ＣＯ−から個々に選択される）により置換されているヘテロアリール、
vii）シクロアルキル、
viii）１〜４個の置換基（ハロゲン及びヒドロキシから個々に選択される）により置換されているシクロアルキル、
ix）ヘテロシクリル、
ｘ）−ＮＲ６Ｒ７
よりなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル又は１〜５個のハロゲンにより置換されている低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリル又は１〜４個の置換基（アミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル及び低級アルキル−ＣＯ−から個々に選択される）により置換されているヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｌは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩若しくはエステルである。
【００３２】
本発明のある１つの実施態様は、Ｌが−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物である。
【００３３】
本発明のある１つの実施態様は、Ｌが−ＣＨ２−Ｏ−である化合物である。
【００３４】
本発明のある１つの実施態様は、イソオキサゾール部分に結合しているＬが、「−イソオキサゾール−ＣＨ２−Ｏ−」である化合物である。
【００３５】
本発明のある１つの実施態様は、Ｌが−ＣＨ２−ＮＨ−である化合物である。
【００３６】
本発明のある１つの実施態様は、イソオキサゾール部分に結合しているＬが、「−イソオキサゾール−ＣＨ２−ＮＨ−」である化合物である。
【００３７】
本発明のある１つの実施態様は、Ｌが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物である。
【００３８】
本発明のある１つの実施態様は、Ｌが、cis立体配置の−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物である。
【００３９】
本発明のある１つの実施態様は、Ｌが、trans立体配置の−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物である。
【００４０】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ５がＨである化合物である。
【００４１】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ５が低級アルキルである化合物である。
【００４２】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ５が、１〜５個のハロゲンにより置換されている低級アルキルである化合物である。
【００４３】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ２が、Ｈ又は低級アルキルである化合物である。
【００４４】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ２が、Ｈ又はメチルである化合物である。
【００４５】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ２がＨである化合物である。
【００４６】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ２が低級アルキルである化合物である。
【００４７】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ２がメチルである化合物である。
【００４８】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ３が、Ｈ又は低級アルキルである化合物である。
【００４９】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ３が、Ｈ又はメチルである化合物である。
【００５０】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ３がＨである化合物である。
【００５１】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ３が低級アルキルである化合物である。
【００５２】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ３がメチルである化合物である。
【００５３】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４が、ｉ）〜viii）：
ｉ）Ｈ、
ii）低級アルキル、
iii）１〜２個の置換基（シクロアルキル、ハロゲン及びヒドロキシから選択される）により置換されている低級アルキル、
iv）１〜２個の低級アルキルにより置換されているヘテロアリール、
ｖ）シクロアルキル、
vi）１〜２個のヒドロキシにより置換されているシクロアルキル、
vii）ヘテロシクリル、及び
viii）−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、低級アルキルから個々に選択される）
よりなる群から選択される化合物である。
【００５４】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４が、ｉ）〜iv）：
ｉ）低級アルキル、
ii）１〜２個の置換基（シクロアルキル及びヒドロキシから個々に選択される）により置換されている低級アルキル、
iii）シクロアルキル、及び
iv）ヘテロシクリル
よりなる群から選択される化合物である。
【００５５】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４が、イソプロピル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、シクロプロピル−メチル、シクロブチル又は１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニルである化合物である。
【００５６】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４がＨである化合物である。
【００５７】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４が低級アルキルである化合物である。
【００５８】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４がメチルである化合物である。
【００５９】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４がエチルである化合物である。
【００６０】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４がイソプロピルである化合物である。
【００６１】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４が、１〜２個の置換基（シクロアルキル、ハロゲン及びヒドロキシから個々に選択される）により置換されている低級アルキルである化合物である。
【００６２】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４が１−ヒドロキシメチル−プロピルである化合物である。
【００６３】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４が２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルである化合物である。
【００６４】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４が２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルである化合物である。
【００６５】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４が２，２，２−トリフルオロ−エチルである化合物である。
【００６６】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４が２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルである化合物である。
【００６７】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４が２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルである化合物である。
【００６８】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４が２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルである化合物である。
【００６９】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４が２−ヒドロキシ−エチルである化合物である。
【００７０】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４が２−ヒドロキシ−プロピルである化合物である。
【００７１】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４がシクロプロピル−メチルである化合物である。
【００７２】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４が、Ｈ、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、１−ヒドロキシメチル−プロピル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニル、１−メチル−１−ピラゾリル、２，２，２−トリフルオロ−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチル、エチル、Ｈ、イソプロピル、メチル、モルホリニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルである化合物である。
【００７３】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４が、１個又は複数の低級アルキルにより置換されているヘテロアリールである化合物である。
【００７４】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４が１−メチル−１−ピラゾリルである化合物である。
【００７５】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４がシクロアルキルである化合物である。
【００７６】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４がシクロブチルである化合物である。
【００７７】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４がシクロプロピルである化合物である。
【００７８】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４が、１〜４個のヒドロキシルにより置換されているシクロアルキルである化合物である。
【００７９】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４が２−ヒドロキシ−シクロペンチルである化合物である。
【００８０】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４がヘテロシクリルである化合物である。
【００８１】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４が１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニルである化合物である。
【００８２】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４がモルホリニルである化合物である。
【００８３】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４がテトラヒドロフラニルである化合物である。
【００８４】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４がテトラヒドロピラニルである化合物である。
【００８５】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４が−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は、低級アルキルから個々に選択される）である化合物である。
【００８６】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４が−Ｎ（ＣＨ３）２である化合物である。
【００８７】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリル又は１〜４個の置換基（ハロゲン及び低級アルコキシから個々に選択される）により置換されているヘテロシクリルを形成する化合物である。
【００８８】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している窒素と一緒に、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、モルホリニル、３，３−ジフルオロ−アゼチジニル、３−メトキシ−アゼチジニル、アゼチジニル又は２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプチルを形成する化合物である。
【００８９】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルを形成する化合物である。
【００９０】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している窒素と一緒に、チオモルホリニル、モルホリニル、アゼチジニル又は２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプチルを形成する化合物である。
【００９１】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している窒素と一緒に、チオモルホリニルを形成する化合物である。
【００９２】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している窒素と一緒に、モルホリニルを形成する化合物である。
【００９３】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している窒素と一緒に、アゼチジニルを形成する化合物である。
【００９４】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している窒素と一緒に、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプチルを形成する化合物である。
【００９５】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している窒素と一緒に、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルを形成する化合物である。
【００９６】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している窒素と一緒に、１〜４個の置換基（ハロゲン及び低級アルコキシから個々に選択される）により置換されているヘテロシクリルを形成する化合物である。
【００９７】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している窒素と一緒に、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、３，３−ジフルオロ−アゼチジニル、又は３−メトキシ−アゼチジニルを形成する化合物である。
【００９８】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している窒素と一緒に、３，３−ジフルオロ−アゼチジニルを形成する化合物である。
【００９９】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している窒素と一緒に、３−メトキシ−アゼチジニルを形成する化合物である。
【０１００】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ６がメチルである化合物である。
【０１０１】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ７がメチルである化合物である。
【０１０２】
本発明のある１つの実施態様は、下記：
（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−（２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−イル）−メタノン、
（２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、
（２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−イル）−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
（２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−イル）−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
｛２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−イル｝−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−メタノン、
｛２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン、
｛２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
｛２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−イル｝−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン、
｛４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−イル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、
２−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド，
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−ピラゾール−４−イル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸シクロブチルアミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルアミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルアミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−［（Ｚ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド、
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（Ｓ−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド、
２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−アミド、
２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸アミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルアミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸メチルアミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルアミド、
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルアミド、
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルアミド、
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸メチルアミド、
４−メチル−２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
４−メチル−２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
４−メチル−２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
４−メチル−２−［２−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
４−メチル−２−［２−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３（Ｒ）−イル）−アミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３（Ｓ）−イル）−アミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸エチルアミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルアミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド、及び
アゼチジン−１−イル−｛２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−イル｝−メタノン、
よりなる群から選択される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩若しくはエステルである。
【０１０３】
本発明のある１つの実施態様は、下記：
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸シクロブチルアミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−アミド、
２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、及び
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
よりなる群から選択される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩若しくはエステルである。
【０１０４】
本発明のある１つの実施態様は、２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、又は薬学的に許容しうるその塩若しくはエステルである。
【０１０５】
本発明のある１つの実施態様は、式（II）：
【化３】
0005478716.tif 000004
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、本明細書中と同義であり、そして
Ｒ８は、ｉ）〜iii）：
ｉ）Ｈ、
ii）低級アルキル、
iii）１〜５個の置換基（アセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、ニトロ及び低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から個々に選択される）により置換されている低級アルキル
よりなる群から選択され；そして
Ｌは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、又は−ＣＨ＝ＣＨ−である］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩若しくはエステルである。
【０１０６】
本発明のある１つの実施態様は、Ｒ１が、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール及び１〜２個のハロゲンにより置換されているヘテロアリールよりなる群から選択され；Ｒ２が低級アルキルであり；Ｒ３が、Ｈ又は低級アルキルであり；Ｒ８が、Ｈ及び低級アルキルよりなる群から選択され；そしてＬが、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、又は−ＣＨ＝ＣＨ−である、式（II）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩若しくはエステルである。
【０１０７】
本発明のある１つの実施態様は、下記：
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル、
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸、
２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル、及び
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
よりなる群から選択される化合物である。
【０１０８】
本発明のある１つの実施態様は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式：Ｒ４Ｒ５ＮＨ（III）の化合物を式（II）の化合物［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、本明細書中と同義であり、そしてＬは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である］と、ＤＭＦ中のＴＢＴＵ及びHunig塩基のような標準反応条件下で反応させることを含む方法である。
【０１０９】
本発明のある１つの実施態様は、上記の製造法により調製される、本明細書中に記載の化合物である。
【０１１０】
本発明のある１つの実施態様は、１つの治療活性物質として使用するための本明細書中に記載の化合物である。
【０１１１】
本発明のある１つの実施態様は、治療活性物質として使用するための本明細書中に記載の化合物である。
【０１１２】
本発明のある１つの実施態様は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体が介在するか、又はＧＡＢＡ Ａ α５受容体の調節を介して処置できる、障害又は症状の治療的及び／又は予防的処置に使用するための本明細書中に記載の化合物である。
【０１１３】
本発明のある１つの実施態様は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質として使用するための本明細書中に記載の化合物である。
【０１１４】
本発明のある１つの実施態様は、急性神経障害、慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、Ｉ型神経線維腫症、睡眠障害、概日リズムの障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神障害、物質誘発性精神障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫神経症、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神病、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中並びに注意力障害の治療的及び／又は予防的処置に使用するための、あるいは認識増強剤として使用するための本明細書中に記載の化合物である。
【０１１５】
本発明のある１つの実施態様は、本明細書に記載の化合物を含む、治療活性物質である。
【０１１６】
本発明のある１つの実施態様は、活性成分としての本明細書中に記載の化合物並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる助剤を含む、医薬組成物である。
【０１１７】
本発明のある１つの実施態様は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体が介在するか、又はＧＡＢＡ Ａ α５受容体の調節を介して処置できる、障害又は症状の治療的及び／又は予防的処置のための、本明細書中に記載の化合物を含む医薬組成物である。
【０１１８】
本発明のある１つの実施態様は、急性神経障害、慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、Ｉ型神経線維腫症、睡眠障害、概日リズムの障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神障害、物質誘発性精神障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫神経症、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神病、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中並びに注意力障害の治療的及び／又は予防的処置のための、あるいは認識増強剤として使用するための、本明細書中に記載の化合物を含む医薬組成物である。
【０１１９】
本発明のある１つの実施態様は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体が介在するか、又はＧＡＢＡ Ａ α５受容体の調節を介して処置できる、障害又は症状の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、本明細書中に記載の化合物の使用である。
【０１２０】
本発明のある１つの実施態様は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、本明細書中に記載の化合物の使用である。
【０１２１】
本発明のある１つの実施態様は、急性神経障害、慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、Ｉ型神経線維腫症、睡眠障害、概日リズムの障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神障害、物質誘発性精神障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫神経症、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神病、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中並びに注意力障害の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、あるいは認識増強剤として使用するための、本明細書中に記載の化合物の使用である。
【０１２２】
本発明のある１つの実施態様は、急性神経障害、慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、Ｉ型神経線維腫症、睡眠障害、概日リズムの障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神障害、物質誘発性精神障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫神経症、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神病、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中並びに注意力障害の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、あるいは認識増強剤の調製のための、本明細書中に記載の化合物の使用である。
【０１２３】
本発明のある１つの実施態様は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体が介在するか、又はＧＡＢＡ Ａ α５受容体の調節を介して処置できる、障害又は症状の治療的及び／又は予防的処置のための、本明細書中に記載の化合物の使用である。
【０１２４】
本発明のある１つの実施態様は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置のための、本明細書中に記載の化合物の使用である。
【０１２５】
本発明のある１つの実施態様は、急性神経障害、慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、Ｉ型神経線維腫症、睡眠障害、概日リズムの障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神障害、物質誘発性精神障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫神経症、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神病、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中並びに注意力障害の治療的及び／又は予防的処置のための、あるいは認識増強剤として使用するための、本明細書中に記載の化合物の使用である。
【０１２６】
本発明のある１つの実施態様は、急性神経障害、慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、Ｉ型神経線維腫症、睡眠障害、概日リズムの障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神障害、物質誘発性精神障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫神経症、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神病、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中並びに注意力障害の治療的及び／又は予防的処置のための、あるいは認識増強剤として使用するための、本明細書中に記載の化合物の使用である。
【０１２７】
本発明のある１つの実施態様は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体が介在するか、又はＧＡＢＡ Ａ α５受容体の調節を介して処置できる、障害又は症状の治療的及び／又は予防的処置のための、特に急性神経障害、慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、Ｉ型神経線維腫症、睡眠障害、概日リズムの障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神障害、物質誘発性精神障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫神経症、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神病、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中並びに注意力障害の治療的及び／又は予防的処置のための、あるいは認識増強剤として使用するための方法であって、本明細書中に記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法である。
【０１２８】
本発明のある１つの実施態様は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体結合部位が介在するか、又はＧＡＢＡ Ａ α５受容体結合部位の調節を介して処置できる、障害又は症状の治療的及び／又は予防的処置のための、特に急性神経障害、慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、Ｉ型神経線維腫症、睡眠障害、概日リズムの障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神障害、物質誘発性精神障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫神経症、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神病、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中並びに注意力障害の治療的及び／又は予防的処置のための、あるいは認識増強剤として使用するための方法であって、本明細書中に記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法である。
【０１２９】
本発明のある１つの実施態様は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置のための方法である。
【０１３０】
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、認識障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状並びにアルツハイマー病である。最も好ましい適応症は、統合失調症及びアルツハイマー病である。特に好ましい適応症は、アルツハイマー病である。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームにより調製することができる。出発物質は、市販されているか、又は既知の方法により調製することができる。前に定義された任意の残基及び可変基は、特に断りない限り、前記と同義であり続けよう。
【０１３２】
反応スキーム
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームにより調製することができる。出発物質は、市販されているか、又は既知の方法により調製することができる。前に定義された任意の残基及び可変基は、特に断りない限り、前記と同義であり続けよう。
【０１３３】
本発明の式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩は、以下の工程を含む製造法により調製することができる：
Ａ）  式（１）の化合物を、エタノール及び水のような適切な溶媒中で、水酸化ナトリウム水溶液のような塩基の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより、式（２）の化合物を得て、次にこの式（２）の化合物をＮ−クロロスクシンイミドのような塩素化剤とＤＭＦのような適切な溶媒中で反応させることにより、式（３）の化合物を得ること。
【０１３４】
【化４】
0005478716.tif 000005
スキーム１：中間体（３）の合成
【０１３５】
Ｂ）  次に式（３）の化合物を
ｉ）式（４）の化合物と、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、クロロホルムのような適切な溶媒中で、又は
ii）式（５）の化合物と、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、ジエチルエーテルのような適切な溶媒中で
反応させることにより、式（６）の化合物へと更に反応させる。
【０１３６】
【化５】
0005478716.tif 000006
スキーム２：中間体（６）の合成
【０１３７】
Ｃ）  式（６）の化合物を次に
ｉ）水素化アルミニウムリチウムのような還元剤と、ＴＨＦのような適切な溶媒中で反応させることにより、式（８）の化合物を得るか、あるいは
ii−１）ＮａＯＨ又はＬｉＯＨのような加水分解剤と、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ、水のような適切な溶媒中で反応させることにより、式（７）の化合物を得て、
ii−２）続いて式（７）の化合物を、水素化アルミニウムリチウム又はクロロギ酸エチルのような還元剤と、水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、ＴＨＦ又は水のような適切な溶媒中で反応させることにより、
式（８）の化合物にする。
【０１３８】
【化６】
0005478716.tif 000007
スキーム３：中間体（８）の合成
【０１３９】
Ｄ）  式（８）の化合物を次に、塩化チオニルのような塩素化剤でＤＣＭのような適切な溶媒中で処理することにより、式（９）の化合物を得る。
【０１４０】
【化７】
0005478716.tif 000008
スキーム４：中間体（９）の合成
【０１４１】
Ｅ）  式（９）の化合物を更に式（１０）の化合物と、ＬＤＡ又はＢｕＬｉのような適切な塩基の存在下で低温でＴＨＦのような適切な溶媒の存在下で反応させることにより、式（１１）の化合物を得るか、又は式（１１）の化合物を更にトリメチルシリルジアゾメタンと、ジエチルエーテル及びメタノールのような適切な溶媒中で反応させることにより式（１２）の化合物を得る。式（１２）の化合物は、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのような適切な塩基で、ジオキサン、水、ＴＨＦ又はメタノールのような適切な溶媒中で処理することにより式（１１）の化合物に変換することができる。
【０１４２】
【化８】
0005478716.tif 000009
スキーム５：中間体（１１）及び（１２）の合成
【０１４３】
Ｆ）  式（８）の化合物は、酸化マンガン（IV）又はＤＭＰのような酸化剤でＤＣＭのような適切な溶媒中で処理することができる。
【０１４４】
【化９】
0005478716.tif 000010
スキーム６：中間体（１３）の合成
【０１４５】
Ｇ）  式（１３）の化合物は、式（１４）の化合物と無水酢酸の存在下で酢酸のような溶媒中で１５０℃のような高温で長時間反応させることにより、式（１５）の化合物を得ることができる。
【０１４６】
【化１０】
0005478716.tif 000011
スキーム７：中間体（１５）の合成
【０１４７】
Ｈ）  式（１３）の化合物は、式（１０）の化合物と、ＬＤＡ又はＢｕＬｉのような塩基の存在下でＴＨＦのような適切な溶媒中で低温で反応させ、更にトリメチルシリルジアゾメタンと、ジエチルエーテル及びメタノールのような適切な溶媒中で反応させることにより、式（１６）の化合物を得ることができる。化合物（１６）を更に硫酸のような酸で９０℃のような高温で処理することにより、式（１５）の化合物を得る。
【０１４８】
【化１１】
0005478716.tif 000012
スキーム８：中間体（１５）及び（１６）の合成
【０１４９】
Ｉ）  式（１７）の化合物は、アミン（Ｒ４Ｒ５ＮＨ）とトリメチルアルミニウムの存在下でジオキサンのような適切な溶媒中で高温で反応させることにより、式（１８）の化合物を得ることができる。
【０１５０】
【化１２】
0005478716.tif 000013
スキーム９：中間体（１８）の合成
【０１５１】
Ｊ）  式（８）の化合物は次に、ＮａＨのような適切な塩基でＴＨＦのような適切な溶媒中で処理し、次いで式（１８）の化合物と反応させることにより、式（１９）（式（Ｉ）でもある）の化合物を得ることができる。
【０１５２】
【化１３】
0005478716.tif 000014
スキーム１０：中間体（１９）の合成
【０１５３】
Ｋ）  式（８）の化合物は次に、ＮａＨのような適切な塩基でＴＨＦのような適切な溶媒中で処理し、次いで式（１７）の化合物と反応させることにより、式（２０）の化合物を得ることができる。
【０１５４】
【化１４】
0005478716.tif 000015
スキーム１１：中間体（２０）の合成
【０１５５】
Ｌ）  式（８）の化合物は、フタルイミドと、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルの存在下でＴＨＦのような適切な溶媒中で反応させることにより、式（２１）の化合物を得て、次に式（１８）の化合物をヒドラジンと反応させることにより、式（２２）の化合物を得ることができる。
【０１５６】
【化１５】
0005478716.tif 000016
スキーム１２：中間体（２１）及び（２２）の合成
【０１５７】
Ｍ）  式（２２）の化合物は、式（１８）の化合物と１００℃のような高温で長時間（又はマイクロ波照射により１５０℃で１時間）、ＤＭＦのような適切な溶媒中で反応させることにより、式（２３）（式（Ｉ）でもある）の化合物を得ることができる。
【０１５８】
【化１６】
0005478716.tif 000017
【０１５９】
Ｎ）  式（１２）、式（１５）及び式（２０）の化合物は、標準法により更に反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１６０】
【化１７】
0005478716.tif 000018
スキーム１３：式（Ｉ）（ここで、Ｌ＝ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である）の化合物の合成
【０１６１】
対応する酸との塩は、当業者に既知の標準法により、例えば、式（Ｉ）の化合物を、例えば、ジオキサン又はＴＨＦのような適切な溶媒に溶解して、適量の対応する酸を加えることにより得ることができる。この生成物は通常、濾過によるか又はクロマトグラフィーにより単離することができる。塩基との薬学的に許容しうる塩への式（Ｉ）の化合物の変換は、このような化合物をこのような塩基で処理することにより実施できる。このような塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の、例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、そしてｎ＝水酸化物アニオンの数である）のような塩基性塩を適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液に添加し、そして溶媒を蒸発又は凍結乾燥により除去することによるものである。
【０１６２】
対応する酸との薬学的に許容しうる塩は、当業者に既知の標準法により、例えば、式（Ｉ）の化合物を、例えば、ジオキサン又はＴＨＦのような適切な溶媒に溶解して、適量の対応する酸を加えることにより得ることができる。この生成物は通常、濾過によるか又はクロマトグラフィーにより単離することができる。塩基との薬学的に許容しうる塩への式（Ｉ）の化合物の変換は、このような化合物をこのような塩基で処理することにより実施できる。このような塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の、例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、そしてｎ＝水酸化物アニオンの数である）のような塩基性塩を適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液に添加し、そして溶媒を蒸発又は凍結乾燥により除去することによるものである。
【０１６３】
カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうるエステルへの変換は、例えば、適切なカルボキシ基を、例えば、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロ−ボラート（ＴＰＴＵ）のような縮合試薬を用いて適切なアルコールで処理することによるか、あるいは適切なアルコールと酸性条件下で、例えば、塩酸、硫酸などのような強酸性鉱酸の存在下で直接反応させることにより実施できる。ヒドロキシ基を有する式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうるエステルへの変換は、同様の方法により適切な酸によって実施できる。
【０１６４】
その調製法が本実施例に記載されない場合、式（Ｉ）の化合物並びに全ての中間体生成物は、同様の方法により、又は本明細書に記載の方法により調製することができる。出発物質は、市販されているか、当該分野において既知であるか、又は当該分野において既知の方法によるか若しくはそれと同様に調製することができる。
【０１６５】
当然のことながら、本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換して戻ることができる誘導体を与えることができる。
【０１６６】
薬理学的試験
式（Ｉ）の化合物並びにこれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、有益な薬理学的特性を持つ。本発明の化合物は、α５サブユニットを含有するＧＡＢＡ Ａ受容体に対するリガンドであり、そのため認識増強が必要とされる治療において有用であることが見い出された。
【０１６７】
本化合物は本明細書に後述の試験法により調査した：
【０１６８】
膜調製及び結合アッセイ
ＧＡＢＡ Ａ受容体サブタイプでの化合物の親和性は、組成：α１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２及びα５β３γ２のラット（安定にトランスフェクトした）又はヒト（一過性にトランスフェクトした）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞への［３Ｈ］フルマゼニル（８５Ci/mmol；Roche）結合の競合により測定した。
【０１６９】
細胞ペレットをKrebs−トリス緩衝液（４．８mM ＫＣｌ、１．２mM ＣａＣｌ２、１．２mM ＭｇＣｌ２、１２０mM ＮａＣｌ、１５mMトリス；ｐＨ７．５；結合アッセイ緩衝液）に懸濁し、氷上で約２０秒間ポリトロンによりホモジナイズして、４℃で６０分間遠心分離（５００００ｇ；Sorvall、ローター：SM24＝２００００rpm）した。細胞ペレットをKrebs−トリス緩衝液に再懸濁して、氷上で約１５秒間ポリトロンによりホモジナイズした。タンパク質を測定（Bradford法、Bio-Rad）して、１mLのアリコートを調製して−８０℃で貯蔵した。
【０１７０】
放射性リガンド結合アッセイは、２００mLの容量（９６ウェルプレート）中で実施したが、そこには１００mLの細胞膜、［３Ｈ］フルマゼニル（α１、α２及びα３サブユニットには１nM、そしてα５サブユニットには０．５nMの濃度で）及び１０−１０−３×１０−６Ｍの範囲の試験化合物を含有させた。非特異結合は、１０−５Ｍジアゼパムにより定めたが、典型的には総結合の５％未満に相当した。アッセイ液は４℃で１時間平衡になるまでインキュベートして、Packardハーベスターを用い、氷冷洗浄緩衝液（５０mMトリス；ｐＨ７．５）で洗浄する濾過によってＧＦ／Ｃユニフィルター（Packard）上に集めた。乾燥後、フィルター残留放射活性を液体シンチレーション計数により検出した。Ｋｉ値は、Excel-Fit（Microsoft）を用いて算出したが、２回の測定の平均とした。
【０１７１】
添付の実施例の化合物は、上記アッセイ法で試験したが、好ましい化合物は、１００nM以下の、ラットＧＡＢＡ Ａ受容体のα５サブユニットからの［３Ｈ］フルマゼニルの置換についてのＫｉ値を持つことが判明した。最も好ましいのは、Ｋｉ（nM）＜３５の化合物である。好ましい実施態様において、本発明の化合物は、α１、α２及びα３サブユニットと比較して、α５サブユニットに対して結合選択的である。
【０１７２】
代表的な試験結果を以下に列挙する。
【表１】
0005478716.tif 000019
【０１７３】
医薬組成物
式（Ｉ）又は（II）の化合物並びにこれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、治療活性物質として、例えば、医薬組成物の形で使用することができる。本発明の医薬組成物は、経口、舌下、バッカル、非経口（皮下、筋肉内、静脈内）、直腸内、局所、鼻内及び吸入又は吹送によるなどの、任意の投与経路用に処方することができ、そして少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩若しくはエステルを、任意の薬学的に適切な成分、賦形剤、担体、補助剤又溶剤と共に含む。経口用医薬組成物は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤である。直腸内用医薬組成物は、例えば、坐剤の剤形とする。
【０１７４】
式（Ｉ）又は（II）の化合物並びにこれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、薬理学的に不活性な無機又は有機賦形剤と共に、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために加工することができる。例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のこのような賦形剤として使用することができる例には、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などがある。軟ゼラチンカプセル剤用に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。注射剤に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【０１７５】
本医薬組成物は、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療上有用な物質を含有することができる。
【０１７６】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら各特定の症例における個々の要求に適合させる必要がある。経口投与の場合には、成人の用量は、１日に約０．０１mg〜約１０００mgの一般式（Ｉ）の化合物、又は対応する量の薬学的に許容しうるその塩若しくはエステルで変化させることができる。１日用量は、単回投与として、又は分割投与として投与することができ、更に、必要に応じて上限はこれを超えることができる。
【０１７７】
本発明による組成物の例は、非限定的に、下記のものである：
【０１７８】
例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
【表２】
0005478716.tif 000020
製造手順
１．  項目１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．  顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．  顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．  項目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０１７９】
例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【表３】
0005478716.tif 000021
製造手順
１．  項目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．  項目４を加え、３分間混合する。
３．  適切なカプセルに充填する。
【０１８０】
項目１、２及び３を、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、項目４を加え、十分に混合する。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１８１】
例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
【表４】
0005478716.tif 000022
製造手順
項目２をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後、微粉砕した項目１を加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【０１８２】
実験の部
以下の実施例１〜１３６は、本発明の例示のために提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【０１８３】
実施例１
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸イソ−プロピルアミド
【化１８】
0005478716.tif 000023
【０１８４】
ａ）  ２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸
−７８℃で、そしてアルゴン下で、ＴＨＦ（１６mL）中の２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボン酸（２５０mg、１．５９mmol）の撹拌した溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２M溶液１．６mL、３．２mmol）を滴下した。１．５時間後、ＴＨＦ（４mL）中の４−クロロメチル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（３３０mg、１．５９mmol）の溶液を滴下した。１時間後、反応混合物をＨＣｌ（１N、１０mL）でクエンチし、次に室温に温め、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、標記化合物（３１５mg、６０％）を明黄色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
ｂ）  ４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸イソ−プロピルアミド
アルゴン下、そして室温で、ジオキサン（４mL）中のイソプロピルアミン（２１６mg、３．６５mmol）の撹拌した溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２M溶液１．８３mL、３．７mmol）を加えた。１時間後、ジオキサン（４mL）中の４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（３００mg、０．９１mmol）の溶液を加え、反応混合物を９０℃に温めた。４時間後、反応混合物を冷却し、氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をSeignettes塩溶液で洗浄し、次に乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、標記化合物（１８２mg、５４％）を明黄色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
実施例２
（Ｓ）−４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド
【化１９】
0005478716.tif 000024
アルゴン下、室温で、トルエン（２mL）中の（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミンＨＣｌ（１２７mg、１．０mmol）の撹拌した懸濁液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２M溶液１mL、２．０mmol）を加えた。２時間後、トルエン（４mL）中の４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（１３０mg、０．３９mmol）の溶液を加え、反応混合物を９０℃に温めた。２時間後、反応混合物を冷却し、氷水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をSeignettes塩溶液で洗浄し、次に乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、標記化合物（７１mg、４５％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
実施例３
rac−４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【化２０】
0005478716.tif 000025
ＤＭＦ（３mL）中の４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（１００mg、０．３１mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１０８mg、０．３３mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９７μL、１．６７mmol）及びrac−２−アミノ−１−プロパノール（３０mg、０．４０mmol）を加えた。得られた反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜２．５％メタノール）により濃縮し、精製して、標記化合物（５９mg、５０％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
実施例４
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
【化２１】
0005478716.tif 000026
実施例３で記載したように、rac−２−アミノ−１−プロパノールの代わりに１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールを使用して、４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（１００mg、０．３１mmol）を標記化合物（４４mg、３６％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜１．５％メタノール）による精製後、無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
実施例５
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化２２】
0005478716.tif 000027
アルゴン下、室温で、ジオキサン（５mL）中の４−アミノテトラヒドロピラン（１２３mg、１．２mmol）の撹拌した懸濁液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２M溶液０．６mL、１．２mmol）を加えた。１時間後、ジオキサン（５mL）中の４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（１００mg、０．３mmol）の溶液を加え、反応混合物を９０℃に温めた。３時間後、反応混合物を冷却し、氷水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をSeignettes塩溶液で洗浄し、次に乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、標記化合物（４０mg、３２％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
実施例６
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド
【化２３】
0005478716.tif 000028
ＤＭＦ（８２mL）中の４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（６５mg、０．２mmol）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３９mg、０．２４mmol）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、次に水酸化アンモニウム溶液（３００μL、２．０mmol）で処理し、そして室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝９９：１〜９５：５）により精製して、標記化合物（５７mg、８７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
実施例７
２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピル−アミド
【化２４】
0005478716.tif 000029
【０１９２】
ａ）  ２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
アルゴン下、還流下で、ベンゼン（５０mL）中のエチル２−クロロ−２−ホルミルアセタート（５．０ｇ、３３mmol）の撹拌した溶液に、チオアミド（２．５ｇ、３３mmol）を加えた。４時間後、反応混合物を冷却し、水（５０mL）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７に中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、次に合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（２．６８ｇ、４７％）を黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
ｂ）  ２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸
室温で、ジオキサン（１２mL）中の２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．３ｇ、８．０mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＯＨ（２N、１２mL）を加えた。１時間後、反応混合物をＨＣｌ（１N、１２mL）で中和し、次に濾過し、回収した固体を真空下で乾燥させて、標記化合物（７５８mg、７０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１４２．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０１９４】
ｃ）  ２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸
−７２℃で、そしてアルゴン下で、ＴＨＦ（５mL）中の２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１００mg、０．７mmol）の撹拌した溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２M溶液０．７mL、１．４０mmol）を滴下した。１．５時間後、ＴＨＦ（５mL）中の４−クロロメチル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１４５mg、０．７mmol）の溶液を滴下した。１時間後、反応混合物をＨＣｌ（１N、１０mL）でクエンチし、次に室温に温め、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過及び濃縮し、次にジイソプロピルエーテルで粉砕して、標記化合物（１３５mg、６１％）を明褐色の固体として得、これを次の反応においてそのまま使用した。
【０１９５】
ｄ）  ２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
アルゴン下、そして室温で、ジオキサン（５mL）中のイソプロピルアミン（７５mg、１．２７mmol）の撹拌した溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２M溶液０．６mL、１．２ml）を加えた。１時間後、ジオキサン（５mL）中の２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（１００mg、０．３２mmol）の溶液を加え、反応混合物を９０℃に温めた。３時間後、反応混合物を冷却し、氷水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をSeignettes塩溶液で洗浄し、次に乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜３％メタノール）により精製して、標記化合物（７８mg、６９％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
実施例８
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【化２５】
0005478716.tif 000030
【０１９７】
ａ）  （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−ピリジン−２−カルボアルデヒドオキシム
エタノール（３６mL）及び水（６９mL）中の２−ピリジンカルボキシアルデヒド（５３．６ｇ、５００mmol）とヒドロキシルアミン塩酸塩（３８．２ｇ、５４４mmol）の懸濁液に、氷（２０５ｇ）を加えた。次に、水酸化ナトリウム水溶液（３２％、１１５mL、１．２４mol）を１０分以内で滴下する（温度が−８℃から＋７℃に上昇）と、大部分の固体が溶解した。室温で１時間撹拌した後、次に、得られた混合物をＨＣｌ（５N）で酸性化した。次に、混合物をジクロロメタンで抽出して、標記化合物（４７．７ｇ、７８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
ｂ）  ５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
クロロホルム（２０mL）中のＮ−クロロスクシンイミド（６．０ｇ、３３mmol）の懸濁液に、ピリジン（０．２６mL、３．３mmol）及びクロロホルム（１０３mL）中の（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−ピリジン−２−カルボアルデヒドオキシム（４．０ｇ、３３mmol）の溶液を周囲温度で１５分間加えた。この温度で３０分間撹拌した後、クロロホルム（４mL）中のエチル（Ｅ）−３−（１−ピロリジノ）−２−ブテノアート（６．０ｇ、３３mmol）の溶液を加えた。得られた懸濁液を５０℃に温め、クロロホルム（１０mL）中のトリエチルアミン（１２mL、８６mmol）の溶液を１時間かけて滴下した。撹拌を５０℃で０．５時間、そして室温で３０時間続けた。暗褐色の溶液を水（１００mL）で洗浄し、水層をジクロロメタン（５０mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル  ８：２〜１：１）により精製して、標記化合物（４．４３ｇ、５８％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
ｃ）  （５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
０℃で、ＴＨＦ（２２９mL）中の５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４．１ｇ、１８mmol）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（３６７mg、１０mmol）を加えた。そして、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。水（１．９mL）を注意深く加え、続いて水酸化ナトリウム水溶液（１５％、１．９mL）及び水（０．５４mL）を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で１５分間撹拌し、Hyflo（登録商標）で濾過した。濃縮及びヘプタンでの粉砕により、標記化合物（２．８８ｇ、８６％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
ｄ）  ２−（４−クロロメチル−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジン
０℃で、ＤＣＭ（３０mL）中の（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（３．０ｇ、１６mmol）の溶液に塩化チオニル（３．７５ｇ、３２mmol）を加え、得られた混合物を１時間撹拌し、次に蒸発させた。１時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの溶液（１N、１５mL）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物（３．２ｇ、９６％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
ｅ）  ４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
−７０℃で、そしてアルゴン下で、ＴＨＦ（６１mL）中の２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボン酸（１．１３ｇ、７．０mmol）の撹拌した溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン類中１．６M、８．９９mL、１４．０mmol）を滴下した。２時間後、ＴＨＦ（２６mL）中の２−（４−クロロメチル−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジン（１．５ｇ、７．０mmol）の溶液を滴下した。３時間後、反応混合物をクエン酸溶液（５％、１０mL）でクエンチし、次に室温に温め、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体の酸化合物（２．５ｇ）を明褐色の固体として得た。ＭｅＯＨ（５４mL）及びジエチルエーテル（３０mL）中の中間体の酸（２．５ｇ）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（ジエチルエーテル中２M、２１．６mL、４．３mmol）を氷冷下で２回に分けて加えた。次に、反応混合物を酢酸（濃縮、０．７mL）の添加によりクエンチし、蒸発させ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をＮａＯＨ（１N）、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル  ８：２〜１：１）により精製して、標記化合物（１．６９ｇ、６８％）を橙色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
実施例９
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化２６】
0005478716.tif 000031
【０２０３】
ａ）  ４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸
ＴＨＦ（１６mL）中の４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１．６２ｇ、５．０mmol）の懸濁液に、水（１６mL）中の水酸化リチウム一水和物（３９６mg、９．０mmol）の溶液、続いてメタノール（６mL）を加え、そして得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次に、混合物を半分の容量に蒸発させ、ＨＣｌ（１N）でｐＨ４に酸性化し、そして３０分間０℃に冷却した。沈殿した固体を濾別し、乾燥させて、標記化合物（１．４５ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２０４】
ｂ）  ４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
ＤＭＦ（２mL）中の４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（８０mg、０．２４mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（８６mg、０．２７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１０μL、１．２１mmol）及び４−アミノテトラヒドロピラン（２７mg、０．２７mmol）を加えた。得られた反応混合物を一晩撹拌し、次に蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル  ８：２〜１：１）により精製して、標記化合物（９７mg、９７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
実施例１０
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
【化２７】
0005478716.tif 000032
実施例９で記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにイソプロピルアミンを使用して、４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（８０mg、０．２４mmol）を標記化合物（８５mg、９５％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例１１
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化２８】
0005478716.tif 000033
実施例９で記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（８０mg、０．２４mmol）を標記化合物（８８mg、９８％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
実施例１２
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
【化２９】
0005478716.tif 000034
実施例９で記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用して、４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（８０mg、０．２４mmol）を標記化合物（８１mg、８７％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
実施例１３
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化３０】
0005478716.tif 000035
実施例９で記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用して、４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（８０mg、０．２４mmol）を標記化合物（９８mg、９８％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
実施例１４
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化３１】
0005478716.tif 000036
実施例９で記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにエタノールアミンを使用して、４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（８０mg、０．２４mmol）を標記化合物（７１mg、７９％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
実施例１５
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸エチルアミド
【化３２】
0005478716.tif 000037
実施例９で記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにエチルアミン（ＴＨＦ中２M溶液）を使用して、４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（８０mg、０．２４mmol）を標記化合物（８５mg、９８％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
実施例１６
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルアミド
【化３３】
0005478716.tif 000038
実施例９で記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにメチルアミン（ＴＨＦ中２M溶液）を使用して、４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（８０mg、０．２４mmol）を標記化合物（７４mg、８９％）に変換し、黄色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
実施例１７
｛４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−イル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン
【化３４】
0005478716.tif 000039
実施例９で記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにチオモルホリンを使用して、４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（８０mg、０．２４mmol）を標記化合物（１００mg、９９％）に変換し、明黄色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
実施例１８
４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド
【化３５】
0005478716.tif 000040
ＤＭＦ（３mL）中の４−メチル−２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（１００mg、０．３mmol）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６０mg、０．３６mmol）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、次に水酸化アンモニウム溶液（４５５μL、３．０mmol）で処理し、そして室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル  ８：２〜１：１）により精製して、標記化合物（７９mg、７９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
実施例１９
４−メチル−２−［２−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラ−ヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化３６】
0005478716.tif 000041
【０２１５】
ａ）  ３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（１L）中のＮ−クロロスクシンイミド（５４．７ｇ、４０９mmol）の溶液に、ピリジン−２−カルボアルドキシム（５０ｇ、４０９mmol）を少量ずつ加え、次に、得られた混合物を室温で６４時間撹拌した。次に、この溶液にクロロホルム（１０mL）中のエチル ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アクリラート（５８．６ｇ、４０９mmol）及びトリエチルアミン（８２．９mL、８１９mmol）を加え、得られた混合物を室温で１４時間撹拌し、氷水とＨＣｌ（４N、１００mL）の混合物に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。次に、有機抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。蒸留により精製して、標記生成物（５８．９ｇ、６６％）を明褐色の液体として得た。沸点０．４mbarで１２５〜１２７℃。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
ｂ）  ３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（５３０mL）中の３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９．５２ｇ、４４mmol）の懸濁液に、水（２６５mL）中の水酸化リチウム一水和物（１１．０ｇ、２６３mmol）、続いてメタノール（２６５mL）の溶液を０℃で加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を半分の容量に蒸発させ、ＨＣｌ（１N）でｐＨ４に酸性化し、そして３０分間０℃に冷却した。沈殿した固体を濾別し、乾燥させて、標記化合物（６．５５ｇ、７９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８９．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２１７】
ｃ）  （３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
−１０℃で、ＴＨＦ（４８０mL）中の３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（３９．０ｇ、２００mmol）の溶液にトリエチルアミン（３０．７mL、２２０mmol）を加え、次にＴＨＦ（１２０mL）中のクロロギ酸エチル（２０．０mL、２１０mmol）の溶液を、−５℃未満の温度を保持しながら加えた。１時間後、混合物を濾過し、濾液を−１０℃に冷却し、そして水（２００mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（１８．９ｇ、５００mmol）の懸濁液を、−５℃未満の温度を保持しながら１５分間かけて加えた。次に、混合物を２時間かけて室温に温め、水酸化ナトリウム水溶液（２N、１００mL）で希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出した。次に、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）により精製して、標記生成物（２６．８ｇ、７６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７７．２［Ｍ］＋。
【０２１８】
ｄ）  ２−（４−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジン
０℃で、ＤＣＭ（３０mL）中の（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（３．０ｇ、１６mmol）の溶液に、塩化チオニル（３．７５ｇ、３２mmol）を加え、得られた混合物を１時間撹拌し、次に蒸発させた。１時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの溶液（１N、１５mL）でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物（３．２ｇ、９６％）を灰色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
ｅ）  ４−メチル−２−［２−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
−７５℃で、そしてアルゴン下で、ＴＨＦ（６６mL）中の２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボン酸（１．２１ｇ、８．０mmol）の撹拌した溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン類中１．６M、９．６３mL、１５．０mmol）を滴下した。２時間後、ＴＨＦ（２８mL）中の２−（４−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジン（１．５ｇ、８．０mmol）の溶液を滴下した。３時間後、−７５℃で、反応混合物をクエン酸溶液（５％、４５mL）でクエンチし、次に室温に温め、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体の酸化合物（２．７８ｇ）を明褐色の固体として得た。ＭｅＯＨ（５８mL）及びジエチルエーテル（３２mL）中の中間体の酸（２．７８ｇ）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（ジエチルエーテル中２M、２３．１mL、４．６mmol）を氷冷下で２回に分けて加えた。次に、反応混合物を酢酸（濃縮、０．７mL）の添加によりクエンチし、蒸発させ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をＮａＯＨ（１N）、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル  ８：２〜１：１）により精製して、標記化合物（６８５mg、２７％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
ｆ）  ４−メチル−２−［２−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸
ＴＨＦ（６．５mL）中の４−メチル−２−［２−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６４７mg、２．０mmol）の懸濁液に、水（６．５mL）中の水酸化リチウム一水和物（１６５mg、３．９mmol）の溶液、続いてメタノール（４mL）を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次に、混合物を半分の容量に蒸発させ、ＨＣｌ（１N）でｐＨ４に酸性化し、そして３０分間０℃に冷却した。沈殿した固体を濾別し、乾燥させて、標記化合物（５７８mg、９３％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２２１】
ｇ）  ４−メチル−２−［２−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラ−ヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
ＤＭＦ（２mL）中の４−メチル−２−［２−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（７０mg、０．２２mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（７９mg、０．２４mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９０μL、１．１１mmol）及び４−アミノテトラヒドロピラン（２５mg、０．２４mmol）を加えた。得られた反応混合物を一晩撹拌し、次に蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル  ８：２〜１：１）により精製して、標記化合物（８４mg、９５％）を白色の固体として得た。Ｓ：  ｍ／ｅ＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
実施例２０
４−メチル−２−［２−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化３７】
0005478716.tif 000042
実施例１９で記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用して、４−メチル−２−［２−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（７０mg、０．２２mmol）を標記化合物（８２mg、９３％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
実施例２１
２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【化３８】
0005478716.tif 000043
−７０℃で、そしてアルゴン下で、ＴＨＦ（６１mL）中の２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１．０３ｇ、７．０mmol）の撹拌した溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン類中１．６M、８．９９mL、１４．０mmol）を滴下した。２時間後、ＴＨＦ（２６mL）中の２−（４−クロロメチル−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジン（１．５ｇ、７．０mmol）の溶液を滴下した。３時間後、反応混合物をクエン酸溶液（５％、１０mL）でクエンチし、次に室温に温め、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体の酸化合物（２．４３ｇ）を明褐色の固体として得た。ＭｅＯＨ（５４mL）及びジエチルエーテル（３０mL）中の中間体の酸（２．４３ｇ）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（ジエチルエーテル中２M、２１．６mL、４．３mmol）を氷冷下で２回に分けて加えた。次に、反応混合物を酢酸（濃縮、０．７mL）の添加によりクエンチし、蒸発させ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をＮａＯＨ（１N）、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル  ８：２〜２：３）により精製して、標記化合物（９１５mg、３９％）を橙色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
実施例２２
２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
【化３９】
0005478716.tif 000044
【０２２５】
ａ）  ２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸
ＴＨＦ（８mL）中の２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（８３５mg、２．５４mmol）の懸濁液に、水（８mL）中の水酸化リチウム一水和物（１６５mg、３．９mmol）の溶液を加え、得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。次に、混合物を半分の容量に蒸発させ、ＨＣｌ（１N）でｐＨ１に酸性化し、そして１５分間０℃に冷却した。沈殿した固体を濾別し、乾燥させて、標記化合物（７６９mg、９６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２２６】
ｂ）  ２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸イソ−プロピルアミド
ＤＭＦ（３mL）中の２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（７７mg、０．２４mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（８６mg、０．２７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０８μL、１．２１mmol）及びイソプロピルアミン（１６mg、０．２７mmol）を加えた。得られた反応混合物を２時間撹拌し、次に蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル  １：１〜０：１）により精製して、標記化合物（８１mg、９３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
実施例２３
２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸シクロ−プロピルアミド
【化４０】
0005478716.tif 000045
実施例２２ｂで記載したように、イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（７３mg、０．２３mmol）を標記化合物（６６mg、８０％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
実施例２４
２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラ−ヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化４１】
0005478716.tif 000046
実施例２２ｂで記載したように、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（７７mg、０．２４mmol）を標記化合物（４５mg、４６％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
実施例２５
２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド
【化４２】
0005478716.tif 000047
ＤＭＦ（３mL）中の２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（７３mg、０．２３mmol）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４５mg、０．２８mmol）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、次に水酸化アンモニウム溶液（３５７μL、２．３mmol）で処理し、そして室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、標記化合物（５１mg、７０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
実施例２６
２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸シクロ−プロピルメチル−アミド
【化４３】
0005478716.tif 000048
実施例２２ｂで記載したように、イソプロピルアミンの代わりに２−シクロプロピルエチルアミンを使用して、２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（７３mg、０．２３mmol）を標記化合物（７０mg、８２％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
実施例２７
２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−アミド
【化４４】
0005478716.tif 000049
実施例２２ｂで記載したように、イソプロピルアミンの代わりに１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イルアミンを使用して、２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（７３mg、０．２３mmol）を標記化合物（３７mg、３７％）に変換し、褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
実施例２８
２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化４５】
0005478716.tif 000050
実施例２２ｂで記載したように、イソプロピルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用して、２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（７３mg、０．２３mmol）を標記化合物（７２mg、７９％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
実施例２９
２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化４６】
0005478716.tif 000051
実施例２２ｂで記載したように、イソプロピルアミンの代わりにエタノールアミンを使用して、２−［２−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（７３mg、０．２３mmol）を標記化合物（２９mg、３５％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
実施例３０
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【化４７】
0005478716.tif 000052
【０２３５】
ａ）  ５−フルオロ−ピリジン−２−カルボアルデヒドオキシム
エタノール（３．２mL）及び水（９．６mL）中の５−フルオロ−２−ホルミルピリジン（５．０ｇ、４１mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３．０６ｇ、４４mmol）の溶液に、氷（１８．６ｇ）を加えた。次に、水（４．６mL）中のＮａＯＨ（４．０ｇ、１００mmol）の溶液を、−５℃〜５℃の温度に保持しながら１０分間かけて滴下した。次に、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＨＣｌ（４N）を混合物に加え、酸性化し得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄して、標記化合物（４．４１ｇ、７９％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
ｂ）  ３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
クロロホルム（２１mL）中のＮ−クロロスクシンイミド（４．６３ｇ、３５mmol）の懸濁液に、ピリジン（０．２８mL、３．５mmol）及びクロロホルム（１１０mL）中の５−フルオロ−ピリジン−２−カルボアルデヒドオキシム（４．８６ｇ、３５mmol）の溶液を室温で１５分間加えた。この温度で３０分間撹拌した後、クロロホルム（４．４mL）中のエチル（Ｅ）−３−（１−ピロリジノ）−２−ブテノアート（６．３６ｇ、３５mmol）の溶液を加えた。得られた懸濁液を５０℃に温め、クロロホルム（４．４mL）中のトリエチルアミン（４．８３mL、３５mmol）の溶液を３０分間かけて滴下し、撹拌を５０℃で１．５時間続け、次に周囲温度に冷却した。次に、溶液を氷水（２００mL）で希釈し、水層をジクロロメタン（５０mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、暗褐色の油状物を得た。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜２０：８０）により精製して、標記化合物（５．８３ｇ、６７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
ｃ）  ［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
乾燥ＴＨＦ（３４mL）中の３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．５ｇ、１０mmol）の０℃に冷却した溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２０９mg、２．３mmol）を少量ずつ加えた。１時間かけて室温に温めた後、混合物を０℃に冷却し、そして水（０．２mL）を注意深く加え、続いて水酸化ナトリウム水溶液（１５％、０．２mL）及び水（０．６mL）を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で４時間撹拌し、Hyflo（登録商標）で濾過した。次に、濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）により精製して、標記化合物（１．４７ｇ、７１％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
ｄ）  ２−（４−クロロメチル−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン
０℃で、ＤＣＭ（９．６mL）中の［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（１．０ｇ、４．８mmol）の溶液に、塩化チオニル（６９７μL、９．６mmol）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌し、次に蒸発させた。１時間後、反応混合物を濃縮して、標記化合物（１．０７ｇ、９８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
ｅ）  ２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
−７０℃で、そしてアルゴン下で、ＴＨＦ（３８mL）中の２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボン酸（７１０mg、４．５２mmol）の撹拌した溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン類中１．６M、５．６５mL、９．０４mmol）を滴下した。２時間後、−７５℃で、ＴＨＦ（１４mL）中の２−（４−クロロメチル−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン（１．０２ｇ、４．５２mmol）の溶液を滴下した。３時間後、反応混合物をクエン酸溶液（５％、３０mL）でクエンチし、次に室温に温め、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体の酸化合物（１．７６ｇ）を黄色の固体として得た。ＭｅＯＨ（３４mL）及びジエチルエーテル（１９mL）中の中間体の酸（１．７６ｇ）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（ジエチルエーテル中２M、３×４．５mL、２７．１２mmol）を氷冷下で加えた。次に、反応混合物を酢酸（濃縮、０．７mL）の添加によりクエンチし、蒸発させ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をＮａＯＨ（１Ｎ）、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル  １：０〜０：１）により精製して、標記化合物（１．０９ｇ、６７％）を橙色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
実施例３１
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化４８】
0005478716.tif 000053
【０２４１】
ａ）  ２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸
ＴＨＦ（７mL）、水（７mL）及びＭｅＯＨ（１．４mL）中の２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１．０２ｇ、２．８２mmol）の懸濁液に、水酸化リチウム一水和物（２３７mg、５．６５mmol）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を半分の容量に蒸発させて、ＨＣｌ（１N）でｐＨ１に酸性化し、そして１５分間０℃に冷却した。沈殿した固体を濾別し、乾燥させて、標記化合物（８６７mg、８８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２４２】
ｂ）  ２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
ＤＭＦ（１．２mL）中の２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（６９mg、０．２０mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（７１mg、０．２２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７１μL、１．００mmol）及び４−アミノテトラヒドロピラン（２２mg、０．２２mmol）を加えた。得られた反応混合物を１時間撹拌し、次に蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル  ４：１〜０：１）により精製して、標記化合物（８１mg、９４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
実施例３２
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
【化４９】
0005478716.tif 000054
実施例３１ｂで記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにイソプロピルアミンを使用して、２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（６９mg、０．２０mmol）を標記化合物（７１mg、９１％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
実施例３３
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化５０】
0005478716.tif 000055
実施例３１ｂで記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（６９mg、０．２０mmol）を標記化合物（６３mg、８２％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
実施例３４
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
【化５１】
0005478716.tif 000056
実施例３１ｂで記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用して、２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（６９mg、０．２０mmol）を標記化合物（６８mg、８５％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
実施例３５
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化５２】
0005478716.tif 000057
実施例３１ｂで記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用して、２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（６９mg、０．２０mmol）を標記化合物（７７mg、９０％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
実施例３６
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化５３】
0005478716.tif 000058
実施例３１ｂで記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにエタノールアミンを使用して、２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（６９mg、０．２０mmol）を標記化合物（６２mg、７９％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
実施例３７
（２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−イル）−チオモルホリン−４−イル−メタノン
【化５４】
0005478716.tif 000059
実施例３１ｂで記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにチオモルホリンを使用して、２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（６９mg、０．２０mmol）を標記化合物（３２mg、３７％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル  １：０〜０：１、次にジクロロメタン：メタノール  １：０〜９５：５）による精製後、無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
実施例３８
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルアミド
【化５５】
0005478716.tif 000060
実施例３１ｂで記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにエチルアミン（ＴＨＦ中２M溶液）を使用して、２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（６９mg、０．２０mmol）を標記化合物（４８mg、６４％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
実施例３９
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルアミド
【化５６】
0005478716.tif 000061
実施例３１ｂで記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにメチルアミン（ＴＨＦ中２M溶液）を使用して、２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（６９mg、０．２０mmol）を標記化合物（３４mg、４７％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
実施例４０
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化５７】
0005478716.tif 000062
【０２５２】
ａ）  ２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
−７０℃で、そしてアルゴン下で、ＴＨＦ（８０mL）中の２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１．３７ｇ、９．５８mmol）の撹拌した溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン類中１．６M、１２mL、１９．１５mmol）を滴下した。２時間後、−７５℃で、ＴＨＦ（３０mL）中の２−（４−クロロメチル−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン（２．１７ｇ、９．５８mmol）の溶液を滴下した。４時間後、反応混合物をクエン酸溶液（５％、６０mL）でクエンチし、次に室温に温め、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体の酸化合物（４．１２ｇ）を黄色の固体として得た。ＭｅＯＨ（７２mL）及びジエチルエーテル（４０mL）中の中間体の酸（４．１２ｇ）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（ジエチルエーテル中２M、３×９．６mL、５７．４８mmol）を氷冷下で加えた。次に、反応混合物を酢酸（濃縮、０．７mL）の添加によりクエンチし、蒸発させ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をＮａＯＨ（１N、１００mL）、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル  １：０〜０：１）により精製して、標記化合物（１．３７ｇ、４１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
ｂ）  ２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸
ＴＨＦ（９mL）中の２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１．２７ｇ、３．６６mmol）の溶液に、水（９mL）中の水酸化リチウム一水和物（３０７mg、７．３１mmol）の溶液を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次に、混合物を半分の容量に蒸発させ、ＨＣｌ（１N）でｐＨ１に酸性化し、そして１５分間０℃に冷却した。沈殿した固体を濾別し、乾燥させて、酢酸エチルからの再結晶化後、標記化合物（７０７mg、５８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５４】
ｃ）  ２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
ＤＭＦ（１．２mL）中の２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸（６７mg、０．２０mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（７１mg、０．２２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７１μL、１．００mmol）及び４−アミノテトラヒドロピラン（２２mg、０．２２mmol）を加えた。得られた反応混合物を１時間撹拌し、次に蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル  ４：１〜０：１）により精製して、酢酸エチル：ヘプタンからの再結晶化後、標記化合物（６４mg、７７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
実施例４１
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
【化５８】
0005478716.tif 000063
実施例４０ｃで記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにイソプロピルアミンを使用して、２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸（６７mg、０．２０mmol）を標記化合物（４２mg、５１％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
実施例４２
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化５９】
0005478716.tif 000064
実施例４０ｃで記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸（６７mg、０．２０mmol）を標記化合物（４２mg、５５％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
実施例４３
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
【化６０】
0005478716.tif 000065
実施例４０ｃで記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用して、２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸（６７mg、０．２０mmol）を標記化合物（３９mg、５０％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
実施例４４
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化６１】
0005478716.tif 000066
実施例４０ｃで記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用して、２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸（６７mg、０．２０mmol）を標記化合物（５６mg、６８％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
実施例４５
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化６２】
0005478716.tif 000067
実施例４０ｃで記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにエタノールアミンを使用して、２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸（６７mg、０．２０mmol）を標記化合物（６５mg、４１％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
実施例４６
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルアミド
【化６３】
0005478716.tif 000068
実施例４０ｃで記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにエチルアミン（ＴＨＦ中２M溶液）を使用して、２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸（６７mg、０．２０mmol）を標記化合物（４２mg、５８％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
実施例４７
２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸メチルアミド
【化６４】
0005478716.tif 000069
実施例４０ｃで記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにメチルアミン（ＴＨＦ中２M溶液）を使用して、２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸（６７mg、０．２０mmol）を標記化合物（３３mg、４８％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
実施例４８
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸イソ−プロピルアミド
【化６５】
0005478716.tif 000070
【０２６３】
ａ）  ３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
室温で、クロロホルム（２５０mL）中のＮ−クロロスクシンイミド（１６．１ｇ、１２１mmol）の懸濁液に、ピリジン（０．９５ｇ、１２．０mmol）を加え、次にクロロホルム（２５０mL）中のペンタナールオキシム（１２．２ｇ、１２１mmol）の溶液を２０分間かけて滴下した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次に室温に冷まし、そしてクロロホルム（１２０mL）中のエチル（Ｅ）−３−（１−ピロリジノ）−２−ブテノアート（２２．１ｇ、１２１mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を５０℃に温め、クロロホルム（１２０mL）中のトリエチルアミン（１２．２ｇ、１２１mmol）の溶液を滴下した。１５時間後、反応混合物を冷却し、水で、次にクエン酸（１０％w/w水溶液）で抽出した。合わせた水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜９：１）により精製して、標記化合物（１０．９ｇ、４３％）を淡黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
ｂ）  （３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
アルゴン下、そして０℃で、ＴＨＦ（１００mL）中の３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９．８ｇ、４６．３mmol）の撹拌した溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２．０３ｇ、５３．４mmol）を５回に分けて加えた。１時間後、反応混合物をSeignettes塩溶液でクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をSeignettes塩溶液で洗浄し、次に乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜４：６）により精製して、標記化合物（７．５ｇ、９５％）を黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
ｃ）  ３−ブチル−４−クロロメチル−５−メチル−イソオキサゾール
０℃で、ＤＣＭ（１０mL）中の（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（１．０ｇ、６mmol）の溶液に、塩化チオニル（１．４６ｇ、１２mmol）を加え、得られた混合物を１時間撹拌し、次に蒸発させた。１時間後、反応混合物を濃縮して、標記化合物（１．０４ｇ、９４％）を明褐色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
ｄ）  ２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸
−７８℃で、そしてアルゴン下で、ＴＨＦ（３mL）中の２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボン酸（１５７mg、１．０mmol）の撹拌した溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２M溶液１．０mL、２．０mmol）を滴下した。１．５時間後、ＴＨＦ（２mL）中の３−ブチル−４−クロロメチル−５−メチル−イソオキサゾール（１８８mg、１．０mmol）の溶液を滴下した。１時間後、反応混合物をＨＣｌ（１N、１０mL）でクエンチし、次に室温に温め、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、標記化合物（２１０mg、６８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
ｅ）  ２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸イソ−プロピルアミド
アルゴン下、そして室温で、ジオキサン（３mL）中のイソプロピルアミン（７７mg、１．３mmol）の撹拌した溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２M溶液０．６５mL、１．３mmol）を加えた。１時間後、ジオキサン（４mL）中の２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１００mg、０．３２mmol）の溶液を加え、反応混合物を９０℃で一晩加熱した。次に、反応混合物を冷却し、氷水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をSeignettes塩溶液で洗浄し、次に乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜５％メタノール）により精製して、標記化合物（５０mg、４４％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
実施例４９
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
【化６６】
0005478716.tif 000071
ＤＭＦ（４mL）中の２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（８０mg、０．２６mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（９２mg、０．２９mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６８mg、１．３mmol）及び１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール（２５mg、０．２９mmol）を加えた。得られた反応混合物を１５時間撹拌し、次に蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、標記化合物（５５mg、５６％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
実施例５０
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【化６７】
0005478716.tif 000072
実施例４９で記載したように、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの代わりにrac−２−アミノ−１−プロパノールを使用して、２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（８０mg、０．２６mmol）を標記化合物（５５mg、５８％）に変換し、明褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
実施例５１
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（テトラ−ヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化６８】
0005478716.tif 000073
実施例４８ｅで記載したように、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（７５mg、０．２３mmol）を標記化合物（５５mg、６０％）に変換し、明褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
実施例５２
rac−２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド
【化６９】
0005478716.tif 000074
実施例４８ｅで記載したように、イソプロピルアミンの代わりにrac−テトラヒドロフラン−３−アミンを使用して、２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（７５mg、０．２３mmol）を標記化合物（３５mg、４０％）に変換し、明褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
実施例５３
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド
【化７０】
0005478716.tif 000075
【０２７３】
ａ）  ２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
−７８℃で、そしてアルゴン下で、ＴＨＦ（６０mL）中の２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボン酸（１．２６ｇ、８．０mmol）の撹拌した溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン類中１．６M、１０mL、１６．０mmol）を滴下した。２時間後、−７５℃で、ＴＨＦ（１０mL）中の３−ブチル−４−クロロメチル−５−メチル−イソオキサゾール（１．５ｇ、８．０mmol）の溶液を滴下した。３．５時間後、反応混合物をクエン酸溶液（５％、３０mL）でクエンチし、次に室温に温め、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体の酸化合物を黄色の油状物として得た。ＭｅＯＨ（３０mL）及びジエチルエーテル（１４mL）中の中間体の酸の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（ジエチルエーテル中２M、１２mL、２４mmol）を氷冷下で加えた。次に、反応混合物を酢酸（濃縮、０．７mL）の添加によりクエンチし、蒸発させ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をＮａＯＨ（２N）、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜４％メタノール）により精製して、標記化合物（１．５１ｇ、６３％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
ｂ）  ２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド
トルエン（１．０mL）中の２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３１mmol）の撹拌した溶液に、２−アミノ−１，３−プロパンジオール（５７mg、０．６２mmol）及びＴＢＤ（１３mg、０．０９mmol）を加えた。１５時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜７．５％メタノール）により精製して、標記化合物（６５mg、５５％）をオフホワイトの油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
実施例５４
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【化７１】
0005478716.tif 000076
実施例５３で記載したように、２−アミノ−１，３−プロパンジオールの代わりにＬ−アラニノールを使用して、２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３１mmol）を標記化合物（８０mg、７１％）に変換し、オフホワイトの油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
実施例５５
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【化７２】
0005478716.tif 000077
実施例５３で記載したように、２−アミノ−１，３−プロパンジオールの代わりにＤ−アラニノールを使用して、２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３１mmol）を標記化合物（８５mg、７５％）に変換し、オフホワイトの油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
実施例５６
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
【化７３】
0005478716.tif 000078
実施例５３で記載したように、２−アミノ−１，３−プロパンジオールの代わりにrac−１−アミノ−２−プロパノールを使用して、２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３１mmol）を標記化合物（６５mg、４９％）に変換し、オフホワイトの油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
実施例５７
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
【化７４】
0005478716.tif 000079
【０２７９】
ａ）  ２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
−７２℃で、そしてアルゴン下で、ＴＨＦ（１４mL）中の２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２８６mg、２．０mmol）の撹拌した溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６M溶液２．５０mL、４．０mmol）を滴下した。２時間後、ＴＨＦ（６mL）中の３−ブチル−４−クロロメチル−５−メチル−イソオキサゾール（３７５mg、２．０mmol）の溶液を滴下した。２．５時間後、反応混合物を１０％クエン酸水溶液（１０mL）でクエンチし、次に室温に温めた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、次に合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた油状物をメタノール（１５mL）及びエーテル（７mL）に溶解し、次に（トリメチルシリル）ジアゾメタン（エーテル中２M溶液３mL、６．０mmol）を滴下した。３０分後、さらに（トリメチルシリル）ジアゾメタン（エーテル中２M溶液３mL、６．０mmol）を加えた。１５時間後、反応混合物を酢酸（３滴）でクエンチし、次に濃縮して、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜７５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（３６０mg、５８％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
ｂ）  ２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
アルゴン下、そして室温で、ジオキサン（３mL）中のイソプロピルアミン（１３０mg、２．２mmol）の撹拌した溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２M溶液０．６５mL、１．３mmol）を加えた。１時間後、ジオキサン（３mL）中の２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１７０mg、０．５５mmol）の溶液を加え、反応混合物を９０℃で一晩加熱した。次に、反応混合物を冷却し、氷水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をSeignettes塩溶液で洗浄し、次に乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜６％メタノール、次にヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：４）により精製して、標記化合物（３０mg、１６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
実施例５８
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【化７５】
0005478716.tif 000080
トルエン（０．５mL）中の２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１７０mg、０．５５mmol）の撹拌した溶液に、rac−２−アミノ−１−プロパノール（８３mg、１．１mmol）及びＴＢＤ（２３mg、０．０１７mmol）を加えた。１５時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜７％メタノール）により精製して、標記化合物（８５mg、４４％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
実施例５９
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化７６】
0005478716.tif 000081
実施例５７ｂで記載したように、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（９０mg、０．２９mmol）を標記化合物（５０mg、７６％）に変換し、明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
実施例６０
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド
【化７７】
0005478716.tif 000082
実施例５７ｂで記載したように、イソプロピルアミンの代わりにテトラヒドロフラン−３−アミンを使用して、２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（９０mg、０．２９mmol）を標記化合物（４５mg、７１％）に変換し、明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
実施例６１
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【化７８】
0005478716.tif 000083
実施例５８で記載したように、rac−２−アミノ−１−プロパノールの代わりにＬ−アラニノールを使用して、２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（９０mg、０．２９mmol）を標記化合物（５０mg、８１％）に変換し、無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
実施例６２
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
【化７９】
0005478716.tif 000084
実施例５８で記載したように、rac−２−アミノ−１−プロパノールの代わりにrac−１−アミノ−２−プロパノールを使用して、２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（９０mg、０．２９mmol）を標記化合物（５０mg、６９％）に変換し、明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
実施例６３
２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラ−ヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化８０】
0005478716.tif 000085
【０２８７】
ａ）  ２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５４７mg、２．９２mmol）を、無水酢酸（０．１５mL、１５．５mmol）及び酢酸（０．０４mL、２．５４mmol）に溶解し、次に５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾールカルボアルデヒド（５００mg、２．９２mmol）を加え、そして反応混合物を１２０℃に温めた。６日後、反応混合物を室温に冷まし、次に水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル）により精製し、イソプロピルエーテルでの粉砕後、標記化合物（１９１mg、１９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
ｂ）  ２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラ−ヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
アルゴン下、そして室温で、ジオキサン（３mL）中の４−アミノテトラヒドロピラン（１２３mg、１．２２mmol）の撹拌した溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２M溶液０．６mL、１．２mmol）を加えた。１時間後、ジオキサン（３mL）中の２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５０mg、０．１５mmol）の溶液を加え、反応混合物を９０℃で３時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、氷水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をSeignettes塩溶液で洗浄し、次に乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜２．５％メタノール）により精製して、標記化合物（３４mg、５９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
実施例６４
（Ｓ）−２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラ−ヒドロ−フラン−３−イル）−アミド
【化８１】
0005478716.tif 000086
実施例６３ｂで記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりに（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミンＨＣｌを使用して、２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５０mg、０．１５mmol）を標記化合物（５０mg、８９％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
実施例６５
２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
【化８２】
0005478716.tif 000087
実施例６３ｂで記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにイソプロピルアミンを使用して、２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５０mg、０．１５mmol）を標記化合物（３７mg、７１％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
実施例６６
２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【化８３】
0005478716.tif 000088
トルエン（０．５mL）中の２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（３０mg、０．０９mmol）の撹拌した溶液に、rac−２−アミノ−１−プロパノール（９mg、０．１２mmol）及びＴＢＤ（４mg、０．０３mmol）を加えた。１５時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜３％メタノール）により精製して、標記化合物（２６mg、８０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
実施例６７
２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化８４】
0005478716.tif 000089
実施例６６で記載したように、rac−２−アミノ−１−プロパノールの代わりにエタノールアミンを使用して、４−メチル−２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（５５mg、０．１７mmol）を標記化合物（３４mg、６３％）に変換し、明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
実施例６８
４−メチル−２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
【化８５】
0005478716.tif 000090
【０２９４】
ａ）  ２−［２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
−７８℃で、そしてアルゴン下で、ＴＨＦ（５０mL）中の２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボン酸（０．８４ｇ、５．３４mmol）の撹拌した溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．４０M溶液７．６３mL、１０．７mmol）を滴下した。１時間後、ＴＨＦ（５０mL）中の５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（１．０ｇ、５．３４mmol）の溶液を滴下した。３時間後、反応混合物を１０％クエン酸水溶液（５０mL）でクエンチし、次に室温に温めた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、次に合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルに再溶解し、水で洗浄し、次に乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物をメタノール（４０mL）及びエーテル（２０mL）に溶解し、次に（トリメチルシリル）ジアゾメタン（エーテル中２M溶液４．０mL、８．０mmol）を滴下した。３０分後、さらに（トリメチルシリル）ジアゾメタン（エーテル中２M溶液４．０mL、８．０mmol）を加えた。１５時間後、反応混合物を酢酸（３滴）でクエンチし、次に濃縮し、残留物を酢酸エチルに再溶解し、そしてＮａＯＨ（２N）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中１０〜４０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（５００mg、２６％）を黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．０［Ｍ］＋。
【０２９５】
ｂ）  ４−メチル−２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
濃硫酸（５mL）を２−［２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２００mg、０．５６mmol）に加え、次に混合物を９０℃で１０分間加熱した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００mL）に注意深く滴下し、次にエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物（１６０mg、８４％）を黄色の油状物として得、これを放置して凝固させて黄色の固体を得た。この物質を、更に精製することなくそのまま使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
ｃ）  ４−メチル−２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
アルゴン下、そして室温で、ジオキサン（２mL）中のイソプロピルアミン（５６mg、０．９５mmol）の撹拌した溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２M溶液０．４７mL、０．９４mmol）を加えた。１時間後、ジオキサン（２mL）中の４−メチル−２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（８０mg、０．２４mmol）の溶液を加え、反応混合物を９０℃に温めた。２４時間後、反応混合物を冷却し、氷及びSeignettes塩溶液でクエンチし、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中１０〜８０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（４０mg、４６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
実施例６９
４−メチル−２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド
【化８６】
0005478716.tif 000091
実施例６８ｃで記載したように、イソプロピルアミンの代わりに３−アミノ−テトラヒドロフランを使用して、４−メチル−２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（８０mg、０．２４mmol）を標記化合物（４０mg、４３％）に変換し、明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
実施例７０
４−メチル−２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化８７】
0005478716.tif 000092
トルエン（０．５mL）中の４−メチル−２−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（７０mg、０．２１mmol）の撹拌した溶液に、エタノールアミン（１５mg、０．２５mmol）及びＴＢＤ（１８mg、０．１３mmol）を加えた。２４時間後、反応混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した、合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、標記化合物（４８mg、６０％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
実施例７１
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
【化８８】
0005478716.tif 000093
【０３００】
ai）  ３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒド
ＤＣＭ（３８mL）中の［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（１．９ｇ、９．１３mmol）の溶液に、ＤＣＭ（３０mL）中のＤＭＰ（４．６５ｇ、１０．９６mmol）の懸濁液をアルゴン下、室温で少量ずつ加え、次に混合物を０℃に冷却し、そして得られた混合物を室温に一晩温めた。次に、混合物を撹拌した飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注意深く注ぎ、水層をＤＣＭで抽出した。次に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１．７ｇ、９０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
別法
aii）  ３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒド
ＤＣＭ（２４０mL）中の［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（２．１０ｇ、１０．１mmol）の溶液に、酸化マンガン（IV）（活性化８５％、２０．６３ｇ、２０１mmol）を加え、反応混合物を室温で３日間激しく撹拌した。反応混合物を、dicaliteを通して濾過し、次に新たな酸化マンガン（IV）（活性化８５％、２０．６３ｇ、２０１mmol）を加え、そして反応混合物を室温でさらに４日間激しく撹拌した。反応混合物を、dicaliteを通して濾過し、蒸発させた。次に、合わせたＤＣＭ抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（８４５mg、４０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
ｂ）  ２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸
−７０℃で、そしてアルゴン下で、ＴＨＦ（３３mL）中の２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボン酸（６５０mg、７．０mmol）の撹拌した溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン類中１．６M、４．９４mL、７．９mmol）を滴下した。２時間後、ＴＨＦ（１２mL）中の３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（８１４mg、３．９５mmol）の溶液を滴下した。２時間後、反応混合物をクエン酸溶液（５％、２５mL）でクエンチし、次に室温に温め、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブライン、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。再結晶化（酢酸エチル）により精製して、標記化合物（７２９mg、５１％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
ｃ）  ２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸
濃硫酸（９．３mL）を、２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（５７４mg、１．５８mmol）に加え、次に混合物を９０℃で１０分間加熱した。室温に冷ました後、混合物を氷（１００ｇ）に注ぎ、そして沈殿物を濾別し、乾燥させて、標記生成物（４７１mg、８６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３０４】
ｄ）  ２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
ＤＭＦ（０．５mL）中の２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２８mg、０．０８５mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（３０mg、０．０８５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７２μL、０．４２３mmol）及びイソプロピルアミン（８μL、０．４０mmol）を加えた。得られた反応混合物を１時間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、水からの粉砕後、標記化合物（２４mg、７４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
実施例７２
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化８９】
0005478716.tif 000094
実施例７１ｄで記載したように、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（６９mg、０．２mmol）を標記化合物（６０mg、７０％）に変換し、メタノール／水からの粉砕後、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
実施例７３
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化９０】
0005478716.tif 000095
実施例７１ｄで記載したように、イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（６９mg、０．２mmol）を標記化合物（４０mg、５２％）に変換し、メタノール／水からの粉砕後、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
実施例７４
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
【化９１】
0005478716.tif 000096
実施例７１ｄで記載したように、イソプロピルアミンの代わりに２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを使用して、２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（６９mg、０．２mmol）を標記化合物（２５mg、３０％）に変換し、メタノール／水からの粉砕後、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
実施例７５
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
【化９２】
0005478716.tif 000097
実施例７１ｄで記載したように、イソプロピルアミンの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用して、２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（６９mg、０．２mmol）を標記化合物（５３mg、６７％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
実施例７６
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸アミド
【化９３】
0005478716.tif 000098
ＤＭＦ（２mL）中の２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（６９mg、０．２mmol）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３９mg、０．２４mmol）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、次に水酸化アンモニウム溶液（３０８L、２．０mmol）で処理し、そして室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）により精製して、ジクロロメタンからの粉砕後、標記化合物（３３mg、４８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
実施例７７
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化９４】
0005478716.tif 000099
【０３１１】
ａ）  ２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸
−７０℃で、そしてアルゴン下で、ＴＨＦ（６７mL）中の２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１．１５ｇ、８．０５mmol）の撹拌した溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン類中１．６M、１０．０６mL、１６．１mmol）を滴下した。２時間後、ＴＨＦ（２４mL）中の３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（１．６６ｇ、８．０５mmol）の溶液を滴下した。３時間後、反応混合物をクエン酸溶液（５％、５０mL）でクエンチし、次に室温に温め、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブライン、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粉砕（酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１．８５ｇ、６６％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３１２】
ｂ）  ２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸
濃硫酸（２９mL）を、２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−チアゾール−５−カルボン酸（１．７１ｇ、４．９mmol）に加え、次に混合物を９０℃で１０分間加熱した。室温に冷ました後、混合物を氷（２００ｇ）に注ぎ、沈殿物を濾別し、乾燥させて、標記生成物（１．４４ｇ、８９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３１３】
ｃ）  ２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
ＤＭＦ（１．５mL）中の２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸（８３mg、０．２５mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（８８mg、０．２８mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１４μL、１．２５mmol）及び４−アミノテトラヒドロピラン（２８mg、０．２８mmol）を加えた。得られた反応混合物を１時間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（６８mg、６６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
実施例７８
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
【化９５】
0005478716.tif 000100
実施例７７ｃで記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにイソプロピルアミンを使用して、２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸（８３mg、０．２５mmol）を標記化合物（５５mg、５９％）に変換し、ヘプタン／酢酸エチルからの再結晶化後、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
実施例７９
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化９６】
0005478716.tif 000101
実施例７７ｃで記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸（８３mg、０．２５mmol）を標記化合物（４０mg、４３％）に変換し、ヘプタン／酢酸エチルからの再結晶化後、明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
実施例８０
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
【化９７】
0005478716.tif 000102
実施例７７ｃで記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりに２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを使用して、２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸（８３mg、０．２５mmol）を標記化合物（４６mg、４６％）に変換し、ヘプタン／酢酸エチルからの再結晶化後、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
実施例８１
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸アミド
【化９８】
0005478716.tif 000103
ＤＭＦ（２．５mL）中の２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸（８３mg、０．２５mmol）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４９mg、０．３mmol）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、次に水酸化アンモニウム溶液（２５％、３８５μL、２．５mmol）で処理し、そして室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させた。水／メタノールからの粉砕により精製して、標記化合物（６４mg、７７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
実施例８２
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
【化９９】
0005478716.tif 000104
実施例７７ｃで記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用して、２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸（８３mg、０．２５mmol）を標記化合物（５６mg、５８％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）による精製後、明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
実施例８３
（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−（２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−イル）−メタノン
【化１００】
0005478716.tif 000105
実施例７７ｃで記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにチオモルホリン １，１−ジオキシドを使用して、２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸（８３mg、０．２５mmol）を標記化合物（９４mg、８４％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）による精製後、明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
実施例８４
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化１０１】
0005478716.tif 000106
実施例７７ｃで記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンに使用して、２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸（８３mg、０．２５mmol）を標記化合物（８７mg、８４％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）による精製後、黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
実施例８５
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化１０２】
0005478716.tif 000107
実施例７７ｃで記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにエタノールアミンを使用して、２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸（８３mg、０．２５mmol）を標記化合物（４３mg、４６％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）による精製及びメタノールからの粉砕後、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
実施例８６
（２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
【化１０３】
0005478716.tif 000108
実施例７７ｃで記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにモルホリンを使用して、２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸（８３mg、０．２５mmol）を標記化合物（８３mg、８３％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）による精製後、黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
実施例８７
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルアミド
【化１０４】
0005478716.tif 000109
実施例７７ｃで記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにエチルアミン（ＴＨＦ中２M溶液）を使用して、２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸（８３mg、０．２５mmol）を標記化合物（７０mg、７８％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）による精製後、黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
実施例８８
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸メチルアミド
【化１０５】
0005478716.tif 000110
実施例７７ｃで記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにメチルアミン（ＴＨＦ中２M溶液）を使用して、２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸（８３mg、０．２５mmol）を標記化合物（６６mg、７７％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）による精製後、黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
実施例８９
（２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−イル）−チオモルホリン−４−イル−メタノン
【化１０６】
0005478716.tif 000111
実施例７７ｃで記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにチオモルホリンを使用して、２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−チアゾール−５−カルボン酸（８３mg、０．２５mmol）を標記化合物（６１mg、５９％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）による精製及びジエチルエーテルからの粉砕後、黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
実施例９０
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化１０７】
0005478716.tif 000112
【０３２７】
ａ）  ５−フルオロ−ピリジン−２−カルボアルデヒドオキシム
エタノール（３．２mL）及び水（９．６mL）中の５−フルオロ−２−ホルミルピリジン（５．０ｇ、４１mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３．０６ｇ、４４mmol）の溶液に、氷（１８．６ｇ）を加えた。次に、水（４．６mL）中のＮａＯＨ（４．０ｇ、１００mmol）の溶液を、−５℃〜５℃の温度を保持しながら１０分間かけて滴下した。次に、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＨＣｌ（４N）を加えて混合物を酸性化し、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄して、標記化合物（４．４１ｇ、７９％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
ｂ）  ３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（１２８mL）中のＮ−クロロスクシンイミド（１７．３４ｇ、１３０mmol）の溶液に、５−フルオロ−ピリジン−２−カルボアルデヒドオキシム（１８．２ｇ、１３０mmol）を室温で２時間かけて少量ずつ加え、反応物を６０℃に温め、混合物を氷水浴で室温に戻し、次に得られた混合物を室温で６４時間撹拌した。次に、この溶液にクロロホルム（６４mL）中のエチル ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アクリラート（１８．６ｇ、１３０mmol）及びトリエチルアミン（３６．２mL、２６０mmol）を加え、次に得られた混合物を室温で１時間撹拌し、氷水とＨＣｌ（４N、１L）の混合物に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。次に、有機抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）により精製して、標記生成物（２１．９６ｇ、７２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
ｃ）  ［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
ＴＨＦ（５２mL）中の３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、４．２３mmol）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（８９mg、２．３３mmol）を０℃で少量ずつ加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を０℃に冷却し、水（８８μL）を加え、続いて水酸化ナトリウム（１５％溶液、８８μL）、次に再び水（２６４μL）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、ＴＨＦで洗浄した。次に、合わせた洗液及び濾液を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）により精製して、標記化合物（２４９mg、３０％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
ｄ）  ３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒド
ＤＣＭ（４５mL）中の［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（２．１ｇ、１０．８mmol）の溶液に、ＤＣＭ（３５mL）中のＤＭＰ（５．５ｇ、１３．０mmol）の懸濁液をアルゴン下、室温で少量ずつ加え、次に混合物を０℃に冷却し、得られた混合物を室温に一晩温めた。次に、混合物を撹拌した飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注意深く注ぎ、水層をＤＣＭで抽出した。次に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１．８５ｇ、８９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
ｅ）  ２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸
−７０℃で、そしてアルゴン下で、ＴＨＦ（７２mL）中の２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボン酸（１．３６ｇ、８．６３mmol）の撹拌した溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン類中１．６M、１０．８mL、１７．２７mmol）を滴下した。２時間後、ＴＨＦ（２６mL）中の３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（１．７８ｇ、８．６３mmol）の溶液を滴下した。１時間後、反応混合物をクエン酸溶液（５％、５５mL）でクエンチし、次に室温に温め、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブライン、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。再結晶化（酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１．６７ｇ、５５％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３３２】
ｆ）  ２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸
濃硫酸（２７mL）を、２−｛２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１．６ｇ、４．６mmol）に加え、次に混合物を９０℃で２０分間加熱した。室温に冷ました後、混合物を氷（２００ｇ）に注ぎ、沈殿物を濾別し、そして乾燥させて、酢酸エチルからの粉砕後、標記生成物（９３０mg、６１％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０３３３】
ｇ）  ２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
ＤＭＦ（１．５mL）中の２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（９９mg、０．３mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１０６mg、０．３３mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５７μL、１．５mmol）及び４−アミノテトラヒドロピラン（３３mg、０．３３mmol）を加えた。得られた反応混合物を１時間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させ、メタノール／水からの粉砕により精製して、標記化合物（１０３mg、８３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
実施例９１
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化１０８】
0005478716.tif 000113
実施例９０ｇで記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（９９mg、０．３mmol）を標記化合物（５３mg、４８％）に変換し、黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
実施例９２
２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
【化１０９】
0005478716.tif 000114
実施例９０ｇで記載したように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用して、２−｛（Ｅ）−２−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イル］−ビニル｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（９９mg、０．３mmol）を標記化合物（５１mg、４４％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）による精製及びヘプタン／酢酸エチルからの再結晶化後、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
実施例９３
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
【化１１０】
0005478716.tif 000115
【０３３７】
ａ）  ３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒド
ＤＣＭ（６０mL）中のＰＣＣ（４．９６ｇ、２３mmol）及び無水硫酸マグネシウム（７．４０ｇ、６１mmol）の撹拌した溶液に、ＤＣＭ（６０mL）中の（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（２．６ｇ、１５mmol）の溶液を室温で、そしてアルゴン下で加えた。３時間後、反応混合物をエーテル（１００mL）で希釈し、シリカベッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（２．１５ｇ、８４％）を無色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
ｂ）  ２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
−７８℃で、そしてアルゴン下で、ＴＨＦ（４００mL）中の２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボン酸（７．５２ｇ、４７．８mmol）の撹拌した溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６０M溶液５９．８mL、９５．７mmol）を滴下した。１．５時間後、ＴＨＦ（２００mL）中の３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（８．０ｇ、４７．８mmol）の溶液を３０分間かけて滴下した。３時間後、反応混合物をＨＣｌ（１N、８０mL）及び水（１００mL）でクエンチし、室温に温め、次に反応混合物を１０％クエン酸水溶液でｐＨ６に調整した。反応混合物を濃縮して大部分のＴＨＦを除去し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた油状物をメタノール（４００mL）及びエーテル（２００mL）に再溶解し、次に（トリメチルシリル）ジアゾメタン（エーテル中２M溶液７１．８mL、１４４mmol）を滴下した。３０分後、さらに（トリメチルシリル）ジアゾメタン（エーテル中２M溶液７１．８mL、１４４mmol）を加えた。３０分後、反応混合物を酢酸でクエンチし、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００mL）を加えた。混合物を濾過し、濾液を約２００mLに濃縮し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中１０〜４０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１２．８ｇ、７９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１．２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋。
【０３３９】
ｃ）  ２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
濃硫酸（８５mL）を、２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（９．０ｇ、２６．６mmol）に加え、次に混合物を９０℃で２時間加熱した。溶液を、２N水酸化ナトリウム（１５８０mL）及び酢酸エチル（１００mL）に注意深く滴下し、ｐＨ１０に達するまで飽和重炭酸ナトリウムを加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、次に合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物（８．０２ｇ、９４％）を黄色の油状物として得、それを更に精製することなくそのまま使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
ｄ）  ２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
アルゴン下、そして室温で、ジオキサン（２mL）中のイソプロピルアミン（５９mg、１．０mmol）の撹拌した溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２M溶液０．５０mL、１．０mmol）を加えた。１時間後、ジオキサン（２mL）中の２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（８０mg、０．２５mmol）の溶液を加え、そして反応混合物を９０℃に温めた。４８時間後、反応混合物を冷却し、Seignettes塩溶液（２mL）及び水（２mL）でクエンチし、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中１０〜８０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（５９mg、６８％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
実施例９４
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド
【化１１１】
0005478716.tif 000116
実施例９３ｄで記載したように、イソプロピルアミンの代わりに３−アミノ−テトラヒドロフランを使用して、２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（８０mg、０．２５mmol）を標記化合物（４３mg、４６％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
実施例９５
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化１１２】
0005478716.tif 000117
トルエン（０．５mL）中の２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（７０mg、０．２２mmol）の撹拌した溶液に、エタノールアミン（１６mg、０．２６mmol）及びＴＢＤ（１８mg、０．１２mmol）を加えた。２０時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、標記化合物（１４mg、１８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
実施例９６
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化１１３】
0005478716.tif 000118
実施例９３ｄで記載したように、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６０mg、０．１９mmol）を標記化合物（５５mg、７５％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
実施例９７
rac−２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【化１１４】
0005478716.tif 000119
実施例９５で記載したように、イソプロピルアミンの代わりにrac−２−アミノ−１−プロパノールを使用して、２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６０mg、０．１９mmol）を標記化合物（４５mg、７９％）に変換し、無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
実施例９８
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド
【化１１５】
0005478716.tif 000120
実施例９５で記載したように、イソプロピルアミンの代わりに２−アミノ−１，３−プロパンジオールを使用して、２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６０mg、０．１９mmol）を標記化合物（６１mg、８６％）に変換し、無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
実施例９９
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸
【化１１６】
0005478716.tif 000121
ＴＨＦ（１．５mL）中の２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１５０mg、０．４７mmol）の懸濁液に、水（１．５mL）中の水酸化リチウム一水和物（３９mg、０．９３mmol）の溶液、続いてメタノール（１mL）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を半分の容量に蒸発させ、ＨＣｌ（１N）でｐＨ４に酸性化し、そして３０分間０℃に冷却した。沈殿した固体を濾別し、乾燥させて、標記化合物（１３０mg、９１％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０５．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３４７】
実施例１００
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸アミド
【化１１７】
0005478716.tif 000122
ＤＭＦ（３mL）中の２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１００mg、０．３３mmol）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６４mg、０．３９mmol）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、次に水酸化アンモニウム溶液（４９０μL、３．３mmol）で処理し、そして室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜１：１）により精製して、標記化合物（８４mg、８４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
実施例１０１
２−［（Ｚ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化１１８】
0005478716.tif 000123
トルエン（７mL）中の２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（実施例９３ｃ、１．０ｇ、３．１２mmol）の撹拌した溶液に、エタノールアミン（２２９mg、３．７５mmol）及びＴＢＤ（２６１mg、１．８８mmol）を加えた。２２時間後、反応混合物をSeignettes塩で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により、次にイソプロパノール：ヘプタン（２：８）の移動相を使用し、２２０nMのＵＶ検出により室温で５×５０cm Chiralpak ADカラムで精製して、極性がより低い成分２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（８８４mg、８１％）を淡黄色の固体として、次に極性が最も高い成分２−［（Ｚ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（８０mg、７％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
実施例１０２
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド
【化１１９】
0005478716.tif 000124
ＤＭＦ（５mL）中の２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（９０mg、０．２９mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１０４mg、０．３２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５０μL、１．４７mmol）及び１，１−ジメチルヒドラジン（０．０３mL、０．３９mmol）を加えた。得られた反応混合物を１時間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させて、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜２％メタノール）により精製して、標記化合物（４５mg、４４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
実施例１０３
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド
【化１２０】
0005478716.tif 000125
実施例１０２で記載したように、１，１−ジメチルヒドラジンの代わりに４−アミノモルホリンを使用して、２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（９０mg、０．２９mmol）を標記化合物（４３mg、３７％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
実施例１０４
rac−２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド
【化１２１】
0005478716.tif 000126
実施例１０２で記載したように、１，１−ジメチルヒドラジンの代わりにrac−２−アミノ−１−ブタノールを使用して、２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１５３mg、０．５mmol）を標記化合物（９８mg、５２％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０〜１００％酢酸エチル）による精製後、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
実施例１０５
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド
【化１２２】
0005478716.tif 000127
実施例１０４で記載したように、rac−２−アミノ−１−ブタノールの代わりに（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノールを使用して、２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１５３mg、０．５mmol）を標記化合物（１５１mg、８０％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０〜１００％酢酸エチル）による精製及び酢酸エチル／ヘプタンからの再結晶化後、明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
実施例１０６
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド
【化１２３】
0005478716.tif 000128
実施例１０５で記載したように、（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノールの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−１−ブタノールを使用して、２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１５３mg、０．５mmol）を標記化合物（１５０mg、７９％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０〜１００％酢酸エチル）による精製及び酢酸エチル／ヘプタンからの再結晶化後、明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
実施例１０７
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド
【化１２４】
0005478716.tif 000129
実施例１０４で記載したように、rac−２−アミノ−１−ブタノールの代わりにＬ−２，２，２，−トリフルオロ−１−（メチル）エチルアミンを使用して、２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１５３mg、０．５mmol）を標記化合物（９２mg、４６％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０〜１００％酢酸エチル）による精製及び酢酸エチル／ヘプタンからの再結晶化後、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
実施例１０８
｛２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−イル｝−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−メタノン
【化１２５】
0005478716.tif 000130
ＤＭＦ（１mL）中の２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２００mg、０．６５mmol）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（９３mg、０．７２mmol）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（８６mg、０．７４mmol）の撹拌した溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ethylcarboiimide）（１４４mg、０．７５mmol）及びＤＭＦ（１mL）、続いてトリエチルアミン（０．２９mL、２．１mmol）及びＤＭＦ（２mL）を加えた。得られた混合物をアルゴン下で２０時間撹拌し、次に水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中４０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（７３mg、２９％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
実施例１０９
｛２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン
【化１２６】
0005478716.tif 000131
実施例１０８で記載したように、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩の代わりに３−メトキシ−アゼチジン塩酸塩を使用して、２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２００mg、０．６５mmol）を標記化合物（５８mg、２４％）に変換し、明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
実施例１１０
アゼチジン−１−イル−｛２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−イル｝−メタノン
【化１２７】
0005478716.tif 000132
実施例１０８で記載したように、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩の代わりにトリメチレンイミンを使用して、２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２００mg、０．６５mmol）を標記化合物（１６mg、７％）に変換し、明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
実施例１１１
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド
【化１２８】
0005478716.tif 000133
実施例１０４で記載したように、rac−２−アミノ−１−ブタノールの代わりにtrans−（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩を使用して、２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１５３mg、０．５mmol）を標記化合物（１２７mg、６５％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０〜１００％酢酸エチル）による精製及び酢酸エチル／ヘプタンからの再結晶化後、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
実施例１１２
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−ピラゾール−４−イル）−アミド
【化１２９】
0005478716.tif 000134
実施例１０４で記載したように、rac−２−アミノ−１−ブタノールの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−イルアミン二塩酸塩を使用して、２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（３０６mg、１．０mmol）を標記化合物（１６６mg、４３％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０〜１００％酢酸エチル）による精製及び酢酸エチル／ヘプタンからの再結晶化後、明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
実施例１１３
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化１３０】
0005478716.tif 000135
実施例１０４で記載したように、rac−２−アミノ−１−ブタノールの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１５３mg、０．５mmol）を標記化合物（７６mg、４４％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０〜１００％酢酸エチル）による精製後、明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
実施例１１４
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド
【化１３１】
0005478716.tif 000136
実施例１０４で記載したように、rac−２−アミノ−１−ブタノールの代わりにtrans−（−）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩を使用して、２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１５３mg、０．５mmol）を標記化合物（１４６mg、７５％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０〜１００％酢酸エチル）による精製及び酢酸エチル／ヘプタンからの再結晶化後、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
実施例１１５
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸シクロブチルアミド
【化１３２】
0005478716.tif 000137
実施例１０８で記載したように、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩の代わりにシクロブチルアミンを使用して、２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（４００mg、１．３mmol）を標記化合物（６８mg、１５％）に変換し、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
実施例１１６
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
【化１３３】
0005478716.tif 000138
実施例１０４で記載したように、rac−２−アミノ−１−ブタノールの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用して、２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１５３mg、０．５mmol）を標記化合物（９３mg、５２％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０〜１００％酢酸エチル）による精製及び酢酸エチル／ヘプタンからの再結晶化後、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
実施例１１７
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
【化１３４】
0005478716.tif 000139
実施例１０４で記載したように、rac−２−アミノ−１−ブタノールの代わりに２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを使用して、２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１５３mg、０．５mmol）を標記化合物（８７mg、４６％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）による精製後、無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
実施例１１８
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−アミド
【化１３５】
0005478716.tif 000140
実施例１０４で記載したように、rac−２−アミノ−１−ブタノールの代わりに１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イルアミンを使用して、２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１５３mg、０．５mmol）を標記化合物（１７４mg、８２％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０〜１００％酢酸エチル）による精製及び酢酸エチル／ヘプタンからの再結晶化後、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
実施例１１９
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化１３６】
0005478716.tif 000141
実施例１０４で記載したように、rac−２−アミノ−１−ブタノールの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用して、２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１５３mg、０．５mmol）を標記化合物（１３１mg、６８％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中５０〜１００％酢酸エチル）による精製及び酢酸エチル／ヘプタンからの再結晶化後、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
実施例１２０
｛２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
【化１３７】
0005478716.tif 000142
実施例１０４で記載したように、rac−２−アミノ−１−ブタノールの代わりにモルホリンを使用して、２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１５３mg、０．５mmol）を標記化合物（９８mg、５２％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）による精製後、無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
実施例１２１
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルアミド
【化１３８】
0005478716.tif 000143
実施例１０４で記載したように、rac−２−アミノ−１−ブタノールの代わりにエチルアミン（ＴＨＦ中２M溶液）を使用して、２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１５３mg、０．５mmol）を標記化合物（９１mg、５５％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）による精製後、明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
実施例１２２
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルアミド
【化１３９】
0005478716.tif 000144
実施例１０４で記載したように、rac−２−アミノ−１−ブタノールの代わりにメチルアミン（ＴＨＦ中２M溶液）を使用して、２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１５３mg、０．５mmol）を標記化合物（８９mg、５６％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）による精製及び酢酸エチル／ヘプタンからの再結晶化後、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
実施例１２３
｛２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−イル｝−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン
【化１４０】
0005478716.tif 000145
実施例１０８で記載したように、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩の代わりに２−オキサ−６−アゾニア−スピロ［３．３］ヘプタンオキサラート塩を使用して、２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（５０mg、０．１６mmol）を標記化合物（３２mg、５１％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中３〜５％メタノール）による精製後、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
実施例１２４
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
【化１４１】
0005478716.tif 000146
【０３７２】
ａ）  ２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
−７８℃で、そしてアルゴン下で、ＴＨＦ（１０mL）中の２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（２１５mg、１．５０mmol）の撹拌した溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６０M溶液１．８８mL、３．０mmol）を滴下した。１時間後、ＴＨＦ（１０mL）中の３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（２５１mg、１．５０mmol）の溶液を滴下した。２時間後、反応混合物を１０％クエン酸水溶液（１０mL）でクエンチし、次に室温に温めた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、次に合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた油状物をメタノール（１５mL）及びエーテル（７mL）に再溶解し、次に（トリメチルシリル）ジアゾメタン（エーテル中２M溶液２．２５mL、４．５mmol）を滴下した。３０分後、さらに（トリメチルシリル）ジアゾメタン（エーテル中２M溶液２．２５mL、４．５mmol）を加えた。３０分後、反応混合物を酢酸（３滴）でクエンチし、次に濃縮し、残留物を酢酸エチルに再溶解し、そしてＮａＯＨ（２N）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜４％メタノール）により精製して、標記化合物（４９mg、１０％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
ｂ）  ２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（３０mg、０．０９２mmol）を、濃硫酸（０．１mL）と共に３０分間撹拌し、次に反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次にトルエン（０．５mL）に溶解し、イソプロピルアミン（２２mg、０．３７mmol）及びＴＢＤ（１３mg、０．０９２mmol）を加えた。次に、反応混合物を９０℃で１５時間加熱し、反応混合物を濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜３％メタノール）により精製して、標記化合物（１０mg、３４％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
実施例１２５
２−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化１４２】
0005478716.tif 000147
実施例１２４ｂで記載したように、イソプロピルアミンの代わりにエタノールアミンを使用し、２−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（９０mg、０．２９mmol）を標記化合物（３５mg、３５％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）による精製後、明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
実施例１２６
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化１４３】
0005478716.tif 000148
アルゴン下、０℃で、テトラヒドロフラン（３０mL）中の水素化ナトリウム（３０４mg、６．９８mmol、鉱油中６０％分散液）の撹拌した懸濁液に、（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（１．０ｇ、５．２８mmol）を加えた。混合物を室温に温め、１時間後、反応混合物を０℃に冷却し、次にＴＨＦ（１５mL）中の２−クロロ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．０１ｇ、５．２８mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温に温め、１５時間後、水（２０mL）を加え、そして得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（９４０mg、収率５２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
実施例１２７
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
【化１４４】
0005478716.tif 000149
アルゴン下、そして室温で、ジオキサン（５mL）中のイソプロピルアミン（６６mg、１．１２mmol）の撹拌した溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２M溶液０．６０mL、１．２０mmol）を加えた。１時間後、ジオキサン（５mL）中の２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１００mg、０．２８mmol）の溶液を加え、反応混合物を９０℃に温めた。３時間後、反応混合物を冷却し、Seignettes塩溶液及び水でクエンチし、次にジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜３％メタノール）により精製して、標記化合物（６８mg、６９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
実施例１２８
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化１４５】
0005478716.tif 000150
実施例１２７で記載したように、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１００mg、０．２８mmol）を標記化合物（６５mg、５６％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜３％メタノール）による精製後、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
実施例１２９
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【化１４６】
0005478716.tif 000151
実施例１２７で記載したように、イソプロピルアミンの代わりにrac−２−アミノ−１−プロパノールを使用して、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２００mg、０．５６mmol）を標記化合物（９４mg、４３％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜３％メタノール）による精製後、無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
実施例１３０
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化１４７】
0005478716.tif 000152
実施例１２７で記載したように、イソプロピルアミンの代わりにエタノールアミンを使用して、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１００mg、０．２８mmol）を標記化合物（６２mg、５９％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜３％メタノール）による精製後、無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
実施例１３１
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
【化１４８】
0005478716.tif 000153
実施例１２７で記載したように、イソプロピルアミンの代わりに２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを使用して、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（９５mg、０．２８mmol）を標記化合物（２５mg、２３％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜３％メタノール）による精製後、無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
実施例１３２
２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
【化１４９】
0005478716.tif 000154
【０３８２】
ａ）  ２−クロロ−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
アルゴン下、そして室温で、ジオキサン（５mL）中のイソプロピルアミン（１２３mg、２．０８mmol）の撹拌した溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２M溶液１．０４mL、２．０８mmol）を加えた。１時間後、ジオキサン（５mL）中の２−クロロ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１００mg、０．５２２mmol）の溶液を加え、反応混合物を９０℃に温めた。６時間後、反応混合物を冷却し、Seignettes塩溶液及び水でクエンチし、次にジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１００mg、９４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
ｂ）  ２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
０℃で、ＴＨＦ（３mL）中のＮａＨ（５５％、５８mg、２．４mmol）の懸濁液に、ＴＨＦ（３mL）中の（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（１６９mg、１．０mmol）の溶液を滴下した。得られた混合物を１時間撹拌し、０℃に冷却し、次にＴＨＦ（３mL）中の２−クロロ−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド（２０５mg、１．０mmol）の溶液を滴下し、そして得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜３０％メタノール、次にヘプタン中０〜６０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１４５mg、４３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
実施例１３３
rac−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【化１５０】
0005478716.tif 000155
【０３８５】
ａ）  ２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸エステル
０℃で、ＴＨＦ（２５mL）中のＮａＨ（５５％、３４０mg、７．８mmol）の懸濁液に、ＴＨＦ（５mL）中の（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（１．０ｇ、５．９mmol）の溶液を滴下した。得られた混合物を１時間撹拌し、次に０℃に冷却し、ＴＨＦ（１５mL）中の２−クロロ−チアゾール−５−カルボン酸エステル（１．１３ｇ、５．９mmol）の溶液を滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（９８０mg、５１％）を明黄色の油状物として得、そして次の反応工程においてそのまま使用した。．
【０３８６】
ｂ）  rac−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
トルエン（０．３mL）中の２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸エステル（１５０mg、０．４６mmol）の撹拌した溶液に、rac−２−アミノ−１−プロパノール（４２mg、０．５６mmol）及びＴＢＤ（１９mg、０．１３mmol）を加えた。１５時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜２５％メタノール）により精製して、標記化合物（１２０mg、７３％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
実施例１３４
２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化１５１】
0005478716.tif 000156
実施例１３４ｂで記載したように、rac−２−アミノ−１−プロパノールの代わりにエタノールアミンを使用して、２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−チアゾール−５−カルボン酸エステル（１５０mg、０．４６mmol）を標記化合物（９０mg、５７％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜２５％メタノール）による精製後、無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
実施例１３５
２−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド
【化１５２】
0005478716.tif 000157
ＤＭＦ（５mL）中の（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）メチルアミン（１００mg、０．５３mmol）と２−クロロ−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド（１００mg、０．４９mmol）の撹拌した溶液を１００℃で７日間加熱し、次にマイクロ波照射下、１５０℃で１５分間加熱した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮し、次に水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜３％メタノール）により精製して、標記化合物（２３mg、１２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
実施例１３６
２−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラ−ヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化１５３】
0005478716.tif 000158
【０３９０】
ａ）  ２−クロロ−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
実施例１３５ａで記載したように、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、２−クロロ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５００mg、２．６mmol）を標記化合物（４７１mg、７３％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜３％メタノール）による精製後、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
ｂ）  ２−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸（テトラ−ヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
ＤＭＦ（３mL）中の（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）メチルアミン（１００mg、０．５３mmol）と２−クロロ−チアゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド（１３１mg、０．５３mmol）の撹拌した溶液を、マイクロ波照射下、１５０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜３％メタノール）により精製して、標記化合物（１２mg、６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。