(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0005506690.tif 000042
（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、Ｈもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒｂを表すか、またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル（ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキルは非置換型であるか、または互いに独立に１個以上のＲ６で置換されている）を含む群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂを表すか、またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールは非置換型であるか、または互いに独立に１個以上のＲ７で置換されている）を含む群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンおよびシアノを含む群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＲｃ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルは、１個以上のＲ８で置換されていてもよい）を含む群から選択され；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＲｃ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２を含む群から選択され；
Ｒａは、水素およびＣ１−Ｃ６−アルキルを含む群から選択され；
Ｒｂは、ヒドロキシル、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルは、１個以上のヒドロキシル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシで置換されていてもよい）を含む群から選択され；
Ｒｃは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１個以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、−ＯＲｆ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２または−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）２で置換されていてもよい）を含む群から選択され；
Ｒｄ１、Ｒｄ２は、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、または基−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ１Ｒｇ２（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、同一かまたは異なる１個以上のハロゲン、ヒドロキシまたはアリール基、−ＮＲｇ１Ｒｇ２、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）２で置換されていてもよい）を含む群から選択されるか；あるいは
Ｒｄ１およびＲｄ２は、それらが結合されている窒素原子と一緒に３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、同一かまたは異なる１個以上のＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、−ＮＲｇ１Ｒｇ２、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）２で置換されていてもよく、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖には、同一かまたは異なる１個以上のＮＨ、ＮＲｄ３、酸素または硫黄を含む群のメンバーが挿入されていてもよく、かつ、同一かまたは異なる１個以上の−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および／または−Ｓ（Ｏ）２−基が挿入されていてもよく、かつ、１以上の二重結合を含んでもよく；
Ｒｄ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルは、１個以上のＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシで置換されていてもよい）を含む群から選択され；
Ｒｅは、−ＮＲｇ１Ｒｇ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールを含む群から選択され；
Ｒｆは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１個以上のヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリールまたは−ＮＲｇ１Ｒｇ２で置換されていてもよい）を含む群から選択され；
Ｒｇ１、Ｒｇ２は、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを含む群から選択されるか；あるいは
Ｒｇ１およびＲｇ２は、それらが結合されている窒素原子と一緒に３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、同一かまたは異なる１個以上のＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよく；このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖には、同一かまたは異なる１個以上のＮＨ、ＮＲａ、酸素または硫黄を含む群のメンバーが挿入されていてもよく、かつ、同一かまたは異なる１個以上の−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および／または−Ｓ（Ｏ）２−基が挿入されていてもよく、かつ、１以上の二重結合を含んでもよく；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲａ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲａ）−、−Ｓ（＝ＮＲａ）２−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＣ（Ｓ）−を含む群から選択され；
Ｂは結合であるか、またはＣ１−Ｃ６−アルキレン、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキレンおよびＣ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキレンを含む群から選択され；
Ｄ、Ｅは互いに独立に、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は互いに独立に、ＣＨまたはＣＲ２または窒素原子であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうち０個、１個または２個は窒素であり；かつ
ｑは０、１または２の整数を表す］
の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドまたは溶媒和物
｛ただし、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ１、Ｒｇ２またはＲ８の１以上がその分子のある１つの位置並びにその分子の１以上のさらなる位置に存在する場合、該Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ１、Ｒｇ２またはＲ８は互いに独立に、その分子の第一の位置、およびその分子の第二またはさらなる位置において、上記で定義されたものと同じ意味を有し、単一の分子内のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ１、Ｒｇ２またはＲ８の２以上は同じであっても異なっていてもよい。｝。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒｂを表すか、またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル（ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキルは非置換型であるか、または互いに独立に１個以上のＲ６で置換されている）を含む群から選択され；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂを表すか、またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールは非置換型であるか、または互いに独立に１個以上のＲ７で置換されている）を含む群から選択され；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンおよびシアノを含む群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７が互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＲｃ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルは、１個以上のＲ８で置換されていてもよい）を含む群から選択され；
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＲｃ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２を含む群から選択され；
Ｒａが、水素およびＣ１−Ｃ６−アルキルを含む群から選択され；
Ｒｂが、ヒドロキシル、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルは、１個以上のヒドロキシル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシで置換されていてもよい）を含む群から選択され；
Ｒｃが、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１個以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、−ＯＲｆ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２または−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）２で置換されていてもよい）を含む群から選択され；
Ｒｄ１、Ｒｄ２が、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、または基−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ１Ｒｇ２（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、同一かまたは異なる１個以上のハロゲン、ヒドロキシまたはアリール基、−ＮＲｇ１Ｒｇ２、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）２で置換されていてもよい）を含む群から選択されるか；あるいは
Ｒｄ１およびＲｄ２が、それらが結合されている窒素原子と一緒に３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、同一かまたは異なる１個以上のＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、−ＮＲｇ１Ｒｇ２、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）２で置換されていてもよく、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖には、同一かまたは異なる１個以上のＮＨ、ＮＲｄ３、酸素または硫黄を含む群のメンバーが挿入されていてもよく、かつ、同一かまたは異なる１個以上の−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および／または−Ｓ（Ｏ）２−基が挿入されていてもよく、かつ、１以上の二重結合を含んでもよく；
Ｒｄ３が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルは、１個以上のＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシで置換されていてもよい）を含む群から選択され；
Ｒｅが、−ＮＲｇ１Ｒｇ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールを含む群から選択され；
Ｒｆが、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１個以上のヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリールまたは−ＮＲｇ１Ｒｇ２で置換されていてもよい）を含む群から選択され；
Ｒｇ１、Ｒｇ２が互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを含む群から選択されるか；あるいは
Ｒｇ１およびＲｇ２が、それらが結合されている窒素原子と一緒に３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、同一かまたは異なる１個以上のＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよく；このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖には、同一かまたは異なる１個以上のＮＨ、ＮＲａ、酸素または硫黄を含む群のメンバーが挿入されていてもよく、かつ、同一かまたは異なる１個以上の−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および／または−Ｓ（Ｏ）２−基が挿入されていてもよく、かつ、１以上の二重結合を含んでもよく；
Ａが−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−を含む群から選択され；
Ｂが結合であるか、またはＣ１−Ｃ３−アルキレンおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキレンを含む群から選択され；
Ｄ、Ｅが互いに独立に、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３が互いに独立に、ＣＨまたはＣＲ２または窒素原子であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうち０個、１個または２個が窒素であり；かつ
ｑが０、１または２の整数を表す、請求項１に記載の化合物、またはその塩、Ｎ−オキシドまたは溶媒和物
｛ただし、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ１、Ｒｇ２またはＲ８の１以上がその分子のある１つの位置並びにその分子の１以上のさらなる位置に存在する場合、該Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ１、Ｒｇ２またはＲ８は互いに独立に、その分子の第一の位置、およびその分子の第二またはさらなる位置において、上記で定義されたものと同じ意味を有し、単一の分子内のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ１、Ｒｇ２またはＲ８の２以上は同じであっても異なっていてもよい。｝。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒｂを表すか、またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル（ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキルは非置換型であるか、または互いに独立に１個以上のＲ６で置換されている）を含む群から選択され；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂを表すか、またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールは非置換型であるか、または互いに独立に１個以上のＲ７で置換されている）を含む群から選択され；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンおよびシアノを含む群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７が互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＲｃ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルは、１個以上のＲ８で置換されていてもよい）を含む群から選択され；
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＲｃ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２を含む群から選択され；
Ｒａが、水素およびＣ１−Ｃ６−アルキルを含む群から選択され；
Ｒｂが、ヒドロキシル、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルは、１個以上のヒドロキシル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシで置換されていてもよい）を含む群から選択され；
Ｒｃが、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１個以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、−ＯＲｆ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２または−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）２で置換されていてもよい）を含む群から選択され；
Ｒｄ１、Ｒｄ２が、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、または基−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ１Ｒｇ２（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、同一かまたは異なる１個以上のハロゲン、ヒドロキシまたはアリール基、−ＮＲｇ１Ｒｇ２、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）２で置換されていてもよい）を含む群から選択されるか；あるいは
Ｒｄ１およびＲｄ２が、それらが結合されている窒素原子と一緒に３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、同一かまたは異なる１個以上のＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、−ＮＲｇ１Ｒｇ２、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）２で置換されていてもよく、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖には、同一かまたは異なる１個以上のＮＨ、ＮＲｄ３、酸素または硫黄を含む群のメンバーが挿入されていてもよく、かつ、同一かまたは異なる１個以上の−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および／または−Ｓ（Ｏ）２−基が挿入されていてもよく、かつ、１以上の二重結合を含んでもよく；
Ｒｄ３が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルは、１個以上のＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシで置換されていてもよい）を含む群から選択され；
Ｒｅが、−ＮＲｇ１Ｒｇ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールを含む群から選択され；
Ｒｆが、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１個以上のヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリールまたは−ＮＲｇ１Ｒｇ２で置換されていてもよい）を含む群から選択され；
Ｒｇ１、Ｒｇ２が、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを含む群から選択されるか；あるいは
Ｒｇ１およびＲｇ２が、それらが結合されている窒素原子と一緒に３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、同一かまたは異なる１個以上のＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよく；このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖には、同一かまたは異なる１個以上のＮＨ、ＮＲａ、酸素または硫黄を含む群のメンバーが挿入されていてもよく、かつ、同一かまたは異なる１個以上の−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および／または−Ｓ（Ｏ）２−基が挿入されていてもよく、かつ、１以上の二重結合を含んでもよく；
Ａが−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−を含む群から選択され；
Ｂが結合であるか、またはＣ１−Ｃ３−アルキレンおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキレンを含む群から選択され；
Ｄがフェニレンであり；
Ｅがアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３が互いに独立に、ＣＨまたはＣＲ２または窒素原子であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうち０個、１個または２個が窒素であり；かつ
ｑが０、１または２の整数を表す、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその塩、Ｎ−オキシドまたは溶媒和物
｛ただし、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ１、Ｒｇ２またはＲ８の１以上がその分子のある１つの位置並びにその分子の１以上のさらなる位置に存在する場合、該Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ１、Ｒｇ２またはＲ８は互いに独立に、その分子の第一の位置、およびその分子の第二またはさらなる位置において、上記で定義されたものと同じ意味を有し、単一の分子内のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ１、Ｒｇ２またはＲ８の２以上は同じであっても異なっていてもよい。｝。
【請求項４】
Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ３が水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびハロゲンを含む群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５が互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＲｃ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルは、１個以上のＲ８で置換されていてもよい）を含む群から選択され；
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＲｃ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２を含む群から選択され；
Ｒａが水素であり；
Ｒｂが、ヒドロキシル、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルは、１個以上のヒドロキシル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシで置換されていてもよい）を含む群から選択され；
Ｒｃが、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１個以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、−ＯＲｆ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２または−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）２で置換されていてもよい）を含む群から選択され；
Ｒｄ１、Ｒｄ２が、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、または基−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ１Ｒｇ２（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、同一かまたは異なる１個以上のハロゲン、ヒドロキシまたはアリール基、−ＮＲｇ１Ｒｇ２、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）２で置換されていてもよい）を含む群から選択されるか；あるいは
Ｒｄ１およびＲｄ２が、それらが結合されている窒素原子と一緒に３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、同一かまたは異なる１個以上のＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、−ＮＲｇ１Ｒｇ２、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）２で置換されていてもよく、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖には、同一かまたは異なる１個以上のＮＨ、ＮＲｄ３、酸素または硫黄を含む群のメンバーが挿入されていてもよく、かつ、同一かまたは異なる１個以上の−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および／または−Ｓ（Ｏ）２−基が挿入されていてもよく、かつ、１以上の二重結合を含んでもよく；
Ｒｄ３が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルは、１個以上のＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシで置換されていてもよい）を含む群から選択され；
Ｒｅが、−ＮＲｇ１Ｒｇ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールを含む群から選択され；
Ｒｆが、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１個以上のヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリールまたは−ＮＲｇ１Ｒｇ２で置換されていてもよい）を含む群から選択され；
Ｒｇ１、Ｒｇ２が、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを含む群から選択されるか；あるいは
Ｒｇ１およびＲｇ２が、それらが結合されている窒素原子と一緒に３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、同一かまたは異なる１個以上のＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよく；このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖には、同一かまたは異なる１個以上のＮＨ、ＮＲａ、酸素または硫黄を含む群のメンバーが挿入されていてもよく、かつ、同一かまたは異なる１個以上の−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および／または−Ｓ（Ｏ）２−基が挿入されていてもよく、かつ、１以上の二重結合を含んでもよく；
Ａが−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−を含む群から選択され；
Ｂが結合であるか、またはＣ１−Ｃ３−アルキレンおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキレンを含む群から選択され；
Ｄがフェニレンであり；
Ｅがアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｘ１がＣＨ基であり；
Ｘ２が窒素原子であり；
Ｘ３がＣＨ基であり；かつ
ｑが０、１または２の整数を表す、請求項１ないし請求項３のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩、Ｎ−オキシドまたは溶媒和物
｛ただし、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ１、Ｒｇ２またはＲ８の１以上がその分子のある１つの位置並びにその分子の１以上のさらなる位置に存在する場合、該Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ１、Ｒｇ２またはＲ８は互いに独立に、その分子の第一の位置、およびその分子の第二またはさらなる位置において、上記で定義されたものと同じ意味を有し、単一の分子内のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ１、Ｒｇ２またはＲ８の２以上は同じであっても異なっていてもよい。｝。
【請求項５】
Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−［４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−［４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−ベンズアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−３−フェニル−尿素；
１−［４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−３−フェニル−尿素；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−尿素；
１−［２−（３−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−尿素；
１−［５−イソプロピル−２−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−尿素；
Ｎ−［４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
１−［４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；および
１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−尿素
からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１ないし請求項４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、一般式１：
【化２】
0005506690.tif 000043
（式中、Ｄ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびｑは、請求項１ないし請求項４のいずれか一項で定義された通りである）
の中間化合物を、場合により、好適な塩基の存在下で、求電子物質と反応させ、それにより、式Ｉ：
【化３】
0005506690.tif 000044
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびｑは、請求項１ないし請求項４のいずれか一項で定義された通りである）
の化合物を得る工程を含む、方法。
【請求項７】
請求項１ないし請求項４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、一般式１：
【化４】
0005506690.tif 000045
（式中、Ｄ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびｑは、請求項１ないし請求項４のいずれか一項で定義された通りである）
の中間化合物を、場合により好適な塩基の存在下で、場合によりカップリング剤の存在下で、適宜官能基化されたカルボン酸と反応させ、それにより、式Ｉ：
【化５】
0005506690.tif 000046
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびｑは、請求項１ないし請求項４のいずれか一項で定義された通りである）
の化合物を得る工程を含む、方法。
【請求項８】
一般式（Ｉａ）：
【化６】
0005506690.tif 000047
（式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびｑは、請求項１ないし請求項４のいずれか一項で定義された通りである）
の化合物を製造する方法であって、一般式１：
【化７】
0005506690.tif 000048
（式中、Ｄ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびｑは、請求項１ないし請求項４のいずれか一項で定義された通りである）
の中間化合物を、カルボニル化剤の存在下で、一般式２：
【化８】
0005506690.tif 000049
（式中、Ｂ、Ｅ、Ｒ４およびＲ５は、請求項１ないし請求項４のいずれか一項で定義された通りである）
の（ヘテロ）アリールアミンと反応させ、それにより、上述の式Ｉａの化合物を得る工程を含む、方法。
【請求項９】
一般式（Ｉａ）：
【化９】
0005506690.tif 000050
（式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびｑは、請求項１ないし請求項４のいずれか一項で定義された通りである）
の化合物を製造する方法であって、一般式３：
【化１０】
0005506690.tif 000051
（式中、Ｄ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびｑは、請求項１ないし請求項４のいずれか一項で定義された通りである）
の中間化合物を、一般式２：
【化１１】
0005506690.tif 000052
（式中、Ｂ、Ｅ、Ｒ４およびＲ５は、請求項１ないし請求項４のいずれか一項で定義された通りである）
の（ヘテロ）アリールアミンと反応させ、それにより、上述の式Ｉａの化合物を得る工程を含む、方法。
【請求項１０】
一般式（Ｉａ）：
【化１２】
0005506690.tif 000053
（式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびｑは、請求項１ないし請求項４のいずれか一項で定義された通りである）
の化合物を製造する方法であって、一般式５：
【化１３】
0005506690.tif 000054
（式中、Ｄ、Ｒａ、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびｑは、請求項１ないし請求項４のいずれか一項で定義された通りである）
の中間化合物を、一般式２：
【化１４】
0005506690.tif 000055
（式中、Ｂ、Ｅ、Ｒ４およびＲ５は、請求項１ないし請求項４のいずれか一項で定義された通りである）
の（ヘテロ）アリールアミンと反応させ、それにより、上述の式Ｉａの化合物を得る工程を含む、方法。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、一般式１５：
【化１５】
0005506690.tif 000056
（式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は請求項１ないし請求項４のいずれか一項で定義された通りであり、Ｘはハロゲン原子を表す）
の中間化合物を、カップリング反応により、一般式１９：
【化１６】
0005506690.tif 000057
（式中、Ｄ、Ｒａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｑは請求項１ないし請求項４のいずれか一項で定義された通りであり、Ｔは水素原子またはトリアルキルシリル基を表す）
の化合物と反応させ、それにより、式（Ｉ）：
【化１７】
0005506690.tif 000058
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびｑは、請求項１ないし請求項４のいずれか一項で定義された通りである）
の化合物を得る工程を含む、方法。
【請求項１２】
請求項１ないし請求項５のいずれか一項に記載の、または請求項６ないし請求項１１のいずれか一項に記載の方法により得られる、一般式（Ｉ）の化合物、または該化合物の薬学上許容される塩もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物と薬学上許容される希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１３】
調節不全血管成長疾患または調節不全血管成長を伴う疾患の処置を目的とする医薬組成物を製造するための、請求項１ないし請求項５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
前記疾患が腫瘍および／またはその転移である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記疾患が慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病、並びに他の骨髄前駆体過形成の群から選択されるか、または網膜症、他の血管形成依存性の眼疾患であるか、または関節リウマチ、および血管形成に関連する他の炎症性疾患であるか、または冠動脈および末梢動脈疾患であって、アテローム斑形成の抑制のためであるか、または、間質増殖に関連するか、もしくはフィブリンまたは細胞外マトリックスの沈着に関連する病的な間質反応疾患を特徴とする疾患であるか、または、病的特徴を有する血管形成、炎症および間質性のプロセスの阻害が阻害され得る婦人科疾患であるか、または腹水、浮腫、慢性肺疾患、成人性呼吸窮迫症候群、骨吸収および良性増殖性疾患であるか、または創傷治癒である、請求項１３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）のアルキニルアリール化合物並びにその塩、Ｎ−オキシド、溶媒和物およびプロドラッグ、前記アルキニルアリール化合物を含む医薬組成物、前記アルキニルアリール化合物を製造する方法、前記方法において有用な中間化合物、前記アルキニルアリール化合物の製造における前記中間化合物の使用、並びに前記アルキニルアリール化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
調節不全の血管成長は、様々な炎症性疾患、特に、乾癬、遅延型過敏症、接触性皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、関節リウマチおよび炎症性腸疾患において重要な役割を果たす。異常な血管成長は、血管新生眼疾患、例えば加齢性黄斑変性および糖尿病性網膜症にも関係している。加えて、持続性の血管成長は、癌発生の１つの特徴として認められている(Hanahan, D.; Weinberg, R. A. Cell 2000, 100, 57)。腫瘍は、初めは無血管性塊としてまたは既存の宿主血管を吸収することにより成長するが、大きさが数ｍｍ３を超える成長は、腫瘍に酸素および栄養素を十分に供給するための血管新成長の誘導に依存する。血管形成の誘導は、腫瘍がある特定の大きさを超える必要条件である（いわゆる血管形成スイッチ）。癌細胞と腫瘍微小環境との複雑なシグナル伝達相互作用ネットワークがきっかけとなって既存の脈管構造からの血管成長が誘導される。腫瘍の新血管新生への依存性から、癌治療における新たな処置パラダイムが生み出された(Ferrara et al. Nature 2005, 438, 967; Carmeliet Nature 2005, 438, 932)。関連シグナル伝達経路の小分子または抗体に媒介される阻害により腫瘍新血管新生を遮断することは、現在利用可能な治療法選択肢の拡大に非常に有望である。
【０００３】
心血管系の発生は２つの基本的段階を含む。胚発生の間にのみ起こる初期脈管形成段階では、血管芽細胞は内皮細胞へ分化し、その後この内皮細胞は原始的血管網を形成する。脈管形成と呼ばれる次の段階は、初期脈管構造のリモデリングと新規血管の発芽を含む(Risau, W. Nature 1997, 386, 671; Jain, R. K. Nat. Med. 2003, 9, 685)。生理学的には、血管形成は、創傷治癒、筋肉成長、女性周期においておよび上述の病状において起こる。
【０００４】
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）ファミリーの受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）およびＴｉｅ２（免疫グロブリンおよび上皮細胞増殖因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼ）受容体チロシンキナーゼは、発生上の脈管形成にも疾患関連血管形成にも不可欠であることが見出されている(Judah Folkman Nat. Rev. Drug Disc. 2007, 6, 273; Ferrara et al Nat. Med. 2003, 9, 669; Rakesh K. Jain Nat. Med. 2003, 9, 685; Dumont et al. Genes Dev. 1994, 8, 1897; Sato et al. Nature 1995, 376, 70)。
【０００５】
ＶＥＧＦＲシグナル伝達の阻害は最近、腎細胞癌の処置用のＮｅｘａｖａｒ（登録商標）などのＶＥＧＦＲシグナル伝達阻害剤および結腸直腸癌（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））または加齢性黄斑変性（Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標））の処置用のＶＥＧＦ抗体が承認されたことにより抗血管形成処置パラダイムとして確証された。
【０００６】
血管形成は、様々な機能的プロセスが組み合わさった複雑なプロセスであるため、血管形成の調節は複数のシグナル伝達経路に依存する。そのため、血管形成に関連する２以上の経路の組合せ阻害は、抗血管形成効力を増強することになると思われた。その一方で、癌性疾患における、なおさらに非癌性疾患における抗血管形成療法では、例えば抗血管形成薬を用いた患者の持続的な処置(「長期治療」)により、血管形成プロセスを長期間阻害することが必要であると思われる。癌性疾患の処置のための、なおさらに非癌性疾患の処置のための持続的な投与計画における使用を可能にするためには、抗血管形成薬剤は血管形成プロセスの阻害に対して活性がありかつ選択的でありそれによって副作用の可能性を低くする必要がある。
【０００７】
ピラゾロピリジンは、抗微生物物質として開示されている（例えばAttaby et al., Phosphorus, Sulfur and Silicon and the related Elements 1999, 149, 49-64; Goda et al. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 1845）。ＵＳ５４７８８３０では、アテローム性動脈硬化症の処置のための縮合複素環がさらに開示されている。また、ピラゾロピリジンはＰＤＥ４−阻害剤としても記載されている（ＷＯ２００６００４１８８、ＵＳ２００６０００４００３）。
【０００８】
中程度のＥＧＦＲ阻害活性を有する単独の３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンがCavasotto et al.により発表されている(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1969)。５−アリール−１Ｈ−３−アミノピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンはＧＳＫ−３阻害剤として報告されている(Witherington et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1577)。ＷＯ２００３０６８７７３では、ＧＳＫ−３阻害剤として３−アミノピラゾロピリジン誘導体が開示されている。
【０００９】
ＷＯ２００４１１３３０４には、タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤として、特にＶＥＧＦＲ２キナーゼの阻害剤として３−アミノ−インダゾールが開示されている。ＷＯ２００６０５０１０９、ＷＯ２００６０７７３１９およびＷＯ２００６０７７１６８には、チロシンキナーゼ阻害剤として３−アミノピラゾロピリジンが開示されている。
【００１０】
ＷＯ２００２０２４６７９には、ＩＫＫ阻害剤としてテトラヒドロピリジン置換ピラゾロピリジンが開示されている。ＷＯ２００４０７６４５０には、ｐ３８阻害剤として５−ヘテロアリール−ピラゾロピリジンがさらに開示されている。ＵＳ２００４０１９２６５３およびＵＳ２００４０１７６３２５には、ｐ３８阻害剤として４−Ｈ−ピラゾロピリジンがとりわけ開示されている。ＷＯ２００５０４４１８１には、Ａｂｌキナーゼ阻害剤としてピラゾロピリジンが開示されている。
【００１１】
非血管形成プロセスに主に関連した機能的役割があるチロシンキナーゼ（例えばＴｒｋＡおよび／またはインスリン受容体キナーゼ（ＩｎｓＲ）など）に対して選択的である一方で、ＶＥＧＦＲ２シグナル伝達のバランスのとれた阻害と、さらにＰＤＧＦＲβおよび／またはＴｉｅ２シグナル伝達の阻害を示す受容体チロシンキナーゼ阻害剤が大いに必要とされている。
【００１２】
ＩｎｓＲキナーゼの阻害により、例えば糖尿病表現型がもたらされ、肝臓へ悪影響が引き起こされることが分かっている。インスリン／ＩＧＦ−１受容体阻害剤ＮＶＰ−ＡＤＷ７４２は、例えばインスリンとＩＧＦ−１受容体の両方を阻害する濃度においてデスオキシコール酸誘発性アポトーシス細胞死を強く促進し、その結果として、胆汁流出障害の場合には強い肝毒性効果が予測される(Dent et al. Biochem. Pharmacol. 2005, 70, 1685)。さらに悪いことに、ニューロンのインスリン受容体の阻害により、脳の酸化的／エネルギー代謝におけるアルツハイマー様障害が引き起こされる(Hoyer et al. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1999, 893, 301)。神経成長因子／ＴｒｋＡシグナル伝達系は、中枢ニューロンおよび末梢ニューロンの成長、分化および生存を調節することでニューロン系にとって重要であることが分かっている(Distefano et al. Annu. Rep. Med. Chem. 1993, 28, 11)。
【発明の概要】
【００１３】
今般、本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ２キナーゼ活性の阻害剤として強力な活性を示すだけでなく、受容体チロシンキナーゼのクラス内で有利な選択特性も示し、ＰＤＧＦＲβおよび／またはＴｉｅ２の強力な共阻害を示す一方で、他のチロシンキナーゼ（例えばインスリン受容体キナーゼまたはＴｒｋＡ）に対して選択的であることが見出された。本発明の好ましい化合物は、ＶＥＧＦＲ２およびＰＤＧＦＲβおよびＴｉｅ２のバランスのとれた阻害を示し、一方、ＩｎｓＲおよびＴｒｋＡに対して活性が＞１００倍低い。
【００１４】
上述の新たな技術的課題の解決は、本発明に従って、アルキニルアリール化合物並びにその塩、Ｎ−オキシド、溶媒和物およびプロドラッグのクラスから得られる化合物、アルキニルアリール化合物を製造する方法、前記アルキニルアリールを含む医薬組成物、前記アルキニルアリール化合物の使用並びに前記アルキニルアリール化合物により疾患を処置するための方法を提供することにより達成され、全ては本願の特許請求の範囲で定義された通りの記述に従う。
【００１５】
以下の式（Ｉ）の化合物、その塩、Ｎ−オキシド、溶媒和物およびプロドラッグを「本発明の化合物」と総称する。よって、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
0005506690.tif 000002
（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、Ｈもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒｂを表すか、またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル（ここで、該残基は非置換型であるか、または互いに独立に１個以上のＲ６で置換されている）を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂを表すか、またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（ここで、該残基は非置換型であるか、または互いに独立に１個以上のＲ７で置換されている）を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンおよびシアノを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＲｃ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルは、１個以上のＲ８で置換されていてもよい）を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＲｃ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
【００１６】
Ｒａは、水素およびＣ１−Ｃ６−アルキルを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒｂは、ヒドロキシル、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルは、１個以上のヒドロキシル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシで置換されていてもよい）を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒｃは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１個以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、−ＯＲｆ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２または−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）２で置換されていてもよい）を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒｄ１、Ｒｄ２      は互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、または基−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ１Ｒｇ２（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、同一かまたは異なる１個以上のハロゲン、ヒドロキシまたはアリール基、−ＮＲｇ１Ｒｇ２、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）２で置換されていてもよい）を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択されるか；あるいは
Ｒｄ１およびＲｄ２は、それらが結合されている窒素原子と一緒に３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、同一かまたは異なる１個以上のＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、−ＮＲｇ１Ｒｇ２、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）２で置換されていてもよく、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖には、同一かまたは異なる１個以上のＮＨ、ＮＲｄ３、酸素または硫黄を含む群、好ましくは、これらからなる群のメンバーが挿入されていてもよく、かつ、同一かまたは異なる１個以上の−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および／または−Ｓ（Ｏ）２−基が挿入されていてもよく、かつ、１以上の二重結合を含んでもよく；
Ｒｄ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルは、１個以上のＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシで置換されていてもよい）を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
【００１７】
Ｒｅは、−ＮＲｇ１Ｒｇ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒｆは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１個以上のヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリールまたは−ＮＲｇ１Ｒｇ２で置換されていてもよい）を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒｇ１、Ｒｇ２は、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒｇ１およびＲｇ２は、それらが結合されている窒素原子と一緒に３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、同一かまたは異なる１個以上のＣ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよく；このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖には、同一かまたは異なる１個以上のＮＨ、ＮＲａ、酸素または硫黄を含む群、好ましくは、これらからなる群のメンバーが挿入されていてもよく、かつ、同一かまたは異なる１個以上の−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および／または−Ｓ（Ｏ）２−基が挿入されていてもよく、かつ、１以上の二重結合を含んでもよく；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲａ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲａ）−、−Ｓ（＝ＮＲａ）２−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＣ（Ｓ）−を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｂは結合であるか、またはＣ１−Ｃ６−アルキレン、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキレンおよびＣ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキレンを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｄ、Ｅは互いに独立に、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は互いに独立に、ＣＨまたはＣＲ２または窒素原子であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうち０個、１個または２個は窒素であり；かつ
ｑは０、１または２の整数を表す］
の化合物またはその塩、Ｎ−オキシド、溶媒和物もしくはプロドラッグ
｛ただし、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ１、Ｒｇ２またはＲ８の１以上がその分子のある１つの位置並びにその分子の１以上のさらなる位置に存在する場合、該Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ１、Ｒｇ２またはＲ８は互いに独立に、その分子の第一の位置、およびその分子の第二またはさらなる位置において、上記で定義されたものと同じ意味を有し、単一の分子内のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ１、Ｒｇ２またはＲ８の２以上は同じであっても異なっていてもよい。例えば、Ｒａが分子内に２個存在する場合、第一のＲａの意味が例えばＨであり得、第二のＲａの意味が例えばメチルであり得る｝
に関する。
【００１８】
好ましい実施形態によれば、本発明は、
Ｒ１が、Ｈもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒｂを表すか、またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル（ここで、該残基は非置換型であるか、または互いに独立に１個以上のＲ６で置換されている）を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂを表すか、またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（ここで、該残基は非置換型であるか、または互いに独立に１個以上のＲ７で置換されている）を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンおよびシアノを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７が互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＲｃ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルは、１個以上のＲ８で置換されていてもよい）を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＲｃ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
【００１９】
Ｒａが、水素およびＣ１−Ｃ６−アルキルを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒｂが、ヒドロキシル、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルは、１個以上のヒドロキシル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシで置換されていてもよい）を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒｃが、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１個以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、−ＯＲｆ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２または−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）２で置換されていてもよい）を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒｄ１、Ｒｄ２が、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、または基−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ１Ｒｇ２（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、同一かまたは異なる１個以上のハロゲン、ヒドロキシまたはアリール基、−ＮＲｇ１Ｒｇ２、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）２で置換されていてもよい）を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択されるか；あるいは
Ｒｄ１およびＲｄ２が、それらが結合されている窒素原子と一緒に３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、同一かまたは異なる１個以上のＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、−ＮＲｇ１Ｒｇ２、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）２で置換されていてもよく、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖には、同一かまたは異なる１個以上のＮＨ、ＮＲｄ３、酸素または硫黄を含む群、好ましくは、これらからなる群のメンバーが挿入されていてもよく、かつ、同一かまたは異なる１個以上の−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および／または−Ｓ（Ｏ）２−基が挿入されていてもよく、かつ、１以上の二重結合を含んでもよく；
Ｒｄ３が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルは、１個以上のＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシで置換されていてもよい）を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
【００２０】
Ｒｅが、−ＮＲｇ１Ｒｇ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒｆが、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１個以上のヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリールまたは−ＮＲｇ１Ｒｇ２で置換されていてもよい）を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒｇ１、Ｒｇ２が互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒｇ１およびＲｇ２が、それらが結合されている窒素原子と一緒に３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、同一かまたは異なる１個以上のＣ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよく；このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖には、同一かまたは異なる１個以上のＮＨ、ＮＲａ、酸素または硫黄を含む群、好ましくは、これらからなる群のメンバーが挿入されていてもよく、かつ、同一かまたは異なる１個以上の−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および／または−Ｓ（Ｏ）２−基が挿入されていてもよく、かつ、１以上の二重結合を含んでもよく；
Ａが−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｂが結合であるか、またはＣ１−Ｃ３−アルキレンおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキレンを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｄ、Ｅが互いに独立に、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３が互いに独立に、ＣＨまたはＣＲ２または窒素原子であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうち０個、１個または２個が窒素であり；かつ
ｑが０、１または２の整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、Ｎ−オキシド、溶媒和物もしくはプロドラッグ
｛ただし、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ１、Ｒｇ２またはＲ８の１以上がその分子のある１つの位置並びにその分子の１以上のさらなる位置に存在する場合、該Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ１、Ｒｇ２またはＲ８は互いに独立に、その分子の第一の位置、およびその分子の第二またはさらなる位置において、上記で定義されたものと同じ意味を有し、単一の分子内のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ１、Ｒｇ２またはＲ８の２以上は同じであっても異なっていてもよい。例えば、Ｒａが分子内に２個存在する場合、第一のＲａの意味が例えばＨであり得、第二のＲａの意味が例えばメチルであり得る｝
に関する。
【００２１】
より好ましい実施形態によれば、本発明は、
Ｒ１が、Ｈもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒｂを表すか、またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル（ここで、該残基は非置換型であるか、または互いに独立に１個以上のＲ６で置換されている）を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂを表すか、またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（ここで、該残基は非置換型であるか、または互いに独立に１個以上のＲ７で置換されていてもよい）を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンおよびシアノを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７が互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＲｃ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルは、１個以上のＲ８で置換されていてもよい）を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＲｃ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
【００２２】
Ｒａが、水素およびＣ１−Ｃ６−アルキルを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒｂが、ヒドロキシル、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルは、１個以上のヒドロキシル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシで置換されていてもよい）を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒｃが、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１個以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、−ＯＲｆ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２または−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）２で置換されていてもよい）を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒｄ１、Ｒｄ２が互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、または基−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ１Ｒｇ２（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、同一かまたは異なる１個以上のハロゲン、ヒドロキシまたはアリール基、−ＮＲｇ１Ｒｇ２、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）２で置換されていてもよい）を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択されるか；あるいは
Ｒｄ１およびＲｄ２が、それらが結合されている窒素原子と一緒に３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、同一かまたは異なる１個以上のＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、−ＮＲｇ１Ｒｇ２、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）２で置換されていてもよく、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖には、同一かまたは異なる１個以上のＮＨ、ＮＲｄ３、酸素または硫黄を含む群、好ましくは、これらからなる群のメンバーが挿入されていてもよく、かつ、同一かまたは異なる１個以上の−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および／または−Ｓ（Ｏ）２−基が挿入されていてもよく、かつ、１以上の二重結合を含んでもよく；
Ｒｄ３が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルは、１個以上のＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシで置換されていてもよい）を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
【００２３】
Ｒｅが、−ＮＲｇ１Ｒｇ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒｆが、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１個以上のヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリールまたは−ＮＲｇ１Ｒｇ２で置換されていてもよい）を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒｇ１、Ｒｇ２が、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒｇ１およびＲｇ２が、それらが結合されている窒素原子と一緒に３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、同一かまたは異なる１個以上のＣ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよく；このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖には、同一かまたは異なる１個以上のＮＨ、ＮＲａ、酸素または硫黄を含む群、好ましくは、これらからなる群のメンバーが挿入されていてもよく、かつ、同一かまたは異なる１個以上の−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および／または−Ｓ（Ｏ）２−基が挿入されていてもよく、かつ、１以上の二重結合を含んでもよく；
Ａが−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｂが結合であるか、またはＣ１−Ｃ３−アルキレンおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキレンを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｄがフェニレンであり；
Ｅがアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３が互いに独立に、ＣＨまたはＣＲ２または窒素原子であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうち０個、１個または２個が窒素であり；かつ
ｑが０、１または２の整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、Ｎ−オキシド、溶媒和物もしくはプロドラッグ
｛ただし、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ１、Ｒｇ２またはＲ８の１以上がその分子のある１つの位置並びにその分子の１以上のさらなる位置に存在する場合、該Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ１、Ｒｇ２またはＲ８は互いに独立に、その分子の第一の位置、およびその分子の第二またはさらなる位置において、上記で定義されたものと同じ意味を有し、単一の分子内のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ１、Ｒｇ２またはＲ８の２以上は同じであっても異なっていてもよい。例えば、Ｒａが分子内に２個存在する場合、第一のＲａの意味が例えばＨであり得、第二のＲａの意味が例えばメチルであり得る｝。
に関する。
【００２４】
より特に好ましい実施形態によれば、本発明は、
Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ３が水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびハロゲンを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５が互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＲｃ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルは、１個以上のＲ８で置換されていてもよい）を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＲｃ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
【００２５】
Ｒａが水素であり；
Ｒｂが、ヒドロキシル、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルは、１個以上のヒドロキシル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシで置換されていてもよい）を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒｃが、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１個以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、−ＯＲｆ、−ＮＲｄ１Ｒｄ２または−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）２で置換されていてもよい）を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒｄ１、Ｒｄ２が、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、または基−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ１Ｒｇ２（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、同一かまたは異なる１個以上のハロゲン、ヒドロキシまたはアリール基、−ＮＲｇ１Ｒｇ２、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）２で置換されていてもよい）を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択されるか；あるいは
Ｒｄ１およびＲｄ２が、それらが結合されている窒素原子と一緒に３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、同一かまたは異なる１個以上のＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、−ＮＲｇ１Ｒｇ２、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）２で置換されていてもよく、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖には、同一かまたは異なる１個以上のＮＨ、ＮＲｄ３、酸素または硫黄を含む群、好ましくは、これらからなる群のメンバーが挿入されていてもよく、かつ、同一かまたは異なる１個以上の−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および／または−Ｓ（Ｏ）２−基が挿入されていてもよく、かつ、１以上の二重結合を含んでもよく；
Ｒｄ３が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルは、１個以上のＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシで置換されていてもよい）を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
【００２６】
Ｒｅが、−ＮＲｇ１Ｒｇ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒｆが、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１個以上のヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリールまたは−ＮＲｇ１Ｒｇ２で置換されていてもよい）を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒｇ１、Ｒｇ２が、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｒｇ１およびＲｇ２が、それらが結合されている窒素原子と一緒に３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、同一かまたは異なる１個以上のＣ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよく；このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖には、同一かまたは異なる１個以上のＮＨ、ＮＲａ、酸素または硫黄を含む群、好ましくは、これらからなる群のメンバーが挿入されていてもよく、かつ、同一かまたは異なる１個以上の−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および／または−Ｓ（Ｏ）２−基が挿入されていてもよく、かつ１以上の二重結合を含んでもよく；
Ａが−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−を含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｂが結合であるか、またはＣ１−Ｃ３−アルキレンおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキレンを含む群、好ましくは、これらからなる群から選択され；
Ｄがフェニレンであり；
Ｅがアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｘ１がＣＨ基であり；
Ｘ２が窒素原子であり；
Ｘ３がＣＨ基であり；かつ
ｑが０、１または２の整数を表す、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、Ｎ−オキシド、溶媒和物もしくはプロドラッグ
｛ただし、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ１、Ｒｇ２またはＲ８の１以上がその分子のある１つの位置並びにその分子の１以上のさらなる位置に存在する場合、該Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ１、Ｒｇ２またはＲ８は互いに独立に、その分子の第一の位置、およびその分子の第二またはさらなる位置において、上記で定義されたものと同じ意味を有し、単一の分子内のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ１、Ｒｇ２またはＲ８の２以上は同じであっても異なっていてもよい。例えば、Ｒａが分子内に２個存在する場合、第一のＲａの意味が例えばＨであり得、第二のＲａの意味が例えばメチルであり得る｝
に関する。
【００２７】
本願の範囲内で、本明細書および特許請求の範囲に述べられている用語は好ましくは次の意味を有する。
【００２８】
「アルキル」とは、好ましくは、分枝および非分枝アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシル並びにその異性体を意味するものと理解すべきである。
【００２９】
「ハロアルキル」とは、好ましくは、水素置換基の１以上が同一であるかまたは異なるハロゲンで置換されている、上記で定義されたような分枝および非分枝アルキルを意味するものと理解すべきである。特に好ましくは、該ハロアルキルは例えば、クロロメチル、フルオロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ブロモブチル、トリフルオロメチル、ヨードエチルおよびその異性体である。
【００３０】
「アルコキシ」とは、好ましくは、分枝および非分枝アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシおよびドデシルオキシ並びにその異性体を意味するものと理解すべきである。
【００３１】
「ハロアルコキシ」とは、好ましくは、水素置換基の１以上が同一であるかまたは異なるハロゲンで置換されている、上記で定義されたような分枝および非分枝アルコキシ、例えば、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、フルオロプロピルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ブロモブチルオキシ、トリフルオロメトキシ、ヨードエトキシ並びにその異性体を意味するものと理解すべきである。
【００３２】
「シクロアルキル」とは、好ましくは、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、より詳しくは、示された環サイズの飽和シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、またはシクロデシル基を意味し：また、Ｃ主鎖に１以上の二重結合を含む不飽和シクロアルキル基、例えば、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニルまたはシクロデセニル基を意味し（ここで、該シクロアルキル基の、分子の残りの部分との結合は二重結合または一重結合に供され得る）；また、このような飽和または不飽和シクロアルキル基は所望により互いに独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル基および／またはハロゲンおよび／またはＯＲｆ基および／またはＮＲｇ１Ｒｇ２基で１回以上置換されていてもよいと理解すべきであり、例えば、２−メチル−シクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロブチル基、３−ヒドロキシシクロペンチル基、３−ヒドロキシシクロヘキシル基、３−ジメチルアミノシクロブチル基、３−ジメチルアミノシクロペンチル基または４−ジメチルアミノシクロヘキシル基である。
【００３３】
「ヘテロシクロアルキル」とは、好ましくは、示された数の環原子を特徴とし、１以上の環原子がＮＨ、ＮＲｄ３、Ｏ、Ｓなどのヘテロ原子、またはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２などの基であるか、または、特に断りのない限り、Ｃｎ−シクロアルキル基（ここで、ｎは３、４、５、６、７、８、９または１０の整数である）では、１以上の炭素原子が該ヘテロ原子または該基で置換されてこのようなＣｎシクロヘテロアルキル基を与える、上記で定義されたようなＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基を意味し；また、Ｃ主鎖に１以上の二重結合を含む不飽和ヘテロシクロアルキル基（ここで、該ヘテロシクロアルキル基の、分子の残りの部分との結合は二重結合または一重結合に供され得る）を意味し；また、このような飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル基は所望により互いに独立にＣ１−Ｃ６アルキル基および／またはハロゲンおよび／またはＯＲｆ基および／またはＮＲｇ１Ｒｇ２基で１回以上置換されていてもよいことを意味すると理解すべきである。従って、該Ｃｎシクロヘテロアルキル基は、例えば、３員ヘテロシクロアルキル（Ｃ３−ヘテロシクロアルキルと表される）、例えば、オキシラニル（Ｃ３）を表す。ヘテロシクロアルキルの他の例としては、オキセタニル（Ｃ４）、アジリジニル（Ｃ３）、アゼチジニル（Ｃ４）、テトラヒドロフラニル（Ｃ５）、ピロリジニル（Ｃ５）、モルホリニル（Ｃ６）、ジチアニル（Ｃ６）、チオモルホリニル（Ｃ６）、ピペリジニル（Ｃ６）、テトラヒドロピラニル（Ｃ６）、ピペラジニル（Ｃ６）、トリチアニル（Ｃ６）、ホモモルホリニル（Ｃ７）、ホモピペラジニル（Ｃ７）およびチヌクリジニル（Ｃ８）があり；該シクロヘテロアルキル基はまた、例えば、４−メチルピペラジニル、３−メチル−４−メチルピペラジン、３−フルオロ−４−メチルピペラジン、４−ジメチルアミノピペリジニル、４−メチルアミノピペリジニル、４−アミノピペリジニル、３−ジメチルアミノピペリジニル、３−メチルアミノピペリジニル、３−アミノピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジニル、２−ヒドロキシピペリジニル、４−メチルピペリジニル、３−メチルピペリジニル、３−ジメチルアミノピロリジニル、３−メチルアミノピロリジニル、３−アミノピロリジニルまたはメチルモルホリニルを表す。
【００３４】
「ハロゲン」または「Ｈａｌ」とは、好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものと理解すべきである。
【００３５】
「アルケニル」とは、好ましくは、分枝および非分枝アルケニル、例えば、ビニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブト−１−エン−３−イル、２−メチル−プロプ−２−エン−１−イル、または２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル基およびその異性体を意味するものと理解すべきである。
【００３６】
「アルキニル」とは、好ましくは、分枝および非分枝アルキニル、例えば、エチニル、プロプ−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−２−イン−１−イルまたはブト−３−イン−１−イル基およびその異性体を意味するものと理解すべきである。
【００３７】
本明細書において「アリール」とは、各場合において、３〜１２個の炭素原子、好ましくは６〜１２個の炭素原子を有すると定義され、例えば、シクロプロペニル、フェニル、トロピル、インデニル、ナフチル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、アントラセニルなどであり、フェニルが好ましい。
【００３８】
本明細書において「ヘテロアリール」とは、３〜１６個の環原子、好ましくは、５または６または９または１０原子を含み、かつ、同一であっても異なっていてもよい少なくとも１つのヘテロ原子（該ヘテロ原子は、窒素、ＮＨ、ＮＲｄ３、酸素または硫黄である）を含み、単環式、二環式または三環式であってよく、さらに各場合においてベンゾ縮合されていてもよい芳香環系を意味するものと理解される。好ましくは、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−４Ｈ−ピラゾリルなど、およびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなど；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど、およびそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、イソキノリニルなど；またはアゾシニル、インドリジニル、プリニルなど、およびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルまたはオキセピニルなどから選択される。
【００３９】
本明細書において、一般式（Ｉ）の化合物に関して「アルキレン」とは、所望により置換されていてもよいアルキル鎖または１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する「テザー(tether)」、すなわち、所望により置換されていてもよい−ＣＨ２−（「メチレン」または「１員テザー」または例えば、−Ｃ（Ｍｅ）２−）、−ＣＨ２−ＣＨ２−（「エチレン」、「ジメチレン」または「２員テザー」）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−（「プロピレン」、「トリメチレン」または「３員テザー」）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−（「ブチレン」、「テトラメチレン」または「４員テザー」）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−（「ペンチレン」、「ペンタメチレン」または「５員テザー」）、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−（「ヘキシレン」、「ヘキサメチレン」または６員テザー」）基を意味するものと理解すべきである。好ましくは、該アルキレンテザーは１、２、３、４または５個の炭素原子、より好ましくは、１または２個の炭素原子である。
【００４０】
本明細書において、一般式（Ｉ）の化合物に関して「シクロアルキレン」とは、３、４、５、６、７、８、９または１０個、好ましくは３、４、５または６個の炭素原子を有する所望により置換されていてもよいシクロアルキル環、すなわち、所望により置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシル環、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を意味するものと理解すべきである。
【００４１】
本明細書において、一般式（Ｉ）の化合物に関して「ヘテロシクロアルキレン」とは、同一であっても異なっていてもよい少なくとも１つのヘテロ原子（該ヘテロ原子はＮＨ、ＮＲｄ３、酸素または硫黄である）を含むこと以外は上記で定義されたようなシクロアルキレン環を意味するものと理解すべきである。
【００４２】
本明細書において、一般式（Ｉ）の化合物に関して「アリーレン」とは、所望により置換されていてもよい単環式または多環式アリーレン芳香族系、例えば、アリーレン、ナフチレンおよびビアリーレン、好ましくは、所望により置換されていてもよいフェニル環または６または１０個の炭素原子を有する「テザー」を意味するものと理解すべきである。より好ましくは、該アリーレンテザーは、６個の炭素原子を有する環、すなわち、「フェニレン」環である。「アリーレン」または例えば「フェニレン」という用語が用いられる場合、これらの架橋残基は互いにオルト位、パラ位およびメタ位に配置可能であり、例えば、構造の所望により置換されていてもよい部分は
【化２】
0005506690.tif 000003
（式中、環の架橋位置はつながっていない結合として表されている）
がある。
【００４３】
本明細書において一般式（Ｉ）の化合物に関して「ヘテロアリーレン」とは、所望により置換されていてもよい単環式または多環式ヘテロアリーレン芳香族系、例えば、ヘテロアリーレン、ベンゾヘテロアリーレン、好ましくは、所望により置換されていてもよい５員複素環、例えば、フラン、ピロール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾールもしくはチオフェン、または「テザー」、または６員複素環、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンを意味するものと理解すべきである。より好ましくは、該ヘテロアリーレンテザーは、６個の炭素原子、例えば、同一であっても異なっていてもよい少なくとも１つのヘテロ原子（該ヘテロ原子は窒素、ＮＨ、ＮＲｄ３、酸素または硫黄などである）を含むこと以外はアリーレン部分に関して上記に示されているような、所望により置換されていてもよい構造を有する環である。「ヘテロアリーレン」という用語が用いられる場合、架橋残基が互いにオルト位、パラ位およびメタ位に配置可能であると理解すべきである。
【００４４】
本明細書において、「Ｃ１−Ｃ６」は、例えば、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」という定義に関して、１〜６のうちの有限数の炭素原子、すなわち、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解すべきである。この「Ｃ１−Ｃ６」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ６；好ましくは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ６；より好ましくは、Ｃ１−Ｃ４として解釈されるとさらに理解すべきである。
【００４５】
同様に、本明細書において、本明細書を通じて用いられる「Ｃ２−Ｃ６」とは、例えば、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」および「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」という定義に関して、２〜６個のうちの有限数の炭素原子、すなわち、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味するものと理解すべきである。この「Ｃ２−Ｃ６」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ５；好ましくは、Ｃ２−Ｃ３として解釈されるとさらに理解すべきである。
【００４６】
本明細書において、本明細書を通じて用いられる「Ｃ３−Ｃ１０」とは、例えば、「Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル」または「Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル」という定義に関して、３〜１０のうちの有限数の炭素原子、すなわち、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子、好ましくは、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味するものと理解すべきである。この「Ｃ３−Ｃ１０」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ４−Ｃ９、Ｃ５−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７；好ましくは、Ｃ３−Ｃ６として解釈されるとさらに理解すべきである。
【００４７】
本明細書において、本明細書を通じて用いられる「Ｃ３−Ｃ６」とは、例えば、「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」または「Ｃ３−Ｃ６−ヘテロシクロアルキル」という定義に関して、３〜６のうちの有限数の炭素原子、すなわち、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味するものと理解すべきである。この「Ｃ３−Ｃ６」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ５−Ｃ６として解釈されるとさらに理解すべきである。
【００４８】
本明細書において、本明細書を通じて用いられる「Ｃ６−Ｃ１１」とは、例えば、「Ｃ６−Ｃ１１−アリール」という定義に関して、５〜１１のうちの有限数の炭素原子、すなわち、５、６、７、８、９、１０または１１個の炭素原子、好ましくは、５、６または１０個の炭素原子を有するアリール基と理解すべきである。この「Ｃ６−Ｃ１１」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、Ｃ５−Ｃ１０、Ｃ６−Ｃ９、Ｃ７−Ｃ８；好ましくは、Ｃ５−Ｃ６として解釈されるとさらに理解すべきである。
【００４９】
本明細書において、本明細書を通じて用いられる「Ｃ５−Ｃ１０」とは、例えば、「Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール」という定義に関して、その環に存在する１以上のヘテロ原子の他、５〜１０のうちの有限数の炭素原子、すなわち、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子、好ましくは、５、６または１０個の炭素原子を有するヘテロアリール基を意味するものと理解すべきである。この「Ｃ５−Ｃ１０」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、Ｃ６−Ｃ９、Ｃ７−Ｃ８、Ｃ７−Ｃ８；好ましくは、Ｃ５−Ｃ６として解釈されるとさらに理解すべきである。
【００５０】
本明細書において、本明細書を通じて用いられる「Ｃ１−Ｃ３」とは、例えば、「Ｃ１−Ｃ３−アルキレン」という定義に関して、１〜３のうちの有限数の炭素原子、すなわち、１、２または３個を有する、上記で定義されたようなアルキレン基を意味すると理解すべきである。この「Ｃ１−Ｃ３」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、Ｃ１−Ｃ２またはＣ２−Ｃ３として解釈されるとさらに理解すべきである。
【００５１】
本明細書において、「１個以上」とは、例えば本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、「１、２、３、４または５個、特には、１、２、３または４個、より特には、１、２または３個、さらに特には、１または２個」を意味するものと理解すべきである。
【００５２】
「異性体」とは、別の化学種と同じ数および種類の原子を有する化学化合物の意味として解釈されるべきである。異性体には２つの主な分類、構造異性体および立体異性体がある。
【００５３】
「構造異性体」とは、同じ数および種類の原子を有するが、異なる配列で連結されている化学化合物を意味するものと理解すべきである。官能基異性体、構造異性体、互変異性体または原子価異性体がある。
【００５４】
「立体異性体」では、２つの異性体分子の示性式が同一であるように、原子は同様に順次連結される。しかしながら、これらの異性体は、原子が空間に配置される方法において異なる。立体異性体には、一重結合の周りの回転を通じて相互変換する配座異性体、および容易に相互変換できない立体配置異性体、の２つの主要な下位分類がある。
【００５５】
そして、立体配置異性体は、鏡像異性体とジアステレオマーからなる。鏡像異性体は、鏡像として互いに関連している立体異性体である。各中心が、他方の分子の対応する中心の正確な鏡像である限り、鏡像異性体はいかなる数の立体中心をも含み得る。これらの中心の１以上で立体配置が異なる場合、その２つの分子はもはや鏡像でない。鏡像異性体でない立体異性体はジアステレオマーと呼ばれている。
【００５６】
互いに異なる種類の異性体を限定するために、ＩＵＰＡＣ規則第Ｅ項を参照する(Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)。
【００５７】
本発明に従う式（Ｉ）の化合物は、遊離形態でまたは塩形態で存在することができる。本発明のアルキニルアリール化合物の好適な薬学上許容される塩は、例えば、十分に塩基性である、本発明のアルキニルアリール化合物の酸付加塩、例えば、無機または有機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、パラ−トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸またはマレイン酸）などとの酸付加塩であり得る。加えて、十分に酸性である、本発明のアルキニルアリール化合物の別の好適な薬学上許容される塩は、アルカリ金属塩（例えばナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムまたはマグネシウム塩）、アンモニウム塩または生理学上許容される陽イオンを供給する有機塩基を有する塩（例えばＮ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、ｓｏｖａｋ塩基、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオ−ルを有する塩）である。
【００５８】
本発明に従う式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つの窒素が酸化されていてもよいということで定義されるＮ−オキシドとして存在することができる。
【００５９】
本発明に従う式（Ｉ）の化合物は、溶媒和物として、特に、水和物として存在することができ、この際、式（Ｉ）による本発明の化合物は、それらの化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に、水を含み得る。極性溶媒、特に、水の量は、化学量論または非化学量論比で存在し得る。化学量論の溶媒和物、例えば水和物の場合には、ヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−などの溶媒和物または水和物が可能である。
【００６０】
本発明に従う式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグとして、例えばインビボで加水分解可能なエステルとして存在することができる。本明細書において、「インビボで加水分解可能なエステル」とは、カルボキシまたはヒドロキシル基を含む式（Ｉ）化合物のインビボで加水分解可能なエステル（例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解されて親酸またはアルコールを生成する薬学上許容されるエステル）を意味するものと理解される。カルボキシ基に関する好適な薬学上許容されるエステルとしては、例えばアルキル、シクロアルキルおよび所望により置換されていてもよいフェニルアルキル、特に、ベンジルエステル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；並びにＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、本発明の化合物のいずれのカルボキシ基においても形成される可能性がある。ヒドロキシル基を含む式（Ｉ）化合物のインビボで加水分解可能なエステルとしては、無機エステル（リン酸エステルおよびα-アシルオキシアルキルエーテルなど）およびエステルのインビボ加水分解の結果として、分解して親ヒドロキシル基を与える関連化合物が挙げられる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシルに関するインビボで加水分解可能なエステル形成基の選択としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを得る）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバミン酸エステルを得る）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが挙げられる。
【００６１】
本発明に従う式（Ｉ）の化合物並びにその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグは、１以上の不斉中心を含み得る。不斉炭素原子は、（Ｒ）もしくは（Ｓ）立体配置または（Ｒ，Ｓ）立体配置で存在し得る。環上の置換基は、シスまたはトランス型のいずれかで存在し得る。そのような全ての立体配置（鏡像異性体およびジアステレオマーを含む）は、本発明の範囲内に含まれるものとする。好ましい立体異性体は、より望ましい生物活性をもたらす立体配置を有するものである。本発明の化合物の分離された、純粋なもしくは部分的に精製された立体配置異性体またはラセミ混合物もまた本発明の範囲内に含まれる。前記異性体の精製および前記異性体混合物の分離は、当技術分野で公知の標準的な技術によって達成することができる。
【００６２】
本発明の別の実施形態は、中間化合物、特に、式１、３、５および１５の化合物に関する。本発明の別の実施形態は、上記で定義された一般式（Ｉ）化合物の調製のための、一般式１、３、５および１５の前記化合物の使用に関する。
【００６３】
本発明の化合物は、調節不全血管成長疾患または調節不全血管成長を伴う疾患の処置に用いることができる。とりわけ、本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ２並びにＰＤＧＦＲβおよび／またはＴｉｅ２シグナル伝達に効果的に干渉し、一方、他のチロシンキナーゼ（例えば、ＴｒｋＡおよび／またはインスリン受容体キナーゼなど）に対して有利な選択性を示す。
【００６４】
従って、本発明の別の態様は、調節不全血管成長疾患または調節不全血管成長を伴う疾患の処置のための医薬組成物を製造するための上記一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００６５】
特に、前記使用は腫瘍および／またはその転移である疾患の処置における使用である。本発明の化合物は、特に、腫瘍成長および転移、とりわけ、前記腫瘍成長が持続的な血管形成を伴う場合には、前処置実施の有無にかかわらずあらゆる徴候および段階の固形腫瘍（主として全ての固形腫瘍、例えば乳房、結腸、腎臓、卵巣、前立腺、甲状腺、肺および／または脳腫瘍、黒色腫、またはその転移を含む）における腫瘍成長および転移の治療および予防に用いることができる。
【００６６】
加えて、前記使用は、慢性骨髄性白血病（または「ＣＭＬ」）、急性骨髄性白血病（または「ＡＭＬ」）、急性リンパ性白血病、急性リンパ球性白血病（または「ＡＬＬ」）、慢性リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病（または「ＣＬＬ」）並びに真性赤血球増加症および骨髄繊維症などの他の骨髄前駆体過形成の処置における使用である。
【００６７】
別の使用は、網膜症、他の血管形成依存性の眼疾患、特に、角膜移植拒絶または加齢性黄斑変性である疾患の処置における使用である。
【００６８】
さらに別の使用は、関節リウマチ、および血管形成に関連する他の炎症性疾患、特に、乾癬、遅延型過敏症、接触性皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、脳卒中、および例えばクローン病などの腸の炎症性疾患の処置における使用である。
【００６９】
さらなる使用は、アテローム斑形成の発生の抑制における使用並びに冠動脈および末梢動脈疾患の処置のための使用である。
【００７０】
別の使用は、間質増殖に関連するかまたは病的な間質反応を特徴とする疾患の処置における使用およびフィブリンまたは細胞外マトリックスの沈着に関連する疾患、例えば、繊維症、硬変、手根管症候群などの処置のための使用である。
【００７１】
さらに別の使用は、病的特徴を有する血管形成、炎症および間質性のプロセスの阻害が阻害され得る婦人科疾患、例えば、子宮内膜症、子癇前症、閉経後の出血および卵巣過剰刺激症などの処置における使用である。
【００７２】
別の使用は、腹水、浮腫、例えば脳腫瘍関連の浮腫、高山性外傷、低酸素性脳浮腫、肺浮腫および黄斑浮腫または火傷および外傷後の浮腫、慢性肺疾患、成人性呼吸窮迫症候群、骨吸収である疾患の処置における使用並びに良性増殖性疾患、例えば、筋腫、良性前立腺肥大の処置のための使用である。
【００７３】
さらなる使用は、瘢痕形成の軽減のため、および損傷神経の再生中の瘢痕形成の軽減のための創傷治癒における使用である。
【００７４】
本発明のさらに別の態様は、有効量の上記一般式（Ｉ）の化合物を投与することによる、調節不全血管成長疾患または調節不全血管成長を伴う疾患の処置方法である。
【００７５】
特に、前記方法の疾患は、腫瘍および／またはその転移、特に、前記腫瘍成長が持続的な血管形成を伴う場合には前処置実施の有無にかかわらずあらゆる徴候および段階の固形腫瘍（主として全ての固形腫瘍、例えば乳房、結腸、腎臓、卵巣、前立腺、甲状腺、肺および／または脳腫瘍、黒色腫、またはその転移を含む）である。
【００７６】
加えて、前記方法の疾患は、慢性骨髄性白血病（または「ＣＭＬ」）、急性骨髄性白血病（または「ＡＭＬ」）、急性リンパ性白血病、急性リンパ球性白血病（または「ＡＬＬ」）、慢性リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病（または「ＣＬＬ」）並びに真性赤血球増加症および骨髄繊維症などの他の骨髄前駆体過形成である。
【００７７】
前記方法のさらなる疾患は、網膜症、他の血管形成依存性の眼疾患、特に、角膜移植拒絶または加齢性黄斑変性である。
【００７８】
前記方法のさらなる疾患は、関節リウマチ、および血管形成に関連する他の炎症性疾患、特に、乾癬、遅延型過敏症、接触性皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、脳卒中、および例えばクローン病などの腸の炎症性疾患である。
【００７９】
前記方法のさらなる疾患は、アテローム斑の発生並びに冠動脈および末梢動脈疾患である。
【００８０】
前記方法のさらなる疾患は、間質増殖に関連するかまたは病的な間質反応を特徴とする疾患およびフィブリンまたは細胞外マトリックスの沈着に関連する疾患、例えば、繊維症、硬変、手根管症候群などである。
【００８１】
前記方法のさらなる疾患は、病的特徴を有する血管形成、炎症および間質性のプロセスの阻害が阻害され得る婦人科疾患、例えば、子宮内膜症、子癇前症、閉経後の出血および卵巣過剰刺激症などである。
【００８２】
前記方法のさらなる疾患は、腹水、浮腫、例えば脳腫瘍関連の浮腫、高山性外傷、低酸素性脳浮腫、肺浮腫および黄斑浮腫または火傷および外傷後の浮腫、慢性肺疾患、成人性呼吸窮迫症候群、骨吸収および良性増殖性疾患、例えば、筋腫、良性前立腺肥大である。
【００８３】
本発明の別の態様は、以上で定義された、または本発明の方法により得られるような、一般式（Ｉ）の化合物、または前記化合物の薬学上許容される塩もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物もしくはプロドラッグと薬学上許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物であり、特に、その組成物は、以上で説明された調節不全血管成長疾患または調節不全血管成長を伴う疾患の処置に適している。
【００８４】
本発明の化合物を医薬製剤として使用するために、本発明の化合物またはその混合物を医薬組成物で提供することができ、その医薬組成物は、経腸、経口または非経口適用のために本発明の化合物のほかに、好適な薬学上許容される有機または無機不活性物質、例えば精製水、ゼラチン、アラビアガム、乳酸塩、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコールなども含む。
【００８５】
本発明の医薬組成物は、固体形態で、例えば錠剤、糖衣錠、坐剤、カプセル剤としてまたは液体形態で、例えば液剤、懸濁剤または乳剤として提供し得る。この医薬組成物は、加えて、補助物質、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を調整するための塩またはバッファーを含み得る。
【００８６】
非経口適用（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）では、滅菌注射用液剤または懸濁剤、とりわけポリヒドロキシエトキシ含有ヒマシ油中の化合物の水溶液が好ましい。
【００８７】
本発明の医薬組成物は、界面活性剤、例えばガレニック酸(gallenic acid)の塩、動物または植物起源のリン脂質、その混合物およびリポソームおよびその部分をさらに含み得る。
【００８８】
経口適用では、タルクおよび／または炭化水素含有担体および結合剤、例えばラクトース、トウモロコシおよびジャガイモデンプンを含む錠剤、糖衣錠またはカプセル剤が好ましい。液体形態でのさらなる適用は、例えば、必要に応じて甘味料を含む、ジュースとして可能である。
【００８９】
用量は、投与経路、年齢、患者の体重、治療する病気の種類および重篤度および類似の要因に応じて必然的に変動する。用量は単位用量またはその部分用量として投与することができ、１日に分配することができる。従って、最適用量は、特定の患者を処置している医師によって決定され得る。
【００９０】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、単独でまたは、実際には、１以上のさらなる薬物、特に抗癌薬またはその組成物と組み合わせて使用することができる。特に、前記組合せは、単一医薬組成物、例えば、一般式（Ｉ）による１以上の化合物を１以上のさらなる薬物、特に抗癌薬とともに含む単一医薬製剤、または例えば「パーツのキット」などの形態であることが可能であり、これは、例えば、一般式（Ｉ）に従う１以上の化合物を含む第１の個別パーツと、各々が１以上のさらなる薬物、特に抗癌薬を含む１以上のさらなる個別パーツとを含む。より詳しくは、前記第１の個別パーツは、前記１以上のさらなる個別パーツと同時に使用してもよいし、順次使用してもよい。加えて、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、他の処置パラダイム、特に他の抗癌処置パラダイム、例えば、放射線療法などと組み合わせて使用することができる。
【００９１】
本発明の別の態様は、本発明による化合物を調製するために使用し得る方法である。
【００９２】
本文で説明されない限り、本段落および実施例の節で使用される略号を以下の表に列挙する。ＮＭＲピーク形状は、ピークがスペクトルに現れる通りに表され、起こり得る高次効果については考慮していない。化学名は、ＭＤＬ  ＩＳＩＳ  Ｄｒａｗで実行されるＡｕｔｏＮｏｍ２０００を使用して生成した。場合によっては、市販の試薬の一般に認められている名前をＡｕｔｏＮｏｍ２０００によって生成される名前の代わりに使用した。マイクロ波照射を使用する反応は、所望によりロボットユニットを備えたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波オーブンを用いて行ってよい。報告されているマイクロ波加熱を使用する反応時間は、指示反応温度に到達した後の一定の反応時間として理解するものとする。本発明の方法によって形成された化合物および中間体は、精製を必要とする場合がある。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同じ化合物を精製する方法はいくつかある可能性がある。場合によっては、精製は不要である。場合によっては、結晶化によって化合物を精製し得る。場合によっては、好適な溶媒を用いて不純物を撹拌除去し得る。場合によっては、例えばプレパックシリカゲルカートリッジ（例えばＳｅｐａｒｔｉｓ社製のＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュシリカゲルまたはＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュＮＨ２シリカゲルなど）と、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ自動精製装置（Ａｒｇｏｎａｕｔ／Ｂｉｏｔａｇｅ）およびヘキサン／酢酸エチルまたはＤＣＭ／エタノールの勾配などの溶出剤とを組み合わせて用いるクロマトグラフィー、特に、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって化合物を精製し得る。場合によっては、例えばダイオードアレイ検出器および／またはオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ社製自動精製装置と、好適なプレパック逆相カラムおよびトリフルオロ酢酸またはアンモニア水などの添加物を含み得る水・アセトニトリルの勾配などの溶出剤とを組み合わせて用いる分取ＨＰＬＣによって化合物を精製し得る。場合によっては、上記の精製方法により、塩形態で十分に塩基性または酸性の官能基を有する本発明の化合物、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の場合には、例えば、トリフルオロ酢酸またはギ酸塩、あるいは、十分に酸性である本発明の化合物の場合には、例えば、アンモニウム塩が提供され得る。この種の塩は、当業者に公知の様々な方法によってそれぞれその遊離塩基または遊離酸形態へと変換させることができ、またはその後の生物学的アッセイにおいて塩として用いることができる。本明細書に記載の通りに単離された本発明の化合物の特定の形態（例えば塩、遊離塩基など）は、必ずしも、固有の生物活性を定量するために生物学的アッセイに用いることができる前記化合物の唯一の形態ではないと理解すべきである。
【００９３】
【表１】
0005506690.tif 000004
【００９４】
以下のスキームおよび一般法は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の一般的な合成経路を説明しているが、限定されるものではない。スキーム１〜１１で例示されるような変換の順序を様々に変更することができることは当業者には明らかである。よって、スキーム１〜１１で例示される変換の順序は、限定されるものではない。加えて、置換基、例えば残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ１、Ｒｄ２およびＲｄ３の相互変換は、例示された変換の前および／または後に行うことができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、メタル化、置換または当業者に公知の他の反応であり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適当な保護基とそれらの導入および切断は、当業者に周知である（例えばT.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999参照）。
【００９５】
スキーム１：
【化３】
0005506690.tif 000005
スキーム1  一般式１のアミンの官能基化による一般式（Ｉ）の化合物の製造のための一般法（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびｑは、本発明の説明および特許請求の範囲で定義された通りである）。
【００９６】
一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１で示される手順に従って一般式１のアミンから、必要に応じて、溶媒としても使用され得る好適な塩基、例えばピリジンまたはトリエチルアミンの存在下で、所望により、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、ＤＭＦまたはＴＨＦの存在下で、−２０℃〜溶媒の沸点の温度で（この場合、室温が好ましい）、例えば、適宜官能基化されたイソシアネート（尿素に至る）、適宜官能基化された塩化スルホニル（スルホニルアミドに至る）または適宜官能基化された酸塩化物（カルボン酸アミドに至る）と反応させることにより合成することができる。
【００９７】
上記変換のために好適な様々なイソシアネートは文献に記載されているか、または市販されている。当業者は尿素を形成する代替方法を十分に理解しており、そのような方法は、それぞれのイソシアネートが容易に入手できないという場合に特に重要である（例示的なより詳細な尿素形成方法についてはスキーム２、３、４を参照）。
【００９８】
官能基化された塩化（ヘテロ）アリールスルホニルの製造のための方法は、当業者に周知の通りである。スルホニル基の導入は、スルホニル化によって行ってもよいし、チオールの酸化によって行ってもよい。塩化スルホニルは、同様に、スルホン酸から、例えば塩化チオニル、塩化スルフリル、五塩化リン、オキシ三塩化リンまたは塩化オキサリルとの反応により得ることができる。
【００９９】
一般式１のアミンを一般式（Ｉ）［ここで、Ａは−Ｃ（Ｏ）−である］のアミドへ変換する場合、J. Org. Chem. 1995, 8414で記載されている方法に従ってトリメチルアルミニウムの存在下でトルエンなどの好適な溶媒中で、０℃〜溶媒の沸点の温度で、一般式１のアミンを適当なエステルと反応させることができる。しかしながら、アミド形成については、ペプチド化学から当業者には公知の全ての方法も利用できる。例えば、対応するエステルから鹸化により得られ得る対応する酸を、例えば、ＤＭＦなどの非プロトン性極性溶媒中で一般式１のアミンと、活性化された酸誘導体（これは、例えば、０℃〜溶媒の沸点間の温度で、好ましくは、８０℃で、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび例えば、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）などのカルボジイミドにより、あるいは０℃〜溶媒の沸点間の温度で、好ましくは、室温で、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（例えばChem. Comm. 1994, 201参照）などの予め形成された試薬により、あるいはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）／ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）またはＮ−エチル−Ｎ’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）／ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）またはＴ３Ｐ（１−プロパンリン酸環状無水物）などの活性化剤により得られる）を経て、反応させることができる。例えば、Ｎ−メチルモルホリン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の添加が必要な場合がある。また、アミド形成は、酸ハロゲン化物（カルボン酸から、例えば塩化オキサリル、塩化チオニルまたは塩化スルフリルとの反応により形成され得る）、混酸無水物（カルボン酸から、例えばイソブチロクロロホルミアートとの反応により形成され得る）、イミダゾリド（カルボン酸から、例えばカルボニルジイミダゾリドとの反応により形成され得る）またはアジド（カルボン酸から、例えばジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）との反応により形成され得る）を経て行ってもよい。
【０１００】
上記アミドカップリング反応に必要なカルボン酸は、市販されているか、または市販のカルボン酸エステルまたはニトリルから得ることができる。また、メチレンニトリル置換基を有する（ヘテロ）アリールは、それぞれのハロゲン化物から求核置換反応を介して容易に得ることができる（例えばシアン化カリウム、触媒ヨウ化カリウム、エタノール／水）。市販の出発材料へのさらなる官能基の組込みは、当業者に公知の多数の芳香族変換反応によって行うことができ、それらとしては、限定されるものではないが、求電子的ハロゲン化、求電子的ニトロ化、フリーデル・クラフツアシル化、酸素または窒素求核物質によるフッ素の求核置換、好適な求核物質を用いたハロゲン化ベンジルの置換反応および（ヘテロ）アリールカルボン酸のアミドへの変換およびベンジルアミンへのその後の還元が挙げられ、それによると、後者の３つの方法は、エーテル、アミノおよび／またはアミノメチレン側鎖の導入に特に適している。
【０１０１】
ベンジルニトリルおよびエステル（およびそのヘテロアリール類似体）は、塩基性条件下にてベンジル位で効率的にアルキル化することができ、続いて、対応するアルキル化酸に加水分解することができる。ニトリルおよびエステルの□−アルキル化のための条件としては、限定されるものではないが、単相または二相溶媒系中、相間移動触媒の存在または不在下で、塩基性条件下で、求電子物質として臭化アルキルまたはヨウ化アルキルを使用することが挙げられる。特に、求電子種として過剰のヨウ化アルキルを使用することによって、α，α−ジアルキル化ニトリルを得ることができる。より詳しくは、求電子物質として１，□−ジハロアルキルを使用することによって、ニトリルおよびエステルのベンジル位にシクロアルキル部分を組み込むことができる（J. Med. Chem. 1975, 18, 144; ＷＯ２００３０２２８５２）。さらに詳しくは、例えば、１，２−ジブロモエタンまたは１−ブロモ−２−クロロエタンなどの１，２−ジハロエタンを使用することによって、ニトリルまたはエステルのベンジル位にシクロプロパン環を組み込むことができる。カルボン酸を得るためのニトリルの加水分解は、当業者に公知の通りに、酸または塩基媒介条件下で行うことができる。
【０１０２】
スキーム２：
【化４】
0005506690.tif 000006
スキーム２  一般式１のアミンを、例えばトリホスゲンの存在下で、一般式２の（ヘテロ）アリールアミンと反応させることによる一般式Ｉａの化合物の製造のためのより詳細な手順（式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびｑは、本発明の説明および特許請求の範囲で定義された通りである）。
【０１０３】
一般式Ｉａの尿素を生成するより詳細な代替方法をスキーム２で示している。この場合、一般式１のアミンから出発する尿素形成は、反応アミンの１つをそれぞれの塩化カルバモイル、カルバミン酸アリールまたはアルケニルへインサイチュ（in situ）変換することを介した、一般式２の第２の官能基化アミンとのカップリングにより行ってもよい（例えばJ. Org. Chem. 2005, 70, 6960およびそこに引用されている参照文献を参照）。この方法は、出発アミンの１つから誘導されたそれぞれのイソシアネートの形成および単離の代替法となり得る（例えばTetrahedron Lett. 2004, 45, 4769参照）。より詳しくは、式Ｉａの尿素は、不活性溶媒、好ましくは、アセトニトリル中で、−２０℃〜溶媒の沸点の温度で（この場合、室温が好ましい）、２つの適宜官能基化されたアミンおよび好適なホスゲン等価物、好ましくは、トリホスゲンから形成し得る。
【０１０４】
スキーム３：
【化５】
0005506690.tif 000007
スキーム３  一般式１のアミンを、一般式３の対応するカルバミン酸イソプロペニルへ変換し、続いて一般式２の（ヘテロ）アリールアミンと反応させること、または、一般式１のアミンを一般式４のカルバミン酸イソプロペニルと反応させることのいずれかによる一般式Ｉａの化合物の製造のためのより詳細な代替手順（式中Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびｑは、本発明の説明および特許請求の範囲で定義された通りである）。
【０１０５】
カルバミン酸アルケニル、例えばカルバミン酸イソプロペニルを使用する一般式Ｉａの尿素を生成するための上述の代替手順を、スキーム３でより詳細に示している。前掲の刊行物(J. Org. Chem. 2005, 70, 6960)と同様に、一般式１のアミンの一般式３のそれぞれのカルバミン酸イソプロペニルへの変換は、例えば、Ｎ−メチルモルホリンなどの適当な塩基の存在下で、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中でのクロロギ酸イソプロペニルとの反応により行うことができる。次いで、一般式３のカルバミン酸イソプロペニルを、単離後またはインサイチュで、例えば、Ｎ−メチルピロリジンなどの好適な塩基の存在下で、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中で、一般式２の（ヘテロ）アリールアミンと反応させて、一般式Ｉａの尿素を得ることができる。あるいは、一般式２の（ヘテロ）アリールアミンを、上記の条件を使用して一般式４の対応するカルバミン酸イソプロペニルへと変換させ、続いて上記の条件下で一般式１のアミンと反応させて、一般式Ｉａの尿素を得てもよい。
【０１０６】
スキーム４：
【化６】
0005506690.tif 000008
スキーム４  一般式１のアミンを、一般式５の対応するカルバミン酸フェニルへ変換し、続いて一般式２の（ヘテロ）アリールアミンと反応させること、または一般式１のアミンを一般式６のカルバミン酸イソプロペニルと反応させることのいずれかによる、一般式Ｉａの化合物の製造のためのより詳細な追加手順（式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびｑは、本発明の説明および特許請求の範囲で定義された通りである）。
【０１０７】
例えばＷＯ２００７０６４８７２またはＷＯ２００５１１０９９４で記載されている手順と同様に、カルバミン酸アリール、例えばカルバミン酸フェニルまたはカルバミン酸４−ニトロ−フェニルを使用する一般式Ｉａの尿素を生成するための追加方法を、スキーム４で例示している。一般式１のアミンの一般式５のそれぞれのカルバミン酸フェニルへの変換は、例えば、炭酸ナトリウムなどの適当な塩基の存在下で、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中でのクロロギ酸フェニルとの反応により行うことができる。次いで、一般式５のカルバミン酸フェニルを、単離後またはインサイチュで、例えば、ピリジンなどの好適な塩基の存在下で、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中で、一般式２の（ヘテロ）アリールアミンと反応させて、一般式Ｉａの尿素を得ることができる。あるいは、一般式２の（ヘテロ）アリールアミンを、上記の条件を使用して一般式６の対応するカルバミン酸フェニルへと変換させ、続いて上記の条件下で一般式１のアミンと反応させて、一般式Ｉａの尿素を得てもよい。
【０１０８】
上記変換のためのカップリング相手としての官能基化（ヘテロ）アリールアミンの製造方法は、当業者に周知である。市販の（ヘテロ）アリールアミンまたはニトロ（ヘテロ）アリーレンから出発し、限定されるものではないが、アルキル化、求核もしくは求電子置換、アシル化、ハロゲン化、ニトロ化、スルホニル化、（遷移）金属により触媒されるカップリング、メタル化、転位、還元、および／または酸化などの周知の変換を利用して、尿素形成工程で使用する官能基化アミンを製造してよい。以下の実験の節で示される詳細な手順に加えて、科学文献および特許文献でも詳細な手順を見出すことができる（例えばＷＯ２００５０５１３６６、ＷＯ２００５１１０４１０、ＷＯ２００５１１３４９４、ＷＯ２００６０４４８２３、およびＷＯ２００６１２４４６２；ＷＯ２００７０６４８７２およびＷＯ２００５１１０９９４参照）。
【０１０９】
スキーム５：
【化７】
0005506690.tif 000009
スキーム５  スキーム２、３および４による尿素形成にとりわけ好適な一般式２’のアミンの製造のための反応順序。この反応順序では、一般式７の（ヘテロ）アリールカルボン酸を一般式８のベンジルアルコールへ、次に一般式９の臭化ベンジルへと変換させ、その後一般式１０のアミンと反応させて一般式１１のアミンとし、最後に一般式２’のアミンへと変換させる（式中、Ｂ、Ｅ、Ｒ５、Ｒｄ１およびＲｄ２は、本発明の説明および特許請求の範囲で定義された通りである）。
【０１１０】
上記尿素形成方法にとりわけ好適な（ヘテロ）アリールアミンの製造のための反応順序を、スキーム５で示している。一般式７の（ヘテロ）アリールカルボン酸は、当業者に公知の標準条件下で、例えば、ボラン−ＴＨＦ錯体または水素化ホウ素ナトリウム／ヨウ素との反応により、一般式８のベンジルアルコールへと還元することができる。一般式９の臭化ベンジルに至る一般式８のベンジルアルコールの臭素化は、トリフェニルホスフィンの存在下で例えば、四臭化炭素を使用して実現可能である。一般式９の臭化ベンジルと一般式１０のアミンとの反応により一般式１１のベンジルアミンが生成し、このベンジルアミンは、続いて当業者に公知の標準条件下で、例えば、パラジウム触媒による水素化によるかまたは塩化スズ（ＩＩ）との反応により、一般式２’のアミンへと還元することができる。
【０１１１】
スキーム６：
【化８】
0005506690.tif 000010
スキーム６  スキーム２による尿素形成にとりわけ好適な一般式２’’および２’’’のアミンの製造のためのさらなる反応順序。この反応順序では、一般式１２のフッ化（ヘテロ）アリールを一般式１０のアミンまたは一般式１４のアルコールのいずれかと反応させ、続いてのニトロ還元後にそれぞれ一般式２’’または一般式２’’’のアミンを得る（式中、Ｂ、Ｅ、Ｒ４、Ｒｃ、Ｒｄ１およびＲｄ２は、本発明の説明および特許請求の範囲で定義された通りである）。
【０１１２】
上記尿素形成方法にとりわけ好適な（ヘテロ）アリールアミンの製造のためのさらなる反応順序を、スキーム６で示している。一般式１２のフッ化（ヘテロ）アリールを、求核芳香族置換反応により、例えば、重炭酸ナトリウムなどの好適な塩基の存在下で、例えば、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、加熱下で、所望によりマイクロ波照射により、一般式１０のアミンと反応させ、一般式１３のアニリンを形成する。あるいは、例えば、炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下で、所望により加熱下での一般式１４のアルコールとの反応により、一般式１５のニトロエーテルを生成する。続いてのニトロ還元によりそれぞれ一般式２’’または一般式２’’’のアミンに至る。
【０１１３】
スキーム７：
【化９】
0005506690.tif 000011
スキーム７  一般式１５のハロゲン化物と一般式１６のアルキンとの遷移金属により触媒されるカップリング、その後のニトロ還元、所望により続いてのＲａ基導入による一般式１のアミンの製造のための一般法（式中、Ｄ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびｑは、本発明の説明および特許請求の範囲で定義された通りであり、ＴはＨまたはトリアルキルシリル基、例えばトリメチルシリル基などを表し、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩを表す）。
【０１１４】
一般式１のアミンは、例えば、一般式１５の適当な４−ハロゲン化物と一般式１６の末端アルキン（ここで、Ｔ＝Ｈ）またはそれぞれのトリアルキルシラン、とりわけそれらのトリメチルシラン誘導体（ここで、Ｒ＝Ｍｅ３Ｓｉ）との遷移金属により触媒されるカップリング、当業者に公知の標準条件を使用するその後のニトロ還元、例えば、パラジウム触媒による水素化、塩化スズ（ＩＩ）二水和物還元、鉄／塩化アンモニウム還元、塩化チタン（ＩＩＩ）還元または亜鉛／塩酸還元など、所望により、例えば、塩基性アルキル化または還元的アルキル化による、その後のＲａ基導入により得ることができる（スキーム７）。より詳しくは、式１７の中間体は、ハロゲン化物１５から出発して、一般式１６の末端アルキン（ここで、Ｔ＝Ｈ）またはそれぞれのトリアルキルシラン、とりわけそれらのトリメチルシラン誘導体（ここで、Ｒ＝Ｍｅ３Ｓｉ）とのパラジウム触媒による薗頭型カップリング反応により製造することができる。ハロゲン化（ヘテロ）アリールとアルキンおよびトリアルキルシリルアルキンとの遷移金属により触媒されるカップリングは、当業者に周知である（例えば(a) Chinchilla, R.; Najera, C. Chem. Rev. 2007, 107, 874; (b) Negishi, E.-i., Anastasia, L. Chem. Rev. 2003, 103, 1979参照;また：(c) Eur. J. Org. Chem. 2005, 20, 4256; (d) J. Org. Chem. 2006, 71, 2535およびその中の参照文献;(e) Chem. Commun. 2004, 17, 1934も参照）。いわゆる薗頭カップリングでは、末端アルキン（ここで、Ｔ＝Ｈ）とハロゲン化（ヘテロ）アリールとの反応は、銅塩および塩基の存在下で触媒量のパラジウム塩によって起こる。科学文献で様々なパラジウム触媒／共触媒／配位子／塩基／溶媒組合せが公開されており、これらの組合せは、必要な反応条件の微調整によって、カップリング相手双方において幅広い付加官能基を可能にする（上記総説の参照文献を参照）。加えて、例えば亜鉛アセチリド、アルキニルマグネシウム塩またはアルキニルトリフルオロホウ酸塩を使用する最近開発された手順は、この方法の範囲をさらに広げる。あるいは、例えば、フッ化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムなどの特定の塩基を使用することにより、例えば、トリメチルシリルアルキンなどのトリアルキルシリル置換アルキンを、薗頭条件下でハロゲン化（ヘテロ）アリールとカップリングすることができる。
【０１１５】
スキーム８：
【化１０】
0005506690.tif 000012
スキーム８  一般式１５のハロゲン化物と一般式１８のアルキンとの遷移金属により触媒されるカップリングによる一般式１のアミンの製造のための代替一般法（式中、Ｄ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびｑは、本発明の説明および特許請求の範囲で定義された通りであり、ＴはＨまたはトリアルキルシリル基、例えばトリメチルシリル基などを表し、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩを表す）。
【０１１６】
別法として、一般式１の中間体は、これまでに記載された条件下での一般式１５のハロゲン化物と一般式１８のアルキンとの上述の薗頭型カップリングにより得ることができる（スキーム８）。場合によっては、アミン保護基の導入は、スキーム８で例示されるカップリング反応を促進し得る。適当な保護基とそれらの導入および切断は、当業者に周知である（例えばT.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999参照）。
【０１１７】
一般式１６および１８のアルキンは、例えばそれぞれのハロゲン化ニトロまたはアミノ（ヘテロ）アリールから、これまでに記載された条件下でのモノ保護アセチレンとの薗頭型カップリング、所望により続いての保護基切断により、得ることができる。この方法に特に適したモノ保護アセチレンはＴＭＳ保護アセチレンおよび２−メチル−ブタ−３−イン−２−オールである。それぞれの保護基の切断は、例えば、ＴＭＳ−アセチレンを使用した場合にはフッ化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）または炭酸カリウムでの処理により、または２−メチル−ブタ−３−イン−２−オールを使用した場合には塩基での処理により行うことができる。上記の通り、トリアルキルシリル保護アルキンは、例えば、フッ化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を塩基として使用することにより、薗頭型カップリングに直接使用することができることに注目すべきである。また、一般式１６および１８の化合物は、それぞれのカルバルデヒドから、例えば、（ａ）コーリー・フックス増炭反応(Tetrahedron Lett. 1972, 14, 3769)、（ｂ）ＴＭＳ−ジアゾメタンとの反応(Chem. Comm. 1973, 151)、（ｃ）セイファース・ギルバート試薬との反応(J. Org. Chem. 1971, 36, 1379; J. Org. Chem. 1996, 61, 2540)または（ｄ）大平−ベストマンのジアゾホスホノエステルとの反応(Synth. Commun. 1989, 19, 561; Synlett 1996, 521)により、得ることができる。
【０１１８】
スキーム９：
【化１１】
0005506690.tif 000013
スキーム９  一般式１５のハロゲン化物と一般式１９のアルキンとの遷移金属により触媒されるカップリングによる一般式（Ｉ）の化合物の製造のための一般法（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびｑは、本発明の説明および特許請求の範囲で定義された通りであり、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩを表し、ＴはＨまたはトリアルキルシリル基、例えばトリメチルシリル基などを表す）。
【０１１９】
これまでに例示された方法のより集中的な代替法を、スキーム９で示している。この方法では、一般式（Ｉ）の本発明の化合物を、一般式１５の適当なハロ前駆体と一般式１９の適当に置換されたアルキンとの遷移金属により触媒されるカップリングにより製造する。より詳しくは、本発明の化合物は、ハロゲン化物１５から出発して、（ヘテロ）アリールアルキン１９とのパラジウム触媒による薗頭型カップリング反応により製造することができる。一般式１９の官能基化（ヘテロ）アリールアルキンは、例えば、尿素形成またはスルホンアミド形成またはそれ相応に置換されたアニリン（例えば一般式１８のもの）のアミドカップリングにより、製造することができる。
【０１２０】
スキーム１０：
【化１２】
0005506690.tif 000014
スキーム１０  一般式２０のカルバルデヒドの一般式２１のそれぞれのヒドラゾンへの変換および環化による一般式１５の４−ハロゲン化物の製造のための一般法（式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、本発明の説明および特許請求の範囲で定義された通りであり、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩを表す）。
【０１２１】
一般式１５のハロゲン化物は、例えば、スキーム１０で示される通りに、一般式１０のカルバルデヒドから、式２１のヒドラゾンへの変換およびその後の環化により得ることができる。ヒドラゾン形成および環化は、１回の予備変換で、あるいは、２つの別々の段階で行うことができると理解される。より詳しくは、式２０のカルバルデヒドを、適当な溶媒中で、好ましくは、１−プロパノール中で、適当な温度で、好ましくは、１００〜１２０℃でヒドラジン（例えばヒドラジン水和物）または置換ヒドラジンと反応させ、式２１のヒドラゾンまたは式１５のハロゲン化物を得ることができる。式２１の単離ヒドラゾンは、例えば、塩基性条件を適用することにより、好ましくは、適当な溶媒、好ましくは、ＤＭＦ中で水素化ナトリウムと反応させることにより、または酸性条件を適用することにより、例えば、適当な溶媒中で例えば、ＴＦＡまたは酢酸で処理することにより、環化して式１５のハロゲン化物にすることができる。式２０のカルバルデヒドの式２１および／または１５の中間体への変換に必要な様々な置換ヒドラジン構成要素は、それらの遊離塩基形態でまたは様々な種類の塩（例えば塩酸塩、シュウ酸塩）としてのいずれかで市販されており、これらの塩は、環化前もしくはインサイチュのいずれかでのアルカリ処理によりそれぞれの遊離塩基へと変換させることができるものである。加えて、置換アルキルヒドラジン、アリルヒドラジン、およびベンジルヒドラジン（またはそれぞれの塩酸塩）は、それぞれのハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリルおよびハロゲン化ベンジル、好ましくは、それぞれの臭化アルキル、臭化アリルおよび臭化ベンジルから、不活性溶媒、好ましくは、メタノール中で、アミン促進剤、例えばトリエチルアミンの存在下で、室温から溶媒の沸点までの温度でのＢｏｃＮＨＮＨ２などの保護ヒドラジンとの求核置換反応、所望により、当業者に公知の条件を使用する、好ましくは、Ｂｏｃ脱保護の場合には、ジエチルエーテルとメタノールの混合物中の塩酸での処理による続いての脱保護により得ることができる（代表的な手順については、J. Med. Chem. 2006, 49, 2170参照）。スキーム１０で例示される変換におけるヒドラジン水和物の使用の代替法として、保護類似体、例えばＢｏｃ−ヒドラジン（カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチルとしても知られている）、ベンジルヒドラジンまたはパラ−メトキシベンジルヒドラジンを代わりに使用することができる。それぞれの保護基の除去は、当業者に公知の標準的な変換により、例えば水素化、酸処理または塩基処理により実現可能である。一般式２０のカルバルデヒドは、市販されているか、または例えば、それぞれのジハロピリジンからホルミル化反応により、より詳しくは、メタル化、続いてのそれぞれのメタル化種のホルミル化により合成することができる（例えばTetrahedron Lett. 1996, 37, 2565、ＵＳ６２３２３２０またはＷＯ２００５１１０４１０参照）。
【０１２２】
上述の通り、これまでのスキームで例示される変換の順序は限定されるものではない。例えば、式２０のカルバルデヒドを、例えば式１６または１８または１９の、適当に置換されたアルキンと交差カップリングし、続いて、例えば、ヒドラジン水和物または置換ヒドラジンとの反応により環化を行っても、式１またはＩの化合物を得ることができる。
【０１２３】
スキーム１１：
【化１３】
0005506690.tif 000015
スキーム１１  ヒドラジンまたは置換ヒドラジンを用いた一般式２２の（ヘテロ）アリールニトリルの変換による一般式２３の３−アミノ−４−ハロゲン化物の製造のための一般法（式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、本発明の説明および特許請求の範囲で定義された通りであり、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩを表す）。
【０１２４】
別法として、一般式２２の（ヘテロ）アリールニトリルを、ヒドラジン（例えばヒドラジン水和物）または置換ヒドラジンを用いて環化し、一般式２３の３−アミノ−４−ハロゲン化物を得ることができ、これを、続いて一般式１６または１９のアルキンと反応させることができる。そのように形成された中間体の、例えばそれぞれのジアゾニウム塩への変換およびその後の酸性処理を介した、脱アミノ化により、一般式１の中間体または式Ｉの本発明の化合物に至る。
【０１２５】
一般法
以下の段落では、本発明の重要な中間体および化合物の合成のための詳細な一般法を記載する。
【０１２６】
一般法１（ＧＰ１）：ヒドラゾンの形成
個々のヘテロアリールカルバルデヒドを１−プロピルアルコール（〜４〜５ｍＬ／ｍｍｏｌのカルバルデヒド）に溶解させ、個々のヒドラジン（１．５〜３．０当量）で処理した後、マイクロ波オーブン（Biotage Initiator(登録商標)）にて１００〜１２０℃で加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣を水と酢酸エチルで分液し、水層を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、真空濃縮して目的生成物を得、これを一般に、それ以上の精製工程を行わずに次の環化に用いた。
【０１２７】
一般法２（ＧＰ２）：ヒドラゾンの環化
個々のヒドラゾン（ＧＰ１に記載のように作製）を乾燥ＴＨＦに溶解させ（〜９ｍＬ／ｍｍｏｌヒドラゾン）、５０〜６０％水素化ナトリウム（１．２〜２．２当量）で処理した後、９０分間還流した。この反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、真空濃縮した。沈殿を濾過した後、ジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、目的生成物を得た。母液のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、分析上純粋な生成物の第二のバッチを得た。あるいは、ほとんどの場合で、粗反応混合物を濃縮乾固し、環化生成物を次の変換に十分な純度で得た。
【０１２８】
一般法３ａ（ＧＰ３ａ）：薗頭カップリング（条件Ａ）
１当量のハロピリミジン中間体、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２当量）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）（０．１当量）をシュレンクフラスコに秤量し、アルゴン雰囲気下に設置し、乾燥ＤＭＦに溶解させる（１ｍＬ／ｍｍｏｌハロゲン化物）。次に、個々のエチニル（ヘテロ）アリール化合物（１．２当量）およびトリエチルアミン（５〜１０当量）を加え、得られた混合物を室温で（特に断りのない限り）、ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析が出発ハロゲン化化合物の完全な消費を示すまで撹拌する。この反応混合物をＤＣＭと水とで分液し、水層をＤＣＭで抽出し（３回）、合わせた有機層を乾燥させ、真空濃縮する。標的化合物を結晶化および／またはフラッシュカラムクロマトグラフィーおよび／または分取ＨＰＬＣ精製により単離する。
【０１２９】
一般法３ｂ（ＧＰ３ｂ）：薗頭カップリング（条件Ｂ）
トリエチルアミン（２〜１０当量）をドープしたＴＨＦ中、個々のハロゲン化物（１当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０〜２０ｍｏｌ％）、個々のアルキン（１〜１．５当量）の混合物に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）（５〜１０ｍｏｌ％）を加える。この混合物を、栓をしたフラスコ内で１８時間加熱還流する。室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、濾過し、真空濃縮し、ＨＰＬＣにより精製する。
【０１３０】
一般法３ｃ（ＧＰ３ｃ）：薗頭カップリング（条件Ｃ）
不活性雰囲気下、室温で、個々のハロゲン化物のＴＨＦ（５ｍＬ／ｍｍｏｌハロゲン化物）中の混合物に、アルキン（一般に１．５〜２．０当量）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）（５〜１０ｍｏｌ％）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｏｌ％）およびＴＨＦ中１Ｍのフッ化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム溶液（２．０〜３．０当量）を加える。次に、この混合物をマイクロ波オーブンにて８０℃で３０分間反応させる。室温まで冷却した後、この混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで繰り返し抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。カラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣにより純粋な目的化合物を得る。
【０１３１】
一般法４（ＧＰ）：トリメチルシリルアルキンの脱シリル化
個々の（トリメチルシリル）アルキンのＴＨＦ（アルキン１ｇ当たりおよそ１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍのフッ化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム（１．６５当量）溶液を加え、得られた混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌する（一般に、およそ３時間後）。この生成物を水で希釈し、例えばジクロロメタンで抽出し、カラムクロマトグラフィー（必要であれば）を行うことにより単離する。
【０１３２】
一般法５（ＧＰ５）：尿素形成（条件Ａ）
個々の（ヘテロ）アリールアミン（１当量）をＤＣＭ（５〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌアミン）に溶解させ、個々の（市販の）イソシアネート（１〜１．２当量）で処理した。この反応混合物を、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳが出発アニリンの完全な消費を示すまで（通常、一晩）室温で撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、水を加え、層に分け、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空濃縮した。残渣を所望によりフラッシュカラムクロマトグラフィーおよび／またはトリチュレーションおよび／または分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０１３３】
一般法６（ＧＰ６）：尿素形成（条件Ｂ）
１．２当量の（ヘテロ）アリールアミン（通常、カップリングされる２つのアミノうち官能基化の低いもの）をアセトニトリル（〜８ｍＬ／ｍｍｏｌアミン）に溶解させ、トリホスゲン（０．４当量）で処理し、室温で１時間撹拌したところで、第二の（ヘテロ）アリールアミン（通常、カップリングされる２つのアミノうち官能基化の高いもの）を加え、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳが完全な変換を示すまで室温で撹拌を続けた。この反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、水を加え、層に分け、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空濃縮した。残渣を所望によりフラッシュカラムクロマトグラフィーおよび／またはトリチュレーションおよび／または分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０１３４】
一般法７（ＧＰ７）：カルバミン酸フェニルを用いた尿素形成
個々の（ヘテロ）アリールアミン（１当量）をＴＨＦ（〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌアミン）に溶解させ、ピリジン（４０当量）、個々の（ヘテロ）アリールカルバミン酸フェニルエステル（１当量；個々の（ヘテロ）アリールアミン前駆体から、ＷＯ２００７０６４８７２またはＷＯ２００５１１０９９４に記載されている手順と同様にしてクロロギ酸フェニルで処理することにより製造）で処理した。この反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波オーブンにて１５分間１００℃に加熱し、この時、ＬＣＭＳ分析は通常、完全なターンオーバーを示した（そうでなければ、ＬＣＭＳ分析が完全なターンオーバーを示すまで１００℃加熱を続ける）。この反応混合物を真空濃縮し、残渣をトリチュレーションまたはフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣ精製により単離した。
【０１３５】
一般法８（ＧＰ８）：カルバミン酸イソプロペニルの形成
J. Org. Chem. 2005, 70, 6960と同様。個々の（ヘテロ）アリールアミン（１当量）をＴＨＦ（〜２．５ｍＬ／ｍｍｏｌアミン）に溶解させ、Ｎ−メチルモルホリン（１．２当量）で処理した。得られた溶液を４℃に冷却し、ギ酸クロロ−イソプロペニル（１．２当量）で滴下処理した。ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析が完全なターンオーバーを示すまで、室温で撹拌を続けた。この反応混合物を水でクエンチし、通常、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空濃縮した。残渣のトリチュレーションにより目的カルバミン酸塩を得た。
【０１３６】
一般法９（ＧＰ９）：カルバミン酸イソプロペニルを用いた尿素形成
J. Org. Chem. 2005, 70, 6960と同様。個々の（ヘテロ）アリールアミン（１当量）をＴＨＦ（〜４ｍＬ／ｍｍｏｌアミン）に溶解させ、Ｎ−メチルピロリジン（０．２当量）および個々の（ヘテロ）アリールカルバミン酸イソプロペニルエステル（１〜１．５当量）で処理した。この混合物を５５℃で一晩撹拌した。抽出後処理の後、トリチュレーションおよび／またはフラッシュカラムクロマトグラフィーおよび／または分取ＨＰＬＣ精製により目的尿素を得た。
【０１３７】
一般法１０（ＧＰ１０）：アミド形成
個々の（ヘテロ）アリールアミン（１当量）と個々のカルボン酸（１．０５当量）を酢酸エチルに溶解させ（０．１〜０．２Ｍ）、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０％溶液、１．２当量）で処理した。得られた混合物を、最終的なターンオーバーまで（ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析に基づく）７０℃に加熱した。この反応混合物を酢酸エチルと水とで分液し、水層を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、真空濃縮した。残渣を所望により、トリチュレーションまたはフラッシュクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣ分離によりさらに精製した。
【０１３８】
重要な中間体の合成
中間体１．１
Ｎ−［１−（３，５−ジブロモ−ピリジン−４−イル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−Ｎ’−メチル−ヒドラジンの製造
【化１４】
0005506690.tif 000016
ＧＰ１と同様に、２．１５ｇの３，５−ジブロモ−ピリジン−４−カルバルデヒド（８．１２ｍｍｏｌ、１当量；市販品またはＵＳ６２３２３２０もしくはＷＯ２００５１１０４１０に記載されているように製造）を３６ｍＬの１−プロピルアルコールに溶解させ、０．６５ｍＬのＮ−メチルヒドラジン（１２．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理し、３０分間１００℃に加熱した（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波オーブンをバッチ様式で使用）。この反応混合物を濃縮し、残渣を水と酢酸エチルとで分液し、水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空濃縮し、２．２９ｇの目的生成物（７．８２ｍｍｏｌ、収率９６％）を得、これをそれ以上の精製工程を行わずに次の環化に用いた。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.57 - 8.63 (m, 3 H); 7.22 (s, 1 H); 2.86 (d, 3 H)
MS (ESI): [M+H]+ = 294 (Br2同位体パターン)
【０１３９】
中間体１．２
２−｛Ｎ’−［１−（３，５−ジブロモ−ピリジン−４−イル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−ヒドラジノ｝−エタノールの製造
【化１５】
0005506690.tif 000017
ＧＰ１と同様に、４６８ｍｇの３，５−ジブロモ−ピリジン−４−カルバルデヒド（１．７７ｍｍｏｌ、１当量；市販品またはＵＳ６２３２３２０もしくはＷＯ２００５１１０４１０に記載されているように製造）を８ｍＬの１−プロピルアルコールに溶解させ、０．３６ｍＬの２−ヒドラジノ−エタノール（５．３ｍｍｏｌ、３当量）で処理し、３０分間１２０℃に加熱した（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波オーブンを使用）。この反応混合物を濃縮し、残渣を水と酢酸エチルとで分液し、水層を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、真空濃縮し、５３０ｍｇの目的生成物（１．６４ｍｍｏｌ、収率９３％）を得、これをそれ以上の精製工程を行わずに次の環化に用いた。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.59 (s, 2 H); 8.55 (t, 1 H); 7.51 (s, 1 H); 4.70 (t, 1 H); 3.58 (q, 2 H); 3.25 (q, 2 H)
MS (ESI): [M+H]+ = 324 (Br2同位体パターン)
【０１４０】
中間体１．３
［１−（３，５−ジブロモ−ピリジン−４−イル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−ヒドラジンの製造
【化１６】
0005506690.tif 000018
ＧＰ１と同様に、５４ｍｇの３，５−ジブロモ−ピリジン−４−カルバルデヒド（０．２ｍｍｏｌ、１当量；市販品またはＵＳ６２３２３２０もしくはＷＯ２００５１１０４１０に記載されているように製造）を１ｍＬの１−プロピルアルコールに溶解させ、３０μＬの８０％ヒドラジン水和物（０．６１ｍｍｏｌ、３当量）で処理し、１２０℃で３０分間加熱した（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波オーブンを使用）。沈殿を濾過し、冷１−プロピルアルコールで洗浄し、２７ｍｇのヒドラゾン（０．１ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 8.61 (s, 2 H); 7.96 (s, 2 H); 7.72 (s, 1 H).
MS (LC-MS):純度 >90%; [M+H]+ = 279 (Br2同位体パターン)
【０１４１】
中間体１．４
Ｎ’−［１−（３，５−ジブロモ−ピリジン−４−イル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１７】
0005506690.tif 000019
ＧＰ１と同様に、１．３７ｇの３，５−ジブロモ−ピリジン−４−カルバルデヒド（５．１７ｍｍｏｌ、１当量；市販品またはＵＳ６２３２３２０もしくはＷＯ２００５１１０４１０に記載されているように製造）を２４ｍＬの１−プロピルアルコールに溶解させ、２．０５ｇのカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．５ｍｍｏｌ、３当量）で処理し、３０分間１２０℃に加熱した（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波オーブンをバッチ様式で用いる）。沈殿を濾過し、冷１−プロピルアルコールで洗浄し、１．６６ｇのＢｏｃ−ヒドラゾン（４．３７ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 11.36 (br., 1 H); 8.74 (s, 2 H); 8.04 (s, 1 H); 1.44 (s, 9 H)
【０１４２】
中間体１．５
Ｎ−［１−（３，５−ジブロモ−ピリジン−４−イル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−Ｎ’−エチル−ヒドラジンの製造
【化１８】
0005506690.tif 000020
ＧＰ１と同様に、２．６５ｇの３，５−ジブロモ−ピリジン−４−カルバルデヒド（１０ｍｍｏｌ、１当量；市販品またはＵＳ６２３２３２０またはＷＯ２００５１１０４１０に記載されているように製造）を３２ｍＬの１−プロピルアルコールに溶解させ、２．２５ｇのＮ−エチルヒドラジン（シュウ酸塩；１５ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理し、３０分間１００℃に加熱した（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波オーブンをバッチ様式で用いる）。この反応混合物を濃縮し、残渣を濃重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとで分液し、水層を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、真空濃縮し、３．０８ｇの目的生成物（１０ｍｍｏｌ、定量的収率）を得、これをそれ以上の精製工程を行わずに次の環化に用いた。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.60 (s, 2 H); 8.53 (t, 1 H); 7.40 (s, 1 H); 3.18 (dq, 2 H); 1.16 (t, 3 H)
【０１４３】
中間体２．１
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの製造
【化１９】
0005506690.tif 000021
ＧＰ２と同様に、５．３４ｇのＮ−［１−（３，５−ジブロモ−ピリジン−４−イル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−Ｎ’−メチル−ヒドラジン（中間体１．１、１８．２３ｍｍｏｌ、１当量）を１６３ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、室温にて９９４ｍｇの５０〜６０％水素化ナトリウム（２２．７８ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した後、９０分間還流した。この反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、真空濃縮した。沈殿を濾過した後、ジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、１．７１ｇの目的生成物を得た。母液のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、分析上純粋な生成物の第二のバッチを得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.16 (s, 1 H); 8.34 (s, 1 H); 8.16 (s, 1 H); 4.17 (s, 3 H)
MS (ESI): [M+H]+ = 212 (Br 同位体パターン)
【０１４４】
中間体２．２
２−（４−ブロモ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−エタノールの製造
【化２０】
0005506690.tif 000022
ＧＰ２と同様に、５２０ｍｇの２−｛Ｎ’−［１−（３，５−ジブロモ−ピリジン−４−イル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−ヒドラジノ｝−エタノール（中間体１．２、１．６１ｍｍｏｌ、１当量）を１４ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、室温にて１５５ｍｇの５０〜６０％水素化ナトリウム（３．５４ｍｍｏｌ、２．２当量）で処理した後、９０分間還流した。この反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、真空濃縮し、４２４ｍｇの粗生成物を得、これを所望によりトリチュレーションまたはフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。
LC-MS: [M+H]+ = 243 (Br同位体パターン)
【０１４５】
中間体２．３
４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの製造
【化２１】
0005506690.tif 000023
ＧＰ２と同様に、５７８ｍｇの［１−（３，５−ジブロモ−ピリジン−４−イル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−ヒドラジン（中間体１．３、２．０７ｍｍｏｌ、１当量）を１８ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、室温にて２００ｍｇの５０〜６０％水素化ナトリウム（４．５６ｍｍｏｌ、２．２当量）で処理した後、９０分間還流した。この反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、真空濃縮した。
MS (LC-MS): [M+H]+ = 198 (Br2同位体パターン)
【０１４６】
中間体２．４
４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの製造
【化２２】
0005506690.tif 000024
ＧＰ２と同様に、２．１ｇの中間体１．５（６．８３ｍｍｏｌ、１当量）を６０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、室温にて３７２ｍｇの５０〜６０％水素化ナトリウム（８．５３ｍｍｏｌ、１．２５当量）で処理した後、９０分間還流した。この反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、真空濃縮した。沈殿を濾過した後、ジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、１．６ｇの目的生成物（定量的収率）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.20 (s, 1 H); 8.34 (s, 1 H); 8.18 (s, 1 H); 4.56 (q, 2 H); 1.42 (t, 3 H)
【０１４７】
中間体２．５
４−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの製造
【化２３】
0005506690.tif 000025
３３ｍＬのＴＨＦ中、６７５ｍｇの２−（４−ブロモ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−エタノール（中間体２．２；２．７９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温にて１８３ｍｇの水素化ナトリウム（５５〜６０％懸濁液；４．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理し、３０分間撹拌し、この時に０．１９４ｍＬのヨウ化メチル（３．０７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、２時間撹拌を続けた。この反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、５００ｍｇの対応するメチルエーテル目的化合物（１．９５ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。
【０１４８】
中間体２．６
４−ブロモ−１−（２−ブロモ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの製造
【化２４】
0005506690.tif 000026
３ｍＬのＤＭＦ中、７０９ｍｇの２−（４−ブロモ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−エタノール（中間体２．２；２．９３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温にて１．９３ｇのトリフェニルホスフィン（７．３２ｍｍｏｌ、２．５当量）および１．９４ｇの四臭化炭素（５．８６ｍｍｏｌ、２当量）で処理し、室温で９０分間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、２９０ｍｇのブロモ化合物（０．９５ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.25 (s, 1 H); 8.37 (s, 1 H); 8.27 (d, 1 H); 4.98 (t, 2 H); 3.96 (t, 2 H)
【０１４９】
中間体２．７
４−ブロモ−１−（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの製造
【化２５】
0005506690.tif 000027
１００ｍｇの４−ブロモ−１−（２−ブロモ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（中間体２．６；０．３３ｍｍｏｌ、１当量）を５ｍＬのエタノールに溶解させ、１５０ｍｇのメチルスルフィン酸ナトリウム（１．５ｍｍｏｌ、４．５当量）で処理し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波オーブンにて４時間１２０℃に加熱した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、真空濃縮し、粗中間体２．７を得、これをそれ以上精製せずに次の変換に用いた。
MS (LC-MS): [M+H]+ = 304/306 (Br同位体パターン)
【０１５０】
中間体３．１
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルエチニル）−フェニルアミンの製造
【化２６】
0005506690.tif 000028
ＧＰ３ｃを適用して、６３９ｍｇの４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（中間体２．１、３ｍｍｏｌ、１当量）、９３１ｍｇの３−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミン（４．９ｍｍｏｌ、１．６当量）、１０６ｍｇのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）（０．１５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）および１１５ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）（０．６ｍｍｏｌ、０．２当量）を１５ｍＬのＴＨＦ（０．２Ｍ）に溶解させ、３．６ｍＬのフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．６ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。得られた混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波オーブンにて３０分間８０℃に加熱した。抽出後処理の後、カラムクロマトグラフィーを行い、目的化合物を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.23 (br. s, 1 H); 8.44 (br. s, 1 H); 8.30 (s, 1 H); 7.11 (t, 1 H); 6.81 - 6.86 (m, 2 H); 6.66 (ddd, 1 H); 5.31 (br. s, 2 H); 4.22 (s, 3 H)
【０１５１】
中間体３．２
４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルエチニル）−フェニルアミンの製造
【化２７】
0005506690.tif 000029
ＧＰ３ｃを適用して、６４０ｍｇの４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（中間体２．１、３ｍｍｏｌ、１当量）、１０００ｍｇの３−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミン（４．９２ｍｍｏｌ、１．６３当量）、１０６ｍｇのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）（０．１５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）および１１５ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）（０．６ｍｍｏｌ、０．２当量）を１５ｍＬのＴＨＦ（０．２Ｍ）に溶解させ、３．６ｍＬのフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．６ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。得られた混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波オーブンにて３０分間８０℃に加熱した。抽出後処理の後、カラムクロマトグラフィーを行い、４６０ｍｇの目的化合物（収率５８％）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.15 (br. s, 1 H); 8.37 (br. s, 1 H); 8.20 (s, 1 H); 6.96 (d, 1 H); 6.79 (d, 1 H); 6.55 (dd, 1 H); 5.02 (br. s, 2 H); 4.18 (s, 3 H); 2.32 (s, 3 H)
【０１５２】
中間体３．３
４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルエチニル）−フェニルアミンの製造
【化２８】
0005506690.tif 000030
ＧＰ３ｃを適用して、１０００ｍｇの４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（中間体２．１、４．７ｍｍｏｌ、１当量）、１５９０ｍｇの４−フルオロ−３−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミン（７．６９ｍｍｏｌ、１．６３当量）、１６５ｍｇのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）（０．２４ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）および１７９ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）（０．９４ｍｍｏｌ、０．２当量）を８ｍＬのＴＨＦ（０．２Ｍ）に溶解させ、１６．５ｍＬのフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１６．５ｍｍｏｌ、３．５当量）で処理した。得られた混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波オーブンにて３０分間８０℃に加熱した。抽出後処理により粗生成物を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.20 (br. s, 1 H); 8.40 (br. s, 1 H); 8.19 (s, 1 H); 6.98 (t, 1 H); 6.79 (dd, 1 H); 6.63 (ddd, 1 H); 5.15 (br. s, 2 H); 4.18 (s, 3 H)
【０１５３】
実施例化合物の合成
実施例化合物１．１
Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−ベンズアミドの製造
【化２９】
0005506690.tif 000031
ＧＰ３ｃを適用して、６０ｍｇの４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（中間体２．１、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）、１４０ｍｇのＮ−（３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−ベンズアミド（０．４８ｍｍｏｌ、１．６８当量）、１０ｍｇのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）（０．０１４ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）および１０．８ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）（０．０５７ｍｍｏｌ、０．２当量）を１．４ｍＬのＴＨＦ（０．２Ｍ）に溶解させ、０．３５ｍＬのフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．３５ｍｍｏｌ、１．２５当量）で処理した。得られた混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波オーブンにて３０分間８０℃に加熱した。抽出後処理の後、カラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣ精製を行い、目的化合物を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 10.41 (s, 1 H); 9.25 (br. s, 1 H); 8.49 (br. s, 1 H); 8.37 (s, 1 H); 8.17 (s, 1 H); 8.00 (d, 2 H); 7.87 (dt, 1 H); 7.53 - 7.66 (m, 3 H); 7.44 - 7.51 (m, 2 H); 4.24 (s, 3 H)
【０１５４】
実施例化合物１．２
Ｎ−［４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−ベンズアミドの製造
【化３０】
0005506690.tif 000032
ＧＰ１０と同様に、７８ｍｇの４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルエチニル）−フェニルアミン（中間体３．２；０．３ｍｍｏｌ、１当量）を２．２ｍＬ酢酸エチル中、３８ｍｇの安息香酸（０．３１ｍｍｏｌ、１．０５当量）および０．２１ｍＬのＴ３Ｐ溶液（酢酸エチル中５０％、０．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理し、目的生成物を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 10.33 (s, 1 H); 9.23 (s, 1 H); 8.49 (s, 1 H); 8.30 (s, 1 H); 8.12 (d, 1 H); 7.97 - 8.02 (m, 2 H); 7.76 (dd, 1 H); 7.53 - 7.65 (m, 3 H); 7.37 (d, 1 H); 4.24 (s, 3 H); 2.54 (s, 3 H)
【０１５５】
次の実施例化合物１．３〜１．９は、実施例化合物１．２およびＧＰ１０と同様に、個々の中間体３．１または３．２または３．３と容易に入手可能なカルボン酸とのアミド形成により製造した。
【表２】
0005506690.tif 000033
【０１５６】
【表３】
0005506690.tif 000034
【０１５７】
実施例化合物２．１
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−３−フェニル−尿素の製造
【化３１】
0005506690.tif 000035
ＧＰ５と同様に、１００ｍｇの３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルエチニル）−フェニルアミン（中間体３．１、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）を、室温にて、２．６ｍＬのＤＣＭ中、３１μＬのイソシアン酸フェニル（０．２９ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理した。水性の後処理の後、ＨＰＬＣ精製を行い、目的化合物を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.18 (br. s, 1 H); 8.82 (s, 1 H); 8.74 (s, 1 H); 8.49 (br. s, 1 H); 8.33 (s, 1 H); 7.84 (s, 1 H); 7.40 - 7.45 (m, 3 H); 7.35 (t, 1 H); 7.24 - 7.29 (m, 3 H); 6.95 (t, 1 H); 4.19 (s, 3 H)
MS (ESI): [M+H]+ = 368
【０１５８】
実施例化合物２．２
１−［４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−３−フェニル−尿素の製造
【化３２】
0005506690.tif 000036
ＧＰ５と同様に、２００ｍｇの４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルエチニル）−フェニルアミン（中間体３．２、０．４ｍｍｏｌ、１当量）を、室温にて、４ｍＬのＤＣＭ中、４７μＬのイソシアン酸フェニル（０．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理した。水性の後処理の後、ＨＰＬＣ精製を行い、目的化合物を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.23 (br. s, 1 H); 8.74 (s, 1 H); 8.72 (s, 1 H); 8.48 (br. s, 1 H); 8.31 (s, 1 H); 7.84 (d, 1 H); 7.48 (d, 1 H); 7.36 (dd, 1 H); 7.27 - 7.32 (m, 3 H); 6.98 (tt, 1 H); 4.24 (s, 3 H); 2.52 (s, 3 H; DMSOシグナルにより一部隠れている)
MS (ESI): [M+H]+ = 382
【０１５９】
次の実施例化合物２．３〜２．６は、実施例化合物２．１および２．２並びにＧＰ５と同様に、個々の中間体３．１または３．２または３．３と市販のイソシアネートとの尿素形成により製造した。
【表４】
0005506690.tif 000037
【０１６０】
実施例化合物３．１
１−［２−（３−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−尿素の製造
【化３３】
0005506690.tif 000038
ＧＰ７と同様に、１５０ｍｇの３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルエチニル）−フェニルアミン（中間体３．１、０．６ｍｍｏｌ、１当量）を２ｍＬのピリジンおよび７ｍＬのＴＨＦに溶解させ、２０５ｍｇの［２−（３−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸フェニルエステル（０．６ｍｍｏｌ、１当量）で処理した。この反応混合物を１５分間１００℃に加熱した（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）。この反応混合物を濃縮し、目的化合物を分取ＨＰＬＣ精製により単離した。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 9.19 (br. s, 2 H); 8.57 (br. s, 1 H); 8.41 (br. s, 1 H); 8.31 (s, 1 H); 7.81 (s, 1 H); 7.51 - 7.56 (m, 1 H); 7.27 - 7.42 (m, 5 H); 7.20 - 7.24 (m, 1 H); 6.33 (s, 1 H); 4.19 (s, 3 H); 2.87 (sept., 1 H); 1.20 (d, 6 H)
MS (LC-MS-ESI): [M+H]+ = 494
【０１６１】
次の実施例化合物３．２は、ＧＰ７および実施例化合物３．１と同様に、中間体３．１と個々のカルバミン酸フェニルとの反応により合成した。
【表５】
0005506690.tif 000039
【０１６２】
実施例化合物４．１
１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−尿素の製造
【化３４】
0005506690.tif 000040
１２４ｍｇの３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルエチニル）−フェニルアミン（中間体３．１、０．５ｍｍｏｌ、１当量）を９ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、１６３ｍｇの４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（０．６ｍｍｏｌ、１当量）および５９ｍｇのトリホスゲン（０．２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後、同量のトリホスゲンおよび４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンをもう一度加え、室温で１６時間撹拌を続けた。抽出後処理の後、ＨＰＬＣ精製を行い、純粋な目的化合物を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.18 (s, 1 H); 9.07 (br. s, 1 H); 8.92 (br. s, 1 H); 8.43 (s, 1 H); 8.33 (s, 1 H); 7.95 (br. s, 1 H); 7.84 (br. s, 1 H); 7.60 (d, 1 H); 7.54 (dd, 1 H); 7.43 (dt, 1 H); 7.36 (t, 1 H); 7.30 (dt, 1 H); 4.19 (s, 3 H); 3.49 (s, 2 H); 2.22 - 2.39 (m, 8 H); 2.12 (s, 3 H)
【０１６３】
生物学的アッセイの説明
本発明の化合物をプロファイリングするためのアッセイの選択を、以下の段落で記載する。
【０１６４】
アッセイ１：Ｔｉｅ２  ＥＬＩＳＡアッセイ
以下の段落に記載の通りＴｉｅ２  ＥＬＩＳＡアッセイを使用して、Ｔｉｅ２キナーゼ活性の阻害剤としての本発明の化合物の細胞活性を測定した。この際、ＣＨＯ細胞培養物（既知の技術により選択マーカーとしてＤＨＦＲ欠損を用いてＴｉｅ２で安定に形質転換されている）を、アンギオポエチン−２によって刺激する。捕捉用の抗Ｔｉｅ２抗体および検出用のＨＲＰと結合した抗ホスホチロシン抗体を使用するサンドイッチ−ＥＬＩＳＡにより、Ｔｉｅ２受容体の特異的自己リン酸化を定量する。
【０１６５】
材料：
９６ウェル組織培養プレート、滅菌、Greiner
９６ウェルFluoroNuncプレートＭａｘｉＳｏｒｐ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｃ、Nunc
ＤＭＳＯ中での化合物希釈用の９６ウェルプレートポリプロピレン
ＣＨＯ  Ｔｉｅ２／ＤＨＦＲ（形質転換された細胞）
ＰＢＳ−；ＰＢＳ＋＋、ＤＭＳＯ
Glutamax−Ｉを含みリボヌクレオシドおよびデオキシリボヌクレオシドを含まないＭＥＭアルファ培地(MEM alpha Medium)(Gibco #32561-029)、１０％透析ＦＣＳおよび１％ＰｅｎＳｔｒｅｐ添加
溶解バッファー：１錠「Complete」プロテアーゼ阻害剤
１キャップのバナデート（１ｍＬ＞４０ｍｇ／ｍＬ；使用溶液２ｍＭ）
Ｄｕｓｃｈｌ−Ｐｕｆｆｅｒを５０ｍＬまで添加
ｐＨ７．６
コーティングバッファーｐＨ９．６中の抗Ｔｉｅ２抗体  １：４２５
保存溶液：１．２７５ｍｇ／ｍＬ＞使用溶液：３μｇ／ｍＬ
ＰＢＳＴ：２瓶  ＰＢＳ（１０ｘ）＋１０ｍｌ  Ｔｗｅｅｎ、ＶＥ−水で満たす
ＶＥ−水中のRotiBlock  １：１０
３％TopBlock中のＨＲＰコンジュゲート抗ホスホチロシン  １：１００００
ＰＢＳＴ中３％TopBlock
ＢＭ化学発光性ＥＬＩＳＡ基質（ＰＯＤ）
溶液Ｂ  １：１００  溶液Ａ
ＳＦ９細胞培養培地
ＳＦ９細胞培養培地中のＡｎｇ２−Ｆｃ
【０１６６】
細胞実験：
９６ウェル組織培養プレートに５ｘ１０４細胞／ウェル／９８μＬを施与する
３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートする
２４時間後、所望の濃度に従って化合物を添加する
対照および刺激した同等物（value）にも、化合物を含まない２μＬ  ＤＭＳＯを添加する
そして室温で数分間混合する
対照を除く全てのウェルに１００μＬ  Ａｎｇ２−Ｆｃを添加し、そしてそれらに昆虫培地を与える
３７℃で２０分間インキュベートする
ＰＢＳ＋＋で３回洗浄する
１００μｌ溶解バッファー／ウェルを添加し、室温で２〜３分間振盪する
ＥＬＩＳＡに利用するまで溶解物を２０℃で保存する
【０１６７】
サンドイッチ−ＥＬＩＳＡの性能
９６ウェルＦｌｕｏｒｏＮｕｎｃプレートＭａｘｉＳｏｒｐ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｃを、コーティングバッファーｐＨ９．６中の抗Ｔｉｅ２  ｍＡｂ（１：４２５）でコーティングする；１００μＬ／ウェル  ４℃で一晩
ＰＢＳＴで２回洗浄する
２５０μＬ／ウェルのＶＥ−水中ＲｏｔｉＢｌｏｃｋ（１：１０）でプレートを遮断する
室温で２時間または４℃で一晩振盪しながらインキュベートする
ＰＢＳＴで２回洗浄する
解凍した溶解物をウェルに入れ、４℃で一晩振盪しながらインキュベートする
ＰＢＳＴで２回洗浄する
１００μＬ／ウェルの３％ＴｏｐＢｌｏｃｋ中ＨＲＰコンジュゲート抗ホスホチロシン（１：１００００）（ＰＢＳＴ中３％ＴｏｐＢｌｏｃｋ）を添加し、振盪下で一晩インキュベートする
ＰＢＳＴで６回洗浄する
１００μＬ／ウェルのＢＭ化学発光性ＥＬＩＳＡ基質（ＰＯＤ）溶液１および２（１：１００）を添加する
ＬｕｍｉＣｏｕｎｔで発光を測定する。
【０１６８】
アッセイ２：Ｔｉｅ−２−キナーゼＨＴＲＦ−アッセイ
以下の段落に記載の通り２つのＴｉｅ２  ＨＴＲＦアッセイを使用して、本発明の化合物のＴｉｅ２阻害活性を定量した。
【０１６９】
昆虫細胞（Ｈｉ−５）で発現させ、グルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィーにより精製した、ＧＳＴとＴｉｅ−２の細胞内ドメインとの組換え融合タンパク質をキナーゼとして使用した。あるいは、市販のＧＳＴ−Ｔｉｅ２−融合タンパク質(Upstate Biotechnology, Dundee, Scotland)を使用できる。キナーゼ反応の基質として、例えばBiosynthan GmbH社(Berlin-Buch, Germany)から購入することができるビオチン化ペプチド  ビオチン−Ａｈｘ−ＥＰＫＤＤＡＹＰＬＹＳＤＦＧ（アミド形態のＣ末端）を使用した。リン酸化産物の検出は、具体的には、リン酸化基質、ビオチンと結合するストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔ(SA-XLent)、およびリン酸化チロシンと結合するユウロピウムクリプタート標識抗ホスホチロシン抗体ＰＴ６６で構成される三量体検出複合体により行われる。
【０１７０】
Ｔｉｅ−２（３．５ｎｇ／測定点）を、１０μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）および１μＭ基質ペプチド（ビオチン−Ａｈｘ−ＥＰＫＤＤＡＹＰＬＹＳＤＦＧ−ＮＨ２）の存在下で、５μｌアッセイバッファー［５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨ  ｐＨ７、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１．０ｍＭジチオトレイトール、０．０１％ＮＰ４０、プロテアーゼ阻害剤混合物（Roche社製「Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｗ／ｏ ＥＤＴＡ」、２．５ｍｌ当たり１錠）、１％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド］中、種々の濃度の試験化合物（０μＭおよび０．００１〜２０μＭの範囲の濃度）とともに２２℃で６０分間インキュベートした。ＥＤＴＡ（９０ｍＭ）およびＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）検出試薬ストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔ（０．２μＭ、Cis Biointernational社(Marcoule, France)製）およびＰＴ６６−Ｅｕ−キレート（０．３ｎｇ／μｌ；Perkin Elmer社製ユウロピウム−キレート標識抗ホスホチロシン抗体）を含む５μｌのバッファー水溶液（２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．５、０．２８％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）の添加により、反応を停止させた。
【０１７１】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔおよびＰＴ６６−Ｅｕ−キレートと結合させた。続いて、ＰＴ６６−Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔへの共鳴エネルギー移動の測定によりリン酸化基質ペプチドの量を評価した。従って、ＨＴＲＦリーダー、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ(BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはＶｉｅｗｌｕｘ(Perkin-Elmer)により３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を測定した。リン酸化基質ペプチド量の尺度として６６５ｎｍと６２２ｎｍでの発光の比率をとった。データを標準化し（阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素以外の他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害）、自家ソフトウエアを使用して４パラメーターフィットによりＩＣ５０値を計算した。
【０１７２】
アッセイ３：代替Ｔｉｅ−２−キナーゼＨＴＲＦ−アッセイ
昆虫細胞（Ｈｉ−５）で発現させ、グルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィーにより精製した、ＧＳＴとＴｉｅ−２の細胞内ドメインとの組換え融合タンパク質をキナーゼとして使用した。キナーゼ反応の基質として、例えばBiosynthan GmbH社(Berlin-Buch, Germany)から購入することができるビオチン化ペプチド  ビオチン−Ａｈｘ−ＥＰＫＤＤＡＹＰＬＹＳＤＦＧ（アミド形態のＣ末端）を使用した。
【０１７３】
活性化のために、Ｔｉｅ−２を１２．５ｎｇ／μｌの濃度で、２５０μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の存在下で、アッセイバッファー［５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨ  ｐＨ７、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１．０ｍＭジチオトレイトール、０．０１％ＮＰ４０、プロテアーゼ阻害剤混合物（Roche社製「Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｗ／ｏ  ＥＤＴＡ」、２．５ｍｌ当たり１錠）］中、２２℃で２０分間インキュベートした。
【０１７４】
続いてのキナーゼ反応のために、予め活性化したＴｉｅ−２（０．５ｎｇ／測定点）を、１０μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）および１μＭ基質ペプチド（ビオチン−Ａｈｘ−ＥＰＫＤＤＡＹＰＬＹＳＤＦＧ−ＮＨ２）の存在下で、５μｌアッセイバッファー［５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨ  ｐＨ７、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、１．０ｍＭジチオトレイトール、０．０１％ＮＰ４０、プロテアーゼ阻害剤混合物(Roche社製「Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｗ／ｏ  ＥＤＴＡ」、２．５ｍｌ当たり１錠)、１％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド］中、種々の濃度の試験化合物（０μＭおよび０．００１〜２０μＭの範囲の濃度）とともに２２℃で２０分間インキュベートした。ＥＤＴＡ（９０ｍＭ）およびＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）検出試薬ストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔ（０．２μＭ、Cis Biointernational社(Marcoule, France)製）およびＰＴ６６−Ｅｕ−キレート（０．３ｎｇ／μｌ；Perkin Elmer社製ユウロピウム−キレート標識抗ホスホチロシン抗体）を含む５μｌのバッファー水溶液（２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．５、０．２８％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）の添加により反応を停止させた。
【０１７５】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔおよびＰＴ６６−Ｅｕ−キレートと結合させた。続いて、ＰＴ６６−Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔへの共鳴エネルギー移動の測定によりリン酸化基質ペプチドの量を評価した。従って、ＨＴＲＦリーダー、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ(BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはＶｉｅｗｌｕｘ(Perkin-Elmer)により３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を測定した。リン酸化基質ペプチド量の尺度として６６５ｎｍと６２２ｎｍでの発光の比率をとった。データを標準化し（阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素以外の他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害）、自家ソフトウエアを使用して４パラメーターフィットによりＩＣ５０値を計算した。
【０１７６】
アッセイ４：インスリン受容体ＨＴＲＦアッセイ
以下の段落に記載のとおりＩｎｓ−Ｒ  ＨＴＲＦアッセイを使用して、インスリン受容体のキナーゼ活性に対する化合物の阻害活性を定量した。
【０１７７】
ＳＦ−９細胞で発現されるヒトインスリン受容体（Ｉｎｓ−Ｒ、ProQinase社(Freiburg, Germany)からの購入物）のＧＳＴタグ付組換えキナーゼドメインをキナーゼとして使用した。キナーゼ反応の基質としてビオチン化ポリ−（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）(Cis biointernational, France)を使用した。
【０１７８】
Ｉｎｓ−Ｒを、５μｌアッセイバッファー［５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨ  ｐＨ７、１５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭジチオトレイトール、０．１μＭオルトバナジン酸ナトリウム、０．０１５％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ２００００、１０μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、０．３μｇ／ｍｌ基質、１％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド］中、種々の濃度の試験化合物の存在下で、２２℃で２０分間インキュベートした。Ｉｎｓ−Ｒの濃度を酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイを線形範囲内にするのに適当な濃度を選択し、典型的な濃度は１０ｐｇ／μｌの範囲内であった。ＥＤＴＡ水溶液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．０中、８０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中のＨＴＲＦ検出試薬（０．１μＭストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔおよび１ｎＭ  ＰＴ６６−Ｅｕ−キレート、Perkin Elmer社製ユウロピウム−キレート標識抗ホスホチロシン抗体）の溶液５μｌの添加により、反応を停止させた。
【０１７９】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔおよびＰＴ６６−Ｅｕ−キレートと結合させた。続いて、ＰＴ６６−Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔへの共鳴エネルギー移動の測定によりリン酸化基質の量を評価した。従って、ＨＴＲＦリーダー、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ(BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはＶｉｅｗｌｕｘ(Perkin-Elmer)により、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を測定した。リン酸化基質量の尺度として６６５ｎｍと６２２ｎｍでの発光の比率をとった。データを標準化し（阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素以外の他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害）、自家ソフトウエアを使用して４パラメーターフィットによりＩＣ５０値を計算した。
【０１８０】
アッセイ５：ＶＥＧＦＲ２  ＨＴＲＦアッセイ
以下の段落に記載のとおりＶＥＧＦＲ２  ＨＴＲＦアッセイを使用して、本発明の化合物のＶＥＧＦＲ２阻害活性を定量した。
【０１８１】
ＳＦ−９細胞で発現されるヒトＶＥＧＦＲ２のＧＳＴタグ付組換えキナーゼドメインをキナーゼとして使用した。キナーゼ反応の基質として、例えばBiosynthan GmbH社(Berlin-Buch, Germany)から購入することができるビオチン化ペプチド  ビオチン−Ａｈｘ−DFGLARDMYDKEYYSVG（酸形態のＣ末端）を使用した。ＶＥＧＦＲ２を、５μｌアッセイバッファー［５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．０、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１．０ｍＭジチオトレイトール、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、１０μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、０．５μＭ基質、０．００１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０(Sigma)、１％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド］中、種々の濃度の試験化合物の存在下で、２２℃で４５分間インキュベートした。ＶＥＧＦＲ２の濃度を酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイを線形範囲内にするのに適当な濃度を選択した。ＥＤＴＡ水溶液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．０中、１２５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中のＨＴＲＦ検出試薬（０．１μＭストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔおよび２ｎＭ  ＰＴ６６−Ｅｕ−キレート、Perkin Elmer社製ユウロピウム−キレート標識抗ホスホチロシン抗体）の溶液５μｌの添加により、反応を停止させた。
【０１８２】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔおよびＰＴ６６−Ｅｕ−キレートと結合させた。続いて、ＰＴ６６−Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔへの共鳴エネルギー移動の測定によりリン酸化基質の量を評価した。従って、ＨＴＲＦリーダー、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ(BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはＶｉｅｗｌｕｘ(Perkin-Elmer)により３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を測定した。リン酸化基質量の尺度として６６５ｎｍと６２２ｎｍでの発光の比率をとった。データを標準化し（阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素以外の他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害）、自家ソフトウエアを使用して４パラメーターフィットによりＩＣ５０値を計算した。
【０１８３】
アッセイ６：ＰＤＧＦＲβ  ＨＴＲＦアッセイ
以下の段落に記載のとおりＰＤＧＦＲβ  ＨＴＲＦアッセイを使用して、本発明の化合物のＰＤＧＦＲβ阻害活性を定量した。
【０１８４】
キナーゼとして、ヒトＰＤＧＦＲβのＣ末端断片を含むＧＳＴ−Ｈｉｓ融合タンパク質（アミノ酸５６１−１１０６、昆虫細胞［ＳＦ９］で発現、アフィニティークロマトグラフィーにより精製、Proqinase社[Freiburg i.Brsg., Germany]から購入）を使用した。キナーゼ反応の基質として、Cis Biointernational(Marcoule, France)社製ビオチン化ポリ−Ｇｌｕ，Ｔｙｒ（４：１）共重合体(# 61GT0BLA)を使用した。
【０１８５】
アッセイでは、ＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液５０ｎｌを黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)にピペットで移し、アッセイバッファー水溶液［５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭジチオトレイトール、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００(Sigma)］中のＰＤＧＦＲβの溶液２μｌを加え、キナーゼ反応の開始前に、この混合物を２２℃で１５分間インキュベートして試験化合物を酵素と予め結合させた。次いで、アッセイバッファー中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ＝＞５μｌアッセイ容量中の終濃度は１０μＭである）および基質（２．２７μｇ／ｍｌ＝＞５μｌアッセイ容量中の終濃度は１．３６μｇ／ｍｌ［約３０ｎＭ］である）の溶液３μｌの添加によりキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を２２℃で２５分の反応時間の間インキュベートした。アッセイにおけるＰＤＧＦＲβの濃度を酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイを線形範囲内にするのに適当な濃度を選択し、典型的な酵素濃度は約１２５ｐｇ／μｌ（５μｌアッセイ容量中の終濃度）の範囲内であった。ＥＤＴＡ水溶液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．５中、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中のＨＴＲＦ検出試薬（２００ｎＭストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔ[Cis Biointernational］および１．４ｎＭ  ＰＴ６６−Ｅｕ−キレート、Perkin Elmer社製ユウロピウム−キレート標識抗ホスホチロシン抗体）の溶液５μｌの添加により反応を停止させた。
【０１８６】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔおよびＰＴ６６−Ｅｕ−キレートと結合させた。続いて、ＰＴ６６−Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔへの共鳴エネルギー移動の測定によりリン酸化基質の量を評価した。従って、ＨＴＲＦリーダー、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ(BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはＶｉｅｗｌｕｘ(Perkin-Elmer)により３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を測定した。リン酸化基質量の尺度として６６５ｎｍと６２２ｎｍでの発光の比率をとった。データを標準化した（阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素以外の他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害）。標準的には、試験化合物を同じマイクロタイタープレートで２０μＭ〜１ｎＭの範囲内の１０の異なる濃度（２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９．２ｎＭ、３．１ｎＭおよび１ｎＭ、連続１：３希釈により１００倍濃縮保存溶液のレベルでアッセイの前に調製した希釈系列）で各濃度につきデュプリケート（duplicate）で試験し、自家ソフトウエアを使用して４パラメーターフィットによりＩＣ５０値を計算した。
【０１８７】
アッセイ７：ＴｒｋＡ  ＨＴＲＦアッセイ
以下の段落に記載のとおりＴｒｋ−Ａ  ＨＴＲＦアッセイを使用して、本発明の化合物のＴｒｋ−Ａ阻害活性を定量した。
【０１８８】
キナーゼとして、ヒトＴｒｋ−ＡのＣ末端断片を含むＧＳＴ−Ｈｉｓ融合タンパク質（アミノ酸Ｇ４４３−Ｇ７９６、昆虫細胞［ＳＦ９］で発現、アフィニティークロマトグラフィーにより精製、Proqinase社[Freiburg i.Brsg., Germany]から購入）を使用した。キナーゼ反応の基質として、Cis Biointernational(Marcoule, France)社製ビオチン化ポリ−Ｇｌｕ，Ｔｙｒ（４：１）共重合体（＃６１ＧＴ０ＢＬＡ）を使用した。アッセイでは、ＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液５０ｎｌを黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)にピペットで移し、アッセイバッファー水溶液［８ｍＭ  ＭＯＰＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．０、１０ｍＭ  Ｍｇ（ＯＡｃ）２、１ｍＭジチオトレイトール、０．０１％（ｖ／ｖ）ＮＰ−４０(Fluka）、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ］中のＴｒｋＡの溶液２μｌを加え、キナーゼ反応の開始前に、この混合物を２２℃で１５分間インキュベートして試験化合物を酵素と予め結合させた。次いで、アッセイバッファー中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ＝＞５μｌアッセイ容量中の終濃度は１０μＭである）および基質（２．２７μｇ／ｍｌ＝＞５μｌアッセイ容量中の終濃度は１．３６μｇ／ｍｌ［約３０ｎＭ］である）の溶液３μｌの添加によりキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を２２℃で６０分間の反応時間の間インキュベートした。アッセイにおけるＴｒｋ−Ａの濃度を酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイを線形範囲内にするのに適当な濃度を選択し、典型的な酵素濃度は約６０ｐｇ／μｌ（５μｌアッセイ容量中の終濃度）の範囲内であった。ＥＤＴＡ水溶液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．５中、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中のＨＴＲＦ検出試薬（２００ｎＭストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔ[Cis Biointernational］および１．４ｎＭ  ＰＴ６６−Ｅｕ−キレート、Perkin Elmer社製ユウロピウム−キレート標識抗ホスホチロシン抗体）の溶液５μｌの添加により反応を停止させた。
【０１８９】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔおよびＰＴ６６−Ｅｕ−キレートと結合させた。続いて、ＰＴ６６−Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔへの共鳴エネルギー移動の測定によりリン酸化基質の量を評価した。従って、ＨＴＲＦリーダー、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ(BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはＶｉｅｗｌｕｘ(Perkin-Elmer)により３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を測定した。リン酸化基質量の尺度として６６５ｎｍと６２２ｎｍでの発光の比率をとった。データを標準化した（阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素以外の他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害）。標準的には、試験化合物を同じマイクロタイタープレートで２０μＭ〜１ｎＭの範囲内の１０の異なる濃度（２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９．２ｎＭ、３．１ｎＭおよび１ｎＭ、連続１：３希釈により１００倍濃縮保存溶液のレベルでアッセイの前に調製した希釈系列）で各濃度につきデュプリケートで試験し、自家ソフトウエアを使用して４パラメーターフィットによりＩＣ５０値を計算した。
【０１９０】
追加のアッセイ：Upstate KinaseProfiler（登録商標）−放射性酵素フィルター結合アッセイ(Radio-enzymatic filter binding assay)：
Upstate KinaseProfiler（商標）−放射性酵素フィルター結合アッセイ
本発明の化合物を、キナーゼパネルの個々のメンバーを阻害する能力について評価する。本発明の化合物を、この一般的プロトコールに従って、終濃度１０μＭで、デュプリケートで試験する。キナーゼバッファーの組成および基質は、「Upstate KinaseProfiler（商標）」パネルに含まれる異なるキナーゼによって変化することに留意する。キナーゼバッファー（２．５μｌ、１０ｘ−必要に応じてＭｎＣｌ２を含有するもの）、活性キナーゼ（０．００１〜０．０１単位；２．５μＬ）、キナーゼバッファー中の特異的またはポリ（Ｇｌｕ４−Ｔｙｒ）ペプチド（５〜５００μＭまたは０．０１ｍｇ／ｍｌ）およびキナーゼバッファー（５０μＭ；５μｌ）をエッペンドルフに入れて氷上で混合する。Ｍｇ／ＡＴＰミックス（１０μｌ；６７．５（または３３．７５）ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４５０（または２２５）μＭ  ＡＴＰおよび１μＣｉ／μｌ［γ−３２Ｐ］−ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ））を加え、この反応物を約３０℃で約１０分間インキュベートする。反応混合物を２ｃｍｘ２ｃｍ  Ｐ８１（ホスホセルロース、正荷電ペプチド基質の場合）またはＷｈａｔｍａｎ  Ｎｏ．  １（ポリ（Ｇｌｕ４−Ｔｙｒ）ペプチド基質の場合）濾紙マス目上にスポットする（２０μｌ）。これらのアッセイのマス目を０．７５％リン酸で４回各５分間洗浄し、アセトンで１回５分間洗浄する。これらのアッセイのマス目をシンチレーションバイアルに移し、５ｍｌシンチレーションカクテルを加え、Beckman シンチレーションカウンターでペプチド基質への３２Ｐ取込み（ｃｐｍ）を計数する。各反応について阻害率を計算する。
【０１９１】
利用し得るさらなるキナーゼアッセイプロトコールは、Millipore Corporationによりhttp://www.millipore.com/techpublications/tech1/cd1000enusに公開されているドキュメント「KinaseProfiler（商標）サービスアッセイプロトコール」で示されており、これは出典明示によりそのまま本明細書の一部とされる。
【０１９２】
生物学的データ
本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ２キナーゼと、ＰＤＧＦＲβキナーゼおよび／またはＴｉｅ２キナーゼのバランスのとれた阻害を有し、チロシンキナーゼのクラス内で有利な選択性プロフィールを示すことが分かった。本発明の好ましい化合物は、例えば、インスリン受容体キナーゼ（ＩｎｓＲ）および／または神経増殖因子受容体ＴｒｋＡに対して選択性を示す。本発明のより好ましい化合物は、ＶＥＧＦＲ２およびＰＤＧＦＲβおよびＴｉｅ２キナーゼを強く阻害し、一方、ＩｎｓＲおよびＴｒｋＡに対して選択的である。
【０１９３】
選択されたデータを以下の表に示している。ＩＣ５０値をｐＩＣ５０値、すなわちモル濃度での−ｌｏｇＩＣ５０に変換した。
【表６】
0005506690.tif 000041
--はpIC50 ＜ 5.0を表す
- はpIC50 5.0-6.0を表す
+ はpIC50 ＞ 6.0を表す
【０１９４】
全般的注意
当業者ならば、上記の情報および当技術分野で入手できる情報を用いて、本発明を最大限に利用することができると考えられる。本明細書に記載されている本発明の精神または範囲から逸脱することなく、本発明に変更および修飾を加えることができることは当業者には明らかなはずである。上記の全ての刊行物、出願および特許／特許出願は、出典明示により本明細書の一部とされる。
【０１９５】
以上および以下に記述するトピックの主題は、本願において特定の情報を見出し得る指針となるが、そのようなトピックについての情報を見出し得る本願における唯一のソースであることを意図しない。