(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005442434.tif 000010
［式中，Ｒ1およびＲ2は，互いに独立して，水素または保護基であり；Ｒ3は式Ａ，ＢまたはＣにしたがう，置換基の表示のない結合で示されるように連結されているピリジン基：
【化２】
0005442434.tif 000011
［式中，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6およびＲ7は，互いに独立して，水素，ＣＨ3，ＣＦ3またはハロゲンを表し，およびＰは１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイルである］
を表す］
の化合物，または式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式Ｉの化合物は，３−ニトロ−５−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２−ブロモ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２−クロロ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２−ブロモ−５−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（５−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−ブロモ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−クロロ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（５−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−ブロモ−５−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールから選択される，請求項１記載の化合物または塩。
【請求項３】
式Ｉの化合物は，５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールである，請求項１記載の化合物または塩。
【請求項４】
医薬組成物中で活性成分として使用するための，Ｒ1およびＲ2は水素である請求項１の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ1およびＲ2は水素である請求項１の化合物または塩，または請求項２，３または４に記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
【請求項６】
さらにＬ−ＤＯＰＡを含む，請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
さらに芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤を含む，請求項５または６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤は，ベンセラジドまたはカルビドパから選択されるＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤である，請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
中枢および末梢神経系疾患の治療用の医薬組成物を製造するための，Ｒ1およびＲ2は水素である請求項１の化合物または塩，または請求項２，３または４に記載の化合物または塩の使用。
【請求項１０】
中枢および末梢神経系疾患は，運動疾患，胃腸障害，浮腫形成状態または高血圧症である，請求項９記載の使用。
【請求項１１】
運動疾患は，不穏下肢症候群，パーキンソン病または振せん麻痺を伴う病理的状態である，請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
運動疾患はパーキンソン病である，請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
運動疾患は不穏下肢症候群である，請求項１１記載の使用。
【請求項１４】
中枢および末梢神経系疾患は，浮腫形成状態または高血圧症である，請求項１０記載の使用。
【請求項１５】
組成物がさらにＬ−ＤＯＰＡを含む，請求項９−１４のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
組成物がさらに芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤を含む，請求項９−１５のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
デカルボキシラーゼ阻害剤は，ベンセラジドまたはカルビドパから選択されるＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤である，請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
中枢および末梢神経系疾患を治療するための医薬組成物であって，Ｒ1およびＲ2は水素である請求項１の化合物または塩，または請求項２，３または４に記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
【請求項１９】
中枢および末梢神経系疾患は，運動疾患，胃腸障害，浮腫形成状態または高血圧症である，請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
運動疾患は，パーキンソン病または振せん麻痺を伴う病理的状態である，請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
運動疾患はパーキンソン病である，請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
運動疾患は不穏下肢症候群である，請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２３】
中枢および末梢神経系疾患は，浮腫形成状態または高血圧症である，請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２４】
被験者においてＣＯＭＴ活性を低下させるための医薬組成物であって，有効量のＲ1およびＲ2は水素である請求項１の化合物または塩，または請求項２，３または４に記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
【請求項２５】
被験者の脳または血漿におけるＬ−ＤＯＰＡのレベルを増加させるための医薬組成物であって，有効量の，Ｒ1およびＲ2は水素である請求項１の化合物または塩，または請求項２，３または４に記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
【請求項２６】
被験者の脳または血漿におけるＬ−ＤＯＰＡのバイオアベイラビリティーを増加させるための医薬組成物であって，有効量の，Ｒ1およびＲ2は水素である請求項１の化合物または塩，または請求項２，３または４に記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
【請求項２７】
被験者の脳または血漿における３−Ｏ−メチル−Ｌ−ＤＯＰＡ（３−ＯＭＤ）のレベルを低下させるための医薬組成物であって，有効量の，Ｒ1およびＲ2は水素である請求項１の化合物または塩，または請求項２，３または４に記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
【請求項２８】
さらにＬ−ＤＯＰＡを含む，請求項２４−２７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２９】
さらに芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤を含む，請求項２４−２８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３０】
デカルボキシラーゼ阻害剤は，ベンセラジドまたはカルビドパから選択されるＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤である，請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
医薬組成物または化合物は，１日２回から２日に１回投与される，請求項２４−３０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３２】
医薬組成物は１日１回投与される，請求項２４−３０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３３】
被験者はＬ−ＤＯＰＡ治療も受けている，請求項２４−３２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３４】
被験者は芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤治療も受けている，請求項２４−３３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３５】
芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤は，ベンセラジドおよびカルビドパから選択されるＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤である，請求項３４記載の医薬組成物。
【請求項３６】
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物を製造する方法であって，ここで，Ｐは１，２，４−オキサジアゾリル基を表し，前記方法は，式ＶＡ，ＶＢまたはＶＣ：
【化３】
0005442434.tif 000012
［式中，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6およびＲ7は請求項１の一般式Ｉで定義されるとおりである］
の化合物を，式ＩＩＩ：
【化４】
0005442434.tif 000013
の化合物とともに，式ＶＩＡ，ＶＩＢまたはＶＩＣのオキサジアゾール誘導体：
【化５】
0005442434.tif 000014
が生成するのに適した条件下で環化し，次に任意に保護基Ｒ8および／またはＲ9を除去する工程を含む方法。
【請求項３７】
式ＩＩＩの化合物は塩化チオニルまたは１，１−カルボニルジイミダゾールとの反応により活性化される，請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
縮合および脱水からなる環化工程は，１ポット反応で順番に行われる，請求項３６または３７記載の方法。
【請求項３９】
環化工程は適当な有機塩基の存在下で行われる，請求項３６−３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
環化工程はピリジンの存在下で行われる，請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
基Ｒ8およびＲ9は，互いに独立して，または一緒に，除去されて，水素で置き換えられる，請求項３６−４０のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
式ＩＩＩの化合物のＲ8およびＲ9は，互いに独立して，メチルまたは水素を表す，請求項３６−４１のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
メチル基はＮ−メチルピロリジノン中で塩化アルミニウムおよびピリジンとの反応により除去される，請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
縮合および脱水は，両性非プロトン性溶媒中で行われる，請求項３６−４３のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
縮合および脱水は，ジメチルアセトアミド，Ｎ−メチルピロリジノンまたはジメチルスルホキシド中で行われる，請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
式ＶＡ，ＶＢまたはＶＣの化合物は，それぞれ，化合物ＶＩＩＩＡ，ＶＩＩＩＢまたはＶＩＩＩＣ：
【化６】
0005442434.tif 000015
［式中，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6およびＲ7は請求項１の一般式Ｉにおいて定義されるとおりである］
を，キレート剤の存在下でアミドキシム誘導体を製造するのに適した条件下でヒドロキシルアミンと反応させることにより得られる，請求項３６−４５のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
キレート剤が，８−ヒドロキシキノリン，オルト−フェナントロリンおよびこれらの水和物または誘導体からなる群より選択される，請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
中枢および末梢神経系関連疾患の予防または治療のために，およそ１日に２回からおよそ２日に１回の範囲の投与間隔を有する投与計画にしたがって投与するための医薬品の製造における，請求項１において定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用であって，式中，Ｒ1およびＲ2は水素である使用。
【請求項４９】
投与計画は１日に１回である，請求項４８記載の使用。
【請求項５０】
投与計画は２日に１回である，請求項４８記載の使用。
【請求項５１】
中枢および末梢神経系関連疾患は，運動疾患，胃腸障害，浮腫形成状態または高血圧症である，請求項４８−５０のいずれかに記載の使用。
【請求項５２】
運動疾患は，不穏下肢症候群，パーキンソン病または振せん麻痺を伴う病理的状態である，請求項５１記載の使用。
【請求項５３】
運動疾患はパーキンソン病である，請求項５２記載の使用。
【請求項５４】
運動疾患は不穏下肢症候群である，請求項５２記載の使用。
【請求項５５】
中枢および末梢神経系疾患は，浮腫形成状態または高血圧症である，請求項５１記載の使用。
【請求項５６】
中枢および末梢神経系関連疾患は，Ｌ−ＤＯＰＡ／ＡＡＤＣ療法により治療しうる，請求項４８−５５のいずれかに記載の使用。
【請求項５７】
式Ｉの化合物は５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールである，請求項４８−５６のいずれかに記載の使用。
【請求項５８】
請求項１において定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含み，式中，Ｒ1およびＲ2は水素である医薬組成物を，前記組成物をおよそ１日に２回からおよそ２日に１回の範囲の投与間隔を有する投与計画で投与するための指示との組み合わせで含むパッケージ。
【請求項５９】
投与計画は１日に１回である，請求項５８記載のパッケージ。
【請求項６０】
投与計画は２日に１回である，請求項５８記載のパッケージ。
【請求項６１】
中枢および末梢神経系関連疾患は，運動疾患，胃腸障害，浮腫形成状態または高血圧症である，請求項５８−６０のいずれかに記載のパッケージ。
【請求項６２】
運動疾患は，不穏下肢症候群，パーキンソン病または振せん麻痺を伴う病理的状態である，請求項６１記載のパッケージ。
【請求項６３】
運動疾患はパーキンソン病である，請求項６２記載のパッケージ。
【請求項６４】
運動疾患は不穏下肢症候群である，請求項６２記載のパッケージ。
【請求項６５】
中枢および末梢神経系疾患は，浮腫形成状態または高血圧症である，請求項６１記載のパッケージ。
【請求項６６】
パッケージはさらに，Ｌ−ＤＯＰＡおよび／またはＡＡＤＣを含む医薬組成物を含む，請求項５８−６５のいずれかに記載のパッケージ。
【請求項６７】
式Ｉの化合物は，５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールである，請求項５８−６６のいずれかに記載のパッケージ。
【請求項６８】
式Ｉの化合物は，４−（３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メトキシ−６−ニトロフェノールである，請求項１記載の化合物または塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，新規な置換ニトロカテコール誘導体，ある種の中枢および末梢神経系疾患の治療におけるその用途，およびこれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
レボドパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）は，数十年間実際の臨床で用いられてきたが，なおパーキンソン病の対症療法の優れた標準的な薬剤である。このため，酵素カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）の阻害がＬ−ＤＯＰＡおよび末梢アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＤＣ）阻害剤による治療を受けているパーキンソン病の患者において臨床的改善を与えるかもしれないという仮説に基づいて，この酵素の阻害剤の開発に依然として興味が持たれている。
【０００３】
ＣＯＭＴ阻害剤をＬ−ＤＯＰＡ／ＡＡＤＣ療法の補助として使用する理論的根拠は，これがＬ−ＤＯＰＡの３−Ｏ−メチル−Ｌ−ＤＯＰＡ（３−ＯＭＤ）への代謝的Ｏ−メチル化を低下させる能力に基づく。Ｌ−ＤＯＰＡにより誘発される臨床的改善の持続時間は，Ｌ−ＤＯＰＡのインビボ半減期が短いためにわずかしかなく，これは３−ＯＭＤの半減期が長いことと対照的である。さらに，３−ＯＭＤは，血液脳関門（ＢＢＢ）を超える輸送についてＬ−ＤＯＰＡと競合する。このことは，経口投与されたＬ−ＤＯＰＡの非常に限定された量しか実際に作用部位，すなわち脳に到達しないことを意味する。一般に，通常の治療計画としてＬ−ＤＯＰＡ療法を使用し始めて数年の間に，各投与サイクルの終わりにはＬ−ＤＯＰＡにより誘導される臨床的改善が低下し，いわゆる運動変動の"効果切れ（ｗｅａｒｉｎｇ−ｏｆｆ）"のパターンを生じさせる。"効果切れ"の現象と３−ＯＭＤの蓄積との密接な関連性が記載されている（Ｔｏｈｇｉ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１３２：１９−２２，１９９２）。このことは，ＢＢＢを越える輸送システムについて３−ＯＭＤと競合するためＬ−ＤＯＰＡの脳への侵入が損なわれることにより（Ｒｅｃｈｅｓ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，３２：８８７−８８８，１９８２），あるいはより単純に，脳に到達するのに利用可能なＬ−ＤＯＰＡが少ないことにより（Ｎｕｔｔ，Ｊ．Ｇ．，Ｆｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ｈ．，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７：３５−４９，１９８４），生じたと推測されている。実際，Ｌ−ＤＯＰＡを繰り返し投与すると平均血漿Ｌ−ＤＯＰＡ濃度が上昇するように，ＣＯＭＴ阻害は，Ｌ−ＤＯＰＡが末梢でＯ−メチル化を介して代謝的に分解されることから保護する。脳への輸送についての競合が低いことに加えて，経口投与されたＬ−ＤＯＰＡの有意により高い割合が，作用部位に到達することができる。すなわち，ＣＯＭＴ阻害は，Ｌ−ＤＯＰＡの生物利用性を増加させるよう作用し，Ｌ−ＤＯＰＡを１回投与したときの抗パーキンソン病様作用の持続時間が長くなる（Ｎｕｔｔ，Ｊ．Ｇ．，Ｌａｎｃｅｔ，３５１：１２２１−１２２２，１９９８）。
【０００４】
これまでに報告されている最も強力なＣＯＭＴ阻害剤は，３，４−ジヒドロキシ−４’−メチル−５−ニトロベンゾフェノン（トルカポン，豪州特許ＡＵ−Ｂ−６９７６４／８７）および（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド（エンタカポン，ドイツ特許ＤＥ３７４０３８３Ａ１）であり，これらはすべて低いナノモル範囲の阻害定数を有する。これらは本質的に同じファーマコフォアを共有しているが，トルカポンは，中枢神経系（ＣＮＳ）に容易に入り，脳ＣＯＭＴならびに末梢ＣＯＭＴを阻害することができるという点において，エンタカポンとは異なる。ＣＯＭＴを阻害するより顕著な作用が，末梢におけるＬ−ＤＯＰＡの分解を防止することであれば，中枢の阻害はあまり重要ではないと推測することができる。実際，脳に侵入しないＣＯＭＴ阻害剤を臨床的に意味のある投与量で使用することにより，これらの薬剤の潜在的に望ましくないＣＮＳ副作用を回避することができる。
【０００５】
これらのＣＯＭＴ阻害剤が実際の臨床に導入されてから明らかになった別の深刻な問題は，これらのニトロカテコール系生体異物（ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｓ）が重篤な肝臓障害（肝毒性）を引き起こす可能性に関連する。実際に，トルカポンは，上市されてまもなく，致命的劇症肝炎からの不幸な死亡の３例を含む数例の肝毒性が報告された後に，市場から回収された。今日，トルカポンは，他の治療法に応答しないパーキンソン病様の患者にのみ，かつ肝機能を定期的に監視しながら用いるよう，厳しく制限されている。これは患者にとって高価であり不便である。トルカポンに伴う肝毒性の実際の機構的な原因は完全に解明されていないが，インビトロ研究では，トルカポンは代謝的に還元されて反応性中間体となることが示されており，これらが肝臓の蛋白質と共有結合付加体を形成するために，肝細胞障害が生ずると推測されている（Ｓｍｉｔｈ，Ｋ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１６：１２３−１２８，２００３）。
【０００６】
一方，エンタカポンは，トルカポンと同じニトロカテコールファーマコフォアを共有するが，肝毒性を伴わず，一般に安全な薬剤であると考えられている。しかし，残念なことに，エンタカポンはトルカポンより有意に弱いＣＯＭＴ阻害剤であり，インビボ半減期がはるかに短い。このことは，エンタカポンが非常に限定された効果持続時間しか有さず，その結果，患者にＬ−ＤＯＰＡを投与するたびに，この薬剤を非常に高い投与量で投与しなければならないことを意味する。このように，エンタカポンの臨床的効力には疑問が持たれている。実際，最近の研究では（Ｐａｒａｓｈｏｓ，Ｓ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２７（３）：１１９−１２３，２００４），パーキンソン病患者におけるエンタカポン治療の中止の主な理由は，効力がないと認識されるためであることが明らかになった。
【０００７】
したがって，生物活性，バイオアベイラビリティーおよび安全性，ならびに長い作用の持続時間のバランスのとれた特性を示すＣＯＭＴ阻害剤がなお求められている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
今回，驚くべきことに，一般式Ｉの化合物がそのような特性に恵まれ，並外れて長い作用の持続時間を示すＣＯＭＴ阻害剤であることが見いだされた。
【０００９】
本発明の化合物は，好ましくは下記の一般式Ｉを有する：
【化６】
0005442434.tif 000002
［式中，Ｒ１およびＲ２は，互いに独立して，水素，または生理学的条件下で加水分解可能な基であって，任意に置換されていてもよい低級アルカノイルまたはアロイルであり；Ｘはメチレン基を表し；Ｙは酸素，窒素またはイオウ原子を表し；ｎは０，１，２または３の数を表し，ｍは０または１の数を表し；Ｒ３は式Ａ，ＢまたはＣにしたがう，置換基の表示のない結合で示されるように連結されているピリジン基：
【化７】
0005442434.tif 000003
［式中，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は，互いに独立して，水素，Ｃ１−Ｃ６−アルキル，Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル，Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ，Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシまたはＣ６−Ｃ１２−チオアリール基，Ｃ１−Ｃ６−アルカノイルまたはＣ７−Ｃ１３−アロイル基，アミノ，Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノ，Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルアミノ，Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル，Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニル，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル，トリフルオロメチル，シアノ，ニトロまたは複素芳香族基を表し；または，残基Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７の２またはそれ以上は，一緒になって，脂肪族環もしくは脂肪族複素環，または芳香族環もしくは芳香族複素環を表し，ここで，Ｐは中心ユニットを表し，これは好ましくは平面的ユニットであり，さらにより好ましくは，１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル，１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル，４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジイル，１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル，１，２，４−トリアジン−３，５−ジイル，２Ｈ−テトラゾール−２，５−ジイル，１，２，３−チアジアゾール−４，５−ジイル，１−アルキル−３−（アルコキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル（アルキルは，メチル，エチル，ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルを表し，アルコキシは，メトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシを表す），１−アルキル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル（アルキルはメチル，エチル，ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルを表す），チアゾール−２，４−ジイル，１−Ｈ−ピラゾール−１，５−ジイル，ピリミジン−２，４−ジイル，オキサゾール−２，４−ジイル，カルボニル，１Ｈ−イミダゾール−１，５−ジイル，イソオキサゾール−３，５−ジイル，フラン−２，４−ジイル，３−アルコキシカルボニルフラン−２，４−ジイル（アルコキシは，メトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシを表す），ベンゼン−１，３−ジイルおよび（Ｚ）−１−シアノエテン−１，２−ジイルの位置異性体類から選択される］
を表す］。
【００１０】
上述の定義において，中心ユニットの位置異性体には，ニトロカテコール成分と−（Ｘ）ｎ−（Ｙ）ｍ−Ｒ３成分との交換により実現可能な両方の位置異性体が含まれる。
【００１１】
好ましくは，Ｃ１−Ｃ６−アルキル残基は，メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ペンチルまたはヘキシルを表す。好ましくは，Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル残基は，チオメチル，チオエチル，チオ−ｎ−プロピル，チオ−イソプロピル，チオ−ｎ−ブチル，チオ−ｎ−ペンチルおよびチオ−ｎ−ヘキシルを表す。好ましくは，Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ残基は，メトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを表す。好ましくは，Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシ残基は，フェノキシまたはナフトキシを表し，これは任意に置換されていてもよい。好ましくは，Ｃ６−Ｃ１２−チオアリール残基は，チオフェニルおよびチオナフチルを表すし，これは任意に置換されていてもよい。好ましくは，Ｃ１−Ｃ６−アルカノイル残基は，メタノイル，エタノイル，プロパノイルまたはブタノイルを表す。好ましくは，Ｃ７−Ｃ１３−アロイル残基は，ベンゾイルおよびナフトイルを表す。好ましくは，Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ残基は，メチルアミノ，エチルアミノ，ｎ−プロピルアミノ，イソプロピルアミノおよびｎ−ブチルアミノを表す。好ましくは，Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノ残基は，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ジ−ｎ−プロピルアミノ，ジ−ｎ−ブチルアミノ，ジ−イソプロピルアミノ，メチルエチルアミノ，メチルプロピルアミノおよびエチルプロピルアミノを表す。好ましくは，Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルアミノ残基は，ピロリジノ，ピペリジノ，シクロヘキシルアミノおよびジシクロヘキシルアミノを表す。好ましくは，Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキルアミノ残基は，モルホリノ，２，６−ジメチルモルホリノ，３，５−ジメチルモルホリノ，ピペラジノ，Ｎ−メチルピペラジノおよびＮ−エチルピペラジノを表す。好ましくは，Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル，またはＣ６−Ｃ１２−アリールスルホニル残基は，メチルスルホニル，エチルスルホニル，フェニルスルホニル，およびトリルスルホニルを表す。好ましくは，ハロゲン残基は，クロロ，ブロモ，ヨードおよびフルオロを表す。好ましくは，Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルは，クロロメチル，フルオロメチル，ジクロロメチル，ジフルオロメチル，トリクロロメチルおよびトリフルオロメチルを表す。好ましくは，ヘテロアリール残基は，ピリジル，ピリミジル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，イソオキサジアゾリル，オキサジアゾリル，トリアゾリルおよびテトラゾリルを表す。残基Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７の２またはそれ以上が一緒になって脂肪族環もしくは脂肪族複素環または芳香族環もしくは芳香族複素環を表す場合には，好ましい組み合わせ残基は，インドリジニル，イソインドリル，インドリル，インダゾリル，プリニル，キノリジニル，ナフチリジニル，イソキノリルおよびキノリルである。
【００１２】
我々は，驚くべきことに，一般式Ｉの化合物がＬ−ＤＯＰＡのバイオアベイラビリティーを著しく増強させ，Ｌ−ＤＯＰＡの脳へのデリバリーを増加させ，そして脳におけるドーパミンのレベルを長時間にわたって顕著に増加させることを見いだした。一般式Ｉの化合物はＣＯＭＴを阻害してＬ−ＤＯＰＡの分解を予防するのみならず，Ｌ−ＤＯＰＡのバイオアベイラビリティーを増加させるという追加の効果を有する。一般式Ｉの化合物の投与後にＬ−ＤＯＰＡレベルに及ぼすこれらの効果は，これまでに合理的に長い作用の持続時間を与えることが知られる唯一のＣＯＭＴ阻害剤であるトルカポンの場合に観察されるより顕著に高い。
【００１３】
さらに，長い開始時間の後であっても（例えば投与の２４時間後），一般式Ｉの化合物は，より短い時点（例えば２および７時間）において観察されるものと同様に，Ｌ−ＤＯＰＡの脳へのデリバリーを増加させ，これはトルカポンについて観察されるものと対照的である。このことにより，一般式Ｉの化合物の投与後にＬ−ＤＯＰＡは脳により定常的にデリバリーされるが，一方トルカポンはＬ−ＤＯＰＡの脳デリバリーにおいて顕著な振動を生ずる傾向にあり，これはパーキンソン病の患者に望ましくない副作用を引き起こす。
【００１４】
したがって，一般式Ｉの化合物は，Ｌ−ＤＯＰＡレベルを持続して一定に上昇させるため，治療上の有益性に恵まれている。これに対し，トルカポンの使用はＬ−ＤＯＰＡレベルの急激な振動により患者にジスキネジーを誘導する。
【００１５】
バイオアベイラビリティー，生物活性，安全性プロファイル，および当該技術分野において知られる他の関連する特性（例えば，血液脳関門の透過性）は，所望のバランスのとれた特性を得るために，一般式Ｉの置換基Ｒ１−Ｒ７を変更することにより，当業者が本明細書の教示に基づいて日常的に最適化することができる。
【００１６】
４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジイルを中心ユニットとして有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，５−（４−メチル−５−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（４−メチル−５−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（４−メチル−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（４−メチル−５−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（４−メチル−５−（６−メチル−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−ブロモ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−クロロ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（４−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（４−メチル−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−ブロモ−５−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールが挙げられる。
【００１７】
１，３，５−トリアジン−２，４−ジイルを中心ユニットとして有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，３−ニトロ−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（４−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（４−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（４−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（４−（６−メチル−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジオールが挙げられる。
【００１８】
１，２，４−トリアジン−３，５−ジイルを中心ユニットとして有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，３−ニトロ−５−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（６−メチル−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１，２，４−トリアジン−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１，２，４−トリアジン−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールが挙げられる。
【００１９】
１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイルを中心ユニットとして有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，３−ニトロ−５−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（６−メチル−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２−ブロモ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２−クロロ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（３−（２−ブロモ−５−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（５−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（６−メチル−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−ブロモ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−クロロ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（５−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−ブロモ−５−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールが挙げられる。
【００２０】
１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルを中心ユニットとして有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，３−ニトロ−５−（５−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（６−メチル−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−ブロモ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−クロロ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（５−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−ブロモ−５−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールが挙げられる。
【００２１】
（Ｚ）−１−シアノエテン−１，２−ジイル成分を中心ユニットとして有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，（Ｚ）−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリロニトリル，（Ｚ）−２−（２−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリロニトリル，（Ｚ）−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリロニトリル，（Ｚ）−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリロニトリル，（Ｚ）−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリロニトリル，（Ｚ）−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリロニトリル，（Ｚ）−２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリロニトリル，（Ｚ）−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−（６−メチル−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリロニトリル，（Ｚ）−２−（２−ブロモ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリロニトリル，（Ｚ）−２−（２−クロロ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリロニトリル，（Ｚ）−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリロニトリル，（Ｚ）−２−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリロニトリル，（Ｚ）−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリロニトリル，（Ｚ）−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）アクリロニトリル，（Ｚ）−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）アクリロニトリル，（Ｚ）−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−（６−フルオロピリジン−２−イル）アクリロニトリル，（Ｚ）−２−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリロニトリル，（Ｚ）−２−（２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリロニトリル，（Ｚ）−２−（２−ブロモ−５−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリロニトリルが挙げられる。
【００２２】
中心ユニットとしてフラン−２，４−ジイルまたは３−アルコキシカルボニルフラン−２，４−ジイル（アルコキシは，メトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシを表す）成分を有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，エチル４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フラン−３−カルボキシレート，エチル２−（２−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）フラン−３−カルボキシレート，エチル４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フラン−３−カルボキシレート，エチル４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フラン−３−カルボキシレート，エチル４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フラン−３−カルボキシレート，エチル４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フラン−３−カルボキシレート，エチル２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）フラン−３−カルボキシレート，５−（５−（６−メチル−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フラン−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−ブロモ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−イル）フラン−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−クロロ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−イル）フラン−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（５−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フラン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）フラン−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フラン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，エチル４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）フラン−３−カルボキシレート，エチル４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）フラン−３−カルボキシレート，エチル４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−（６−フルオロピリジン−２−イル）フラン−３−カルボキシレート，エチル２−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）フラン−３−カルボキシレート，エチル２−（２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）フラン−３−カルボキシレート，エチル２−（２−ブロモ−５−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）フラン−３−カルボキシレートが挙げられる。
【００２３】
中心ユニットとして１Ｈ−イミダゾール−１，５−ジイル成分を有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，３−ニトロ−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（１−（２−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（１−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（１−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（１−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（１−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（１−（２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールが挙げられる。
【００２４】
中心ユニットとしてイソオキサゾール−３，５−ジイル成分を有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，３−ニトロ−５−（５−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）-ピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（６−メチル−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−ブロモ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−クロロ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（５−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−フルオロピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（６−フルオロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−ブロモ−５−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールが挙げられる。
【００２５】
中心ユニットとしてカルボニル成分を有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン，（２−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）メタノン，（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン，（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン，（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン，（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン，（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）メタノン，（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）（６−メチル−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン，（２−ブロモ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−イル）（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）メタノン，（２−クロロ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−イル）（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）メタノン，（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン，（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）メタノン，（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン，（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）（２−フルオロピリジン−３−イル）メタノン，（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）（２−フルオロピリジン−４−イル）メタノン，（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）（６−フルオロピリジン−２−イル）メタノン，（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）メタノン，（２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）メタノン，（２−ブロモ−５−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）メタノンが挙げられる。
【００２６】
中心ユニットとしてオキサゾール−２，４−ジイル成分を有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，３−ニトロ−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（２−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（６−メチル−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（２−ブロモ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（２−クロロ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（２−フルオロピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（２−フルオロピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（６−フルオロピリジン−２−イル）オキサゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（２−ブロモ−５−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールが挙げられる。
【００２７】
中心ユニットとしてベンゼン−１，３−ジイル成分を有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，５−ニトロ−３’−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ビフェニル−３，４−ジオール，５−ニトロ−３’−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ビフェニル−３，４−ジオール，３’−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−５−ニトロビフェニル−３，４−ジオール，５−ニトロ−３’−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ビフェニル−３，４−ジオール，５−ニトロ−３’−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ビフェニル−３，４−ジオールが挙げられる。
【００２８】
中心ユニットとして１−Ｈ−ピラゾール−１，５−ジイル成分を有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，３−ニトロ−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（１−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールが挙げられる。
【００２９】
中心ユニットとしてピリミジン−２，４−ジイル成分を有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，３−ニトロ−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（２−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（６−メチル−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（２−ブロモ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（２−クロロ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジオールが挙げられる。
【００３０】
中心ユニットとして１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル成分を有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，エチル５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート，エチル２−（２−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート，５−（１−メチル−５−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，エチル５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−エチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート，５−（１−メチル−５−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（１−メチル−５−（６−メチル−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−ブロモ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−クロロ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（１−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（１−メチル−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，エチル５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート，５−（５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−ブロモ−５−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールが挙げられる。
【００３１】
中心ユニットとして２Ｈ−トリアゾール−２，５−ジイル成分を有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，３−ニトロ−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２Ｈ−トリアゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２Ｈ−トリアゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２Ｈ−トリアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２Ｈ−トリアゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２Ｈ−トリアゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオールが挙げられる。
【００３２】
中心ユニットとして１，２，３−チアジアゾール−４，５−ジイル成分を有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，３−ニトロ−５−（５−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（６−メチル−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−ブロモ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−イル）−１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−クロロ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−イル）−１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（５−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（５−（２−ブロモ−５−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールが挙げられる。
【００３３】
中心ユニットとして１，３−チアゾール−２，４−ジイル成分を有する上述の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては，３−ニトロ−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（２−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（６−メチル−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（２−ブロモ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（２−クロロ−４，５，６−トリメチルピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，３−ニトロ−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（２−フルオロピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（６−フルオロピリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール，５−（２−（２−ブロモ−５−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールが挙げられる。
【００３４】
本明細書において用いる場合，"本発明の化合物（単数または複数）"との用語は，上で定義される一般式Ｉの化合物を含み，上に挙げられる好ましい化合物の任意のものを含む。
【００３５】
一般式Ｉにしたがう最も好ましい化合物の例は，５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（以下化合物Ａと称する）である。
【００３６】
１つの好ましい態様においては，中心ユニットが１，２，４−オキサジアゾ−３，５−ジイル−成分からなる一般式Ｉの化合物は，一般式ＩＩＡ，ＩＩＢまたはＩＩＣ：
【化８】
0005442434.tif 000004
［式中，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は，一般式Ｉにおいて定義されるとおりである］
の化合物を，一般式ＩＩＩ：
【化９】
0005442434.tif 000005
［式中，Ｒ８およびＲ９は，互いに独立して，水素または芳香族ヒドロキシル基の適当な保護基を表す］
の化合物と，オキサジアゾール誘導体を生成するのに適当な条件下で，縮合および脱水を含む環化反応に供し，次にヒドロキシル保護基を除去して，一般式Ｉの化合物を得る，ことを含む方法により製造することができる。
【００３７】
芳香族ヒドロキシル基用の適当な保護基は当該技術分野においてよく知られている。芳香族ヒドロキシル基の適当な保護基の例としては，メチル，エチル，イソプロピル，ベンジル，４−メトキシベンジル，メトキシメチル，ベンジルオキシメチル，メトキシエトキシメチル，テトラヒドロピラニル，フェナシル，アリル，トリメチルシリル，ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル，ベンジルオキシカルボニル，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル，エステル，スルホネート，カルバメート，ホスフィネート，アセタールおよびケタール誘導体が挙げられる。
【００３８】
好ましい態様においては，Ｒ８およびＲ９の一方の基は水素であり，他方はメチルである。特に好ましい態様においては，Ｒ８はメチルを表し，Ｒ９は水素を表す。
【００３９】
別の好ましい態様においては，保護基Ｒ８およびＲ９は水素または生理学的条件下で加水分解可能な基で置き換えてもよい。保護基Ｒ８およびＲ９は，互いに独立して別々の反応工程で除去してもよく，同じ反応工程で除去してもよい。同様に，生理学的条件下で加水分解可能な基の挿入は，同じまたは別々の反応工程で行うことができる。
【００４０】
本発明においては，オキサジアゾール誘導体を生成するのに適した条件は，オキサジアゾール誘導体を高い収率および純度で与える条件を含む。好ましくは，所望のオキサジアゾール誘導体の収率は少なくとも７０％，より好ましくは７５−９９％，さらにより好ましくは８０−９７％，最も好ましくは８５−９５％である。好ましくは，所望のオキサジアゾール誘導体の純度は，少なくとも９０％，より好ましくは少なくとも９５％，さらにより好ましくは少なくとも９９％，最も好ましくは少なくとも９９．５％である。当業者は，オキサジアゾールの収率および純度を最適化するために，本発明の教示にしたがって，最も適当な反応条件を日常的に決定することができる。当業者により考慮されるべきパラメータとしては，限定されないが，縮合および脱水を行う試薬，保護基Ｒ８およびＲ９の選択，溶媒系，反応温度および反応時間および試薬の溶解性が挙げられる。
【００４１】
一般式ＩＩＩの化合物は，式ＩＩＡ−ＩＩＣまたはＶＡ−ＶＣの化合物と縮合する前に活性化することが必要である。式ＩＩＩの化合物を活性化するのに適した試薬としては，１，１−カルボニルジイミダゾール，塩化チオニル，塩化スルホニル，Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド，１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド，ホスゲン，ＰＣｌ３，ＰＯＣｌ３，ＰＣｌ５，無水物，トリクロロトリアジンおよびクロロジメトキシトリアジン等が挙げられる。特に好ましいものは，１，１−カルボニルジイミダゾールおよび塩化チオニルである。場合によっては，同じ試薬を用いて，縮合および脱水からなる環化工程を行ってもよい。縮合および／または脱水を行うための別の試薬としては，ピリジンおよびフッ化テトラブチルアンモニウムが挙げられる。好ましくは，脱水は反応混合物を上述の試薬とともに加熱することにより行うことができる。
【００４２】
一般式ＩＩＩの化合物は，適当な溶媒中で，または追加の溶媒を必要とせずに，過剰量の塩化チオニル等の試薬により活性化することができる。好ましい場合には，次に蒸留などにより過剰の試薬を除去し，溶媒および別の試薬，例えばピリジンと置き換えて，縮合および脱水工程を行う。一般式ＩＩＩの化合物を活性化し，一般式ＩＩＡ−ＩＩＣの化合物とともに環化するために好ましい溶媒系は双極性非プロトン性溶媒であり，例えば，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジノンである。特に好ましいものはジメチルスルホキシドおよびジメチルアセトアミドである。
【００４３】
適当な反応温度および反応時間は，縮合および脱水を行うために用いる試薬の反応性によって異なる。好ましくは，反応温度は０℃から用いる溶媒系の沸点までの範囲，より好ましくは２０−１５０℃の範囲，最も好ましくは２５−１２０℃の範囲である。好ましくは，反応時間は３０分間−２４時間の範囲，より好ましくは１時間−１８時間の範囲，最も好ましくは２−６時間である。
【００４４】
別の好ましい態様においては，縮合および脱水反応は有機または無機塩基の存在下で行う。適当な好ましい塩基としては，トリエチルアミン，トリブチルアミン，２，６−ルチジン，Ｎ−メチルモルホリン，ピリジン，イミダゾール，Ｎ−メチルイミダゾールおよび４−ジメチルアミノピリジンが挙げられる。特に好ましい塩基は，ピリジン，Ｎ−メチルイミダゾールおよび４−ジメチルアミノピリジンである。
【００４５】
本発明の好ましい態様においては，縮合および脱水は，２つの別々の反応工程において実施する。この特定の態様においては，異なる縮合および脱水剤および溶媒系を使用して，得られる生成物の収率および純度を最適化することができる。
【００４６】
本発明の別の好ましい態様においては，縮合および脱水は，同じ容器中で中間体を単離することなく順番に実施する。この特定の態様においては，縮合および脱水を行う試薬は同じであっても異なっていてもよいが，好ましくは同一である。
【００４７】
縮合および脱水を行う試薬の量は重要ではない。縮合および脱水を行う試薬の典型的な量は，ピリジン誘導体１モルあたり少なくとも１ｍｏｌの量，好ましくは２．１ｍｏｌ−５ｍｏｌ，より好ましくは２．２−４ｍｏｌ，最も好ましくは２．３ｍｏｌ−３ｍｏｌである。縮合および脱水を行う試薬が溶媒または共溶媒としても働く場合，過剰量ははるかに多くてもよい。
【００４８】
本発明の別の観点においては，式ＩＩＡ，ＩＩＢまたはＩＩＣの化合物は，一般式ＩＶＡ，ＩＶＢまたはＩＶＣ：
【化１０】
0005442434.tif 000006
の化合物を，キレート剤の存在下で，適当な反応条件下でヒドロキシルアミンと反応させることにより製造する。
【００４９】
本発明においては，上述の反応の適当な反応条件は，アミドキシム誘導体を高い収率および純度で得られる条件を含む。好ましくは，所望のアミドキシム誘導体の収率は，少なくとも７０％，より好ましくは７２−９５％，さらにより好ましくは７５−９０％，最も好ましくは７８−８５％である。好ましくは，所望のアミドキシム誘導体の純度は，少なくとも９０％，より好ましくは少なくとも９５％，さらにより好ましくは少なくとも９６％，最も好ましくは少なくとも９７％である。本発明の教示にしたがえば，当業者は，アミドキシムの収率および純度を最大にするために，最も適当な反応条件を日常的に決定することができる。当業者が考慮すべきパラメータとしては，限定されないが，ヒドロキシルアミンの量，触媒の選択，置換基Ｒ４−Ｒ７の性質，溶媒系，反応温度および反応時間，および試薬の溶解性が挙げられる。
【００５０】
ヒドロキシルアミンの好ましい量は，ピリジン誘導体に対して等モル量から５０倍過剰の範囲である。好ましくは，ヒドロキシルアミンの量は，１．２−倍から２０倍過剰の範囲であり，より好ましくは１．５倍から１０倍過剰であり，最も好ましくは３倍から５倍過剰である。
【００５１】
好ましいキレート剤としては，８−ヒドロキシキノリン，オルト−フェナントロリンおよびこれらの水和物および誘導体が挙げられる。キレート剤の好ましい量は，０．１−１０ｍｏｌ％の範囲であり，より好ましくは０．５−５ｍｏｌ％，より好ましくは０．７５−３ｍｏｌ％，最も好ましくは１−１．５ｍｏｌ％である。
【００５２】
溶媒系は特に限定されないが，水，アルコール，例えばメタノール，エタノールまたはイソプロパノール，エーテル，例えばＴＨＦまたは１，４−ジオキサン，および双極性非プロトン性溶媒，例えばジメチルスルホキシド等，またはこれらの溶媒の混合物が挙げられる。
【００５３】
好ましくは，反応温度は，０℃から用いられる溶媒系の沸点までの範囲，より好ましくは２０−１００℃の範囲，最も好ましくは４０−８０℃の範囲である。好ましくは，反応時間は３０分間−２４時間の範囲，より好ましくは１時間−１８時間の範囲，最も好ましくは２−８時間である。
【００５４】
以下の反応スキーム１は，一般式ＩＶＢの化合物から一般式ＩＩＢの化合物を製造する方法の例を示す：
【化１１】
0005442434.tif 000007
スキーム１．試薬：ｉ．ピペリジン，エタノール，還流；ｉｉ．ＳＯ２Ｃｌ２，ＣＣｌ４，還流；ｉｉｉ．ＰＯＣｌ３，１２０℃，１８ｈ；ｉｖ．５０％Ｈ２ＮＯＨ，ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ，１．２５ｍｏｌ％１，１０−フェナントロリン水和物
【００５５】
以下の反応スキーム２は，一般式ＩＩＩのある種の化合物を製造する方法の一例を示す：
【化１２】
0005442434.tif 000008
スキーム２．試薬：ｉ．６５％ＨＮＯ３，ＡｃＯＨ；ｉｉ．４８％ＨＢｒ（ａｑ），１４０℃；ｉｉｉ．ＭｅＯＨ，ＨＣｌ（ｇ）；ｉｖ．ＢｎＢｒ，Ｋ２ＣＯ３，ＣＨ３ＣＮ，還流；ｖ．３ＮＮａＯＨ，ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ
【００５６】
以下の反応スキーム３は，一般式ＩＩＩの化合物を活性化し，次に式ＩＩＢの化合物と縮合させることにより環化し，脱水し，ヒドロキシル基を保護しているメチル残基を脱保護することにより，化合物Ａを製造する方法の例を示す。
【化１３】
0005442434.tif 000009
スキーム３．化合物Ａの製造
【００５７】
上述の一般的反応原理は実施例１７および１８に例示される。
【００５８】
１，２，４−オキサジアゾ−３，５−ジイル−成分以外の中心ユニットを有する上述の一般式Ｉの化合物は，実施例において用いられた方法において概説されるようにして，当業者が容易に製造することができる。
【００５９】
本発明の別の態様は，医薬組成物において活性成分として使用するための本発明の化合物に関する。
【００６０】
本発明のさらに別の態様は，本発明の化合物および薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００６１】
本発明の化合物は，医薬組成物中にその薬学的に許容しうる塩またはエステルの形で存在することができる。適当な薬学的に許容しうるカウンターイオンは当該技術分野において知られている。化合物のプロドラッグを用いて，活性化合物の治療プロファイルを変更することもできる。
【００６２】
本発明の医薬組成物または製剤を製造するためには，不活性な薬学的に許容しうる担体を活性化合物と混合する。薬学的に許容しうる担体は固体でも液体でもよい。固体形の調製物としては，粉体，錠剤，分散可能な顆粒およびカプセルが挙げられる。固体担体は，希釈剤，芳香剤，溶解剤，潤滑剤，懸濁剤，結合剤または錠剤崩壊剤としても作用する１またはそれ以上の物質であってもよく，封入剤であってもよい。
【００６３】
好ましくは，医薬製剤は単位投与量の形態，例えば，包装された製剤であり，包装は個別容量の製剤，例えば小包された錠剤，カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉体である。
【００６４】
本発明の別の態様においては，疾病を治療する方法が提供され，この方法は，有効投与量の本発明の医薬組成物を治療を必要とする被験者に投与する工程を含む。
【００６５】
本発明の医薬組成物を投与することにより治療することができる疾病としては，カテコールアミンのＯ−メチル化の低下が治療上有益でありうる中枢および末梢神経系疾患，すなわち，パーキンソン病等の運動疾患，振せん麻痺およびパーキンソンの症状が関与する疾患または病的状態；胃腸障害，浮腫形成状態および高血圧症が挙げられる。
【００６６】
本発明の別の観点にしたがえば，被験者においてＣＯＭＴ活性を低下させる方法が提供され，この方法は，有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を含む。好ましくはＣＯＭＴ阻害は２４−４８時間にわたり低下する。
【００６７】
本発明のさらに別の観点にしたがえば，被験者の脳または血漿におけるＬ−ＤＯＰＡのレベルを増加させる方法が提供され，この方法は，有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を含む。好ましくは，Ｌ−ＤＯＰＡレベルは２４−４８時間にわたり増加する。
【００６８】
本発明のさらに別の観点にしたがえば，被験者の脳または血漿におけるＬ−ＤＯＰＡのバイオアベイラビリティーを増加させる方法が提供され，この方法は，有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を含む。好ましくはＬ−ＤＯＰＡのバイオアベイラビリティーは２４−４８時間にわたり増加する。
【００６９】
本発明のさらに別の観点にしたがえば，被験者の脳または血漿における３−Ｏ−メチル−Ｌ−ＤＯＰＡ（３−ＯＭＤ）のレベルを低下させる方法が提供され，この方法は，有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を含む。好ましくは３−ＯＭＤレベルは２４−４８時間にわたり低下する。
【００７０】
好ましくは，投与の工程は，およそ１日に２回からおよそ２日に１回，好ましくは１日に１回である。
【００７１】
本明細書において用いる場合，治療との用語およびその変形，例えば’治療する’または’治療すること’とは，ヒトまたは非ヒト動物に有益でありうる任意の投与計画を表す。治療は，現存する状態に関するものであっても，予防的なもの（予防的治療）であってもよい。治療は，治癒，軽減または予防的効果を含むことができる。
【００７２】
投与量は，患者の必要性，疾病の重篤度，用いる特定の化合物および投与経路により様々でありうる。便宜のため，１日合計投与量を分割し，１日の間に少しずつ投与してもよい。特定の状況についての適切な投与量の決定は，医学分野の当業者の能力の範囲内である。
【００７３】
そのような投与量は，活性化合物を被験者の標的部位，すなわち中枢および末梢神経系に向けるのに有用な任意の様式で，投与することができる。適当な投与経路としては，経口，移植，非経口（例えば，静脈内，腹腔内，関節内および皮下注射），経直腸，鼻腔内，局所，経眼（点眼剤により），経膣，および経皮が挙げられる。
【００７４】
本発明の化合物は，好ましくは，特定の投与計画にしたがって疾患または病的状態を予防または治療するための医薬品の製造に用いられる。
【００７５】
適当な投与計画は，およそ１日に２回からおよそ２日に１回の範囲の投与間隔を有する投与計画を含む。
【００７６】
本明細書において用いる場合，投与間隔との用語は，特定の時間間隔において与えられる一般式Ｉの化合物の有効投与量の数を表す。
【００７７】
好ましくは，投与間隔は，１日に２回，１日に１回および２日に１回から選択される。
【００７８】
１日に２回の投与周期性の場合には，，１回分を８−１６時間の投与間隔で投与することができ，ここで，個々の２回の投与間隔は合計して約２４時間であるべきである。投与間隔の適当な非限定的出発点は，朝，日中，正午，午後，夕方，および深夜を含む。例えば，本発明にしたがう１日に２回の投与計画は，朝の８：００に１回分を投与し，午後の１７：００に別の１回分を投与することを必要としてもよい（この場合，投与間隔は１１時間および１３時間であり，合計して約２４時間である）。好ましくは，２回の投与の間の時間間隔は約１２時間である。
【００７９】
１日に１回の投与周期性の場合には，１回分を約２４時間の投与間隔で投与することができる。投与間隔の適当な非限定的出発点は，朝，日中，正午，午後，夕方および深夜を含む。例えば，本発明にしたがう１日１回の投与計画は，朝の８：００に１回分を投与し，翌朝の８：００に別の１回分を投与することを必要としてもよい（この場合，投与間隔は約２４時間である）。
【００８０】
２日に１回の投与周期性の場合には，１回分を１８−３０時間の投与間隔で投与することができ，ここで，個々の２回の投与間隔は合計して約４８時間であるべきである。投与間隔の適当な非限定的出発点は，朝，日中，正午，午後，夕方および深夜を含む。例えば，本発明にしたがう２日に１回の投与計画は，第１日の朝８：００に１回分を投与し，第２日の午後の１３：００に別の１回分を投与することを必要としてもよい（この場合，投与間隔は２９時間および１９時間であり，合計して約４８時間である）。好ましくは，２回の投与の間の時間間隔は約２４時間である。
【００８１】
本発明においては，一般式Ｉの化合物の有効１日投与量は，１−１０００ｍｇ／ｄａｙ，より好ましくは２−５００ｍｇ／ｄａｙ，さらにより好ましくは３−２５０ｍｇ／ｄａｙ，最も好ましくは５−１００ｍｇ／ｄａｙの範囲である。
【００８２】
一般式Ｉの化合物の個々の単位投与量は，１−５００ｍｇの範囲，より好ましくは２−３００ｍｇ／ｄａｙ，さらにより好ましくは３−１００ｍｇ／ｄａｙ，最も好ましくは５−５０ｍｇであることが好ましく，ここで，１日投与量は，投与の時間により異なりうる。例えば，１日に２回の投与計画においては，一般式Ｉの化合物の１日投与量の１１／２４を含む１回分を朝の８：００に投与し，一般式Ｉの化合物の１日投与量の１３／２４を含む別の１回分を夕方の１７：００に投与することが可能である。
【００８３】
本明細書において用いる場合，“投与単位”との用語は，投与計画のその時刻に患者に投与すべき一般式Ｉの化合物を含む錠剤等の個々の医薬製剤を表す。
【００８４】
好ましくは，一般式Ｉの化合物で治療される被験者は，Ｌ−ＤＯＰＡおよび／または芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤（ＡＡＤＣ），例えばＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤による治療も受けている。適した阻害剤はカルビドパおよびベンセラジドである。
【００８５】
一般式Ｉの化合物，Ｌ−ＤＯＰＡおよびＡＡＤＣは，別々に投与してもよく，任意の組み合わせで投与してもよい。これらは，併用して（例えば同時に）投与してもよく，または同じまたは異なる投与間隔で順番に投与してもよい。例えば，一般式Ｉの化合物は，Ｌ−ＤＯＰＡと併用してもよく，順番に投与してもよい。併用投与の場合には，両方の活性成分を１つの医薬製剤中で組み合わせることも可能である。
【００８６】
本発明の別の態様は，ヒトまたは非ヒト動物において，病理学的状態または疾病の治療のために，本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはエステルを使用することに関する。
【００８７】
本発明のさらに別の態様は，本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはエステルの，そのような病理学的状態または疾病を治療するための医薬組成物の製造における使用に関する。
【００８８】
活性化合物の治療プロファイルを変更するために本発明の化合物のプロドラッグを使用することも可能である。
【００８９】
本発明はまた，一般式Ｉの化合物を含む医薬組成物を，前記組成物をおよそ１日に２回からおよそ２日に１回の範囲，好ましくは１日に１回の投与間隔を有する投与計画で投与する指示との組み合わせで含むパッケージに関する。
【００９０】
パッケージはまた，Ｌ−ＤＯＰＡおよび／またはＡＡＤＣ阻害剤，例えばベンセラジドまたはカルビドパを含んでいてもよい。
【００９１】
本発明のそれぞれの態様または観点の好ましい特徴は，文脈で特にそうではないと示さない限り，本発明の別のそれぞれの態様または観点に準用して適用することができる。例えば，本発明の組成物が好ましくは１日に１回投与される場合，治療方法における投与工程もまた好ましくは１日に１回である。
【００９２】
ＣＯＭＴ活性は，先に記載されるようにして（Ｖｉｅｉｒａ−Ｃｏｅｌｈｏ，Ｍ．Ａ．，Ｓｏａｒｅｓ−ｄａ−Ｓｉｌｖａ，Ｐ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ，１９９９，８２１，６９−７８），アドレナリンをメチル化してメタネフリンとする能力により証明される。以下に実験設定を説明する。肝臓ホモジネートの０．５ｍｌのアリコートを０．４ｍｌのリン酸バッファ（５ｍＭ）とともに２０分間プレインキュベートした後，反応混合物を，メチルドナーであるＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（２５０μＭ）の飽和濃度の存在下で，アドレナリン（５００μＭ；０．１ｍｌ）とともに１０分間インキュベートした。インキュベーション媒体にはパルギリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ）（１００μＭ），ＭｇＣｌ２（１００μＭ）およびＥＧＴＡ（１ｍＭ）も含まれていた。プレインキュベーションおよびインキュベーションは３７℃で光保護下条件で連続的に振盪しながら酸化しない条件下で行った。インキュベーション期間の終了後，チューブを氷に移し，２００μｌの２Ｍ過塩素酸を加えて反応を停止した。次にサンプルを遠心分離（２００ｘｇ，４分間，４℃）し，上清の５００μｌのアリコートを０．２２μｍ孔径のＳｐｉｎ−Ｘフィルターチューブ（Ｃｏｓｔａｒ）で濾過し，メタネフリンのアッセイに用いて，高速液体クロマトグラフィーで電気化学的に検出した。
【００９３】
試験化合物が肝臓ＣＯＭＴに及ぼす影響を評価するよう設計された実験においては，一晩絶食させたマウスに試験化合物（５％カルボキシメチルセルロース中）を胃管により与えた。次に，所定の間隔で肝臓を除去して，これを用いて上述したようにしてＣＯＭＴ活性を測定した。
【００９４】
細胞毒性は，ＰｅｄｒｏｓａおよびＳｏａｒｅｓ−ｄａ−Ｓｉｌｖａ（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３７，１１３０５−１３１３，２００２）に記載される方法により証明される。以下に実験設定を説明する：Ｎｅｕｒｏ２Ａマウス神経芽細胞腫細胞を，ＣＯ２／空気（５％／９５％）湿潤環境下で３７℃で，９６ウエルプレートにウエルあたり２００μＬの細胞接着用培地（ＣＭＡ）中で播種した。インキュベーション前の試験系の対照は，培養細胞の形態学的対照（光学顕微鏡），すなわち，接着，拡散および密度からなる。播種の５日後（細胞がコンフルエントになった２４時間後），試験化合物を培養細胞とともに２４時間インキュベーションした。試験物質なしまたはエタノールを加えた培養物を陰性対照および陽性対照として平行して調べた。すべてのインキュベーションは試験化合物について必要なものと同じパーセントの溶媒を含んでいた。
【００９５】
細胞の生存率は，カルセイン−ＡＭを用いる生存率を測定することにより証明される（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ，ＵＳＡ）。膜透過性カルセイン−ＡＭ（非蛍光染料）は取り込まれて，細胞内のエステラーゼにより変換されて膜不透過性カルセインとなり，これは緑色の蛍光を放出する。実験の設定を下記に説明する。試験物質またはベヒクルで２４時間処理した後，細胞をハンクス培地（培地組成，ｍＭ：ＮａＣｌ１３７，ＫＣｌ５，ＭｇＳＯ４０．８，Ｎａ２ＨＰＯ４０．３３，ＫＨ２ＰＯ４０．４４，ＣａＣｌ２０．２５，ＭｇＣｌ２１．０，ＴｒｉｓＨＣｌ０．１５および酪酸ナトリウム１．０，ｐＨ＝７．４）で２回洗浄し，ハンクス培地中２μＭのカルセイン−ＡＭを室温で３０分間負荷した。マルチプレートリーダーで励起波長４８５ｎｍ，放出波長５３０ｎｍで蛍光を測定した。カルセイン−ＡＭの最小染色（ｃａｌｃｅｉｎｍｉｎ）を決定するために，カルセイン−ＡＭを加える３０分前に８個のウエルをエタノールで処理した。次に次式にしたがってパーセント生存率を計算した。
［（ｃａｌｃｅｉｎｓａｍｐｌｅ-ｃａｌｃｅｉｎｍｉｎ）／（ｃａｌｃｅｉｎｃｏｎｔｒｏｌ-ｃａｌｃｅｉｎｍｉｎ）］ｘ１００
【００９６】
結論
本発明の化合物は，長期間にわたる生物活性，バイオアベイラビリティーおよび安全性のバランスのとれた特性を示すＣＯＭＴ阻害剤として作用する潜在能力により証明されるように，薬剤療法の有望な候補である。
【００９７】
図１−３の簡単な説明
図１．いずれかのＣＯＭＴ阻害剤の投与の０．５，１，３，６，９および２４時間後における，肝臓ＣＯＭＴ活性に及ぼす化合物Ａおよびトルカポン（いずれも３ｍｇ／ｋｇ）の影響。記号は一群につき５回の実験の平均±ＳＤを示す。対応する対照値から有意な相違（＊Ｐ＜０．０５）。
【００９８】
図２．いずれかのＣＯＭＴ阻害剤を投与した２，７および２４時間後にＬ−ＤＯＰＡ（１２ｍｇ／ｋｇ）＋ベンセラジド（３ｍｇ／ｋｇ）で処置したラットにおける，化合物Ａおよびトルカポン（いずれも３ｍｇ／ｋｇ）がＬ−ＤＯＰＡおよび３−Ｏ−メチル−Ｌ−ＤＯＰＡ（３−ＯＭＤ）の血漿レベルに及ぼす影響。．カラムは一群につき５回の実験の平均±ＳＤを示す。対応する対照値から有意な相違（＊Ｐ＜０．０５）。
【００９９】
図３．いずれかのＣＯＭＴ阻害剤を投与した２，７および２４時間後にＬ−ＤＯＰＡ（１２ｍｇ／ｋｇ）＋ベンセラジド（３ｍｇ／ｋｇ）で処置したラットにおける，化合物Ａおよびトルカポン（いずれも３ｍｇ／ｋｇ）がＬ−ＤＯＰＡ，３−Ｏ−メチル−Ｌ−ＤＯＰＡ（３−ＯＭＤ），ドーパミン，ＤＯＰＡＣおよびＨＶＡ脳レベルに及ぼす影響。カラムは一群につき５回の実験の平均±ＳＤ示す。対応する対照値から有意な相違（＊Ｐ＜０．０５）。
【０１００】
生物学的アッセイの材料および方法
ＣＯＭＴ活性のアッセイ
体重２４０−２６０ｇの６０日齢雄ウィスターラット（Ｈａｒｌａｎ−Ｉｎｔｅｒｆａｕｎａ  Ｉｂｅｒｉｃａ，Ｂａｒｃｅｌｏｎａ，Ｓｐａｉｎ）を，制御環境条件下（１２時間明暗サイクルおよび室温２４℃）でケージあたり２匹ずつ維持し，その肝臓をすべての実験において用いた。断頭後，臓器を速やかに摘出し，５ｍＭリン酸バッファ（ｐＨ７．８）中でホモジナイズした。ＣＯＭＴ活性は，アドレナリンをメチル化してメタネフリンにする能力により評価した。肝臓ホモジネートの０．５ｍｌのアリコートを０．４ｍｌのリン酸バッファ（５ｍＭ）とともに２０分間プレインキュベーションした。次に，反応混合物を，メチルドナーである飽和濃度のＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（５００μＭ）の存在下で，エピネフリン（２０００μＭ；０．１ｍｌ）とともに１５分間インキュベーションした。インキュベーション媒体は，パルギリン（１００μＭ），ＭｇＣｌ２（１００μＭ）およびＥＧＴＡ（１ｍＭ）も含んでいた。プレインキュベーションおよびインキュベーションは３７℃で，光保護下で連続的に振盪しながら酸化しない条件下で行った。
【０１０１】
試験物質の経口生物利用性を評価するよう設計された実験においては，一晩絶食させたラットに化合物を胃管により投与した。その後，所定の間隔で，動物を断頭により犠牲死させ，肝臓を摘出し，これを用いて上述したようにＣＯＭＴ活性を測定した。インキュベーション期間の終了後（５分間），チューブを氷に移し，２００μｌの２Ｍ過塩素酸を加えることにより反応を停止させた。次にサンプルを遠心分離し（２００ｘｇ，４分間，４℃），上清の５００μｌのアリコートを０．２２μｍ孔径のＳｐｉｎ−Ｘフィルターチューブ（Ｃｏｓｔａｒ）で濾過し，メタネフリンのアッセイに用いた。メタネフリンのアッセイは，高速液体クロマトグラフィーにより電気化学的検出を用いて行った。メタネフリンの下側検出限界は３５０−５００ｆｍｏｌ（０．５−１．０ｐｍｏｌ／ｍｇ蛋白質／ｈ）であった。
【０１０２】
Ｌ−ＤＯＰＡおよびその誘導体の全脳および血漿中のレベル
一晩絶食させたラットにトルカポンおよび一般式Ｉの化合物（すべて３ｍｇ／ｋｇ）またはベヒクル（０．５％カルボキシメチルセルロース，４ｍｌ／ｋｇ）を経口投与した。１，６または２３時間後に，ラットにＬ−ＤＯＰＡ（１２ｍｇ／ｋｇ）＋ベンセラジド（３ｍｇ／ｋｇ）または＋ベヒクル（０．５％カルボキシメチルセルロース，４ｍｌ／ｋｇ）を経口投与した。１時間後，ラットをペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）で麻酔し，大静脈から血液を回収し，全脳を速やかに摘出した。脳は，続くＬ−ＤＯＰＡ，３−Ｏ−メチル−Ｌ−ＤＯＰＡ，ドーパミン，ＤＯＰＡＣおよびＨＶＡのアッセイ用に０．２Ｍ過塩素酸中に保存した。血液サンプルを３，０００ｇ（４℃）で１５分間遠心分離し，血漿サンプルは，Ｌ−ＤＯＰＡおよび３−Ｏ−メチル−Ｌ−ＤＯＰＡのアッセイまで−８０℃で保存した。すべての動物の介入は，ヨーロッパ指針（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ）番号８６／６０９および“Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ”，第７版，１９９６，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＩＬＡＲ），Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣの規則にしたがって実施した。
【０１０３】
Ｌ−ＤＯＰＡおよびカテコール誘導体のアッセイ
透析サンプル中のＬ−ＤＯＰＡ，３−Ｏ−メチル−Ｌ−ＤＯＰＡ，ドーパミンおよび代謝産物（ＤＯＰＡＣおよびＨＶＡ）は，先に記載されるようにして（Ｓｏａｒｅｓ−ｄａ−Ｓｉｌｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２０００；８６３：２９３−２９７），ＨＰＬＣで電気化学的検出によりアッセイした。簡単には，２０μｌのアリコートをクロマトグラフィーに注入した。クロマトグラフィー系は，ポンプ（Ｇｉｌｓｏｎ３０７）および長さ２５ｃｍ，直径４．６ｍｍのステンレススチールの５μｍＯＤＳ２カラム（Ｂｉｏｐｈａｓｅ；Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，ＩＮ）から構成された。サンプルはＧｉｌｓｏｎ希釈器（Ｇｉｌｓｏｎ  ４０１）に連結された自動サンプル注入器（Ｇｉｌｓｏｎ  ２３１）により注入した。移動相は，ＰＣＡ２ＭでｐＨ３．５に調節したクエン酸０．１ｍＭ；オクチル硫酸ナトリウム０．５ｍＭ；酢酸ナトリウム０．１Ｍ；Ｎａ２ＥＤＴＡ０．１７ｍＭ；ジブチルアミン１ｍＭおよびメタノール（１０％ｖ／ｖ）の脱気溶液であり，１．０ｍｌ・ｍｉｎ−１の速度でポンプで注入した。検出はガラス状電極，Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極およびアンペロメトリー検出器（Ｇｉｌｓｏｎ  １４２）を用いて電気化学的に行った。ディテクターセルは０．７５Ｖで動作させた。Ｇｉｌｓｏｎ  Ｕｎｉｐｏｉｎｔ  ＨＰＬＣソフトウエアを用いて生成した電流をモニターした。ドーパミン，ＤＯＰＡＣおよびＨＶＡの検出下限は３５０−１０００ｆｍｏｌの範囲であった。
【０１０４】
生物学的結果
化合物Ａは肝臓ＣＯＭＴの強力な阻害剤であることが見いだされ，最大阻害効果は経口投与後６時間以内に達成された（図１）。トルカポンの最大阻害効果は，投与後３０分以内に認められた（図１）。投与の９時間後，トルカポンは最小の阻害効果を示すが，化合物ＡはなおＣＯＭＴ活性を対照のレベルの９０％阻害することができる（図１）。図１に示されるように，投与の２４時間後，化合物Ａは肝臓ＣＯＭＴの阻害を対照レベルの６０％で維持したが，トルカポンはこの時点ですでにＣＯＭＴ阻害特性はほとんど失っていた。
【０１０５】
図２は，Ｌ−ＤＯＰＡ＋ベンセラジドで処置したラットの，トルカポンおよび化合物Ａ（いずれも３ｍｇ／ｋｇ）を投与した２，７および２４時間後におけるＬ−ＤＯＰＡおよび３−Ｏ−メチル−Ｌ−ＤＯＰＡ（３−ＯＭＤ）の血漿レベルのパーセント変化を示す。Ｌ−ＤＯＰＡ＋ベンセラジドは，血液サンプルの採取の１時間前に投与した。この時点は，Ｌ−ＤＯＰＡについてのｔｍａｘを表すため選択された。認められるように，化合物Ａは血漿Ｌ−ＤＯＰＡを有意に増加させるとともに，循環３−Ｏ−メチル−Ｌ−ＤＯＰＡを顕著に低下させ，これは化合物Ａで前処置したすべての時間（１，７２４時間）について同じであった。２４時間前にトルカポンを投与した場合には，Ｌ−ＤＯＰＡ＋ベンセラジドで処置したラットのＬ−ＤＯＰＡおよび３−Ｏ−メチル−Ｌ−ＤＯＰＡ（３−ＯＭＤ）の血漿レベルは影響を受けなかった。トルカポンによるＬ−ＤＯＰＡおよび３−Ｏ−メチル−Ｌ−ＤＯＰＡ血漿レベルの有意な変化は，化合物を投与した２および７時間後にのみ認められた。
【０１０６】
図３は，トルカポンおよび化合物Ａ（３ｍｇ／ｋｇ）の投与の２，７および２４時間後にＬ−ＤＯＰＡ＋ベンセラジドで処置したラットの脳における，Ｌ−ＤＯＰＡ，３−Ｏ−メチル−Ｌ−ＤＯＰＡ，ＤＯＰＡＣ，ドーパミンおよびＨＶＡのレベルを示す。Ｌ−ＤＯＰＡ＋ベンセラジドは脳サンプルを採取する１時間前に投与した。この時点は，Ｌ−ＤＯＰＡについてのＴｍａｘを表すため選択された。認められるように，化合物Ａは脳Ｌ−ＤＯＰＡ，ドーパミンおよびＤＯＰＡＣを有意に増加させるとともに，脳３−Ｏ−メチル−Ｌ−ＤＯＰＡを顕著に低下させ，これは化合物Ａのすべての前処置時間（１，７および２４時間）について同じであった。２４時間前にトルカポンを投与した場合には，Ｌ−ＤＯＰＡ，ドーパミン，ＤＯＰＡＣおよび３−Ｏ−メチル−Ｌ−ＤＯＰＡの脳レベルは影響を受けなかった。トルカポンによるＬ−ＤＯＰＡ，ドーパミン，ＤＯＰＡＣおよび３−Ｏ−メチル−Ｌ−ＤＯＰＡ脳レベルの有意な変化は，化合物を投与した２および７時間後にのみ認められた。
【実施例】
【０１０７】
以下の実施例を参照して本発明を詳細に説明するが，これは本願発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０１０８】
実施例１
１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）の化合物の一例として，３−ニトロ−５−［５−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゼン−１，２−ジオールを下記の方法により製造した。
ａ）３，４−ジメトキシ−５−ニトロ安息香酸（０．５３ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）および１，１−カルボニルジイミダゾール（０．４２ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）の混合物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中で３時間加熱還流した後，室温に冷却した。２−トリフルオロメチル−ニコチン酸ヒドラジド（０．５３ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を一度に加え，黄色がかった混合物を一晩加熱還流した後，室温に冷却した。混合物を冷水（１００ｍＬ）に注加し，大量の沈殿物を濾別し，水で洗浄し，乾燥して，２−トリフルオロメチル−ニコチン酸Ｎ’−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ヒドラジド（０．７１ｇ，７３％）を得た。
【０１０９】
ｂ）オキシ塩化リン（１０ｍＬ）中の２−トリフルオロメチル−ニコチン酸Ｎ’−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ヒドラジド（０．６０ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液を１３０℃で３時間撹拌すると，淡黄色溶液になった。混合物を室温に冷却した後，氷水（２００ｍＬ）に注加した。白色沈殿物を濾別し，水で洗浄し，乾燥して，２−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（０．４８ｇ，８４％）を得た。
【０１１０】
ｃ）４８％臭化水素酸（５ｍＬ）および３０％臭化水素の酢酸（５ｍＬ）中の混合物中の２−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−５−（２−（トリフルオロメチル）-ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（０．２８９ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液を１４０℃で一晩加熱した後，室温に冷却した。減圧下で蒸発乾固させた後，トルエン（１０ｍＬ）を残渣に加え，減圧下で再蒸発させた。得られた固体をイソプロパノールから再結晶して，３−ニトロ−５−［５−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゼン−１，２−ジオールを黄色固体として得た（０．１８３ｇ，６８％）。
【０１１１】
実施例２
ピリミジン−２，４−ジイル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）の化合物の一例として，３−ニトロ−５−（２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジオールを以下の方法により製造した。
ａ）純粋エタノール（５ｍＬ）中の１−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロペン−１−オン（０．２８ｇ，１．０ｍｍｏｌ），２−（トリフルオロメチル）ニコチンイミドアミド（０．２８３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を密封管中で８０℃で１時間加熱した後，室温に冷却した。混合物を冷水（１００ｍＬ）に注加し，得られた沈殿物を濾別し，水で洗浄し，乾燥して，４−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン（０．２９６ｇ，７３％）を得た。
【０１１２】
ｂ）４８％臭化水素酸（５ｍＬ）中の４−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン（０．２３９ｇ，０，５９ｍｍｏｌ）の懸濁液を１４０℃で４時間撹拌した後，室温に冷却した。混合物を氷水（１００ｍＬ）に注加し，得られた濾液を濾別し，水で洗浄し，乾燥して，３−ニトロ−５−（２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジオール（０．２０１ｇ，９０％）を得た。
【０１１３】
実施例３
ベンゼン−１，３−ジイル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）の化合物の一例として，５−ニトロ−３’−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビフェニル−３，４−ジオールを以下の方法により製造した。
ａ）トルエン（１０ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルボロン酸（１．０ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）および２−（３−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．０６３ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，室温でアルゴン下で２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（５．４１ｍＬ，１０．８２ｍｍｏｌ）を加え，次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２２ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌し，次に室温まで冷却した。相を分離し，水性相をトルエン（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。溶媒を蒸発させて，褐色油状物を得，これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル，９：１）で精製して，２−（４’−（ベンジルオキシ）−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを無色油状物（１．０７２ｇ，７０％）として得た。
【０１１４】
ｂ）氷水浴で冷却したジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−（４’−（ベンジルオキシ）−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．０６１ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に，酢酸（４ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）中の臭化水素の３０％溶液を滴加した。得られた溶液を室温で６時間撹拌した後，氷水（１００ｍＬ）に注加した。相を分離し，水性相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。溶媒を蒸発させて，褐色油状物を得，シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル，４：１）を行って，３−メトキシ−３’−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビフェニル−４−オールを透明油状物（０．５４７ｇ，６５％）として得た。
【０１１５】
ｃ）酢酸（１０ｍＬ）中の３−メトキシ−３’−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビフェニル−４−オール（０．４７６ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に，室温で，６０％硝酸（０．１２ｍＬ，１．５２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を３０分間撹拌し，氷水（１００ｍＬ）に注加し，得られた沈殿物を濾別し，水で洗浄し，乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル，２：１）を行って，３−メトキシ−５−ニトロ−３’−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビフェニル−４−オールを黄色固体（０．３２３ｇ，６０％）として得た。
【０１１６】
ｄ）氷水浴中で冷却した１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の３−メトキシ−５−ニトロ−３’−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビフェニル−４−オール（０．２８８ｇ，０．７３８ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アルミニウム（０．１２３ｇ，０．９２２ｍｍｏｌ）を一度に加え，次にピリジン（０．２３３ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた赤色懸濁液を８０℃で２時間撹拌し，次に室温に冷却し，冷２Ｎ水性塩酸（１００ｍＬ）に注加した。沈殿物を濾別し，水で洗浄し，乾燥して，５−ニトロ−３’−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビフェニル−３，４−ジオール（０．１６４ｇ，５９％）を得た。
【０１１７】
実施例４
カルボニル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）の化合物の例として，（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−（２−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル）−メタノンを以下の方法により製造した：
ａ）４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ブロモベンゼン（２．０ｇ，６．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の溶液に，−７８℃でアルゴン下で，ヘキサン中２Ｎブチルリチウム溶液（３．７５ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を１時間撹拌した後，テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（１．７６ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。次に混合物を２時間かけて室温にし，冷２Ｎ水性塩酸（１５０ｍＬ）に注加した。混合物をジエチルエーテルで抽出し，合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。溶媒を蒸発させて，褐色油状物を得，これをシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル，２：１）でクロマトグラフィーを行って，（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノンを得た，１．７２ｇ（６５％）。
【０１１８】
ｂ）氷水浴で冷却したジクロロメタン中の（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン（０．９１３ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，酢酸中臭化水素の３０％溶液（３．５４ｍＬ，１７．７ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し，次に氷水（１００ｍＬ）に注加した。相を分離し，水性相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。溶媒を蒸発させて，褐色油状物を得，これをシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル，１：１）でクロマトグラフィーを行って，（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−メタノンを無色固体として得た，０．５６１ｇ（８０％）。
【０１１９】
ｃ）酢酸（１０ｍＬ）中の（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−メタノン（０．４７２ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に，室温で６０％硝酸（０．１４ｍＬ，１．７５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を３０分間撹拌し，次に氷水（１００ｍＬ）に注加し，得られた沈殿物を濾別し，水で洗浄し，乾燥した。エタノールから再結晶して，（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロフェニル）−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−メタノンを黄色固体として得た，０．３１５ｇ（５８％）。
【０１２０】
ｄ）氷水浴で冷却した１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−メタノン（０．２８７ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，塩化アルミニウム（０．１４ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を一度に加え，次にピリジン（０．２６ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた赤色懸濁液を８０℃で２時間撹拌し，次に室温に冷却し，冷２Ｎ水性塩酸（１００ｍＬ）に注加した。沈殿物を濾別し，水で洗浄し，乾燥して，（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−メタノンを得た，０．１８２ｇ（６６％）。
【０１２１】
実施例５
（Ｚ）−１−シアノエテン−１，２−ジイル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）の化合物の例として，（Ｚ）−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−アクリロニトリルを以下の方法により製造した：
ａ）純エタノール（１０ｍＬ）中のバニリン（１．０ｇ，６．５７ｍｍｏｌ），２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−アセトニトリル（１．２２２ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．７１ｍＬ，７．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液を４８時間還流撹拌し，次に室温に冷却した。得られた沈殿物を濾別し，水で洗浄し，乾燥した。イソプロパノールから再結晶して，（Ｚ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−アクリロニトリルを白色結晶として得た，０．９０４ｇ（４３％）。
【０１２２】
ｂ）酢酸（２０ｍＬ）中の（Ｚ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−アクリロニトリル（０．８５８ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に，６０％硝酸（０．２３ｍＬ，２．９５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し，次に氷水（１００ｍＬ）に注加した。黄色沈殿物を濾別し，水で洗浄し，乾燥した。イソプロパノールから再結晶して，（Ｚ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−アクリロニトリルを黄色固体として得た，０．５９７ｇ（６１％）。
【０１２３】
ｃ）氷水浴で冷却した１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の（Ｚ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−アクリロニトリル（０．５２６ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，塩化アルミニウム（０．２４ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を一度に加え，次にピリジン（０．４６ｇ，５．７７ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた赤色懸濁液を８０℃で２時間撹拌し，次に室温に冷却し，冷２Ｎ水性塩酸（１００ｍＬ）に注加した。沈殿物を濾別し，水で洗浄し，乾燥して，（Ｚ）−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−アクリロニトリルを得た，０．３０８ｇ（６１％）。
【０１２４】
実施例６
１Ｈ−イミダゾール−１，５−ジイル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）
の化合物の例として，３−ニトロ−（５−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオールを以下の方法により製造した：
ａ）エタノール（１２．５ｍＬ）と酢酸（０．２５ｍＬ）の混合物中の５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（０．４０５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，室温で３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（０．５３ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を還流温度で２時間加熱し，次にエタノールを蒸発させた。油状の残渣をメタノール（１７ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（７．５ｍＬ）の混合物に溶解した後，１−（イソシアノメチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（ＴＯＳＭＩＣ）（０．７３ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６９ｇ，５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を還流温度で３時間加熱した。反応液を蒸発乾固させ，ジクロロメタン（５０ｍｌ）に取り出した。有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過し，蒸発させて，褐色油状物を得た。シリカゲル（石油エーテル−酢酸エチル９：１）でカラムクロマトグラフィーを行って，２−（５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを得た，０．５４２ｇ（５５％）。
【０１２５】
ｂ）２−（５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．３９４ｇ，１ｍｍｏｌ）を４８％水性臭化水素（６ｍＬ）中で１４０℃で２．５時間加熱した。暗色の均一な溶液を室温に冷却し，揮発性物質を蒸発により除去して，淡褐色結晶固体を得，これをＰ２Ｏ５で真空下で乾燥した。得られた固体をジエチルエーテル中で粉砕して，３−ニトロ−５−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオールを黄色結晶固体として得た，０．２６３ｇ（７２％）。
【０１２６】
実施例７
イソオキサゾ−３，５−ジイル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）の化合物の例として，３−ニトロ−５−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）ベンゼン−１，２−ジオールを以下の方法により製造した：
ａ）エタノール（１５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル））−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１．１４６ｇ，３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に，５０％水性ヒドロキシルアミン溶液（０．７４ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）を加え，混合物を８０℃で加熱した。１時間撹拌した後，細かい沈殿物が反応混合物から分離し始めた。室温まで冷却した後，黄色沈殿物を濾別し，エタノールで洗浄し，真空下で乾燥して，３−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−オールを得た，０．９０４ｇ（７３％）。
【０１２７】
ｂ）３−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−オール（２．０６ｇ，５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの酢酸エチル中で７０℃で加熱した。得られたスラリーにトリフルオロ酢酸（０．７４ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を滴加した。１０分後，反応液を蒸発乾固させ，残渣をイソプロパノールから再結晶して，３−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソオキサゾールを得た，１．２２４ｇ（６２％）。
【０１２８】
ｃ）３−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソオキサゾール（０．７９ｇ，２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に入れ，黄色がかった懸濁液をアルゴン下で−７８℃に冷却した後，三臭化ホウ素（４．５ｇ，１８ｍｍｏｌ）を滴加した。赤みがかった反応混合物を室温まで暖め，１８時間撹拌し，次に注意深く氷水（１００ｍＬ）に注加し，１時間撹拌した。黄色沈殿物を濾別し，水で洗浄し，Ｐ２Ｏ５で真空下で乾燥した。沸騰エタノール中で粉砕して，３−ニトロ−５−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）ベンゼン−１，２−ジオールを黄色固体として得た，０．４７ｇ（６４％）。
【０１２９】
実施例８
フラン−２，４−ジイル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）の化合物の例として，エチル  ４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フラン−３−カルボキシレートを以下の方法により製造した：
ａ）ピリジン（２５ｍＬ）中のエチル  ３−オキソ−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１．３０５ｇ，５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，２−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）エタノン（１．６７ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し，５時間撹拌し，次に室温に冷却し，６Ｎ水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注加した。沈殿物を濾別し，水で洗浄し，Ｐ２Ｏ５で真空下で乾燥した。固体をジクロロメタン／イソプロパノールから再結晶して，粗エチル  ４−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フラン−３−カルボキシレートを得た，１．００ｇ（４３％）。
【０１３０】
ｂ）４−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フラン−３−カルボキシレート（４６６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）中に入れた。黄色がかった懸濁液をアルゴン下で−７８℃に冷却し，三臭化ホウ素（０．８５ｍＬ，９ｍｍｏｌ）を滴加した。赤みがかった反応混合物を室温まで暖め，１８時間撹拌し，次に注意深く氷水（１００ｍＬ）に注加し，１時間撹拌した。黄色沈殿物を濾別し，水で洗浄し，Ｐ２Ｏ５で真空下で乾燥した。固体をエタノールから再結晶して，エチル  ４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フラン−３−カルボキシレートを黄色固体として得た，０．３１ｇ（６８％）。
【０１３１】
実施例９
オキサゾール−２，４−ジイル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）の化合物の例として，３−ニトロ−５−（２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジオールを以下の方法により製造した：
ａ）キシレン（３０ｍＬ）中の２−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（４．２４ｇ，１５ｍｍｏｌ）の溶液に，２−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（３．１３５ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素エテレート（０．１８ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を１８時間加熱還流し，次に室温に冷却した。溶媒を蒸発させた後，残渣を酢酸エチルと飽和水性炭酸水素ナトリウムとの間に分配した。有機相を分離し，ブラインで洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過し，蒸発させた。シリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル２：１）でのカラムクロマトグラフィーにより，純粋な４−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキサゾールを淡黄色固体として得た，２．４８８ｇ（４２％）。
【０１３２】
ｂ）４−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキサゾール（１．１８５ｇ，３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）中に入れた。黄色がかった懸濁液をアルゴン下で−７８℃に冷却し，三臭化ホウ素（２．５５ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）を滴加した。赤色反応混合物を室温まで暖め，１８時間撹拌した。次にこれを注意深く氷水（１００ｍＬ）に注加し，１時間撹拌した。得られた黄色沈殿物を濾別し，水で洗浄し，Ｐ２Ｏ５で真空下で乾燥した。固体をエタノールから再結晶して，３−ニトロ−５−（２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジオールを黄色固体として得た，０．６２７ｇ（５７％）。
【０１３３】
実施例１０
１，２，４−トリアジン−３，５−ジイル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）の化合物の例として，３−ニトロ−５−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオールを以下の方法により製造した：
ａ）エタノール（３０ｍＬ）中の（Ｚ）−２−（トリフルオロメチル）ニコチンヒドラゾンアミド（１．０２ｇ，５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，２−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−２−オキソアセトアルデヒド（１．１９ｇ，５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間加熱還流した。次にこれを室温に冷却し，溶媒を蒸発により除去した。残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し，有機相を水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過し，蒸発させた。粗生成物をイソプロパノールから再結晶して，５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアジンを得た，１．６２８ｇ（８０％）。
【０１３４】
ｂ）５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアジン（１．２２１ｇ，３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）中に入れた。黄色がかった溶液をアルゴン下で−７８℃に冷却し，三臭化ホウ素（２．５５ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）を滴加した。赤色反応混合物を室温まで暖め，１８時間撹拌した。次にこれを注意深く氷水（１００ｍＬ）に注加し，１時間撹拌した。黄色沈殿物を濾別し，水で洗浄し，Ｐ２Ｏ５で真空下で乾燥した。固体をジクロロメタン−エタノールから再結晶して，３−ニトロ−５−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオールを黄色固体として得た，０．８０７ｇ（７１％）。
【０１３５】
実施例１１
１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）の化合物の例として，３−ニトロ−５−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジオールを以下の方法により製造した：
ａ）エタノール（３０ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンズアミド（１．１２ｇ，４ｍｍｏｌ）の溶液に，２−（トリフルオロメチル）ニコチンイミドアミド（０．７５６ｇ，４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間加熱還流した。これを室温に冷却し，溶媒を蒸発により除去した。次に残渣をジクロロメタン／イソプロパノール混合物（５０ｍＬ，７０：３０）に溶解し，有機相を水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過し，蒸発させた。粗生成物をエタノールから再結晶して，２−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジンを得た，１．２２１ｇ（７５％）。
【０１３６】
ｂ）２−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン（１．２２１ｇ，３ｍｍｏｌ）の一部をジクロロメタン（２５ｍＬ）中に入れた。黄色がかった溶液をアルゴン下で−７８℃に冷却し，三臭化ホウ素（２．５５ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）を滴加した。赤色反応混合物を室温まで暖め，１８時間撹拌した。次にこれを注意深く氷水（１００ｍＬ）に注加し，１時間撹拌した。黄色沈殿物を濾別し，水で洗浄し，Ｐ２Ｏ５で真空下で乾燥した。ジクロロメタン−エタノール混合物から再結晶して，３−ニトロ−５−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジオールを黄色固体として得た，０．９６６ｇ（８５％）。
【０１３７】
実施例１２
ピロール−２，５−ジイル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）の化合物の例として，エチル  ５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートを以下の方法により製造した：
ａ）エタノール（２５ｍＬ）と酢酸（０．５ｍＬ）の混合物中のメチルアミン（０．６３ｍＬ，３３％ＥｔＯＨ溶液，５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，室温でエチル  ３−オキソ−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−プロパノエート（１．３０５ｇ，５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流し，その間に溶媒を真空下で蒸発により除去した。粗生成物のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の溶液に，炭酸カリウム（２．０７ｇ，１５ｍｍｏｌ）を一度に加え，次に１−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ニトロ−フェニル）−２−ブロモ−エタノン（２．５１ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）を加え，混合物を１００℃で撹拌した。出発物質が検出されなくなった後，反応混合物を室温に冷却し，氷冷１Ｎ水性塩酸（１００ｍＬ）に注加した。得られた沈殿物を濾別し，水で洗浄し，乾燥した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーを行った。均一な画分をプールし，蒸発させて，エチル  ５−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−ニトロフェニル）−１−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートを得た，２．４９２ｇ（７９％）。
【０１３８】
ｂ）ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のエチル  ５−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−ニトロフェニル）−１−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（０．１８９ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら−７８℃に冷却し，アルゴン下で三臭化ホウ素（０．３０ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）で処理した。次に得られた濃紫色懸濁液を室温で１時間撹拌した後，再び−７８℃に冷却した。メタノールを注意深く加えることにより混合物をクエンチした。室温で３０分間撹拌した後，揮発性物質を蒸発させ，残渣を２Ｎ塩酸（５ｍＬ）とともに３０分間撹拌した。得られた固体を濾別し，水（２５ｍＬ）で，次に冷イソプロパノール（５ｍＬ）で洗浄して，エチル  ５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートを黄色固体として得た，０．１２６ｇ（９３％）。
【０１３９】
実施例１３
２Ｈ−テトラゾール−２，５−ジイル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）の化合物の例として，３−ニトロ−５−（２−（５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオールを以下の方法により製造した：
ａ）ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ニトロ−ベンゾニトリル（０．５４ｇ，１．５０ｍｍｏｌ），アジ化ナトリウム（０．１５ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．１２ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で２０時間撹拌した。室温に冷却した後，反応混合物を水（３０ｍＬ）に注加し，希塩酸で酸性にした。得られた沈殿物を回収し，水で洗浄し，乾燥して，５−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ニトロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾールを得た，０．５３ｇ（８７％）。
【０１４０】
ｂ）２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．１８１ｇ，１．００ｍｍｏｌ）を，アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ニトロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール（０．４ｇ，１．００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１４ｇ，１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。反応混合物を室温で完了まで撹拌し，次にジクロロメタンで希釈し，水で洗浄した。有機相を分離し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過し，蒸発乾固させて，粗残渣を得，これをジクロロメタン／イソプロパノール混合物から再結晶して，２−（５−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを得た，０．３８９ｇ（７１％）。
【０１４１】
ｃ）ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の２−（５−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．２７４ｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で撹拌しながら−７８℃に冷却し，三臭化ホウ素（１．００ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を滴加した。次に，得られた濃紫色懸濁液を室温で１時間撹拌した後，再び−７８℃に冷却した。メタノールを注意深く加えることにより混合物をクエンチした。室温で３０分間撹拌した後，揮発性物質を蒸発させ，残渣を２Ｎ塩酸（５ｍＬ）とともに３０分間撹拌した。得られた固体を濾別し，水（２５ｍＬ）で，次に冷イソプロパノール（５ｍＬ）で洗浄して，３−ニトロ−５−（２−（５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオールを黄色固体として得た，０．１６５ｇ（９０％）。
【０１４２】
実施例１４
１，３−チアゾール−２，４−ジイル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）の化合物の例として，３−ニトロ−５−（２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジオールを以下の方法により製造した：
ａ）２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボチオアミド（０．２２７ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）および１−［３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−ニトロフェニル］−２−ブロモエタノン（０．５０ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）の混合物を純エタノール（５ｍＬ）中で一晩還流した。室温に冷却した後，反応混合物を水（５０ｍＬ）に注加した。得られた沈殿物を濾別し，水（２５ｍＬ）で洗浄し，乾燥した。ジクロロメタン／イソプロパノールから再結晶して，４−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−ニトロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾールを得た，０．５３９ｇ（８７％）。
【０１４３】
ｂ）ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−ニトロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾール（０．１４６ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し，アルゴン下で三臭化ホウ素（０．２６ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）で処理した。次に得られた濃紫色懸濁液を室温で１時間撹拌した後，再び−７８℃に冷却した。メタノールを注意深く加えることにより混合物をクエンチした。室温で３０分間撹拌した後，揮発性物質を蒸発させ，残渣を２Ｎ塩酸（５ｍＬ）とともに３０分間撹拌した。得られた固体を濾別し，水（２５ｍＬ）で，次に冷イソプロパノール（５ｍＬ）で洗浄して，３−ニトロ−５−（２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジオールを黄色固体として得た，０．０８７ｇ（８７％）。
【０１４４】
実施例１５
１，２，４−トリアゾール−３，５−ジイル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）の化合物の例として，５−（４−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールを以下の方法により製造した：
ａ）ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の塩化３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−ベンゾイル（０．５０ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，０℃でメチルアミン（１．０２ｍＬ，２．０４ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中２Ｍ）を滴加した。反応混合物を室温ですべての出発物質が見えなくなるまで撹拌し，次にジクロロメタンで希釈し，水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過し，蒸発乾固させて，粗残渣を得，これをジクロロメタン／イソプロパノール混合物から再結晶して，３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロ−ベンズアミドを得た，０．４４ｇ（８９％）。
【０１４５】
ｂ）トルエン（１０ｍＬ）中の３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロ−ベンズアミド（０．４０ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に，五塩化リンｎ（０．２８ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加が完了した後，出発物質が見えなくなるまで反応混合物を還流温度に暖めた。蒸発乾固して，粗固体を得，これをジエチルエーテルで洗浄して，塩化３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロ−ベンズイミドイルを得た，０．３７ｇ（８５％）。
【０１４６】
ｃ）ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（０．４３ｇ，２．５０ｍｍｏｌ），アジ化ナトリウム（０．２４ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．２０ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で２０時間撹拌した。室温に冷却した後，反応混合物を水（２０ｍＬ）に注加し，希塩酸で酸性にした。得られた沈殿物を回収し，水で洗浄し，乾燥して，３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを得た，０．４８４ｇ（９０％）。
【０１４７】
ｄ）塩化３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロ−ベンズイミドイル（０．２６ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を予め５０℃に加熱した乾燥ピリジン（３ｍＬ）中の３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．２１５ｇ，１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を注意深く７５−９０℃に加熱し，窒素発生がやむまでこの温度に維持した。次に混合物を水（３０ｍＬ）に注加し，ジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過し，蒸発乾固させた。得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製して，３−（５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを得た，０．２４１ｇ（５９％）。
【０１４８】
ｅ）ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−（５−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．１９２ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に，−７８℃でアルゴン下で三臭化ホウ素（０．４７ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）を滴加した。次に得られた紫色懸濁液を室温で７時間撹拌した後，氷水浴で冷却した。メタノールを加えることにより混合物を注意深くクエンチした。室温で３０分間撹拌した後，揮発性物質を蒸発させ，残渣を２Ｎ塩酸（５ｍＬ）とともに３０分間撹拌した。得られた固体を濾別し，水（２５ｍＬ）で，次に冷イソプロパノール（５ｍＬ）で洗浄し，乾燥して，５−（４−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールを橙色固体として得た，０．１５４ｇ（８６％）。
【０１４９】
実施例１６
１，２，３−チアジアゾール−４，５−ジイル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）の化合物の例として，３−ニトロ−５−（５−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジオールを以下の方法により製造した：
ａ）トルエン（１０ｍＬ）中の１−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−ニトロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−エタノン（０．４８５ｇ，０．９３ｍｍｏｌ），エチルカルバゼート（０．１１ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（４ｍｇ）の混合物を水の沸騰がやむまで還流した。反応混合物を室温に冷却し，溶媒を蒸発乾固させ，粗固体をジエチルエーテル（１５ｍＬ）中で粉砕し，濾過し，乾燥して，（Ｚ）−エチル  ２−（１−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−ニトロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチリデン）ヒドラジンカルボキシレートを得た，０．４７５ｇ（８４％）。
【０１５０】
ｂ）塩化チオニル（２ｍＬ）中の（Ｚ）−エチル  ２−（１−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−ニトロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチリデン）ヒドラジンカルボキシレート（０．３８８ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を，出発物質が検出されなくなるまで還流した。過剰の溶媒を除去し，残渣をシリカゲルでジクロロメタン／エタノールの混合物を溶出剤として用いるクロマトグラフィーにより精製した。均一な画分をプールし，蒸発させて，４−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−ニトロフェニル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，３−チアジアゾールを得た，０．１８４ｇ（５１％）。
【０１５１】
ｃ）ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−ニトロフェニル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，３−チアジアゾール（０．１４７ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら−７８℃に冷却し，アルゴン下で三臭化ホウ素（０．２６ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）で処理した。次に，得られた濃紫色懸濁液を室温で１時間撹拌した後，再び−４０℃に冷却した。メタノールを注意深く加えることにより混合物をクエンチした。室温で３０分間撹拌した後，揮発性物質を蒸発させ，残渣を２Ｎ塩酸（５ｍＬ）とともに３０分間撹拌した。得られた固体を濾別し，水（２５ｍＬ）で，次に冷イソプロパノール（５ｍＬ）で洗浄して，３−ニトロ−５−（５−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジオールを黄色固体として得た，０．０９ｇ（８９％）。
【０１５２】
実施例１７
１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル成分を中心ユニットとして有する一般式（Ｉ）の化合物の例として，３−ニトロ−５−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオールを以下の方法により製造した：
ａ）ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−ニトロ安息香酸（０．７５９ｇ，２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，室温で１，１−カルボニルジイミダゾール（０．３４ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた黄色混合物を９０分間撹拌した後，（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ニコチンイジドアミド（０．４１ｇ，２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し，水（１００ｍＬ）に注加した。得られた沈殿物を濾別し，水で洗浄し，乾燥した。ジクロロメタン／イソプロパノールから再結晶して，（Ｚ）−Ｎ’−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−ニトロベンゾイルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）ニコチンイミドアミドを淡黄色固体として得た，０．８８ｇ（７８％）。
【０１５３】
ｂ）上で得られた固体（０．２６ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に，室温でアルゴン下でテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｎ溶液（０．７ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた透明黄色溶液を室温で４時間撹拌した。追加のフッ化テトラブチルアンモニウム（０．７ｍｍｏｌ）を加え，反応混合物を室温で１５時間，次に５５℃で１０時間撹拌した。室温に冷却した後，反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注加した。得られた沈殿物を濾別し，水で洗浄し，乾燥した。粗生成物をシリカゲルでジクロロメタンを溶出剤として用いてクロマトグラフィーを行った。均一な画分をプールし，蒸発させて，５−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−ニトロフェニル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールを灰白色固体として得た，０．２１ｇ（８２％）。
【０１５４】
ｃ）ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−ニトロフェニル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．０９９ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で撹拌しながら−７８℃に冷却し，三臭化ホウ素（０．１８ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を滴加した。次に，得られた濃紫色懸濁液を室温で１時間撹拌した後，再び−７８℃に冷却した。メタノールを注意深く加えて混合物をクエンチした。室温で３０分間撹拌した後，揮発性物質を蒸発させ，残渣を２Ｎ塩酸（５ｍＬ）とともに３０分間撹拌した。得られた固体を濾別し，水（２５ｍＬ），次に冷イソプロパノール（５ｍＬ）で洗浄して，３−ニトロ−５−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオールを黄色固体として得た，０．０５８ｇ（８８％）。
【０１５５】
実施例１８
中心ユニットとして１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル成分を有する一般式（Ｉ）の化合物の例として，５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールを下記の方法により製造した。
ａ）塩化チオニル（８．２ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロ安息香酸（２．００ｇ，９．３８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を８０℃で２時間加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下で除去した。得られた黄色固体をＤＭＡ（１５．４ｍＬ）に溶解し，次に（Ｚ）−２，５−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４，６−ジメチルニコチンイミドアミド（２．６３６ｇ，１１．２６ｍｍｏｌ）およびピリジン（６．２ｍＬ）を加えた。赤色溶液を１２０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し，濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）および氷（８０ｇ）の混合物に注加し，次に３０分間撹拌した。黄色沈殿物を濾別し，水で洗浄し，真空下で乾燥した。ジクロロメタン−イソプロパノール混合物から再結晶して，２．４２ｇ（６２％）の４−（３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メトキシ−６−ニトロフェノールを黄色結晶として得た。
【０１５６】
ｂ）ＮＭＰ（１９ｍＬ）中の４−（３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メトキシ−６−ニトロフェノール（２．４０ｇ，５．８４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に，塩化アルミニウム（０．９７７ｇ，７．３３ｍｍｏｌ）を加え，次にピリジン（１．９３ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。これを室温に冷却し，２ＮＨＣｌ溶液（約４０ｍＬ）に注加した。沈殿物を濾別し，水で洗浄し，真空下で乾燥した。酢酸から再結晶して，１．８８ｇ（８１％）の５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールを得た。
【０１５７】
実施例１９
医薬製剤は次のようにして製造した。
カプセル：
化合物Ａ                              １５．０％
ラクトース一水和物                    ４３．０％
微晶質セルロース                      ３０．０％
ポビドン                                ４．０％
クロスカルメロースナトリウム            ５．０％
タルク                                  ２．０％
ステアリン酸マグネシウム                １．０％
カプセル：
化合物Ａ                              １５．０％
微晶質セルロース                      ７２．５％
エチルセルロース                        ５．０％
デンプングリコール酸ナトリウム          ６．０％
コロイド状二酸化ケイ素                  ０．５％
ステアリン酸マグネシウム                １．０％
錠剤：
化合物Ａ                              ２０．０％
微晶質セルロース                      ２５．０％
リン酸カルシウム，二塩基，二水和物    ４０．０％
ポビドン                                ６．０％
クロスカルメロースナトリウム            ６．０％
タルク                                  ２．０％
ステアリン酸マグネシウム                １．０％
【０１５８】
実施例２０
パーキンソン病を煩う患者およびＬ−ＤＯＰＡ療法を受けている患者を，５０ｍｇの化合物Ａを含む錠剤で処置した。臨床症状の顕著な改善が明らかとなった。
【図面の簡単な説明】
【０１５９】
【図１】図１は、ＣＯＭＴ阻害剤の投与後における，肝臓ＣＯＭＴ活性に及ぼす化合物Ａおよびトルカポンの影響を示す。
【図２】図２は、ＣＯＭＴ阻害剤の投与後にＬ−ＤＯＰＡ＋ベンセラジドで処置したラットにおける，化合物ＡおよびトルカポンがＬ−ＤＯＰＡおよび３−Ｏ−メチル−Ｌ−ＤＯＰＡ（３−ＯＭＤ）の血漿レベルに及ぼす影響を示す。
【図３】図３は、ＣＯＭＴ阻害剤の投与後にＬ−ＤＯＰＡ＋ベンセラジドで処置したラットにおける，化合物ＡおよびトルカポンがＬ−ＤＯＰＡ，３−Ｏ−メチル−Ｌ−ＤＯＰＡ（３−ＯＭＤ），ドーパミン，ＤＯＰＡＣおよびＨＶＡ脳レベルに及ぼす影響を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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