(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１ないし３０％（ｗ／ｖ）の量で存在するプラドフロキサシンがその溶液から沈殿するのを防止するための、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムからなる群から選択される四級アンモニウム化合物の使用。
【請求項２】
溶解形で：
（ａ）プラドフロキサシン、および、
（ｂ）塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムから選択される四級アンモニウム化合物
を含有する医薬製剤。
【請求項３】
二価または三価の金属陽イオンを含有する、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
Ｍｇ２＋を含有する、請求項２または請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
鎮痛剤を追加的に含有する、請求項２ないし請求項４のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項６】
鎮痛剤がＮＳＡＩＤである、請求項５に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フルオロキノロン類がそれらの溶液から沈殿するのを防止するための四級アンモニウム化合物の使用、および、非経腸的使用に特に適し、溶解形でフルオロキノロンおよび四級アンモニウム化合物を含有する、安定な耐容される医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗菌的に活性なフルオロキノロン類の可溶化の分野で、詳細な研究が実施された。かくして、ＤＥ−ＯＳ−３８３１５１４は、金属イオン、特にカルシウムイオンの使用による、キノロン類を含む溶液を記載している。金属イオン、特にマグネシウムイオンの使用によるキノロン類の改善された溶解性は、また、ＪＰ０２−２６４７２４および M. Nakano, M. Yamamoto, T. Arita in Chem. Pharm. Bull., Interactions of Aluminium, Magnesium and Calcium ions with Nalidixic acid, 26 (5) 1505-1510 (1978) に記載されている。ＥＰ−Ａ５０７８５１は、キノロン類の金属イオンおよび酸との錯体を記載している；キノロン類の溶解性は、これらの錯体で改善されると述べられている。金属イオンおよび共溶媒の添加による、改善されたフルオロキノロンの溶解性は、ＵＳ５８１１１３０に記述されている。これらの錯体の耐容性は、子ウシにおいて示されている。キノロン類の金属イオンとの、特にマグネシウムイオンとの錯体は、また、ＷＯ９９／２９３２２に記載されており、その意図は、より良好なキノロン類の溶解性を達成することである。そこで記載されている錯体は、良好に耐容され、保存時に安定であると記載されており、子ウシおよびラットにおける耐容性が研究された。
【０００３】
医薬目的の溶液は、沈殿を含んではならない。これは、非経腸投与用の溶液で特に重要であり、粒子形成と呼ばれる少量程度の沈殿でさえ、許容され得ない。これは、医薬目的で使用される製品の貯蔵有効期間（shelf life）全体にわたり適用される。従って、粒子形成または溶液からの医薬物質の沈殿を回避する主題に関する多数の刊行物が存在する。例えば、ＷＯ９８／１８４９２は、セファロスポリンを含む溶液における粒子の形成が、リン脂質の使用により回避されることを記載している。
【０００４】
ＥＰ−Ａ２８７９２６は、溶液（注射用）を製造するときに粒子形成を回避するための、特にフルオロキノロン類の合成用の、詳細な精製方法を記載している。
同様に、ＷＯ０１／１０４０８は、溶液が粒子を含まないままであることを確実にするには、注射用フルオロキノロン溶液を製造するために、特に低い金属イオン混入度の材料を使用しなければならないことを記載している。
同様に頻繁に選択される粒子形成問題の回避方法は、例えば、溶液の凍結乾燥である。
【０００５】
界面活性物質は非経腸投与で良好に耐容されないことが、一般的に知られている。これは、とりわけ、界面活性物質の細胞壁構成成分との親和性に起因すると考えられ得る。従って、特に著しい細胞壁への親和性を有する界面活性物質は、とりわけ、殺菌剤または保存剤としても用いられる。これは、また、例えば塩化ベンザルコニウムなどの四級アンモニウム化合物の群からの保存料にも適用される。
【０００６】
また、一般的に、四級アンモニウム化合物の群は、皮膚および粘膜の刺激物質であることも知られている。かくして、K.H. Wallhaeuser (in Praxis der Sterilisation, Desinfektion-Konservierung, Thieme Verlag, 1995, 5th edition, pp. 586-598) は、ウサギの健康な皮膚に対する塩化ベンザルコニウムの皮膚刺激作用を記載し；マウスにおける様々なタイプの皮膚炎の発症も記載されている (J. Amer. Vet. Med. Ass., 1972, 161 (6), 652-655. Dermatitis and death in mice accidentally exposed to quaternary ammonium disinfectants)。J. Gen. Microbiol., 1967, 48 (3), 391-400 ("Effects of organic cations on the gram-negative cell wall and their bactericidal activity with EDTA and surface active agents") では、四級アンモニウム化合物の作用メカニズムが示され、細胞膜との相互作用および結果的な他の物質の透過性の増加が明確に記載された。
【０００７】
例えばマグネシウムイオンまたはカルシウムイオンなどの金属イオンの添加によるフルオロキノロン類の溶解性の改善は、原則として文献に記載されているが、いくつかのフルオロキノロン類の溶液の保存は、依然として粒子形成の形態での既知の沈殿を伴う。これは、また、沈殿または結晶化を回避するための一般的な常套の物質が使用されるときにも起こる。かくして、例えば、ＵＳ５８１１１３０に記載の共溶媒またはＥＰ−Ａ５０７８５１に記載の酸含有製剤を用いることは、プラドフロキサシン（pradofloxacin）溶液における粒子形成を防止しない。
【０００８】
さらに、フルオロキノロン類の製剤は、様々な動物種により等しく良好に耐容されるわけではないので、子ウシで決定された耐容性は、例えばブタまたはイヌまたは実際にネコにおける耐容性を想定できるというという結論を導かせない。これは、また、逆の場合でも真である：イヌに耐容される注射用溶液は、ネコまたは子ウシにより必ずしも耐容されない。
【０００９】
家畜部門（例えばウシ）と対照的に、注射用溶液の局所的耐容性の評価は、客観的な局所的所見に加えて、愛玩動物（例えばイヌまたはネコ）においてより重大である。従って、動物の所有者の軽い局所的不耐性（例えば膨張、疼痛）の許容度は、家畜部門よりも愛玩動物部門で顕著に低い。加えて、愛玩動物部門で見られる育種変異種(breed variants)は、特に頻繁に、家畜と比較してより敏感に皮下注射に反応する。これに関して、ネコは、高度に敏感な動物種として言及されなければならない。従って、注射用のフルオロキノロン溶液の殆どが、とりわけ耐容性の欠如の結果として、イヌまたはネコに利用可能ではないことは、驚くべきことではない。
【００１０】
最良の可能な耐容性を創生するために、溶液のｐＨを可能な限り中性（約７.４）に維持することが推奨されるが、しかしながら、それは、フルオロキノロン類の溶解性とは対照的である。なぜなら、後者は、概して、中性ｐＨで著しく可溶性が低いからである。これは、キノロン類に好ましく使用される水性の系に特に当てはまり、ここで、キノロン類の中性付近のｐＨ値での乏しい溶解性の結果として、共溶媒などの添加物を使用しなければならない。フルオロキノロン類のベタイン形態の粒子形成は、中性ｐＨ範囲でしばしば観察でき、このことは、溶液は耐容されるが、保存時に安定ではないことが多く、粒子形成が起こる理由である。実際には、この現象は、例えば凍結乾燥品の使用により回避されることが多い。しかしながら、凍結乾燥品は、実際の取扱いが面倒であり、概して、再構成された溶液は、再構成後に短い貯蔵有効期間（例えば４週間）を有するか、または、粒子形成の可能性の結果として、直接廃棄されなければならない。従って、そのような製品は、直接投与できる即時使用型注射用溶液に対して、著しく不利である。
【００１１】
従って、注射用溶液としての即時使用型溶液が有利である。さらに、投与後に、ＷＯ９９／２９３２２にも記載されている通り、適量のフルオロキノロンが血清に入ることが必要である。これもまた、注射用のフルオロキノロン製剤の場合当然のことではなく、また、問題の動物種次第であり得る。
【００１２】
医薬的に許容し得る添加物を使用して、確実にフルオロキノロン類を溶液中に維持する可能性が見出された。かくして、十分な濃度のフルオロキノロンを含有し、非経腸投与後に様々な動物種により良好に局所的に耐容され、医薬の保存条件下で安定であり、粒子形成がなく、そして、血清動態に関して有利なプロフィールを有する、フルオロキノロン類を含む即時使用型製剤を提供できる。
【発明の開示】
【００１３】
本発明は：
フルオロキノロン類がそれらの溶液から沈殿することを防止するための、四級アンモニウム化合物の使用
に関する。
【００１４】
本発明はさらに：
（ａ）必要に応じて医薬的に有用な塩の形態のフルオロキノロン、および、
（ｂ）四級アンモニウム化合物
を溶解形で含む医薬
に関する。
【００１５】
フルオロキノロン類は、とりわけ、以下の文献：ＵＳ４６７０４４４（Bayer AG）、ＵＳ４４７２４０５（Riker Labs）、ＵＳ４７３００００（Abbott）、ＵＳ４８６１７７９（Pfizer）、ＵＳ４３８２８９２（Daiichi）、ＵＳ４７０４４５９（Toyama）で開示されている通りの化合物であり、以下のものが特定の例として挙げられる：ベノフロキサシン（benofloxacin）、ビンフロキサシン（binfloxacin）、シノキサシン、シプロフロキサシン、ダノフロキサシン（danofloxacin）、ジフロキサシン（difloxacin）、エノキサシン、エンロフロキサシン（enrofloxacin）、フレロキサシン、イバフロキサシン（ibafloxacin）、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン（marbofloxacin）、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルビフロキサシン（orbifloxacin）、ペフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、サラフロキサシン（sarafloxacin）、スパルフロキサシン。
【００１６】
好ましいフルオロキノロン類の群は、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【化１】
0005584418.tif 000002
［式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ＮＨ２を表し、
Ｙは、構造
【化２】
0005584418.tif 000003
｛式中、
Ｒ４は、ヒドロキシル−またはメトキシ−置換されていることもある直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４−アルキル、シクロプロピル、１個ないし３個のＣ原子を有するアシルを表し、
Ｒ５は、水素、メチル、フェニル、チエニルまたはピリジルを表し、
Ｒ６は、水素またはＣ１−４−アルキルを表し、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４−アルキルを表し、
Ｒ８は、水素またはＣ１−４−アルキルを表す｝
のラジカルを表し、そして、
Ｒ１は、１個ないし３個の炭素原子を有するアルキルラジカル、シクロプロピル、２−フルオロエチル、メトキシ、４−フルオロフェニル、２,４−ジフルオロフェニルまたはメチルアミノを表し、
Ｒ２は、水素、または、メトキシ−もしくは２−メトキシエトキシ−置換されていることもある１個ないし６個の炭素原子を有するアルキル、および、シクロヘキシル、ベンジル、２−オキソプロピル、フェナシル、エトキシカルボニルメチル、ピバロイルオキシメチルを表し、
Ｒ３は、水素、メチルまたはエチルを表し、そして、
Ａは、窒素、＝ＣＨ−、＝Ｃ（ハロゲン）−、＝Ｃ（ＯＣＨ３）−、＝Ｃ（ＣＨ３）−または＝Ｃ（ＣＮ）を表し、
Ｂは、酸素、メチル−またはフェニル−置換されていることもある＝ＮＨまたは＝ＣＨ２を表し、
Ｚは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−を表す］
のもの、並びに、それらの医薬的に有用な塩および水和物である。
【００１７】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ａが、＝ＣＨ−または＝Ｃ−ＣＮを表し、
Ｒ１が、ハロゲン−置換されていることもあるＣ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ２が、水素またはＣ１−４−アルキルを表し、
Ｙが、構造
【化３】
0005584418.tif 000004
｛式中、
Ｒ４は、ヒドロキシル−置換されていることもある直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ３−アルキル、１個ないし４個のＣ原子を有するオキソアルキルを表し、
Ｒ５は、水素、メチルまたはフェニルを表し、
Ｒ６は、水素またはメチルを表し、
Ｒ７は、水素またはメチルを表し、
Ｒ８は、水素またはメチルを表す｝
のラジカルを表すもの、並びに、それらの医薬的に有用な水和物および塩である。
【００１８】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ａが、＝ＣＨ−または＝Ｃ−ＣＮを表し、
Ｒ１が、シクロプロピルを表し、
Ｒ２が、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｙが、構造
【化４】
0005584418.tif 000005
｛式中、
Ｒ４は、メチル、ヒドロキシル−置換されていることもあるエチルを表し、
Ｒ５は、水素またはメチルを表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素またはメチルを表し、
Ｒ８は、水素を表す｝
のラジカルを表すもの、並びに、それらの医薬的に有用な塩および水和物である。
【００１９】
言及し得る式（ＩＩ）のフルオロキノロンの好ましい例は、マルボフロキサシン：
【化５】
0005584418.tif 000006
である。
【００２０】
言及し得る特に好ましいフルオロキノロン類は、ＷＯ９７／３１００１に記載の化合物、特に、式
【化６】
0005584418.tif 000007
の８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（プラドフロキサシン）である。
【００２１】
エンロフロキサシンも特に好ましく用いられる：
１−シクロプロピル−７−（４−エチル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
【化７】
0005584418.tif 000008
ヒトの医薬で通常用いられる活性物質である、シプロフロキサシンの使用も実施可能である。
【００２２】
フルオロキノロン類は、それらのラセミ体の形態またはエナンチオマー形で存在できる。純粋なエナンチオマーのみならず、それらの混合物も本発明に従い用いることができる。
【００２３】
適する塩は、医薬的に有用な酸付加塩および塩基の塩である。
医薬的に有用な塩は、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、エンボン酸（embonic acid）、グルタミン酸またはアスパラギン酸の塩を意味すると解される。さらに、本発明による化合物は、酸性または塩基性イオン交換剤に結合できる。言及し得る医薬的に有用な塩基の塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムまたはカルシウム塩；亜鉛塩、銀塩およびグアニジウム塩である。
【００２４】
水和物は、フルオロキノロン類自体の水和物のみならず、それらの塩の水和物も意味すると解される。言及し得る例は、安定な三水和物を形成するプラドフロキサシンである（ＷＯ２００５／０９７７８９参照）。
【００２５】
固体であるフルオロキノロン類は、ある種の環境下で、様々な結晶変態を形成し得る。本発明の医薬に有利なのは、適する溶解特性を有する変態である。
【００２６】
本発明による医薬では、フルオロキノロンは、体重約８０ｋｇまでの動物で、典型的には０.１ないし１５％、好ましくは０.５ないし１５％、特に好ましくは１ないし１５％の量で用いられる。約８０ｋｇより多い体重の動物の場合、フルオロキノロンは、典型的には、１ないし３０％、好ましくは３ないし２５％、そして、特に好ましくは４ないし２０％の量で用いる。断りのない限り、ここおよびこれ以降で、百分率はパーセント（ｗ／ｖ）を意味すると理解される。これは、グラム表記の問題の物質の重量／最終溶液１００ｍｌを意味する。
【００２７】
本発明による医薬は、さらに、例えば、鎮痛剤、特にＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症性物質）などの適する活性物質を含有し得る。そのようなＮＳＡＩＤの例は、メロキシカム、フルニキシン、ケトプロフェン、カルプロフェン、メタミゾールまたは（アセチル）サリチル酸であり得る。
【００２８】
本発明の目的上、四級アンモニウム化合物は、通常、非極性置換基を有し、例えば、クロリド、ブロミド、ヨージドまたはフロリドなどの様々な対イオンを有してもよい有機アンモニウム化合物である。それらは、好ましくは、一般式（ＩＩＩ）：
［Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４Ｎ］＋Ｘ−      （ＩＩＩ）
［式中、
Ｒ１ないしＲ４は、同一であるかまたは異なり、Ｃ１−１８−アルキルを表し、これは、１個または１個より多い酸素により中断されていることもあり、ヒドロキシルまたはアリールラジカル（１個またはそれ以上のハロゲン原子またはＣ１−８−アルキルラジカルにより置換されていることもある）により置換されていることもあるか、または、
Ｒ１ないしＲ４は、３個のラジカルの環化の結果として、例えば、ピリジンまたはチアゾリンなどの５員または６員の複素環ラジカルを形成していてもよく、これは、Ｃ１−４−アルキルまたはＣ１−４−アルケニルにより一置換または多置換されていてもよく、これらに結合したアリールラジカル（これは、ハロゲン、特に塩素、アミノまたはジメチルアミノにより置換されていてもよい）を有することもあり、そして、
Ｘは、サルフェート、ハライド、特にクロリド、ブロミドまたはヨージド、または類似の対イオンを表す］
の化合物である。
【００２９】
ラジカルＲ１ないしＲ４の少なくとも１個は、好ましくは、８個ないし１８個、特に好ましくは１２個ないし１６個のＣ原子の鎖長を有する。
アリールは、好ましくは、ハロゲン、特に塩素、およびＣ１−８−アルキルから選択される１個または２個のラジカルにより置換されていることもあるフェニルラジカルを表す。
【００３０】
例は、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド類、特に塩化ベンザルコニウム［（Ｃ８−１８）−アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド］または平均分子量約３８０のｎ−（Ｃ１２−Ｃ１８）−アルキルベンジルジメチルアンモニウムクロリド、塩化ベンゼトニウム（ジイソブチルフェノキシエトキシエチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド）、ジクロロベンジルジメチルアルキルアンモニウムクロリド、塩化ベンゾキソニウム（ベンジルドデシルビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウムクロリド）、臭化セトリモニウム（Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ,Ｎ−トリメチルアンモニウムブロミド）、ジ−（Ｃ８−Ｃ１８）−アルキルジメチルアンモニウムクロリド、例えば、ジオクチルジメチルアンモニウムクロリドまたはジ−ｎ−デシルジメチルアンモニウムクロリド、塩化セチルピリジニウム（１−ヘキサデシルピリジニウムクロリド）およびヨウ化チアゾリン（３−ヘプチル−２−（３−ヘプチル−４−メチル−４−チアゾリン−２−イリデンメチル）−４−メチルチアゾリニウムヨージド）である。これらの中で特に好ましいのは、塩化ベンゼトニウムおよび塩化ベンザルコニウムである。
【００３１】
四級アンモニウム化合物は、通常、０.００１ないし１０％、好ましくは０.００５ないし６％、そして、特に好ましくは０.００５ないし３％の濃度で用いる。百分率は、％（ｗ／ｖ）を意味する。
【００３２】
四級アンモニウム化合物に加えて、本発明による医薬は、粒子形成を回避できるさらなる物質；例えばポロキサマー類、レシチン類、ポリビニルピロリドン類、共溶媒、抗酸化剤または錯体化剤を追加的に含有し得る。この場合もやはり、これらは、通常、０.００１ないし２０％、好ましくは０.０１ないし１０％、そして、特に好ましくは０.０５ないし３％の濃度で用いる。百分率は、％（ｗ／ｖ）を意味する。
【００３３】
液体製剤は、投与時の局所的耐容性を改善する物質を含有し得る。言及し得る例は：フリーラジカル捕捉剤、または、抗酸化剤、例えば、ビタミンＥ、水溶性ビタミンＥエステルまたはビタミンＣ、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、システアミン、システイン、グルタチオン、チオグリコール、チオ乳酸、ナトリウムジスルフィド、または、他のアセチルシステインである。錯体化剤、例えばシクロデキストリン（例えばヒドロキシプロピルシクロデキストリン）、ナトリウム−ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）、ポリビニルピロリドン、デクスパンテノール、脂肪酸の塩、例えば、カプリル酸ナトリウム、多価金属陽イオン（例えばＭｅ２＋またはＭｅ３＋）、特にアルカリ土類金属の塩、ここで、特にその塩形態のマグネシウム、アミノ酸、ここで、特にアルギニンまたはリジン、ポロキサマー類、ポロキサミン（poloxamine）類、共溶媒、例えば、ｎ−ブタノール、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたはジメチルアセトアミド、デキストラン類、クレアチン、クレアチニン、酸、例えばグルコノラクトン酸（gluconolactonic acid）、乳酸、エンボン酸、クエン酸、酒石酸、ムチン酸またはヒアルロン酸、ホスファチジルコリン含有量７０−１００％のダイズまたはニワトリタンパク質由来のレシチン類。上述の物質の中で、多価金属陽イオンの塩、ここで好ましくはアルカリ土類金属塩、特にマグネシウム塩を用いるのが好ましい。
【００３４】
耐容性を改善する物質は、通常、０.０５ないし１０％、好ましくは０.１ないし８％、特に好ましくは０.５ないし５％の濃度で用いる。百分率は、％（ｗ／ｖ）を意味する。
【００３５】
液体製剤が含有し得る溶媒は、水または水混和性物質である。言及し得る例は、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類、耐容されるアルコール類、例えばエタノール、ベンジルアルコールまたはｎ−ブタノール、乳酸エチル、酢酸エチル、トリアセチン、Ｎ−メチルピロリドン、炭酸プロピレン、グリコフロール（glycofurol）、ジメチルアセトアミド、２−ピロリドン、イソプロピリデングリセロールまたはグリセリンホルマールである。これらの溶媒の組合せも実施可能である。水をベースとする製剤（これは、当然さらなる溶媒および共溶媒も含有し得る）が好ましい。
【００３６】
水または水混和性物質に加えて、液体製剤は、乳液の形態で溶媒として油も含有し得る。これらの中で、言及し得る物質は、綿実油、ゴマ油、大豆油、鎖長Ｃ１２−Ｃ１８の中鎖トリグリセリド類、プロピレングリコールオクタノエート／デカノエートまたはパラフィンなどの植物、動物および合成油である。
【００３７】
溶媒は、通常、９８.５％まで、好ましくは９７％まで、特に好ましくは９６.５％までの濃度で存在する。概して、溶媒濃度は５０％より高く、好ましくは６０％より高く、特に好ましくは７０％より高い。百分率は、％（ｗ／ｖ）を意味する。
【００３８】
本発明による製剤は、また、好ましくは製剤が水を含有する場合に、共溶媒も含有し得る；共溶媒は、ある種の製剤構成成分の溶解性を改善できる。共溶媒は、通常、１ないし１０％、好ましくは３ないし８％の量で用いる（百分率は、各場合でｗ／ｖ）。言及し得る共溶媒の例は、医薬的に耐容されるアルコール類、ジメチルスルホキシド、乳酸エチル、酢酸エチル、トリアセチン、Ｎ−メチルピロリドン、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、グリコフロール、ジメチルアセトアミド、２−ピロリドン、イソプロピリデングリセロール、グリセリンホルマール、グリセリンおよびポリエチレングリコール類である。共溶媒として適する物質は、特に、医薬的に許容し得るアルコール類、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、または、ｎ−ブタノールである。上述の溶媒の混合物も共溶媒として用い得る。
【００３９】
液体製剤は、保存料を含有し得る。概して、上述の四級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムまたは塩化セチルピリジニウムは、保存料の活性を有する。以下のものは、使用し得るさらなる保存料の例として言及し得る：脂肪族アルコール、例えば、ベンジルアルコール、エタノール、ｎ−ブタノール、フェノール、クレゾール類、クロロブタノール、パラ−ヒドロキシ安息香酸エステル（特にメチルおよびプロピルエステル）、カルボン酸、例えばソルビン酸、安息香酸、乳酸またはプロピオン酸の塩または遊離酸。
【００４０】
製剤のタイプおよび投与形態に応じて、本発明による医薬は、さらなる常套の医薬的に許容し得る添加剤および補助剤を含有し得る。言及し得る例は以下のものである：
・抗酸化剤、例えば、亜硫酸塩（亜硫酸Ｎａ、メタ重亜硫酸Ｎａ）、有機硫化物（シスチン、システイン、システアミン、メチオニン、チオグリセロール、チオグリコール酸、チオ乳酸）、フェノール類（トコフェロール、および、ビタミンＥおよびビタミン−Ｅ−ＴＰＧＳ（ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート））、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸オクチルおよびドデシル）、有機酸（アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸）およびそれらの塩およびエステル、
・湿潤剤、例えば、脂肪酸の塩、脂肪アルキル硫酸塩、脂肪アルキルスルホン酸塩、直鎖アルキルベンゼンスルホン酸塩、脂肪アルキルポリエチレングリコールエーテル硫酸塩、脂肪アルキルポリエチレングリコールエーテル類、アルキルフェノールポリエチレングリコールエーテル類、アルキルポリグリコシド類、脂肪酸Ｎ−メチルグルカミド類、ポリソルベート類、ソルビタン脂肪酸エステル類およびポロキサマー類。
・等張化剤（iso-osmotics）、例えば、塩化ナトリウム、グルコースまたはグリセロール。
・医薬的に許容し得る着色剤、例えば、酸化鉄、カロテノイドなど。
【００４１】
液体製剤のｐＨは、２−１１、好ましくは３−８、特に好ましくは４−７.６である。
本発明による医薬は、フルオロキノロンを溶媒に分散させることにより製造でき、耐容性を改善するための物質、および、必要に応じて、粒子形成を回避するための物質を同様に添加する。共溶媒および保存料などのさらなる構成成分は、溶媒に予め添加しても、後で混合してもよい。
あるいは、共溶媒、保存料、耐容性または粒子形成に影響を与える物質を、最初に溶媒に溶解してもよく、その後に、混合物にフルオロキノロンを補って完成させる。
【００４２】
一般に、本発明による医薬製剤は、ヒトおよび動物における使用に適する。それらは、好ましくは、家畜、育種動物、動物園の動物、試験動物、実験動物および愛玩動物における動物の飼育および動物の管理に用いる。
【００４３】
家畜および育種動物には、哺乳動物、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、スイギュウ、ロバ、ウサギ、シカ、トナカイ、毛皮を有する動物、例えば、ミンク、チンチラ、アライグマ、および、鳥類、例えば、ウズラ、ニワトリ、ガチョウ、シチメンチョウ、アヒル、ハトおよび家庭内および動物園で飼育するための鳥類の種が含まれる。  
【００４４】
試験および実験動物には、マウス、ラット、モルモット、ゴールデンハムスター、ウサギ、サル、イヌおよびネコが含まれる。
愛玩動物には、ウサギ、ハムスター、ラット、モルモット、マウス、ウマ、爬虫類、適する鳥類の種、イヌおよびネコが含まれる。
魚類、ここで、全齢の淡水および海水に住む有用な魚類、養殖魚、水族館の魚類および観賞魚にも言及し得る。
本発明による製剤は、好ましくは、ウマ、ウサギ、ネコおよびイヌなどの愛玩動物で用いる。それらは、ネコおよびイヌでの使用に特に適する。
好ましい家畜の例は、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、シチメンチョウおよびニワトリである。特に好ましい家畜は、ウシおよびブタである。
【００４５】
投与は、予防的、メタ予防的（metaphylactically）、または、治療的に実施できる。
本発明による液体製剤は、好ましくは、溶液または乳液として投与され、均一な溶液が特に好ましい。
【００４６】
本明細書に記載の製剤は、様々な経路で標的生物（ヒトまたは動物）に投与でき、例えば、それらは、非経腸的に、特に、注射（例えば、皮下、筋肉内、静脈内、乳房内（intramammarially）、腹腔内）を利用して、皮膚に、経口で、直腸に、膣に、または、鼻腔に投与でき、非経腸投与−特に注射を利用する−が好ましい。
【００４７】
上述の物質を伴う使用は、良好な活性物質の溶解性、および、特に沈殿に関して良好な製剤の安定性を有する医薬をもたらす。さらに、本発明による医薬は、また、上述の様々な動物種における、特に非経腸投与時の、良好な耐容性および適する血清動態により際だっている。
【実施例】
【００４８】
実施例
以下の実施例の製剤は、記述される成分を注射用水に混合または溶解することにより製造する。溶液のｐＨは、酸または塩基の添加により調節できる。注射用の溶液は、濾過滅菌し、適する容器に移す。プラドフロキサシンを無水物（anhydrate）または三水和物として用いることができる；数値は、各場合で無水物について算出する。
（重量パーセントの百分率は、最終製剤の総体積に基づく、［ｗ／ｖ］）。
【００４９】
実施例１
１％エンロフロキサシン
３.０％塩化マグネシウム六水和物
０.０２％塩化ベンザルコニウム
適量の水酸化カリウム
注射用水１００％まで
エンロフロキサシン０.５ｇ、塩化マグネシウム六水和物１.５ｇおよび塩化ベンザルコニウム０.０１ｇを注射用水に最終体積５０ｍｌで溶解し、必要に応じて、ｐＨを水酸化カリウムで６.０にする。
【００５０】
実施例２
３.０％プラドフロキサシン（三水和物）
３.０％塩化マグネシウム六水和物
０.０２％塩化ベンザルコニウム
適量の水酸化ナトリウム
注射用水１００％まで
プラドフロキサシン１.５ｇ（純粋なプラドフロキサシンとして計算、三水和物として用いる）、塩化マグネシウム六水和物１.５ｇおよび塩化ベンザルコニウム０.０１ｇを、注射用水に最終体積５０ｍｌで溶解し、必要に応じて、ｐＨを水酸化ナトリウムで６.０にする。
【００５１】
実施例３
１.５％プラドフロキサシン
３％塩化マグネシウム六水和物
０.０１％塩化ベンゼトニウム
注射用水１００％まで
プラドフロキサシン０.７５ｇ、塩化マグネシウム六水和物１.５ｇおよび塩化ベンゼトニウム０.００５ｇを、注射用水に最終体積５０ｍｌで溶解し、必要に応じて、ｐＨを水酸化カリウムで６.０にする。
【００５２】
実施例４
１.５％プラドフロキサシン（三水和物）
３％塩化マグネシウム六水和物
０.０２％塩化ベンザルコニウム
注射用水１００％まで
プラドフロキサシン０.７５ｇ（純粋なプラドフロキサシンとして計算、三水和物として用いる）、塩化マグネシウム六水和物１.５ｇおよび塩化ベンザルコニウム０.０１ｇを、注射用水に最終体積５０ｍｌで溶解し、必要に応じて、ｐＨを水酸化ナトリウムで６.０にする。
【００５３】
実施例５
５％プラドフロキサシン（三水和物）
０.０２％塩化ベンザルコニウム
３％塩化マグネシウム六水和物
注射用水１００％まで
注射用水８０ｇを、塩化ベンザルコニウム０.０２ｇおよび塩化マグネシウム六水和物３ｇと混合する。プラドフロキサシン５ｇ（純粋なプラドフロキサシンとして計算；三水和物として用いる）を、この混合物に溶解する。混合物を残りの注射用水で最終重量１００ｍｌに調節し、そして、必要に応じて、前もって水酸化ナトリウムを使用してｐＨを６.０にする。
【００５４】
実施例６
１.５％プラドフロキサシン（三水和物）
０.０１５％塩化ベンザルコニウム
３％塩化マグネシウム六水和物
注射用水１００％まで
注射用水８０ｇを塩化ベンザルコニウム０.０１５ｇおよび塩化マグネシウム六水和物３ｇと混合する。プラドフロキサシン１.５ｇ（純粋なプラドフロキサシンとして計算；三水和物として用いる）を、この混合物に溶解する。混合物を残りの注射用水で最終重量１００ｍｌに調節し、必要に応じて、前もって水酸化ナトリウムを使用してｐＨを６.０にする。
【００５５】
実施例７
１.５％プラドフロキサシン（三水和物）
０.０１％塩化ベンザルコニウム
３％塩化マグネシウム六水和物
注射用水１００％まで
注射用水８０ｇを塩化ベンザルコニウム０.０１ｇおよび塩化マグネシウム六水和物３ｇと混合する。プラドフロキサシン１.５ｇ（純粋なプラドフロキサシンとして計算；三水和物として用いる）を、この混合物に溶解する。混合物を残りの注射用水で最終重量１００ｍｌに調節し、必要に応じて、前もって水酸化ナトリウムを使用してｐＨを６.０にする。
【００５６】
インビボの耐容性
臨床試験において、本明細書に記載の製剤は、他の製剤と比較して改善された局所的耐容性を立証された。活性物質に起因する注射部位の組織刺激および膨張の程度は、用いる製剤次第である。選択された実施例を、下表に列挙する。
【００５７】
用いる試験システムは、複合試験で、開始時および３６日間にわたる局所的耐容性および０−７２時間の結晶動態からなる。各製剤を各場合でイヌおよびネコの２種の６匹の動物で、単回皮下注射の後に試験する。血清サンプル（ｎ＝１１／動物）をそれらの物質濃度についてＨＰＬＣを利用して試験し、結果を使用して薬物動態パラメーターを算出する。局所的耐容性を、膨張、疼痛、発赤および皮膚刺激／変化のパラメーターに関して目視および触診により評価する。
【００５８】
表１．選択された様々な製剤の局所的耐容性に関する臨床試験の結果
【表１】
0005584418.tif 000009
（ｎ）：動物の数
【００５９】
血清の薬物動態プロフィール
この製剤は、耐容性の差のみならず、血清の薬物動態（ＰＫ）プロフィールにも影響を与える。異なる製剤は、それらの血清濃度の時間曲線に関して顕著に異なる。急速な吸収、高いピーク濃度および長い排出期間を伴う曲線は、キノロン類に好ましい。下表は、本発明による製剤のＰＫプロフィールを示す。使用した試験システムは、「局所的耐容性」の部で説明した。
【００６０】
表２．血清の薬物動態：結果
【表２】
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