(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化９５】
0005394488.tif 000168
［式中、
Ｘは、直接結合、酸素、又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；そしてＸは、環炭素原子の水素原子の置換により、Ｑを含む環に結合しており；
Ｑ及びＷは、互いに独立に、炭素又は窒素であり、但し、Ｑ又はＷが、窒素の場合、該窒素は、置換されておらず；
Ｒ１は、水素又はメチルであり；
Ｒ２及びＲ３は、環炭素原子の水素原子の置換により、Ｑを含む環に結合しており；そしてＲ２及びＲ３は、互いに独立に：
（１）水素；
（２）ハロゲン；
（３）場合によりハロゲンで置換されているＣ１−７アルキル；及び
（４）場合によりＣ１−７アルキルで置換されているＣ３−７シクロアルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４及びＲ５は、環炭素原子の水素原子の置換により、Ｗを含む環に結合しており；そしてＲ４及びＲ５は、互いに独立に：
（１）水素；
（２）ヒドロキシル；
（３）ハロゲン；
（４）ニトロ；
（５）シアノ；
（６）場合によりハロゲンで置換されているＣ１−７アルキル；
（７）場合によりハロゲンで置換されているＣ１−７アルコキシ；
（８）Ｃ３−７シクロアルコキシ；
（９）低級ヘテロシクロアルキルオキシ；
（１０）Ｃ１−７アルカノイル；
（１１）カルバモイル、Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル、又はＣ１−７ジアルキルアミノカルボニル；
（１２）Ｃ１−７アルキルカルボニルアミノ；
（１３）Ｃ１−７アルキルスルファニル又はＣ３−７シクロアルキルスルファニル；
（１４）Ｃ１−７アルキルスルフィニル又はＣ３−７シクロアルキルスルフィニル；
（１５）Ｃ１−７アルキルスルホニル又はＣ３−７シクロアルキルスルホニル；及び
（１６）トリメチルシリル
からなる群より選択され；そして
ｎは、１又は２であり、
用語「低級ヘテロシクロアルキル」は、一緒に結合して環構造を形成する３〜７個の環原子を有する、飽和又は部分的に不飽和の非芳香族環部分を指し、ここで、環原子の１、２又は３個は、ヘテロ原子であり、一方、残りの環原子は炭素原子であり、
用語「低級ヘテロシクロアルキルオキシ」は、部分Ｒ−Ｏ−（ここで、Ｒは、先に定義された低級ヘテロシクロアルキルである）を指す］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項２】
化合物が、（Ｒ）−鏡像異性体である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｑ及びＷが、炭素である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが、窒素であり、そしてＷが、炭素である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが、窒素であり、そしてＱが、炭素である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項６】
Ｑ及びＷが、窒素である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、直接結合である、請求項１〜６の一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１〜６の一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、酸素である、請求項１〜６の一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、水素である、請求項１〜９の一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、メチルである、請求項１〜９の一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２及びＲ３が、互いに独立に、
（１）水素；
（２）ハロゲン；及び
（３）場合によりハロゲンで置換されているＣ１−７アルキル
からなる群より選択される、請求項１〜１１の一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２及びＲ３が、互いに独立に、
（１）水素；
（２）ブロモ；
（３）クロロ；
（４）フルオロ；
（５）メチル；
（６）イソプロピル；
（７）トリフルオロメチル；及び
（８）１−メチルシクロプロピル
からなる群より選択される、請求項１〜１１の一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立に、
（１）水素；
（２）ハロゲン；
（３）シアノ；
（４）場合によりハロゲンで置換されているＣ１−７アルキル；
（５）場合によりハロゲンで置換されているＣ１−７アルコキシ；及び
（６）Ｃ１−７アルキルスルホニル又はＣ３−７シクロアルキルスルホニル
からなる群より選択される、請求項１〜１３の一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立に、
（１）水素；
（２）ヒドロキシル；
（３）フルオロ又はクロロ；
（４）シアノ；
（５）メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、又はtert−ブチル；
（６）ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル；
（７）メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はトリフルオロメトキシ；
（８）メチルカルボニルアミノ；
（９）カルバモイル；
（１０）アセチル；
（１１）ニトロ；
（１２）トリメチルシリル；
（１３）メチルスルフィニル又はエチルスルフィニル；及び
（１４）メチルスルホニル又はエチルスルホニル
からなる群より選択される、請求項１〜１３の一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘが、Ｑを含む環上の４位に結合している酸素であり；Ｒ２又はＲ３の少なくとも一つが、Ｑを含む環上の５位に結合しており；そしてＲ４又はＲ５の少なくとも一つが、Ｗを含む環上の８又は１０位に結合しており、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸの位置が下記式Ｉの番号付け位により示される、請求項１〜１５の一項記載の化合物。
【化９６】
0005394488.tif 000169
【請求項１７】
Ｘが、Ｑを含む環上の３、４、又は５位に結合している−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ２又はＲ３の少なくとも一つが、Ｑを含む環上の５位に結合しており；そしてＲ４又はＲ５の少なくとも一つが、Ｗを含む環上の１０位に結合しており、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸの位置は請求項１６に記載されたとおりの、請求項１〜１５の一項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘが、Ｑを含む環上の３、４、又は５位に結合している直接結合であり；Ｒ２又はＲ３の少なくとも一つが、Ｑを含む環上の５位に結合しており；そしてＲ４又はＲ５の少なくとも一つが、Ｗを含む環上の１１位に結合しており、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸの位置は請求項１６に記載されたとおりの、請求項１〜１５の一項記載の化合物。
【請求項１９】
下記：
｛（Ｒ）−４−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
［（Ｒ）−４−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（４−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
３−［４−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−プロピオン酸；
｛４−［５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛４−［５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛４−［５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛４−［５−ブロモ−６−（４−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛４−［５−ブロモ−６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
［４−（５−ブロモ−６−ｐ−トリルオキシ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
｛４−［５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［５−ブロモ−６−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛４−［５−ブロモ−６−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
３−｛（Ｒ）−４−［５−ブロモ−６−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−｛（Ｒ）−４−［５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−プロピオン酸；
｛４−［６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛４−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［３−クロロ−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛４−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
［４−（３−フェノキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
３−｛（Ｒ）−４−［３−クロロ−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−プロピオン酸；
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（４−イソプロピル−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（４−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−イソプロピル−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−（１−メチル−シクロプロピル）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（３−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［２−クロロ−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［４−（４−クロロ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［４−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−３−クロロ−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［２−クロロ−４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［２−クロロ−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［２−クロロ−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［４−（４−クロロ−フェノキシ）−３−フルオロ−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３−クロロ−４−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３−クロロ−４−ｐ−トリルオキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（２−クロロ−５−メチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（２，４−ジメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［４−（４−ブロモ−フェノキシ）−３−クロロ−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３−クロロ−４−ｏ−トリルオキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［４−（４−アセチルアミノ−フェノキシ）−３−クロロ−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［５−クロロ−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［４−（４−カルバモイル−フェノキシ）−３−クロロ−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−ブロモ−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［５−（４−フルオロ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
［４−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（４−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（４’−エトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（２’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（４’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（２−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（２’−クロロ−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−４−（３’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（５−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３’，５’−ジメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３’−エトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３’−イソプロポキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３’−アセチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３’−ニトロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−４−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−４−（３’−トリメチルシラニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−４−（３’−イソプロピル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−４−（３’−メタンスルフィニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
（Ｒ）−３−［４−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−プロピオン酸；
３−［（Ｒ）−４−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−プロピオン酸；
｛（Ｒ）−４−［メチル−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
３−｛（Ｒ）−４−［メチル−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−プロピオン酸；
｛（Ｒ）−４−［（４’−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−（４−クロロ−フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチルアミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
３−（（Ｒ）−４−｛［３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸；
３−（（Ｒ）−４−｛［３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸；
３−（（Ｒ）−４−｛［３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸；及び
３−（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
下記：
｛４−［３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
［４−（３−ベンゾイルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−４−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸
からなる群より選択される化合物、及びその任意の薬学的に許容しうる塩又はエステル。
【請求項２１】
請求項１９記載の化合物の薬学的に許容しうる塩。
【請求項２２】
請求項１９記載の化合物の薬学的に許容しうるエステル。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物の治療有効量及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
治療上活性な物質としての使用のための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストにより治療可能な疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質としての使用のための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストにより治療可能な疾患の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２７】
疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性炎症、アレルギー性鼻炎又はアトピー性皮膚炎である、請求項２６記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアミノテトラヒドロインダゾロ酢酸、その製造、それを含有する医薬組成物及びＣＲＴＨ２アンタゴニストとしてのその使用に関する。
【０００２】
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、活性化された肥満細胞により産生される主要なプロスタノイドであり、アレルギー性喘息及びアトピー性皮膚炎のようなアレルギー性疾患の病因に関与している。Ｔヘルパー型細胞上に発現される化学誘因物質受容体−相同分子（ＣＲＴＨ２）は、プロスタグランジンＤ２受容体の一つであり、Ｔヘルパー２型（Ｔｈ２）細胞、好酸球、及び好塩基球のようなアレルギー性炎症に関与するエフェクター細胞上で発現する（Nagata et al., FEBS Lett 459: 195-199, 1999）。Ｔｈ２細胞、好酸球、及び好塩基球のＰＧＤ２刺激化学走化性を仲介することが示されている（Hirai et al., J Exp Med 193: 255-261, 2001）。更に、ＣＲＴＨ２は、呼吸性バースト及び好酸球の脱顆粒を仲介し（Gervais et al., J Allergy Clin Immunol 108: 982-988, 2001）、Ｔｈ２細胞における炎症性サイトカインの産生を誘起し（Xue et al., J Immunol 175: 6531-6536）、好塩基球からのヒスタミンの放出を増大させる（Yoshimura-Uchiyama et al., Clin Exp Allergy 34: 1283-1290）。そのｍＲＮＡ安定性に特異的に影響を与える、ＣＲＴＨ２をコードする遺伝子の配列変化は、喘息に関連していることが示されている（Huang et al., Hum Mol Genet 13, 2691-2697, 2004）。ＣＲＴＨ２を発現している循環性Ｔ細胞の数の増大はまた、アトピー性皮膚炎の重篤度に相関している（Cosmi et al., Eur J Immunol 30, 2972-2979, 2000）。これらの知見は、アレルギー性疾患においてＣＲＴＨ２が炎症誘発性の役割を果たすことを示唆している。したがって、ＣＲＴＨ２のアンタゴニストは、喘息、アレルギー性炎症、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、及びアトピー性皮膚炎のような障害を処置するために有用であると考えられている。
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００４】
【化１】
0005394488.tif 000002
［式中、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１〜Ｒ５及びｎは、詳細な説明及び特許請求の範囲に定義のとおりである］で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。更に、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造及び使用する方法ならびにそのような化合物を含有する医薬組成物に関する。式（Ｉ）の化合物は、ＣＲＴＨ２受容体でのアンタゴニストであり、喘息のようなその受容体に関連する疾患及び障害を処置する上で有用であり得る。
【０００５】
特に断りのない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の特定の用語及び語句は、以下のように定義される：
【０００６】
用語「部分」は、１個以上の化学結合（それにより分子の部分を形成する）により別の原子又は分子と結合している原子又は化学的に結合した原子の基を指す。例えば、式（Ｉ）の変数Ｒ１〜Ｒ５は、共有結合により式（Ｉ）のコア構造に結合している部分を指す。
【０００７】
１個以上の水素原子を持つ特定の部分に関して、用語「置換されている」は、その部分の水素原子の少なくとも１個が別の置換基又は部分で置き換えられているということを指す。例えば、用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、低級アルキル（以下に定義されている）の１個以上の水素原子が１個以上のハロゲン部分で置き換えられているということ（すなわち、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、等）を指す。同様に、用語「低級アルキルで置換されている低級シクロアルキル」は、低級シクロアルキル（以下に定義されている）の１個以上の水素原子が、１個以上の低級アルキルで置き換えられているということ（すなわち、１−メチル−シクロプロピル、１−エチル−シクロプロピル、等）を指す。
【０００８】
用語「場合により置換されている」は、部分（１個以上の水素原子を含む）の１個以上の水素原子が、必ずしも置換されている必要はないが、別の置換基で置換されることができるということを指す。
【０００９】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する、脂肪族の直鎖状又は分岐鎖状の、飽和炭化水素部分を指す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する。
【００１０】
用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル部分を指す。特定の実施態様において、低級アルキルは、１〜４個の炭素原子を有し、他の特定の実施態様において、低級アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する。低級アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルが挙げられる。
【００１１】
用語「低級シクロアルキル」は、一緒に結合して環構造を形成する３〜７個の炭素原子を有する、飽和又は部分的に不飽和の非芳香族炭化水素環部分を指す。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
【００１２】
用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、又は硫黄を指す。
【００１３】
用語「低級ヘテロシクロアルキル」は、一緒に結合して環構造を形成する３〜７個の環原子を有する、飽和又は部分的に不飽和の非芳香族環部分を指し、ここで、環原子の１、２又は３個は、ヘテロ原子であり、一方、残りの環原子は炭素原子である。低級ヘテロシクロアルキルの例には、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロピラン−４−イルが挙げられる。
【００１４】
用語「低級アルコキシ」は、部分−Ｏ−Ｒ（ここで、Ｒは、先に定義された低級アルキルである）を指す。低級アルコキシ部分の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシが挙げられる。
【００１５】
用語「低級シクロアルコキシ」は、部分−Ｏ−Ｒ（ここで、Ｒは、先に定義された低級シクロアルキルである）を指す。低級シクロアルコキシ部分の例には、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、及びシクロヘキソキシが挙げられる。
【００１６】
用語「低級ヘテロシクロアルキルオキシ」は、部分Ｒ−Ｏ−（ここで、Ｒは、先に定義された低級ヘテロシクロアルキルである）を指す。低級ヘテロシクロアルキルオキシの例は、テトラヒドロピラン−４−イルオキシである。
【００１７】
用語「低級アルカノイル」は、部分−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、先に定義された低級アルキルである）を指す。低級アルカノイルの例は、アセチルである。
【００１８】
用語「低級アルキルスルファニル」は、部分−Ｓ−Ｒ（ここで、Ｒは、先に定義された低級アルキルである）を指す。低級アルキルスルファニルの例には、メチルスルファニル及びエチルスルファニルが挙げられる。
【００１９】
用語「低級シクロアルキルスルファニル」は、部分−Ｓ−Ｒ（ここで、Ｒは、先に定義された低級シクロアルキルである）を指す。低級シクロアルキルスルファニルの例には、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル及びシクロペンチルスルファニルが挙げられる。
【００２０】
用語「低級アルキルスルフィニル」は、部分−Ｓ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、先に定義された低級アルキルである）を指す。低級アルキルスルフィニルの例には、メチルスルフィニル及びエチルスルフィニルが挙げられる。
【００２１】
用語「低級シクロアルキルスルフィニル」は、部分−Ｓ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、先に定義された低級シクロアルキルである）を指す。低級シクロアルキルスルフィニルの例には、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル及びシクロペンチルスルフィニルが挙げられる。
【００２２】
用語「低級アルキルスルホニル」は、部分−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ（ここで、Ｒは、先に定義された低級アルキルである）を指す。低級アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニル及びエチルスルホニルが挙げられる。
【００２３】
用語「低級シクロアルキルスルホニル」は、部分−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ（ここで、Ｒは、先に定義された低級シクロアルキルである）を指す。低級シクロアルキルスルホニルの例には、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル及びシクロペンチルスルホニルが挙げられる。
【００２４】
用語「低級アルキルアミノ」は、部分−Ｎ（Ｈ）（Ｒ）（ここで、Ｒは、先に定義された低級アルキルである）を指す。低級アルキルアミノの例は、メチルアミノである。
【００２５】
用語「低級ジアルキルアミノ」は、部分−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）（ここで、Ｒ及びＲ’は、先に定義された低級アルキルである）を指す。低級ジアルキルアミノの例は、ジメチルアミノである。
【００２６】
用語「カルバモイル」は、部分−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を指す。
【００２７】
用語「低級アルキルアミノカルボニル」は、部分−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｒ）（ここで、Ｒは、先に定義された低級アルキルである）を指す。低級アルキルアミノカルボニルの例は、メチルアミノカルボニルである。
【００２８】
用語「低級ジアルキルアミノカルボニル」は、部分−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）（ここで、Ｒ及びＲ’は、先に定義された低級アルキルである）を指す。低級ジアルキルアミノカルボニルの例は、ジメチルアミノカルボニルである。
【００２９】
用語「低級アルキルカルボニルアミノ」は、部分−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、先に定義された低級アルキルである）を指す。低級アルキルカルボニルアミノの例は、メチルカルボニルアミノである。
【００３０】
用語「低級トリアルキルシリル」は、部分−Ｓｉ（Ｒ）（Ｒ’）（Ｒ”）（ここで、Ｒ、Ｒ’及びＲ”は、先に定義された低級アルキルである）を指す。低級トリアルキルシリルの例は、トリメチルシリルである。
【００３１】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードの部分を指す。
【００３２】
特に断りのない限り、用語「水素」又は「ヒドロ」は、水素原子（−Ｈ）の部分を指し、Ｈ２を指さない。
【００３３】
特に断りのない限り、用語「式の化合物」又は「式の化合物（複数）」は、式で定義された化合物の属から選択される任意の化合物を指す（任意のかかる化合物の任意の薬学的に許容しうる塩又はエステルを含む）。
【００３４】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的にもそれ以外でも望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的な有効性及び特性を保持するそれらの塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸とで（好ましくは塩酸）、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｎ−アセチルシステインなどのような有機酸とで生成し得る。更に、塩は、無機塩基又は有機塩基の遊離酸への付加により製造し得る。無機塩基由来の塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基由来の塩として、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
本発明の化合物は、薬学的に許容しうる塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学的に許容しうるエステル（すなわち、プロドラッグとして使用される式（Ｉ）の酸のメチル及びエチルエステル）の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、溶媒和、すなわち、水和されていることができる。溶媒和は、製造プロセスの過程で達成されるか、又は、つまりは、初めは無水の式（Ｉ）の化合物の吸湿特性の結果として起ることができる（水和）。
【００３６】
同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序又はそれらの原子の空間における配置が異なる化合物は、「異性体」と称される。それらの原子の空間における配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。ジアステレオマーは、鏡像異性体ではない、１個以上のキラル中心において反対の配置を持つ立体異性体である。互いに重ね合わせられない鏡像である１個以上の不斉中心を有する立体異性体は、「鏡像異性体」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、炭素原子が、４個の異なる基に結合しているとき、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心（単数又は複数）の絶対配置で特徴付けすることができ、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−順位則で記載されるか、又は分子が偏光面を回転させる様式で特徴付けし、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体）として表すことができる。キラル化合物は、個々の鏡像異性体又はそれらの混合物のいずれかとして存在することができる。鏡像異性体を等しい比率で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００３７】
用語、化合物の「治療有効量」は、疾患の症状を予防、緩和もしくは寛解するか、又は処置される対象の生存を延長するのに有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当該技術の範囲内である。本発明に係る化合物の治療有効量又は用量は、広い範囲で変動することができ、当技術分野において公知の方法で決定し得る。かかる用量は、投与される特定の化合物、投与経路、処置される症状、及び処置される患者を含む各々の特定の場合における個々の要件に適合される。一般に、約７０Kgの体重の成人への経口又は非経口投与の場合、約０．１mg〜約５，０００mg、１mg〜約１，０００mg、又は１mg〜１００mgの一日用量が適切であるが、指定される場合には、上限及び下限を超えてもよい。一日用量は、単回用量もしくは分割用量として投与することができ、又は非経口投与については、連続的注入として与えてもよい。
【００３８】
用語「薬学的に許容しうる担体」は、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、ならびに薬学的投与に適合性の他の物質及び化合物を含む、薬学的投与に適合性のあるあらゆる物質を含むことが意図される。任意の慣用の媒体又は薬剤が活性化合物と非適合性である場合を除いて、本発明の組成物中でのその使用が検討される。追加の活性化合物もまた組成物に加えることができる。
【００３９】
本明細書の組成物を調製するために有用な薬学的担体は、固体、液体又は気体であることができる；したがって、組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、散剤、腸溶性コーティング製剤又は他の保護された製剤（例えば、イオン交換樹脂への結合又は脂質−タンパク質小胞中のパッケージング）、持続放出製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤などの形態をとり得る。担体は、石油、動物、植物又は合成起源の油、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む様々な油から選択することができる。水、生理食塩水、水性デキストロース、及びグリコールは、特に（血液と等張の場合に）注射液用の、好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用製剤は、固体活性成分を水に溶解させて水溶液を生成すること、そしてその溶液を滅菌することによって調製される、活性成分の無菌水溶液を含む。適切な薬学的賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。この組成物は、保存料、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤などの慣用の薬学的添加剤にさらされることがある。適切な薬学的担体及びそれらの製剤は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。かかる組成物は、いずれにしても、レシピエントに適切に投与するための適切な剤形を調製するように、適切な担体と一緒に有効量の活性化合物を含有するものである。
【００４０】
本発明の方法の実施において、本発明の化合物の任意の一つ或いは本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルの任意のものの組み合わせの有効量が、単独で又は組み合わせて、当技術分野において通常の許容しうる任意の方法により投与される。したがって、化合物又は組成物は、経口（例えば、頬側口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下）、直腸（例えば、坐剤又は洗浄剤による）、経皮（例えば、皮膚電気穿孔法）で、又は吸入により（例えば、エアロゾル剤による）、そして錠剤及び懸濁剤を含む固体、液体又は気体投薬の形態で投与することができる。投与は、適宜、単回の単位用量剤形の連続療法で、又は適宜の単回投与治療で行うことができる。治療用組成物はまた、パモ酸のような親油性塩と共に油性エマルションもしくは分散液の形態、又は皮下もしくは筋肉内投与用の生分解性持続放出組成物の形態であることができる。
【００４１】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００４２】
【化２】
0005394488.tif 000003
［式中、
Ｘは、直接結合、酸素、又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；そしてＸは、環炭素原子の水素原子の置換により、Ｑを含む環に結合しており；
Ｑ及びＷは、互いに独立に、炭素又は窒素であり、但し、Ｑ又はＷが、窒素の場合、該窒素は、置換されておらず；
Ｒ１は、水素又はメチルであり；
Ｒ２及びＲ３は、環炭素原子の水素原子の置換により、Ｑを含む環に結合しており；そしてＲ２及びＲ３は、互いに独立に：
（１）水素；
（２）ハロゲン；
（３）場合によりハロゲンで置換されている低級アルキル；及び
（４）場合により低級アルキルで置換されている低級シクロアルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４及びＲ５は、環炭素原子の水素原子の置換により、Ｗを含む環に結合しており；そしてＲ４及びＲ５は、互いに独立に：
（１）水素；
（２）ヒドロキシル；
（３）ハロゲン；
（４）ニトロ；
（５）シアノ；
（６）場合によりハロゲンで置換されている低級アルキル；
（７）場合によりハロゲンで置換されている低級アルコキシ；
（８）低級シクロアルコキシ；
（９）低級ヘテロシクロアルキルオキシ；
（１０）低級アルカノイル；
（１１）カルバモイル、低級アルキルアミノカルボニル、又は低級ジアルキルアミノカルボニル；
（１２）低級アルキルカルボニルアミノ；
（１３）低級アルキルスルファニル又は低級シクロアルキルスルファニル；
（１４）低級アルキルスルフィニル又は低級シクロアルキルスルフィニル；
（１５）低級アルキルスルホニル又は低級シクロアルキルスルホニル；及び
（１６）トリメチルシリル
からなる群より選択され；そして
ｎは、１又は２である］で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
【００４３】
特に断りのない限り、用語「Ｑ及びＷは、互いに独立に、炭素又は窒素である」（又は炭素又は窒素に関して、Ｑ又はＷへの同様の言及）は、：（１）式（Ｉ）中に示されるように、Ｑ又はＷが、炭素である場合、該炭素は、水素に結合していること（Ｃ−Ｈ）によって非置換であるか、又は式（Ｉ）中に示すように別の部分へ結合していることによって置換されている（例えば、Ｗは、Ｒ４又はＲ５に結合していてもよく；そしてＱは、Ｒ２、Ｒ３、又はＸに結合していてもよい（Ｘが、酸素又は−Ｓ（Ｏ）２−である場合）、或いはＱは、Ｗを含む環に結合していてもよい（Ｘが、直接結合の場合））こと；ならびに（２）Ｑ又はＷが、窒素である場合、該窒素は、水素又はＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５もしくはＸのいずれにも結合していないことを示す。
【００４４】
特に断りのない限り、用語「Ｘは、環炭素原子の水素原子の置換により、Ｑを含む環に結合している」は、：（１）Ｘが、酸素又は−Ｓ（Ｏ）２−である場合、該酸素又は−Ｓ（Ｏ）２−は、Ｘで置換されていなければ炭素原子に結合しているはずの水素原子の代わりに、（Ｑを含む式（Ｉ）中の芳香族環の）環炭素原子の１個に結合していること；ならびに（２）Ｘが、直接結合の場合、Ｗを含む環は、Ｗを含む環で置換されていなければ、炭素原子に結合しているはずの水素原子の代わりに、環炭素原子（Ｑを含む式（Ｉ）中の芳香族環の）の１個に結合していることを指す。
【００４５】
同様に、特に断りのない限り、用語「Ｒ２及びＲ３は、環炭素原子の水素原子の置換により、Ｑを含む環に結合している」は、式（Ｉ）中に示されるＲ２及びＲ３が（互いに独立して）、Ｒ２又はＲ３で置換されていなければ炭素原子に結合しているはずの水素原子の代わりに、（Ｑを含む式（Ｉ）中の芳香族環の）環炭素原子の１個に結合していることを指すが；Ｒ２及びＲ３は、同じ炭素原子に同時に結合していないことを理解されたい。
【００４６】
同じく、特に断りのない限り、用語「Ｒ４及びＲ５は、環炭素原子の水素原子の置換により、Ｗを含む環に結合している」は、式（Ｉ）中に示されるＲ４及びＲ５が（互いに独立して）、Ｒ４又はＲ５で置換されていなければ炭素原子に結合しているはずの水素原子の代わりに、（Ｗを含む式（Ｉ）中の芳香族環の）環炭素原子の１個に結合していることを指すが；Ｒ４及びＲ５は、同じ炭素原子に同時に結合していないことを理解されたい。
【００４７】
特に断りのない限り、式（Ｉ）の属及びその全ての下位属は、全ての可能な立体異性体（すなわち、（Ｒ）−鏡像異性体及び（Ｓ）−鏡像異性体）ならびにそのラセミ及び非ラセミ混合物を包含する。本発明の一つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の（Ｒ）−鏡像異性体についての下記の下位属の構造式（ＩＡ）：
【００４８】
【化３】
0005394488.tif 000004
［式中、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１〜Ｒ５及びｎは、先に定義のとおりである］で示されるその（Ｒ）−鏡像異性体、又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルである。
【００４９】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の（Ｓ）−鏡像異性体についての下記の下位属の構造式（ＩＢ）：
【００５０】
【化４】
0005394488.tif 000005
［式中、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１〜Ｒ５及びｎは、先に定義のとおりである］で示されるその（Ｓ）−鏡像異性体、又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルである。
【００５１】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の（Ｒ）−鏡像異性体と（Ｓ）−鏡像異性体の混合物（ラセミ又は他のもの）を含む組成物に関する。
【００５２】
一つの実施態様において、本発明は、Ｑ及びＷが、炭素である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
【００５３】
別の実施態様において、本発明は、Ｑが、窒素であり、そしてＷが、炭素である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
【００５４】
別の実施態様において、本発明は、Ｗが窒素であり、そしてＱが、炭素である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
【００５５】
別の実施態様において、本発明は、Ｑ及びＷが、窒素である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
【００５６】
一つの実施態様において、本発明は、Ｘが、直接結合である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
【００５７】
一つの実施態様において、本発明は、Ｘが、酸素である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
【００５８】
一つの実施態様において、本発明は、Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
【００５９】
一つの実施態様において、本発明は、Ｒ１が、水素である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
【００６０】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、メチルである、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
【００６１】
別の実施態様において、本発明は、
Ｒ２及びＲ３が、互いに独立に：
（１）水素；
（２）ハロゲン；及び
（３）場合によりハロゲンで置換されている低級アルキル
からなる群より選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
【００６２】
別の実施態様において、本発明は、
Ｒ２及びＲ３が、互いに独立に：
（１）水素；
（２）ブロモ；
（３）クロロ；
（４）フルオロ；
（５）メチル；
（６）イソプロピル；
（７）トリフルオロメチル；及び
（８）１−メチルシクロプロピル
からなる群より選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
【００６３】
別の実施態様において、本発明は、
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立に：
（１）水素；
（２）ヒドロキシル；
（３）フルオロもしくはクロロ；
（４）シアノ；
（５）メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、もしくはtert−ブチル；
（６）ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチル；
（７）メトキシ、エトキシ、イソプロポキシもしくはトリフルオロメトキシ；
（８）メチルカルボニルアミノ；
（９）カルバモイル；
（１０）アセチル；
（１１）ニトロ；
（１２）トリメチルシリル；
（１３）メチルスルフィニルもしくはエチルスルフィニル；及び
（１４）メチルスルホニルもしくはエチルスルホニル
からなる群より選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
【００６４】
別の実施態様において、本発明は、
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立に：
（１）水素；
（２）ハロゲン；
（３）シアノ；
（４）場合によりハロゲンで置換されている低級アルキル；
（５）場合によりハロゲンで置換されている低級アルコキシ；及び
（６）低級アルキルスルホニルもしくは低級シクロアルキルスルホニル
からなる群より選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
【００６５】
別の実施態様において、本発明は、
Ｘが、酸素であり；
Ｒ２及びＲ３が、互いに独立に：
（１）水素；
（２）ブロモ；
（３）クロロ；
（４）フルオロ；
（５）メチル；
（６）イソプロピル；
（７）トリフルオロメチル；及び
（８）１−メチルシクロプロピル
からなる群より選択され；そして
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立に：
（１）水素；
（２）フルオロもしくはクロロ；
（３）シアノ；
（４）メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、もしくはtert−ブチル；
（５）メトキシ、エトキシ、イソプロポキシもしくはトリフルオロメトキシ；及び
（６）メチルスルホニルもしくはエチルスルホニル
からなる群より選択され；
Ｑ、Ｗ、Ｒ１、及びｎが、先に定義のとおりである、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
【００６６】
別の実施態様において、本発明は、
Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｑが、炭素であり；
Ｒ２及びＲ３が、互いに独立に、水素又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立に：
（１）水素；
（２）フルオロもしくはクロロ；
（３）メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、もしくはtert−ブチル；及び
（４）メトキシ、エトキシ、もしくはイソプロポキシ
からなる群より選択され；そして
Ｗ、Ｒ１及びｎが、先に定義のとおりである、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
【００６７】
別の実施態様において、本発明は、
Ｘが、直接結合であり；
Ｒ２及びＲ３が、互いに独立に、水素又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立に：
（１）水素；
（２）クロロ；
（３）メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、もしくはtert−ブチル；
（４）トリフルオロメチル；
（５）メトキシ、エトキシ、イソプロポキシもしくはトリフルオロメトキシ；
（６）トリメチルシリル；及び
（７）メチルスルホニルもしくはエチルスルホニル
からなる群より選択され；
Ｑ、Ｗ、Ｒ１及びｎが、先に定義のとおりである、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
【００６８】
特定の実施態様において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸの好ましい位置は、これから以降、下記に示すように式（Ｉ）の下記番号付け位（２、３、４、５、６、８、９、１０、１１及び１２）により、示される：
【００６９】
【化５】
0005394488.tif 000006
【００７０】
好ましい実施態様では、Ｘが、酸素である場合、それは、Ｑを含む環上の３、４、又は５位に結合している。より特定の好ましい実施態様において、Ｘが、酸素である場合、それは、Ｑを含む環上の４位に結合している。別の好ましい実施態様において、Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２−又は直接結合である場合、それは、Ｑを含む環上の３、４、又は５位に結合している。より特異的な実施態様において、Ｘが、直接結合の場合、それは、Ｑを含む環上の４位に結合している。別の特異的な実施態様において、Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２−である場合、それは、Ｑを含む環上の３又は５位に結合している。
【００７１】
別の特定の実施態様において、Ｘが、酸素である場合、Ｒ２又はＲ３の少なくとも一つは、Ｑを含む環上の２、３、又は５位に結合しており、そしてＲ４又はＲ５の少なくとも一つは、Ｗを含む環上の８又は１０位に結合している。
【００７２】
別の特定の実施態様において、Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｒ２又はＲ３の少なくとも一つは、Ｑを含む環上の５位に結合しており、そしてＲ４又はＲ５の少なくとも一つは、Ｗを含む環上の１０位に結合している。
【００７３】
別の特定の実施態様において、Ｘが、直接結合である場合、Ｒ２又はＲ３の少なくとも一つは、Ｑを含む環上の５位に結合しており、そしてＲ４又はＲ５の少なくとも一つは、Ｗを含む環上の９又は１１位に結合している。
【００７４】
より特異的な実施態様において、本発明は、
｛（Ｒ）−４−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
［（Ｒ）−４−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（４−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
３−［４−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−プロピオン酸；
｛４−［５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛４−［５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛４−［５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛４−［５−ブロモ−６−（４−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛４−［５−ブロモ−６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
［４−（５−ブロモ−６−ｐ−トリルオキシ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
｛４−［５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［５−ブロモ−６−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛４−［５−ブロモ−６−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
３−｛（Ｒ）−４−［５−ブロモ−６−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−｛（Ｒ）−４−［５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−プロピオン酸；
｛４−［６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛４−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［３−クロロ−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛４−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
［４−（３−フェノキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
３−｛（Ｒ）−４−［３−クロロ−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−プロピオン酸；
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（４−イソプロピル−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（４−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−イソプロピル−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−（１−メチル−シクロプロピル）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（３−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［２−クロロ−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［４−（４−クロロ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［４−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−３−クロロ−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［２−クロロ−４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［２−クロロ−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［２−クロロ−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［４−（４−クロロ−フェノキシ）−３−フルオロ−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３−クロロ−４−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３−クロロ−４−ｐ−トリルオキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（２−クロロ−５−メチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（２，４−ジメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［４−（４−ブロモ−フェノキシ）−３−クロロ−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３−クロロ−４−ｏ−トリルオキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［４−（４−アセチルアミノ−フェノキシ）−３−クロロ−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［５−クロロ−２−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［４−（４−カルバモイル−フェノキシ）−３−クロロ−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−ブロモ−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［５−（４−フルオロ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
［４−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（４−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（４’−エトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（２’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（４’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（２−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（２’−クロロ−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−４−（３’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（５−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３’，５’−ジメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３’−エトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３’−イソプロポキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３’−アセチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３’−ニトロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−４−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−４−（３’−トリメチルシラニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−４−（３’−イソプロピル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−４−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−４−（３’−メタンスルフィニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
（Ｒ）−３−［４−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−プロピオン酸；
３−［（Ｒ）−４−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−プロピオン酸；
｛（Ｒ）−４−［メチル−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
３−｛（Ｒ）−４−［メチル−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−プロピオン酸；
｛（Ｒ）−４−［（４’−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−（４−クロロ−フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチルアミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
３−（（Ｒ）−４−｛［３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸；
３−（（Ｒ）−４−｛［３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸；
３−（（Ｒ）−４−｛［３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸；
３−（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸
からなる群より選択される、式（Ｉ）の化合物、及びその任意の薬学的に許容しうる塩又はエステルに関する。
【００７５】
別の実施態様において、本発明は、
｛４−［３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
［４−（３−ベンゾイルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−４−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−ジヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸
からなる群より選択される化合物、及びその任意の薬学的に許容しうる塩又はエステルに関する。
【００７６】
本発明の化合物の一般的合成法
本発明の化合物は、任意の従来の手段により製造することができる。これらの化合物を合成する適切な方法を、実施例に示す。一般に、式（Ｉ）の化合物は、以下に概説するスキームに従って調製することができる。
【００７７】
【化６】
0005394488.tif 000007
【００７８】
式ＩＩａ及びＩＩｂの重要な中間体は、スキーム１に従って調製することができる。このプロセスにおいて、市販されている材料、シクロヘキサン−１，３−ジオン（ＩＶ）、ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（Ｖ）、及びジメトキシメチル−ジメチル−アミン（ＶＩ）を含む環化反応により式ＶＩＩの中間体を得、続いてこれをヒドロキシルアミン塩酸塩（ＶＩＩＩ）で処理して、オキシムＩＸを生成する。次に化合物ＩＸを、対応するアミノ類似体ＸＩＩＩに変換し、これに更に官能性を持たせて、そのカルバマート誘導体ＸＶａとＸＶｂとのラセミ混合物とする。次にＸＶａ又はＸＶｂのいずれか一方（又はそれら２種の混合物）の水素化分解により、対応するＩＩａ又はＩＩｂを別々に（又はそれら２種の混合物として）得る。
【００７９】
スキーム１に概説された第１の工程において、中間体ＶＩＩは、シクロヘキサン−１，３−ジオン（ＩＶ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、室温にて約５分間、等モル量のヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（Ｖ）で処理し、続いてジメトキシメチル−ジメチル−アミン（ＶＩ）の添加と、そしてその後、１９０℃で２分間のマイクロ波照射下での加熱により、調製することができる（参照：Molteni, V. et al., Synthesis (2002) 1669）。
【００８０】
オキシムＩＸを得るための、ケトンＶＩＩとヒドロキシルアミン塩酸塩（ＶＩＩＩ）との縮合は、反応混合物を、メタノール、エタノール、又はｎ−ブタノールのようなアルコール溶媒中、７０〜９０℃（還流温度）の温度で１〜３時間加熱することにより達成することができる。反応は、ピリジン、水酸化ナトリウム、又は酢酸ナトリウムのような塩基の存在下、又は非存在下で実施することができる。
【００８１】
対応するアミンＸＩＩＩへのオキシムＩＸの還元は、塩化チタン（III）（Ｘ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＸＩ）、及び酢酸アンモニウム（ＸＩＩ）を使用することにより達成することができる。反応は、窒素又はアルゴンのような不活性気体の雰囲気下、室温で数時間実施することができる（参照: Leeds, J.P. et al., Synth. Comm. 18 (1988) 777）。
【００８２】
カルバマートＸＶａとＸＶｂのラセミ混合物は、無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、又は水酸化ナトリウム）又は有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、中間体ＸＩＩＩとクロロギ酸ベンジル（ＸＩＶ）との縮合により、調製することができる。反応溶媒は、適切な不活性溶媒であってよく、例えば、有機塩基が用いられる場合には、テトラヒドロフラン、トルエン、もしくは１，４−ジオキサン、又は無機塩基が用いられる場合には、上記溶媒と水との混合物であってよい。反応は、最初に０℃の温度で実施し、次に数時間の間にゆっくりと室温に温まるにまかせることができる。このようにして調製されたラセミ混合物からの鏡像異性体を、この段階で、Gilson機器のキラルカラム（CHIRALPAK AS-H、５μm、２０×２５０mm）を使用して、ＸＶａ及びＸＶｂに分離することができる。
【００８３】
キラリティーを保持しながら、式ＩＩａ又はＩＩｂの対応するアミンへの各々の単独の鏡像異性体ＸＶａ又はＸＶｂ（又はそれら２種のラセミ混合物）の水素化分解は、１０％パラジウム担持炭素の存在下、酢酸エチル、メタノール、又はエタノールのような有機溶媒中、水素気圧下、室温で数時間都合よく実施することができる。
【００８４】
【化７】
0005394488.tif 000008
【００８５】
或いは、重要な中間体ＩＩａ又はＩＩｂは、スキーム２に示された不斉合成アプローチにより調製することができる。このプロセスにより、構造ＩＩａの鏡像異性体を優位に得るが、これが本発明においてより好ましい。ヒドロキシル化合物ＸＶＩＩＩへのケトンＶＩＩの還元は、ギ酸−トリエチルアミン共沸混合物（ＸＶＩＩ）の存在下、式ＸＶＩのキラル触媒を用いることによって、鏡像選択的に実行することができる。次にジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（ＸＩＸ）及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（ＸＸ）を用いて、ヒドロキシル化合物ＸＶＩＩＩを、対応するアジド類似体ＸＸＩａ及びＸＸＩｂに変換するが、ＸＸＩａの形成が非常に好ましい。ＸＸＩａ又はＸＸＩｂのいずれかの水素化により、キラリティーを損なわずに、対応するアミンＩＩａ又はＩＩｂを得る。
【００８６】
ヒドロキシル化合物ＸＶＩＩＩへのケトンＶＩＩの還元は、クロロ−［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエタン−ジアミン］（メシチレン）ルテニウム（.）（ＸＶＩ）のような触媒を、ギ酸−トリエチルアミン共沸混合物（トリエチルアミンのモル分率：０．２８５７）中、室温で数時間、そして次に４５℃で更に数時間用いることにより、鏡像選択的に実行することができる（参照：Fuji, A. et al., J. Am. Chem. Soc. 118 (1996) 2521; Wagner, K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 9 (1970), 50）。
【００８７】
その対応するアジド類似体ＸＸＩａ及びＸＸＩｂ（ＸＸＩａへの選択性が高い）へのヒドロキシル化合物ＸＶＩＩＩの変換は、化合物ＸＶＩＩＩとジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（ＸＩＸ）との混合物を、トルエン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、無水条件下、−６〜１０℃の温度で１６時間、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（ＸＸ）で処理することにより達成することができる。このように調製された混合物からの鏡像異性体を、Chiralpak IA カラムを用いる分取ＨＰＬＣにより分離することができる（参照: Ho, W-B. et al., J. Org. Chem. 65 (2000) 6743）。
【００８８】
キラリティーを保持しながら、対応するアミンＩＩａ又はＩＩｂを得るための、各鏡像異性体ＸＸＩａ又はＸＸＩｂの水素化は、１０％パラジウム担持炭素の存在下、酢酸エチル、メタノール、又はエタノールのような有機溶媒中、水素圧３０psi下、室温で１時間実施することができる。
【００８９】
【化８】
0005394488.tif 000009
【００９０】
重要な中間体ＩＩＩは、スキーム３に従って、中間体ＸＶａ（スキーム１に示された合成）から出発して調製することができる。エステルＸＶａの水素化ホウ素ナトリウムの還元により、対応するヒドロキシル化合物ＸＸＩＩＩを得る。アルコールＸＸＩＩＩのメシル化と、続くシアン化ナトリウム（ＸＸＶＩ）での処理により、シアノ誘導体ＸＸＶＩＩを生成する。メチルエステル類似体ＸＸＶＩＩＩへのシアン化物ＸＸＶＩＩの変換は、アルコール分解により容易に達成することができる。カルバミン酸ベンジルＸＸＶＩＩＩの水素化分解により、中間体ＩＩＩを得る。
【００９１】
対応するアルコールＸＸＩＩＩへのエステルＸＶａの還元は、水素化ホウ素ナトリウムのようなヒドリド供与体試薬を、メタノール又はエタノールのようなアルコール性溶媒中、溶媒の還流温度で数時間用いて容易に実行することができる。
【００９２】
アルコールＸＸＩＩＩと塩化メタンスルホニルＸＸＩＶとの反応により、メシラートＸＸＶの形成が導かれる。反応は、ピリジン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、０℃〜室温の温度で数時間実施することができる。
【００９３】
シアノ誘導体ＸＸＶＩＩへのメシラートＸＸＶの転換は、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムを、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はエタノールと水の混合物のような極性溶媒中、５５〜８０℃の温度で２〜４時間用いることにより達成することができる。
【００９４】
メチルエステルＸＸＶＩＩＩは、メタノール中の塩化水素の溶液中、室温で３０時間、又はより高温（還流温度）でより短い時間、シアノ誘導体ＸＸＶＩＩの酸触媒アルコール分解により調製することができる。
【００９５】
カルバミン酸ベンジルＸＸＶＩＩＩの水素化分解により、重要な中間体ＩＩＩを得る。反応は、１０％パラジウム担持炭素の存在下、エタノール、酢酸エチル、又はメタノールのような溶媒中、水素気圧下、室温で数時間実施することができる。
【００９６】
【化９】
0005394488.tif 000010
【００９７】
式Ｉａ又はＩｂの対象の化合物は、スキーム４に従って調製することができる。アミンＩＩａ、ＸＩＩＩ又はＩＩＩのスルホニル化により、対応するスルホンアミドＸＸＸを導く。エステルＸＸＸの加水分解により、対象の化合物Ｉａを得る。Ｎ−メチル誘導体Ｉｂは、中間体ＸＸＸのメチル化と、続く加水分解反応により得ることができる。
【００９８】
スルホンアミドＸＸＸを得るための、芳香族塩化スルホニルＸＸＩＸ（ここで、Ｘは、直接結合又は酸素であり得る）を用いたアミンＩＩａ、ＩＩｂ、又はＩＩＩのスルホニル化は、当業者に周知の方法を使用して容易に達成することができる。反応は、典型的には、トリエチルアミン、ピリジン、又はジメチル−ピリジン−４−イル−アミンのような塩基の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物のような適切な不活性溶媒中、室温で１６時間実施する。
【００９９】
式Ｉａの対象の化合物は、エステルＸＸＸの加水分解により都合よく調製することができる。反応は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような水性無機塩基の存在下、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランのような有機溶媒中、室温で数時間実施することができる。
【０１００】
誘導体ＸＸＸＩＩを生成するための、化合物ＸＸＸのＮ−メチル化は、化合物ＸＸＸを、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、６５℃で５時間、ヨウ化メチル（ＸＸＸＩ）で処理することにより達成することができる。
【０１０１】
化合物ＸＸＸＩＩの加水分解により、式Ｉｂの対象の化合物を得る。反応は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような水性無機塩基の存在下、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランのような有機溶媒中、室温で数時間実施することができる。
【０１０２】
【化１０】
0005394488.tif 000011
【０１０３】
式Ｉｃ（式中、２つ目の芳香族環（Ａｒ３）は、エーテル結合を介して芳香族スルホンアミドに結合している）の対象の化合物はまた、スキーム５に従って調製することができる。この順序において、第１工程は、スルホニル化反応（スキーム４に類似）を含み、ここで、使用する塩化スルホニルＸＸＸＩＩＩは、芳香族環上のハロゲン基（Ｃｌ又はＦ）を含有している。化合物ＸＸＸＩＶのメチル化により、対応するＮ−メチル誘導体ＸＸＸＶを生成する。フェノールＸＸＸＶＩでの化合物ＸＸＸＩＶ又はＸＸＸＶのハロゲン基の求核置換と、続く加水分解反応により化合物Ｉｃを生成する。
【０１０４】
スルホンアミドＸＸＸＩＶを得るための、芳香族塩化スルホニルＸＸＸＩＩＩでのアミンＩＩａ、ＩＩｂ又はＩＩＩのスルホニル化は、当業者に周知の方法を使用して容易に実行することができる。反応は、典型的には、トリエチルアミン、ピリジン，又はジメチル−ピリジン−４−イル−アミンのような塩基の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物のような適切な不活性溶媒中、室温で１６時間実施することができる。
【０１０５】
対応するＮ−メチル化合物ＸＸＸＶは、ヨウ化メチル（ＸＸＸＩ）での化合物ＸＸＸＩＶのメチル化により容易に形成することができる。反応は、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムのような弱塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、６５℃で５時間実施することができる。
【０１０６】
エーテルＸＸＸＶＩＩへの化合物ＸＸＸＩＶ又はＸＸＸＶ（ここで、Ｒ１は、Ｈ、又はＣＨ３であり得る）の変換は、水素化ナトリウム又は炭酸カリウムのような塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、１００〜１５０℃の温度で１５〜６０分間マイクロ波照射下で、当業者に周知の方法である、フェノールＸＸＸＶＩでの求核置換反応により達成することができる。
【０１０７】
化合物ＸＸＸＶＩＩ（ここで、Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３であり得る）の加水分解により、式Ｉｃの対象の化合物を得る。反応は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような水性無機塩基の存在下、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランのような有機溶媒中、室温で数時間実施することができる。
【０１０８】
【化１１】
0005394488.tif 000012
【０１０９】
ビ−アリールスルホンアミドを含有している式Ｉｄの対象の化合物の合成は、スキーム６に概説されている。このプロセスにおいて、第１工程は、塩化スルホニルＸＸＸＶＩＩＩを用いる、スキーム４に記載されているものと同様のスルホニル化反応を含む。アリールボロン酸ＸＬでの化合物ＸＸＸＩＸの鈴木カップリングと、続く加水分解により、対象の化合物Ｉｄ（ここで、Ｒ１＝Ｈ）を得ることができる。Ｎ−メチル化誘導体Ｉｄ（ここで、Ｒ１＝ＣＨ３）は、２つの経路で調製することができる。１つの経路は、最初にＮ−Ｈ中間体ＸＸＸＩＸのメチル化、続いてアリールボロン酸ＸＬでの鈴木カップリング、そしてその後の加水分解である。別の方法は、最初にアリールボロン酸ＸＬでの化合物ＸＸＸＩＸの鈴木カップリング、続いてメチル化、そしてその後の加水分解を行うことである。
【０１１０】
スルホンアミドＸＸＸＩＸを得るための、構造式ＸＸＸＶＩＩＩの芳香族塩化スルホニルでのアミンＩＩａ、ＩＩｂ又はＩＩＩのスルホニル化は、当業者に周知の方法を使用して容易に達成することができる。例えば、反応は、トリエチルアミン、ピリジン、又はジメチル−ピリジン−４−イル−アミンのような塩基の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物のような適切な不活性溶媒中、室温で１６時間実施することができる。
【０１１１】
化合物ＸＬＩを得るための、アリールボロン酸ＸＬとアリールハライドＸＸＸＩＸとの鈴木カップリング反応は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒の存在下、カリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、又は水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような不活性溶媒中、１３０〜１８０℃の温度で１５〜３０分間マイクロ波照射下で容易に実行することができる（Lee S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 2998）。或いは、反応は、マイクロ波を使用せずに、１３０℃のような加熱温度にてより長い反応時間で実施することができる。
【０１１２】
対応するＮ−メチル誘導体ＸＬＩＩは、ヨウ化メチル（ＸＸＸＩ）での化合物ＸＸＸＩＸのメチル化により容易に形成することができる。反応は、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムのような弱塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、６５℃で５時間実施することができる。上記と同様の方法で、化合物ＸＬＩＩＩを得るための、アリールボロン酸ＸＬと化合物ＸＬＩＩとの鈴木カップリング反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））のようなパラジウム触媒の存在下、カリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、又は水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような不活性溶媒中、１３０〜１８０℃の温度で１５〜３０分間マイクロ波照射下で、容易に実行することができる。或いは、反応は、マイクロ波を使用せずに、１３０℃のような加熱温度にてより長い反応時間で実施することができる。
【０１１３】
化合物ＸＬＩＩＩはまた、Ｎ−Ｈ中間体ＸＬＩ（これは、上記のように化合物ＸＸＸＩＸとボロン酸ＸＬとの鈴木カップリングにより得る）のメチル化により得ることができる。メチル化は、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムのような弱塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、６５℃で５時間実施することができる。
【０１１４】
化合物ＸＬＩ又はＸＬＩＩＩの加水分解により、式Ｉｄの対象の化合物を得る。反応は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような水性無機塩基の存在下、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランのような有機溶媒中、室温で数時間実施することができる。
【０１１５】
【化１２】
0005394488.tif 000013
【０１１６】
構造式Ｉｅ（式中、２個の芳香族環は、スルホン基により結合している）の対象の化合物は、スキーム７に従って調製することができる。このプロセス中、化合物ＸＬＶＩは、スキーム５に記載されているように、塩化スルホニルＸＬＩＶでのアミンＩＩａ又はＩＩＩのスルホニル化、続くメチル化により得ることができる。化合物Ｉｅを生成するための、フルオロ誘導体ＸＬＶＩの更なる転換は、アリールチオールＸＬＶＩＩでの求核置換と、続く対応するスルホンへの酸化、そしてその後の加水分解により達成することができる。
【０１１７】
スルホンアミドＸＬＶを得るための、塩化３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル（ＸＬＩＶ）でのアミンＩＩａ又はＩＩＩのスルホニル化は、当業者に周知の方法を使用して容易に実行することができる。反応は、典型的には、トリエチルアミン、ピリジン、又はジメチル−ピリジン−４−イル−アミンのような塩基の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物のような適切な不活性溶媒中、室温で１６時間実施することができる。
【０１１８】
対応するＮ−メチル化合物ＸＬＶＩは、ヨウ化メチル（ＸＸＸＩ）での化合物ＸＬＶのメチル化により容易に形成することができる。反応は、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムのような弱塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、６５℃で５時間実施することができる。
【０１１９】
３−アリールスルファニル類似体ＸＬＶＩＩＩを得るための、アリールチオールＸＬＶＩＩでのフルオロ化合物ＸＬＶＩの求核置換は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、又はトリエチルアミンのような塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、水又はそれらの混合物のような溶媒中、１００〜１５０℃の温度で約３０〜６０分間マイクロ波照射下で達成することができる。或いは、反応はまた、マイクロ波を使用せずに、中程度の加熱温度にてより長い反応時間で実施することができる。
【０１２０】
スルホニル類似体Ｌへのスルファニル化合物ＸＬＶＩＩＩの酸化は、過酸化水素又はｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（ＸＬＩＸ）のような酸化剤を使用して、ジクロロメタン又はジクロロエタン（又は水溶液（過酸化水素を使用する場合））のような不活性溶媒中、０℃〜室温の温度で数時間達成することができる。
【０１２１】
エステルＬの加水分解により、対象の化合物Ｉｅを得る。反応は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような水性無機塩基の存在下、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、室温で数時間実施することができる。
【０１２２】
【化１３】
0005394488.tif 000014
【０１２３】
式Ｉｆ〜Ｉｈの対象の化合物は、スキーム８に従って調製することができる。ブロモ誘導体ＬＩ（これは、スキーム５の中間体ＸＸＸＶＩＩと同じ方法で調製する）から出発し、メチルボロン酸（ＬＩＩ）との鈴木カップリングにより、化合物ＬＩＩＩを得る。エステルＬＩＩＩの更なる加水分解により、化合物Ｉｆを生成する。化合物ＬＩとイソブテニルボロン酸ＬＩＶとの鈴木カップリングにより、中間体ＬＶを生成する。オレフィンＬＶの水素化と、続くエステル加水分解により、化合物Ｉｇを得る。ジアゾメタンでのオレフィンＬＶの処置と、続くエステル加水分解により化合物Ｉｈを得る。
【０１２４】
化合物ＬＩＩＩ又はＬＶを得るための、化合物ＬＩとメチルボロン酸（ＬＩＩ）又はイソブテニルボロン酸（ＬＩＶ）との鈴木カップリング反応は、それぞれ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））のようなパラジウム触媒の存在下、カリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、又は水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような不活性溶媒中、１３０〜１８０℃の温度で１５〜３０分間マイクロ波照射下で実行することができる。或いは、反応は、マイクロ波を使用せずに、１３０℃のような加熱温度にてより長い反応時間で実施することができる。
【０１２５】
化合物ＬＩＩＩの加水分解により、式Ｉｆの対象の化合物を得る。反応は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような水性無機塩基の存在下、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、室温で数時間実施することができる。
【０１２６】
水素化による対応する飽和中間体へのオレフィンＬＶの変換は、１０％パラジウム担持炭素の存在下、水素気圧下、エタノール、酢酸エチル、又はメタノールのような溶媒中、室温で数時間実施することができる。式Ｉｇの対象の化合物は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような水性無機塩基の存在下、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、室温で数時間、塩基−触媒による加水分解により得ることができる。
【０１２７】
対応するシクロプロピル誘導体ＬＶＩＩへのオレフィンＬＶの転換は、酢酸パラジウム、パラジウム（II）アセチルアセトン、又はパラジウムジクロリドビス（ベンゾニトリル）のようなパラジウム触媒の存在下で、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物のような溶媒中、０℃〜室温の温度で数時間、化合物ＬＶをジアゾメタン（ＬＶＩ）で処理することにより達成することができる（参照: Staas, D. D. et al. Bioorg. Med. Chem. 14 (2006) 6900）。シクロプロピル化合物ＬＶＩＩの更なる加水分解により、式Ｉｈの対象の化合物を得る。反応は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような水性無機塩基の存在下、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、室温で数時間実施することができる。
【０１２８】
【化１４】
0005394488.tif 000015
【０１２９】
式Ｉｉの対象の化合物は、スキーム９に概説されているように、化合物ＬＶＩＩＩ（これは、スキーム５に従って調製することができる）から出発して、合成することができる。
【０１３０】
化合物Ｉｉを生成するための、化合物ＬＶＩＩＩの接触水素化／脱臭素化は、１０％パラジウム担持炭素の存在下、水素圧３０psi下、エタノール、酢酸エチル、又はメタノールのような溶媒中、室温で数時間実施することができる。
【０１３１】
【化１５】
0005394488.tif 000016
【０１３２】
式Ｉｊ及びＩｋの対象の化合物は、スキーム１０に概説されているように合成することができる。アニリン中間体ＬＸＩは、塩化３−ニトロベンゼンスルホニル（ＬＩＸ）での化合物ＶＩＩＩの処置と、続く対応するアミンへのニトロ基の還元により生成することができる。アニリンＬＸＩのスルホニル化と、続くエステルの加水分解により、対象の化合物Ｉｊを生成する。或いは、化合物ＬＸＩのアシル化と、続く加水分解により、対象の化合物Ｉｋを得る。
【０１３３】
スルホンアミドＬＸを得るために、塩化３−ニトロベンゼンスルホニル（ＬＩＸ）でのアミン化合物ＩＩａのスルホニル化は、当業者に周知の方法を使用して容易に達成することができる。例えば、反応は、トリエチルアミン、ピリジン、又はジメチル−ピリジン−４−イル−アミンのような塩基の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、又はテトラヒドロフラン及びそれらの混合物のような適切な不活性溶媒中、室温で１６時間実施することができる。
【０１３４】
対応するアミン誘導体ＬＸＩへのニトロ化合物ＬＸの還元は、当業者に周知の方法を使用して実行できる。例えば、亜鉛還元を用いる。反応は、典型的には、酢酸、塩酸、又は塩化アンモニウムの使用による酸性条件下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水又はそれらの混合物のような適切な溶媒中、室温〜使用する溶媒の還流温度の間の温度で数時間実施する。
【０１３５】
この順序の工程１と同じ手順に従って、塩化ベンゼンスルホニル（ＬＸＩＩ）でのアミン化合物ＬＸＩのスルホニル化により、対応するベンゼンスルホンアミドを得る。このスルホンアミドの加水分解により、対象の最終化合物Ｉｊを得る。反応は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような水性無機塩基の存在下、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、室温で数時間実施することができる。
【０１３６】
同じ方法で、塩化ベンゾイル（ＬＸＩＩＩ）でのアミン化合物ＬＸＩのアシル化は、トリエチルアミン、ピリジン、又はジメチル−ピリジン−４−イル−アミンのような塩基の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、又はテトラヒドロフラン及びそれらの混合物のような適切な不活性溶媒中、室温で１６時間実施することができる。上記アセチル化化合物の更なる加水分解により、対象の化合物Ｉｋを生成する。反応は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような水性無機塩基の存在下、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、室温で数時間実施することができる。
【０１３７】
実施例
特定の例示的実施態様を本明細書に図示及び記述しているが、本発明の化合物は、本明細書に一般的に記載された方法及び／又は当業者に利用されうる方法により、適切な出発原料を用いて製造することができる。
【０１３８】
一般的な材料及び器具
中間体及び最終化合物を、フラッシュクロマトグラフィー及び／又は分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）のいずれかにより精製した。フラッシュクロマトグラフィーは、特に断りのない限り、（１）Biotage SP1（商標）システム及びQuad 12/25 Cartrigeモジュール（Biotage AB製）又は（２）ISCO CombiFlash（登録商標）クロマトグラフィー機器（Teledyne Isco, Inc.製）を用いて実施した。使用したシリカゲルの商品名及び孔径は、（１）KP-SIL（商標）60Å、粒度：４０〜６０ミクロン（Biotage AB製）；（２）Silica Gel CAS登録番号：63231-67-4、粒度４７〜６０ミクロン；又は（３）Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd.製のZCX、粒度：２００〜３００メッシュもしくは３００〜４００メッシュであった。分取ＨＰＬＣは、Xbridge（商標） Prep C18（５μm、OBD（商標）３０×１００mm）カラム（Waters Corporation製）、又はSunFire（商標）Prep C18（５μm、OBD（商標）３０×１００mm）カラム（Waters Corporation製）を用いた逆相カラムで実施した。
【０１３９】
質量分析（ＭＳ）は、Waters（登録商標）Alliance（登録商標）2795-ZQ（商標）2000（Waters Corporation製）を用いて実施した。質量スペクトルデータは、特に断りのない限り、一般に、親イオンのみを示す。指示されていれば、特定の中間体又は化合物に関するＭＳデータを示す。
【０１４０】
核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）は、Bruker Avance（商標）400 MHZ Digital NMR Spectromter(４００MHzで得られた１Ｈ ＮＭＲスペクトル)（Bruker BioSpin AG Ltd.製）を用いて実施した。ＮＭＲデータは、特定の中間体又は示された化合物に関して示される。
【０１４１】
マイクロ波で補助された反応は、Biotage Initiator（商標）Sixty（又はその初期モード）（Biotage AB製）で実施した。
【０１４２】
キラル分離を、分取ＨＰＬＣにより実施した。分取ＨＰＬＣは、Chiral pak（登録商標）IA（５μm、２０×２５０mm）カラム及びChiral pak（登録商標）AS-H（５μm、２０×２５０mm）カラム（両者ともDaicel Chiral Technologies (中国) co., Ltd.製）を含む、Agilent 1200 HPLCを用いて実施した。
【０１４３】
空気に敏感な試薬を含む反応は全て、不活性雰囲気下で実施した。試薬は、特に断りのない限り、商業的な供給業者から受け取った状態で使用した。
【０１４４】
パートＩ：  好ましい中間体の調製例
（（Ｒ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（ＩＩａ）及び（（Ｓ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（ＩＩｂ）の調製例
【０１４５】
【化１６】
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【０１４６】
（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（ＶＩＩ）
【０１４７】
【化１７】
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【０１４８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７００ml）中のシクロヘキサン−１，３−ジオン（５０．７ｇ、４５．２mmol）の溶液に、ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（７０ｇ、４５．２mmol）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次にジメトキシメチル−ジメチル−アミン（５３．９ｇ、４５．２mmol）を加えた。反応混合物を５０個のバイアルに分け入れ、これらをマイクロ波中１９０℃で２分間加熱した。室温に冷ました後、合わせた反応混合物を減圧下で濃縮して、大部分のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した。水（２００ml）を加え、得られた暗褐色の混合物を酢酸エチル（２００ml×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（６００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得て、これを冷蔵庫に一晩置いた。得られた黄色の沈殿物を濾過し、石油エーテルで洗浄して、（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（７９ｇ、７９％）を黄色の結晶として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.92 (s, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 4.26 (m, 2 H), 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.51 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.20 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ３の計算値２２２、実測値（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋２２３。
【０１４９】
（４−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（ＩＸ）
【０１５０】
【化１８】
0005394488.tif 000019
【０１５１】
エタノール（１０ml）中の（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（２２２mg、１０mmol）の撹拌した溶液に、塩化ヒドロキシルアンモニウム（７４mg、１０．５mmol）を加えた。反応混合物を１時間加熱還流した。室温に冷ました後、濃アンモニアと飽和塩化アンモニウムの溶液（１０ml、１：５、v/v）を反応混合物に加えた。得られた溶液を酢酸エチル（２５ml×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（２０３mg、８５％）を白色の固体として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。上記の白色の固体は、１ＨＮＭＲにより測定したように、異性体の対を１０：１の比で含有していた。主な異性体に関して：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.29 (s, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 4.26 (m, 2 H), 2.73 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.58 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.10 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ３の計算値２３７、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］２３８。
【０１５２】
（４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（ＸＩＩＩ）
【０１５３】
【化１９】
0005394488.tif 000020
【０１５４】
メタノール（１０ml）中の（４−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（１３２mg、０．５９mmol）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１０mg、１．７６mmol）、及び酢酸アンモニウム（０．５ｇ、７．２mmol）の溶液に、塩化チタン（III）（０．９９ml、水中２０％wt、１．６８mmol）を滴下した。反応混合物を、室温で２時間アルゴン雰囲気下で撹拌した。上記混合物に、水（１０ml）、及び濃アンモニアと飽和塩化アンモニウムの溶液（１０ml、１：５、v/v）を加えた。得られた混合物をCelite（登録商標）パッド（World Minerals Inc.製の珪素土フィルター）を通し、ジクロロメタン（３０ml）を用いて、濾過した。分離した水層をジクロロメタン（２０ml×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ml）で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（１３１mg、９９％）を粘性の明褐色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.76 (s, 1 H), 5.34 (s, 2 H), 4.60 (m, 2 H), 4.34 (m, 2 H), 2.70 (m, 2 H), 2.20 (m, 1 H), 1.98 (m, 3 H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の計算値２２３、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］２２４。
【０１５５】
（（Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（ＸＶａ）及び（（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（ＸＶｂ）
【０１５６】
【化２０】
0005394488.tif 000021
【０１５７】
５％炭酸ナトリウム（０．５７ml）及び１，４−１，４−ジオキサン（１ml）中の（４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（６０mg、０．２７mmol）の溶液に、クロロギ酸ベンジル（５８μL、０．４０mmol）を０℃で加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温まるにまかせ、一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ml）とジクロロメタン（２０ml×３）に分配した。合わせた有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）により精製して、ラセミ体（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（９４．２mg、９８．２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.54 (s, 1 H), 7.49-7.35 (m, 4 H), 5.18 (s, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 4.92-4.80 (m, 3 H), 4.23 (dd, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.52 (m, 2 H), 2.05-1.88 (m, 4 H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ４の計算値３５７、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］３５８。キラル分離（Gilson instrument：カラム：AS-H；流速：１５ml／分；勾配：プロパン−２−オール中の５５％ヘキサン）により、（（Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（保持時間７．２分）及び（（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（保持時間８．７分）を得た。両方の異性体の回収率は、合わせて７０％であった。
【０１５８】
（（Ｒ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（ＩＩａ）
【０１５９】
【化２１】
0005394488.tif 000022
【０１６０】
エタノール中の（（Ｒ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（３５７mg、１．０mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持炭素素（４０mg）を用いて、大気圧下、室温で３時間水素化した。次に反応混合物を、Celite（登録商標）パッド（珪素土フィルター）を通して濾過した。濾液を回収し、減圧下で濃縮して、（（Ｒ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（２２４mg、９９％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の計算値２２３、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］２２４。
【０１６１】
本発明の化合物のＲ−配置の立体化学は、［（Ｒ）−４−（３−ブロモ−５−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（本明細書中に記載の方法（ＩＩａ）から調製した）のＸ線結晶解析により更に確認された。
【０１６２】
（（Ｓ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（ＩＩｂ）
【０１６３】
【化２２】
0005394488.tif 000023
【０１６４】
エタノール中の（（Ｓ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（３５７mg、１．０mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持炭素素（４０mg）を用いて、大気圧下、室温で３時間水素化した。次に反応混合物を、Celite（登録商標）パッド（珪素土フィルター）を通して濾過した。濾液を回収し、減圧下で濃縮して、（（Ｓ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（２２４mg、９９％）を得た。ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の計算値２２３、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］２２４。
【０１６５】
代替的に、（（Ｒ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（ＩＩａ）及び（（Ｓ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（ＩＩｂ）を、スキーム２に従って合成することができる。詳細な実験的手順を下記に示す。
【０１６６】
（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（ＸＶＩＩＩ）
【０１６７】
【化２３】
0005394488.tif 000024
【０１６８】
ギ酸−トリエチルアミンの共沸混合物（トリエチルアミンのモル分率：０．２８５７、４５ml）中の（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（１６．７ｇ、７５．０mmol）の撹拌した溶液に、クロロ−［（１Ｓ、２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエタンジアミン］（メシチレン）ルテニウム（.）（１．８６ｇ、３．０mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に時折換気をしながら４５℃で２．５時間撹拌した。室温に冷ました後、１N 塩酸（５０ml）を加え、続いて酢酸エチル（２００ml×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、ジクロロメタン中０〜４％メタノール）により精製して、（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（１４．３ｇ、８５％）を、Chiralpak（商標）IAカラムでの測定（条件：勾配：エタノール中の５０％ヘキサン、流速：１５ml／分、保持時間：Ａ鏡像異性体（５．８分）及びＢ鏡像異性体（８．１分））により、鏡像異性的純度≧９９％を有する白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.47 (s, 1 H), 4.89(d, 4 H), 4.76 (d, 1 H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.52 (m, 2 H), 2.06-1.84 (m, 4 H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ３の計算値２２４、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］２２５。
【０１６９】
（（Ｒ）−４−アジド−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（ＸＸＩａ）及び（Ｓ）−（４−アジド−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（ＸＸＩｂ）
【０１７０】
【化２４】
0005394488.tif 000025
【０１７１】
オーブンで乾燥させたフラスコに、（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（１４．３ｇ、６３．８mmol）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（１５．１ml、７０．１mmol）及び無水トルエン（１００ml）を入れた。混合物を氷浴中で−６℃に冷却した。反応物の内部温度を５℃未満に維持しながら、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（９．５３ml、６３．８mmol）を滴下した。反応混合物を１０℃未満で１６時間撹拌した。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウムの溶液（５０ml）を加え、水層をジクロロメタン（１００ml×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、石油エーテル中の１５〜３０％酢酸エチル）により精製して、２つの鏡像異性体の混合物（１０．７ｇ、６７．４％）を得た。Chiralpak（商標）IAカラムを用いるＨＰＬＣでの測定により、（Ｒ）−鏡像異性体：（Ｓ）−鏡像異性体の比は、８：２であった。
【０１７２】
２つの鏡像異性体を、Chiralpak（商標）IAカラムを用いるＨＰＬＣ（分離条件：勾配：エタノール中の７０％ヘキサン；流速：１５ml／分；保持時間：（Ｒ）−鏡像異性体（７．４分）及び（Ｓ）−鏡像異性体（８．９分））により更に分離して、（（Ｒ）−４−アジド−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（７．１ｇ、e.e.％≧９９％）を粘性油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.51 (s, 1 H), 4.91(s, 4 H), 4.63 (s, 1 H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.52 (m, 2 H), 1.97-1.88 (m, 4 H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１５Ｎ５Ｏ２の計算値２４９、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］２５０。
【０１７３】
（（Ｒ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（ＩＩａ）
【０１７４】
【化２５】
0005394488.tif 000026
【０１７５】
エタノール（４０ml）中の（（Ｒ）−４−アジド−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（１．２５ｇ、５．０mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持炭素素（１３０mg）を用いて、３０psi下、１５０mlのパール（parr）瓶中、室温で１時間水素化した。反応混合物を、Celite（登録商標）パッド（珪素土フィルター）を通して濾過した。濾液を回収し、減圧下で濃縮して、（（Ｒ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステルを油状物（１．１０ｇ、９８％）として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の計算値２２３、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］２２４。
【０１７６】
３−（（Ｒ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（ＩＩＩ）の調製例
【０１７７】
【化２６】
0005394488.tif 000027
【０１７８】
［（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（ＸＸＩＩＩ）
【０１７９】
【化２７】
0005394488.tif 000028
【０１８０】
メタノール（１５０ml）中の（（Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（２．００ｇ、５．６０mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．６１ｇ、３９．５mmol）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。室温に冷ました後、５N 塩酸を用いて反応混合物を酸性し、次に濃縮してメタノールを除去した。得られた混合物をジクロロメタン（２０ml）で抽出した。不溶性物質を有機層から濾別した後、濾液を減圧下で濃縮して、［（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（１．６８ｇ、９５％）を白色の固体として得た。ＭＳ  Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ３の計算値３１５、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］３１６。
【０１８１】
メタンスルホン酸 ２−（（Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−エチルエステル（ＸＸＶ）
【０１８２】
【化２８】
0005394488.tif 000029
【０１８３】
ジクロロメタン中の［（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（７５５mg、２．４０mmol）及びピリジン（１．４５ml、１８．０mmol）の溶液に、塩化メタンスルホニル（１．４０ml、１８．０mmol）を０℃で滴下した。混合物を室温に温め、６時間撹拌した。得られた混合物を氷（１０ｇ）に注いだ。次に有機層を分離し、０．１N 塩酸及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％メタノール）により精製して、メタンスルホン酸 ２−（（Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−エチルエステル（８８０mg、９０％）を白色の固体として得た。ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値３９３、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］３９４。
【０１８４】
［（Ｒ）−１−（２−シアノ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（ＸＸＶＩＩ）
【０１８５】
【化２９】
0005394488.tif 000030
【０１８６】
ジメチルスルホキシド（２０ml）中のメタンスルホン酸 ２−（（Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−エチルエステル（８５０mg、２．１６mmol）の溶液に、シアン化ナトリウム（５４０mg、１０．８mmol）を加えた。混合物を５５℃で４時間撹拌した。冷却後、混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチル（２０ml×４）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％メタノール）により精製して、［（Ｒ）−１−（２−シアノ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（６００mg、８５％）を白色の固体として得た。ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ２の計算値３２４、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］３２５。
【０１８７】
３−（（Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（ＸＸＶＩＩＩ）
【０１８８】
【化３０】
0005394488.tif 000031
【０１８９】
メタノール中の塩化水素の２M 溶液（６０ml）中の［（Ｒ）−１−（２−シアノ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（７００mg、１．９６mmol）の溶液を、室温で３２時間撹拌した。次に固体の重炭酸ナトリウムを用いて、反応混合物のｐＨを７．５〜８に調整し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物に、ジクロロメタンを加えた。濾過及び濃縮をして、（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（７７０mg、９９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ４の計算値３５７、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］３５８。
【０１９０】
３−（（Ｒ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（ＩＩＩ）
【０１９１】
【化３１】
0005394488.tif 000032
【０１９２】
メタノール中の３−（（Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１５０mg、０．４２mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持炭素（３０mg）を用いて、大気圧下、室温で３時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、３−（（Ｒ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（９３mg、９９％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の計算値２２３、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］２２４。
【０１９３】
３−（４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステルを、ラセミ体（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステルから出発し、３−（（Ｒ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステルについて記載された方法と同様の方法で得た。
【０１９４】
塩化４−フルオロ−３−メチル−ベンゼンスルホニルの調製例
【０１９５】
【化３２】
0005394488.tif 000033
【０１９６】
４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミン（１０ｇ、７９．９mmol）をトリフルオロ酢酸（１００ml）と、２５０mlのフラスコ中で混合した。混合物を０℃に冷却した後、濃塩酸（１０ml）をゆっくりと加え、続いて水（５ml）中の亜硝酸ナトリウム（６．９５ｇ、１００．６７mmol）の溶液を２０分間かけて０℃で滴下した。混合物を更に１０分間撹拌し、次に酢酸（１２０ml）、亜硫酸（０．９４N 二酸化硫黄水溶液、１２０ml）、塩化銅（II）（１３．６ｇ、７９．９mmol）及び塩化銅（Ｉ）（１００mg）の撹拌した混合物に０℃で注いだ。得られた混合物を室温に温まるにまかせて、１５時間撹拌し、次に水（２００ml）に注いだ。水層を酢酸エチル（１００ml×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の２０％酢酸エチル）により精製して、塩化４−フルオロ−３−メチル−ベンゼンスルホニル（５．２ｇ、３１．２％）を得た（参照： Cherney, R.J. et al., J. Med. Chem. 46 (2003) 1811）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.96-7.90 (m, 2 H), 7.284-7.229 (m, 1 H), 2.42 (d, J = 1.6 Hz, 3 H)。
【０１９７】
下記実施例を、塩化４−フルオロ−３−メチル−ベンゼンスルホニルについて記載された同様の方法で、市販されている置換フェニルアミンから出発して、調製した。
【０１９８】
【表１】
0005394488.tif 000034
【０１９９】
パートＩＩ：対象の化合物の調製例
実施例１−１
｛（Ｒ）−４−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
【０２００】
【化３３】
0005394488.tif 000035
【０２０１】
テトラヒドロフラン（２ml）中のジメチル−ピリジン−４−イル−アミン（１２２mg、１．００mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（２ml）中の３−（（Ｒ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（１１２mg、０．５mmol）及び塩化４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル（３６４mg、０．６０mmol）の溶液に滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）により精製して、｛（Ｒ）−４−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（１６７mg、６８％）を白色の固体として得た。ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ５Ｓの計算値４８９、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４９０。
【０２０２】
実施例１−２〜１−６
【０２０３】
【化３４】
0005394488.tif 000036
【０２０４】
下記実施例１−２〜１−６を、実施例１−１について記載された同様の方法で、３−（（Ｒ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル、又は３−（４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル、又は３−（（Ｒ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル、及び適切な市販の置換塩化ベンゼンスルホニルを使用して調製した。
【０２０５】
【表２】
0005394488.tif 000037
0005394488.tif 000038
【０２０６】
実施例１−１ａ
｛（Ｒ）−４−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸
【０２０７】
【化３５】
0005394488.tif 000039
【０２０８】
テトラヒドロフラン（３ml）中の｛（Ｒ）−４−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（実施例１−１）（１６７mg、０．３４mmol）の溶液に、１N 水酸化ナトリウム（３ml）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にジエチルエーテル（１０ml）で抽出した。有機層を廃棄した。濃塩酸を用いて水層をｐＨ４に酸性化し、ジエチルエーテル（３ml）及び石油エーテル（９ml）と一緒に室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、ガラス漏斗を通して濾過して、｛（Ｒ）−４−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸（１２４mg、７９％）を白色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.94 (d, 2 H), 7.60 (q, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 7.26 (m, 2 H), 7.07 (d, 2 H), 6.70 (s, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 4.37 (t, 1 H), 2.60-2.48 (m, 2 H), 1.94-1.75 (m, 4 H)。ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ５Ｓの計算値４６１、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４６２。
【０２０９】
実施例１−２ａ〜１−６ａ
【０２１０】
【化３６】
0005394488.tif 000040
【０２１１】
下記実施例１−２ａ〜１−６ａを、実施例１−１ａについて記載された同様の方法で、対応するエステル１−２〜１−６から調製した。
【０２１２】
【表３】
0005394488.tif 000041
0005394488.tif 000042
【０２１３】
実施例２−１
｛４−［５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
【０２１４】
【化３７】
0005394488.tif 000043
【０２１５】
［４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０２１６】
【化３８】
0005394488.tif 000044
【０２１７】
３−（４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル及び５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロリドから出発し、実施例１−１について記載された方法を使用して、［４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステルを調製した。ＭＳ  Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＣｌＮ４Ｏ４Ｓの計算値４７６、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４７７。
【０２１８】
｛４−［５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
【０２１９】
【化３９】
0005394488.tif 000045
【０２２０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ml）中の［４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（５０mg、０．１０mmol）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、２０mg、０．５０mmol）及び４−クロロフェノール（０．４ml、３．７９mmol）の混合物を、マイクロ波オーブン中、１００℃で１５分間加熱し、次に酢酸を用いてｐＨ５に酸性化し、ガラス漏斗を通して濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、｛４−［５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（３０mg、５２．６％）を白色の粉末として得た。ＭＳ  Ｃ２２Ｈ２２ＢｒＣｌＮ４Ｏ５Ｓの計算値５４８、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５６９。
【０２２１】
実施例２−２〜２−１２
【０２２２】
【化４０】
0005394488.tif 000046
【０２２３】
下記実施例２−２〜２−１２を、実施例２−１について記載された同様の方法で、３−（（Ｒ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル、又は３−（４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル、又は３−（（Ｒ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル、５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロリド、及び適切な市販のフェノール（Ａｒ３ＯＨ）を使用して、調製した。
【０２２４】
【表４】
0005394488.tif 000047
0005394488.tif 000048
0005394488.tif 000049
【０２２５】
実施例２−１ａ
｛４−［５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸
【０２２６】
【化４１】
0005394488.tif 000050
【０２２７】
｛４−［５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステルから出発し、実施例１−１ａについて記載された方法を使用して、｛４−［５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸（１０mg、５２．７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.49 (t, 2 H), 7.44 (dd, 4 H), 6.88 (s, 1 H), 4.41 (t, 1 H), 4.19 (s, 2 H), 2.79-2.57 (m, 2 H), 2.03-1.71 (m, 4 H)。ＭＳ  Ｃ２０Ｈ１８ＢｒＣｌＮ４Ｏ５Ｓの計算値５４０、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５４１。
【０２２８】
実施例２−２ａ〜２−１２ａ
【０２２９】
【化４２】
0005394488.tif 000051
【０２３０】
下記実施例２−２ａ〜２−１２ａを、実施例１−１ａについて記載された同様の方法で、対応するエステル２−２〜２−１２から調製した。
【０２３１】
【表５】
0005394488.tif 000052
0005394488.tif 000053
0005394488.tif 000054
【０２３２】
実施例３−１
｛４−［６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
【０２３３】
【化４３】
0005394488.tif 000055
【０２３４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ml）中の｛４−［５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラ−ヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（７０mg、０．１２３mmol、上記の実施例２−１のように調製した）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１mg、０．０１２mmol）、カリウムtert−ブトキシド（２．５mg、０．２９mmol）、メチルボロン酸（１２mg、０．１８４mmol）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１６０℃にて３０分間加熱し、次に酢酸の添加により、ｐＨ６に酸性化した。得られた沈殿物を、ガラス漏斗を通して濾過し、｛４−［６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（３０mg、４８％）を白色の固体として得た。ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ５Ｓの計算値５０４、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５０５。
【０２３５】
実施例３−１ａ
｛４−［６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸
【０２３６】
【化４４】
0005394488.tif 000056
【０２３７】
｛４−［６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステルから出発し、実施例１−１ａについて記載された方法を使用して、｛４−［６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸（１０mg、３６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.38 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.40 (dd, 4 H), 6.81 (s, 1 H), 4.78 (S, 2 H), 4.36 (s, 1 H), 2.68-2.40 (m, 5 H), 2.03-1.69 (m, 4 H)。ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ５Ｓの計算値４７６、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４７７。
【０２３８】
実施例４−１ａ
｛４−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸
【０２３９】
【化４５】
0005394488.tif 000057
【０２４０】
メタノール（５ml）中の｛４−［５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸（実施例２−２ａ）（２０mg、０．０３８mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持炭素（２mg）を用いて、３０psi下、５０mlパール中で、室温にて３時間水素化した。混合物を、ガラス漏斗を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、次に分取ＨＰＬＣにより精製して、｛４−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸（５mg、３０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.62 (d, 1 H), 8.28 (dd, 1 H), 7.20 (m, 5 H), 6.87 (s, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 4.42 (m, 1 H), 2.57 (m, 2 H), 2.01-1.72 (m, 4 H)。ＭＳ  Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ４Ｏ５Ｓの計算値４４６、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４４７。
【０２４１】
実施例５−１
｛（Ｒ）−４−［３−クロロ−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
【０２４２】
【化４６】
0005394488.tif 000058
【０２４３】
［（Ｒ）−４−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０２４４】
【化４７】
0005394488.tif 000059
【０２４５】
［（Ｒ）−４−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステルを、実施例１−１と同様の方法により、３−（（Ｒ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル及び３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼン−スルホニルクロリドから出発して調製した。ＭＳ  Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ４Ｓの計算値４１５、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４１６。
【０２４６】
｛（Ｒ）−４−［３−クロロ−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
【０２４７】
【化４８】
0005394488.tif 000060
【０２４８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）中の［（Ｒ）−４−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（２４．０mg、０．０５８mmol）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１１．６mg、０．２９mmol）及び２−クロロフェノール（５１．９mg、０．４０mmol）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１５０℃にて４０分間加熱した。０．１N 塩酸を用いて、得られた混合物をｐＨ５に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（勾配溶離、ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）により精製して、｛（Ｒ）−４−［３−クロロ−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（２６．０mg、４６．４％）を得た。ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値５２３、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５２４。
【０２４９】
実施例５−２〜５−７
【０２５０】
【化４９】
0005394488.tif 000061
【０２５１】
下記実施例５−２〜５−７を、実施例５−１について記載された同様の方法で、３−（（Ｒ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル、又は３−（４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル、又は３−（（Ｒ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル、適切な市販の、もしくは調製した置換塩化ベンゼンスルホニル（ＸＸＸＩＩＩ）及び置換フェノール（Ａｒ３ＯＨ）を使用して調製した。
【０２５２】
【表６】
0005394488.tif 000062
0005394488.tif 000063
【０２５３】
実施例５−１ａ
｛（Ｒ）−４−［３−クロロ−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸
【０２５４】
【化５０】
0005394488.tif 000064
【０２５５】
｛（Ｒ）−４−［３−クロロ−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステルから出発し、実施例１−１ａについて記載された方法を使用して、｛（Ｒ）−４−［３−クロロ−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸（１２．０mg、５０．８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.08 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 4.40 (s, 1 H), 2.55 (d, 2 H), 1.77-1.96 (m, 4 H)。ＭＳ  Ｃ２１Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値４９５、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４９６。
【０２５６】
実施例５−２ａ〜５−７ａ
【０２５７】
【化５１】
0005394488.tif 000065
【０２５８】
下記実施例５−２ａ〜５−７ａを、実施例１−１ａについて記載された同様の方法で、対応するエステル５−２〜５−７から調製した。
【０２５９】
【表７】
0005394488.tif 000066
0005394488.tif 000067
【０２６０】
実施例６−１
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル
【０２６１】
【化５２】
0005394488.tif 000068
【０２６２】
｛（Ｒ）−４−［（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
【０２６３】
【化５３】
0005394488.tif 000069
【０２６４】
アセトニトリル（１５ml）中の［（Ｒ）−４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（上記の実施例２−１、第１工程のように調製した）（７４０mg、１．５５mmol）の溶液に、ヨウ化メチル（６５５mg、４．６５mmol）及び炭酸カリウム（６４１mg、４．６５mmol）を加えた。反応混合物を６５℃で５時間撹拌し、次に室温に冷まし、ガラス漏斗を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）により精製して、｛（Ｒ）−４−［（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（６８０mg、８９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ  Ｃ１７Ｈ２０ＢｒＣｌＮ４Ｏ４Ｓの計算値４９０、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４９１。
【０２６５】
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル
【０２６６】
【化５４】
0005394488.tif 000070
【０２６７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）中の｛（Ｒ）−４−［（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（８０mg、０．１６mmol）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、４０mg）及び４−クロロフェノール（３１５mg、２．４５mmol）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１００℃にて１５分間加熱し、次に０．１N 塩酸を用いてｐＨ５に酸性化した。沈殿物を、ガラス漏斗を通して濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（７０mg、７５％）を白色の粉末として得た。ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２４ＢｒＣｌＮ４Ｏ５Ｓの計算値５８２、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５８３。
【０２６８】
実施例６−２〜６−１４
【０２６９】
【化５５】
0005394488.tif 000071
【０２７０】
下記実施例６−２〜６−１４を、実施例６−１について記載された同様の方法で、３−（（Ｒ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル、５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロリド及び適切な市販の置換フェノール（Ａｒ３ＯＨ）を使用して調製した。
【０２７１】
【表８】
0005394488.tif 000072
0005394488.tif 000073
0005394488.tif 000074
【０２７２】
実施例６−１ａ
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸
【０２７３】
【化５６】
0005394488.tif 000075
【０２７４】
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステルから出発し、実施例１−１ａについて記載された方法を使用して、（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸（５０mg、７５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.54 (q, 2 H), 7.47-7.18(m, 4 H), 6.75 (s, 1 H), 5.13 (q, 1 H), 4.81 (s, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.55 (m, 2 H), 2.06-1.65 (m, 4 H)。ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２０ＢｒＣｌＮ４Ｏ５Ｓの計算値５５４、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５５５。
【０２７５】
実施例６−２ａ〜６−１４ａ
【０２７６】
【化５７】
0005394488.tif 000076
【０２７７】
下記実施例６−２ａ〜６−１４ａを、実施例１−１ａについて記載された同様の方法で、対応するエステル６−２〜６−１４から調製した。
【０２７８】
【表９】
0005394488.tif 000077
0005394488.tif 000078
0005394488.tif 000079
0005394488.tif 000080
0005394488.tif 000081
【０２７９】
実施例７−１
（（Ｒ）−４−｛［６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−イソプロピル−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル
【０２８０】
【化５８】
0005394488.tif 000082
【０２８１】
（（Ｒ）−４−｛［６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−イソプロペニル−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル
【０２８２】
【化５９】
0005394488.tif 000083
【０２８３】
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル及びホウ酸イソプロペニルから出発し、実施例３−１について記載された方法を使用して、（（Ｒ）−４−｛［６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−イソプロペニル−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（４２mg、７３％）を白色の固体として調製した。ＭＳ  Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ５Ｓの計算値５４４、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５４５。
【０２８４】
（（Ｒ）−４−｛［６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−イソプロピル−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル
【０２８５】
【化６０】
0005394488.tif 000084
【０２８６】
メタノール中の（（Ｒ）−４−｛［６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−イソプロペニル−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（４２mg、０．０７７mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持炭素（６mg）を用い、大気圧下、室温で２．５時間水素化した。反応混合物を、ガラス漏斗を通して濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、（（Ｒ）−４−｛［６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−イソプロピル−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（２２．４mg、５３％）を白色の固体として得た。ＭＳ  Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ５Ｓの計算値５４６、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５４７。
【０２８７】
実施例７−１ａ
（（Ｒ）−４−｛［６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−イソプロピル−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸
【０２８８】
【化６１】
0005394488.tif 000085
【０２８９】
（（Ｒ）−４−｛［６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−イソプロピル−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステルから出発し、実施例１−１ａについて記載された方法を使用して、（（Ｒ）−４−｛［６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−イソプロピル−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸（１６mg、７５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.43 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.47-7.17 (dd, 4 H), 6.56 (s, 1 H), 5.13 (t, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 3.50 (m, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 2.57 (s, 2 H), 2.04-1.67 (m, 4 H), 1.41, (t, 6 H）。ＭＳ  Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ５Ｓの計算値５１８、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５１９。
【０２９０】
実施例８−１
（（Ｒ）−４−｛［６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−（１−メチル−シクロプロピル）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル
【０２９１】
【化６２】
0005394488.tif 000086
【０２９２】
テトラヒドロフラン（２ml）中の（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（８７．６mg、０．１５mmol）の溶液に、ジエチルエーテル中のジアゾメタンの溶液（１M、８ml）を、アルゴン雰囲気下、０℃でゆっくりと加え、続いて酢酸パラジウム（５mg）を加えた。混合物を１０分間撹拌した後、酢酸パラジウムの第２の部分（５mg）を加え、混合物を２０分間撹拌し、続いてジエチルエーテル中のジアゾメタンの溶液の第２の部分（１M、５ml）を加えた。アルゴン雰囲気下、０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を酢酸の数滴の滴下によりクエンチし、ガラス漏斗を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラム（勾配溶離、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）により精製して、（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（６７．９mg、８１．０％）を無色の半固体として得た。ＭＳ  Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ５Ｓの計算値５５８、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５５９。
【０２９３】
実施例８−１ａ
（（Ｒ）−４−｛［６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−（１−メチル−シクロプロピル）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸
【０２９４】
【化６３】
0005394488.tif 000087
【０２９５】
（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステルから出発し、実施例１−１ａについて記載された方法を使用して、（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸（４１mg、５５．６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.44 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.47-7.19 (dd, 4 H), 6.52 (s, 1 H), 5.13 (t, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.57 (m, 2 H), 2.08-1.64 (m, 4 H), 1.49 (s, 3 H), 0.95-0.88 (m, 4 H)。ＭＳ  Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ５Ｓの計算値５３０、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５３１。
【０２９６】
実施例９−１
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル
【０２９７】
【化６４】
0005394488.tif 000088
【０２９８】
｛（Ｒ）−４−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
【０２９９】
【化６５】
0005394488.tif 000089
【０３００】
アセトニトリル（１０ml）中の［（Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（１５０mg、０．３６mmol、実施例４−１、第１工程に記載されたように調製した）の溶液に、ヨウ化メチル（１５４mg、１．１mmol）及び炭酸カリウム（１５１mg、１．１mmol）を加えた。反応混合物を６５℃で５時間撹拌し、次に室温に冷まし、ガラス漏斗を通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（勾配溶離、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）により精製して、｛（Ｒ）−４−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（１５０mg、９６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏ４Ｓの計算値４２９、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３０。
【０３０１】
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル
【０３０２】
【化６６】
0005394488.tif 000090
【０３０３】
｛（Ｒ）−４−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（２４mg、０．０５８mmol）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１１．６mg）及び４−クロロフェノール（０．５２mg、０．４０mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）に溶解した。マイクロ波オーブン中で１００℃にて１５分間加熱した後、酢酸を用いて得られた混合物をｐＨ５に酸性化し、ガラス漏斗を通して濾過した。沈殿物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（２４mg、７７％）を白色の粉末として得た。ＭＳ  Ｃ２４Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値５３７、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５３８。
【０３０４】
実施例９−２〜９−４２
【０３０５】
【化６７】
0005394488.tif 000091
【０３０６】
下記実施例９−２〜９−４２を、実施例８−１について記載された同様の方法で、３−（（Ｒ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル、及び適切な市販の、もしくは調製したフルオロ−置換塩化ベンゼンスルホニル（ＸＸＸＩＩＩ）、及び置換フェノール（Ａｒ３ＯＨ）を使用して調製した。
【０３０７】
【表１０】
0005394488.tif 000092
0005394488.tif 000093
0005394488.tif 000094
0005394488.tif 000095
0005394488.tif 000096
0005394488.tif 000097
0005394488.tif 000098
0005394488.tif 000099
0005394488.tif 000100
【０３０８】
実施例９−１ａ
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸
【０３０９】
【化６８】
0005394488.tif 000101
【０３１０】
（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステルから出発し、実施例１−１ａについて記載された方法を使用して、（（Ｒ）−４−｛［３−クロロ−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸（３９mg、５２．６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD δ ppm 8.07 (d, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 5.09 (d, 1 H), 4.83 (s, 2 H), 2.64 (d, 3 H), 2.55 (s, 2 H),2.05 (d, 1 H), 1.67-1.89 (m, 3 H)。ＭＳ  Ｃ２２Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値５０９、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５１０。
【０３１１】
実施例９−２ａ〜９−４２ａ
【０３１２】
【化６９】
0005394488.tif 000102
【０３１３】
下記実施例９−２ａ〜９−４２ａを、実施例１−１ａについて記載された同様の方法で、対応するエステル９−２〜９−４２から調製した。
【０３１４】
【表１１】
0005394488.tif 000103
0005394488.tif 000104
0005394488.tif 000105
0005394488.tif 000106
0005394488.tif 000107
0005394488.tif 000108
0005394488.tif 000109
0005394488.tif 000110
0005394488.tif 000111
0005394488.tif 000112
0005394488.tif 000113
0005394488.tif 000114
0005394488.tif 000115
0005394488.tif 000116
【０３１５】
実施例１０−１
［４−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０３１６】
【化７０】
0005394488.tif 000117
【０３１７】
［４−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０３１８】
【化７１】
0005394488.tif 000118
【０３１９】
３−（４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル及び塩化４−ブロモ−ベンゼンスルホニルから出発し、［４−（４−ブロモ−ベンゼン−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（７６０mg、５４．７％）を、実施例１−１について記載された同様の方法で調製して、粘性油状物として得た。ＭＳ  Ｃ１７Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ４Ｓの計算値４４１、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４４２。
【０３２０】
［４−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０３２１】
【化７２】
0005394488.tif 000119
【０３２２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ml）中の［４−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（４４mg、０．１０mmol）、４−メトキシ−フェニルボロン酸（３mg、０．１５mmol）、炭酸ナトリウム（２１mg、０．２０mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６mg、０．００５mmol）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１５０℃にて３０分間、アルゴン雰囲気下、加熱した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、［４−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（４．７mg、１０％）を白色の固体として得た。ＭＳ  Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値４６９、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４７０。
【０３２３】
実施例１０−２〜１０−３１
【０３２４】
【化７３】
0005394488.tif 000120
【０３２５】
下記実施例１０−２〜１０−３１を、実施例１０−１について記載された同様の方法で、３−（（Ｒ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル、又は３−（４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル、又は３−（（Ｒ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル、又は３−（４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル、及び適切な市販の塩化ベンゼンスルホニル（ＸＸＸＶＩＩＩ）及びアリールボロン酸（Ａｒ４Ｂ（ＯＨ）２）を使用して調製した。
【０３２６】
【表１２】
0005394488.tif 000121
0005394488.tif 000122
0005394488.tif 000123
0005394488.tif 000124
0005394488.tif 000125
0005394488.tif 000126
0005394488.tif 000127
0005394488.tif 000128
【０３２７】
実施例１０−１ａ
［４−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸
【０３２８】
【化７４】
0005394488.tif 000129
【０３２９】
［４−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステルから出発し、実施例１−１ａについて記載された方法を使用して、［４−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸（２．７mg、６１．４％）を白色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (d, 2 H), 7.84 (d, 2 H), 7.70 (m, 2 H), 7.07 (t, 2 H), 6.70 (s, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 4.40 (t, 1 H), 3.88 (s, 1 H), 2.50 (m, 2 H), 1.75-2.00 (m, 4 H)。ＭＳ  Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値４４１、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４４２。
【０３３０】
実施例１０−２ａ〜１０−３１ａ
【０３３１】
【化７５】
0005394488.tif 000130
【０３３２】
下記実施例１０−２ａ〜１０−３１ａを、実施例１−１ａについて記載された同様の方法で、対応するエステル１０−２〜１０−３１から調製した。
【０３３３】
【表１３】
0005394488.tif 000131
0005394488.tif 000132
0005394488.tif 000133
0005394488.tif 000134
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0005394488.tif 000138
0005394488.tif 000139
【０３３４】
実施例１１−１
｛（Ｒ）−４−［メチル−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
【０３３５】
【化７６】
0005394488.tif 000140
【０３３６】
［（Ｒ）−４−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（実施例１０−１７）及びヨウ化メチルから出発し、実施例５−１、第１工程について記載された方法を使用して、｛（Ｒ）−４−［メチル−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（７mg、４０％）を白色の固体として調製した。ＭＳ  Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値５２１、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５２２。
【０３３７】
実施例１１−２
下記実施例１１−２を、実施例１１−１ついて記載された同様の方法で、３−［（Ｒ）−４−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル（実施例１０−３０）及びヨウ化メチルを使用して調製した。
【０３３８】
【表１４】
0005394488.tif 000141
【０３３９】
実施例１１−１ａ
｛（Ｒ）−４−［メチル−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸
【０３４０】
【化７７】
0005394488.tif 000142
【０３４１】
｛（Ｒ）−４−［メチル−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステルから出発し、実施例１−１ａについて記載された方法を使用して、｛（Ｒ）−４−［メチル−（３’−トリフルオロ−メチル−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸（７mg、４０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07-7.93 (dd, 4 H), 8.02 (d, 2 H), 7.75 (m, 2 H), 6.43 (s, 1 H), 5.12 (q, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.66-2.45 (m, 4 H), 2.07-1.57 (m, 4 H)。ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値４９３、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４９４。
【０３４２】
実施例１１−２ａ
下記実施例１１−２ａを、実施例１−１ａについて記載された同様の方法で、対応する対応するエステル１１−２から調製した。
【０３４３】
【表１５】
0005394488.tif 000143
【０３４４】
実施例１２−１
｛（Ｒ）−４−［（４’−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
【０３４５】
【化７８】
0005394488.tif 000144
【０３４６】
｛（Ｒ）−４−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（実施例９−１、第１工程について記載された方法と同様の方法により調製した）及び４−フルオロ−フェニルボロン酸から出発し、実施例１０−１について記載された方法と同様の方法を使用して、｛（Ｒ）−４−［（４’−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸（５mg、４２％）を得た。ＭＳ  Ｃ２５Ｈ２５Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値５３９、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５４０。
【０３４７】
実施例１２−１ａ
｛（Ｒ）−４−［（４’−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸
【０３４８】
【化７９】
0005394488.tif 000145
【０３４９】
｛（Ｒ）−４−［（４’−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステルから出発し、実施例１−１ａについて記載された方法を使用して、｛（Ｒ）−４−［（４’−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸（５mg、４２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.37 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.80 (q, 2 H), 7.32 (t, 2 H), 6.54 (s, 1 H), 5.21 (t, 1 H), 4.82 (s, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.70-2.51 (m, 2 H), 2.04-1.68 (m, 4 H)。ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値５１１、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５１２。
【０３５０】
実施例１３−１
（（Ｒ）−４−｛［３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル
【０３５１】
【化８０】
0005394488.tif 000146
【０３５２】
［（Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０３５３】
【化８１】
0005394488.tif 000147
【０３５４】
３−（（Ｒ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル及び塩化３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルから出発し、実施例１−１について記載された方法を使用して、［（Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（６８６mg、７６．２％）を白色の固体として調製した。ＭＳ  Ｃ１８Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値４４９、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４５０。
【０３５５】
｛（Ｒ）−４−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
【０３５６】
【化８２】
0005394488.tif 000148
【０３５７】
［（Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル及びヨウ化メチルから出発し、実施例５−１について記載された方法を使用して、｛（Ｒ）−４−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（５００mg、９４％）を白色の固体として調製した。ＭＳＣ１９Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値４６３、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４６４。
【０３５８】
（（Ｒ）−４−｛［３−（４−クロロ−ベンゼンスルファニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチルアミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル
【０３５９】
【化８３】
0005394488.tif 000149
【０３６０】
［（Ｒ）−４−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（４５．０mg、０．１０mmol）、４−クロロ−ベンゼンチオール（５０μL）、炭酸カリウム（５５．０mg、０．４０mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ml）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１５０℃にて３０分間加熱した。得られた混合物を１N 塩酸で中和し、酢酸エチル（２０ml×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ml×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（（Ｒ）−４−｛［３−（４−クロロ−ベンゼンスルファニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチルアミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（４１．９mg、７１．２％）を粘性油状物として得て、これを更に精製せずに次の工程で使用した。
【０３６１】
（（Ｒ）−４−｛［３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチルアミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル
【０３６２】
【化８４】
0005394488.tif 000150
【０３６３】
ジクロロメタン中の（（Ｒ）−４−｛［３−（４−クロロ−ベンゼンスルファニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチルアミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（４１．９mg、０．０７mmol）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（３４．７mg、０．２０mmol）を０℃で加えた。室温で３時間撹拌した後、得られた混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％メタノール）により精製して、（（Ｒ）−４−｛［３−（４−クロロ−フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチルアミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（２３．５mg、５４．６％）を半固体として得た。ＭＳ  Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ６Ｓ２の計算値６１９、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］６２０。
【０３６４】
実施例１３−２〜１３−６
【０３６５】
【化８５】
0005394488.tif 000151
【０３６６】
下記実施例１３−２〜１３−６を、実施例１３−１について記載された同様の方法で、｛（Ｒ）−４−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル、又は｛（Ｒ）−４−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（実施例１３−１、第１及び第２工程について記載された方法を使用して、３−（（Ｒ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸及び塩化３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルから調製した）及び適切な市販のベンゼンチオール（Ａｒ５ＳＨ）を使用して調製した。
【０３６７】
【表１６】
0005394488.tif 000152
0005394488.tif 000153
【０３６８】
実施例１３−１ａ
（（Ｒ）−４−｛［３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチルアミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸
【０３６９】
【化８６】
0005394488.tif 000154
【０３７０】
（（Ｒ）−４−｛［３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステルから出発し、実施例１−１ａについて記載された方法を使用して、（（Ｒ）−４−｛［３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチルアミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸（１０mg、４４．４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.62 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.07-7.62 (dd, 4 H), 6.31 (s, 1 H), 5.12 (q, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.60 (m, 2 H), 1.98-1.58 (m, 4 H)。ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ６Ｓ２の計算値５９１、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５９２。
【０３７１】
実施例１３−２ａ〜１３−６ａ
【０３７２】
【化８７】
0005394488.tif 000155
【０３７３】
下記実施例１３−２ａ〜１３−６ａを、実施例１−１ａについて記載された同様の方法で、対応するエステル１３−２〜１３−６から調製した。
【０３７４】
【表１７】
0005394488.tif 000156
0005394488.tif 000157
【０３７５】
実施例１４−１
［４−（３−ベンゾイルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０３７６】
【化８８】
0005394488.tif 000158
【０３７７】
［４−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０３７８】
【化８９】
0005394488.tif 000159
【０３７９】
（４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル及び塩化３−ニトロ−ベンゼンスルホニルから出発し、先の実施例１−１について記載された方法と同様の方法を使用して、［４−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（５１９mg、６３．６％）を白色の固体として得た。ＭＳ  Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ６Ｓの計算値４０８、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４０９。
【０３８０】
［４−（３−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０３８１】
【化９０】
0005394488.tif 000160
【０３８２】
酢酸（３ml）及びエタノール（１５ml）中の［４−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（３９０mg、０．９６mmol）の溶液に、亜鉛粉末を少しずつ加えた。２時間加熱還流した後、混合物を室温に冷まし、ジクロロメタン（３０ml）で希釈し、ガラス漏斗を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラム（勾配溶離、ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）により精製して、［４−（３−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（３００mg、８３％）を半固体として得た。ＭＳ  Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値３７８、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］３７９。
【０３８３】
［４−（３−ベンゾイルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０３８４】
【化９１】
0005394488.tif 000161
【０３８５】
テトラヒドロフラン（３ml）中の［４−（３−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（３０mg、０．０７９mmol）及び塩化ベンゾイル（１６．４mg、０．１１９mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１６mg、０．１５８mmol）を０℃で加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラム（勾配溶離、ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）により精製して、［４−（３−ベンゾイルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（２７．４mg、７２％）を白色の固体として得た。ＭＳ  Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値４８２、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４８３。
【０３８６】
実施例１４−１ａ
［４−（３−ベンゾイルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸
【０３８７】
【化９２】
0005394488.tif 000162
【０３８８】
［４−（３−ベンゾイルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステルから出発し、実施例１−１ａについて記載された方法と同様の方法を使用して、［４−（３−ベンゾイルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸（１１．０mg、５０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.48 (s, 1 H), 7.98 (m, 3 H), 7.73-7.52 (m, 5 H), 6.79 (s, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 4.42 (s, 1 H), 2.55 (m, 2 H), 2.04-1.77 (m, 4 H)。ＭＳ  Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値４５４、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４５５。
【０３８９】
実施例１５−１
［４−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０３９０】
【化９３】
0005394488.tif 000163
【０３９１】
［４−（３−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル及び塩化ベンゼンスルホニルから出発し、実施例１４−１について記載された方法と同様の方法を使用して、［４−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンゼン−スルホニル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（１５mg、７０％）を白色の固体として得た。ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ６Ｓ２の計算値５１８、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５１９。
【０３９２】
実施例１５−１ａ
［４−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸
【０３９３】
【化９４】
0005394488.tif 000164
【０３９４】
［４−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−ジヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステルから出発し、実施例１−１ａについて記載された方法と同様の方法を使用して、［４−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンゼン−スルホニル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸（１０mg、５０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (d, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.58-7.32 (m, 6 H), 6.45 (s, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 4.13 (s, 1 H), 2.55 (m, 2 H), 1.87-1.63 (m, 4 H)。ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ６Ｓ２の計算値４９０、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４９１。
【０３９５】
化合物の活性及び使用
式（Ｉ）の化合物は、貴重な薬理学的性質を有する。前記化合物が、ＣＲＴＨ２受容体でのアンタゴニストであり、その受容体に関連する疾患及び障害（例えば、喘息）を処置するのに有用となりうることが見出された。本発明の化合物の、ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストとしての活性を、以下の生物学的アッセイにより実証した。
【０３９６】
ヒトＣＲＴＨ２受容体結合アッセイ
［３Ｈ］ラマトロバンを競合する放射性リガンドとして用いる全細胞受容体結合アッセイを利用して、ヒトＣＲＴＨ２への化合物結合活性を評価した。放射性リガンド［３Ｈ］ラマトロバンを、Sugimoto et. al.（Eur. J. Pharmacol. 524, 30-37, 2005）により、比活性４２Ｃｉ/mmolになるように合成した。
【０３９７】
FuGene（登録商標）6 トランスフェクション試薬（Roche製）を用いて、ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、それぞれヒトＣＲＴＨ２及びＧ−α１６ ｃＤＮＡを含む２種のホ乳類発現ベクターでトランスフェクトすることにより、ヒトＣＲＴＨ２を安定的に発現している細胞系を作製した。各クローンを、ヒトＣＲＴＨ２へのラットモノクローナル抗体であるＢＭ１６（Becton, Dickinson and Companyの一部門であるBD BiosciencesのBD Pharmingen（商標））で染色することにより、ＣＲＴＨ２を発現している安定的なクローンを選択した。１０％ウシ胎仔血清、１００U/mLペニシリン、１００μg/mLストレプトマイシン、２mMグルタミン、０．５mg/mL ＣＲＴＨ２用のＧ４１８（ゲネチシン）、及び０．２mg/mLハイグロマイシン−Ｂ（Ｇ−α１６用）を含むHam's F-12培地で、細胞を単層培養として保持した。全細胞受容体結合アッセイでは、単層細胞をＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で１回すすぎ、エチレンジアミン四酢酸（Lonza Inc.のVersene（商標）ＥＤＴＡ）を用いて解離させて、１０mM ＭｇＣｌ２及び０．０６％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含むＰＢＳで、１．５×１０６細胞／mLに懸濁させた。
【０３９８】
結合反応（０．２mL）を、９６穴プレートで、細胞１．５×１０５個、１０mM ＭｇＣｌ２、０．０６％ ＢＳＡ、２０nM［３Ｈ］ラマトロバン、及び様々な濃度の試験化合物を含むＰＢＳ中、室温で実施した。結合反応の１時間後に、Filtermate（商標）Harvester（PerkinElmer, Inc.のマイクロプレートから細胞を回収及び洗浄するセルハーベスタ）を用いて、細胞をGF（商標）/Bフィルターマイクロプレート（PerkinElmer, Inc.の埋設型ガラス繊維を含むマイクロタイタープレート）に回収し、ＰＢＳで５回洗浄した。Microscint（商標）20シンチレーション液５０μL（PerkinElmer, Inc.製）をフィルタープレートの各穴に添加した後、細胞に結合した放射能をマイクロプレートシンチレーションカウンタ（PerkinElmer, Inc.のTopCount（登録商標）NXT）を用いて測定した。非特異的結合の放射能は、化合物を反応混合物中の１５（Ｒ）−１５−メチルＰＧＤ２（Cayman Chemical Company製）に置き換えることにより測定した。化合物を含まない細胞に結合した放射能（全結合）は、反応混合物中の化合物を０．２５％ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に置き換えることにより測定した。特異的結合データは、各結合データから非特異的結合の放射能を差し引くことにより得た。
【０３９９】
ＩＣ５０値は、全ての特異的結合の５０％阻害に必要となる試験化合物の濃度と定義した。ＩＣ５０値を計算するために、％阻害のデータを、各化合物ごとに７種の濃度で測定した。各濃度の化合物の％阻害を、以下の式、［１−（化合物の存在下での特異的結合）／（全ての特異的結合）］×１００により計算した。次に、％阻害データを、XLfit（登録商標）ソフトウエアExcelアドインプログラム［ID Business Solutions Ltd.製、205モデル、ここで、Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））］のシグモイド型用量相関（４パラメータロジスティック）モデルへ当てはめることにより、ＩＣ５０値を得た。
【０４００】
前述の実施例の酸化合物は全て、先のヒトＣＲＴＨ２受容体結合アッセイを用いて試験した（実施例１−１〜８−２）。アッセイの結果から、これらの化合物全てが、結合活性を有し、０．００２１μM〜０．４７４７μMの範囲内のＩＣ５０値を呈することが示された。例えば、以下の表に、これらの化合物の幾つかの具体的ＩＣ５０値を示す。
【０４０１】
【表１８】
0005394488.tif 000165
0005394488.tif 000166
0005394488.tif 000167
【０４０２】
蛍光測定画像プレートリーダを用いたカルシウムフラックスアッセイ
細胞培養条件：
予めＧ−α１６でトランスフェクトされたＣＨＯ−ＫＩ細胞を、続いてヒトＣＲＴＨ２受容体及びネオマイシン耐性遺伝子でトランスフェクトした。８００μg/mL Ｇ４１８（ゲネチシン）中での選択の後、各クローンを、抗ヒトＣＲＴＨ２ ＩｇＧでの染色に基づきそれらの受容体発現に関してアッセイした後、Ｃａ２＋フラックスアッセイで、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２（ＤＫ−ＰＤＧ２）（リガンド）への応答に関してアッセイした。その後、制限希釈クローニングにより、陽性クローンをクローニングした。１０％ウシ胎仔血清、２mMグルタミン、１００U/mLペニシリン、１００μg/mLストレプトマイシン、２００μg/mLハイグロマイシンＢ、及び８００μg/mL Ｇ４１８（ゲネチシン）を補足したHam's F-12培地で、トランスフェクトした細胞を培養した。細胞をトリプシン−ＥＤＴＡ（トリプシン−エチレンジアミン四酢酸）で回収し、そしてViaCount（登録商標）試薬（ユーザに生存細胞と非生存細胞とを区別させる２種のＤＮＡ結合染色剤を含む。Guava Technologies, Inc.製）を用いてカウントした。細胞懸濁液の容量を、完全増殖培地で２．５×１０５細胞/mLに調整した。アリコット５０μLを、BD Falcon（商標）３８４穴黒色／透明マイクロプレート（Becton, Dickinson and Companyの一部門であるBD Biosciences製）に分取し、マイクロプレートを３７℃のＣＯ２インキュベータに一晩静置した。翌日、マイクロプレートをアッセイに使用した。
【０４０３】
染色剤添加及びアッセイ
２０mM ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）及び２．５mMプロベネシドを含むHank's Balanced Salt Solution ２００mLに、一瓶の内容物を溶解することにより、染色剤を含む添加緩衝液（MDS Analytical Technologies and MDS Inc.の一部門であるMolecular DevicesのFLIPR（登録商標）Calcium 3 Assay Kitより）を調製した。増殖培地を細胞プレートから除去し、２０mM ＨＥＰＥＳ、０．０５％ＢＳＡ及び２．５mMプロベネシドを含むHank's Balanced Salt Solution（ＨＢＳＳ）２５μLを各穴に添加した後、Multidropディスペンサを用いて希釈した染色剤２５μLを添加した。その後、プレートを３７℃で１時間インキュベートした。
【０４０４】
インキュベーションの間、系列希釈した化合物２μLにＨＢＳＳ ２０mM ＨＥＰＥＳ／０．００５％ＢＳＡ緩衝液９０μLを添加することにより、試験化合物のプレートを調製した。系列希釈した化合物を調製するために、化合物の原液２０mMを１００％ ＤＭＳＯに溶解した。化合物希釈プレートを以下のとおり設定した：穴１番には、化合物５μL＋ＤＭＳＯ １０μLを入れた。穴２〜１０番には、ＤＭＳＯ １０μLを入れた。５μLを混合して、穴１番から穴２番へ移した。１：３系列希釈を１０ステップまで続けた。希釈された化合物２μLを３８４穴「アッセイプレート」の二重測定用穴に移し、その後、緩衝液９０μLを添加した。
【０４０５】
インキュベーションの後、細胞及び「アッセイプレート」の両方を、蛍光測定画像プレートリーダ（FLIPR（登録商標））に移動させて、希釈した化合物２０μLをFLIPR（登録商標）により細胞プレートに移した。その後、プレートを室温で１時間インキュベートした。１時間インキュベートした後、プレートをFLIPR（登録商標）に戻して、４．５倍濃縮したリガンド２０μLを細胞プレートに添加した。アッセイの間、１．５秒ごとに細胞プレートの３８４穴全てで同時に、蛍光読み取りを行った。５回読み取りを行って、安定したベースラインを作成し、その後、試料２０μLを迅速に（３０μL/秒）、そして同時に細胞プレートの各穴に添加した。試料添加前、添加時及び添加後の経過時間の全１００秒間に、蛍光を連続してモニタリングした。アゴニスト添加後の各穴での反応（ピーク蛍光の増加）を測定した。リガンド刺激前の各穴の初期蛍光読み取りを、その穴のデータのゼロベースライン値として用いた。応答を緩衝液対照の％阻害として表した。Genedata Screener（登録商標）Condoseo ソフトウエアプログラム［Genedata AG、205モデル、ここで、Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））］を用いて、１０種の濃度の％阻害データを、シグモイド型用量相関（４パラメータロジスティック）モデルへ当てはめることにより、緩衝液対照の５０％阻害に必要な化合物濃度として定義されたＩＣ５０値を計算した。
【０４０６】
結合アッセイで試験された代表的化合物を、上記FLIPR（登録商標）アッセイを用いて試験した。FLIPR（登録商標）アッセイの結果から、このアッセイで試験された代表的化合物の全てが、活性を有し、０．０００６μM〜２５．４４μMの範囲内のＩＣ５０値を呈することが示された。
【０４０７】
Ｔｈ２細胞におけるＤＫ−ＰＧＤ２誘導性ＩＬ−１３産生アッセイ
Ｔヘルパー２型（Ｔｈ２）細胞における１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２（ＤＫ−ＰＤＧ２）誘導性ＩＬ−１３産生の阻害を用いて、化合物の細胞内効力を評価した。
【０４０８】
Ｔｈ２細胞の培養物を、以下の手順により、健常なヒト志願者の血液から作製した。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、最初、Ficoll-Hypaque密度勾配遠心分離により新鮮な血液５０mLから単離した後、CD4+ T Cell Isolation Kit II（Miltenyi Biotec Inc.製）を用いて、ＣＤ４＋細胞を精製した。次に、１０％ヒトＡＢ型血清（Invitrogen CorporationのＡＢ型血液の血清）、５０U/mL組換えヒトインターロイキン−２（ｒｈＩＬ−２）（Pepro Tech Inc. 製）及び１００ng/mL組換えヒトインターロイキン−４（ｒｈＩＬ−４）（Pepro Tech Inc. 製）を含むX-VIVO 15（登録商標）培地（Cambrex BioScience Walkersville Inc. 製）で、ＣＤ４＋Ｔ細胞を７日間培養することにより、その細胞をＴｈ２細胞に分化させた。CD294 (CRTH2) MicroBead Kit（Miltenyi Biotec Inc.より）を用いてＴｈ２細胞を単離し、１０％ヒトＡＢ型血清及び５０U/mL ｒｈＩＬ−２を含むX-VIVO 15（登録商標）培地で２〜５週間、増幅させた。フィコエリスリン（ＰＥ）にコンジュゲートされたＢＭ１６抗体（上記のもの）を用いた蛍光活性化細胞分類により分析すると、一般に、アッセイで用いたＴｈ２細胞の７０％〜８０％が、ＣＲＴＨ２陽性となる。
【０４０９】
細胞阻害能を測定するために、様々な濃度の化合物を、１０％ヒトＡＢ型血清を含むX-VIVO 15（登録商標）培地２００μL中で、Ｔｈ２細胞２．５×１０４個及び５００nM ＤＫ−ＰＧＤ２と共に３７℃で４時間インキュベートした。培地へのＩＬ−１３産生を、供給業者により示唆された手順に従い、「Instant ELISA（商標）」キット（Bender MedSystems Inc. 製）を用いて、ＥＬＩＳＡ（酵素免疫測定法）により検出した。Ｔｈ２細胞によるＩＬ−１３の自然産生を、ＤＫ−ＰＧＤ２刺激を行わずに測定し、％阻害及びＩＣ５０の計算では、その値を各化合物の存在下での値から差し引いた。
【０４１０】
様々な濃度の化合物でのインターロイキン１３（ＩＬ−１３）産生の％阻害を、以下の式により計算した：［１−（化合物の存在下での１Ｌ−１３産生）／（０．１５％ＤＭＳＯの存在下でのＩＬ−１３産生）］×１００。７種の濃度の％阻害データを、XLfit（登録商標）ソフトウエアExcelアドインプログラム［ID Business Solutions Ltd., 205モデル、ここで、Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））］のシグモイド型用量相関（４パラメータロジスティック）モデルに当てはめることにより、ＩＬ−１３産生の５０％阻害に必要な化合物濃度として定義されたＩＣ５０値を計算した。
【０４１１】
結合アッセイで試験された代表的化合物を、上述のＤＫ−ＰＧＤ２誘導性ＩＬ−１３産生アッセイを用いて試験した。ＤＫ−ＰＧＤ２誘導性ＩＬ−１３産生アッセイの結果から、このアッセイで試験された代表的化合物の全てが、ＩＬ−１３産生の阻害における活性を有し、０．００２１μM〜１０μMの範囲内のＩＣ５０値を呈することが示された。
【０４１２】
こうして、試験された化合物が、上記３種のアッセイの少なくとも１種（即ち、ＣＲＴＨ２受容体での結合）においてある程度の活性を示したことから、本発明の化合物は、特異的及び実質的で信頼できる有用性を有し、それゆえ、この受容体に関連する疾患及び障害（例えば、喘息）を処置する際のアンタゴニストとして有用となりうる。
【０４１３】
一つの実施態様において、本発明は、ＣＲＴＨ２受容体の調節に関連する疾患及び障害の治療及び／又は予防のための方法であって、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量を、ヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。炎症性又はアレルギー性疾患又は障害の治療及び／又は予防のための方法が、好ましい。そのような疾患又は障害としては（非限定的に）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、アレルギー性炎症、及びアトピー性皮膚炎を挙げることができる。
【０４１４】
本発明はまた、炎症性又はアレルギー性疾患及び障害の処置のための、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量を、他の薬物又は活性剤と併用又は会合して投与することに関する。一つの実施態様において、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物及び別の薬物又は活性剤（例えば、他の抗炎症又は抗アレルギー性薬物又は薬剤）を、ヒト又は動物に、同時に、連続して、又は別々に投与することを含む、かかる疾患又は障害の治療及び／又は予防の方法に関する。これらの他の薬物又は活性剤は、同一、類似、又は完全に異なる作用機序を有しうる。適切な他の薬物又は活性剤としては、非限定的に、β２−アドレナリン作動性アゴニスト（例えば、アルブテロール又はサルメテロール）；コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン又はフルチカゾン）；抗ヒスタミン剤（例えば、ロラタジン）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト又はザフィルルカスト）；抗ＩｇＥ抗体治療（例えば、オマリズマブ）；抗感染薬（例えば、フシジン酸）（特に、アトピー性皮膚炎の処置用）；抗真菌剤（例えば、クロトリマゾール）（特に、アトピー性皮膚炎の処置用）；免疫抑制剤（例えば、タクロリムス及びピメクロリムス）；他の受容体で作用するＰＧＤ２の他のアンタゴニスト（例えば、ＤＰアンタゴニスト）；ホスホジエステラーゼ４型の阻害剤（例えば、シロミラスト）；サイトカイン産生を調節する薬物（例えば、ＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤）；Ｔｈ２サイトカインＩＬ−４及びＩＬ−５の活性を調節する薬物（例えば、遮断モノクロ−ナル抗体及び可溶性受容体）；ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ロシグリタゾン）；並びに５−リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ジレウトン）が挙げられる。
【０４１５】
特に断りのない限り、これらの実施例の化合物は全て、記載されたとおり調製し、そして特徴づけた。本明細書に引用された特許及び発行物は全て、参照により全体として本明細書に組み入れられる。