(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0005498493.tif 000102
式中、
Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ナプチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はベンゾチアゾリルであり、あるいはＡは、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5と共に、以下からなる群から選択され、
【化２】
0005498493.tif 000103
Ｘは直接結合、又は−ＮＲ2−であり、
式中、Ｒ2は、Ｃ(1〜5)アルキル又はＣ(1〜5)アルケニルであり、これらのいずれも、シクロヘキシル、ヘテロシクリル、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＦ3からなる群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ(1〜5)アルキル、又はＣ(1〜5)アルケニルであり、前記アルキル及びアルケニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＦ3からなる群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ3及びＲ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＳＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、置換及び非置換Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、並びに置換及び非置換Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から独立して選択され、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシの両基の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＦ3からなる群から選択されるが、ただしＲ6がＨであるとき、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のいずれか１つはＨ以外であり、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、及びＲ8は、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキル、−ＳＯ2ＣＨ3、及びＣＮからなる群から独立して選択され、
Ｒ9は、Ｈ、Ｃ(1〜5)アルキル、又はＣ(1〜5)アルケニルであり、前記アルキル及びアルケニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＦ3からなる群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換される、
を有する化合物、又は該化合物の溶媒和物、水和物、若しくは医薬上許容される塩。
【請求項２】
式中、
Ａが、フェニル、ピリジル、ナプチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、又はベンゾチアゾリルであり、あるいはＡが、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5と共に、以下からなる群から選択され、
【化３】
0005498493.tif 000104
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ(1〜5)アルキル、又はＣ(1〜5)アルケニルであり、
Ｘは直接結合、又は−ＮＲ2−であり、
式中、Ｒ2は、Ｃ(1〜5)アルキルであり、Ｃ(1〜6)シクロアルキル又はＣ(1〜6)ヘテロシクリルで任意に置換され、
Ｒ3は、Ｈ、ＣＦ3、Ｆ、ＯＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、又は−ＳＯ2ＣＨ3であり、
Ｒ4は、Ｈ、ＣＦ3、Ｆ、ＯＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、又は−ＳＯ2ＣＨ3であり、
Ｒ5は、Ｈ、ＣＦ3、Ｆ、ＯＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、又は−ＳＯ2ＣＨ3であり、
Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ3、又はＣＦ3であり、
Ｒ7は、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ3、又はＣＦ3であり、
Ｒ8は、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ3、又はＣＦ3であり、
Ｒ9は、Ｈ、又はＣ(1〜4)アルキルである、
請求項１に記載の化合物、又は該化合物の溶媒和物、水和物、若しくは医薬上許容される塩。
【請求項３】
式中、
Ａが、フェニル、ピリジル、ナプチル、又はビフェニル、あるいはＡが、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5と共に、以下からなる群から選択され、
【化４】
0005498493.tif 000105
Ｘは直接結合、又は−ＮＲ2−であり、
式中、Ｒ2は、Ｃ(1〜5)アルキルであり、シクロヘキシル又はピペリジニルで任意に置
換され、
Ｒ3は、ＣＦ3、Ｆ、ＯＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、又は−ＳＯ2ＣＨ3であり、
Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ3、又はＣＦ3であり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ3、又はＣＦ3であり、
Ｒ6は、Ｆ、又はＣＦ3であり、
Ｒ7は、Ｈ、又はＦであり、
Ｒ8は、Ｈ、又はＦであり、
Ｒ9はＨである、
請求項２に記載の化合物、又は該化合物の溶媒和物、水和物、若しくは医薬上許容される塩。
【請求項４】
式中、
Ａが、フェニル又はピリジル、あるいはＡが、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5と共に、以下からな
る群から選択され、
【化５】
0005498493.tif 000106
Ｒ1は、Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、及び２−メチル１−プロペン−３−イルからなる群から選択され、
Ｘは直接結合、又は−ＮＲ2−であり、
式中、Ｒ2は、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、及びエチルからなる群から選択されるアルキルからなる群から選択され、前記エチルは、シクロヘキシル又はピペリジニルで置換され、
Ｒ3は、ＣＦ3、Ｆ、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、ＣＨ3、イソプロピル、第三ブチル、−ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、又は−ＳＯ2ＣＨ3であり、
Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、又はＣＦ3であり、
Ｒ5は、Ｈ、又はＦであり、
Ｒ6は、ＣＦ3であり、
Ｒ7はＨであり、
Ｒ8はＨである、
請求項３に記載の化合物、又は該化合物の溶媒和物、水和物、若しくは医薬上許容される塩。
【請求項５】
式中、
Ａが、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5と共に、以下からなる群から選択される、
【化６】
0005498493.tif 000107
請求項４に記載の化合物、又は該化合物の溶媒和物、水和物、若しくは医薬上許容される塩。
【請求項６】
【化７】
0005498493.tif 000108
【化８】
0005498493.tif 000109
【化９】
0005498493.tif 000110
【化１０】
0005498493.tif 000111
【化１１】
0005498493.tif 000112
【化１２】
0005498493.tif 000113
【化１３】
0005498493.tif 000114
【化１４】
0005498493.tif 000115
【化１５】
0005498493.tif 000116
【化１６】
0005498493.tif 000117
【化１７】
0005498493.tif 000118
【化１８】
0005498493.tif 000119
からなる群から選択される化合物、又は該化合物の溶媒和物、水和物、若しくは医薬上許容される塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を不活性の担体との混合物として含むγ−セクレターゼの調節に関して哺乳動物を治療するための医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含んでなるγ−セクレターゼの調節に関して哺乳動物を治療するための製薬学的製剤。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含んでなる哺乳動物におけるＡβ４２の産生レベルの上昇を伴う疾患を治療するための製薬学的製剤。
【請求項１０】
疾患がアルツハイマー病である、請求項９に記載の製薬学的製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００８年７月２２日に出願された米国仮出願第６１／０８２，５８６号の出願の利益を主張するものである。前述の関連特許出願の開示全体は、全ての目的のために参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9の定義が明細書に与えられるようなものである下記式Ｉの化合物に関する。式Ｉの化合物は、アルツハイマー病などのγ−セクレターゼ活性に関連した疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶、認知、行動安定性の喪失を特徴とする進行性の神経変性疾患である。ＡＤは６５歳以上の人口の６〜１０％、８５歳以上は最大で５０％が発症する。ＡＤは痴呆の最大の原因であり、心血管疾患及び癌に続く３番目の死因である。現在のところ、ＡＤの有効な治療法はない。米国におけるＡＤ関連の総純費用は年間１０００億ドルを超える。
【０００４】
ＡＤには単純な原因があるわけではなく、（１）年齢、（２）家族歴、及び（３）頭部外傷などの特定の危険因子が関係している。他の因子としては環境毒素及び低い教育水準などがある。具体的な大脳辺縁皮質及び大脳皮質の神経病理学的病変として、過剰リン酸化されたタウタンパク質からなる細胞内神経原線維変化、及びアミロイドβペプチドの線維状凝集体の細胞外沈着（アミロイドプラーク）がある。アミロイドプラークの主成分は、長さの異なるアミロイドベータ（Ａ−ベータ、Ａベータ又はＡβ）ペプチドである。その変異体の１つであるＡβ１−４２ペプチド（Ａベータ４２）は、アミロイド形成の主要な原因物質であると考えられている。別の変異体は、Ａβ１−４０ペプチド（Ａベータ４０）である。アミロイドベータは、前駆体タンパク質であるベータアミロイド前駆体タンパク質（ベータＡＰＰ又はＡＰＰ）のタンパク質分解産物である。
【０００５】
ＡＤの家族性の早発性常染色体優性型は、β−アミロイド前駆体タンパク質（β−ＡＰＰ又はＡＰＰ）及びプレセニリンタンパク質１及び２におけるミスセンス変異との関連が示されている。一部の患者において、ＡＤの遅発型がアポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）遺伝子の特定の対立遺伝子と関連していることが示されており、より最近になってアルファ２−マクログロブリンの突然変異が見出され、ＡＤ患者群の少なくとも３０％と関連している可能性が示唆されている。こうした異質性にも関わらず、ＡＤのすべての型は同様の病理学的所見を示す。遺伝子解析により、ＡＤに対する論理的な治療的アプローチの最もよい手掛かりが与えられている。これまでに発見されている突然変異はすべて、Ａβペプチド（Ａβ）として知られるアミロイド形成性ペプチド、具体的にはＡβ４２の質的又は量的産生に影響するものであり、ＡＤの「アミロイドカスケード仮説」を強力に支持するものである（Ｔａｎｚｉ  ａｎｄ  Ｂｅｒｔｒａｍ，２００５，Ｃｅｌｌ  １２０，５４５）。Ａβペプチド生成とＡＤの病理が関連している可能性が高いことは、Ａβ産生の機構のより深い理解の必要性を強調するものであり、Ａβ濃度を調節することによる治療的アプローチを強力に裏付けるものである。
【０００６】
Ａβペプチドの放出は、それぞれＡβペプチドのＮ末端（Ｍｅｔ−Ａｓｐ結合）及びＣ末端（３７〜４２番目の残基）を開裂する、β−及びγ−セクレターゼと呼ばれる少なくとも２種類のタンパク質分解活性によって調節されている。分泌経路では、β−セクレターゼによる開裂が最初に行われることを示す証拠があり、これによりｓ−ＡＰＰβ（ｓβ）が分泌され、１１ｋＤａの膜結合カルボキシ末端フラグメント（ＣＴＦ）が保持される。ＣＴＦは、γ−セクレターゼによる開裂によってＡβペプチドを生ずるものと考えられる。より長いアイソフォームであるＡβ４２の量は、特定のタンパク質（プレセニリン）に特定の突然変異を有する患者において選択的に増大しており、これらの突然変異が早発型家族性アルツハイマー病と関連していることが示されている。したがって多くの研究者によってＡβ４２がアルツハイマー病の原因の主たるものであると考えられている。
【０００７】
γ−セクレターゼ活性は、単一の特定のタンパク質に帰することができるものではなく、実際には異なるタンパク質のアセンブリによるものであることが現在では明らかとなっている。
【０００８】
γ−セクレターゼ活性は、プレセニリン（ＰＳ）へテロ二量体、ニカストリン、ａｐｈ−１及びｐｅｎ−２の少なくとも４つの成分を含む多タンパク質複合体によるものである。プレセニリン（ＰＳ）へテロ二量体は、前駆体タンパク質の細胞内タンパク質分解によって生ずるアミノ末端のＰＳフラグメントと、カルボキシ末端のＰＳフラグメントからなる。触媒部位の２個のアスパラギン酸は、このヘテロ二量体の境界面にある。ニカストリンがγ−セクレターゼ基質の受容体として機能することが最近になって示唆されている。γ−セクレターゼの他の要素の機能は分かっていないが、活性を示すにはこれらはすべて必要である（Ｓｔｅｉｎｅｒ，２００４．Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １（３）：１７５〜１８１）。
【０００９】
第２の開裂段階の分子機構は現在まで明らかとなっていないが、γ−セクレターゼ複合体はアルツハイマー病の治療用の化合物の探索における主要なターゲットの１つとなっている。
【００１０】
触媒部位を直接ターゲティングすることから、γ−セクレターゼ活性の基質特異的な阻害物質及び調節物質を開発することに至る、アルツハイマー病におけるγ−セクレターゼをターゲティングするための様々な手法が提唱されている（Ｍａｒｊａｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，２００４．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １，１〜６）。したがって、セクレターゼを標的とする各種の化合物が述べられている（（Ｌａｒｎｅｒ，２００４  Ｓｅｃｒｅｔａｓｅｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｐａｔｅｎｔｓ  ２０００〜２００４．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １４，１４０３〜１４２０）。
【００１１】
実際、この知見は、γ−セクレターゼに対する特定のＮＳＡＩＤの作用が示された生化学的研究によって最近になって支持されている（Ｗｅｇｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ（２００１年）Ｎａｔｕｒｅ  ４１４，６８６０，２１２並びに国際特許出願公開第ＷＯ０１／７８７２１号及び米国特許出願第２００２／０１２８３１９号、Ｍｏｒｉｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ（２００２）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．８３，１００９；Ｅｒｉｋｓｅｎ（２００３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１２，４４０）。ＡＤを防止又は治療するうえでのＮＳＡＩＤの使用における潜在的な制約は、不要な副作用を生じうるＮＳＡＩＤのＣｏｘ酵素に対する阻害活性、及びＮＳＡＩＤのＣＮＳへの低い浸透性である（Ｐｅｒｅｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ，２００５年，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８，５７０５〜５７２０）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、γ−セクレターゼ活性を調節することによって、アルツハイマー病の治療の新たな道筋を開く新規な化合物が強く求められている。
【００１３】
本発明の目的はこうした化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、一般式（Ｉ）、
【００１５】
【化１】
0005498493.tif 000002
式中、
Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ナプチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はベンゾチアゾリルであり、あるいはＡは、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5と共に、以下からなる群から選択され、
【００１６】
【化２】
0005498493.tif 000003
Ｘは直接結合、又は−ＮＲ2−であり、
式中、Ｒ2は、Ｃ(1〜5)アルキル、又はＣ(1〜5)アルケニルであり、これらのいずれも、シクロヘキシル、ヘテロシクリル、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＦ3からなる群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ(1〜5)アルキル、又はＣ(1〜5)アルケニルであり、前記アルキル及びアルケニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＦ3からなる群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ3及びＲ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＳＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、置換及び非置換Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、並びに置換及び非置換Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から独立して選択され、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシの両基の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＦ3からなる群から選択され、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、及びＲ8は、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキル、−ＳＯ2ＣＨ3、及びＣＮからなる群から独立して選択され、
Ｒ9は、Ｈ、Ｃ(1〜5)アルキル、又はＣ(1〜5)アルケニルであり、前記アルキル及びアルケニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＦ3からなる群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換される、
を有する化合物、並びに、これらの溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、一般式（Ｉ）、
【００１８】
【化３】
0005498493.tif 000004
式中、
Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ナプチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はベンゾチアゾリルであり、あるいはＡは、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5と共に、以下からなる群から選択され、
【００１９】
【化４】
0005498493.tif 000005
Ｘは直接結合、又は−ＮＲ2−であり、
式中、Ｒ2は、Ｃ(1〜5)アルキル、又はＣ(1〜5)アルケニルであり、これらのいずれも、シクロヘキシル、ヘテロシクリル、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＦ3からなる群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ(1〜5)アルキル、又はＣ(1〜5)アルケニルであり、前記アルキル及びアルケニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＦ3からなる群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ3及びＲ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＳＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、置換及び非置換Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、並びに置換及び非置換Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から独立して選択され、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシの両基の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＦ3からなる群から選択され、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、及びＲ8は、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキル、−ＳＯ2ＣＨ3、及びＣＮからなる群から独立して選択され、
Ｒ9は、Ｈ、Ｃ(1〜5)アルキル、又はＣ(1〜5)アルケニルであり、前記アルキル及びアルケニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＦ3からなる群から独立して選択される最大３つの置換基で任意に置換される、
を有する化合物、並びに、これらの溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩に関する。
【００２０】
本発明の別の実施形態では、
Ａは、フェニル、ピリジル、ナプチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、又はベンゾチアゾリルであり、あるいはＡは、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5と共に、以下からなる群から選択され、
【００２１】
【化５】
0005498493.tif 000006
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ(1〜5)アルキル、又はＣ(1〜5)アルケニルであり、
Ｘは直接結合、又は−ＮＲ2−であり、
式中、Ｒ2は、Ｃ(1〜5)アルキルであり、Ｃ(1〜6)シクロアルキル又はＣ(1〜6)ヘテロシクリルで任意に置換され、
Ｒ3は、Ｈ、ＣＦ3、Ｆ、ＯＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、又は−ＳＯ2ＣＨ3であり、
Ｒ4は、Ｈ、ＣＦ3、Ｆ、ＯＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、又は−ＳＯ2ＣＨ3であり、
Ｒ5は、Ｈ、ＣＦ3、Ｆ、ＯＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、又は−ＳＯ2ＣＨ3であり、
Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ3、又はＣＦ3であり、
Ｒ7は、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ3、又はＣＦ3であり、
Ｒ8は、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ3、又はＣＦ3であり、
Ｒ9は、Ｈ、又はＣ(1〜4)アルキルである、
並びに、これらの溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩。
【００２２】
本発明の別の実施形態では、
Ａは、フェニル、ピリジル、ナプチル、又はビフェニル、あるいはＡは、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5と共に、以下からなる群から選択され、
【００２３】
【化６】
0005498493.tif 000007
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、又はＣ(1〜4)アルケニルであり、
Ｘは直接結合、又は−ＮＲ2−であり、
式中、Ｒ2は、Ｃ(1〜5)アルキルであり、シクロヘキシル又はピペリジニルで任意に置換され、
Ｒ3は、ＣＦ3、Ｆ、ＯＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＣ(1〜4)アルキル、又は−ＳＯ2ＣＨ3であり、
Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ3、又はＣＦ3であり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ3、又はＣＦ3であり、
Ｒ6は、Ｆ、又はＣＦ3であり、
Ｒ7は、Ｈ、又はＦであり、
Ｒ8は、Ｈ、又はＦであり、
Ｒ9はＨである、
並びに、これらの溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩。
【００２４】
本発明の別の実施形態では、
Ａは、フェニル又はピリジル、あるいはＡは、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5と共に、以下からなる群から選択され、
【００２５】
【化７】
0005498493.tif 000008
Ｒ1は、Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、及び２−メチル１−プロペン−３−イルからなる群から選択され、
Ｘは直接結合、又は−ＮＲ2−であり、
式中、Ｒ2は、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、及びエチルからなる群から選択されるアルキルからなる群から選択され、前記エチルは、シクロヘキシル又はピペリジニルで置換され、
Ｒ3は、ＣＦ3、Ｆ、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、ＣＨ3、イソプロピル、第三ブチル、−ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、又は−ＳＯ2ＣＨ3であり、
Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、又はＣＦ3であり、
Ｒ5は、Ｈ、又はＦであり、
Ｒ6は、ＣＦ3であり、
Ｒ7はＨであり、
Ｒ8はＨであり、
Ｒ9はＨである、
並びに、これらの溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩。
【００２６】
本発明の別の実施形態では、
Ａは、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5と共に、以下からなる群から選択され、
【００２７】
【化８】
0005498493.tif 000009
Ｒ1は、Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、及び２−メチル１−プロペン−３−イルからなる群から選択され、
Ｘは直接結合、又は−ＮＲ2−であり、
式中、Ｒ2は、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、及びエチルからなる群から選択されるアルキルからなる群から選択され、前記エチルは、シクロヘキシル又はピペリジニルで置換され、
Ｒ6は、ＣＦ3であり、
Ｒ7はＨであり、
Ｒ8はＨであり、
Ｒ9はＨである、
並びに、これらの溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩。
【００２８】
本発明の別の実施形態は、
【００２９】
【化９】
0005498493.tif 000010
【００３０】
【化１０】
0005498493.tif 000011
【００３１】
【化１１】
0005498493.tif 000012
【００３２】
【化１２】
0005498493.tif 000013
【００３３】
【化１３】
0005498493.tif 000014
【００３４】
【化１４】
0005498493.tif 000015
【００３５】
【化１５】
0005498493.tif 000016
【００３６】
【化１６】
0005498493.tif 000017
【００３７】
【化１７】
0005498493.tif 000018
【００３８】
【化１８】
0005498493.tif 000019
【００３９】
【化１９】
0005498493.tif 000020
【００４０】
【化２０】
0005498493.tif 000021
からなる群から選択される化合物、並びに、これらの溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩に関する。
【００４１】
別の実施形態では、本発明は、薬剤として使用される上記の例又は式Ｉに記載の化合物に関する。
【００４２】
別の実施形態では、本発明は、γ−セクレターゼの調節のための薬剤の調製における上記の例又は式Ｉに記載の化合物の使用に関する。
【００４３】
別の実施形態では、本発明は、Ａβ４２の産生レベルの上昇に伴う疾患を治療するための薬剤の調製における上記の例又は式Ｉに記載の化合物の使用に関する。
【００４４】
別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を治療するための薬剤の調製における上記の例又は式Ｉに記載の化合物の使用に関する。
【００４５】
別の実施形態では、本発明は、γ−セクレターゼの調節に関して哺乳動物を治療する方法であって、哺乳動物に治療上の有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を含む前記方法に関する。
【００４６】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるＡβ４２の産生レベルの上昇に伴う疾患を治療する方法であって、哺乳動物に治療上の有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を含む前記方法に関する。
【００４７】
当業者であれば、式Ｉの化合物は１以上の不斉炭素原子をその構造中に有しうる点は認識されるであろう。本発明はその範囲内に、化合物の単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、及びエナンチオマー過剰が存在するエナンチオマーの混合物を含むものとする。
【００４８】
本発明の化合物、及び／又はその塩若しくはエステルの一部のものは、異なる光学異性体として存在する。これらの形態はすべて本発明の対象である。
【００４９】
本明細書に含まれる本発明に基づく化合物の例示的な塩について下記に述べる。下記に述べる異なる塩の一覧は、完全なもの及び限定することを意図したものではない。
【００５０】
１以上の酸性基を有する本発明に基づく化合物は、例えば化合物のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩として、本発明に基づいて使用することができる。これらの塩のより正確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はアンモニア若しくはエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン若しくはアミノ酸などの有機アミン類との塩が挙げられる。
【００５１】
「医薬上許容される」なる用語は、ＥＭＥＡ（欧州）及び／又はＦＤＡ（米国）などの監督官庁、及び／又は他の任意の国内監督官庁によって動物、好ましくはヒトにおける使用が認可されていることを意味する。
【００５２】
本発明に基づく化合物のそれぞれの塩は、例えば溶媒又は分散媒中でこれらの塩を有機又は無機塩基と接触させる、あるいは他の塩とカチオン交換するなどの当業者には周知の従来の方法によって得ることができる。
【００５３】
更に、本発明は、生理学的適合性が低いことにより医薬品での使用には直接適していないが、例えば化学反応の中間体として、若しくは医薬上許容される塩の調製に使用することができるか、又は任意の適当なインビトロアッセイなどの任意の適当な方法によって本発明に基づく化合物のγ−セクレターゼ調節活性を研究するのに適した、本発明に基づく化合物のすべての塩を含むものである。
【００５４】
本発明には、プロドラッグ、すなわち作用薬の誘導体であって作用薬と比較して優れた送達能力及び薬効を有するものが含まれると考えられる。プロドラッグは、インビボの酵素的又は化学的プロセスにより、活性薬物に変換される。
【００５５】
本発明は更に、本発明に基づく化合物のすべての溶媒和物を含む。
【００５６】
本発明は更に、生理学的に許容される開裂可能な基を有し、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトにおいて本発明に基づく化合物に代謝される、本発明に基づく化合物の誘導体／プロドラッグ（それらの塩を含む）を含む。
【００５７】
本発明は更に、本発明に基づく化合物の代謝産物を含む。
【００５８】
「代謝産物」なる用語は、細胞又は生物、好ましくは哺乳動物によって本発明に基づく化合物の任意のものから誘導されるすべての分子を指す。
【００５９】
好ましくは、「代謝産物」なる用語は、生理学的条件下で任意のこうした細胞又は生物に存在するあらゆる分子とは異なる分子に関連する。
【００６０】
本発明に基づく化合物の代謝産物の構造は、各種の適当な方法を用いることにより当業者には明らかとなろう。
【００６１】
本発明は更に、薬剤として使用される本発明の化合物にも関する。化合物は上記に定義したものであり、更に薬剤に関しては、本発明の使用に関して下記に述べる、例えば製剤、用途、及び組み合わせなどの実施形態もまた本発明のこの態様に該当する。
【００６２】
詳細には、本発明に基づく化合物はアルツハイマー病の治療に適している。
【００６３】
前記使用に関する詳細については更に後述する。
【００６４】
本化合物はγ−セクレターゼ活性を調節するために使用することができる。
【００６５】
本明細書で用いる「γ−セクレターゼ活性の調節」なる用語は、γ−セクレターゼ複合体によるＡＰＰのプロセシングに対する作用のことを指す。好ましくは、この用語は、ＡＰＰの全体のプロセシング速度が本化合物を用いない場合とほぼ同じに保たれるが、プロセシングされた産物の相対量が変化する作用、より好ましくは、生成されるＡβ４２ペプチドの量が減少するように変化するような作用のことを指す。例えば、異なるＡベータ種が生成されるか（例、Ａベータ−４２の代わりにＡベータ−３８又はより短いアミノ酸配列の他のＡベータペプチド種）、あるいは各生成物の相対量が異なる（例、Ａベータ−４２に対するＡベータ−４０の比が変化する、好ましくは大きくなる）。
【００６６】
γ−セクレターゼ活性は、例えば生成するＡβペプチド種の濃度、最も重要なものとしてＡβ４２の濃度（下記実施例の項を参照）を求めることで、例えば、ＡＰＰプロセシングを求めることによって測定することができる。
【００６７】
γ−セクレターゼ複合体はノッチ（Notch）タンパク質のプロセシングにも関与していることがこれまでに示されている。ノッチは、発生過程において重要な役割を担うシグナル伝達タンパク質である（Ｓｃｈｗｅｉｓｇｕｔｈ  Ｆ（２００４）Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１４，Ｒ１２９に掲載されている）。
【００６８】
治療法においてγ−セクレターゼ活性を調節するための前記化合物の使用に関し、想定される望ましくない副作用を防止するにはγ−セクレターゼ活性のノッチプロセシング活性を阻害しないことが特に有利であると考えられる。
【００６９】
したがって、γ−セクレターゼ複合体のノッチプロセシング活性に作用を及ぼさない化合物が好ましい。
【００７０】
本発明の意味の範囲内では、「ノッチプロセシング活性への作用」とは、特定の因子によるノッチプロセシング活性の阻害又は活性化の両者を含む。
【００７１】
ある化合物は、Ｓｈｉｍｉｚｕら（２０００）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ，２０：６９１３に述べられる対応するアッセイにおいて３０μＭの濃度における前記因子が、２０未満、好ましくは１０未満、より好ましくは５未満、最も好ましくは２未満である場合に、ノッチプロセシング活性に対する作用を有さないものと定義される。
【００７２】
このようなγ−セクレターゼの調節は、例えば哺乳動物などの動物において行うことができる。哺乳動物の例としては、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコがある。この調節はヒトで行うこともできる。本発明の特定の実施形態では、前記調節はインビトロ又は細胞培養中で行われる。当業者には周知であるように、複数のインビトロ及び細胞培養アッセイが利用可能である。
【００７３】
特定の細胞株又は形質転換動物によるＣ末端ＡＰＰフラグメントの産生をウエスタンブロット分析によって測定するうえで有用なアッセイの例としては、これに限定されるものではないがＹａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｎａｔｕｒｅ  ４０２，５３３〜５３７に述べられるようなものがある。
【００７４】
インビトロでのγ−セクレターゼアッセイの一例が国際特許出願公開第ＷＯ−０３／００８６３５号に述べられている。このアッセイでは、適当なペプチド基質にγ−セクレターゼ調製物を接触させ、基質を開裂する能力を測定する。
【００７５】
γ−セクレターゼによる開裂の異なる産物（Ａβペプチド）の濃度を当業者には周知の様々な方法によって求めることが可能である。こうした方法の例としては、質量分析又は抗体による検出によるペプチドの判定法が挙げられる。
【００７６】
培養細胞培地又は生物学的液体中の可溶性Ａβペプチドのプロファイルの特徴付けに有用なアッセイの例としては、これに限定されるものではないが、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１，３１８９４〜３１９０２に述べられるものがある。このアッセイでは、特定の抗体によるＡβペプチドの免疫沈降と、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間質量分析法によるペプチド種の検出及び定量化の組み合わせを用いる。
【００７７】
ＥＬＩＳＡによってＡβ４０及びＡβ４２ペプチドの産生を測定するうえで有用なアッセイの例としては、これに限定されるものではないが、Ｖａｓｓａｒ  ｅｔ  ａｌ，１９９９，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８６，７３５〜７４１に述べられるものがある。更なる情報は、例えば、Ｎ．Ｉｄａら（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１，２２９０８、及びＭ．Ｊｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．６，２９１に開示される。好適な抗体は、例えばＴｈｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．（スイス）から販売されている。抗体を用いたキットが、Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ（ベルギー）からも販売されている。
【００７８】
こうしたアッセイで使用できる細胞としては、γ−セクレターゼ複合体を内因性に発現する細胞、及びγ−セクレターゼ複合体の相互作用因子の一部又はすべてのものを一過性又は安定的に発現するトランスフェクト細胞が挙げられる。こうしたアッセイに適した多くの入手可能な細胞株が当業者に知られている。神経細胞及びグリア細胞由来の細胞及び細胞株が特に好適である。更に、脳の細胞及び組織、並びに脳のホモジネート及び膜調製物を使用することもできる（Ｘｉａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３７，１６４６５〜１６４７１）。
【００７９】
こうしたアッセイは、例えば、異なる実験条件及び構成における本発明に基づく化合物の作用を調べる目的で行うことができる。
【００８０】
更に、こうしたアッセイはγ−セクレターゼ複合体についての機能的研究の一部として行うこともできる。
【００８１】
例えば、動物、好ましくは哺乳動物、好ましくはヒトのγ−セクレターゼ複合体の１以上の相互作用因子（野生型、又は特定の突然変異及び／又は改変を有するもの）を特定の細胞株で発現させ、本発明に基づく化合物の作用を調べることができる。
【００８２】
用いる相互作用因子の突然変異型は、特定の動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいてこれまでに述べられているものであってもよく、これらの動物においてこれまでに述べられていないものであってもよい。
【００８３】
γ−セクレターゼの相互作用因子の改変には、相互作用因子のあらゆる生理学的改変、及び生物学的システムにおけるタンパク質の改変としてこれまでに述べられている他の改変の両方が含まれる。
【００８４】
こうした改変の例としてはこれらに限定されるものではないが、グリコシル化、リン酸化、プレニル化、ミリスチル化、及びファルネシル化が挙げられる。
【００８５】
更に、本発明に基づく化合物はγ−セクレターゼ活性を調節するための薬剤の調製に使用することができる。
【００８６】
γ−セクレターゼの活性は異なる方法で調節することが可能であり、これにより異なるＡβペプチドが異なるプロファイルで得られる。
【００８７】
それぞれの用量、投与経路、処方などについて下記に更に開示する。
【００８８】
本発明は、Ａβ４２産生レベルの上昇に伴う疾患の治療における式Ｉの化合物の使用に更に関する。Ａβ産生レベルの上昇及び脳への沈着に伴う疾患は、一般的にはアルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症候群であり、好ましくはＡＤである。
【００８９】
本明細書で用いる「治療」なる用語は、必ずしもすべての症状の完全な消失を示すものではないが疾患の進行を遅延、妨害、阻止、又は停止させうるすべてのプロセスを指すものである。
【００９０】
本明細書で用いる「Ａβ４２産生レベルの上昇」なる用語は、ＡＰＰのプロセシングの全体的な増大によりＡβ４２ペプチド産生の速度が増大する状態を指し、好ましくは、野生型ＡＰＰ及び非病原性の状況と比較してＡＰＰのプロセシングプロファイルの改変によってＡβ４２ペプチド産生の速度が増大する状態を指す。
【００９１】
上記に概略を述べたように、こうしたＡβ４２レベルの上昇は、アルツハイマー病を発症又は罹患している患者の特徴である。
【００９２】
本発明の化合物又は化合物の一部の利点の１つは、ＣＮＳへの浸透性が高いことにある。
【００９３】
更に、本発明は、式Ｉの化合物を不活性担体との混合物中に含む医薬組成物に関する。
【００９４】
式Ｉの化合物から誘導されたγ−セクレターゼの調節物質を、式Ｉの化合物を不活性担体との混合物中に含む医薬組成物として、製剤化することができる。その場合、前記不活性担体は医薬用担体である。
【００９５】
「担体」なる用語は、本化合物が一緒に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、又は溶媒を指す。こうした医薬用担体は、落花生油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などを含むがこれらに限定されない、石油、動物油、植物油又は合成油由来の油及び水などの滅菌液であってよい。医薬組成物が経口投与される場合には、水が好ましい担体である。医薬組成物が静脈内投与される場合には、生理食塩水及びＤ−グルコース水溶液が好ましい担体である。生理食塩水及びＤ−グルコース水溶液及びグリセリン溶液が、注射溶液用の液体担体として好ましく用いられる。好適な医薬用賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。必要に応じ、組成物は少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はｐＨ緩衝剤を更に含んでもよい。これらの組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放製剤などの形を取りうる。組成物は、従来の結合剤及びトリグリセリドなどの担体と共に坐剤として処方することもできる。経口製剤は、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な担体を含みうる。好適な医薬用担体の例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に述べられている。こうした組成物は、治療上の有効量の本化合物を、好ましくは精製された形態で、適量の担体と共に含むことによって患者に適切に投与される形態を与えるものである。その配合は、投与方法に適したものである必要がある。
【００９６】
場合に応じて他の医薬的に活性な化合物と組み合わされる本発明に基づく化合物及び医薬上許容されるその塩は、アルツハイマー病又はその症状を治療又は防止するうえで適している。こうした更なる化合物としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、タクリン、ガランタミン、リバスチグミン）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（例、メマンチン）、ＰＤＥ４阻害剤（例、アリフロ）などの認知能力向上薬、又はアルツハイマー病の治療又は防止に適した当業者には周知の他の任意の薬剤が挙げられる。こうした化合物には、スタチン（例、シンバスタチン）などのコレステロール低下薬も含まれる。これらの化合物は、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに、それ自体で薬剤として、互いの混合物として、又は医薬製剤の形態で投与することが可能である。
【００９７】
防腐剤、及び抗微生物剤、抗酸化剤、キレート化剤、不活性ガスなどの他の添加剤を添加してもよい。必要に応じてすべての担体を、当該技術分野では既知の従来の方法を用いて崩壊剤、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤などと混合することができる。
【００９８】
本発明は更に、γ−セクレターゼ活性の調節によって改善される状態を有する患者を治療する方法であって、患者に治療上有効な用量の本発明の医薬組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
【００９９】
ここで用いる「患者」なる用語は、γ−セクレターゼ活性の調節によって改善される疾患を有するあらゆる動物又は人工的に改変された動物を、これらに限定することなく含む。好ましい一実施形態では、患者はヒトである。
【０１００】
ここで用いる医薬組成物の「治療上有効な用量」とは、疾患の進行を停止、逆転、又は低減するうえで充分な量である。医薬組成物の「予防上有効な用量」とは、疾患を防止、すなわち疾患の発症を防止、改善、及び／又は遅延させるうえで充分な量である。本発明の医薬組成物の治療上及び予防上有効な用量を決定するための方法は、当該技術分野では既知である。医薬組成物を例えばヒトに投与するための有効な用量は、動物実験の結果から数学的に求めることができる。
【０１０１】
例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセルへの封入などの各種の送達システムが知られており、アルツハイマー病の治療又はγ−セクレターゼ活性の調節のために本発明の化合物を投与する目的で使用することができる。
【０１０２】
医薬化合物が中枢神経系、好ましくは脳に直接送達されない場合には、医薬化合物が血液脳関門を通過できるように投与方法を選択及び／又は改変することが有利である。
【０１０３】
導入方法としてはこれらに限定されるものではないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、及び経口経路が挙げられる。
【０１０４】
本化合物は、例えば輸液、ボーラス注入、上皮又は皮膚粘膜ライニングを通じた吸収などの任意の便宜よい経路によって投与することができ、他の生物学的に活性な物質と共に投与することができる。
【０１０５】
投与は全身性又は局所的であってよい。更に、本発明の医薬組成物は、脳室内注射及びくも膜下腔内注射などの任意の適当な経路によって中枢神経系に導入することが望ましい場合がある。脳室内注射は、例えばオンマイヤリザーバなどのリザーバに取り付けられた脳室内カテーテルによって容易に行うことができる。例えば、吸入器又はネブライザー、及びエアロゾル化剤の配合による経肺投与を用いることもできる。
【０１０６】
式Ｉの化合物から誘導されるγ−セクレターゼの調節物質は、小胞、特にリポソームにより投与することができる（Ｌａｎｇｅｒ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９，１５２７）。
【０１０７】
式Ｉの化合物から誘導されるγ−セクレターゼの調節物質は、制御放出システムによって投与することができる。一実施形態ではポンプを使用することができる（Ｓｅｆｔｏｎ（１９８７）ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４，２０１；Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８０）Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８，５０７；Ｓａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１，５７４）。別の実施形態では高分子材料を使用することができる（Ｒａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ（１９８３）Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３，６１；Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８，１９０；Ｄｕｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５，３５１；Ｈｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１，８５８）。更に別の実施形態では、放出制御システムを治療ターゲット、すなわち脳の近傍に配置することによって全身投与用の用量の何分の１かの量のみを要するだけとなる（例、Ｇｏｏｄｓｏｎ，１９８４，Ｉｎ：Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，ｓｕｐｒａ，Ｖｏｌ．２，１１５）。他の放出制御システムがＬａｎｇｅｒ（１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９，１５２７）による概説において考察されている。
【０１０８】
適切な投与方法を選択するため、当業者であれば他の既知の抗アルツハイマー薬に対して選択されている投与経路も考慮されよう。
【０１０９】
例えば、アリセプト／ドネペジル及びコグネクス／タクリン（いずれもアセチルコリンエステラーゼ阻害剤）は経口で服用されており、アクスラ／メマンチン（Axura/Memantine）（ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト）はいずれも錠剤／液剤及びＩＶ溶液として発売されている。
【０１１０】
更に、当業者であれば、臨床治験及びアルツハイマー病に対するその効果を調べた他の研究におけるＮＳＡＩＤファミリーのメンバーの投与経路に関して入手可能なデータが考慮されるであろう。
【０１１１】
適切な用量を選択するため、当業者であれば、前臨床及び／又は臨床研究において毒性のないことが示された用量、並びに事前に与えられた値に基づいた用量、あるいはこれらとは異なりうる用量を選択するであろう。
【０１１２】
製剤において使用される正確な用量は、投与経路、及び病気又は疾患の重篤度にも依存し、医師の判断及び各患者の状況に基づいて決定されなければならない。しかしながら、静脈内投与に適した用量の範囲は、一般的に体重１ｋｇ当たり活性化合物が約２０〜５００μｇである。鼻腔内投与に適した用量の範囲は、一般的に約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜１ｍｇ／ｋｇ体重である。有効用量は、インビトロ又は動物モデル試験系から導出される用量反応曲線から外挿することができる。
【０１１３】
動物モデルの一例として、二重突然変異ＫＭ６７０／６７１ＮＬを有するＡＰＰ６９５−型を有する形質転換マウス系統「Ｔｇ２５７６」がある。参考として、米国特許第５８７７３９９号、及びＨｓｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７４，９９、更にＫａｗａｒａｂａｙａｈｓｉ  Ｔ（２００１）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２１，３７２；Ｆｒａｕｔｓｃｈｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ａｍ．Ｐａｔｈｏｌ．１５２，３０７；Ｉｒｉｚａｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｎｅｕｒｏｌ．５６，９６５；Ｌｅｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ  ２４，６４５を参照されたい。
【０１１４】
複数の研究からの相当のデータが当業者に利用可能であり、当業者が選択された治療レジメンに対する適切な用量を選択するうえで有益である。
【０１１５】
γ−セクレターゼ活性に対する分子の作用について述べた多くの研究が発表されている。こうした研究の例としては以下のものがある。Ｌｉｍ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ  ２２，９８３；Ｌｉｍ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０，５７０９；Ｗｅｇｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  ４１４，２１２；Ｅｒｉｋｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．１１２，４４０；Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３，７５０４．
定義：
単独で用いられるか置換基の一部として用いられるかによらず、「アルケニル」なる用語、例えば「Ｃ1〜4アルケニル（アリール）」は、少なくとも１つの炭素−炭素間の二重結合を有する、部分的に不飽和の分枝又は直鎖の１価の炭化水素ラジカルを指すものであるが、二重結合は親アルキル分子の２個の隣り合った炭素原子のそれぞれから１個の水素原子を除去することによって誘導され、ラジカルは１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される。各原子は、二重結合の周りにシス（Ｚ）又はトランス（Ｅ）立体配置のいずれかで配置され得る。一般的なアルケニルラジカルとしては、これらに限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、アリル（２−プロペニル）、ブテニルなどが挙げられる。例として、Ｃ2〜8アルケニル、又はＣ2〜4アルケニル基が挙げられる。
【０１１６】
「Ｃa〜b」なる用語（ａ及びｂは、炭素原子の指定された数を示す整数である）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキルラジカルを指すか、又はアルキルがａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に有する接頭語根として示されるラジカルのアルキル部分を指す。例えば、Ｃ1〜4は１、２、３又は４個の炭素原子を有するラジカルを表わす。
【０１１７】
「アルキル」なる用語は、特に断らないかぎり最大で１２個の炭素原子、好ましくは最大で６個の炭素原子を有する直鎖又は分子鎖のラジカルを指し、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルを含む。
【０１１８】
「ヘテロシクリル」なる用語は、１個の炭素又は窒素環原子から１個の水素原子が除去されることによって誘導される飽和又は部分的に不飽和の単環式環ラジカルを指す。一般的なヘテロシクリルラジカルとしては、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも呼ばれる）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラゾリル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニルなどが挙げられる。
【０１１９】
用語「置換された」は、その上の１個以上の水素原子が１個以上の官能基部分で置換されている芯分子を指す。置換は芯分子に限定されるだけでなく置換基上でも生じることができ、それにより置換基は連結基になる。
【０１２０】
一般的な合成法の説明
式Ｉの化合物は、当業者に既知の方法により調製できる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。
【０１２１】
スキーム１ａ〜１ｃは、Ｘが結合である式Ｉの化合物に至る合成経路を図示する。
【０１２２】
【化２１】
0005498493.tif 000022
【０１２３】
２−クロロ−４−メチルピリジンＩＩから出発し、ヘキサン中のＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール存在下においてｎ−ブチルリチウムで処理し、その後、ＴＨＦ中の四臭化炭素の添加により、２−ブロモ−６−クロロ−４−メチルピリジンＩＩＩが生成される。化合物ＩＩＩは、ＤＭＥなどの好適な溶媒中のＮａ2ＣＯ3などの塩基の存在下で、ボロン酸ＩＶとパラジウムカップリングを受け、クロロピリジンＶが生じる。
【０１２４】
【化２２】
0005498493.tif 000023
【０１２５】
スキーム１ｂへと続き、クロロピリジンＶは次いで、ＤＭＥなどの溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4などのパラジウム触媒、及びＮａ2ＣＯ3などの塩基の存在下でボロン酸ＶＩＩと結合し、化合物ＶＩＩＩが生じる。ＴＨＦなどの溶媒中、ＬＤＡ及びジメチルカーボネートでＶＩＩＩを更に処理し、化合物ＩＸを生成する。あるいは、クロロピリジンＶを、ＴＨＦなどの溶媒中のＬＤＡ及びジメチルカーボネートで処理し、ＶＩを生じさせることができる。ＤＭＥなどの溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4などのパラジウム触媒、Ｎａ2ＣＯ3などの塩基の存在下における、ＶＩのボロン酸ＶＩＩとの結合により、化合物ＩＸが生じる。
【０１２６】
【化２３】
0005498493.tif 000024
【０１２７】
スキーム１ｃに従い、化合物ＩＸは、続いてＴＨＦなどの好適な溶媒中、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基の存在下で、Ｒ1Ｈａｌ（Ｈａｌは、Ｂｒ又はＣｌなどのハロゲン）と反応し、エステルＸを生じることができる。Ｒ1アルケン（所望の場合）の接触還元に続き、エステルＸの加水分解により、Ｒ9がＨである式Ｉの化合物が得られる。標準条件下の再エステル化により、Ｒ9がＨ以外の式Ｉの化合物が得られる。
【０１２８】
スキーム２は、ＸがＮＲ2である式Ｉの化合物に至る合成経路を図示する。
【０１２９】
【化２４】
0005498493.tif 000025
【０１３０】
２−ブロモ−６−クロロ−４−メチルピリジンＩＩＩは、トルエンなどの溶媒中、Ｐｄ2（ｄｂａ）3などの好適な触媒、ＢＩＮＡＰ又はＸＡＮＴＰＨＯＳなどの配位子、カリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、アミンＸＩと結合し、化合物ＸＩＩを生成することができる。ＮａＨなどの塩基及びＴＨＦなどの溶媒の存在下における、Ｒ2ＸによるＸＩＩのアルキル化が、ＸＩＩＩをもたらす。ＤＭＥなどの溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4などのパラジウム触媒、及び２Ｎ  Ｎａ2ＣＯ3などの塩基の存在下における、ＸＩＩＩのボロン酸ＩＶとの結合により、化合物ＸＩＶが生じる。ＴＨＦなどの溶媒中、ＬＤＡ及びジメチルカーボネートでＸＩＶを処理し、化合物ＸＶが得られる。ＴＨＦなどの好適な溶媒中、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基の存在下で、化合物ＸＶのＲ1Ｈａｌ（Ｈａｌは、Ｂｒ又はＣｌなどのハロゲン）とのアルキル化により、エステルＸＶＩが生じる。接触還元に続き、エステルＸＶＩの加水分解により、式Ｉの化合物が得られる。
【０１３１】
合成法
特に断らないかぎり、反応はすべて不活性雰囲気中で行った。ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ｄｐｘ４００によって得た。ＬＣＭＳは、Ａ法についてＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＳＢ−Ｃ１８、４．６×７５ｍｍ、３．５マイクロメートルのカラムを使用し、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００で行った。カラム流量を１ｍｌ／分とし、溶媒として水及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を１０μｌの注入体積で使用した。波長は２５４及び２１０ｎｍとした。方法を以下に述べる。
【０１３２】
【表１】
0005498493.tif 000026
【０１３３】
【表２】
0005498493.tif 000027
【０１３４】
実験：
【実施例】
【０１３５】
（実施例１）
２−［２，６−ビス−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０１３６】
【化２５】
0005498493.tif 000028
【０１３７】
ａ）２−ブロモ−６−クロロ−４−メチル−ピリジン
【０１３８】
【化２６】
0005498493.tif 000029
【０１３９】
この化合物を、Ｔｈｏｍａｓ  Ｋａｍｉｎｓｋｉらにより、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，３８５５〜３８６０に記載される方法に従って調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，ＯＨ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０１４０】
ｂ）４−メチル−２，６−ビス−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピリジン
【０１４１】
【化２７】
0005498493.tif 000030
【０１４２】
脱気した２−ブロモ−６−クロロ−４−メチル−ピリジン（１．４５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（３．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、２Ｎ  Ｎａ2ＣＯ3（１０ｍＬ）／ＤＭＥ（８０ｍＬ）溶液に、アルゴン下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃まで４時間加熱し、室温まで冷却して水で希釈し、塩化メチレン（３Ｘ）で抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（０〜２０％塩化メチレン／ヘプタン）で精製し、オフホワイト色の固体（１．７５ｇ、６５％）として生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２６Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２６Ｈ）、７．６１（ｓ，１３Ｈ）、２．５３（ｓ，１９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８２．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１４３】
ｃ）［２，６−ビス−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−酢酸メチルエステル
【０１４４】
【化２８】
0005498493.tif 000031
【０１４５】
ＬＤＡ溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン、４．４ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ中に１．８Ｍ）を、Ｎ2下、−７８℃にて、４−メチル−２，６−ビス−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピリジン（１．３７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）撹拌溶液にゆっくりと添加した。３０分後、ジメチルカーボネート（７２０μＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で更に３０分間撹拌した後、溶液をゆっくりと加温し、０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水（１０ｍＬ）を加えて、反応を止めた。混合物をＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間で分液した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、続いて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過して蒸発させた。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％  ＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタン）で精製し、白色固体（１．３８ｇ、８７％）として生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，４Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，４Ｈ）、７．７２（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４０．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１４６】
ｄ）２−［２，６−ビス−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペント−４−エン酸メチルエステル
【０１４７】
【化２９】
0005498493.tif 000032
【０１４８】
−７８℃、アルゴン下の［２，６−ビス−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピリジン−４−イル］−酢酸メチルエステル（１．１８ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Ｍトルエン溶液、５．３８ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、３−ブロモ−２−メチルプロペン（２７３μＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、更に３０分間撹拌した。反応混合物をゆっくりと加温し、０℃で更に３０分間撹拌した。続いてこの混合物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（０〜８％酢酸エチル／ヘプタン）で濃縮して精製し、白色固体（９４０ｍｇ、７１％）として生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，４Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，４Ｈ）、７．７４（ｓ，２Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝１９．５９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．７８，９．０４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８５，１４．５１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，１４．５１Ｈｚ，１Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９４．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１４９】
ｅ）２−［２，６−ビス−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
【０１５０】
【化３０】
0005498493.tif 000033
【０１５１】
２−［２，６−ビス−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペント−４−エン酸メチルエステル（２８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３０ｍｇ）／メタノール（１０ｍＬ）溶液を４時間水素添加した。混合物をセライトでろ過し、メタノールで洗浄して蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ろ過して蒸発させ、白色固体（２６０ｍｇ、９２％）として生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，４Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，４Ｈ）、７．７３（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｄｔ，Ｊ＝７．７２，１３．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．７６（ｄｔ，Ｊ＝６．９２，１３．６６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９〜１．６２（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５２】
ｆ）２−［２，６−ビス−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０１５３】
【化３１】
0005498493.tif 000034
【０１５４】
２−［２，６−ビス−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）／ＮａＯＨ（１Ｎ、１ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、４０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、１０％クエン酸で酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2（３Ｘ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（５〜２５％酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、白色固体（１９０ｍｇ、７８％）として生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，４Ｈ）、７．６８〜７．８３（ｍ，６Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｄｔ，Ｊ＝７．０６，１３．７５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５３〜１．６４（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
（実施例２）
２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０１５６】
【化３２】
0005498493.tif 000035
【０１５７】
ａ）２−クロロ−４−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン
【０１５８】
【化３３】
0005498493.tif 000036
【０１５９】
脱気した２−ブロモ−６−クロロ−４−メチル−ピリジン（９００ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（８３０ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、２Ｎ  Ｎａ2ＣＯ3（４ｍＬ）／ＤＭＥ（４０ｍＬ）溶液に、アルゴン下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃まで５時間加熱し、室温まで冷却して水で希釈し、塩化メチレン（３Ｘ）で抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（１０〜２５％塩化メチレン／ヘプタン）で精製し、オフホワイト色の固体（８００ｍｇ、６８％）として生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２７２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６０】
ｂ）２−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン
【０１６１】
【化３４】
0005498493.tif 000037
【０１６２】
脱気した２−クロロ−４−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（２７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゼンボロン酸（１５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２Ｎ  Ｎａ2ＣＯ3（１．５ｍＬ）／ＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃まで６時間加熱し、室温まで冷却して水で希釈し、塩化メチレン（３Ｘ）で抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（５〜２０％塩化メチレン／ヘプタン）で精製し、オフホワイト色の固体（２７５ｍｇ、８３％）として生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．２７，９．０４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３２．３（Ｍ＋Ｈ）
ｃ）［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−酢酸メチルエステル
【０１６３】
【化３５】
0005498493.tif 000038
【０１６４】
ＬＤＡ溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン、１．１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ中に１．８Ｍ）を、Ｎ2下、−７８℃にて、２−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（２６０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）撹拌溶液にゆっくりと添加した。３０分後、ジメチルカーボネート（２００μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で更に３０分間撹拌した後、溶液をゆっくりと加温し、０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水（２ｍＬ）を加えて、反応を止めた。混合物をＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間で分液した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、続いて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過して蒸発させた。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（４０〜８０％  ＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタン）で精製し、白色固体（１３０ｍｇ、４２％）として生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．４６，８．８５Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
ｄ）２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペント−４−エン酸メチルエステル
【０１６６】
【化３６】
0005498493.tif 000039
【０１６７】
−７８℃で、アルゴン下の［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−酢酸メチルエステル（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Ｍトルエン溶液、６００μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、３−ブロモ−２−メチルプロペン（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、更に３０分間撹拌した。反応混合物をゆっくりと加温し、０℃で更に３０分間撹拌した。続いてこの混合物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（０〜８％酢酸エチル／ヘプタン）で濃縮して精製し、無色油（８０ｍｇ、６０％）として生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、８．０８〜８．１８（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝１８．０８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．７８，９．０４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．０４，１４．６９Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．４０，１４．６９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
ｅ）２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
【０１６９】
【化３７】
0005498493.tif 000040
【０１７０】
２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペント−４−エン酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）／メタノール（１０ｍＬ）溶液を４時間水素添加した。混合物をセライトでろ過し、メタノールで洗浄して蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ろ過して蒸発させ、無色油（８０ｍｇ、１００％）として生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、８．０８〜８．１８（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｄｔ，Ｊ＝７．７２，１３．５６Ｈｚ，１Ｈ）、１．７５（ｄｔ，Ｊ＝７．０６，１３．７５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５４（ｄｔ，Ｊ＝６．７３，１３．２８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４６〜１．４８（ｍ，ＯＨ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７１】
ｆ）２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０１７２】
【化３８】
0005498493.tif 000041
【０１７３】
２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）／ＮａＯＨ（１Ｎ、１ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、４０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、１０％クエン酸で酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2（３Ｘ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（５〜２５％酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、白色泡（６０ｍｇ、７７％）として生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、８．０５〜８．１５（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｄｔ，Ｊ＝７．０６，１３．７５Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８〜１．６４（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４３２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７４】
（実施例３）
４−メチル−２−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−ペンタン酸
【０１７５】
【化３９】
0005498493.tif 000042
【０１７６】
実施例２に記載される４−フルオロベンゼンボロン酸の代わりに４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０４〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．６９〜１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．４８〜１．６４（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】
（実施例４）
２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０１７８】
【化４０】
0005498493.tif 000043
【０１７９】
実施例２に記載される４−フルオロベンゼンボロン酸の代わりに４−メトキシベンゼンボロン酸を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、２．００〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｄｔ，Ｊ＝７．０６，１３．７５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５２〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，５Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
（実施例５）
４−メチル−２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−ペンタン酸
【０１８１】
【化４１】
0005498493.tif 000044
【０１８２】
実施例２に記載される４−フルオロベンゼンボロン酸の代わりに３，４，５−トリフルオロベンゼンボロン酸を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８〜７．８３（ｍ，５Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｄｔ，Ｊ＝７．０６，１３．７５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５７（ｄｔ，Ｊ＝６．７３，１３．２８Ｈｚ，１Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８３】
（実施例６）
２−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０１８４】
【化４２】
0005498493.tif 000045
【０１８５】
ａ）［２−クロロ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−酢酸メチルエステル
【０１８６】
【化４３】
0005498493.tif 000046
【０１８７】
ＬＤＡ溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン、３．０ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ中に１．８Ｍ）を、Ｎ2下、−７８℃にて、２−クロロ−４−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（５４５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）撹拌溶液にゆっくりと添加した。３０分後、ジメチルカーボネート（４００μＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で更に３０分間撹拌した後、溶液をゆっくりと加温し、０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水（４ｍＬ）を加えて、反応を止めた。混合物をＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間で分液した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、続いて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過して蒸発させた。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（４０〜８０％  ＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタン）で精製し、オフホワイト色の固体（５２０ｍｇ、７９％）として生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
ｂ）［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−酢酸メチルエステル
【０１８９】
【化４４】
0005498493.tif 000047
【０１９０】
脱気した［２−クロロ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−酢酸メチルエステル（１６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（１６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、２Ｎ  Ｎａ2ＣＯ3（１．０ｍＬ）／ＤＭＥ（９ｍＬ）溶液に、アルゴン下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃まで６時間加熱し、室温まで冷却して水で希釈し、塩化メチレン（３Ｘ）で抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製し、白色固体（１５０ｍｇ、５９％）として生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５７（ｓ，２Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７３〜７．８５（ｍ，４Ｈ）、３．８３（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
ｃ）２−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペント−４−エン酸メチルエステル
【０１９２】
【化４５】
0005498493.tif 000048
【０１９３】
−７８℃で、アルゴン下の［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−酢酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Ｍトルエン溶液、６００μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、３−ブロモ−２−メチルプロペン（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、更に３０分間撹拌した。反応混合物をゆっくりと加温し、０℃で更に３０分間撹拌した。続いてこの混合物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（２０〜６０％塩化メチレン／ヘプタン）で濃縮して精製し、白色固体（８５ｍｇ、５１％）として生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５６（ｓ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６９〜７．８６（ｍ，４Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝１９．５９Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．７８，９．０４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．０４，１４．６９Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．７８，１４．６９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
ｄ）２−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
【０１９５】
【化４６】
0005498493.tif 000049
【０１９６】
２−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペント−４−エン酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）／メタノール（１０ｍＬ）溶液を４時間水素添加した。混合物をセライトでろ過し、メタノールで洗浄して蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ろ過して蒸発させ、無色油（８０ｍｇ、１００％）として生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５６（ｓ，２Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７０〜７．８５（ｍ，４Ｈ）、３．８０〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝６．９７，８．４８，１３．５６Ｈｚ，１Ｈ）、１．７６（ｄｔ，Ｊ＝７．０６，１３．７５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９７】
ｅ）２−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０１９８】
【化４７】
0005498493.tif 000050
【０１９９】
２−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）／ＮａＯＨ（１Ｎ、１ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を４０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、１０％クエン酸で酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2（３Ｘ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（５〜３０％酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、白色固体（６０ｍｇ、７８％）として生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５５（ｓ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７２〜７．８５（ｍ，４Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．７５〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．５５〜１．６８（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２００】
（実施例７）
４−メチル−２−［２−キノリン−３−イル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−ペンタン酸
【０２０１】
【化４８】
0005498493.tif 000051
【０２０２】
実施例６に記載される３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸の代わりに３−キノリンボロン酸を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ９．７４（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）、９．１３（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、８．０８〜８．２０（ｍ，３Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８２〜７．９４（ｍ，３Ｈ）、７．６４〜７．７９（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０〜２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｄｔ，Ｊ＝７．２１，１３．８５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５６〜１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．０７，６．５９Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０３】
（実施例８）
２−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０２０４】
【化４９】
0005498493.tif 000052
【０２０５】
実施例６に記載される３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸の代わりに３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４〜７．８２（ｍ，３Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２１，８．１９，１３．６９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９（ｄｔ，Ｊ＝７．０３，１３．８２Ｈｚ，１Ｈ）、１．５４〜１．６６（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０６】
（実施例９）
２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０２０７】
【化５０】
0005498493.tif 000053
【０２０８】
実施例６に記載される３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸の代わりに４−イソプロピルベンゼンボロン酸（siopropylbenzeneboronic acid）を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｄｔ，Ｊ＝７．０６，１３．７５Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，６Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
（実施例１０）
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０２１０】
【化５１】
0005498493.tif 000054
【０２１１】
実施例６に記載される３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸の代わりに３，５−ジフルオロベンゼンボロン酸を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２〜７．８１（ｍ，３Ｈ）、７．６０〜７．７０（ｍ，３Ｈ）、６．８８（ｔｔ，Ｊ＝２．２６，８．６７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｄｔ，Ｊ＝７．０６，１３．７５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
（実施例１１）
４−メチル−２−［２−ｐ−トリル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−ペンタン酸
【０２１３】
【化５２】
0005498493.tif 000055
【０２１４】
実施例６に記載される３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸の代わりに４−メチルベンゼンボロン酸を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．０４〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｄｔ，Ｊ＝７．０６，１３．７５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１５】
（実施例１２）
４−メチル−２−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−ペンタン酸
【０２１６】
【化５３】
0005498493.tif 000056
【０２１７】
実施例６に記載される３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸の代わりに３−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７〜７．８１（ｍ，５Ｈ）、７．５７〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｄｔ，Ｊ＝６．９７，１３．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５２〜１．６４（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
（実施例１３）
２−［２−ビフェニル−４−イル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０２１９】
【化５４】
0005498493.tif 000057
【０２２０】
実施例６に記載される３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸の代わりに４−フェニルベンゼンボロン酸を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１６〜８．３１（ｍ，４Ｈ）、７．７１〜７．８０（ｍ，５Ｈ）、７．６１〜７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．２２，７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８０（ｄｔ，Ｊ＝６．９７，１３．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５１〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２１】
（実施例１４）
４−メチル−２−［２−ナフタレン−２−イル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−ペンタン酸
【０２２２】
【化５５】
0005498493.tif 000058
【０２２３】
実施例６に記載される３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸の代わりに２−ナフタレンボロン酸を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，３Ｈ）、７．９２〜８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．８３〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．４５〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６〜２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．７４〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．５３〜１．６６（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
（実施例１５）
４−メチル−２−［２−ナフタレン−２−イル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−ペント−４−エン酸
【０２２５】
【化５６】
0005498493.tif 000059
【０２２６】
４  ４−メチル−２−［２−ナフタレン−２−イル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−ペント−４−エン酸メチルエステル（実施例６に記載される３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸の代わりに２−ナフタレンボロン酸を用いて調製される）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）／ＮａＯＨ（１Ｎ、０．５ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を４０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、１０％クエン酸で酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、白色固体（１７ｍｇ、６１％）として生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，３Ｈ）、７．９２〜８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．８３〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．４８〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝９．４２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．９７，８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，１４．６９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．７８，１４．６９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２７】
（実施例１６）
２−［２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペント−４−エン酸
【０２２８】
【化５７】
0005498493.tif 000060
【０２２９】
実施例６及び１５に記載される３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，３Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、４．６８〜４．８５（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．２９，１４．６９Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．１６，１４．６９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３０】
（実施例１７）
２−［２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０２３１】
【化５８】
0005498493.tif 000061
【０２３２】
実施例６に記載される３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸の代わりに、２，４−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６８〜７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．７３〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．４９〜１．６１（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３３】
（実施例１８）
２−［２−イソキノリン−４−イル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペント−４−エン酸
【０２３４】
【化５９】
0005498493.tif 000062
【０２３５】
実施例６及び１５に記載される３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸の代わりに４−イソキノリンボロン酸ピナコールエステルを用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．３３（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．７９〜７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．６６〜７．７９（ｍ，３Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝９．４２Ｈｚ，２Ｈ）、４．００〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，１４．６９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．１６，１４．６９Ｈｚ，１Ｈ）、１．８１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３６】
（実施例１９）
２−［２−イソキノリン−４−イル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０２３７】
【化６０】
0005498493.tif 000063
【０２３８】
実施例６に記載される３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸の代わりに４−イソキノリンボロン酸ピナコールエステルを用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．３３（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７７〜７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．６８〜７．７７（ｍ，３Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｄｔ，Ｊ＝７．０６，１３．７５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９〜１．７３（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３９】
（実施例２０）
２−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペント−４−エン酸
【０２４０】
【化６１】
0005498493.tif 000064
【０２４１】
実施例６及び１５に記載される３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸の代わりに２，３−ジフルオロベンゼンボロン酸を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、７．８１〜７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．６５〜７．８１（ｍ，４Ｈ）、７．０６〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝１４．６９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．２９，１４．６９Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．１６，１４．６９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４２】
（実施例２１）
２−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０２４３】
【化６２】
0005498493.tif 000065
【０２４４】
実施例６に記載される３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸の代わりに２，３−ジフルオロベンゼンボロン酸を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、７．８４〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．６９〜７．７８（ｍ，４Ｈ）、７．１５〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、２．００〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．４７〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
（実施例２２）
２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０２４６】
【化６３】
0005498493.tif 000066
【０２４７】
実施例６に記載される３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸の代わりに２，４−ジフルオロベンゼンボロン酸を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．１３〜８．２２（ｍ，３Ｈ）、７．６７〜７．７９（ｍ，４Ｈ）、７．０３（ｔｄ，Ｊ＝３．３９，８．２９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４５，８．８５，１１．３０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０１〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｄｔ，Ｊ＝７．０６，１３．７５Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９〜１．６２（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４８】
（実施例２３）
２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペント−４−エン酸
【０２４９】
【化６４】
0005498493.tif 000067
【０２５０】
実施例６及び１５に記載される３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸の代わりに２，４−ジフルオロベンゼンボロン酸を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．１０〜８．２２（ｍ，３Ｈ）、７．６６〜７．７７（ｍ，４Ｈ）、７．０３（ｔｄ，Ｊ＝２．２６，８．２９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４５，８．８５，１１．３０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝１４．３２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２９，１４．６９Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．１６，１４．６９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５１】
（実施例２４）
２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペント−４−エン酸
【０２５２】
【化６５】
0005498493.tif 000068
【０２５３】
実施例６及び１５に記載される３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸の代わりに２，５−ジフルオロベンゼンボロン酸を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０１，６．１２，９．３２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．６９〜７．７８（ｍ，３Ｈ）、７．０４〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝１４．３２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，１４．６９Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．１６，１４．６９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５４】
（実施例２５）
２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０２５５】
【化６６】
0005498493.tif 000069
【０２５６】
実施例６に記載される３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸の代わりに２，５−ジフルオロベンゼンボロン酸を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０１，５．９３，９．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．６８〜７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．０４〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．４７〜１．６２（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５７】
（実施例２６）
２−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０２５８】
【化６７】
0005498493.tif 000070
【０２５９】
実施例６に記載される３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸の代わりに２，６−ジフルオロベンゼンボロン酸を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５〜７．７８（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｔｔ，Ｊ＝６．２６，８．４３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５〜７．０６（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、２．００〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｄｔ，Ｊ＝６．７３，１３．２８Ｈｚ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
（実施例２７）
２−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペント−４−エン酸
【０２６１】
【化６８】
0005498493.tif 000071
【０２６２】
実施例６及び１５に記載される３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸の代わりに２，６−ジフルオロベンゼンボロン酸を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．１３（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６〜７．７８（ｍ，３Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２８〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、６．９１〜７．０７（ｍ，２Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝１７．３３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．９７，８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．２９，１４．６９Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．１６，１４．６９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６３】
（実施例２８）
２−［２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペント−４−エン酸
【０２６４】
【化６９】
0005498493.tif 000072
【０２６５】
実施例６及び１５に記載される３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸の代わりにベンゾチオフェン−２−ボロン酸を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０２〜８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．８８〜７．９９（ｍ，３Ｈ）、７．３７〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝９．４２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，１Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６６】
（実施例２９）
２−［２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０２６７】
【化７０】
0005498493.tif 000073
【０２６８】
実施例６に記載される３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸の代わりにベンゾチオフェン−２−ボロン酸を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７９〜７．９４（ｍ，５Ｈ）、７．３３〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０４〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｄｔ，Ｊ＝７．０６，１３．７５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５５〜１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６９】
（実施例３０）
４−メチル−２−［６’−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［２，３’］ビピリジニル−４−イル］−ペンタン酸
【０２７０】
【化７１】
0005498493.tif 000074
【０２７１】
実施例６に記載される３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸の代わりに２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イルボロン酸を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．７０，８．１０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１〜７．９０（ｍ，５Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｄｔ，Ｊ＝７．０６，１３．７５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５１〜１．６６（ｍ，１Ｈ）、０．９３〜１．０２（ｍ，６Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７２】
（実施例３１）
４−メチル−２−［６’−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［２，３’］ビピリジニル−４−イル］−ペント−４−エン酸
【０２７３】
【化７２】
0005498493.tif 000075
【０２７４】
実施例６及び１５に記載される３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸の代わりに２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イルボロン酸を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ９．４６（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．７０，８．１０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０〜７．９３（ｍ，５Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝１７．３３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２９，１４．６９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．１６，１４．６９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７５】
（実施例３２）
４−メチル−２−［２−ｐ−トリル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−ペント−４−エン酸
【０２７６】
【化７３】
0005498493.tif 000076
【０２７７】
実施例６及び１５に記載される３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸の代わりに４−メチルベンゼンボロン酸を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝１２．４３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．９７，８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，１４．５１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．７８，１４．６９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７８】
（実施例３３）
２−［２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０２７９】
【化７４】
0005498493.tif 000077
【０２８０】
実施例６に記載される３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸の代わりに３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．６６（ｍ，３Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０１〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｄｔ，Ｊ＝７．０６，１３．７５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５６（ｄｔ，Ｊ＝６．７３，１３．２８Ｈｚ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８１】
（実施例３４）
２−［２−ビフェニル−３−イル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペント−４−エン酸
【０２８２】
【化７５】
0005498493.tif 000078
【０２８３】
実施例６及び１５に記載される３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸の代わりに３−フェニルベンゼンボロン酸を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２〜７．８１（ｍ，７Ｈ）、７．３４〜７．５９（ｍ，４Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝１２．０６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，１４．６９Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．７８，１４．６９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８４】
（実施例３５）
２−［２−ビフェニル−３−イル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０２８５】
【化７６】
0005498493.tif 000079
【０２８６】
実施例６に記載される３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸の代わりに３−フェニルベンゼンボロン酸を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０〜７．８２（ｍ，７Ｈ）、７．３３〜７．５８（ｍ，４Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｄｔ，Ｊ＝７．１１，１４．０３Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０〜１．６４（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８７】
（実施例３６）
２−［２−（３−イソブトキシ−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０２８８】
【化７７】
0005498493.tif 000080
【０２８９】
実施例６に記載される３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸の代わりに３−イソブトキシフェニルボロン酸を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１〜７．７０（ｍ，４Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．７０，８．１０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４〜３．８７（ｍ，３Ｈ）、２．０３〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｄｔ，Ｊ＝７．２１，１３．８５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９０】
（実施例３７）
４−メチル−２−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−ペンタン酸
【０２９１】
【化７８】
0005498493.tif 000081
【０２９２】
実施例６に記載される３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸の代わりに４−フェノキシフェニルボロン酸を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝３．３９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．００〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｄｔ，Ｊ＝６．９７，１３．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５７（ｄｔ，Ｊ＝６．７３，１３．２８Ｈｚ，１Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９３】
（実施例３８）
４−メチル−２−［２−フェニル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−ペンタン酸
【０２９４】
【化７９】
0005498493.tif 000082
【０２９５】
実施例６に記載される３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸の代わりにベンゼンボロン酸を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、８．０５〜８．１７（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，１３．９４Ｈｚ，４Ｈ）、７．４１〜７．５８（ｍ，３Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９（ｄｔ，Ｊ＝７．６８，１３．６６Ｈｚ，１Ｈ）、１．７１〜１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｄｔ，Ｊ＝６．６４，１３．４７Ｈｚ，１Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９６】
（実施例３９）
２−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０２９７】
【化８０】
0005498493.tif 000083
【０２９８】
実施例６に記載される３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸の代わりに４−メチルスルホニルフェニルボロン酸を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７〜７．８２（ｍ，５Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３（ｄｔ，Ｊ＝７．６８，１３．６６Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９（ｄｔ，Ｊ＝７．０６，１３．７５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９（ｄｔ，Ｊ＝６．７３，１３．２８Ｈｚ，１Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９９】
（実施例４０）
２−［２−［イソブチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０３００】
【化８１】
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【０３０１】
ａ）（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
【０３０２】
【化８２】
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【０３０３】
２−ブロモ−６−クロロ−４−メチルピリジン（４１５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）／トルエン（１０ｍＬ）溶液に、４−トリフルオロメチルアニリン（３２５ｍｇ、２．０ｍＬ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（５０ｍｇ、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（５０ｍｇ）、及びｔ−ＢｕＯＫ（３５０ｍｇ）を加えた。混合物を１２０℃で３０分間レンジ加熱し、セライトでろ過して、ＣＨ2Ｃｌ2（３Ｘ）で洗浄した。合わせた有機層を濃縮した。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（２０〜４０％  ＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタン）で精製し、白色固体（３２０ｍｇ、５６％）として生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５３〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４１〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２８７．１（Ｍ＋Ｈ）
ｂ）（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−アリル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
【０３０４】
【化８３】
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【０３０５】
（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（２９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％、８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３−メチルプロペン（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で２０分間レンジ加熱し、濃縮した。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（１０〜３０％  ＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタン）で精製し、無色油（２３０ｍｇ、６８％）として生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝１５．０７Ｈｚ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４１．１（Ｍ＋Ｈ）、
ｃ）（２−メチル−アリル）−［４−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
【０３０６】
【化８４】
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【０３０７】
脱気した（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−アリル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２Ｎ  Ｎａ2ＣＯ3（１．５ｍＬ）／ＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃まで４時間加熱し、室温まで冷却して水で希釈し、塩化メチレン（３Ｘ）で抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（５〜２０％塩化メチレン／塩化メチレン）で精製し、白色固体（２７０ｍｇ、６０％）として生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０８】
ｄ）イソブチル−［４−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
【０３０９】
【化８５】
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【０３１０】
（２−メチル−アリル）−［４−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（２７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３０ｍｇ）／メタノール（３０ｍＬ）溶液を４時間水素添加した。混合物をセライトでろ過し、メタノールで洗浄して蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ろ過して蒸発させ、白色固体（２５０ｍｇ、９２％）として生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８〜７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．１０〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１１】
ｅ）［２−［イソブチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−酢酸メチルエステル
【０３１２】
【化８６】
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【０３１３】
ＬＤＡ溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン、３４０ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ中に１．８Ｍ）を、Ｎ2下、−７８℃にて、イソブチル−［４−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（１３５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくりと添加した。３０分後、ジメチルカーボネート（５５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、溶液をゆっくりと加温し、０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水（１ｍＬ）を加えて、反応を止めた。混合物をＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間で分液した。水相をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、続いて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過して蒸発させた。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（４０〜８０％  ＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタン）で精製し、淡黄色油（７５ｍｇ、４９％）として生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、２．０５〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１４】
ｆ）２−［２−［イソブチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペント−４−エン酸メチルエステル
【０３１５】
【化８７】
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【０３１６】
−７８℃で、アルゴン下の［２−［イソブチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−酢酸メチルエステル（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Ｍトルエン溶液、３００μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、３−ブロモ−２−メチルプロペン（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、更に３０分間撹拌した。反応混合物をゆっくりと加温し、０℃で更に３０分間撹拌した。続いてこの混合物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（０〜３０％塩化メチレン／ヘプタン）で濃縮して精製し、白色固体（４０ｍｇ、４７％）として生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、４．６１〜４．７９（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６８〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．３１〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、０．８９〜１．０５（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１７】
ｇ）２−［２−［イソブチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
【０３１８】
【化８８】
0005498493.tif 000091
【０３１９】
２−［２−［イソブチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペント−４−エン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５ｍｇ）／メタノール（１０ｍＬ）溶液を４時間水素添加した。混合物をセライトでろ過し、メタノールで洗浄して蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ろ過して蒸発させ、無色油（４０ｍｇ、１００％）として生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．１０〜２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｄｔ，Ｊ＝７．７２，１３．５６Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２（ｄｔ，Ｊ＝６．９２，１３．６６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４０〜１．５２（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）、０．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．３３，６．５９Ｈｚ，５Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２０】
ｈ）２−［２−［イソブチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０３２１】
【化８９】
0005498493.tif 000092
【０３２２】
２−［２−［イソブチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）／ＮａＯＨ（１Ｎ、０．５ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を４０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、１０％クエン酸で酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（５〜２０％酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、白色固体（２８ｍｇ、７１％）として生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７〜７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７〜２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．８３〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｄｔ，Ｊ＝７．０６，１３．７５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，１３．３７Ｈｚ，１Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）、０．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．５２，６．４０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２３】
（実施例４１）
４−メチル−２−［２−［（３−メチル−ブチル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−ペンタン酸
【０３２４】
【化９０】
0005498493.tif 000093
【０３２５】
実施例４１に記載される３−ブロモ−２−メチルプロペンの代わりに３−メチル−ヨード−ブタンを用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．４６〜１．７０（ｍ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）、０．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．５２，６．４０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２６】
（実施例４２）
［２−［（３−メチル−ブチル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−酢酸
【０３２７】
【化９１】
0005498493.tif 000094
【０３２８】
［２−［（３−メチル−ブチル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−酢酸メチルエステル（実施例４１に記載される３−ブロモ−２−メチルプロペン（methylprepene）の代わりに３−メチル−ヨード−ブタンを用いて調製される）（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）／ＮａＯＨ（１Ｎ、０．５ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を４０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、１０％クエン酸で酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（５〜２０％酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、白色固体（５０ｍｇ、５９％）として生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，１３．３７Ｈｚ，４Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝１５．４５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、１．５８〜１．６８（ｍ，３Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２９】
（実施例４３）
［２−［（２−シクロヘキシル−エチル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−酢酸
【０３３０】
【化９２】
0005498493.tif 000095
【０３３１】
実施例４１及び４３に記載される３−ブロモ−２−メチルプロペンの代わりに２−シクロヘキシルエチルブロミドを用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．２９，１５．０７Ｈｚ，４Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、４．０３〜４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、１．１３〜１．７７（ｍ，１３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３２】
（実施例４４）
２−［２−［（２−シクロヘキシル−エチル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０３３３】
【化９３】
0005498493.tif 000096
【０３３４】
実施例４１に記載される３−ブロモ−２−メチルプロペンの代わりに２−シクロヘキシルエチルブロミドを用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、４．０７〜４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、１．１３〜１．９６（ｍ，１６Ｈ）、０．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．３３，６．５９Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３５】
（実施例４５）
４−メチル−２−［２−［（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−ペンタン酸
【０３３６】
【化９４】
0005498493.tif 000097
【０３３７】
実施例４１に記載される３−ブロモ−２−メチルプロペンの代わりにＮ−（２−ブロモエチル）ピペリジンヒドロブロミドを用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，４Ｈ）、１．０９〜１．６６（ｍ，９Ｈ）、０．７６〜０．８５（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６２２．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３３８】
（実施例４６）
２−［２−［（４−第三ブチル−フェニル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン酸
【０３３９】
【化９５】
0005498493.tif 000098
【０３４０】
実施例４１に記載される３−ブロモ−２−メチルプロペンの代わりに３−メチル−ヨードブタンを、及び４−トリフルオロメチルアニリンの代わりに４−第三ブチルアニリンを用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、３．９８〜４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７〜１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．５５〜１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．４０〜１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、０．９０〜０．９８（ｍ，６Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４１】
（実施例４７）
［２−［（４−第三ブチル−フェニル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−酢酸
【０３４２】
【化９６】
0005498493.tif 000099
【０３４３】
実施例４１及び４３に記載される３−ブロモ−２−メチルプロペンの代わりに３−メチル−ヨードブタンを、及び４−トリフルオロメチルアニリンの代わりに４−第三ブチルアニリンを用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝１５．０７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、１．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．０３，８．２９Ｈｚ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、０．９２〜０．９８（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４４】
生物活性
本発明の化合物のγ−セクレターゼ活性についてのスクリーニング
１％非必須アミノ酸を添加した５％血清／Ｆｅを含む、Ｇｉｂｃｏによって提供されるＤＭＥＭ／ＮＵＴ−ｍｉｘ  Ｆ１２（ＨＡＭ）培地（カタログＮｏ．３１３３０〜３８）で増殖させた、ＡＰＰ  ６９５−野生型を有するＳＫＮＢＥ２細胞を用いてスクリーニングを行った。
【０３４５】
細胞はコンフルエンス近くにまで増殖させた。
【０３４６】
スクリーニングは、Ｃｉｔｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９７年）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３：６７に述べられるようなアッセイを用いて行った。
【０３４７】
本発明の代表的な生成物のγ−セクレターゼ調節活性の例を下記表に示す。
【０３４８】
【表３−１】
0005498493.tif 000100
【０３４９】
【表３−２】
0005498493.tif 000101
【０３５０】
上記の明細書は説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその同等物に含まれるすべての通常の変形、改作及び／又は修正が包含される点が理解されるであろう。
【０３５１】
上記明細書で開示した全ての刊行物は、その全文を参照により本明細書に組み込むものとする。