(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005478488.tif 000906
［式中、Ｗは、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｚは、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ｒ１は、水素、ハロ、シアノ、又はＣ１−３アルキルであり、ここで、前記アルキル基は、１ないし３個のハロで置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、又はＣ１−３アルキルであり、ここで、前記アルキル基は、１ないし３個のハロで置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、ＳＯｍＲ８、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｒ１１、（Ｃ１−６アルキル）ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ１２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、ＮＨ（ＳＯｍＲ８）、Ｎ（ＳＯｍＲ８）２、ＮＨＣＨ２（Ｃ３−６シクロアルキル）、（Ｃ１−６アルキル）Ｒ１１、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）Ｒ１１、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１２であり、ここで、前記アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、独立してハロ及びヒドロキシルからなる群より選択される１ないし４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、ハロ、シアノ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ１２、ＯＲ１２、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１２、（Ｃ１−６アルキル）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ１２、（Ｃ１−６アルキル）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）Ｒ１１、ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１２、ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１２、ＣＨ２ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１２、ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１２、ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２Ｒ１１、ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１２、ＣＨ＝ＮＯＲ１２、ＣＨ２ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｒ１１、ＣＨ２ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、ＣＨ２ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１２、ＣＨ２ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２Ｏ（Ｃ２−７アルキニル）、ＣＨ２ＯＲ１２、ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０ＣＨ２Ｒ１１、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１１、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルケニル）、ＣＨ（ＮＨ２）（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ（ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３）（（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）、ＣＨ（ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３）（（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ２−６アルキニル）、Ｃ１−６アルキル（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＨＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、ＣＨＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１２、ＣＨ２ＳＯ２Ｒ１２、ＣＨ２ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、ＣＨ２ＳＯ２Ｒ１１、ＮＨＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、又はＲ１１であり、ここで、前記アルキル基は、独立してハロ、ヒドロキシル、シアノ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＨ２ＯＲ１２、ＯＰ＝Ｏ（ＣＨ３）２、Ｐ＝Ｏ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）、及びＲ１１からなる群より選択される１ないし４個の置換基で置換されていてもよく、前記アルケニル基は、１ないし３個のハロで置換されていてもよく；
Ｒ５は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アリール及びヘテロアリール基は、炭素又はヘテロ原子のいずれかの上で、独立してハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｒ１２、ＯＲ１２、Ｒ１１、ＮＨ２、（Ｃ１−６アルキル）Ｒ１１、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、ＳＯｍＲ８、ＣＨ２（トリメチルシリル）、トリメチルシリルエトキシ、及びＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１２からなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素又はＣ１−６アルキルであり、ここで、前記アルキル基は、ＳＯｍ、−ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、又は−ＯＲ８で置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルキルであり、ここで、前記アルキル基は、ＳＯｍ、−ＮＲ８Ｒ９、又は−ＯＲ８で置換されていてもよく；
或いは、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４ないし８員のヘテロシクリル又はヘテロアリール環（ここで、前記ヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、Ｏ、ＳＯｍ、及びＮＲ８からなる群より選択される別のヘテロ原子をさらに取り入れてもよい）を形成してもよく、ここで、前記ヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、炭素又はヘテロ原子のいずれかの上で、独立してＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、及びハロからなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、カルボベンゾキシ、ＳＯｍＲ８、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）ＯＨ、又は（Ｃ＝Ｏ）Ｈであり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ３−６シクロアルキル（これは、独立してフルオロ、ヒドロキシル、及び（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ１２からなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（これは、炭素又はヘテロ原子のいずれかの上で、独立してハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１２、（Ｃ１−６アルキル）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｐ＝Ｏ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＳＯｍＲ８からなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（これは、炭素又はヘテロ原子のいずれかの上で、独立してＣ３−６シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１２、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１２、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｒ１２、Ｓｉ（ＣＨ３）３、オキソ、ＳＯｍＲ８、及び（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ１２からなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、又はアリール（これは、独立してハロ及びＳＯｍＲ８からなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）であり；
Ｒ１２は、水素又はＣ１−６アルキルであり、ここで、前記アルキル基は、独立してハロ、ヒドロキシル、シアノ、ＳＯｍＲ８、Ｐ＝Ｏ（ＣＨ３）２、ＮＲ８Ｒ９、及びＯＲ８からなる群より選択される１ないし４個の置換基で置換されていてもよく；
ｍは、ゼロから２までの整数である］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ５が、アリールであり、ここで、前記アリール基が、独立してハロ、Ｒ１２、Ｒ１１、及びＳＯｍＲ８からなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項３】
Ｒ１１が、ヘテロシクリル（これは、炭素又はヘテロ原子のいずれかの上で、独立してオキソ及びＯＲ１２からなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項２に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項４】
Ｒ５が、アリールであり、ここで、前記アリール基が、独立してハロ及びＲ１２からなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されている、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項５】
Ｒ５が、フェニルであり、ここで、前記フェニル基が、独立してハロ及びＲ１２からなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されており；Ｒ１２は、水素又はＣ１−６アルキルであり、ここで、前記アルキル基は、１ないし２個のヒドロキシルで置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項６】
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＯＲ１２、ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１２、又はＣＨ２ＳＯ２Ｒ１２であり、ここで、前記アルキル基が、独立してヒドロキシル及びＲ１１からなる群より選択される１ないし４個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキルであり、ここで、前記アルキル基は、１ないし２個のヒドロキシルで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項７】
Ｒ４が、ＣＨ２ＯＲ１２であり；Ｒ１２がＣ１−６アルキルであり、ここで、前記アルキル基は、ヒドロキシルで置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項８】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物の薬学的有効量と、薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳類における骨髄増殖性疾患又は癌の治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、サイトカイン媒介性シグナルをＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を介して伝達する、１２０ないし１４０ｋＤａの範囲にわたる、細胞内非受容体チロシンキナーゼファミリーである。ＪＡＫファミリーは、免疫応答に関与する細胞の増殖及び機能の、サイトカイン依存性の調節において役割を果たす。現在、４つの哺乳類ＪＡＫファミリーメンバー：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２が知られている。
【０００２】
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＴＹＫ２は広範に発現されるのに対し、ＪＡＫ３は骨髄球及びリンパ球の系統において発現される。ＪＡＫファミリーメンバーは、多くのヘマトポエチンサイトカイン、受容体チロシンキナーゼ、及びＧＰＣＲに関連する、非受容体チロシンキナーゼである。ＪＡＫ１−／−マウスは、ＪＡＫ１＋／＋と発生的に類似していることが判明しているが、野生型よりも４０％体重が少なく、かつ出生時に保育に失敗する。このような子ネズミは生育せず、出生後２４時間以内に死ぬ（メラズ（Ｍｅｒａｚ）ら、Ｃｅｌｌ、１９９８年、ｐ．３７３−３８３）。ＪＡＫ１欠損は、胸腺細胞、Ｂ前駆細胞、及び成熟Ｔ及びＢリンパ球数の減少をもたらす。一方、ＴＹＫ２（−／−）マウスは、生育可能であり、ＩＦＮ−α／β及びＩＬ−１０に対するその応答に微妙な欠陥を、かつＩＬ−１２及びＬＰＳに対する応答に重大な欠陥を示す。
【０００３】
乳癌易罹患性タンパク質（ＢＲＣＡ１）は、腫瘍サプレッサーとして作用し、かつ細胞増殖、サイクル調節、並びにＤＮＡ損傷及び修復に寄与する。ＢＲＣＡ１（−／−）マウスは、正常に発生するが、出生後７．５日までに死ぬことから、発生に関するＢＲＣＡ１の重要な役割が示唆される。ＢＲＣＡ１タンパク質が過剰発現されたマウスは、細胞成長が阻害され、かつ細胞毒性試薬に対し細胞が感受性化される結果となった。ヒト前立腺癌細胞系Ｄｕ−１４５（ガオ（Ｇａｏ）、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００１年、第４８８巻、ｐ．１７９−１８４）では、ＢＲＣＡ１の発現増強が、ＳＴＡＴ３の構成的な活性化ならびにＪＡＫ１及びＪＡＫ２の活性化と相互に関連していることが見出された。さらに、ＳＴＡＴ３に選択的なアンチセンスオリゴヌクレオチドは、Ｄｕ−１４５細胞において、細胞増殖及びアポトーシスの有意な阻害をもたらした。このデータは、前立腺癌の治療におけるＪＡＫ１及びＪＡＫ２阻害剤の潜在的な有用性を支持している。
【０００４】
キャンベル（Ｃａｍｐｂｅｌｌ）ら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９７年、第２１２巻、ｐ．２５９１−２５９４）は、ＳＴＡＴ３が、ｖ−Ｓｒｃ形質転換細胞において構成的に活性化されることを報告した。ＳＴＡＴ３活性化がＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を介したシグナリングの結果生じるかどうかを試験するため、３つの線維芽細胞系（ＮＩＨ３Ｔ３、Ｂａｌｂ／ｃ、及び３Ｙ１）をｖ−Ｓｒｃで形質転換した。ＮＩＨ３Ｔ３細胞におけるＪＡＫ１リン酸化のレベルは、形質転換能の低いｃ−Ｓｒｃにおけるものに比較して、ｖ−Ｓｒｃ又は突然変異体ｃ−Ｓｒｃ（Ｙ５２７Ｆ）で過剰発現された細胞では著しく増大した。この結果は、ＪＡＫ１酵素活性の増大と相関していた。同様の結果が、ＪＡＫ２について、より小さい規模ではあるが観察された。これらの結果は、Ｓｒｃ−形質転換細胞におけるＳＴＡＴ３の超活性化に寄与している、ＪＡＫ１及び恐らくはＪＡＫ２の構成的活性化と一致する。
【０００５】
喘息は、罹患率が増えつつあり、かつ「気道閉塞、気道過敏、及び気道炎症、並びにリモデリング」を生じる結果となる疾患である（ペルニス（Ｐｅｒｎｉｓ）、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２００２年、第１０９巻、ｐ．１２７９−１２８３）。一般的な原因は、環境抗原に対する不適切な免疫応答であり、通常はＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞（ＴＨ２）が関与しており、これらは、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３−ＳＴＡＴ６経路を介してシグナルする、サトカインＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、及びＩＬ−１３からトリガーされる。Ｔｈ１細胞は、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、及びＴＮＦ−βを分泌し、かつＪＡＫ２／ＴＹＫ２−ＳＴＡＴ４経路を介してシグナルする、「遅延型過敏応答」に関与すると考えられている。ＳＴＡＴ６（−／−）マウスは、環境抗原による誘発時にはＡＨＲから保護され、かつＩｇＥレベル又は粘液含有細胞の量において何ら増加を示さなかった。
【０００６】
ＪＡＫ２は、細胞質タンパク質チロシンキナーゼであり、アデノシン三リン酸のガンマリン酸基の、シグナル伝達分子の特異的なチロシン残基の水酸基への転移を触媒する。ＪＡＫ２は、受容体及び酵素双方のリガンド誘導性の自己リン酸化後の、サイトカイン受容体の下流のシグナリングを媒介する。ＪＡＫ２の主要な下流エフェクターは、シグナル伝達因子及び転写活性化因子（ＳＴＡＴ）として知られる転写因子のファミリーである。研究により、活性化ＪＡＫ２突然変異（ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）と骨髄増殖性疾患との間の関連が開示されてきた。骨髄増殖性疾患（骨髄性悪性疾患のサブグループ）は、形態学的に成熟した顆粒球、赤血球、巨核球、又は単球系細胞の拡大により特徴づけられる、クローン性幹細胞疾患である。骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）は、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症（ＭＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、及び全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）を包含する。タンパク質チロシンキナーゼの構成的活性化を含む、シグナル伝達メカニズムにおける異常が、ＭＰＤを開始させることが示唆されてきた。
【０００７】
ＪＡＫ３は、以下のインターロイキンの、細胞外受容体の共通のガンマ鎖に関連している：ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、及びＩＬ−１５。ＪＡＫ３欠損は、げっ歯類及びヒトの双方において、免疫不全（ＳＣＩＤ）表現型に関連する。ＪＡＫ３−／−哺乳類のＳＣＩＤ表現型と、ＪＡＫ３のリンパ系細胞特異発現とは、免疫抑制のための標的の２つの好適な特質である。データは、ＪＡＫ３の阻害剤がＴ細胞活性化を妨げ、かつ移植手術後の移植片拒絶を防止し得たこと、或いは、自己免疫異常を患っている患者に治療的利益を与えることを示唆している。
【０００８】
ＰＤＫ１シグナリングは、血管新生における多くの重要な段階を調節する。したがって、ＰＤＫ１の活性の阻害剤は、癌、特に、限定されないがＰＴＥＮ機能喪失型突然変異及び受容体チロシンキナーゼ機能獲得型突然変異を包含する、ＰＴＥＮ／ＰＩ３Ｋ経路の調節解除された活性に関連した癌の治療において有用である。
【発明の概要】
【０００９】
発明の要旨
本発明は、哺乳類のＪＡＫキナーゼ（例えばＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２）及びＰＤＫ１を阻害する化合物を提供する。本発明はまた、かかる阻害化合物を含んでなる組成物、及び骨髄増殖性疾患又は癌の治療を必要とする患者に該化合物を投与することによりＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３  ＴＹＫ２、及びＰＤＫ１の活性を阻害する方法も提供する。本発明の１つの実施態様は、式Ｉ：
【００１０】
【化１】
0005478488.tif 000002
【００１１】
の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び立体異性体によって例示される。
【００１２】
発明の詳細な記載
本発明は、４つの既知の哺乳類ＪＡＫキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２）及びＰＤＫ１を阻害する化合物を提供する。本発明はまた、かかる阻害化合物を含んでなる組成物、及び骨髄増殖性疾患又は癌の治療を必要とする患者に該化合物を投与することによりＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、及びＰＤＫ１の活性を阻害する方法も提供する。本発明の１つの実施態様は、式Ｉ：
【００１３】
【化２】
0005478488.tif 000003
【００１４】
［式中、Ｗは、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｚは、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ｒ１は、水素、ハロ、シアノ、又はＣ１−３アルキルであり、ここで、前記アルキル基は、１ないし３個のハロで置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、又はＣ１−３アルキルであり、ここで、前記アルキル基は、１ないし３個のハロで置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、オキソ、ＳＯｍＲ８、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｒ１１、（Ｃ１−６アルキル）ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ１２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、ＮＨ（ＳＯｍＲ８）、Ｎ（ＳＯｍＲ８）２、ＮＨＣＨ２（Ｃ３−６シクロアルキル）、（Ｃ１−６アルキル）Ｒ１１、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）Ｒ１１、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１２であり、ここで、前記アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、独立してハロ及びヒドロキシルからなる群より選択される１ないし４個の置換基で置換されていてもよく；
【００１５】
Ｒ４は、水素、ハロ、シアノ、オキソ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ１２、ＯＲ１２、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１２、（Ｃ１−６アルキル）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ１２、（Ｃ１−６アルキル）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）Ｒ１１、
ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＲ１２、ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１２、ＣＨ２ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１２、ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１２、ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２Ｒ１１、ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１２、ＣＨ＝ＮＯＲ１２、ＣＨ２ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｒ１１、ＣＨ２ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、ＣＨ２ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１２、ＣＨ２ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２Ｏ（Ｃ２−７アルキニル）、ＣＨ２ＯＲ１２、ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０ＣＨ２Ｒ１１、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１１、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルケニル）、ＣＨ（ＮＨ２）（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ（ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３）（（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）、ＣＨ（ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３）（（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ２−６アルキニル）、Ｃ１−６アルキル（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＨＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、ＣＨＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１２、ＣＨ２ＳＯ２Ｒ１２、ＣＨ２ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１２、ＣＨ２ＳＯ２Ｒ１１、ＮＨＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、又はＲ１１であり、ここで、前記アルキル基は、独立してハロ、ヒドロキシル、シアノ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＨ２ＯＲ１２、ＯＰ＝Ｏ（ＣＨ３）２、Ｐ＝Ｏ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）、及びＲ１１からなる群より選択される１ないし４個の置換基で置換されていてもよく、前記アルケニル基は、１ないし３個のハロで置換されていてもよく；
【００１６】
Ｒ５は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アリール及びヘテロアリール基は、炭素又はヘテロ原子のいずれかの上で、独立してハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｒ１２、ＯＲ１２、Ｒ１１、ＮＨ２、（Ｃ１−６アルキル）Ｒ１１、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、ＳＯｍＲ８、ＣＨ２（トリメチルシリル）、トリメチルシリルエトキシ、及びＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１２からなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
【００１７】
Ｒ６は、水素又はＣ１−６アルキルであり、ここで、前記アルキル基は、ＳＯｍ、−ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、又は−ＯＲ８で置換されていてもよく；
【００１８】
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルキルであり、ここで、前記アルキル基は、ＳＯｍ、−ＮＲ８Ｒ９、又は−ＯＲ８で置換されていてもよく；
【００１９】
或いは、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４ないし８員のヘテロシクリル又はヘテロアリール環（ここで、前記ヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、Ｏ、ＳＯｍ、及びＮＲ８からなる群より選択される別のヘテロ原子をさらに取り入れてもよい）を形成してもよく、ここで、前記ヘテロシクリル又はヘテロアリール環は、炭素又はヘテロ原子のいずれかの上で、独立してＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、及びハロからなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
【００２０】
Ｒ８は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、カルボベンゾキシ、ＳＯｍＲ８、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）ＯＨ、又は（Ｃ＝Ｏ）Ｈであり；
【００２１】
Ｒ１１は、水素、Ｃ３−６シクロアルキル（これは、独立してフルオロ、ヒドロキシル、及び（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ１２からなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（これは、炭素又はヘテロ原子のいずれかの上で、独立してハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１２、（Ｃ１−６アルキル）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｐ＝Ｏ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＳＯｍＲ８からなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（これは、炭素又はヘテロ原子のいずれかの上で、独立してＣ３−６シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１２、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１２、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｒ１２、Ｓｉ（ＣＨ３）３、オキソ、ＳＯｍＲ８、及び（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ１２、からなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）又はアリール（これは、独立してハロ及びＳＯｍＲ８からなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）であり；
【００２２】
Ｒ１２は、水素又はＣ１−６アルキルであり、ここで、前記アルキル基は、独立してハロ、ヒドロキシル、シアノ、ＳＯｍＲ８、Ｐ＝Ｏ（ＣＨ３）２、ＮＲ８Ｒ９、及びＯＲ８からなる群より選択される１ないし４個の置換基で置換されていてもよく；
ｍは、ゼロから２までの整数である］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体によって例示される。
【００２３】
本発明の１つの実施態様においては、Ｒ１は、水素又はＣ１−３アルキルである。本発明の１つのクラスでは、Ｒ１は、水素である。
【００２４】
本発明の１つの実施態様においては、Ｒ２は、水素又はＣ１−３アルキルである。本発明の１つのクラスでは、Ｒ２は、水素である。
【００２５】
本発明の１つの実施態様においては、Ｒ３は、ＳＯｍ（Ｃ１−３アルキル）である。
【００２６】
本発明の１つの実施態様においては、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＯＲ１２、ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１２、又はＣＨ２ＳＯ２Ｒ１２であり、ここで、前記アルキル基は、独立してヒドロキシル及びＲ１１からなる群より選択される１ないし４個の置換基で置換されていてもよく；かつＲ１２は、Ｃ１−６アルキルであり、ここで、前記アルキル基は、１ないし２個のヒドロキシルで置換されていてもよい。本発明の１つのクラスでは、Ｒ４は、ＣＨ２ＯＲ１２であり、かつＲ１２はＣ１−６アルキルであり、ここで、前記アルキル基は、ヒドロキシルで置換されていてもよい。
【００２７】
本発明の１つの実施態様においては、Ｒ５は、アリールであり、ここで、前記アリール基は、独立してハロ、Ｒ１２、Ｒ１１、及びＳＯｍＲ８からなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されている。本発明の１つのクラスでは、Ｒ５は、アリールであり、ここで、前記アリール基は、独立してハロ及びＲ１２からなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されている。本発明の１つのクラスでは、Ｒ５は、フェニルであり、ここで、前記フェニル基は、独立してハロ及びＲ１２からなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されており、かつＲ１２は、水素又はＣ１−６アルキルであり、ここで、前記アルキル基は、１ないし２個のヒドロキシルで置換されていてもよい。
【００２８】
本発明の１つの実施態様においては、Ｒ１１はヘテロシクリル（これは、炭素又はヘテロ原子のいずれかの上で、独立してオキソ及びＯＲ１２からなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）である。本発明の１つのクラスにおいては、Ｒ１１はヘテロシクリル（これは、１ないし２個の、オキソ又はＯＲ１２で置換されていてもよい）であり、かつＲ１２は水素である。
【００２９】
上記に示した好適な実施態様に対する言及は、別に述べない限り、特定の及び好適な基の全ての組合せを包含するものとする。
【００３０】
本発明の具体的な実施態様は、限定されないが：
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（２−フルオロフェニル）−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（２−フルオロフェニル）−２−｛［６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−フェニルチオフェン−３−カルボキサミド；
５−フェニル−２−（ピリジン−２−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−５−フェニルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−５−フェニルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−５−フェニルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（３−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−５−フェニルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］−５−フェニルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］−５−フェニルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（４−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］−５−フェニルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−５−フェニルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（３−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−５−フェニルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−５−フェニルチオフェン−３−カルボキサミド；
５−フェニル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−フェニル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］−５−フェニルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−フェニルチオフェン−３−カルボキサミド；
５−フェニル−２−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−フェニル−２−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−フェニルチオフェン−３−カルボキサミド；
５−（２，５−ジクロロフェニル）−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（ピリジン−２−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（４−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−５−［（２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
メチル５−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキシラート；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−フェニルピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
メチル６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキシラート；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−カルボン酸；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−（３−ピリジニルアミノ）−３−チオフェンカルボキサミド；
５−（２−フルオロフェニル）−２−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−（２−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（２，５−ジクロロフェニル）−２−（｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（２，５−ジクロロフェニル）−２−｛［６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（２，５−ジクロロフェニル）−２−｛［６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（アゼチジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−（２，５−ジクロロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛６−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
メチル４−｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；
５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛６−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−（４−ピリジン−４−イルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
メチル［４−（４−（アミノカルボニル）−５−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−チエニル）フェニル］カルバメート；
５−（４−シアノフェニル）−２−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−２−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（２，６−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−２−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−シクロプロピルフェニル）−２−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−フルオロフェニル）−２−（｛６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛６−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−フルオロフェニル）−２−（｛６−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−フルオロフェニル）−２−（｛６−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−フルオロフェニル）−２−｛［６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−クロロフェニル）−２−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−クロロフェニル）−２−｛［６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（｛［２−（シクロペンチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
エチルＮ−｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝グリシナート；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（｛［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（｛［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝アミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−｛［［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］（メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（｛［（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−フルオロフェニル）−２−（｛６−［（メチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−（（６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−２−ピリジニル）アミノ−３−チオフェンカルボキサミド；
５−（２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−（（６−（（３−ピロリジニルアミノ）メチル）−２−ピリジニル）アミノ）−３−チオフェンカルボキサミド；
５−（２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−（（６−（（（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）アミノ）メチル）−２−ピリジニル）アミノ）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−（（６−（（３−アゼチジニルアミノ）−２−ピリジニル）アミノ）−５−（２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
５−（２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−（（６−（（２−ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル）メチル）−２−ピリジニル）アミノ）−３−チオフェンカルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛６−［（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−４−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
１−｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝プロリン；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
ジエチル（１−｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）ホスホナート；
２−［（６−｛［３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−｛［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛６−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝アミノ）エチル］カルバメート；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２−オキソ−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（｛［（１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（３−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（３−オキソシクロヘキサ−１−エン−１−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−フルオロフェニル）−２−｛［６−（１−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−フルオロフェニル）−２−｛［６−（１−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛６−［１−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛６−［１−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［１−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
メチル−４−｛１−［６−（｛３−アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−ヒドロキシエチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；
メチル−４−｛１−［６−（｛３−アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−ヒドロキシエチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［２−ヒドロキシ−１−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［１−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルプロピル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−３−メチル−１−モルホリン−４−イルブチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（２−フルオロフェニル）−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］（ヒドロキシ）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；
２−（｛６−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛６−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［ヒドロキシ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［ヒドロキシ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
２−｛［６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−（２−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−クロロフェニル）−２−｛［６−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−クロロフェニル）−２−（｛６−［（シス）−１，２−ジヒドロキシ−１−メチルプロピル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（２，５−ジクロロフェニル）−２−｛［６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛６−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛６−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−クロロフェニル）−２−（｛６−［（トランス）−１，２−ジヒドロキシ−１−メチルプロピル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
３−Ｃ−［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−１，５−アンヒドロ−２−デオキシペンチトール；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（｛［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝アミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
ベンジル｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバメート；
ベンジル｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝（２−｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバメート；
ベンジル｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝｛２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバメート；
ベンジル｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝｛２−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバメート；
２−（｛６−［（｛２−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）アミノ］−２−オキソエチル｝アミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−｛［（２−｛［２−（ジメチルホスホリル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−｛［［２−（シクロペンチルアミノ）−２−オキソエチル］（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−｛［［２−（シクロペンチルアミノ）−２−オキソエチル］（メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（｛アセチル［２−（シクロペンチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（３−オキソモルホリン−４−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（３−オキソモルホリン−４−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（２，５−ジクロロフェニル）−２−｛［６−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−２−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−（（６−（（２−オキソ−２−（（テトラヒドロ−３−フラニルメチル）アミノ）エトキシ）メチル）−２−ピリジニル）アミノ）−３−チオフェンカルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−（（６−（（２−（（２−メトキシエチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）メチル）−２−ピリジニル）アミノ）−３−チオフェンカルボキサミド；
５−（２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−（（６−（（２−オキソ−２−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）アミノ）エトキシ）メチル）−２−ピリジニル）アミノ）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−（（６−（（２−シクロヘキシルメチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）メチル）−２−ピリジニル）アミノ）−５−（２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
５−（２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−（（６−（（２−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ）エトキシ）メチル）−２−ピリジニル）アミノ）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−（（６−（（２−（（２−ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）メチル）−２−ピリジニル）アミノ）−５−（２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−（（６−（（２−（（２−ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）メチル）−２−ピリジニル）アミノ）−５−（２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチルメチルカルバメート；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）フェニル］−２−（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−２−（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−｛４−［（アセチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−２−（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−エトキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛２−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］エチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］エチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛２−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ］エチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛２−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］エチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）エチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−｛［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（ピリジン−４−イルメトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（ピラジン−２−イルメトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２−イソプロポキシエトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛６−［（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−｛［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛６−［（シクロブチルメトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−｛［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−｛［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛６−［（シクロプロピルメトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−｛［（４−フルオロベンジル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（ヘプタ−３−イン−１−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（ピリミジン−２−イルメトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−｛［２−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）エトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（エトキシメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［２−（メチルスルホニル）エトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−（２−フルオロプロパ−２−エン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−［（２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２−メチル−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
２−｛［６−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（２Ｒ）−２−メチルモルホリン−４−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−（オキセタン−２−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
２−［（６−｛［（シアノアセチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（１−シアノ−３−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（シアノメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（シアノメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（１，２−ジアミノ−２−オキソエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
メチル｛２−アミノ−１−［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート；
２−（｛６−［１−（アセチルアミノ）−２−アミノ−２−オキソエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
メチル｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバメート；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−（ヒドロキシメチル）イソニコチンアミド；
Ｎ−｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（｛［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
２−（｛６−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−クロロフェニル）−２−（｛６−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−クロロフェニル）−２−（｛６−［２−オキソ−２−（プロパ−２−イン−１−イルアミノ）エチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−クロロフェニル）−２−［（６−｛２−［（シアノメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−｛［３−（ヒドロキシメチル）イソチアゾール−５−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛２−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［２−（メチルアミノ）−１−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
メチル［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］（モルホリン−４−イル）アセテート；
２−｛［６−（２−アミノ−１−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［２−（ジメチルアミノ）−１−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［２−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（１−シアノエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（１−シアノシクロプロピル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛１，１−ジメチル−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルホニル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルホニル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（エチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（プロピルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（イソブチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（２−ヒドロキシプロピル）スルホニル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（４−ヒドロキシブチル）スルホニル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（｛［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］スルホニル｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］スルホニル｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］スルホニル｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（イソプロピルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛２−［（エチルスルホニル）メチル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル］−２−（｛６−［（エチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル］−２−（｛６−［（イソプロピルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−ピロリジン−１−イルピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル−２−（（６−（４−モルホリニル）−２−ピリジニル）アミノ）−３−チオフェンカルボキサミド；
５−（２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−（（６−（４−モルホリニル）−２−ピリジニル）アミノ）−３−チオフェンカルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［３−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６’−（ヒドロキシメチル）−２，３’−ビピリジン−６−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（２，３’−ビピリジン−６−イルアミノ）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（１’−メチル−６’−オキソ−１’、６’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−６−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−オキセタン−３−イルニコチンアミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛５−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
エチル｛４−［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセテート；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛５−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］−６−メチルピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（５−｛［（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（５−｛［（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛５−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］−６−メチルピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛５−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−６−メチルピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛５−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−６−メチルピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−メチル−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［５−（ヒドロキシメチル）−６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
６−（｛３−アミノカルボニル｝−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−２−（モルホリン−４−イルメチル）ニコチンアミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛５−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−メチルピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［５−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛５−［５−（２−メトキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−メチルピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛５−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−メチルピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−メチル−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−６−メチルピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛５−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］−６−メチルピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−メチル−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛５−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］−６−メチルピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−メチル−５−｛［２−（３−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛５−［（アゼチジン−３−イルオキシ）メチル］−６−メチルピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
４−｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝モルホリン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（１−フルオロ−２−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−メトキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−フルオロ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝−５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝−５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−メトキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［５−（１−メトキシエチル）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−フルオロ−５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛５−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］−６−フルオロピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
メチル｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−２−メチルピリジン−３−イル］メチル｝カルバメート；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−メトキシピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（ヒドロキシメチル）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［５−（アセチルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛５−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］−６−メチルピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛５−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−６−メチルピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチルジメチルホスフィナート；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（４−メチル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（４−メチル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
メチル｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝メチルホスフィナート；
１−｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−［（６−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−５−（４−モルホリン−４−イルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−５−（４−ピリジン−４−イルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−５−（４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−５−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（２−アミノフェニル）−２−［（６−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−５−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−５−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（２，４’−ビピリジン−５−イル）−２−［（６−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
メチル１−｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート；
１−｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
１−｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−｛［４−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−チオフェン−３−カルボキサミド；
１−｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−クロロフェニル）−２−｛［６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−メチル−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［フルオロ（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛１−ヒドロキシ−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛ヒドロキシ［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛６−［［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］（ヒドロキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛６−［｛１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝（ヒドロキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛６−［（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル］−２−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）フェニル］−２−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−シアノフェニル）−２−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−５−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−２−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−２−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−｛４−［（アセチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−２−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛２−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−２−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−｛４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−２−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（２−｛［３−（フルオロメチル）モルホリン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（フルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
［４−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリミジン−２−イル］メチルメチルカルバメート；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛２−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝メチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝メチル）ピリミジン−３−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（２−｛［（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（２−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（２−｛［４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（２−シアノピリミジン−４−イル）アミノ］−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ］−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ］−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（２−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−４−イル］メチル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝−５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−シアノピリダジン−３−イル）アミノ］−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−アミノピリダジン−３−イル）アミノ］−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−エン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
メチル［３−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］アセテート；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−ピリジン−３−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
５−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−２−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−ピリジン−４−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−ピリミジン−５−イルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−（２−ピペラジン−１−イルピリジン−４−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−（６−ピペリジン−１−イルピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−｛｛４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル｝アミノ｝−５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−（４−モルホリン−４−イルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−（６−ピペリジン−１−イルピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛６−［（１Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛６−［（１Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛６−［（１Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−（４−モルホリン−４−イルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（｛６−［（１Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−（４−モルホリン−４−イルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−エチニル−２−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
［４−（４−（アミノカルボニル）−５−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチルピバラート；
２−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−５−｛１−［（トリメチルシリル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−フルオロフェニル）−２−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（３−フルオロフェニル）−２−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（２−フルオロフェニル）−２−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（２−クロロフェニル）−２−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（２，５−ジクロロフェニル）−２−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（３−クロロフェニル）−２−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（２−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を包含する。
【００３１】
上記記載の式Ｉの化合物と、薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物もまた、本発明の範囲内に包含される。本発明はまた、薬学的に許容される担体と、本出願において具体的に開示された任意の化合物とを含んでなる医薬組成物を包含することも意図している。本発明のこれらの及び他の態様は、本明細書に含まれる教示から明らかとなるであろう。
【００３２】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面を有してよく（エリエル（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ）及びウィレン（Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ）、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（炭素化合物の立体化学）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年、ｐ．１１１９−１１９０）、かつ、ラセミ体として、ラセミ混合物として、及び個々のジアステレオマーとして生じ、全ての可能な異性体及びそれらの混合物は、光学異性体を含め、かかる立体異性体の全てが本発明に含まれる。
【００３３】
さらに、本明細書に開示された化合物は、互変異性体として存在してよく、たとえ一方の互変異性体構造のみが描かれている場合でも、双方の互変異性体型が本発明の範囲によって包含されることが意図されている。例えば、以下のものは本発明の範囲内である：
【００３４】
【化３】
0005478488.tif 000004
【００３５】
イミダゾールのような多くのヘテロアリール基は、１Ｈ／２Ｈ互変異性の混合物として存在する。これらのヘテロアリール基の互変異性体型もまた、本発明の範囲内である。
【００３６】
任意の変数（例えば、Ｒ１１など）が任意の構成成分において１回より多く出現する場合、その出現ごとの定義は他の全ての出現とは無関係である。また、置換基及び変数の組合せは、かかる組合せが結果として安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。置換基から環系内へ描かれた線は、示された結合が、置換可能な任意の環原子へ結合されてよいことを表わしている。環系が二環式である場合、結合は該二環式基のいずれかの環上の任意の適当な原子に結合されることが意図されている。
【００３７】
当業者により、本発明の化合物中に、１個以上の炭素原子の代わりに１個以上のケイ素（Ｓｉ）原子が取り込まれて、化学的に安定な化合物であり、かつ、容易に入手できる出発物質から当該技術分野における技術上既知の方法により容易に合成し得る化合物を提供し得ることが理解される。炭素及びケイ素は、その共有結合半径が異なるため、類似したＣ−エレメント及びＳｉ−エレメント結合を比較したとき、結合距離及び立体配置に差異をもたらす。これらの差異は、ケイ素含有化合物のサイズ及び形態に、炭素に比較して微妙な差異をもたらす。当業者は、サイズ及び形態の差異が、効力、溶解性、標的活性の欠如、パッケージング特性などに、微妙な又は劇的な変化をもたらし得ることを理解するであろう（ディアス（Ｄｉａｓｓ，Ｊ．Ｏ．）ら、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ、２００６年、第５巻、ｐ．１１８８−１１９８；ショーウェル（Ｓｈｏｗｅｌｌ，Ｇ．Ａ．）ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００６年、第１６巻、ｐ．２５５５−２５５８）。
【００３８】
本発明の化合物上の置換基及び置換パターンが、化学的に安定な化合物でありかつ、当該技術分野における技術上既知の方法、並びに以下に示される方法により、容易に入手可能な出発物質から容易に合成し得る化合物を提供するべく、当業者により選択可能であることが理解される。１個の置換基自体が複数の基で置換されている場合、結果として安定な構造を生じる限り、これらの多数の基が、同じ炭素上若しくは異なる炭素上にあってもよいことが理解される。語句「１個以上の置換基で置換されていてもよい」は、語句「少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい」と同等であると理解されるべきであり、かかる場合、好適な実施態様は、ゼロないし４個の置換基をもつことができ、さらに好適な実施態様は、ゼロないし３個の置換基をもつことができる。
【００３９】
本明細書で用いる場合、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有している、分枝及び直鎖双方の、飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図している。例えば、「（Ｃ１−１０）アルキル」におけるＣ１−Ｃ１０は、１，２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素を、直鎖又は分枝配置中に有する基を包含すると定義される。例えば、「（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを包含する。
【００４０】
用語「ハロアルキル」は、他に指定しない限り、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲンで置換された、上記に定義されたアルキル基を意味する。例示的な例は、限定されないが、トリフルオロメチル、ジクロロエチルなどを包含する。
【００４１】
本明細書で用いる場合、用語「アルケニル」は、２ないし１０個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素・炭素二重結合とを含有する、直鎖又は分枝鎖の非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、１つの炭素・炭素二重結合が存在し、かつ４個までの非芳香族炭素・炭素二重結合が存在してもよい。したがって、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、２ないし６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、及びシクロヘキセニルを包含する。アルキルについて上記に記載したように、アルケニル基の直鎖、分枝鎖、又は環式部分が、二重結合を含有してもよく、かつ置換アルケニル基が示されている場合には置換されていてもよい。
【００４２】
本明細書で用いる場合、用語「アルキニル」は、２ないし１０個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素・炭素三重結合とを含有する、直鎖又は分枝鎖の非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、１個の炭素・炭素三重結合が存在する。したがって、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２ないし６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニルなどを包含する。アルキルについて上記に記載したように、置換アルキニル基が示されている場合には、アルキニル基の直鎖又は分枝鎖部分が置換されていてもよい。
【００４３】
用語「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有する、単環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含する。
【００４４】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した、指示された数の炭素原子からなる環式又は非環式のアルキル基を表わす。「アルコキシ」は、それ故、上記のアルキル及びシクロアルキルの定義を包含する。
【００４５】
本明細書で用いる場合、「アリール」は、各環が７個までの原子からなる任意の安定な単環又は二環式の炭素環を意味することを意図しており、これにおいて少なくとも１つの環が芳香族である。かかるアリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロ−ナフチル、インダニル、及びビフェニルを包含する。アリール基が二環式であり、かつ一方の環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介することが理解される。
【００４６】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、各環が７個までの原子からなる安定な単環又は二環式の環を表わし、これにおいて少なくとも１つの環は、芳香族であり、かつ、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有する。この定義の範囲内のヘテロアリール基は、限定されないが：アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンを包含する。以下の複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」はまた、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を包含することが理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、かつ一方の環が非芳香族であるか、又は何らヘテロ原子を含有しない場合、結合は、それぞれ芳香族環か、又はヘテロ原子含有環を介することが理解される。かかるヘテロアリール基は、限定されないが：２−ベンゾイミダゾリル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、４−イソキノリニル、ジヒドロイミダゾピラジニル、及びジヒドロオキソゾロピリジニルを包含する。
【００４７】
用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、本明細書で用いる場合、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有する、３ないし１０員の、芳香族又は非芳香族複素環を意味することが意図されており、かつ二環式基を包含する。それ故「ヘテロシクリル」は、上述のヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロ類似体を包含する。「ヘテロシクリル」のさらなる例は、限定されないが、以下を包含する：アザビシクロヘキシル、アザホスフィニル、アザスピロヘプチル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、ジオキシドチオモルホリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、オキサジアザスピロデシル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、及び、そのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介するか、又はヘテロ原子を介して生じ得る。
【００４８】
当業者により理解されるように、「ハロ」又は「ハロゲン」は、本明細書で用いる場合、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、及びヨード（Ｉ）を包含することが意図されている。
【００４９】
本発明に包含されるのは、本発明の化合物の遊離形態、並びにその薬学的に許容される塩及び立体異性体である。本明細書に例示された単離された特定の化合物のあるものは、アミン化合物のプロトン化塩である。用語「遊離形態（ｆｒｅｅ  ｆｏｒｍ）」は、非塩型のアミン化合物を指す。包含される薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の具体的な化合物に例示される単離された塩を包含するだけでなく、本発明の遊離形態の化合物の、全ての典型的な薬学的に許容される塩も包含する。記載された具体的な塩化合物の遊離形態は、当該技術分野における技術上既知の方法を用いて単離してもよい。例えば、遊離形態は、その塩を、適当な塩基の希釈水溶液、例えばＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア、及び炭酸水素ナトリウムの希釈水溶液、で処理することにより再生してもよい。遊離形態は、極性溶媒中の溶解度のような、ある物理的性質において、その各々の塩型と幾分異なってもよいが、本発明では、酸及び塩基塩は、それ以外の点ではその各々の遊離形態と薬学的に同等である。
【００５０】
当該化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性の基を含有する本発明化合物から、通常の化学的方法により合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、又は、遊離塩基を化学量論的な量の、若しくは過剰の、所望の塩形成性無機又は有機酸と、適当な溶媒又は溶媒の種々の組合せの中で反応させることにより調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機又は有機塩基との反応により形成される。
【００５１】
したがって、本発明化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性の当該化合物を無機又は有機酸と反応させることにより形成される、本発明化合物の通常の非毒性塩を包含する。例えば、通常の非毒性塩は、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）から誘導される塩、並びに有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）など）から調製される塩を包含する。
【００５２】
本発明化合物が酸性である場合、適当な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を包含する。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機の非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級、及び第三級のアミンの塩；天然産置換アミンを含む置換アミンの塩；環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。
【００５３】
上記記載の薬学的に許容される塩、及び他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、バーグ（Ｂｅｒｇ）ら、「Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ（医薬用塩類）”）」、１９７７年、第６６巻、ｐ．１−１９により、さらに充分に記載されている。
【００５４】
生理的条件下では、該化合物中の脱プロトン化された酸性基、例えばカルボキシル基が、アニオン性であってよく、かつ、この電子電荷が次に、プロトン化又はアルキル化された塩基性基、例えば第四級窒素原子のカチオン性電荷に対し、内部で平衡化されるかもしれないことから、本発明化合物が潜在的に内部塩又は両性イオンであることにも注目されるであろう。
【００５５】
有用性
本発明の化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、及びＰＤＫ１の阻害剤であり、かつそれ故に、哺乳類、好ましくはヒトにおいて、骨髄増殖性疾患又は癌を治療又は予防するために有用である。
【００５６】
本発明の１つの実施態様は、ＪＡＫ１チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、治療有効量の、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００５７】
本発明の１つの実施態様は、ＪＡＫ２チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、治療有効量の、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００５８】
本発明の１つの実施態様は、野生型又は突然変異型ＪＡＫ２チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、治療有効量の、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００５９】
本発明の１つの実施態様は、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆチロシンキナーゼを阻害するための方法であって、治療有効量の、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００６０】
本明細書において提供された化合物、組成物、及び方法は、骨髄増殖性疾患の治療に特に有用であると考えられる。治療されてもよい骨髄増殖性疾患は、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症（ＭＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、及び全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）を包含する。
【００６１】
文献においては、ＪＡＫ２の阻害剤が骨髄増殖性疾患の治療及び／又は予防に有用であることが知られている。例えば、テフェリ（Ｔｅｆｆｅｒｉ，Ａ．）及びギリランド（Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ，Ｄ．Ｇ．）、Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ．  Ｐｒｏｃ．２００５年、第８０巻、第７号、ｐ．９４７−９５８；フェルナンデス・ルナ（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｕｎａ，Ｊ．Ｌ．）ら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ、１９９８年、第８３巻、第２号、ｐ．９７−９８；ハリソン（Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｃ．Ｎ．）、Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．２００５年、第１３０巻、第２号、ｐ．１５３−１６５；Ｌｅｕｋｅｍｉａ、２００５年、第１９巻、ｐ．１８４３−１８４４；及びテフェリ（Ｔｅｆｆｅｒｉ，Ａ）及びバーブイ（Ｂａｒｂｕｉ，Ｔ．）、Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．２００５年、第８０巻、第９号、ｐ．１２２０−１２３２を参照。
【００６２】
本明細書において提供された化合物、組成物、及び方法はまた、癌の治療にも有用であると考えられる。本発明の化合物、組成物、及び方法により治療されてもよい癌は、限定されないが：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸直腸、直腸；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛上皮腫、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄種、悪性巨細胞腫軟骨腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び、巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘種、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頚癌、前腫瘍性子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌腫］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液系：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球生白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、脊髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、色素性異形成毋斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維種；及び副腎：神経芽細胞腫を包含する。したがって、本明細書に提供された、用語「癌性細胞」は、上記に定義された症状の任意の１つに苦しめられた細胞を包含する。
【００６３】
本発明の化合物、組成物、及び方法はまた、以下の疾患症状の治療においても有用であってよい：ケロイド及び乾癬。
【００６４】
本発明の化合物、組成物、及び方法により治療されてもよい癌は、限定されないが：乳癌、前立腺癌、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌、脳癌、精巣癌、胃癌、膵臓癌、皮膚癌、小腸癌、大腸癌、咽頭癌、頭頸部癌、口腔癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、腎臓癌、甲状腺癌、及び血液癌を包含する。
【００６５】
本発明の化合物、組成物、及び方法により治療されてもよい癌は、乳癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、結腸直腸癌、及び肺癌（非小細胞肺癌）を包含する。
【００６６】
本発明の化合物、組成物、及び方法により治療されてもよい癌は、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、及び肺癌を包含する。
【００６７】
本発明の化合物、組成物、及び方法により治療されてもよい癌は、リンパ腫及び白血病を包含する。
【００６８】
本発明の化合物はまた、ＰＤＫ１活性の阻害剤であり、したがって、癌、特に、限定されないがＰＴＥＮ機能喪失型突然変異及び受容体チロシンキナーゼ機能獲得型突然変異を含めた、ＰＴＥＮ／ＰＩ３Ｋ経路の調節解除された活性に関連した癌、の治療において有用である。かかる癌は、限定されないが、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、及び前立腺癌、並びに、腫瘍サプレッサーＰＴＥＮが突然変異している癌（神経膠芽腫を含む）を包含する。例えば、フェルドマン（Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｉ）ら、  “Ｎｏｖｅｌ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ３−Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅ−１（ホスホイノシチド依存性キナーゼ１の新規な低分子阻害剤）”，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５年５月２０日発行、第２８０巻、第２０号、ｐ．１９８６７−１９８７４を参照。
【００６９】
ＰＤＫ１シグナリングは、血管新生における多くの重要な段階を調節する。例えば、モラ（Ｍｏｒａ，Ａｌｆｏｎｓｏ）ら、“ＰＤＫ１，ｔｈｅ  ｍａｓｔｅｒ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ＡＧＣ  Ｋｉｎａｓｅ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ（ＰＤＫ１、ＡＧＣキナーゼシグナル伝達の主要な調節因子）”，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００４年、第１５巻、ｐ．１６１−１７０を参照。癌の治療における血管新生インヒビターの有効性は、文献において知られており、例えば、ラック（Ｊ．Ｒａｋ）ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９５年、第５５巻、ｐ．４５７５−４５８０、及びドレッジ（Ｄｒｅｄｇｅ）ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００２年、第２巻、第８号、ｐ．９５３−９６６を参照。癌における血管新生の役割は、多くのタイプの癌及び組織において示されてきた：乳癌（ガスパリーニ（Ｇ．Ｇａｓｐａｒｉｎｉ）及びハリス（Ａ．Ｌ．Ｈａｒｒｉｓ）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、１９９５年、第１３巻、ｐ．７６５−７８２；トイ（Ｍ．Ｔｏｉ）ら、Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓ．、１９９４年、第８５巻、ｐ．１０４５−１０４９）；膀胱癌（ディッキンソン（Ａ．Ｊ．Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．、１９９４年、第７４巻、ｐ．７６２−７６６）；結腸癌（エリス（Ｌ．Ｍ．Ｅｌｌｉｓ）ら、Ｓｕｒｇｅｒｙ、１９９６年、第１２０巻、第５号、ｐ．８７１−８７８）；及び口腔腫瘍（ウィリアムズ（Ｊ．Ｋ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ）ら、Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．、１９９４年、第１６８巻、ｐ．３７３−３８０）。他の癌は、進行性腫瘍、ヘアリーセル白血病、黒色腫、進行性頭頸部癌、転移性腎細胞癌、非ホジキンリンパ腫、転移性乳癌、乳腺癌、進行性黒色腫、膵臓癌、胃癌、神経膠芽腫、肺癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、種々の固形腫瘍、多発性骨髄腫、転移性前立腺癌、悪性神経膠腫、腎臓癌、リンパ腫、治療抵抗性転移性疾患、治療抵抗性多発性骨髄腫、子宮頚癌、カポジ肉腫、再発性未分化神経膠腫、及び転移性結腸癌を包含する（ドレッジ（Ｄｒｅｄｇｅら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．、２００２年、第２巻、第８号、ｐ．９５３−９６６）。したがって、本出願において開示されたＰＤＫ１阻害剤はまた、これらの血管新生に関連した癌の治療においても有用である。
【００７０】
血管新生を受けた腫瘍は、転移の可能性の増大を示す。実際、血管新生は腫瘍増殖及び転移に不可欠である。（カニンガム（Ｓ．Ｐ．Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ）ら、Ｃａｎ．Ｒｅｓａｒｃｈ、２００１年、第６１巻、ｐ．３２０６−３２１１）。本出願において開示されたＰＤＫ１阻害剤は、それ故、腫瘍細胞の転移を防止又は低減するためにも有用である。
【００７１】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、血管新生が関与する疾患を治療又は予防する方法であり、これは、かかる治療を必要とする哺乳類に対し、治療有効量の本発明化合物を投与することを含んでなる。眼の血管新生疾患は、結果として生じる組織損傷の大部分を眼の血管の異常な浸潤に帰し得る症状の一例である（２０００年６月２日公開のＷＯ  ００／３０６５１を参照）。望ましくない浸潤は、虚血性網膜症、例えば、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞その他から結果として生じるものにより、又は、神経変性疾患、例えば、加齢関連黄班変性症において観察される脈絡膜血管新生により誘発され得る。本発明化合物の投与による血管増殖の阻害は、それ故、血管の浸潤を防止し、かつ、血管新生が関与する疾患、例えば、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢関連黄班変性症などのような眼疾患を予防又は治療するであろう。
【００７２】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、限定されないが：眼疾患（例えば、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、及び加齢関連黄班変性症）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、乾癬、肥満、及びアルツハイマー病を含む、血管新生が関与する非悪性疾患（ドレッジ（Ｄｒｅｄｇｅ）ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．、２００２年、第２巻、第８号、ｐ．９５３−９６６）を、治療又は予防する方法である。別の実施態様においては、血管新生が関与する疾患を治療又は予防する方法は、眼疾患（例えば、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、及び加齢関連黄班変性症）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、及び乾癬を包含する。
【００７３】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、再狭窄、炎症、自己免疫疾患、及びアレルギー／喘息といった、過増殖性疾患を治療する方法である。
【００７４】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、ステントを被覆するための本発明化合物の使用であり、かつそれ故に、再狭窄の治療及び／又は予防用の被覆ステント（ＷＯ  ０３／０３２８０９）に対する本化合物の使用である。
【００７５】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、変形性関節症の治療及び／又は予防（ＷＯ  ０３／０３５０４８）のための本化合物の使用である。
【００７６】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、低インスリン症を治療する方法である。
【００７７】
本発明の１つの実施態様は、ＪＡＫ３チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物の治療有効量を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００７８】
本発明の１つの実施態様は、ＴＹＫ２チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、上記記載の任意の化合物又は任意の医薬組成物の治療有効量を、哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００７９】
本発明を例示するのは、上記記載の任意の化合物の、それを必要とする哺乳類における骨粗鬆症の治療及び／又は予防用医薬の調製における使用である。本発明をさらに例示するのは、上記記載の任意の化合物の、骨喪失、骨吸収、骨折、転移性骨疾患、及び／又はカテプシン機能化に関連した疾患の、治療及び／又は予防用医薬の調製における使用である。
【００８０】
本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳類に対し、単独で、或いは、医薬組成物において、標準的薬学のプラクティスに従って、薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と組合せて投与してもよい。該化合物は、経口的に、又は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸内、及び局所の投与経路を含めて非経口的に投与することができる。
【００８１】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシルといった、経口使用に適した形態であってよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野において周知の任意の方法に従って調製してもよく、かかる組成物は、医薬的にエレガントで美味な製剤を提供するため、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される、１つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン、又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってよい。錠剤は、コートされていなくてもよく、或いはそれらは周知の技術によりコートされて、薬物の不快な味をマスクするか、消化管内での崩壊及び吸収を遅延させ、そしてそれにより長期間にわたる持続作用を提供するようにしてもよい。例えば、水溶性の味覚マスキング剤、例えばヒドロキシプロピルメチル−セルロース又はヒドロキシプロピルセルロース、又は時間遅延物質、例えば、エチルセルロース、セルロースアセテートブチレートを使用してもよい。
【００８２】
経口使用用の製剤はまた、活性成分が、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、或いは、活性成分が、水溶性担体、例えばポリエチレングリコール、又は油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして与えてもよい。
【００８３】
水性懸濁液は、活性成分を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に含有する。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムであり；分散又は湿潤剤は、天然産ホスファチド、例えばレシチン、又は、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又は、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでよい。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤、及び１つ以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリン、又はアスパルテームも含有してよい。
【００８４】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、又はヤシ油か、或いは鉱物油、例えば流動パラフィン中に懸濁することにより製剤してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有してもよい。上記に示されたような甘味剤、及び着香剤を添加して、美味な経口用製剤を提供するようにしてもよい。これらの組成物は、酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール又はアルファ−トコフェロールの添加により調製してもよい。
【００８５】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ以上の保存剤との混合物中に提供する。適当な分散又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、上記のすでに列挙されたものに例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤、及び着色剤もまた存在してよい。これらの組成物を、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存してもよい。
【００８６】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、或いは鉱物油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物でもよい。適当な乳化剤は、天然産ホスファチド、例えばダイズレシチン、及び、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び、前記部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでもよい。エマルジョンはまた、甘味剤、着香剤、保存剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【００８７】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースを用いて製剤してもよい。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤、着香剤及び着色剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【００８８】
医薬組成物はまた、無菌の注射用水溶液の形態であってもよい。使用してもよい許容されるビヒクル及び溶媒は、なかんずく、水、リンガー液、及び等張の塩化ナトリウム溶液である。
【００８９】
無菌の注射用製剤はまた、活性成分が油性相中に溶解されている、無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルジョンでもよい。例えば、活性成分はまず、ダイズ油及びレシチンの混合物中に溶解してもよい。次いで油性溶液を、水とグリセロールとの混合物中に投入し、そしてマイクロエマルジョンを形成するべく加工する。
【００９０】
注射用溶液又はマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により、患者の血中へ投入してもよい。別法として、該溶液又はマイクロエマルジョンを、本化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で投与することが有利であってもよい。かかる一定濃度を維持するため、持続静脈内送達装置を利用してもよい。かかる装置の一例は、デルテック（Ｄｅｌｔｅｃ）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（登録商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【００９１】
医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の、無菌の注射用水性又は油脂性懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は、当該技術分野において周知の方法により、上記に列挙されてきた適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤してもよい。無菌の注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。さらに、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として慣習的に使用される。この目的のためには、合成モノ−、又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性の固定油を使用してもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用物質の調製において用途がある。
【００９２】
本発明化合物はまた、薬物の直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、該薬物を、常温では固定であるが直腸温度では液体であり、それ故直腸内では融解して該薬物を放出することができる、適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製することができる。かかる物質は、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを包含する。
【００９３】
局所使用には、本発明化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、又は懸濁液その他が使用される。（本出願では、局所適用はマウスウォッシュ及びうがい薬を含むものとする。）
【００９４】
本発明化合物は適当な鼻腔内ビヒクル及び送達装置の局所使用によるか、又は経皮経路により、当業者に周知の経皮パッチの形態のものを用いて投与可能である。経皮送達系の形態において投与されるためには、用量投与は、もちろん、用法用量全体を通して、断続的であるよりもむしろ連続的となるであろう。本発明化合物はまた、基剤、例えば、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを用いた、坐剤として送達してもよい。
【００９５】
本発明化合物はまた、リポソーム送達系、例えば、小さいユニラメラベシクル、大きいユニラメラベシクル、及びマルチラメラベシクル、の形態で投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンから形成し得る。
【００９６】
本発明化合物はまた、本発明化合物を結合する個別の担体としての、モノクローナル抗体の使用により送達してもよい。本発明化合物はまた、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合してもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミド−フェノール、又は、パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンを包含することができる。さらに本発明化合物は、薬物の制御放出の達成において有用な生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート、及び、架橋ヒドロゲル又はヒドロゲルの両親媒性ブロックコポリマーに結合してもよい。
【００９７】
本発明による化合物がヒト患者へ投与される場合、日用量は通常、処方する医師により、一般的には、個々の患者の年齢、体重、及び応答、並びに患者の症状の重さによって異なる投薬量について決定されるであろう。
【００９８】
１つの実施態様においては、適当な量のＪＡＫ２の阻害剤が、癌の治療を受けている哺乳類に投与される。投与は、１日当たり体重あたり約０．１ｍｇ／ｋｇないし約６０ｍｇ／ｋｇか、又は、１日当たり体重あたり０．５ｍｇ／ｋｇないし約４０ｍｇ／ｋｇの阻害剤の量で行なわれる。本組成物を含んでなる別の治療用の投薬量は、約０．０１ｍｇないし約１０００ｍｇのＪＡＫ２阻害剤を包含する。別の実施態様においては、投薬量は、約１ｍｇないし約１０００ｍｇのＪＡＫ２阻害剤を含んでなる。
【００９９】
本発明化合物はまた、治療剤、化学療法剤、及び抗癌剤との併用においても有用である。本開示化合物と、治療剤、化学療法剤、及び抗癌剤との併用は、本発明の範囲内である。かかる薬剤の例は、デヴィータ（Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ）及びヘルマン（Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ）（共編）“Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）（癌の原理及び腫瘍学のプラクティス）”、第６版、２００１年２月１５日、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、において見出すことができる。当業者は、薬物及び関係する癌の、特定の性質に基づき、どの薬剤の組合せが有用であるかを識別することができるであろう。かかる抗癌剤は、限定されないが以下を包含する：エストロゲンレセプターモジュレータ、アンドロゲンレセプターモジュレータ、レチノイドレセプターモジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び他の血管新生インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。本化合物は、放射線療法と同時投与された場合、特に有用である。
【０１００】
「エストロゲンレセプターモジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、エストロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。エストロゲンレセプターモジュレータの例は、限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、ヨードキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６を包含する。
【０１０１】
「アンドロゲンレセプターモジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、アンドロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。アンドロゲンレセプターモジュレータの例は、フィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、及びアビラテロンアセタートを包含する。
【０１０２】
「レチノイドレセプターモジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、受容体へのレチノイドの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。かかるレチノイドレセプターモジュレータの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドを包含する。
【０１０３】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」は、主として細胞の機能化を直接妨害するか又は細胞有糸分裂を阻害又は妨害することにより、細胞死を引き起こすか又は細胞増殖を阻害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、成長因子及びサイトカインシグナル伝達経路に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質、生物応答調節剤；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤、及びオーロラキナーゼ阻害剤を包含する。
【０１０４】
細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤の例は、制限なされることなく、セルテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキザリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニル（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌ）スペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤（例えば、Ｂａｙ４３−９００６）、及びｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ワイス（Ｗｙｅｔｈ）ＣＣＩ−７７９）を包含する。
【０１０５】
低酸素活性化化合物の１つの例は、チラパザミンである。
【０１０６】
プロテオソーム阻害剤の例は、限定されないが、ラクタシスチン及びＭＬＮ−３４１（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ））を包含する。
【０１０７】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオナート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば米国特許第６，２８４，７８１及び６，２８８，２３７号参照）、及び、ＢＭＳ１８８７９７を包含する。１つの実施態様においては、エポチロンは微小管阻害剤／微小管安定化剤に包含されない。
【０１０８】
トポイソメラーゼラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスファート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクライン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及び、ジメスナである。
【０１０９】
有糸分裂キネシン、及び特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、国際公開ＷＯ  ０３／０３９４６０、ＷＯ  ０３／０５００６４、ＷＯ  ０３／０５０１２２、ＷＯ  ０３／０４９５２７、ＷＯ０３／０４９６７９、ＷＯ  ０３／０４９６７８、ＷＯ  ０４／０３９７７４、ＷＯ  ０３／０７９９７３、ＷＯ  ０３／０９９２１１、ＷＯ  ０３／０１５８５５、ＷＯ  ０３／１０６４１７、ＷＯ  ０４／０３７１７１、ＷＯ  ０４／０５８１４８、ＷＯ  ０４／０５８７００、ＷＯ  ０４／１２６６９９、ＷＯ０５／０１８６３８、ＷＯ０５／０１９２０６、ＷＯ０５／０１９２０５、ＷＯ０５／０１８５４７、ＷＯ０５／０１７１９０、ＵＳ２００５／０１７６７７６に記載されている。１つの実施態様においては、有糸分裂キネシンの阻害剤は、限定されないが、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤を包含する。
【０１１０】
「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」の例は、限定されないが、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、及びスクリプタイドを包含する。他のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤に関するさらなる参考文献は、以下の文書に見出されてよい；ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３年、第４６巻、第２４号、ｐ．５０９７−５１１６。
【０１１１】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」は、限定されないが、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特にＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤、及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤を包含する。「オーロラキナーゼ阻害剤」の一例は、ＶＸ−６８０である。
【０１１２】
「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１；及び、代謝拮抗物質、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジンン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキシラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、及びトラツズマブを包含する。
【０１１３】
モノクローナル抗体標的化治療剤の例は、癌細胞特異又は標的細胞特異モノクローナル抗体へ結合した、細胞傷害剤又は放射性同位元素を有する治療剤を包含する。例は、ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）を包含する。
【０１１４】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。使用してもよいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は、限定されないが、ロバスタチン（メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８、４，２９４，９２６、及び４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ゾコール（ＺＯＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４、４，８２０，８５０、及び４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ）（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７、及び５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ）（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６、及び５，３５６，８９６号参照）、アトルバスタチン（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ）（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１、及び５，３４２，９５２号参照）、及びセリバスタチン（リバスタチン及びバイコール（ＢＡＹＣＨＯＬ）（登録商標）としても知られる；米国特許第５，１７７，０８０号参照）を包含する。これらの、及び、本方法において使用してもよい追加のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、ヤルパーニ（Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ）、“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ（コレステロール低下薬）”，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，１９９６年２月５日、ｐ．８５−８９の第８７頁、及び、米国特許第４，７８２，０８４及び４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書で使用される場合、用語、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、全ての薬学的に許容されるラクトン及びオープン酸型（すなわち、ラクトン環が開裂されて遊離酸を形成する場合）、並びに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩及びエステル型であって、それ故、かかる塩、エステル、オープン酸、及びラクトン型の使用は、本発明の範囲内に包含される。
【０１１５】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素の任意の１つ又は任意の組合せを阻害する化合物を指し、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、及び、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、またＲａｂ  ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を包含する。
【０１１６】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例は、以下の出版物及び特許に見出すことができる：ＷＯ  ９６／３０３４３、ＷＯ  ９７／１８８１３、ＷＯ  ９７／２１７０１、ＷＯ  ９７／２３４７８、ＷＯ  ９７／３８６６５、ＷＯ  ９８／２８９８０、ＷＯ  ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開０  ６１８  ２２１、欧州特許公開０  ６７５  １１２、欧州特許公開０  ６０４  １８１、欧州特許公開第０  ６９６  ５９３、ＷＯ  ９４／１９３５７、ＷＯ  ９５／０８５４２、ＷＯ  ９５／１１９１７、ＷＯ  ９５／１２６１２、ＷＯ  ９５／１２５７２、ＷＯ  ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ  ９５／１０５１５、ＷＯ  ９５／１０５１６、ＷＯ  ９５／２４６１２、ＷＯ  ９５／３４５３５、ＷＯ  ９５／２５０８６、ＷＯ  ９６／０５５２９、ＷＯ  ９６／０６１３８、ＷＯ  ９６／０６１９３、ＷＯ  ９６／１６４４３、ＷＯ  ９６／２１７０１、ＷＯ  ９６／２１４５６、ＷＯ  ９６／２２２７８、ＷＯ  ９６／２４６１１、ＷＯ  ９６／２４６１２、ＷＯ  ９６／０５１６８、ＷＯ  ９６／０５１６９、ＷＯ  ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ  ９６／１７８６１、ＷＯ  ９６／３３１５９、ＷＯ  ９６／３４８５０、ＷＯ  ９６／３４８５１、ＷＯ  ９６／３００１７、ＷＯ  ９６／３００１８、ＷＯ  ９６／３０３６２、ＷＯ  ９６／３０３６３、ＷＯ  ９６／３１１１１、ＷＯ  ９６／３１４７７、ＷＯ  ９６／３１４７８、ＷＯ  ９６／３１５０１、ＷＯ  ９７／００２５２、ＷＯ  ９７／０３０４７、ＷＯ  ９７／０３０５０、ＷＯ  ９７／０４７８５、ＷＯ  ９７／０２９２０、ＷＯ  ９７／１７０７０、ＷＯ  ９７／２３４７８、ＷＯ  ９７／２６２４６、ＷＯ  ９７／３００５３、ＷＯ  ９７／４４３５０、ＷＯ  ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の１つの例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、１９９９年、第３５巻、第９号、ｐ．１３９４−１４０１参照。
【０１１７】
「血管新生インヒビター」は、メカニズムにかかわらず、新たな血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生インヒビターの例は、限定されないが、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、上皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来の成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸塩、アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）並びにセレコキシブ及びロフェコキシブのような選択的シクロオキシ−ゲナーゼ−２阻害剤を含む、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＰＮＡＳ、１９９２年、第８９巻、ｐ．７３８４；ＪＮＣＩ、１９８２年、第６９巻、ｐ．４７５；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．１９９０年、第１０８巻、ｐ．５７３；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．１９９４年、第２３８巻、ｐ．６８；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９５年、第３７２巻、ｐ．８３；Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．１９９５年、第３１３巻、ｐ．７６；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９６年、第１６巻、ｐ．１０７；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７年、第７５巻、ｐ．１０５；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９７年、第５７巻、ｐ．１６２５；Ｃｅｌｌ、１９９８年、第９３巻、ｐ．７０５；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１９９８年、第２巻、ｐ．７１５；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６、ステロイド系抗炎症剤（例えばコルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキサミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、フェルナンデス（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ）ら、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１９８５年、第１０５巻、ｐ．１４１−１４５を参照）、及びＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１９９９年１０月、第１７巻、ｐ．９６３−９６８；キム（Ｋｉｍ）ら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９３年、第３６２巻、ｐ．８４１−８４４；ＷＯ  ００／４４７７７；及び、ＷＯ  ００／６１１８６参照）を包含する。
【０１１８】
血管新生を調節又は阻害し、かつ本発明化合物と組合せて使用されてもよい他の治療薬は、凝固及び線溶系を調節又は阻害する薬剤を包含する（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．２０００年、第３８巻、ｐ．６７９−６９２の総説を参照）。凝固及び線溶経路を調節又は阻害する、かかる薬剤の例は、限定されないが、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．１９９８年、第８０巻、ｐ．１０−２３を参照）、低分子量ヘパリン、及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性型のトロンビン活性化線溶抑制因子［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても公知）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．２００１年、第１０１巻、ｐ．３２９−３５４参照）を包含する。ＴＡＦＩａ阻害剤は、米国特許出願番号６０／３１０，９２７（２００１年８月８日出願）及び６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１１９】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するプロテインキナーゼを阻害し、それにより癌細胞をＤＮＡ損傷剤に対し感受性化する化合物を指す。かかる薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、ＣＨＫ１１及びＣＨＫ１２キナーゼの阻害剤、及び、ｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤を包含し、かつ特に、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（サイクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））、及びＢＭＳ−３８７０３２に例示される。
【０１２０】
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤」は、ＲＴＫを、及びそれ故に、発癌及び腫瘍進行に関与するメカニズムを阻害する化合物を指す。かかる薬剤は、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３、及びｃ−Ｍｅｔの阻害剤を包含する。さらなる薬剤は、ブーム・ジェンセン（Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ）及びハンター（Ｈｕｎｔｅｒ）、Ｎａｔｕｒｅ、２００１年、第４１１巻、ｐ．３５５−３６５により記述された、ＲＴＫの阻害剤を包含する。
【０１２１】
「細胞増殖及び生存シグナリング経路の阻害剤」は、細胞表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する化合物を指す。かかる薬剤は、セリン／スレオニンキナーゼ（限定されないが、Ａｋｔの阻害剤、例えばＷＯ  ０２／０８３０６４、ＷＯ  ０２／０８３１３９、ＷＯ  ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ  ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ  ０３／０８６４０４、ＷＯ  ０３／０８６２７９、ＷＯ  ０３／０８６３９４、ＷＯ  ０３／０８４４７３、ＷＯ  ０３／０８６４０３、ＷＯ  ２００４／０４１１６２、ＷＯ  ２００４／０９６１３１、ＷＯ  ２００４／０９６１２９、ＷＯ  ２００４／０９６１３５、ＷＯ  ２００４／０９６１３０、ＷＯ  ２００５／１００３５６、ＷＯ  ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９に開示されたものを包含する）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、ｍＴＯＲの阻害剤（例えばワイス（Ｗｙｅｔｈ）ＣＣＩ−７７９）、及びＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）を包含する。
【０１２２】
上記記載のように、ＮＳＡＩＤとの併用は、強力なＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用に向けたものである。本明細書では、ＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより測定されるとき、ＣＯＸ−２の阻害について１μＭ以下のＩＣ５０をもつ場合に効力がある。
【０１２３】
本発明はまた、選択的なＣＯＸ−２阻害剤である、ＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書では、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより評価される、ＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比率によって測定されるとき、少なくとも１００倍の、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２阻害特異性を有するものとして定義される。かかる化合物は、限定されないが、米国特許５，４７４，９９５、米国特許５，８６１，４１９、米国特許６，００１，８４３、米国特許６，０２０，３４３、米国特許５，４０９，９４４、米国特許５，４３６，２６５、米国特許５，５３６，７５２、米国特許５，５５０，１４２、米国特許５，６０４，２６０、米国特許５，６９８，５８４、米国特許５，７１０，１４０、ＷＯ  ９４／１５９３２、米国特許５，３４４，９９１、米国特許５，１３４，１４２、米国特許５，３８０，７３８、米国特許５，３９３，７９０、米国特許５，４６６，８２３、米国特許５，６３３，２７２、及び米国特許５，９３２，５９８に開示されているものを包含し、これらは全て参考として本明細書に含まれる。
【０１２４】
本治療法において特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又はその薬学的に許容される塩である。
【０１２５】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されてきており、かつそれ故、本発明において有用である化合物は、限定されないが以下を包含する：パレコキシブ、ベクストラ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、セレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））、又はその薬学的に許容される塩。
【０１２６】
血管新生インヒビターの他の例は、限定されないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスファート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、及び、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）を包含する。
【０１２７】
前記に使用したように、「インテグリンブロッカー」は、生理的リガンドの、αｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、生理的リガンドの、αｖβ５インテグリンへの結合を選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、生理的リガンドの、αｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリン双方への結合を拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、及び、毛細血管内皮細胞上に発現された特定のインテグリンの活性を拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物を指す。該用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも指す。該用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、β５α１、α６β１、及びα６β４インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストも指す。
【０１２８】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な例は、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４を包含する。
【０１２９】
抗癌化合物以外の化合物との併用もまた、本方法に包含される。例えば、本願にクレームされた化合物と、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの併用は、いくつかの悪性疾患の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ及びδである。ＰＰＡＲ−γの、内皮細胞上での発現及び、血管新生におけるその関与は、文献に報告されてきた（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８年、第３１巻、ｐ．９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００年、第４１巻、ｐ．２３０９−２３１７参照）。より最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストが、インビトロでＶＥＧＦに対する血管新生応答を阻害することが示された；トログリタゾン及びマレイン酸ロシグリタゾンの双方は、マウスにおいて、網膜の血管新生の発生を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｍｏｌ．２００１年、第１１９巻、ｐ．７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例は、限定されないが、チアゾリジンジオン（例えばＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ  ０９／７８２，８５６に開示）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ  ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示）を包含する。
【０１３０】
本発明の別の実施態様は、本開示化合物の、癌の治療のための遺伝子療法と組合せた使用である。癌を治療するための遺伝学的戦略の概要に関しては、ホール（Ｈａｌｌ）ら、（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ，Ｇｅｎｅｔ．１９９７年、第６１巻、ｐ．７８５−７８９）、及びクーフェ（Ｋｕｆｅ）ら（「Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（癌医療）」、第５版、ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ、ハミルトン、２０００年、ｐ．８７６−８８９）を参照のこと。遺伝子療法を用いて、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達することができる。かかる遺伝子の例は、限定されないが、組換えウイルス媒介性の遺伝子導入により送達可能であるｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ（ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス媒介送達は、血管新生依存性の腫瘍増殖及び播種をマウスにおいて抑制する）」、Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ、１９９８年８月、第５巻、第８号、ｐ．１１０５−１３）、及びインターフェロンガンマ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００年、第１６４巻、ｐ．２１７−２２２）を包含する。
【０１３１】
本発明化合物はまた、生来多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、高レベルのトランスポータ−タンパク質の発現に関与しているＭＤＲの阻害剤と併用して投与されてもよい。かかるＭＤＲ阻害剤は、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、例えばＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３、及びＰＳＣ８３３（バルスポダール）を包含する。
【０１３２】
本発明化合物は、本発明化合物の、単独の又は放射線療法との使用の結果として生じるかもしれない急性、遅発性、遅延相、及び予測性嘔吐を含めた、悪心又は嘔吐を治療するべく、抗嘔吐薬と一緒に用いてもよい。嘔吐の予防又は治療のためには、本発明化合物は、他の抗嘔吐薬、特にニューロキニン−１受容体アンタゴニスト；５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロン；ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えばバクロフェン；コルチコステロイド、例えばデカドロン（デキサメタゾン）、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコート（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサライド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、又は他の、米国特許第２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６、及び３，７４９，７１２号に開示されたもの；抗ドーパミン作動薬、例えばフェノチアジン類（例えばプロクロペラジン、フルフェナジン、チオリダジン、及びメソリダジン）、メトクロプラマイド、又はドロナビノールと一緒に使用してもよい。別の実施態様においては、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、及びコルチコステロイドから選ばれる抗嘔吐薬との併用療法が、本化合物の投与の結果として生じるかもしれない嘔吐の治療又は予防用に開示されている。
【０１３３】
本発明化合物との併用において役立つニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７号；欧州特許公開番号ＥＰ  ０  ３６０  ３９０、０  ３９４  ９８９、０  ４２８  ４３４、０  ４２９  ３６６、０  ４３０  ７７１、０  ４３６  ３３４、０  ４４３  １３２、０  ４８２  ５３９、０  ４９８  ０６９、０  ４９９  ３１３、０  ５１２  ９０１、０  ５１２  ９０２、０  ５１４  ２７３、０  ５１４  ２７４、０  ５１４  ２７５、０  ５１４  ２７６、０  ５１５  ６８１、０  ５１７  ５８９、０  ５２０  ５５５、０  ５２２  ８０８、０  ５２８  ４９５、０  ５３２  ４５６、０  ５３３  ２８０、０  ５３６  ８１７、０  ５４５  ４７８、０  ５５８  １５６、０  ５７７  ３９４、０  ５８５  ９１３、０  ５９０  １５２、０  ５９９  ５３８、０  ６１０  ７９３、０  ６３４  ４０２、０  ６８６  ６２９、０  ６９３  ４８９、０  ６９４  ５３５、０  ６９９  ６５５、０  ６９９  ６７４、０  ７０７  ００６、０  ７０８  １０１、０  ７０９  ３７５、０  ７０９  ３７６、０  ７１４  ８９１、０  ７２３  ９５９、０  ７３３  ６３２、及び０  ７７６  ８９３；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ  ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０��６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２、及び９７／２１７０２；及び英国特許公開番号２  ２６６  ５２９、２  ２６８  ９３１、２  ２６９  １７０、２  ２６９  ５９０、２  ２７１  ７７４、２  ２９２  １４４、２  ２９３  １６８、２  ２９３  １６９、及び２  ３０２  ６８９において充分に記載されている。かかる化合物の調製は、上述の特許及び刊行物において充分に記載されており、それらは参考として本明細書に含まれている。
【０１３４】
１つの実施態様においては、本発明化合物との併用使用のためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは：２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又は、その薬学的に許容される塩から選ばれ、それは、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている。
【０１３５】
本発明化合物はまた、貧血症の治療において有用な薬剤とともに投与してもよい。かかる貧血症治療薬は、例えば、持続性の赤血球形成受容体活性化剤（例えばエポエチン・アルファ）である。
【０１３６】
本発明化合物はまた、好中球減少症の治療において有用な薬剤とともに投与されてよい。かかる好中球減少症治療薬は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような、好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例は、フィルグラスチムを包含する。
【０１３７】
本発明化合物はまた、免疫強化剤、例えば、レバミソール、イソプリノシン、及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）とともに投与してもよい。
【０１３８】
本発明化合物はまた、ビスホスホネート（ビスホスホナート、ジホスホナート、ビスホスホン酸、及びジホスホン酸を包含するべく理解される）と併用して、骨癌を含む癌の治療又は予防に有用であってよい。ビホスホネートの例は、限定されないが：エチドロネート（ダイドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（フォサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、及びチルドロネートを包含し、任意の及び全ての、薬学的に許容される塩、誘導体、水和物、及びそれらの混合物を包含する。
【０１３９】
本発明化合物はまた、アロマターゼ阻害剤と組合せて、乳癌の治療又は予防に有用であってもよい。アロマターゼ阻害剤の例は、限定されないが、アナストロゾール、レトロゾール、及びエキセメスタンを包含する。
【０１４０】
本発明化合物はまた、ｓｉＲＮＡ治療薬との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。
【０１４１】
本発明化合物はまた、γ−セクレターゼ阻害剤及び／又はＮＯＴＣＨシグナリング阻害剤と併用して投与してもよい。かかる阻害剤は、ＷＯ  ０１／９００８４、ＷＯ  ０２／３０９１２、ＷＯ  ０１／７０６７７、ＷＯ  ０３／０１３５０６、ＷＯ  ０２／３６５５５、ＷＯ  ０３／０９３２５２、ＷＯ  ０３／０９３２６４、ＷＯ  ０３／０９３２５１、ＷＯ  ０３／０９３２５３、ＷＯ  ２００４／０３９８００、ＷＯ  ２００４／０３９３７０、ＷＯ  ２００５／０３０７３１、ＷＯ  ２００５／０１４５５３、ＵＳＳＮ  １０／９５７，２５１、ＷＯ  ２００４／０８９９１１、ＷＯ  ０２／０８１４３５、ＷＯ  ０２／０８１４３３、ＷＯ  ０３／０１８５４３、ＷＯ  ２００４／０３１１３７、ＷＯ  ２００４／０３１１３９、ＷＯ  ２００４／０３１１３８、ＷＯ  ２００４／１０１５３８、ＷＯ  ２００４／１０１５３９、及びＷＯ  ０２／４７６７１（ＬＹ−４５０１３９を含む）。
【０１４２】
本発明化合物はまた、Ａｋｔの阻害剤との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。かかる阻害剤は、限定されないが、以下の出版物に記載された化合物を包含する：ＷＯ  ０２／０８３０６４、ＷＯ  ０２／０８３１３９、ＷＯ  ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ  ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ  ０３／０８６４０４、ＷＯ  ０３／０８６２７９、ＷＯ  ０３／０８６３９４、ＷＯ  ０３／０８４４７３、ＷＯ  ０３／０８６４０３、ＷＯ  ２００４／０４１１６２、ＷＯ  ２００４／０９６１３１、ＷＯ  ２００４／０９６１２９、ＷＯ  ２００４／０９６１３５、ＷＯ  ２００４／０９６１３０、ＷＯ  ２００５／１００３５６、ＷＯ  ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９。
【０１４３】
本発明化合物はまた、ＰＡＲＰ阻害剤との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。
【０１４４】
本発明化合物はまた、以下の治療薬との併用において、癌の治療に有用であってもよい：アバレリックス（プレナキシス・デポ（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）（登録商標））；アレムツズマブ（キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）（登録商標））；アリトレチノイン（パンレチン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ）（登録商標））；アロプリノール（ザイロプリム（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ）（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサレン（Ｈｅｘａｌｅｎ）（登録商標））；アミフォスチン（エチヨル（Ｅｔｈｙｏｌ）（登録商標））；アナストロゾール（アリミデックス（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）（登録商標））；三酸化ヒ素（トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）（登録商標））；アスパラギナーゼ（エルスパル（Ｅｌｓｐａｒ）（登録商標））；アザシチジン（ビダザ（Ｖｉｄａｚａ）（登録商標））；ベバシズマブ（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・カプセル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・ゲル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ブレオマイシン（ブレノキサン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）（登録商標））；ボルテゾミブ（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ）（登録商標））；ブスルファン・静脈内（ブスルフェックス（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ）（登録商標））；ブスルファン・経口（マイレラン（Ｍｙｌｅｒａｎ）（登録商標））；カルステロン（メトサーブ（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ）（登録商標））；カペシタビン（ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（登録商標））；カルボプラチン（パラプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（グリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ）（登録商標））；インプラント型ポリフェプロサン２０カルムスチン（グリアデル・ウエファー（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ）（登録商標））；セレコキシブ（セレブレックス（（Ｃｅｌｅｂｅｘ）（登録商標））；セツキシマブ（アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）（登録商標））；クロランブシル（ロイケラン（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）（登録商標））；シスプラチン（プラチノール（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）（登録商標））；クラドリビン（ロイスタチン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ）（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（クロラール（Ｃｌｏｌａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）（登録商標）、ネオサール（Ｎｅｏｓａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン注射薬（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン・錠剤（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ）（登録商標））；シタラビン（サイトサール−Ｕ（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ）（登録商標））；リポソーム化シタラビン（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；デカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（コスメゲン（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ）（登録商標））；ダルベポエチン・アルファ（アラネスプ（Ａｒｎｅｓｐ）（登録商標））；リポソーム���ダウノルビシン（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（セルビジン（Ｃｅｒｂｉｄｉｎｅ）（登録商標））；デニロイキン・ｄｉｆｔｉｔｏｘ（オンタック（Ｏｎｔａｋ）（登録商標））；デクスラゾキサン（ザインカード（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）（登録商標））；ドセタキセル（タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）（登録商標）、ルベックス（Ｒｕｂｅｘ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ注射薬（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；リポソーム化ドキソルビシン（ドキシル（Ｄｏｘｉｌ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ドロモスタノロン（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（マステロン注射薬（Ｍａｓｔｅｒｏｎｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；エリオットのＢ溶液（エリオットのＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（登録商標））；エピルビシン（エレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ）（登録商標））；エポエチン・アルファ（エポジェン（ｅｐｏｇｅｎ）（登録商標））；エルロチニブ（タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；エトポシドリン酸塩（エトポフォス（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（ベペシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ）（登録商標））；エキセメスタン（アロマシン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）（登録商標））；フィルグラスチム（ノイポゲン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（フルダラ（Ｆｌｕｄａｒａ）（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（アドルシル（Ａｄｒｕｃｉｌ）（登録商標））；フルベストラント（ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）（登録商標））；ゲフィチニブ（イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（登録商標））；ゲムシタビン（ゲムザール（Ｇｅｍｚａｒ）（登録商標））；ゲムツズマブ・オゾガマイシン（マイロターグ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス・インプラント（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ）（登録商標））；ヒストレリン酢酸塩（ヒストレリン・インプラント（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ヒドロキシウレア（ハイドレア（Ｈｙｄｒｅａ）（登録商標））；イブリツモマブ・チウキセタン（ゼヴァリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）（登録商標））；イダルビシン（イダマイシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；イマチニブメシル酸塩（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（ロフェロンＡ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ）（登録商標））；インターフェロンアルファ−２ｂ（イントロンＡ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ）（登録商標））；イ��ノテカン（カンプトサール（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）（登録商標））；レナリドマイド（レブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）（登録商標））；レトロゾール（フェマーラ（Ｆｅｍａｒａ）（登録商標））；ロイコボリン（ウェルコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標）、ロイコボリン（Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標））；酢酸ロイプロリド（エリガード（Ｅｌｉｇａｒｄ）（登録商標））；レバミソール（エルガミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン・ナイトロジェンマスタード（マスタルゲン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ）（登録商標））；酢酸メゲストロール（メゲース（Ｍｅｇａｃｅ）（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（アルケラン（Ａｌｋｅｒａｎ）（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（プリネトール（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ）（登録商標））；メスナ（メスネックス（Ｍｅｓｎｅｘ）（登録商標））；メスナ（メスネックス錠（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ）（登録商標））；メトトレキサート（メトトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）（登録商標））；メトキサレン（ウヴァデクス（Ｕｖａｄｅｘ）（登録商標））；マイトマイシンＣ（ミュータマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；ミトタン（リソドレン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ）（登録商標））；ミトキサントロン（ノバントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）（登録商標））；フェンプロピオン酸ナンドロロン（デュラボリン−５０（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０）（登録商標））；ネララビン（アラノン（Ａｒｒａｎｏｎ）（登録商標））；ノフェツモマブ（ヴァールマ（Ｖｅｒｌｕｍａ）（登録商標））；オプレルベキン（ニューメガ（Ｎｅｕｍｅｇａ）（登録商標））；オキサリプラチン（エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）（登録商標））；パクリタキセル（パクセン（Ｐａｘｅｎｅ）（登録商標））；パクリタキセル（タキソール（Ｔａｘｏｌ）（登録商標））；パクリタキセル・タンパク質結合粒子（アブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ）（登録商標））；パリフェルミン（ケピバンス（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ）（登録商標））；パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ）（登録商標））；ペグアデマーゼ（アダジェン（Ａｄａｇｅｎ）（ウシ・ペグアデマーゼ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ））（登録商標））；ペグアスパラガーゼ（オンキャスパー（Ｏｎｃａｓｐａｒ）（登録商標））；ペグフィルグラスチム（ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）（登録商標））；ペメトレキセド２ナトリウム（アリムタ（Ａｌｉｍｔａ）（登録商標））；ペントスタチン（ナイペント（Ｎｉｐｅｎｔ）（登録商標））；ピポブロマン（バーサイト（Ｖｅｒｃｙｔｅ）（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（ミトラシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ）（登録商標））；ポルフィマー・ナトリウム（フォトフリン（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）（登録商標））；プロカルバジン（マツラン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）（登録商標））；キナクリン（アタブリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ）（登録商標））；ラスブリカーゼ（エリテック（Ｅｌｉｔｅｋ）（登録商標））；リツキシマブ（リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（登録商標））；サルグラモスチン���リューカイン（Ｌｅｕｋｉｎｅ）（登録商標））；サルグラモスチン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；ソラフェニブ（ネクサバール（Ｎｅｘａｖａｒ）（登録商標））；ストレプトゾシン（ザノサール（Ｚａｎｏｓａｒ）（登録商標））；スニチニブ・マレイン酸塩（スーテント（Ｓｕｔｅｎｔ）（登録商標））；タルク（スクレロゾール（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ）（登録商標））；タモキシフェン（ノルバデックス（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）（登録商標））；テモゾロミド（テモダール（Ｔｅｍｏｄａｒ）（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（ヴァモン（Ｖｕｍｏｎ）（登録商標））；テストラクトン（テスラク（Ｔｅｓｌａｃ）（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）（登録商標））；チオテパ（チオプレックス（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ）（登録商標））；トポテカン（ハイカムチン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）（登録商標））；トレミフェン（フェアストン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）（登録商標））；トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１  トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トラツズマブ（ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（ベサノイド（Ｖｅｓａｎｏｉｄ）（登録商標））；ウラシル・マスタード（ウラシル・マスタード・カプセル（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ）（登録商標））；バルルビシン（バルスター（Ｖａｌｓｔａｒ）（登録商標））；ビンブラスチン（ベルバン（Ｖｅｌｂａｎ）（登録商標））；ビンクリスチン（オンコビン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）（登録商標））；ビノレルビン（ナベルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）（登録商標））；及びゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ）（登録商標））。
【０１４５】
したがって、本発明の範囲は、本願にクレームされた化合物と：エストロゲンレセプターモジュレータ、アンドロゲンレセプターモジュレータ、レチノイドレセプターモジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、貧血症の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び上記にリストされた任意の治療剤から選択される、第２の化合物との併用における使用を包含する。
【０１４６】
本発明化合物について、用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、該化合物又は該化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系内へ投入することを意味する。本発明化合物又はそのプロドラッグが、１つ以上の他の活性薬剤（例えば、細胞傷害剤など）と組合せて提供される場合、「投与」及びその変形は、各々、該化合物又はそのプロドラッグ及び他の薬剤の、同時の及び連続した投入を包含することが理解される。
【０１４７】
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、指定された量の指定された成分を含んでなる生成物、並びに指定された量の指定された成分の組合せから結果として直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【０１４８】
「治療有効量」は、本明細書において使用される場合、組織、系、動物、又はヒトにおいて、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家によって求められている生物学的又は医学的応答を誘起する活性化合物又は医薬物質の量を意味する。
【０１４９】
用語「癌を治療すること」又は「癌の治療」は、癌性症状に苦しんでいる哺乳類への投与を指し、かつ癌性細胞を殺すことにより癌性症状を軽減する効果を指すが、癌の増殖及び／又は転移の阻害の結果として生じる効果も指す。
【０１５０】
また本クレームの範囲に含まれるのは、癌を治療する方法であって、治療有効量の本発明化合物を、放射線療法と併用して、及び／又は：エストロゲンレセプターモジュレータ、アンドロゲンレセプターモジュレータ、レチノイドレセプターモジュレータ、細胞傷害剤  細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、貧血症の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び上記にリストされた任意の治療剤から選択される、第２の化合物と併用して投与することを含んでなる該方法である。
【０１５１】
また本発明は、癌を治療又は予防するために有用な医薬組成物であって、治療有効量の本発明化合物と：エストロゲンレセプターモジュレータ、アンドロゲンレセプターモジュレータ、レチノイドレセプターモジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び上記にリストされた任意の治療剤から選択される第２の化合物と、を含んでなる該組成物も包含する。
【０１５２】
全ての特許、刊行物、及び確認された係属中の特許は、参考として本明細書に含まれる。
【０１５３】
本明細書において使用された略号は、以下の表に示した意味を有する。以下の表に記載されていない略号は、別に特に述べない限り、一般に使用される意味を有する。
【０１５４】
【化４−１】
0005478488.tif 000005
【０１５５】
【化４−２】
0005478488.tif 000006
【０１５６】
【化５】
0005478488.tif 000007
【０１５７】
本発明化合物は、適切な物質を使用して、以下の一般的なスキームに従って調製することができ、かつ、以下の具体的な実施例によってさらに例示される。実施例に例示された化合物は、しかしながら、本発明とみなされる属（ｇｅｎｕｓ）のみを形成するにすぎないと解釈されるべきではない。それ故、以下に例示した実施例は、リストされた化合物によって、或いは、例示を目的として用いた任意の特定の置換基によって限定されることはない。当業者は、これらの化合物を調製するため、以下の調製法の条件及び工程の既知の変形を用い得ることを容易に理解するであろう。全ての温度は、他に記さない限り摂氏である。
【０１５８】
合成法
方法１
本発明の化合物を調製するための一般的な方法は、スキーム１に記載されている。２−アミノチオフェン−３−カルボキサミド（Ｉ）を、第三級アミン塩基の存在下にベンジルオキシクロロホルマートで処理し、続いてＮ−ヨードスクシンイミドに暴露することにより、保護された５−ヨードチオフェンＩＩＩを誘導する。５−ヨードチオフェンＩＩＩを、パラジウム触媒の存在下に種々のアリール及びヘテロアリールホウ素種にカップリングさせることで、５−アリールチオフェンＩＶを得て、これを水素化分解により脱保護し得て、２−アミノチオフェンＶを得る。次に、２−アミノチオフェンＶを、置換されていてもよい適当な６員のハロゲン化された複素環（Ｒ２）と、パラジウム触媒によりカップリングさせることで、最終生成物２−アミノチオフェンＶＩを生成させる。
【０１５９】
【化６】
0005478488.tif 000008
【０１６０】
方法２
本発明の化合物を調製するための一般的な方法はまた、スキーム２においても記載されている。２−アミノチオフェン−３−カルボキサミド（Ｉ）を、置換されていてもよい適当な６員のハロゲン化された複素環（Ｒ２）と、パラジウム触媒を用いてカップリングさせることにより、２−アミノチオフェンＶＩＩを得て、これをＮ−ヨードスクシンイミドで処理することによってさらに仕上げて、ヨードチオフェンＶＩＩＩを得ることができる。このヨードチオフェンを、パラジウム触媒の存在下に、種々のアリール及びヘテロアリールホウ素種にカップリングさせて、５−位にアリール又はヘテロアリール環をもつ最終生成物チオフェンＶＩを得ることができる。
【０１６１】
【化７】
0005478488.tif 000009
【０１６２】
方法３
本発明の化合物を調製するための一般的な方法はまた、スキーム３においても記載されている。アリール又はヘテロアリールアルデヒドＩＸを、適当なウィッティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）試薬及び塩基を用いて、１個の炭素により同族体化することができ、かつ対応するメチルエノールエーテルＸを、酸性条件下に加水分解して、アリール又はヘテロアリールアセトアルデヒドＸＩを得ることができる。アルデヒドを、第三級アミン塩基の存在下に２−シアノアセトアミド及び硫黄と縮合させることにより、チオフェンＸＩＩを得ることができ、これを、置換されていてもよい適当な６員のハロゲン化された複素環（Ｒ２）と、パラジウム触媒を用いてカップリングさせることにより、２−アミノピリジルチオフェンＶＩを得ることができる。
【０１６３】
【化８】
0005478488.tif 000010
【０１６４】
方法４
本発明の化合物を調製するための一般的な方法はまた、スキーム４においても記載されている。適当なアリール又はヘテロアリールヨウ化物ＸＩＩＩを、最初にヨード−マグネシウム交換を行なうこと、次にシアン化第一銅−塩化リチウム複合体の存在下に、臭化アリルを導入することにより、臭化アリルにカップリングすることができる。得られたアリル化された芳香族ＸＩＶを、触媒量の四酸化オスミウムを用いて、化学量論的な量の再酸化剤の存在下にジヒドロキシル化して、ジオールＸＶを得ることができ、これを切断してアリール又はヘテロアリールアセチルアルデヒドＸＩを得ることができる。このアルデヒドを２−シアノアセトアミド及び硫黄と縮合させて、チオフェンＸＩＩを得ることができ、これを、置換されていてもよい適当な６員のハロゲン化された複素環（Ｒ２）と、パラジウム触媒を用いてカップリングさせることにより、２−アミノピリジルチオフェンＶＩを得ることができる。
【０１６５】
【化９】
0005478488.tif 000011
【０１６６】
方法５
本発明化合物を調製するための一般的な方法は、スキーム５に記載されている。ニトロチオフェンＸＶＩを、様々な強塩基性の条件を用いて、クロロホルムでアルキル化して、ジクロロメチル付加物ＸＶＩＩを得る。酸性又は塩基性条件下でアルデヒドＸＶＩＩＩに加水分解すること、それに続き、ヒドロキシルアミンと縮合させることにより、オキシムＸＩＶを得る。遷移金属に触媒されるアミドＸＶへの転位と、それに続く種々のアリール及びヘテロアリールボロネートとのパラジウム触媒クロスカップリングにより、官能基化されたニトロチオフェン中間体ＸＶＩを得る。ニトロ基を還元し、かつ、置換されていてもよい適当な６員のハロゲン化された複素環（Ｒ２）と、パラジウム触媒を用いてカップリングさせることにより、２−アミノピリジルチオフェンＶＩを得ることができる。
【０１６７】
【化１０】
0005478488.tif 000012
【０１６８】
方法６
本発明化合物を調製するための一般的な方法は、スキーム６に記載されている。２−アミノチオフェン−３−ニトリル（ＸＶＩＩ）を、第三級アミンの存在下に、２炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで処理すること、それに続き、Ｎ−ヨードスクシンイミドに暴露させることにより、保護された５−ヨードチオフェンＸＩＸを得る。５−ヨードチオフェンＸＩＸを、パラジウム触媒の存在下に、種々のアリール及びヘテロアリールホウ素種とカップリングさせて、５−アリール又はヘテロアリールチオフェンＸＸを得ることができ、これを、酸で脱保護して、２−アミノチオフェンＸＸＩを得ることができる。２−アミノチオフェンＸＸＩは、次に、置換されていてもよい適当な６員のハロゲン化された複素環（Ｒ２）との、パラジウム触媒を用いたパラジウム触媒カップリングにより、２−アミノピリジルチオフェンＸＸＩＩを産生する。最後に、２−アミノピリジルチオフェンＸＸＩＩを、塩基で加水分解することにより、最終的な３−アミドチオフェン生成物ＶＩを得る。
【０１６９】
【化１１】
0005478488.tif 000013
【０１７０】
本発明は、ここで以下の非制限的な実施例において例示されるが、ここでは、他に述べない限り：
１．式Ｉの全ての最終生成物は、ＮＭＲ、ＬＣＭＳにより分析した。
２．中間体は、ＮＭＲ及び／又はＴＬＣ及び／又はＬＣＭＳにより分析した。
３．殆どの化合物は、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、再結晶化、及び／又はスウィッシュ（溶媒中に懸濁した後、固体を濾過する）により精製した。
４．反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）及び／又はＬＣＭＳにより追跡し、かつ反応時間は例示ためにのみ示されている。
【０１７１】
中間体１
【０１７２】
【化１２】
0005478488.tif 000014
【０１７３】
２−アミノ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
【０１７４】
【化１３】
0005478488.tif 000015
【０１７５】
工程１．  ベンジル［３−（アミノカルボニル）−２−チエニル］カルバメート
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の２−アミノチオフェン−３−カルボキサミド（５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、アルゴン下で、ジイソプロピルエチルアミン（９．５２ｍｌ、５４．５ｍｍｏｌ）及びベンジルオキシカルボニルクロリド（７．５３ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）を添加した。６０時間の攪拌の後、追加のジイソプロピルエチルアミン（９．５２ｍｌ、５４．５ｍｍｏｌ）及びベンジルオキシカルボニルクロリド（７．５３ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）を添加した。さらなる２４時間の後、懸濁液を濾過し、得られた溶液を〜３０ｍＬに濃縮し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｘ４０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水との３：１混合物（４０ｍＬ）、及び食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして濃縮した。得られた白色固体と褐色の油との混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）及びヘキサン（１０ｍＬ）の混合物で粉砕し、そして次に濾過により固体を収集した。真空乾燥により、標題化合物を固体として得た。
計算値Ｃ１３Ｈ１３Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７７，実測値：２７７。
【０１７６】
【化１４】
0005478488.tif 000016
【０１７７】
工程２．  ベンジル［３−（アミノカルボニル）−５−ヨード−２−チエニル］カルバメート
ジクロロメタン（４４０ｍＬ）中のベンジル［３−（アミノカルボニル）−２−チエニル］カルバメート（４．３９ｇ、１５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．５７ｇ、１５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。追加量のＮ−ヨードスクシンイミド（１．０７ｇ）を、次の６０分間にわたり３回に分けて添加し、反応を完了まで進めた。暗色の反応混合物を酢酸エチル（７００ｍＬ）、ヘキサン（１００ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、１５０ｍＬ）、及び水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、３００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及び食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を固体として得た。
計算値Ｃ１３Ｈ１２ＩＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３，実測値：４０３。
【０１７８】
【化１５】
0005478488.tif 000017
【０１７９】
工程３．  ベンジル［３−（アミノカルボニル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−チエニル］カルバメート
５ｍＬのマイクロ波用反応容器中に密閉された１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中の、ベンジル［３−（アミノカルボニル）−５−ヨード−２−チエニル］カルバメート
（２５０ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（３４９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１．８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（６．２２ｍＬ、１２．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、真空／アルゴンフラッシュを５サイクル行なうことにより酸素をパージした。反応溶液を、バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）マイクロウェーブにおいて、１００℃で５分間加熱した。得られた混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、そして有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び食塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０−４％  メタノール／ジクロロメタン溶出を用いて精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９，実測値：３８９。
【０１８０】
【化１６】
0005478488.tif 000018
【０１８１】
工程４．  ２−アミノ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
エタノール（１３０ｍＬ）中の、ベンジル［３−（アミノカルボニル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−チエニル］カルバメート（２４０ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）及び１０％炭素上パラジウム（３２６ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、混合物を激しく攪拌しながら、１５秒間の真空／水素パージ（バルーンにより供給）フィルサイクルを５回行なうことにより、水素雰囲気下においた。反応を加熱して１８時間還流し、そして次に室温に冷却した。懸濁液を濾過した；濾液を収集及び濃縮して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
計算値Ｃ１１Ｈ９Ｆ２Ｎ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５５，実測値：２５５。
【０１８２】
中間体２
【０１８３】
【化１７】
0005478488.tif 000019
【０１８４】
２−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
【０１８５】
【化１８】
0005478488.tif 000020
【０１８６】
工程１：  ベンジル［３−（アミノカルボニル）−５−（２−フルオロフェニル）−２−チエニル］カルバメート
標題化合物は、中間体１工程３に記載したように、出発物質として、ベンジル［３−（アミノカルボニル）−５−ヨード−２−チエニル］カルバメート（中間体１、工程２）（３００ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）及び２−フルオロフェニルボロン酸（１５７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）から合成した。
計算値Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７１，実測値：３７１。
【０１８７】
【化１９】
0005478488.tif 000021
【０１８８】
工程２：  ２−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物は、中間体１工程４に記載したように、ベンジル［３−（アミノカルボニル）−５−（２−フルオロフェニル）−２−チエニル］カルバメート（１．３９ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ１１Ｈ１０ＦＮ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３７，実測値：２３７。
【０１８９】
中間体３
【０１９０】
【化２０】
0005478488.tif 000022
【０１９１】
２−アミノ−５−（２，５−ジクロロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
【０１９２】
【化２１】
0005478488.tif 000023
【０１９３】
工程１：  ベンズアルデヒド（Ｅ，Ｚ）−２−（２，５−ジクロロフェニル）ビニルメチルエーテルのウィッティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）同族体化（Ｈｏｍｏｌｏｇａｔｉｏｎ）によるフェニルビニルエーテルの調製のための一般的な方法
アルゴン下の、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（９．７９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．２１ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を装入して、赤色の懸濁液を得た。４５分後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２，５−ジクロロベンズアルデヒドの溶液（５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を、カニューレを介して添加し、この移送を追加（２ｘ２．５ｍＬ）のテトラヒドロフランにより定量化させた。２時間の攪拌後、懸濁液を濾過し、そして濾液を濃縮した。ヘキサン（５０ｍＬ）を添加して沈澱を得て、これを濾過により除去し、これによって２，５−ジクロロベンズアルデヒドと２−（２，５−ジクロロフェニル）ビニルメチルエーテルとの混合物を得た。粗生成物の混合物を、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（９．７９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．２１ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の別の混合物中に添加し、そしてさらに２時間反応させた。懸濁液を濾過し、そして濾液を濃縮した。ヘキサン（５０ｍＬ）を添加して沈澱を得て、これを濾過により除去した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（２，５−ジクロロフェニル）ビニルメチルエーテルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）（＊は、マイナーな異性体を示す）：７．９６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）＊，７．６４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）＊，７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）＊，７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）＊，５．９０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）＊，３．８２（ｓ，３Ｈ）＊，３．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０１９４】
【化２２】
0005478488.tif 000024
【０１９５】
工程２：  フェニルビニルエーテルをフェニルアセトアルデヒド（２，５−ジクロロフェニル）アセトアルヒドに加水分解するための一般的な方法
２−（２，５−ジクロロフェニル）ビニルメチルエーテル（３．７８ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ）と、ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、３４．９ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）との溶液を、３０分間攪拌し、そして次に、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を水浴中に置いた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）を添加した（注意：ガス発生）。２層を分離し、そして有機層をリン酸緩衝水溶液（１Ｍ、ｐＨ＝８、２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．６５（ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ）。
【０１９６】
【化２３】
0005478488.tif 000025
【０１９７】
工程３：  フェニルアセトアルデヒド２−アミノ−５−（２，５−ジクロロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミドからチオフェンを合成するための一般的な方法
コンデンサーを具備した１００ｍＬフラスコ内の、エタノール（３５ｍＬ）中の、（２，５−ジクロロフェニル）アセトアルヒド（３．３４ｇ、１７．６７ｍｍｏｌ）、２−シアノアセトアミド（１．４８５ｇ、１７．６７ｍｍｏｌ）、硫黄（０．５６７ｇ、１７．６７ｍｍｏｌ）、及びモルホリン（１．５３９ｍＬ、１７．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、真空／アルゴンフラッシュの３サイクルでアルゴン雰囲気下に置き、そして次に７０℃に加熱した。１４時間後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、そして濃縮した。粗油を、酢酸エチル（１４０ｍＬ）、イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）、及びクエン酸水溶液（１Ｍ、２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そして有機層を、水（２５ｍＬ）、５：１の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液食塩水（３０ｍＬ）、及び食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。黄色の粗固体をジクロロメタンで粉砕して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｂｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１９８】
中間体４
【０１９９】
【化２４】
0005478488.tif 000026
【０２００】
２−アミノ−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
【０２０１】
【化２５】
0005478488.tif 000027
【０２０２】
工程１：  １，３，５−トリフルオロ−２−［（Ｅ，Ｚ）−２−メトキシビニル］ベンゼン
標題化合物を、中間体３工程１に記載の一般的な方法に従い、出発物質としての２，４，６−トリフルオロベンズアルデヒド（５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）（＊は、マイナーな異性体を示す）：７．２２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ）＊，６．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）＊，５．５７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）＊，３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）＊。
【０２０３】
【化２６】
0005478488.tif 000028
【０２０４】
工程２：  （２，４，６−トリフルオロフェニル）アセトアルデヒド
標題化合物を、中間体３工程２に記載の一般的な方法に従い、出発物質としての１，３，５−トリフルオロ−２−［（Ｅ，Ｚ）−２−メトキシビニル］ベンゼン（５．８７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．６３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ）。
【０２０５】
【化２７】
0005478488.tif 000029
【０２０６】
工程３：  ２−アミノ−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、中間体３工程３に記載の一般的な方法に従い、出発物質としての（２，４，６−トリフルオロフェニル）アセトアルデヒド（３．６４ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）から調製した。
計算値Ｃ１１Ｈ８Ｆ３Ｎ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］：２７３，実測値：２７３。
【０２０７】
中間体５
【０２０８】
【化２８】
0005478488.tif 000030
【０２０９】
２−アミノ−５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
【０２１０】
【化２９】
0005478488.tif 000031
【０２１１】
工程１：  ヨードベンゼンメチル４−アリルベンゾアートからアリルベンゼンを調製するための一般的な方法
シアン化銅（Ｉ）（０．８５４ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（０．８０９ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍＬフラスコを、真空下に置き、１５０℃で９０分間加熱し、そして室温に冷却した。テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中のメチル４−ヨードベンゾアート（１２．５ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）の溶液を含有する５００ｍＬフラスコを、アルゴン下で、−２５℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム−塩化リチウム複合体（４９．１ｍＬ、１Ｍ、４９．１ｍｍｏｌ）を、１６分間にわたり、内部温度を−２０℃以下に維持しながら添加した。４５分後、シアン化銅（Ｉ）及び塩化リチウムを、超音波処理によってテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解し、そして得られた溶液を、カニューレにより透明な橙色の反応混合物に移した。さらに２５分後、臭化アリル（４．１３ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたり、反応温度を−１５℃未満に維持しながら添加し、そして次に、反応を５℃で２４時間保持した。次に、６０ｍＬの、９：１のＮＨ４Ｃｌ（飽和）：ＮＨ３（飽和）を、続いて５０ｍＬの水及び２００ｍＬのジクロロメタンを添加した。層を分離し、そして水層をジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水１００ｍＬで洗浄し、そして次に、１００ｍＬのジクロロメタン及び１００ｍＬのクロロホルムで希釈した。有機層を食塩水１５０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４及びＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、油及び固体を得た。綿栓を通して油を濾過し、次にフラスコ全体をヘキサン（４ｘ２ｍＬ）ですすいだ；これらのすすぎ液は、綿を通して濾過した後に、油と合わせた。この溶液を濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１２】
【化３０】
0005478488.tif 000032
【０２１３】
工程２：  ２−（４−アリルフェニル）プロパン−２−オール
テトラヒドロフラン（３７ｍＬ）中のメチル４−アリルベンゾアート（５．６６ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃においてアルゴン雰囲気下に、ジエチルエーテル中の臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、２６．８ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）の溶液を装入した。反応混合物を室温に温め、さらなる４時間後、これを０℃に冷却し、この時点で飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を徐々に添加し、続いてジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加した。層を分離し、そして水層をジエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）。
【０２１４】
【化３１】
0005478488.tif 000033
【０２１５】
工程３：  ３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロパン−１，２−ジオール
アセトン（１１ｍＬ）及び水（２２ｍＬ）中の、２−（４−アリルフェニル）プロパン−２−オール（５．５３ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（３．８６ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の二相混合物に、四酸化オスミウム（３．１４ｍＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）を、激しく攪拌しながら添加した。２４時間後、亜ジチオン酸（０．１５ｇ）、フロリジル（１．５ｇ）、及び水（８ｍＬ）を添加して、さらに１５分間攪拌した後、セライトのパッドを通して濾過した。フィルタ―をアセトン（２ｘ５ｍＬ、次に２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、濾液をロータリーエバポレーションにより濃縮してアセトンを除去した。残留液を、９：１  クロロホルム：イソプロパノール（２０ｍＬ）、及び塩化水素水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、そして酸性（ｐＨ＝１）の水層を、９：１  クロロホルム：イソプロパノール（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、３：１  水：食塩水（１２ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせ、固体塩化ナトリウムを用いて９０分間の攪拌により飽和し、そして次に、９：１  クロロホルム：イソプロパノール（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、そして粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５−２０％  メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標題化合物を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）。
【０２１６】
【化３２】
0005478488.tif 000034
【０２１７】
工程４：  ［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アセトアルデヒド
水（８５ｍＬ）及びジエチルエーテル（１７０ｍＬ）中の３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロパン−１，２−ジオール（５．４４ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の二相混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム（１１．０７ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を装入して、激しく２時間攪拌した。次に反応混合物を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）との間に分配して、層を分離した。水層をジエチルエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。残留水を除去するため、濃縮された物質をジクロロメタン（７０ｍＬ）中に溶解し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．６３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）。
【０２１８】
【化３３】
0005478488.tif 000035
【０２１９】
工程５：  ２−アミノ−５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物は、［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アセトアルデヒド（３．６５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、中間体３工程３の一般的なチオフェン合成法に従って調製した。
計算値Ｃ１４Ｈ１７Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７７，実測値：２７７。
【０２２０】
中間体６
【０２２１】
【化３４】
0005478488.tif 000036
【０２２２】
２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
【０２２３】
【化３５】
0005478488.tif 000037
【０２２４】
工程１：  １−アリル−４−フルオロベンゼン
臭化アリル（４．３３ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）及びジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の臭化４−フルオロフェニルマグネシウム（５０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。１６時間後、反応懸濁液をジエチルエーテル（１００ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離して、有機層を水（２５ｍＬ）及び食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２２５】
【化３６】
0005478488.tif 000038
【０２２６】
工程２：  ３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオール
標題化合物を、中間体５工程３の方法に従い、１−アリルー４−フルオロベンゼン（３．７６ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ）。
【０２２７】
【化３７】
0005478488.tif 000039
【０２２８】
工程３：  （４−フルオロフェニル）アセトアルデヒド
標題化合物を、中間体５工程４の方法に従い、３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオール（３．６９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．６３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２２９】
【化３８】
0005478488.tif 000040
【０２３０】
工程４：  ２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、中間体３工程３の一般的なチオフェン合成法に従い、（４−フルオロフェニル）アセトアルデヒド（２．９３ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ１１Ｈ１０ＦＮ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３７，実測値：２３７。
【０２３１】
中間体７
【０２３２】
【化３９】
0005478488.tif 000041
【０２３３】
２−アミノ−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
【０２３４】
【化４０】
0005478488.tif 000042
【０２３５】
工程１：  ３−（４−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジオール
標題化合物を、中間体５工程３の方法に従い、１−アリルー４−クロロベンゼン（６．１９ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．２４（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ）。
【０２３６】
【化４１】
0005478488.tif 000043
【０２３７】
工程２：  （４−クロロフェニル）アセトアルデヒド
標題化合物を、中間体５工程４の方法に従い、３−（４−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジオール（５．４２ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．６３（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），３．７７（ｄ，２Ｈ）。
【０２３８】
【化４２】
0005478488.tif 000044
【０２３９】
工程３：  ２−アミノ−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、中間体３工程３の一般的なチオフェン合成法に従い、（４−クロロフェニル）アセトアルデヒド（４．０４ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５３，実測値：２５３。
【０２４０】
中間体８
【０２４１】
【化４３】
0005478488.tif 000045
【０２４２】
２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
【０２４３】
【化４４】
0005478488.tif 000046
【０２４４】
工程１．  ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ビニルメチルエーテル
メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（１４７ｇ、０．４８ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中に、アルゴン雰囲気下で懸濁し、そして０℃に冷却し、ｔ−ＢｕＯＫ（５１．６ｇ、０．４６ｍｏｌ）を分割添加した。次いで、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（４０．６ｇ、０．２ｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に添加した。この溶液を、室温で１時間攪拌した。溶液を氷水に注入し、そして酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相を脱水し、そして真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２−７．３（ｍ，３Ｈ），６．２（ｄ，１Ｈ），５．８（ｄ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ）。
【０２４５】
【化４５】
0005478488.tif 000047
【０２４６】
工程２．  ２−｛３−フルオロ−４−［２−メトキシビニル］フェニル｝プロパン−２−オール
テトラヒドロフラン（６６６ｍＬ）中の化合物２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ビニルメチルエーテル（１１５．５ｇ、０．５ｍｏｌ）の溶液に、−７８℃において、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍを２４０ｍＬ、０．６ｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を、−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物に、テトラヒドロフラン（２８３ｍＬ）中のアセトン（３７．７ｇ、０．６５ｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。次いで、反応溶液を徐々に０℃に温め、３０分間攪拌し、そして次に室温で３０分間攪拌した。水（３００ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。二相の混合物を、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を脱水し、そして真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９−７．３（ｍ，３Ｈ），６．２（ｄ，１Ｈ），５．８（ｄ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）。
【０２４７】
【化４６】
0005478488.tif 000048
【０２４８】
工程３．  ［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アセトアルデヒド
アセトン（５ｍＬ）中の２−｛３−フルオロ−４−［２−メトキシビニル］フェニル｝プロパン−２−オール（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、４Ｍ  塩酸水溶液（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応を、室温で２時間攪拌した。混合物を次に、２５ｍＬの水及び５０ｍＬのジエチルエーテルで希釈した。水相をジエチルエーテル（２ｘ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、脱水し、そして真空濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．７６（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．２８（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）。
【０２４９】
【化４７】
0005478488.tif 000049
【０２５０】
工程４．  ２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
無水ジメチルホルムアミド（２４０ｍＬ）中の［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アセトアルデヒド（７４．５ｇ、０．３８ｍｏｌ）の溶液を、２−シアノアセトアミド（４４．５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び硫黄（１７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物に、氷浴を使用してトリエチルアミン（５３．６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、結果として生じる発熱量を制御した。反応を室温で一晩攪拌し、次いで、氷水（８００ｍＬ）及び酢酸エチル（８０ｍＬ）の混合物に注入した。形成されたエマルジョン及び不溶性物質を濾過した。濾液を、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。有機層を真空濃縮し、そして得られた残渣を、先の濾過からのフィルターケークと合わせた。この合わせた物質を、酢酸エチルで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．５５（ｓ，４Ｈ），７．４６（ｓ，４Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），６．２３−６．２６（ｂｒ，２Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）．計算値Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９５；実測値２９５。
【０２５１】
中間体９
【０２５２】
【化４８】
0005478488.tif 000050
【０２５３】
２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
【０２５４】
【化４９】
0005478488.tif 000051
【０２５５】
工程１．  ４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド
無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（９３ｍＬ、０．６６ｍｏｌ）の溶液に、−５０℃において、ｎ−ＢｕＬｉ（２１２ｍＬ、ヘキサン中２Ｍ、０．５３ｍｏＬ）を滴下添加した。溶液を、室温で３０分間攪拌した。この溶液を次に、無水テトラヒドロフラン（９００ｍＬ）中の１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（８４ｇ、０．４４ｍｏｌ）の冷却された（−７５℃）溶液に、滴下添加した。混合物を、−７８℃で１時間攪拌した。無水ジメチルホルムアミド（６３．６ｍＬ、０．８２ｍｏｌ）を添加し、そして混合物を２時間攪拌した。冷却浴を除去して、混合物を徐々に室温に温めた。混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして冷却した１Ｍ  塩酸水溶液（１Ｌ）に注入した。水相を、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた相を脱水し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を、酢酸エチル及び石油エーテルで再結晶化して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．１６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ）。
【０２５６】
【化５０】
0005478488.tif 000052
【０２５７】
工程２．  ２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）ビニルメチルエーテル
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１１３３ｇ、３．７ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下に、テトラヒドロフラン（７．０Ｌ）中に懸濁し、そして氷水冷却を用いて攪拌した。ｔ−ＢｕＯＫ（３９７ｇ、３．５４ｍｏｌ）を、分割添加した。次いで、テトラヒドロフラン（２．７Ｌ）中の４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（３４０ｇ、１．５４ｍｏｌ）の溶液を添加し、そして反応を室温で６時間攪拌した。溶液を次に、氷水に注入し、そして酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相を脱水し、そして真空濃縮した。この物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０２（ｄ，２Ｈ），６．３０（ｄ，０．３Ｈ），５．７０（ｄ，０．６Ｈ），５．１０（ｄ，０．３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０２５８】
【化５１】
0005478488.tif 000053
【０２５９】
工程３．  ２−｛３，５−ジフルオロ−４−［２−メトキシビニル］フェニル｝プロパン−２−オール
メチルｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）ビニルメチルエーテル（４５ｇ、０．１８ｍｏｌ）の冷却された（−７８℃）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍを７５ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）を添加し、そして混合物を−７８℃で１時間攪拌した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）中のアセトン（１３．６ｇ、０．２４ｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に滴下添加し、そして得られた溶液を−７８℃で２時間攪拌した。水（９０ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。得られた二相の混合物を、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。この有機層を脱水し、そして真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３５（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）。
【０２６０】
【化５２】
0005478488.tif 000054
【０２６１】
工程４．  ［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アセトアルデヒド
アセトン（２５ｍＬ）中の２−｛３，５−ジフルオロ−４−［２−メトキシビニル］フェニル｝プロパン−２−オール（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を、４Ｍ  塩酸水溶液（２５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）に、氷水冷却により１０℃未満の温度を維持しながら添加した。次に、混合物を室温で６時間攪拌した。得られた混合物を、酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、そして合わせた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。次いで有機層を脱水し、そして真空濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．７０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）。
【０２６２】
【化５３】
0005478488.tif 000055
【０２６３】
工程５．  ２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
無水ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中の［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アセトアルデヒド（８４．５ｇ、０．３９５ｍｏｌ）の溶液を、２−シアノアセトアミド（３６．５ｇ、０．４３４ｍｏｌ）及び硫黄（１３．９ｇ、０．４３４ｍｏｌ）で処理した。反応混合物に、トリエチルアミン（４３．８ｇ、０．４３４ｍｏｌ）を、氷浴を用いて熱発生を制御しながら滴下添加した。反応を室温で一晩攪拌し、そして次に、氷水（２５００ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）の混合物に注入した。エマルジョンが形成し、そして不溶性物質を濾過した。濾液を、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相を脱水し、そして真空濃縮した。得られた残渣を、先の濾過からのフィルターケークと合わせた。この合わせた物質を、酢酸エチルで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．５０（ｓ，４Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），６．７０−６．９０（ｂｒ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。計算値Ｃ１４Ｈ１５ＦＮ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１３；実測値３１３。
【０２６４】
中間体１０
【０２６５】
【化５４】
0005478488.tif 000056
【０２６６】
２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
【０２６７】
【化５５】
0005478488.tif 000057
【０２６８】
工程１．  ５−ブロモ−３−（ジクロロメチル）−２−ニトロチオフェン
ＤＭＦ（１１０ｍＬ）中の、２−ブロモ−５−ニトロチオフェン（２９ｇ、１３９ｍｍｏｌ）及びクロロホルム（１２．３７ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２２５ｍＬ）／ＤＭＦ（１８０ｍＬ）中の、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６２．６ｇ、５５８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。添加の間、内部温度をモニターして、＜−６０℃に維持した。添加完了時に、反応を−７８℃で３０分間攪拌した。２Ｎ  ＨＣｌを添加し、そして生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、標題化合物を褐色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）。
【０２６９】
【化５６】
0005478488.tif 000058
【０２７０】
工程２．  ５−ブロモ−２−ニトロチオフェン−３−カルボアルデヒド
５−ブロモ−３−（ジクロロメチル）−２−ニトロチオフェン（６０．５ｇ、２０８ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（１１３ｇ、８３２ｍｍｏｌ）を、還流中のギ酸（８００ｍＬ）の中で一晩攪拌した。室温に冷却後、水を添加し、そして生成物をＥｔＯＡｃ（４ｘ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮して、標題化合物を橙色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１０．２７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）。
【０２７１】
【化５７】
0005478488.tif 000059
【０２７２】
工程３．  ５−ブロモ−２−ニトロチオフェン−３−カルボアルデヒドオキシム
５−ブロモ−２−ニトロチオフェン−３−カルボアルデヒド（２２．５ｇ、９５ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（６．９６ｇ、１００ｍｍｏｌ）、及び酢酸ナトリウム（８．２１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、エタノール（２２５ｍＬ）中で、室温において一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、そして生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮して、標題化合物を橙色の固体として得た。
計算値Ｃ５Ｈ４ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋１］＋：２５１，２５３，実測値：２５１，２５３。
【０２７３】
【化５８】
0005478488.tif 000060
【０２７４】
工程４．  ５−ブロモ−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド
５−ブロモ−２−ニトロチオフェン−３−カルボアルデヒドオキシム（４５ｇ、１７９ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．７３ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｅ（１．４２８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、及びＲｕ（ＰＰｈ３）３（ＣＯ）Ｈ２（３．２９ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を、トルエン（７５０ｍＬ）中に取った。フラスコを排気し、そしてＮ２（３ｘ）をバックフィル（ｂａｃｋ−ｆｉｌｌｅｄ）した後、Ｎ２下に、１１１℃で２４時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％  ＥｔＯＡｃ−トルエン）により直接精製して、ＥｔＯＨ−ヘキサンからの再結晶化の後に、標題化合物を褐色の針として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）。
【０２７５】
【化５９】
0005478488.tif 000061
【０２７６】
工程５．  ５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド
５−ブロモ−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド（１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２３６ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２３０ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１４ｍＬ）／２Ｎ  ＮａＣＯ３（６ｍＬ）中に取った。反応を、８０℃で一晩攪拌した。室温にし、得られた沈澱を濾過により収集し、水で洗浄し、ＥｔＯＨ中で粉砕して、標題化合物を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０２７７】
【化６０】
0005478488.tif 000062
【０２７８】
工程６．  ２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
ニトロ還元、方法Ａ：  ５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド（０．９６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及び、Ｖをドープした（ｄｏｐｅｄ）Ｐｔ／Ｃ（０．１９１ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中で、Ｈ２のバルーン下に、室温で９０分間攪拌した。触媒を、セライトを通した濾過により除去し、これを次にＤＭＦで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をＥｔＯＨ中で粉砕して、標題化合物を暗褐色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．８１（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ）。
計算値Ｃ１２Ｈ１３Ｎ２Ｏ３Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２９７，実測値：２９７。
【０２７９】
中間体１１
【０２８０】
【化６１】
0005478488.tif 000063
【０２８１】
２−アミノ−５−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド
【０２８２】
【化６２】
0005478488.tif 000064
【０２８３】
工程１：  ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル
２，５−ジブロモピリジン（２ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を、バイアルに入れ、これを排気し、そしてアルゴンで３回バックフィルした。次に、無水ジオキサン（８．４ｍＬ）を添加して、懸濁液を攪拌した。別のバイアル内で、２−メチルプロパンニトリル（０．７６ｍｌ、８．４４ｍｍｏｌ）を、ナトリウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン−２−イド（トルエン中０．６Ｍを２８．１ｍｌ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。これを１０分間攪拌し、次に懸濁液に添加した。反応を、７０℃で１．５時間加熱した。これを次に、室温に冷却し、水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−７５％酢酸エチル）により精製を行ない、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．７５（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ）。
【０２８４】
【化６３】
0005478488.tif 000065
【０２８５】
工程２：  ２−メチル−２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］プロパンニトリル及び［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（３５５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ジクロロビス−（１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン）パラジウム−ジクロロメタン付加物（５４．４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３９２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を、脱気したジオキサン（９ｍｌ）中に取った。この懸濁液を、８０℃で４時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、メタノール及び１Ｎ  塩酸（３ｍＬ）中に取り、そしてこの溶液を１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液中に取り、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて減圧下に濃縮し、そして得られた固体を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物の混合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
該ボロン酸のＭＳ：計算値Ｃ９Ｈ１２ＢＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：１９１，実測値：１９１。
【０２８６】
【化６４】
0005478488.tif 000066
【０２８７】
工程３．  ５−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸塩としての２−メチル−２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］プロパンニトリル及び［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸の混合物（２６０ｍｇ、合わせて約０．６７３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド（１６９ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）（中間体１０、工程４）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８．９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を、充分に脱気したテトラヒドロフラン（２．７ｍｌ）及び充分に脱気した２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（０．７ｍｌ）中に溶解した。反応を、７０℃で４時間攪拌した。これを次に、室温に冷却し、酢酸エチル中に取り、そして水（２ｘ）及び食塩水（２ｘ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１４Ｈ１３Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１７，実測値：３１７。
【０２８８】
【化６５】
0005478488.tif 000067
【０２８９】
工程４．  ２−アミノ−５−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド
ニトロ還元、方法Ｂ：  ５−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド（９５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及び塩化鉄（ＩＩＩ）（２．３３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、バイアルに入れた。バイアルを排気し、そしてアルゴンで３回バックフィルした。脱気したメタノール（４．１ｍＬ）を添加し、そして溶液を６５℃で１０分間加熱した。次いで、ヒドラジン水和物（０．０４ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を６５℃で４時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、セライトを通して濾過した。濾液を、真空濃縮した。残渣を、水及び酢酸エチル中に取った。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．８２（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ）。
【０２９０】
中間体１２
【０２９１】
【化６６】
0005478488.tif 000068
【０２９２】
２−アミノ−５−［４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
【０２９３】
【化６７】
0005478488.tif 000069
【０２９４】
工程１．  ３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキセタン−３−オール
１，４−ジブロモベンゼン（３．３ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ）及び２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．９１ｍＬ、１４．２７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に取り、そして−７８℃に冷却後、ｔ−ＢｕＬｉ（１６．４６ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。−７８℃で４０分間攪拌した後、追加のｔ−ＢｕＬｉ（１６．４６ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、オキセタン−３−オン（１．０１ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、９０分にわたり室温とした。水を、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、そして生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６−５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．６７（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｄ，２Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ）。
【０２９５】
【化６８】
0005478488.tif 000070
【０２９６】
工程２．  ５−［４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル］−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド
５−ブロモ−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド（中間体１０、工程４）（１．４４ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキセタン−３−オール（１．８２１ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３３１ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）／２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）中に取り、そして反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、飽和ＮＨ４Ｃｌ及びＥｔＯＡｃを添加した。得られた沈澱を濾過により収集し、水で洗浄し、そして乾燥して、５−［４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル］−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミドを、褐色の固体として得た（バッチ１）。濾液から有機相を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そしてシリカゲル上に負荷しながら真空濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２−１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、続いて０−１０％  ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を、ＥｔＯＨからの再結晶化後に橙色の固体として得た（バッチ２）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，２Ｈ），４．６５（ｄ，２Ｈ）。
【０２９７】
【化６９】
0005478488.tif 000071
【０２９８】
工程３．  ２−アミノ−５−［４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、ニトロ還元のための一般的な方法、実施例１０、工程６の方法Ａに従い、５−［４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル］−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド（１．２８４ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄ，２Ｈ），４．６４（ｄ，２Ｈ）。
【０２９９】
中間体１３
【０３００】
【化７０】
0005478488.tif 000072
【０３０１】
２−アミノ−５−［４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
【０３０２】
【化７１】
0005478488.tif 000073
【０３０３】
工程１．  ３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−オール
１，４−ジブロモベンゼン（２ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）中に取り、そして−７８℃に冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（３．３９ｍＬ、８．４８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。−７８℃で３０分間攪拌した後、オキセタン−３−オン（０．６１１ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を室温に１時間温め、その時点で、水及び飽和ＮＨ４Ｃｌを添加して、生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６−５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５３（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），４．８８（ｄ，２Ｈ），４．８４（ｄ，２Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ）。
【０３０４】
【化７２】
0005478488.tif 000074
【０３０５】
工程２．  ３−（４−ブロモフェニル）−３−フルオロオキセタン
３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−オール（１．５５ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に取り、そして−７８℃に冷却した。ＤＡＳＴ（１．０７３ｍＬ、８．１２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を−７８℃で９０分間、続いて０℃で２０分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、そして生成物をＤＣＭ（２ｘ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、標題化合物を黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），５．０８（ｄｄ，２Ｈ），４．８０（ｄｄ，２Ｈ）。
【０３０６】
【化７３】
0005478488.tif 000075
【０３０７】
工程３．  ２−［４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
２０ｍＬのマイクロウェーブバイアル内で、３−（４−ブロモフェニル）−３−フルオロオキセタン（０．３５ｇ、１．５１５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．４０４ｇ、１．５９０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０６２ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（０．４４６ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中に取った。混合物を、８０℃で４時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、そして生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２−２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８６（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），５．０９（ｄｄ，２Ｈ），４．８５（ｄｄ，２Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）。
【０３０８】
【化７４】
0005478488.tif 000076
【０３０９】
工程４．  ５−［４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）フェニル］−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、中間体１０、工程５の一般的な方法に従い、５−ブロモ−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド（中間体１０、工程４）（０．３１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び２−［４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３７８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），４．９３（ｍ，４Ｈ）。
【０３１０】
【化７５】
0005478488.tif 000077
【０３１１】
工程５．  ２−アミノ−５−［４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、中間体１０、工程６の一般的な方法に従い、５−［４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）フェニル］−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド（２７２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ１４Ｈ１４ＦＮ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９３，実測値：２９３。
【０３１２】
中間体１４
【０３１３】
【化７６】
0005478488.tif 000078
【０３１４】
２−アミノ−５−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
【０３１５】
【化７７】
0005478488.tif 000079
【０３１６】
工程１．  ５−（４−アセチルフェニル）−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、中間体１０、工程５の一般的な方法に従い、５−ブロモ−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド（中間体１０、工程４）（０．５ｇ、１．９９２ｍｍｏｌ）及び（４−アセチルフェニル）ボロン酸（０．３９２ｇ、２．３９０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．１２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０３１７】
【化７８】
0005478488.tif 000080
【０３１８】
工程２．  ５−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド
５−（４−アセチルフェニル）−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド（０．２１ｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に取り、続いて水素化ホウ素ナトリウム（０．０２７ｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。水を添加し、そして生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮して、標題化合物を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），５．２６（ｄ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）。
【０３１９】
【化７９】
0005478488.tif 000081
【０３２０】
工程３．  ２−アミノ−５−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、中間体１０、工程６の一般的な方法に従い、５−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド（１９８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ１３Ｈ１５Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６３，実測値：２６３。
【０３２１】
中間体１５
【０３２２】
【化８０】
0005478488.tif 000082
【０３２３】
２−アミノ−５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド
【０３２４】
【化８１】
0005478488.tif 000083
【０３２５】
工程１：  ５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、５−ブロモ−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド（中間体１０、工程４）（２．５０ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）及び４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］モルホリン（２．８９ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）から、中間体１０、工程５に記載の一般的な方法に従って調製した。
計算値Ｃ１４Ｈ１５Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３５，実測値：３３５。
【０３２６】
【化８２】
0005478488.tif 000084
【０３２７】
工程２：  ２−アミノ−５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド（２．７７ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）から、中間体１１、工程４に記載の一般的な方法（ニトロ還元法Ｂ）に従って調製した。
計算値Ｃ１４Ｈ１７Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０５，実測値：３０５。
【０３２８】
中間体１６
【０３２９】
【化８３】
0005478488.tif 000085
【０３３０】
２−アミノ−５−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
【０３３１】
【化８４】
0005478488.tif 000086
【０３３２】
工程１：  ４−（４−ブロモ−フェニル）−チオモルホリン１，１−ジオキシド
１，１’−スルホニルジエチレンジビニルスルホン（２５ｇ、２１．１８ｍｍｏｌ；プロパン−２−オール中０．０２Ｍ）を、４−ブロモアニリン（３６．４４ｇ、２１．１８ｍｍｏｌ；プロパン−２−オール／水、１：１中０．０１Ｍ）の攪拌された還流中の溶液に滴下添加した。反応混合物を、４８時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、そして沈澱を濾過により収集し、水で、続いてヘキサン／ジエチルエーテル（１：１）で洗浄して、標題化合物を白色固体として得た。母液を、減圧下に半分の体積に濃縮し、室温に冷却し、そして沈澱を収集し、かつ上記のように洗浄した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．６８），３．８１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．２４），６．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０４），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０）。
【０３３３】
【化８５】
0005478488.tif 000087
【０３３４】
工程２：  ４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−｛１，３，２｝ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−チオモルホリン１，１−ジオキシド
４−（４−ブロモ−フェニル）−チオモルホリン１，１−ジオキシド（４６ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１Ｌ）中に溶解した。続いて、ビスピナコラトジボロン（６０．６ｇ、２３９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（５．８２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌しながらアルゴンで脱気した。反応混合物を、５０℃で３０分間温め、そして酢酸カリウム（４６．７ｇ、４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、３時間還流した。反応混合物を、室温に冷却し、そしてセライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、そして残渣を酢酸エチル（８００ｍＬ）中に溶解した。酢酸エチル層を水（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄して、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で脱水し、そして濾過した。溶媒を減圧下に除去し、そして残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いて精製した。減圧下に溶媒を除去して、生成物を黄色がかった白色固体として得た。固体を、ヘキサン／ジエチルエーテル（１：１）で洗浄して、標題化合物の純粋な白色固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（ｓ，１２Ｈ），３．１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．３２），３．９２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．１２），６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６４），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６）
【０３３５】
【化８６】
0005478488.tif 000088
【０３３６】
工程３：  ５−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、５−ブロモ−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド（中間体１０、工程４）（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］チオモルホリン１，１−ジオキシド（４０３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）から、中間体１０、工程５に記載の一般的な方法に従って調製した。
計算値Ｃ１５Ｈ１６Ｎ３Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］：３８２，実測値：３８２。
【０３３７】
【化８７】
0005478488.tif 000089
【０３３８】
工程４：  ２−アミノ−５−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、５−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド（３６６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）から、中間体１０、工程６に記載の一般的な方法（ニトロ還元法Ａ）に従って調製した。
計算値Ｃ１５Ｈ１８Ｎ３Ｏ３Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］：３５２，実測値：３５２。
【０３３９】
中間体１７
【０３４０】
【化８８】
0005478488.tif 000090
【０３４１】
２−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
【０３４２】
【化８９】
0005478488.tif 000091
【０３４３】
工程１：  ４−（３，５−ジフルオロフェニル）モルホリン
封管に、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（１．７９ｍｌ、１５．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．８５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（２．２２ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（４．７３ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を装入した。管を排気して、アルゴン３ｘでバックフィルした。充分に脱気したｔｅｒｔ−アミルアルコール（５１ｍＬ）を添加し、直後にモルホリン（２．７１ｍｌ、３１．１ｍｍｏｌ）を添加した。次に管を密閉して、１００℃の油浴中に置き、そして一晩攪拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル及び水中に取った。水層を、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−１７％  ジエチルエーテル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ６．６１（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ）。
【０３４４】
【化９０】
0005478488.tif 000092
【０３４５】
工程２：  （２，６−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）ボロン酸（ＴＦＡ塩）
テトラヒドロフラン（４３．５ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（２．４ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）の、−７８℃の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（９ｍｌ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間攪拌し、そして次に−７８℃に再冷却した。テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の４−（３，５−ジフルオロフェニル）モルホリン
（２．６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下添加した。−７８℃で３０分間攪拌した後、ホウ酸トリメチル（４．４ｍｌ、３９．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応を、室温に一晩温めた。次いで、反応を２Ｎ  塩酸水溶液でクエンチし、そして室温で１０分間攪拌した。二相の混合物を、次に、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、そして真空濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（１０−１００％  アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡモディファイア）により精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
計算値Ｃ１０Ｈ１３ＢＦ２ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］：２４４；実測値２４４。
【０３４６】
【化９１】
0005478488.tif 000093
【０３４７】
工程３：  ５−（２，６−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、中間体１０、工程５に記載のように、５−ブロモ−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド（中間体１０、工程４）（５８２ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及び
（２，６−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）ボロン酸（ＴＦＡ塩）（８３０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ）。
【０３４８】
【化９２】
0005478488.tif 000094
【０３４９】
工程４：  ２−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、中間体１１、工程４（ニトロ還元法Ｂ）に記載のように、５−（２，６−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド（２９２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ１５Ｈ１６Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］：３４０；実測値３４０。
【０３５０】
中間体１８
【０３５１】
【化９３】
0005478488.tif 000095
【０３５２】
２−アミノ−５−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド
【０３５３】
【化９４】
0005478488.tif 000096
【０３５４】
工程１：  ５−ブロモ−２−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）ピリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中の、２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１．２０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０００年、第４１巻、ｐ．４３３５の方法に従って調製）及び２，６−ルチジン（１．２９ｍＬ、１１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＯＴｆ（１．９１ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、反応を水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。粗残渣を、シリカゲル（０−１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物を無色の油として得た。
計算値Ｃ１４Ｈ２５ＢｒＮＯＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋３３０，実測値３３０。
【０３５５】
【化９５】
0005478488.tif 000097
【０３５６】
工程２：  ２−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）ピリジン（１．６３ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、続いてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．１７ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で５分後、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３１ｍＬ、６．４１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、そして反応を−７８℃で１０分間維持した。反応を室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。粗残渣のフラッシュクロマトグラフィー（０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題化合物を無色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）。
【０３５７】
【化９６】
0005478488.tif 000098
【０３５８】
工程３：  ５−［６−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド
５−ブロモ−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド（６０２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、２−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（９０５ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、バイアル中で合わせ、そして排気／窒素でバックフィルした。ＴＨＦ（５．６ｍＬ）及び２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（２．４ｍＬ）を添加し、そして反応を９０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。粗残渣のフラッシュクロマトグラフィー（１０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題化合物を黄色の固体として得た。
計算値Ｃ１９Ｈ２８Ｎ３Ｏ４ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋４２２，実測値４２２。
【０３５９】
【化９７】
0005478488.tif 000099
【０３６０】
工程４：  ５−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−［６−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド（６６５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．３６ｍｌ、６．１３ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６．３１ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）を添加した。密閉反応を、９０℃で１８時間攪拌した。追加のＡｃＯＨ（０．３６１ｍｌ、６．１３ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（６．３１ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を、９０℃でさらに２４時間攪拌した。褐色の溶液を室温に冷却し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水（２ｘ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。粗残渣のフラッシュクロマトグラフィー（５０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、黄色の残渣を得て、これをＥｔ２Ｏで粉砕し、そして濾過して、標題化合物を黄色の固体として単離した。
計算値Ｃ１３Ｈ１４Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３０８，実測値３０８。
【０３６１】
【化９８】
0005478488.tif 000100
【０３６２】
工程５：  ２−アミノ−５−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド（２４５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）に、０．６％  Ｖをドープした３％  Ｐｔ／Ｃ（５２ｍｇ、８．０μｍｏｌ）を添加した。反応を、水素バルーン下に、室温で４時間攪拌した。溶液をＭｅＯＨで希釈し、セライトを通して濾過し、そして蒸発させて、標題化合物を灰色の固体として得た。
計算値Ｃ１３Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋２７８，実測値２７８。
【０３６３】
さらなる２−アミノチオフェン中間体は、上記記載の合成順に従って調製されており、かつ以下の表に例示される。
【０３６４】
【表１−１】
0005478488.tif 000101
【０３６５】
【表１−２】
0005478488.tif 000102
【０３６６】
【表１−３】
0005478488.tif 000103
【０３６７】
中間体３７
【０３６８】
【化９９】
0005478488.tif 000104
【０３６９】
２−アミノ−５−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド
【０３７０】
【化１００】
0005478488.tif 000105
【０３７１】
工程１：  ５−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、５−ブロモ−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド（中間体１０、工程４）（２．０ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−ピリジンボロン酸（１．２５ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）から、中間体１０、工程５に記載の一般的な方法に従って調製した。
計算値Ｃ１０Ｈ７ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］：２８４，実測値：２８４。
【０３７２】
【化１０１】
0005478488.tif 000106
【０３７３】
工程２：  ５−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド
５−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（３５２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６１．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８．５ｍｌ）及び２Ｍ  炭酸ナトリウム（２．１ｍｌ）中に溶解し、そして混合物を窒素で５分間バブリングした。次に、反応をマイクロウェーブにて、１５０℃で１５分間加熱した。混合物を酢酸エチル及び水に注入し、そして酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製して、標題化合物を黄色の固体として得た。
計算値Ｃ１４Ｈ１２Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］：３３０，実測値：３３０。
【０３７４】
【化１０２】
0005478488.tif 000107
【０３７５】
工程３：  ２−アミノ−５−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、５−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド（８６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から、中間体１１、工程４（ニトロ還元法Ｂ）に記載の一般的な方法に従って調製した。
計算値Ｃ１４Ｈ１４Ｎ５ＯＳ［Ｍ＋１］：３００，実測値：３００。
【０３７６】
さらなる２−アミノチオフェン中間体は、上記記載の合成順に従って調製されており、かつ以下の表に例示される。
【０３７７】
【表２】
0005478488.tif 000108
【０３７８】
中間体４０
【０３７９】
【化１０３】
0005478488.tif 000109
【０３８０】
２−アミノ−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド
【０３８１】
【化１０４】
0005478488.tif 000110
【０３８２】
工程１：  ５−ニトロチオフェン−２−カルボキサミド
５−ニトロ−２−チオフェンカルボン酸（７．５０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（６．９５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８．６２ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ（１２．４６ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）及びＤＩＥＡ（１５．１３ｍＬ、８７．０ｍｍｏｌ）と合わせた。反応を、室温で一晩攪拌した。褐色の溶液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。固体残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、そして濾過して、標題化合物を無色の固体として得た。
計算値Ｃ５Ｈ５Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋１７３，実測値１７３。
【０３８３】
【化１０５】
0005478488.tif 000111
【０３８４】
工程２：  Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−５−ニトロチオフェン−２−カルボキサミド
５−ニトロチオフェン−２−カルボキサミド（５．８０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７５ｍＬ、５６０ｍｍｏｌ）と合わせ、そして１２０℃で一晩攪拌した（１０ｍＬのＤＭＦを添加して、出発物質の溶解を助けた）。赤褐色の溶液を室温に冷却し、この時点で溶液から固体が沈澱した。固体を濾過により単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させて、標題化合物を黄褐色の結晶として得た。
計算値Ｃ８Ｈ１０Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋２２８，実測値２２８。
【０３８５】
【化１０６】
0005478488.tif 000112
【０３８６】
工程３：  ３−（５−ニトロ−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−５−ニトロチオフェン−２−カルボキサミド（７．００ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（７０ｍＬ）及びヒドラジン水和物（６５重量％、２．７６ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）と合わせ、そして９０℃で１．５時間攪拌した。黄色の溶液を室温に冷却し、そして濃縮した。得られたスラリーを、ＣＨ２Ｃｌ２及び飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、そして攪拌した。黄色の沈澱を濾過により単離し、そして乾燥させて標題化合物を黄色の固体として得た。
計算値Ｃ６Ｈ５Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋１９７，実測値１９７。
【０３８７】
【化１０７】
0005478488.tif 000113
【０３８８】
工程４：  ３−（５−ニトロ−２−チエニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール及び５−（５−ニトロ−２−チエニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の、３−（５−ニトロ−２−チエニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（６．００ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６．９４ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（３７４ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＥＭ−Ｃｌ（５．９７ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、室温で２時間攪拌した。溶液を濃縮し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２つの位置異性体生成物を分離した。より極性のある（Ｒｆの低い）バンドは、３−（５−ニトロ−２−チエニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールに相当し、より極性のない（Ｒｆの高い）バンドは、５−（５−ニトロ−２−チエニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールに相当した（双方ともオフホワイトの固体として得られた）。
計算値Ｃ１２Ｈ１９Ｎ４Ｏ３ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋３２７，実測値３２７。
【０３８９】
【化１０８】
0005478488.tif 000114
【０３９０】
工程５：  ３−［４−（ジクロロメチル）−５−ニトロ−２−チエニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の、ｔ−ＢｕＯＫ（９．０７ｇ、８１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却した後、ＤＭＦ（７０ｍＬ）を添加した。ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の、３−（５−ニトロ−２−チエニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（６．６０ｇ、２０．２２ｍｍｏｌ）及びＣＨＣｌ３（１．７９ｍＬ、２２．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたり滴下添加した。添加完了後、反応を−７８℃で３０分間攪拌し、２Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、室温に温め、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０−２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物を黄色の固体として得た。
計算値Ｃ１３Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋４０９，実測値４０９。
【０３９１】
【化１０９】
0005478488.tif 000115
【０３９２】
工程６：  ２−ニトロ−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−カルボアルデヒド
３−［４−（ジクロロメチル）−５−ニトロ−２−チエニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．００ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及びＭｅ２ＮＨ（４０重量％、１５．００ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１５分間攪拌した。反応を室温に冷却し、水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物を黄色の固体として得た。
計算値Ｃ１３Ｈ１９Ｎ４Ｏ４ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋３５５，実測値３５５。
【０３９３】
【化１１０】
0005478488.tif 000116
【０３９４】
工程７：  ２−ニトロ−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−カルボアルデヒドキシム
２−ニトロ−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−カルボアルデヒド（１．８５ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３８１ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）、及びＮａＯＡｃ（４５０ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中で合わせ、そして室温で２時間攪拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、標題化合物を橙色の固体（オキシムＥ／Ｚ異性体の混合物）として得た。
計算値Ｃ１３Ｈ２０Ｎ５Ｏ４ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋３７０，実測値３７０。
【０３９５】
【化１１１】
0005478488.tif 000117
【０３９６】
工程８：  ２−ニトロ−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド
２−ニトロ−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−カルボアルデヒドキシム（９００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及び［ＩｒＣｌ２Ｃｐ＊］２（１９４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、バイアル中で合わせ、そして窒素でパージした。脱気したＤＭＦ（８．０ｍＬ）を添加した後、反応を１１０℃で一晩攪拌した。暗褐色の溶液を、蒸発乾燥させ、ＭｅＯＨ及びシリカゲルと合わせ、そして再度蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ドライロード、５０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、褐色の固体を得た。ＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、そして濾過して、標題化合物を黄色の固体として得た。母液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２及びジエチルエーテルで粉砕し、そして再度濾過して、追加量の標題化合物を得た。
計算値Ｃ１３Ｈ２０Ｎ５Ｏ４ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋３７０，実測値３７０。
【０３９７】
【化１１２】
0005478488.tif 000118
【０３９８】
工程９：  ２−アミノ−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の２−ニトロ−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）に、ＦｅＣｌ３（１３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を加熱還流し、そしてヒドラジン水和物（６５％、０．３６４ｍｌ、４．８７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間還流下に攪拌した後、混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ及びシリカゲルと合わせ、そして蒸発乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ドライロード、０−１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物を無色の固体として得た。
計算値Ｃ１３Ｈ２２Ｎ５Ｏ２ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋３４０，実測値３４０。
【０３９９】
中間体４１
【０４００】
【化１１３】
0005478488.tif 000119
【０４０１】
２−アミノ−５−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
【０４０２】
【化１１４】
0005478488.tif 000120
【０４０３】
工程１：  ４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
Ｉ−ブロモ−４−エチニルベンゼン（６５０ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアジド（３．５７ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（５．０ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）中で合わせた。水（１．０ｍＬ）中のＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及び水（１．０ｍＬ）中のアスコルビン酸ナトリウム（２８５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、そして密閉した反応混合物を、１００℃で４８時間攪拌した。混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ドライロード、０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題化合物を無色の固体として得た。
計算値Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋２２４，実測値２２４。
【０４０４】
【化１１５】
0005478488.tif 000121
【０４０５】
工程２：  ４−（４−ブロモフェニル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（４−ブロモフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、及び５−（４−ブロモフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の、４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．３０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．４２ｍＬ、８．１２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（７１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＥＭ−Ｃｌ（１．２４ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、室温で３時間攪拌した。溶液を水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。粗残渣のフラッシュクロマトグラフィー（０−２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、３つの位置異性体生成物を分離した。最初のバンド（最も極性の少ない、最高のＲｆ）は、４−（４−ブロモフェニル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールに相当し、２番目のバンド（中間の極性及びＲｆ）は、４−（４−ブロモフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールに相当し、そして３番目のバンド（最も極性がある、最低のＲｆ）は、５−（４−ブロモフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールに相当した；３つ全てを、無色の固体として単離した。
計算値Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮ３ＯＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋３５４，実測値３５４。
【０４０６】
【化１１６】
0005478488.tif 000122
【０４０７】
工程３：  ４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
４−（４−ブロモフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（８７０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６５５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７２３ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を、マイクロウェーブバイアル中で合わせ、そして排気／窒素でバックフィルした。脱気したＤＭＦ（７．０ｍＬ）を添加し、そして反応を８５℃で一晩攪拌した。反応を室温に冷却し、そして水及びＥｔＯＡｃの間で分配した（２ｘ）。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。粗残渣のフラッシュクロマトグラフィー（０−３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題化合物を無色の固体として得た。
計算値Ｃ２０Ｈ３３ＢＮ３Ｏ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋４０２，実測値４０２。
【０４０８】
【化１１７】
0005478488.tif 000123
【０４０９】
工程４：  ２−ニトロ−５−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
５−ブロモ−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド（中間体１０、工程４）（４７０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（７５１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を、バイアル中で合わせ、そして排気／窒素でバックフィルした。ＴＨＦ（４．４ｍＬ）及び２Ｎ  ＮａＣＯ３（１．９ｍＬ）を添加した。反応混合物を、９０℃で一晩加熱した。黒色の反応を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、シリカと合わせ、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ドライロード、５０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、褐色の固体を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、そして濾過して、標題化合物を黄色の固体として得た。母液を濃縮し、再度粉砕し、そして濾過して、標題化合物の追加のバッチを分離した。
計算値Ｃ１９Ｈ２４Ｎ５Ｏ４ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋４４６，実測値４４６。
【０４１０】
【化１１８】
0005478488.tif 000124
【０４１１】
工程５：  ２−アミノ−５−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２−ニトロ−５−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（４４０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、０．６％  Ｖをドープした３％  Ｐｄ／Ｃ（６４ｍｇ、９．９μｍｏｌ）を添加した。反応を、水素バルーン下に、室温で一晩攪拌した。溶液を、ＭｅＯＨ及びＤＭＦで希釈し、セライトを通して濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、ＭｅＯＨで粉砕し、濾過して、標題化合物を灰色の固体として分離した。母液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、そして濃縮して、追加の生成物を分離した。
計算値Ｃ１９Ｈ２６Ｎ５Ｏ２ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋４１６，実測値４１６。
【０４１２】
中間体４２
【０４１３】
【化１１９】
0005478488.tif 000125
【０４１４】
２−アミノ−５−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
【０４１５】
【化１２０】
0005478488.tif 000126
【０４１６】
工程１：  エチル４−ブロモベンゼンカルボキシミドアート
ＨＣｌの雰囲気でパージ及び維持された３０００ｍＬの３口フラスコ内に、ＥｔＯＨ（２０００ｍＬ）中の４−ブロモベンゾニトリル（１４５．６ｇ、８００ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。得られた溶液を、温度を４０℃に維持しながら、一晩攪拌した。混合物を蒸発させて、エチル４−ブロモベンゼンカルボキシミドアート塩酸塩を白色固体として得た。
【０４１７】
３０００ｍＬの３口フラスコ内に、ＥｔＯＨ（２０００ｍＬ）を入れた。これに、Ｎａ（７．１３ｇ、３１０ｍｍｏｌ）及びエチル４−ブロモベンズイミデート塩酸塩（８２ｇ、３１０ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。得られた溶液を、室温で２時間攪拌し、そして濾過した。濾液を蒸発させて、エチル４−ブロモベンゼンカルボキシミドアートを白色固体として得た。
【０４１８】
【化１２１】
0005478488.tif 000127
【０４１９】
工程２：  ３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１０００ｍＬの３口フラスコ内に、キシレン（５００ｍＬ）中のエチル４−ブロモベンゼンカルボキシミドアート（５４．０ｇ、２３７ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。混合物に、ＮＨ２ＮＨＣＨＯ（１４．２２ｇ、２３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、加熱して一晩還流した。反応混合物を、氷浴中で冷却し、そして濾過した。固体を、７００ｍＬの石油エーテルで洗浄し、オーブン内で減圧下に乾燥させて、３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（粗生成物）を白色固体として得た。
【０４２０】
５００ｍＬの３口フラスコ内に、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．２４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。これに、ＴＥＡ（１．１０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（２．３９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。混合物を蒸発させ、そして残渣を、クロマトグラフィー（１：２０  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−カルボキシラートを、白色固体として得た。
【０４２１】
２０００ｍＬの３口フラスコ内に、ＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−カルボキシラート（８０．０ｇ、２４７ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。混合物に、ＴＦＡ（４００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、室温で１時間攪拌した。反応を蒸発させて、３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを白色固体として得た。
計算値Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋２２４，実測値２２４。
【０４２２】
【化１２２】
0005478488.tif 000128
【０４２３】
工程３：  ３−（４−ブロモフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール及び５−（４−ブロモフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
３−（４−ブロモフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール及び５−（４−ブロモフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを、３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）から、中間体４１、工程２の一般的な方法に従って合成した。
計算値Ｃ１４Ｈ２０ＢｒＮ３ＯＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋３５４，実測値３５４。
【０４２４】
【化１２３】
0005478488.tif 000129
【０４２５】
工程４：  ３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
標題化合物を、３−（４−ブロモフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）から、中間体４１、工程３の一般的な方法に従って合成した。
計算値Ｃ２０Ｈ３３ＢＮ３Ｏ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋４０２，実測値４０２。
【０４２６】
【化１２４】
0005478488.tif 000130
【０４２７】
工程５：  ２−ニトロ−５−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、５−ブロモ−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド（中間体１０、工程４）（２４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、及び３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３８４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）から、中間体４１、工程４の一般的な方法に従って合成した。
計算値Ｃ１９Ｈ２４Ｎ５Ｏ４ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋４４６，実測値４４６。
【０４２８】
【化１２５】
0005478488.tif 000131
【０４２９】
工程６：  ２−アミノ−５−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、２−ニトロ−５−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から、中間体４１、工程５の一般的な方法に従って合成した。
計算値Ｃ１９Ｈ２６Ｎ５Ｏ２ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋４１６，実測値４１６。
【実施例】
【０４３０】
実施例１
【０４３１】
【化１２６】
0005478488.tif 000132
【０４３２】
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【０４３３】
２−アミノチオフェンを２−ハロピリジン、４−ハロピリミジン、又は３−ハロピリダジンとカップリングさせるための一般的な方法
ｔｅｒｔ−ブタノール又はｔｅｒｔ−アミルアルコール（０．５ｍＬ）中、２−アミノ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）メタノール（４４．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１−ビフェニル（５．６２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ジベンジリデンアセトンビス（トリフェニルホスフィン）（２．１６１ｍｇ、２．３６μｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３５．９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含有する懸濁液を、５ｍＬのマイクロウェーブ反応容器中に密閉し、真空／アルゴンフラッシュを５サイクル行なうことにより酸素をパージした。反応を１００℃で２時間加熱した後、混合物を冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ５ｍＬ）及び食塩水（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（３５−９５％  アセトニトリル／０．０５％  トリフルオロ酢酸を加えた水）により精製し、そして次に適当な分画を、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そして有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）及び水（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
計算値Ｃ１７Ｈ１４Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６２，実測値：３６２。
【０４３４】
実施例２
【０４３５】
【化１２７】
0005478488.tif 000133
【０４３６】
５−（２−フルオロフェニル）−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【０４３７】
【化１２８】
0005478488.tif 000134
【０４３８】
工程１：  ２−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
ジエチルエーテル（７７ｍＬ）中の１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタノン（５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃において、臭化メチルマグネシウム（８．３３ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、水を添加して過剰の臭化メチルマグネシウムをクエンチし、そして次に濃塩化水素水溶液を、２つの層が見られるまで添加した。層を分離し、そして水層をジエチルエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１６，実測値：２１６。
【０４３９】
【化１２９】
0005478488.tif 000135
【０４４０】
工程２：  ５−（２−フルオロフェニル）−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１の一般的な方法に従い、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（６５ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（７２．５ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７２，実測値：３７２。
【０４４１】
実施例３
【０４４２】
【化１３０】
0005478488.tif 000136
【０４４３】
５−（２−フルオロフェニル）−２−｛［６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【０４４４】
【化１３１】
0005478488.tif 000137
【０４４５】
工程１：  １−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタノール
メタノール（４０ｍＬ）中の１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタノン（２．９６３６ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、水素化ホウ素ナトリウム（１．６８２ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）を投入し、そして次に、室温に温めた。２．５時間後、反応混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）で希釈し、そして層を分離した。有機層を、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ７Ｈ９ＢｒＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０４，実測値：２０４。
【０４４６】
【化１３２】
0005478488.tif 000138
【０４４７】
工程２：  ５−（２−フルオロフェニル）−２−｛［６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタノール（６５．０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（７８．０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５８，実測値：３５８。
【０４４８】
実施例４
【０４４９】
【化１３３】
0005478488.tif 000139
【０４５０】
２−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−フェニルチオフェン−３−カルボキサミド
２−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−フェニルチオフェン−３−カルボキサミドを、２−（６−ブロモピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（７９．３ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）（調製については、ＷＯ  ２００４／０５００２４  Ａ２  実施例１２０、工程Ａを参照）、及び２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例１の一般的な方法に従って調製した。
計算値Ｃ１９Ｈ２０Ｎ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５４，実測値：３５４。
【０４５１】
表３の以下の実施例を、上記実施例に記載したものと同様の方法を用いて調製した。
【０４５２】
【表３−１】
0005478488.tif 000140
【０４５３】
【表３−２】
0005478488.tif 000141
【０４５４】
【表３−３】
0005478488.tif 000142
【０４５５】
【表３−４】
0005478488.tif 000143
【０４５６】
【表３−５】
0005478488.tif 000144
【０４５７】
【表３−６】
0005478488.tif 000145
【０４５８】
【表３−７】
0005478488.tif 000146
【０４５９】
実施例４５
【０４６０】
【化１３４】
0005478488.tif 000147
【０４６１】
５−（２−フルオロフェニル）−２−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【０４６２】
【化１３５】
0005478488.tif 000148
【０４６３】
工程１：  ４−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］モルホリン
還元的アミノ化法Ａ：  １，２−ジクロロエタン（２２ｍＬ）中の、６−ブロモピリジン−２−カルボアルデヒド（３ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１．４１ｍＬ、１６．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．７９ｇ、２２．５８ｍｍｏｌ）を投入し、そして１４時間攪拌した。反応混合物を次に、酢酸エチル（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）、及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（９０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そして有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ５０ｍＬ）及び食塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（３０−１００％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
計算値Ｃ１０Ｈ１４ＢｒＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５７，実測値：２５７。
【０４６４】
【化１３６】
0005478488.tif 000149
【０４６５】
工程２：  ５−（２−フルオロフェニル）−２−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１の一般的な方法に従い、４−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］モルホリン（５３ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（４９．６ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１３，実測値：４１３。
【０４６６】
実施例４６
【０４６７】
【化１３７】
0005478488.tif 000150
【０４６８】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
【０４６９】
【化１３８】
0005478488.tif 000151
【０４７０】
工程１：  ３−アミノ−２−メチルブタン−２−オール
メタノール中のアンモニア（７Ｍ、２００ｍＬ、１４００ｍｍｏｌ）を、耐圧フラスコ内で、２，２，３−トリメチルオキシラン（３５ｍＬ、３３２ｍｍｏｌ）に添加した。フラスコを密閉し、そして反応を５８℃で７日間攪拌した。次に、反応を室温に冷却し、そして真空濃縮して、標題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．７３（ｑ，１Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ）。
【０４７１】
【化１３９】
0005478488.tif 000152
【０４７２】
工程２：  ３−｛［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−２−メチルブタン−２−オール
標題化合物を、実施例４５、工程１の一般的な方法に従い、６−ブロモピリジン−２−カルボアルデヒド（０．２０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−２−メチルブタン−２−オール（０．１１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ１１Ｈ１８ＢｒＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７３，実測値：２７３。
【０４７３】
【化１４０】
0005478488.tif 000153
【０４７４】
工程３：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１にリストした方法を使用することにより、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（０．０８０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び３−｛［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−２−メチルブタン−２−オール（０．０７０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２５Ｈ３１Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０５，実測値：５０５。
【０４７５】
実施例４７
【０４７６】
【化１４１】
0005478488.tif 000154
【０４７７】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
【０４７８】
【化１４２】
0005478488.tif 000155
【０４７９】
工程１：  （２Ｓ）−２−｛［（１Ｅ）−（４−メトキシフェニル）メチレン］アミノ｝プロパン−１−オール
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００００ｍＬの４口丸底フラスコに、４−メトキシベンズアルデヒド（５００ｇ、３．６７ｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（２７６ｇ、３．６８ｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸（３１．７ｇ、１８４．０９ｍｍｏｌ）、及びトルエン（５０００ｍＬ）を装入した。得られた溶液を、還流下に一晩維持した。反応混合物を冷却し、そして真空濃縮した。残渣を３０００ｍＬのヘキサンで洗浄し、そして濾過して標題化合物を黄色の固体として得た。
【０４８０】
【化１４３】
0005478488.tif 000156
【０４８１】
工程２：  （２Ｓ）−２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］プロパン−１−オール
１００００ｍＬの４口丸底フラスコ内に、ＣＨ３ＯＨ（７０００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４−メトキシベンジリデンアミノ）プロパン−１−オール（６９３ｇ、３．５９ｍｏｌ）の溶液を入れた。水素化ホウ素ナトリウム（２７１．２ｇ、７．１７ｍｏｌ）を数回に分けて添加した。反応混合物を−１０℃に冷却した。−１０℃で２時間後、反応を室温に温め、そして真空濃縮した。残留溶液を、２０００ｍＬの水で希釈し、そして３０００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：４  酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、標題化合物を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０９−１．１０（ｄ，３Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８４（ｍ，４Ｈ），６．８６−６．８８（ｄ，２Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ）。
【０４８２】
【化１４４】
0005478488.tif 000157
【０４８３】
工程３：  ２−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトアミド
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された２００００ｍＬの４口丸底フラスコ内に、ジクロロメタン（１２０００ｍＬ）及びトリエチルアミン（１５５．８ｇ、１．５４ｍｏｌ）中の（Ｓ）−２−（４−メトキシベンジルアミノ）プロパン−１−オール（３００ｇ、１．５４ｍｏｌ）の溶液を入れた。２−ブロモアセチルブロミド（３１０．８ｇ、１．５４ｍｏｌ）を、−１７ないし−２５℃の温度に冷却しながら滴下添加し、そしてこの温度を４時間維持した。反応混合物を室温に温め、そして２０００ｍＬの水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮して、標題化合物を黄色の油として得た。
【０４８４】
【化１４５】
0005478488.tif 000158
【０４８５】
工程４：  （５Ｓ）−４−（４−メトキシベンジル）−５−メチルモルホリン−３−オン
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００００ｍＬの４口丸底フラスコ内に、ＴＨＦ（５０００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１２５．６ｇ、３．１４ｍｏｌ、６０％）の懸濁液を入れ、そして２５℃に冷却し、続いてＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＮ−（４−メトキシベンジル）−２−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド（４９８ｇ、１．５７ｍｏｌ）を、２５℃において、３０分間にわたり滴下添加した。得られた溶液を、２５℃で一晩攪拌した。完了時に、１０００ｍＬのエタノール及び２５０ｍＬの水の添加により、反応混合物をクエンチした。得られた溶液を、１５００ｍＬのジクロロメタンでさらに希釈し、そして次に、２０００ｍＬの水で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮して、標題化合物を黄色の油として得た。
【０４８６】
【化１４６】
0005478488.tif 000159
【０４８７】
工程５：  （３Ｓ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−メチルモルホリン
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０００ｍＬの４口丸底フラスコ内に、ＴＨＦ（２０００ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（６０．０４ｇ、１．５８ｍｏｌ）の懸濁液を入れ、続いてＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（４−メトキシベンジル）−５−メチルモルホリン−３−オン（１８６ｇ、７９０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。得られた溶液を、加熱して１時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、５００ｍＬの酢酸エチルを、そして次に５００ｍＬの水を添加することによりクエンチし、得られた溶液を２０００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：３０  酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、標題化合物を黄色の油として得た。
【０４８８】
【化１４７】
0005478488.tif 000160
【０４８９】
工程６：  （３Ｓ）−３−メチルモルホリン塩酸塩
２Ｌの高圧反応器を、水素雰囲気でフラッシュ及び維持し、これに、ＣＨ３ＯＨ（９００ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−メチルモルホリン（９０ｇ、４０６．６９ｍｍｏｌ）の溶液、及びＰｄ／Ｃ（１３．５９ｇ、６６％）を添加した。得られた混合物を、温度を５０℃に維持しながら、かつ２０気圧の水素下で、２日間にわたり攪拌した。完了時に、使用済み触媒を濾去した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を遊離塩基として得た。上記の方法を、６５．３ｇの（Ｓ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−メチルモルホリンを用いて繰り返した。２つのバッチからの生成物を合わせ、そして１５０ｍＬの１０％  ＨＣｌ中に溶解した。得られた溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで１００ｍＬのエーテルで３回洗浄した。水層を真空濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：１．１４−１．１５（ｄ，３Ｈ），３．１４−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４３（ｍ．２Ｈ），３．６６−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．９５（ｍ，２Ｈ）。計算値Ｃ５Ｈ１２ＮＯ［Ｍ＋１］：１０２；実測値１０２。
【０４９０】
【化１４８】
0005478488.tif 000161
【０４９１】
工程７：  （３Ｓ）−４−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−３−メチルモルホリン
還元的アミノ化法Ｂ：  ６−ブロモピリジン−２−カルボアルデヒド（１．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、２００ｍＬの丸底フラスコに添加した。ジクロロエタン（２８．０ｍｌ）を添加し、続いて（３Ｓ）−３−メチルモルホリン（ＨＣｌ塩）（１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０ｍｌ、７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で０．５時間攪拌し、続いてトリアセトキシボロヒドリド（２．０７ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られたスラリーを、室温に一晩維持した。反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の慎重な添加によりクエンチし、そしてＤＣＭで１回、及び酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。得られた油性残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−１０％  メタノール／酢酸エチル）により精製して、標題化合物を無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），２．５２（ｄ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ）。
【０４９２】
【化１４９】
0005478488.tif 000162
【０４９３】
工程８：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）−４−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−３−メチルモルホリン（１３３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．０７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ）。計算値Ｃ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０３，実測値５０３。
【０４９４】
追加の実施例を、上記実施例に記載のものと同様の方法を用いて調製した。
【０４９５】
【表４−１】
0005478488.tif 000163
【０４９６】
【表４−２】
0005478488.tif 000164
【０４９７】
【表４−３】
0005478488.tif 000165
【０４９８】
【表４−４】
0005478488.tif 000166
【０４９９】
【表４−５】
0005478488.tif 000167
【０５００】
【表４−６】
0005478488.tif 000168
【０５０１】
【表４−７】
0005478488.tif 000169
【０５０２】
【表４−８】
0005478488.tif 000170
【０５０３】
【表４−９】
0005478488.tif 000171
【０５０４】
【表４−１０】
0005478488.tif 000172
【０５０５】
【表４−１１】
0005478488.tif 000173
【０５０６】
【表４−１２】
0005478488.tif 000174
【０５０７】
【表４−１３】
0005478488.tif 000175
【０５０８】
実施例１０４
【０５０９】
【化１５０】
0005478488.tif 000176
【０５１０】
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（｛［（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【０５１１】
【化１５１】
0005478488.tif 000177
【０５１２】
工程１：  ２−［（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中のカリウムフタルイミド（７２ｇ、０．３９ｍｏｌ）の溶液に、５−（クロロメチル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール（５０ｇ、０．３１ｍｏｌ）を、攪拌しながら徐々に添加した。反応混合物を、室温に２時間維持し、そして次に冷水（１．２Ｌ）に注入した。得られた黄色の沈澱を濾過により収集し、水で洗浄し、そして空気乾燥して、標題化合物を得た。
【０５１３】
【化１５２】
0005478488.tif 000178
【０５１４】
工程２：  １−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタンアミン
エタノール（５００ｍＬ）中の化合物２−［（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７９ｇ、０．２９ｍｏｌ）の激しく攪拌された懸濁液に、ヒドラジン水和物（１６ｇ、０．３２ｍｏｌ）を添加した。沈澱を完全に溶解した後、反応混合物を加熱して４時間還流した。沈澱を、濾過により除去した。母液を蒸発させた。残渣を、エーテル（２００ｍＬ）中に溶解した。沈澱を、濾過により除去した。濾液を蒸発させた。残渣を、高真空下に再蒸留し、６２℃−６５℃／０．０２ｍｍＨｇで沸騰する分画を収集して、標題化合物を得た。
【０５１５】
【化１５３】
0005478488.tif 000179
【０５１６】
工程３：  １−（６−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−［（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］メタンアミン
６−ブロモピリジン−２−カルボアルデヒド（１．１８ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）及び１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタンアミン（０．９０ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を合わせ、そしてジクロロエタン（２６．０ｍｌ）中に溶解し、４５分間反応させ、その時点でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．８８ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を室温に一晩維持した。反応を酢酸エチルで希釈し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和炭酸ナトリウムを添加して、ｐＨが塩基性であることを確認した。有機層を分離し、そして食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮ４Ｏ［Ｍ＋１］：３１１，実測値：３１１。
【０５１７】
【化１５４】
0005478488.tif 000180
【０５１８】
工程４：  ５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（｛［（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１の一般的な方法に従い、２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１１６ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）及び１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−［（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］メタンアミン（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
【０５１９】
実施例１０５
【０５２０】
【化１５５】
0005478488.tif 000181
【０５２１】
５−（４−フルオロフェニル）−２−（｛６−［（メチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
【０５２２】
【化１５６】
0005478488.tif 000182
【０５２３】
工程１：  １−（６−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン
標題化合物を、実施例４５、工程１の方法に従い、６−ブロモピリジン−２−カルボアルデヒド（０．５０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（０．２５３ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ７Ｈ１０ＢｒＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２０１，実測値：２０１。
【０５２４】
【化１５７】
0005478488.tif 000183
【０５２５】
工程２：  ｔｅｒｔ−ブチル［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］メチルカルバメート
ジメチルホルムアミド（４．２ｍＬ）中の１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（３００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート（４８８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物を、室温に１６時間維持し、そして次に酢酸エチル（１５ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、そして有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）及び食塩水（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、５−４０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いて精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１２Ｈ１８ＢｒＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３０１，実測値：３０１。
【０５２６】
【化１５８】
0005478488.tif 000184
【０５２７】
工程３：  ｔｅｒｔ−ブチル［（６−｛［３−（アミノカルボニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）メチル］メチルカルバメート
標題化合物を、実施例１の一般的な方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］メチルカルバメート（９０．０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（７８．０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５７，実測値：４５７。
【０５２８】
【化１５９】
0005478488.tif 000185
【０５２９】
工程４：  ５−（４−フルオロフェニル）−２−（｛６−［（メチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
ジクロロメタン（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（６−｛［３−（アミノカルボニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）メチル］メチルカルバメート（９０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を添加し、そして反応を室温に１時間維持した。揮発性物質を真空除去し、そして粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（２０−９０％  アセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸を加えた水）により精製した。適当な分画を、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そして有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）及び水（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５７，実測値：３５７。
【０５３０】
実施例１０６
【０５３１】
【化１６０】
0005478488.tif 000186
【０５３２】
５−（２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−（（６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−２−ピリジニル）アミノ）−３−チオフェンカルボキサミド
【０５３３】
【化１６１】
0005478488.tif 000187
【０５３４】
工程１：  ５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−ホルミルピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
ＤＭＳＯ（８３ｍｌ）中の５−（２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−（（６−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル）アミノ）−３−チオフェンカルボキサミド（実施例４３）（５１３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸポリスチレン（２．９ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩振盪した。反応混合物を濾過し、そしてＤＭＳＯ（１ｍｌ）で洗浄した。溶出液に水を添加して、黄色の沈澱を濾過し、水で洗浄し、そして真空乾燥して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４００，実測値：４００。
【０５３５】
【化１６２】
0005478488.tif 000188
【０５３６】
工程２：  ５−（２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−（（６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−２−ピリジニル）アミノ）−３−チオフェンカルボキサミド
ＴＨＦ（９００μｌ）中の５−（２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−（（６−ホルミル−２−ピリジニル）アミノ）−３−チオフェンカルボキサミド（３９ｍｇ、０．０９７６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノエタノール（５．８８μｌ、０．０９７６ｍｍｏｌ）及び酢酸（１００μｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、その時点で、シリカ担持シアノ水素化ホウ素（２０２．１ｍｇ、０．１９２ｍｇ）を添加した。４時間後、反応混合物を濾過し、ＴＨＦ（１ｍｌ）で洗浄し、そして溶媒を真空除去した。分析上純粋な物質は、分離用逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により、アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡで溶出して精製することにより得られた。凍結乾燥により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
計算値Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９，実測値：４５９。
【０５３７】
追加の実施例は、上記の実施例に記載されたものと同様の方法を用いて調製されており、かつ以下の表に例示される。
【０５３８】
【表５−１】
0005478488.tif 000189
【０５３９】
【表５−２】
0005478488.tif 000190
【０５４０】
【表５−３】
0005478488.tif 000191
【０５４１】
【表５−４】
0005478488.tif 000192
【０５４２】
【表５−５】
0005478488.tif 000193
【０５４３】
【表５−６】
0005478488.tif 000194
【０５４４】
【表５−７】
0005478488.tif 000195
【０５４５】
実施例１３４
【０５４６】
【化１６３】
0005478488.tif 000196
【０５４７】
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２−オキソ−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
【０５４８】
【化１６４】
0005478488.tif 000197
【０５４９】
工程１：  （４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタノール
１Ｌの４口丸底フラスコに、無水ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中のＬＡＨ（９．４２ｇ、２４８ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を０℃に冷却した。無水ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中のメチル４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−カルボキシラート（４７．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして反応混合物を室温に温めた。反応混合物を０℃に冷却し、水でクエンチし、そして濾過した。固体を、酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。濾液の有機層を分離し、２００ｍｌの水で２回、そして２００ｍｌの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６２−１．６７（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４４−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．６８（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，５Ｈ）；計算値Ｃ１３Ｈ２１Ｎ２Ｏ：［Ｍ＋１］：２２１実測値２２１。
【０５５０】
【化１６５】
0005478488.tif 000198
【０５５１】
工程２：  ８−ベンジル−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
１Ｌの４口丸底フラスコに、無水トルエン（３００ｍｌ）中の、（４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタノール（２１．８６ｇ、９９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（２３．０ｇ、２４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、そしてトルエン（１００ｍｌ）中のトリホスゲン（３５．５７ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、６０℃で１．５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、ＮＨ４ＯＨ水溶液で塩基性化し、そして酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、そして２００ｍｌの水で２回、及び２００ｍｌの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。固体をヘキサン中で１．５時間攪拌し、そして再度濾過して標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５９−１．６７（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．４９−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。計算値Ｃ１４Ｈ１９Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２４７実測値２４７。
【０５５２】
【化１６６】
0005478488.tif 000199
【０５５３】
工程３：  ３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
窒素でパージされた２５０ｍｌの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（７０ｍｌ）中の８−ベンジル−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１２．５ｇ、５１ｍｍｏｌ）の溶液、及び１．０ｇの活性化された１０％  Ｐｄ／Ｃを添加した。反応混合物を、Ｈ２（６０ｐｓｉ）下に５時間置いた。反応混合物を、セライトを通して濾過し、そして濾液を減圧下に蒸発させて、標題化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４８−１．５８（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８０（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），８．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。計算値Ｃ７Ｈ１３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：１５７実測値１５７。
【０５５４】
【化１６７】
0005478488.tif 000200
【０５５５】
工程４：  ５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２−オキソ−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１０６、工程２に従い、５−（２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−（（６−ホルミル−２−ピリジニル）アミノ）−３−チオフェンカルボキサミド（１９．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び８−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（７．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２７Ｈ３１ＦＮ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４０実測値５４０。
【０５５６】
実施例１３５
【０５５７】
【化１６８】
0005478488.tif 000201
【０５５８】
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
【０５５９】
【化１６９】
0005478488.tif 000202
【０５６０】
工程１：  ８−ベンジル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
標題化合物を、実施例１３４、工程２に従い、４−（アミノメチル）−１−ベンジルピペリジン−４−オール（２６．５３ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．９６−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，５Ｈ）。計算値Ｃ１４Ｈ１９Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２４７実測値２４７。
【０５６１】
工程２：  １−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
標題化合物を、実施例１３４、工程３に従い、８−ベンジル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１６．１ｇ、６５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５１−１．７９（ｍ４Ｈ），２．６２−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１２（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。計算値Ｃ７Ｈ１３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：１５７実測値１５７。
【０５６２】
【化１７０】
0005478488.tif 000203
【０５６３】
工程３：  ５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１０６、工程２に従い、５−（２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−（（６−ホルミル−２−ピリジニル）アミノ）−３−チオフェンカルボキサミド（１９．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（７．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２７Ｈ３１ＦＮ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４０実測値５４０。
【０５６４】
実施例１３６
【０５６５】
【化１７１】
0005478488.tif 000204
【０５６６】
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（｛［（１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【０５６７】
【化１７２】
0005478488.tif 000205
【０５６８】
工程１：  ５−（アミノメチル）−１−メチルピロリジン−２−オン
（１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（１９６ｇ、０．７３ｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１４２ｇ、２．１９ｍｏｌ）、及びＮ−メチル−２−ピロリジノン（８００ｍｌ）の混合物を、８０℃で２時間加熱し、冷却し、ジエチルエーテル（３Ｌ）で希釈し、そしてシリカゲルのパッドを通して濾過した。シリカゲルパッドを、メタノール：ジエチルエーテル（５：１）の混合物１Ｌで洗浄した。合わせた濾液を真空濃縮した。その後、残渣を、鉱物油中の水素化ナトリウム（６０％、４４ｇ、１．１ｍｏｌ）の懸濁液で、迅速に攪拌しながら、１０ないし１５℃で２時間処理し、続いてヨウ化リチウム（１５５ｇ、１．１ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２５℃で３時間温めた。未反応の水素化ナトリウムを、水でクエンチした。混合物をジオキサン（１．５Ｌ）及びジエチルエーテル（５Ｌ）で希釈し、そしてシリカゲルのプラグを通して濾過した。次に、シリカゲルプラグをエーテルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣をジオキサン（２Ｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、そしてトリフェニルホスフィン（１９１ｇ、０．７３ｍｏｌ）を、０℃において１時間にわたり添加した。反応混合物を、２５℃で１０時間攪拌し、次いで水（２５ｍＬ）及びアンモニア水（１ｍＬ、２５％）を添加し、そして混合物を２時間還流し、冷却し、そして蒸発させた。残渣を、イソプロパノール（２．５Ｌ）中に溶解し、そしてこの溶液に、イソプロパノール（１Ｌ）中のシュウ酸（８８ｇ、０．７ｍｏｌ）の溶液を添加した。形成された沈澱を濾過し、イソプロパノール（１Ｌ）で洗浄し、そして乾燥させて、標題化合物をシュウ酸塩として得た。
【０５６９】
【化１７３】
0005478488.tif 000206
【０５７０】
工程２：  ５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（｛［（１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１０６、工程２に記載のように、５−（アミノメチル）−１−メチルピロリジン−２−オンのシュウ酸塩（２１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及び５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−ホルミルピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド（３９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２，実測値５１２。
【０５７１】
実施例１３７
【０５７２】
【化１７４】
0005478488.tif 000207
【０５７３】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（３−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
【０５７４】
【化１７５】
0005478488.tif 000208
【０５７５】
工程１：  ３−｛［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝シクロペンタ−２−エン−１−オン
トルエン（１０ｍｌ）中の１−（６−ブロモピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３１ｍｌ、２．２４ｍｍｏｌ）を投入した。反応を５分間攪拌した後、シクロペンタン−１，３−ジオン（３３０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、９５℃で４５分間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、そして酢酸エチル（１５ｍｌ）、２Ｎ  水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）、及び食塩水（１０ｍｌ）で希釈した。層を分離し、次いで有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７，実測値：２６７。
【０５７６】
【化１７６】
0005478488.tif 000209
【０５７７】
工程２：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（３−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１の一般的な方法に従い、３−｛［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝シクロペンタ−２−エン−１−オン（１２８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９９，実測値：４９９。
【０５７８】
追加の実施例は、上記の実施例に記載されたものと同様の方法を用いて調製されており、かつ以下の表に例示される。
【０５７９】
【表６】
0005478488.tif 000210
【０５８０】
実施例１３９
【０５８１】
【化１７７】
0005478488.tif 000211
【０５８２】
５−（４−フルオロフェニル）−２−｛［６−（１−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【０５８３】
【化１７８】
0005478488.tif 000212
【０５８４】
工程１：  ２−ブロモ−６−（１−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタノール（実施例３、工程１）（０．５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、トリエチルアミン（１．０４ｍＬ、７．４２ｍｍｏｌ）を投入し、そして次に、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中のメタンスルホン酸無水物（０．５６ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間にわたり添加した。反応混合物を、０℃で２時間攪拌し、次いでピロリジン（０．２１ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温に温めた。１６日後、反応混合物を、塩化水素水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）に注入した。層を分離し、そして有機層を塩化水素水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）でｐＨ＝１０まで中和し、そして次に、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。
計算値Ｃ１１Ｈ１６ＢｒＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２５５，実測値：２５５。
【０５８５】
【化１７９】
0005478488.tif 000213
【０５８６】
工程２：  ５−（４−フルオロフェニル）−２−｛［６−（１−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１の一般的な方法に従い、２−ブロモ−６−（１−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（２０４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１１，実測値：４１１。
【０５８７】
実施例１４０
【０５８８】
【化１８０】
0005478488.tif 000214
【０５８９】
５−（４−フルオロフェニル）−２−｛［６−（１−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【０５９０】
【化１８１】
0005478488.tif 000215
【０５９１】
工程１：  ２−（１−アゼチジン−１−イルエチル）−６−ブロモピリジン
標題化合物を、実施例１３９、工程１の方法に従い、アゼチジン（０．１４１ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及び１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタノール（０．５００ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ１０Ｈ１４ＢｒＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２４１，実測値：２４１。
【０５９２】
【化１８２】
0005478488.tif 000216
【０５９３】
工程２：  ２−｛［６−（１−アゼチジン−１−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１の一般的な方法に従い、２−（１−アゼチジン−１−イルエチル）−６−ブロモピリジン（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（２１６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９７，実測値：３９７。
【０５９４】
実施例１４１
【０５９５】
【化１８３】
0005478488.tif 000217
【０５９６】
５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【０５９７】
【化１８４】
0005478488.tif 000218
【０５９８】
工程１：  ２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルエタノール
テトラヒドロフラン中の４−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］モルホリン（実施例４５、工程１）（５００ｍｇ、１．９４５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃において、ＬＤＡの溶液（テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中１．８Ｍ、３．２４ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり添加した。得られた赤色の溶液を、−７８℃で１時間攪拌し、そして次に、テトラヒドロフラン  １４ｍＬ中の１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルメタノール（５８０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２．５時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を室温に温めた。層を分離し、そして有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして濃縮した。得られた油を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）及びジエチルエーテル（３０ｍＬ）中に溶解し、そしてこの溶液を、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、１５ｍＬ）、食塩水（１５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、そして粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０．２−１０％  メタノール／酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１１Ｈ１６ＢｒＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２８７，実測値：２８７。
【０５９９】
【化１８５】
0005478488.tif 000219
【０６００】
工程２：  ５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１の一般的な方法に従い、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルエタノール（１９４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１９０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２５Ｈ３１Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８３，実測値：４８３。
【０６０１】
追加の実施例は、上記の実施例に記載されたものと同様の方法を用いて調製されており、かつ以下の表に例示される。
【０６０２】
【表７−１】
0005478488.tif 000220
【０６０３】
【表７−２】
0005478488.tif 000221
【０６０４】
【表７−３】
0005478488.tif 000222
【０６０５】
【表７−４】
0005478488.tif 000223
【０６０６】
実施例１５５
【０６０７】
【化１８６】
0005478488.tif 000224
【０６０８】
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルプロピル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【０６０９】
【化１８７】
0005478488.tif 000225
【０６１０】
工程１．  １−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１−モルホリン−４−イルプロパン−２−オール
４−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］モルホリン（実施例４５、工程１）（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をアルゴン下に置き、そして次に、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中に取った。溶液を−７８℃に冷却し、続いてＬＤＡ（１．８Ｍを０．６５ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり添加した。反応を、−７８℃に１時間維持した。次いで、アセトアルデヒド（０．１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして次に、反応を−７８℃で２時間攪拌した。次いで、追加分のアセトアルデヒド（０．１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして次に、反応を−７８℃でさらに２時間攪拌した。反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−５％  メタノール／酢酸エチル）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
計算値Ｃ１２Ｈ１８ＢｒＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３０１；実測値３０１。
【０６１１】
【化１８８】
0005478488.tif 000226
【０６１２】
工程２．  ５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−モルホリン−４−イルプロピル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）及び１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１−モルホリン−４−イルプロパン−２−オール（１６８ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．９６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｄ，１Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ）。計算値Ｃ２６Ｈ３２ＦＮ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５；実測値５１５。
【０６１３】
実施例１５６
【０６１４】
【化１８９】
0005478488.tif 000227
【０６１５】
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−３−メチル−１−モルホリン−４−イルブチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【０６１６】
【化１９０】
0005478488.tif 000228
【０６１７】
工程１．  １−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチル−１−モルホリン−４−イルブタン−２−オール
４−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］モルホリン（実施例４５、工程１）（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下に置き、そして次に、テトラヒドロフラン（１９．５ｍＬ）中に取った。溶液を−７８℃に冷却した。ＬＤＡ（１．８Ｍを１．６２ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり滴下添加した。混合物を、−７８℃で１時間攪拌した。次いでイソブチルアルデヒド（０．７１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして次に反応を−７８℃で２時間攪拌した。反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５０−１００％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
計算値Ｃ１４Ｈ２２ＢｒＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３２９；実測値３２９。
【０６１８】
【化１９１】
0005478488.tif 000229
【０６１９】
工程２．  ５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−３−メチル−１−モルホリン−４−イルブチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）及び１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチル−１−モルホリン−４−イルブタン−２−オール（１６８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．９９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｄ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ），０．７０（ｄ，３Ｈ）。計算値Ｃ２８Ｈ３６ＦＮ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４３；実測値５４３。
【０６２０】
実施例１５７
【０６２１】
【化１９２】
0005478488.tif 000230
【０６２２】
５−（２−フルオロフェニル）−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【０６２３】
【化１９３】
0005478488.tif 000231
【０６２４】
工程１：  ２−ブロモ−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタノン
酢酸（２５ｍＬ）中の１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタノン（９．２ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃に加熱し、そして臭素（２．４ｍＬ、４６．０ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり滴下添加した。７５分後、溶液を室温に冷却して、黄色の固体を沈澱させ、これを濾過により収集し、そして酢酸（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。次いで固体を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）、ヘキサン（５０ｍＬ）、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）の混合物中に溶解した。層を分離し、そして有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０−５０％  ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
計算値Ｃ７Ｈ６Ｂｒ２ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７８，実測値：２７８。
【０６２５】
【化１９４】
0005478488.tif 000232
【０６２６】
工程２：  １−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルエタノン
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の、２−ブロモ−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタノン（２５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．１８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。
計算値Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２８５，実測値：２８５。
【０６２７】
【化１９５】
0005478488.tif 000233
【０６２８】
工程３：  １−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルエタノール
メタノール中の１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルエタノン（２３４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、水素化ホウ素ナトリウム（３１．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ギ酸（０．１ｍＬ）を添加し、そして次に反応混合物を、酢酸エチル（４０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そして有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。
計算値Ｃ１１Ｈ１６ＢｒＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２８７，実測値：２８７。
【０６２９】
【化１９６】
0005478488.tif 000234
【０６３０】
工程４：  ５−（２−フルオロフェニル）−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルエタノール（８６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（７２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４３，実測値：４４３。
【０６３１】
実施例１５８
【０６３２】
【化１９７】
0005478488.tif 000235
【０６３３】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
【０６３４】
【化１９８】
0005478488.tif 000236
【０６３５】
工程１．  ２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノール
ジイソプロピルアミン（０．７３ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に取り、そして−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（２．０４ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、そして得られた混合物を−７８℃で９０分間攪拌した。得られたＬＤＡ溶液を、カニューレにより、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メチルピリジン（５００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃において移した。−７８℃で１時間攪拌した後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（６４０ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして３０分間攪拌を続けた。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、そして生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２−１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、続いて０−１０％  ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
計算値Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８２，２８４，実測値：２８２，２８４。
【０６３６】
【化１９９】
0005478488.tif 000237
【０６３７】
工程２．  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１の一般的な方法に従い、（２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノール（０．０９０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１４，実測値：５１４。
【０６３８】
追加の実施例は、上記の実施例に記載されたものと同様の方法を用いて調製されており、かつ以下の表に例示される。
【０６３９】
【表８】
0005478488.tif 000238
【０６４０】
実施例１６１
【０６４１】
【化２００】
0005478488.tif 000239
【０６４２】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
【０６４３】
【化２０１】
0005478488.tif 000240
【０６４４】
工程１：  ２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エタノール
標題化合物を、実施例１５８、工程１の方法に従い、２−ブロモ−６−メチルピリジン（１．５ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボアルデヒド（２．２７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０２，３０４，実測値：３０２，３０４。
【０６４５】
【化２０２】
0005478488.tif 000241
【０６４６】
工程２：  ２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エタノール
２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エタノール（１．９０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中に取り、そして０℃に冷却した。ｍ−ＣＰＢＡ（３．０９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を、０℃で３０分間攪拌した後、室温に温め、そして一晩攪拌した。反応混合物を、ＭＰＬＣ（４０−１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により直接精製して、標題化合物を白色固体として得た。
計算値Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３４，３３６，実測値：３３４，３３６。
【０６４７】
【化２０３】
0005478488.tif 000242
【０６４８】
工程３．  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１の一般的な方法に従い、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エタノール（０．１１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２６Ｈ３０Ｆ２Ｎ３Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋：５６６，実測値：５６６。
【０６４９】
実施例１６２
【０６５０】
【化２０４】
0005478488.tif 000243
【０６５１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］（ヒドロキシ）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート
【０６５２】
【化２０５】
0005478488.tif 000244
【０６５３】
工程１：  ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−ブロモピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート
２，６−ジブロモピリジン（５．４５ｇ、２３．０１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２７．３ｍＬ）中に溶解し、そしてアルゴン下で−７８℃に冷却後、ｎ−ブチルリチウム（１０．４０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペラジン−１−カルボキシラート（５．００ｇ、２３．４７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、溶液を−７８℃で１時間、そして次に室温で１時間攪拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチし、そして１０分間攪拌した。生成物をエーテルで抽出し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：３７２，実測値：３７２。
【０６５４】
【化２０６】
0005478488.tif 000245
【０６５５】
工程２：  ｔｅｒｔ−ブチル４−［［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（０．２０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−ブロモピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．２７ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ３０Ｈ３９Ｎ４Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６７，実測値：５６７。
【０６５６】
実施例１６３
【０６５７】
【化２０７】
0005478488.tif 000246
【０６５８】
２−（｛６−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
【０６５９】
【化２０８】
0005478488.tif 000247
【０６６０】
工程１：  （６−ブロモピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メタノール
標題化合物を、実施例１６２、工程１に記載のように、２，６−ジブロモピリジン（３．６４ｇ、１５．３６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボアルデヒド（２．００ｇ、１５．３６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ１１Ｈ１５ＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８９，実測値：２８９。
【０６６１】
【化２０９】
0005478488.tif 000248
【０６６２】
工程２：  （６−ブロモピリジン−２−イル）（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メタノール
（６−ブロモピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メタノール（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。３−クロロペルオキシ安息香酸（０．１８ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温に温めた。反応を、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、そしてジクロロメタンで希釈した。層の分離後、有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２１，実測値：３２１。
【０６６３】
【化２１０】
0005478488.tif 000249
【０６６４】
工程３：  ２−（｛６−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（０．１４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び（６−ブロモピリジン−２−イル）（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メタノール（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋：５３４，実測値：５３４。
【０６６５】
追加の実施例は、上記の実施例に記載されたものと同様の方法を用いて調製されており、かつ以下の表に例示される。
【０６６６】
【表９−１】
0005478488.tif 000250
【０６６７】
【表９−２】
0005478488.tif 000251
【０６６８】
実施例１６９
【０６６９】
【化２１１】
0005478488.tif 000252
【０６７０】
２−｛［６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−（２−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
【０６７１】
【化２１２】
0005478488.tif 000253
【０６７２】
工程１：  １−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエタノン
ジメチルホルムアミド（１１．５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタノン（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（１２４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。１４時間後、反応を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（２ｘ１００ｍＬ）、及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．９４（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６７３】
【化２１３】
0005478488.tif 000254
【０６７４】
工程２：  １−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール
エタノール（１２７ｍＬ）中の１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエタノン（２．２ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３８５ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）を投入した。３０分後、反応を濃縮して乾燥し、そして次に、酢酸エチル（５０ｍＬ）と、３：１  飽和炭酸水素ナトリウム水溶液：水（２５ｍＬ）との間で分配した。層を分離して、有機層を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ）。
【０６７５】
【化２１４】
0005478488.tif 000255
【０６７６】
工程３：  ２−｛［６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−（２−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（７１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（７８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７４，実測値：３７４。
【０６７７】
実施例１７０
【０６７８】
【化２１５】
0005478488.tif 000256
【０６７９】
５−（４−クロロフェニル）−２−｛［６−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【０６８０】
【化２１６】
0005478488.tif 000257
【０６８１】
工程１：  ２−ブロモ−６−イソプロペニルピリジン
ジクロロメタン（３５ｍＬ）中の、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（実施例２、工程１）（２．４４ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸無水物（５．９０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６．２６ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）との間で分配した。層を分離して、有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）及び食塩水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。得られた黄色の液体を、シリカゲルクロマトグラフィー（２−２０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．７０（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０６８２】
【化２１７】
0005478488.tif 000258
【０６８３】
工程２：  ２−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−１，２−ジオール
アセトン（１ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の、２−ブロモ−６−イソプロペニルピリジン（０．５１０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．３１７ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を、続いて四酸化オスミウム（０．２５７ｍＬ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、亜ジチオン酸塩（０．０５ｇ）及び水（１．５ｍＬ）を添加した。さらに１５分後、反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。フィルターを、アセトン（３ｘ１．５ｍＬ）ですすぎ、そして濾液を真空濃縮してアセトンを除去した。残留液を、９：１  クロロホルム：イソプロパノール（４ｍＬ）で希釈し、そして塩化水素水溶液（２Ｍ）を、水層が酸性になるまで添加した。層を分離し、そして酸性（ｐＨ＝１）の水層を、９：１  クロロホルム：イソプロパノール（２ｘ４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、３：１  水：食塩水（２．５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）、及び食塩水（４ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２３２，実測値：２３２。
【０６８４】
【化２１８】
0005478488.tif 000259
【０６８５】
工程３：  ５−（４−クロロフェニル）−２−｛［６−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載の方法を用いて、２−アミノ−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（２４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び２−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−１，２−ジオール（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４，実測値：４０４。
【０６８６】
実施例１７１
【０６８７】
【化２１９】
0005478488.tif 000260
【０６８８】
５−（４−クロロフェニル）−２−（｛６−［（シス）−１，２−ジヒドロキシ−１−メチルプロピル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
【０６８９】
【化２２０】
0005478488.tif 000261
【０６９０】
工程１：  ２−ブロモ−６−［（１Ｅ）−１−メチルプロパ−１−エン−１−イル］ピリジン及び２−ブロモ−６−［（１Ｚ）−１−メチルプロパ−１−エン−１−イル］ピリジン
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の２，６−ジブロモピリジン（３ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で０℃において、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びジベンジリデンアセトンビス（トリフェニルホスフィン）（０．１１６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、そして次に、真空／アルゴンフラッシュを４サイクル行なった。次いで、テトラヒドロフラン中のブロモ［（１Ｅ）−１−メチルプロパ−１−エン−１−イル］マグネシウム（０．５Ｍ、２５．３ｍＬ、１２．６６ｍｍｏｌ）を、５分間にわたり添加し、そして反応を室温にした。６日後、反応混合物を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、そして水層をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブフナー漏斗を通して濾過し、そして次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１５−７５％  ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、２−ブロモ−６−［（１Ｅ）−１−メチルプロパ−１−エン−１−イル］ピリジン及び２−ブロモ−６−［（１Ｚ）−１−メチルプロパ−１−エン−１−イル］ピリジンの混合物を、白色固体として得た。
計算値Ｃ９Ｈ１１ＢｒＮ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１２，実測値：２１２。
【０６９１】
【化２２１】
0005478488.tif 000262
【０６９２】
工程２：  トランス−２−（６−ブロモピリジン−２−イル）ブタン−２，３−ジオール及びシス−２−（６−ブロモピリジン−２−イル）ブタン−２，３−ジオール
２−ブロモ−６−［（１Ｅ）−１−メチルプロパ−１−エン−１−イル］ピリジン及び２−ブロモ−６−［（１Ｚ）−１−メチルプロパ−１−エン−１−イル］ピリジンの混合物（２．６９ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）を、アセトン（１０ｍＬ）中に溶解し、続いて水（１０ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．５６ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）、及び四酸化オスミウム（１．２７ｍＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加した。４８時間後、亜ジチオン酸（０．１５ｇ）、フロリジル（１．５ｇ）、及び水（８ｍＬ）を添加した。さらに１５分後、反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。フィルターをアセトン（２ｘ５ｍＬ、次いで２ｘ１０ｍＬ）ですすぎ、そして濾液を真空濃縮してアセトンを除去した。残留液を、９：１  クロロホルム：イソプロパノール（２０ｍＬ）、及び塩化水素水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、酸性（ｐＨ＝１）の水層を、９：１  クロロホルム：イソプロパノール（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、３：１  水：食塩水（１２ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１−８％  メタノール／ジクロロメタン）により精製して、トランス−２−（６−ブロモピリジン−２−イル）ブタン−２，３−ジオール及びシス−２−（６−ブロモピリジン−２−イル）ブタン−２，３−ジオールを別々に得た。
計算値Ｃ９Ｈ１３ＢｒＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２４６，実測値：２４６。
【０６９３】
【化２２２】
0005478488.tif 000263
【０６９４】
工程３：  ５−（４−クロロフェニル）−２−（｛６−［（シス）−１，２−ジヒドロキシ−１−メチルプロピル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１の方法を用いて、２−アミノ−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（２２６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びシス−２−（６−ブロモピリジン−２−イル）ブタン−２，３−ジオール（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１８，実測値：４１８。
【０６９５】
追加の実施例は、上記の実施例に記載されたものと同様の方法を用いて調製されており、かつ以下の表に例示される。
【０６９６】
【表１０】
0005478488.tif 000264
【０６９７】
実施例１７７
【０６９８】
【化２２３】
0005478488.tif 000265
【０６９９】
３−Ｃ−［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−１，５−アンヒドロ−２−デオキシペンチトール
【０７００】
【化２２４】
0005478488.tif 000266
【０７０１】
工程１：  ４−［（トリフルオロフェニル）スルホニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
テトラヒドロフラン（４６．０ｍＬ）及びＬＤＡ（ＴＨＦ中１．８Ｍ）（６．１０ｍＬ、１０．９９ｍｍｏｌ）を、排気済みかつアルゴンでフラッシュ済みの３口フラスコ内に入れた。溶液を−７８℃に冷却し、そしてＴＨＦ（１０ｍＬ）中のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下漏斗から、２０分間にわたり滴下添加した。溶液を、−７８℃で２５分間攪拌し、その時点で１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（３．８２ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液をゼロ度に温めて、この温度を３時間維持した。反応を真空濃縮し、そしてアルミナのパッドで濾過して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：１）、標題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．８０（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ），３．８７（ｔ，２Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０７０２】
【化２２５】
0005478488.tif 000267
【０７０３】
工程２：  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
ジオキサン（０．２５ｍｌ）をフラスコに入れ、そしてアルゴンをそれに通して数分間バブリングした。ビス（ピナコラト）ジボロン（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２３．８８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３１．５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、そしてアルゴンを用いてフラスコを脱気した。脱気されたジオキサンを用いて、ビニルトリフラート（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をこのフラスコに移し、そして溶液を８０℃で一晩加熱した。反応を室温に冷却し、水でクエンチし、そしてジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．５０（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，１２Ｈ）。
【０７０４】
【化２２６】
0005478488.tif 000268
【０７０５】
工程３：  ２−ブロモ−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン
２，６−ジブロモピリジン（７１０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１８４ｍｇ、８．５７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、そしてこのフラスコをアルゴンでパージした。４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を、脱気されたＤＭＦ（１９ｍＬ）中に溶解し、反応混合物に添加し、そして５サイクルのアルゴン／真空パージを行なった。反応を、８０℃で一晩加熱した。反応を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４７（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０７０６】
【化２２７】
0005478488.tif 000269
【０７０７】
工程４：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１にリストされた方法を使用して、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（０．２４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン（０．１８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７２，実測値：４７２。
【０７０８】
【化２２８】
0005478488.tif 000270
【０７０９】
工程５：  ３−Ｃ−［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−１，５−アンヒドロ−２−デオキシペンチトール
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．４０ｍＬ）と水（０．６８ｍＬ）との混合物中に溶解した。４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１４．９１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム（３．３３μｌ、１０．６０μｍｏｌ）を添加し、そして反応を一晩攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウムを添加し、そして反応を１０分間攪拌した。生成物を、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（１０−１００％  アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡモディファイア）により精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ３Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０６，実測値：５０６。
【０７１０】
実施例１７８
【０７１１】
【化２２９】
0005478488.tif 000271
【０７１２】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
【０７１３】
【化２３０】
0005478488.tif 000272
【０７１４】
工程１：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
２５０ｍＬの３口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（５．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。温度を、−７８℃に冷却した。上記に、ｎ−ブチルリチウム（１９．８ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を滴下添加した。温度を、−７８℃に３０分間維持し、続いてテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（９．０ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。−７８℃で２時間後、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１７．７ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）の溶液を、−７０℃の温度に温めながら添加した。得られた溶液を、−６０℃と−７０℃の間の温度を維持しながら、攪拌しつつさらに２時間反応させた。混合物を、真空下に蒸発させることにより濃縮した。残渣を、１／２０  酢酸エチル／石油エーテル溶媒系を用いてカラムを通して溶出することにより精製し、標題化合物を黄色の油として得た。
【０７１５】
【化２３１】
0005478488.tif 000273
【０７１６】
工程２：  ベンジル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（３．５ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を入れた。これに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加し、続いてトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、温度を室温に維持しながら、攪拌しつつ一晩反応させた。混合物を、ロータリーエバポレーターを用いて真空下に蒸発させることにより濃縮した。この後に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加した。これに続き、トリエチルアミン（３．０３ｇ、２９．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、ベンジルクロロホルマート（２．０５ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で一晩反応させた。反応混合物を濾過し、そして濾液を真空濃縮した。粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１：４０  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、標題化合物を黄色の液体として得た。
計算値Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３ＮＯ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６６，実測値：３６６。
【０７１７】
【化２３２】
0005478488.tif 000274
【０７１８】
工程３：  ベンジル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
２０００ｍＬの３口丸底フラスコを、窒素でパージし、そして１，４−ジオキサン（５８９ｍＬ）中のベンジル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（３４．８ｇ、９５．２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いて４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２６．６２ｇ、１０４．８４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．７３ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２８ｇ、２８５．４２ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。得られた溶液を、８０℃で一晩反応させた。溶液を冷却し、そして減圧下に濃縮した。フィルターケークを、酢酸エチルで洗浄した。得られた混合物を、水（４０ｍＬ）で１回洗浄した。得られた溶液を、酢酸エチルで３回抽出し、そして有機層を合わせて、硫酸マグネシウム上で脱水した。粗混合物を、シリカゲルカラム（１：２０  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１９Ｈ２７ＢＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：３４４，実測値：３４４。
【０７１９】
【化２３３】
0005478488.tif 000275
【０７２０】
工程４：  ベンジル６−ブロモ−３’，６’−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボキシラート
標題化合物を、実施例１７７、工程３にリストされた方法を使用して、２，６−ジブロモピリジン（０．７７ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）及びベンジル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１．０５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３７４，実測値：３７４。
【０７２１】
【化２３４】
0005478488.tif 000276
【０７２２】
工程５：  ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
標題化合物を、実施例１７７、工程５にリストされた方法を使用して、ベンジル６−ブロモ−３’，６’−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボキシラート（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８，実測値：４０８。
【０７２３】
【化２３５】
0005478488.tif 000277
【０７２４】
工程６：  ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−４−［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
標題化合物を、実施例１にリストされた方法を使用して、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（０．１１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（０．１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ３２Ｈ３３Ｆ２Ｎ４Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３９，実測値：６３９。
【０７２５】
【化２３６】
0005478488.tif 000278
【０７２６】
工程７：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−４−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−４−［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、メタノール（４．６ｍＬ）中に溶解し、そしてＨ−ｃｕｂｅ水素化反応装置にかけ、これにおいて、溶液を、３５℃の温度及び４０ＰＳＩの水素圧にて、０．５ｍＬ／分で、炭素カートリッジ上のパラジウムを通過させた。完了すれば、溶液を濃縮し、そして粗残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０５，実測値：５０５。
【０７２７】
実施例１７９
【０７２８】
【化２３７】
0005478488.tif 000279
【０７２９】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（｛［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【０７３０】
【化２３８】
0005478488.tif 000280
【０７３１】
工程１：  エチルＮ−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］グリシナート
６−ブロモピリジン−２−カルボアルデヒド（１０ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）及びグリシンエチルエステル塩酸塩（７．５０ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）を、フラスコに入れた。ジクロロエタン（２２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（７．４９ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を４５分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５．９５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を室温で一晩攪拌した。反応を酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム、及び飽和炭酸ナトリウムで希釈して、ｐＨを塩基性にした。有機層を分離し、そして食塩水で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１０Ｈ１４ＢｒＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２７４，実測値：２７４。
【０７３２】
【化２３９】
0005478488.tif 000281
【０７３３】
工程２：  エチルＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］グリシナート
水素化ナトリウム（８８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．９３ｍＬ）中に懸濁し、そして０℃に冷却した。エチルＮ−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］グリシナート（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を０℃で３０分間攪拌した。ベンジルクロロホルマート（０．１１ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を５０℃に加熱して、完了するまで攪拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７，実測値：４０７。
【０７３４】
【化２４０】
0005478488.tif 000282
【０７３５】
工程３：  Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］グリシン
エチルＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］グリシナート（０．２１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をメタノール（５．１ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（５．１ｍＬ）中に溶解した。水酸化カリウム（２．６ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を６０℃で２時間加熱した。反応を、１Ｍ  塩酸で酸性化し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。次に有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。生成物を、さらに精製することなく使用して、標題化合物を得た。
【０７３６】
【化２４１】
0005478488.tif 000283
【０７３７】
工程４：  ベンジル［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメート
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］グリシン（０．１６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．１ｍＬ）中に溶解し、そして１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０８１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０６６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。イソプロピルアミン（０．０２５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を一晩攪拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、逆相ＨＰＬＣ（１０−１００％  アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡモディファイア）により精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１９Ｈ２３ＢｒＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：４２０，実測値：４２０。
【０７３８】
【化２４２】
0005478488.tif 000284
【０７３９】
工程５：  ベンジル｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメート
標題化合物を、実施例１に記載の方法を使用して、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（０．９２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びベンジル［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメート（０．１２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ３３Ｈ３６ＦＮ５Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：６５２，実測値：６５２。
【０７４０】
【化２４３】
0005478488.tif 000285
【０７４１】
工程６：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（｛［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
ベンジル｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメート（８３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、メタノール中に溶解した。炭素上パラジウム（０．６８ｍｇ、６．４μｍｏｌ）を添加し、そして水素バルーンを上部に設置した。溶液を排気し、そして次に水素を数回チャージした。反応を、３時間攪拌した。溶液を、セライトを通して濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、逆相ＨＰＬＣ（１０−１００％  アセトニトリル／水＋０．０５％  ＴＦＡモディファイア）により精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ２５Ｈ３０Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１８，実測値：５１８。
【０７４２】
実施例１８０
【０７４３】
【化２４４】
0005478488.tif 000286
【０７４４】
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝アミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
【０７４５】
【化２４５】
0005478488.tif 000287
【０７４６】
工程１：  ベンジル［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバメート
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の、Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］グリシン（実施例１７９、工程３）（１１２ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（１８μＬ、０．２９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５９ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、及びＰＳ−ＣＤＩ（５８６ｍｇ，０．７３２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で５分間、マイクロウェーブにて照射した。この混合物に、ＭＰ−イソシアナート（９６７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＰＳ−トリスアミン（３９３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５．０ｍＬ）を添加し、そして１００℃で１０分間、マイクロウェーブにて照射した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、そして濾液を真空濃縮して、標題化合物を透明な油として得た。
計算値Ｃ１８Ｈ２１ＢｒＮ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４２２，実測値：４２２。
【０７４７】
【化２４６】
0005478488.tif 000288
【０７４８】
工程２：  ベンジル｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバメート
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びベンジル［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバメート（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して調製した。
計算値Ｃ３２Ｈ３５ＦＮ５Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３５，実測値：６３５。
【０７４９】
【化２４７】
0005478488.tif 000289
【０７５０】
工程３：  ５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝アミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１７９、工程６に記載のように、ベンジル｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバメート（２２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して調製した。
計算値Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０２，実測値：５０２。
【０７５１】
実施例１８１
【０７５２】
【化２４８】
0005478488.tif 000290
【０７５３】
工程１：  ｛｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝酢酸
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］グリシン（実施例１７９、工程３）（６４４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を用いて調製した。
計算値Ｃ３０Ｈ３０ＦＮ４Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９３，実測値：５９３。
【０７５４】
【化２４９】
0005478488.tif 000291
【０７５５】
工程２：  ベンジル｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバメート
ＤＣＭ（１．６ｍＬ）及びＤＭＦ（０．８ｍＬ）の２：１混合物中の、ＰＳ−ＣＤＩ（１５２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、｛｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝酢酸（４５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、及び２−（メチルアミノ）エタノール（７．０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロウェーブ照射下に、１００℃で５分間加熱した。冷却時に、ＭＰ−イソシアナート（２４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＰＳ−トリスアミン（８９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、及び１ｍＬ  ＤＣＭを反応混合物に添加し、そしてマイクロウェーブ照射下に、１００℃で１０分間加熱した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、そして真空濃縮して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ３３Ｈ３７ＦＮ５Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：６５０，実測値：６５０。
【０７５６】
追加の実施例は、上記の実施例に記載されたものと同様の方法を用いて調製されており、かつ以下の表に例示される。
【０７５７】
【表１１−１】
0005478488.tif 000292
【０７５８】
【表１１−２】
0005478488.tif 000293
【０７５９】
実施例１８７
【０７６０】
【化２５０】
0005478488.tif 000294
【０７６１】
２−［（６−｛［［２−（シクロペンチルアミノ）−２−オキソエチル］（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
【０７６２】
【化２５１】
0005478488.tif 000295
【０７６３】
工程１：  Ｎ２−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−シクロペンチルグリシンアミド
標題化合物を、実施例４７、工程７にリストされた方法を使用して、６−ブロモピリジン−２−カルボアルデヒド（１．０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）及びＮ−シクロペンチルグリシンアミド塩酸塩（０．９６ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｂｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓｅｘｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），１．９８（ｓｅｘｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｓｅｘｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０７６４】
【化２５２】
0005478488.tif 000296
【０７６５】
工程２：  Ｎ２−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ２−（メチルスルホニル）グリシンアミド
Ｎ２−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−シクロペンチルグリシンアミド（０．２５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３．２ｍＬ）中に溶解し、そしてトリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を０℃に冷却して、塩化メタンスルホニル（０．０６９ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を室温に温めた。溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０，実測値：３９０。
【０７６６】
【化２５３】
0005478488.tif 000297
【０７６７】
工程３：  ２−［（６−｛［［２−（シクロペンチルアミノ）−２−オキソエチル］（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、Ｎ２−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ２−（メチルスルホニル）グリシンアミド（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して調製した。
計算値Ｃ２８Ｈ３４Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋：６２２，実測値：６２２。
【０７６８】
実施例１８８
【０７６９】
【化２５４】
0005478488.tif 000298
【０７７０】
２−［（６−｛［［２−（シクロペンチルアミノ）−２−オキソエチル］（メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
【０７７１】
【化２５５】
0005478488.tif 000299
【０７７２】
工程１：  Ｎ２−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ２−メチルグリシンアミド
Ｎ２−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−シクロペンチルグリシンアミド（実施例１８７、工程１）（０．３３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５．３０ｍＬ）中に溶解し、そしてホルムアルデヒド（０．０８７ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１２ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を４５分間攪拌し、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３６ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。完了すれば、次に反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２６，実測値：３２６。
【０７７３】
【化２５６】
0005478488.tif 000300
【０７７４】
工程２：  ２−［（６−｛［［２−（シクロペンチルアミノ）−２−オキソエチル］（メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１にリストされた方法を使用して、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＮ２−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ２−メチルグリシンアミド（０．１１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２８Ｈ３４ＦＮ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５８，実測値：５５８。
【０７７５】
実施例１８９
【０７７６】
【化２５７】
0005478488.tif 000301
【０７７７】
２−｛［６−（｛アセチル［２−（シクロペンチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
【０７７８】
【化２５８】
0005478488.tif 000302
【０７７９】
工程１：  Ｎ２−アセチル−Ｎ２−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−シクロペンチルグリシンアミド
Ｎ２−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−シクロペンチルグリシンアミド（実施例１８７、工程１）（０．２５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３．２ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を０℃に冷却した。塩化アセチル（０．０６ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温に温め、そして完了するまで攪拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３５４，実測値：３５４。
【０７８０】
【化２５９】
0005478488.tif 000303
【０７８１】
工程２：  ２−｛［６−（｛アセチル［２−（シクロペンチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載の方法を用いて、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＮ２−アセチル−Ｎ２−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−シクロペンチルグリシンアミド（０．１４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２９Ｈ３４ＦＮ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８６，実測値：５８６。
【０７８２】
実施例１９０
【０７８３】
【化２６０】
0005478488.tif 000304
【０７８４】
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
【０７８５】
【化２６１】
0005478488.tif 000305
【０７８６】
工程１：  ２−ブロモ−６−（ブロモメチル）ピリジン
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の（６−ブロモピリジン−２−イル）メタノール（２５ｇ、１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフェン（４１．８ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を投入した。反応を０℃に冷却し、そしてＮ−ブロモスクシンイミド（２６ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を１分間にわたり添加した。１時間後、反応を真空濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ）。
【０７８７】
【化２６２】
0005478488.tif 000306
【０７８８】
工程２：  １−［（ブロモピリジン−２−イル）メチル］ピロリジン−２−オン
水素化ナトリウム（１９９ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６．１ｍＬ）中に懸濁し、そして０℃に冷却した。２−ピロリドン（０．１７ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を３０分間攪拌し、続いて２−ブロモ−６−（ブロモメチル）ピリジン（０．５０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、５０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、水でクエンチし、そして酢酸エチルで複数回抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５６，実測値：２５６。
【０７８９】
【化２６３】
0005478488.tif 000307
【０７９０】
工程３：  ５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１にリストされた方法を使用して、２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（０．１４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び１−［（ブロモピリジン−２−イル）メチル］ピロリジン−２−オン（０．１２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９，実測値：４６９。
【０７９１】
実施例１９１
【０７９２】
【化２６４】
0005478488.tif 000308
【０７９３】
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
【０７９４】
【化２６５】
0005478488.tif 000309
【０７９５】
工程１：  （４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン−２−オン
４−ヒドロキシ−２−ピロリドン（１．００ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に懸濁し、そして０℃に冷却した。イミダゾール（１．０１ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）及びＴＢＳ−Ｃｌ（１．５７ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、そして次に反応を室温に温めた。３０分後、反応を水（〜５０ｍＬ）に注入し、そして得られた白色沈澱を濾過により収集し、オーブンで乾燥させ、そしてさらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．８０（ｂｓ，１Ｈ），４．５４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．４９（ｓ，６Ｈ）。
【０７９６】
【化２６６】
0005478488.tif 000310
【０７９７】
工程２：  （４Ｒ）−１−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン−２−オン
（４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン−２−オン（１．０８ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２１．１３ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。水素化ナトリウム（０．２３ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を１５分間攪拌した。別のフラスコで、２−ブロモ−６−（ブロモメチル）ピリジン（実施例１９０、工程１）（１．０５ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．５７ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、そして反応混合物に滴下添加した。溶液を０℃で１５分間、そして次に室温で攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得て、これをさらなる精製なしに使用した。
【０７９８】
【化２６７】
0005478488.tif 000311
【０７９９】
工程３：  （４Ｒ）−１−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン
（４Ｒ）−１−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン−２−オンを、テトラヒドロフラン（３３．４ｍＬ）中に溶解し、そしてフッ化テトラブチルアンモニウム（５．８４ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、そして溶液を室温で５分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１１．４，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ）。
【０８００】
【化２６８】
0005478488.tif 000312
【０８０１】
工程４：  ５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（０．１６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び（４Ｒ）−１−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン（０．１４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８５，実測値：４８５。
【０８０２】
追加の実施例は、上記の実施例に記載されたものと同様の方法を用いて調製されており、かつ以下の表に例示される。
【０８０３】
【表１２−１】
0005478488.tif 000313
【０８０４】
【表１２−２】
0005478488.tif 000314
【０８０５】
【表１２−３】
0005478488.tif 000315
【０８０６】
実施例２０３
【０８０７】
【化２６９】
0005478488.tif 000316
【０８０８】
５−（２，５−ジクロロフェニル）−２−｛［６−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−ブロモ−６−（メトキシメチル）ピリジン（１０５ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）（調製については、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９３年、第５８巻、ｐ．４３８９−９７を参照）、及び２−アミノ−５−（２，５−ジクロロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド（１５２ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して調製した。
計算値Ｃ１８Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８，実測値：４０８。
【０８０９】
実施例２０４
【０８１０】
【化２７０】
0005478488.tif 000317
【０８１１】
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
【０８１２】
【化２７１】
0005478488.tif 000318
【０８１３】
工程１：  メチル［（６−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ］アセテート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．５０ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃において、メチルヒドロキシアセテート（１．０ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−６−（ブロモメチル）ピリジン（実施例１９０、工程１）（３．４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の混合物を滴下添加した。５時間攪拌した後、反応をイソ−プロパノール／メタノール溶液でクエンチした。反応混合物を氷水に注入し、そしてエーテルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして蒸発させた。粗混合物を、シリカゲルカラムにより精製し、そして酢酸エチル：石油エーテル（１：１０）で溶出して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０８１４】
【化２７２】
0005478488.tif 000319
【０８１５】
工程２：  ［（６−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ］酢酸
メタノール（５０ｍＬ）中のメチル［（６−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ］アセテート（２．５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（１Ｍ）を、０℃で１５分間にわたり滴下添加した。反応混合物を、一晩室温に温めた。有機溶媒を真空除去して、残留した水溶液をＥｔ２Ｏで抽出し、そして水相を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。水相を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を脱水し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）：δ７．５９（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ）。
【０８１６】
【化２７３】
0005478488.tif 000320
【０８１７】
工程３：  ４−｛［（６−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ］アセチル｝モルホリン
ジクロロメタン中の、［（６−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ］酢酸（１．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．６５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の、０℃の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．９ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．５ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．１ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、そして得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）で溶出して精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０８１８】
【化２７４】
0005478488.tif 000321
【０８１９】
工程４：  ５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び４−｛［（６−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ］アセチル｝モルホリン（０．１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ４Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２９，実測値：５２９。
【０８２０】
実施例２０５
【０８２１】
【化２７５】
0005478488.tif 000322
【０８２２】
５−（２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル−２−（（６−（（２−オキソ−２−（（テトラヒドロ−３−フラニルメチル）アミノ）エトキシ）メチル）−２−ピリジニル）アミノ）−３−チオフェンカルボキサミド
【０８２３】
【化２７６】
0005478488.tif 000323
【０８２４】
工程１：  ２−（（６−ブロモ−２−ピリジニル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−３−フラニルメチル）アセトアミド
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の［（６−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ］酢酸（実施例２０４、工程２）（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミン（４１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ポリスチレン−シクロヘキシルカルボジイミド（５９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（６９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。一晩振盪した後、マクロポーラス−イソシアナート（７２０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びポリスチレン−トリスアミン（３８０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。一晩振盪した後、反応混合物を濾過し、ＴＨＦ（１ｍｌ）で洗浄し、そして真空乾燥した。分析上純粋な物質を、分離用逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により、アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡで溶出して精製することによって得た。凍結乾燥により、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。
計算値Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｂｒ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３０，３３１，実測値：３３０，３３１。
【０８２５】
【化２７７】
0005478488.tif 000324
【０８２６】
工程２：  ５−（２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−（（６−（（２−オキソ−２−（（テトラヒドロ−３−フラニルメチル）アミノ）エトキシ）メチル）−２−ピリジニル）アミノ）−３−チオフェンカルボキサミド
ｔ−アミルアルコール（１．３ｍｌ）中の２−（（６−ブロモ−２−ピリジニル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−３−フラニルメチル）アセトアミド（１３２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノ−５−（２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド（１１８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（９６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルにキャップをはめ、排気し、そしてアルゴンでバックフィルした。反応混合物を、マイクロウェーブにて、１２０℃で２０分間加熱し、室温に冷却し、濾過し、そして真空濃縮した。分析上純粋な物質を、分離用逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により、アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡで溶出することによって得た。所望の分画を凍結乾燥して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。
計算値Ｃ２７Ｈ３２ＦＮ４Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４３，実測値：５４３。
【０８２７】
追加の実施例は、上記の実施例に記載されたものと同様の方法を用いて調製されており、かつ以下の表に例示される。
【０８２８】
【表１３−１】
0005478488.tif 000325
【０８２９】
【表１３−２】
0005478488.tif 000326
【０８３０】
【表１３−３】
0005478488.tif 000327
【０８３１】
実施例２１６
【０８３２】
【化２７８】
0005478488.tif 000328
【０８３３】
［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチルメチルカルバメート
【０８３４】
【化２７９】
0005478488.tif 000329
【０８３５】
工程１．  （６−ブロモピリジン−２−イル）メチルメチルカルバメート
（６−ブロモピリジン−２−イル）メタノール（１．５ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０９７ｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中にとり、そして０℃に冷却した。イソシアン酸メチル（０．５０１ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）を添加した後、室温に温め、そして一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そして水酸化ナトリウム（０．３１９ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分後、水を、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、そして生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（６−５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
計算値Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２４５，２４７，実測値：２４５，２４７。
【０８３６】
【化２８０】
0005478488.tif 000330
【０８３７】
工程２．  ［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチルメチルカルバメート
標題化合物を、実施例１の一般的な方法に従い、（６−ブロモピリジン−２−イル）メチルメチルカルバメート（１４９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して調製した。
計算値Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７７，実測値：４７７。
【０８３８】
実施例２１７
【０８３９】
【化２８１】
0005478488.tif 000331
【０８４０】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
【０８４１】
【化２８２】
0005478488.tif 000332
【０８４２】
工程１：  １−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ］−２−メチルプロパン−２−オール
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のメチル［（６−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ］アセテート（実施例２０４、工程１）（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、臭化メチルマグネシウム（３．７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、そして混合物をエーテルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、そして得られた残渣をシリカゲル上で精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）。
【０８４３】
【化２８３】
0005478488.tif 000333
【０８４４】
工程２：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
ｔ−アミルアルコール（４１ｍＬ）をフラスコに入れ、そしてそれにアルゴンを数分間通してバブリングした。２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（２．５０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１．９０ｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．７３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．２２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を反応容器に入れ、それをアルゴンでパージした。脱気されたｔ−アミルアルコール（１０ｍＬ）を使用して、１−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ］−２−メチルプロパン−２−オール（２．０８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を反応容器に移し、そして残留するｔ−アミルアルコールを添加した。アルゴン／真空サイクルを７回行なった。溶液を、１０５℃で一晩加熱した。次に反応を室温に冷却し、メタノールで希釈し、そしてシリカゲルを添加した。得られた混合物を真空濃縮し、そして次に、カラムクロマトグラフィー（シリカ、０−５％  メタノール／酢酸エチル）により精製した。質量ガイド型（ｍａｓｓ  ｇｕｉｄｅｄ）の逆相ＨＰＬＣ（アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００  ＨＰＬＣ−ＭＳＤ、フェノメネックス・ジェミニ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ）−Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍｘ５０ｍｍ（内径）カラム、２０−９５％  アセトニトリル／水＋０．０１％  ギ酸モディファイア、流速７５−１００ｍＬ／分）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．１１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｂｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）。
計算値Ｃ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９２，実測値：４９２。
【０８４５】
実施例２１８
【０８４６】
【化２８４】
0005478488.tif 000334
【０８４７】
２−（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、１−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ］−２−メチルプロパン−２−オール（実施例２１７、工程１）（１２５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４６．３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７７ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）、及びＸ−Ｐｈｏｓ（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのマイクロウェーブバイアルに添加した。脱気されたｔｅｒｔ−アミルアルコール（１．２ｍＬ）を添加し、そしてバイアルを排気してＮ２（３ｘ）でバックフィルした。得られた混合物を、１００℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、混合物をメタノールで希釈し、シリカゲルを添加し、そして溶媒を真空除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を黄色の固体として得た。
計算値Ｃ２２Ｈ２６Ｎ３Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６，実測値：４７６。
【０８４８】
実施例２１９
【０８４９】
【化２８５】
0005478488.tif 000335
【０８５０】
５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
２−アミノ−５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（０．１ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、１−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ］−２−メチルプロパン−２−オール（実施例２１７、工程１）（０．０８５ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１７ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０５５ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、及びＸ−Ｐｈｏｓ（０．０４３ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのマイクロウェーブバイアルに添加した。脱気されたＥｔＯＨ（１ｍＬ）を添加し、そしてバイアルを排気してＮ２（３ｘ）でバックフィルした。得られた混合物を、１００℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、混合物をメタノールで希釈し、シリカゲルを添加し、そして溶媒を真空除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−１０％  ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）により精製して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ中での粉砕の後に、ベージュ色の固体として得た。
計算値Ｃ２４Ｈ３０Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６，実測値：４５６。
【０８５１】
実施例２２０
【０８５２】
【化２８６】
0005478488.tif 000336
【０８５３】
２−（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
２−アミノ−５−［４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、１−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ］−２−メチルプロパン−２−オール（実施例２１７、工程１）（１２１ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２３．６５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７９ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、及びＸ−Ｐｈｏｓ（６１．６ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのマイクロウェーブバイアルに添加した。脱気されたｔｅｒｔ−アミルアルコール（１．２ｍＬ）を添加し、そしてバイアルを排気してＮ２（３ｘ）でバックフィルした。得られた混合物を、１００℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、混合物をメタノールで希釈し、シリカゲルを添加し、そして溶媒を真空除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−１０％  ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）により精製して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ中での粉砕後に、淡褐色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．９８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｄ，２Ｈ），４．６７（ｄ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）。計算値Ｃ２４Ｈ２８Ｎ３Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７０，実測値：４７０。
【０８５４】
実施例２２１
【０８５５】
【化２８７】
0005478488.tif 000337
【０８５６】
５−［４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）フェニル］−２−（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
２−アミノ−５−［４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（８８ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、１−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ］−２−メチルプロパン−２−オール（実施例２１７、工程１）（７８ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２７．６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４５．８ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、及びＸ−Ｐｈｏｓ（７１．８ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのマイクロウェーブバイアルに添加した。脱気されたｔｅｒｔ−アミルアルコール（０．６ｍＬ）を添加し、そしてバイアルを排気してＮ２（３ｘ）でバックフィルした。得られた混合物を、１００℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、混合物をメタノールで希釈し、シリカゲルを添加し、そして溶媒を真空除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により、次にフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１２−１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
計算値Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７２，実測値：４７２。
【０８５７】
追加の実施例は、上記の実施例に記載されたものと同様の方法を用いて調製されており、かつ以下の表に例示される。
【０８５８】
【表１４−１】
0005478488.tif 000338
【０８５９】
【表１４−２】
0005478488.tif 000339
【０８６０】
【表１４−３】
0005478488.tif 000340
【０８６１】
実施例２３４
【０８６２】
【化２８８】
0005478488.tif 000341
【０８６３】
５−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
５−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−ニトロチオフェン−３−カルボキサミド（中間体１６）（５２５ｍｇ、１．３７６ｍｍｏｌ）及び、ＶをドープしたＰｔ／Ｃ（９０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、脱気されたＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で、Ｈ２のバルーン下に、室温で一晩攪拌した。次にバイアルを排気してＮ２（４ｘ）でバックフィルし、そして１−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ］−２−メチルプロパン−２−オール（実施例２１７、工程１）（３５８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１２６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３２８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２０９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを排気して、Ｎ２（３ｘ）でバックフィルし、そして得られた混合物を１００℃で４時間攪拌した。室温に冷却後、混合物をメタノールで希釈し、シリカゲルを添加し、そして溶媒を真空除去した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−６％  ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）により精製して、標題化合物を、ＤＣＭ中での粉砕後に、ベージュ色の固体として得た。
計算値Ｃ２５Ｈ３１Ｎ４Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋：５３１，実測値：５３１。
【０８６４】
実施例２３５
【０８６５】
【化２８９】
0005478488.tif 000342
【０８６６】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【０８６７】
【化２９０】
0005478488.tif 000343
【０８６８】
工程１：  （６−ブロモピリジン−２−イル）アセトニトリル
ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（ブロモメチル）ピリジン（実施例１９０、工程１）（５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化ナトリウム（２．９３ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）を投入した。反応を、５０℃で一晩加熱した。完了時に、反応を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈し、そして層を分離した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ７：３）により精製し、続いて逆相ＨＰＬＣ（１０−１００％  アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡモディファイア）により精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ７Ｈ６ＢｒＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋：１９６，実測値：１９６。
【０８６９】
【化２９１】
0005478488.tif 000344
【０８７０】
工程２：  （６−ブロモピリジン−２−イル）酢酸
（６−ブロモピリジン−２−イル）アセトニトリル（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中に取り、そして１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、８０℃で一晩加熱した。完了時に、反応を室温に冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈し、そして層を分離した。水層を、２Ｎ  塩酸水溶液で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮して、標題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
計算値Ｃ７Ｈ７ＢｒＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２１６，実測値：２１６。
【０８７１】
【化２９２】
0005478488.tif 000345
【０８７２】
工程３：  ２−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタノール
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の（６−ブロモピリジン−２−イル）酢酸（１．１ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．３８５ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．２９ｍｌ、１０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、室温にさせた。２時間後、反応を食塩水、塩化アンモニウム、及び酢酸エチルで希釈した。層の分離後、有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（３：７  ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ７Ｈ９ＢｒＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０２，実測値：２０２。
【０８７３】
【化２９３】
0005478488.tif 000346
【０８７４】
工程４：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタノール（４８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３４，実測値：４３４。
【０８７５】
実施例２３６
【０８７６】
【化２９４】
0005478488.tif 000347
【０８７７】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【０８７８】
【化２９５】
0005478488.tif 000348
【０８７９】
工程１：  ２−ブロモ−６−（２−メトキシエチル）ピリジン
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中で０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の２−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタノール（実施例２３５、工程３）（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、滴下添加し、そして反応を室温に温めた。室温で４５分後、反応を０℃に冷却し、次いでヨウ化メチル（０．０９ｍｌ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応を室温に温めた。完了時に、反応を０℃に冷却し、そして水を滴下添加した。次いで酢酸エチルを添加し、そして層を分離した。次に、有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１６，実測値：２１６。
【０８８０】
【化２９６】
0005478488.tif 000349
【０８８１】
工程２：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１の一般的な方法に従い、２−ブロモ−６−（２−メトキシエチル）ピリジン（４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８，実測値：４４８。
【０８８２】
追加の実施例は、上記の実施例に記載されたものと同様の方法を用いて調製されており、かつ以下の表に例示される。
【０８８３】
【表１５】
0005478488.tif 000350
【０８８４】
実施例２４１
【０８８５】
【化２９７】
0005478488.tif 000351
【０８８６】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛２−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］エチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
【０８８７】
【化２９８】
0005478488.tif 000352
【０８８８】
工程１：  ５−（ヨードメチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
アセトン（３ｍｌ）中の５−（クロロメチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（１００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（１７０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を投入した。混合物を、室温で３時間反応させ、その時点で溶媒を減圧下に除去した。得られた残渣に、ジエチルエーテル（５ｍｌ）を添加し、混合物を５分間攪拌し、そして濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：４．５２（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０８８９】
【化２９９】
0005478488.tif 000353
【０８９０】
工程２：  ２−ブロモ−６−｛２−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］エチル｝ピリジン
標題化合物を、実施例２３６、工程１に記載のように、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタノール（実施例２３５、工程３）（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び５−（ヨードメチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（１１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２９８，実測値：２９８。
【０８９１】
【化３００】
0005478488.tif 000354
【０８９２】
工程３：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛２−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］エチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−ブロモ−６−｛２−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］エチル｝ピリジン（２９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３０，実測値：５３０。
【０８９３】
実施例２４２
【０８９４】
【化３０１】
0005478488.tif 000355
【０８９５】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）エチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
【０８９６】
【化３０２】
0005478488.tif 000356
【０８９７】
工程１：  エチル［２−（６−ブロモピリジン−２−イル）エトキシ］アセテート
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の水素化ナトリウム（７４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の２−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタノール（実施例２３５、工程３）（１２６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、そして反応を室温に温めた。室温で４５分後、反応を０℃に冷却し、次いでブロモ酢酸エチル（０．１４ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温に温め、そして次に５０℃に加熱した。完了時に、反応を０℃に冷却し、そして水を滴下添加した。次いで酢酸エチルを添加し、そして層を分離した。次に、有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋：２８８，実測値：２８８。
【０８９８】
【化３０３】
0005478488.tif 000357
【０８９９】
工程２：  １−［２−（６−ブロモピリジン−２−イル）エトキシ］−２−メチルプロパン−２−オール
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中のエチル［２−（６−ブロモピリジン−２−イル）エトキシ］アセテート（７６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。次に、臭化メチルマグネシウム（０．２６ｍｌ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を室温に温めた。２時間後、反応混合物を、炭酸水素ナトリウム及び酢酸エチルで希釈し、そして層を分離した。有機層を、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１１Ｈ１７ＢｒＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２７４，実測値：２７４。
【０９００】
【化３０４】
0005478488.tif 000358
【０９０１】
工程３：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）エチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１の一般的な方法に従い、１−［２−（６−ブロモピリジン−２−イル）エトキシ］−２−メチルプロパン−２−オール（５３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２５Ｈ３０Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０６，実測値：５０６。
【０９０２】
実施例２４３
【０９０３】
【化３０５】
0005478488.tif 000359
【０９０４】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【０９０５】
【化３０６】
0005478488.tif 000360
【０９０６】
工程１：  （１Ｒ，２Ｒ）−２−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ］シクロペンタノール
水素化ナトリウム（０．４８ｍｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２．０ｍＬ）中に懸濁し、そして０℃に冷却した。（１Ｒ，２Ｒ）−シクロペンタン−１，２−ジオール（１．２２ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を３０分間攪拌した。２−ブロモ−６−（ブロモメチル）ピリジン（実施例１９０、工程１）（０．３０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で一晩温めた。次に、反応をエーテルで希釈し、そして水でクエンチした。層の分離後、有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２７２，実測値：２７２。
【０９０７】
【化３０７】
0005478488.tif 000361
【０９０８】
工程２：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ］シクロペンタノール（０．１２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２５Ｈ２８Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０４，実測値：５０４。
【０９０９】
追加の実施例は、上記の実施例に記載されたものと同様の方法を用いて調製されており、かつ以下の表に例示される。
【０９１０】
【表１６−１】
0005478488.tif 000362
【０９１１】
【表１６−２】
0005478488.tif 000363
【０９１２】
実施例２５０
【０９１３】
【化３０８】
0005478488.tif 000364
【０９１４】
２−［（６−｛［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
【０９１５】
【化３０９】
0005478488.tif 000365
【０９１６】
工程１：  ２−ブロモ−６−｛［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］メチル｝ピリジン
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮａＨ（６４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃においてアルゴン下に、５−（クロロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（２３０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、そして２０分間攪拌した。次いで（６−ブロモピリジン−２−イル）メタノール（１５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に温め、そして次に５５℃で一晩加熱した。次に、反応を室温に冷却し、そして水を添加することによりクエンチした。クエンチされた反応混合物を、水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、そして振盪した。懸濁液を、ディスポーザブル型フェーズセパレーター（ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ  ｐｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒ）を通過させ、ＤＣＭ溶出液を捕捉し、そして蒸発乾燥させて、標題化合物を得て、これをさらなる精製なしに使用した。
計算値Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９６，実測値２９６。
【０９１７】
【化３１０】
0005478488.tif 000366
【０９１８】
工程２：  ２−［（６−｛［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−６−｛［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］メチル｝ピリジン（２０５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１０，実測値５１０。
【０９１９】
実施例２５１
【０９２０】
【化３１１】
0005478488.tif 000367
【０９２１】
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
【０９２２】
【化３１２】
0005478488.tif 000368
【０９２３】
工程１：  ２−ブロモ−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメトキシ）メチル］ピリジン
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮａＨ（６３．８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃においてアルゴン下に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメタノール（９２．５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に２０分間維持し、この時点で２−ブロモ−６−（ブロモメチル）ピリジン（実施例１９０、工程１）（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温に温め、そして次に５５℃で一晩加熱した。次いで、反応を室温に冷却し、そして水を添加することによりクエンチした。クエンチされた反応混合物を、水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、そして振盪した。懸濁液を、ディスポーザブル型フェーズセパレーターを通過させ、ＤＣＭ溶出液を捕捉し、そして蒸発乾燥させて、標題化合物を得て、これをさらなる精製なしに使用した。
計算値Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２８６，実測値２８６。
【０９２４】
【化３１３】
0005478488.tif 000369
【０９２５】
工程２：  ５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ）メチル］ピリジン（１３６ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５００，実測値５００。
【０９２６】
追加の実施例は、上記の実施例に記載されたものと同様の方法を用いて調製されており、かつ以下の表に例示される。
【０９２７】
【表１７−１】
0005478488.tif 000370
【０９２８】
【表１７−２】
0005478488.tif 000371
【０９２９】
【表１７−３】
0005478488.tif 000372
【０９３０】
【表１７−４】
0005478488.tif 000373
【０９３１】
【表１７−５】
0005478488.tif 000374
【０９３２】
実施例２７２
【０９３３】
【化３１４】
0005478488.tif 000375
【０９３４】
２−［（６−｛［２−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）エトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
【０９３５】
【化３１５】
0005478488.tif 000376
【０９３６】
工程１：  シクロブタン−１，１−ジイルジメタノール
ＬＡＨ（７６ｇ、２．０ｍｏｌ）を含有する５Ｌの２口丸底フラスコに、冷たいジエチルエーテル  １０００ｍＬを添加した。反応混合物を０℃に冷却し、そしてジエチルエーテル（５００ｍＬ）中のジエチルシクロブタン−１，１−ジカルボキシラート（１００ｇ、０．５ｍｏｌ）の溶液を、２時間にわたり添加した。添加終了後、内容物を２５−３０℃で２時間攪拌した。反応混合物を−１０℃に冷却し、そして過剰の水素化アルミニウムリチウムを、３時間にわたり氷を徐々に添加すること、それに続き２０％  水酸化ナトリウム水溶液を添加することによりクエンチした。反応混合物を濾過し、そして沈澱を２００ｍＬのジエチルエーテルで３回洗浄した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７６（ｓ，４Ｈ），２．２６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ）。
【０９３７】
【化３１６】
0005478488.tif 000377
【０９３８】
工程２：  １，１−ビス（ブロモメチル）シクロブタン
２Ｌの３口丸底フラスコに、シクロブタン−１，１−ジイルジメタノール（１００ｇ、０．８６ｍｏｌ）及びピリジン（３００ｍＬ）を添加した。三臭化リン（３００ｍＬ、３．１９ｍｏｌ）を、３０分間にわたり徐々に添加し、そして反応混合物を８０−８５℃に加熱して２時間維持した。反応を５−１０℃に冷却し、そしてクロロホルム（３００ｍＬ）を添加した。反応をさらに０−５℃に冷却し、そして氷水でクエンチした。反応を濾過し、そしてクロロホルム（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液からの水層を、３ｘ４００ｍＬのクロロホルムで抽出した。合わせた層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、石油エーテルを用いて精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６８（ｓ，４Ｈ）１．９７（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０９３９】
【化３１７】
0005478488.tif 000378
【０９４０】
工程３：  ２−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）エタノール
３Ｌの３口丸底フラスコに、１，１−ビス（ブロモメチル）シクロブタン（１００ｇ、０．４３ｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８５ｇ、２．０６ｍｏｌ）、アセトニトリル（１０００ｍＬ）、及びエタノールアミン（３７．８ｇ、０．６２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、加熱して２日間還流した。反応混合物を半分の体積に濃縮し、そして水（３００ｍＬ）を添加した。水層を、ジクロロメタン（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，４Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ）。計算値Ｃ８Ｈ１６ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋：１４２，実測値：１４２。
【０９４１】
【化３１８】
0005478488.tif 000379
【０９４２】
工程４：  ２−｛２−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ］エチル｝−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン
標題化合物を、実施例２５１、工程１に従い、２−ブロモ−６−（ブロモメチル）ピリジン（実施例１９０、工程１）（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び２−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）エタノール（１１２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ１４Ｈ２０ＢｒＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１１，実測値：３１１。
【０９４３】
【化３１９】
0005478488.tif 000380
【０９４４】
工程５：  ２−［（６−｛［２−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）エトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例２５１、工程２に従い、５−（２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−（（６−ホルミル−２−ピリジニル）アミノ）−３−チオフェンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び２−｛２−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ］エチル｝−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン（２１１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２８Ｈ３４ＦＮ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５，実測値５２５。
【０９４５】
実施例２７３
【０９４６】
【化３２０】
0005478488.tif 000381
【０９４７】
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（１．２５ｍＬ）中のＮａＨ（９．９６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃においてアルゴン下に、５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド（実施例４３）（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を２０分間攪拌した。次いでヨードメタン（２６．６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を室温に温め、続いて６０℃で一晩加熱した。反応を室温に冷却し、そして水を添加することによりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そして真空濃縮した。粗残渣を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／モディファイアとしてギ酸を加えた水）により精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１６，実測値４１６。
【０９４８】
実施例２７４
【０９４９】
【化３２１】
0005478488.tif 000382
【０９５０】
２−｛［６−（エトキシメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（１．２５ｍＬ）中のＮａＨ（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃においてアルゴン下に、５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド（実施例４３）（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を２０分間攪拌した。次いでヨードエタン（２９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温に温め、続いて６０℃で一晩加熱した。反応を室温に冷却し、水を添加することによりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そして真空濃縮した。粗残渣を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／モディファイアとしてギ酸を加えた水）により精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３０，実測値４３０。
【０９５１】
実施例２７５
【０９５２】
【化３２２】
0005478488.tif 000383
【０９５３】
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（１．２５ｍＬ）中のＮａＨ（７．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃においてアルゴン下に、５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド（実施例４３）（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を１０分間攪拌した。次いで、１−ブロモ−２−メトキシエタン（２６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を一晩室温に温めた。次に、反応を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そして真空濃縮した。粗残渣を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／モディファイアとしてギ酸を加えた水）により精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０，実測値４６０。
【０９５４】
実施例２７６
【０９５５】
【化３２３】
0005478488.tif 000384
【０９５６】
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（１．７５ｍＬ）中のＮａＨ（１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃においてアルゴン下に、５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド（実施例４３）（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を１０分間攪拌した。次いで、２−（クロロメチル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を一晩室温に温めた。次に、反応を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そして真空濃縮した。粗残渣を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／モディファイアとしてギ酸を加えた水）により精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９８，実測値４９８。
【０９５７】
実施例２７７
【０９５８】
【化３２４】
0005478488.tif 000385
【０９５９】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
【０９６０】
【化３２５】
0005478488.tif 000386
【０９６１】
工程１：  ２−ブロモ−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルオキシ）メチル］ピリジン
水素化ナトリウム（０．２４ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１９．９ｍＬ）中に懸濁し、そして０℃に冷却した。テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール（０．２４ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を３０分間攪拌した。２−ブロモ−６−（ブロモメチル）ピリジン（実施例１９０、工程１）（０．５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を温めて室温に一晩維持した。反応を酢酸エチルで希釈し、水で徐々にクエンチし、層を分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８８，実測値：２８８。
【０９６２】
【化３２６】
0005478488.tif 000387
【０９６３】
工程２：  ２−ブロモ−６−｛［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］メチル｝ピリジン
２−ブロモ−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルオキシ）メチル］ピリジン（０．３４ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１１．９ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。３−クロロペルオキシ安息香酸（４５０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温に温めた。反応をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２０，実測値：３２０。
【０９６４】
【化３２７】
0005478488.tif 000388
【０９６５】
工程３：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−６−｛［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］メチル｝ピリジン（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２５Ｈ２８Ｆ２Ｎ３Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋：５５２，実測値：５５２。
【０９６６】
以下の実施例を、上記の実施例に記載されたものと同様な方法を用いて調製した。
【０９６７】
【表１８】
0005478488.tif 000389
【０９６８】
実施例２７９
【０９６９】
【化３２８】
0005478488.tif 000390
【０９７０】
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例２０５、工程２に記載のように、２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び２−［（６−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］エタノール（４８．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３２；実測値４３２。
【０９７１】
追加の実施例は、上記の実施例に記載されたものと同様の方法を用いて調製されており、かつ以下の表に例示される。
【０９７２】
【表１９】
0005478488.tif 000391
【０９７３】
実施例２８２
【０９７４】
【化３２９】
0005478488.tif 000392
【０９７５】
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０９７６】
【化３３０】
0005478488.tif 000393
【０９７７】
工程１：  ６−ブロモ−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−カルボキサミド
方法Ａ：  ６−ブロモピリジン−２−カルボン酸（０．５０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、トランス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（０．３８ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４７ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．３９ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２．４０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．０４ｍＬ、７．４３ｍｍｏｌ）中に取り、そして室温で一晩反応させた。次に、反応を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、逆相ＨＰＬＣ（１０−１００％  アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡモディファイア）により精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２９９，実測値：２９９。
【０９７８】
【化３３１】
0005478488.tif 000394
【０９７９】
工程２：  ６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（０．１１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び６−ブロモ−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−カルボキサミド（０．１１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１３，実測値：５１３。
【０９８０】
実施例２８３
【０９８１】
【化３３２】
0005478488.tif 000395
【０９８２】
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０９８３】
【化３３３】
0005478488.tif 000396
【０９８４】
工程１：  ６−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
方法Ｂ：  ＤＭＦ中のＰＳ−ＣＤＩ（１．３ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間振盪した後、１−シクロプロピルメタンアミン（６８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、６−ブロモピリジン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１５６μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、マイクロウェーブ照射下に、１００℃で７分間加熱した。室温に冷却した時点で、Ｓｉ−炭酸塩（２．７ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を、室温で一晩振盪した。次いで、反応混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ギ酸モディファイア）により精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５４，実測値：２５４。
【０９８５】
【化３３４】
0005478488.tif 000397
【０９８６】
工程２：  ６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、６−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１９６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９，実測値４６９。
【０９８７】
実施例２８４
【０９８８】
【化３３５】
0005478488.tif 000398
【０９８９】
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
【０９９０】
【化３３６】
0005478488.tif 000399
【０９９１】
工程１：  ２−ブロモ−６−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン
方法Ｃ：  ＤＭＦ（１．９ｍＬ）及びＤＣＭ（１．９ｍＬ）の１：１混合物中の、（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン（９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、６−ブロモピリジン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１２４μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（１７１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩反応させた。反応完了時に、ＰＳ−トリスアミン（８７４ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を室温で一晩振盪した。次に、反応混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ギ酸モディファイア）により精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２８５，実測値：２８５。
【０９９２】
【化３３７】
0005478488.tif 000400
【０９９３】
工程２：  ５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−ブロモ−６−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン（５３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋１］＋：４９９，実測値４９９。
【０９９４】
追加の実施例は、上記の実施例に記載されたものと同様の方法を用いて調製されており、かつ以下の表に例示される。
【０９９５】
【表２０−１】
0005478488.tif 000401
【０９９６】
【表２０−２】
0005478488.tif 000402
【０９９７】
【表２０−３】
0005478488.tif 000403
【０９９８】
【表２０−４】
0005478488.tif 000404
【０９９９】
【表２０−５】
0005478488.tif 000405
【１０００】
【表２０−６】
0005478488.tif 000406
【１００１】
【表２０−７】
0005478488.tif 000407
【１００２】
【表２０−８】
0005478488.tif 000408
【１００３】
【表２０−９】
0005478488.tif 000409
【１００４】
【表２０−１０】
0005478488.tif 000410
【１００５】
【表２０−１１】
0005478488.tif 000411
【１００６】
実施例３２４
【１００７】
【化３３８】
0005478488.tif 000412
【１００８】
２−｛［６−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
【１００９】
【化３３９】
0005478488.tif 000413
【１０１０】
工程１：  ２−ブロモ−６−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の、ＨＯＢｔ（１４８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１３０μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ブロモピリジン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、及び５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（９１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃で一晩振盪した。完了時に、Ｓｉ−炭酸塩（２．８ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）を添加し、そして混合物を室温で一晩攪拌した。次に、得られた混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ギ酸モディファイア）により精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０７，実測値：３０７。
【１０１１】
【化３４０】
0005478488.tif 000414
【１０１２】
工程２：  ２−｛［６−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−ブロモ−６−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１９２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２１，実測値５２１。
【１０１３】
実施例３２５
【１０１４】
【化３４１】
0005478488.tif 000415
【１０１５】
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（２Ｒ）−２−メチルモルホリン−４−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
【１０１６】
【化３４２】
0005478488.tif 000416
【１０１７】
工程１：  （２Ｒ）−１−［ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロパン−２−オール
ＥｔＯＨ（３Ｌ）中の（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル４−メチルベンゼンスルホナート（５４０ｇ、２．３４ｍｏｌ）の、０℃の溶液に、エタノール（２Ｌ）中のＫＯＨ（１６０ｇ、２．５ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、室温に一晩維持した。完了時に、２−ベンジルアミノ−エタノール（５００ｇ、３．３ｍｏｌ）を反応に添加し、そして、得られた混合物を室温で２日間攪拌した。次いで、Ｂｏｃ２Ｏ（５００ｇ、２．２９ｍｏｌ）を添加し、そして混合物をさらに１日攪拌した。次に、混合物を濾過し、フィルターケークをエタノール（５００ｍＬ）で洗浄し、そして濾液を真空濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（３．５Ｌ）中に溶解し、水（５００ｍＬ）及び食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、そして真空濃縮した。得られた粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１：２  ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）により精製して、標題化合物を褐色の油として得た。
【１０１８】
【化３４３】
0005478488.tif 000417
【１０１９】
工程２：  （２Ｒ）−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロパン−２−オール
エタノール（１．５Ｌ）中の（２Ｒ）−１−［ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロパン−２−オール（１２０ｇ、０．５７ｍｏｌ）の溶液を、５０℃において、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１２ｇ）の存在下に、５０ｐｓｉのＨ２において水素化した。完了時に、反応混合物を、セライトパッドを通し、エタノール（２００ｍＬ）で溶出した。濾液を濃縮して、標題化合物を褐色の油として得た。
【１０２０】
【化３４４】
0005478488.tif 000418
【１０２１】
工程３：  ２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル４−メチルベンゼンスルホナート
ＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）及びＥｔ３Ｎ（３０４ｍＬ、２．１８ｍｏｌ）中の（２Ｒ）−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロパン−２−オール（１３０．０ｇ、１．０９ｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（３０５ｇ、１．６０ｍｏｌ）を、０℃において分割添加した。混合物を室温に一晩維持し、次いで水（８００ｍＬ）及び食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／石油エーテルで溶出して精製し、標題化合物を白色固体として得た。
【１０２２】
【化３４５】
0005478488.tif 000419
【１０２３】
工程４：  （２Ｒ）−２−メチル−４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］モルホリン
無水ＴＨＦ（３Ｌ）中の２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル４−メチルベンゼンスルホナート（３４０ｇ、０．８０ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、１２０ｇ、３．００ｍｏｌ）を０℃において分割添加した。反応混合物を室温に温め、そして１４時間攪拌した。次に、反応を０℃に冷却し、そして水（１００ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。混合物を、水（１Ｌ）に注入することにより完全にクエンチし、そして相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ５００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（８：１  石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），３．８８（ｄｄ，１Ｈ），３．８５−３．４９（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｔ，１Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ）。
【１０２４】
【化３４６】
0005478488.tif 000420
【１０２５】
工程５：  （２Ｒ）−２−メチルモルホリン塩酸塩
ｎ−アミルアルコール（１．５Ｌ）中の（２Ｒ）−２−メチル−４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］モルホリン（１４５ｇ、０．５８ｍｏｌ）の溶液に、新たに切ったＮａ（１３３ｇ、５．８ｍｏｌ）を、６０℃において一つずつ添加した。混合物を４時間還流し、そして０℃に冷却し、この時点でＭｅＯＨ中のＨＣｌの溶液（２Ｌ、４Ｎ）を添加した。有機物を真空蒸発させ、そして得られた水相をＣＨＣｌ３（３Ｌ）で抽出し、そして濾過した。有機層を真空濃縮し、そして粗残渣をドライエーテル（５００ｍＬ）から再結晶化して、標題化合物を白色固体として得た。
計算値Ｃ５Ｈ１３ＣｌＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋：１０２，実測値：１０２。
【１０２６】
【化３４７】
0005478488.tif 000421
【１０２７】
工程６：  （２Ｒ）−４−［（６−ブロモピリジン−２−イル）カルボニル］−２−メチルモルホリン
標題化合物を、実施例２８３、工程１に記載のように、（２Ｒ）−２−メチルモルホリン塩酸塩（１２４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及び６−ブロモピリジン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ２Ｏ２［Ｍ＋１］＋：２８５，実測値２８５。
【１０２８】
【化３４８】
0005478488.tif 000422
【１０２９】
工程７：  ５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（２Ｒ）−２−メチルモルホリン−４−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、（２Ｒ）−４−［（６−ブロモピリジン−２−イル）カルボニル］−２−メチルモルホリン（１３３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１３７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９９，実測値４９９。
【１０３０】
以下の実施例を、上記実施例に記載されたものと同様の方法を用いて調製した。
【１０３１】
【表２１】
0005478488.tif 000423
【１０３２】
実施例３２７
【１０３３】
【化３４９】
0005478488.tif 000424
【１０３４】
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド
【１０３５】
【化３５０】
0005478488.tif 000425
【１０３６】
工程１：  ３−（ジエトキシメチル）−２−エトキシテトラヒドロフラン
オルトギ酸エチル（６３ｇ、０．４２５ｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル複合体（８．１ｇ）の溶液に、０℃において、ジヒドロフラン（９ｇ、０．１２９ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温に３０分間維持し、続いてジエタノールアミン（１ｇ）を添加した。完了時に、反応混合物を蒸留により精製して、標題化合物を得た。
【１０３７】
【化３５１】
0005478488.tif 000426
【１０３８】
工程２：  ２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノール
水（５０ｍＬ）中のヒドラジンニ塩酸塩（２０ｇ、０．１９ｍｏｌ）の、冷却された（０℃）溶液に、３−（ジエトキシメチル）−２−エトキシテトラヒドロフラン（３２ｇ、０．１５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間攪拌し、続いて炭酸ナトリウム（３０ｇ）を添加した。完了時に、反応混合物をエーテル（５０ｍＬｘ４）で抽出し、合わせた有機層を真空濃縮し、そして分別蒸留（沸点１４０−１４５℃）により精製して、標題化合物を得た。
【１０３９】
【化３５２】
0005478488.tif 000427
【１０４０】
工程３：  ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノール
無水エタノール（９．２５Ｌ）中の、２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノール
（９３ｇ、０．８３ｍｏｌ）及び水酸化カリウム（４８．８ｇ、０．８７ｍｏｌ）の、冷却された（０℃）の溶液に、ヨウ化メチル（１７８ｇ、１．２５ｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を、３０分間反応させ、その時点でこれを水（４００ｍＬ）に注入し、そしてジエチルエーテル（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、そして真空蒸留により精製して、標題化合物を得た。
沸点１３０−１３５℃／８−９ｍｍＨｇ。
【１０４１】
【化３５３】
0005478488.tif 000428
【１０４２】
工程４：  ４−（２−クロロエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
過剰の塩化チオニル（２５０ｍＬ）に、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノール（８２ｇ、０．６５１ｍｏｌ）を、０℃において添加した。反応混合物を、加熱して１５分間還流した。過剰の塩化チオニルを真空除去し、そして、粗生成物をＥｔＯＨから再結晶化により精製して、標題化合物を得た。
【１０４３】
【化３５４】
0005478488.tif 000429
【１０４４】
工程５：  Ｎ−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミン
メチルアミン（１．１５Ｌ、７．２１ｍｏｌ）の２５％水溶液を、ニートな４−（２−クロロエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５０ｇ、０．２４ｍｏｌ）に添加した。混合物を、６０℃のオートクレーブに１５時間入れた。得られた混合物を、真空濃縮し、ＮａＯＨの水溶液で処理し、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、真空濃縮し、そして真空蒸留により精製して、標題化合物を得た。沸点８９−９０℃／２ｍｍＨｇ
【１０４５】
【化３５５】
0005478488.tif 000430
【１０４６】
工程６：  ６−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド
標題化合物を、実施例２８３、工程１に記載のように、Ｎ−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミン（１２５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及び６−ブロモピリジン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３，実測値３２３。
【１０４７】
【化３５６】
0005478488.tif 000431
【１０４８】
工程７：  ６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、６−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド（９４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（８６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３７，実測値５３７。
【１０４９】
実施例３２８
【１０５０】
【化３５７】
0005478488.tif 000432
【１０５１】
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−（オキセタン−２−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【１０５２】
【化３５８】
0005478488.tif 000433
【１０５３】
工程１：  ２−（アジドメチル）オキセタン−２−イルメチルアジド
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のオキセタン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホナート（１６．８ｇ、０．０６９ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（６．７０ｇ、０．１０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８０℃で一晩攪拌した。完了時に、混合物を室温に冷却し、氷水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてジエチルエーテル（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、脱水し、そして真空濃縮して、標題化合物を得た。
【１０５４】
【化３５９】
0005478488.tif 000434
【１０５５】
工程２：  １−オキセタン−２−イルメタンアミン塩酸塩
メタノール中の、２−（アジドメチル）オキセタン−２−イルメチルアジド
（８．０ｇ、０．０７ｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ−Ｃ（５重量％）の懸濁液を、水素雰囲気下に、室温で一晩攪拌した。完了時に混合物を、セライトを通して濾過した。濾液を０℃に冷却し、エーテル中の塩化水素の溶液で希釈し、減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解し、そして０℃で２０分間攪拌した。不均一な混合物を濾過し、そして固体をジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を白色固体として得た。
【１０５６】
【化３６０】
0005478488.tif 000435
【１０５７】
工程３：  ６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−（オキセタン−２−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−カルボン酸（表３、実施例４０）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１−オキセタン−２−イルメタンアミン（１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＰＳ−カルボジイミド（２４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．２５ｍｍｏｌ／ｇ）の混合物を、マイクロウェーブにて、１００℃で１０分間照射した。完了時に、粗反応生成物を濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（０−７％  メタノール／酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８５，実測値４８５。
【１０５８】
実施例３２９
【１０５９】
【化３６１】
0005478488.tif 000436
【１０６０】
２−［（６−｛［（シアノアセチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
【１０６１】
【化３６２】
0005478488.tif 000437
【１０６２】
工程１：  Ｎ−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−２−シアノアセトアミド
６−ブロモ−２−ピリジンメタンアミン塩酸塩（０．２５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８．４ｍＬ）中に取り、そしてトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、シアノ酢酸（０．０９５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、そして、反応を室温に一晩維持した。完了時に、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ９Ｈ９ＢｒＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５５，実測値：２５５。
【１０６３】
【化３６３】
0005478488.tif 000438
【１０６４】
工程２：  ２−［（６−｛［（シアノアセチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載の方法を用いて、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＮ−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−２−シアノアセトアミド（０．９６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を出発物質として調製した。
計算値Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５５，実測値：２５５。
【１０６５】
実施例３３０
【１０６６】
【化３６４】
0005478488.tif 000439
【１０６７】
２−｛［６−（１−シアノ−３−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
【１０６８】
【化３６５】
0005478488.tif 000440
【１０６９】
工程１：  ２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタンニトリル
（６−ブロモピリジン−２−イル）アセトニトリル（実施例２３５、工程１）（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、そして−７８℃に冷却した。ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．０５ｍｌ、３．０５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、そして溶液を−７８℃に２０分間維持した。ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（６００μＬ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間にわたり滴下添加した。得られた混合物を、−７８℃に２時間維持し、そして室温で一晩温めた。次に、溶液を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（０−１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題化合物を無色の油として得た。
計算値Ｃ１５Ｈ２４ＢｒＮ２ＯＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋３５５，実測値３５５。
【１０７０】
【化３６６】
0005478488.tif 000441
【１０７１】
工程２：  ２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシブタンニトリル
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタンニトリル（４７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２．０Ｍ，４．００ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、室温で１時間攪拌した。これを次に、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１５−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題化合物を無色の油として得た。
計算値Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２４１，実測値２４１。
【１０７２】
【化３６７】
0005478488.tif 000442
【１０７３】
工程３：  ２−｛［６−（１−シアノ−３−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載の方法に従い、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシブタンニトリル（９７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１１８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して調製した。
計算値Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４５５，実測値４５５。
【１０７４】
追加の実施例は、上記の実施例に記載されたものと同様の方法を用いて調製されており、かつ以下の表に例示される。
【１０７５】
【表２２】
0005478488.tif 000443
【１０７６】
実施例３５５
【１０７７】
【化３６８】
0005478488.tif 000444
【１０７８】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
【１０７９】
【化３６９】
0005478488.tif 000445
【１０８０】
工程１：  ２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（６−ブロモピリジン−２−イル）酢酸（実施例２３５、工程２）（３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（３３８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を投入し、そして室温に１時間保持した。ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１７５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして反応を室温で一晩攪拌した。次いで反応を、逆相ＨＰＬＣ（１０−１００％  アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡモディファイア）により直接精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９５，実測値：２９５。
【１０８１】
【化３７０】
0005478488.tif 000446
【１０８２】
工程２：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載の方法に従い、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（２１７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（２３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２７，実測値：５２７。
【１０８３】
追加の実施例は、上記の実施例に記載されたものと同様の方法を用いて調製されており、かつ以下の表に例示される。
【１０８４】
【表２３】
0005478488.tif 000447
【１０８５】
実施例３６０
【１０８６】
【化３７１】
0005478488.tif 000448
【１０８７】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［２−（メチルアミノ）−１−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
【１０８８】
【化３７２】
0005478488.tif 000449
【１０８９】
工程１：  メチルブロモ（６−ブロモピリジン−２−イル）アセテート
ＣＣｌ４（１００ｍｌ）中のメチル（６−ブロモピリジン−２−イル）アセテート（実施例３５０、工程１）（６．００ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（４．８７ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（４７４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、一晩加熱還流した。次いで、溶液を室温に冷却し、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題化合物を黄色の油として得た。
計算値Ｃ８Ｈ８Ｂｒ２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋３１０，実測値３１０。
【１０９０】
【化３７３】
0005478488.tif 000450
【１０９１】
工程２：  メチル（６−ブロモピリジン−２−イル）（モルホリン−４−イル）アセテート
メチルブロモ（６−ブロモピリジン−２−イル）アセテート（１．００ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に取り、そしてモルホリン（３６７μＬ、４．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（８４８μＬ、４．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温に一晩維持した後、反応を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題化合物を黄色の油として得た。
計算値Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋３１５，実測値３１５。
【１０９２】
【化３７４】
0005478488.tif 000451
【１０９３】
工程３：  カリウム（６−ブロモピリジン−２−イル）（モルホリン−４−イル）アセテート
ＴＨＦ（２１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（７ｍＬ）中のメチル（６−ブロモピリジン−２−イル）（モルホリン−４−イル）アセテート（１．９８ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ水溶液（１．０Ｍ、６．９１ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温に一晩維持し、そして濃縮乾燥して、標題化合物を得て、これを精製することなく次に使用した。
計算値Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋３０１，実測値３０１。
【１０９４】
【化３７５】
0005478488.tif 000452
【１０９５】
工程４：  ２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−モルホリン−４−イルアセトアミド
カリウム（６−ブロモピリジン−２−イル）（モルホリン−４−イル）アセテート（５３３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３６１ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４５２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、及びメチルアミン塩酸塩（３１８ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中に取り、そしてＤＩＥＡ（０．４１ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温に一晩維持し、次いで水で希釈し、そして５：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、標題化合物を無色の固体として得た。
計算値Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３１４，実測値３１４。
【１０９６】
【化３７６】
0005478488.tif 000453
【１０９７】
工程５：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［２−（メチルアミノ）−１−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−モルホリン−４−イルアセトアミド（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から、実施例１に記載の方法に従って合成した。
計算値Ｃ２６Ｈ３０Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋５４６，実測値５４６。
【１０９８】
追加の実施例は、上記の実施例に記載されたものと同様の方法を用いて調製されており、かつ以下の表に例示される。
【１０９９】
【表２４】
0005478488.tif 000454
【１１００】
実施例３６４
【１１０１】
【化３７７】
0005478488.tif 000455
【１１０２】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
【１１０３】
【化３７８】
0005478488.tif 000456
【１１０４】
工程１：  メチル（アセチルオキシ）（６−ブロモピリジン−２−イル）アセテート
メチルブロモ（６−ブロモピリジン−２−イル）アセテート（実施例３６０、工程１）（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（６３５ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中に取り、そしてマイクロウェーブにて、１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
計算値Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋２８８，実測値２８８。
【１１０５】
【化３７９】
0005478488.tif 000457
【１１０６】
工程２：  カリウム（６−ブロモピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）アセテート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル（アセチルオキシ）（６−ブロモピリジン−２−イル）アセテート（１．３６ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ水溶液（１．０Ｍ、９．８８ｍＬ、９．８８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２時間攪拌し、そして次に溶媒を蒸発させて、標題化合物を無色の固体として得て、これを精製することなく用いた。
計算値Ｃ７Ｈ７ＢｒＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋２３２，実測値２３２。
【１１０７】
【化３８０】
0005478488.tif 000458
【１１０８】
工程３：  ２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
カリウム（６−ブロモピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）アセテート（４２３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６００ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７５０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、及びメチルアミン塩酸塩（５２９ｍｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中に取り、そしてＤＩＥＡ（６８４μＬ、３．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で６時間攪拌し、水で希釈し、そして５：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（４０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題化合物を無色の固体として得た。
計算値Ｃ８Ｈ１０Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２４５，実測値２４５。
【１１０９】
【化３８１】
0005478488.tif 000459
【１１１０】
工程４：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載の方法に従い、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（９４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１２６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７７，実測値４７７。
【１１１１】
追加の実施例は、上記の実施例に記載されたものと同様の方法を用いて調製されており、かつ以下の表に例示される。
【１１１２】
【表２５】
0005478488.tif 000460
【１１１３】
実施例３６７
【１１１４】
【化３８２】
0005478488.tif 000461
【１１１５】
２−｛［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
【１１１６】
【化３８３】
0005478488.tif 000462
【１１１７】
工程１：  ２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル
ｎ−ブチルリチウム（６．４８ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．４８ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ）の、冷却された（０℃）溶液に添加した。反応を０℃に３０分間維持し、その時点で−７８℃に冷却し、そしてＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、（６−ブロモピリジン−２−イル）アセトニトリル（実施例２３５、工程１）（９３０ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。次いで反応を−７８℃に１時間維持し、そして次にヨウ化メチル（０．６５ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、一晩、徐々に室温に温めた。次に、混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、そして層を分離した。ついで、有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２２５，実測値：２２５。
【１１１８】
【化３８４】
0005478488.tif 000463
【１１１９】
工程２：  ２−｛［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１の一般的な方法に従い、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（１０８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５７，実測値：４５７。
【１１２０】
追加の実施例は、上記の実施例と同様の方法を用いて調製されており、かつ以下の表に例示される。
【１１２１】
【表２６】
0005478488.tif 000464
【１１２２】
実施例３６９
【１１２３】
【化３８５】
0005478488.tif 000465
【１１２４】
２−｛［６−（１−シアノシクロプロピル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
【１１２５】
【化３８６】
0005478488.tif 000466
【１１２６】
工程１：  １−（６−ブロモピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニトリル
ｎ−ブチルリチウム（６．６６ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．５２ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）の、冷却された（０℃）溶液に添加し、そして０℃で３０分間維持した。次に、反応を−７８℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（６−ブロモピリジン−２−イル）アセトニトリル（実施例２３５、工程１）（１ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応を−７８℃に１時間維持し、そして次に１，２−ジブロモエタン（０．９２ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温に温め、そして室温に３日間維持した。次に、混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、そして層を分離した。有機層を、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ９Ｈ８ＢｒＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２２３，実測値：２２３。
【１１２７】
【化３８７】
0005478488.tif 000467
【１１２８】
工程２：  ２−｛［６−（１−シアノシクロプロピル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載の方法に従い、１−（６−ブロモピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニトリル（１０７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５５，実測値：４５５。
【１１２９】
実施例３７０
【１１３０】
【化３８８】
0005478488.tif 000468
【１１３１】
２−｛［６−（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
【１１３２】
【化３８９】
0005478488.tif 000469
【１１３３】
工程１：  ２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド
ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中の２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（実施例３６７、工程１）（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、過酸化水素（０．４２ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２３ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応を７０℃で一晩攪拌した。得られたスラリーを、室温に冷却し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０−１００％  アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡモディファイア）により直接精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．６８（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）。
【１１３４】
【化３９０】
0005478488.tif 000470
【１１３５】
工程２：  ２−｛［６−（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載の方法に従い、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド（１１７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５，実測値：４７５。
【１１３６】
実施例３７１
【１１３７】
【化３９１】
0005478488.tif 000471
【１１３８】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛１，１−ジメチル−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
【１１３９】
【化３９２】
0005478488.tif 000472
【１１４０】
工程１：  ２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸
メタノール（２ｍＬ）中の２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（実施例３６７、工程１）（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を添加し、そして混合物を８０℃で一晩加熱した。反応を室温に冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈し、そして層を分離した。水層を、２Ｎ  塩酸水溶液で酸性化し、そして酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ９Ｈ１１ＢｒＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２４４，実測値：２４４。
【１１４１】
【化３９３】
0005478488.tif 000473
【１１４２】
工程２：  ２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパンアミド
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸（１２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を投入した。ジメチルアミノピリジン（６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を室温で一晩攪拌した。反応を、逆相ＨＰＬＣ（１０−１００％  アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡモディファイア）により精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３，実測値：３２３。
【１１４３】
【化３９４】
0005478488.tif 000474
【１１４４】
工程３：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛１，１−ジメチル−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載の方法に従い、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパンアミド（４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２７Ｈ２９Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５５，実測値：５５５。
【１１４５】
実施例３７２
【１１４６】
【化３９５】
0005478488.tif 000475
【１１４７】
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルホニル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
【１１４８】
【化３９６】
0005478488.tif 000476
【１１４９】
工程１：  エチル｛［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］チオ｝アセテート
水素化ナトリウム（０．４８ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５２．４ｍＬ）中に懸濁し、そして０℃に冷却した。エチルメルカプトアセテート（０．４８ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を０℃で３０分間攪拌した。２−ブロモ−６−（ブロモメチル）ピリジン（実施例１９０、工程１）（１．０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を完了まで攪拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９０，実測値：２９０。
【１１５０】
【化３９７】
0005478488.tif 000477
【１１５１】
工程２：  １−｛［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］チオ｝−２−メチルプロパン−２−オール
エチル｛［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］チオ｝アセテート（０．４０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．８ｍＬ）中に取り、そして０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（１．４８ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応を室温に温め、そして室温に３時間維持した。次に、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１０Ｈ１５ＢｒＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７６，実測値：２７６。
【１１５２】
【化３９８】
0005478488.tif 000478
【１１５３】
工程３：  １−｛［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−２−オール
１−｛［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］チオ｝−２−メチルプロパン−２−オール（０．２９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に取り、そして０℃に冷却した。３−クロロペルオキシ安息香酸（０．４６ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を３０分間攪拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１０Ｈ１５ＢｒＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０８，実測値：３０８。
【１１５４】
【化３９９】
0005478488.tif 000479
【１１５５】
工程４：  ５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルホニル］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載の方法を使用し、２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（０．０９７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び１−｛［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−２−オール（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ３Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋：５２２，実測値：５２２。
【１１５６】
追加の実施例は、上記の実施例と同様の方法を用いて調製されており、かつ以下の表に例示される。
【１１５７】
【表２７−１】
0005478488.tif 000480
【１１５８】
【表２７−２】
0005478488.tif 000481
【１１５９】
【表２７−３】
0005478488.tif 000482
【１１６０】
実施例３８８
【１１６１】
【化４００】
0005478488.tif 000483
【１１６２】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
【１１６３】
【化４０１】
0005478488.tif 000484
【１１６４】
工程１：  ２−ブロモ−６−［（メチルチオ）メチル］ピリジン
２−ブロモ−６−（ブロモメチル）ピリジン（実施例１９０、工程１）（０．２０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びナトリウムチオメトキシド（０．０７２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２．１ｍＬ）中に取り、８０℃で３時間加熱した。次に、反応を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．０８（２，３Ｈ）。
【１１６５】
【化４０２】
0005478488.tif 000485
【１１６６】
工程２：  ２−ブロモ−６−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン
２−ブロモ−６−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジンを、実施例３７２、工程３に記載の方法を使用し、２−ブロモ−６−［（メチルチオ）メチル］ピリジン（０．１５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ７Ｈ９ＢｒＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５０，実測値：２５０。
【１１６７】
【化４０３】
0005478488.tif 000486
【１１６８】
工程３：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載の方法を使用し、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（０．０７５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−６−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン（０．０６０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４８２，実測値：４８２。
【１１６９】
追加の実施例は、上記の実施例に記載されたものと同様の方法を用いて調製されており、かつ以下の表に例示される。
【１１７０】
【表２８】
0005478488.tif 000487
【１１７１】
実施例３９０
【１１７２】
【化４０４】
0005478488.tif 000488
【１１７３】
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【１１７４】
【化４０５】
0005478488.tif 000489
【１１７５】
工程１：  ２−ブロモ−６−（メチルチオ）ピリジン
ＤＭＦ（２１ｍＬ）中の２，６−ジブロモピリジン（０．５０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（０．１６ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を一晩反応させた。次いで、溶液をエチルエーテルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ）。
【１１７６】
【化４０６】
0005478488.tif 000490
【１１７７】
工程２：  ２−ブロモ−６−（メチルスルホニル）ピリジン
標題化合物を、実施例３７２、工程３に記載の方法を用いて、２−ブロモ−６−（メチルチオ）ピリジン（０．３９ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を出発物質として調製した。
計算値Ｃ６Ｈ７ＢｒＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３６，実測値：２３６。
【１１７８】
【化４０７】
0005478488.tif 000491
【１１７９】
工程３：  ５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載の方法を使用し、２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（０．１３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−６−（メチルスルホニル）ピリジン（０．１０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ３Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋１］＋：４５０，実測値：４５０。
【１１８０】
追加の実施例は、上記の実施例に記載されたものと同様の方法を用いて調製されており、かつ以下の表に例示される。
【１１８１】
【表２９】
0005478488.tif 000492
【１１８２】
実施例３９２
【１１８３】
【化４０８】
0005478488.tif 000493
【１１８４】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【１１８５】
【化４０９】
0005478488.tif 000494
【１１８６】
工程１：  １−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オール
ＴＨＦ  １０ｍＬ中の、２，６−ジブロモピリジン（２．３７ｇ、０．０１ｍｏｌ）、ピロリジン−３−オール（１．０ｇ、０．０１ｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（１．５ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下に、７０℃で１１時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０−３０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２５（ｔ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｓ，４Ｈ）。
【１１８７】
【化４１０】
0005478488.tif 000495
【１１８８】
工程２：５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載の方法に従い、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び１−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オール（１３２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５，実測値：４７５。
【１１８９】
追加の実施例は、上記の実施例に記載されたものと同様の方法を用いて調製されており、かつ以下の表に例示される。
【１１９０】
【表３０】
0005478488.tif 000496
【１１９１】
実施例３９５
【１１９２】
【化４１１】
0005478488.tif 000497
【１１９３】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【１１９４】
【化４１２】
0005478488.tif 000498
【１１９５】
工程１：  １−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン
ＤＭＳＯ  ３０ｍＬ中の、２，６−ジブロモピリジン（４．７４ｇ、０．０２ｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（２．８ｇ，０．０２ｍｏｌ）、及びＮ−メチルピペラジン（２．２ｍＬ）の混合物を、８０℃で４時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、氷水に注入し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして蒸発させた。次いで残渣を、ＨＣｌ水溶液で酸性化して白色固体を形成し、これを濾過し、そして次に９５％エタノール中で再結晶化させて、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３６（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），４．３２〜４．３６（ｍ，２Ｈ），３．７５〜３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５２〜３．５５（ｍ，２Ｈ），２．８６〜２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）。
【１１９６】
【化４１３】
0005478488.tif 000499
【１１９７】
工程２：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載の方法に従い、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド及び１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジンを出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８，実測値：４８８。
【１１９８】
実施例３９６
【１１９９】
【化４１４】
0005478488.tif 000500
【１２００】
５−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル−２−（（６−（４−モルホリニル）−２−ピリジニル）アミノ）−３−チオフェンカルボキサミド
標題化合物を、実施例２０５、工程２に記載のように、２−アミノ−５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び４−（６−ブロモピリジン−２−イル）モルホリン（５３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４４０；実測値４４０。
【１２０１】
追加の実施例は、上記の実施例に記載されたものと同様の方法を用いて調製されており、かつ以下の表に例示される。
【１２０２】
【表３１】
0005478488.tif 000501
【１２０３】
実施例３９８
【１２０４】
【化４１５】
0005478488.tif 000502
【１２０５】
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【１２０６】
【化４１６】
0005478488.tif 000503
【１２０７】
工程１：  ２−ブロモ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
方法Ａ：  バイアルに、２，６−ジブロモピリジン（１６９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、及び１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を装入し、そして排気してアルゴンによるバックフィルを３回行なった。別のバイアルで、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、脱気されたジメチルホルムアミド（４．７ｍＬ）中に溶解し、そして次に、２，６−ジブロモピリジンを含有するバイアルに移した。反応を８０℃に加熱し、そして１４時間攪拌した。これを次に室温に冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。得られた混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−５％  酢酸エチル中のメタノール）により精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋：２２３，実測値：２２３。
【１２０８】
【化４１７】
0005478488.tif 000504
【１２０９】
工程２：  ５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（７７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（５９ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１３．１２（ｓ，１Ｈ），１１．９９（ｓ，１Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）。計算値Ｃ２２Ｈ２１Ｆ４Ｎ５Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３８，実測値：４３８。
【１２１０】
実施例３９９
【１２１１】
【化４１８】
0005478488.tif 000505
【１２１２】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【１２１３】
【化４１９】
0005478488.tif 000506
【１２１４】
工程１：  ２−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
方法Ｂ：  ジオキサン（１８ｍＬ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１５ｍＬ）中の、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）及び２，６−ジブロモピリジン（３．０５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２ｇ）を添加した。窒素を混合物に通して５分間バブリングすることにより、混合物を脱気し、密閉し、そして１００℃に一晩加熱した。反応溶液を冷却し、濾過し、そして酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３５（ｄｄ，１Ｈ）。計算値Ｃ９Ｈ９ＢｒＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋：２３８，実測値：２３８。
【１２１５】
【化４２０】
0005478488.tif 000507
【１２１６】
工程２：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（１１４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７０，実測値：４７０。
【１２１７】
追加の実施例は、上記の実施例に記載されたものと同様の方法を用いて調製されており、かつ以下の表に例示される。
【１２１８】
【表３２】
0005478488.tif 000508
【１２１９】
実施例４０３
【１２２０】
【化４２１】
0005478488.tif 000509
【１２２１】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
【１２２２】
【化４２２】
0005478488.tif 000510
【１２２３】
工程１：  メチル［４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセテート
炭酸カリウム（７４０ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（０．３７ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）、及び２−ブロモ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（実施例３９８、工程１）を、アセトニトリル中に取った。混合物を、７０℃で７２時間加熱した。次に、これをジエチルエーテル  ３００ｍＬ及び水  ５０ｍＬに注入した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２９６，実測値：２９６。
【１２２４】
【化４２３】
0005478488.tif 000511
【１２２５】
工程２：  ２−［４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール
テトラヒドロフラン（３．４ｍＬ）中のメチル［４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセテート（１９６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の、冷却された（０℃）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１．０Ｍ、１．９９ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を室温に温め、そして室温に一晩維持した。次に、追加の水素化ジイソブチルアルミニウム（０．６６ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応をさらに２４時間攪拌した。次いで、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加し、そして溶液を３時間激しく攪拌した。溶液に酢酸エチル（７ｍＬ）を添加し、そしてそれをさらに６０分間攪拌した。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−５％  酢酸エチル中のメタノール）により精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６８，実測値：２６８
【１２２６】
【化４２４】
0005478488.tif 000512
【１２２７】
工程３：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び５−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｑ，２Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）。計算値Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５００，実測値：５００。
【１２２８】
実施例４０４
【１２２９】
【化４２５】
0005478488.tif 000513
【１２３０】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−６−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
【１２３１】
【化４２６】
0005478488.tif 000514
【１２３２】
工程１：  （１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ボロン酸
５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（７２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（５４０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５２２ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（９７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、フラスコに添加した。フラスコを排気し、そしてアルゴンで３回パージした。完全に脱気されたジオキサン（９．５ｍＬ）を添加し、そして反応を密閉して、９０℃で一晩加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、セライトの薄層上で濾過し、ジクロロメタンで溶出した。ジクロロメタンの大部分を減圧下に蒸発させ、そしてヘキサンを、沈澱が形成されるまで添加した。スラリーを濾過し、そして濾液を濃縮した。得られた残渣を、ジオキサン中に溶解し、１０当量の１Ｎ  塩酸を添加し、そして混合物を一晩攪拌した。減圧下に溶媒を除去し、そして、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０−１００％  アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡモディファイア）により精製して、標題化合物を得た。
【１２３３】
【化４２７】
0005478488.tif 000515
【１２３４】
工程２：  ６−ブロモ−１’−メチル−２，３’−ビピリジン−６’（１’Ｈ）−オン
フラスコに、（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ボロン酸（８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、及び１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を装入し、そして排気して、アルゴン（５ｘ）でパージした。別のフラスコに、２，６−ジブロモピリジン（１３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を入れ、そして排気して、アルゴン（３ｘ）でバックフィルした。脱気されたジメチルホルムアミド（３．６ｍＬ）を、２，６−ジブロモピリジンを含有するバイアルに添加し、そして溶液を、残りの反応物を含有するフラスコに移した。混合物を８０℃で一晩加熱し、そして室温に冷却し、水中に取り、そして酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。得られた混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−５％  酢酸エチル中のメタノール）により精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６４，実測値：２６４。
【１２３５】
【化４２８】
0005478488.tif 000516
【１２３６】
工程３：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−６−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び６−ブロモ−１’−メチル−２，３’−ビピリジン−６’（１’Ｈ）−オン（３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ４−ｍｅｔｈａｎｏｌ）：δ８．６５（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）。計算値Ｃ２５Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９７，実測値：４９７。
【１２３７】
実施例４０５
【１２３８】
【化４２９】
0005478488.tif 000517
【１２３９】
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
【１２４０】
【化４３０】
0005478488.tif 000518
【１２４１】
工程１：  ６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
塩化６−クロロニコチノイル（５００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５７６ｍｌ、４．１３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下に、ＴＨＦ（１３．８ｍｌ）中に取り、そして０℃に冷却した。ジメチルアミン塩酸塩（３３７ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解し、そして反応混合物に１５分間にわたり滴下添加した。混合物を０℃に１時間維持し、室温に温め、そして１５分間攪拌した。次に、反応を酢酸エチルで希釈し、そして食塩水で２回洗浄した。水層を合わせ、そして酢酸エチルで２回逆抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ８Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８５，実測値：１８５。
【１２４２】
【化４３１】
0005478488.tif 000519
【１２４３】
工程２：  ６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）及び６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（９４ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４３，実測値：４４３。
【１２４４】
追加の実施例は、上記の実施例に記載されたものと同様の方法を用いて調製されており、かつ以下の表に例示される。
【１２４５】
【表３３】
0005478488.tif 000520
【１２４６】
実施例４０８
【１２４７】
【化４３２】
0005478488.tif 000521
【１２４８】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛５−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
【１２４９】
【化４３３】
0005478488.tif 000522
【１２５０】
工程１：  ４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］チオモルホリン１，１−ジオキシド
方法Ａ：  ６−クロロニコチンアルデヒド（５００ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）及びチオモルホリン１，１−ジオキシド（４７７ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（１４ｍＬ）中に取り、そして室温で１時間反応させた。次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．１２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで反応を、ジクロロメタン及び飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（１０−１００％  アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡモディファイア）により精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６１，実測値：２６１。
【１２５１】
【化４３４】
0005478488.tif 000523
【１２５２】
工程２：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛５−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（４１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］チオモルホリン１，１−ジオキシド（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋：５３７，実測値：５３７。
【１２５３】
実施例４０９
【１２５４】
【化４３５】
0005478488.tif 000524
【１２５５】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
【１２５６】
【化４３６】
0005478488.tif 000525
【１２５７】
工程１：  ２−クロロ−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン
方法Ｂ：  ６−クロロニコチンアルデヒド（５００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び４，４−ジフルオロピペリジンの塩酸塩（４２８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（１４ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．４９ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）中に取った。混合物を、室温で１時間熟成させた。次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．１２３ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。得られた固体を、アセトニトリル、水、及びＤＭＳＯ中に溶解し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０−１００％  アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡモディファイア、２６７ｎｍでモニタリング）により精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＦ２Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２４７，実測値：２４７。
【１２５８】
【化４３７】
0005478488.tif 000526
【１２５９】
工程２：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン（１２６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０５，実測値：５０５。
【１２６０】
追加の実施例を、上記実施例に記載のものと同様の方法を用いて調製した。
【１２６１】
【表３４】
0005478488.tif 000527
【１２６２】
実施例４１２
【１２６３】
【化４３８】
0005478488.tif 000528
【１２６４】
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【１２６５】
【化４３９】
0005478488.tif 000529
【１２６６】
工程１：  Ｎ’−アセチル−６−クロロニコチノヒドラジド
塩化６−クロロニコチノイル（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）及びアセトヒドラジド（２３２ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を、０℃において、ジメチルホルムアミド（１４．２ｍＬ）に添加した。混合物を室温に温め、そして室温に一晩維持した。次いで反応を、軽く真空濃縮し、そしてアセトニトリルで希釈した。この混合物を、逆相ＨＰＬＣ（１０−１００％  アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡモディファイア）により、直接精製した。所望の生成物を含有する分画を、凍結乾燥し、そして重炭酸塩樹脂を用いて遊離塩基化して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）。
【１２６７】
【化４４０】
0005478488.tif 000530
【１２６８】
工程２：  ２−クロロ−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン
Ｎ’−アセチル−６−クロロニコチノヒドラジド（９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び３，３，３−トリエチル−１−（メトキシカルボニル）ジアザチアン−３−イウム−１−イド２，２−ジオキシド（１５９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）中に取り、そしてマイクロウェーブにて、１２０℃で３０分間加熱した。次いで、反応を酢酸エチルで希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液、水、及び食塩水で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．９６（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ）。
【１２６９】
【化４４１】
0005478488.tif 000531
【１２７０】
工程３：  ５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．４２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）。計算値Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４，実測値：４５４。
【１２７１】
実施例４１３
【１２７２】
【化４４２】
0005478488.tif 000532
【１２７３】
エチル｛４−［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセテート
【１２７４】
【化４４３】
0005478488.tif 000533
【１２７５】
工程１：  ２−クロロ−５−エチニルピリジン
２−クロロ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン（１．００ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下に０℃において、ＴＨＦ（２３．８ｍｌ）中に取った。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍを５．７２ｍｌ、５．７２ｍｍｏｌ）を、５分間にわたり滴下添加した。次に、混合物を室温に温め、そして室温で１．５時間維持した。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機分画を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−６５％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ７Ｈ５ＣｌＮ［Ｍ＋Ｈ］＋：１３８，実測値：１３８。
【１２７６】
【化４４４】
0005478488.tif 000534
【１２７７】
工程２：  エチル［４−（６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセテート
２−クロロ−５−エチニルピリジン（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びエチルアジドアセテート（０．４１ｍｌ、０．７３ｍｍｏｌ）を、室温で、水（１．５ｍｌ）及び２−メチルプロパン−２−オール（１．５ｍｌ）中に取った。水  １ｍＬ中の硫酸銅（ＩＩ）五水和物（９．０８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の水溶液、及び水  １ｍＬ中のＬ−アスコルビン酸ナトリウム（２８．８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の水溶液を連続的に添加し、そして反応を室温で１８時間攪拌した。次に、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−６５％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７，実測値：２６７。
【１２７８】
【化４４５】
0005478488.tif 000535
【１２７９】
工程３：  エチル｛４−［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセテート
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びエチル［４−（６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセテート（１２８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４３，実測値：５４３。
【１２８０】
実施例４１４
【１２８１】
【化４４６】
0005478488.tif 000536
【１２８２】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
【１２８３】
【化４４７】
0005478488.tif 000537
【１２８４】
工程１：  ２−［４−（６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］エタノール
エチル［４−（６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセテート（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）（実施例４１３、工程２）を、ＴＨＦ（２．８ｍｌ）中に取り、そして０℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１．０Ｍを１．７ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を、１５分間にわたり滴下添加し、そして反応を０℃に３０分間維持した。反応を室温に温め、そして室温に２０時間維持した。次いで混合物を、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液でクエンチし、そして２時間攪拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、そして混合物を１時間攪拌し、その後に生成物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−５％  メタノール／酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２５，実測値：２２５。
【１２８５】
【化４４８】
0005478488.tif 000538
【１２８６】
工程２：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び２−［４−（６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］エタノール（７２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０１，実測値：５０１。
【１２８７】
実施例４１５
【１２８８】
【化４４９】
0005478488.tif 000539
【１２８９】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛５−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］−６−メチルピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
【１２９０】
【化４５０】
0005478488.tif 000540
【１２９１】
工程１：  ４−［（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］チオモルホリン１，１−ジオキシド
方法Ａ：  ６−クロロ−２−メチルニコチンアルデヒド（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びチオモルホリン１，１−ジオキシド（４３４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（１３ｍＬ）中に取り、そして反応を１時間熟成させた。次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で一晩攪拌した。次いで反応を、ジクロロメタン及び飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。得られた固体を、アセトニトリル、水、及びＤＭＳＯ中に溶解し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０−１００％  アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡモディファイア）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．７１（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｔ，４Ｈ），２．８６（ｔ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。
【１２９２】
【化４５１】
0005478488.tif 000541
【１２９３】
工程２：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛５−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］−６−メチルピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び４−［（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］チオモルホリン１，１−ジオキシド（１３２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．０３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）。計算値Ｃ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋：５５１，実測値：５５１。
【１２９４】
実施例４１６
【１２９５】
【化４５２】
0005478488.tif 000542
【１２９６】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（５−｛［（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
【１２９７】
【化４５３】
0005478488.tif 000543
【１２９８】
工程１：  １−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
方法Ｂ：  ６−クロロ−２−メチルニコチンアルデヒド（２００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（１０５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（５ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）中に取り、そして反応を１時間熟成させた。次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４１０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ９Ｈ１４ＣｌＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋：１８５，実測値：１８５。
【１２９９】
【化４５４】
0005478488.tif 000544
【１３００】
工程２：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（５−｛［（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び１−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（８９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１，実測値：４６１。
【１３０１】
追加の実施例は、上記の実施例に記載されたものと同様の方法を用いて調製されており、かつ以下の表に例示される。
【１３０２】
【表３５−１】
0005478488.tif 000545
【１３０３】
【表３５−２】
0005478488.tif 000546
【１３０４】
実施例４２１
【１３０５】
【化４５５】
0005478488.tif 000547
【１３０６】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−メチル−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【１３０７】
【化４５６】
0005478488.tif 000548
【１３０８】
工程１：  （６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール
水素化ホウ素ナトリウム（０．７３ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ）を、メタノール（３８．６ｍＬ）中の６−クロロ−２−メチルニコチンアルデヒド（１．５ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加した。混合物を２時間攪拌し、次に、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ７Ｈ９ＣｌＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋：１５８，実測値：１５８。
【１３０９】
【化４５７】
0005478488.tif 000549
【１３１０】
工程２：  ３−（ブロモメチル）−６−クロロ−２−メチルピリジン
（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（５００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９．１ｍＬ）中に取り、そして０℃に冷却した。三臭化リン（０．６ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、そして反応を室温に一晩温めた。次に反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を徐々に添加してクエンチし、続いて固体の炭酸ナトリウムを添加してＰＨ＞７を得た。混合物を、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％  ヘキサン中の酢酸エチル）による精製を行って、標題化合物を得た。
計算値Ｃ７Ｈ８ＢｒＣｌＮ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０，実測値：２２０。
【１３１１】
【化４５８】
0005478488.tif 000550
【１３１２】
工程３：  ４−［（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］モルホリン
３−（ブロモメチル）−６−クロロ−２−メチルピリジン（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中に取り、そしてモルホリン（２５７μＬ、２．９５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５９４μＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌後、反応を水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（０−１０％  ＭｅＯＨ（２Ｍ  ＮＨ３入り）／ＣＨ２Ｃｌ２）により、標題化合物を無色の油として得た。
計算値Ｃ１１Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２２７，実測値２２７。
【１３１３】
【化４５９】
0005478488.tif 000551
【１３１４】
工程４：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−メチル−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、４−［（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル］モルホリン（９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から、実施例１に記載の方法に従って合成した。
計算値Ｃ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋５０３，実測値５０３。
【１３１５】
追加の実施例は、上記に記載されたものと同様の方法を用いて調製されており、かつ以下の表に例示される。
【１３１６】
【表３６】
0005478488.tif 000552
【１３１７】
実施例４２３
【１３１８】
【化４６０】
0005478488.tif 000553
【１３１９】
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［５−（ヒドロキシメチル）−６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【１３２０】
【化４６１】
0005478488.tif 000554
【１３２１】
工程１．  メチル２−メチルピリジン−３−カルボキシラート１−オキシド
メチル２−メチルピリジン−３−カルボキシラート（１０ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１４０ｍＬ）中に取り、そしてｍＣＰＢＡ（１６．３１ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩反応させ、そして次に、シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％  ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）により直接精製して、標題化合物をベージュ色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．８及び１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４及び１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４及び４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）。
【１３２２】
【化４６２】
0005478488.tif 000555
【１３２３】
工程２．  メチル６−クロロ−２−メチルピリジン−３−カルボキシラート及びメチル２−（クロロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート
メチル２−メチルピリジン−３−カルボキシラート１−オキシド（２．９３ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（１７ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）中に取り、そして加熱して３時間還流した。次に、混合物を室温に冷却し、そして氷水に注入した。得られた暗色の溶液を、固体のＮａ２ＣＯ３で中和し、そして生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２−３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、メチル６−クロロ−２−メチルピリジン−３−カルボキシラートを淡黄色の油（Ａ）、及びメチル２−（クロロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート（Ｂ）を橙色の油として得た。
Ａ−１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ−１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．４及び１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．８及び１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．８及び５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）。
【１３２４】
【化４６３】
0005478488.tif 000556
【１３２５】
工程３．  メチル２−（クロロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート１−オキシド
メチル２−（クロロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート（４．４５ｇ、２３．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に取り、そしてｍＣＰＢＡ（５．９１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で一晩反応させ、そして次に、シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％  ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）により直接精製して、標題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
【１３２６】
【化４６４】
0005478488.tif 000557
【１３２７】
工程４．  メチル６−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート及びメチル６−クロロ−２−（｛［（３−クロロフェニル）カルボニル］オキシ｝メチル）ピリジン−３−カルボキシラート
メチル２−（クロロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート１−オキシド（１７．８５ｇ、８９ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（８０ｍＬ、８５８ｍｍｏｌ）中に取り、そして加熱して３時間還流した。次に、反応を室温に冷却し、そして氷水に注入した。得られたベージュ色の沈殿を、濾過により収集し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（２−２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、メチル６−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート（Ａ）を白色固体として、及びメチル６−クロロ−２−（｛［（３−クロロフェニル）カルボニル］オキシ｝メチル）ピリジン−３−カルボキシラート（Ｂ）を黄色の固体として得た。
Ａ−計算値Ｃ８Ｈ８Ｃｌ２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０，２２２，実測値：２２０，２２２。
Ｂ−計算値Ｃ１５Ｈ１２Ｃｌ２ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：３４０，３４２，実測値：３４０，３４２。
【１３２８】
【化４６５】
0005478488.tif 000558
【１３２９】
工程５．  メチル６−クロロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−カルボキシラート
メチル６−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート（１．５ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１３ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１３ｍＬ）中に取り、そしてモルホリン（０．５９ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩反応させ、その時点で水を添加し、そして生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮して、標題化合物を橙色の油として得た。
計算値Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：２７１，２７３，実測値：２７１，２７３。
【１３３０】
【化４６６】
0005478488.tif 000559
【１３３１】
工程６．  ［６−クロロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
メチル６−クロロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−カルボキシラート（０．５ｇ、１．８４７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９ｍＬ）中に取り、そして０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ中２Ｍ（１．８４７ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、そして、得られた混合物を０℃に５時間維持した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、そして生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１２−１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、次に０−１０％  ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を淡黄色の油として得た。
計算値Ｃ１１Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２４３，２４５，実測値：２４３，２４５。
【１３３２】
【化４６７】
0005478488.tif 000560
【１３３３】
工程７．  ５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［５−（ヒドロキシメチル）−６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載の方法に従い、［６−クロロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］メタノール（６６．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０１，実測値：５０１。
【１３３４】
実施例４２４
【１３３５】
【化４６８】
0005478488.tif 000561
【１３３６】
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−２−（モルホリン−４−イルメチル）ニコチンアミド
【１３３７】
【化４６９】
0005478488.tif 000562
【１３３８】
工程１．  ナトリウム６−クロロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−カルボキシラート
メチル６−クロロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−カルボキシラート（実施例４２３、工程５）（１ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中に取り、そして２Ｎ  水酸化ナトリウム（１．８５ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間攪拌し、そして次に、溶媒を真空除去して、標題化合物を黄色の固体として得た。
計算値Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：２５７，２５９，実測値：２５７，２５９。
【１３３９】
【化４７０】
0005478488.tif 000563
【１３４０】
工程２．  ６−クロロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−カルボキサミド
ナトリウム６−クロロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−カルボキシラート（０．３ｇ、１．０７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．６１９ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４９５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．１７３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．１２８ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で、室温で一晩攪拌した。次に、追加のＥＤＣ（０．６１９ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４９５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．１７３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．１２８ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で２４時間攪拌を継続した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、そして生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮して、標題化合物を黄色の固体として得た。
計算値Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２５６，２５８，実測値：２５６，２５８。
【１３４１】
【化４７１】
0005478488.tif 000564
【１３４２】
工程３．  ６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−２−（モルホリン−４−イルメチル）ニコチンアミド
標題化合物を、実施例１に記載の方法に従い、６−クロロ−２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−カルボキサミド（８７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１４，実測値：５１４。
【１３４３】
実施例４２５
【１３４４】
【化４７２】
0005478488.tif 000565
【１３４５】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【１３４６】
【化４７３】
0005478488.tif 000566
【１３４７】
工程１：  ６−クロロ−２−メチルニコチン酸
メチル６−クロロ−２−メチルニコチナート（実施例４２３、工程２）（９００ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を、２−メチルプロパン−２−オール（４８．５ｍｌ）及びメタノール（４８．５ｍｌ）中に取り、そして１Ｍ  水酸化カリウム水溶液（２４．２ｍｌ、２４．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを、６０℃で４時間加熱し、室温に冷却し、そして塩酸（水中１Ｍ、２４．２ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで溶液を、減圧下に白色固体が得られるまで濃縮し、これをメタノール中に取り、そして減圧下に濃縮した。水及び酢酸エチルを添加し、そして層を分離した。水層を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（８．１８（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）。
【１３４８】
【化４７４】
0005478488.tif 000567
【１３４９】
工程２：  ６−クロロ−２−メチル−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン
６−クロロ−２−メチルニコチン酸（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、アセトヒドラジド（９５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ポリスチレン上の固体担持トリフェニルホスフィン（１．８８ｍｍｏｌ／ｇ  ローディング、１．９４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、マイクロウェーブバイアルに入れた。無水アセトニトリル（１６．７ｍＬ）、続いてトリクロロアセトニトリル（０．２３ｍｌ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてバイアルを、マイクロウェーブにて、１５０℃で２０分間加熱した。これを室温に冷却し、濾過し、そしてフィルターケークを、アセトニトリルで洗浄した。ろ液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．２５（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）。
【１３５０】
【化４７５】
0005478488.tif 000568
【１３５１】
工程３：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び６−クロロ−２−メチル−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン（１０１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２８（，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）。計算値Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８６，実測値：４８６。
【１３５２】
追加の実施例は、上記に記載のものと同様の方法を用いて調製されており、かつ以下の表に例示される。
【１３５３】
【表３７−１】
0005478488.tif 000569
【１３５４】
【表３７−２】
0005478488.tif 000570
【１３５５】
実施例４３０
【１３５６】
【化４７６】
0005478488.tif 000571
【１３５７】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛５−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−メチルピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
【１３５８】
【化４７７】
0005478488.tif 000572
【１３５９】
工程１：  ３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝プロパンニトリル
テトラヒドロフラン（３８ｍｌ）中の、３−ヒドロキシプロパンニトリル（１ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（０．３４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２．９ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（４．３ｍｌ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で一晩攪拌した。得られた白色のスラリーを、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中０−１７％酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．６５（ｄｄ，４Ｈ），７．４３（ｄｔ，２Ｈ），７．４０（ｄ，４Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）。
【１３６０】
【化４７８】
0005478488.tif 000573
【１３６１】
工程２：  （１Ｚ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−Ｎ’−ヒドロキシプロパンイミドアミド
メタノール（４０ｍｌ）中の３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝プロパンニトリル（４．４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（８．９ｇ、１２８ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１１．９ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、４８時間加熱還流した。次に、混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、氷水を添加し、そして得られた溶液を、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０−１００％酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１９Ｈ２７Ｎ２Ｏ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４３，実測値：３４３。
【１３６２】
【化４７９】
0005478488.tif 000574
【１３６３】
工程３：  ３−［３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−クロロ−２−メチルピリジン
６−クロロ−２−メチルニコチン酸（実施例４２５、工程１）（１５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）  トリクロロアセトニトリル（０．１３ｍｌ、１．３１ｍｍｏｌ）、及びポリスチレン上の固体担持トリフェニルホスフィン（１．８８ｍｍｏｌ／ｇ、１．５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０．９ｍｌ）中に取った。混合物を、マイクロウェーブにて、１００℃で５分間加熱し、そして室温に冷却した。（１Ｚ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−Ｎ’−ヒドロキシプロパンイミドアミド（３２９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１５ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、マイクロウェーブにて、１５０℃で１５分間加熱し、室温に冷却し、そして濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−３５％酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．３８（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）。
【１３６４】
【化４８０】
0005478488.tif 000575
【１３６５】
工程４：  ２−［５−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エタノール
３−［３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−クロロ−２−メチルピリジン（２１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２．２ｍｌ）中に取り、そしてフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍを０．４４ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、減圧下に濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により直接精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．４１（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｔ，１Ｈ），３．８０（ｑ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）。
【１３６６】
【化４８１】
0005478488.tif 000576
【１３６７】
工程５：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛５−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−６−メチルピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（５１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び２−［５−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エタノール（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＩ）：δ１２．４８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｔ，１Ｈ），３．８０（ｑ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）。計算値Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１６，実測値：５１６。
【１３６８】
実施例４３１
【１３６９】
【化４８２】
0005478488.tif 000577
【１３７０】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−メチル−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【１３７１】
【化４８３】
0005478488.tif 000578
【１３７２】
工程１：  ６−クロロ−２−メチルニコチノヒドラジド
６−クロロ−２−メチルニコチン酸（実施例４２５、工程１）（４８０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を、エタノール（５．２ｍｌ）中に取った。ヒドラジン（０．８ｍｌ、１２．９３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を８０℃に一晩加熱した。これを次に、減圧下に濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中０−３％メタノール）により精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ７Ｈ９ＣｌＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８６，実測値：１８６。
【１３７３】
【化４８４】
0005478488.tif 000579
【１３７４】
工程２：  ５−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
６−クロロ−２−メチルニコチノヒドラジド（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（５８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１．６ｍｌ）中に取った。反応を、６０℃に一晩加熱した。これを次に、室温に冷却し、酢酸エチル中に取り、そして水で洗浄した。有機層を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ８Ｈ７ＣｌＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２１２，実測値：２１２。
【１３７５】
【化４８５】
0005478488.tif 000580
【１３７６】
工程３：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−メチル−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び５−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（１０１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．３６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）。
計算値Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８実測値：４８８。
【１３７７】
実施例４３２
【１３７８】
【化４８６】
0005478488.tif 000581
【１３７９】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−６−メチルピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
【１３８０】
【化４８７】
0005478488.tif 000582
【１３８１】
工程１：  ６−クロロ−３−エチニル−２−メチルピリジン
金属ナトリウム（２．１０ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（２０ｍｌ）中に溶解することにより、４．３７Ｍ  ナトリウムメトキシド溶液を調製した。別のフラスコで、ベストマン（Ｂｅｓｔｍａｎｎ）試薬（２．１１ｍｌ、１３．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４４．３ｍｌ）中に取り、そして−７８℃に冷却した。この反応混合物に、ナトリウムメトキシド溶液（３．０９ｍｌ、１３．５０ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたり滴下添加した。次いで、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の６−クロロ−２−メチルニコチンアルデヒド（１．００ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間にわたり反応に滴下添加し、反応を徐々に−１０℃に温め、そして−１０℃で９０分間維持した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、層を分離し、そして水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（０−５０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ８Ｈ７ＣｌＮ［Ｍ＋Ｈ］＋：１５２，実測値：１５２。
【１３８２】
【化４８８】
0005478488.tif 000583
【１３８３】
工程２：  エチル［４−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセテート
標題化合物を、実施例４１３、工程２に記載のように、６−クロロ−３−エチニル−２−メチルピリジン（２５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びエチルアジドアセテート（０．９３ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２８１，実測値：２８１。
【１３８４】
【化４８９】
0005478488.tif 000584
【１３８５】
工程３：  ２−［４−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］エタノール
標題化合物を、実施例４１４、工程１に記載のように、エチル［４−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセテート（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３９，実測値：２３９。
【１３８６】
【化４９０】
0005478488.tif 000585
【１３８７】
工程４：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−６−メチルピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例に記載のように、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び２−［４−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］エタノール（７６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５，実測値：５１５。
【１３８８】
実施例４３３
【１３８９】
【化４９１】
0005478488.tif 000586
【１３９０】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛５−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］−６−メチルピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
【１３９１】
【化４９２】
0005478488.tif 000587
【１３９２】
工程１：  アジドメチルピバラート
クロロメチルピバラート（１．９３ｍｌ、１２．９ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（１．２７ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を、水（５２ｍｌ）中に取った。反応混合物を、９０℃で２２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ５．１２（ｓ，２Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）。
【１３９３】
【化４９３】
0005478488.tif 000588
【１３９４】
工程２：  ［４−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチルピバラート
標題化合物を、実施例４１３、工程２に記載のように、６−クロロ−３−エチニル−２−メチルピリジン（実施例４３２、工程１）（３１５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）及びアジドメチルピバラート（３２７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３０９，実測値：３０９。
【１３９５】
【化４９４】
0005478488.tif 000589
【１３９６】
工程３：  ６−クロロ−２−メチル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン
［４−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチルピバラート（３５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、室温で、メタノール（３．９ｍｌ）中に取った。水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、４．８ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を２時間反応させた。次いで反応を、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機分画を、水で洗浄した。合わせた水層を、６Ｍ  塩酸水溶液の滴下添加により、ｐＨ７．０に調整した。中和された混合物を、固体の塩化ナトリウムで飽和し、そして酢酸エチルで３回抽出した。すべての有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ８Ｈ８ＣｌＮ４［Ｍ＋Ｈ］＋：１９５，実測値：１９５。
【１３９７】
【化４９５】
0005478488.tif 000590
【１３９８】
工程４：  １−［５−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
６−クロロ−２−メチル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン（１３１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び１，２−エポキシ−２−メチルプロパン（６５μｌ、０．７１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．７ｍｌ）中に取った。カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（１１４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を６０℃で７時間加熱した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、そして得られた混合物を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（１０−１００％  アセトニトリル／０．０５％トリクロロ酢酸モディファイアを加えた水）により精製した。適当な分画を、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７，実測値：２６７。
【１３９９】
【化４９６】
0005478488.tif 000591
【１４００】
工程５：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛５−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］−６−メチルピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び１−［５−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２６Ｈ２９Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４３，実測値：５４３。
【１４０１】
実施例４３４
【１４０２】
【化４９７】
0005478488.tif 000592
【１４０３】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−メチル−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び６−クロロ−２−メチル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン（実施例４３３、工程３）（５９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７１，実測値：４７１。
【１４０４】
実施例４３５
【１４０５】
【化４９８】
0005478488.tif 000593
【１４０６】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛５−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］−６−メチルピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
【１４０７】
【化４９９】
0005478488.tif 000594
【１４０８】
工程１：  エチル［（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メトキシ］アセテート
水素化ナトリウム（６０％を２６６ｍｇ、６．６６ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１４．８ｍＬ）中に懸濁し、そして０℃に冷却した。（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（実施例４２１、工程１）（３５０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を０℃で３０分間攪拌した。エチルブロモアセテート（０．２５ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を５０℃で４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。水層を、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで３回抽出した。全ての有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋：２４４，実測値：２４４。
【１４０９】
【化５００】
0005478488.tif 000595
【１４１０】
工程２：  １−［（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパン−２−オール
エチル［（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メトキシ］アセテート（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（１０．３ｍＬ）中に取り、そして０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍを２．１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、そして反応を０℃に３０分間維持した。これを次に、室温で一晩温めた。反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−７０％酢酸エチル）により精製した。この物質を次に、テトラヒドロフラン（１０．３ｍＬ）中に取り、そして０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍの２．１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、そして反応を０℃に３０分間維持した。次いでこれを、室温で一晩温めた。反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ１１Ｈ１７ＣｌＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２３０，実測値：２３０。
【１４１１】
【化５０１】
0005478488.tif 000596
【１４１２】
工程３：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛５−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］−６−メチルピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び１−［（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパン−２−オール（１１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，２Ｈ，１．４２（ｓ，６Ｈ），１．０７（ｓ，６Ｈ）。計算値Ｃ２５Ｈ３０Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０６，実測値：５０６。
【１４１３】
実施例４３６
【１４１４】
【化５０２】
0005478488.tif 000597
【１４１５】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−メチル−５−｛［２−（３−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
【１４１６】
【化５０３】
0005478488.tif 000598
【１４１７】
工程１：  ２−［（クロロアセチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチルクロロアセテート
トリエチルアミン（１０４５ｇ、１０．３５ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０Ｌ）中のジエタノールアミン（５４２．５ｇ、５．１７ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を−２０℃に冷却し、そして２−クロロアセチルクロリド（１１６５．５ｇ、１０．３２ｍｏｌ）を攪拌しながら滴下添加し、続いてＴＨＦ（７Ｌ）を添加した。得られた溶液を、室温に一晩維持し、続いて１５℃の温度でさらに１２時間維持した。得られた混合物を濾過し、そして濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタンで希釈し、食塩水で５回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
【１４１８】
【化５０４】
0005478488.tif 000599
【１４１９】
工程２：  ２−（３−オキソモルホリン−４−イル）エチルクロロアセテート
テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中の２−（２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド）エチル２−クロロアセテート（２６９ｇ、１．０５ｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５０．４ｇ、２．１０ｍｏｌ）の、冷却された（５℃）スラリーに滴下添加した。次にこの混合物に、テトラヒドロフラン（３Ｌ）を添加した。得られた混合物を、温度を１５℃に維持しながら、一晩反応させた。次いで、混合物を濾過し、濾液をジクロロメタンで希釈し、水  ５００ｍｌで１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
【１４２０】
【化５０５】
0005478488.tif 000600
【１４２１】
工程３：  ４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−オン
メタノール（２Ｌ）中の２−（３−オキソモルホリノ）エチル２−クロロアセテート（４００ｇ、１．８１ｍｏｌ）の溶液を、メタノール（１０Ｌ）中の水酸化カリウム（２０３ｇ、３．６２ｍｏｌ）の、冷却された（１５℃）溶液に滴下添加した。これに続き、メタノール（３Ｌ）を添加した。得られた溶液を、温度を室温に維持しながら、一晩反応させた。次いで、混合物を濾過し、そして濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン  １Ｌ中に取り、水  ２５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。減圧下（０．０８ｍｍＨｇ）での蒸留により精製を行ない、１４０℃で出てきた分画を集めて、標題化合物を得た。
計算値Ｃ６Ｈ１２ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋：１４６，実測値：１４６。
【１４２２】
【化５０６】
0005478488.tif 000601
【１４２３】
工程４：  ４−｛２−［（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メトキシ］エチル｝モルホリン−３−オン
水素化ナトリウム（６０％を１９０ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２．２ｍＬ）中に懸濁し、そして０℃に冷却した。４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−オン（２３０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてスラリーを０℃で３０分間攪拌した。３−（ブロモメチル）−６−クロロ−２−メチルピリジン（実施例４２１、工程２）（３５０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を５０℃で一晩加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、１Ｎ  塩酸水溶液を用いて酸性化し、そして酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中０−２％メタノール）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．７０（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｔ，２Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【１４２４】
【化５０７】
0005478488.tif 000602
【１４２５】
工程５：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−メチル−５−｛［２−（３−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び４−｛２−［（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メトキシ］エチル｝モルホリン−３−オン（１３７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ−６ＤＭＳＯ）：δ１２．０６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｔ，２Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）。計算値Ｃ２７Ｈ３１Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６１，実測値：５６１。
【１４２６】
実施例４３７
【１４２７】
【化５０８】
0005478488.tif 000603
【１４２８】
２−（｛５−［（アゼチジン−３−イルオキシ）メチル］−６−メチルピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
【１４２９】
【化５０９】
0005478488.tif 000604
【１４３０】
工程１：  ｔｅｒｔ−ブチル３−［（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メトキシ］アゼチジン−１−カルボキシラート
水素化ナトリウム（６０％を１７０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中に懸濁し、そして０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシラート（２４６ｍｇ、１．４２０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてスラリーを０℃で３０分間攪拌した。３−（ブロモメチル）−６−クロロ−２−メチルピリジン（実施例４２１、工程２）（３１３ｍｇ、１．４２０ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を５０℃で一晩加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、１Ｎ  塩酸水溶液で酸性化し、そして酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中０−２％メタノール）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．７５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。
【１４３１】
【化５１０】
0005478488.tif 000605
【１４３２】
工程２：  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−２−メチルピリジン−３−イル］メトキシ｝アゼチジン−１−カルボキシラート
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−［（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メトキシ］アゼチジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
【１４３３】
【化５１１】
0005478488.tif 000606
【１４３４】
工程３：  ２−（｛５−［（アゼチジン−３−イルオキシ）メチル］−６−メチルピリジン−２−イル｝アミノ）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−２−メチルピリジン−３−イル］メトキシ｝アゼチジン−１−カルボキシラート（１４６ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４ｍＬ）中に懸濁した。塩酸水溶液（１Ｎを３．７ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を室温で一晩反応させた。これを次に、５０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液で中和し、そして酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．０７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），１．４２６（ｓ，６Ｈ）。計算値Ｃ２Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９，実測値：４８９。
【１４３５】
実施例４３８
【１４３６】
【化５１２】
0005478488.tif 000607
【１４３７】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【１４３８】
【化５１３】
0005478488.tif 000608
【１４３９】
工程１：  １−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
６−ブロモピリジン−２−カルボアルデヒド（１．０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ３５ｍＬ中に取り、そして０℃に冷却した。ＴＭＳＣＦ３（１．０ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）を、続いてフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍを６．４５ｍＬ）を添加した。反応を攪拌して室温に温め、そしてその温度に４．５時間維持した。次いで混合物を、水及び食塩水で希釈し、そして酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ）。
【１４４０】
【化５１４】
0005478488.tif 000609
【１４４１】
工程２：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（１２３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｐ，１Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。計算値Ｃ２２Ｈ２１Ｆ４Ｎ５Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８，実測値：４８８。
【１４４２】
キラル分離
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミドのキラル分離は、キラルＨＰＬＣ（ヘプタン中のエタノール）を用いて、キラル  テクノロジー（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）  ＡＤ−Ｈカラム（２ｘ２５ｃｍ、５ｕＭカラム、イソクラッティック、ヘプタン中１５％エタノール、流速＝１０ｍＬ／分）により行った。エナンチオマーＡは、１２．４分の保持時間を有しており、そしてエナンチオマーＢは、１６．２分の保持時間を有していた。
エナンチオマーＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）。τＲ＝１２．４分。
エナンチオマーＢ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）。τＲ＝１６．２分。
【１４４３】
以下の実施例は、上記実施例に記載されたものと同様の方法を用いて調製されており、かつ以下の表に例示される。
【１４４４】
【表３８】
0005478488.tif 000610
【１４４５】
実施例４４０
【１４４６】
【化５１５】
0005478488.tif 000611
【１４４７】
４−｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝モルホリン−３−カルボキサミド
【１４４８】
【化５１６】
0005478488.tif 000612
【１４４９】
工程１：  １，１−ジメチルエチル３−（アミノカルボニル）モルホリン−４−カルボキシラート
４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝モルホリン−３−カルボン酸（０．５ｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．３４７ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．６２２ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．９９３ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．６９９ｍＬ、９．７３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で、室温で一晩攪拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮して、標題化合物を黄色のゴムとして得た。
【１４５０】
【化５１７】
0005478488.tif 000613
【１４５１】
工程２：  モルホリン−３−カルボキサミド塩酸塩
１，１−ジメチルエチル３−（アミノカルボニル）モルホリン−４−カルボキシラート
（０．４８ｇ、２．０８５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）に取り、そして室温に一晩維持した。溶媒を真空除去して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
【１４５２】
【化５１８】
0005478488.tif 000614
【１４５３】
工程３：  ４−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］モルホリン−３−カルボキサミド
２−ブロモ−６−（ブロモメチル）ピリジン（実施例１９０、工程１）（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、モルホリン−３−カルボキサミド塩酸塩（１００ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に取り、そして反応を室温に一晩維持した。次に水を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮して、標題化合物を橙色の油として得た。
計算値Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３００，３０２，実測値：３００，３０２。
【１４５４】
【化５１９】
0005478488.tif 000615
【１４５５】
工程４．  ４−｛［６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝モルホリン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び４−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］モルホリン−３−カルボキサミド（８２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１４，実測値：５１４。
【１４５６】
実施例４４１
【１４５７】
【化５２０】
0005478488.tif 000616
【１４５８】
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（１−フルオロ−２−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【１４５９】
【化５２１】
0005478488.tif 000617
【１４６０】
工程１．  ４−［２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−フルオロエチル］モルホリン
２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルエタノール（実施例１４１、工程１）（０．５３ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に取り、そして０℃に冷却した。ＤＡＳＴ（０．２７ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を、０℃で９０分間反応させた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、そして得られた混合物を、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１２−１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
計算値Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＦＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８９，２９１，実測値：２８９，２９１。
【１４６１】
【化５２２】
0005478488.tif 000618
【１４６２】
工程２．  ５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（１−フルオロ−２−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１の一般的な方法に従い、４−［２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−フルオロエチル］モルホリン（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（８１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０３，実測値：５０３。
【１４６３】
実施例４４２
【１４６４】
【化５２３】
0005478488.tif 000619
【１４６５】
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−メトキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【１４６６】
【化５２４】
0005478488.tif 000620
【１４６７】
工程１．  ４−［１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル］モルホリン
２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルエタノール（実施例１４１、工程１）（１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７ｍＬ）中に取り、そして０℃に冷却した。水素化ナトリウム（０．１５３ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加し、そして懸濁液を０℃で５分間攪拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のヨードメタン（０．２４０ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、そして反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０−１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、標題化合物を黄色の油として得た。
計算値Ｃ１２Ｈ１８ＢｒＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３０１，３０３，実測値：３０１，３０３。
【１４６８】
【化５２５】
0005478488.tif 000621
【１４６９】
工程２．  ５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−メトキシ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１の一般的な方法に従い、４−［１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル］モルホリン（１１１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１０８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２６Ｈ３２ＦＮ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５，実測値：５１５。
【１４７０】
実施例４４３
【１４７１】
【化５２６】
0005478488.tif 000622
【１４７２】
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−フルオロ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【１４７３】
【化５２７】
0005478488.tif 000623
【１４７４】
工程１．  １−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−フルオロエタノン
１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタノン（２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（９．６５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中で合わせ、そして３日間加熱還流した。室温に冷却後、白色固体（アルミナ）を濾過により除去し、そして濾液を真空濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ及び水中に取り、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、６Ｎ  塩酸とＥｔ２Ｏとを混ぜ合わせた中で一晩攪拌した。有機相を分離し、そして水相をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．０１（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄ，２Ｈ）。
【１４７５】
【化５２８】
0005478488.tif 000624
【１４７６】
工程２：  １−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−フルオロエタノール
１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−フルオロエタノン（０．５３ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中に取り、そして０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０９２ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を０℃で１時間攪拌した。水を添加し、そして反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮して、標題化合物を無色の油として得た。
計算値Ｃ７Ｈ８ＢｒＦＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０，２２２，実測値：２２０，２２２。
【１４７７】
【化５２９】
0005478488.tif 000625
【１４７８】
工程３：  ２−ブロモ−６−（１−ブロモ−２−フルオロエチル）ピリジン
１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−フルオロエタノール（０．５２５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．２５２ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中に取った。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、四臭化炭素（１．５８２ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。沈殿を濾過により除去し、そして濾液を真空濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、標題化合物を無色の油として得た。
計算値Ｃ７Ｈ７Ｂｒ２ＦＮ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８２，２８４，２８６，実測値：２８２，２８４，２８６。
【１４７９】
【化５３０】
0005478488.tif 000626
【１４８０】
工程４．  ４−［１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−フルオロエチル］モルホリン
２−ブロモ−６−（１−ブロモ−２−フルオロエチル）ピリジン（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０２２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０４８ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で、室温において４時間攪拌した。追加のモルホリン（１０．７８μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０２４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。水を添加し、そして反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６−５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、標題化合物を淡黄色の油として得た。
計算値Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＦＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８９，２９１，実測値：２８９，２９１。
【１４８１】
【化５３１】
0005478488.tif 000627
【１４８２】
工程５．  ５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−フルオロ−１−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１の一般的な方法に従い、４−［１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−フルオロエチル］モルホリン（３６．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］：５０３，実測値：５０３。
【１４８３】
実施例４４４
【１４８４】
【化５３２】
0005478488.tif 000628
【１４８５】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【１４８６】
【化５３３】
0005478488.tif 000629
【１４８７】
工程１：  ２−ブロモ−６−（２−フルオロ−１，１−ジメトキシエチル）ピリジン
１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタノン（実施例４４３、工程１）（１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（３．３８ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中で合わせ、そして反応混合物を８時間加熱還流した。追加の１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（３．３８ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を添加した後、加熱して８時間還流した。室温に冷却後、白色固体（アルミナ）を濾過により除去し、そして溶媒を真空除去した。水を添加し、そして反応混合物を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），４．７３（ｄ，２Ｈ），３．２４（ｓ，６Ｈ）。
【１４８８】
【化５３４】
0005478488.tif 000630
【１４８９】
工程２：５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−フルオロ−１，１−ジメトキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載の同様の方法で、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−６−（２−フルオロ−１，１−ジメトキシエチル）ピリジン（８５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６，実測値：４９６。
【１４９０】
【化５３５】
0005478488.tif 000631
【１４９１】
工程３：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−フルオロアセチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−フルオロ−１，１−ジメトキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド（６１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、室温で、アセトニトリル（１．２ｍｌ）中に取った。塩酸（０．３１ｍｌ、０．６２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで３回抽出した。全ての有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５０，実測値：４５０。
【１４９２】
【化５３６】
0005478488.tif 000632
【１４９３】
工程４：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
乾いたフラスコ内で、５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（フルオロアセチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド（３３．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、室温において、メタノール（０．７５ｍｌ）中に取った。水素化ホウ素ナトリウム（６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応を、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで３回抽出した。全ての有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５２，実測値：４５２。
【１４９４】
実施例４４５
【１４９５】
【化５３７】
0005478488.tif 000633
【１４９６】
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【１４９７】
【化５３８】
0005478488.tif 000634
【１４９８】
工程１：  １−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
６−クロロニコチンアルデヒド（５００ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２３ｍＬ）に添加し、そして０℃に冷却した。トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．６６ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を、続いてテトラヒドロフラン中の１Ｍ  フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（４．２４ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温に１時間にわたり温めた。次に反応を、水及び食塩水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮した。濃縮された物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−４０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ７Ｈ５ＣｌＦ３ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１１，実測値：２１１。
【１４９９】
【化５３９】
0005478488.tif 000635
【１５００】
工程２：  ５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（１０８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），５．２０（ｐ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）。計算値Ｃ２１Ｈ２０Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７０，実測値：４７０。
【１５０１】
実施例４４６
【１５０２】
【化５４０】
0005478488.tif 000636
【１５０３】
２−｛［６−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド
【１５０４】
【化５４１】
0005478488.tif 000637
【１５０５】
工程１：  １−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
６−クロロ−２−メチルニコチンアルデヒド（２５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０．７ｍｌ）に添加し、そして０℃に冷却した。トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．３ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を、続いてフッ化テトラブチルアンモニウム（１．９ｍｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温に１時間にわたり温めた。次に反応を、水及び食塩水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして真空濃縮して、標題化合物を固体として得た。
【１５０６】
【化５４２】
0005478488.tif 000638
【１５０７】
工程２：  ２−｛［６−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び１−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（１１１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．９６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｔ，４Ｈ），３．４５（ｔ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。計算値Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４，実測値：４９４。
【１５０８】
実施例４４７
【１５０９】
【化５４３】
0005478488.tif 000639
【１５１０】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【１５１１】
【化５４４】
0005478488.tif 000640
【１５１２】
工程１．  ２−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
メチル６−クロロ−２−メチルニコチナート（実施例４２３、工程２）（０．５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１３．５ｍＬ）中に取り、そして０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中３．０Ｍ溶液を１．０ｍＬ）を滴下添加し、反応溶液を０℃で３０分間攪拌し、そして次に室温で一晩温めた。反応を水でクエンチし、そして酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−７０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ９Ｈ１３ＣｌＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８６；実測値１８６。
【１５１３】
【化５４５】
0005478488.tif 000641
【１５１４】
工程２：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び２−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（８９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．９６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）。計算値Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６２，実測値：４６２。
【１５１５】
実施例４４８
【１５１６】
【化５４６】
0005478488.tif 000642
【１５１７】
２−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝−５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載のように、２−アミノ−５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（９１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）  ２−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（８９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）（実施例４４７、工程１）（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．７８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）。
【１５１８】
実施例４４９
【１５１９】
【化５４７】
0005478488.tif 000643
【１５２０】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
【１５２１】
【化５４８】
0005478488.tif 000644
【１５２２】
工程１：  １−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）エタノール
６−クロロ−２−メチルニコチンアルデヒド（３００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でＴＨＦ（９．６ｍｌ）中に取り、そして−７８℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（１．２９ｍｌ、３．８６ｍｍｏｌ）を、５分間にわたり滴下添加した。反応温度を−７８℃に２０分間維持し、次に２時間にわたり０℃に温めた。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして室温に温めた。反応混合物を、酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０−７５％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。
計算値Ｃ８Ｈ１１ＣｌＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋：１７２，実測値：１７２。
【１５２３】
【化５４９】
0005478488.tif 000645
【１５２４】
工程２：  ５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチルピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１に記載の同様の方法で、２−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び１−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）エタノール（８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて調製した。
計算値Ｃ２２Ｈ２４Ｆ볯㲒猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뎼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵骼볯钼볯貼껥겸胥骼볯钼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 붿諥꺁껥붖뻤꾁胣誸꣨風볨꺁苣꺁臣貐꟦꺁雦閳苣ꢔ臣ꚁꫨ붣臣貂臣誁苣膀臣ꒁ믤许臣ꢡ臣设ꓧ閁苣讂胣ં䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵㠷㠴⸸楴≦〾〰㐵㠷㠴⸸楴쉦゠〰㐶㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤钼볯銼⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵㠷㠴⸸楴≦〾〰㐵㠷㠴⸸楴쉦゠〰㐶㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 閼裢뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢醼裢ꆃ菣ꮃ苣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈뷯뮼볯銈볯醼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯膃苣閃苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲 閼裢뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣ꢂ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢銼裢鮽볯閼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯膃苣閃苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯醼볯閼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣膀菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯貽볯궸臣随苣膀臣鞁臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯躼볯邼뷯貽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣隼볯莄臣銼駦鎖铦貋臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뒍뻥膀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀臣鞁臣鞲껦ꎸ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯銈볯閼볯₅ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃苣떂菣覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣㲂牢ਾ꣨鞮胥ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲒猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲙猯扵ꚼ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯颼볯龮룦ꒀ볯钼볯颼胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯醼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣ꢂ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢銼裢鮽볯閼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼裢隼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣銂胣궂菣ꮃ볯낼볯ꎼ볯ꆼ볯ꮂ菣ꂃ볯銼뷯銼볯莽뷯膀볯邼뷯궼볯膀苣붂苣ꦃ菣蚃苣莃苣膀볯閼볯₅ꒂ苣鞃菣醃菣벃菣込菣鞃苣뎃胣醼볯趽볯込裥膀볯閼볯躽볯覼苣ꢔ臣ꚁ苣ꦃ菣蚈鯩鞁胣銼볯躼볯閼裥誏臣銼볯躼볯隼裥꺁뿤膌駦鎖苣节臣膀꣦財賥袐觧꺁볯ꒁ臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃苣鞾臣芀戼㹲 ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃볯骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯閼볯邼볯ꢼ뷯貼뷯隼裢꒼볯뎼볯覼듎볯醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯钽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯隼볯覼볯醼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀꣨鞮胥ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲒猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲙猯扵ꚼ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯颼볯龮룦ꒀ볯钼볯颼胣쾂㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲒猯扵鶼볯隼볯鞼볯蚈胣㲂牢ਾ†苣誃菣膃苣麃菣ꊼ볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯蒽볯銈볯궼볯꾼볯캉醼볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯醼볯覼볯钼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯鎼볯覼볯醼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯鎼볯覼胣쾂㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲒猯扵鶼볯颼볯钼볯蚈胣ં䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯閼볯㲓甯ਾ䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㜴㐸㠸琮晩㸢〰㔰㜴㐸㠸琮晩ꃂ〰㘰㠴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈뷯뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯醼裢銃菣궃苣랂裢醼裢ꆃ菣ꮃ苣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢閼裢뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣ꢂ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣ઉ䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㜴㐸㠸琮晩㸢〰㔰㜴㐸㠸琮晩ꃂ〰㘰㤴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣궃菣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ⼼㹵戼㹲 蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯趽볯覼룤꺁菣膃菣銼볯隼裢뢂苣궃菣讃苣膃菣벃菣꺁볯躼볯궼뫦늶볯閼볯邼뷯螽胣銼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣膀매蒁臣閃菣릂苣ꮁ럦ꂊ臣膀臣鞁臣邼蓢ꮁ蛥뒍臣龁胣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃룤꺁菣궃菣袼菣膃菣覼菣낂菣랂苣ꂃ臣鎼볯뚺뛦袼볯躼볯鎼뷯겼胣鞼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻룤뮷諥鞁胣鶁臣ꚁ迥鲿뫦늶苣邼蓢ꞁ볯邼裥鎖铦貋臣龁胣鎁苣銂곦ꮁ胣꒮룦ꮁ룤ꦙ룦膂臣芀迥鲿苣뒰臣꾂苣뎃菣鞁胣鶁臣ꚁ藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣膀냦袼볯颽볯ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀臣鞁臣龜ꧧ莿룧鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣㲂牢ਾ꣨鞮胥ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹢볯꾼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵骼볯邼볯貼껥겸胥骼볯邼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐵㠷㠴⸸楴≦〾〰㐵㠷㠴⸸楴쉦゠〰㔶㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯ₚ㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈뷯뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯醼裢銃菣궃苣랂裢醼裢ꆃ菣ꮃ苣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢閼裢뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣ꢂ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉甯㰾牢ਾ†꣦財賥袐觧銂胣龮雦设볯ꮁ꣨覼臣袂臣ꮁ胣銼裢ꊂ菣躃裢閼裢뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣ꢂ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯誏臣銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣궃菣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ볯銼볯邼뷯螽胣醼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣몇駧ꦉ돨ꢁ臣ꚁ铧蒁臣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯蒽볯銈볯궼볯꾼볯骼듎볯銼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯钽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼볯閼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯隼볯覼볯醼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀꣨鞮胥ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲒猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲔猯扵ꎼ뷯ꚼ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯钼볯龮룦ꒀ볯钼볯钼胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯閼볯㲔甯ਾ䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㜴㐸㠸琮晩㸢〰㔰㜴㐸㠸琮晩ꃂ〰㘰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯銼볯隼裢뢂菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣ꢂ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢銼裢鮽볯隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯醼裢銃菣궃苣랂裢醼裢ꆃ菣ꮃ苣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣ઉ䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㜴㐸㠸琮晩㸢〰㔰㜴㐸㠸琮晩ꃂ〰㘰㈵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯躼†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆃ菣ꮃ볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣뎂菣誃菣袃⼼㹵戼㹲 銼裢꾂菣궃裢隼裢閃菣ꪂ菣钃菣뢂菣袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯醼볯钼뷯겼볯궸臣随苣膀臣鞁臣銈볯颼蓢ꮁ蛥뒍臣龁胣躽裢隃菣ꮃ菣膃苣ꂃ볯颃苣떂菣궸볯躼볯궼苣醼볯钼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯蚈雩ꮁ苣龁苣뒻룤뮷諥鞁臣芀뫦늶苣鎼볯蚈雩ꪔ详鞁胣鶁臣ꚁ菣膃菣꾂菣궃菣ꮃ菣벃菣袼볯躼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯閼裥鎖臣辂臣誂믦许럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣膀裢鞼볯莄臣銼駦鎖铦貋臣膀臣鞁臣ꆬ臣邼蓢ꮁ룦膂臣鎼駦鎖铦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ迥鲿苣膀ꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀臣鞁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩觧銂胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣誸臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ鳧목뿦꺸臣龁胣鞲껦ꎸ苣膀菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯랂菣ꮂ胣邼裢醼볯薼†藩뢅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