(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃、腸および／または結腸に存在するアセトアルデヒドを結合する単一または多粒子製剤を含む非毒性食品組成物であって、該製剤が、Ｌ−システイン、Ｄ−システインおよびＮ−アセチルシステインから選択される１種以上のアセトアルデヒド結合化合物を含み、ｐＨ６．０−７．５で胃腸管中での該化合物の持続放出をもたらす非毒性担体と混合されて形成される該化合物の画分を含み、エチルセルロース(EC)およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含み、HPMCに対するECの相対量が3/2ないし7/3であるポリマーフィルムを用いてコーティングされている、組成物。
【請求項２】
該非毒性担体が、胃内で分解されることなく、胃内容物中に浮遊するか、または胃粘膜に結合する胃内ゲルを形成する、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
該組成物が、１種以上のアセトアルデヒド結合化合物、胃内で分解されないポリマー、および充填剤を含む群から選択される物質を含む、請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
該組成物中、アセトアルデヒド結合化合物の量が、１ないし４０重量％であり、胃内で分解されないポリマーの量が、１０ないし５０重量％であり、充填剤の量が、２０ないし７０重量％である、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
該胃内で分解されないポリマーが、メタクリルポリマー、エチルセルロースまたはこれらの組合せである、請求項３または４記載の組成物。
【請求項６】
該メタクリルポリマーが、オイドラギット L、SもしくはRSである、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
該胃内で分解されないポリマーが、マトリクスを形成し、胃内での該アセトアルデヒド結合化合物の持続的拡散を可能とする、請求項５または６記載の組成物。
【請求項８】
該組成物がマトリクス剤またはマトリクス顆粒の形態である、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
該組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)から形成される水溶性フィルムでコーティングされるか、または硬ゼラチンカプセルもしくはHPMCカプセルまたは錠剤形態であり得る、請求項１から８のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１０】
該組成物が、１種以上のアセトアルデヒド結合化合物、水溶性充填剤およびフィルムにより該組成物をコーティングする少なくとも２種のフィルム形成剤を含む群から選択される物質を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
アセトアルデヒド結合化合物の量が、１ないし５０重量％であり、水溶性充填剤の量が、５０ないし８０重量％である、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
第一の該フィルム形成剤が不水溶性であり、第二の該フィルム形成剤が水溶性であり、該第一のフィルム形成剤が連続フィルムを形成し、該第二のフィルム形成剤が、胃内での該アセトアルデヒド結合化合物の持続的拡散を可能にする孔をフィルムに形成する、請求項１０または１１記載の組成物。
【請求項１３】
該フィルム中の水溶性成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)からなり、該フィルム中の不水溶性成分が、エチルセルロースおよび／またはオイドラギット RSからなる、請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
任意のコーティングにより形成され得る複数の画分を含む、請求項９から１３のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１５】
該組成物の各画分が、該化合物が結腸まで放出されない形態で保護される、請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
該組成物の各画分が、ｐＨ６．５以上の環境下で溶解するポリマーフィルムでコーティングされる、請求項１４または１５記載の組成物。
【請求項１７】
該組成物が、胃内に存在するアセトアルデヒドを結合する画分を含み、さらに、化合物が結腸まで放出されない形態に保護された組成物の画分を含む、請求項１から１６のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１８】
胃用および結腸用の画分の相対量が、１：１ないし１：３である、請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
該組成物が、化合物が腸まで放出されない形態に保護された組成物を含む、請求項１から１８のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２０】
該組成物の各画分が、ｐＨ５−６の環境下で溶解するポリマーフィルムでコートされる、請求項１４または１９記載の組成物。
【請求項２１】
該組成物が、胃内に存在するアセトアルデヒドを結合する画分を含み、さらに、該化合物が腸まで放出されない形態に保護された画分ならびに該化合物が結腸まで放出されない形態に保護された画分を含む、請求項１から２０のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２２】
胃用および腸用および結腸用の画分の相対量が、２：１：１、１：１：１、１：１：２、１：２：２、１：２：３および１：１：３を含む群から選択される、請求項２１記載の組成物。
【請求項２３】
該画分が、錠剤またはカプセル形態である、請求項１７から２２のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２４】
該画分が、硬ゼラチンカプセルまたはHPMCカプセル形態である、請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
該組成物が、単回用量あたり、１−５００ｍｇのアセトアルデヒド結合物質を含む、請求項１から２４のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２６】
該組成物が、単回用量あたり、１０−３００ｍｇのアセトアルデヒド結合物質を含む、請求項２５記載の組成物。
【請求項２７】
該組成物が、単回用量あたり、１００−２００ｍｇのアセトアルデヒド結合物質を含む、請求項２５または２６記載の組成物。
【請求項２８】
該組成物が、錠剤、カプセル、顆粒もしくは粉末、またはそれらの組合せの形態である、請求項１から２７のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２９】
該組成物が、直径が７ｍｍの錠剤またはカプセル形態である、請求項２８記載の組成物。
【請求項３０】
該組成物が、直径が８−１５ｍｍの錠剤またはカプセル形態である、請求項２８または２９記載の組成物。
【請求項３１】
該組成物が、ビタミンＢ１２、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、ナイアシン、ビオチン、チアミン、ビタミンＢ２、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、葉酸、クロム、マンガン、セレン、亜鉛および鉄を含む群から選択される物質の少なくとも１個を含む、請求項１から３０のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３２】
該化合物が、胃内で少なくとも３０分間放出される、請求項１から３１のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３３】
該化合物が、胃内で０．５ないし８時間放出される、請求項１から３２のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３４】
請求項１から３３のいずれか一項記載の組成物を含むことを特徴とする、食品添加物。
【請求項３５】
食品を含む第一パッケージ、および請求項１から３３のいずれか一項記載の組成物を含む第二パッケージを含むことを特徴とする、食品パッケージ。
【請求項３６】
請求項１から３３のいずれか一項記載の組成物を食品と混合する、請求項３５記載の食品パッケージ。
【請求項３７】
該食品が、牛乳、乳製品、乳製品のデザート、ミルク料理、ミルクソース、乳酸飲料、全脂乳酸飲料（soured whole milk）、チーズ、アイスクリームおよびヨーグルトを含む群から選択される、請求項３５または３６記載の食品パッケージ。
【請求項３８】
該食品が、乾燥食品を含む群から選択される、請求項３５または３６記載のパッケージ。
【請求項３９】
該食品が、シリアル製品から選択される、請求項３８記載のパッケージ。
【請求項４０】
請求項３５または３６に記載の食品パッケージであって、摂取直前に混合する食品パッケージの製造における、第一または第二パッケージの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胃に、または胃、腸および／もしくは結腸に含まれるアセトアルデヒドを減少または除去するための特許請求の範囲の請求項１に記載の組成物に関する。本発明はまた、特許請求の範囲の請求項３１、３２、３３および３７に記載の食品添加物、食品成分（food composition）、食品パッケージおよび使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルコールおよび喫煙は両方とも、上部消化管癌腫の危険因子であり、それらの共存は、上部消化管癌発生の危険度を１５０倍まで増大させる(Salaspuro, M. Best Pract Res Clin. Gastroenterol (2003) 17：679−94およびFrancheschi et al. Cancer Res (1990) 50：6502−07)。
【０００３】
アルコールの第一代謝物はアセトアルデヒドである。これは試験動物およびヒトの両方で発癌性であることが示されている(Salaspuro, M. Crit Rev Clin Lab Sci (2003) 40：183−208)。アルコールは臓器の液体相に均等に分配される。故に、アルコールを摂取した後、そして臓器中にアルコールが存在する限り、血液、唾液、胃液中のアルコール含量と腸内のアルコール含量は等しい。この場合、消化管内の微生物がアルコールをアセトアルデヒドに酸化できる。例えば、中程度の用量のエタノール(０．５g/kg)を投与した後でさえ、微生物起源のアセトアルデヒドの高含量(１８−１４３μM)がヒト唾液中に見出されている；言い換えれば、アセトアルデヒドは、微生物代謝の中間産物として唾液中に蓄積する(Homann et al, Carcinogenesis (1997) 18：1739−1743)。能動的喫煙中、唾液中のアセトアルデヒドは、基底レベルから２６１．４±４５．５μＭに増加した(Salaspuro et al. (2004) Int J Cancer, 2004 Sep 10； 111(4)：480−3)。
【０００４】
アルデヒドデヒドロゲナーゼ−２(ＡＬＤＨ２)酵素の家族性低活性修飾体を有するアジア人種の大量飲酒者は、口腔、咽頭および消化管の増大した癌発症リスク、およびアルコール摂取後の唾液中の増加したアセトアルデヒド含量の両方を有する(Vaekevaeinen et al. (2000) Alcohol Clin Exp Res 24：873−877)。さらにより一般的なのはＡＤＨ３＊１遺伝子／アレル(現在、ＡＤＨ１Ｃ)であり、これは、この遺伝子を有する大量飲酒者で、増大した局所的アセトアルデヒド濃度のために上部消化管癌の原因となる。(Visapaeae J−P et al. Gut. 2004 Jun； 53(6)：871−6.)
【０００５】
故に、生物中で、アセトアルデヒドは肝臓代謝の結果物として、そして、局所的に消化管で微生物アルコールデハイドロゲナーゼを介して、アルコールから形成される(Salaspuro et al, (1996) Ann Med 28：195−200)。ヒトが分泌する唾液の平均量は、１．５リットル／日である。唾液中に含まれるアセトアルデヒドの影響を受ける領域は、口腔、咽頭、食道および胃である。その結果、アセトアルデヒドの影響は、上部消化管領域全体に及び得る。一方、発癌性アセトアルデヒドは、とりわけ胃液の塩酸欠乏において、糖または炭水化物高含量の様々な食品から口腔内微生物により内因的にも製造され得る。萎縮性胃炎および塩酸欠乏症は、胃癌の危険因子としてよく知られている。
【０００６】
微生物代謝の結果、アセトアルデヒドは、胃に酸がないか、または投薬により酸不含有状態にされているとき、胃で製造されるという実験が記載され(Vaekevaeinen et al, (2000) Alimentary Pharmacology Ther 14：1511−1518)、ここで胃液のｐＨは、ｐＨ１．３から６．１に上昇した。健常ボランティアには、エタノール(１５容量％溶液として０．６g/kg)を提供した。４０分間インキュベーション後、胃液中に０．７ないし４．１％アルコールおよび３０μMないし１００μMアセトアルデヒドが存在した。胃液中のアセトアルデヒド含量は、胃内により多くの細菌が存在するほど高かった。例えば、アセトアルデヒドの優れた生産菌であることが示されている緑色連鎖球菌が胃液中に存在した。酸不含有の胃内で、他の効果的なアセトアルデヒド生産者は、ナイセリア属、ロチア属、およびストレプトコッカス・サリバリウス属(Vaekevaeinen (2002) et al. Scand J Gastroenterol 37：648−655)の細菌であることが示されている。
【０００７】
萎縮性胃炎の患者に関して、胃内でエタノールおよび糖から微生物により産されるアセトアルデヒドの高含量は、萎縮性胃炎患者における胃癌リスクの増大をもたらす(Vaekevaeinen et al, Scand J Gastroenterol 2002 (6)： 648−655)。Vaekevaeinenらの実験において、糖(３ml/kg、10重量％グルコース)またはエタノール(０．３g/kg；15容量％)を、胃に注入した。糖注入後、６０分間インキュベートし、１６名中３名の患者が、２．３ないし１３．３μMの内生アセトアルデヒドおよび２．３ないし１３．３μMのエタノールを胃内に有した。アルコール注入後、アセトアルデヒドの平均量は、対照の６．５倍にあたる４４．５μMであった。
【０００８】
本発明者らの最近の実験は、胃液の塩酸欠乏において、口腔の通常の細菌叢に存在する細菌または食品中に存在する酵母により、例えば一般的パン酵母またはビール酵母により、アルコール発酵が迅速に開始され得ることを示す。これらの微生物は、かなりの量のアセトアルデヒドおよびエタノールを、例えば、米のような炭水化物含有食品から製造し得る。これは、特に、炭水化物含有食品に加糖するときに起こる。例えば、アジア諸国において、米と甘いソースの使用が頻繁に行われる。疫学実験によれば、米食は、胃癌の高リスクをもたらす。
【０００９】
酸性の胃において、アルコール発酵は起こらない。一方、ヘリコバクター・ピロリ感染およびタンパク質ポンプ阻害剤(ＰＰＩ)のようなある種の薬剤は、胃のｐＨを上昇させる。
【００１０】
世界の総人口の約２５％が萎縮性胃炎を有する。フィンランド人の約８ないし１２％(年齢によって変わる)が萎縮性胃炎を有し、該疾患は高齢者により多い。塩酸欠乏症の発症は、ＰＰＩ剤で処置されるとき、食道逆流疾患を有するヒトにとっても危険因子である。世界の総人口の約２５％がこの疾患を有する。
【００１１】
さらなる一危険因子は、アセトアルデヒドを含む食品である。本発明者らの最近の研究は、飲料を含む全ての糖類(サッカロース、マルトース、ラクトース)含有食品が、かなりの量のアセトアルデヒド（５ないし２０００μＭ）およびエタノール０．１ないし０．５‰を含み得るか、または該食品中にそれらが形成されることを示した。ある乳酸飲料、ヨーグルトおよびジュースは、それ自体アセトアルデヒドおよびエタノールを含む(引用により本明細書中に包含されるPCT/FI2006/000104)。
【００１２】
通常の細菌叢に存在する細菌が、エタノールをアセトアルデヒドに変換できるため、アセトアルデヒドが大腸で製造されることも示されている(Jokelainen et al, (1996) Gut 39：100−104)。腸において、内生エタノール、すなわち微生物の影響により無酸素条件下で腸内で形成されるエタノールも見出され得る。アセトアルデヒドは、例えば、このエタノールが粘膜近くで酸素と接触するときに形成される。
【００１３】
アセトアルデヒドを結合する化合物を含む医薬組成物は既報であり、それらの効果は、有効物質と血中および／または細胞中のアセトアルデヒドの反応に基づく(例えば、ＵＳ５２０２３５４、ＵＳ４４９６５４８、ＵＳ４５２８２９５、ＵＳ５９２２３４６)。
【００１４】
アルコール摂取時およびその後に生物中で形成されるアセトアルデヒドは、二日酔いと称される生理的症状の原因である。これまでに、アルコール摂取と共に、摂取前または摂取後に、経口摂取用錠剤形態で、アスコルビン酸、チアミン、システインまたはシステイン酸、およびフラボノイドまたはフラボノイド複合体を含む製剤を摂取することにより、アセトアルデヒドが原因の症状を軽減するための努力がなされている。嚥下したとき、有効物質が胃および小腸に達し、そしてそこから血液循環に入る(Matsucka、米国特許第５,２０２,３５４号およびMoldowan et al、米国特許４,４９６,５４８)。
【００１５】
公報ＷＯ０２／３６０９８（引用により本明細書中に包含される）は、唾液、胃または大腸からのアセトアルデヒドの局所的かつ長期的結合のための遊離スルフヒドリルおよび／またはアミノ基を含む化合物の使用を示唆する。該化合物を、口腔、胃または大腸の条件下で少なくとも３０分間それを放出することが可能な物質と混合した。
【００１６】
公報ＷＯ２００６／０３７８４８(引用により本明細書中に包含される)は、喫煙中の唾液のアルデヒド含量を除去または低下するための、１個以上の遊離スルフヒドリルおよび／またはアミノ基を含む組成物の使用を示唆する。
【００１７】
本発明者らの最近の研究に基づくと、アセトアルデヒドは、特に塩酸欠乏症または萎縮性胃炎を有するヒトの、胃癌の原因にかなり関与する。
無害な方法で胃およびまた下部消化管のアセトアルデヒドを結合する別の方法を発見する必要性がある。また、アセトアルデヒドを結合し得る新規組成物およびかかる組成物の投与方法を開発する必要もある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１８】
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【発明の概要】
【００１９】
概要
本発明の目的は、胃のアセトアルデヒド含量を減少させるために用い得る新規組成物の提供である。
【００２０】
本発明の目的はまた、小腸（本明細書中「腸」と称する）および／または大腸（本明細書中「結腸」と称する）におけるアセトアルデヒド含量を減少させるために摂取され得る新規組成物の提供である。
【００２１】
本発明の目的はまた、組成物中のアセトアルデヒド結合化合物(複数可)の風味を遮蔽する新規組成物の提供である。特に、本発明の目的は、アセトアルデヒド結合化合物(複数可)が、それらが摂取されるとき、口腔内で、または食品と混合されるとき食品中で、早々に放出されない保護の提供である。
【００２２】
本発明の目的はまた、胃、腸および／または結腸内のアセトアルデヒド含量を低下するために用いられ得る、新規の食品添加物、食品成分または組成物を含む食品パッケージを提供することである。
【００２３】
公知の組成物および方法よりも利点を有する、これらおよび他の目的は、下記の本明細書および特許請求の範囲に記載の通り、本発明により達成される。
【００２４】
故に、本発明の一目的は、１個以上のアセトアルデヒド結合化合物を含む組成物である。
【００２５】
本発明により、該組成物は、胃、または胃、腸および／もしくは結腸に存在するアセトアルデヒドを結合し、胃内で該化合物(複数可)の持続放出に作用する非毒性担体と結合される１個以上のアセトアルデヒド結合化合物(複数可)を含む。
【００２６】
具体的には、本発明の組成物は、請求項１の特徴部分に示されることを特徴とする。
【００２７】
本発明の好ましい一態様によれば、本発明の組成物は、消費者向けパッケージに包装または瓶詰めされ、その内容物は、食事前に食品に添加されるのに好都合である。該食品は、液体、固体または半固体の食品であり得る。本発明の組成物を胃内により長時間残存する製品に添加することが有利である。本発明の組成物は、別の食品に混合される食品にも添加され得る。また、該組成物が食事前に食品と混合されるときも有利である。該組成物は個々のパッケージに包装され得、アセトアルデヒド結合化合物を含むパッケージは、食事の直前に食品成分を含む別のパッケージに添加される。
【００２８】
本発明の別の好ましい態様によれば、本発明の組成物は、口腔内で、または該組成物が食品と混合されるとき食品中で早々に放出されず、胃内で放出されるように保護される。組成物は、水溶性フィルムにより覆われるかコーティングされ得る。このことは、アセトアルデヒド結合化合物(複数可)の可能性のある嫌味を効果的に遮蔽する。該組成物は、錠剤またはカプセル、好ましくは硬ゼラチンまたはHPMCカプセルまたは他の製剤形によっても保護され得る。
【００２９】
本発明の組成物は、食品中に含まれ、そして／または、非酸性の胃内でアルコールから、または糖類および炭水化物から、または他の供給源から微生物により産生されるアセトアルデヒドを結合する。
【００３０】
本発明は、相当な利点を提供する。アセトアルデヒド結合化合物を含む組成物は、胃、腸および／または結腸における増大した癌リスクを有するヒトのこれらの領域の癌発生リスクを低下させるために使用できる。本発明の組成物は、特に、萎縮性胃炎、塩酸欠乏症および低胃酸症を有するヒトに好都合である。より具体的には、本発明の組成物は、萎縮性胃炎、萎縮性体部（corpus）胃炎もしくは萎縮性前庭部(antrum)胃炎または塩酸欠乏症または低胃酸症またはヘリコバクター・ピロリ感染を有するヒトに好都合である。特に、本発明の組成物は、萎縮性胃炎のバイオマーカーの少なくとも１個を有するヒトの癌リスクを低下させるため、または処置するために使用され得る。かかるバイオマーカーは、参照値範囲またはカットオフ値と比較して、低いペプシノゲンＩ(PI)レベル、低いペプシノゲンＩ(PI)/ペプシノゲンＩＩ(PII)比、高いガストリン−１７レベルである。さらに、本発明の組成物は、塩酸欠乏症または低胃酸症のバイオマーカーの少なくとも１個を有するヒトの癌リスクを低下させるため、または処置するために使用され得る。かかるバイオマーカーは、参照値範囲またはカットオフ値と比較して、高いガストリン−１７値、高いPI値、および高いPII値である。高いHPAB(ヘリコバクター・ピロリ抗体)値は、それが胃のｐＨを上昇させ得るため萎縮性胃炎および塩酸欠乏症および低胃酸症のバイオマーカーである。これらの全てのバイオマーカーは、市販されているGastroPanel（登録商標）により試験され得る。
【００３１】
さらに、本発明の組成物は、特に、食事と関連して、食前、食事中または食後に摂取されるとき、アセトアルデヒドを結合するのに効果的である。該組成物は、食品が消化される間、胃内でアセトアルデヒド結合化合物を放出し得る。しかしながら、該組成物は、例えば８ないし１０時間毎のように連続使用も可能である。該組成物は、胃内で分解されない担体または有効物質のみをゆっくり放出する不水溶性フィルムを含み得る。あるいは、該組成物は、胃内でゲルを形成するか、または胃粘膜に該組成物を付着する物質を含み得る。
【００３２】
本発明の組成物は、主にアセトアルデヒドと結合して局所的に消費されるが、それは全身的作用も有し得る。
【００３３】
加えて、本発明の組成物は、大量飲酒者、または二日酔いの者、喫煙者、およびアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２(ALDH2)酵素またはADH3*1遺伝子/アレル(現在、ADH1C*1)の家族性低活性修飾体を有する者に使用され得る。本発明の組成物の使用は、中程度の量のアルコールを消費する者またはアルコールもしくはアセトアルデヒドを少量含む食品を消費する者にも有益である。
【００３４】
発明の詳しい説明
定義
アセトアルデヒド結合化合物(複数可)を含む組成物は、ヒト(または動物)の食用として有害ではない非毒性担体(複数可)を含む本発明の組成物を意味する。該組成物は、食品に添加するための液体もしくは固体物質を含む機能性食品添加物を意味し得るか、または疾患のリスクを低減させるための製品を意味し得る。該組成物はまた、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を意味し得る。該組成物は、特に経口投与に好都合である。担体はそれ自体、同じ物質を含んでいてよく、それは該組成物が、食品添加物、疾患のリスクを低減させる製品または医薬組成物と称されるべきかどうかはその国の法的規制によって変わる。該組成物の目的は、胃腸管の癌リスクを低減させることである。
【００３５】
該組成物は、有効量のアセトアルデヒド結合化合物(複数可)を含む。有効量は、食品中に存在するか、または食後胃内での食品の消化中に形成される、一定量のアセトアルデヒドを結合または不活性化し得る量を意味する。有効量はまた、アルコールから形成したアセトアルデヒドのために胃内に存在するか、または胃内および／もしくは腸および／もしくは結腸内に他の理由で存在する、一定量のアセトアルデヒドを結合または不活性化し得る量を意味し得る。
【００３６】
“胃内に存在するアセトアルデヒドを結合するための組成物”は、本明細書中、１個以上のアセトアルデヒド結合化合物(複数可)を含む組成物を意味する。好ましくは、該化合物(複数可)は、１個以上の遊離スルフヒドリルおよび／またはアミノ基を含み、より好ましくは、１個以上の遊離スルフヒドリルおよび／またはアミノ基を含む。スルフヒドリル基の代わりに、スルホン基を用いてもよい。
【００３７】
該組成物は、胃内での該化合物(複数可)の持続放出に有効な非毒性担体を含む。持続（sustained or prolonged）放出は、胃内条件下で少なくとも３０分間の有効物質の放出を意味する。好ましくは、該有効物質は、０．５ないし８時間、好ましくは２ないし６時間、最も好ましくは２ないし４時間または１ないし４時間放出される。
【００３８】
本発明の好ましい態様によれば、該組成物は、食事と関連して、好ましくは食事中、食前または食後に摂取される。該組成物は、例えば食品と混合され得るか、または食前もしくは食後に摂取され得る。有利には、該組成物は食事の直前に食品または食品成分と混合される。該組成物は、好ましくは該食品が胃内に存在する間、すなわち該食品の消化中、有効化合物(複数可)を放出する。この時間は、典型的には２ないし４時間である。本発明のアセトアルデヒド結合組成物が添加され得る食品成分および食品は、例えば、引用により本明細書中に包含されるＰＣＴ／ＦＩ２００６／０００１０４に開示される。
【００３９】
本発明のある態様によれば、投与量は、４ないし１０時間毎、好ましくは６ないし８時間毎に新たに投与され得る。
【００４０】
食品に添加されるアセトアルデヒド結合化合物(複数可)の量は、消費者が一度に楽しむ見込みが高い、これらの食品の量によって変わる。添加する物質の量もまた、目的の食品がアセトアルデヒド結合化合物、例えばシステインを既に含むかどうかによって変わる。添加されるべき物質の量もまた、該食品が既にアセトアルデヒドを含むかどうかによって変わる。例えば、食品成分１ｋｇ当たり１ないし５０００mg/kg、好ましくは５ないし４０００mg/kg、より好ましくは５ないし３０００mg/kg、さらにより好ましくは５ないし２０００mg/kg、さらにより好ましくは５ないし１０００mg/kg、さらにより好ましくは５ないし５００mg/kg、さらにより好ましくは５ないし３００mg/kg、最も好ましくは５ないし１００mgのアセトアルデヒド結合化合物が、製品に添加され得る。
【００４１】
アセトアルデヒド結合化合物の単回用量は、好ましくは２０ないし２００mg、典型的には５０ないし１００mgである。
【００４２】
本発明の好ましい態様によれば、本発明の組成物は、消費者向けパッケージに包装または瓶詰めされ、その内容物は、食事前に食品に添加されるのに好都合である。該食品は、液体、固体または半固体の食品であり得る。特に、適当な食品は乳製品である。本発明の組成物を胃内により長時間残存する製品、例えば、乳酸飲料、全脂乳酸飲料（soured whole milk）およびヨーグルトに添加することが有利である。本発明の組成物は、別の食品に混合される食品にも添加され得る。アセトアルデヒド結合化合物を含む組成物は、例えば、シリアル、ミューズ、粉、チップス、スナックおよびクラッカーのような穀物製品に混合され得る。
【００４３】
本発明の組成物は、製剤、例えば錠剤、カプセル、顆粒、粉末、または粉末もしくは顆粒を含む錠剤もしくはカプセルの形態であり得る。該組成物は、単一または多粒子製剤の形態、例えば錠剤またはカプセルまたは顆粒であり得る。
【００４４】
該製剤の単回用量は、錠剤またはカプセルまたは適量の顆粒、または顆粒もしくは粉末を含む錠剤またはカプセルであり得る。
【００４５】
該組成物が、直径が少なくとも７mm、好ましくは８ないし１５mm、より好ましくは１１ないし１５mmの製剤の形態であるとき、有利である。このことは、該製剤が、アセトアルデヒド結合化合物(複数可)の持続放出に十分な時間、胃内にとどまるのを補助する。
【００４６】
胃内条件下で放出される化合物(複数可)の量は、好ましくは１時間当たり４０−８０mgである。
【００４７】
該組成物中の担体の役割は、胃内条件下での有効化合物(複数可)の持続放出である。
【００４８】
本発明の好ましい一態様によれば、該組成物は、胃内で溶解しないか、またはほとんど溶解しない担体を含む。あるいは、該組成物は、不水溶性フィルムにより覆われていてよい。
【００４９】
本発明の別の態様によれば、担体は、胃内容物中に浮遊する胃内ゲルを形成し得る。
【００５０】
本発明のさらなる一態様によれば、該製剤は、物理的構造がゲルである、経口摂取用液体製剤（混合物）であり得る。
【００５１】
本発明のさらなる一態様によれば、該製剤は胃粘膜に付着し得る。
【００５２】
本発明の好ましい一態様によれば、該組成物は、胃内で溶解しない担体を含む。かかる担体は、ポリマー、例えばメタクリルポリマー、例えばEudragit RSもしくはS、またはエチル・セルロースであり得る。
【００５３】
該組成物は、１個以上のアセトアルデヒド結合化合物(複数可)、胃内で溶解しないポリマーおよび充填剤（bulking agent）を含む群から選択される物質を含み得る。
【００５４】
該組成物は、好ましくは、アセトアルデヒド結合化合物(複数可)を１ないし４０重量％、好ましくは５ないし４０重量％、より好ましくは１０ないし３０重量％含む。典型的に、該量は、２０ないし２５重量％である。
【００５５】
該組成物は、好ましくは、ポリマーを１０ないし５０重量％、好ましくは２０ないし４０重量％、より好ましくは２０ないし３０重量％含む。
【００５６】
該組成物は、好ましくは、充填剤を２０ないし７０重量％、好ましくは４０ないし６０重量％、最も好ましくは約５０重量％含む。
【００５７】
本発明の好ましい一態様によれば、該組成物は、胃内で溶解しないマトリクス顆粒を含む。該組成物は、例えば、
アセトアルデヒド結合化合物(複数可)  ５ないし４０重量％(好ましくは２５重量％)
胃内で溶解しないポリマー  １０ないし５０重量％(好ましくは２０ないし３０重量％)
不活性充填剤  ２０ないし７０重量％(好ましくは４０ないし６０重量％)
エタノール  適量
を含み得る。
【００５８】
該胃内で溶解しないポリマーは、製薬業界で通常用いられる添加剤、例えばメタクリルポリマー、例えばEudragit RSもしくはS、またはエチルセルロース(EC)の何れかであり得る。不活性充填剤は、例えばリン酸水素二カルシウム、微結晶セルロース(MCC)、または他の対応する非膨張剤であり得る。固体物質は混合され、エタノールで含湿される。該湿式混合物は、製薬業界で公知の方法および装置に用いることにより造粒される。乾燥顆粒は、それ自体用いられ得るか、または投与量、例えばカプセル中に分散され得る。
【００５９】
本発明の別の好ましい態様によれば、該組成物は、胃内で溶解しないマトリクス錠剤を含む。該組成物は、例えば、
アセトアルデヒド結合化合物(複数可)  ５ないし４０重量％(好ましくは２５重量％)
胃内で溶解しないポリマー  １０ないし５０重量％(好ましくは２０ないし３０重量％)
不活性充填剤  ２０ないし７０重量％(好ましくは２０ないし５０重量％)
を含み得る。
【００６０】
胃内で溶解しないポリマーは、製薬業界で通常用いられる添加剤、例えばメタクリルポリマー、例えばEudragit RSもしくはS、またはエチルセルロース(EC)のいずれかであり得る。不活性充填剤は、例えばリン酸水素二カルシウム、微結晶セルロース(MCC)または他の対応する非膨張剤であり得る。固体物質は混合され、該混合物は、例えばエタノールまたは親水性ポリマー溶液を用いて造粒される。該顆粒は、製薬業界で公知の方法および装置により錠剤に圧縮される。有効化合物(複数可)の放出は、ここで、錠剤マトリクスに形成した孔からの水溶性有効化合物(複数可)の分散に基づく。
【００６１】
本発明の好ましい一態様によれば、該組成物は、化合物が口腔内で放出されないような形態に保護される。該顆粒、錠剤およびカプセルは、アセトアルデヒド結合化合物(複数可)の風味を効果的に覆うまたは遮蔽する水溶性フィルムにより覆われていてよい。
【００６２】
本発明の別の好ましい態様によれば、該組成物は、１個以上のアセトアルデヒド結合化合物(複数可)、水溶性充填剤(複数可)および製剤をコーティングするための多孔性フィルム形成剤(複数可)を含む群から選択される物質を含む。
【００６３】
該組成物は、好ましくは、アセトアルデヒド結合化合物(複数可)を１ないし５０重量％、好ましくは５ないし４０重量％、より好ましくは２０ないし５０重量％、さらにより好ましくは２０ないし３０重量％含む。典型的に、該量は、約２０ないし２５重量％である。
【００６４】
該組成物は、好ましくは、充填剤(複数可)を１０ないし８０重量％、好ましくは４０ないし８０重量％、より好ましくは５０ないし６０重量％含む。
【００６５】
該組成物は、好ましくは、多孔性フィルム形成剤、例えばエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。HPMCに対するECの相対量は、3/2ないし7/3であり得る。
【００６６】
製剤、好ましくは、錠剤は、胃内で溶解しないフィルムにより覆われる。該組成物は、例えば、
アセトアルデヒド結合化合物(複数可)  １ないし５０重量％(好ましくは２０ないし５０重量％)
水溶性充填剤(複数可)  ５０ないし８０重量％(好ましくは３０ないし６０重量％)
多孔性フィルム形成剤(複数可)  適量
を含み得る。
【００６７】
水溶性充填剤は、例えばラクトースまたは何らかの他の製薬業界で通常用いられる水溶性充填剤であり得る。固体物質は混合され、該混合物は、製薬業界で公知の方法および装置により錠剤に圧縮される。多孔性フィルムは、水溶性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)および不水溶性ポリマー、例えばエチルセルロース(EC)から製造され得る。フィルム形成物質、例えばECおよびHPMCの相対量は、２−５部のECおよび１−２部のHPMCであり得る。胃の条件下において、該水溶性ポリマーは溶解し、複数の孔が不水溶性ポリマーに形成される。有効化合物(複数可)の放出は、フィルムに形成した複数の孔からの水溶性有効化合物(複数可)の分散に基づく。フィルム形成物質はまた、アセトアルデヒド結合化合物(複数可)の風味を効果的に遮蔽する。
【００６８】
アセトアルデヒドが、例えばアルコール飲料の飲酒に関係して大腸でも形成されるため、該組成物は、化合物が大腸まで放出されないような形態に保護されるとき、有利である。かかる保護は、ｐＨ６．５以上、典型的にはｐＨ６．０−７．５、好ましくは６．５−７．０の環境中で溶解するポリマーフィルムであり得る。
【００６９】
胃の酸性環境下では溶解しないが、ｐＨ７．５までで溶解するフィルムコーティングは、錠剤または顆粒もしくはカプセルの両方で製造され得る。製剤の製造において、大腸の微生物の影響下で分解する多糖類、またはアゾ結合により作製されるポリマーも用いることができる。商品名Oros（商標）として公知の製剤形もまた、その開口部（opening）が、溶解ｐＨが約７の腸溶性ポリマーで最初に覆われるとき、使用可能である。
【００７０】
有用な腸溶ポリマーには、例えば商品名Aqoat（商標）、Aqoat AS−HF（商標）で販売される、例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは酢酸コハク酸−ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC−AS)など、特に、商品名Aquateric（商標）で販売される酢酸フタル酸セルロース(CAP)、および特に商品名Eudragit−S（商標）で販売されるメタクリル酸誘導体、メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体が含まれる。
【００７１】
本発明の組成物は、有効物質の放出が、小腸の末端または大腸まで起こらないように調整する、少なくとも１個の成分を有し得る。この成分は、ｐＨに依存して溶解するポリマー(＝腸溶性ポリマー)または大腸の細菌により分泌される酵素の影響下で分解されるポリマーであり得る。放出の場所を制御するポリマーは、製剤全周のフィルムを形成し得る。それはまた、複数の製剤により包含される粒子(顆粒)周りのフィルムを形成し得る。大腸の細菌により分泌される酵素の影響下で分解されるポリマーはまた、単一製剤中の充填剤として、または顆粒中もしくはこれらの顆粒から製造される複数単位の製剤中の充填剤として存在し得る。ＷＯ０２／３６０９８も参照。
【００７２】
本発明の製剤の一態様において、該製剤は、小腸の末端または大腸の入り口まで溶解しないフィルムコーティングを有する腸溶性錠剤であり得る。該フィルムを形成するポリマーの溶解ｐＨは、６．０−７．５、好ましくは６．５−７．０であり得る。該フィルムを形成する腸溶性ポリマーの量は、錠剤全体の５−２０％、好ましくは１０−１５％であり得る。錠剤の充填剤は、膨張剤、例えばリン酸水素カルシウムではない薬学的添加剤を含み得る。
【００７３】
本発明の製剤はまた、アセトアルデヒド結合化合物(複数可)を含む顆粒であってよく、フィルム形成ポリマーの溶解ｐＨが６．０−７．５、好ましくは６．５−７．０である腸溶性フィルムでコーティングされている。顆粒の全質量に対するフィルム形成腸溶性ポリマーの量は、５−３０％、好ましくは１５−２５％であり得る。該顆粒は、難水溶性充填剤、例えばリン酸水素カルシウムを２０−４０％、好ましくは約３０％含み得る。
【００７４】
本発明の腸溶性フィルムでコートされた顆粒の結合剤は、溶解ｐＨが６．０−７．５、好ましくは６．５−７．０の腸溶性ポリマーであり得る。該顆粒中結合剤の量は、２−５％、好ましくは３−４％であり得る。
【００７５】
本発明の製剤はまた、該製剤上に腸溶性フィルムも作製された、上記の腸溶性顆粒を含む錠剤であり得る。かかる製剤を製造する錠剤は、腸溶性顆粒を含むだけでなく、直接圧縮に適する充填剤、例えば微結晶セルロースを、錠剤中３０−７０％、好ましくは４０−６０％の量含む。
【００７６】
腸溶性顆粒を含み、所望の方法でアセトアルデヒドを結合する腸溶性錠剤の組成は、例えば下記の通りであり得る。
【表１】
0005394235.tif 000002
【００７７】
アセトアルデヒドは、例えばアルコール飲料の飲酒と関係して小腸でも形成されるか、または胃から運搬されるため、該組成物は、化合物が小腸まで放出されないような形態で保護されるとき有利である。かかる保護は、ｐＨ５ないし６のｐＨ環境下で溶解するポリマー、例えばEudragit Lであり得る。
【００７８】
本発明の組成物はまた、胃内に存在するアセトアルデヒドを結合するための画分、およびさらに化合物が大腸まで放出されないような形で保護された画分を含む製剤形であり得る。胃用組成物と大腸用組成物の比は、１：１ないし１：３、典型的には１：２であり得る。
【００７９】
本発明の組成物はまた、胃内に存在するアセトアルデヒドを結合するための画分、およびさらに化合物が小腸まで放出されないような形で保護された画分、およびさらに大腸まで放出されないように保護された画分を含む製剤形であり得る。胃用組成物と小腸および大腸用組成物の比は、２：１：１ないし１：３：３であってよく、典型的に２：１：１、１：１：１、１：１：２、１：１：３、１：２：２、１：２：３、１：１：３または１：３：３であり得る。
【００８０】
該製剤は、胃内でアセトアルデヒドを結合するための製剤用物質を含み得る。所望により、該製剤は、カプセル、例えばHPMCカプセルまたはゼラチン、特に硬ゼラチン形態であり得る。
【００８１】
本発明の別の態様によれば、担体は、胃内容物中に浮遊する胃内ゲルを形成し得る。
【００８２】
本発明のさらなる一態様によれば、該製剤は、物理的構造がゲルである、経口摂取される液体製剤（混合物）であり得る。
【００８３】
本発明のさらなる一態様によれば、該製剤は、胃粘膜に結合し得る。
【００８４】
これらの態様について、担体は、様々なキトサン、アルギン酸、例えばアルギン酸ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸水素ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびＷＯ０２／３６０９８に記載の炭酸水素ナトリウムを含む群から選択され得る。
【００８５】
組成物は、単一もしくは多粒子錠剤またはカプセルまたは顆粒自体であってよく、それらは、胃液の影響下で湿ったとき、胃粘膜に付着するか、または胃内容物中で浮遊するゲルを形成し、その結果、それらの胃内滞留時間が延長され、故に胃での持続放出および薬剤の局所効果がもたらされ得る。胃で局所的に作用する長時間作用型製剤は、その物理的構造がゲルである経口摂取用の液体製剤（混合物）であり得る。
【００８６】
胃での局所効果を有する医薬組成物の必要とされる特定の性質は、できるだけ長時間胃内に残留することである。技術的には、このことは、胃粘膜に付着する製剤を作製する方法または胃内容物中で浮遊する製剤を作製する方法の２つの方法で解決できる。該製剤は、カチオン性ポリマー、例えば様々なグレードのキトサンを添加剤として用いることにより胃粘膜に固定され得る。胃内に浮遊する製剤は、ゲルを形成するポリマー、例えばアルギン酸を用いること、および胃酸の影響下で二酸化炭素を放出し、次々にゲル内部に気泡を形成する、炭酸水素ナトリウムを製剤に添加することにより得られる。胃内に浮遊する液体ゲルはまた、アルギン酸ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸水素ナトリウムおよび水から製造可能であり、それにアセトアルデヒド結合化合物が添加され得る。対応する液体製剤はまた、キトサンの分散水溶液にアセトアルデヒド結合物質を添加することにより得られる。別の、胃内に長時間残留する製剤は、ＨＢＳ（商標）(流体力学的均衡系)として公知の製剤である。該製剤は、比較的大きな錠剤として作製されて(少なくとも７−１０mmの直径を有する)、消化管で分解されないが、例えばそれに作製された孔から有効物質(Oros（商標）)を放出するフィルムでコーティングされるとき、長時間胃内に残留し得る。好ましくは、かかる製剤は、食前、食事中または食後に摂取される。
【００８７】
必要なとき、該投与量は、４ないし１０時間毎、好ましくは６ないし８時間毎に新たに投与され得る。
【００８８】
胃条件下で放出される化合物の量は、好ましくは１時間当たり４０−８０mgである。
【００８９】
胃内に放出する本発明の製剤は、少なくとも１個、しばしば２個のポリマーを有し、それは、胃粘膜に該製剤を付着するか、または胃内容物中で浮遊するゲルを形成するように、可能な限り長く、２時間の間、胃内に薬剤を維持する役割を果たす。該ポリマーの別の役割は、有効物質の持続放出である。
【００９０】
胃内で局所的にアセトアルデヒドを結合する製剤は、胃内ゲルを形成する錠剤またはゲルを形成する粉末もしくは顆粒の混合物を含むカプセルであり得る。アセトアルデヒド結合物質に加えて、該製剤は、胃内ゲルを形成するポリマー、例えばキトサン、アルギン酸、種々のグレードのカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボマー類または水酸化アルミニウムを含む。胃内に浮遊しやすくするため、該製剤はまた、炭酸水素ナトリウムを含む。
【００９１】
製剤中ポリマーの量は、１０−５０％、好ましくは１５−４０％、最も好ましくは２０−３０％であり得る。
【００９２】
炭酸水素ナトリウムの量は、ポリマー量の１０−３０％、好ましくは２０％であり得る。
【００９３】
胃内でアセトアルデヒドを局所的に結合する製剤は、錠剤または顆粒製剤であってよく、ここで、アセトアルデヒド結合物質は、必要な充填剤と混合され、その後、結合剤として腸溶性ポリマーを用いて造粒される。用いた結合剤は、何らかの公知の腸溶性ポリマー、好ましくはｐＨ６−７の溶解ｐＨを有するポリマーであってよく、最も好ましくは該ポリマーは、商品名Eudragit LおよびEudragit Sとして公知のメタクリル酸誘導体の何れかである。製剤中腸溶性ポリマーの量は、好ましくは２−５％、最も好ましくは３−４％である。
【００９４】
胃内でアセトアルデヒドを局所的に結合する製剤は、液体製剤、すなわちアセトアルデヒド結合物質に加えて、またアルギン酸ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸水素ナトリウムおよび水も含む混合物であり得る。製剤全体中水の量は、７０−９０％、最も好ましくは約７５−８５％である。製剤中アルギン酸ナトリウムの量は、好ましくは２−１０％、最も好ましくは約５％であり、水酸化アルミニウムの量は、好ましくは５−１５％、最も好ましくは約１０％である。
【００９５】
顆粒を含む製剤の相対的組成は、例えば下記の通りである。
【表２】
0005394235.tif 000003
【００９６】
液体製剤の相対的組成は、例えば下記の通りである。
【表３】
0005394235.tif 000004
【００９７】
“アセトアルデヒド結合化合物(複数可)”は、１個以上の遊離スルフヒドリルおよび／またはアミノ基、好ましくは１個以上のスルフヒドリルおよびアミノ基(複数可)、最も好ましくは互いに近位の(１,２−または１,３−二置換アミノチオール)を含む化合物(複数可)を意味する。スルフヒドリル基の代わりに、スルホン基（culphone）を用いてよい。“化合物”は、１個以上の化合物を意味するように用いられてよい。また、１個以上のＳＨ基(複数可)および／または１個以上のアミノ基(複数可)を含む化合物は、適当な濃度で機能する。
【００９８】
“アセトアルデヒドの結合”は、好ましくはアセトアルデヒドと、遊離スルフヒドリルおよび／またはアミノ基（スルフヒドリル基の代わりに、スルホン基を用い得る。）を有する化合物との化学反応を意味し、ここで、“アセトアルデヒド結合物質”と結合するアセトアルデヒドは大きな分子を形成し、水が該反応で形成され得る。例えば、システインと反応するとき、該アセトアルデヒドは、それ自体のスルフヒドリル基およびアミノ基の両方と結合し、２−メチル−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸および水を形成する。アセトアルデヒドは、それ自体、ほとんどのタンパク質のアミノ基に結合することができ、それにより、シッフ塩基または２−メチル−イミダゾール環が形成される。
【００９９】
本発明に従い、化学的結合によりアセトアルデヒドから得られる化合物は、生物にとって安全である。
【０１００】
生物中でアセトアルデヒドを結合するための適当な化合物はまた、式(Ｉ)：
【化１】
0005394235.tif 000005
〔式中、
Ｒ１は水素または１−４炭素原子を有するアシル基であり；
Ｒ２はスルフヒドリルまたはスルホン基であり；
ｎは１、２、３または４である。〕
の化合物も含む。
【０１０１】
本発明の範囲は、式（Ｉ）の化合物の塩、特に薬学的に許容される塩、特に水溶性塩も含む。
【０１０２】
本発明の範囲はまた、システインと同様の方法でアセトアルデヒドを結合し得る、式（Ｉ）の化合物の誘導体、特に薬学的に許容される誘導体、特に水溶性誘導体を含む。
【０１０３】
下記の式の物質は、アセトアルデヒドを結合し得る。
R−NH2    (II)
〔式中、Ｒは、タンパク質 (例えば、ヘモグロビン、アルブミンまたはチューブリン) に由来する。〕
【０１０４】
式(II)の化合物とアセトアルデヒドの反応において、式(III)のシッフ塩基が形成される。
R−N＝CHCH3    (III)
〔式中、Ｒは、タンパク質 (例えば、ヘモグロビン、アルブミンまたはチューブリン) に由来する。〕
【０１０５】
アセトアルデヒドを好適に結合し、遊離スルフヒドリルおよび／またはアミノ基(スルフヒドリル基の代わりに、スルホン基を用いてもよい。)を含む、アミノ酸または他の化合物またはそれらの塩は、例えば：
Ｌ−システイン、
Ｄ−システイン、
シスチン、
システイン酸、
システイン グリシン、
トレオまたはエリトロ−β−フェニル−ＤＬ−システイン、
β−テトラメチレン−ＤＬ−システイン、
メチオニン、
セリン、
Ｄ−ペニシラミンおよびＮ末端を有するそのジペプチド、
末端システインを有するペプチドまたはタンパク質
セミカルバジド、
グルタチオン、
還元グルタチオン、
β−メルカプトエチルアミン、
【０１０６】
Ｄ,Ｌ−ホモシステイン、
Ｄ,Ｌ−ホモシステイン酸、
Ｎ−アセチルシステイン、
Ｌ−システイニル−Ｌ−バリン、
β−β−テトラメチレン−ＤＬ−システイン、
システイニル−グリシン、
メルカプトエチルグリシン、
ｔｒｅ−(５)−β−フェニル−ＤＬ−システイン、
エリトロ−β−フェニル−ＤＬ−システイン、
塩酸システイン、
塩酸チアミン、
メタ重亜硫酸ナトリウム、
アルギニン、
グリシン、
リシン、
塩化アンモニウム、
１,４−ジチオスレイトール、
メルカプタン
を含む。
【０１０７】
本発明の組成物に、クロム、ビタミン−Ｂ１２、−Ａ、−Ｄ、−Ｅ、−Ｃ、ナイアシン、ビオチン、チアミン、ビタミン−Ｂ２、−Ｂ５、−Ｂ６および葉酸ならびに微量元素、例えばクロム、マンガン、セレン、亜鉛および鉄を含む群から選択される物質の少なくとも１種を添加することが有利である。
【０１０８】
しかしながら、非毒性であり、かつヒトの消費に好適なアセトアルデヒド結合化合物のみが、本発明の組成物に用いられ得る。これらの化合物は、その使用量で健康を害する原因となるべきではない。
【０１０９】
システインおよびその誘導体は、本発明の目的にとりわけよく適している。本発明の使用に最も好適なアミノ酸には、Ｌ−およびＤ−システイン、システインに変換される化合物類、またはＬ−またはＤ−システイン、システイン誘導体または塩、とりわけ水溶性誘導体または塩と同様に機能する化合物類が含まれる。最も好ましい化合物(複数可)は、Ｌ−システインおよびＤ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、β−メルカプトエチルアミンおよびＮ−アセチルシステインに加えて、システインに変換される化合物、またはアセトアルデヒドを結合し得るこれらの化合物の塩または構造類似体である。最も好ましい化合物は、Ｌ−システインおよびその塩である。
【０１１０】
本発明の組成物に添加され、そしてアセトアルデヒドを結合するのに有用な化合物にはレシチンもある。
【０１１１】
ヒト口腔、食道、胃、小腸および大腸中の“アセトアルデヒドの有害／発癌性含量”は、唾液または腸内容物の２０ないし８００μmol/1であり、細胞レベルでは約２０ないし５０μＭの低量が発癌性変異を引き起こす。故に、これらの領域でのアセトアルデヒドのゼロ濃度を目的とすることが望ましい。
【０１１２】
アセトアルデヒド含量を、組成物の使用なしよりも実質的に少量に維持することは、アセトアルデヒド含量が、本発明の記載の組成物を用いないときよりも、少なくとも２０％、好ましくは４０％以上、最も好ましくは６０％以上低いレベルに維持されるべきであることを意味する。
【０１１３】
ヒト口腔、食道、胃または小腸もしくは大腸における、そのような有害または発癌性アセトアルデヒド量は、アセトアルデヒドを含む製品を消費するとき、特に萎縮性胃炎または塩酸欠乏症を有するヒトにおいて、喫煙の結果として、アルコール飲料、特に高アルコール飲料、または例えばアルコールを含む食品の消費と関連して生じ得る。
【０１１４】
“アルコール飲料”は、エタノール含有飲料であって、そのエタノール含量は、体積で０．７％ないし８４％で変化する。
【０１１５】
“アルコール食品”は、少なくとも０.７％のエタノールを含む食品を意味する。かかる食品は、例えば、発酵果汁または保存食、または小量のアルコールを含んで保存される食品、リカーまたは対応するアルコール含有製品入りのペストリー、ゼリー、およびムースであり得る。
【０１１６】
“アセトアルデヒド含有食品”は、アセトアルデヒドを含む食品を意味する。アセトアルデヒドは、例えば、ビール、リンゴ酒、ワイン、自家醸造ビール、および他のアルコール飲料、ならびに多くのジュース類のような、発酵と関連して製造されるエタノールを含有する食品に含まれる。例えばいくつかの乳製品のようなある種の食品において、アセトアルデヒドは、保存目的および風味の添加のために用いられるか、またはアセトアルデヒドは、微生物活動の結果として製品中に形成される。例えば、甘いジュースまたは糖含有食品は、一般的に、微生物に食品基質を提供する。高濃度のアセトアルデヒドが、例えば、ヨーグルトのような発酵乳製品中に形成される。ヨーグルトを製造するのに用いる微生物は、ヨーグルト中にアセトアルデヒドを生成する。アルコール飲料に関して、シェリー酒およびカルバドスは、とりわけ大量のアセトアルデヒドを含む。
【０１１７】
本発明の組成物の使用は、低アルコール飲料を摂取するか、または小量のアルコールを含む食品を消費するときでも、有益であり得る。
【０１１８】
本明細書中“アルコール飲料消費に関連して”は、アルコールを飲み始めたときから始まり、血中にアルコールが無くなるときに終わる時間を意味する。
本明細書中“喫煙に関連して”は、喫煙を始めたときから始まり、喫煙をやめるときに終わる時間を意味する。
【０１１９】
本明細書中“食事に関連して”は、食前、食事中および食後の時間を意味する。
【０１２０】
本発明の好ましい一態様に従い、本発明の組成物は、胃癌の増大した発症リスクを有する人々に投与される。これらの領域に存在するアセトアルデヒドは、食事中または食後に該組成物を消費することにより、無害な形態の本発明の組成物を用いて局所的に結合され得る。
【０１２１】
本発明の好ましい態様に従い、本発明の組成物は、食事の直前に食品成分に添加される。該食品成分は、第一パッケージに包装される食品であり得、アセトアルデヒド結合化合物含有組成物を含む組成物は、第二パッケージに包装され得る。第二パッケージはまた、食品（複数可）を含み得る。
【０１２２】
第一食品組成物は、例えば、牛乳、乳製品、乳製品のデザート、ミルク料理、ミルクソース、乳酸飲料、全脂乳酸飲料、チーズ、アイスクリームおよびヨーグルトを含む群から選択され得る。第二食品組成物が食品を含むとき、それは、ある乾燥食品、例えば穀物製品、特にシリアル製品、例えばミューズリーおよびシリアルであり得る。
【０１２３】
本発明の好ましい一態様に従い、本発明の組成物は、萎縮性胃炎または塩酸欠乏症を有する人々に投与される。
【０１２４】
特に、本発明の組成物は、ペプシノゲンＩ、ペプシノゲンＩＩ、ペプシノゲンＩ/ペプシノゲンＩＩ比ならびにガストリン−１７Ｂ(空腹時)およびガストリン−１７Ｓ(刺激時)を含む群から選択される萎縮性胃炎のバイオマーカーの少なくとも１個の参照値範囲（reference range）またはカットオフ値から外れた値を有する人々に投与される。また高ＨＰＡＢ(ヘリコバクター・ピロリ抗体)値は、萎縮性胃炎を発症するリスクを示す。バイオマーカーの試験に適当な方法およびキットは、市販されているGastroPanel（登録商標）試験およびその使用を支持するソフトウェア(www.biohit.com/gastropanel , www.biohit.com/gastrosoft )である。胃体部、胃全体の粘膜および前庭部の萎縮のスクリーニング法は、米国特許第6,696,262号に記載される。
【実施例】
【０１２５】
実施例
実施例１  胃内におけるアセトアルデヒドの持続的結合のためのゲル形成投与形態
胃内で局所的にアセトアルデヒドを結合する持続的製剤は、アセトアルデヒドにより引き起こされる癌のリスクを低下するために、下記の通り製造および使用され得る。
【０１２６】
胃内でアセトアルデヒドを局所的に結合する製剤の相対組成は、例えば下記の通りであり得る。
【表４】
0005394235.tif 000006
【０１２７】
粉末混合物を、製薬業界で用いられる常套のミキサー(例えば混合機)により混合する。その後、粉末混合物を、造粒液として２．５％酢酸を用いて造粒する。該造粒液は同じ混合機に添加され得る。湿式粉末塊を、篩過プレートまたは有孔プレート(孔の直径が２mmである)を通して圧縮する。形成した顆粒は乾燥され、篩過される。１．２−１．７mmの篩過画分を回収し、それをシステイン用量が１００mgとなるように硬ゼラチンカプセル中に分散させる。胃液中、湿式システイン/キトサン顆粒がヒドロゲルを形成する。ゲルは、長時間システインを放出し始め、アセトアルデヒドと反応する。ゲル形成成分としてキトサンは、他のよく知られているゲル形成医薬添加剤(例えばアルギン酸)と置き換えられ得る。
【０１２８】
実施例２  胃内でアセトアルデヒドを結合するための非崩壊マトリクス剤
相対組成は下記の通りである。
【表５】
0005394235.tif 000007
【０１２９】
１００−２００mgのシステインを含む粉末混合錠剤から、製薬業界で一般的に使用される装置を用いて圧縮され得る。該錠剤は、胃で分解しない単一のマトリクス錠剤である。活性化合物は、持続的なアセトアルデヒド結合作用をもたらすため、長時間胃液中に放出および溶解され得る。不水溶性結合剤としてのEudragit RSは、同様の医薬添加剤(例えばエチルセルロース)と置き換えられ得る。
【０１３０】
実施例３  胃内でアセトアルデヒドを結合するためのフィルムコート錠剤
胃内で持続的にアセトアルデヒド結合化合物(複数可)を放出する製剤はまた、多孔性フィルムでコートされた錠剤を基礎として開発され得る。錠剤コアの組成は、下記であり得る。
【表６】
0005394235.tif 000008
【０１３１】
粉末混合錠剤から、製薬業界で通常用いられる技術を用いて、圧縮およびフィルムコートされる。コーティング溶液の成分は、例えば下記であり得る。
【表７】
0005394235.tif 000009
【０１３２】
胃腸管において、エチルセルロースは溶解されないが、HPMCは溶解されて、システインを持続的に錠剤から放出するのを可能にするフィルム孔を形成する。
【０１３３】
実施例４  胃内でのアセトアルデヒド結合物質の持続放出のための非崩壊顆粒
相対組成は、例えば下記の通りであり得る。
【表８】
0005394235.tif 000010
【０１３４】
粉末状物質を製薬業界で通常用いられる装置で混合し、エタノールで湿らす。湿式混合物を造粒し、公知の方法で乾燥させる。必要であれば、形成したマトリクス顆粒を、システインの風味を遮蔽するために低分子量ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フィルムでコーティングし得る。単回用量(１００−２００mg)のシステインを含む十分量の顆粒を、ゼラチンカプセル中に分散させるか、または微結晶セルロースと共に、例えば錠剤に圧縮し得る。
【０１３５】
実施例５  胃、腸および結腸内でアセトアルデヒドを結合するための併用製品
実際に、胃、腸および結腸内で同時にアセトアルデヒドを結合することはかなり重要である。ヒトが塩酸欠乏症または低胃酸症を有するとき、該ヒトは胃内にアセトアルデヒドを有することが多い。同時に、アセトアルデヒドが腸でも見出されることが多い。ヒトがアルコール飲料を摂取するとき、アセトアルデヒドが結腸でも見出されることが明白である。これらの理由により、アセトアルデヒド結合化合物(複数可)を放出し、胃腸管の全長に渡りアセトアルデヒドを結合し得る単一投与形態を開発することは有利である。この目的のため、３種の異なる剤形が同じ製剤中に組み込まれる。
【表９】
0005394235.tif 000011
【０１３６】
画分１、２および３の相対量は、２：１：１、１：１：１、１：１：２、１：２：２、１：２：３または１：１：３であり得る。画分１は、実施例４に記載の通りに製造され得る。画分２および３は、公知のフィルムコーティング技術でフィルムコートして製造され得る。画分２のフィルム形成ポリマーは、Eudragit Lであり得、例えば画分３は、Eudragit Sである。最も都合よくは、最終製品は、硬ゼラチンまたはHPMCカプセルであり得る。組合せ製品中の全量システインは、２００ないし５００mgであり得る。
【０１３７】
実施例６
アセトアルデヒド結合化合物(複数可)を含む組成物は、上記の実施例に記載の通りに製造された。
【表１０】
0005394235.tif 000012
【０１３８】
固体物質を、適当な装置で慎重に混合した。エタノールを少量添加し、十分な湿度を有する粉末混合物が得られるまで混合を継続した。湿式混合物を製薬業界で通常用いられる方法の何れかにより造粒した。形成した顆粒を乾燥させた。
【０１３９】
溶解実験を、“人工胃”を用いて行った。口腔細菌を含む２５mlのジュースおよびヨーグルトを、１００mlの瓶に添加し、それを１日室温にてインキュベートした。２５０mgのＬ−システインを含む製剤を該瓶に添加し、それを３７℃でゆっくりと振とうした。
【０１４０】
２時間以内に、物質から形成した全量のアセトアルデヒドが、無害な形態に結合したことが見出された。
【０１４１】
実施例６
２０−１００mgのアセトアルデヒド結合化合物(複数可)を含む組成物を、上記の実施例に記載の通りに製造し、ミューズリーと混合し、そして約１０ないし１００ml容量の個別パッケージ中に包装する。ヨーグルトを約１００−２００mlのパッケージ中に包装する。該２つのパッケージは共に包装され、互いに関連して販売されるか、または互いに関連せずに共に販売される。