(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
鬱病、不安、又は両方を処置するための医薬を製造するための式Ｉ：
【化１】
0005394252.tif 000117
［式中：
ｍは、１であり；
ｎは、１であり；
Ａｒは：
場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ１は：
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；そして
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ；
ヒドロキシ；又は
オキソであるか；あるいは
Ｒａ及びＲｂは一緒に、Ｃ１−２アルキレンを形成し；
ここで、場合により置換されているは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヘテロアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルキルスルホニルオキシ、チオフェニル、ピラゾリル、ピリジニル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆ；−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｉ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｉ；又は−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）−ＳＯ２−Ｒｇから選択される、１〜４個の置換基を意味し；ここで、ｑは、０又は１であり、ｒは、０〜２であり、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり、そして各Ｒｉは、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項２】
式Ｉ：
【化２】
0005394252.tif 000118
［式中：
ｍは、１であり；
ｎは、１であり；
Ａｒは：
場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ１は：
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；そして
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ；
ヒドロキシ；又は
オキソであるか；あるいは
Ｒａ及びＲｂは一緒に、Ｃ１−２アルキレンを形成し；
ここで、場合により置換されているは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヘテロアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルキルスルホニルオキシ、チオフェニル、ピラゾリル、ピリジニル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆ；−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｉ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｉ；又は−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）−ＳＯ２−Ｒｇから選択される、１〜４個の置換基を意味し；ここで、ｑは、０又は１であり、ｒは、０〜２であり、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり、そして各Ｒｉは、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ａｒが、場合により置換されているフェニルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式IV：
【化３】
0005394252.tif 000119
［式中、
ｑは、０又は１であり；
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して：
ハロ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ１−６アルキルカルボニル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
Ｃ１−６アルキルスルファニル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
シアノ；
場合により置換されているフェニル；
場合により置換されているフェノキシ；又は
場合により置換されているヘテロアリールであるか；あるいは
Ｒ６とＲ７は、一緒に、Ｃ１−２アルキレン又はＣ１−２アルキレン−ジオキシを形成するか；あるいは
Ｒ７とＲ８は、一緒に、Ｃ１−２アルキレン又はＣ１−２アルキレン−ジオキシを形成し；そして
ｍ、ｎ及びＲ１は、請求項２と同義である］で示される化合物である、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＣ３−６アルキルである、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素である、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｒａ及びＲｂが、水素である、請求項２記載の化合物。
【請求項８】
化合物が、式VI：
【化４】
0005394252.tif 000120
［式中、Ａｒ及びＲ１は、請求項２と同義である］
で示される、請求項２記載の化合物。
【請求項９】
以下：
フェニル−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（４−メトキシ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（４−フルオロ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（３−クロロ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
Ｎ−［２−クロロ−４−（３−プロピル−ピロリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド、
（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｒ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（３，４−ジフルオロ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（３−ブチル−ピロリジン−３−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン、
（４−クロロ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、
（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（４−クロロ−３−イソプロポキシ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン、
（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（２，３−ジクロロ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−メタノン、
（３，４−ジブロモ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−（（Ｒ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（４−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（３−ブチル−ピロリジン−３−イル）−（３，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−メタノン、
（（Ｒ）−３−ブチル−ピロリジン−３−イル）−（３，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−メタノン、
（（Ｓ）−３−ブチル−ピロリジン−３−イル）−（３，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−メタノン、
（（Ｓ）−３−ブチル−ピロリジン−３−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン、
（（Ｒ）−３−ブチル−ピロリジン−３−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン、
（３−ブチル−ピロリジン−３−イル）−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−（３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［（Ｓ）−３−（３−メチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（３−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−［３−（３−メチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｒ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（３，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−メチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン、
（３，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−メチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン、
（３，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−［（Ｓ）−３−（３−メチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン、
（３，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン、
（３，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−［（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン、
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン、
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−（３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン、
（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−（３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−［３−（３−メチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン、
（３，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−［３−（３−メチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン、
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［３−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン、
（２−アミノ−３，４−ジクロロ−フェニル）−（３−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン、
（２−アミノ−３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−エチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−［（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン、
（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン、
（２−アミノ−３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｒ）−３−エチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−［（Ｓ）−３−（３−メチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン、
（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−メチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン、及び
（２，４−ジクロロ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン、
の塩酸塩からなる群より選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノンの塩酸塩より選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
請求項２記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化１】
0005394252.tif 000002
［式中：
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜２であり；
Ａｒは：
場合により置換されているインドリル；
場合により置換されているインダゾリル；
場合により置換されているアザインドリル；
場合により置換されているアザインダゾリル；
場合により置換されている２，３−ジヒドロ−インドリル；
場合により置換されている１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−イル；
場合により置換されているベンゾチオフェニル；
場合により置換されているベンゾイミダゾリル；
場合により置換されているベンゾオキサゾリル；
場合により置換されているベンゾイソオキサゾリル；
場合により置換されているベンゾチアゾリル；
場合により置換されているベンゾイソチアゾリル；
場合により置換されているキノリニル；
場合により置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル；
場合により置換されているキノリン−２−オン−イル；
場合により置換されているイソキノリニル；
場合により置換されているナフタレニル；
場合により置換されているピリジニル；
場合により置換されているチオフェニル；
場合により置換されているピロリル；又は
場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ１は：
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ２−６アルケニル；
Ｃ２−６アルキニル；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ２−６アルケニル；
Ｃ３−７シクロアルキル；
Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
Ｃ１−６アルキルスルファニル；
場合により置換されているアリール；
場合により置換されているヘテロアリール；
ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；
アリール−Ｃ１−３アルキル（ここで、アリール部分は、場合により置換されている）；
ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル（ここで、ヘテロアリール部分は、場合により置換されている）；
アリールオキシ；
アリール−Ｃ１−６アルコキシ；
ヘテロアリールオキシ；又は
ヘテロアリール−Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ２は：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；そして
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ；
ヒドロキシ；又は
オキソであるか；あるいは
Ｒａ及びＲｂは一緒に、Ｃ１−２アルキレンを形成するが；
但し、ｍが、１であり、ｎが、２であり、Ａｒが、場合により置換されているフェニルである場合、Ｒ１は、メチルでもエチルでもない］
で示されるヘテロアリールピロリジニル及びピペリジニルケトン化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００３】
本発明はまた、医薬組成物、前記化合物の使用方法、及びその調製方法を提供する。
【０００４】
特に、本発明の化合物は、モノアミン再取り込み阻害薬に関連する疾患の処置に有用である。
【０００５】
モノアミン欠乏は、長い間、抑鬱、抗不安及び他の障害に関連付けられてきた（例えば、Charney et al., J. Clin. Psychiatry (1998) 59, 1-14; Delgado et al., J. Clin. Psychiatry (2000) 67, 7-11; Resser et al., Depress. Anxiety (2000) 12 (Suppl 1) 2-19; and Hirschfeld et al., J. Clin. Psychiatry (2000) 61, 4-6を参照）。特に、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）及びノルエピネフリンは、気分調節に重要な役割を果たす、主要な調節性神経伝達物質として認識されている。選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、例えば、フルオキセチン(fluoxetine)、セルトラリン(sertraline)、パロキセチン(paroxetine)、フルボキサミン(fluvoxamine)、シタロプラム(citalopram)及びエスシタロプラム(escitalopram)は、抑鬱障害のための処置を提供している（Masand et al., Harv. Rev. Psychiatry (1999) 7, 69-84）。ノルアドレナリン又はノルエピネフリン再取り込み阻害薬、例えば、レボキセチン(reboxetine)、アトモキセチン(atomoxetine)、デシプラミン(desipramine)及びノルトリプチリン(nortryptyline)は、抑鬱、注意欠陥及び多動性障害に対する有効な処置を提供している（Scates et al., Ann. Pharmacother. (2000) 34, 1302-1312;  Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. (1997) 340, 249-258）。
【０００６】
セロトニン又はノルエピネフリン神経伝達の単独での増強と比較して、抑鬱及び抗不安障害の薬物療法においてセロトニン及びノルエピネフリン神経伝達の増強は、相乗的であることが認められる（Thase et al., Br. J. Psychiatry (2001) 178, 234, 241; Tran et al., J. Clin. Psychopharmacology (2003) 23, 78-86）。セロトニン及びノルエピネフリン両者の二重再取り込み阻害薬、例えば、デュロキセチン(duloxetine)、ミルナシプラン(milnacipran)及びベンラファキシン(venlafaxine)は、現在、抑鬱及び抗不安障害の処置用に市販されている（Mallinckrodt et al., J. Clin. Psychiatry (2003) 5(1) 19-28; Bymaster et al., Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12(4) 531-543）。セロトニン及びノルエピネフリンの二重再取り込み阻害薬はまた、統合失調症及び他の精神疾患、運動障害、薬物中毒、認知障害、アルツハイマー病、強迫性行動、注意欠陥障害、パニック発作、社会恐怖症、摂食障害、例えば、肥満、食欲不振、大食症及び「過食症」、ストレス、高血糖症、高脂血症、インスリン非依存型糖尿病、てんかんなどの発作性障害に対する処置の可能性、ならびに卒中、脳外傷、脳虚血、頭部損傷及び出血に起因する神経損傷に関連する病態の処置を提供する。セロトニン及びノルエピネフリンの二重再取り込み阻害薬はまた、尿管の障害及び病状、ならびに疼痛及び炎症に対する処置の可能性を提供する。
【０００７】
更に最近になって、ノルエピネフリン、セロトニン、及びドーパミンの再取り込みを阻害する「三重再取り込み」阻害薬（「広範囲スペクトル抗鬱薬」）は、鬱病及び他のＣＮＳ適応症の処置に有用であると認識されている（Beer et al., J. Clinical Pharmacology (2004) 44:1360-1367;  Skolnick et al., Eur J Pharmacol. (2003) Feb 14;461(2-3):99-104）。
【０００８】
モノアミン再取り込み阻害薬は、疼痛の処置にも使用する。セロトニンは、末梢神経系での疼痛過程における役割を有し、炎症及び神経損傷における末梢感作及び痛覚過敏に貢献することが見出されている（Sommer et al., Molecular Neurobiology (2004) 30(2), 117-125）。セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬デュロキセチンは、動物モデルにおける疼痛の処置に効果的であることが示されている（Iyengar et al., J. Pharm. Exper. Therapeutics (20040, 311, 576-584)）。
【０００９】
したがって、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、ならびに／あるいはセロトニン、ノルエピネフリン及び／又はドーパミンの二重再取り込み阻害薬、あるいはノルエピネフリン、セロトニン、及びドーパミンの三重再取り込み阻害薬として有効な化合物、更にはそのような化合物の、製造、及び抑鬱、抗不安、泌尿生殖器、疼痛、及び他の障害の処置における使用方法に対する必要性が存在する。本発明はこれらの必要性を満たす。
【００１０】
他に記載がない限り、明細書及び特許請求の範囲を包む本願で使用される以下の用語は、下記の定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に他のことを示していない限り、複数形の指示対象を包含することに留意しなければならない。
【００１１】
「アゴニスト」は、別の化合物又は受容体部位の活性を増強する化合物を指す。
【００１２】
「アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、１〜１２個の炭素原子を有する、一価の直鎖状又は分岐の飽和炭化水素部分を意味する。
【００１３】
「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわちＣ１−Ｃ６アルキルを指す。アルキル基の例には、非限定的に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが含まれる。「分岐アルキル」は、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル等を意味する。
【００１４】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状飽和二価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。
【００１５】
「アルコキシ」は、式−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書で定義されたアルキル部分である）の部分を意味する。アルコキシ部分の例には、非限定的に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシなどが含まれる。
【００１６】
「アルコキシアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”（ここで、本明細書で定義されたように、Ｒ’は、アルキレンであり、そしてＲ”は、アルコキシである）の部分を意味する。例示的なアルコキシアルキル基には、例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが含まれる。
【００１７】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、本明細書で定義されたアルキルである）の部分を意味する。
【００１８】
「アルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、本明細書で定義されたアルキルである）の部分を意味する。
【００１９】
「アルキルスルファニル」は、式−Ｓ−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、本明細書で定義されたアルキルである）の部分を意味する。
【００２０】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒｂ−ＳＯ２−Ｒａ（ここで、本明細書で定義されたように、Ｒａは、アルキルであり、そしてＲｂは、アルキレンである）の部分を意味する。例示的なアルキルスルホニルアルキル基には、例として、３−メタンスルホニルプロピル、２−メタンスルホニルエチル、２−メタンスルホニルプロピルなどが含まれる。
【００２１】
「アルキルスルファニルアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｓ−Ｒａ（ここで、本明細書で定義されたように、Ｒａは、アルキルであり、そしてＲｂはアルキレンである）の部分を意味する。
【００２２】
「アルキルスルホニルオキシ」は、式Ｒａ−ＳＯ２−Ｏ−（ここで、Ｒａは、本明細書で定義されたアルキルである）の部分を意味する。
【００２３】
「アミノ」は、式−ＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、水素又は本明細書で定義されたアルキルである）の部分を意味する。したがって、「アミノ」には、「アルキルアミノ」（ここで、Ｒ及びＲ’の一方はアルキルであり、他方は水素である）及び「ジアルキルアミノ」（ここで、Ｒ及びＲ’は、共にアルキルである）が含まれる。
【００２４】
「アルキルカルボニルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（ここで、本明細書で定義されたように、Ｒは、水素又はアルキルであり、そしてＲ’は、アルキルである）の基を意味する。
【００２５】
「アンタゴニスト」は、別の化合物又は受容体部位の作用を減少させるか、又は妨げる化合物を指す。
【００２６】
「アリール」は、単環、二環又は三環式芳香環からなる一価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書で定義されるように、場合により置換されることができる。アリール部分の例には、非限定的に、場合により置換されている、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等が含まれる。好ましいアリールには、場合により置換されているフェニル及び場合により置換されているナフチルが含まれる。
【００２７】
「アリールオキシ」は、式−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書で定義されたアリール部分である）の部分を意味する。
【００２８】
交換可能に使用されうる「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、基−ＲａＲｂ（ここで、Ｒａは、アルキレン基であり、そしてＲｂは、本明細書で定義されたアリール基である）を意味し；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどのフェニルアルキルが、アリールアルキルの例である。
【００２９】
「アラルコキシ」は、式−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書で定義されたアラルキル部分である）の部分を意味する。
【００３０】
「アザインドリル」は、式：
【００３１】
【化２】
0005394252.tif 000003
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のいずれかの１又は２個は、Ｎ（アザ）であり、そして他は炭素である］で示される基を意味する。「アザインドール」は、ヘテロアリールについて本明細書で定義されたとおり、１、２及び３位で、ならびに窒素でない４〜７位のいずれかの位置で、場合により置換されていてもよい。したがって、「アザインドリル」は：Ｘ２及びＸ４が、Ｎである、上記式の「ピロロピリミジン」；Ｘ１及びＸ３が、Ｎである、上記式の「ピロロピリミジン」；Ｘ１及びＸ４が、Ｎである、上記式の「ピロロピラジン」；Ｘ１がＮである、上記式の「ピロロピリジン」；Ｘ２がＮである、上記式の「ピロロピリジン」；Ｘ３がＮである、上記式の「ピロロピリジン」；及びＸ４がＮである、上記式の「ピロロピリジン」を含む。１つの好ましいアザインドリルは、７−アザインドリル（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３＝Ｃであり、Ｘ４＝Ｎである）又はピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルである。別の好ましいアザインドールは、４−アザインドリル又はピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルである。
【００３２】
「アザインダゾリル」は、式：
【００３３】
【化３】
0005394252.tif 000004
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のいずれかの１又は２個は、Ｎ（アザ）であり、そして他は、炭素である］で示される基を意味する。
【００３４】
「アザインダゾール」は、ヘテロアリールについて本明細書で定義されたとおり、１、２及び３位で、ならびに窒素でない４〜７位のいずれかの位置で、場合により置換されていてもよい。したがって、「アザインダゾリル」は：Ｘ２及びＸ４が、Ｎである、上記式の「ピラゾロピリミジン」；Ｘ１及びＸ３が、Ｎである、上記式の「ピラゾロピリミジン」；Ｘ１及びＸ４が、Ｎである、上記式の「ピラゾロピラジン」；Ｘ１がＮである、上記式の「ピラゾロピリジン」；Ｘ２がＮである、上記式の「ピラゾロピリジン」；Ｘ３がＮである、上記式の「ピラゾロピリジン」；及びＸ４がＮである、上記式の「ピラゾロピリジン」を含む。
【００３５】
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”（ここで、Ｒ’は、本明細書で定義されたアルキレンであり、Ｒ”は、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００３６】
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式環からなる一価の飽和炭素環式部分を意味する。シクロアルキルは、場合により、１個以上の置換基（ここで、各置換基は、他に特に示さない限り、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである）で置換されることができる。シクロアルキル部分の例には、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等（これらの部分的に不飽和の誘導体も含む）が含まれる。
【００３７】
交換可能に使用されうる「シクロアルキルオキシ」及び「シクロアルコキシ」は、式−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書で定義されたシクロアルキルである）の基を意味する。例示的なシクロアルキルオキシには、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる。
【００３８】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”（ここで、本明細書で定義されたように、Ｒ’は、アルキレンであり、Ｒ”は、シクロアルキルである）の部分を意味する。
【００３９】
「アルキルシクロアルキルアルキル」は、式：
【００４０】
【化４】
0005394252.tif 000005
［式中、ｎは、１〜４であり、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されたアルキルである］で示される部分を意味する。例示的なアルキルシクロアルキルアルキルは、２−（１−メチル−シクロプロピル）−エチルである。例示的なアルキルシクロアルキルアルキルには、２−（１−メチル−シクロプロピル）−エチル及び３−（１−メチル−シクロプロピルメチルが含まれる。
【００４１】
交換可能に使用されうる「シクロアルキルアルキルオキシ」及び「シクロアルキルアルコキシ」は、式−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書で定義されたシクロアルキルアルキルである）の基を意味する。例示的なシクロアルキルオキシには、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ等が含まれる。
【００４２】
「ヘテロアルキル」は、１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここでｎは、０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基に置き換えられている、分岐Ｃ４−Ｃ７−アルキルを含む、本明細書中で定義されているアルキル基を意味し、ここで、ヘテロアルキル基の結合点は、炭素原子を介することが理解され、ここで、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；そしてｎが０の場合、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、またｎが１又は２の場合、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。代表的な例には、非限定的に、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどが含まれる。
【００４３】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳより選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する５〜１２個の環原子の単環式、二環式又は三環式基を意味し、ここで、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあることが理解される。ヘテロアリール環は、本明細書において定義されるように、場合により置換されうる。ヘテロアリール部分の例には、非限定的に、場合により置換されている、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等が含まれる。
【００４４】
交換可能に使用されうる「ヘテロアリールアルキル」及び「ヘテロアラルキル」は、基ＲａＲｂ（ここで、本明細書で定義されるように、Ｒａは、アルキレン基であり、Ｒｂは、ヘテロアリール基である）を意味する。
【００４５】
交換可能に使用されうる用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、置換基である、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを表す。
【００４６】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が、同じ又は異なるハロゲンに置き換えられている、本明細書で定義されたアルキルを意味する。例示的なハロアルキルには、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）等が含まれる。
【００４７】
「ハロアルコキシ」は、Ｒが、本明細書で定義されたハロアルキル部分である、式−ＯＲの部分を意味する。ハロアルコキシ部分の例には、非限定的に、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ等が含まれる。
【００４８】
「ヒドロキシアルキル」は、ヘテロアルキルのサブセットを指し、特に、１個以上、好ましくは１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されている本明細書で定義されたアルキル部分を指すが、但し、同じ炭素原子は、１個より多いヒドロキシ基を有さない。代表的な例には、非限定的に、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが含まれる。
【００４９】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子が、Ｎ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成する、飽和環を意味する。
【００５０】
「ヘテロシクリル」は、１、２、又は３又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素、又は硫黄より選択される）が組み込まれている、１〜３個の環からなる一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書で定義されるように、場合により置換されうる。ヘテロシクリル部分の例には、非限定的に、場合により置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等が含まれる。好ましいヘテロシクリルには、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びピロリジニルが含まれる。
【００５１】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」（インドール−１−イル、インドール−２−イル及びインドール−３−イルなどのインドリル、２，３−ジヒドロインドール−１−イル、２，３−ジヒドロインドール−２−イル及び２，３−ジヒドロインドール−３−イルなどの２，３−ジヒドロインドリル、インダゾール−１−イル、インダゾール−２−イル及びインダゾール−３−イルなどのインダゾリル、ベンゾイミダゾール−１−イル及びベンゾイミダゾール−２−イルなどのベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェン−２−イル及びベンゾチオフェン−３−イルなどのベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルならびにキノリニルを含む）又は「ヘテロシクリル」に関連して使用される場合、場合により、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヘテロアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルキルスルホニルオキシ、場合により置換されているチオフェニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピリジニル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆ；−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｉ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｉ；又は−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）−ＳＯ２−Ｒｇから選択される、１〜４個の置換基、好ましくは１又は２個の置換基で独立して置換されている、アリール、フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルを意味し；ここで、ｑは、０又は１であり、ｒは、０〜２であり、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり、そして各Ｒｉは、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシである。「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」についての特定の好ましい任意の置換基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ及びアルキルスルホニルを含む。より好ましい置換基は、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ及びメタンスルホニルである。
【００５２】
「脱離基」は、有機合成化学において、それに従来付随する意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置き換え可能な原子又は基を意味する。脱離基の例には、非限定的に、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等が含まれる。
【００５３】
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用には、非限定的に、本明細書で定義されたアゴニスト、アンタゴニストなどが含まれる。
【００５４】
「任意の」又は「場合により」は、その後に記載される事象又は状況が生じてもよいが、生じる必要はないこと、ならびにその記載は、事象又は状況が生じる場合と、生じない場合とを含んでいることを意味する。
【００５５】
「疾患」及び「病状」は、任意の疾患、病状、症状、障害又は徴候を意味する。
【００５６】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒が、それに関連して記述される反応の条件の下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンもしくはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが含まれる。特記のない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【００５７】
「薬学的に許容しうる」は、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にも他の面でも有害でない、医薬組成物の調製において有用なものを意味し、獣医学的ならびにヒトにおける薬学的使用に許容されるものを含む。
【００５８】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書で定義されるように薬学的に許容される塩であって、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には、以下のものが含まれる：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸を用いて形成されるか；又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等のような有機酸で形成される酸付加塩；あるいは親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられるか；又は有機もしくは無機塩基と配位した場合に形成される塩。許容しうる有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが含まれる。許容しうる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、及び水酸化ナトリウムが含まれる。
【００５９】
好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成される塩である。
【００６０】
薬学的に許容しうる塩に対する全ての言及には、同じ酸付加塩の、本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）が含まれることを理解すべきである。
【００６１】
「保護基（Protective group 又は protecting group）」は、合成化学においてこの語に従来付随する意味で、化学反応が別の非保護反応部位において選択的に行われ得るように、多官能化合物における１つの反応部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明の特定の方法は、反応物中に存在する反応性の窒素及び／又は酸素原子をブロックするための保護基に依存する。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書において交換可能に使用され、合成手順の間の望ましくない反応から窒素原子を保護することを目的とする有機基を指す。例示的な窒素保護基には、非限定的に、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などが含まれる。当業者は、除去の容易性及びその後の反応に耐える能力について、基を選択する方法を知るであろう。
【００６２】
「溶媒和物」は、化学量論的な量又は非化学量論的な量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、一定のモル比の溶媒分子を結晶固体状態に捕捉する傾向を有し、従って溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水分子と１つの物質との組み合わせにより形成され、その中でその水がＨ２Ｏとしてその分子状態を保持し、そのような組み合わせは１つ以上の水和物を形成することができる。
【００６３】
「被検体」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、非限定的に、ヒト；チンパンジーと他の類人猿及びサル類などの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、及びネコなどの家庭動物；ラット、マウス、及びモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などを含む、哺乳類の任意のメンバーを意味する。非哺乳動物の例には、非限定的に、鳥類などが含まれる。「被検体」という用語は、特定の年齢又は性別を示さない。
【００６４】
セロトニン、ノルエピネフリン及び／又はドーパミン神経伝達に関連する「病状」には、抑鬱及び抗不安障害、さらには統合失調症及び他の精神病、ジスキネジア、薬物中毒、認知障害、アルツハイマー病、ＡＤＨＤなどの注意欠陥障害、強迫性行動、パニック発作、社会恐怖症、摂食障害、例えば、肥満、食欲不振、大食症及び「過食症」、ストレス、高血糖症、高脂血症、インスリン非依存型糖尿病、てんかんなどの発作性障害、ならびに脳卒中、脳外傷、脳虚血、頭部損傷、出血に起因する神経損傷に関連する症状、及び尿路の障害及び病状の処置が含まれる。セロトニン、ノルエピネフリン及び／又はドーパミン神経伝達に関連する「病状」にはまた、被検体における炎症症状が含まれる。本発明の化合物は、関節炎、例えば、非限定的に、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節症、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、骨関節症、痛風性関節炎及び他の関節炎症状の処置に対して有用である。
【００６５】
本明細書において使用される「鬱病」には、非限定的に、大鬱病、長期抑圧、気分変調；悲しみ、絶望、落胆、「ふさぎこみ（blues）」、憂鬱、低い自尊心、罪悪及び自責の気持ち、人間同士の交流からの離脱、ならびに摂食及び睡眠障害などの身体症状を特徴とする抑鬱気分の精神状態が含まれる。
【００６６】
本明細書において使用される「不安」には、非限定的に、非現実的な、想像による又は肥大した危険又は危害の予期に対する精神生理学的応答に関連する不快又は望ましくない情動状態、ならびに心拍数上昇、呼吸数の変化、発汗、震え、脱力感及び疲労などの生理的付随症状、切迫した危険、無力感、心配及び緊張の感情が含まれる。
【００６７】
「尿路の症状」と交換可能に使用される「尿路の障害」又は「泌尿器系疾患」は、尿路の病的変化を意味する。尿路障害の例には、非限定的に、緊張性尿失禁、切迫尿失禁、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋過反射、排尿開口部閉塞、頻尿、夜間頻尿、尿意逼迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症等が含まれる。
【００６８】
「尿路の症状」と交換可能に使用される「尿路に関連する病状」又は「尿路病状」又は「泌尿器系疾患」は、尿貯蔵もしくは排尿の障害を引き起こす、尿路の病的変化あるいは膀胱平滑筋又はその神経支配の機能不全を意味する。尿路の症状には、非限定的に、過活動膀胱（排尿筋活動亢進としても知られている）、排尿開口部閉塞、排尿開口部不全、及び骨盤過敏症が含まれる。
【００６９】
「過活動膀胱」又は「排尿筋過活動」には、非限定的に、尿意切迫、頻尿、膀胱容量変化、尿失禁、排尿閾値、不安定膀胱収縮、括約筋痙縮、排尿筋過反射（神経性膀胱）、排尿筋不安定等として症候が現れる変化が含まれる。
【００７０】
「排尿開口部閉塞」には、非限定的に、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、尿道狭窄症、腫瘍、低流量、排尿開始困難、尿意切迫、恥骨上部痛等が含まれる。
【００７１】
「排尿開口部不全」には、非限定的に、尿道の過可動性、内因性括約筋欠損症、混合型尿失禁、緊張性尿失禁等が含まれる。
【００７２】
「骨盤過敏症」には、非限定的に、骨盤痛、間質（細胞）性膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰部痛、尿道炎、精巣痛、過活動膀胱等が含まれる。
【００７３】
「疼痛」は、特殊な神経終末の刺激に起因する、不快、苦痛、又は苦悩のほぼ限局性の感覚を意味する。非限定的に、電撃痛、幻想痛、疼くような痛み、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、複合性局所疼痛、神経痛、神経障害等を含む、多数の種類の疼痛が存在する（Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28th Edition, W. B. Saunders Company, Philadelphia, PA）。疼痛の処置の目的は、処置を受ける被検体により感知される疼痛の重篤度の程度を軽減することである。
【００７４】
「神経因性疼痛」は、末梢神経系における機能障害及び／又は病的変化、ならびに非炎症病変に起因する疼痛を意味する。神経因性疼痛の例には、非限定的に、温熱性又は機械性痛覚過敏症、温熱性又は機械性異痛症、糖尿病性疼痛、絞扼性疼痛等が含まれる。
【００７５】
「治療有効量」は、病状を処置するために被検体に投与する場合、病状のそのような処置をもたらすのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される病状、処置される疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、従事する医師又は獣医の判断、ならびに他の要素に応じて変動する。
【００７６】
変数に言及する場合、「上記で定義されたもの」及び「本明細書において定義されたもの」という用語は、変数の広範囲の定義、ならびに、好ましい、より好ましい、及び最も好ましい定義（もし、あれば）を参照により組み入れる。
【００７７】
病状を「処置すること」又は病状の「処置」には、以下のものが含まれる：
（ｉ）病状の予防、すなわち病状に暴露され又は罹患しうるが、まだ病状の症状を経験又は示していない被検体において、病状の臨床症状が発症しないようにすること、
（ii）病状の阻害、すなわち病状又はその臨床症状の発症を抑止すること、あるいは
（iii）病状の緩和、すなわち病状又はその臨床症状を一時的又は永久的に後退させること。
【００７８】
化学反応を言及する場合の「処理」、「接触」、及び「反応」という用語は、二つ以上の試薬を、適切な条件下で加えるか又は混合して、表示する及び／又は所望の生成物を製造することを意味する。表示する及び／又は所望の生成物を生成する反応が、最初に加えられた二つの試薬を組み合わせたことの直接の結果である必要はないこと、すなわち最終的にそれが表示する及び／又は所望の生成物の形成を導く混合物中に生成された一つ以上の中間体が存在しうることが理解されるべきである。
【００７９】
一般に、本出願書において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの体系的命名法を生み出すBeilstein InstituteコンピュータシステムであるAUTONOM（商標）v.4.0に基づく。本明細書において示される化学構造を、ISIS（登録商標）version 2.2を用いて作成した。本明細書における構造中の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に現れるあらゆる開放原子価は、水素原子の存在を示す。不斉炭素が化学構造中に存在する場合は常に、その不斉炭素原子に関連する全ての立体異性体が、その構造に包含されることが意図される。
【００８０】
本明細書において同定される全ての特許及び刊行物は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００８１】
本発明の化合物は、上記の式Ｉの化合物である。
【００８２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは：
場合により置換されているインドリル；
場合により置換されているインダゾリル；
場合により置換されている２，３−ジヒドロ−インドリル；
場合により置換されている１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−イル；
場合により置換されているベンゾチオフェニル；
場合により置換されているキノリニル；
場合により置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル；
場合により置換されているアザインドリル；
場合により置換されているナフタレニル；
場合により置換されているベンゾチアゾリル；
場合により置換されているベンゾイソチアゾリル；
場合により置換されているチオフェニル；又は
場合により置換されているフェニルである。
【００８３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは：
場合により置換されているインドリル；又は
場合により置換されているインダゾリルである。
【００８４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは：
場合により置換されているナフタレニル；又は
場合により置換されているフェニルである。
【００８５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているインドリルである。
【００８６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているインダゾリルである。
【００８７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているアザインドリルである。
【００８８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているベンゾチオフェニルである。
【００８９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているベンゾイミダゾリルである。
【００９０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているベンゾオキサゾリルである。
【００９１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているベンゾチアゾリルである。
【００９２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているキノリニルである。
【００９３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているイソキノリニルである。
【００９４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているナフタレニルである。
【００９５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されている２，３−ジヒドロ−インドリルである。
【００９６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているアザインダゾリルである。
【００９７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているピリジニルである。
【００９８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているチオフェニルである。
【００９９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているピロリルである。
【０１００】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているベンゾチアゾリルである。
【０１０１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているベンゾイソチアゾリルである。
【０１０２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているフェニルである。
【０１０３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、置換されているフェニルである。
【０１０４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、２又は３回置換されているフェニルである。
【０１０５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、それぞれが場合により置換されている、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル又はインドール−６−イルである。
【０１０６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、それぞれが場合により置換されている、インドール−２−イル、インドール−５−イル又はインドール−６−イルである。
【０１０７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているインドール−５−イルである。
【０１０８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているインダゾール−５−イルである。
【０１０９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているベンゾチオフェン−５−イルである。
【０１１０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているベンゾチオフェン−２−イルである。
【０１１１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているベンゾチオフェン−３−イルである。
【０１１２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているベンゾチオフェン−５−イルである。
【０１１３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているベンゾチオフェン−６−イルである。
【０１１４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているチエン−２−イルである。
【０１１５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているチエン−３−イルである。
【０１１６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているベンゾチアゾール−２−イルである。
【０１１７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているベンゾイソチアゾール−３−イルである。
【０１１８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているナフタレン−２−イルである。
【０１１９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているキノリン−６−イルである。
【０１２０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているキノリン−２−イルである。
【０１２１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているイソキノリン−６−イルである。
【０１２２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されている２，３−ジヒドロ−インドール−５−イルである。
【０１２３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されている１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−５−イルである。
【０１２４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているベンゾイミダゾール−５−イルである。
【０１２５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているベンゾオキサゾール−５−イルである。
【０１２６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているベンゾチアゾール−５−イルである。
【０１２７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルである。
【０１２８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているキノリン−２−オン−６−イルである。
【０１２９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているピリジン−２−イルである。
【０１３０】
Ａｒが、場合により置換されているアザインドリルである、式Ｉの実施態様において、そのようなアザインドリルは、好ましくはピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−イルである。
【０１３１】
Ａｒが、場合により置換されているアザインドリルである、式Ｉの特定の実施態様において、そのようなアザインドリルは、好ましくはピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルである。
【０１３２】
Ａｒが、場合により置換されている、インドリル、インダゾリル、アザインドリル、アザインダゾリル、２，３−ジヒドロ−インドリル、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−イル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、キノリン−２−オン−イル、イソキノリニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、ナフタレニル又はフェニルのいずれかである場合、そのような任意の置換基は、以下：
ハロ；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
ニトロ；
アミノ；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；又は
−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｑ−（ＣＨ２）ｕ−Ｒｃ
（ここで：
ｒ、ｓ、ｔ及びｕは、それぞれ独立して、０又は１であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、−Ｏ−、−ＮＲｄ−又は結合であり；
Ｒｃは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキル−アミノ；又は
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり；
Ｒｄは：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルである）よりそれぞれ独立して選択される、１、２又は３個の基を含みうる。
【０１３３】
Ａｒが、場合により置換されている、インドリル、インダゾリル、アザインドリル、アザインダゾリル、２，３−ジヒドロ−インドリル、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−イル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、キノリン−２−オン−イル、イソキノリニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、ナフタレニル又はフェニルのいずれかである場合、そのような任意の置換基は、以下：
ハロ；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル（ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；及びＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルより選択される）；
シアノ；
ニトロ；
アミノ；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
Ｃ１−６アルキル−スルホニル；又は
−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ
（ここで、Ｒｃは：
Ｃ１−６アルキル；
アミノ；
Ｃ１−６アルキル−アミノ；又は
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノである）よりそれぞれ独立して選択される、１、２又は３個の基を含みうる。
【０１３４】
Ａｒが、場合により置換されている、インドリル、インダゾリル、アザインドリル、アザインダゾリル、２，３−ジヒドロ−インドリル、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−イル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、キノリン−２−オン−イル、イソキノリニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、ナフタレニル又はフェニルのいずれかである場合、そのような任意の置換基は、以下：
ハロ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；又は
シアノより、それぞれ独立して選択される、１又は２個の基を含みうる。
【０１３５】
好ましくは、Ａｒが、場合により置換されている、インドリル、インダゾリル、アザインドリル、アザインダゾリル、２，３−ジヒドロ−インドリル、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−イル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、キノリン−２−オン−イル、イソキノリニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、ナフタレニル又はフェニルのいずれかである場合、そのような任意の置換基は、ハロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、及びハロ−Ｃ１−６アルキルよりそれぞれ独立して選択される、１又は２個の基を含みうる。いくつかの実施態様において、Ａｒは、ハロ、好ましくはフルオロで、１又は２回置換されている。
【０１３６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、以下：
ハロ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ１−６アルキルカルボニル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
Ｃ１−６アルキルスルファニル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
シアノ；
場合により置換されているフェニル；
場合により置換されているフェノキシ；
フェニルスルホニル；又は
場合により置換されているヘテロアリール
より独立して選択される基で、１、２又は３回置換されているフェニルである。
【０１３７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、以下：
ハロ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；又は
シアノ
より独立して選択される基で、２又は３回置換されているフェニルである。
【０１３８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、ハロで、２又は３回置換されているフェニルである。
【０１３９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、以下：
ハロ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ１−６アルキルカルボニル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
Ｃ１−６アルキルスルファニル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
シアノ；
場合により置換されているフェニル；
場合により置換されているフェノキシ；又は
場合により置換されているヘテロアリール
より独立して選択される基で、３位及び４位にて置換されており、ならびに２位又は５位にて場合により置換されているフェニルである。
【０１４０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、以下：
ハロ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；又は
シアノ
より独立して選択される基で、３位及び４位にて置換されている、ならびに場合により２位又は５位にて置換されている、フェニルである。
【０１４１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、ハロで、３位及び４位にて置換されている、ならびに場合により２位又は５位にて置換されている、フェニルである。
【０１４２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、ハロ又はアミノで、３位及び４位にて置換されている、ならびに場合により２位又は５位にて置換されている、フェニルである。
【０１４３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、以下：
ハロ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ１−６アルキルカルボニル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
Ｃ１−６アルキルスルファニル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
シアノ；
場合により置換されているフェニル；
場合により置換されているフェノキシ；又は
場合により置換されているヘテロアリール
より独立して選択される基で１又は２回置換されているピリジニルである。
【０１４４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、以下：
ハロ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；又は
シアノ
より独立して選択される基で１又は２回置換されているピリジニルである。
【０１４５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、以下：
ハロ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ１−６アルキルカルボニル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
Ｃ１−６アルキルスルファニル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
シアノ；
場合により置換されているフェニル；
場合により置換されているフェノキシ；又は
場合により置換されているヘテロアリール
より独立して選択される基で１、２又は３回置換されているチオフェニルである。
【０１４６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、以下：
ハロ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；又は
シアノ
より独立して選択される基で１又は２回置換されているチオフェニルである。
【０１４７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、ハロで１又は２回置換されているチオフェニルである。
【０１４８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、以下：
ハロ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ１−６アルキルカルボニル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
Ｃ１−６アルキルスルファニル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
シアノ；
場合により置換されているフェニル；
場合により置換されているフェノキシ；又は
場合により置換されているヘテロアリール
より独立して選択される基で、４位及び５位にて置換されている、ならびに場合により３位にて置換されている、チオフェン−２−イルである。
【０１４９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、以下：
ハロ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；又は
シアノ
より独立して選択される基で、４位及び５位にて置換されている、ならびに場合により３位にて置換されている、チオフェン−２−イルである。
【０１５０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、ハロで、４位及び５位にて置換されている、ならびに場合により３位にて置換されている、チオフェン−２−イルである。
【０１５１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、ハロ又はアミノで、４位及び５位にて置換されている、ならびに場合により３位にて置換されている、チオフェン−２−イルである。
【０１５２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、以下：
ハロ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ１−６アルキルカルボニル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
Ｃ１−６アルキルスルファニル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
シアノ；
場合により置換されているフェニル；
場合により置換されているフェノキシ；又は
場合により置換されているヘテロアリール
より独立して選択される基で１、２又は３回置換されているピロリルである。
【０１５３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、以下：
ハロ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；又は
シアノより独立して選択される基で、１又は２回置換されているピロリルである。
【０１５４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、ハロで１又は２回置換されているピロリルである。
【０１５５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、以下：
ハロ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ１−６アルキルカルボニル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
Ｃ１−６アルキルスルファニル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
シアノ；
場合により置換されているフェニル；
場合により置換されているフェノキシ；又は
場合により置換されているヘテロアリール
より独立して選択される基で４位及び５位にて置換されている、ならびに場合により３位にて置換されている、ピロール−２−イルである。
【０１５６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、以下：
ハロ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；又は
シアノ
より独立して選択される基で４位及び５位にて置換されている、ならびに場合により３位にて置換されている、ピロール−２−イルである。
【０１５７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、ハロで、４位及び５位にて置換されている、ならびに場合により３位にて置換されている、ピロール−２−イルである。
【０１５８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、ハロ又はアミノで、４位及び５位にて置換されている、ならびに場合により３位にて置換されている、ピロール−２−イルである。
【０１５９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、ハロで１又は２回置換されているピリジニルである。
【０１６０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは：３，４−ジクロロ−フェニル；４−メトキシ−フェニル；４−メチル−フェニル；４−フルオロ−フェニル；３−クロロ−フェニル；４−クロロ−フェニル；４−ヨード−フェニル；４−シアノ−フェニル；４−イソプロピル−フェニル；４−フェニル−フェニル（ビフェニル−４−イル）；４−（ピラゾール−３−イル−フェニル；４−クロロ−３−メトキシ−フェニル；４−クロロ−３−エチル−フェニル；４−クロロ−３−シアノ−フェニル；４−クロロ−３−フェニル−フェニル（６−クロロ−ビフェニル−３−イル）；３−クロロ−４−メトキシ−フェニル；３−クロロ−４−メトキシメチル−フェニル；３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル；３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル；３−クロロ−４−メチルスルホニル−フェニル；４−アセチル−３−クロロ−フェニル；４−クロロ−３−フルオロ−フェニル；４−クロロ−３−シクロプロピル−フェニル；４−クロロ−３−アセチル−フェニル；４−クロロ−３−シアノ−フェニル；３−クロロ−４−フルオロ−フェニル；３−クロロ−５−フルオロ−フェニル；２，３−ジクロロ−フェニル；３，５−ジクロロ−フェニル；３，４−ジフルオロ−フェニル；３，４−ジブロモ−フェニル；３，４−ジ−シアノ−フェニル；３−クロロ−４−メチル−フェニル；３−ブロモ−４−クロロ−フェニル；４−クロロ−３−メチル−フェニル；４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル；４−トリフルオロメチル−フェニル；４−トリフルオロメトキシ−フェニル；３，４，５−トリフルオロ−フェニル；３，４，５−トリクロロ−フェニル；３，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル；３，４−ジクロロ−５−メチル−フェニル；４，５−ジクロロ−２−フルオロ−フェニル；４−ブロモ−３−クロロ−フェニル；４−クロロ−３−イソプロポキシ−フェニル；３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル；４−アミノ−３−クロロ−フェニル；４−アミノ−３−フルオロ−フェニル；４−ブロモ−３−メチル−フェニル；４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル；２−アミノ−３，４−ジクロロ−フェニル；４−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル；３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル；４−クロロ−３−フェノキシ−フェニル；又は３−クロロ−４−フェノキシ−フェニルである。
【０１６１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは：３，４−ジクロロ−フェニル；４−クロロ−３−フルオロ−フェニル；３−クロロ−４−フルオロ−フェニル；３，４−ジフルオロ−フェニル；３，４−ジブロモ−フェニル；３−ブロモ−４−クロロ−フェニル；３，４，５−トリフルオロ−フェニル；３，４，５−トリクロロ−フェニル；３，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル；４，５−ジクロロ−２−フルオロ−フェニル；４−ブロモ−３−クロロ−フェニル；４−クロロ−３−イソプロポキシ−フェニル；４−アミノ−３−クロロ−フェニル；４−アミノ−３−フルオロ−フェニル；４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル；２−アミノ−３，４−ジクロロ−フェニル；又は４−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニルである。
【０１６２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは：３，４−ジクロロ−フェニル；３，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル；４−アミノ−３−クロロ−フェニル；又は４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニルである。
【０１６３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、３，４−ジクロロ−フェニルである。
【０１６４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、３，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニルである。
【０１６５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、４−アミノ−３−クロロ−フェニルである。
【０１６６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニルである。
【０１６７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは：インドール−５−イル；１−メチル−インドール−５−イル；７−フルオロ−インドール−５−イル；２−メチル−インドール−５−イル；インドール−４−イル；７−クロロ−インドール−５−イル；インドール−３−イル；７−トリフルオロメチル−インドール−５−イル；６−フルオロ−インドール−５−イル；６，７−ジフルオロ−インドール−５−イル；インドール−２−イル；５−フルオロ−インドール−２−イル；１−フェニルスルホニル−インドール−２−イル；１−メチル−インドール−２−イル；６−フルオロ−インドール−２−イル；７−フルオロ−インドール−２−イル；又は４−フルオロ−インドール−２−イルである。
【０１６８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは：ベンゾチオフェン−５−イル；ベンゾチオフェン−２−イル；ベンゾチオフェン−３−イル；５−フルオロ−ベンゾチオフェン−２−イル；６−フルオロ−ベンゾチオフェン−２−イル；５−クロロ−ベンゾチオフェン−２−イル；７−フルオロ−ベンゾチオフェン−２−イル；又は４−フルオロ−ベンゾチオフェン−２−イルである。
【０１６９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは：４，５−ジクロロ−チオフェン−２−イル；４−クロロ−チオフェン−２−イル；３−クロロ−チオフェン−２−イル；又は４−クロロ−５−メチル−チオフェン−２−イルである。
【０１７０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、水素である。
【０１７１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１７２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、メチルである。
【０１７３】
Ａｒが場合により置換されているフェニルである、式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、好ましくは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノのいずれかで、１、２又は３回、より好ましくは、２又は３回置換されているフェニルである。
【０１７４】
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは、１であり、ｎは、１であり、Ａｒは、場合により置換されているインドール−５−イルであり、Ｒ１は、場合により置換されているベンジルであり、そしてＲ２は、水素である。
【０１７５】
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは、１であり、ｎは、１であり、Ａｒは、場合により置換されているインドール−５−イルであり、Ｒ１は、Ｃ３−６アルキルであり、そしてＲ２は、水素である。
【０１７６】
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは、１であり、ｎは、２であり、Ａｒは、場合により置換されているインドール−５−イルであり、Ｒ１は、場合により置換されているベンジルであり、そしてＲ２は、水素である。
【０１７７】
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは、１であり、ｎは、２であり、Ａｒは、場合により置換されているインドール−５−イルであり、Ｒ１は、Ｃ３−６アルキルであり、そしてＲ２は、水素である。
【０１７８】
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは、２であり、ｎは、１であり、Ａｒは、場合により置換されているインドール−５−イルであり、そしてＲ１は、場合により置換されているベンジルであり、そしてＲ２は、水素である。
【０１７９】
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは、２であり、ｎは、１であり、Ａｒは、場合により置換されているインドール−５−イルであり、Ｒ１は、Ｃ３−６アルキルであり、そしてＲ２は、水素である。
【０１８０】
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは、１であり、ｎは、１であり、Ａｒは、場合により置換されているインダゾール−５−イルであり、Ｒ１は、場合により置換されているベンジルであり、そしてＲ２は、水素である。
【０１８１】
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは、１であり、ｎは、１であり、Ａｒは、場合により置換されているインダゾール−５−イルであり、Ｒ１は、Ｃ３−６アルキルであり、そしてＲ２は、水素である。
【０１８２】
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは、１であり、ｎは、２であり、Ａｒは、場合により置換されているインダゾール−５−イルであり、Ｒ１は、場合により置換されているベンジルであり、そしてＲ２は水素である。
【０１８３】
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは、１であり、ｎは、２であり、Ａｒは、場合により置換されているインダゾール−５−イルであり、Ｒ１は、Ｃ３−６アルキルであり、そしてＲ２は、水素である。
【０１８４】
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは、２であり、ｎは、１であり、Ａｒは、場合により置換されているインダゾール−５−イルであり、Ｒ１は、場合により置換されているベンジルであり、そしてＲ２は、水素である。
【０１８５】
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは、２であり、ｎは、１であり、Ａｒは、場合により置換されているインダゾール−５−イルであり、Ｒ１は、Ｃ３−６アルキルであり、そしてＲ２は、水素である。
【０１８６】
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは、１であり、ｎは、１であり、Ａｒは、場合により置換されているフェニルであり、Ｒ１は、場合により置換されているベンジルであり、そしてＲ２は、水素である。
【０１８７】
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは、１であり、ｎは、１であり、Ａｒは、場合により置換されているフェニルであり、Ｒ１は、Ｃ３−６アルキルであり、そしてＲ２は、水素である。
【０１８８】
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは、１であり、ｎは、２であり、Ａｒは、場合により置換されているインダゾール−５−イルであり、Ｒ１は、場合により置換されているベンジルであり、そしてＲ２は、水素である。
【０１８９】
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは、１であり、ｎは、２であり、Ａｒは、場合により置換されているフェニルであり、Ｒ１は、Ｃ３−６アルキルであり、そしてＲ２は、水素である。
【０１９０】
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは、２であり、ｎは、１であり、Ａｒは、場合により置換されているフェニルであり、Ｒ１は、場合により置換されているベンジルであり、そしてＲ２は、水素である。
【０１９１】
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは、２であり、ｎは、１であり、Ａｒは、場合により置換されているフェニルであり、Ｒ１は、Ｃ３−６アルキルであり、そしてＲ２は、水素である。
【０１９２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒａ及びＲｂは、水素である。
【０１９３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒａ及びＲｂの一方は水素であり、他方はＣ１−６アルコキシ、ハロ、オキソ又はヒドロキシである。
【０１９４】
式Ｉの特定の実施態様において、ＲａとＲｂは一緒に、Ｃ１−２アルキレンを形成する。
【０１９５】
式Ｉの特定の実施態様において、対象化合物は、式II：
【０１９６】
【化５】
0005394252.tif 000006
［式中、
ｐは、０〜３であり；
Ｘは、Ｎ又はＣＲｅであり；
Ｒ３は：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５及びＲｅは、それぞれ独立して：
水素；
ハロ；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
ニトロ；
アミノ；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；又は
−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｑ−（ＣＨ２）ｕ−Ｒｃ；
（ここで、
ｒ、ｓ、ｔ及びｕは、それぞれ独立して、０又は１であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、−Ｏ−、−ＮＲｄ−又は結合であり；
Ｒｃは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキル−アミノ；又は
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり；
Ｒｄは：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルである）であり；そして、
ｍ、ｎ及びＲ１は、式Ｉについて本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物でありえる。
【０１９７】
式IIの特定の実施態様において、Ｘは、Ｎである。
【０１９８】
式IIの特定の実施態様において、Ｘは、ＣＲｅである。
【０１９９】
式IIの特定の実施態様において、Ｘは、ＣＨである。
【０２００】
式IIの特定の実施態様において、Ｒ３は、水素である。
【０２０１】
式IIの特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルである。
【０２０２】
式IIの特定の実施態様において、Ｒ３は、メチルである。
【０２０３】
式IIの特定の実施態様において、ｍは、１であり、ｎは、１であり、Ｘは、ＣＨであり、Ｒ１は、場合により置換されているベンジルであり、そしてＲ３は、水素である。
【０２０４】
式IIの特定の実施態様において、ｍは、１であり、ｎは、１であり、Ｘは、Ｎであり、Ｒ１は、Ｃ３−６アルキルであり、そしてＲ３は、水素である。
【０２０５】
式IIの特定の実施態様において、ｍは、１であり、ｎは、１であり、Ｘは、ＣＨであり、Ｒ１は、場合により置換されているベンジルであり、そしてＲ３は、水素である。
【０２０６】
式IIの特定の実施態様において、ｍは、１であり、ｎは、１であり、Ｘは、Ｎであり、Ｒ１は、Ｃ３−６アルキルであり、そしてＲ３は、水素である。
【０２０７】
式Ｉの特定の実施態様において、対象化合物は、式III：
【０２０８】
【化６】
0005394252.tif 000007
［式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、式Ｉについて本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物でありえる。
【０２０９】
式II又はIIIの特定の実施態様において、ｐは、０、１又は２である。
【０２１０】
式II又はIIIの特定の実施態様において、ｐは、０、１又は２であり、Ｒ６は、ハロである。
【０２１１】
式II又はIIIの特定の実施態様において、ｐは、０、１又は２であり、Ｒ６は、フルオロである。
【０２１２】
式II又はIIIの特定の実施態様において、ｐは、１であり、Ｒ６は、フルオロである。
【０２１３】
式II又はIIIの特定の実施態様において、ｐは０である。
【０２１４】
式Ｉの特定の実施態様において、対象化合物は、式IV：
【０２１５】
【化７】
0005394252.tif 000008
［式中、
ｑは、０又は１であり；
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して：
ハロ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ１−６アルキルカルボニル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
Ｃ１−６アルキルスルファニル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
シアノ；
場合により置換されているフェニル；
場合により置換されているフェノキシ；又は
場合により置換されているヘテロアリールであるか；あるいは
Ｒ６とＲ７は、一緒に、Ｃ１−２アルキレン又はＣ１−２アルキレン−ジオキシを形成するか；あるいは
Ｒ７とＲ８は、一緒に、Ｃ１−２アルキレン又はＣ１−２アルキレン−ジオキシを形成し；そして
ｍ、ｎ及びＲ１は、式Ｉについて本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物でありえる。
【０２１６】
式IVの特定の実施態様において、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して：ハロ；アミノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ；又はシアノである。
【０２１７】
式IVの特定の実施態様において、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の１つは、アミノであり、他は、ハロである。
【０２１８】
式IVの特定の実施態様において、ｑは、１であり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の１つは、アミノであり、他は、ハロである。
【０２１９】
式IVの特定の実施態様において、ｑは、１であり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、ハロである。
【０２２０】
式IVの特定の実施態様において、ｑは、０であり、Ｒ６及びＲ７の一方は、アミノであり、他方はハロである。
【０２２１】
式IVの特定の実施態様において、ｑは、０であり、Ｒ６及びＲ７は、ハロである。
【０２２２】
式IVの特定の実施態様において、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の１つは、フルオロであり、他は、クロロである。
【０２２３】
式IVの特定の実施態様において、ｑは、１であり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の１つは、アミノであり、他は、クロロ又はフルオロである。
【０２２４】
式IVの特定の実施態様において、ｑは、０である。
【０２２５】
式IVの特定の実施態様において、ｑは、１である。
【０２２６】
式IVの特定の実施態様において、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、ハロである。
【０２２７】
式IVの特定の実施態様において、ｑは、１であり、Ｒ７は、アミノであり、Ｒ６及びＲ８は、独立してフルオロ又はクロロである。
【０２２８】
式IVの特定の実施態様において、ｑは、０であり、Ｒ７は、アミノであり、Ｒ６は、フルオロ又はクロロである。
【０２２９】
式Ｉの特定の実施態様において、対象化合物は、式Ｖ：
【０２３０】
【化８】
0005394252.tif 000009
［式中、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して：
水素；
ハロ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ１−６アルキルカルボニル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
Ｃ１−６アルキルスルファニル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
シアノ；
場合により置換されているフェニル；
場合により置換されているフェノキシ；又は
場合により置換されているヘテロアリールであるか；あるいは
Ｒ７とＲ８は、一緒に、Ｃ１−２アルキレン又はＣ１−２アルキレン−ジオキシを形成し；そして
ｍ、ｎ及びＲ１は、式Ｉについて本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物でありえる。
【０２３１】
式Ｖの特定の実施態様において、Ｒ８は、水素であり、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して：ハロ；アミノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ；又はシアノである。
【０２３２】
式Ｖの特定の実施態様において、Ｒ８は、水素であり、Ｒ６及びＲ７は、ハロである。
【０２３３】
式Ｖの特定の実施態様において、Ｒ８は、水素であり、Ｒ６及びＲ７は、クロロ又はフルオロである。
【０２３４】
式Ｖの特定の実施態様において、Ｒ８は、水素であり、Ｒ６及びＲ７は、クロロである。
【０２３５】
式Ｖの特定の実施態様において、Ｒ８は、水素であり、Ｒ６及びＲ７の一方は、アミノであり、他方はハロである。
【０２３６】
式Ｖの特定の実施態様において、Ｒ６は、ハロであり、Ｒ７及びＲ８は、水素である。
【０２３７】
式Ｖの特定の実施態様において、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の１つは、アミノであり、他は、ハロである。
【０２３８】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０である。
【０２３９】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、１である。
【０２４０】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、２である。
【０２４１】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、３である。
【０２４２】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、ｎは、０である。
【０２４３】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、ｎは、１である。
【０２４４】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、ｎは、２である。
【０２４５】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、１であり、ｎは、１である。
【０２４６】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、２であり、ｎは、１である。
【０２４７】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、２であり、ｎは、０である。
【０２４８】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、３であり、ｎは、０である。
【０２４９】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、１であり、ｎは、０である。
【０２５０】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、１であり、ｎは２である。
【０２５１】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０であり、ｎは、１である。
【０２５２】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は：
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルケニル；
Ｃ１−６アルキニル；
Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
場合により置換されているアリール；
アリール−Ｃ１−３アルキル（ここで、アリール部分は、場合により置換されている）；
ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル（ここで、ヘテロアリール部分は、場合により置換されている）である。
【０２５３】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は：
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルケニル；又は
アリール−Ｃ１−３アルキル（ここで、アリール部分は、場合により置換されている）である。
【０２５４】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は：
Ｃ３−６アルキル；
Ｃ３−６ハロアルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル；
Ｃ１−２アルコキシ−Ｃ１−３アルキル；
Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル；
場合により置換されているベンジルである。
【０２５５】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は：ｎ−プロピル；イソプロピル；tert−ブチル；ｎ−ブチル；イソブチル；ｎ−ペンチル；イソペンチル；２，２−ジメチル−プロピル；３，３−ジメチル−ブチル；シクロペンチル；シクロプロピル−メチル；シクロブチル−メチル；シクロペンチル−メチル；シクロヘキシル−メチル；シクロプロピル−エチル；シクロヘキシル−エチル；２−（１−メチル−シクロプロピル）−エチル；３−（１−メチル−シクロプロピルメチル；３，３，３−トリフルオロ−プロピル；４，４，４−トリフルオロ−ブチル；３，３−ジフルオロ−アリル；ベンジル；３−フルオロ−ベンジル；４−フルオロ−ベンジル；３−メトキシ−ベンジル；４−メトキシ−ベンジル；３，４−ジクロロ−ベンジル；３，４−ジフルオロ−ベンジル；ピラジン−２−イル−メチル；チアゾール−４−イル−メチル；ピラゾール−１−イル−メチル；メトキシ−メチル；エトキシ−メチル；イソプロポキシ−メチル；２−メトキシ−エチル；２−エトキシ−エチル；３−メトキシ−３−メチル−ブチル；３−エタンスルホニル−メチル；又はテトラヒドロピラン−４−イルメチルである。
【０２５６】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は：ｎ−プロピル；イソプロピル；tert−ブチル；ｎ−ブチル；イソブチル；ｎ−ペンチル；イソペンチル；２，２−ジメチル−プロピル；３，３−ジメチル−ブチル；シクロペンチル；シクロプロピル−メチル；シクロブチル−メチル；シクロペンチル−メチル；シクロヘキシル−メチル；シクロプロピル−エチル；シクロヘキシル−エチル；２−（１−メチル−シクロプロピル）−エチル；３−（１−メチル−シクロプロピルメチル；３，３，３−トリフルオロ−プロピル；又は４，４，４−トリフルオロ−ブチルである。
【０２５７】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は：ｎ−プロピル；イソプロピル；tert−ブチル；ｎ−ブチル；イソブチル；イソペンチル；２，２−ジメチル−プロピル；３，３−ジメチル−ブチル；シクロペンチル；シクロプロピル−メチル；シクロブチル−メチル；シクロペンチル−メチル；シクロヘキシル−メチル；シクロプロピル−エチル；シクロヘキシル−エチル；２−（１−メチル−シクロプロピル）−エチル；又は３−（１−メチル−シクロプロピルメチルである。
【０２５８】
Ｒ１が、ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルコキシである、式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、ヘテロアリール部分は、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリル又はピラゾリルでありえる。
【０２５９】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は：Ｃ１−６アルキル；アリール−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はＣ１−６−アルキル−Ｃ１−３シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２６０】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は：Ｃ１−６アルキル；アリール−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；又はＣ１−６−アルキル−Ｃ１−３シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２６１】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ３−６アルキルである。
【０２６２】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ３−６アルケニルである。
【０２６３】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ３−６アルキニルである。
【０２６４】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ２−６アルコキシである。
【０２６５】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２６６】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキルである。
【０２６７】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２６８】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、ヘテロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２６９】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２７０】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル及びピペリジニルメチルより選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２７１】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、テトラヒドロピラニルメチルである。
【０２７２】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、以下：
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルスルファニル−Ｃ１−６アルキル；及び
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル
より選択されるヘテロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２７３】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２７４】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２７５】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルスルファニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２７６】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２７７】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２７８】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、場合により置換されているアリールである。
【０２７９】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、場合により置換されているヘテロアリールである。
【０２８０】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、アリール部分が、場合により置換されている、アリール−Ｃ１−３アルキルである。
【０２８１】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、ヘテロアリール部分が、場合により置換されている、ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキルである。
【０２８２】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、ピリジニル−Ｃ１−３アルキル、ピラジニル−Ｃ１−３アルキル、チアゾリル−Ｃ１−３アルキル及びピラゾリル−Ｃ１−３アルキルより選択される、ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキルである。
【０２８３】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル又はイソペンチルである。
【０２８４】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、ｎ−プロピルである。
【０２８５】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、イソプロピルである。
【０２８６】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、ｎ−ブチルである。
【０２８７】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、イソブチルである。
【０２８８】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、tert−ブチルである。
【０２８９】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、ｎ−ペンチルである。
【０２９０】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、イソペンチルである。
【０２９１】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、２，２−ジメチル−プロピルである。
【０２９２】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、３，３−ジメチル−ブチルである。
【０２９３】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、シクロプロピル−メチルである。
【０２９４】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、２−（１−メチル−シクロプロピル）−エチルである。
【０２９５】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、３−（１−メチル−シクロプロピルメチルである。
【０２９６】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は：
場合により置換されているベンジル；
チアゾリルメチル；
ピラジニルメチル；
場合により置換されているフェニル；又は
Ｃ１−６アルキルである。
【０２９７】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は：
場合により置換されているベンジル；
場合により置換されているフェニル；又は
Ｃ３−６アルキルである。
【０２９８】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、場合により置換されているベンジルである。
【０２９９】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、場合により置換されているフェニルである。
【０３００】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ３−６アルキルである。
【０３０１】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、場合により置換されているフェニルエチルである。
【０３０２】
式Ｉ、II、III、IV又はＶのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１は、チアゾリルメチル及びピラゾリルメチルより選択される、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルである。
【０３０３】
式IIの特定の実施態様において、Ｒ４、Ｒ５及びＲｃは、好ましくは、それぞれ独立して、以下：
ハロ；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル（ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；及びＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルより選択される）；
シアノ；
ニトロ；
アミノ；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
Ｃ１−６アルキル−スルホニル；又は
−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ
（ここで、Ｒｃは：
Ｃ１−６アルキル；
アミノ；
Ｃ１−６アルキル−アミノ；又は
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノである）より選択される。
【０３０４】
式IIのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ４、Ｒ５及びＲｃは、より好ましくは、それぞれ独立して、以下：
ハロ；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；又は
シアノより選択される。
【０３０５】
Ｒ１が、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリール−Ｃ１−３アルキル（場合により置換されているベンジルを含む）又は場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−３アルキルである、式Ｉ、II、III、IV又はＶの実施態様において、そのような任意の置換基は、以下：
ハロ；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
ニトロ；
アミノ；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；又は
−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｑ−（ＣＨ２）ｕ−Ｒｃ
（ここで、
ｒ、ｓ、ｔ及びｕは、それぞれ独立して、０又は１であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、−Ｏ−、−ＮＲｄ−又は結合であり；
Ｒｃは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキル−アミノ；又は
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり；
Ｒｄは：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルである）
よりそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の基を含みうる。
【０３０６】
Ｒ１が、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリール−Ｃ１−３アルキル（場合により置換されているベンジルを含む）又は場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−３アルキルである、式Ｉ、II、III、IV又はＶの実施態様において、そのような任意の置換基は、より好ましくは、以下：
ハロ；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル（ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；及びＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルより選択される）；
シアノ；
ニトロ；
アミノ；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
Ｃ１−６アルキル−スルホニル；又は
−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ
（ここで、Ｒｃは：
Ｃ１−６アルキル；
アミノ；
Ｃ１−６アルキル−アミノ；又は
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノである）
よりそれぞれ独立して選択される、１、２又は３個の基を含む。
【０３０７】
Ｒ１が、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリール−Ｃ１−３アルキル（場合により置換されているベンジルを含む）又は場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−３アルキルである、式Ｉ、II、III、IV又はＶの実施態様において、そのような任意の置換基は、よりいっそう好ましくは、以下：
ハロ；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；又は
シアノ
よりそれぞれ独立して選択される１又は２個の基を含む。
【０３０８】
式Ｉの特定の実施態様において、対象化合物は、より詳細には、式VI：
【０３０９】
【化９】
0005394252.tif 000010
［式中、Ａｒ及びＲ１は、式Ｉについて本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物でありえる。
【０３１０】
式VIの特定の実施態様において、対象化合物は、より詳細には、式VIａ又は式VIｂ：
【０３１１】
【化１０】
0005394252.tif 000011
［式中、Ａｒ及びＲ１は、式Ｉについて本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物でありえる。
【０３１２】
式Ｉの特定の実施態様において、対象化合物は、より詳細には、式VII：
【０３１３】
【化１１】
0005394252.tif 000012
［式中、Ａｒ及びＲ１は、式Ｉについて本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物でありえる。
【０３１４】
式VIIの特定の実施態様において、対象化合物は、より詳細には、式VIIａ又は式VIIｂ：
【０３１５】
【化１２】
0005394252.tif 000013
［式中、Ａｒ及びＲ１は、式Ｉについて本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物でありえる。
【０３１６】
式Ｉの特定の実施態様において、対象化合物は、より詳細には、式VIII：
【０３１７】
【化１３】
0005394252.tif 000014
［式中、Ａｒ及びＲ１は、式Ｉについて本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物でありえる。
【０３１８】
式VIIIの特定の実施態様において、対象化合物は、より詳細には、式VIIIａ又は式VIIIｂ：
【０３１９】
【化１４】
0005394252.tif 000015
［式中、Ａｒ及びＲ１は、式Ｉについて本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物でありえる。
【０３２０】
式Ｉの特定の実施態様において、対象化合物は、より詳細には、式IX：
【０３２１】
【化１５】
0005394252.tif 000016
［式中、Ａｒ及びＲ１は、式Ｉについて本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物でありえる。
【０３２２】
式Ｉの特定の実施態様において、対象化合物は、より詳細には、式Ｘ：
【０３２３】
【化１６】
0005394252.tif 000017
［式中、Ａｒ及びＲ１は、式Ｉについて本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物でありえる。
【０３２４】
式Ｘの特定の実施態様において、対象化合物は、より詳細には、式Ｘａ又は式Ｘｂ：
【０３２５】
【化１７】
0005394252.tif 000018
［式中、Ａｒ及びＲ１は、式Ｉについて本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物でありえる。
【０３２６】
本発明の方法に従った代表的な化合物を表１に示す。他に示さない限り、表１中の融点（℃）は、塩酸塩のものである。
【０３２７】
【表１】
0005394252.tif 000019
0005394252.tif 000020
0005394252.tif 000021
0005394252.tif 000022
0005394252.tif 000023
0005394252.tif 000024
0005394252.tif 000025
0005394252.tif 000026
0005394252.tif 000027
0005394252.tif 000028
0005394252.tif 000029
0005394252.tif 000030
0005394252.tif 000031
0005394252.tif 000032
0005394252.tif 000033
0005394252.tif 000034
0005394252.tif 000035
0005394252.tif 000036
0005394252.tif 000037
0005394252.tif 000038
0005394252.tif 000039
0005394252.tif 000040
0005394252.tif 000041
0005394252.tif 000042
0005394252.tif 000043
0005394252.tif 000044
0005394252.tif 000045
0005394252.tif 000046
0005394252.tif 000047
0005394252.tif 000048
0005394252.tif 000049
0005394252.tif 000050
0005394252.tif 000051
0005394252.tif 000052
0005394252.tif 000053
0005394252.tif 000054
0005394252.tif 000055
0005394252.tif 000056
0005394252.tif 000057
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0005394252.tif 000059
0005394252.tif 000060
0005394252.tif 000061
0005394252.tif 000062
0005394252.tif 000063
0005394252.tif 000064
0005394252.tif 000065
0005394252.tif 000066
0005394252.tif 000067
0005394252.tif 000068
0005394252.tif 000069
0005394252.tif 000070
0005394252.tif 000071
0005394252.tif 000072
0005394252.tif 000073
0005394252.tif 000074
0005394252.tif 000075
0005394252.tif 000076
0005394252.tif 000077
0005394252.tif 000078
0005394252.tif 000079
【０３２８】
合成
本発明の化合物は、以下に示し、記載した例示的な合成反応スキームに示される多様な方法により生成することができる。
【０３２９】
これらの化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、一般に、Aldrich Chemical Co.などの商業的な供給元から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの参考文献に示された手順に従い、当業者に既知の方法により調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を例示するに過ぎず、これらの合成反応スキームに対する様々な変更を行うことができ、また本出願に含まれる開示を参照した当業者に示唆されるであろう。
【０３３０】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、従来技術、例えば、非限定的に、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを使用して、単離及び精製することができる。そのような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けることができる。
【０３３１】
特記のない限り、本明細書に記載された反応は、好ましくは、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、最も好ましくかつ好都合には室温（又は周囲温度）程度、例えば約２０℃にて、大気圧で、不活性雰囲気下に実施される。
【０３３２】
下記スキームＡは、本発明の化合物（ここで、Ｘは、ハロ又は他の脱離基であり、それぞれの場合に同じであっても又は異なってもよく、ＰＧは、保護基であり、そしてｍ、ｎ、Ａｒ及びＲ１は、本明細書で定義されたとおりである）を調製するために使用可能な１つの合成手順を例示する。
【０３３３】
【化１８】
0005394252.tif 000080
【０３３４】
スキームＡの工程１において、ハロゲン化アリールなどのアリール化合物ａを、アルキルリチウム試薬などの強塩基の存在下、Ｎ−保護複素環アミド化合物ｂと反応させて、アリール複素環ケトンｃを得る。化合物ｂ中のｍ及びｎの値を選択して、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、アゼピニル、又は同様の複素環部分を得てもよい。工程２において、アリール複素環ケトンｃをアルキル化剤ｄと反応させて、アルキル化を行い、化合物ｅを得る。アルキル化剤ｄは、例えば、ハロゲン化ベンジル、ハロゲン化アルケニル又は他のアルキル化試薬を含みうる。次に、工程３において、化合物ｅを脱保護して、化合物ｆを得ることができ、それが、本発明の式Ｉの化合物である。
【０３３５】
スキームＡの手順に対する多数の変形が可能で、それらは当業者には直ちに明らかとなるであろう。例えば、化合物ｆのＮ−アルキル化により、Ｒ２がアルキルである化合物を得ることができる。工程２で導入されるＲ１基が、アルケニル又はアルキニルである場合、水素化反応を実施して、Ｒ１を、アルキルに変えうる。
【０３３６】
スキームＢは、本発明の化合物（ここで、Ｒは、低級アルキルであり、ＰＧは、保護基であり、Ｘは、脱離基であり、ｍ、ｎ、Ａｒ及びＲ１は、本明細書で定義されたとおりである）に至る別の合成経路を示す。
【０３３７】
【化１９】
0005394252.tif 000081
【０３３８】
スキームＢの工程１において、環状アミンカルボン酸エステルｇを、アルキルリチウム試薬などの強塩基の存在下、アルキル化剤ｈで処理して、アルキル化環状アミンｉを得る。環状アミンｇは、上記のとおり、ｍ及びｎの値に従って、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、アゼピニル等でありえる。工程２において、化合物ｉのエステル基を還元して、第１級アルコール化合物ｊを得る。工程２の還元は、例えば、ＬｉＡｌＨ４を使用して達成してもよい。次に、工程４において、アルコール化合物ｊを、部分酸化に付して、アルデヒド化合物ｋを得る。工程３の酸化は、例えば、デス・マーチン・ペルヨージナン（Dess Martin Periodinane）又はクロム酸塩試薬を使用して実施しうる。工程４において、アルデヒド化合物ｋをアリールマグネシウムブロミドｍと反応させて、アルキル化を実施して、アリールアルコール化合物ｎを得る。工程５において、アルコールｎを、対応するアリールケトン化合物ｅに酸化させる。酸化は、例えば、ＭｎＯ２、スワン試薬（Swern's reagent）、又は同様の酸化剤を使用して実施してもよい。工程６において、アリールケトン化合物ｅを脱保護して、化合物ｆを得るが、それが本発明の式Ｉの化合物である。
【０３３９】
スキームＢの手順に対する多くの変形が可能であり、それらは本発明の範囲内であると考えられる。例えば、アリールリチウム試薬を工程４で使用しうる。本発明の化合物を製造するための特定の詳細を、下記の実施例の項に記載する。
【０３４０】
有用性
本発明の化合物は、セロトニン神経伝達、ノルエピネフリン神経伝達及び／又はドーパミン神経伝達に関連する疾患又は症状の処置に使用可能である。そのような疾患及び症状には、抑鬱及び抗不安障害、さらには統合失調症及び他の精神病、ジスキネジア、薬物中毒、認知障害、アルツハイマー病、ＡＤＨＤなどの注意欠陥障害、強迫性行動、パニック発作、社会恐怖症、摂食障害、例えば、肥満、食欲不振、大食症及び「過食症」、ストレス、高血糖症、高脂血症、インスリン非依存型糖尿病、てんかんなどの発作性障害、ならびに脳卒中、脳外傷、脳虚血、頭部損傷、及び出血に起因する神経損傷に関連する症状の処置が含まれる。本発明の化合物はまた、緊張性尿失禁、切迫尿失禁、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋過反射、排尿開口部閉塞、頻尿、夜間頻尿、尿意逼迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症などの、尿路の障害及び病状の処置に使用可能である。
【０３４１】
本発明の化合物はまた、インビボの抗炎症及び／又は鎮痛特性を持つため、多様な原因に起因する疼痛症状、例えば、非限定的に、神経因性疼痛、炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢性疼痛、火傷による疼痛、片頭痛又は群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、癌疼痛、ウイルス性、寄生性又は細菌性感染症、外傷後損傷（骨折及びスポーツ損傷を含む）、及び過敏性腸症候群などの機能性腸障害に関連する疼痛、に関連する病状の処置における有用性を見出すことが期待される。
【０３４２】
本発明の化合物はまた、関節炎、例えば、非限定的に、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節症、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、骨関節症、痛風性関節炎及び他の関節炎症状の処置に対して有用である。 
【０３４３】
投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、ならびに場合により他の治療用及び／又は予防用成分と共に含む医薬組成物を包含する。
【０３４４】
一般に、本発明の化合物は、類似の有用性を果たす薬剤の許容される任意の投与方法により、治療有効量で投与される。適切な用量範囲は、処置される疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与経路及び形態、投与が目的とする適応症、ならびに関与する医師の選択及び経験などの多数の要因に依って、典型的には１日あたり１〜５００mg、好ましくは１日あたり１〜１００mg、最も好ましくは１日あたり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当業者は、過度の実験を行うことなく、かつ個人的な知識及び本願の開示に依拠して、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能となる。本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を含む）、直腸、鼻、局所、肺、膣、又は非経口（筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、皮下、及び静脈内を含む）投与に適したものを含む医薬製剤として、あるいは吸入もしくは通気による投与に適した形態で投与される。好ましい投与の方法は、一般に、苦痛の程度に従って調整することができる、好都合な1日用量レジメンを使用する経口である。
【０３４５】
本発明の化合物は、１つ以上の従来の佐剤、担体、又は希釈剤と共に、医薬組成物及び単位投薬の形態にしうる。医薬組成物及び単位投薬形態は、追加の活性化合物もしくは成分の存在下、または不在下で、従来の成分を従来の割合で含むことができ、単位投薬形態は、意図する１日の使用投薬量の範囲に相応するあらゆる適切な有効量の活性成分を含有しうる。医薬組成物は、経口使用のための錠剤もしくは充填カプセル剤などの固体、半固体、粉末、徐放性製剤、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、もしくは充填カプセル剤などの液体として；あるいは直腸もしくは膣内投与のための坐剤の形態で；あるいは非経口使用のための注射用滅菌液剤の形態で使用しうる。したがって、１錠あたり約１ミリグラム、又はより広く約０．０１〜約１００ミリグラムの活性成分を含有する処方が、適切で代表的な単位投薬形態である。
【０３４６】
本発明の化合物は、広範囲な経口投与投薬形態で処方しうる。医薬組成物及び投薬形態は、活性成分として、１個又は複数の本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含みうる。薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体でありえる。固形製剤には、粉末、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル材料としても機能しうる１種以上の物質でありえる。粉剤において、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤において、活性成分は、一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。粉末及び錠剤は、好ましくは、約１〜約７０パーセントの活性化合物を含有する。適切な担体には、非限定的に、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などが含まれる。「製剤」という用語には、担体を有する又は有しない活性成分が、それと関連する担体により包囲されているカプセルを提供する、担体としてのカプセル材料を有する活性化合物の処方が含まれることを意図する。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチは、経口投与に適した固体の形態でありえる。
【０３４７】
経口投与に適した他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液状製剤、又は使用直前に液状製剤に変換することを意図した固形製剤が含まれる。乳剤は、溶液中、例えば水性プロピレングリコール溶液として調製してもよく、あるいは例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、もしくはアラビアゴムなどの乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤、及び増粘剤を添加することにより調製することができる。水性懸濁剤は、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤などの粘性材料と共に、微粉化した活性成分を水に分散させることにより調製することができる。固形製剤には、液剤、懸濁剤、及び乳剤が含まれ、活性成分に加え、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０３４８】
本発明の化合物は、（例えば、注射、例としては、ボーラス注射又は連続注入による）非経口投与用に処方してもよく、防腐剤を添加した、アンプル、充填済注射器、小量注入容器又は多用量容器に単位用量形態で存在しうる。組成物は、油性又は水性のビヒクル中の懸濁剤、液剤、又は乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール液剤などの形態をとりうる。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が含まれ、保存剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、安定剤、及び／又は分散剤などの配合剤を含有してもよい。代替的には、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切なビヒクル、例えば滅菌した、発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってもよい。
【０３４９】
本発明の化合物は、軟膏、クリームもしくはローションとして、又は経皮パッチとして、表皮への局所投与用に処方しうる。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤が添加された水性又は油性の基剤と共に処方されうる。ローションは、水性又は油性の基剤と共に処方することができ、一般に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤をも含有する。口内への局所投与に適した製剤には、風味付けした基剤、通常、ショ糖及びアカシア又はトラガカント中に活性薬剤を含むトローチ；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口液が包含される。
【０３５０】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に処方しうる。脂肪酸グリセリドの混合物又はココアバターなどの低融点ロウを最初に溶融し、活性成分を、例えば攪拌により均質に分散する。次に、溶融した均質な混合物を、好都合な大きさの鋳型に注入し、冷却し、凝固させる。
【０３５１】
本発明の化合物は、膣投与用に処方しうる。活性成分に加えて、そのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーが適切であることは、当該技術で既知である。対象化合物は、経鼻投与用に処方しうる。液剤又は懸濁剤を、従来の手段、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーにより、鼻腔に直接適用する。本処方は、単一用量形態又は多用量形態で提供しうる。後者の滴瓶又はピペットの場合、これは、患者が、適切な所定の容量の液剤又は懸濁剤を投与することにより達成しうる。スプレーの場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプにより達成しうる。
【０３５２】
本発明の化合物は、鼻腔内投与を含む、特に気道へのエアロゾル投与用に処方しうる。化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下のオーダーの小さな粒径を有する。そのような粒子サイズは、当該技術分野において既知の手段、例えば微粒子化により得られる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、あるいは他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含む加圧パック中で提供される。エアロゾルは、好都合には、レシチンなどの界面活性剤を含有しうる。薬物の用量は、計量弁により制御しうる。代替的には、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供しうる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパックなどの単位用量形態で存在してよく、これから粉末を吸入器により投与してもよい。
【０３５３】
所望であれば、活性成分の徐放投与又は制御放出投与に適合するように、腸溶コーティングを用いて処方を調製することができる。例えば本発明の化合物は、経皮又は皮下薬剤送達装置に処方することができる。これらの送達系は、化合物の徐放が必要であり、かつ治療計画に対する患者の承諾が重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物はしばしば、皮膚接着性の固体支持体に結合される。対象となる化合物はまた、浸透促進剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。徐放送達系は、手術又は注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、化合物を、脂溶性膜、例えばシリコンゴム、又は、生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に封入する。
【０３５４】
医薬製剤は、好ましくは、単位投薬形態である。そのような形態において、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量へと分割されている。単位投薬形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末などの製剤の個々の分量を含有する。また、単位投薬形態は、カプセル、錠剤、カシェ、もしくはトローチ自体であることができるか、又はこれらのいずれかが適切な数のパッケージ形態であることができる。
【０３５５】
他の適切な医薬担体及びそれらの処方は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤を、以下に記載する。
【０３５６】
実施例
下記の調製及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。それらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。下記の略語が、実施例で使用されうる。
【０３５７】
略語
ＡｃＯＨ              酢酸
Ｂｎ                  ベンジル
（ＢＯＣ）２Ｏ         二炭酸ジ−tert−ブチル
ｔ−ＢｕＬｉ          tert−ブチルリチウム
ｔ−ＢｕＯＨ          tert−ブチルアルコール
ｍ−ＣＰＢＡ          ３−クロロペルオキシ安息香酸
ＤＣＭ                ジクロロメタン／メチレンクロリド
ＤＥＡ                ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ            ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＢＡＬＨ          水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＦ                Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ                デス・マーチン・ペルヨージナン（Dess Martin Periodinane）
（酢酸１，１−ジアセトキシ−３−オキソ−１λ＊５＊−ヨード
−２−オキサ−インダン−１−イルエステル）
Ｄｐｐｆ              １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ                １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
ＨＰＬＣ              高圧液体クロマトグラフィー
ＨＯＢｔ              １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ                水素化アルミニウムリチウム
ＬＨＭＤＳ            リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ              メタノール
ＭｓＣｌ              メタンスルホニルクロリド
ＮＢＳ                Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＰＦＢＳＦ            フッ化ペルフルオロブタンスルホニル
ＴＢＡＦ              フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＡＨＳ            テトラブチルアンモニウム硫酸水素
ＴＢＤＭＳ            tert−ブチルジメチルシリル
ＴＭＳＩ              ヨードトリメチルシラン
ＴＥＡ                トリエチルアミン
ＴＩＰＳ              トリイソプロイルシリル
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＴＭＡＦ              フッ化テトラメチルアンモニウム
ＴＭＳ                トリメチルシリル
【０３５８】
調製１
５−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール
【０３５９】
【化２０】
0005394252.tif 000082
【０３６０】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０M、２８mL、２８mmol）を、ＴＨＦ（６０mL）中の５−ブロモインドール（５．００ｇ、２５．５mmol）の溶液に−７８℃で窒素雰囲気下、ゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次にトリイソプロピルシリルクロリド（５．７mL、２６．８mmol）を加えた。得られた混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次に１時間かけて室温に温めた。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を加えることにより反応物をクエンチし、水で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、粗油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン１００％）により精製して、５−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール８．９４ｇ（収率９９％）を、無色の油状物として得た。
【０３６１】
同様の方法で、適切な出発物質を使用して、下記の化合物を調製した：
５−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インダゾール（収率８６％、黄色の固体）；
５−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（収率８７％、黄色の固体）；
５−ブロモ−２−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール；
５−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（収率１００％、白色の固体）；
５−ブロモ−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−インドール；及び
５−ブロモ−７−フルオロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール。
【０３６２】
調製２
（Ｒ）−２−ベンジル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル
（Ｒ）−２−ベンジル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステルの合成を、スキームＣに示される方法に従って実行した。
【０３６３】
【化２１】
0005394252.tif 000083
【０３６４】
工程１  （Ｒ）−２−ベンジル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル
アセトニトリル（１００mL）中の（Ｒ）−２−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸（２．０７ｇ、１０．１mmol）と水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物（１．８３ｇ、１０．１mmol）の混合物を、窒素下で９０分間撹拌し、次に（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．３１ｇ、１５．２mmol）を加えた。４８時間後、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．１０ｇ、５．０mmol）の第二の部分を加えた。２４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次にエーテル（１００mL）と水（５０mL）に分配した。水相をエーテル（５０mL）で洗浄し、次に１０％クエン酸水溶液（２０mL）でｐＨ４に酸性化した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−２−ベンジル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル（１．２６ｇ、４．１３mmol、４１％）を泡状物として得た。
【０３６５】
工程２  （Ｒ）−２−ベンジル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル
ＴＨＦ（１０mL）及びメタノール（１０mL）中の（Ｒ）−２−ベンジル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル（１．２３ｇ、４．０mmol）の撹拌した溶液に、ＴＭＳ−ジアゾメタン（ヘキサン類中の２．０M溶液、５．０mL、５．０mmol）を０℃で窒素下、滴下した。反応混合物を周囲温度に温め、次に減圧下で濃縮して、油状物（１．３６ｇ）とした。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン類中の５〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ）−２−ベンジル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（１．０３ｇ、３．２３mmol、８１％）を油状物として得た。
【０３６６】
調製３
２−ｎ−ブチル−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
２−ブチル−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成を、スキームＤに示される方法に従って実行した。
【０３６７】
【化２２】
0005394252.tif 000084
【０３６８】
工程１  ２−ｎ−ブチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル
ＴＨＦ（５０mL）中のピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（３．００ｇ、１３．１mmol）の撹拌した溶液に、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０M溶液、１４．４mL、１４．４mmol）を−７８℃で窒素下、滴下した。３０分後、ＴＨＦ（１mL）中の１−ヨードブタン（２．２３mL、１９．７mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、９０分間かけて周囲温度に温め、次にＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物（４．５ｇ）とした。クロマトグラフィー（シリカ、へキサン類中の１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ブチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（２．５７ｇ、９．０１mmol、６９％）を清澄な無色の油状物として得た。
【０３６９】
上記の手順及び適切な出発物質を利用して、下記を同様にして調製した：
２−プロピル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（無色の油状物、８５％）を、１−ヨードプロパンを使用して調製；
２−エトキシメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（無色の油状物、７６％）を、クロロメトキシ−エタンを使用して調製；
２−（３，３−ジフルオロ−アリル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（無色の油状物、１１％）を、１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパンを使用して調製；
２−イソプロポキシメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル（無色の油状物、４９％）を、クロロメトキシイソプロピルエーテル及びピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステルから調製；
２−イソブチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル（無色の油状物、６７％）を、１−ヨード−２−メチルプロパン及びピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステルから調製；
２−シクロプロピルメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル（無色の油状物、５０％）を、シクロプロピルメチルブロミド及びピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステルから調製；
５，５−ジメチル−２−プロピル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（無色の油状物、７６％）を、１−ヨードプロパン及び５，５−ジメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステルから調製：
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−プロピル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（２６％無色の油状物）及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−プロピル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（無色の油状物、３０％）を、１−ヨードプロパン及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステルから調製；
２−プロピル−アゼチジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（無色の油状物、８０％）を、１−ヨードプロパン及びアゼチジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステルから調製；
２−プロピル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル（無色の油状物、３８％）を、１−ヨードプロパン及びピペリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステルから調製；及び
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル。
【０３７０】
工程２  ２−ｎ−ブチル−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（３０mL）中の２−ブチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（０．８４２ｇ、２．９５mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の１．０M溶液、２．９５mL、２．９５mmol）を０℃で窒素下、滴下した。１５分後、硫酸ナトリウム十水和物（２．５ｇ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、次に濾過した。フィルターケーキをＤＣＭ（５０mL）で洗浄し、次に合わせた濾液を減圧下で濃縮して、２−ブチル−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．７６３ｇ）を清澄な無色の油状物として得て、それを更なる精製をしないで直接使用した。
【０３７１】
上記の手順及び適切な出発物質を利用して、下記を同様にして調製した：
２−ヒドロキシメチル−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（黄色の油状物、９４％）；
２−ヒドロキシメチル−２−イソプロポキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の油状物、８９％）；
２−ヒドロキシメチル−２−イソブチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の油状物、１００％）；
２−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の油状物、１００％）；
２−ヒドロキシメチル−５，５−ジメチル−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の油状物、１００％）；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−２−プロピル−４−（１，１，２，２−テトラメチル−プロポキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の油状物、１００％）及び
２−ヒドロキシメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル。
【０３７２】
工程３  ２−ｎ−ブチル−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＣＭ（３０mL）中の２−２−ブチル−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．７６３ｇ、約２．９５mmol）の撹拌した溶液に、ＤＭＰ（２．５０ｇ、５．９０mmol）を０℃で窒素下、一度に加え、次に反応混合物を周囲温度に温めた。１４時間後、反応混合物をＤＣＭ（７０mL）で希釈し、１N ＮａＯＨ（２×３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン類中の１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ブチル−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３５９ｇ、１．４１mmol、４８％）を淡黄色の油状物として得た。
【０３７３】
上記の手順及び適切な出発物質を利用して、下記を同様にして調製した：
２−ホルミル−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の油状物、９２％）；
２−ホルミル−２−イソプロポキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の油状物、７７％）；
２−ホルミル−２−イソブチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の油状物、７９％）；
２−シクロプロピルメチル−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（黄色の油状物、８５％）；
２−ホルミル−５，５−ジメチル−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の油状物、８５％）：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ホルミル−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の油状物、６３％）；及び
２−ホルミル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル。
【０３７４】
調製４
２−エトキシメチル−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
この調製に関する合成手順を下記のスキームＥで概説する。
【０３７５】
【化２３】
0005394252.tif 000085
【０３７６】
ＴＨＦ（４０mL）中の２−エトキシメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（１．００ｇ、３．４８mmol、調製３の工程１の手順を使用して調製した）の撹拌した溶液に、内部温度が−７５℃を超えないようにして、ＤＩＢＡＬＨ（ＰｈＣＨ３中の１．７M溶液、４．０９mL、６．９６mmol）を、−７８℃で窒素下、１５分間かけて滴下した。４．５時間後、硫酸ナトリウム十水和物（４ｇ）及びＭｅＯＨ（０．５mL）を加えることにより反応混合物をクエンチし、次に周囲温度に温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈し、濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２００mL）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮し、無色の油状物とした。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン類中の１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−エトキシメチル−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５２８ｇ、２．０５mmol、５９％）を清澄な無色の油状物として得た。
【０３７７】
上記の手順及び適切な出発物質を利用して、下記を同様にして調製した：
２−（３，３−ジフルオロ−アリル）−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の油状物、１００％）；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ホルミル−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の油状物、３６％）；
２−ホルミル−２−プロピル−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の油状物、５３％）；及び
２−ヒドロキシメチル−２−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の油状物、７２％）。
【０３７８】
調製５
４−ホルミル−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
この調製に関する合成手順を下記のスキームＦで概説する。
【０３７９】
【化２４】
0005394252.tif 000086
【０３８０】
工程１  ４−プロピル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル
ＴＨＦ（２００mL）中のカリウムヘキサメチルジシラジド（２９．１ｇ、１４６mmol）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボキシラートエチル（２５ｇ、９７mmol）を、−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に１−ヨードプロパン（１４．２mL、１４６mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃でさらに２０分間撹拌し、次に室温に温め、１時間かけて撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えることにより反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ，濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−プロピル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル１９．３ｇ（６６％）を黄色の油状物として得た。
【０３８１】
工程２  ４−ホルミル−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（１２０mL）中の４−プロピル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル（１９．３ｇ、６４．３mmol）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１．０M、６５mL、６５mmol）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に固体のＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏをゆっくりと加えることによりクエンチし、室温で１時間激しく撹拌した。ＥｔＯＡｃですすぎながら、固体をセライトで濾過して除去した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。
【０３８２】
別のフラスコ内で、シュウ酸クロリド（５．４mL、６４．３mmol）を、ジクロロメタン（１５０mL）に溶解し、−７８℃に冷却した。ジメチルスルホキシド（９．１mL、１３０mmol）をゆっくりと加え、反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。ジクロロメタン（５０mL）に溶解した上記黄色の油状物をゆっくりと加えた。−７８℃で１５分間撹拌した後、Ｅｔ３Ｎ（４５mL、３２２mmol）を加えた。反応混合物を１時間かけて室温に温まるにまかせて、次にＨ２Ｏでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ホルミル−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１２．３ｇ（７５％）を無色の油状物として得た。
【０３８３】
実施例１
（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン
この実施例で記述された合成手順を、スキームＧに示された方法に従って実行した。
【０３８４】
【化２５】
0005394252.tif 000087
【０３８５】
工程１  ３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ピロリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル（３．００ｇ、１３．９３mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６３ｇ、１６．７２mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．９４ｇ、１５．３２mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．０７ｇ、１５．３２mmol）を、１００mLの丸底のフラスコに入れ、ＤＭＦ（３０mL）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（６．１mL、３４．８２mmol）をゆっくりと加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。水加えることにより反応物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル ２．６０ｇ（収率７２％）を淡黄色の油状物として得て、それを次の工程で更なる精製をしないで使用した。
【０３８６】
工程１の手順を使用して同様にして調製した：
４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
２−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；及び
３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル。
【０３８７】
工程２  ３−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
tert−ブチルリチウム（ペンタン中の１．７M、１３mL、２２．１３mmol）を、ＴＨＦ（３５mL）中の５−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール（３．５４ｇ、１０．０６mmol）の溶液に−７８℃で窒素雰囲気下、加えた。淡黄色の反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次にＴＨＦ（５mL）中の３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．６０ｇ、１０．０６mmol）の溶液を、ゆっくりと加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に１時間かけて室温に温まるにまかせた。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えることにより反応物をクエンチし、水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル ２．６６ｇ（収率５６％）を無色の油状物として得た。
【０３８８】
工程３  ３−ベンジル−３−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０M、１２．１mL）を、ＴＨＦ（２５mL）中の３−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．９０ｇ、４．０３mmol）の溶液に０℃にて窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に臭化ベンジル（１．９mL、１６．１２mmol）を加えた。得られた混合物を室温に温め、１．５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えることにより反応物をクエンチし、次に水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−ベンジル−３−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．５５ｇ（収率６９％）を白色の泡状物として得た。
【０３８９】
工程４  ３−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１．０M、１．２mL）の溶液を、ＴＨＦ（１５mL）中の３−ベンジル−３−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６７０mg、１．１９mmol）の溶液に、０℃でゆっくりと加えた。得られた鮮黄色の混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に水を加えることによりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４４７mg（収率９３％）を白色の泡状物として得た。
【０３９０】
工程５  （＋）−３−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び（−）−３−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの分離
３−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの二つの鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（９０／１０ヘキサン／ＥｔＯＨを用いて、Chiralpak IAカラムを使用、１．４mL／分）により分離した。
鏡像異性体Ａ：
［α］Ｄ＝＋８．６°（ＥｔＯＨ ５．２mg/１．０mL）。
鏡像異性体Ｂ：
［α］Ｄ＝−１０．２°（ＥｔＯＨ ５．２mg/１．０mL）。
【０３９１】
工程６  （＋）−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン及び（−）−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン
ＨＣｌ溶液（ＭｅＯＨ中の１．０M、１２mL）を、ＭｅＯＨ（５mL）中の３−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル 鏡像異性体Ａ（２５７mg、０．６３５mmol）の溶液に加えた。得られた淡黄色の溶液を、室温で６時間撹拌し、次に０℃に冷却し、ＮａＯＨ水溶液（１．０M）を加えることによりクエンチした。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０．５％ＮＨ４ＯＨを含む、ＤＣＭ中の５％〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン１７９mg（収率９３％）を得て、それをＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物に溶解した。ＨＣｌ溶液（Ｅｔ２Ｏ中の１M）を加え、得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔ２Ｏで粉砕して、（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン塩酸塩 鏡像異性体Ａ１７３mgを白色の粉末として得た。ＭＳ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ＝−２６．３°（ＭｅＯＨ ５．４０mg/１．０mL）。
【０３９２】
同様の方法で、（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン塩酸塩 鏡像異性体Ｂを調製した：［α］Ｄ＝＋２４．４°（ＭｅＯＨ ５．４５mg/１．０mL）。
【０３９３】
適切な出発物質を用いて実施例１の手順を利用して、以下の化合物を調製した：
（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン塩酸塩、ピンク色の粉末、ＭＳ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］＋；
（１Ｈ−インドール−５−イル）−［３−（３−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩、明ピンク色の粉末、ＭＳ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋；
３−［３−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ベンゾニトリル塩酸塩、白色の固体、ＭＳ＝３３０［Ｍ＋Ｈ］＋；
［３−（３−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン塩酸塩、ピンク−橙色の固体、ＭＳ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］＋；
［３−（４−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン塩酸塩、赤色の粉末、ＭＳ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］＋；
（１Ｈ−インドール−５−イル）−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩、ＭＳ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋；
［３−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン塩酸塩、オフホワイトの粉末、ＭＳ＝３７４［Ｍ＋Ｈ］＋；
［３−（２−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン塩酸塩、ピンク色の固体、ＭＳ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］＋；
（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン塩酸塩、黄色の固体、ＭＳ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］＋；
（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン塩酸塩、明黄色の粉末、ＭＳ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］＋；
（４−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン、オフホワイトの粉末、ＭＳ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］＋；
（３−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン、白色の固体、ＭＳ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］＋：二つの鏡像異性体を、６５／３５  ヘキサン／ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＥＡ、１．０mL／分を用いるChiralpak IBカラムのキラルＨＰＬＣにより分離した；
鏡像異性体Ａ塩酸塩（白色の粉末）、［α］Ｄ＝−１２６．４°（ＭｅＯＨ ５．１２mg/１．０２４mL）、
鏡像異性体Ｂ塩酸塩（白色の粉末）、［α］Ｄ＝＋１２９．４°（ＭｅＯＨ ５．２６mg/１．０５２mL）。
（１Ｈ−インドール−５−イル）−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩、淡黄色の粉末、ＭＳ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋；
［３−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン塩酸塩、白色の固体、ＭＳ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
上記手順により調製された更なる化合物を、表１に示す。
【０３９５】
実施例２
５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
この実施例で記載された合成手順を、スキームＨに示された方法に従って実行した。
【０３９６】
【化２６】
0005394252.tif 000088
【０３９７】
工程１  ３−（１−ベンゼンスルホニル−３−ヨード−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−３−ベンジル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
新たに粉砕した水酸化カリウム（３５mg，０．６１７mmol）を、ＤＭＦ（１．５mL）中の３−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１００mg，０．２４７mmol）の溶液に加えた。次にＤＭＦ（０．５mL）中のヨウ素（６３mg，０．２４７mmol）の溶液を滴下し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加えることにより反応物をクエンチし、水で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した；合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ＤＭＦ（２mL）に直ちに溶解し、ＮａＨ（鉱油中６０％、１２mg、０．２９６mmol）を溶液に加えた。得られた混合物を２０分間撹拌し、その後次にベンゼンスルホニルクロリド（３８μL、０．２９６mmol）を滴下した。反応混合物を３０分間撹拌し、次に水を加えることによりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（１−ベンゼンスルホニル−３−ヨード−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−３−ベンジル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１５０mg（収率９１％）を白色の泡状物として得た。
【０３９８】
工程２  ３−（１−ベンゼンスルホニル−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−３−ベンジル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
シアン化銅（Ｉ）（７６mg，０．８５２mmol）を、３−（１−ベンゼンスルホニル−３−ヨード−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−３−ベンジル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１４３mg、０．２１３mmol）を仕込んだ２５mLの丸底のフラスコに加え、続いて１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２４mg、０．０４３mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０mg、０．０１１mmol）を加えた。次に１，４−ジオキサン（１．５mL）を加え、混合物を、窒素雰囲気下、一時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、セライトパッドを通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（１−ベンゼンスルホニル−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−３−ベンジル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１１５mg（収率９５％）を淡黄色の泡状物として得た。
【０３９９】
工程３  ３−ベンジル−３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
水（１mL）を、ＭｅＯＨ（４mL）中の３−（１−ベンゼンスルホニル−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−３−ベンジル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１００mg、０．１７５mmol）の溶液に加え、続いて炭酸カリウム（７３mg、０．５２５mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で１０分間加熱し、次に室温に冷まし、水及びブラインで希釈した。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−ベンジル−３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の泡状の固体として得た。
【０４００】
工程４  ５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
ＨＣｌ溶液（ＭｅＯＨ中の１．０M、８mL）を、ＭｅＯＨ（２mL）中の３−ベンジル−３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１６９mg、０．３９３mmol）の溶液に０℃でゆっくりと加えた。得られた淡黄色の混合物を室温で４時間撹拌し、次に０℃のＮａＯＨ（１．０M）水溶液を加えることによりクエンチした。得られた混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（０．５％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中のＭｅＯＨ）により精製して、５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル４２mgを白色の泡状物固体として得た。この生成物を、ＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ溶液（Ｅｔ２Ｏ中の１．０M、１当量）を加えた。ＭｅＯＨを加え、得られた混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏで粉砕して、５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル塩酸塩３２mgを白色の固体として回収した。ＭＳ＝３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
上記手順により調製された更なる化合物を、表１に示す。
【０４０２】
実施例３
（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩
この実施例で記載された合成手順を、スキームＩに示された方法に従って実行した。
【０４０３】
【化２７】
0005394252.tif 000089
工程１  ５−（３−プロピル−ピロリジン−３−カルボニル）−インダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
５−（３−アリル−ピロリジン−３−カルボニル）−インダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、実施例１の工程３及び４に記載されたように調製したが、しかし臭化ベンジルをヨウ化アリルに代えた。Ｐｄ／Ｃ（１０％、Degussa触媒タイプ E101 NE/W、１００mg）を、ＭｅＯＨ（１０mL）中の５−（３−アリル−ピロリジン−３−カルボニル）−インダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２００mg、０．５６mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を、水素雰囲気下（バルーン圧）、２．５時間撹拌した。次に反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、粗５−［ヒドロキシ−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メチル］−インダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２０７mgをオフホワイト色の泡状物として得た。この物質を、トルエン（８mL）に溶解し、活性化二酸化マンガン（８５％、２４０mg、２．８０mmol）を加えた。得られた混合物を、１００℃で３時間加熱し、次に室温に冷まし、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（３−プロピル−ピロリジン−３−カルボニル）−インダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル８６mgを白色の泡状固体として得た。
【０４０４】
工程２  （１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩
５−（３−プロピル−ピロリジン−３−カルボニル）−インダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、実施例２の工程４に記載された手順に従って脱保護して、（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩を白色の粉末として得た；ＭＳ＝２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
上記に記載した手順及び適切な出発物質を利用して、下記の化合物を調製した：
（１Ｈ−インドール−５−イル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩、ＭＳ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］＋；
（３−ブチル−ピロリジン−３−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン塩酸塩、ＭＳ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
（１Ｈ−インドール−５−イル）−［３−（３−メチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩、ＭＳ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
上記手順により調製された更なる化合物を、表１に示す。
【０４０７】
実施例４
（１Ｈ−インドール−５−イル）−（３−フェニル−ピロリジン−３−イル）−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームＪに示された方法に従って実行した。
【０４０８】
【化２８】
0005394252.tif 000090
【０４０９】
工程１  ６−フェニル−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸メチルエステル
トリエチルアミン（２．６mL、１９．１５mmol）を、ＤＣＭ（３０mL）中の４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１．５０ｇ、７．６６mmol）の懸濁液に加えた。固体が完全に溶解するまで、得られた混合物を５分間撹拌し、次に０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（０．６５mL、８．４３mmol）を滴下した。高粘度で白色の沈殿物が形成された。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌し、次に水を加えることによりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸メチルエステル１．７５ｇを淡黄色の油状物として得た。この粗生成物（７．６６mmol）をクロロホルム（３０mL）に溶解し、３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、２．２２ｇ、９．９５mmol）を加えた。得られた溶液を、室温で１８時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０％，３０mL）を加え、得られた混合物を１時間激しく撹拌した。相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、淡黄色の油状物を得た。この粗油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−フェニル−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸メチルエステル１．６８ｇ（２工程で収率９４％）を無色の油状物として得た。
【０４１０】
工程２  ３−ホルミル−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．８２mL、１４．４０mmol）を、６−フェニル−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸メチルエステル（１．６８ｇ、７．２０mmol）の溶液に室温でゆっくりと加えた。僅かに発熱反応を観察し、５分間後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０mL）をゆっくり加えることにより反応混合物をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、３−ホルミル−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル１．６３ｇ（収率９７％）を淡黄色の油状物として得て、それを更なる精製をしないで使用した。
【０４１１】
工程３  ３−［ヒドロキシ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メチル］−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル
tert−ブチルリチウム（ペンタン中の１．７M、８．９mL、１５．１０mmol）を、−７８℃で窒素雰囲気下、ＴＨＦ（２５mL）中の５−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール（２．４２ｇ、６．８６mmol）の溶液に加えた。得られた淡黄色の溶液を、−７８℃で１５分間撹拌し、次にＴＨＦ（５mL）中の３−ホルミル−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル（１．６０ｇ、６．８６mmol）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を、−７８℃で３０分間撹拌し、次に１時間かけて室温に温めた。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えることにより、反応物をクエンチし、水で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−［ヒドロキシ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メチル］−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル１．７６ｇ（収率５１％）を白色の泡状物固体として得た。
【０４１２】
工程４  ３−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル
二酸化マンガン（８５％、２５６mg、２．９５mmol）を、トルエン（８mL）中の３−［ヒドロキシ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メチル］−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル（３００mg、０．５９mmol）の溶液に加えた。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、次に室温に冷まし、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、３−フェニル−３−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル３２６mgを無色の泡状油状物として得た。この生成物の一部分（２９８mg、０．５９mmol）を、ＴＨＦ（８mL）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１．０M、０．６０mL、０．５９mmol）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に水を加えることによりクエンチした。得られた混合物をでＥｔＯＡｃ抽出し、合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル１６７mg（２工程で収率８１％）を白色の泡状物として得た。
【０４１３】
４−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、上記に記載された手順に従って４−ホルミル−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（調製５に記載されたように調製した）を使って調製した。
【０４１４】
工程５  （１Ｈ−インドール−５−イル）−（３−フェニル−ピロリジン−３−イル）−メタノン
ナトリウムエタンチオラート（１１３mg、１．３５mmol）を、ＤＭＦ（３mL）中の３−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル（１５７mg、０．４５mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を１００℃で２時間加熱し、次に１２０℃で更に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水を加えることでクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、油状物２３０mgを得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、（１Ｈ−インドール−５−イル）−（３−フェニル−ピロリジン−３−イル）−メタノン１５mgを得た。ＭＳ＝２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−メタノンを同様にして調製した。ＭＳ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
上記手順により調製した更なる化合物を、表１に示す。
【０４１７】
実施例５
（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームＫに示される方法に従って実行した。
【０４１８】
【化２９】
0005394252.tif 000091
【０４１９】
工程１  ３−ベンジル−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１２mg、０．２９６mmol）を、ＤＭＦ（３mL）中の３−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１００mg、０．２４７mmol）の溶液に室温で加えた。得られた混合物を室温で２０分間撹拌し、次にヨウ化メチル（１８μL、０．２９６mmol）を加えた。次に反応混合物を３０分間撹拌し、次に水を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、３−ベンジル−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１０５mgを白色の泡状物として得て、それを更なる精製をしないで使用した。
【０４２０】
工程２  （３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン
３−ベンジル−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、実施例１の工程４に記載したように脱保護して、（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノンを塩酸塩として得た。ＭＳ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
上記手順により調製した更なる化合物を、表１に示す。
【０４２２】
実施例６
（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームＬに示された方法に従って実行した。
【０４２３】
【化３０】
0005394252.tif 000092
【０４２４】
工程１  ３−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
tert−ブチルリチウム（ペンタン中の１．７M、２．５mL、４．２５mmol）を、ＴＨＦ（１０mL）中の４−ブロモ−１，２−ジクロロベンゼン（４３５mg、１．９３mmol）の溶液に−７８℃で窒素雰囲気下、加えた。得られた溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、次にＴＨＦ（２mL）中の３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５００mg、１．９３mmol）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次に３０分間かけて室温に温めた。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えることにより、反応物をクエンチし、次に水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１４３mg（収率２２％）を無色の油状物として得た。
【０４２５】
工程２  ３−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
臭化ベンジル（０．１９mL、１．６０mmol）を、ＴＨＦ（５mL）中の３−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１３８mg、０．４０mmol）の溶液に加え、次にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０M、１．２mL、１．２０mmol）を室温でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次にＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えることによりクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４０mg（収率２３％）を無色の油状物として得た。
【０４２６】
工程３  ３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン
トリフルオロ酢酸（０．３mL）を、ＤＣＭ（３mL）中の３−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４０mg、０．０９２mmol）の溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にＮａＯＨ水溶液（１．０M）に注ぎ、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の３％〜１０％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン１５mg（収率４８％）を黄色の油状物として得た。この物質をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ溶液（Ｅｔ２Ｏ中の１．０M、１．１当量）を加え、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏで粉砕して、３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン塩酸塩１７mgを白色の固体として得た。ＭＳ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
上記手順により調製した更なる化合物を、表１に示す。
【０４２８】
実施例７
５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
この実施例に記載された合成手順を、スキームＭに示された方法に従って実行した。
【０４２９】
【化３１】
0005394252.tif 000093
【０４３０】
工程１  ３−ベンジル−３−（３，３−ジブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び３−ベンジル−３−（３−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
新たに再結晶化したＮ−ブロモスクシンイミド（２７８mg、１．５６mmol）を、ｔ−ＢｕＯＨ／水（５％水、８．４０mL）の混合物中の３−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２１０mg、０．５２mmol）の溶液に、室温で５分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水とＤＣＭに分配し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−ベンジル−３−（３，３−ジブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１２９mg（収率４３％）を淡黄色の泡状固体として、及び３−ベンジル−３−（３−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル６７mg（収率２６％）を淡黄色の泡状固体として得た。
【０４３１】
工程２  ３−ベンジル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
亜鉛粉末（１３０mg、２．００mmol）を、酢酸（４mL）中の３−ベンジル−３−（３，３−ジブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１１５mg、０．２０mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間激しく撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、３−ベンジル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを泡状物として得た。３−ベンジル−３−（３−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを使い同様の手順を繰り返して、更なる３−ベンジル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０４３２】
工程３  ５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
３−ベンジル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、実施例３に記載された手順に従って脱保護し、５−（３−ベンジル−ピロリジン−３−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩をオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
上記手順により調製した更なる化合物を、表１に示す。
【０４３４】
実施例８
（２−ベンジル−ピロリジン−２−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームＮに示された方法に従って実行した。
【０４３５】
【化３２】
0005394252.tif 000094
【０４３６】
工程１  ２−ベンジル−２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（１０mL）中の５−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール（０．５５ｇ、１．５７mmol）の撹拌した溶液に、tert−ブチルリチウム（ペンタン類中の１．５５M溶液、２．０２mL、３．１３mmol）を、−７８℃で窒素雰囲気下、滴下した。１時間後、反応混合物を、ＴＨＦ（１０mL）中の（Ｒ）−２−ベンジル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（０．５０ｇ、３．１３mmol）の冷たい（−７８℃）溶液に急いでに加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に室温に温め、２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０mL）を加えることにより、反応混合物をクエンチし、次にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン類中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ベンジル−２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１４５ｇ、０．２５９mmol、１６％）を無色のガム状物として得た。
【０４３７】
適切な出発物質を利用して、下記の化合物もまた調製した：
２−ブチル−２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（黄色の油状物、３１％）。
【０４３８】
工程２  ２−ベンジル−２−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（５mL）中の２−ベンジル−２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１４５ｇ、０．２５９mmol）の撹拌した溶液に、ＴＭＡＦ（０．０２６ｇ、０．２８５mmol）を周囲温度で窒素下、加えた。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン類中の２５〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ベンジル−２−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．０４５ｇ、０．１１１mmol、４３％）を無色の泡状物として得た。
【０４３９】
適切な出発物質を利用して、下記の化合物もまた調製した：
２−ブチル−２−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（黄色の固体、２５％）。
【０４４０】
工程３  （２−ベンジル−ピロリジン−２−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン
ＭｅＯＨ（２．２mL）中の１N ＨＣｌ中の２−ベンジル−２−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．０４５ｇ、０．１１１mmol）の溶液を、周囲温度で窒素下、１４時間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（４N、０．６mL）を加え、反応混合物をＤＣＭ中に抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中の９：１  ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨの０〜１０％溶液）により精製して、（２−ベンジル−ピロリジン−２−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン（０．０２１ｇ、０．０６９mmol、６２％）を無色の固体として得た。ＭＳ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
適切な出発物質を利用して、下記の化合物もまた調製した：
（２−ブチル−ピロリジン−２−イル）−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン（黄色の固体、１００％）、ＭＳ＝３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
上記手順により調製した更なる化合物を表１に示す。
【０４４２】
実施例９
（２−ブチル−ピロリジン−２−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームＯに示された方法に従って実行した。
【０４４３】
【化３３】
0005394252.tif 000095
【０４４４】
工程１  ２−ブチル−２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（１２mL）中の２−ブチル−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．７５３ｇ、２．９５mmol）の撹拌した溶液に、３，４−ジクロロフェニルマグネシウムブロミド（ペンタン類中の０．５M溶液、１１．８mL、５．９mmol）を０℃で窒素下、１０分間かけて滴下した。２０分間後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３０mL）を加えることにより、反応混合物をクエンチし、次にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物（１．９ｇ）とした。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン類中の５〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ブチル−２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５４８ｇ、１．３６mmol、４６％）を無色のガム状物として、及び分離できないジアステレオマーの混合物として得た。
【０４４５】
適切な出発物質を利用して、下記の化合物もまた調製した：
２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（淡黄色の油状物、４７％）；
２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の油状物、５９％）；
２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−（３，３−ジフルオロ−アリル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色のガム状物、４２％）；
２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−５，５−ジメチル−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の泡状物、８１％）；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色のガム状物、７０％）；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の油状物、４５％）；
単一のジアステロマーとして、２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−プロピル−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の油状物、２１％）；
２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の油状物、１０％）．
【０４４６】
工程２  ２−ブチル−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＣＭ（２０mL）中の２−ブチル−２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５２０ｇ、１．２９mmol）の撹拌した溶液に、０℃で窒素下、ＤＭＰ（０．６５８ｇ、１．５５mmol）を一度に加えた。反応混合物を周囲温度に温め、３０分間撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、１N ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物（０．６２ｇ）とした。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン類中の１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ブチル−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４４１ｇ、１．１０mmol、８５％）を清澄な無色のガム状物として得た。
【０４４７】
適切な出発物質を利用して、下記の化合物もまた調製した：
２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（白色の固体、８８％）；
２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−２−エトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の残留物、７５％）；
２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−２−（３，３−ジフルオロ−アリル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（黄色の油状物、８１％）；
２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−５，５−ジメチル−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色のガム状物、８３％）；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色のガム状物、７３％）；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の油状物、８３％）；
２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−２−プロピル−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の残留物、５８％）；
２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−２−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の油状物、８０％）。
【０４４８】
工程３  （２−ブチル−ピロリジン−２−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン
ＭｅＯＨ（１０．９mL）中の１N ＨＣｌ２−ブチル−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４３５ｇ、１．０９mmol）の溶液を、周囲温度で窒素下、１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次にＤＣＭに再溶解し、減圧下で濃縮し、過剰量のＨＣｌを除去した。クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、（２−ブチル−ピロリジン−２−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン（０．２４９ｇ、０．７４０mmol、６８％）を白色の粉末として得た。ＭＳ＝３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
適切な出発物質を利用して、下記の化合物を同様にして調製した：
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン（オフホワイトの固体、８１％）；ＭＳ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］＋；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（２−エトキシメチル−ピロリジン−２−イル）−メタノン（白色の固体、９９％）；ＭＳ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］＋；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［２−（３，３−ジフルオロ−アリル）−ピロリジン−２−イル］−メタノン（白色の粉末、９７％）；ＭＳ＝３２０［Ｍ＋Ｈ］＋；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（５，５−ジメチル−２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン（淡黄色の粉末、９７％）；ＭＳ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］＋；
分析用ＨＰＬＣ精製の後で、（３，４−ジクロロ−フェニル）−（２−プロピル−アゼチジン−２−イル）−メタノン（白色の粉末、３０％）；ＭＳ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（２−プロピル−ピペリジン−２−イル）−メタノン（黄色の固体、９７％）、ＭＳ＝３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
上記手順により調製した更なる化合物を、表１に示す。
【０４５１】
実施例１０
（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−（２−ブチル−ピロリジン−２−イル）−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームＰに示された方法に従って実行した。
【０４５２】
【化３４】
0005394252.tif 000096
【０４５３】
工程１  ２−ブチル−２−｛［３−クロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン−２−イル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
エーテル（１４mL）中の２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン（０．４８４ｇ、１．３８mmol）の撹拌した溶液に、tert−ブチルリチウム（２．０３mL、ペンタン類中１．４３Mの溶液、２．９１mmol）を−７８℃窒素下、滴下した。９０分間後、エーテル（３mL）中の２−ブチル−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３５３ｇ、１．３８mmol）の溶液を、反応混合物に滴下した。１時間後、反応混合物を周囲温度に温め、周囲温度で３０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０mL）を加えることにより、反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物（０．７５ｇ）とした。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン類中の５〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ブチル−２−｛［３−クロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン−２−イル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３５７ｇ、０．６７８mmol、４９％）を無色の油状物として得た。
【０４５４】
適切な出発物質を利用して、下記の化合物もまた調製した：
２−｛［３−クロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン−２−イル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の泡状物、４３％）；
２−［ヒドロキシ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メチル］−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（黄色の泡状物、５０％）；
２−｛［１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（白色の固体、４９％）；及び
２−シクロプロピルメチル−２−［ヒドロキシ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色のガム状物、６２％）。
【０４５５】
工程２  ２−ブチル−２−［３−クロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン−２−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＣＭ（１０mL）中の２−ブチル−２−｛［３−クロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン−２−イル）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３５７ｇ、０．６７８mmol）の撹拌した溶液に、ＤＭＰ（０．５７５ｇ、１．３６mmol）を、周囲温度で窒素下、一度に加えた。１時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、１N ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、褐色の残留物（０．２９０ｇ）とした。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン類中の１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ブチル−２−［３−クロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン−２−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２０８ｇ、０．３９７mmol、５８％）を清澄な無色の残留物として得た。
【０４５６】
適切な出発物質を利用して、下記の化合物もまた調製した：
２−［３−クロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン−２−イル）−ベンゾイル］−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（黄色の油状物、９６％）；
２−プロピル−２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（黄色の泡状物、７７％）；
２−［１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（黄色の油状物、７５％）；
２−シクロプロピルメチル−２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色のガム状物、２７％）。
【０４５７】
工程３  （４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−（２−ブチル−ピロリジン−２−イル）−メタノン
メタノール性１N ＨＣｌ（７．８mL）中の２−ブチル−２−［３−クロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン−２−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２０５ｇ、０．３９１mmol）の溶液を、５０℃で窒素下、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−（２−ブチル−ピロリジン−２−イル）−メタノン（０．２４９ｇ、定量的収率）を、明褐色の粉末として、かつ一塩酸塩として得た。
【０４５８】
適切な出発物質を利用して、下記の化合物もまた上記手順により調製した：
（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−（２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン（ベージュ色の固体、８３％）、ＭＳ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］＋；
（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン（黄色の固体、５７％）、ＭＳ＝２５８［Ｍ＋Ｈ］＋；
（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−（２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン（明褐色の泡状物、６０％）、ＭＳ＝２７５［Ｍ＋Ｈ］＋；
（２−シクロプロピルメチル−ピロリジン−２−イル）−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メタノン（白色の粉末、９９％）、ＭＳ＝２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
上記手順により調製した更なる化合物を表１に示す。
【０４６０】
実施例１１
（２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームＱに示された方法に従って実行した。
【０４６１】
【化３５】
0005394252.tif 000097
【０４６２】
工程１  ２−［ヒドロキシ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メチル］−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
エーテル（２０mL）中の５−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５８７ｇ、１．６６mmol）の撹拌した溶液に、tert−ブチルリチウム（ペンタン類中１．５１M溶液、２．３０mL、３．４９mmol）を−７８℃で窒素下、滴下した。９０分間後、エーテル（１mL）中の２−ホルミル−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４００ｇ、１．６６mmol）の溶液を、反応混合物に滴下した。１時間撹拌した後、反応混合物を周囲温度に３０分間かけて温めた。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０mL）を加えることにより、反応混合物をクエンチし、次にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の油状物（０．９０ｇ）とした。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン類中の５〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−［ヒドロキシ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メチル］−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５７６ｇ、１．１２mmol、５３％）を無色のガム状物として得た。
【０４６３】
適切な出発物質を利用して、下記の化合物もまた調製した：
２−［ヒドロキシ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メチル］−２−イソプロポキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（黄色の油状物、７９％）；及び
２−［ヒドロキシ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−メチル］−２−イソブチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の油状物、５６％）。
【０４６４】
工程２  ２−プロピル−２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＣＭ（１５mL）中の２−［ヒドロキシ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メチル］−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５２８ｇ、１．０３mmol）の撹拌した溶液に、ＤＭＰ（０．６５２ｇ、１．５４mmol）を周囲温度で窒素下、一度に加えた。９０分間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、１N ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、褐色の油状物とした。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン類中の５〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−プロピル−２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４１５ｇ、０．８０９mmol、７９％）を黄色のガム状物として得た。
【０４６５】
適切な出発物質を利用して、下記の化合物もまた調製した：
２−イソプロポキシメチル−２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（黄色の固体、９６％）；及び
２−イソブチル−２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色のガム状物、４９％）。
【０４６６】
工程３  ２−プロピル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（７．５mL）中の２−プロピル−２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４１５ｇ、０．８０９mmol）の撹拌した溶液に、周囲温度で窒素下、ＴＭＡＦ（０．７５３ｇ、８．０９mmol）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０mL）及び水（１５mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、淡黄色のガム状物とした。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン類中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−プロピル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２４７ｇ、０．６９２mmol、８６％）を無色の泡状物として得た。．
【０４６７】
適切な出発物質を利用して、下記の化合物もまた調製した：
２−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−イソプロポキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（白色の泡状物、６８％）；
２−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２−イソブチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（黄色の泡状物、３０％）；
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色の残留物、７９％）；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（無色のガム状物、７９％）。
【０４６８】
工程４  （２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン
１N メタノール性ＨＣｌ（１０．１mL）中の２−プロピル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２４０ｇ、０．６７２mmol）の溶液を、２０℃で窒素下、１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次にＤＣＭ（５mL）で粉砕し、減圧下で濃縮して、（２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノン（０．２１５ｇ、０．６５２mmol、９７％）を白色の粉末として、かつ一塩酸塩として得た。ＭＳ＝２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
適切な出発物質を利用して、下記の化合物もまた調製した：
（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（２−イソプロポキシメチル−ピロリジン−２−イル）−メタノン（白色の固体、９４％）、ＭＳ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］＋；
（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（２−イソブチル−ピロリジン−２−イル）−メタノン（黄色の粉末、１００％）、ＭＳ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン（白色の固体、６１％）、ＭＳ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン（白色の固体、９７％）、ＭＳ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
上記手順により調製した更なる化合物を、表１に示す。
【０４７１】
実施例１２
（５，６−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−（２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームＲに示された方法に従って実行した。
【０４７２】
【化３６】
0005394252.tif 000098
【０４７３】
工程１  ２−［（５，６−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（６mL）中の２−ブロモ−５，６−ジクロロ−ピリジン（０．５００ｇ、２．２０mmol）の撹拌した溶液に、０℃で窒素下、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の２M溶液、１．２１mL、２．４２mmol）を滴下した。２時間後、ＴＨＦ（１mL）中の２−ホルミル−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３１７ｇ、１．３２mmol）の溶液を、反応混合物に滴下した。３０分間後、反応混合物を周囲温度に温め、１時間撹拌し、次にＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０mL）を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン類中の０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−［（５，６−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２８９ｇ、０．７４５mmol、５６％）を黄色の油状物として、かつ分離できないジアステレオマー混合物として得た。
【０４７４】
適切な出発物質を利用して、２−［（４，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（橙色の油状物、１９％）もまた上記手順を使用して調製した。
【０４７５】
工程２  ２−（５，６−ジクロロ−ピリジン−２−カルボニル）−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＣＭ（１２mL）中の２−［（５，６−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２８８ｇ、０．７４２mmol）の撹拌した溶液に、ＤＭＰ（０．３１５ｇ、０．７４２mmol）を０℃で窒素下、一度に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次に１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液とＮａＨＣＯ３飽和水溶液の１：１の混合物（５０mL）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、２−（５，６−ジクロロ−ピリジン−２−カルボニル）−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２８０ｇ、０．７２５mmol、９８％）を黄色の固体として得て、更なる精製をしないで直接使用した。
【０４７６】
適切な出発物質を利用して、２−（４，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボニル）−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル  エステル（無色の油状物、４３％）もまた調製した。
【０４７７】
工程３  （５，６−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−（２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１N ＨＣｌ中の２−（５，６−ジクロロ−ピリジン−２−カルボニル）−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２８０ｇ、０．７２５mmol）の溶液を、周囲温度で窒素下、２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中の０〜３０％ＭｅＯＨ）により精製して、（５，６−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−（２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン（０．１６７ｇ、０．５２２mmol、７２％）を黄色の固体として、かつ一塩酸塩として得た。ＭＳ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
適切な出発物質を利用して、（４，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−（２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン（黄色のガム状物、３７％）もまた調製した。ＭＳ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
上記手順により調製した更なる化合物を、表１に示す。
【０４８０】
実施例１３
（３，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−（２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームＳに示された方法に従って実行した。
【０４８１】
【化３７】
0005394252.tif 000099
【０４８２】
工程１  ２−［（３，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（８mL）中の３，４−ジクロロ−５−フルオロフェニルブロミド（１．３８ｇ、５．６６mmol）とマグネシウムの削りくず（０．１４５ｇ、５．９４mmol）の撹拌した混合物を、窒素下、３０分間加熱還流し、次に０℃に冷却した。反応混合物に、ＴＨＦ（２mL）中の２−ホルミル−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．６８２ｇ、２．３８mmol）の溶液を、１５分間かけて滴下した。冷反応混合物を１時間撹拌し、次にＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０mL）を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物（１．７ｇ）とした。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン類中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−［（３，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５７１ｇ、１．４１mmol、５０％）を白色の固体として得た。
【０４８３】
工程２  ２−（３，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイル）−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＣＭ（２０mL）中の２−［（３，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５３３ｇ、１．３１mmol）の撹拌した溶液に、ＤＭＰ（０．５５７ｇ、１．５５mmol）を０℃で窒素下、一度に加えた。反応混合物を周囲温度に温め、９０分間撹拌した。ＤＭＰの第二の部分（０．１１０ｇ、０．２６mmol）を加え、反応混合物を３０分間撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、１N ＮａＯＨ、ブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、清澄な無色の油状物（０．５５ｇ）とした。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン類中の５〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（３，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイル）−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３５８ｇ、０．８８６mmol、６８％）を清澄な無色のガム状物として得た。
【０４８４】
工程３  （３，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−（２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン
１N メタノール性ＨＣｌ（８．６mL）中の２−（３，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイル）−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３４６ｇ、０．８５６mmol）の溶液を、周囲温度で窒素下、１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次にＤＣＭに再溶解し、減圧下で再濃縮し、過剰量のＨＣｌを除去し、（３，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−（２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン（０．２９４ｇ、定量的収率）を白色の粉末として得た。ＭＳ＝３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
上記手順により調製した更なる化合物を、表１に示す。
【０４８６】
実施例１４
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン及び（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームＴに示された方法に従って実行した。
【０４８７】
【化３８】
0005394252.tif 000100
【０４８８】
工程１  （Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−プロピル−２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１１の工程１の手順に従って、（Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−プロピル−２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、３，４−ジクロロフェニルマグネシウムブロミドと（Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ホルミル−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを反応させることにより調製した。
【０４８９】
工程２  （Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−プロピル−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１１の工程２の手順に従って、（Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−プロピル−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、（Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−プロピル−２−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをＤＭＰで酸化させることにより調製した。
【０４９０】
工程３  （Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１１の工程３の手順に従って、（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、（Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−プロピル−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをＴＭＡＦで処理することにより調製した。
【０４９１】
工程４  （Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−４−フルオロ−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（３mL）中の（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２２２ｇ、０．５５４mmol）の撹拌した溶液に、フッ化ペルフルオロブタンスルホニル（０．１９５mL、１．１１mmol）、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．１８１mL、１．１１mmol）及びトリエチルアミン（０．４６mL、３．３２mmol）を周囲温度で窒素下、加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、次にシリカパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−４−フルオロ−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２２２ｇ、０．５５１mmol、９９％）を黄色の泡状物として得て、次の工程で更なる精製をしないで直接使用した。
【０４９２】
工程５  （３，４−ジクロロ−フェニル）−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン及び（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン
１N メタノール性ＨＣｌ（３mL）中の（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−４−フルオロ−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２２０ｇ、０．５４５mmol）の溶液を、２０℃で窒素下、１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製して、（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン（０．０４８ｇ、０．１５８mmol、２９％）を第一画分として（黄色の油状物）、次に（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン（０．０７２ｇ、０．２３８mmol、４４％）を第二画分として（黄色の油状物）、かつそれぞれ一塩酸塩として得た。ＭＳ＝３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９３】
上記手順により調製した更なる化合物を、表１に示す。
【０４９４】
実施例１５
（１Ｈ−インドール−５−イル）−（２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームＵに示された方法に従って実行した。
【０４９５】
【化３９】
0005394252.tif 000101
【０４９６】
工程１  ５−［（１−tert−ブトキシカルボニル−２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
エーテル（２０mL）中の５−ブロモ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．７００ｇ、２．３７mmol）の撹拌した溶液に、tert−ブチルリチウム（ペンタン類中の１．４３M溶液、３．６４mL、５．２１mmol）を、−７８℃で窒素下、滴下した。３０分間後、エーテル（５mL）中の２−ホルミル−２−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５６９ｇ、２．３７mmol）の溶液を、反応混合物に滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、次にＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン類中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−［（１−tert−ブトキシカルボニル−２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４６６ｇ、１．０２mmol、４３％）を黄色の油状物として得た。
【０４９７】
工程２  ５−（１−tert−ブトキシカルボニル−２−プロピル−ピロリジン−２−カルボニル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＣＭ（１０mL）中の５−［（１−tert−ブトキシカルボニル−２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４６０ｇ、１．００mmol）の撹拌した溶液に、ＤＭＰ（０．６５２ｇ、１．５４mmol）を０℃で窒素下、一度に加えた。反応混合物を周囲温度に温め、９０分間撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ５水溶液とＮａＨＣＯ３の１：１の混合物で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物とした。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン類中の０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−（１−tert−ブトキシカルボニル−２−プロピル−ピロリジン−２−カルボニル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１３２ｇ、０．２８９mmol、２９％）を黄色の油状物として得た。
【０４９８】
工程３  （１Ｈ−インドール−５−イル）−（２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン
ＤＣＭ（３mL）中の５−（１−tert−ブトキシカルボニル−２−プロピル−ピロリジン−２−カルボニル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１３２ｇ、０．２８９mmol）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（１mL）を２０℃で窒素下、加えた。１４時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中の０〜３０％ＭｅＯＨ）により精製して、（１Ｈ−インドール−５−イル）−（２−プロピル−ピロリジン−２−イル）−メタノン（０．０５３ｇ、０．２０７mmol、７２％）をベージュ色の泡状物として得た。ＭＳ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９９】
上記手順により調製した更なる化合物を、表１に示す。
【０５００】
実施例１６
exo−（３，４−ジクロロ−フェニル）−（２−プロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームＶに示された方法に従って実行した。
【０５０１】
【化４０】
0005394252.tif 000102
【０５０２】
工程１  ３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン塩酸塩（ノルトロピノン塩酸塩、１０．０ｇ、６２mmol）を、１，４−ジオキサン（２００mL）及び水（５０mL）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０．０ｇ、１５５mmol）及び二炭酸ジ−tert−ブチル（２０．３ｇ、９３mmol）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステルをオフホワイト色の固体（１４ｇ、収率９９％）として得た。
【０５０３】
工程２  ３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２，８−ジカルボン酸８−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル
工程１からの３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（１４．１ｇ、６２mmol）を、シクロヘキサン（５５０mL）に溶解し、それに炭酸ジメチルカルボナート（１２．４ｇ、１３７mmol）を、続いて水素化ナトリウム（５．０ｇ、１２５mmol）及びメタノール（０．２mL）を加えた。反応混合物を還流下、１５時間撹拌し、次に室温に冷まし、水（２５mL）を加えた。反応混合物を減圧下で５０mLの体積に濃縮し、次にそれを酢酸エチル及び塩化アンモニウム飽和水溶液に分配した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２，８−ジカルボン酸８−tert−ブチルエステル ２−メチルエステルを明黄色の油状物として（１５．４ｇ、収率８７％）得た。
【０５０４】
工程３  endo−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，８−ジカルボン酸８−tert−ブチルエステル exo−２−メチルエステル
工程２からの３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２，８−ジカルボン酸８−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（１５．４ｇ、５４mmol）を、メタノール（３５０mL）に溶解した。得られた溶液を、アセトニトリル／ドライアイス浴中（−４５℃）で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（５．１５ｇ、１３６mmol、１０〜４０メッシュ）を加え、反応混合物を−４５℃で１．５時間撹拌し、その後塩化アンモニウム飽和水溶液（５０mL）を加えた。混合物を室温に温め、次に減圧下で５０mLの体積に濃縮し、次にそれをジクロロメタン及び塩化アンモニウム飽和水溶液に分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、endo−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，８−ジカルボン酸８−tert−ブチルエステル exo−２−メチルエステルを無色の油状物（８．１ｇ、収率５２％）として得た。
【０５０５】
工程４  ８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２，８−ジカルボン酸 ８−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル
工程３からのendo−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，８−ジカルボン酸８−tert−ブチルエステル exo−２−メチルエステル（８．１ｇ、２８mmol）を、１，２−ジクロロエタン（１２０mL）に溶解し、そこにトリエチルアミン（１７．２ｇ、１７０mmol）及びトリフルオロ酢酸無水物（１７．８ｇ、８５mmol）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次に重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１５０mL）及びジクロロメタン（２８０mL）を加えた。有機相を分離し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２，８−ジカルボン酸 ８−tert−ブチルエステル ２−メチルエステルを黄色の油状物（６．０ｇ、収率７９％）として得た。
【０５０６】
工程５  ８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，８−ジカルボン酸 ８−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル
工程４からの８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２，８−ジカルボン酸 ８−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（５．９ｇ、２２mmol）を、エタノール（１００mL）に溶解し、それにパラジウム（１０％担持炭、０．５９ｇ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気（５０psi）下、室温で２時間振とうし、次にセライトベッドを通して濾過し、それを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，８−ジカルボン酸 ８−tert−ブチルエステル ２−メチルエステルをendo 異性体とexo 異性体の混合物として、かつ無色の油状物（５．８ｇ、率９７％）として得た。
【０５０７】
工程６  ２−プロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，８−ジカルボン酸 ８−tert−ブチルエステル
工程５からのendo 異性体とexo 異性体の混合物としての８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，８−ジカルボン酸８−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（１．０ｇ、３．７mmol）を、テトラヒドロフラン（３０mL）に溶解し、１−ヨードプロパン（３．２ｇ、１９mmol）を加えた。得られた溶液を−７６℃に冷却し、トルエン（０．５M、１１．１mL、５．６mmol）中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液を使用して１５分間かけて滴下して処理した。撹拌を−７６℃で１．５時間続け、次に反応混合物を３時間かけてゆっくりと０℃に温まるにまかせた。塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−プロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，８−ジカルボン酸８−tert−ブチルエステル ２−メチルエステルをendo 異性体とexo 異性体の混合物として、かつ淡黄色の油状物（０．９９ｇ、収率８５％）として得た。
【０５０８】
工程７  ２−ヒドロキシメチル−２−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
２−プロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，８−ジカルボン酸 ８−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（工程６からのendo 異性体とexo 異性体の混合物、０．９８ｇ、３．１mmol）を、テトラヒドロフラン（１５mL）に溶解し、得られた混合物を０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（１M、３．３mL、３．３mmol）中の水素化アルミニウムリチウムの溶液を、１０分間かけて滴下し、撹拌を０℃で１．５時間続けた。酒石酸ナトリウムカリウムの飽和水溶液（１０mL）を加え、混合物を室温に温め、１５時間撹拌した。更なる酒石酸ナトリウムカリウム飽和水溶液（１０mL）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−ヒドロキシメチル−２−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステルをendo 異性体とexo 異性体の分離可能な混合物として、かつ両方とも無色の油状物（それぞれ０．６８ｇ及び０．１７ｇ、収率７６％及び１９％）として得た。
【０５０９】
工程８  exo−２−ホルミル−２−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
工程７からのexo−２−ヒドロキシメチル−２−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．６７ｇ、２．４mmol）を、ジクロロメタン（２５mL）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、デス・マーチン・ペルヨージナン（ＤＭＰ）（１．０ｇ、２．４mmol）を加えた。撹拌を０℃で５分間、次に室温で１．５時間続けた。反応混合物に、ジエチルエーテル（５０mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（１M、２０mL）を、続けて更なるジエチルエーテル（３０mL）を加えた。相を分離し、有機相を水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、exo−２−ホルミル−２−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物（０．６１ｇ、収率９０％）として得た。
【０５１０】
工程９  exo−２−［（３，４−ジクロロフェニル）−ヒドロキシメチル］−２−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
工程８からのexo−２−ホルミル−２−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４５ｇ、１．６mmol）を、テトラヒドロフラン（４mL）に溶解した。得られた溶液を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（０．５M、６．４mL、３．２mmol）中の３，４−ジクロロフェニルマグネシウムブロミド溶液を１０分間かけて滴下した。撹拌を０℃で１．５時間続け、次に塩化アンモニウム飽和水溶液（２０mL）を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、exo−２−［（３，４−ジクロロフェニル）−ヒドロキシメチル］−２−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステルをエピマーの混合物として、かつ白色の固体（０．５７ｇ、収率８３％）として得た。
【０５１１】
工程１０  exo−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−２−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
工程９からのエピマーの混合物としてのexo−２−［（３，４−ジクロロフェニル）−ヒドロキシメチル］−２−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５６ｇ、１．３mmol）を、アセトニトリル（１４mL）中で懸濁した。ジクロロメタン（４mL）を加え、得られた均質な溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン（ＤＭＰ）（０．５６ｇ、１．３mmol）を加え、続けて室温で１時間撹拌した。この反応混合物に、ジエチルエーテル（８０mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（１M、２０mL）を加えた。相を分離し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、exo−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−２−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステルをオフホワイト色の固体（０．５３ｇ、収率９５％）として得た。
【０５１２】
工程１１  exo−（３，４−ジクロロ−フェニル）−（２−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）メタノン
工程１０からのexo−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−２−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１５ｇ、０．３５mmol）を、メタノール中の塩化水素の溶液（１M、３．５mL）に溶解し、得られた溶液を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、exo−（３，４−ジクロロ−フェニル）−（２−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）メタノン塩酸塩を白色の泡状物（０．１３ｇ、収率９９％）として得た。
【０５１３】
工程８〜１１に従い、工程７からのendo−２−ヒドロキシメチル−２−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステルから、endo−（３，４−ジクロロ−フェニル）−（２−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）メタノン塩酸塩を同様にして調製した。ＭＳ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１４】
上記手順により調製した更なる化合物を、表１に示す。
【０５１５】
実施例１７
（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−プロピル−ピペリジン−４−イル）−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームＷに示された方法に従って実行した。
【０５１６】
【化４１】
0005394252.tif 000103
【０５１７】
工程１  １−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール
トルエン２００mL中の５−フルオロインドール（１０ｇ、７４mmol）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（３．８ｇ、１１mmol）の０℃の溶液に、５０％ＮａＯＨ水溶液２００mLを、続いてベンゼンスルホニルクロリド（１４mL、１１１mmol）を加えた。反応混合物を一晩、室温に温まるにまかせた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、１M ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残りの残留物を、酢酸エチル及びヘキサン類から再結晶化し、１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール１９ｇ（収率９６％）を白色の結晶質固体として得た。
【０５１８】
工程２  ４−［（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ ３０mL中の１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（５３９mg、１．９６mmol）の−７８℃の溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（１．５mL、２．５４mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次にＴＨＦ ５mL中の４−ホルミル−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５００mg、１．９６mmol）の溶液を加えた。反応物を−７８℃で２時間撹拌し、次に−２０℃に温め、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮し、シリカに吸着させた。物質を、２０％酢酸エチル／８０％ヘキサン類で溶離する２５ｇThomson カラムのクロマトグラフィーに付して、４−［（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３１９mg、０．６mmol）を収率５３％でベージュ色の泡状物として得た。
【０５１９】
工程３  ４−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン２０mL中の４−［（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３１９mg、０．６mmol）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（ＤＭＰ）（２５５mg、０．６mmol）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次に５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液：ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の１：１の混合物でクエンチした。混合物をすべての固体が溶解するまで撹拌し、次にジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで洗浄し，乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗４−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３００mg、０．５７mmol）を収率９５％でベージュ色の固体として得た。
【０５２０】
工程４  ４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール３０mL中の４−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２９０mg、０．５５mmol）の溶液に、１M ＮａＯＨ １０mLを加えた。反応混合物を８０℃に温め、１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、メタノールを除去した。残りの残留物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物を、２０％酢酸エチル／８０％ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２ １２ｇのカラムでクロマトグラフィーに付して、４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１６２mgを収率７６％で白色の固体として得た。
【０５２１】
工程５  （５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−プロピル−ピペリジン−４−イル）−メタノン
４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１６２mgを、１M メタノール性ＨＣｌに溶解し、室温で２４時間撹拌した。溶媒を除去し、油状物を得て、それをジエチルエーテルから沈殿して、（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−プロピル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；塩酸塩１３２mgを、収率９７％で固体として得た。ＭＳ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２２】
上記手順により調製した更なる化合物を、表１に示す。
【０５２３】
実施例１８
（４−プロピル−ピペリジン−４−イル）−キノリン−２−イル−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームＸに示された方法に従って実行した。
【０５２４】
【化４２】
0005394252.tif 000104
【０５２５】
工程１  ２−ヨードキノリン
２−ヨードキノリンを、Kimberらの手順に従って調製した（Tetrahedron 2000、56、3575）。ＣＨ３ＣＮ（１００mL）中の２−クロロキノリン（１０．０ｇ、６１．５mmol）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（１４ｇ、９２．３mmol）及びアセチルクロリド（８．８mL、１２３mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で５時間撹拌し、次に室温に冷まし、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１００mL）及び５％ＮａＨＳＯ３水溶液（５０mL）でクエンチした。水層をジクロロメタンで２回抽出し、次に合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ヨードキノリン９．７ｇ（７０％）を黄色の固体として得た。
【０５２６】
工程２  ４−（ヒドロキシ−キノリン−２−イル−メチル）−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（１０mL）中の２−ヨードキノリン（６７０mg、２．６mmol）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の２．０M、１．６mL、３．２mmol）を、０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にＴＨＦ（３mL）中の４−ホルミル−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６７０mg、２．６mmol）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温に温め、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（ヒドロキシ−キノリン−２−イル−メチル）−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１９０mg（１９）を黄色の油状物として得た。
【０５２７】
工程３  ４−プロピル−４−（キノリン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
トルエン（５mL）中の４−（ヒドロキシ−キノリン−２−イル−メチル）−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１９０mg、０．５mmol）の溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（活性化、２６０mg、３．０mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間加熱し、次に室温に冷却し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−プロピル−４−（キノリン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１２４mg（６７％）を無色の油状物として得た。
【０５２８】
工程４  （４−プロピル−ピペリジン−４−イル）−キノリン−２−イル−メタノン
４−プロピル−４−（キノリン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１２４mg、０．３２mmol）を、ＭｅＯＨ（５mL）中の１．０M ＨＣｌ無水溶液に溶解した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、（４−プロピル−ピペリジン−４−イル）−キノリン−２−イル−メタノン塩酸塩８２mg（８０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ＝２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２９】
上記手順により調製した更なる化合物を、表１に示す。
【０５３０】
実施例１９
［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームＹに示された方法に従って実行した。
【０５３１】
【化４３】
0005394252.tif 000105
【０５３２】
工程１  ３−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−［（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tertブチルエステル
無水テトラヒドロフラン（１０ml）中の３−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾチオフェン（０．４ｇ、１．７３mmoles）、マグネシウム（０．０５１ｇ、２．１mmoles）及びヨウ素の数粒の混合物を、７時間還流し、次に氷浴中で冷却した。反応混合物に、無水テトラヒドロフラン（９ml）中の３−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３９ｇ、１．３８mmoles）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を氷浴温度で１時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。水溶液を酢酸エチル中に抽出し、それをブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を除去した後、有機溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチル）により精製して、３−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−［（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tertブチルエステルを黄色の泡状物（０．１３ｇ、２１％）として得た。ＭＳ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３３】
工程２  ３−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１８の工程３の手順を使用して、３−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、３−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−［（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tertブチルエステルから出発し、ＭｎＯ２で酸化させて調製した。
【０５３４】
工程３  ［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メタノン
実施例１８の工程４の手順を使用して、［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メタノンを、３−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。ＭＳ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３５】
上記手順により調製した更なる化合物を、表１に示す。
【０５３６】
実施例２０
（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームＺに示された方法に従って実行した。
【０５３７】
【化４４】
0005394252.tif 000106
【０５３８】
工程１  ３−［（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル
無水テトラヒドロフラン（１０ml）中の７−フルオロ−ベンゾチオフェン（０．２２ｇ、１．４４mmoles）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの溶液（１．６M、０．９ml、１．４４mmoles）を−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に無水テトラヒドロフラン（５ml）中の３−ホルミル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３ｇ、１．０１mmoles）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチル及び塩化アンモニウム飽和水溶液に分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜４５％酢酸エチル）により精製して、３−［（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の半固体（０．１３８ｇ、３０％）として得た。ＭＳ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３９】
工程２  ３−（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１８の工程３の手順を使用して、３−（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、３−［（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発し、ＭｎＯ２で酸化させて調製した。
【０５４０】
工程３  （７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノン
実施例１８の工程４の手順を使用して、（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノンを、３−（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。ＭＳ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４１】
上記手順により調製した更なる化合物を、表１に示す。
【０５４２】
実施例２１
（４−クロロ−５−メチル−チオフェン−２−イル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームＡＡに示された方法に従って実行した。
【０５４３】
【化４５】
0005394252.tif 000107
【０５４４】
工程１  ３−［（４，５−ジクロロ−チオフェン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例２０の工程１の手順を使用して、３−［（４，５−ジクロロ−チオフェン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、２，３−ジクロロ−チオフェン及び３−ホルミル−３−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。
【０５４５】
工程２  ３−（４，５−ジクロロ−チオフェン−２−カルボニル）−３−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
トルエン（２０ml）中の３−［（４，５−ジクロロ−チオフェン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４２３ｇ、１．０７mmoles）と酸化マンガン（ＩＶ）（１．３ｇ、１２．７mmoles）の混合物を、２時間還流し、セライトパッドを通して濾過した。濾液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製して、３−（４，５−ジクロロ−チオフェン−２−カルボニル）−３−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを淡黄色の固体（０．２７ｇ、６４％）として得た。Ｍ＋Ｎａ：４１４。
【０５４６】
工程３  ３−（４−クロロ−５−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−３−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン（１０ml）中の３−（４，５−ジクロロ−チオフェン−２−カルボニル）−３−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２ｇ、０．５１２mmoles）、トリメチルボロキシン（０．２４ｇ、１．９１mmoles）、炭酸カリウム（０．２２ｇ、１．５９mmoles）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６ｇ、０．０５１mmoles）の混合物を、３時間還流し、次に室温に冷ました。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１０％酢酸エチル）により精製して、３−（４−クロロ−５−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−３−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを固体（０．１６６ｇ、８７％）として得た。Ｍ＋Ｎａ：３９４。
【０５４７】
工程４  （４−クロロ−５−メチル−チオフェン−２−イル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン
メタノール及びジクロロメタン（３ml／３ml）の混合溶媒中の３−（４−クロロ−５−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−３−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１６ｇ、０．４３mmoles）の溶液を、無水エーテル中の塩酸塩溶液（１M、１０ml）に加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン類及びジエチルエーテルで粉砕して、（４−クロロ−５−メチル−チオフェン−２−イル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩を固体（０．１２９ｇ、９７％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：２７２。
【０５４８】
工程３の省略により、（４，５−ジクロロ−チオフェン−２−イル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノンを同様にして調製した。ＭＳ＝２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４９】
上記手順により調製した更なる化合物を、表１に示す。
【０５５０】
実施例２２
処方
種々の経路で送達される医薬製剤が下記の表で示されるように処方される。表中で使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、１つ以上の式Ｉの化合物を意味する。
【０５５１】
【表２】
0005394252.tif 000108
【０５５２】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。
【０５５３】
【表３】
0005394252.tif 000109
【０５５４】
成分を合わせ、メタノールなどの溶媒を使用して粒状にする。次に製剤を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０５５５】
【表４】
0005394252.tif 000110
【０５５６】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０５５７】
【表５】
0005394252.tif 000111
【０５５８】
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りで溶液の重量にして、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０５５９】
【表６】
0005394252.tif 000112
【０５６０】
成分を蒸気浴で一緒に溶融し、混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
【０５６１】
【表７】
0005394252.tif 000113
【０５６２】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、約１００ｇにするのに十分な量の水を加える。
【０５６３】
鼻腔スプレー用処方
活性化合物を約０．０２５〜０．５％含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー用処方として調製する。製剤は、場合により例えば、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を含有する。塩酸を加えてｐＨを調整してもよい。鼻腔スプレー用処方は、典型的には１回の作動で製剤を約５０〜１００μL送達する鼻腔スプレー計量ポンプを介して、送達されてもよい。一般的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０５６４】
実施例２３
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いるヒト・セロトニン・トランスポーター（ｈＳＥＲＴ）アンタゴニストのスクリーニング
本実施例のスクリーニングアッセイを使用して、［３Ｈ］−シタロプラム（Citalopram）との競合により、ｈＳＥＲＴトランスポーターでのリガンドの親和性を測定した。
【０５６５】
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）は、発光を刺激するために放射性リガンドをビーズのシンチラントにごく近接させることにより機能する。このアッセイでは、受容体含有膜をＳＰＡビーズに前もって結合させ、このトランスポーターへの適切な放射性リガンドの結合を測定した。発光は、結合した放射性リガンドの量に比例した。非結合放射性リガンドは、シンチラントの近傍から遠位である結果、シグナルを発生させなかった（エネルギー移動の欠如）。
【０５６６】
組換えｈＳＥＲＴを安定的に発現しているＨＥＫ−２９３細胞（Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258）を、培地（１０％ ＦＢＳ、３００μg/ml Ｇ４１８及び２mM Ｌ−グルタミンを含むＤＭＥＭ高グルコース）で維持培養して、３７℃で、５％ ＣＯ２にてインキュベートした。細胞を、１〜２分間ＰＢＳを用いて培養フラスコから遊離させる。続いて細胞を１０００ｇで５分間遠心分離し、ＰＢＳに再懸濁し、次いで膜調製に使用した。
【０５６７】
細胞膜を５０mM トリス（ｐＨ７．４）の膜調製緩衝液を用いて調製した。細胞膜は、単一立方体から調製した（全部で７．５×１０９細胞）。ポリトロン（Polytron）を用いて細胞をホモジェナイズした（４秒のバーストには中程度の設定）。次にこのホモジェネートを４８，０００xｇで１５分間遠心分離し、続いて上清を除去し、廃棄して、ペレットを新鮮な緩衝液で再懸濁した。２回目の遠心分離後、ペレットを再びホモジェナイズして、アッセイ中に求めた最終容量とした。典型的には、膜部分は、３mg/ml（w:v）にアリコートにして、−８０℃で貯蔵した。
【０５６８】
シンチレーション近接アッセイのＩＣ５０／Ｋｉ測定には、５０mM トリス−ＨＣｌ及び３００mM ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液を利用した。本発明の化合物を、連続希釈プロトコルを用いて、Beckman Biomek 2000 を介して１０mMから０．１nM ＦＡＣに希釈した（１０点曲線、全対数／半対数希釈）。次に試験化合物を移して（２０μL/ウェル）、［３Ｈ］−シタロプラム放射性リガンドを５０μL/ウェルで加えた。膜及びビーズを、１０μg：０．７mgの比に調製し、１ウェル当たり０．７mg ＰＶＴ−ＷＧＡ Amersham ビーズ（カタログ番号RPQ0282V）を加えた。１３０μLの膜：ビーズ混合物をアッセイプレートに加えた。混合物を室温で１時間静置して、次に、一般的なシンチレーション近接アッセイ計数プロトコル設定［エネルギー範囲：低、効率モード：標準、領域Ａ：１．５０〜３５．００、領域Ｂ：１．５０〜２５６．００、計数時間（分）：０．４０、バックグラウンド減算：なし、半減期補正：なし、消光インジケーター：ｔＳＩＳ、プレートマップ（Platemap）ブランク減算：なし、クロストークリダクション：オフ］のPackard TopCount LCS で計数を行った。
【０５６９】
％阻害を、各試験化合物について算出した［（最大濃度での１分当たりの化合物のカウント（ＣＰＭ）−非特異ＣＰＭ）／全ＣＰＭ * １００］。５０％阻害を生じる濃度（ＩＣ５０）は、下記等式：
【０５７０】
【数１】
0005394252.tif 000114
［式中、max＝全結合、min＝非特異結合、x＝試験化合物の濃度(M)、そしてn＝ヒル（Hill）の傾きである］を用いるアクティビティー・ベース（Activity Base）／Ｘｌフィットにより、反復性の非線形曲線当てはめ技法を用いて求めた。各化合物の阻害解離定数（Ｋｉ）は、チェン・プルソフ（Cheng-Prusoff）の方法により求めて、次にＫｉの負の対数（ｐＫｉ）に変換した。
【０５７１】
上記手順を用いて、本発明の化合物が、ヒト・セロトニン・トランスポーターに対する親和性を有することが見出された。例えば、ナフタレン−２−イル−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノンは、上記アッセイを用いると、およそ９．８２のｐＫｉを示した。
【０５７２】
実施例２４
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いるヒト・ノルエピネフリン・トランスポーター（ｈＮＥＴ）で活性な化合物のスクリーニング
本アッセイを使用して、［３Ｈ］−ニソキセチン（Nisoxetine）との競合によりｈＮＥＴトランスポーターに対するリガンドの親和性を測定した。上記実施例のｈＳＥＲＴアッセイと同様に、受容体含有膜をＳＰＡビーズに前もって結合させ、トランスポーターへの適切な放射性リガンドの結合を測定した。発光は、結合した放射性リガンドの量に比例し、非結合放射性リガンドは、シグナルを発生させなかった。
【０５７３】
組換えｈＮＥＴを安定的に発現しているＨＥＫ−２９３細胞（クローン：ＨＥＫ−ｈＮＥＴ＃２）（Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258）を、培地（１０％ ＦＢＳ、３００μg/ml Ｇ４１８及び２mM Ｌ−グルタミンを含むＤＭＥＭ高グルコース）で維持培養して、３７℃で、５％ ＣＯ２にてインキュベートした。１〜２分間ＰＢＳを用いて培養フラスコから細胞を遊離させた。続いて細胞を１０００ｇで５分間遠心分離して、ＰＢＳに再懸濁し、次いで膜調製に使用した。
【０５７４】
細胞膜を５０mM トリス（ｐＨ７．４）の膜調製緩衝液を用いて調製した。細胞膜は、単一立方体から調製した（全部で７．５×１０９細胞）。細胞をポリトロンを用いてホモジェナイズした（４秒のバーストには中程度の設定）。次にこのホモジェネートを４８，０００xｇで１５分間遠心分離し、続いて上清を除去し、廃棄して、ペレットを新鮮な緩衝液で再懸濁した。２回目の遠心分離後、ペレットを再びホモジェナイズして、アッセイ中に求めた最終容量とした。典型的には、膜部分は、３〜６mg/ml（w:v）にアリコートにして、−８０℃で貯蔵した。
【０５７５】
シンチレーション近接アッセイのＩＣ５０／Ｋｉ測定には、［３Ｈ］−ニソキセチン放射性リガンド（Amersham、カタログ番号TRK942又はPerkin Elmerカタログ番号NET1084、比活性：７０〜８７ Ci/mmol、原液濃度：１．２２ｅ−５Ｍ、最終濃度：８．２５ｅ−９Ｍ）、及び５０mM トリス−ＨＣｌ、３００mM ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液を利用した。本発明の化合物を、連続希釈プロトコルを用いてBeckman Biomek 2000 を介して１０mMから０．１nM ＦＡＣに希釈した（１０点曲線、全対数／半対数希釈）。次に試験化合物を移して（２０μL/ウェル）、放射性リガンドを５０μL/ウェルで加えた。膜及びビーズを１０μg：０．７mgの比に調製し、１ウェル当たり０．７mg ＰＶＴ−ＷＧＡ Amershamビーズ（カタログ番号RPQ0282V）を加えた。１３０μLの膜：ビーズ混合物をアッセイプレートに加えた。混合物を室温で１時間静置して、次に、一般的なＳＰＡ計数プロトコル設定［エネルギー範囲：低、効率モード：標準、領域Ａ：１．５０〜３５．００、領域Ｂ：１．５０〜２５６．００、計数時間（分）：０．４０、バックグラウンド減算：なし、半減期補正：なし、消光インジケーター：ｔＳＩＳ、プレートマップブランク減算：なし、クロストークリダクション：オフ］のPackard TopCount LCS で計数を行った。
【０５７６】
％阻害は、各試験化合物について算出した［（最大濃度での化合物のＣＰＭ−非特異ＣＰＭ）／全ＣＰＭ×１００］。５０％阻害を生じる濃度（ＩＣ５０）は、下記等式：
【０５７７】
【数２】
0005394252.tif 000115
［式中、max＝全結合、min＝非特異結合、x＝試験化合物の濃度（M）、そしてn＝ヒルの傾きである］を用いるアクティビティー・ベース／Ｘｌフィットにより、反復性の非線形曲線当てはめ技法を用いて求めた。各化合物の阻害解離定数（Ｋｉ）は、チェン・プルソフの方法により求めて、次にＫｉの負の対数（ｐＫｉ）に変換した。
【０５７８】
上記手順を用いて、本発明の化合物が、ヒト・ノルエピネフリン・トランスポーターに対する親和性を有することが見出された。例えば、（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−［（Ｓ）−３−（３−メチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノンは、上記アッセイを用いると、およそ９．２のｐＫｉを示した。
【０５７９】
実施例２５
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いるヒト・ドーパミン・トランスポーターで活性な化合物のスクリーニング
本アッセイを使用して、［３Ｈ］−バノキセリン（Vanoxerine）との競合によりドーパミン・トランスポーターに対するリガンドの親和性を測定した。
【０５８０】
組換えｈＤＡＴを安定的に発現しているＨＥＫ−２９３細胞（Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258）を、培地（１０％ ＦＢＳ、３００μg/ml Ｇ４１８及び２mM Ｌ−グルタミンを含むＤＭＥＭ高グルコース）で維持培養して、３７℃で、５％ ＣＯ２にてインキュベートした。実験に先立ち、１ウェル当たりおよそ３０，０００細胞（ＰＢＳ中）を、白い不透明のセル・タック（Cell-Tak）をコーティングした９６ウェルプレートに播くことにより、細胞を４時間平板培養した。余分な緩衝液は、ELx405 プレート洗浄機を用いて細胞プレートから吸引した。
【０５８１】
シンチレーション近接アッセイのＩＣ５０／Ｋｉ測定には、［３Ｈ］−バノキセリン（GBR12909）放射性リガンド（比活性：およそ５９ Ci/mmol、原液濃度：４００nM）、及び５０mM トリス−ＨＣｌ、３００mM ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液を利用した。本発明の化合物を、１０点希釈プロトコルを用いてBeckman Biomek 2000を介して１０mMから０．１nM ＦＡＣに希釈した（１０点曲線、全対数／半対数希釈）。この混合物を室温で３０分間静置して、次に、一般的なＳＰＡ計数プロトコル設定［計数時間（分）：０．４０、バックグラウンド減算：なし、半減期補正：なし、消光インジケーター：ｔＳＩＳ、プレートマップブランク減算：なし、クロストークリダクション：オフ］のPackard TopCount LCS で計数を行った。
【０５８２】
％阻害は、各試験化合物について算出した［（最大濃度での化合物のＣＰＭ−非特異ＣＰＭ）／全ＣＰＭ×１００］。５０％阻害を生じる濃度（ＩＣ５０）は、下記式：
【０５８３】
【数３】
0005394252.tif 000116
［式中、max＝全結合、min＝非特異結合、x＝試験化合物の濃度（M）、そしてn＝ヒルの傾きである］を用いるアクティビティー・ベース／Ｘlフィットにより、反復性の非線形曲線当てはめ法を用いて求めた。各化合物の阻害解離定数（Ｋｉ）は、チェン・プルソフの方法により求めて、次にＫｉの負の対数（ｐＫｉ）に変換した。
【０５８４】
上記手順を用いて、本発明の化合物が、ヒト・ドーパミン・トランスポーターに対する親和性を有することが見出された。例えば、［（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノンは、上記アッセイを用いると、およそ９．２のｐＫｉを示した。
【０５８５】
実施例２６
ホルマリン疼痛アッセイ
オスのスプレーグ・ドーリーラット（Sprague Dawley rats）（１８０〜２２０ｇ）を個別のプレキシガラス（Plexiglas）シリンダーに入れて、３０分間試験環境に順応させる。ビヒクル、薬物又は陽性対照（モルヒネ２mg/kg）を５ml/kgで皮下投与する。投与の１５分後、２６ゲージ針を用いてホルマリン（５０μL中５％）を右後肢の足底面に注射する。直ちにラットを観察チャンバに戻す。チャンバ周囲に置いた鏡によって、ホルマリン注射した肢を妨害されずに観察することが可能となる。各ラットの生体防御行動（nocifensive behavior）の持続時間を、自動行動タイマーを用いて盲検の観察者が記録する。合計６０分間、後足舐め及び後足振動／後足持ち上げを５分２連（５min bin）で別々に記録する。０〜５分の時間で舐めまたは振動に費やした時間の合計（秒）は、初期相と考えられ、それに対して、後期相は、１５〜４０分間に、舐めまたは振動に費やした秒の合計とみなされる。血漿試料を採取する。
【０５８６】
実施例２７
結腸疼痛アッセイ
成体オスのスプレーグ・ドーリーラット（３５０〜４２５ｇ；Harlan, Indianapolis, IN）を、動物飼育施設でケージ当たり１〜２匹収容する。ラットを、腹腔内投与のペントバルビタールナトリウム（４５mg/kg）により深麻酔する。筋電図（ＥＭＧ）記録のために、外腹斜筋組織内に電極を入れて固定する。電極のリード線は、皮下を通り抜け、後でアクセスするために襟首で体外に出す。手術後、ラットを別々に収容して、試験前４〜５日間回復させておく。
【０５８７】
下行結腸及び直腸を、可撓性チューブの周りに結びつけた長さ７〜８cmの可撓性ラテックスバルーンの圧力制御膨張により膨張させる。バルーンを潤滑にし、肛門を介して結腸に挿入して、尾の基部にバルーンカテーテルをテープで巻くことにより繋ぎ止める。結腸直腸膨満（ＣＲＤ）は、ソレノイドゲートを定圧空気だめに対して開くことにより達成される。結腸内圧は、圧力制御装置により制御し、連続的にモニターする。応答は、腹筋系及び後肢筋組織の収縮である、内臓運動応答（ＶＭＲ）として定量化する。外腹斜筋組織の収縮により生成するＥＭＧ活性は、スパイク２（Spike2）ソフトウェア（Cambridge Electronic Design）を用いて定量化する。各膨張試験を６０秒間持続し、ＥＭＧ活性を、膨張前２０秒間（基準）、膨張中２０秒間、及び膨張後２０秒間定量化する。基準を上まわる、膨張中に記録されたカウントの総数の増加を応答として定義する。ＣＲＤ（１０、２０、４０及び８０mmHg、２０秒間、４分間隔）に対する安定な基準応答が、処理前の、意識があり、鎮静状態にないラットで得られる。
【０５８８】
最初に、急性内臓痛覚のモデル、及び約６cmの深さに挿入されたガバージュ針で結腸に注入されたザイモサン（１mL、２５mg/mL）での結腸内処理により生じた結腸過敏のモデルでの、初期の結腸膨張に対する応答に及ぼす効果について、化合物を評価する。実験群は、それぞれラット８匹からなる。
【０５８９】
急性内臓痛覚：  急性内臓痛覚に及ぼす薬物の効果を試験するために、基準応答の確立後、３用量の薬物のうちの１つ、ビヒクル又は陽性対照（モルヒネ、２．５mg/kg）を投与する。膨張に対する応答を、続く６０〜９０分間にわたって追跡する。
【０５９０】
内臓過敏： ザイモサンでの結腸内処理後の薬物又はビヒクルの効果を試験するために、結腸内処理は、基準応答が確立した後に行う。薬物試験の４時間前に、過敏の存在を確立するために、膨張に対する応答を評価する。ザイモサン処理ラットには、ザイモサン処理の４時間後に、３用量の薬物のうちの１つ、ビヒクル又は陽性対照（モルヒネ、２．５mg/kg）を投与し、膨張に対する応答を、続く６０〜９０分間にわたって追跡する。
【０５９１】
実施例２８
坐骨神経の慢性絞扼性損傷を伴うラットにおける冷感異痛
冷感異痛に及ぼす本発明の化合物の効果は、ラットにおける神経因性疼痛の慢性絞扼性損傷（ＣＣＩ）モデルを用いて決定されるが、ここで冷感異痛は、金属板の床を備え、水深１．５〜２．０cmで温度が３〜４℃の冷水浴中で測定する（Gogas, K.R. et al., Analgesia, 1997, 3, 1-8）。
【０５９２】
具体的には、ＣＣＩラットを麻酔し、坐骨神経の三分岐を見つけ、三分岐に近接した坐骨神経の周りに円周状に４本の結紮糸（４−０、又は５−０ クロム腸線）を入れる。次にラットを手術から回復させる。手術の４〜７日後、ラットを個別に冷水浴に入れて、そして１分間の損傷肢の持ち上げ総数を記録することにより、ラットを、低温誘発性異痛について初期評価する：損傷肢は、水から持ち上げられる。移動や身体位置直しに伴う肢の持ち上げは記録しない。手術の４〜７日後に１分間当たり５回以上の持ち上げを示したラットが冷感異痛を示していると考え、その後の研究に使用する。急性試験では、ビヒクル、対照化合物又は本発明の化合物を試験の３０分前に皮下投与する。冷感異痛に及ぼす本発明の化合物の反復投与の効果を、以下の投与計画の最後の経口投与の１４、２０又は３８時間後に測定する： 約１２時間間隔（ＢＩＤ（１日２回））で７日間、ビヒクル、対照又は本発明の化合物の経口投与。
【０５９３】
本発明は、その特定の実施態様を参照して記述されているが、当業者は、本発明の真の精神と範囲を逸することなく、種々の変更を行うことができ、同等物に置き換えうることを理解すべきである。更に、特定の状況、材料、組成物、製造法、製造工程を本発明の目的の精神と範囲に適合させるために、多数の改変を加えることができる。全てのこのような改変は、本明細書に添付される特許請求の範囲内にあることが意図される。