(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療画像データを分析してバイオマーカーを生成する方法であって、
−前記データを、複数の非直交円形対称な帯域通過ウェーブレットフィルタによりフィルタリングして、前記画像データにおけるテクスチャを抽出するステップであって、前記複数のフィルタのそれぞれは、異なるスケールのテクスチャを抽出するための異なる帯域幅を有する、ステップと、
−各フィルタからのフィルタリングされた前記データから、テクスチャパラメータを決定するステップと、
−診断指標または予後指標として使用されるバイオマーカーとして使用するために、互いにスケールが異なる、前記決定された２つの前記テクスチャパラメータ間の比率を、少なくとも１つ決定するステップと、
を備えることを特徴とする方法。
【請求項２】
フィルタリングするステップでは、少なくとも、
周波数領域における相対的に低い帯域幅をフィルタリングして、前記画像データにおける相対的に粗い特徴を抽出するとともに、
周波数領域における相対的に高い帯域幅をフィルタリングして、前記画像データにおける相対的に細部の特徴を抽出することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記帯域通過フィルタは、ガウシアンのラプラシアン帯域通過フィルタ、または、ガウシアンの差帯域通過フィルタである、ことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記画像データの異なる標準偏差は、各フィルタがフィルタごとに異なる帯域幅を与えるよう、選択されることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記テクスチャパラメータは、平均階調輝度、エントロピー、均一性、のうちの少なくとも１つの指標を含む、ことを特徴とする請求項１乃至４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記画像データは、Ｘ線画像、磁気共鳴画像、超音波画像、断層撮影画像、肝臓断層撮影画像、陽電子放射断層撮影画像、単光子放射コンピュータ断層撮影画像、マンモグラフィ画像のいずれかを表す、ことを特徴とする請求項１乃至５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記画像データは、２次元または３次元画像のいずれかを表す、ことを特徴とする請求項１乃至６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
医療画像データを分析してバイオマーカーを生成するための装置であって、
−医療画像データを、複数の非直交円形対称な帯域通過ウェーブレットフィルタによりフィルタリングして、前記画像データにおけるテクスチャを抽出するための手段であって、前記複数のフィルタのそれぞれは、異なるスケールのテクスチャを抽出するための異なる帯域幅を有する、手段と、
−各フィルタからのフィルタリングされた前記データから、テクスチャパラメータを決定するための手段と、
−診断指標または予後指標として使用されるバイオマーカーとして使用するために、前記テクスチャパラメータの少なくとも１つの比率を決定するための手段と、
を備えることを特徴とする装置。
【請求項９】
前記複数のフィルタは、少なくとも、
前記画像データにおける相対的に粗い特徴を抽出するために、周波数領域における相対的に低い帯域幅をフィルタリングするように構成されるフィルタと、
前記画像データにおける相対的に細部の特徴を抽出するために、周波数領域における相対的に高い帯域幅をフィルタリングするように構成されるフィルタと、を含むことを特徴とする請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
前記帯域通過フィルタは、ガウシアンのラプラシアン帯域通過フィルタ、または、ガウシアンの差帯域通過フィルタである、ことを特徴とする請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
前記画像データの異なる標準偏差は、各フィルタがフィルタごとに異なる帯域幅を与えるよう、選択されることを特徴とする請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
前記テクスチャパラメータを、平均階調輝度、エントロピー、均一性、のうちの少なくとも１つの指標として決定するための手段を備える、ことを特徴とする請求項８乃至１１のいずれかに記載の装置。
【請求項１３】
前記バイオマーカーを、閾値と比較するための手段を備える、ことを特徴とする請求項８乃至１２のいずれかに記載の装置。
【請求項１４】
処理手段によって処理された際に、請求項１乃至７のいずれかに記載の方法を実行することを特徴とするコンピュータプログラム。
【請求項１５】
請求項１乃至７のいずれかに記載の方法を実行するためのコンピュータプログラムを備えることを特徴とするコンピュータ読み取り可能な媒体。
【請求項１６】
患者の状態を診断または予測するための装置であって、バイオマーカーを閾値と比較するための手段を備え、
前記バイオマーカーは、
医療画像データを、複数の非直交円形対称な帯域通過ウェーブレットフィルタによりフィルタリングして、前記画像データにおけるテクスチャを抽出することであって、前記複数のフィルタのそれぞれは、異なるスケールのテクスチャを抽出するための異なる帯域幅を有する、ことと、
各フィルタからのフィルタリングされたデータからテクスチャパラメータを決定することと、
前記バイオマーカーとして使用するために、互いにスケールが異なる、前記決定された２つの前記テクスチャパラメータ間の比率を決定することと、により、医療画像から決定されたテクスチャパラメータの比率を備える、ことを特徴とする装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療診断または予後を支援するための画像分析に関し、特に、テクスチャデータの分析に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、医療診断および予後の支援に、人体各部の画像が用いられている。画像は、Ｘ線画像、特にコンピュータ断層撮影（ＣＴ：computed tomography）およびマンモグラフィ画像、ならびに磁気共鳴撮影（ＭＲＩ：magnetic resonance imaging）画像を含む。このような画像の目視検査は、非常に有効となり得る。しかし、これらの画像の有用性や診断および予後の正確さを高めるために、画像処理技術がますます用いられている。
【０００３】
例えば、監視プログラムを受ける結腸直腸癌患者らは、等しい再発リスクの均一な人口を表さない。結果に結び付く予測的要因を識別し、下位グループの患者に対して、監視戦略の変更を可能にすることが望ましい。特に関心が持たれているのは、この目的での画像技術の使用である。
【０００４】
ＣＴ画像の使用についてのいくつかの先の研究が、テクスチャ分析を用いており、可視の限局性病変のセグメント化および良性および悪性への分類、ならびにウェーブレット技術および人工ニューラルネットワークベースの決定アルゴリズムを用いた異なる器官の認識に基づいている。例えば、INDICON, 2005 Annual IEEE 2005; 216-219の、マーラ（Mala K）、サダシバム（Sadasivam V）による、“ウェーブレットベースのテクスチャ分析およびニューラルネットワークを用いたび慢性肝疾患の自動セグメント化および分類（Automatic segmentation and classification of diffused liver diseases using wavelet based texture analysis and neural network）”を参照されたい。
【０００５】
しかし、結腸直腸癌を切除した後に、患者の肝臓の視覚的に正常な部分から、診断上の患者グループを区別するのは、より複雑で困難である。先の研究は、肝臓のＣＴテクスチャが、正常な肝臓と、腫瘍がある肝臓内の組織の見た目は正常な部分とで異なる可能性を示しており、肝臓の血管分布像を映し得るものである。例えば、Biomed Sci Instrum. 1995; 31:213-7の、ミル（Mir A.H.）、ハンマンドル（Hanmandlu M.）、タンドン（Tandon S.N.）による、“肝臓悪性腫瘍の早期検出のためのＣＴ画像のテクスチャ分析（Texture analysis of CT-images for early detection of liver malignancy）”を参照されたい。
【０００６】
他の例として、マンモグラフィ乳房検診は、マンモグラフィで検出される全ての癌のなかでも、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ：ductal carcinoma in situ）の診断の劇的な増加をもたらした。コア生検においてＤＣＩＳが検出されると、その後、極めて頻繁に、最終的な切取り標本内で浸潤の証拠が見出され、その結果、腋窩リンパ節切除を含む第二の手術手順が必要となる。したがって、ＤＣＩＳと診断された患者内の浸潤性の病巣の可能性を、手術前に推定する効果的な方法は、より良い治療計画および前哨結節生検または腋窩リンパ節切除の最適な使用を助けるであろう。
【０００７】
マンモグラフィでは、コンピュータ支援診断（ＣＡＤ：computer-assisted diagnosis）を用いて、微小な石灰化塊の自動検出および塊の良性または悪性としての分類が行われている。コンピュータベースのマンモグラフィ画像テクスチャ分析は、塊内での密度変化、画素レベル検出の２ステップスキーム、部位レベル分類、自動の特徴ベースの微小石灰化抽出、傾斜およびフローベースのテクスチャ分析を含む。例えば、Phys. Med. Biol. 2000; 45; 2843-2857の、ブレイク（Brake G.M.）、カーセメイヤー（Karssemeijer N.）、ヘンドリックス（Hendriks J.H.）による、“デジタルマンモグラフにおいて正常組織から悪性腫瘍を自動判別する方法（An automatic method to discriminate malignant masses from normal tissue in digital mammograms）”を参照されたい。コンピュータ分析を使用したマンモグラフィ異常の特徴化は、その検出よりも困難であり、あまり開発が進んでいない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、このような技術に改良を加えるものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の第１の態様によると、医療画像データを分析してバイオマーカーを生成する方法であって、
−データを、それぞれが異なる帯域幅を有する複数の帯域通過フィルタによりフィルタリングするステップと、
−各フィルタからのフィルタリングされたデータから、テクスチャパラメータを決定するステップと、
−バイオマーカーとして使用するために、テクスチャパラメータの少なくとも１つの比率を決定するステップと、
を備える方法が提供される。
【００１０】
本発明の第２の態様によると、医療画像データを分析してバイオマーカーを生成するための装置であって、
−医療画像データを、それぞれが異なる帯域幅を有する複数の帯域通過フィルタによりフィルタリングするための手段と、
−各フィルタからのフィルタリングされたデータから、テクスチャパラメータを決定するための手段と、
−バイオマーカーとして使用するために、テクスチャパラメータの少なくとも１つの比率を決定するための手段と、
を備える装置が提供される。
【００１１】
本発明は、改善されたバイオマーカーを提供する。本発明の文脈において、バイオマーカーは、病状に関連し得る医療画像の特徴であり、よって、撮像バイオマーカーと呼ばれ得るものである。バイオマーカーは、例えばバイオマーカーを所定の閾値と比較することによって、診断指標または予後指標として使用することができる。バイオマーカーを、診断指標として使用し、患者の状態を診断することができ、あるいは、予後指標として使用し、患者の状態を予測的に評価することができる。実際に、本発明の第３の態様によると、患者の状態を診断または予測する方法であって、バイオマーカーを閾値と比較するステップを備え、バイオマーカーは、医療画像から決定されたテクスチャパラメータの比率を備える方法が提供される。本発明の第４の態様によると、患者の状態を診断または予測するための装置であって、バイオマーカーを閾値と比較するための手段を備え、バイオマーカーは、医療画像から決定されたテクスチャパラメータの比率を備える装置が提供される。
【００１２】
バイオマーカーは、限定はされないが、特に癌画像の評価に適用を有し、特に予測評価に使用することができる。器官の画像を分析することから得られるこのようなバイオマーカーは、進行した病気の指標、および患者の低い生存の予測とすることができる。例えば、視覚的に正常な（見た目は病気でない）肝臓のＣＴ画像から得られた場合、バイオマーカーは、病態生理、病気範囲（または転移）、および結腸直腸癌の切除後の患者の低い生存の予測とすることができる。その結果、このような患者について、修正された監視戦略を採用することができる。他の例として、マンモグラフィ画像（例えば、デジタル化マンモグラフィフィルム）から得られた場合、バイオマーカーは、マンモグラフィ異常内での癌浸潤および受容体状態の指標とすることができる。他の例として、肺のＣＴ画像から得られた場合、バイオマーカーは、肺小節のグレード付けまたはステージ付けの指標および肺癌内の腫瘍代謝の予測とすることができる。他の例として、食道のＣＴ画像から得られた場合、バイオマーカーは、食道癌の範囲、拡がり、グレード付けおよびステージ付けの指標ならびに腫瘍代謝の予測とすることができる。他の例として、口のＣＴ画像（例えば歯科ＣＴ画像）または歯科Ｘ線画像（例えば、デジタル化された歯科Ｘ線画像）から得られた場合、バイオマーカーは、歯癌の範囲、拡がり、グレード付けまたはステージ付けの指標とすることができる。
【００１３】
バイオマーカーは、また、癌に関係のない様々な他の医療状態についての画像の評価に適用を有する。例えば、脳のＭＲＩ画像から得られた場合、バイオマーカーは、精神分裂症および／または他の脳疾患の指標とすることができる。他の例として、肺のＣＴ画像から得られた場合、バイオマーカーは、肺疾患の指標とすることができる。
【００１４】
バイオマーカーは、従来の画像を分析することにより得ることができ、よって、本発明は、既存の画像システムへの追加として、容易に実施することができる。任意として、画像データは、Ｘ線画像、特に断層撮影画像（例えば、肝臓、肺、食道、または歯の断層撮影画像）またはマンモグラフィ画像、磁気共鳴画像（例えば脳の画像）、および超音波画像のいずれかを表してもよい。断層撮影画像は、例えば、コンピュータ体軸断層撮影（ＣＡＴ：computed axial tomography）画像としても知られるコンピュータ断層撮影（ＣＴ）画像、または陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ：positron emission tomography）画像、または単光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ：single photon emission computed tomography）画像であってもよい。画像は、通常、２次元（例えば画像スライス）であるが、代わりに、３次元（例えば画像ボリューム）であってもよい。
【００１５】
帯域通過フィルタは、帯域幅のみが異なってもよく、その一方で、同一のものであってもよい。換言すると、データは、異なる帯域幅に同調された同一のフィルタによって、２回以上フィルタリングしてもよい。フィルタリングは、明瞭さおよび簡潔さのために、異なる帯域幅を有する複数のフィルタで行われるものとして述べられる。任意として、帯域通過フィルタは、ガウシアンのラプラシアン（ＬｏＧ：Laplacian of Gaussian）帯域通過フィルタであってもよい。このようなフィルタは、容易に同調して異なる帯域幅を提供することができる、という点で有利である。
【００１６】
任意として、テクスチャパラメータは、平均階調輝度、エントロピー、均一性、のうちの少なくとも１つの指標を備えてもよい。
【００１７】
“フィルタリングするための手段”、“決定するための手段”などの用語の使用は、特定よりも概略的であることを意図している。本発明は、このような個別の構成要素を用いて実施してもよい。しかし、本発明は、同様に、個別プロセッサ、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、または中央処理装置（ＣＰＵ）などの単一の構成要素を用いて実施してもよい。同様に、本発明は、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ：application-specific integrated circuit）などの、配線接続された１つまたは複数の回路、または埋め込みソフトウェアを用いて実施することもできる。実際に、本発明は、コンピュータプログラムコードを用いて実施することができることも、理解されるだろう。よって、本発明のさらなる態様によると、処理手段によって処理された際に、上述の方法を実行するように適合されたコンピュータソフトウェアまたはコンピュータプログラムコードが提供される。コンピュータソフトウェアまたはコンピュータプログラムコードは、コンピュータ読み取り可能な媒体によって運ぶこともできる。媒体は、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）チップなどの物理記憶媒体であってもよい。あるいは、媒体は、デジタル多用途ディスク（ＤＶＤ−ＲＯＭ）またはコンパクトディスク（ＣＤ−ＲＯＭ）などのディスクであってもよい。また、媒体は、配線上の電気信号、光信号または衛星等への無線信号などの信号とすることもできる。本発明は、ソフトウェアまたはコードを実行するプロセッサ、例えば上述の方法を実行するように構成されたコンピュータ、にも拡張される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
本発明は、これより、単なる一例として、添付の図面を参照して説明される。
【図１】図１は、本発明に係る、医療画像データを分析する方法のフロー図である。
【図２】図２は、本発明に係る、医療画像データを分析するための装置のブロック概略図である。
【図３】図３は、ＬｏＧフィルタの空間および周波数領域表現を示している。
【図４】図４は、３次元ＬｏＧフィルタの周波数領域表現を示している。
【図５】図５は、標準偏差とフィルタ幅との関係を示す表である。
【図６】図６は、ファイン、ミディアムおよびコアースフィルタリングを提供する３つの異なる帯域幅フィルタによりフィルタリングされた肝臓のコンピュータ断層撮影画像を示している。
【図７】図７は、結腸直腸癌患者のコントラスト強調されていないＣＴ画像の、テクスチャパラメータ値およびテクスチャパラメータ値の比率の表である。
【図８】図８は、結腸直腸癌患者のコントラスト強調されたＣＴ画像の、平均階調テクスチャパラメータ値およびテクスチャパラメータ値の比率の表である。
【図９】図９は、従来のＣＴでの、正常な肝臓外観を有するが、肝臓相対テクスチャ（正規化されたコアース平均階調輝度）値が１．１３の閾値よりも上および下である患者についての、カプラン−マイヤー生存曲線を示すグラフである。
【図１０】図１０は、肝臓転移のない患者についての、正規化コアース平均階調輝度の、肝臓リン酸化部分指数（ＨＰＦＩ：hepatic phosphorylation fraction index）との相関関係を示すグラフである。
【図１１】図１１は、従来のＣＴにおいて、正常な肝臓外観を有するが、グルコースの標準化摂取値（ＳＵＶ：standardised uptake value）が、１．８７５の閾値よりも上および下の患者についての、カプラン−マイヤー生存曲線を示すグラフである。
【図１２】図１２は、相対テクスチャ（ファイン−ミディアム平均階調輝度の比率）値と、乳癌患者についての浸潤の度合いとの関係を示すグラフである。
【図１３】図１３は、相対テクスチャ（ファイン−コアース平均階調輝度の比率）値とエストロゲン受容体状態（ＥＲ）との関係を示すグラフである。
【図１４】図１４は、相対テクスチャ（ミディアム−コアース平均階調輝度の比率）値とプロゲステロン受容体状態（ＰＲ）との関係を示すグラフである。
【図１５】図１５は、非小細胞肺癌患者についての、相対テクスチャ（正規化されたコアース均一性）値と、腫瘍ステージとの関係を示すグラフである。
【図１６】図１６は、非小細胞肺癌患者についての、グルコースの標準化摂取（ＳＵＶ）値と、腫瘍ステージとの関係を示すグラフである。
【図１７】図１７は、非小細胞肺癌患者についての、正規化されたコアースエントロピーと、グルコースの標準化摂取（ＳＵＶ）値との相関関係を示すグラフである。
【図１８】図１８は、精神分裂症患者および患者の制御グループの３次元全脳灰白質ＣＴ画像のミディアム−コアーステクスチャ比率から計算されたエントロピーの箱髭図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
図１を参照すると、医療画像データの分析方法は、ステップ１０において、フィルタの帯域幅を選択することで開始される。ステップ１２において、画像データは、選択された帯域幅を用いたフィルタによってフィルタリングされる。ステップ１４において、フィルタリングされたデータから、テクスチャパラメータが決定される。フローは、次いで、ステップ１０に戻り、異なる帯域幅が選択され、次に、ステップ１２において、画像データは、異なる帯域幅を用いたフィルタによってフィルタリングされ、そして、ステップ１４において、異なる帯域幅を用いてフィルタリングされたデータから、テクスチャパラメータが決定される。ステップ１０、１２および１４は、任意の所望の回数繰り返してもよい。例えば、３つの異なる帯域幅を用いて、ファイン、ミディアムおよびコアースのフィルタリング、ならびに対応するファイン、ミディアムおよびコアースのテクスチャパラメータを提供してもよい。ステップ１６において、異なるフィルタ帯域幅に対応するテクスチャパラメータのうち２つの比率が計算され、任意で、異なるテクスチャパラメータの対を用いて、追加の比率を計算してもよい。テクスチャパラメータの１つまたは複数の比率が供給され、バイオマーカーとして使用される。任意のステップ１８において、バイオマーカーは、所定の閾値、およびバイオマーカーの値が所定の閾値より上か下かに応じて生成された指標と比較することができる。適切な閾値は、患者データを分析することにより決定することができる。
【００２０】
図１は、異なる帯域幅を連続して使用してフィルタリングされた画像データを示しているが、代わりに、異なる帯域幅を用いたフィルタリングを並列に行ってもよい。本明細書および特許請求の範囲において、“それぞれが異なる帯域幅を有する複数の帯域通過フィルタ”という表現は、固定帯域幅フィルタと可変帯域幅フィルタの両方を包含することを意図しており、異なる帯域幅は、異なるフィルタを設けることとみなされる。
【００２１】
図２を参照すると、医療画像データを分析するための装置は、画像データを記憶するためのデータ記憶装置２０を備える。データ記憶装置２０の出力は、画像データをフィルタリングするためのフィルタ２２の入力に接続されている。フィルタ２２のさらなる入力は、帯域幅制御器２４に接続されている。フィルタ２２の帯域幅は、帯域幅制御器２４の制御下で適合可能であり、これにより、複数の異なる帯域幅を用いた画像データのフィルタリングを可能にしている。フィルタ２２の出力は、テクスチャパラメータ決定ステージ２６の入力に接続されており、このステージは、例えば、プロセッサ内で実施してもよい。フィルタ２２によって画像データのフィルタリングに使用される各帯域幅について、テクスチャパラメータ決定ステージ２６は、フィルタリングされた画像データから、テクスチャパラメータを決定し、結果として生じたテクスチャパラメータを、パラメータ記憶装置２８に記憶させる。比率計算器３０が、パラメータ記憶装置２８に接続され、記憶されたテクスチャパラメータのうち、異なるフィルタ帯域幅に対応する２つの比率を計算するように、かつ任意で記憶されたテクスチャパラメータの異なる対を用いて追加の比率を計算するように適合されている。比率計算器３０は、バイオマーカーとして使用するためのテクスチャパラメータの１つまたは複数の比率を、出力３２において供給する。任意として、比率計算器３０の出力は、比較器３４に接続してもよく、この比較器は、バイオマーカーの値を所定の閾値と比較し、バイオマーカーの値が所定の閾値よりも上か下かに応じた指標を生成するように適合されている。適切な閾値は、患者データを分析することにより決定することができる。
【００２２】
図２に示される装置は、異なる帯域幅を連続して使用して画像データをフィルタリングするように適合された、単一のフィルタを備えるが、代わりに、それぞれが固定の帯域幅を有する複数のフィルタを用い、並列に動作させてもよい。本明細書および特許請求の範囲において、“それぞれが異なる帯域幅を有する複数の帯域通過フィルタ”という表現は、固定帯域幅フィルタと可変帯域幅フィルタの両方を包含することを意図しており、異なる帯域幅は、異なるフィルタを設けることとみなされる。
【００２３】
ここで、方法ステップおよび装置を、ファイン、ミディアムおよびコアースのテクスチャパラメータに対応する３つの異なるフィルタ帯域幅の場合に関して、より詳細に説明する。
【００２４】
画像データのフィルタリングに使用可能なフィルタの一種は、ガウシアンのラプラシアン（ＬｏＧ：Laplacian of Gaussian）帯域通過フィルタである。これは、非直交のウェーブレット変換である。この種のフィルタは、ファイン、ミディアムおよびコアーステクスチャなどの、スケールベースの個別テクスチャを選択的に抽出するために、容易に同調することができる。ウェーブレット変換は、また、空間的な局部限定に欠ける周波数領域ベースのフーリエ変換よりも良く動作する傾向がある。２次元（２Ｄ）のガウス分布（Ｇ）は、次式により得られる。
【数１】
0005474758.tif 000002
ここで、（ｘ，ｙ）は、画像マトリックスの空間座標であり、シグマσは、標準偏差である。
【００２５】
３次元（３Ｄ）のガウス分布（Ｇ）は、次式により得られる。
【数２】
0005474758.tif 000003
【００２６】
ガウス分布は、効果的に画像をぼかし、ガウス分布のシグマ値よりもずっと小さいスケールの全ての構造を消し去る。この分布は、平滑で局部化された所望の特性を、空間および周波数領域の両方に有し、よって、元の画像に存在しない変化を導入する可能性がより低い。したがって、ガウス分布は、特定の値に対応する画像内での特定のサイズの特徴のみを、ハイライトすることを可能にする。
【００２７】
ラプラシアン（▽２）を用いる１つの理由は、最低次の、配向の独立した（等方性の）微分演算子であるからであり、この演算子は、本質的に、より少ない計算負荷を有し、画像内で、フィルタのゼロ交差に対応する輝度変化の検出に用いることができる。▽２Ｇは、ガウシアンのラプラシアン（ＬｏＧ）フィルタ、円形対称のメキシカンハット型のフィルタであり、その２Ｄおよび３Ｄ空間領域での分布は、次の各式により得られる。
【数３】
0005474758.tif 000004
【００２８】
図３は、２．５の標準偏差（σ）値での、空間および周波数領域における、ＬｏＧフィルタの２次元の空間および周波数領域表現を示している。図４は、１．５のσ値での、３次元ＬｏＧフィルタの絶対値のサブボリュームの周波数領域表現である。異なる値でのこの円形対称フィルタの数学表現から、このフィルタでの正反対のゼロ交差点の間の幅を表す画素／ボクセルの数を計算することができる。異なるσ値でのフィルタの幅は、ｘおよびｙ方向に沿って、ＬｏＧ空間分布を評価することによって得られる。幅は、画像内の構造がハイライトおよび強調されるサイズであるとみなすことができ、一方で、これより小さなサイズでは、構造がぼやけてしまう。σ値が小さいほど、空間領域でのフィルタの幅は小さくなり、周波数領域でのフィルタの通過帯域領域は大きくなり、空間領域においてフィルタリングされた画像での細部や特徴をハイライトする。同様に、σ値が高いほど、空間領域でのフィルタの幅は大きくなる。これは、周波数領域におけるより小さなフィルタの通過帯域領域に対応し、空間領域においてフィルタリングされた画像でのコアースな特徴をハイライトする。図５の表は、いくつかのσ値に対応するフィルタ幅を、画素数で示している。
【００２９】
ＬｏＧの代わりに、他の種類の帯域通過フィルタ特性、例えばガウシアンの差（ＤｏＧ:Difference of Gaussian）を用いてもよい。
【００３０】
肝臓のＣＴ画像において、ファインテクスチャは、肝臓の柔組織を主にハイライトすることができ、一方、ミディアムからコアースのテクスチャは、変化するサイズの血管または肝臓組織反応をハイライトすることができる。マンモグラフィ画像において、ファインテクスチャは、微小な石灰化を主にハイライトすることができ、一方、ミディアムからコアースのテクスチャは、石灰化の塊をハイライトすることができる。脳または脳体積の３次元ＭＲＩ画像において、ファインテクスチャは、皮質内のより薄い感覚野を反映することができ、ミディアムテクスチャは、動脈溝の基底部および／またはより目立たない回の冠に対応することができ、一方、コアーステクスチャは、目立つ回の冠に対応し得る。図６は、ファイン、ミディアムおよびコアースフィルタリングを提供する３つの異なる帯域幅フィルタによってフィルタリングされた、ある肝臓の肝臓コンピュータ断層撮影画像を示している。
【００３１】
フィルタリングは、空間または周波数領域において行うことができる。空間領域では、フィルタマスクは、画像と畳み込みされ、これは、集中的な計算を伴う。周波数領域でのフィルタを使用することが、より効率的であり、それは、空間領域におけるフィルタマスクおよび画像の畳み込みは、周波数領域におけるフィルタマスクおよび画像のフーリエ変換の乗算に等しいからである。フィルタリングされたスペクトルの逆フーリエ変換は、空間領域での結果として生じるフィルタリングされた画像を与える。また、このフィルタリング動作の正確さは、周波数領域で使用された場合に改善され、それは、フィルタの畳み込みから生じる量子化誤差が、特に空間領域での小さなσ値について、画像を歪めるからである。
【００３２】
テクスチャパラメータは、平均組織明るさの指標である平均階調輝度（Mean Grey-level Intensity）、明るさおよび不均質性（不規則性）の指標であるエントロピー（ｅ）、および階調の均一分布に画像がどの程度近いかの指標である均一性（ｕ）などの数学的な記述子を用いて、フィルタリングされたデータから決定してもよい。エントロピーおよび均一性は、組織減衰の分布を述べ、かつ通常は視覚的に知覚できないテクスチャを表わす画像パラメータである。
【００３３】
これらのテクスチャパラメータは、以下のように数学的に定義される。
【数４】
0005474758.tif 000005
ここで、Ｒは、画像内の関心領域Ｒであり、Ｎは、関心領域Ｒ内の総画素数であり、Ｉは、関心領域Ｒ内の階調の数であり（例えばＩ＝１〜ｋは、１〜ｋの階調を示す）、ｐ（Ｉ）は、画像ヒストグラム技術に基づく階調Ｉの発生の可能性を示す。
【００３４】
異なるフィルタ幅、例えばファイン−ミディアム、ファイン−コアースおよびミディアム−コアースの使用により生じるテクスチャパラメータの比率を、決定することができる。ファイン−ミディアムテクスチャ比率は、以下の数式（８）〜（１０）を用いて計算される。
【数５】
0005474758.tif 000006
【００３５】
さらに、テクスチャパラメータの比率を、２．５のフィルタσ値に対応する最大の観察されたテクスチャ特徴に対して、正規化してもよい。σ＝５（正規化されたファインまたはファイン−コアース比率）およびσ＝１．５（正規化されたミディアムまたはミディアム−コアース比率）について、テクスチャパラメータの正規化された比率のいくつかの例を、以下に、式（１１）〜（１６）において定義する。
【数６】
0005474758.tif 000007
【数７】
0005474758.tif 000008
【００３６】
正規化されたテクスチャ比率の使用は、患者ごとに生じるＣＴ減衰値の変化の影響を最小にし、また、テクスチャ量子化への雑音の影響を減少させる。
【００３７】
テクスチャパラメータの各比率は、正規化または非正規化のいずれも、診断用の指標として使用することができる。
【００３８】
本発明に係る方法を、まず結腸直腸癌の患者から得られた画像データ、次に乳癌の患者から得られた画像データに適用したいくつかの研究の結果を以下に示し、方法の有効性を例示する。
【００３９】
結腸直腸癌の研究のために、３つの患者のグループから得られたデータが比較された。グループＡは、腫瘍を持たない１５人の患者、グループＢは、肝臓転移のない９人の患者、グループＣは、肝臓転移がある８人の患者である。図７は、３つの患者グループの強調されていないＣＴ画像の、テクスチャパラメータ値およびテクスチャパラメータ値の比率の表であり、この表から、グループＡおよびＢについてのどのテクスチャパラメータの間にも、有意な差はないことが分かるが、コアースおよびミディアムテクスチャ画像については、グループＣ（肝臓転移）での平均階調輝度およびエントロピーについて、グループＡおよびＢと比べて、より高い値への傾向があり、コアーステクスチャ画像についての統計的有意性に達している（ｐ＜０．０５であり、ここでｐは、統計的有意性を示す確率値であり、低いｐの値は、高い統計的有意性を示している）。患者グループのより大きな区別が、テクスチャパラメータ値の比率を用いて達成された。特に、ファイン−ミディアムテクスチャパラメータ比率は、異なる診断グループの区別において、最も有意であった。グループＡおよびＣを比較すると、最も有意な差は、テクスチャパラメータエントロピーを用いてファイン−ミディアムテクスチャの比率について得られおり（ｐ＝０．０２５７）、一方、平均階調輝度についてのこの比率における差は、有意性がより低くかった（ｐ＝０．０４９）。グループＢおよびＣについては、テクスチャパラメータ均一性について、ファイン−ミディアムテクスチャ比率を用いて最も有意な差が得られた（ｐ＝０．０１４３）。エントロピーも、これら２つのグループを区別し、ファイン−ミディアムテクスチャ比率を用いて、最も高い有意性が得られた（ｐ＝０．０３）。
【００４０】
図８は、３つの患者グループのコントラスト強調された門脈相ＣＴ画像の、平均階調テクスチャパラメータ値およびテクスチャパラメータ値の比率の表である。ＣＴ用の典型的な造影剤は、ヨウ素系化合物である。本発明は、他の一時的な相について得られる画像にも適用可能である。図７より、肝臓テクスチャは、正規化されたコアーステクスチャ（σ＝２．０および２．５、ｐ＜０．０４についての比率）および正規化されたミディアムテクスチャ画像（σ＝１．５および２．５、０．０４＜ｐ＜０．０５についての比率）における高い輝度値によって示されるように、腫瘍のない患者（グループＡ）と比べて、肝臓外の転移を有する患者（グループＢ）で、有意に異なっていることが分かる。
【００４１】
１．１３より大きな正規化された平均階調コアーステクスチャパラメータ値は、６２．５％の感度および１００％の特異性を有するより低いテクスチャパラメータ値を持つ患者よりも、５倍の高さの肝臓外転移の可能性を示している（ｐ＝０．００３５）。正規化されたコアーステクスチャによって分離された従来のＣＴでの、正常な肝臓の外観を有する患者についてのカプラン−マイヤー生存曲線は、有意に異なっていた（ｐ＝０．００７４）。１．１３を超える肝臓テクスチャ値を有する患者については、生存の減少が見られた。したがって、上述の閾値についての適切な値は、１．１３である。図９は、従来のＣＴでの正常な肝臓外観を有する患者についての、１．１３の閾値より上（破線）および１．１３より下（実線）の、正規化された平均階調コアース肝臓テクスチャパラメータ値を有する、カプラン−マイヤー生存曲線を示すグラフである。
【００４２】
さらに、肝臓転移のない結腸直腸癌患者の門脈相ＣＴでの肝臓テクスチャについての、２つの関連する生物学的相関関係が、肝臓血流およびグルコース代謝として識別された。ＰＥＴおよび合計肝臓潅流（ＴＨＰ）―潅流ＣＴから得られる動脈潅流（ＨＡＰ）と門脈潅流（ＨＰＰ）との組み合わせから得られた肝臓内のグルコースの標準化摂取値（ＳＵＶ：standardised uptake value）の比率から導出された、グルコースの肝臓リン酸化部分指数（ＨＰＦＩ：hepatic phosphorylation fraction index）が、正規化された平均コアーステクスチャについての最も可能性の高い生物学的相関関係として識別された（ｒ＝−０．５９、ただし、図１０に示すように、ｒは相関関係、ｐ＝０．００６２）。このテクスチャパラメータも、肝臓グルコース利用と逆相関し（ＳＵＶ:ｒ＝−０．５８７，ｐ＝０．００７）、肝臓血流と正相関する（ＴＨＰ：ｒ＝０．５１２，ｐ＝０．０２１およびＨＰＰ：ｒ＝０．４５１，ｐ＝０．０４６）。統計的に有意な正相関が、正規化されたコアース均一性パラメータについても観察された（ＨＰＦＩ：ｒ＝０．５５２，ｐ＝０．０１２およびＳＵＶ：ｒ＝０．４６８，ｐ＝０．０３８）。
【００４３】
図９との比較のために、図１１は、肝臓グルコース利用（ｐ＝０．０４５）が指標として用いられた場合の、１．８７５の閾値よりも上（実線）および下（点線）の肝臓ＳＵＶを有する、対応する生存曲線を示している。図１１での生存曲線は、図９の曲線よりも少ない分離を示している。
【００４４】
乳癌の研究において、図１２に示すように、ＤＣＩＳのみ、ＤＣＩＳおよびＩＣ（invasive carcinoma：浸潤癌）のみ、およびＩＣのみの患者について、斜めおよび横からの投影のみを考慮した場合の、テクスチャパラメータのファイン／ミディアム比率（σ＝０．５および１．５について）と浸潤の度合いとの間で、有意な関係が観察された。
【００４５】
さらに、乳癌患者についてのマンモグラフィテクスチャに関する２つの生物学的相関関係が、エストロゲン受容体状態およびプロゲステロン受容体状態として識別され、“テクスチャ−分子”関係をもたらした。ファイン−コアーステクスチャ比率（σ＝０．５および２．５についての比率）が、図１３に示されるように、エストロゲン受容体（ＥＲ）状態との最も有意な逆相関を示した（ｒ＝−０．７３１６，ｐ＝０．０１０５）。ミディアム−コアーステクスチャ比率（σ＝２．５および２．５についての比率）が、図１４に示されるように、プロゲステロン受容体（ＰＲ）状態との有意な逆相関を示した（ｒ＝−０．７０２２，ｐ＝０．０１６）。
【００４６】
肺癌（非小細胞肺癌）の研究において、ＣＴおよび腫瘍ステージ上の肺小節内で、テクスチャ比率の間に、有意な関係が観測され（σ＝１．５および２．５、σ＝１．８および２．５ならびにσ＝２．０および２．５についての比率）、均一性として量子化された正規化コアーステクスチャが、図１５に示されるように、腫瘍ステージ（グレード付け）の最大の指標を示した。図１６は、ＰＥＴから得られた肺小節でのグルコースの標準化摂取値（ＳＵＶ）による、対応する腫瘍ステージ予測可能性を示している。撮像パラメータを用いた腫瘍ステージ予測可能性または病気グレード付けは、ＳＵＶよりも、正規化コアース均一性テクスチャに対して大きかった。この正規化コアーステクスチャも、肝臓グルコース利用と逆相関していた（エントロピー対ＳＵＶ：ｒ＝−０．５５２、ｐ＝０．０２７―図１７、平均階調輝度対ＳＵＶ：ｒ＝−０．５１２、ｐ＝０．０４３）。
【００４７】
精神分裂症の研究において、精神分裂症患者対制御グループの３次元ＭＲＩ全脳灰白質画像についての、テクスチャパラメータ（σ＝１．０および１．５について）のミディアム／コアース比率の間に、有意な関係が観察された（平均階調輝度、ｐ＝０．０２７１、エントロピー、ｐ＝０．０１１４、および均一性、ｐ＝０．０３）。０．９９７６を超えるエントロピー値は、灰白質特徴の分布および予測される精神分裂症の患者において、より大きな変化を示すことも見出された（レシーバ動作特性下での領域―ＲＯＣ曲線＝０．７８３、ｐ＝０．００３、感度＝８０％、特異性＝７４％）。図１８は、患者グループＳＺ０（ＰＭＣ１遺伝子発現がある精神分裂症）、ＳＺ８（ＰＭＣ１遺伝子発現がない精神分裂症）およびＣＯＮ（制御グループ）についての、ミディアム−コアーステクスチャ比率より計算されたエントロピーを示している。精神分裂症患者のグループ全体を制御から区別した、ミディアム−コアーステクスチャの比率は、ＳＺ０患者グループを、制御からはっきりと区別した（平均階調輝度、ｐ＝０．００９９、エントロピー、ｐ＝０．００６９、および均一性、ｐ＝０．０３５７）。また、１．００５２を超える相対的なミディアム−コアースエントロピー値は、ＳＺ０患者の制御からのはっきりとした区別（灰白質特徴の分布におけるより大きな変化）を示した（ＲＯＣ曲線＝０．８９６、ｐ＝０．０００１、感度＝１００％および特異性＝８３％の下での領域）。
【００４８】
よって、上述したように、バイオマーカーを用いて、患者の状態を診断または予測し、適切な治療プログラムまたは監視戦略を決定することができる。
【００４９】
本発明に係る方法は、汎用コンピュータ、または特殊目的コンピュータ、または特殊目的ハードウェア上で、ソフトウェアとして実施することができる。
【００５０】
バイオマーカーは、テクスチャパラメータの単一の比率を備えてもよく、あるいは、各比率が異なるテクスチャパラメータの尺度を用いる、２つ以上のそのような比率の組み合わせを備えてもよい。
【図１】
0005474758.tif 000009
【図２】
0005474758.tif 000010
【図５】
0005474758.tif 000011
【図７】
0005474758.tif 000012
【図８】
0005474758.tif 000013
【図９】
0005474758.tif 000014
【図１０】
0005474758.tif 000015
【図１１】
0005474758.tif 000016
【図１２】
0005474758.tif 000017
【図１３】
0005474758.tif 000018
【図１４】
0005474758.tif 000019
【図１５】
0005474758.tif 000020
【図１６】
0005474758.tif 000021
【図１７】
0005474758.tif 000022
【図１８】
0005474758.tif 000023
【図３】
0005474758.tif 000024
【図４】
0005474758.tif 000025
【図６】
0005474758.tif 000026