(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
【化１２０】
0005638955.tif 000137
｛式中、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、以下の式（IIａ）：
【化１２１】
0005638955.tif 000138
［式中、Ａは、下記：
式（IIｂ）：
【化１２２】
0005638955.tif 000139
（式中、環Ｂは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される更なるヘテロ原子を０又は１個含む、４〜７員飽和Ｎ−含有複素環であり、そして環Ｂ’は、３〜１２員飽和炭素環、５〜７員飽和Ｏ−含有複素環、又は上記と同義の４〜７員飽和Ｎ−含有複素環であり、該Ｂ及びＢ’の各々は、非置換又は置換されている）で示される基
から選択される］
で示される基を形成し、
ｍは、０、１又は２であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒａは、Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２（ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、又は非置換もしくは置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである）から選択され；そして
Ｒ４は、非置換又は置換されているインドール基である｝
で示されるプリンである化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｒ４が、非置換であるか、又はＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１、２、３もしくは４個含む５員ヘテロアリール基から選択される基により置換されているインドール基である（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
８−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；
８−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン；
９−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン；
９−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン；
８−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
から選択される化合物、及び薬学的に許容しうるその塩。
【請求項４】
薬学的に許容しうる担体又は希釈剤及び、活性成分としての請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５】
治療によるヒト又は動物の身体の医療処置の方法における使用のための、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
ＰＩ３キナーゼに関連する異常な細胞増殖、機能又は挙動に起因する疾患又は障害を処置するための、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
疾患又は障害が、癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害から選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
ＰＩ３キナーゼに関連する異常な細胞増殖、機能又は挙動に起因する疾患又は障害を処置するための医薬の製造における、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項９】
医薬が、癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害を処置するためのものである、請求項８記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、インドリルプリン化合物、及びホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤としてのその使用に関する。
【０００２】
発明の背景
ホスファチジルイノシトール（以後、「ＰＩ」と略す）は、細胞膜中に見出される多数のリン脂質のうちの１種である。近年になり、ＰＩが細胞内シグナル伝達において重要な役割を担うことが、明らかとなった。１９８０年代後期に、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）が、ホスファチジルイノシトールのイノシトール環の３位をリン酸化する酵素であることが見出された（M. Whitman et al., 1988, Nature, 332, 644-646）。
【０００３】
ＰＩ３Ｋは、元々、単一酵素であるとみなされていたが、現在では、ＰＩ３Ｋに複数のサブタイプが存在することが解明されている。各サブタイプは、活性を調節するための独自の機序を有する。ＰＩ３Ｋの主要な３種のクラスが、それらのインビトロ基質特異性に基づいて同定された（B. Vanhaesebroeck et al, 1997, Trends in Biochemical Sciences, 22, 267-272）。クラスＩ ＰＩ３Ｋの基質は、ＰＩ、ＰＩ ４−リン酸（ＰＩ４Ｐ）及びＰＩ ４，５−二リン酸（ＰＩ（４，５）Ｐ２）である。クラスＩ ＰＩ３Ｋは、その活性化機序に関連させて２つの群、クラスＩａ及びクラスＩｂに更に分別される。クラスＩａ ＰＩ３Ｋとしては、チロシンキナーゼ結合受容体からのシグナルを伝達するＰＩ３Ｋ ｐ１１０α、ｐ１１０β及びｐ１１０δサブタイプが挙げられる。クラスＩｂ ＰＩ３Ｋとしては、Ｇタンパク質結合受容体により活性化されたｐ１１０γサブタイプが挙げられる。ＰＩ及びＰＩ（４）Ｐは、クラスII ＰＩ３Ｋの基質として公知である。クラスII ＰＩ３Ｋとしては、Ｃ末端にＣ２ドメインを含むことにより特徴づけられるＰＩ３Ｋ Ｃ２α、Ｃ２β及びＣ２γサブタイプが挙げられる。クラスIII ＰＩ３Ｋの基質は、ＰＩのみである。
【０００４】
ＰＩ３Ｋサブタイプのうち、クラスＩａサブタイプは、今日までに最も広範囲で研究されてきた。クラスＩａの３種のサブタイプは、１１０kDaの触媒サブユニットと、８５kDa又は５５kDaの調節サブユニットとのヘテロダイマーである。調節サブユニットは、ＳＨ２ドメインを含み、チロシンキナーゼ活性を有する成長因子受容体又は癌遺伝子産物によりリン酸化されたチロシン残基に結合し、それにより脂質基質をリン酸化するｐ１１０触媒サブユニットのＰＩ３Ｋ活性を導入する。こうしてクラスＩａサブタイプは、細胞増殖ならびに発癌、免疫障害及び炎症を含む病状に関連すると見なされている。
【０００５】
ＷＯ０１／０８３４５６には、ＰＩ３Ｋの阻害剤としての活性を有し、癌細胞増殖を抑制する一連の縮合ヘテロアリール誘導体が記載されている。
【０００６】
発明の概要
ここに、一連の新規プリン化合物がＰＩ３Ｋの阻害剤としての活性を有することが見出された。その化合物は、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０δサブタイプに対し、他のクラスＩａ ＰＩ３Ｋ及びクラスＩｂ ＰＩ３Ｋの両方を超える選択性を示す。したがって本発明は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
【０００７】
【化１】
0005638955.tif 000002
｛式中、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、以下の式（IIａ）：
【０００８】
【化２】
0005638955.tif 000003
［式中、Ａは、下記（ａ）〜（ｄ）：
（ａ）Ｎ、Ｓ及びＯから選択される更なるヘテロ原子を０又は１個含む、４〜７員飽和Ｎ−含有複素環（該環は、非置換又は置換されている）；
（ｂ）Ｎ、Ｓ及びＯから選択される更なるヘテロ原子を０又は１個含む、４〜７員飽和Ｎ−含有複素環（該環は、上記と同義の４〜７員飽和Ｎ−含有複素環、５〜１２員不飽和複素環、５〜７員飽和Ｏ−含有複素環、３〜１２員飽和炭素環及び５〜１２員不飽和炭素環から選択される第２の環に縮合されて、非置換又は置換されているヘテロ多環系を形成する）；
（ｃ）Ｎ、Ｓ及びＯから選択される更なるヘテロ原子を０又は１個含み、かつ−（ＣＲ’２）ｎ−及び−（ＣＲ’２）ｒ−Ｏ−（ＣＲ’２）ｓ−（ここで、各Ｒ’は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｎは、１、２又は３であり、ｒは、０又は１であり、そしてｓは、０又は１である）から選択される橋頭基（環の構成原子２個を結合させる）を更に含み、残りの環位置が、非置換又は置換されている、４〜７員飽和Ｎ−含有複素環；ならびに
（ｄ）式（IIｂ）：
【０００９】
【化３】
0005638955.tif 000004
（式中、環Ｂは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される更なるヘテロ原子を０又は１個含む、４〜７員飽和Ｎ−含有複素環であり、そして環Ｂ’は、３〜１２員飽和炭素環、５〜７員飽和Ｏ−含有複素環、又は上記と同義の４〜７員飽和Ｎ−含有複素環であり、該Ｂ及びＢ’の各々は、非置換又は置換されている）で示される基
から選択される］
で示される基を形成するか、あるいは
Ｒ１及びＲ２の一方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、そしてＲ１及びＲ２の他方は、非置換又は置換されている３〜１２員飽和炭素環基、非置換又は置換されている５〜１２員不飽和炭素環基、非置換又は置換されている５〜１２員不飽和複素環基、非置換又は置換されている４〜１２員飽和複素環基、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基（該Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、非置換又は置換されている３〜１２員飽和炭素環基、非置換又は置換されている５〜１２員不飽和炭素環基、非置換又は置換されている５〜１２員不飽和複素環基、及び非置換又は置換されている４〜１２員飽和複素環基から選択される基により置換されている）から選択され；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒａは、Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２（ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、又は非置換もしくは置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである）から選択され；そして
Ｒ４は、非置換又は置換されているインドール基である｝
で示されるプリンである化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
【００１０】
発明の詳細な説明
本明細書において用いられる用語「縮合」は、２個の環が、隣接する２個の環原子の間の共有結合により互いに結合していることを示す。用語「スピロ縮合」は、２個の環が、単一の共通の炭素原子を介して結合していることを示す。用語「橋頭」は、２個の非隣接環原子を結合する、原子１個以上の長さの結合基を示す。これらの３例それぞれにおいて、多環（典型的には、二環）構造が、その結果である。
【００１１】
本明細書において定義された任意の基、環、基、環、置換基又は部分が置換されている場合、それは、典型的には以下に定義されるＺ又はＲ５により置換されている。
【００１２】
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、直鎖状又は分枝状である。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、典型的にはＣ１〜Ｃ４アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル又はtert−ブチル基である。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、非置換であるか、又は典型的には以下に定義される基：ＺもしくはＲ５の１個以上により置換されている。典型的にはそれは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル又はｎ−ブチルである。
【００１３】
Ｚは、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑＲ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＦ３、−（ハロ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑＯ−（ハロ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｒ、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑＣＯ２Ｒ、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑＣＯＲ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑＯＲ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑＣＯＮＲ２、−ＮＲ２、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑＮＲ２、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ）２、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ｐＲ、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑＮＲＳ（Ｏ）ｐＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、非置換又は置換されている３〜１２員飽和炭素環、非置換又は置換されている５〜１２員不飽和炭素環、非置換又は置換されている５〜１２員不飽和複素環基、及び非置換又は置換されている４〜１２員飽和複素環基（ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル及び５〜１２員アリール又はヘテロアリール基（該基は、非置換又は置換されている）から選択されるか、あるいは２個の基ＲがＮ原子に結合している場合、それらは、Ｎ原子と一緒になって、４〜７員飽和Ｎ−含有複素環を形成し；ｐは、１又は２であり、そしてｑは、０、１又は２である）から選択される。
【００１４】
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、ニトロ、ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２及びＮ（Ｒ６）２から選択される。Ｒ６が所与の置換基に２個以上存在する場合、Ｒ６の各々は、同じ又は異なっており、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルから選択され、そしてｐは、１又は２である。
【００１５】
ハロゲン又はハロ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。好ましくはそれは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。ハロゲンにより置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基は、水素１個以上がハロにより置換されているアルキル基を意味する用語「ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル」により示されてもよい。ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、好ましくはハロ基を１、２又は３個含む。そのような基の好ましい例は、トリフルオロメチルである。
【００１６】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基は、直鎖状又は分枝状である。それは、典型的にはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、sec−ブトキシ又はtert−ブトキシ基である。Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基は、非置換であるか、又は典型的には上記と同義の基：Ｚ又はＲ５の１個以上により置換されている。
【００１７】
Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基は、例えばＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルであってもよい。典型的にはそれは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基は、非置換であるか、又は典型的には上記と同義の基：Ｚ又はＲ５の１個以上により置換されている。
【００１８】
４〜７員飽和Ｎ−含有複素環は、典型的には、窒素原子１個と、更なるＮ原子又はＯもしくはＳ原子とを含むか、あるいは更なるヘテロ原子を含まない。それは、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン又はホモピペラジンであってもよい。
【００１９】
上記と同義の４〜７員飽和Ｎ−含有複素環は、非置換であるか、あるいは環内に存在する１個以上の環炭素原子上で及び／又は任意の更なるＮ原子上で置換されている。適切な置換基の例としては、上記と同義の基：Ｚ又はＲ５の１個以上、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基（これは、非置換であるか、又は上記と同義の基：Ｚ又はＲ５により置換されている）が挙げられる。
【００２０】
上記と同義のとおり置換されている４〜７員飽和Ｎ−含有複素環の具体的な例としては、以下の構造が挙げられる：
【００２１】
【化４】
0005638955.tif 000005
【００２２】
５〜７員飽和Ｏ−含有複素環は、Ｏ原子を少なくとも１個、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択される更なるヘテロ原子を０、１又は２個、典型的には０又は１個を含む。それは、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセタン又はモルホリンである。
【００２３】
３〜１２員飽和炭素環基は、飽和結合のみを含有する３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、１１−又は１２員炭素環である。それは、単環系又は縮合された二環系である。それは、例えば３〜７員飽和炭素環である。例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン及びシクロヘプタン、ならびに環２個が互いに縮合された二環系が挙げられる。３〜１２員飽和炭素環基の具体的な例としては、以下の構造が挙げられる：
【００２４】
【化５】
0005638955.tif 000006
【００２５】
５〜１２員不飽和炭素環基は、不飽和結合を少なくとも１個含む５−、６−、７−、８−、９−、１０−、１１−又は１２員炭素環である。それは、単環系又は縮合された二環系である。その基は、非芳香族又は芳香族、例えばアリールである。したがって、一つの実施態様において、５〜１２員不飽和炭素環基は、５〜１２員アリール基である。５〜１２員不飽和炭素環基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、インダン、インデン及びテトラヒドロナフタレン環、すなわちフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル及びテトラヒドロナフチル基が挙げられる。その基は、非置換であるか、又は典型的には上記と同義の基：Ｚ又はＲ５の１個以上により置換されている。５〜１２員不飽和炭素環基の具体的な例としては、以下の構造が挙げられる：
【００２６】
【化６】
0005638955.tif 000007
【００２７】
アリール基は、５〜１２員芳香族炭素環基である。それは、単環又は二環である。例としては、フェニル及びナフチル基が挙げられる。その基は、非置換であるか、又は上記と同義の基：Ｚ又はＲ５により置換されている。アリール基の具体的な例としては、以下の構造が挙げられる：
【００２８】
【化７】
0005638955.tif 000008
【００２９】
５〜１２員不飽和複素環基は、不飽和結合を少なくとも１個、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含む５−、６−、７−、８−、９−、１０−、１１−又は１２員複素環である。それは、単環系又は縮合された二環系である。その基は、非芳香族又は芳香族、例えばヘテロアリールである。したがって一つの実施態様において、５〜１２員不飽和複素環基は、５〜１２員ヘテロアリール基である。５〜１２員不飽和複素環基は、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、ピロロピラジン、ピロロピリミジン、ピロロピリジン、ピロロピリダジン、インドール、イソインドール、ピラゾール、ピラゾロピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリダジン、イミダゾール、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリダジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキシン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、インドリジニル、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロジオキシノピリジン、ジヒドロピロロピリジン、ジヒドロフラノピリジン、ジオキソロピリジン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、プリン、キノキサリン、テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、チエノピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、トリアゾール又はテトラゾールであってもよい。その基は、非置換であるか、又は典型的には上記と同義の基：Ｚ又はＲ５の１個以上により置換されている。５〜１２員不飽和複素環基の具体的な例としては、以下の構造が挙げられる：
【００３０】
【化８】
0005638955.tif 000009
【００３１】
ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１、２、３、又は４個含有する５〜１２員芳香族複素環基である。それは、単環又は二環である。典型的にはそれは、Ｎ原子１個ならびに、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される更なるヘテロ原子０、１，２又は３個を含む。それは、例えば、５〜７員ヘテロアリール基であってもよい。典型的にはそれは、５〜１２員不飽和複素環基に関する上記選択リストに含まれるヘテロアリール基から選択される。
【００３２】
４〜１２員飽和複素環基は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１、２、３、又は４個含有する４−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、１１−又は１２員複素環である。それは、単環系又は縮合された二環系である。そのような複素環の例としては、非限定的に、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジチアニル、ジチオラニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、及びアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが挙げられる。スピロ部分も、この定義の範囲に含まれる。一つの実施態様において、４〜１２員飽和複素環基は、非置換又は置換されている、上記と同義の４〜７員飽和Ｎ−含有複素環である。飽和４〜１２員複素環基は、非置換であるか、又は典型的には上記と同義の基：Ｚ又はＲ５の１個以上により置換されている。４〜１２員飽和複素環基の具体的な例としては、以下の構造が挙げられる：
【００３３】
【化９】
0005638955.tif 000010
【００３４】
上記と同義の第２の環に縮合されてヘテロ多環系を形成する４〜７員飽和Ｎ−含有複素環の例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン及びホモピペラジンから選択される基が挙げられ、前記基は、上記と同義の第２の環に縮合されている。第２の環は、典型的には、上記と同義の４〜７員飽和Ｎ−含有複素環又は５〜１２員不飽和複素環基である。より典型的には第２の環は、５−、６−、もしくは７員飽和Ｎ−含有複素環又は５〜７員不飽和複素環である。第２の環の典型的な例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペラジン、ピロール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロピランが挙げられる。得られるヘテロ多環系の例としては、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン及びオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールが挙げられる。ヘテロ多環系の具体的な例としては、以下の構造が挙げられる：
【００３５】
【化１０】
0005638955.tif 000011
【００３６】
上記と同義の橋頭基：−（ＣＲ’２）ｎ−又は−（ＣＲ’２）ｒ−Ｏ−（ＣＲ’２）ｓ−を含む上記と同義の４〜７員飽和Ｎ−含有複素環基の例としては、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３，６−ジアザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、６−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノナン及び３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナンが挙げられる。
【００３７】
この基の具体的な例としては、以下の構造が挙げられる：
【００３８】
【化１１】
0005638955.tif 000012
【００３９】
上記と同義の式（IIｂ）で示される基の例としては、任意の利用可能な環炭素原子の位置で３〜１２員飽和炭素環（典型的には、３〜６員飽和炭素環）、又は４〜７員飽和Ｎ−含有複素環基にスピロ縮合している、上記と同義の４〜７員飽和Ｎ−含有複素環基から誘導された基が挙げられる。例としては、環炭素原子の位置で、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びテトラヒドロピランから選択される基にスピロ縮合しているアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びピペラジンから選択される基が挙げられる。
【００４０】
式（IIｂ）で示される基は、例えば、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン又は２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンから誘導された基であってもよい。式（IIｂ）で示される基の具体的な例としては、以下の構造が挙げられる：
【００４１】
【化１２】
0005638955.tif 000013
【００４２】
Ｒａは、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２Ｒ及び−ＳＯ２ＮＲ２（ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、又は非置換もしくは置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである）から選択される。Ｒが、置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、それは、上記と同義の基：Ｚ又はＲ５により置換されていてもよい。典型的にはそれは、ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＲ’、ＮＲ’２、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’２、−ＮＲ’ ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’及び−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２（ここで、各Ｒ’は、独立して、Ｈ又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）から選択される基により置換されている。
【００４３】
Ｒ４は、非置換又は置換されているインドリル基である。インドリル基は、任意の利用可能な環位置を介してプリン核に結合していてもよい。それは、例えば、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル又はインドール−７−イル基であってもよい。典型的にはそれは、インドール−４−イル又はインドール−６−イル、より典型的にはインドール−４−イル基である。
【００４４】
インドリルは、置換されている場合には、利用可能な環位置の１箇所以上で置換されていてもよい。典型的にはそれは、インドール基のベンゼン部分に置換基を有する。例えば、インドール−４−基は、典型的には５−、６−又は７位で、より典型的には５−又は６位で置換されている。インドール−５−イル基は、典型的には４−、６−又は７位で、より典型的には４−又は６位で置換されている。インドール−６−イル基は、典型的には４−、５−又は７位で、より典型的には４−又は５位で置換されている。インドール−７−イル基は、典型的には４−、５−又は６位で、より典型的には５−又は６位で置換されている。
【００４５】
インドリル基が、置換されている場合、それは、上記と同義の基：Ｚ又はＲ５により置換されていてもよい。典型的な実施態様において、インドリル基は、Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ、ＣＨ２ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、ＣＦ３、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、ハロ、−ＮＯ２、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１、２、３又は４個含有する５員ヘテロアリール基（ここで、Ｒ、ｐ及びｑは、Ｚの定義において上記と同義である）から選択される基により置換されている。別の典型的な実施態様において、インドリル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、例えばＣＦ３、ＮＯ２、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ及び上記と同義の５員ヘテロアリール基から選択される基により置換されている。別の更に典型的な実施態様において、インドリル基は、ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、例えばＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１、２、３又は４個含有する５員ヘテロアリール基から選択される基により置換されている。上記実施態様において、Ｒは典型的には、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００４６】
典型的には、インドリル基上の置換基は、電子求引基である。置換基が５員ヘテロアリール基である場合、それは、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、又はチアジアゾールであってもよい。
【００４７】
一つの実施態様において、置換されているインドリル基は、５−又は６位で、特に５位で、ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＭｅ２又は上記と同義の５員ヘテロアリール基により置換されているインドール−４−イル基である。典型的には、インドール−４−イル基は、５−又は６位でハロ、特にＦにより置換されている。より典型的には、インドール−４−イル基は、５位でハロ、特にＦにより置換されている。
【００４８】
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）におけるパラメータ：ｍは、０、１又は２である。典型的には、ｍは、１又は２である。より典型的には、ｍは、１である。
【００４９】
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）において、Ｒ１及びＲ２の定義における４〜１２員飽和複素環基は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される更なるヘテロ原子を０又は１個含む４〜７員飽和Ｎ−含有複素環であってもよい。Ｒ１及びＲ２の定義における５〜１２員不飽和複素環基は、５〜１２員ヘテロアリール基であってもよい。Ｒ１及びＲ２の定義における５〜１２員不飽和炭素環基は、５〜１２員アリール基であってもよい。
【００５０】
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の一つの実施態様において、Ａは、ホモピペラジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン及びアゼチジンから選択される基であり、該基は、非置換であるか、あるいは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２−（ａｌｋ）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、オキソ（＝Ｏ）、−ａｌｋ−ＯＲ１０、−（ａｌｋ）ｑ−Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｒ１０）２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｒ１０）２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｒ１０）２−ＣＦ３、非置換又は置換されている４〜７員飽和Ｎ−含有複素環基、−ＮＲ１３Ｒ１４、非置換又は置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ−含有環（これは、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン又はオキセタンであり、そしてこれは、非置換又は置換されている）、非置換又は置換されているヘキサヒドロチオピラン環、及び−ＮＲ’−（ＣＲ’２）ｒ−Ｘ
［ここで：
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ’は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ及び非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、又は
Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって５員もしくは６員飽和複素環基を形成し；
Ｒ１３及びＲ１４は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ａｌｋ−ＯＲ１０、−（ａｌｋ）ｑ−Ｐｈ及び−（ａｌｋ）ｑ−Ｈｅｔから選択され；
Ｘは、非置換又は置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ−含有環（これは、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン又はオキセタンであり、そしてこれは、非置換又は置換されている）、及び非置換又は置換されている４員飽和Ｎ−含有複素環から選択され、そして該基は、場合により、更なる置換基１個以上により置換されており；
Ｐｈは、フェニルであり；
ｑは、０又は１であり；
ｒは、０又は１であり；
Ｈｅｔは、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、ピリジン又はピリミジン基であり、該基は、非置換又は置換されており；
ａｌｋは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである］
から選択される基１個以上により置換されている。
【００５１】
上記実施態様において、基：Ａ上の置換基が、非置換又は置換されている４〜７員飽和Ｎ−含有複素環基である場合、それは、典型的には、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、オキサゾリジン及びアゼチジンから選択され、そしてそれは、非置換又は置換されている基である。その置換基が、それ自体、置換されている場合、それは、上記と同義の基：Ｚ又はＲ５の１個以上により、より特別にはＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ１０、Ｆ、Ｃｌ、及び＝Ｏ（ここで、Ｒ１０は、上記と同義のとおりである）から選択される基１個以上により置換されている。例えば、Ａは、ホモピペラジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン及びアゼチジンから選択され、そして非置換であるか、又はピペラジン、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、オキサゾリジン及びアゼチジンから選択される基により置換されており、該基は、非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ１０、Ｆ、Ｃｌ、及び＝Ｏから選択される基１個以上により置換されている。この実施態様において、Ａ自体は、典型的にはピペラジン、ピペリジン、モルホリン及びアゼチジンから選択される。
【００５２】
上記実施態様において、基：Ａ上の置換基が、−（ａｌｋ）ｑ−Ｈｅｔである場合、ｑは、典型的には０であり、Ｈｅｔは、ピラゾールである。
【００５３】
上記実施態様において、基：Ａ上の置換基が、置換されているヘキサヒドロチオピラン環である場合、それは、典型的にはジオキソヘキサヒドロチオピラン環である。
【００５４】
上記実施態様において、置換基：−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０の例としては、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３及び−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３が挙げられる。置換基：−Ｃ（Ｒ１０）２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２の例としては、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２及び−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２が挙げられる。置換基：−ＮＲ１０−Ｃ（Ｒ１０）２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２の例としては、−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２及び−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２が挙げられる。置換基：−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２の例としては、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２が挙げられる。置換基：−Ｃ（Ｒ１０）２−ＣＦ３の例としては、−ＣＨ２−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＦ３及び−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ３が挙げられる。置換基：−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０の例としては、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３が挙げられる。
【００５５】
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の別の実施態様において、Ａは、ホモピペラジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン及びアゼチジンから選択される基であり、該基は、非置換であるか、あるいは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−（ａｌｋ）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ（＝Ｏ）、−ａｌｋ−ＯＲ１０、−（ａｌｋ）ｑ−Ｈｅｔ、ヘテロシクリル基、−ＮＲ１３Ｒ１４、非置換又は置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ−含有環（これは、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン又はオキセタンであり、そしてこれは、非置換又は置換されている）、及び−ＮＲ’−（ＣＲ’２）ｒ−Ｘ
［ここで：
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ’は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ及び非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、又は
Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって５員もしくは６員飽和複素環基を形成し；
Ｒ１３及びＲ１４は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ａｌｋ−ＯＲ１０、−（ａｌｋ）ｑ−Ｐｈ及び−（ａｌｋ）ｑ−Ｈｅｔから選択され；
Ｘは、非置換又は置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｏ−含有環（これは、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン又はオキセタンであり、そしてこれは、非置換又は置換されている）、及び非置換又は置換されている４員飽和Ｎ−含有複素環から選択され、そして該基は、場合により、更なる置換基１個以上により置換されており；
Ｐｈは、フェニルであり；
ｑは、０又は１であり；
ｒは、０又は１であり；
Ｈｅｔは、チアゾール、イミダゾール、ピロール、ピリジン又はピリミジン基であり、その基は、非置換又は置換されており；
ａｌｋは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである］
から選択される基１個以上により置換されている。
【００５６】
上記実施態様において、基：Ａはまた、特定の置換基、例えば、上記と同義の基：Ｚ又はＲ５に加えて、更なる置換基を１個以上含んでいてもよい。
【００５７】
先の実施態様におけるＡが、上記と同義の−ＮＲ’−（ＣＲ’２）ｒ−Ｘにより置換されているホモピペラジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン及びアゼチジンから選択される基である場合、パラメータ：ｒは、典型的には１である。Ａは、典型的には、シクロプロピル、シクロブチル、−ＮＨ−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、−ＮＨ−テトラヒドロフラニル、−ＮＨ−ＣＨ２−テトラヒドロピラニル、−ＮＨ−テトラヒドロピラニル及びアゼチジニルから選択される基により置換されている。そのような基：Ａの具体的な例としては、以下の構造が挙げられる：
【００５８】
【化１３】
0005638955.tif 000014
【００５９】
別の実施態様において、Ａは、ピペラジン、ピペリジン及びピロリジンから選択される基であり、該基は、非置換であるか、あるいは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−（ａｌｋ）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２、オキソ（＝Ｏ）、−ａｌｋ−ＯＲ１０、−（ａｌｋ）ｑ−Ｈｅｔ、ヘテロシクリル基及び−ＮＲ１３Ｒ１４
［ここで：
Ｒ１０は、Ｈ又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ及び非置換であるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、又は
Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって５員もしくは６員飽和複素環基を形成し；
Ｒ１３及びＲ１４は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ａｌｋ−ＯＲ１０、−（ａｌｋ）ｑ−Ｐｈ及び−（ａｌｋ）ｑ−Ｈｅｔから選択され；
Ｐｈは、フェニルであり；
ｑは、０又は１であり；
Ｈｅｔは、チアゾール、イミダゾール、ピロール、ピリジン又はピリミジン基であり、該基は、非置換又は置換されており；
ａｌｋは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである］
から選択される基１個以上により置換されている。
【００６０】
一態様において、本発明は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
【００６１】
【化１４】
0005638955.tif 000015
【００６２】
｛式中、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、以下の式（IIａ）：
【００６３】
【化１５】
0005638955.tif 000016
［式中、Ａは、下記（ａ）〜（ｄ）：
（ａ）Ｎ、Ｓ及びＯから選択される更なるヘテロ原子を０又は１個含む、４〜７員飽和Ｎ−含有複素環（該環は、非置換又は置換されている）；
（ｂ）Ｎ、Ｓ及びＯから選択される更なるヘテロ原子を０又は１個含む、４〜７員飽和Ｎ−含有複素環（該環は、上記と同義の４〜７員飽和Ｎ−含有複素環、５〜１２員不飽和複素環、５〜７員飽和Ｏ−含有複素環、３〜１２員飽和炭素環及び５〜１２員不飽和炭素環から選択される第２の環に縮合されて、非置換又は置換されているヘテロ多環系を形成する）；
（ｃ）Ｎ、Ｓ及びＯから選択される更なるヘテロ原子を０又は１個含み、かつ−（ＣＲ’２）ｎ−及び−（ＣＲ’２）ｒ−Ｏ−（ＣＲ’２）ｓ−（ここで、各Ｒ’は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｎは、１、２又は３であり、ｒは、０又は１であり、そしてｓは、０又は１である）から選択される橋頭基（環の構成原子２個を結合させる）を更に含み、残りの環位置が、非置換又は置換されている、４〜７員飽和Ｎ−含有複素環；ならびに
（ｄ）式（IIｂ）：
【００６４】
【化１６】
0005638955.tif 000017
（式中、環Ｂは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される更なるヘテロ原子を０又は１個含む、４〜７員飽和Ｎ−含有複素環であり、そして環Ｂ’は、３〜１２員飽和炭素環、５〜７員飽和Ｏ−含有複素環、又は上記と同義の４〜７員飽和Ｎ−含有複素環であり、該Ｂ及びＢ’の各々は、非置換又は置換されている）で示される基、
から選択される］
で示される基を形成するか、あるいは
Ｒ１及びＲ２の一方が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、そして他方が、上記と同義の４〜７員飽和Ｎ−含有複素環、又は上記と同義の４〜７員飽和Ｎ−含有複素環基により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒａは、Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２（ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ又は非置換もしくは置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである）から選択され；
Ｒ４は、非置換又は置換されているインドール基である｝
で示されるプリンである化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
【００６５】
本発明の化合物の具体的な例としては、以下の表１に列挙されたもの及び薬学的に許容しうるその塩が挙げられる。
【００６６】
【表１】
0005638955.tif 000018
0005638955.tif 000019
0005638955.tif 000020
0005638955.tif 000021
0005638955.tif 000022
0005638955.tif 000023
0005638955.tif 000024
0005638955.tif 000025
0005638955.tif 000026
0005638955.tif 000027
0005638955.tif 000028
0005638955.tif 000029
0005638955.tif 000030
0005638955.tif 000031
0005638955.tif 000032
0005638955.tif 000033
【００６７】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示されるプリンを製造するための適切な合成方法は、式（IIIａ）又は（IIIｂ）：
【００６８】
【化１７】
0005638955.tif 000034
で示される前駆体：カルボキシアルデヒドを用いる。
【００６９】
合成は、これらの前駆体から出発して、還元的アミノ化及びパラジウムを介した（スズキ型）クロスカップリング反応をいずれかの順序で実施することを含む。
【００７０】
したがって本発明の化合物は、式（IIIａ）又は（IIIｂ）：
【００７１】
【化１８】
0005638955.tif 000035
で示される化合物を、適切な還元剤の存在下、式：ＮＨＲ１ａＲ２ａ［式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、Ｒ１及びＲ２に関して上記と同義であるか、又はＲ１ａ及びＲ２ａは、Ｎ原子が存在しかつアミン保護基により保護されているＲ１及びＲ２に関して上記と同義である］で示されるアミンで処理すること；及び得られた式（IVａ）又は（IVｂ）：
【００７２】
【化１９】
0005638955.tif 000036
［式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、上記と同義のとおりである］で示される化合物を、Ｐｄ触媒の存在下、式：Ｒ４Ｂ（ＯＲ１５）２［式中、Ｒ４は、上記と同義であり、そして各Ｒ１５は、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、又は２個の基：ＯＲ１５が、それらが結合するホウ素原子と一緒になって、ピナコラトボロナートエステル基を形成する］のボロン酸又はそのエステルで処理すること；ならびにＲ１ａ及び／又はＲ２ａがアミン保護基を含む場合には、保護基を除去することを含む方法により製造することができる。任意の適切なアミン保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基を、Ｒ１ａ及び／又はＲ２ａに用いてもよい。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物は、式（IIIａ）又は（IIIｂ）：
【００７４】
【化２０】
0005638955.tif 000037
で示される化合物を、Ｐｄ触媒の存在下、式：Ｒ４Ｂ（ＯＲ１５）２［式中、Ｒ４は、上記と同義であり、各Ｒ１５は、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、又は２個の基：ＯＲ１５が、それらが結合するホウ素原子と一緒になって、ピナコラトボロナートエステル基を形成する］で示されるボロン酸又はそのエステルで処理すること；得られた式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）：
【００７５】
【化２１】
0005638955.tif 000038
［式中、Ｒ４は、上記と同義のとおりである］で示される化合物を、適切な還元剤の存在下、式：ＮＨＲ１ａＲ２ａ［式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、上記と同義のとおりである］のアミンで処理すること；ならびにＲ１ａ及び／又はＲ２ａがアミン保護基を含む場合には、保護基を除去することにより製造することができる。この方法の実施態様において、インドール基：Ｒ４のＮ原子は、必要に応じて、式（Ｖ）の化合物を式：ＮＨＲ１ａＲ２ａのアミンで処理する前に、保護してもよい。
【００７６】
還元的アミノ化ステップ及びＰｄを介したクロスカップリングステップは両者とも、従来の条件下で起こる。パラジウム触媒は、スズキ型クロスカップリングで典型的に用いられる任意のもの（例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）であってもよい。アミノ化ステップにおける還元剤は、典型的には水素化ホウ素、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ４又はＮａＣＮＢＨ３、特にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３である。
【００７７】
式（IIIａ）及び（IIIｂ）で示される中間体化合物は、公知の化合物であるか、又は日常的な合成化学技術、例えば以下の実施例に示すスキームもしくはそのようなスキームの類似法に従って製造してもよい。
【００７８】
式（Ｉ）のプリンを、薬学的に許容しうる塩に変換してもよく、塩を、従来の方法により遊離化合物に変換してもよい。薬学的に許容しうる塩としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸及び硫酸）の塩、及び有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、クエン酸及び酒石酸）の塩が挙げられる。遊離カルボキシ置換基を有する本発明の化合物の場合、塩は、上述の酸付加塩、ならびにナトリウム、カリウム、カルシウム及びアンモニウムの塩の両者を包含する。後者は、式（Ｉ）で示される遊離プリン又はその酸付加塩を、対応する金属塩基又はアンモニアで処理することにより製造される。
【００７９】
本発明の化合物は、生物学的検査においてＰＩ３キナーゼの阻害剤であることが見出された。本化合物は、クラスＩａ ＰＩ３キナーゼであるｐ１１０δアイソフォームに対して、他のクラスＩａ ＰＩ３キナーゼよりも選択的である。したがってそれらは、ｐ１１０δアイソフォームに対して、ｐ１１０αアイソフォーム及びｐ１１０βアイソフォームの両者よりも選択的である。特にそれらは、ｐ１１０δに対してｐ１１０βよりも選択的である。本化合物は、ｐ１１０δアイソフォームに対し、クラスＩｂキナーゼであるｐ１１０γよりも選択的である。
【００８０】
本発明の化合物により示された、ｐ１１０δに対する、ＰＩ３キナーゼの他のアイソフォームを超える選択性は、少なくとも２倍である。典型的にはその選択性は、５倍、又は１０倍、又は２０倍、又は５０倍であり、多くの場合、１００倍にのぼるか、又はそれを超える。つまり本化合物は、ｐ１１０δに対して、ｐ１１０βよりも２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍又は１００倍選択的である。それらはまた、ｐ１１０δに対して、ｐ１１０α又はｐ１１０γよりも２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍又は１００倍選択的である。
【００８１】
本発明の化合物を、ＰＩ３キナーゼ、特にクラスＩａ ＰＩ３キナーゼの阻害剤として用いることができる。したがって本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼ（特に、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０δアイソフォーム）に関連する異常な細胞増殖、機能又は挙動に起因する疾患又は障害を処置するのに用いることができる。そのような疾患及び障害の例は、Drees et alにより、Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14(5):703-732に議論されている。これらには、増殖性障害、例えば癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害及び神経障害が挙げられる。代謝／内分泌障害の例としては、糖尿病及び肥満が挙げられる。本発明の化合物を用いて処置し得る癌の例としては、白血病、脳腫瘍、腎臓癌、胃癌、ならびに皮膚、膀胱、乳房、子宮、肺、結腸、前立腺、卵巣及び膵臓の癌が挙げられる。
【００８２】
本発明の化合物を、ＰＩ３キナーゼの阻害剤として用いることができる。ＰＩ３キナーゼ（特に、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０δアイソフォーム）に関連する異常な細胞増殖、機能又は挙動に起因する疾患又は障害、例えば、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害又は神経障害を患うヒト又は動物患者に、上記と同義の本発明の化合物を投与することを含む方法により、それらの患者を処置することができる。癌を患うヒト又は動物患者にまた、上記と同義の本発明の化合物を投与することを含む方法により、それらの患者を処置してもよい。それにより、患者の病状を改善又は寛解させてもよい。
【００８３】
本発明の化合物は、様々な投与形態、例えば経口的に（例えば、錠剤、カプセル、糖衣錠もしくはフィルムコーティング錠、液体溶液又は懸濁液の形態で）又は非経口的に（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下へ）投与することができる。その化合物は、それゆえ注射又は輸注により投与してもよい。
【００８４】
投与量は、患者の年齢、体重及び状態ならびに投与経路をはじめとする様々な要素に依存する。日用量は、広い限界内で変動してもよく、各々の場合において個別の要求に調整される。しかし典型的には、化合物が単独で成人に投与される場合には、各投与経路で用いられる投与量は、０．０００１〜５０mg/体重kg、最も一般的には０．００１〜１０mg/体重kg、例えば０．０１〜１mg/体重kgの範囲内である。そのような投与量を、例えば連日１〜５回投与してもよい。静脈内注射の場合、適切な日用量は、０．０００１〜１mg/体重kg、好ましくは０．０００１〜０．１mg/体重kgである。日用量は、単回投与として、又は分割投与スケジュールにしたがって投与することができる。
【００８５】
本発明の化合物は、薬学的又は獣医学的に許容しうる担体又は希釈剤も含む医薬組成物又は獣医学的組成物として用いられるように配合される。その組成物は、典型的には従来の方法に従って製造され、薬学的又は獣医学的に適した形態で投与される。本化合物は、任意の従来の形態、例えば以下の通り投与してもよい。
【００８６】
Ａ）  経口的に、例えば、錠剤、コート錠、糖衣剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、液体溶液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、又はシロップもしくはエリキシルとして。経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造のために当該技術分野で公知の任意方法により製造してもよく、そのような組成物は、薬学的に洗練されて口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び防腐剤からなる群から選択される薬剤を１種以上含んでいてもよい。
【００８７】
錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容しうる賦形剤と混和された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、デキストロース、ショ糖、セルロース、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；顆粒化剤及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩又はデンプングリコール酸ナトリウム；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；滑沢剤、例えばシリカ、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸又はタルク；発泡性混合物；染料；甘味剤；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート又はラウリル硫酸塩であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又はそれらは、公知の技術によりコーティングされていて、胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させることにより、より長期間にわたる持続作用を提供し得る。例えば、遅延性物質、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを用いることができる。そのような製剤は、公知の方法で、例えば混合、造粒、打錠、糖衣又はフィルムコーティング処理により製造することができる。
【００８８】
経口用途の配合剤は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合される硬ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分が単独で存在するか、又は水もしくは油性媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、又はオリーブ油）と混合された軟ゼラチンカプセルとして提供されうる。
【００８９】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混和された活性物質を含む。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然ホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であってもよい。
【００９０】
前記水性懸濁液は、防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）を１種以上、着色剤（例えば、ショ糖又はサッカリン）を１種以上含んでいてもよい。
【００９１】
油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えば、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油又はココナッツ油）、又は鉱物油（例えば、流動パラフィン）に懸濁させることにより配合することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。
【００９２】
甘味剤（例えば、上述のもの）、及び着香剤を添加して、口当たりの良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加することにより、保存することができる。水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び防腐剤１種以上と混和された活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上述されたものによって例示される。更なる賦形剤、例えば甘味剤、着香剤及び着色剤が、存在していてもよい。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油（例えば、オリーブ油又はピーナッツ油）、又は鉱物油（例えば、流動パラフィン）、又はこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然ゴム（例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム）、天然ホスファチド（例えば、大豆レシチン）、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、ならびに該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であってもよい。エマルジョンは、甘味剤及び着香剤を含むことができる。シロップ及びエリキシルは、甘味剤（例えば、グリセリン、ソルビトール又はショ糖）と共に配合することができる。特に糖尿病患者用のシロップは、担体として、グルコースに代謝されないか又は非常に少量しかグルコースに代謝されない生成物（例えばソルビトール）のみを含むことができる。
【００９４】
そのような配合剤は、粘滑剤、防腐剤、着香剤及び着色剤を含んでいてもよい。
【００９５】
Ｂ）  非経口的に、無菌注射用水性又は油性懸濁液の形態で、皮下、又は静脈内、又は筋肉内、又は胸骨内、又は輸注法のいずれかにより。この懸濁液は、上述の湿潤剤及び懸濁剤のそれらの適切な分散を利用した公知技術により配合することができる。無菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容しうる希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液でもあり得る。
【００９６】
用いることができる許容しうるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌不揮発性油が、従来どおり溶媒又は懸濁媒体として用いられる。この目的で、合成モノ−又はジグリセリドなど、あらゆる無刺激性不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の製造において使用が見出される。
【００９７】
Ｃ）  吸入により、噴霧器用のエアロゾル又は溶液の形態で。
【００９８】
Ｄ）  経直腸的に、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、それにより直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより製造される坐剤の形態で。そのような材料は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
【００９９】
Ｅ）  局所的に、クリーム、軟膏、ゼリー、洗眼剤、溶液又は懸濁液の形態で。
【０１００】
本発明を、以下の実施例に更に説明する。
【０１０１】
実施例
一般的合成手順
以下の一般的スキームは、以下の参考例及び実施例に参照される合成アプローチを示す。
【０１０２】
【化２２】
0005638955.tif 000039
条件：
（ｉ）Ｈ２Ｏ、モルホリン、１００℃、１５分間。（ii）ＤＭＦ、ＲＢｒ、ＮａＯＨ、１５０℃、２時間。（iii）ＲＩ、Ｋ２ＣＯ３、アセトン、６５℃。（iv）モルホリン、ＣＨＣｌ３、０℃→室温。（ｖ）（ａ）ＴＭＥＤＡ、ＴＨＦ、−７８℃、ｎＢｕＬｉ、１時間。（ｂ）ＤＭＦ、−７８℃、１時間。（vi）ＤＣＥ、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ＮＨＲ１Ｒ２、１２〜１８時間。（vii）スズキカップリング。
【０１０３】
【化２３】
0005638955.tif 000040
条件：（ｉ）ＤＭＦ、ＴＦＡＡ、０℃。（ii）１０％ ＮａＯＨ水溶液、１００℃、１時間。（iii）ＭｅＯＨ、Ｈ２ＳＯ４、６５℃、１８時間。（iv）Ｔｌ（ＯＣＯＣＦ３）３、ＴＦＡ、室温、２時間。（ｖ）Ｈ２Ｏ、ＫＩ、室温。（vi）ＭｅＯＨ、４０％ ＮａＯＨ水溶液、６５℃、２時間。（vii）ピナコールボラン、Ｅｔ３Ｎ、ジオキサン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ビス（シクロヘキシル）ホスフィノ−２−ビフェニル、８０℃、３０分間。
【０１０４】
【化２４】
0005638955.tif 000041
条件：（ｉ）ＴＨＦ、ＮａＨ ０℃ 次にＴＢＳＣｌ、室温、２５時間。（ii）ｓＢｕＬｉ、ＴＭＥＤＡ、ＴＨＦ、−７８℃、２時間。（iii）Ｂ（ＯｉＰｒ）３、ＴＨＦ、−７８℃→−１０℃、１５分間（iv）２．４M ＨＣｌ。
【０１０５】
【化２５】
0005638955.tif 000042
条件：（ｉ）ＮａＣＮ、アセトン−Ｈ２Ｏ、４８時間、室温。（ii）ＤＭＳＯ、Ｋ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ２、４０℃。（iii）ＨＣｌ、Ｅｔ２Ｏ。
【０１０６】
【化２６】
0005638955.tif 000043
条件：
（ｉ）ＤＣＥ、アゼチジン又は置換アゼチジン、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、１８時間。（ii）ＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡ、室温。
【０１０７】
【化２７】
0005638955.tif 000044
条件：
（ｉ）ＴＨＦ、ＭｅＭｇＢｒ、０℃、３時間、次に室温、７２時間。（ii）ＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡ。
【０１０８】
【化２８】
0005638955.tif 000045
条件：
（ｉ）ジヒドロピラン、ｐＴｓＯＨ、ＴＨＦ、６０℃、４時間。（ii）モルホリン、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃→室温、３時間。（iii）（ａ）ＴＭＥＤＡ、ＴＨＦ、−７８℃、ｎＢｕＬｉ、１時間。（ｂ）ＤＭＦ、−７８℃、１時間。（iv）ＤＣＥ、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ＮＨＲ１Ｒ２、１２〜１８時間。（ｖ）スズキカップリング。（vi）２M ＨＣｌ水溶液−ＭｅＯＨ、１２時間。
【０１０９】
【化２９】
0005638955.tif 000046
条件：
（ｉ）ＤＭＦ、Ｋ２ＣＯ３、２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン、５０℃、７時間。（ii）（ａ）ＴＨＦ、ＬｉＨＭＤＳ、−７８℃、３０分間（ｂ）ＤＭＦ、−７８℃→室温、１時間。（iii）ＤＣＥ、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、２時間。（iv）スズキカップリング。
【０１１０】
【化３０】
0005638955.tif 000047
条件：
（ｉ）ＴＦＡ−ＣＨ２Ｃｌ２、室温、２．５時間。（ii）ブロモアセトアミド、ＤＭＦ、Ｋ２ＣＯ３、６５℃、２７時間。（iii）スズキカップリング。
【０１１１】
一般的な実験の詳述：
ＮＭＲ分光法
ＮＭＲスペクトルを、４００MHzで操作する５mm逆検出三重共鳴プローブを用いるVarian Unity Inova 400分光計、又は４００MHzで操作する５mm逆検出三重共鳴ＴＸＩプローブを用いるBruker Avance DRX 400分光計、又は３００MHzで操作する標準５mm二周波数プローブを用いるBruker Avance DPX 300分光計で得た。シフトは、テトラメチルシランに対するppmで示す。
【０１１２】
カラムクロマトグラフィーによる精製
カラムクロマトグラフィーにより精製される化合物は、シクロへキサン／ＥｔＯＡｃの１００〜０から０〜１００％への勾配、又はペンタン／ＥｔＯＡｃの１００〜０から０〜１００％への勾配、又はＤＣＭ／ＭｅＯＨの１００〜０から７０〜３０％（０．１％ ＮＨ３の添加を含む、又は含まない）への勾配により溶離する、シリカゲル、又はIsolute（登録商標）カートリッジ、又はRedisep（登録商標）カートリッジを使用して精製した。「シリカゲル」は、クロマトグラフィー用の０．０３５〜０．０７０mm（２２０〜４４０メッシュ）（例えば、Flukaのシリカゲル６０）のシリカゲルを指し、１０p.s.iまでの窒素加圧によりカラム溶出を促進した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いる場合、それは、プレートを用いたシリカゲルＴＬＣ、典型的には蛍光インジケータ（２５４nm）を含む、３×６cmのアルミホイルプレート上のシリカゲル（例えば、Fluka60778）を指す。
【０１１３】
分取ＨＰＬＣによる精製：
分取ＨＰＬＣにより精製される化合物は、水／アセトニトリル、又は水／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＦＡ含有）、又は水／アセトニトリル（０．１％ギ酸含有）の、１００〜０％から０〜１００％への勾配で溶離する、C18-逆相カラム（１００×２２．５mm（内径）、Genesisカラム、粒度：７μm、ＵＶ検出：２３０又は２５４nm、流速：５〜１５mL/分）、又はPhenyl-Hexylカラム（２５０×２１．２mm（内径）、Geminiカラム、粒度：５μm、ＵＶ検出：２３０又は２５４nm、流速：５〜２０mL/分）を使用して精製した。遊離塩基を、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム溶液との分配により遊離した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。あるいは、遊離塩基を、メタノール中のＮＨ３で溶離するIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに通すことにより遊離した。
【０１１４】
マイクロ波反応：
単一モード共振器及び動的場チューニング（両者とも再現性及び制御を付与する）を利用するSmith Synthesiser又はBiotage Initiator（商標）を用いて、マイクロ波実験を実施した。４０〜２５０℃の温度を実現することができ、２０barまでの圧力を達成することができる。
【０１１５】
溶媒及び市販の試薬は全て、入手したまま使用した。市販されていない試薬／反応体は、文献に記載された手順により調製した。
【０１１６】
実施例中で使用される略語：
ａｑ．＝水溶液
ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル
ｂｓ＝幅広い一重線（ＮＭＲ）
Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム
ｄ＝二重線（ＮＭＲ）
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑ．＝当量
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
ＨＣｌ＝塩酸
Ｈ２Ｏ＝水
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＩＭＳ＝工業用変性アルコール
ｉＰｒＯＨ＝イソプロパノール
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｍ＝モル
ｍ＝多重線（ＮＭＲ）
ＭｅＯＨ＝メタノール
mg＝ミリグラム
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム
ｍｉｎ＝分
ml＝ミリリットル
Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ＮＨ４ＯＨ＝水酸化アンモニウム溶液
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｑ＝四重線（ＮＭＲ）
Ｒｔ＝保持時間
ＲＴ＝室温
ｔ＝三重線（ＮＭＲ）
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ＝tert−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
【０１１７】
一般的合成手法
参照実施例１
スズキカップリングに関する一般的方法
以下のスキーム１０に一般的に記述されているスズキカップリング反応を、以下に記す方法の１つを使用して実施した。
【０１１８】
【化３１】
0005638955.tif 000048
【０１１９】
方法Ａ：
ジオキサン／水（２：１）中の適切な２−クロロプリン（１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２当量）、適切なインドールボロン酸エステル（１．５当量）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１当量）の混合物を、マイクロ波反応器中で１２５℃にて２０〜５０分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ３で溶離した。次に得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１２０】
方法Ｂ
ジオキサン／水（３：１）中の適切な２−クロロプリン（１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５当量）、適切なインドールボロン酸エステル（１．２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）の混合物を、マイクロ波反応器中で１２５℃〜１４０℃にて１０〜６０分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ３で溶離した。次に得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１２１】
方法Ｃ
ジオキサン／水（３：１）中の適切な２−クロロプリン（１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５当量）、適切なインドールボロン酸（１．２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）の混合物を、マイクロ波反応器中で１２５℃〜１４０℃にて１０〜６０分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ３で溶離した。次に得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１２２】
方法Ｄ
アセトニトリル／水（３：１）中の適切な２−クロロプリン（１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５当量）、適切なインドールボロン酸（１．２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）の混合物を、マイクロ波反応器中で１２５℃〜１４０℃にて１０〜６０分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ３で溶離した。次に得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１２３】
方法Ｅ
アセトニトリル／水（３：１）中の適切な２−クロロプリン（１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５当量）、適切なインドールボロン酸エステル（１．２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）の混合物を、マイクロ波反応器中で１４０℃にて１０〜３０分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濾過し、減圧下で濃縮し、次に分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ３で溶離した。次に得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１２４】
方法Ｆ
アセトニトリル／水（２：１）中の適切な２−クロロプリン（１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１．５当量）、適切なインドールボロン酸エステル（１．２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）の混合物を、マイクロ波反応器中で１４０℃にて１０〜３０分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ３で溶離した。次に得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１２５】
方法Ｇ
アセトニトリル／水（２：１）中の適切な２−クロロプリン（１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１．５当量）、適切なインドールボロン酸（１．２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．５→０．１当量）の混合物を、マイクロ波反応器中で１４０℃にて１０〜３０分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ３で溶離した。次に得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１２６】
方法Ｈ
ジオキサン／水（２：１）中の適切な２−クロロプリン（１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５当量）、インドールボロン酸（１．２当量）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１当量）の混合物を、マイクロ波反応器中で１４０℃にて１０〜６０分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ３で溶離した。次に得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１２７】
方法Ｉ
ジオキサン／水（２：１）中の適切な２−クロロプリン（１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５当量）、インドールボロン酸エステル（１．２当量）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１当量）の混合物を、マイクロ波反応器中で１４０℃にて１０〜６０分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、次にカートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ３で溶離した。次に得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１２８】
参照実施例２
ＢＯＣ−脱保護に関する一般的方法
ＤＣＭ中の関連するＢＯＣ−保護アミノプリンの溶液に、ＴＦＡを加え、得られた溶液を室温で３０〜１８０分間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、次にＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４又はＮａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ３で溶離した。次に得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１２９】
参照実施例３
ＴＢＤＭＳ−脱保護に関する一般的方法
ＴＨＦ中の関連するＴＢＤＭＳ−保護５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル−プリンの溶液に、ＴＢＡＦを加え、得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１３０】
中間体の調製
参照実施例４
【０１３１】
【化３２】
0005638955.tif 000049
【０１３２】
４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
ジオキサン（４０ml）中の１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン（７．４９ｇ、３１．８mmol）の溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（２１．０ml、１５８mmol）及びピロリジン（２．６ml、３１．１mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で加熱した。混合物を室温に冷まし、蒸発乾固して、１−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−６−ニトロ−フェニル）−１−メチルビニル］−ピロリジンを暗赤色の残留物（１０．０ｇ、理論的収量）として得た。ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１、１５０ml）中のピロリジン（１０．０ｇ、３１．７mmol）及びRaney（商標登録）ニッケル（Ｈ２Ｏ中の懸濁液、１５ml）の懸濁液に、ヒドラジン一水和物（２．３ml、４７．４mmol）を０℃で加え、混合物を室温で５時間撹拌した。次に反応混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、残留物から標記化合物を淡色の油状物（２．５７ｇ、３７％）として得た。
NMR δH (300 MHz, CDCl3) 6.57 (見かけ t, J = 2.7, 1H), 7.04 (dd, J = 2.1, 9.1, 1H), 7.12 (dd, J = 2.1, 9.1, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H) 及び 8.25 (s, 1H)。
【０１３３】
参照実施例５
【０１３４】
【化３３】
0005638955.tif 000050
【０１３５】
６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
メチルスルホキシド（１００ml）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（６．７６ｇ、３１．５mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２．８ｇ、９４．７mmol）及び酢酸カリウム（９．３ｇ、９４．７mmol）の撹拌混合物に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン−ジクロロパラジウム（１．２９ｇ、５mol％）を加えた。反応混合物を窒素でフラッシュし、１００℃に１６時間加熱した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、続いてトリチュレートして、標記化合物（７．８７ｇ）を得た。
δH (400MHz, CDCl3) 1.41 (s, 12H), 7.04 (m, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 8.14 (br s, 1H)。
【０１３６】
参照実施例６
【０１３７】
【化３４】
0005638955.tif 000051
【０１３８】
２，６−ジクロロ−９−エチル−９Ｈ−プリン
アセトン（２５ml）中の２，６−ジクロロプリン（１．８９ｇ；１０mmol）及びＫ２ＣＯ３（１．７３ｇ；１２．５mmol）の撹拌した懸濁液に、ヨードエタン（１．０ml；１２．５mmol）を加え、得られた混合物を還流温度で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色の結晶質固体（１．３８ｇ；６４％）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.61 (t, J = 7.2, 3H), 4.36 (q, J = 7.2, 2H), 8.14 (s, 1H)。
【０１３９】
［対応する異性体２，６−ジクロロ−７−エチル−７Ｈ−プリンも単離した（０．６１ｇ；２８％）。δH (400 MHz, CDCl3) 1.64 (t, J = 7.2, 3H), 4.55 (q, J = 7.2, 2H), 8.27 (s, 1H)。］
【０１４０】
参照実施例７
【０１４１】
【化３５】
0005638955.tif 000052
【０１４２】
２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
ＣＨＣｌ３中の２，６−ジクロロ−９−エチル−９Ｈ−プリン（１．３８ｇ；６．４mmol）の撹拌した溶液に、モルホリン（１．２ml；１３．８mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間、次に室温で１．５時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ml）に取り、Ｈ２Ｏ／２M ＨＣｌ／ブライン（１：１：１；１５０ml）の混合物で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて、標記化合物を白色の固体（１．６５ｇ；９６％）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.52 (t, J = 7.2, 3H), 3.83-3.86 (m, 4H), 4.23 (q, J = 7.2, 2H), 4.32 (br s, 4H), 7.73 (s, 1H)。
【０１４３】
参照実施例８
【０１４４】
【化３６】
0005638955.tif 000053
【０１４５】
２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド
無水ＴＨＦ（４０ml）中の２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン（１．３５ｇ；５．０mmol）及びＴＭＥＤＡ（１．１ml；７．３mmol）の撹拌した溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５M ヘキサン溶液２．８ml；７．０mmol）を−７８℃で加えた。橙色の溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、無水ＤＭＦ（０．７ml；９．０mmol）を加えた。撹拌を−７８℃で更に３０分間続け、その後、反応物を激しく撹拌しながら冷たい０．１M ＨＣｌ（５００ml）に注ぐことによりクエンチした。得られた固体沈殿物を濾過により回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を淡黄色の固体（１．２３ｇ；８３％）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.40 (t, J = 7.2, 3H), 3.83-3.86 (m, 4H), 4.05 (br s, 2H), 4.60 (q, J = 7.2, 2H), 4.68 (br s, 2H), 9.87 (s, 1H)。
【０１４６】
参照実施例９
【０１４７】
【化３７】
0005638955.tif 000054
【０１４８】
［１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ジメチル−アミン
１，２−ジクロロエタン（４ml）中の２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド（２５０mg；０．８５mmol）、４−ジメチルアミノピペリジン（０．１６ｇ；１．２５mmol）及びＡｃＯＨ（０．０５ml）の撹拌した溶液に、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．２７ｇ；１．２７mmol）を加え、得られた混合物を室温で一晩（１６時間）撹拌した。反応物を２M ＨＣｌ（１０ml）でクエンチし、３０分間激しく撹拌した。層を分離し、水層を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ １１に塩基性化した。この水溶性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）で抽出し、有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させて、標記化合物をオフホワイトの固体（３００mg；８７％）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.44 (t, J = 7.2, 3H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.83-1.86 (m, 2H), 2.10-2.16 (m, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.88-2.91 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.82-3.85 (m ,4H), 4.30 (br s, 4H) 4.32 (q, J = 7.2, 2H)。
【０１４９】
参照実施例１０
【０１５０】
【化３８】
0005638955.tif 000055
【０１５１】
２−クロロ−９−エチル−８−［（Ｓ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
参照実施例９と同様の方法で、４−ジメチルアミノピペリジンの代わりに（Ｓ）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンを使用して調製した。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.46 (t, J = 7.2, 3H), 1.61-2.41 (m, 9H), 2.77-3.11 (m, 4H), 3.74 (AB doublet, J = 14, 1H), 3.79 (AB doublet, J = 14, 1H), 3.82-3.85 (m, 4H), 4.24 (br s, 4H) 重複 4.33 (q, J = 7.2, 2H)。
【０１５２】
参照実施例１１
【０１５３】
【化３９】
0005638955.tif 000056
【０１５４】
４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン
ジクロロエタン（８０ml）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．７５ｇ、８．８８mmol）の溶液に、アゼチジン（０．６ｇ、１０．５３mmol）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．９ｇ、１８．４４mmol）を加え、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水とＤＣＭに分配し、層を分離した。有機層をＤＣＭで更に抽出し、合わせた水層を減圧下で濃縮した。得られた白色の半固体をＤＣＭに懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。層を十分に混合し、有機層を単離し、水層をＤＣＭで更に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮し、４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを白色の固体（２．０ｇ、９５％）として得た。ＴＦＡ：ＤＣＭ（１：４）を使用する４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（４００mg、１．６７mmol）のＢＯＣ−脱保護により、標記化合物を黄色の油状物（１８５mg、７９％）として得た。
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.04-1.16 (m, 2 H), 1.68 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 1.98-2.08 (m, 3 H), 2.55 (td, J = 12.1, 2.6 Hz, 2 H), 3.06 (dt, J = 12.8, 3.6 Hz, 2 H)及び3.15 (t, J = 6.9 Hz, 4 H)。
【０１５５】
参照実施例１２
【０１５６】
【化４０】
0005638955.tif 000057
【０１５７】
８−（４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
参照実施例９と同様の方法で、４−ジメチルアミノピペリジンの代わりに４−アゼチジン−イル−ピペラジン（参照実施例１１）を使用して調製した。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.22-1.38 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.2, 3H), 1.68-1.71 (m, 2H), 1.98-2.20 (m, 5H), 2.78-2.81 (m, 2H), 3.18 (br t, J = 6.8, 4H), 3.69 (s, 2H), 3.82-3.84 (m, 4H), 4.27-4.33 (m, 6H)。
【０１５８】
参照実施例１３
【０１５９】
【化４１】
0005638955.tif 000058
【０１６０】
２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−９Ｈ−プリン
参照実施例９と同様の方法で、４−ジメチルアミノピペリジンの代わりに４−モルホリノ−ピペリジンを使用して調製した。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.43 (t, J = 7.2, 3H), 1.46-1.57 (m, 3H), 1.85-1.88 (m, 2H), 2.11-2.21 (m, 3H), 2.54-2.56 (m , 4H), 2.89-2.92 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.73-3.75 (m, 4H), 3.82-3.85 (m, 4H), 4.25-4.35 (m, 6H)。
【０１６１】
参照実施例１４
【０１６２】
【化４２】
0005638955.tif 000059
【０１６３】
２−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
参照実施例９と同様の方法で、４−ジメチルアミノピペリジンの代わりに１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンを使用して調製した。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.31 (t, J = 7.2, 3H), 2.70-2.82 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.75-3.77 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 4.24-4.29 (m, 6H), 6.92-6.94 (m, 1H), 7.02-7.10 (m, 3H)。
【０１６４】
参照実施例１５
【０１６５】
【化４３】
0005638955.tif 000060
【０１６６】
２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミド 二塩酸塩
ジクロロメタン（１５０ml）及びメタノール（１５０ml）中のtert−ブチル−１−ピペラジンカルボキシラート（１５．０ｇ）の溶液に、塩化水素（４０ml；ジエチルエーテル中２M溶液）を０℃で加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、減圧下で濃縮して、tert−ブチル−１−ピペラジンカルボキシラート塩酸塩（１７．９ｇ）を得た。
【０１６７】
水（２００ml）中のtert−ブチル−１−ピペラジンカルボキシラート塩酸塩（１７．９ｇ）の溶液に、シアン化ナトリウム（３．９４ｇ）を室温で加えた。次に水（２０ml）中のアセトン（５．９ml）の溶液を滴下し、室温で４８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して、４−（シアノ−ジメチル−メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１７．５ｇ）を得た。
【０１６８】
メチルスルホキシド（２０ml）中の４−（シアノ−ジメチル−メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（９６０mg）の溶液に、炭酸カリウム（１０４mg）を０℃で加えた。次に過酸化水素（２．０ml；水中の２７．５重量％溶液）を滴下した。得られた混合物を４０℃に一晩加熱した。冷却した混合物に水を加え、沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、４−（１−カルバモイル−２−メチル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（６７７mg）を得た。ＢＯＣ−基を、標準的条件下、エーテル中のＨＣｌを使用して除去して、２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミド 二塩酸塩（６００mg）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：１７２。
【０１６９】
参照実施例１６
【０１７０】
【化４４】
0005638955.tif 000061
【０１７１】
２−［４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−イソブチルアミド
参照実施例９と同様の方法で、４−ジメチルアミノピペリジンの代わりに２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミド 二塩酸塩（参照実施例１５）を使用して調製した。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.21 (s, 6H), 1.41 (t, J = 7.2, 3H), 2.52 (br s, 8H), 3.68 (s, 2H), 3.79-3.82 (m, 4H), 4.23-4.32 (m, 6H), 5.17 (br d, J = 4.8, 1H), 7.06 (br d, J = 4.8, 1H)。
【０１７２】
参照実施例１７
【０１７３】
【化４５】
0005638955.tif 000062
【０１７４】
５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ（４０ml）中の５−フルオロインドール（５ｇ、３７．０mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物（６．１ml、４２．６mmol）で０℃にて処理した。３０分後、反応物を水に注ぎ、得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、次に減圧下で乾燥させた。次に固体を１０％ ＮａＯＨ（２００ml）水溶液に溶解し、１時間加熱還流した。次に反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで洗浄して、ＨＣｌ水溶液で酸性化した。得られた白色の沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、ジクロロメタンに取り、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で蒸発させた。得られた物質（５ｇ、７５％）をメタノール（８０ml）に溶解し、濃硫酸（２ml）で処理し、次に一晩加熱還流した。反応物を冷却し、得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、減圧下で蒸発させて、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルを桃色の固体（４．５ｇ、８３％）として得た。
【０１７５】
ＴＦＡ（３５ml）中のトリス（トリフルオロ酢酸）タリウム（８．４５ｇ、１５．６mmol）の溶液を、ＴＦＡ（１０ml）中の５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（２ｇ、１０．４mmol）の溶液に室温で加え、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を水（２５ml）に懸濁した後、水（５０ml）中のヨウ化カリウム（５．２ｇ、３１．３mmol）の溶液で処理した。反応混合物をジクロロメタン（１００ml）及びメタノール（５ml）で処理し、得られた沈殿物を濾過によりセライトを通して除去した。
【０１７６】
有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウム溶液及びブラインで順次洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（６０ml）に溶解し、４０％ ＮａＯＨ水溶液（６０ml）で処理し、次に２時間還流した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（比９５：５）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗固体を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、５−フルオロ−４−ヨード−１Ｈ−インドールを淡褐色の固体（１．０５ｇ、３９％）として得た。
NMR δH (300 MHz, CDCl3) 6.49-6.52 (m, 1H), 6.95 (見かけ dt, J = 0.4, 8.6, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H)及び8.35 (s, 1H)。
【０１７７】
ジオキサン（１ml）中の５−フルオロ−４−ヨード−１Ｈ−インドール（２６１mg、１．０mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．２ml、１．４mmol）、酢酸パラジウム（４．５mg、０．０２mmol）及びビス（シクロヘキシル）ホスフィノ−２−ビフェニル（２８mg、０．０８mmol）で処理し、次に８０℃に加熱した。ピナコールボラン（ＴＨＦ中１M、２．６６ml、２．６６mmol）の溶液を、シリンジを介して加えた。３０分後、反応混合物を冷却し、次に水（１０ml）及びＤＣＭ（１０ml）で希釈した。得られた混合物を相分離カートリッジに通し、ジクロロメタン層を減圧下で蒸発させ、標記化合物を得て、更に精製しないで使用した。
【０１７８】
参照実施例１８
【０１７９】
【化４６】
0005638955.tif 000063
【０１８０】
１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール
無水ＴＨＦ（２５０ml）中の５−フルオロ−１Ｈ−インドール（３０．０ｇ、０．２２２mol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の懸濁６０％、１０．２２ｇ、０．２５５mol）を少量ずつ加え、溶液を０℃に維持した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に無水ＴＨＦ（２０ml）中のtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（４０．１５ｇ、０．２６６mol）の溶液を加え、溶液を室温で２５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン：ＤＣＭ １００％〜５０：５０）により精製して、標記化合物を無色の油状物（４１．２ｇ、７４％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.60 (s, 6 H), 0.94 (s, 9 H), 6.58 (dd, J = 3.2, 1.0 Hz, 1 H), 6.87-6.93 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.24-7.29 (m, 1 H)及び7.41 (m, 1 H)。
【０１８１】
参照実施例１９
【０１８２】
【化４７】
0005638955.tif 000064
【０１８３】
［１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル］ボロン酸
無水ＴＨＦ（１０００ml）中の１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（３０．０ｇ、０．１２mol）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３６．６ml、０．２４１mol）及びｓ−ブチルリチウムの溶液（シクロヘキサン中の１．４M、１７２ml、０．２４１mmol）を−７８℃で加えた。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次にホウ酸トリイソプロピル（３７．５ml、１６２．７mmol）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で４０分間撹拌し、次に−２０℃に温まるにまかせた。ＨＣｌ水溶液（２．４M、２５０ml）を加え、得られた混合物をＨ２Ｏに注いだ。層を分離し、水層でＥｔＯＡｃを抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。次に得られた黄色の固体をＤＣＭ及びシクロヘキサンから結晶化し、標記化合物を白色の固体（２５．０ｇ、７１％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.62 (s, 6 H), 0.92 (s, 9 H), 6.51 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.79-6.90 (m, 1 H), 7.30-7.36 (m, 1 H) 及び 7.54 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1 H)。
【０１８４】
参照実施例２０
【０１８５】
【化４８】
0005638955.tif 000065
【０１８６】
２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
水（１００ml）中の２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（５．０ｇ、２６．４６mmol）の溶液に、モルホリン（６．９ml、７９．３７mmol）を加えた。得られた混合物を１５分間加熱還流し、次に室温に放冷した。得られた白色の沈殿物を濾過により回収し、水、ＭｅＯＨ及びＥｔＯＨで洗浄し、次に４０℃で１８時間乾燥させて、標記化合物（６．２６ｇ、９９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.72 (m, 4 H), 4.18 (m, 4 H), 8.16 (s, 1 H) 及び 13.24 (bs, 1 H)。
【０１８７】
参照実施例２１
【０１８８】
【化４９】
0005638955.tif 000066
【０１８９】
２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
ＤＭＦ（６ml）中の２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン（３０４mg、１．２７mmol）の溶液に、ブロモエタン（２８４μL、３．８１mmol）及び水酸化ナトリウム（１５２mg、３．８１mmol）を加えた。反応混合物を１５０℃で２時間加熱し、次に室温で放冷した。反応混合物を水とＤＣＭに分配し、層を分離して、水層をＤＣＭで更に抽出した。合わせた有機画分を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮し、標記化合物を黄色の固体（２１０mg、８０％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 3.79-3.85 (m, 4 H), 4.13-4.32 (m, 6 H)及び7.71 (s, 1 H)。
【０１９０】
参照実施例２２
【０１９１】
【化５０】
0005638955.tif 000067
【０１９２】
２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド
無水ＴＨＦ（２００ml）中の２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン（７．２７ｇ、２７．０mmol）及びＴＭＥＤＡ（６．１ml、４０．６mmol）の溶液に、ＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．５M 、１５．１mmol、３７．９mmol）を−７８℃で加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に無水ＤＭＦ（３．８ml、４８．７mmol）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に冷たいＨＣｌ水溶液（０．１M）とＤＣＭに分配した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をクリーム色の固体（６．０２ｇ、７５％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２９６．１。
【０１９３】
参照実施例２３
【０１９４】
【化５１】
0005638955.tif 000068
【０１９５】
（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−メタノール
ＩＭＳ（２０ml）及びＴＨＦ（２０ml）中の２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド（１．１８ｇ、４．０mmol）の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（１５２mg、４．０mmol）を加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（１．２０ｇ、９９％）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２９８．３。
【０１９６】
参照実施例２４
【０１９７】
【化５２】
0005638955.tif 000069
【０１９８】
８−ブロモメチル−２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
ＤＣＭ（５０ml）中の（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−メタノール（１．２０ｇ、４．０mmol）の懸濁液に、四臭化炭素（１．５９ｇ、４．８mmol）及びトリフェニルホスフィン（１．３６ｇ、５．２mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、次にＤＣＭとブラインに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．２４ｇ、８６％）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３６０．２（７９Ｂｒ）及び３６２．２（８１Ｂｒ）。
【０１９９】
参照実施例２５
【０２００】
【化５３】
0005638955.tif 000070
【０２０１】
４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン
ＤＣＥ（５０ml）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．０ｇ、５．０mmol）の溶液に、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（７１２mg、５．５mmol）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５９ｇ、７．５mmol）を加えて、撹拌を１７時間続けた。反応混合物をブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを淡黄色の固体（１．２ｇ、８８％）として得た。ＤＣＭ（４ml）中の４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（５５２mg、２．０mmol）の溶液に、ＴＦＡ（２ml）を加え、得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ３で溶離して、標記化合物（２７１mg、７７％）を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.16-1.27 (m, 2 H), 1.63-1.72 (m, 2 H), 2.14-2.23 (m, 1 H), 2.54-2.62 (m, 2 H), 3.09 (dt, J = 12.7, 3.9 Hz, 2 H) 及び 3.46-3.57 (m, 4 H)。
【０２０２】
参照実施例２６
【０２０３】
【化５４】
0005638955.tif 000071
【０２０４】
４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン
４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジンの調製で使用された方法に従って、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩の代わりに３−フルオロアゼチジンを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（１８０mg、３９％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.13-1.24 (m, 2 H), 1.64 (dd, J = 12.6, 4.3 Hz, 2 H), 2.16-2.23 (m, 1 H), 2.82-2.91 (m, 2 H), 3.01-3.14 (m, 2 H), 3.59-3.67 (m, 2 H), 3.78-3.95 (m, 2 H), 5.10 (m, J = 55.8 Hz, 1 H)。
【０２０５】
参照実施例２７
【０２０６】
【化５５】
0005638955.tif 000072
【０２０７】
１−ピペリジン−４−イル−アゼチジン−２−オン
無水ＴＨＦ（７５ml）中の４−（２−メトキシカルボニル−エチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（３．４ｇ、１２．０mmol）の溶液に、ジエチルエーテル中のメチルマグネシウムブロミドの溶液（３M、６ml、１８mmol）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次に室温に温まるにまかせ、撹拌を７２時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃと塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−オキソ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを淡黄色の油状物（５９８mg、２０％）として得た。ＤＣＭ（６ml）中の４−（２−オキソ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（５９５mg、２．３４mmol）の溶液に、ＴＦＡ（２ml）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ３で溶離して、標記化合物を淡黄色の固体（３２５mg、９０％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48-1.61 (m, 2 H), 1.83 (dd, J = 12.6, 3.7 Hz, 2 H), 2.54-2.67 (m, 2 H), 2.86 (t, J = 4.0 Hz, 2 H), 3.10 (dt, J = 12.6, 3.5 Hz, 2 H), 3.22 (t, J = 4.0 Hz, 2 H) 及び 3.66 (m, 1 H)。
【０２０８】
参照実施例２８
【０２０９】
【化５６】
0005638955.tif 000073
【０２１０】
［１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
ＤＣＭ（２８０ml）中の２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸（２０ｇ、９８．５mmol）及びビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（３２．６ｇ、１２８．０mmol）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．４ｇ、１０７．０mmol）及びトリエチルアミン（４０．０ml、２８７．０mmol）を０℃で加えた。得られた懸濁液を室温で７０時間撹拌し、次に水とＤＣＭに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物（１２．２ｇ、５０％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.44 (s, 9 H), 1.54 (s, 6 H), 3.21 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H) 及び 5.24 (bs, 1 H)。
【０２１１】
参照実施例２９
【０２１２】
【化５７】
0005638955.tif 000074
【０２１３】
（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
無水ＴＨＦ（１５０ml）中の［１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（８．４ｇ、３４．１mmol）の溶液に、Super Hydride（登録商標）を−４０℃で滴下した。得られた混合物を室温に３０分間かけて温まるにまかせ、次に室温で１時間撹拌した。クエン酸水溶液を加え、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（４．３６ｇ、６８％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (s, 6 H), 1.44 (s, 9 H), 4.96 (bs, 1 H) 及び 9.43 (s, 1 H)。
【０２１４】
参照実施例３０
【０２１５】
【化５８】
0005638955.tif 000075
【０２１６】
（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピルアミノ）−酢酸メチルエステル
ＤＣＥ（４０ml）中の（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．６６ｇ、３．５２mmol）の溶液に、グリシンメチルエステル塩酸塩（０．９３ｇ、７．４１mmol）を加えた。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．８３ｇ、３．９２mmol）を加えた。得られた白色の懸濁液を室温で１９時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物（０．８０ｇ、８８％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 (s, 6 H), 1.44 (s, 9 H), 1.62 (bs, 1 H), 2.64 (s, 2 H), 3.43 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H) 及び 5.04 (bs, 1 H)。
【０２１７】
参照実施例３１
【０２１８】
【化５９】
0005638955.tif 000076
【０２１９】
６，６−ジメチル−ピペラジン−２−オン
ＤＣＭ（２０ml）及びＴＦＡ（５ml）中の（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピルアミノ）−酢酸メチルエステル（０．８ｇ、３．０７mmol）の溶液を、室温で９０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次にトルエンで共沸して、（２−アミノ−２−メチル−プロピルアミノ）−酢酸メチルエステルを無色の油状物として得た。ＩＭＳ（６ml）及びＮＨ４ＯＨ（２ml）中の（２−アミノ−２−メチル−プロピルアミノ）−酢酸メチルエステルの溶液を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次にトルエンで共沸した。得られた白色の固体を更に精製（１００％）しないで、続く反応に使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.27 (s, 6 H), 2.78 (s, 2 H), 3.43 (s, 2 H) 及び 6.76 (bs, 1 H)。
【０２２０】
参照実施例３２
【０２２１】
【化６０】
0005638955.tif 000077
【０２２２】
（Ｒ）−４−（２−クロロ−アセチル）−３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
ＤＣＭ（２０ml）中の（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（７９５mg、３．６８mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１．５３ml、１１．０４mmol）を加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、クロロアセチルクロリド（３２５μL、４．０５mmol）を滴下した。混合物を室温に温め、５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭに分配し、水層を更にＤＣＭで抽出した。合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を回転異性体の混合物（７１０mg、６６％）である無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48 (s, 9H), 2.80-2.92 (m, 1H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.34-3.44 (m, 1/2H), 3.60-3.74 (m, 2 1/2H), 3.96-4.16 (m, 3 1/2H), 4.22-4.30 (m, 1/2H), 4.32-4.40 (m, 1/2H) 及び 4.63 (bs, 1/2H)。
【０２２３】
参照実施例３３
【０２２４】
【化６１】
0005638955.tif 000078
【０２２５】
（Ｒ）−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸 tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（１６ml）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−アセチル）−３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（７１０mg、２．４５mmol）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（３２６mg、２．９１mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を７５分間撹拌し、酢酸（０．６ml）を添加した。得られた混合物を水とＤＣＭに分配し、水層で抽出して、更にＤＣＭで抽出した。合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物（５７０mg、９１％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48 (s, 9H), 2.69 (td, J = 12.9, 3.0 Hz, 2H), 2.78-2.89 (m, 1H), 3.48-3.58 (m, 2H), 3.96-4.10 (m, 3H), 4.14 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 16.8 Hz, 1H) 及び 4.57 (m, 1H)。
【０２２６】
参照実施例３４
【０２２７】
【化６２】
0005638955.tif 000079
【０２２８】
（Ｒ）−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン
ＤＣＭ（５ml）中の（Ｒ）−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸 tert−ブチルエステルの溶液に、ＴＦＡ（１ml）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物をトルエンで共沸し、次にSCXカラムにより精製して、標記化合物を無色の油状物（６０mg、７６％）として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 2.46-2.55 (m, 1H), 2.59-2.76 (m, 2H), 2.90-3.03 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.94-4.02 (m, 1H), 4.10 (s, 2H) 及び 4.42-4.48 (m, 1H)。
【０２２９】
参照実施例３５
【０２３０】
【化６３】
0005638955.tif 000080
【０２３１】
（Ｒ）−オクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
ジオキサン（５ml）中の（Ｒ）−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン（６０mg、０．３９mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．５ml、ＴＨＦ中１M 溶液）を加えた。得られた混合物を８０℃で２．５時間加熱し、その後ｉＰｒＯＨ（０．５ml）を加え、続いて、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（３ml）を加えた。更にＮａ２ＳＯ４を加え、得られた混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた残留物をＮＨ２カラムにより精製して、標記化合物を油状物（４０mg、７３％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.17-2.30 (m, 2H), 2.36-2.47 (m, 2H), 2.61 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.69-2.79 (m, 2H), 2.92-2.99 (m, 2H), 3.23 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.61-3.75 (m, 2H) 及び 3.79-3.87 (m, 1H)。
【０２３２】
参照実施例３６
【０２３３】
【化６４】
0005638955.tif 000081
【０２３４】
２−クロロ−９−メチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド
無水ＴＨＦ（２５ml）中の２−クロロ−９−メチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン（１．０ｇ、３．９mmol）の溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの溶液（１．０M、５．９ml、５．９mmol）を−７８℃で滴下した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に無水ＤＭＦ（２．３ml、３０．３mmol）を滴下した。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次に室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を０℃に冷却し、水でクエンチし、冷たいＨＣｌ水溶液（１．０M）とＤＣＭに分配した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、次に減圧下で濃縮して、標記化合物を橙色の固体（１．１２ｇ、９９％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２８２．０。
【０２３５】
参照実施例３７
【０２３６】
【化６５】
0005638955.tif 000082
【０２３７】
２−［４−（２−クロロ−９−メチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−イソブチルアミド
８−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製で使用された方法に従って、２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒドの代わりに２−クロロ−９−メチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒドを使用し、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンの代わりに２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミドを使用して調製した。標記化合物を黄色の固体（３８４mg、８３％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４３７．２。
【０２３８】
参照実施例３８
【０２３９】
【化６６】
0005638955.tif 000083
【０２４０】
２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
ＴＨＦ（３５ml）中の２，６−ジクロロプリン（３．１ｇ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．７６ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．３１ｇ）の溶液を、６０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、カラムクロマトグラフィー（５０％ 酢酸エチル−ガソリン（petrol））により精製して、標記化合物を白色の固体（３．６２ｇ）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.69-2.21 (m, 6H), 3.80 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 5.78 (dd, J = 2.5, 10.6, 1H), 8.34 (s, 1H)。
【０２４１】
参照実施例３９
【０２４２】
【化６７】
0005638955.tif 000084
【０２４３】
２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ml）中の２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１．０ｇ）の溶液に、モルホリン（０．６８７ｇ）を０℃で加え、混合物を０．５時間撹拌した。次に混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、続いて１M ＨＣｌ、ブラインで順次洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、白色の固体（０．９７ｇ）を得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.64-2.19 (m, 6H), 3.79 (m, 1H), 3.84 (t, J = 4.8, 4H), 4.17 (m, 1H), 4.32 (br s, 4H), 5.44 (dd, J = 2.3, 10.7, 1H), 7.93 (s, 1H)。
【０２４４】
参照実施例４０
【０２４５】
【化６８】
0005638955.tif 000085
【０２４６】
２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド
２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（７１６mg、２．２１mmol）及びＴＭＥＤＡ（０．５ml、３．３２mmol）の溶液を、ＴＨＦ（２０ml）に溶解し、窒素雰囲気下、溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５M、１．２ml、３．１mmol）を滴下し、得られた黄色の溶液を−７８℃で４０分間撹拌した。ＤＭＦ（０．３１ml、３．９８mmol）を加え、溶液を更に１時間撹拌し、次に水でクエンチし、その後、混合物を室温に温まるにまかせた。混合物を水で希釈し、ＨＣｌ（１M）で中和し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を、溶離剤としてペンタン中の０〜３０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカで精製して、生成物を黄色の固体（５０９mg、６５％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55-1.92 (m, 4 H), 2.01-2.12 (m, 1 H), 2.76 (dq, J = 12, 4 Hz, 1 H), 3.76 (dt, J = 12, 4 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 4.6Hz, 4H), 3.94-4.20 (m, 3H), 4.52-4.80 (m, 2H), 6.25 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H), 9.95 (s, 1 H)。
【０２４７】
参照実施例４１
【０２４８】
【化６９】
0005638955.tif 000086
【０２４９】
｛１−［２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ジメチル−アミン
２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド（３３０mg）から、［１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ジメチル−アミンに関して記載された方法を使用して調製した。標記化合物を澄明な油状物（３６１mg）として単離した。
δH(400 MHz, CDCl3) 1.47-2.21 (m, 12H), 2.32 (s, 6H), 2.86 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 3.67 - 3.72 (m, 2H), 3.82 (t, J = 4.8, 4H), 3.90 (d, J = 13.6, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.29 (br s, 4H), 5.86 (dd, J = 2.43, 11.12 1H)。
【０２５０】
参照実施例４２
【０２５１】
【化７０】
0005638955.tif 000087
【０２５２】
２−｛４−［２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−イソブチルアミド
２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド（２５０mg、０．７１mmol）及び２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミドを、ＤＣＥ（１０ml）に懸濁し、混合物を１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２６mg、１．０７mmol）を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、相分離カートリッジを使用して相を分離した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ中の０〜５％ ＭｅＯＨを使用するシリカクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２９８mg、８３％）を溶離した。
［Ｍ＋Ｈ］＋５０７．４。
【０２５３】
参照実施例４３
【０２５４】
【化７１】
0005638955.tif 000088
【０２５５】
（Ｒ）−８−［２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−オクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド（２５９mg、０．７４mmol）及び（Ｒ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（１２６mg、０．８８mmol）を、ＤＣＥ（１０ml）に懸濁し、混合物を１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３４mg、１．１０mmol）を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、相を相分離カートリッジを使用して分離した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ中の０〜５％ ＭｅＯＨを使用するシリカクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３２２mg、９１％）を溶離した。［Ｍ＋Ｈ］＋４７８．４。
【０２５６】
参照実施例４４
【０２５７】
【化７２】
0005638955.tif 000089
【０２５８】
２−ピペリジン−４−イル−イソブチルアミド
無水１，２−ジメトキシエタン（５ml）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁、０．５２ｇ、１３．０mmol）の懸濁液に、２−ホスホノプロピオン酸トリエチル（２．６３ｇ、１１．０mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、次に４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（２．００ｇ、１０．０mmol）を加えた。反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、室温に温まるにまかせ、１時間撹拌し、次に７０℃で更に１７時間加熱した。反応混合物を放冷し、次に水とＤＣＭに分配した。有機層を分離し、疎水フリットを通し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（１−エトキシカルボニル−エチリデン）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを無色の油状物（１．０５ｇ、３７％）として得た。
【０２５９】
ＩＭＳ（１５ml）中の４−（１−エトキシカルボニル−エチリデン）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．０５ｇ、３．７１mmol）の溶液に、パラジウム（１０重量％担持炭、１１０mg）及びギ酸アンモニウム（ＩＭＳ中の飽和溶液、５ml）を加えた。混合物を室温で３６時間撹拌し、セライトを通して濾過し、濾液を蒸発させた。得られた残留物をＤＣＭと水に分配し、有機層を分離し、疎水フリットを通し、減圧下で濃縮して、４−（１−エトキシカルボニル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを無色の油状物（１．０４ｇ、９８％）として得た。無水ＴＨＦ（１５ml）中の４−（１−エトキシカルボニル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．０４ｇ、３．６４mmol）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミドの溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の１．８M 溶液、４．０５ml、７．２９mmol）を−７８℃で加えた。得られた混合物を０℃に温まるにまかせ、３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（５．１７ｇ、３６．４４mmol）を滴下し、混合物を２時間撹拌し、次に室温に温まるにまかせた。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、疎水フリットを通し、減圧下で濃縮した。ＩＭＳ（１０ml）中の得られた残留物の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１M、２０ml）を加えた。得られた混合物を７０℃に６５時間加熱し、次に室温に放冷し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで洗浄した。次に水層を酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、疎水フリットを通し、減圧下で濃縮し、４−（１−カルボキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを橙色の固体（７７７mg、２工程で７９％）として得た。ＤＭＦ（１０ml）中の４−（１−カルボキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（７７７mg、２．８６mmol）の溶液に、トリエチルアミン（２．６１ｇ、２５．７７mmol）、塩化アンモニウム（７６６mg、１４．３２mmol）及びＨＡＴＵ（１．２０ｇ、３．１５mmol）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃとＨＣｌ水溶液（１M）に分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、次に減圧下で濃縮した。ＤＣＭ（５ml）中の得られた残留物の溶液にＴＦＡ（３ml）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ３で溶離し、標記化合物を淡橙色の固体（１２２mg、２工程で２５％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.14 (s, 6 H), 1.27-1.39 (m, 2 H), 1.63 (m, 2 H), 1.70-1.79 (m, 1 H), 1.99 (bs, 1 H), 2.59-2.67 (m, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 5.44-5.67 (bs, 2 H)。
【０２６０】
参照実施例４５
【０２６１】
【化７３】
0005638955.tif 000090
【０２６２】
２−クロロ−８−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
ＤＣＥ（１５ml）中の２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド（１８０mg、０．６１mmol）の溶液に、４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン（１３０mg、０．７４mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２００mg、０．９２mmol）を加えて、撹拌を１７時間続けた。反応混合物を水に加え、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、その後、生成物をＭｅＯＨ中の２M ＮＨ３で溶離した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油状物（２７０mg、９７％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４５６．４。
【０２６３】
参照実施例４６
【０２６４】
【化７４】
0005638955.tif 000091
【０２６５】
２−（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミド
アセトニトリル（１０ml）中の３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．５５ｇ、２．５７mmol）の溶液に、２−ブロモアセトアミド（０．４２ｇ、３．０８mmol）、炭酸カリウム（１．０６ｇ、７．７０mmol）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（９５mg、０．２５７mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で１８時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭと水に分配した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して、４−カルバモイルメチル−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルをクリーム色の固体として得た。その後、４−カルバモイルメチル−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを、一般的方法を使用してＢＯＣ−脱保護して、標記化合物を白色の固体（０．４３ｇ、９７％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋１７２．１。
【０２６６】
参照実施例４７
【０２６７】
【化７５】
0005638955.tif 000092
【０２６８】
２−（（cis）−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミド
２−（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミドの調製で使用された方法に従って、３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルの代わりに（cis）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（２８３mg、６７％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.99 (d, J = 5.3 Hz, 6 H), 2.35 (bs, 1 H), 2.39-2.50 (m, 4 H), 2.83-2.93 (m, 2 H), 3.07 (s, 2 H), 6.47 (bs, 1 H) 及び 7.29 (bs, 1 H)。
【０２６９】
参照実施例４８
【０２７０】
【化７６】
0005638955.tif 000093
【０２７１】
２−［４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド
２−クロロ−８−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンの調製で使用された方法に従って、４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジンの代わりに２−（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミドを使用して調製した。標記化合物を黄色の固体（２９０mg、９５％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４５１．２。
【０２７２】
参照実施例４９
【０２７３】
【化７７】
0005638955.tif 000094
【０２７４】
８−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン
２−クロロ−８−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンの調製で使用された方法に従って、４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジンの代わりに２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オンを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（２１７mg、７４％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４３４．４。
【０２７５】
参照実施例５０
【０２７６】
【化７８】
0005638955.tif 000095
【０２７７】
１−［１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アゼチジン−２−オン
２−クロロ−８−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンの調製で使用された方法に従って、４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジンの代わりに１−ピペリジン−４−イル−アゼチジン−２−オンを使用して調製した。標記化合物を淡黄色の油状物（２８１mg、９３％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４３４．３。
【０２７８】
参照実施例５１
【０２７９】
【化７９】
0005638955.tif 000096
【０２８０】
２−クロロ−９−エチル−８−［４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
２−クロロ−８−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンの調製で使用された方法に従って、４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジンの代わりに４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジンを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（２６０mg、８５％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４３８．４。
【０２８１】
参照実施例５２
【０２８２】
【化８０】
0005638955.tif 000097
【０２８３】
９−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
２−クロロ−８−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンの調製で使用された方法に従って、４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジンの代わりに１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オンを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（２８０mg、８９％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.59 (m, 2 H), 1.91 (m, 2 H), 2.48 (m, 2 H), 2.58 (m, 2 H), 3.22 (s, 2 H), 3.69 (s, 2 H), 3.79 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.14 (s, 2 H), 4.22-4.31 (m, 6 H) 及び 5.87 (bs, 1 H)。
【０２８４】
参照実施例５３
【０２８５】
【化８１】
0005638955.tif 000098
【０２８６】
１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
２−クロロ−８−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンの調製で使用された方法に従って、４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジンの代わりにピペリジン−４−カルボン酸アミドを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（１０２mg、７４％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．４。
【０２８７】
参照実施例５４
【０２８８】
【化８２】
0005638955.tif 000099
【０２８９】
２−［（cis）−４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド
２−［４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−イソブチルアミドの調製で使用された方法に従って、２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミドの代わりに２−（（cis）−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミドを使用して調製した。標記化合物を白色の泡状物（３００mg、７６％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４５１．２。
【０２９０】
参照実施例５５
【０２９１】
【化８３】
0005638955.tif 000100
【０２９２】
（Ｓ）−４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−２−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
２−［４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−イソブチルアミドの調製で使用された方法に従って、２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミドの代わりに（Ｓ）−２−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを使用して調製した。標記化合物を黄色の泡状物（３４０mg、９７％）として得た。［Ｍ−５６＋Ｈ］＋４５１．４。
【０２９３】
参照実施例５６
【０２９４】
【化８４】
0005638955.tif 000101
【０２９５】
２−［（Ｓ）−４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−２−イソプロピル−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド
ＤＣＭ（２５ml）中の（Ｓ）−４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−２−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（３４０mg、０．６７mmol）の溶液に、ＴＦＡ（５ml）を加え、溶液を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ３で溶離して、２−クロロ−９−エチル−８−（（Ｓ）−３−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンを黄色の油状物として得た。ＤＭＦ（２５ml）中の２−クロロ−９−エチル−８−（（Ｓ）−３−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンの溶液に、２−ブロモアセトアミド（２７７mg、２．０mmol）及び炭酸カリウム（２７７mg、２．０mmol）を加えた。得られた混合物を６５℃で２７時間加熱し、次に室温に放冷した。反応混合物をＤＣＭと水に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、次に減圧下で濃縮して、標記化合物を黄色の油状物（２３６mg、７６％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.10 (m, 1 H), 2.14-2.36 (m, 3 H), 2.38-2.52 (m, 1 H), 2.64 (m, 2 H), 2.83 (d, J = 16.9 Hz, 1 H), 2.86-2.98 (m, 1 H), 3.45 (d, J = 16.9 Hz, 1 H), 3.60-3.73 (m, 2 H), 3.81 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.22-4.37 (m, 6 H), 5.68 (bs, 1 H) 及び 7.11 (bs, 1 H)。
【０２９６】
参照実施例５７
【０２９７】
【化８５】
0005638955.tif 000102
【０２９８】
２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−８−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−９Ｈ−プリン
２−［４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−イソブチルアミドの調製で使用された方法に従って、２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミドの代わりに１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジンを使用して調製した。標記化合物を白色の泡状物（５６８mg、９６％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４５０．２。
【０２９９】
参照実施例５８
【０３００】
【化８６】
0005638955.tif 000103
【０３０１】
４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−６，６−ジメチル−ピペラジン−２−オン
２−［４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−イソブチルアミドの調製で使用された方法に従って、２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミドの代わりに、６，６−ジメチル−ピペラジン−２−オンを使用して調製した。標記化合物を白色の泡状物（１１０mg、４０％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．２。
【０３０２】
参照実施例５９
【０３０３】
【化８７】
0005638955.tif 000104
【０３０４】
２−クロロ−８−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
２−［４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−イソブチルアミドの調製で使用された方法に従って、２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミドの代わりに２，２−ジメチル−モルホリンを使用して調製した。標記化合物を白色の泡状物（２３２mg、８７％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 (s, 6 H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.27 (s, 2 H), 2.38 (m, 2 H), 3.61 (s, 2 H), 3.67-3.72 (m, 2 H), 3.76-3.81 (m, 4 H), 4.25 (m, 4 H) 及び 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2 H)。
【０３０５】
参照実施例６０
【０３０６】
【化８８】
0005638955.tif 000105
【０３０７】
２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−８−（３−モルホリン−４−イル−アゼチジン−１−イルメチル）−９Ｈ−プリン
２−クロロ−８−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンの調製で使用された方法に従って、４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジンの代わりに４−アゼチジン−３−イル−モルホリンを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（１７９mg、５９％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４２２．４。
【０３０８】
参照実施例６１
【０３０９】
【化８９】
0005638955.tif 000106
【０３１０】
２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−８−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−９Ｈ−プリン
２−クロロ−８−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンの調製で使用された方法に従って、４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジンの代わりに１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジンを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（４２０mg、９３％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４４８．４。
【０３１１】
参照実施例６２
【０３１２】
【化９０】
0005638955.tif 000107
【０３１３】
２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−８−（４−ピラゾール−１−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−９Ｈ−プリン
２−クロロ−８−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンの調製で使用された方法に従って、４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジンの代わりに４−ピラゾール−１−イル−ピペリジンを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（４０７mg、９４％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．４。
【０３１４】
参照実施例６３
【０３１５】
【化９１】
0005638955.tif 000108
【０３１６】
２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−８−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９Ｈ−プリン
２−クロロ−８−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンの調製で使用された方法に従って、４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジンの代わりに４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジンを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（２１５mg、５９％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．４。
【０３１７】
参照実施例６４
【０３１８】
【化９２】
0005638955.tif 000109
【０３１９】
１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
２−クロロ−８−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンの調製で使用された方法に従って、４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジンの代わりに４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸アミドを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（７４mg、４４％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４２２．４。
【０３２０】
参照実施例６５
【０３２１】
【化９３】
0005638955.tif 000110
【０３２２】
４−［１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−モルホリン−３−オン
２−クロロ−８−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンの調製で使用された方法に従って、４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジンの代わりに４−ピペリジン−４−イル−モルホリン−３−オンを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（１６１mg、４７％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４６４．４。
【０３２３】
参照実施例６６
【０３２４】
【化９４】
0005638955.tif 000111
【０３２５】
４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−１−イソプロピル−ピペラジン−２−オン
２−クロロ−８−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンの調製で使用された方法に従って、４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジンの代わりに１−イソプロピル−ピペラジン−２−オンを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（３７０mg、７９％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４２２．３。
【０３２６】
参照実施例６７
【０３２７】
【化９５】
0005638955.tif 000112
【０３２８】
２−クロロ−８−［４−（１，１−ジオキソ−チオピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
２−［４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−イソブチルアミドの調製で使用された方法に従って、２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミドの代わりに１−（１，１−ジオキソ−チオピラン−４−イル）−ピペラジンを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（２９１mg、８５％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４９８．３。
【０３２９】
参照実施例６８
【０３３０】
【化９６】
0005638955.tif 000113
【０３３１】
１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
２−［４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−イソブチルアミドの調製で使用された方法に従って、２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミドの代わりにピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを使用して、調製した。標記化合物を白色の固体（１２９mg、６６％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４３７．３。
【０３３２】
参照実施例６９
【０３３３】
【化９７】
0005638955.tif 000114
【０３３４】
１−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
スズキカップリング方法Ｇの使用により調製した。標記化合物を黄色の油状物（３０mg、１９％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５３６．４。
【０３３５】
参照実施例７０
【０３３６】
【化９８】
0005638955.tif 000115
【０３３７】
（Ｒ）−８−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−オクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
２−［４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−イソブチルアミドの調製で使用された方法に従って、２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミドの代わりに（Ｒ）−オクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンを使用して調製した。標記化合物をクリーム色の固体（３１５mg、９８％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４２２．２。
【０３３８】
参照実施例７１
【０３３９】
【化９９】
0005638955.tif 000116
【０３４０】
（Ｒ）−８−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン
２−［４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−イソブチルアミドの調製で使用された方法に従って、２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミドの代わりに（Ｒ）−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンを使用して調製した。標記化合物をクリーム色の固体（１６２mg、７６％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４３６．４。
【０３４１】
参照実施例７２
【化１００】
0005638955.tif 000117
【０３４２】
４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−チオモルホリン１，１−ジオキシド
イソプロピルアルコール（１５ml）中の１−ベンジルピペリジン−４−イルアミン（３．９８ｇ、２０．９２mmol）の還流している溶液に、イソプロピルアルコール（１５ml）中のエテンスルホニル−エテン（２．４７ｇ、２０．９２mmol）の溶液を滴下した。得られた溶液を３．５時間加熱還流し、次に室温に放冷して、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体（２．９３ｇ、４５％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.51-1.72 (m, 4 H), 1.96 (td, J = 11.6, 2.5 Hz, 2 H), 2.43-2.52 (m, 1 H), 2.95 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 3.04 (m, 8 H), 3.49 (s, 2 H) 及び 7.23-7.34 (m, 5 H)。
【０３４３】
参照実施例７３
【０３４４】
【化１０１】
0005638955.tif 000118
【０３４５】
４−ピペリジン−４−イル−チオモルホリン１，１−ジオキシド
氷酢酸（５ml）とＩＭＳ（２５ml）の混合物中の４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−チオモルホリン１，１−ジオキシド（６７６mg、２．１９mmol）の溶液に、水酸化パラジウム／炭素（５００mg）を、窒素雰囲気下に加えた。系を排気し、水素を再充填し、次に水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ３で溶離して、標記化合物を白色の固体（３９１mg、８２％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２１９．２。
【０３４６】
参照実施例７４
【０３４７】
【化１０２】
0005638955.tif 000119
【０３４８】
２−クロロ−８−［４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
２−［４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−イソブチルアミドの調製で使用された方法に従って、２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミドの代わりに４−ピペリジン−４−イル−チオモルホリン１，１−ジオキシドを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（６６５mg、８２％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４９８．３。
【０３４９】
参照実施例７５
【０３５０】
【化１０３】
0005638955.tif 000120
【０３５１】
１−［１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ピロリジン−２−オン
２−クロロ−８−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンの調製で使用された方法に従って、４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジンの代わりに１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−オンを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（２２０mg、８１％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４４８．５。
【０３５２】
参照実施例７６
【０３５３】
【化１０４】
0005638955.tif 000121
【０３５４】
７−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン
ＤＣＥ（１７ml）中の２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド（１５９mg、０．５４mmol）の溶液に、３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（１３０mg、０．６５mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７６mg、０．８３mmol）を加えて、撹拌を１７時間続けた。反応混合物を水に加え、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、次に生成物をＭｅＯＨ中の２M ＮＨ３で溶離した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（５０mg、２３％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．４。
【０３５５】
参照実施例７７
【０３５６】
【化１０５】
0005638955.tif 000122
【０３５７】
２−（アゼチジン−３−イルアミノ）−２−メチル−プロピオンアミド
ジオキサン（２ml）中の３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．０ｇ、５．８mmol）の溶液に、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（１．５ml、５．８mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。水（１５ml）中の得られた残留物の溶液に、アセトン（５０６mg、８．７mmol）及びＮａＣＮ（２８５mg、５．８mmol）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次にＤＣＭと水に分配した。有機層を疎水フリットに通し、減圧下で濃縮して、３−［（シアノ−ジメチル−メチル）−アミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．３ｇ、９４％）を無色の油状物として得た。ＤＭＳＯ（２５ml）中の３−［（シアノ−ジメチル−メチル）−アミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．３ｇ、５．４mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５０mg、１．１mmol）及び過酸化水素溶液（Ｈ２Ｏ中の３０重量％、３ml）を加えた。反応混合物を４５℃で３日間加熱し、次に放冷して、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して、３−（１−カルバモイル−１−メチル−エチルアミノ）−アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．２４ｇ、８９％）を無色の油状物として得た。ＤＣＭ（５ml）中の３−（１−カルバモイル−１−メチル−エチルアミノ）−アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（６０６mg、２．４mmol）の溶液に、ＴＦＡ（３ml）を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ３で溶離して、標記化合物を無色の油状物（１９０mg、５１％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.22 (s, 6 H), 3.26-3.39 (m, 3 H), 3.61-3.72 (m, 3 H), 6.06 (bs, 1 H) 及び 7.00 (bs, 1 H)。
【０３５８】
参照実施例７８
【０３５９】
【化１０６】
0005638955.tif 000123
【０３６０】
２−メチル−２−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）−プロピオンアミド
２−（アゼチジン−３−イルアミノ）−２−メチル−プロピオンアミドの調製で使用された方法に従って、３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルの代わりに、（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（１８０mg、４４％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋１７２．２。
【０３６１】
参照実施例７９
【０３６２】
【化１０７】
0005638955.tif 000124
【０３６３】
２−（アゼチジン−３−イル−メチル−アミノ）−２−メチル−プロピオンアミド
ＤＣＥ（１５ml）中の３−（１−カルバモイル−１−メチル−エチルアミノ）−アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルの溶液に、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中の３７重量％、０．２９ml）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６２０mg、２．９mmol）を加え、撹拌を１６時間続けた。反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ３で溶離して、３−［（１−カルバモイル−１−メチル−エチル）−メチル−アミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（３４０mg、６５％）を得た。ＤＣＭ（５ml）中の３−［（１−カルバモイル−１−メチル−エチル）−メチル−アミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（３４０mg、１．３mmol）の溶液に、ＴＦＡ（３ml）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ３で溶離して、標記化合物を無色の油状物（１７０mg、７９％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.13 (s, 6 H), 2.20 (s, 3 H), 3.42-3.57 (m, 3 H), 3.67-3.77 (m, 3 H), 5.87 (bs, 1 H) 及び 6.98 (bs, 1 H)。
【０３６４】
参照実施例８０
【０３６５】
【化１０８】
0005638955.tif 000125
【０３６６】
８−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
ＤＣＥ（１５ml）中の２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１２０mg、０．７８mmol）の溶液に、２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド（１８０mg、０．６１mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９０mg、０．９０mmol）を加えて、撹拌を２２時間続けた。反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ３で溶離した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（１７５mg、５２％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４３４．４。
【０３６７】
参照実施例８１
【０３６８】
【化１０９】
0005638955.tif 000126
【０３６９】
１’−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−［１，４’］ビピペリジニル−２−オン
８−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製で使用された方法に従って、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンの代わりに［１，４’］ビピペリジニル−２−オンを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（２６０mg、８３％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４６２．４。
【０３７０】
参照実施例８２
【０３７１】
【化１１０】
0005638955.tif 000127
【０３７２】
２−［１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−アゼチジン−３−イルアミノ］−２−メチル−プロピオンアミド
８−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製で使用された方法に従って、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンの代わりに２−（アゼチジン−３−イルアミノ）−２−メチル−プロピオンアミドを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（２４０mg、６８％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４３７．３。
【０３７３】
参照実施例８３
【０３７４】
【化１１１】
0005638955.tif 000128
【０３７５】
２−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−２−メチル−プロピオンアミド
８−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの調製で使用された方法に従って、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンの代わりに２−メチル−２−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）−プロピオンアミドを使用して調製した。標記化合物を赤色の油状物（１４８mg、４５％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４５１．３。
【０３７６】
参照実施例８４
【０３７７】
【化１１２】
0005638955.tif 000129
【０３７８】
２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−９Ｈ−プリン
ＤＭＦ（３０ml）中の２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン（１．００ｇ、４．１７mmol）の溶液に、２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン（１．２６ml、８．３４mmol）及び炭酸カリウム（１．７３ｇ、１２．５２mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で７時間加熱し、次に室温に放冷し、水（６０ml）でクエンチした。得られた白色の沈殿物を濾過により回収し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、次に減圧下で乾燥させて、標記化合物（１．２６ｇ、８２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３６８．４。
【０３７９】
参照実施例８５
【０３８０】
【化１１３】
0005638955.tif 000130
【０３８１】
２−｛４−［２−クロロ−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−イソブチルアミド
無水ＴＨＦ（５ml）中の２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−９Ｈ−プリン（１００mg、０．２７mmol）の溶液に、ＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシラジドの溶液（１M、０．４１ml、０．４１mmol）を−７８℃で加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、次に無水ＤＭＦ（０．１５ml、１．９４mmol）を滴下した。反応混合物を３０分間撹拌し、次に室温に温まるにまかせ、更に３０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、塩化アンモニウム水溶液（１M、１０ml）でクエンチし、次に水とＤＣＭに分配した。有機層を分離し、疎水フリットを通し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＥ（１５ml）に溶解し、２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミド（４６mg、０．２７mmol）を加えて、その後、得られた混合物を室温で撹拌した。１時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１１mg、０．５２mmol）を加え、撹拌を更に２時間続けた。反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ３で溶離した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物（９６mg、２工程で７６％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４６７．５。
【０３８２】
参照実施例８６
【０３８３】
【化１１４】
0005638955.tif 000131
【０３８４】
２−｛［１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−アゼチジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−２−メチル−プロピオンアミド
ＤＣＥ（１５ml）中の２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド（２３０mg、０．７８mmol）の溶液に、２−（アゼチジン−３−イル−メチル−アミノ）−２−メチル−プロピオンアミド（１７０mg、０．９９mmol）を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５０mg、１．１７mmol）を加えて、撹拌を６０時間続けた。反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ３で溶解した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物（２８０mg、８０％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４５１．４。
【０３８５】
参照実施例８７
【０３８６】
【化１１５】
0005638955.tif 000132
【０３８７】
３−［１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾリジン−２−オン
アセトニトリル中のＮ−Ｂｏｃ−４−アミノピペリジン（１．０ｇ）の溶液に、炭酸カリウム（１．７２ｇ）を、続いてクロロギ酸２−クロロエチル（０．８９２ｇ）を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌し、次に１２時間加熱還流した。混合物を冷却し、水とＣＨ２Ｃｌ２に分配し、有機層を分離して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。５％→１０％ ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＋ＮＨ３で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを無色の固体（５３５mg）として得た。ＣＨ２Ｃｌ２（２ml）中の前記物質とジオキサン中の４M ＨＣｌ（５ml）の混合物を、室温で１２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をSCX-2カートリッジに通して、１−ピペリジン−４−イル−イミダゾリジン−２−オン（３４０mg）を得た。
【０３８８】
２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド（２７０mg）及び１−ピペリジン−４−イル−イミダゾリジン−２−オン（２０３mg）を、標準還元的アミノ化条件を用いて一緒に反応させた。標記化合物を白色の固体（２７５mg）として単離した。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.45 (t, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 7.3, 8.7, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.77 (1H, m) 3.84 (t, J = 4.9, 4H), 4.29-4.37 (m, 6H)。
【０３８９】
参照実施例８８
【０３９０】
【化１１６】
0005638955.tif 000133
【０３９１】
Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド
メタノール（１０ml）中の１−ＢＯＣ−４−ピペリドン（１．０ｇ）の溶液に、メタノール（１．０ml）中の新たに調製したメチルアミンの溶液を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３１５ｇ）を加えた。２４時間撹拌した後、次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．６０ｇ）を得た。
【０３９２】
ジクロロメタン（１０ml）中の４−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．５９ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（０．４２ml）を、続いてメタンスルホニルクロリド（０．２３ml）を加えた。３時間撹拌した後、次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．７３８ｇ）を得た。ジクロロメタン／メタノール中のＨＣlでこの化合物を処理し、標記化合物を得て、それを塩酸塩（０．５７ｇ）として単離した。
δH (400 MHz, d6-dmso) 1.78 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.89 (m,1H), 8.74 (br s, 2H)。
【０３９３】
参照実施例８９
【０３９４】
【化１１７】
0005638955.tif 000134
【０３９５】
Ｎ−［１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
標記化合物を、標準還元的アミノ化条件下で調製し、淡黄色の固体（０．２１ｇ）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.18 (t, 3H), 1.66 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.71 (m, 5H), 4.21 (m, 6H)。
【０３９６】
参照実施例９０
【０３９７】
【化１１８】
0005638955.tif 000135
【０３９８】
４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
クロロホルム（５ml）中の１−ＢＯＣ−４−ピペリドン（１．０ｇ、５．０１mmol）とモルホリン（０．４３ml、４．９３mmol）の０℃に冷却した混合物に、窒素下、トリメチルシリルシアニド（０．７３ml、５．４７mmol）を滴下した。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンと水に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、４−シアノ−４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．１９ｇ）を得た。粗物質をメタノール（１０ml）中で撹拌し、１M 水酸化ナトリウム溶液（４．２５ml）を加え、続いて過酸化水素（３０重量％水溶液、２．３ml）を室温で滴下した。混合物を一晩撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−カルバモイル−４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．５４ｇ）を得た。この化合物を、ジクロロメタン／メタノール中のＨＣlで処理して、標記化合物を得て、それを二塩酸塩（０．４９ｇ）として単離した。
δH (400 MHz, d6-dmso) 2.12 (br m, 4H), 2.87 (br m, 4H), 3.36 (br m, 4H), 3.72 (br m, 4H), 8.76 (br s, 2H)。
【０３９９】
参照実施例９１
【０４００】
【化１１９】
0005638955.tif 000136
【０４０１】
１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
標記化合物を、標準還元的アミノ化条件下で調製し、淡黄色の固体（０．２１ｇ）を得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.44 (t, 3H), 1.83 (m, 4H), 2.58 (m, 6H), 2.76 (m, 2H), 3.71 (m, 6H), 3.83 (t, 4H), 4.31 (m, 6H), 5.22 (br s, 1H), 6.43 (br s, 1H)。
【０４０２】
式（Ｉ）の化合物の合成
実施例１：  ｛１−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ジメチル−アミン
［１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ジメチル−アミン（参照実施例９；８２mg；０．２０mmol）、インドール−４−ボロン酸（４５mg；０．２８mmol）、ＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２（７．４mg；０．０１mmol）、Ｋ３ＰＯ４（１．２７M 水溶液０．５ml；０．６４mmol）及びジオキサン（１．０ml）の撹拌した混合物を、マイクロ波中で１２５℃にて１．５時間加熱した。生成物を、Isolute SCX-2カートリッジを使用するキャッチ−アンド−リリースにより、続いてフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として、８５：１５：１〜８０：２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（９０mg；９２％）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.57 (t, J = 7.2, 3H), 1.88-1.91 (m, 2H), 2.14-2.20 (m, 3H), 2.35 (br s, 6H), 2.96-2.99 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.90-3.92 (m, 4H), 4.41-4.45 (m, 4H), 4.48 (q, J = 7.2, 2H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.0, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.25-8.27 (m, 2H)。
［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９。
【０４０３】
実施例２〜１０の化合物を、実施例１に記載された方法に類似した方法を用いて、適切な置換クロロプリン及びインドール−４−ボロン酸の出発化合物を使用して調製した：
【０４０４】
実施例２  ｛１−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ジメチル−アミン
［１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ジメチル−アミン（参照実施例９）と１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（参照実施例１）とのスズキカップリングにより、標記化合物をオフホワイトの固体（１７mg）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.53 (t, J = 7.2, 3H), 1.53-1.68 (m, 4H), 1.85-1.88 (m, 2H), 2.14-2.20 (m, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.96 (br d, J = 11.6), 3.76 (s, 2H), 3.86-3.88 (m, 4H), 4.39 (br s, 4H) 重複 4.43 (q, J = 7.2, 2H), 6.98 (br s, 1H), 7.07 (dd, J = 10.8 及び 8.8, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8 及び 4.0, 1H), 8.22 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７。
【０４０５】
実施例３  ９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−８−［（Ｓ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
２−クロロ−９−エチル−８−［（Ｓ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン（参照実施例１０）と１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（参照実施例３）とのスズキカップリングにより、標記化合物を淡黄色の固体（６１mg）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.39-1.88 (m, 4H) 重複 1.54 (t, J = 7.2, 3H), 2.01-2.50 (m, 5H), 2.84-3.15 (m, 4H), 3.79-3.89 (m, 6H), 4.38 (br s, 4H) 重複 4.43 (q, J = 7.2, 2H), 6.98 (br s, 1H), 7.07 (dd, J = 10.8 及び 8.8, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8 及び 4.0, 1H), 8.22 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］＋：５０５。
【０４０６】
実施例４  ９−エチル−８−［（Ｓ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
２−クロロ−９−エチル−８−［（Ｓ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン（参照実施例１０）とインドール−４−ボロン酸とのスズキカップリングにより、標記化合物を淡黄色の固体（９７mg）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.37-1.48 (m, 1H), 1.57 (t, J = 7.2, 3H), 1.67-1.89 (m, 3H), 2.04-2.49 (m, 5H), 3.79-3.93 (m, 6H), 4.42-4.45 (m, 4H) 重複 4.48 (q, J = 7.2, 3H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.0, 1H), 7.64 (br s, 1H), 8.26 (d, J = 8.0, 1H) 重複 8.27 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］＋：４８７。
【０４０７】
実施例５  ８−（４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
８−（４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン（参照実施例１２）と１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（参照実施例３）とのスズキカップリングにより、標記化合物を白色の固体（５mg）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.25-1.35 (m, 2H), 1.50 (t, J = 7.2, 3H), 1.51-1.74 (m, 4H), 1.95-2.23 (m, 5H), 2.83-2.86 (m, 2H), 3.18 (t J = 6.8, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.84-3.87 (m, 4H), 4.36 (m, 4H) 重複 4.39 (q, J = 7.2, 2H), 6.96-6.97 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 10.8 及び 8.8, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8 及び 4.0, 1H), 8.18 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］＋：５１９。
【０４０８】
実施例６  ９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−９Ｈ−プリン
２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−９Ｈ−プリン（参照実施例１３）と１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（参照実施例３）とのスズキカップリングにより、標記化合物を白色の固体（４９mg）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.45-1.53 (m, 5H), 1.86 (br d, J = 12.0, 2H), 2.10-2.25 (m, 4H), 2.54 (br s, 4H), 2.94 (br d, J = 12.0, 2H), 3.70-3.73 (m, 6H), 3.82-3.95 (m, 4H), 4.35 (br s, 4H) 重複 4.39 (q, J = 7.2, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 10.0及び8.8, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8 及び 3.6, 1H), 8.18 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］＋：５４９。
【０４０９】
実施例７  ９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−９Ｈ−プリン
２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−９Ｈ−プリン（参照実施例１３）とインドール−４−ボロン酸とのスズキカップリングにより、標記化合物を淡黄色の固体（９３mg）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.48-1.58 (m, 5H), 1.87-1.90 (m, 2H), 2.13-2.23 (m, 4H), 2.55-2.58 (m, 4H), 2.95-2.98 (m 2H), 3.73-3.76 (m, 6H), 3.89-3.92 (m, 4H), 4.41-4.44 (m, 4H), 4.48 (q, J = 7.2, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.0, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.0, 1H), 8.28 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］＋：５３１。
【０４１０】
実施例８  ２−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
２−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（参照実施例１４）と１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（参照実施例３）とのスズキカップリングにより、標記化合物を白色の固体（３１mg）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.48 (t, J = 7.2, 3H), 2.84-2.93 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.88-3.91 (m, 4H), 3.97 (s, 2H), 4.41 (br s, 4H), 4.46 (q, J = 7.2, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.04-7.18 (m, 5H), 7.28-7.29 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8 及び 4.0, 1H), 8.20 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２。
【０４１１】
実施例９  ２−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
２−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（参照実施例１４）とインドール−４−ボロン酸とのスズキカップリングにより、標記化合物をオフホワイトの固体（６４mg）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.53 (t, J = 7.2, 3H), 2.83-2.94 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.92-3.94 (m, 4H), 3.97 (s, 2H), 4.44-4.50 (m, 4H), 4.51 (q, J = 7.2, 2H), 7.01-7.20 (m, 3H), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.0, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.0, 1H) 重複 8.27 (br s, 2H)。
［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４。
【０４１２】
実施例１０  ２−｛４−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−イソブチルアミド
２−［４−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−イソブチルアミド（参照実施例１６）とインドール−４−ボロン酸とのスズキカップリングにより、標記化合物を白色の固体（５８mg）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.25 (s, 6H), 1.57 (t, J = 7.2, 3H), 2.59 (br s, 8H), 3.79 (s, 2H), 3.90-3.93 (m, 4H), 4.41-4.44 (m, 4H), 4.48 (q, J = 7.2, 2H), 5.20 (br d, J = 5.2, 1H), 7.13 (br d, J = 5.2, 1H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.0, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.0, 1H) 重複 8.27 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］＋：５３２。
【０４１３】
実施例１１  ８−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（７０mg、５３％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５５５．２。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.41 (m, 2 H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.66 (m, 3 H), 2.19 (m, 3 H), 2.86 (m, 2 H), 3.55 (t, J = 11.8 Hz, 4 H), 3.76 (m, 1 H), 3.84 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.31-4.42 (m, 6 H), 6.94 (m, 1 H), 6.99-7.07 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H) 及び 8.28 (bs, 1 H)。
【０４１４】
実施例１２  ８−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（６１mg、３６％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５３７．２。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34-1.45 (m, 2 H), 1.52 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.68 (m, 2 H), 2.12-2.22 (m, 3 H), 2.84 (m, 2 H), 3.53 (t, J = 11.8 Hz, 4 H), 3.74 (s, 2 H), 3.87 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.35-4.46 (m, 6 H), 7.24-7.31 (m, 2 H), 7.44 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 8.22 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.33 (bs, 1 H)。
【０４１５】
実施例１３  ２−｛４−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を淡黄色の油状物（１０５mg、８０％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５５０．３。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.06 (s, 6 H), 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.32 (m, 2 H), 2.51 (m, 2 H), 2.61 (m, 2 H), 2.99 (m, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 3.83 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.34 (s, 4 H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 5.51 (m, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 6.97-7.04 (m, 1 H), 7.23-7.28 (m, 2 H), 7.32 (ddd, J = 8.9, 3.9, 0.8 Hz, 1 H) 及び 8.34 (bs, 1 H)。
【０４１６】
実施例１４  ２−｛４−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（９６mg、９６％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５３２．３。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.08 (s, 6 H), 1.57 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.35 (bs, 2 H), 2.54 (bs, 2 H), 2.64 (m, 2 H), 3.02 (bs, 2 H), 3.72 (s, 2 H), 3.90 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.41 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.50 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 5.47 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.28-7.36 (m, 3 H), 7.48 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 8.24 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.33 (bs, 1 H)。
【０４１７】
実施例１５  ８−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（９７mg、６５％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５３３．２。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.68 (m, 4 H), 2.21 (s, 2 H), 2.50 (m, 4 H), 3.18 (s, 2 H), 3.74 (s, 2 H), 3.83 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.30-4.44 (m, 6 H), 5.68 (bs, 1 H), 6.92 (m, 1 H), 6.96-7.05 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.32 (ddd, J = 8.8, 3.9, 0.8 Hz, 1 H) 及び 8.32 (bs, 1 H)。
【０４１８】
実施例１６  ８−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（９７mg、８０％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５１５．２。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.65 (m, 4 H), 2.18 (s, 2 H), 2.47 (m, 4 H), 3.14 (s, 2 H), 3.72 (s, 2 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.33-4.44 (m, 6 H), 5.87 (bs, 1 H), 7.23-7.29 (m, 2 H), 7.39-7.45 (m, 1 H), 7.56 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.38 (bs, 1 H)。
【０４１９】
実施例１７  １−｛１−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−アゼチジン−２−オン
スズキカップリング方法Ｆを使用して調製した。標記化合物をクリーム色の固体（１２２mg、７７％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５１５．２。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.53 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.68 (m, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 2.23 (m, 2 H), 2.84-2.92 (m, 4 H), 3.21 (t, J = 4.0 Hz, 2 H), 3.59 (m, 1 H), 3.73 (s, 2 H), 3.88 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.35-4.46 (m, 6 H), 7.26-7.33 (m, 2 H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 8.20-8.23 (m, 1 H) 及び 8.28 (bs, 1 H)。
【０４２０】
実施例１８  １−｛１−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−アゼチジン−２−オン
スズキカップリング方法Ｇを使用して調製した。標記化合物を淡黄色の固体（５６mg、３４％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５３３．２。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.68 (m, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 2.22 (m, 2 H), 2.83-2.92 (m, 4 H), 3.21 (m, 2 H), 3.59 (m, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 3.77-3.86 (m, 4 H), 4.29-4.44 (m, 6 H), 6.92-6.94 (m, 1 H), 7.03 (dd, J = 10.9, 8.7 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 8.7, 3.8 Hz, 1 H) 及び 8.23 (bs, 1 H)。
【０４２１】
実施例１９  ９−エチル−８−［４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｇを使用して調製した。標記化合物をクリーム色の固体（１００mg、６２％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５３７．３。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.39 (m, 2 H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.73 (m, 3 H), 2.17 (m, 3 H), 2.81-2.94 (m, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 3.74 (m, 3 H), 3.83 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.31-4.42 (m, 6 H), 5.13 (d, J = 57.4 Hz, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 7.03 (dd, J = 10.9, 8.7 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.33 (ddd, J = 8.7, 3.8, 0.9 Hz, 1 H) 及び 8.23 (bs, 1 H)。
【０４２２】
実施例２０  ９−エチル−８−［４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｆを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（８０mg、５３％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５１９。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (m, 2 H), 1.52 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.71 (m, 2 H), 2.16 (m, 3 H), 2.84 (m, 2 H), 3.12 (m, 2 H), 3.66 (m, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 3.79-3.90 (m, 4 H), 4.36-4.46 (m, 6 H), 5.00-5.21 (m, 1 H), 7.25-7.32 (m, 2 H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 8.22 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.26 (bs, 1 H)。
【０４２３】
実施例２１  ９−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
スズキカップリング方法Ｇを使用して調製した。標記化合物を黄色の固体（６９mg、４２％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５４９．２。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.44-1.56 (m, 3 H), 1.62 (m, 2 H), 1.94 (m, 2 H), 2.52 (m, 2 H), 2.64 (m, 2 H), 3.24 (d, J = 2.6 Hz, 2 H), 3.75-3.88 (m, 6 H), 4.10-4.21 (m, 2 H), 4.29-4.44 (m, 6 H), 6.11 (bs, 1 H), 6.92 (m, 1 H), 7.03 (dd, J = 10.9, 8.7 Hz, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.30-7.35 (m, 1 H) 及び 8.29 (bs, 1 H)。
【０４２４】
実施例２２  ９−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
スズキカップリング方法Ｆを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（１０３mg、８２％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５３１．２。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.53 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.61 (m, 2 H), 1.94 (m, 2 H), 2.52 (m, 2 H), 2.64 (m, 2 H), 3.24 (d, J = 2.6 Hz, 2 H), 3.78 (m, 2 H), 3.87 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.16 (s, 2 H), 4.35-4.46 (m, 6 H), 6.06 (bs, 1 H), 7.25-7.32 (m, 2 H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.58 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.29 (bs, 1 H)。
【０４２５】
実施例２３  １−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（３８mg、３１％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５０７．２。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.69-1.83 (m, 4 H), 2.13-2.29 (m, 3 H), 2.97 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.81 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.30 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.67 (m, 1 H), 6.96 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 3.1 Hz, 1 H) 及び 7.38-7.43 (m, 1 H)。
【０４２６】
実施例２４  ２−｛４−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−イソブチルアミド
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を黄色の固体（５１mg、２３％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５５０．２。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.07 (s, 6 H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.42 (m, 4 H), 2.51 (m, 4 H), 3.70-3.78 (m, 6 H), 4.16-4.34 (m, 6 H), 6.70 (m, 1 H), 6.92-7.01 (m, 2 H), 7.05 (m, 1 H), 7.41-7.45 (m, 2 H) 及び 11.20 (bs, 1 H)。
【０４２７】
実施例２５  ２−｛（cis）−４−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（１４０mg、８０％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５５０．２。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 6 H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.99 (t, J = 10.7 Hz, 2 H), 2.62 (m, 2 H), 2.75 (d, J = 10.7 Hz, 2 H), 3.09 (s, 2 H), 3.69 (s, 2 H), 3.84 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.31-4.43 (m, 6 H), 5.51 (bs, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.97-7.06 (m, 1 H), 7.22-7.28 (m, 2 H), 7.33 (dd, J = 8.8, 3.5 Hz, 1 H) 及び 8.32 (bs, 1 H)。
【０４２８】
実施例２６  ２−｛（cis）−４−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を黄色の固体（１５４mg、８５％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５３２．３。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 6 H), 1.53 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.94-2.04 (m, 2 H), 2.62 (m, 2 H), 2.75 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 3.10 (s, 2 H), 3.69 (s, 2 H), 3.88 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.36-4.48 (m, 6 H), 5.41 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.25-7.35 (m, 3 H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 8.22 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.27 (bs, 1 H)。
【０４２９】
実施例２７  ２−｛（Ｓ）−４−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−２−イソプロピル−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を黄色の油状物（３２mg、２３％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５６４．２。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.03-2.14 (m, 1 H), 2.20-2.37 (m, 3 H), 2.46 (ddd, J = 12.2, 9.3, 2.7 Hz, 1 H), 2.63 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 2.73 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 2.83 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 2.90-2.96 (m, 1 H), 3.45 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 3.64-3.79 (m, 2 H), 3.83 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.32-4.42 (m, 6 H), 5.49 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 6.96-7.05 (m, 1 H), 7.11 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.33 (ddd, J = 8.8, 3.8, 0.9 Hz, 1 H) 及び 8.30 (bs, 1 H)。
【０４３０】
実施例２８  ２−｛（Ｓ）−４−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−２−イソプロピル−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を黄色の油状物（３１mg、２３％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５４６．２。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.53 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.04-2.14 (m, 1 H), 2.20-2.36 (m, 3 H), 2.46 (ddd, J = 12.2, 9.3, 2.8 Hz, 1 H), 2.63 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 2.73 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 2.83 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 2.93 (dt, J = 12.2, 3.6 Hz, 1 H), 3.45 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 3.67-3.77 (m, 2 H), 3.87 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.36-4.48 (m, 6 H), 5.45-5.51 (m, 1 H), 7.11 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.25-7.33 (m, 2 H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.58-7.60 (m, 1 H), 8.22 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.30 (bs, 1 H)。
【０４３１】
実施例２９  ９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−８−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ａを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（１０２mg、８７％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５３１．２。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.53 (t, J = 7.15 Hz, 3 H), 1.61 (m, 2 H), 1.80 (m, 2 H), 2.03-3.08 (m, 9 H), 3.36 (t, J = 11.7 Hz, 2 H), 3.76 (s, 2 H), 3.79-3.90 (m, 4 H), 4.01 (dd, J = 11.5, 4.1 Hz, 2 H), 4.35-4.46 (m, 6 H), 7.25-7.32 (m, 2 H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.59 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.29 (bs, 1 H)。
【０４３２】
実施例３０  ４−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−６，６−ジメチル−ピペラジン−２−オン
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（４２mg、６２％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５０７．２。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.15 (s, 6 H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.94 (s, 2 H), 3.74 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.85 (s, 2 H), 4.23 (m, 4 H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.71 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 11.1, 8.7 Hz, 1 H), 7.40-7.45 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H) 及び 11.21 (bs, 1 H)。
【０４３３】
実施例３１  ４−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−６，６−ジメチル−ピペラジン−２−オン
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（４２mg、５８％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４８９．２。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.27 (s, 6 H), 1.56 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.60 (s, 2 H), 3.12 (s, 2 H), 3.86 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 3.89 (s, 2 H), 4.37 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 3.5, 1.0 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.06 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1 H)。
【０４３４】
実施例３２  ８−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（３５mg、４０％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４９４．２。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23 (s, 6 H), 1.53 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.35 (m, 2 H), 2.47 (m, 2 H), 3.74 (m, 4 H), 3.79-3.88 (m, 4 H), 4.36 (m, 4 H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.95 (t, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 10.9, 8.7 Hz, 1 H), 7.28 (t, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.7, 3.7 Hz, 1 H) 及び 8.22 (bs, 1 H)。
【０４３５】
実施例３３  ９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−８−（３−モルホリン−４−イル−アゼチジン−１−イルメチル）−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｄを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（３８mg、３７％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５２１．２。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.37 (m, 4 H), 3.04-3.23 (m, 3 H), 3.62 (m, 2 H), 3.74 (m, 4 H), 3.78-3.87 (m, 4 H), 3.92 (s, 2 H), 4.32-4.40 (m, 6 H), 6.94 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 10.9, 8.7 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.33-7.37 (m, 1 H) 及び 8.22 (bs, 1 H)。
【０４３６】
実施例３４  ９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−８−（３−モルホリン−４−イル−アゼチジン−１−イルメチル）−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｅを使用して調製した。標記化合物を褐色の固体（５８mg、５７％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５０３．２。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.51 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.38 (m, 4 H), 3.09 (m, 3 H), 3.66 (m, 2 H), 3.75 (m, 4 H), 3.89 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 3.95 (s, 2 H), 4.37-4.46 (m, 6 H), 7.27-7.34 (m, 2 H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.57-7.60 (m, 1 H) 及び 8.20-8.27 (m, 2 H)。
【０４３７】
実施例３５  ９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−８−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｅを使用して調製した。標記化合物を褐色の泡状物（９４mg、３８％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５２９．３。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.52 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.59 (m, 4 H), 2.71 (m, 4 H), 2.95 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.01 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 3.89 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.36-4.47 (m, 6 H), 7.29-7.34 (m, 2 H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H) 及び 8.19-8.26 (m, 2 H)。
【０４３８】
実施例３６  ９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−８−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｄを使用して調製した。標記化合物をクリーム色の泡状物（９０mg、３５％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５４７．３。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.59 (m, 4 H), 2.71 (m, 4 H), 2.96 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 2.99 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.32-4.44 (m, 6 H), 6.94 (m, 1 H), 7.04 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.35 (ddd, J = 8.8, 3.9, 0.9 Hz, 1 H) 及び 8.21 (bs, 1 H)。
【０４３９】
実施例３７  ９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−８−（４−ピラゾール−１−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（１２０mg、９９％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５１２．３。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.02-2.13 (m, 2 H), 2.16 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 2.34 (dd, J = 12.7, 10.5 Hz, 2 H), 3.04 (d, J = 11.5 Hz, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 3.89 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.18 (tt, J = 11.5, 4.3 Hz, 1 H), 4.40 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.25 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.30-7.36 (m, 1 H), 7.43 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 8.23 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.26 (bs, 1 H)。
【０４４０】
実施例３８  ９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−８−（４−ピラゾール−１−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（８８mg、７１％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５３０．４。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.51 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.02-2.11 (m, 2 H), 2.16 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 2.34 (t, J = 11.6 Hz, 2 H), 3.03 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.11-4.22 (m, 1 H), 4.36 (m, 4 H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.25 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.93 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.28-7.33 (m, 1 H), 7.43 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) 及び 8.42 (bs, 1 H)。
【０４４１】
実施例３９  ９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−８−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を褐色の固体（１２mg、１０％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３０．４。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.51 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.67-1.82 (m, 2 H), 2.00 (d, J = 13.1 Hz, 2 H), 2.28 (t, J = 11.5 Hz, 2 H), 2.69-2.78 (m, 1 H), 2.98 (d, J = 11.5 Hz, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.36 (m, 4 H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.13 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.94-6.96 (m, 1 H), 7.04 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.34 (ddd, J = 8.8, 3.8, 0.9 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) 及び 8.21 (bs, 1 H)。
【０４４２】
実施例４０  ９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−８−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を褐色の固体（３８mg、３２％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５１２．３。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.56 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.69-1.82 (m, 2 H), 2.00 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 2.24-2.33 (m, 2 H), 2.69-2.78 (m, 1 H), 2.98 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.89 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.41 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.13 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.48 (m, 2 H), 7.61 (m, 1 H) 及び 8.21-8.26 (m, 2 H)。
【０４４３】
実施例４１  １−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸
ＴＨＦ（２ml）中の１−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（３０mg、０．０５６mmol）の懸濁液に、水酸化リチウムの水溶液（１M、１００μL、０．１mmol）及びＩＭＳ（１ml）を加えた。得られた溶液を室温で４日間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨと繰り返し共蒸発させ、次にジエチルエーテルでトリチュレートした。得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて、標記化合物をクリーム色の固体（２０mg、７０％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５０８．３。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.44-1.56 (m, 2 H), 1.72 (m, 2 H), 1.85 (m, 1 H), 2.04 (t, J = 11.2 Hz, 2 H), 2.77 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.69-3.77 (m, 6 H), 4.16-4.34 (m, 6 H), 6.72 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 11.1, 8.7 Hz, 1 H), 7.40-7.45 (m, 2 H) 及び 11.31 (bs, 1 H)。
【０４４４】
実施例４２  １−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（５０mg、４４％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５２１．３。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23 (s, 3 H), 1.46-1.60 (m, 5 H), 2.02 (m, 2 H), 2.40-2.49 (m, 2 H), 2.63 (m, 2 H), 3.40 (m, 2 H), 3.74 (s, 2 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.29-4.44 (m, 6 H), 6.86 (m, 1 H), 7.03 (dd, J = 11.0, 8.7 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.37 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1 H) 及び 9.06 (bs, 1 H)。
【０４４５】
実施例４３  ４−｛１−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−モルホリン−３−オン
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（４５mg、４７％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５６３．３。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.65-1.76 (m, 4 H), 2.25-2.34 (m, 2 H), 2.99 (m, 2 H), 3.28 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 3.82-3.89 (m, 6 H), 4.18 (s, 2 H), 4.33-4.43 (m, 6 H), 4.47-4.58 (m, 1 H), 6.91-6.93 (m, 1 H), 7.02 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.32 (ddd, J = 8.9, 4.0, 0.8 Hz, 1 H) 及び 8.44 (bs, 1 H)。
【０４４６】
実施例４４  ４−｛１−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−モルホリン−３−オン
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（８０mg、９２％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５４５．３。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.51 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.61-1.76 (m, 4 H), 2.26 (td, J = 11.2, 3.4 Hz, 2 H), 2.95 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.23 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.72 (s, 2 H), 3.80-3.88 (m, 6 H), 4.15 (s, 2 H), 4.33-4.44 (m, 6 H), 4.43-4.54 (m, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 7.41 (dt, J = 8.0, 0.9 Hz, 1 H), 7.56 (ddd, J = 3.2, 2.1, 0.9 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.47 (bs, 1 H)。
【０４４７】
実施例４５  ４−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−１−イソプロピル−ピペラジン−２−オン
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を淡黄色の油状物（３６mg、１６％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５２１．３。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.76 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.17-3.25 (m, 2 H), 3.31 (s, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.33-4.41 (m, 6 H), 4.85 (m, 1 H), 6.92 (dd, J = 3.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.29-7.34 (m, 1 H) 及び 8.50 (bs, 1 H)。
【０４４８】
実施例４６  ４−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−１−イソプロピル−ピペラジン−２−オン
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を淡黄色の油状物（７３mg、２７％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５０３．３。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.52 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.75 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.13-3.22 (m, 2 H), 3.31 (s, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.89 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.37-4.45 (m, 6 H), 4.81-4.93 (m, 1 H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.45 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.59 (ddd, J = 3.3, 2.2, 1.0 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.47 (bs, 1 H)。
【０４４９】
実施例４７  ９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−８−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｈを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（４２mg、３５％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５４９．３。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.59 (m, 2 H), 1.79 (m, 2 H), 2.14-2.93 (m, 9 H), 3.37 (t, J = 11.5 Hz, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.03 (dd, J = 11.5, 4.1 Hz, 2 H), 4.31-4.44 (m, 6 H), 6.94 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.32-7.37 (m, 1 H) 及び 8.24 (bs, 1 H)。
【０４５０】
実施例４８  ８−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｈを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（１９mg、１６％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５９７．２。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.16 (m, 2 H), 2.21-2.31 (m, 2 H), 2.42-2.63 (m, 9 H), 2.85-2.94 (m, 2 H), 3.17-3.28 (m, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.33-4.42 (m, 6 H), 6.93-6.95 (m, 1 H), 7.04 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.34 (ddd, J = 8.8, 3.8, 0.9 Hz, 1 H) 及び 8.26 (bs, 1 H)。
【０４５１】
実施例４９  ８−［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｉを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（１６mg、１４％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５７９．２。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.54 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.16 (m, 2 H), 2.20-2.31 (m, 2 H), 2.28-2.67 (m, 9 H), 2.85-2.95 (m, 2 H), 3.18-3.28 (m, 2 H), 3.76 (s, 2 H), 3.89 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.37-4.47 (m, 6 H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.29-7.35 (m, 1 H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.60 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.27 (bs, 1 H)。
【０４５２】
実施例５０  （Ｒ）−８−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−オクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（８２mg、６３％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５０３．３。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.98 (t, J = 10.6 Hz, 1 H), 2.28-2.51 (m, 4 H), 2.57-2.72 (m, 2 H), 2.80 (m, 2 H), 3.27 (t, J = 10.6 Hz, 1 H), 3.61-3.79 (m, 4 H), 3.80-3.91 (m, 5 H), 4.36-4.48 (m, 6 H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 8.23 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.32 (bs, 1 H)。
【０４５３】
実施例５１  （Ｒ）−８−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−オクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（４２mg、５７％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５２１．３。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.99 (m, 1 H), 2.40 (m, 4 H), 2.61-2.90 (m, 4 H), 3.28 (m, 1 H), 3.62-3.84 (m, 4 H), 3.81-3.88 (m, 5 H), 4.31-4.44 (m, 6 H), 6.94 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.35 (ddd, J = 8.9, 3.9, 0.9 Hz, 1 H) 及び 8.22 (bs, 1 H)。
【０４５４】
実施例５２  （Ｒ）−８−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（３０mg、３１％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５３５．３。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.51 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.08 (t, J = 10.9 Hz, 1 H), 2.29 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 1 H), 2.76-2.87 (m, 2 H), 2.96 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.53 (dd, J = 11.8, 7.8 Hz, 1 H), 3.59-3.67 (m, 1 H), 3.75 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 3.82-3.87 (m, 5 H), 3.96 (dd, J = 11.8, 4.4 Hz, 1 H), 4.13 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 4.20 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 4.33-4.47 (m, 6 H), 4.62 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 6.93 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.23 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1 H) 及び 8.26 (bs, 1 H)。
【０４５５】
実施例５３  ８−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を褐色の固体（４９mg、６０％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４７６．３。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (s, 6 H), 1.54 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.34 (bs, 2 H), 2.46 (bs, 2 H), 3.71 (bs, 2 H), 3.75 (bs, 2 H), 3.89 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 4.34-4.43 (m, 4 H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 8.23 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.27 (bs, 1 H)。
【０４５６】
実施例５４  ８−［４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（９２mg、７７％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５９７．３。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46-1.60 (m, 5 H), 1.75 (m, 2 H), 2.15 (m, 2 H), 2.52 (m, 1 H), 2.97 (m, 2 H), 3.01-3.06 (m, 8 H), 3.74 (s, 2 H), 3.84 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.33-4.43 (m, 6 H), 6.94 (m, 1 H), 6.98-7.07 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.34 (ddd, J = 9.0, 4.0, 0.8 Hz, 1 H) 及び 8.29 (bs, 1 H)。
【０４５７】
実施例５５  ８−［４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（１５５mg、８９％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５７９．３。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50-1.60 (m, 5 H), 1.74 (m, 2 H), 2.08-2.20 (m, 2 H), 2.46-2.56 (m, 1 H), 2.97 (m, 2 H), 3.00-3.07 (m, 8 H), 3.73 (s, 2 H), 3.89 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.32-4.47 (m, 6 H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.31-7.33 (m, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 8.23 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1 H) 及び 8.31 (bs, 1 H)。
【０４５８】
実施例５６  １−｛１−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ピロリジン−２−オン
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を淡黄色の油状物（３２mg、２４％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５２９．３。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.54 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.62-1.76 (m, 4 H), 1.94-2.05 (m, 2 H), 2.23-2.31 (m, 2 H), 2.39 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 2.96 (m, 2 H), 3.34 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.74 (s, 2 H), 3.88 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 3.97-4.08 (m, 1 H), 4.36-4.48 (m, 6 H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 8.18-8.25 (m, 1 H) 及び 8.44 (bs, 1 H)。
【０４５９】
実施例５７  ８−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（４３mg、３５％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５３３．３。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.80 (m, 2 H), 1.92-2.02 (m, 2 H), 2.02-2.09 (m, 2 H), 2.26 (m, 2 H), 2.89 (m, 2 H), 3.32 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.77-3.89 (m, 6 H), 4.35 (m, 4 H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 5.80 (bs, 1 H), 6.94 (ddd, J = 3.4, 2.3, 0.9 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.33 (ddd, J = 8.9, 3.9, 0.9 Hz, 1 H) 及び 8.36 (bs, 1 H)。
【０４６０】
実施例５８  ７−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−３−オキサ−７，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物をクリーム色の固体（４０mg、７１％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５０７．２。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.51 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.63 (d, J = 11.1 Hz, 2 H), 2.90 (bs, 2 H), 2.96 (d, J = 11.1 Hz, 2 H), 3.76 (s, 2 H), 3.76-3.93 (m, 8 H), 4.36 (m, 5 H), 4.58 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.97 (m, 1 H), 7.04 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.35 (ddd, J = 8.8, 3.9, 0.9 Hz, 1 H) 及び 8.20 (bs, 1 H)。
【０４６１】
実施例５９  ８−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（６１mg、５９％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５１５．３。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46 (m, 2 H), 1.56 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.96 (td, J = 12.6, 3.9 Hz, 2 H), 2.07 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.25 (t, J = 11.7 Hz, 2 H), 2.81-2.93 (m, 2 H), 3.33 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.90 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.38 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.25-7.36 (m, 2 H), 7.47-7.55 (m, 2 H), 8.17 (m, 1 H) 及び 9.12 (bs, 1 H)。
【０４６２】
実施例６０  １’−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−［１，４’］ビピペリジニル−２−オン
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（２９mg、３０％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５６１．３。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.62-1.82 (m, 8 H), 2.30 (dd, J = 12.5, 10.4 Hz, 2 H), 2.40 (m, 2 H), 2.96 (m, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.31-4.45 (m, 6 H), 4.53-4.63 (m, 1 H), 6.94 (m, 1 H); 7.04 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.31-7.36 (m, 1 H) 及び 8.28 (bs, 1 H)。
【０４６３】
実施例６１  １’−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−［１，４’］ビピペリジニル−２−オン
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（３３mg、４４％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５４３．３。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.53-1.82 (m, 11 H), 2.30 (dd, J = 12.5, 10.4 Hz, 2 H), 2.40 (m, 2 H), 2.96 (m, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 3.89 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.37-4.48 (m, 6 H), 4.53-4.62 (m, 1 H), 7.27-7.34 (m, 2 H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 8.22 (m, 1 H) 及び 8.27 (bs, 1 H)。
【０４６４】
実施例６２  １−｛１−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ピロリジン−２−オン
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（１９mg、１８％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５４７．４。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.64-1.75 (m, 4 H), 1.95-2.05 (m, 2 H), 2.23-2.33 (m, 2 H), 2.39 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 2.96 (m, 2 H), 3.35 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 3.98-4.07 (m, 1 H), 4.32-4.45 (m, 6 H), 6.95 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H) 及び 8.22 (bs, 1 H)。
【０４６５】
実施例６３  ２−｛１−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−アゼチジン−３−イルアミノ｝−２−メチル−プロピオンアミド
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を無色の油状物（４５mg、５６％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５３６．４。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 (s, 6 H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.99 (m, 2 H), 3.52 (m, 1 H), 3.79 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.85 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.88 (s, 2 H), 4.29-4.38 (m, 6 H), 5.38 (m, 1 H), 6.89-6.95 (m, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 7.03 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.33 (m, 1 H)  及び 8.38 (bs, 1 H)。
【０４６６】
実施例６４  ２−｛１−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−アゼチジン−３−イルアミノ｝−２−メチル−プロピオンアミド
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を淡黄色の油状物（２６mg、３６％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５１８．３。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 (s, 6 H), 1.51 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.86 (m, 2 H), 3.48 (m, 1 H), 3.69-3.77 (m, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 3.89 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.36-4.44 (m, 6 H), 5.28 (bs, 1 H), 6.99 (bs, 1 H), 7.26-7.33 (m, 2 H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 8.22 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1 H) 及び 8.32 (bs, 1 H)。
【０４６７】
実施例６５  ２−｛（Ｓ）−１−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピロリジン−３−イルアミノ｝−２−メチル−プロピオンアミド
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物を淡黄色の固体（３１mg、５０％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５５０．３。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (s, 3 H), 1.32 (s, 3 H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.48-1.60 (m, 2H), 2.17-2.28 (m, 1 H), 2.41 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, 1 H), 2.55-2.64 (m, 1 H), 2.72 (td, J = 8.8, 5.4 Hz, 1 H), 2.85 (dd, J = 9.3, 6.8 Hz, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 3.79-3.91 (m, 6 H), 4.38 (m, 6 H), 5.29 (bs, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 6.97-7.06 (m, 1 H), 7.14 (bs, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H) 及び 8.35 (bs, 1 H)。
【０４６８】
実施例６６  ２−（｛１−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−アゼチジン−３−イル｝−メチル−アミノ）−２−メチル−プロピオンアミド
スズキカップリング方法Ｂを使用して調製した。標記化合物をオフホワイトの固体（５７mg、３１％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５５０．２。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.18 (s, 6 H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 3.17 (m, 2 H), 3.47-3.55 (m, 3 H), 3.85 (m, 6 H), 4.33-4.42 (m, 6 H), 5.23 (m, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 6.99-7.07 (m, 2 H), 7.27 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.35 (m, 1 H) 及び 8.25 (bs, 1 H)。
【０４６９】
実施例６７  ２−｛４−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−９−メチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−イソブチルアミド
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（１８９mg、８１％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５３６．１。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.22 (s, 6 H), 2.56 (m, 8 H), 3.77 (s, 2 H), 3.85 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.90 (s, 3 H), 4.36 (m, 4 H), 5.19 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 11.0, 8.7 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.35 (ddd, J = 8.9, 4.2, 0.9 Hz, 1 H) 及び 8.22 (bs, 1 H)。
【０４７０】
実施例６８  ２−｛４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−９−メチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−イソブチルアミド
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（７５mg、７０％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５１８．２。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (s, 6 H), 2.57 (m, 8 H), 3.77 (s, 2 H), 3.89 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 3.95 (s, 3 H), 4.40 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 5.19 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 7.27-7.34 (m, 2 H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.62 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.26 (bs, 1 H)。
【０４７１】
実施例６９  （Ｒ）−８−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−オクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
スズキカップリング方法Ｃを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（３５mg、２９％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４７５．１。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.80 (t, J = 10.4 Hz, 1 H), 2.14-2.36 (m, 3 H), 2.56-2.64 (m, 2 H), 2.66 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 2.78 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.06 (t, J = 10.4 Hz, 1 H), 3.47 (td, J = 11.4, 2.4 Hz, 1 H), 3.56-3.64 (m, 1 H), 3.66 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 3.71 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 3.79 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 4.28 (m, 4 H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.39-7.48 (m, 3 H), 8.05 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1 H), 11.16 (s, 1 H) 及び 12.91 (bs, 1 H)。
【０４７２】
実施例７０  ２−｛４−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−イソブチルアミド
スズキカップリング方法Ａを使用し、続いてＴＨＰ−脱保護により調製した。標記化合物を白色の固体（１７mg、２４％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５２２．１３。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.07 (s, 6 H), 2.45 (m, 4 H), 2.52 (m, 4 H), 3.68 (s, 2 H), 3.74 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 4.22 (m, 4 H), 6.68 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 11.1, 8.7 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.39-7.44 (m, 2 H), 11.20 (s, 1 H) 及び 13.00 (bs, 1 H)。
【０４７３】
実施例７１  ２−｛４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−イソブチルアミド
スズキカップリング方法Ｂを使用し、続いてＴＨＰ−脱保護により調製した。標記化合物を白色の固体（１６mg、１５％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．２。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.06 (s, 6 H), 2.46 (m, 4 H), 2.53 (m, 4 H), 3.68 (s, 2 H), 3.73-3.82 (m, 4 H), 4.29 (m, 4 H), 6.93 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.40-7.45 (m, 2 H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 11.16 (s, 1 H) 及び 12.89 (bs, 1 H)。
【０４７４】
実施例７２  ２−（｛１−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−アゼチジン−３−イル｝−メチル−アミノ）−２−メチル−プロピオンアミド
２−｛［１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−アゼチジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−２−メチル−プロピオンアミドを、スズキカップリング条件（方法Ｂ）下、反応させた。粗反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ３で溶離した。次に得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体（５７mg、３１％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５５０．２。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.17 (s, 6 H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 3.17 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.47-3.55 (m, 3 H), 3.85 (m, 6 H), 4.33-4.42 (m, 6 H), 5.23 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 7.04 (m, 2 H), 7.27 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.35 (m, 1 H) 及び 8.25 (bs, 1 H)。
【０４７５】
実施例７３  ２−（｛１−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−アゼチジン−３−イル｝−メチル−アミノ）−２−メチル−プロピオンアミド
２−｛［１−（２−クロロ−９−エチル−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−アゼチジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−２−メチル−プロピオンアミドを、スズキカップリング条件（方法Ｂ）下、反応させた。反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ３で溶離した。次に得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体（１４５mg、８６％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５３２．２。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.18 (s, 6 H), 1.53 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 3.10-3.23 (m, 2 H), 3.45-3.58 (m, 3 H), 3.85 (s, 2 H), 3.89 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 4.37-4.46 (m, 6 H), 5.21 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.01 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.27-7.34 (m, 2 H), 7.44-7.49 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 8.22 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.28 (bs, 1 H)。
【０４７６】
実施例７４  ２−｛４−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−イソブチルアミド
スズキカップリング方法Ｂにより調製した。次に得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体（６０mg、５１％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５６６．２。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23 (s, 6 H), 2.56 (m, 4 H), 2.65 (m, 4 H), 3.75 (s, 2 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.02 (t, J = 4.3 Hz, 2 H), 4.37 (m, 4 H), 4.47 (t, J = 4.3 Hz, 2 H), 5.25-5.31 (m, 1 H), 6.07 (bs, 1 H), 6.91 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.98-7.09 (m, 2 H), 7.28 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1 H) 及び 8.28 (bs, 1 H)。
【０４７７】
実施例７５  ｛１−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ジメチル−アミン
｛１−［２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−ジメチル−アミン、及びボロン酸の代わりに４−インドールボロン酸ピナコールエステルから、スズキ方法Ｇを使用して調製して、｛１−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝ジメチル−アミン（１０６mg）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５４５．３。
【０４７８】
これを２M ＨＣｌ水溶液（１５ml）及びＭｅＯＨ（１ml）と一緒に１２時間撹拌した。次に混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１M Ｎａ２ＣＯ３水溶液で水層のｐＨを１０に調整した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２−石油中の残留物をトリチュレートして、標記化合物をオフホワイトの固体（３０mg）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.58 (m, 1H); 1.78 (m, 2H); 2.11 (m, 4H); 2.27 (s, 6H); 2.81 (m, 2H); 3.58 (s, 2H); 3.91 (m, 4H); 4.42 (m, 4H); 7.33 (m, 2H); 7.50 (m, 2H); 8.13 (d, 1H); 8.35 (brs, 1H)
［Ｍ＋Ｈ］＋４６１。
【０４７９】
実施例７６  ｛１−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ジメチル−アミン
｛１−［２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−ジメチル−アミンからスズキ方法Ｇを使用して調製し、｛１−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ジメチル−アミンを黄色の油状物（２５１mg）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５６３。
【０４８０】
これを、｛１−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ジメチル−アミンに関して記載されたように処理し、続いてクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色の固体（２０mg）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.75 (m, 4H); 2.00 (m, 3H); 2.28 (s, 6H); 2.77 (m, 2H); 3.43 (s, 2H); 3.85 (m, 4H); 4.35 (m, 4H); 6.89 (m, 1H); 7.08 (m, 1H); 7.22 (m, 1H); 7.39 (m, 1H); 8.65 (brs, 1H); 11.5 (brs, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］＋４８０．３。
【０４８１】
実施例７７  ３−｛１−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−オキサゾリジン−２−オン
スズキ方法Ｇを使用して調製し、標記化合物を白色の固体（５３mg）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.52 (m, 3H); 1.69 (m, 2H); 1.82 (m, 2H); 2.29 (m, 2H); 3.00 (m, 2H); 3.55 (m, 2H); 3.80 (m, 4H); 4.33-4.45 (m, 8H); 6.96 (m, 1H); 7.07 (m, 1H); 7.29 (m, 1H); 7.37 (m, 1H); 8.23 (br s, 1H)
［Ｍ＋Ｈ］＋５４９．２。
【０４８２】
実施例７８  ３−｛１−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−オキサゾリジン−２−オン
スズキ方法Ｇを使用して調製し、標記化合物を白色の固体（７９mg）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.57 (t, 3H); 1.66-1.83 (m, 4H); 2.27 (m, 2H); 3.00 (m, 2H); 3.53 (m, 2H); 3.76-3.84 (m, 3H); 3.92 (m, 4H); 4.33-4.49 (m, 8H); 7.34 (m, 2H); 7.51(m, 1H); 7.63 (m, 1H); 8.26 (d, 1H); 8.29 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］＋５３１．２。
【０４８３】
実施例７９  １−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
標記化合物を、スズキカップリング方法Ｇを使用して調製し、オフホワイトの泡状物（５５mg）として得た。
δH(400 MHz, CDCl3) 1.56 (m, 3H), 1.89 (m, 4H), 2.60 (m, 6H), 2.83 (m, 2H), 3.72 (t, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.91 (t, 4H), 4.42 (m, 4H), 4.45 (q, 2H), 5.25 (br s, 1H), 6.42 (br s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.25 (m, 2H)。
［Ｍ＋Ｈ］＋５７４．２５。
【０４８４】
実施例８０  １−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−４−カルボン酸
標記化合物を、スズキカップリング方法Ｇを使用して調製し、オフホワイトの固体（４１mg）を得た。
δH(400 MHz, CDCl3) 1.52 (t, 3H), 1.88 (t, 4H), 2.57 (m, 2H), 2.61 (t, 4H), 2.83 (m, 2H), 3.49 (t, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.87 (t, 4H), 4.38 (m, 4H), 4.42 (q, 2H), 5.25 (br s, 1H), 6.43 (br s, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H), 8.22 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］＋５９２．２１。
【０４８５】
実施例８１  Ｎ−｛１−［９−エチル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
標記化合物を、スズキカップリング方法Ｇを使用して調製し、白色の固体（３５mg）を得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.57 (m, 3H), 1.77 (m, 4H), 2.28 (t, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.91 (t, 4H), 4.42 (m, 4H), 4.40 (q, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.26 (m, 2H)。
［Ｍ＋Ｈ］＋５５３．２１。
【０４８６】
実施例８２  Ｎ−｛１−［９−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
標記化合物を、スズキカップリング方法Ｇを使用して調製し、白色の固体（９４mg）を得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.54 (t, 3H), 1.78 (m, 4H), 2.28 (t, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.87 (t, 4H), 4.41 (m, 6H), 6.97 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 8.21 (br s, 1H)。
［Ｍ＋Ｈ］＋５７１．８１。
【０４８７】
生物学的評価及び医薬配合物
実施例８３ 生物学的試験
先の実施例で記載のように調製した本発明の化合物を、下記の生物学的アッセイを施した：
【０４８８】
（ｉ）  ＰＩ３Ｋ生化学的スクリーニング
ＰＩ３Ｋの化合物阻害を、精製した組換え酵素及びＡＴＰを１uMの濃度で使用して、放射測定アッセイにおいて決定した。全ての化合物を１００％ ＤＭＳＯで連続希釈した。キナーゼ反応を室温で１時間インキュベートし、反応をＰＢＳの添加により終了させた。その後、ＩＣ５０値を、シグモイド用量反応曲線フィット（可変勾配）を使用して決定した。試験した全ての化合物は、ＰＩ３Ｋに対して５０μM以下のＩＣ５０を有した。典型的には、ＰＩ３Ｋのｐ１１０δアイソフォームに対するＩＣ５０は、５００nM未満であった。
【０４８９】
実施例８４ 錠剤組成物
本発明の化合物２５mgを含有する、各重量０．１５ｇの錠剤を、下記のように製造した：
１０，０００錠剤用の組成物
本発明の化合物（２５０ｇ）
乳糖（８００ｇ）
トウモロコシデンプン（４１５ｇ）
タルク粉末（３０ｇ）
ステアリン酸マグネシウム（５ｇ）
【０４９０】
本発明の化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンの半量を混合した。次に混合物をメッシュサイズ０．５mmの篩にかけた。トウモロコシデンプン（１０ｇ）を、温水（９０mL）に懸濁する。得られたペーストを使用して粉末を造粒した。造粒物を乾燥させ、メッシュサイズ１．４mmの篩上で小さな断片に砕いた。残量のデンプン、タルク及びマグネシウムを加え、注意深く混合して、錠剤に加工した。
【０４９１】
実施例８５ 注射用処方
本発明の化合物                        ２００mg
０．１M塩酸溶液、又は
０．１M水酸化ナトリウム溶液            ｐＨ４．０〜７．０にするのに適量
滅菌水                                 １０mlにするのに適量
【０４９２】
本発明の化合物を、大部分の水（３５〜４０℃）に溶解し、適宜、塩酸又は水酸化ナトリウムを使用してｐＨ４．０〜７．０に調整した。次に水を用いて、バッチを所定体積まで調製し、滅菌ミクロポアフィルターを通して濾過し、滅菌１０mlの琥珀色ガラス製バイアル（１型）に入れ、そして滅菌封及びオーバーシールで密封した。
【０４９３】
実施例８６ 筋肉内注射
本発明の化合物                    ２００mg
ベンジルアルコール                ０．１０ｇ
Glycofurol 75                     １．４５ｇ
注射用水                          ３．００mlにするのに適量
【０４９４】
本発明の化合物を、Glycofurolに溶解した。次にベンジルアルコールを加え、溶解し、水を３mlになるまで加えた。次に混合物を、滅菌ミクロポアフィルターを通して濾過し、滅菌３mlのガラス製バイアル（１型）に封入した。
【０４９５】
実施例８７ シロップ処方
本発明の化合物                ２５０mg
ソルビトール溶液              １．５０ｇ
グリセロール                  ２．００ｇ
安息香酸ナトリウム            ０．００５ｇ
着香剤                        ０．０１２５ml
精製水                        ５．００mlにするのに適量
【０４９６】
本発明の化合物を、グリセロールと大部分の精製水の混合物に溶解した。次に安息香酸ナトリウムの水溶液を該溶液に加え、次にソルビトール溶液を、そして最後に着香剤を加えた。精製水で所定体積に調製し、そして十分に混合した。