(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005498390.tif 000053
（式中、
Ｒ1は−Ｃ1〜5アルキル又は飽和シクロアルキル基であり、
ｍは１又は２であり、
Ｒ2は−Ｈ又は−ＯＣＨＲ3Ｒ4であり、
ここで、Ｒ3は−Ｈであり、かつ
Ｒ4は、置換されていないか、あるいは−Ｃ1〜4アルキル又はアセチルで置換された、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環、
あるいは、Ｒ3及びＲ4は付着している炭素と共に、置換されていないか、あるいは−Ｃ1〜4アルキル又はアセチルで置換された、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成する、
ＸはＮ又はＣＨであり、かつ
Ｙは、Ｎ又はＣＲaであり
ここで、Ｒaは−Ｈ、−ＯＣＨＲ3Ｒ4、−ＣＨ2ＮＲbＲc、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、又は−ＣＯＮＲbＲcであり、
Ｒb及びＲcはそれぞれ独立して、−Ｈ又は−Ｃ1〜4アルキルであり、
ただしＸ及びＹのうちの１つはＮであり、Ｒ2及びＲaのうちの１つは−ＯＣＨＲ3Ｒ4であることを条件とする）、の化合物、
又は前記化合物の製薬学上許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ1が、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、シクロプロピル又はシクロブチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｍが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が−Ｈであり、Ｒaが−ＯＣＨＲ3Ｒ4である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が−ＯＣＨＲ3Ｒ4であり、Ｒaが−ＯＣＨＲ3Ｒ4ではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3が−Ｈであり、Ｒ4がシクロプロピル、シクロシクロブチル、又は３−メチル−オキセタン−３−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3及びＲ4は付着している炭素と共に、置換されていないか、あるいはメチル、エチル、イソプロピル、又はアセチルで置換されている、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、チエパニル、ピペリジニル、又はアゼパニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
−ＯＣＨＲ3Ｒ4が、テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ、３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ、シクロブチルオキシ、オキセパン−４−イルオキシ、オキセパン−３−イルオキシ、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、テトラヒドロ−チオフェン−３−イルオキシ、テトラヒドローチオピラン−４−イルオキシ、１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ、１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシル、チエパン−３−イルオキシ、チエパン−４−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−イソプロピル−アゼパン−４−イルオキシ、１−アセチル−アゼパン−４−イルオキシ、１−エチル−アゼパン−３−イルオキシ、又は１−アセチル−アゼパン−３−イルオキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
−ＯＣＨＲ3Ｒ4がテトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ、３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、又はテトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
−ＯＣＨＲ3Ｒ4がテトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ、３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、又はテトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１５】
−ＯＣＨＲ3Ｒ4がテトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシであり、ｍが２である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１６】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（６−シクロヘキシルオキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル；
３−シクロペンチルオキシ−６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−２−カルボニトリル；
３−シクロヘキシルオキシ−６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−２−カルボニトリル；
（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−シクロペンチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（オキセパン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（オキセパン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（６−シクロブチルメトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−チオフェン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
１−｛３−［５−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（チエパン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（チエパン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
１−｛４−［５−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−アゼパン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
１−｛４−［５−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アゼパン−１−イル｝−エタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（１−エチル−アゼパン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、及び
１−｛３−［５−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アゼパン−１−イル｝−エタノン、
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン・ＨＣｌ
及びこれらの製薬学上許容できる塩からなる群から選択される、化合物。
【請求項１７】
ヒスタミンＨ3受容体活性によって媒介される疾病、疾患、若しくは医学的状態を治療するための製薬学的組成物であって、
（ａ）有効量の、式（Ｉ）：
【化２】
0005498390.tif 000054
（式中、
Ｒ1は−Ｃ1〜5アルキル又は飽和シクロアルキル基であり、
ｍは１又は２であり、
Ｒ2は−Ｈ又は−ＯＣＨＲ3Ｒ4であり、
ここで、Ｒ3は−Ｈであり、かつ
Ｒ4は、置換されていないか、あるいは−Ｃ1〜4アルキル又はアセチルで置換された、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環、
あるいは、Ｒ3及びＲ4は付着している炭素と共に、置換されていないか、あるいは−Ｃ1〜4アルキル又はアセチルで置換された、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成する、
ＸはＮ又はＣＨであり、かつ
Ｙは、Ｎ又はＣＲaであり、
ここで、Ｒaは−Ｈ、−ＯＣＨＲ3Ｒ4、−ＣＨ2ＮＲbＲc、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、又は−ＣＯＮＲbＲcであり、
Ｒb及びＲcはそれぞれ独立して、−Ｈ又は−Ｃ1〜4アルキルである、
ただし、Ｘ及びＹのうちの１つはＮであり、Ｒ2及びＲaのうちの１つは−ＯＣＨＲ3Ｒ4であることを条件とする）、の化合物、
又は前記化合物の製薬学上許容できる塩、並びに
（ｂ）製薬学上許容できる賦形剤と、を含む、組成物。
【請求項１８】
ヒスタミンＨ3受容体活性によって媒介される疾病、疾患、若しくは医学的状態に罹患している、又はそれと診断される患者に投与することにより、該患者を処置するための、
有効量の式（Ｉ）：
【化３】
0005498390.tif 000055
（式中、
Ｒ1は−Ｃ1〜5アルキル又は飽和シクロアルキル基であり、
ｍは１又は２であり、
Ｒ2は−Ｈ又は−ＯＣＨＲ3Ｒ4であり、
ここで、Ｒ3は−Ｈであり、かつ
Ｒ4は、置換されていないか、あるいは−Ｃ1〜4アルキル又はアセチルで置換された、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環、
あるいは、Ｒ3及びＲ4は付着している炭素と共に、置換されていないか、あるいは−Ｃ1〜4アルキル又はアセチルで置換された、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成する、
ＸはＮ又はＣＨであり、かつ
Ｙは、Ｎ又はＣＲaであり、
ここで、Ｒaは、−Ｈ、−ＯＣＨＲ3Ｒ4、−ＣＨ2ＮＲbＲc、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、又は−ＣＯＮＲbＲcであり、
Ｒb及びＲcはそれぞれ独立して、−Ｈ又は−Ｃ1〜4アルキルである、
ただし、Ｘ及びＹのうちの１つはＮであり、Ｒ2及びＲaのうちの１つは−ＯＣＨＲ3Ｒ4であることを条件とする）、の化合物の医薬
を製造するための前記化合物の使用方法。
【請求項１９】
前記疾病、疾患、若しくは医学的状態が、認知疾患、睡眠障害および精神疾患からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾病、疾患、若しくは医学的状態が、痴呆、アルツハイマー病、認知機能障害、軽度の認知障害、痴呆の前段階、注意欠陥・多動性障害、注意欠陥障害、学習障害（learning disorders）及び記憶障害（memory disorders）、学習障害（learning impairment）、記憶障害（learning impairment）、加齢関連認知低下、及び、物忘れ、不眠症、睡眠障害、カタプレキシーに関連する又はしないナルコレプシー、カタプレキシー、睡眠／覚醒恒常性の障害、突発性傾眠、過剰日中睡眠性、概日リズム障害、疲労、昏眠、時差ぼけ、ＲＥＭ−行動障害、睡眠時無呼吸症によって引き起こされる睡眠障害、閉経期前後のホルモン変化によって引き起こされる睡眠障害、パーキンソン病によって引き起こされる睡眠障害、多発性硬化症によって引き起こされる睡眠障害、うつ病によって引き起こされる睡眠障害、化学療法によって引き起こされる睡眠障害、シフトによる勤務体制によって引き起こされる睡眠障害、統合失調症、双極性障害、躁病、うつ病、強迫神経症、外傷後ストレス疾患およびてんかんから成る群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記疾病、疾患、若しくは医学的状態が、うつ病、睡眠障害、疲労、昏眠、認知障害、記憶障害（memory impairment）、物忘れ、学習障害（learning impairment）、及び注意欠陥障害からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のシクロアルキルオキシ−及びヘテロシクロアルキルオキシピリジン化合物、これらを含有させた製薬学的組成物、及びそれらをヒスタミンＨ3受容体が媒介する病気状態、障害及び疾患の治療で用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンＨ3受容体は、ヒスタミンの合成及び開放を制御する、中枢神経系（ＣＮＳ）におけるシナプス前性自己受容体として最初に記載された（Ａｒｒａｎｇ，Ｊ．−Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  １９８３，３０２，８３２〜８３７）。ヒスタミンＨ3受容体は、主に哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）に発現し、周辺組織、例えば血管平滑筋等において発現はいくらか最小である。
【０００３】
したがって、ヒスタミンＨ3拮抗薬及び逆作動薬のいくつかの指標は、動物薬理学及び既知のヒスタミンＨ3拮抗薬（例えば、チオペラミド）を用いた他の実験に基づいて提案されている。（Ｋｒａｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．ａｎｄ  Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ“Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ3  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ”，Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．ａｎｄ  Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｈ．，（Ｅｄｓ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９９８，ｐｐ．１７５〜１９６  ａｎｄ  １９７〜２２２；Ｍｏｒｉｓｓｅｔ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ２０００，４０８，８６０〜８６４参照）。これらは、認知疾患、睡眠障害、精神疾患、及び他の疾患等の状態を含む。
【０００４】
例えば、ヒスタミンＨ3拮抗薬は、上記に記載したような、睡眠障害（例えば、睡眠異常（sleep disturbances）、疲労、及び昏睡）及び認知障害（difficulties）（例えば、記憶障害及び集中力障害）を含む、いくつかの主要なうつ病の症状に関連する薬理活性を有することを示してきた。概説は、Ｂｏｎａｖｅｎｔｕｒｅ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．２００７，７３，１０８４〜１０９６；Ｌｅｔａｖｉｃ，Ｍ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，４４，１８１〜２０６を参照のこと。好ましい製薬学的特性を有する、効力のあるヒスタミンＨ3受容体モジュレーターが、依然として求められている。
【０００５】
種々の文献公開が、小分子ヒスタミンＨ3受容体阻害剤を記載している。ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ  ２００５／０４０１４４（ジアゼパニル誘導体）、米国特許出願公開ＵＳ  ２００７／０１６７４３５（フェノキシピペリジン）、米国特許出願公開ＵＳ  ２００５／２２２１５１（非イミダゾール複素環式化合物）、米国特許出願公開ＵＳ  ２００７／２１９２４０（Ｎ−置換−アザシクリルアミン）、米国特許出願公開ＵＳ  ２００６／００５２５９７（アリールオキシアルキルアミン誘導体）、米国特許出願公開ＵＳ  ２００６／０１７８３７５（ヘテロアリールオキシ窒素含有誘導体）、米国特許出願第１１／７５３，６０７号（代理人整理番号ＰＲＤ２６７８）、及び米国特許出願第１１／７６６，１４４号（代理人整理番号ＰＲＤ２６８６）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
現在、特定のシクロアルキルオキシ−及びヘテロシクロアルキルオキシピリジン誘導体は、ヒスタミンＨ3受容体調整活性を有することが見出されている。したがって、本発明は、本明細書に添付の独立及び従属請求項によってそれぞれ定義される、一般的及び好ましい実施形態を対象とし、参照することにより本明細書に組み込む。
【０００７】
一般的な一態様では、本発明は以下の式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００８】
【化１】
0005498390.tif 000002
（式中、
Ｒ1は−Ｃ1〜5アルキル又は飽和シクロアルキル基であり、
ｍは１又は２であり、
Ｒ2は−Ｈ又は−ＯＣＨＲ3Ｒ4であり、
ここで、Ｒ3は−Ｈであり、かつ
Ｒ4は、置換されていないか、あるいは−Ｃ1〜4アルキル又はアセチルで置換された、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環、
あるいは、Ｒ3及びＲ4は、付着している炭素と共に、置換されていないか、あるいは−Ｃ1〜4アルキル又はアセチルで置換された、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成する、
ＸはＮ又はＣＨであり、かつ
Ｙは、Ｎ又はＣＲaであり
ここで、Ｒaは−Ｈ、−ＯＣＨＲ3Ｒ4、−ＣＨ2ＮＲbＲc、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、又は−ＣＯＮＲbＲcであり、
Ｒb及びＲcはそれぞれ独立して、−Ｈ又は−Ｃ1〜4アルキルであり、
ただしＸ及びＹのうちの１つはＮであり、Ｒ2及びＲaのうちの１つは−ＯＣＨＲ3Ｒ4であることを条件とする）、の化合物、
又は前記化合物の製薬学上許容できる塩、製薬学上許容できるプロドラッグ、若しくは製薬学上活性な代謝産物。
【０００９】
更なる一般的な一態様において、本発明は、それぞれが、（ａ）有効量の、式（Ｉ）の化合物、若しくは製薬学的に許容できる塩、製薬学的に許容できるプロドラッグ、又は製薬学的に活性なそれらの代謝産物、及び（ｂ）製薬学的に許容できる賦形剤、を含む医薬組成物に関する。
【００１０】
別の一般的な態様において、本発明は、ヒスタミンＨ3受容活性によって媒介される疾病、疾患、若しくは医学的状態に罹患している、又はそれと診断された患者を治療する方法を対象とし、かかる治療を必要とする該患者に、式（Ｉ）の化合物、又は製薬学的に許容できる塩、製薬学的に許容できるプロドラッグ、若しくはそれらの製薬学的に活性な代謝産物の、有効量の薬剤、を投与する工程を含む。
【００１１】
本発明の方法の特定の好ましい実施形態において、疾病、疾患、又は医学的状態は、認知疾患、睡眠障害、精神疾患、及び他の疾患から選択される。
【００１２】
以下の詳細な説明及び本発明の実施によって、本発明の追加的実施形態、特徴及び利点が明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、以下の用語集及び実施例を含む、以下の発明を実施するための形態を参照することによって、より完全に理解されるであろう。簡潔さの目的で、本明細書に示す特許を包含する出版物の開示は引用することによって本明細書に組み入れられる。
【００１４】
本明細書で用いられる用語「包含」、「含有」及び「含んでなる」を本明細書では幅広い非限定的意味で用いる。
【００１５】
用語「アルキル」は、鎖中の炭素原子数が１〜１２の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、これをまた構造的に結合「／」で表わすこともあり得る）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル（ｉＰｒ）、ブチル（Ｂｕ又はｎ−Ｂｕ）、イソブチル（ｉＢｕ）、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及び当該技術分野の通常の技術及び本明細書に示す教示に照らしてこの上に示した例のいずれか１つに相当すると見なされ得る基が含まれる。
【００１６】
用語「シクロアルキル」は、炭素環当たりの環原子数が３〜１０の飽和若しくは部分飽和の単環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例には、部分が適切に結合している形態の下記の物質が含まれる：
【００１７】
【化２】
0005498390.tif 000003
【００１８】
「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子から選択される環原子を環構造当たり４〜７個有し、かつ窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を２個以下の数で有する、飽和若しくは部分飽和の単環式環構造を指す。そのような環構造は任意に硫黄環員上にオキソ基を２個以下の数で含有していてもよい。部分が適切に結合している形態の例となる物質には下記が含まれる：
【００１９】
【化３】
0005498390.tif 000004
【００２０】
用語「ヘテロアリール」は、複素環当たりの環原子数が３〜１２の単環式、縮合二環式又は縮合多環式芳香複素環（炭素原子から選択される環原子を有しかつ窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を４個以下の数で有する環構造）を指す。ヘテロアリール基の具体例には、部分が適切に結合している形態の下記の物質が含まれる：
【００２１】
【化４】
0005498390.tif 000005
【００２２】
当業者は、この上に示したか、あるいは具体的に示したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリール基の種は包括的ではなく、かつまたその定義した用語の範囲内の追加的種を選択することも可能であることを理解するであろう。
【００２３】
用語「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００２４】
用語「置換されている」は、特定の基又は部分が１個以上の置換基を持つことを意味する。用語「非置換である」は、特定の基が置換基を持たないことを意味する。用語「場合により置換されている」は、置換されていないか、あるいは特定の基が１個以上の置換基で置換されていることを意味する。用語「置換されている」を構造系の説明で用いる場合、その置換が、その系上の結合価が許容するいずれかの位置に起こることを意味する。指定された部分又は基が、任意に置換されているか、又はいずれかの指定された置換基で置換されていると明確に記載されていない場合、かかる部分又は基は、非置換であることが意図されると理解されたい。
【００２５】
本明細書に示す式はいずれもその構造式で表わされる構造を有する化合物ばかりでなく特定の変形又は形態も表わすことを意図する。特に、本明細書に示すいずれかの式で表わされる化合物は不斉中心を持つ可能性があり、したがって、いろいろな鏡像異性体形態で存在する可能性がある。一般式で表わされる化合物の光学異性体及び立体異性体及びこれらの混合物の全てが当該式の範囲内であると見なされる。このように、本明細書に示すいかなる式も、そのラセミ体、１種以上の鏡像異性体形態、１種以上のジアステレオ異性体形態、１種以上のアトロプ異性体形態、及びこれらの混合物を表わすことを意図する。その上、特定の構造物は幾何異性体（即ちシス及びトランス異性体）、互変異性体又はアトロプ異性体として存在し得る。更に、本明細書に示される任意の式は、かかる化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにこれらの混合物を包含することが意図される。
【００２６】
また、本明細書に示すいかなる式も当該化合物の非標識形態ばかりでなく同位体標識付き形態も表わすことを意図する。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択された原子質量若しくは質量数を有する原子に置き換わっていることを除き、本明細書に示す式で表わされる構造を有する。本発明の化合物に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、125Ｉ等が含まれる。このような同位体標識化合物は、代謝研究（好適には14Ｃを用いた）、反応速度論研究（例えば2Ｈ又は3Ｈを用いた）、検出若しくは造影技術（陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）等）（薬剤又は基質組織分布検定を含む）、又は患者の放射線治療で用いるに有用である。特に、18Ｆ又は11Ｃ標識付き化合物がＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検定に特に好適であり得る。更に、重質同位体、例えば重水素（即ち2Ｈ）等による置換を行うと代謝安定性がより高くなる、例えば生体内半減期が長くなるか、あるいは必要な投薬量が少なくなることから、結果として特定の治療的利点が得られる可能性もある。本発明の同位体標識化合物及びこれらのプロドラッグの調製は、一般に、容易に入手可能な同位体で標識化された試薬を、同位体標識が付いていない試薬の代わりに用いて本スキーム又は本実施例に開示する手順及び以下に記述する調製を行うことで、実施可能である。
【００２７】
本明細書に示すいずれかの式について言及する場合、指定された変数に用いるのに可能性がある種のリストからの特定の部分の選択は、他のいずれかの場所に現れる変数に関して該部分を定義することを意図しない。換言すれば、変数が２回以上現れる場合、指定リストからの種の選択は、式中の他の場所に位置する同じ変数のための種の選択から独立している。
【００２８】
式（Ｉ）の好ましい実施形態では、Ｒ1はイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。他の好ましい実施形態では、Ｒ1はシクロプロピル又はシクロブチルである。
【００２９】
いくつかの実施形態では、ｍは１である。他の実施形態では、ｍは２である。
【００３０】
いくつかの態様におけるＸはＮである。他の実施形態では、ＹはＮである。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ2は−Ｈであり、Ｒaは−ＯＣＨＲ3Ｒ4である。他の実施形態では、Ｒ2は−ＯＣＨＲ3Ｒ4であり、Ｒaは−ＯＣＨＲ3Ｒ4ではない。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ3は−Ｈであり、Ｒ4はシクロプロピル、シクロシクロブチル（cyclocyclobutyl）、又は３−メチル−オキセタン−３−イルである。他の実施形態では、Ｒ3及びＲ4は、付着している炭素と共に、置換されていないか、あるいはメチル、エチル、イソプロピル、又はアセチルで置換される、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、チエパニル、ピペリジニル、又はアゼパニルを形成する。
【００３３】
更に別の実施形態では−ＯＣＨＲ3Ｒ4は、テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ、３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ、シクロブチルオキシ、オキセパン−４−イルオキシ、オキセパン−３−イルオキシ、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、テトラヒドロ−チオフェン−３−イルオキシ、テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ、１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ、１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシル（yloxyl）、チエパン−３−イルオキシ、チエパン−４−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−イソプロピル−アゼパン−４−イルオキシ、１−アセチル−アゼパン−４−イルオキシ、１−エチル−アゼパン−３−イルオキシ、又は１−アセチル−アゼパン−３−イルオキシである。更に別の実施形態では、−ＯＣＨＲ3Ｒ4は、テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ、３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、又はテトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシである。
【００３４】
更なる好ましい実施形態では、−ＯＣＨＲ3Ｒ4はテトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシであり、ｍは２である。
【００３５】
特定の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【００３６】
【表１】
0005498390.tif 000006
【００３７】
及びこれらの製薬学上許容できる塩からなる群から選択される化合物又は製薬学上許容できる塩を含む群から選択される。
【００３８】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩、好適にはこの上に記述した化合物及び本明細書に例示する具体的な化合物の製薬学的に許容される塩、及び前記塩を用いた治療方法も包含する。
【００３９】
「製薬学上許容できる塩」は、無毒で、生物学的に許容されるかあるいは他の様式で当該患者に投与するに生物学的に適した、式（Ｉ）の化合物の遊離酸若しくは塩基の塩を意味することを意図する。一般的には、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１〜１９，ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。製薬学上許容できる塩の例は、薬理学的に効果があり、過度の毒性、刺激又はアレルギー反応を起こすことなく患者の組織に接触するのに適したものである。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は十分に酸性の基、十分に塩基性の基又は両方の種類の官能基を持つ可能性があり、したがっていろいろな無機若しくは有機塩基及び無機及び有機酸と反応して製薬学上許容できる塩を生じ得る。製薬学上許容できる塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、しゅう酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びマンデル酸塩が含まれる。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物が塩基性窒素を含有する場合、所望の製薬学上許容できる塩は、当該技術分野で利用可能ないかなる好ましい方法（例えば、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等）；又は有機酸（例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サルチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸若しくはガラクツロン酸）、アルファ−ヒドロキシ酸（例えば、マンデル酸、クエン酸、若しくは酒石酸）；アミノ酸（例えば、アスパラギン酸若しくはグルタミン酸）；芳香族酸（例えば、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、若しくは桂皮酸）；スルホン酸（例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、若しくはエタンスルホン酸）；又は本明細書の実施例として示されるもの等の酸の適合性のある任意の混合物による遊離塩基の処理）によっても調製され得る。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物が酸、例えばカルボン酸又はスルホン酸等の場合、適切な方法のいずれか、例えば遊離酸を無機又は有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級又は第三級）、アルカリ金属の水酸化物又はアルカリ土類金属の水酸化物、本明細書に例として示した塩基等のような塩基の適合し得る任意混合物及び当該技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物又は許容できる代替物であると見なされる他の塩基及びこれらの混合物のいずれかで処理する方法等で所望の製薬学上許容できる塩を調製することができる。適切な塩の具体例には、アミノ酸（例えば、グリシン及びアルギニン等）、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級及び第三級アミン及び環式アミン（例えば、ベンジルアミン）、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジン等から生じさせた有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから生じさせた無機塩が含まれる。
【００４３】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグ及び前記製薬学的に許容されるプロドラッグを用いた治療方法にも関する。用語「プロドラッグ」は、患者に投与した後に化学的又は生理学的プロセス、例えば生体内で起こる加溶媒分解又は酵素による開裂等であるいは生理学的条件下で当該化合物になる（例えばプロドラッグを生理学的ｐＨにもっていくと式（Ｉ）の化合物に変化する）指定化合物の前駆体を意味する。「製薬学的に許容されるプロドラッグ」は、無毒であるか、生物学的に許容されるかあるいは他の様式で当該被験体に投与するに生物学的に適したプロドラッグである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する説明的な手順は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。
【００４４】
プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基とアミド又はエステル結合で共有結合したアミノ酸残基を有する化合物又はアミノ酸残基の数が２以上（例えば２、３又は４）のポリペプチド鎖を有する化合物が含まれる。アミノ酸残基の例には、天然に存在する２０種類のアミノ酸（これらは一般に３文字記号で表わされる）ばかりでなく４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが含まれる。
【００４５】
追加的種類のプロドラッグの製造を例えば式（Ｉ）の構造物が有する遊離カルボキシル基にアミド又はアルキルエステルとして誘導体化を受けさせること等で実施することも可能である。典型的なアミドには、アンモニア、第一級Ｃ1〜6アルキルアミン及び第二級ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミンから生じさせたアミドが含まれる。第二級アミンには、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環部分が含まれる。アミドの例には、アンモニア、Ｃ1〜3アルキル第一級アミン及びジ（Ｃ1〜2アルキル）アミンから生じさせたアミドが含まれる。本発明のエステルの例としては、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ5〜7シクロアルキル、フェニル及びフェニル（Ｃ1〜6アルキル）エステルが含まれる。好ましいエステルにはメチルエステルが含まれる。プロドラッグは、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５に概略が示される手順等の手順に従って、ヘミコハク酸、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む群を用いるフリーのヒドロキシ基を誘導体化することによって調製することもできる。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバメート誘導体も、プロドラッグを産出することができる。また、ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステル及び硫酸エステルもプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基に、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（このアシル基はアルキルエステルであってもよく、場合により１個以上のエーテル、アミン又はカルボン酸官能基で置換されていてもよいか、あるいはアシル基はこの上記のようなアミノ酸エステルである）として誘導体化を受けさせることも、プロドラッグを生じさせるのに有効である。この種類のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１０に記載されているように調製することができる。また、遊離アミンに誘導体化をアミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして受けさせることも可能である。そのようなプロドラッグ部分の全部に、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を包含する基が組み込まれている可能性がある。
【００４６】
本発明は、また、本発明の方法で用いることができる、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に活性な代謝産物及び前記代謝産物にも関する。「製薬学的な活性代謝物」は、式（Ｉ）の化合物又はこの塩が体内で代謝を受けることで生じた、薬理学的に有効な生成物を意味する。ある化合物のプロドラッグ及び活性代謝物の測定は、当該技術分野で公知又は利用可能な常規技術を用いて実施可能である。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１〜２０１６；Ｓｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５〜７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０〜２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９８４，１３，２２４〜３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；ａｎｄ  Ｌａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照されたい。
【００４７】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物及びこれらの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグ、及び製薬学的に活性な代謝産物はヒスタミンＨ3受容体のモジュレーターとして本発明の方法で用いるに有用である。そのようなモジュレーターのように、化合物は拮抗薬、作動薬、又は逆作動薬として作用することができる。「モジュレーター」には、阻害剤及び活性化剤の両方が含まれ、「阻害剤」とは、ヒスタミンＨ3受容体の発現若しくは活性を減少する、予防する、不活性化する、脱感作する又は下方制御する、化合物を指し、「活性化剤」とは、ヒスタミンＨ3受容体の発現若しくは活性を増加、活性化、促進、感作又は上方制御する化合物である。
【００４８】
本明細書で用いる用語「治療」又は「治療する」は、ヒスタミンＨ3受容体の活性を調節することによって治療的又は予防的な利益をもたらす目的で本発明の活性薬剤又は組成物を被験体に投与することを指すことを意図する。治療には、ヒスタミンＨ3受容体の活性の調節が媒介する病気、障害又は疾患又はそのような病気、障害又は疾患の１種以上の症状を回復に向かわせること、改善すること、軽減すること、進行を抑制すること又は重症度を和らげること又は予防することが含まれる。用語「被験体」は、そのような治療を必要としている哺乳動物患者、例えば人等を指す。
【００４９】
したがって、本発明は、認知疾患、睡眠障害、精神疾患、及び他の疾患等の、ヒスタミンＨ3受容体活性によって媒介される疾病、疾患又は状態を有すると診断されたか又はそれらに苦しむ被験体を治療するための、本明細書に記載される化合物を用いる方法に関する。症候又は疾患状態は、「医学的状態、疾患又は疾病」の範囲内に包含されることを意図する。
【００５０】
認知疾患として、例えば、痴呆、アルツハイマー病（Ｐａｎｕｌａ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９５，２１，１９７７）、認知機能障害、軽度の認知障害（痴呆の前段階（pre-dementia））、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害、並びに学習障害及び記憶障害（Ｂａｒｎｅｓ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９３，１９，１８１３）が挙げられる。学習障害（learning disorders）及び記憶障害（momory disorders）として、例えば、学習障害（learning impairment）、記憶障害（memory impairment）、加齢関連認知低下、及び物忘れが挙げられる。Ｈ3拮抗薬は、マウスにおける高架式十字迷路（Ｍｉｙａｚａｋｉ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９５，５７（２３），２１３７〜２１４４）２試験場所（two-trial place）認識タスク（Ｏｒｓｅｔｔｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００１，１２４（２），２３５〜２４２）、マウスにおける受動的回避試験（Ｍｉｙａｚａｋｉ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｔｈ．Ｆｉｎｄ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５，１７（１０），６５３〜６５８）、及びマウスにおける放射状迷路（Ｃｈｅｎ，Ｚ．Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｉｎ．２０００，２１（１０），９０５〜９１０）を含む、種々の記憶テストにおいて、記憶を改善することを示してきた。また、注意欠陥障害における学習障害（learning impairments）の動物モデルである自然発症高血圧ラットにおいて、Ｈ3拮抗薬は、記憶を改善することを示した（Ｆｏｘ，Ｇ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００２，１３１（１〜２），１５１〜１６１）。
【００５１】
睡眠障害として、例えば、不眠症、睡眠障害（disturbed sleep）、ナルコレプシー（関連するカタプレキシーを有する又は有さない）、カタプレキシー、睡眠／覚醒恒常性の障害、突発性傾眠、過剰日中睡眠性（ＥＤＳ）、概日リズム障害、疲労、昏眠、時差ぼけ（位相後退）、及びＲＥＭ−行動障害が挙げられる。疲労及び又は睡眠障害は、例えば、睡眠時無呼吸症、閉経期前後のホルモン変化、パーキンソン病、多発性硬化症（ＭＳ）、うつ病、化学療法、又はシフトによる勤務体制等の、種々の原因によって引き起こされるか又は関連する場合がある。
【００５２】
精神疾患として、例えば、統合失調症に関連する認知障害（dognitive deficits）及び陰性症状を含む統合失調症（Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒ，Ｅ．ａｎｄ  Ｍａｒｒ，Ｉ．，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，３５３，２９０〜２９４）、双極性うつ病を含む双極性障害、躁病、うつ病（Ｌａｍｂｅｒｔｉ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，１２３（７），１３３１〜１３３６；Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９９，１４２（２），２１５〜２２０）（Ｓｔａｒｋ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ  １９９６，２１（５），５０７〜５２０、及びＬｅｕｒｓ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９９５，４５，１０７〜１６５及びこれらに引用された参照文献も参照のこと）、強迫神経症、及び外傷後ストレス疾患が挙げられる。
【００５３】
他の疾患として、例えば、乗物酔い、めまい、（例えば、めまい又は良性頭位目まい症）、耳鳴り、てんかん（Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３，２３４，１２９〜１３３）、片頭痛、神経性炎症、神経障害性の疼痛、ダウン症、発作、摂食障害（Ｍａｃｈｉｄｏｒｉ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９２，５９０，１８０〜１８６）、肥満症、物質乱用障害、運動障害（例えば、不穏下肢症候群）、及び眼に関連する疾患（例えば、黄斑変性症及び網膜色素変性症）が挙げられる。
【００５４】
特に、ヒスタミンＨ3受容体のモジュレーターとして、本発明の化合物は、うつ病、睡眠障害、ナルコレプシー、疲労、昏眠、認知障害、記憶障害（memory impairment）、物忘れ、学習障害（learning impairment）、注意欠陥障害、及び摂食障害の治療又は予防に有用である。
【００５５】
本発明による治療方法では、そのような疾病、疾患又は状態に苦しんでいるか、あるいはそうであると診断された患者に有効量の本発明による少なくとも１種の化合物を投与する。「有効量」とは、対象の疾病、疾患又は状態のかかる治療を必要とする患者において、望ましい治療的又は予防的効果を一般的にもたらすのに十分な量又は投与量を意味する。本発明の化合物の有効量若しくは用量を常規方法、例えばモデリング、用量漸増試験又は臨床試験等、及び常規要因、例えば投与様式若しくは経路又は薬剤送達等、化合物の薬物動態、病気、障害又は疾患の重症度及び過程、被験体が以前又は現在受けている治療、被験体の健康状態及び薬剤に対する反応、及び治療を施す医者の判断等を考慮に入れることで確定することができる。化合物の用量の例は、被験体の体重１ｋｇ当たり約０．００１から約２００ｍｇ／日、好適には約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は１回又は投薬単位を分割（例えばＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）して約１から３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇの人の場合の適切な投薬量の例となる範囲は、約０．０５から約７ｇ／日又は約０．２から約２．５ｇ／日である。
【００５６】
患者の病気、障害又は疾患の改善が生じたならば用量を防止又は維持治療に適した量に調整してもよい。例えば、投与の量及び頻度又は両方を症状の関数として所望の治療若しくは予防効果が維持される度合にまで少なくしてもよい。もちろん、症状が適切な度合にまで改善したならば治療を止めてもよい。しかしながら、症状がいくらか再発する時には患者に長期を基準にした断続的治療を受けさせる必要がある。
【００５７】
加えて、本発明の化合物を前記疾患の治療で追加的有効成分と組み合わせて用いることも可能である。例示的な一実施形態では、追加の有効成分は、ヒスタミンＨ3受容体活性によって媒介される状態、疾患、又は疾病の治療に有効であると既知である又は発見されている成分、又はＨ1受容体拮抗薬、Ｈ2受容体拮抗薬、Ｈ4受容体拮抗薬、トピラマート、及び、セロトニン−ノルエピネフィリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）ノルアドレナリン作動性取り込み阻害薬、非選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＮＳＳＲＩ）、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（テトラヒドロアミノアクリジン、ドネペジル、リバスチグミン、又はガランタミン等）、若しくはモダフィニル等の神経伝達物質モジュレーター等の、特定の状態、疾患、若しくは疾病と関連する別の対照に対して活性がある成分である。そのような組み合わせを用いると効力が向上する（例えば本発明による化合物が示す効力又は効果を高める化合物を組み合わせに含めること等で）か、１種以上の副作用を低下させるか、あるいは本発明による化合物の必要量を低下させることができる。
【００５８】
より詳細には、本発明の化合物をモダフィニルと組み合わせることはナルコレプシー、過剰日中睡眠性（ＥＤＳ）、アルツハイマー病、うつ病、注意欠陥障害、ＭＳ関連の疲労、麻酔後のふらつき、認知障害、統合失調症、脳性麻痺に関連する痙縮、加齢による記憶力の低下、突発性傾眠、又は時差ぼけの治療に有用である。好ましくは、組み合わせ方法は、投与量毎に約２０〜３００ｍｇの範囲のモダフィニル投与量を用いる。
【００５９】
別の実施形態では、トピラマートと組み合わせた本発明の化合物は、肥満症の治療に有用である。好ましくは、組み合わせ方法は、投与量毎に約２０〜３００ｍｇの範囲のトピラマート投与量を用いる。
【００６０】
本発明の化合物を単独でかあるいは１種以上の他の有効成分と一緒に用いることで本発明の製薬学的組成物を処方する。本発明の医薬組成物は、（ａ）有効量の、式（Ｉ）の化合物、若しくは製薬学的に許容できる塩、製薬学的に許容できるプロドラッグ、又は製薬学的に活性なそれらの代謝産物、及び（ｂ）製薬学的に許容できる賦形剤を含む。
【００６１】
「製薬学上許容できる賦形剤」は、薬理学的組成物に添加されるかあるいは他の様式で本発明の化合物の投与を容易にする賦形剤、担体又は希釈剤として用いられかつそれらと適合し得る、無毒であるか、生物学的に許容されるかあるいは他の様式で、患者に投与するに生物学的に適した物質、例えば不活性な物質等を指す。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、いろいろな糖及びいろいろな種類の澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールが含まれる。
【００６２】
１投与単位以上の本発明の化合物を含有する医薬組成物の送達形態物の調製は、適切な医薬賦形剤を用いかつ当業者に現在又は将来公知であるか、あるいは利用可能になるであろう配合技術を用いて実施可能である。本発明の方法では、そのような組成物を経口、非経口、直腸、局所又は眼経路等で、あるいは吸入によって投与してもよい。
【００６３】
そのような製剤の形態は錠剤、カプセル、小袋、糖衣錠、粉末、顆粒、トローチ剤、再構成用粉末、液状製剤又は座薬であってもよい。本組成物を好ましくは静脈内輸液、局所投与又は経口投与に適するように処方する。
【００６４】
経口投与の場合、本発明の化合物を錠剤又はカプセルの形態で、あるいは溶液、乳液又は懸濁液として提供してもよい。経口組成物の調製では、本化合物を投薬量が例えば１日当たり約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ又は１日当たり約０．０５から約３５ｍｇ／ｋｇ又は１日当たり約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ等になるように調製してもよい。
【００６５】
経口錠剤に本発明による化合物を含有させてもよく、製薬学上許容できる賦形剤、例えば不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤等と混合してもよい。適切な不活性充填剤には、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ラクトース、澱粉、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール及びソルビトール等が含まれる。例示的な経口用液状賦形剤には、エタノール、グリセロール及び水等が含まれる。澱粉、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、澱粉グリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース及びアルギン酸が好適な崩壊剤である。結合剤には澱粉及びゼラチンが含まれ得る。滑剤を存在させる場合、これはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。必要ならば、錠剤にモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の材料を用いた被覆を受けさせることで胃腸管内で起こる吸収を遅らせてもよいか、あるいは腸溶性被膜による被覆を受けさせてもよい。
【００６６】
経口投与用カプセルには、硬質及び軟質ゼラチン製カプセルが含まれる。硬質ゼラチン製カプセルの調製は、本発明の化合物を固体、半固体、又は液体希釈剤と混合することで実施可能である。軟質ゼラチン製カプセルの調製は、本発明の化合物を水、油、例えば落花生油又はオリーブ油、液状パラフィン、短鎖脂肪酸のモノとジ−グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００又はプロピレングリコールと混合することで実施可能である。
【００６７】
経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳液又はシロップの形態であってもよいか、あるいは使用前に水又は他の適切な媒体でもどす乾燥製品として提供することも可能である。そのような液状組成物に場合により製薬学上許容できる賦形剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル等）；非水性媒体、例えば油（例えばアーモンド油又は分別ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル又はソルビン酸）；湿潤剤、例えばレシチン等；及び必要ならば香味又は着色剤を含有させてもよい。
【００６８】
本発明の化合物はまた非経口経路で投与することも可能である。例えば、組成物を直腸投与の目的で座薬として処方してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を包含する非経口用途の場合、本発明の化合物を適切なｐＨ及び等張性になるように緩衝剤を入れておいた無菌の水溶液若しくは懸濁液又は非経口的に許容される油として提供してもよい。適切な水性媒体には、リンガー溶液及び等張性塩化ナトリウムが含まれる。そのような形態物を単位投薬形態物、例えばアンプル又は使い捨て可能注射デバイス、複数回使用形態、例えば適量を取り出すことが可能な瓶等、又は注射可能製剤を生じさせる目的で使用可能な固体形態物若しくは予濃縮液の形態で提供してもよい。具体的な輸液投薬量は製薬学的担体と混ざり合っている化合物が数分から数日の範囲の期間にわたって約１から１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲で輸液される量であってもよい。
【００６９】
局所投与の場合には、本化合物を、媒体に対する薬剤の濃度が約０．１％から約１０％になるように医薬担体と混合してもよい。本発明の化合物を投与する別の様式では経皮送達を行う目的でパッチ製剤を利用してもよい。
【００７０】
本発明の方法では、別法として、本発明の化合物を吸入、鼻又は口経路、例えばスプレー製剤（適切な担体も含有させておいた）等として投与することも可能である。
【００７１】
ここに、本発明の方法で用いるに有用な典型的化合物を以下の一般的調製及び以下の具体的実施例に例示する合成スキームに言及することで記述する。本明細書に示すいろいろな化合物を得るのに最終的に必要な置換基が、適宜保護の有り無しで反応スキーム全体にわたって担持されて、所望生成物がもたらされるように出発材料を適切に選択することができることを技術者は理解するであろう。別法として、最終的に必要な置換基の代わりに反応スキーム全体にわたって担持されかつ適宜必要な置換基と置き換わり得る適切な基を用いる必要があるか、あるいはその方が好ましい可能性もある。特に明記しない限り、変更は、上記で式（Ｉ）に言及する時に定義した如くである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃〜溶媒の還流温度で実施することができる。
【００７２】
【化５】
0005498390.tif 000007
【００７３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、スキームＡに示すように調製することができる。３−ブロモ−ピリジン（３）（式中、Ｈａｌはブロモ、クロロ、又はフルオロ）は、市販されているか、又は当業者に既知の方法を用いて調製することができる。Ｈａｌ置換基の置換は、試薬ＨＯＲ3Ｒ4との反応によって、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＮａＨ又はそれらの混合物等の好ましい塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、又はそれらの混合物等の極性溶液で、室温と溶液の還流温度の間の温度で、又はマイクロ波照射に曝露して実施されて、エーテル（４）をもたらす。ブロミド（４）のアミン（５）との及びＣＯガス又はＭｏ（ＣＯ）6等のＣＯ等価物との遷移金属触媒反応は、好ましいパラジウム（ＩＩ）触媒、及びｔ−Ｂｕ3ＰＨＢＦ4+等の任意選択の添加剤の存在下で、室温と溶液の還流温度との間の温度で、又はマイクロ波照射に曝露して、式（Ｉ）の化合物をもたらし、式中、ＹはＮであり、かつＲ2は−ＯＲ3Ｒ4（式Ｉ−Ａ）である。別の方法としては、ｎ−ＢｕＬｉ又はｔ−ＢｕＬｉでの処置、及びＣＯ2等価物を用いる急冷による（４）の臭素原子のハロゲン−金属交換によって、対応するカルボン酸がもたらされる。そのような酸のアミン（５）とのアミド結合はまた、当該技術分野で既知の結合剤の存在下で、式（Ｉ−Ａ）の化合物をもたらす。当業者は、Ｒ1置換基は、好ましい保護基（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル（butylcarbamoyl）、又は臭化オキシカルボニル（Boc）基等）の順序を介して実施することができ、例えば、順序の後の時点で例えば還元的アミノ化プロトコルによって、導入することができる。
【００７４】
【化６】
0005498390.tif 000008
【００７５】
他の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、スキームＢに示すように調製される。ピリジンカルボン酸（６）（式中、ＡはＯＨである）のアミン（５）とのアミド結合（６）は、アミド（７）をもたらす。別の方法としては、酸塩化物（６）（式中、ＡはＣｌである）は、水溶性ＮａＯＨ、水溶性ＫＯＨ、Ｅｔ3Ｎ、ｉＰｒ2ＮＥｔ、ピリジン、又はそれらの混合物等の好ましい塩基の存在下で、ＣＨ2Ｃｌ2、ジクロロエタン（ＤＣＥ）トルエン、イソプロピルアセテート、又はそれらの混合物等の溶液中で、アミン（５）と反応して、アミド（７）を形成することができる。スキームＡに記載したようなＨａｌ基の置換は、式（Ｉ−Ａ）の化合物をもたらす。
【００７６】
【化７】
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【００７７】
更なる実施形態では、式（Ｉ−Ａ）の化合物が化合物（１６）から調製され、スキームＣに従い、式中、Ｒxはメチル又はエチルであり、Ｈａｌはブロモ、クロロ、又はフルオロである。スキームＡに記載したように、Ｈａｌ置換基を試薬ＨＯＲ3Ｒ4で置換することによって、式（１７）の化合物を得る。化合物（１７）のアミン（５）との反応によって、アルキルグリニャール試薬又はアルキルリチウム試薬等の有機金属試薬の存在下で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、２−メチル−ＴＨＦ、又はそれらの混合物等の溶液で、約０℃〜約３０℃の温度で、式（Ｉ−Ａ）の化合物を得る。好適な有機金属試薬の例として、ＲyＭｇＢｒ、ＲyＭｇＣｌ、又はＲyＬｉが挙げられ、ここで、Ｒyはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、又はヘキシルである。Ｒ1の代わりに保護基が用いられる場合、そのような保護基は標準的な脱保護方法を解して除去することができ、還元的アミノ化プロトコルによって、Ｒ1を導入することができる。
【００７８】
【化８】
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【００７９】
スキームＤを参照すると、ピリジン（８）は、（ここで、Ｈａｌ置換基はピリジンの５−又は６−位置にある）一般的な結合方法を用いてアミン（５）と結合して、アミド（９）をもたらす。Ｈａｌ置換基の−ＯＲ3Ｒ4による置換は、１）スキームＡに記載されるように通常の条件下でのＨＯＲ3Ｒ4試薬による置換、又は２）ＣｕＩ等の好ましい銅（Ｉ）触媒の存在下で、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、若しくはそれらの混合物等の溶液中で、ウルマン結合、によって実行される。置換によって、式（Ｉ）の化合物がもたらされ、式中、ＹはＣＲaであり、Ｒaは−ＯＲ3Ｒ4であり、かつＲ2は−Ｈ又は式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＹはＣＨであり、Ｒ2は−ＯＲ3Ｒ4（式Ｉ−Ｂ）である。
【００８０】
【化９】
0005498390.tif 000011
【００８１】
式（Ｉ）の化合物（式中ＸはＮであり、ＹはＣＲaであり、Ｒaは−ＣＮであり、かつＲ2は−ＯＲ3Ｒ4である（式Ｉ−Ｃ、図示せず））は、シアノアミド（１５）から調製することができる。シアノアミドは、スキームＥに示すようにアクセスされる。ピリジン−２−カルボン酸（１０）は、尿素過酸化水素複合物及びトリフルオロ酢酸無水物との反応によってＮ−オキシド類縁体（１２）に変換される。シアノ置換基の導入は、トリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）及びジメチルカルバミル塩化物との反応によって達成されて、ニトリル酸（１３）をもたらす。別の方法としては、酸（１０）を既知の方法によってエステル化して、エステル（１１）を得ることができ、このエステルは、Ｎ−酸化物エステル（１２）に変化することができる。シアノ基を導入するＴＭＳＣＮ及びジメチルカルバミル塩化物との反応に続いて、エステル基の加水分解が酸（１３）をもたらす。酸（１３）は、スキームＡに記載されるように、アミン（５）とのアミド結合によってシアノアミド（１５）に変化する。別の方法としては、Ｎ−酸化物（１２）（ここで、Ｒは−Ｈ）は、スキームＡに記載されるような結合方法を用いて、アミン（５）と直接結合することができる。Ｎ−酸化物アミド（１４）は、ＴＭＳＣＮ及びジメチルカルバミル塩化物と反応して、対応するシアノアミド（１５）をもたらす。スキームＡ及びＤに記載されるような置換又はウルマン結合プロトコルを介するアミド（１５）の反応は、式（Ｉ−Ｃ）の化合物をもたらす。ニトリル（１５）は、対応するアミノメチル類縁体又は加水分解に還元されて、対応する酸又はアミドを形成する（図示せず）。
【００８２】
当業者は、上述した化学変化のいくつかは、上記のスキームに記述されたのとは異なる順序で実行することができることを理解されたい。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物を、当業者に既知の方法を用いて対応する塩に変化させることができる。例えば、式（Ｉ）で表されるアミンにトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ＨＣｌ、マレイン酸、又はクエン酸を用いた処理を溶媒、例えばＥｔ2Ｏ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、又はメタノール（ＭｅＯＨ）等中で受けさせることで相当する塩形態物を生じさせることができる。
【００８４】
この上に記述したスキームに従って生じさせる化合物は、鏡像特異的、ジアステレオ特異的又は位置特異的合成で、あるいは分割で単一の鏡像異性体、ジアステレオマー又は位置異性体として得ることができる。別法として、この上に示したスキームに従って生じさせる化合物をラセミ（１：１）又は非ラセミ（１：１ではない）混合物としてか、あるいはジアステレオマー又は位置異性体の混合物として得ることも可能である。鏡像異性体のラセミ及び非ラセミ混合物が得られる場合、当業者に公知の通常の分離方法、例えばキラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩生成、ジアステレオマー付加体を生じさせる誘導体化、生体内変換又は酵素による変換等を用いて単一の鏡像異性体を単離することができる。位置異性体又はジアステレオマー混合物が得られる場合、従来の方法、例えばクロマトグラフィー又は結晶化等を用いて単一の異性体を分離することができる。
【００８５】
以下の実施例は本発明及び好適ないろいろな態様を更に例示する目的で示すものである。
【実施例】
【００８６】
化学：
以下の実施例に記述する化合物を準備し、それに相当する分析データを得る際、特に明記しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
【００８７】
特に指示がない限り、反応混合物はＮ2(g)雰囲気中、室温（ｒｔ）で磁気的に攪拌された。溶液を「乾燥」する場合、それらを一般に乾燥剤、例えばＮａ2ＳＯ4又はＭｇＳＯ4等で乾燥した。混合物、溶液及び抽出液を「濃縮」する場合、それらは典型的にはロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮した。
【００８８】
特に指示がない限り、通常の位相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は、典型的には溶出液としてのＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶かしたＭｅＯＨ／ＤＣＭ又は２  Ｍ  ＮＨ3を用いて、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラムで実行された。
【００８９】
逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ18（５μｍ、３０×１００ｍｍ）カラムを有するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ上で、０〜９９％の勾配でアセトニトリル／水（２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨ）で、１２分、流量３０ｍＬ／分で実行された。
【００９０】
質量スペクトル（ＭＳ）をエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）が用いられているＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００  ＭＳＤを特に明記しない限り正モードで用いることで得た。計算された（ｃａｌｃｄ．）質量は、正確な質量に対応する。
【００９１】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルをＢｒｕｋｅｒモデルＤＲＸ分光計を用いて得た。以下に示す1Ｈ  ＮＭＲデータのフォーマットは下記である：テトラメチルシラン標準のダウンフィールドの化学シフト（ｐｐｍ）（多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分値）。
【００９２】
化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ６．０．２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）を用いて生成した。
【００９３】
【化１０】
0005498390.tif 000012
【００９４】
実施例１：（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩
工程Ａ：５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−フラン−４−イルオキシ）−ピリジン。ＤＭＦ（１４ｍＬ）に溶かした５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．５ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（９．３ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（１．７ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は、９０℃で３日間加熱して、その後室温（ｒｔ）まで冷却した。水を加えて、生成物をろ過し、水で洗浄し、真空で一晩乾燥させた（３．５ｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記について計算した質量：Ｃ9Ｈ10ＢｒＮＯ2、２４３．０；ｍ／ｚ測定値：２４４．３、２４６．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２−５．４８（ｍ、１Ｈ）、４．０４−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．９３−３．８６（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．０８（ｍ、１Ｈ）。
【００９５】
工程Ｂ  ５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリジン（０．２９３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（０．３１８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、イソプロピルピペラジン（０．１４３ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、トランス−ジ−μ−アセタトビス［２−（ジ−オ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジ−パラジウム（ＩＩ）（trans-di-μ-acetatobis[2-（di-o-tolylphosphino）benzyl]di-palladium（II））（ヘルマンの触媒；４７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＭｏ（ＣＯ）6（１３２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を詰めたバイアル瓶に、２ｍＬの純水を加えた。反応混合物は、１７０℃で１０分マイクロ波で加熱し、室温まで冷却し、ケイソウ土のパッドを用いてろ過した。ろ液を飽和（ｓａｔｄ．）水性（ａｑ．）ＮａＨＣＯ3で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2に溶かした２  Ｍ  ＮＨ3）によって精製して、所望の生成物（１０５ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記について計算した質量：Ｃ17Ｈ25Ｎ25Ｏ3、３１９．２；ｍ／ｚ測定値：３２０．５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．２４（ｄｄ、Ｊ＝２．３９、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１−５．５６（ｍ、１Ｈ）、４．０７−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．９５−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．３９（ｍ、４Ｈ）、２．７９−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．３３−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。遊離塩基をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、メタノールの過剰１．２５Ｍ  ＨＣｌで処理した。溶液及び過剰ＨＣｌが真空下で除去されて、生物学的試験のためのＨＣｌ塩が得られた。
【００９６】
実施例２〜９の化合物の調製は、実施例１に記載されたものと同様の方法を用いて実施された。収率及び分析データは、遊離塩基について提供される。
【００９７】
【化１１】
0005498390.tif 000013
【００９８】
実施例２：（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン（diazepan）−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩
収率：１３５ｍｇ（４０％）  ＭＳ（ＥＳＩ）：下記について計算した質量：Ｃ18Ｈ27Ｎ3Ｏ3、３３３．２；ｍ／ｚ測定値：３３４．５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６−５．５１（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．５４（ｍ、３Ｈ）、２．２６−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．６９（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【００９９】
【化１２】
0005498390.tif 000014
【０１００】
実施例３：（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン（diazepan）−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
収率：２２ｍｇ（６％）  ＭＳ（ＥＳＩ）：下記について計算した質量：Ｃ18Ｈ25Ｎ3Ｏ3、３３１．１９；ｍ／ｚ測定値：３３２．５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０−５．５６（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９５−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．９９−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．７７（ｍ、３Ｈ）、２．３１−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．７７（ｍ、３Ｈ）、０．５３−０．３４（ｍ、４Ｈ）。
【０１０１】
【化１３】
0005498390.tif 000015
【０１０２】
実施例４：（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン（diazepan）−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
収率：１３２ｍｇ（３８％）  ＭＳ（ＥＳＩ）：下記について計算した質量：Ｃ19Ｈ27Ｎ27Ｏ3、３４５．２；ｍ／ｚ測定値：３４６．６［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０−５．５５（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９４−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．４９（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．４１（ｍ、３Ｈ）、２．３０−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．０９−１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．９０−１．５６（ｍ、５Ｈ）。
【０１０３】
【化１４】
0005498390.tif 000016
【０１０４】
実施例５：（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩
工程Ａ：５−ブロモ−２−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ピリジン。収率：３．５ｇ（９５％）  ＭＳ（ＥＳＩ）：下記について計算した質量：Ｃ10Ｈ12ＮＯ2、２５７．０１；ｍ／ｚ測定値：２５８．３、２６０．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１９（ｄｄ、Ｊ＝２．６、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）。
【０１０５】
工程Ｂ  収率：１１ｍｇ（３％）  ＭＳ（ＥＳＩ）：下記について計算した質量：Ｃ18Ｈ27Ｎ3Ｏ3、３３３．２１；ｍ／ｚ測定値：３３４．５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．２５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝５．９  Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．８７−３．４２（ｍ、４Ｈ）、２．７７−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．４２（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１０６】
【化１５】
0005498390.tif 000017
【０１０７】
実施例６：（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン（diazepan）−１−イル）−［６−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩
収率：１１ｍｇ（３％）  ＭＳ（ＥＳＩ）：下記について計算した質量：Ｃ19Ｈ29Ｎ3Ｏ3、３４７．２；ｍ／ｚ測定値：３４８．５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、３．８１−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．０３−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．６０（ｍ、３Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．０８−０．９７（ｍ、６Ｈ）。
【０１０８】
【化１６】
0005498390.tif 000018
【０１０９】
実施例７：（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン（diazepan）−１−イル）−（６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン
工程Ａ：５−ブロモ−２−シクロペンチルオキシ−ピリジン。収率：１．６９ｇ（８２％）  ＭＳ（ＥＳＩ）：下記について計算した質量：Ｃ10Ｈ12ＢｒＮＯ、２４１．０１；ｍ／ｚ測定値：２４２．３、２４４．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４−５．３０（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．６７−１．５８（ｍ、２Ｈ）。
【０１１０】
工程Ｂ  収率：１１４ｍｇ（３３％）  ＭＳ（ＥＳＩ）：下記について計算した質量：Ｃ20Ｈ29Ｎ3Ｏ2、３４３．２；ｍ／ｚ測定値：３４４．６［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０−５．３５（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．９１−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．３６（ｍ、３Ｈ）、２．０６−１．８７（ｍ、５Ｈ）、１．８６−１．７０（ｍ、７Ｈ）、１．６９−１．５３（ｍ、４Ｈ）。
【０１１１】
【化１７】
0005498390.tif 000019
【０１１２】
実施例８：（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン（diazepan）−１−イル）−（６−シクロヘキシルオキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン
工程Ａ：５−ブロモ−２−シクロヘキシルオキシ−ピリジン。収率：１．７３ｇ（７９％）  ＭＳ（ＥＳＩ）：下記について計算した質量：Ｃ10Ｈ14ＢｒＮＯ、２５５．０３；ｍ／ｚ測定値：２５６．４、２５８．４［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９−４．９３（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．３６（ｍ、４Ｈ）、１．３４−１．２４（ｍ、１Ｈ）。
【０１１３】
工程Ｂ  収率：１００ｍｇ（２８％）  ＭＳ（ＥＳＩ）：下記について計算した質量：Ｃ21Ｈ31Ｎ3Ｏ2、３５７．２；ｍ／ｚ測定値：３５８．５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６−４．９９（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．３８（ｍ、３Ｈ）、２．０７−１．８９（ｍ、５Ｈ）、１．８７−１．７１（ｍ、５Ｈ）、１．７０−１．３５（ｍ、７Ｈ）、１．３２−１．２２（ｍ、１Ｈ）。
【０１１４】
【化１８】
0005498390.tif 000020
【０１１５】
実施例９：（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン（diazepan）−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
工程Ａ：５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン。収率：２．１６ｇ（９８％）  ＭＳ（ＥＳＩ）：下記について計算した質量：Ｃ10Ｈ12ＢｒＮＯ2、２５７．０１；ｍ／ｚ測定値：２５８．１、２６０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０−５．１４（ｍ、１Ｈ）、４．０１−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．９、９．２、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．７２（ｍ、２Ｈ）。
【０１１６】
工程Ｂ  収率：８１ｍｇ（２２％）  ＭＳ（ＥＳＩ）：下記について計算した質量：Ｃ20Ｈ29Ｎ3Ｏ3、３５９．２２；ｍ／ｚ測定値：３６０．６［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１−５．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０２−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．９、９．１、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７−３．４９（ｍ、２Ｈ）、２．９６−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．１１−１．９１（ｍ、５Ｈ）、１．９０−１．７３（ｍ、５Ｈ）、１．６７−１．５０（ｍ、２Ｈ）。
【０１１７】
【化１９】
0005498390.tif 000021
【０１１８】
実施例１０：６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン（diazepan）−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル
工程Ａ：５−ブロモ−１−オキソ−ピリジン−２−カルボン酸。０℃のアセトニトリル（２７５ｍＬ）での５−ブロモ−ピコリン酸（１８．５ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）及び尿素過酸化水素複合物（１８．２ｇ、０．１９４ｍｏｌ）混合物に、トリフルオロ酢酸無水物（２６ｍＬ、０．１８７ｍｏｌ）を加えた。４．５時間後、混合物を水溶性Ｎａ2Ｓ2Ｏ3で０℃で処理して、１０分間拡販し、その後ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ×５）で抽出した。結合された有機層を濃縮して粗生成物を得、それを熱湯（５００ｍＬ）で懸濁してろ過した。ろ過された固体を沸騰したＭｅＯＨ（５００ｍＬ）を用いて２度粉砕し、黄色い固体を得た。水性及びメタノール抽出物を組み合わせると共に濃縮して乾燥状態にして、黄褐色の固体として酸＞１００％を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記について計算した質量：Ｃ6Ｈ4ＢｒＮＯ3、２１６．９４；ｍ／ｚ測定値：２１８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１７．７０（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８−８．１２（ｍ、２Ｈ）。
【０１１９】
工程Ｂ：（５−ブロモ−１−オキソ−ピリジン−２−イル）−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン。ＤＭＦ（３００ｍＬ）内の５−ブロモ−１−オキソ−ピリジン−２−カルボン酸（１０．０ｇ  ４５．９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ；９．９３ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ；１３．４ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）混合物を５分間拡散し、その後１−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパンジヒドロクロリド（１２．４ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エネ（1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene）（ＤＢＵ；２１．０ｍＬ、０．１４０ｍｏｌ）で処理した。２２時間後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈した後、１Ｎ  ＮａＯＨ及び水で洗浄した。その有機層を乾燥させた後、濃縮した。残留物をＦＣＣによって精製して、表題化合物（１３．２ｇ、８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記について計算した質量：Ｃ14Ｈ18ＢｒＮ3Ｏ2、３３９．０６；ｍ／ｚ測定値：３４０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２０】
工程Ｃ：３−ブロモ−６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン（diazepan）−１−カルボニル）−ピリジン−２−カルボニトリル。（５−ブロモ−１−オキソ−ピリジン−２−イル）−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン（diazepan）−１−イル）−メタノン（１３．１ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＮ（２６．０ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）、及びジメチルカルバミル塩化物（１８．０ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＮａＯＨを含む冷たい水を流した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させると共に濃縮して、粗生成物を得た。粗材料をＦＣＣによって精製して、表題化合物（１３．６ｇ、７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記について計算した質量：Ｃ15Ｈ17ＢｒＮ4Ｏ、３４８．０６；ｍ／ｚ測定値：３４９．６［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−アセトン）：８．４２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．８７−２．８０（ｍ、３Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．８０（ｍ、１Ｈ）、０．４６−０．４４（ｍ、１Ｈ）、０．４３−０．４１（ｍ、１Ｈ）、０．３７−０．３５（ｍ、１Ｈ）、０．３２−０．３０（ｍ、１Ｈ）。
【０１２１】
工程Ｄ  ３−ブロモ−６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（０．６００ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３０１ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、及び無水のＣｓ2ＣＯ3（１．６７ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７ｍＬ）に溶かした混合物をマイクロ波照射によって１５０℃で３５分間熱した。混合物を水で洗浄し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＣＯ3）、濃縮した。残留物をＦＣＣによって精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記について計算した質量：Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ3、３５６．４；ｍ／ｚ測定値：３５７．５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８−５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．１２−３．９３（ｍ，４Ｈ）、３．７７−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．６３（ｍ，２Ｈ）、２．９８−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．８３（ｍ、３Ｈ）、０．５１−０．３５（ｍ、４Ｈ）。
【０１２２】
実施例１１〜１２の化合物の調製は、実施例１０に記載されたものと同様の方法を用いて実施された。
【０１２３】
【化２０】
0005498390.tif 000022
【０１２４】
実施例１１：３−シクロペンチルオキシ−６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン（diazepan）−１−カルボニル）−ピリジン−２−カルボニトリル
収率：３３ｍｇ（５％）  ＭＳ（ＥＳＩ）：下記について計算した質量：Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ2、３５４．４；ｍ／ｚ測定値：３５５．５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０、（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３−４．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．９８−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．８１（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．８４（ｍ、９Ｈ）、１．７５−１．６５（ｍ、２Ｈ）、０．５１−０．３６（ｍ、４Ｈ）。
【０１２５】
【化２１】
0005498390.tif 000023
【０１２６】
実施例１２：３−シクロヘキシルオキシ−６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン（diazepane）−１−カルボニル）−ピリジン−２−カルボニトリル
収率：９８ｍｇ（１５％）  ＭＳ（ＥＳＩ）：下記について計算した質量：Ｃ21Ｈ28Ｎ4Ｏ2、３６８．４；ｍ／ｚ測定値：３６９．６［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．８８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９−４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．６２（ｍ、２Ｈ）、２．９６−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．７９（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．７８（ｍ、７Ｈ）、１．７４−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．３５（ｍ、３Ｈ）、０．４９−０．３３（ｍ、４Ｈ）。
【０１２７】
実施例１３〜３９に示す化合物の調製を、前記実施例に記述した方法と同様の方法を用いて実施することができる。
【０１２８】
【化２２】
0005498390.tif 000024
【０１２９】
実施例１３：（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン（diazepan）−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
【０１３０】
【化２３】
0005498390.tif 000025
【０１３１】
実施例１４：（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン（diazepan）−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
【０１３２】
【化２４】
0005498390.tif 000026
【０１３３】
実施例１５：（４−シクロペンチル−［１，４］ジアゼパン（diazepan）−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
【０１３４】
【化２５】
0005498390.tif 000027
【０１３５】
実施例１６：（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
【０１３６】
【化２６】
0005498390.tif 000028
【０１３７】
実施例１７：（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
【０１３８】
【化２７】
0005498390.tif 000029
【０１３９】
実施例１８：（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
【０１４０】
【化２８】
0005498390.tif 000030
【０１４１】
実施例１９：（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
【０１４２】
【化２９】
0005498390.tif 000031
【０１４３】
実施例２０：（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン（diazepan）−１−イル）−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン
【０１４４】
【化３０】
0005498390.tif 000032
【０１４５】
実施例２１：（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン（diazepan）−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン
【０１４６】
【化３１】
0005498390.tif 000033
【０１４７】
実施例２２：（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン（diazepan）−１−イル）−メタノン
【０１４８】
【化３２】
0005498390.tif 000034
【０１４９】
実施例２３：（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン（diazepan）−１−イル）−［６−（オキセパン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
【０１５０】
【化３３】
0005498390.tif 000035
【０１５１】
実施例２４：（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン（diazepan）−１−イル）−［６−（オキセパン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
【０１５２】
【化３４】
0005498390.tif 000036
【０１５３】
実施例２５：（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン（diazepan）−１−イル）−（６−シクロブチルメトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン
【０１５４】
【化３５】
0005498390.tif 000037
【０１５５】
実施例２６：（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン（diazepan）−１−イル）−（６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン
【０１５６】
【化３６】
0005498390.tif 000038
【０１５７】
実施例２７：（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン（diazepan）−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−チオフェン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
【０１５８】
【化３７】
0005498390.tif 000039
【０１５９】
実施例２８：（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン（diazepan）−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
【０１６０】
【化３８】
0005498390.tif 000040
【０１６１】
実施例２９：（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン（diazepan）−１−イル）−［６−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
【０１６２】
【化３９】
0005498390.tif 000041
【０１６３】
実施例３０：１−｛３−［５−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン（diazepane）−１−カルボニル）−ピロリジン−２−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン
【０１６４】
【化４０】
0005498390.tif 000042
【０１６５】
実施例３１：（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン（diazepan）−１−イル）−［６−チエパン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
【０１６６】
【化４１】
0005498390.tif 000043
【０１６７】
実施例３２：（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン（diazepan）−１−イル）−［６−チエパン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
【０１６８】
【化４２】
0005498390.tif 000044
【０１６９】
実施例３３：（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン（diazepan）−１−イル）−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
【０１７０】
【化４３】
0005498390.tif 000045
【０１７１】
実施例３４：１−｛４−［５−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン（diazepane）−１−カルボニル）−ピリジン（pyridin）−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
【０１７２】
【化４４】
0005498390.tif 000046
【０１７３】
実施例３５（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン（diazepan）−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−アゼパン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
【０１７４】
【化４５】
0005498390.tif 000047
【０１７５】
実施例３６：１−｛４−［５−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン（diazepane）−１−カルボニル）−ピリジン−１−イルオキシ］−アゼパン−１−イル｝−エタノン
【０１７６】
【化４６】
0005498390.tif 000048
【０１７７】
実施例３７（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン（diazepan）−１−イル）−［６−（１−エチル−アゼパン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
【０１７８】
【化４７】
0005498390.tif 000049
【０１７９】
実施例３８：１−｛３−［５−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン（diazepane）−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アゼパン−１−イル｝−エタノン
【０１８０】
【化４８】
0005498390.tif 000050
【０１８１】
実施例３９：（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
【０１８２】
【化４９】
0005498390.tif 000051
【０１８３】
実施例４０：（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン（diazepan）−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン・ＨＣｌ。ＩＰＡ（１００ｍＬ）に溶かした（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン（６．１７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＨＣｌ（ＩＰＡ中５−６Ｍ溶液、３．４４ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をここで８０℃に熱し、６０℃に冷却して沈殿を促進した。種結晶をこの時点で加えた。室温まで冷却し、ろ過し、ＩＰＡ（５０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で乾燥させて、白色結晶性固体として表題化合物を得た（５．２９ｇ、収率７８％）。1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ、１１．４６（ｂｓ、１Ｈ）、８．２９（ｂｓ、１Ｈ）、７．８２（ｂｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１８−３．２２（ｍ、１１Ｈ）、３．１０−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．２５（ｍ、３Ｈ）、２．２５−１．９７（ｍ、５Ｈ）、１．７８−１．５９（ｍ、４Ｈ）。分析Ｃ20Ｈ30ＣｌＮ3Ｏ3として計算：Ｃ、６０．６７；Ｈ、７．６４；Ｎ、１０．６１；Ｃｌ、８．９５、結果値Ｃ、６０．７１；Ｈ、７．９０；Ｎ、１０．５０；Ｃｌ、８．８８。
【０１８４】
生物学的方法：
Ｈ3受容体結合（ヒト）
Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｃｌｏｎｅｄ  ｈｕｍａｎ  Ｈ3  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ｓｔａｂｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ＳＫ−Ｎ−ＭＣ  ｃｅｌｌｓ，ｗａｓ  ｐｅｒｆｏｒｍｅｄ  ａｓ  ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ  ｂｙ  Ｂａｒｂｉｅｒ，Ａ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４，１４３（５），６４９〜６６１）。
【０１８５】
Ｈ3受容体結合（ラット）
小脳を除いたラットの脳（Ｚｉｖｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．、ピッツバーグ、ペンシルバニア州）を５０ｍＭのトリ−ＨＣｌ／５ｍＭ  ＥＤＴＡで均一化すると共に、１，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上澄みを取り除き、１５，０００ｒｐｍで３０分間再度遠心分離した。ペレットを５０ｍＭトリ／５ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）で再度ホモジナイズした。薄膜を０．８ｎＭ  Ｎ−［3Ｈ］−α−メチルヒスタミン＋／−テスト化合物で６０分間２５℃でインキュベートし、ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルタ（０．３％ポリエチレンイミンで前処理）で迅速なろ過によって採集し、その後緩衝液で４回洗浄した。非特異性結合が１００μＭヒスタミンの存在下で定義された。阻害性濃度（最大効果の５０％阻害能力がある、ＩＣ50）値が、単一位置カーブフィッティングプログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ、サンディエゴ、カリフォルニア州）によって測定され、０．８ｎＭのＫi値Ｎ−［3Ｈ］−α−メチルヒスタミン解離定数（Ｋd）に変換された。
【０１８６】
環状ＡＭＰ蓄積
レポーター構成（reporter construct）及びヒト又はラットのいずれかのＨ3受容体を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞の亜系統が生成された。ｐＡ2値が、Ｂａｒｂｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）によって記載されるように得られた。
【０１８７】
上述のアッセイで試験された化合物のデータが、得られた結果の平均値として表１に示されている（ＮＴ＝試験せず）。
【０１８８】
【表２】
0005498390.tif 000052
*リフルオロ酢酸塩として試験された化合物