(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アトルバスタチンカルシウムと塩基性アミノ酸との混合物を胃溶性ポリマーで造粒してなる１次造粒物に、少なくとも賦形剤と崩壊剤を加えて造粒してなる２次造粒物。
【請求項２】
胃溶性ポリマーが、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートまたはアミノアルキルメタクリレートコポリマーから選ばれる請求項１の２次造粒物。
【請求項３】
２次造粒に際して粉体の胃溶性ポリマーが添加される請求項１の２次造粒物。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれかの２次造粒物に少なくとも滑沢剤を加えて打錠してなる錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＨＭＧ−CｏＡレダクターゼ阻害薬を含有する安定化された経口固形製剤に関する。ＨＭＧ−CｏＡレダクターゼ阻害薬は高コレステロール血症の治療に対して有効な薬物であり、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン及びそれらの塩からなる群から選択される。ここでいうＨＭＧ−CｏＡレダクターゼ阻害薬はその薬学上許容される塩、水和物も含み、特定の塩を意味する場合を除き、フリー体で総称する場合もある。
【背景技術】
【０００２】
ＨＭＧ−CｏＡレダクターゼ阻害薬は一般的に熱、水分及び酸に対し不安定である。これらは共通してヒドロキシ酸を有し、酸性環境下では類縁物質であるラクトン体を生じ易いため、種々の安定化特許が出願されている。
【０００３】
特許文献１はアトルバスタチンに対する安定化金属塩添加剤として、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウムのようなアルカリ土類金属塩を用いることが挙げられている。
特許文献２ではアルカリ土類金属塩がアトルバスタチンバイオアベイラビリティーに影響を及ぼすため使用量は極力少量に留めるべきであることが示されている。これらのアルカリ土類金属塩は水分の吸湿を招くため、錠剤のような経口固形剤の場合、高湿度条件下での硬度低下が懸念される。
特許文献３は開環されたヒドロキシ酸構造を有するＨＭＧ−CｏＡレダクターゼ阻害薬を有効成分として含み、その水性分散液もしくは水溶液のｐＨが９未満であることを特徴とする医薬組成物が記載され、安定化剤として塩基性アミノ酸が挙げられている。また構造中に金属を含む化合物と接触することにより安定性が損なわれるという知見に基づき、一切の金属化合物を排除した製剤例が開示されている。しかし、各ＨＭＧ−CｏＡレダクターゼ阻害薬の構造を比較してみても、例えば複素環を有するものとそうでないものがあり、この違いは脂溶性に影響を及ぼし当然、性状にも違いを生じるものと考えられる。然るに、本件実施例ではプラバスタチンナトリウムしか検討されておらず、特許文献１の報告を鑑みると、当該発明がＨＭＧ−CｏＡレダクターゼ阻害薬全般に当てはまるのかは不明である。
特許文献４ではプラバスタチンを含有する錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロースを溶解したコーティング液で下掛けし、更にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートマレエートまたはヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテートで外層コーティングした製剤がある。
特許文献５では同様にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートで外層コーティングした製剤が開示されている。これらの外層コーティング剤はカルボキシル基を有するため、酸に不安定なＨＭＧ−CｏＡレダクターゼ阻害薬に直接コーティングできないので下掛けを要し、その工程は煩雑である。
特許文献６ではプラバスタチンナトリウムとＤ−マンニトールの混合物にアミノアルキルメタクリレートコポリマーまたはエチルセルロースをエタノールに溶かした液を噴霧コーティングし、顆粒を調整することが開示されている。
特許文献７は非晶質アトルバスタチンを含む固体分散物を得るために、溶融加工可能なポリマーを軟化又は溶融させてアトルバスタチンをポリマーの担体中に分散させる。そのため、混合温度は１３０〜１８０℃と高く、製造条件の制御が難しいと考えられる。
特許文献８は打錠障害を解決するために薬物の粉末又は当該薬物と添加物との混合粉末を造粒し、その造粒物の表面を高分子膜剤で被覆している。実施例１１において、アトルバスタチンカルシウム及び軽質無水ケイ酸の造粒物にポリビニルアルコールの水溶液を被覆している。当該発明ではアトルバスタチンカルシウムに対してポリビニルアルコールを組合せた実施例及びその製剤のスティッキング発生レベルスコアしか示されておらず、当該方法で安定な製剤が得られるかは明らかでない。
本発明者らはＨＭＧ−CｏＡレダクターゼ阻害薬、例えばアトルバスタチンが高温環境下や水分を多く含む賦形剤と接触するとラクトン体が増加するなど好ましくない事象が発生することを見出した。本発明者らは特許文献６記載の技術をアトルバスタチンに適用してみたが、医薬品に要求される安定性を満たすものではなかった。
【０００４】
【特許文献１】特表平０８−５０５６４０号公報
【特許文献２】特表２００６−５２７２６０号公報
【特許文献３】特開２００３−０５５２１７号公報
【特許文献４】特開２０００−１５９６９２号公報
【特許文献５】特開２０００−２６４８４６号公報
【特許文献６】特開２００４−３３９０７２号公報
【特許文献７】特表２００８−５２１８７８号公報
【特許文献８】特開２００９−０８９９８２号公報
【発明の開示】
【０００５】
本発明が解決しようとする課題は、ＨＭＧ−CｏＡレダクターゼ阻害薬を含有する経口固形剤において、経時安定性に優れた製剤を提供することを目的とする。
【０００６】
本発明者らは、これら諸問題を解決するために鋭意検討した結果、ＨＭＧ−CｏＡレダクターゼ阻害薬単体又は当該薬物と塩基性アミノ酸との混合物を胃溶性ポリマーで造粒すると薬物の熱及び湿度に対する安定性が高まることを見出した。また、上記造粒物に胃溶性ポリマーの粉体を添加し、造粒するとさらに効果が増大することも見出した。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
ＨＭＧ−CｏＡレダクターゼ阻害薬はプラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン及びそれらの塩からなる群から選択される。構造中に複素環を有するものが特に好ましく、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン及びそれらの塩が該当する。
【０００８】
塩基性アミノ酸はα位のアミノ基のほかに，塩基性を示す残基をもつアミノ酸をいう。その水溶液又は分散液は塩基性を示し、例えば５％水溶液でｐH＞７を示すものをいう。本発明でいう塩基性アミノ酸はＤ体，Ｌ体およびＤＬ体を含む。例として、アルギニン、リジン、ヒスチジンが挙げられ、特にＬ−アルギニンが本製剤の加湿環境下に対する安定性を保持する上で好適である。これら塩基性アミノ酸を薬物に混合する手法は、塩基性アミノ酸の粉体又は造粒物を薬物に直接混合するなどして、薬物と均質に接触されれば制限はない。一例として混合粉砕が上記目的に適っており、粉砕機にはボールミル、サンプルミル、ジェットミル等が用いられる。混合粉砕により薬物と塩基性アミノ酸の粒径が揃えられ、その後の造粒工程が容易になる利点もある。
【０００９】
ＨＭＧ−CｏＡレダクターゼ阻害薬又は当該薬物と塩基性アミノ酸との混合物は胃溶性ポリマーによって造粒される。胃溶性ポリマーとしては、アミノアルキルメタクリレートコポリマーおよび、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートが好ましく、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（商品名オイドラギットE，EPO）が特に好ましい。これらのポリマーは単独で用いてもよいし、目的に応じ適当な比率で混合して造粒に供される。
【００１０】
造粒は、薬物の安定性に配慮し、有機溶媒系で行われるのが好ましく、環境および人体に対して無害なエタノールまたは含水エタノールをベースに行われるのが特に好ましい。造粒方法は任意であるが、撹拌造粒又は流動層造粒が好ましい。撹拌造粒の場合、塩基性アミノ酸と混合した薬物を撹拌し、流動する粉体層に前記ポリマーの溶液が滴下または噴霧され、撹拌羽根による造粒とチョッパーによる解砕造粒により、造粒される。流動層造粒の場合、塩基性アミノ酸と混合した薬物を粉体状で流動させ、それへ前記ポリマーの溶液を噴霧し、さらに乾燥して造粒物を得る。また、ポリマーの全量又は一部を粉体のまま、塩基性アミノ酸及び薬物の混合物に投入し流動させてから、有機溶媒又は有機溶媒と残りのポリマーからなる溶液を噴霧してもよい。これらのポリマーは単独で用いてもよいし、目的に応じ適当な比率で混合してもよい。薬物に対する胃溶性ポリマーの比は、重量で０．０３：１ないし2：１の範囲内が適当である。
【００１１】
また、造粒は得られる造粒物が一定の粒度分布に収束するよう行われるべきである。例えば「体積平均粒子径（Ｄ５０）」を指標にすると、得られる造粒物が
Ｄ５０＝０．５〜２０（μｍ）になるのが好ましく、Ｄ５０＝１〜１０（μｍ）がより好ましい。この範囲を逸脱すると打錠時の障害や溶出に影響を及ぼす。「体積平均粒子径（Ｄ５０）」は例えば、スプレー粒度分布測定装置であるエアロトラックSPR（日機装株式会社製）を用いて求めることができる。
【００１２】
錠剤を得る場合は、前記で得られた造粒物と、所望の賦形剤及び滑沢剤を適当な割合で混合し、打錠することによって製造される。別の態様として、この造粒物に粉体状態のポリマー、賦形剤及び崩壊剤を混合してから常法により２次造粒物を得て、これに適当な賦形剤、崩壊剤及び滑沢剤を混合して、打錠することもできる。この工程によって錠剤の熱及び湿度に対する安定性を更に高めることができる。これらのポリマーは単独で用いてもよいし、数種類を目的に応じ適当な比率で混合してもよい。
【００１３】
錠剤には賦形剤及び滑沢剤のほかに、光安定化剤（酸化チタン、三二酸化鉄等）、甘味剤、着色剤を含ませることができる。
【実施例】
【００１４】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬としてアトルバスタチンカルシウムを用いて、限定を意図しない以下の実施例によって本発明を説明する。ただし実施例１〜３は参考例である。
【００１５】
実施例１
アトルバスタチンカルシウム水和物１３１．４ｇを高速攪拌造粒機（ハイスピードミキサー  ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）に投入し、ポリソルベート８０  ５．５ｇ及びオイドラギットＥ４．６ｇを無水エタノール（９９．５ｖ／ｖ％）３８ｍLに溶解した液を噴霧し、さらに乾燥して造粒物を得た。この造粒物のＤ５０は１３μｍであった。
【００１６】
この造粒物１１．８ｇに乳糖６２．８ｇ、結晶セルロース４６ｇ、クロスカルメロースナトリウム１４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロースＳＬ４ｇを混合し、さらにステアリン酸マグネシウム１．４ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機を用いて打錠し、錠剤を得た。
【００１７】
フィルムコーティング工程
この錠剤に１錠あたりのコーティング量が下記に示す量になるよう、コーティング液を調整し、逐次常法により錠剤をフィルムコーティングした。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ）：２．９ｍｇ
酸化チタン：０．２ｍｇ
タルク：０．４ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００：０．５ｍｇ
【００１８】
実施例２
アトルバスタチンカルシウム水和物１３０．２ｇを高速攪拌造粒機（ハイスピードミキサー  ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）に投入した後、ポリソルベート８０  ５．５ｇ及びオイドラギットＥ４．６ｇを無水エタノール（９９．５ｖ／ｖ％）１６ｍLに溶解した液を噴霧し、さらに乾燥して造粒物を得た。この造粒物のＤ５０は２．６μｍであった。
【００１９】
２次造粒工程
この造粒物３５．１ｇに乳糖１８８．７ｇ、結晶セルロース１３８．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム２１．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロースＳＬ９．９ｇを高速攪拌造粒機（ハイスピードミキサー  ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）に投入した後混合し、ヒドロキシプロピルセルロースＳＬ２．１ｇを無水エタノール（９９．５ｖ／ｖ％）３２ｍLに溶解した液を噴霧し、さらに乾燥して２次造粒物を得た。この２次造粒物３６３．２ｇにクロスカルメロースナトリウム１９．３ｇ,さらにステアリン酸マグネシウム３．９ｇを加えて混合し、ロータリー式打錠機を用いて打錠し、錠剤を得た。
【００２０】
実施例3
実施例2で得られた錠剤を用い、実施例1と同様にフィルムコーティング錠を得た。
【００２１】
実施例4
アトルバスタチンカルシウム水和物１３００．８ｇとＬ−アルギニン１２０．０ｇをハンマー式微粉砕機（Ｓａｍｐｌｅ  Ｍｉｌｌ  ＫＩＩＷ−２）に仕込み６０分間粉砕した。この混合粉砕末１４２．２ｇを高速攪拌造粒機（ハイスピードミキサー  ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）に投入した後、ポリソルベート８０  ５．５ｇ及びオイドラギットＥ４．６ｇを無水エタノール（９９．５ｖ／ｖ％）１６ｍLに溶解した液を噴霧し、さらに乾燥して造粒物を得た。この造粒物のＤ５０は２．５μｍであった。以下、実施例１，２に準じて２次造粒工程及びフィルムコーティング工程に従い、フィルムコーティング錠を得た。
【００２２】
実施例5
アトルバスタチンカルシウム水和物１３００．８ｇとＬ−アルギニン２４０．０ｇをハンマー式微粉砕機（Ｓａｍｐｌｅ  Ｍｉｌｌ  ＫＩＩＷ−２）に仕込み６０分間粉砕した。この混合粉砕末１５４．０ｇを高速攪拌造粒機（ハイスピードミキサー  ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）に投入した後、ポリソルベート８０  ５．５ｇ及びオイドラギットＥ４．６ｇを無水エタノール（９９．５ｖ／ｖ％）１６ｍLに溶解した液を噴霧し、さらに乾燥して造粒物を得た。この造粒物のＤ５０は２．６μｍであった。以下、実施例１，２に準じて２次造粒工程及びフィルムコーティング工程に従い、フィルムコーティング錠を得た。
【００２３】
実施例6
アトルバスタチンカルシウム１３００．８ｇとＬ−アルギニン１２０．０ｇをハンマー式微粉砕機（Ｓａｍｐｌｅ  Ｍｉｌｌ  ＫＩＩＷ−２）に仕込み６０分間粉砕した。この混合粉砕末１３０．２ｇとオイドラギットＥＰＯ６ｇを、高速攪拌造粒機（ハイスピードミキサー  ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）に投入した後、ポリソルベート８０  ５．５ｇ及びオイドラギットＥ  ４．６ｇを無水エタノール（９９．５ｖ／ｖ％）１６ｍLに溶解した液を噴霧し、さらに乾燥して造粒物を得た。この造粒物のＤ５０は２．５μｍであった。以下、実施例１，２に準じて２次造粒工程及びフィルムコーティング工程に従い、フィルムコーティング錠を得た。
【００２４】
比較例１
アトルバスタチンカルシウム水和物１３０．２ｇを高速攪拌造粒機（ハイスピードミキサー  ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）に投入し、ポリソルベート８０  ５．６ｇを無水エタノール（９９．５ｖ／ｖ％）１６ｍLに溶解した液を噴霧し、さらに乾燥して造粒物を得た。この造粒物のＤ５０は４．９μｍであった。以下、２次造粒工程及びフィルムコーティング工程に従い、フィルムコーティング錠を得た。
【００２５】
安定性試験１
実施例１〜６及び比較例１の錠剤を開放条件下（４０℃７５％ＲＨ）に保存し、１週間後及び２週間後に生成したラクトン体量を以下の条件で液体クロマトグラフ法により測定した。結果を表１に示す。
【００２６】
安定性試験２
実施例５及び比較例１の錠剤を密閉条件下（７０℃）に保存し、１週間後及び２週間後に生成したラクトン体量を以下の条件で液体クロマトグラフ法により測定した。結果を表２に示す。
【００２７】
ラクトン体測定条件
検出器：紫外線吸光光度計（測定波長：２４５ｎｍ）
カラム：ＯＤＳ
流量：０．４ｍＬ／ｍｉｎ
移動相Ａ：酢酸アンモニウム水溶液＋メタノール＋ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル
【００２８】
【表１】
0005506415.tif 000002
【００２９】
【表２】
0005506415.tif 000003