(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化４８】
0005584778.tif 000074
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）アリール、
ii）シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロゲンＣ１−６アルコキシ、ハロゲンＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているアリール、
iii）ヘテロアリール、ならびに
iv）アミド、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ２−７アルケニル、シクロアルキルＣ２−７アルキニル、シクロアルキルＣ１−６アルキル、シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンＣ１−６アルコキシ、ハロゲンＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ１−６アルキル及びニトロから個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロアリール；
ｖ）Ｃ１−６アルキル、
vi）シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−６アルコキシから個々に選択される１〜５個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル；
vii）Ｃ２−７アルケニル、
viii）シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロゲンＣ１−６アルコキシ、ハロゲンＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているＣ２−７アルケニル、
ix）シクロアルキル、
ｘ）シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロゲンＣ１−６アルコキシ、ハロゲンＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているシクロアルキル
からなる群より選択され、
Ｒ２は、
ｉ）水素、
ii）ハロゲン及び
iii）Ｃ１−６アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、
ｉ）水素及び
ii）Ｃ１−６アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５は、
ｉ）水素及び
ii）Ｃ１−６アルキル
からなる群より選択され；
ｎは、０、１又は２である］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、
ｉ）ヘテロアリール、ならびに
ii）アミド、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ２−７アルケニル、シクロアルキルＣ２−７アルキニル、シクロアルキルＣ１−６アルキル、シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンＣ１−６アルコキシ、ハロゲンＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ１−６アルキル及びニトロから個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロアリール；
iii）Ｃ１−６アルキル、
iv）シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−６アルコキシから個々に選択される１〜５個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル；
ｖ）Ｃ２−７アルケニル、
vi）シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロゲンＣ１−６アルコキシ、ハロゲンＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているＣ２−７アルケニル、
vii）シクロアルキル、
viii）シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロゲンＣ１−６アルコキシ、ハロゲンＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているシクロアルキル
からなる群より選択され、
Ｒ２が、
ｉ）水素、
ii）ハロゲン及び
iii）Ｃ１−６アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４が、
ｉ）水素及び
ii）Ｃ１−６アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５が、
ｉ）水素及び
ii）Ｃ１−６アルキル
からなる群より選択され；
ｎは、０、１又は２である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
式（Ia）：
【化４９】
0005584778.tif 000075
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）アリール、
ii）シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロゲンＣ１−６アルコキシ、ハロゲンＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているアリール、
iii）ヘテロアリール、ならびに
iv）シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロゲンＣ１−６アルコキシ、ハロゲンＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
ｉ）水素、
ii）ハロゲン及び
iii）Ｃ１−６アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、
ｉ）水素及び
ii）Ｃ１−６アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５は、
ｉ）水素及び
ii）Ｃ１−６アルキル
からなる群より選択される］で示される請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ１が、
ｉ）シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲンＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基で場合により置換されている１Ｈ−ピラゾリル、
ii）ハロゲン及びハロゲンＣ１−６アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基で場合により置換されているシクロアルキル、
iii）ヘテロアリールで場合により置換されているＣ２−７アルケニル、
iv）ハロゲン及びヒドロキシから個々に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されているＣ１−６アルキル、
ｖ）ニトロで場合により置換されているフリル、
vi）１〜２個のＣ１−６アルキルで場合により置換されているイソオキサゾリル、
vii）シクロアルキル、ハロゲンＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基で場合により置換されているオキサゾリル、
viii）シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基で場合により置換されているピラジニル、
ix）ハロゲン及びＣ１−６アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基で場合により置換されているピラゾリル、
ｘ）１〜２個のハロゲンで場合により置換されているピリダジニル、
xi）アミド、シアノ、シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、シクロアルキルＣ２−７アルキニル、ハロゲン、ハロゲンＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル及びハロゲンＣ１−６アルコキシから個々に選択される１〜２個の置換基で場合により置換されているピリジニル；及び
xii）ハロゲン及びハロゲンＣ１−６アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基で場合により置換されているピリミジニル
からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
ｉ）ピリジニル、
ii）ピラゾリル、
iii）ピラジニル、
iv）ピリミジニル及び
ｖ）シアノ、ハロゲン及びハロゲンＣ１−６アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基で置換されているピリジニル
からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリジン−２−イル、（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−イル、（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル、１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（トリフルオロメチル）シクロプロパ−１−イル、１−フリル−エテニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−（クロロメチル）オキサゾール−４−イル、２−（フルオロメチル）オキサゾール−４−イル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２−エチル、２，２−ジフルオロシクロプロパ−１−イル、２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル、２−エチルオキサゾール−４−イル、２−メチル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−イル、２−メチルオキサゾール−４−イル、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリジン−２−イル、３，５−ジクロロピラジン−２−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４−メチル−イソオキサゾール−３−イル、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル、５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−ピリジン−２−イル、５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ピリジン−２−イル、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−ピリジン−２−イル、５−（シクロプロピルエチニル）−ピリジン−２−イル、５−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−イル、５−（ジフルオロメトキシ）−ピリジン−２−イル、５−（フルオロメトキシ）−ピリジン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル、５−アミド−ピリジン−２−イル、５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロピラジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリミジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−１−オキシド−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−オキサゾール−４−イル、５−エチル−オキサゾール−４−イル、５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−イソプロピル−オキサゾール−４−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、５−ニトロ−フラ−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、６−（シクロプロピルメトキシ）−ピリジン−３−イル、６−クロロピリダジン−３−イル、フラ−２−イル、メチル、オキサゾリル及びピリジン−２−イルからなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、５−クロロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル及び３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルからなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
ｎが、１である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、ハロゲンである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、フルオロである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、メチルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、水素である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、メチルである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、水素である、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、メチルである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド塩酸塩、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド塩酸塩、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド塩酸塩、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−フルオロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメトキシ）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド塩酸塩、
５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−６−（シクロプロピルメトキシ）ニコチンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピリミジン−２−カルボキサミド、
５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド塩酸塩、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルエチニル）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメトキシ）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−クロロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−クロロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）フェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）フェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−エチルオキサゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（クロロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチルオキサゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−エチルオキサゾール−４−カルボキサミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボキサミドホルマート、
４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｒ）−Ｎ２−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミド、
Ｎ−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アセトアミド、
Ｎ−（３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド２，２，２−トリフルオロアセタート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（フルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミドホルマート、
フラン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｅ）−Ｎ−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−３−フラン−２−イル−アクリルアミド、及び
（Ｒ）−２−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニルカルバモイル）−５−シアノピリジン１−オキシド
からなる群より選択される、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１７】
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、及び
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
からなる群より選択される、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、及び
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物を調製するための方法であって、
式（II）で示される化合物と式（III）で示される化合物とを反応させること：
【化５０】
0005584778.tif 000076
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、請求項１〜１６のいずれか一項に定義したとおりである］
を含む、方法。
【請求項２０】
請求項１９に定義した方法によって調製される、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２１】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２２】
ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害剤としての使用のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２３】
上昇したβアミロイドレベル及び／又はβアミロイドオリゴマー及び／又はβアミロイド斑及びさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２４】
糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２５】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、ガン、心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン疾患、エリテマトーデス、マクロファージ筋筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１、脊髄小脳失調症７、ウィップル病もしくはウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２６】
請求項１〜１８のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む医薬組成物。
【請求項２７】
ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項２８】
上昇したβアミロイドレベル及び／又はβアミロイドオリゴマー及び／又はβアミロイド斑及びさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項２９】
糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項３０】
ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３１】
上昇したβアミロイドレベル及び／又はβアミロイドオリゴマー及び／又はβアミロイド斑及びさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３２】
糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３３】
ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための、請求項２６記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２阻害特性を有する２−アミノ−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−フェニル］−アミド誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及び治療活性物質としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
技術分野
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005584778.tif 000002
［式中、置換基及び可変基は、以下及び特許請求の範囲に記載されているとおりである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００３】
本化合物は、Ａｓｐ２（βセクレターゼ、ＢＡＣＥ１又はメマプシン−２）阻害活性を有しており、そのため上昇したβアミロイドレベル及び／又はβアミロイドオリゴマー及び／又はβアミロイド斑及びさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用することができる。かつ／あるいは、本化合物は、ＢＡＣＥ２阻害活性を有しており、そのため２型糖尿病及び他の代謝障害などの疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置において使用することができる。
【０００４】
背景技術
アルツハイマー病（ＡＤ）は、中枢神経系の神経変性障害であり、そして高齢者人口における進行性認知症の主な原因である。その臨床症状は、記憶、認知、時間及び場所の見当識、判断力ならびに論理的思考の機能障害であるが、また重度の情緒障害でもある。現在のところ、この疾患又はその進行を防ぐか、あるいはその臨床症状を安定に回復させることができる処置法は存在しない。ＡＤは、高い平均余命を持つ全ての社会における主要な健康問題になっており、そしてまた、それらの社会の医療制度にとって重大な経済的負担にもなっている。
【０００５】
ＡＤは、中枢神経系（ＣＮＳ）における２つの主要な病理、アミロイド斑の出現及び神経原線維変化によって特徴付けられる（Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19;297(5580):353-6, Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994;10:373-403）。両病理はまた、ダウン症候群（トリソミー２１）の患者においても一般に観察され、若年期においてＡＤ様症状も発生する。神経原線維変化は、微小管関連タンパクタウ（ＭＡＰＴ）の細胞内凝集体である。アミロイド斑は、細胞外間隙で生じ、それらの主成分は、Ａβペプチドである。後者は、一連のタンパク分解的切断段階によるβアミロイド前駆体タンパク（ＡＰＰ）に由来する一群のタンパク分解断片である。ＡＰＰの幾つかの形態が同定されており、それらのうち最も豊富なものは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパクである。これら全ては、差次的スプライシングにより単一遺伝子から生じる。Ａβペプチドは、ＡＰＰの同じ領域に由来するが、それらのＮ末端及びＣ末端で異なり、主な種では、４０及び４２アミノ酸長である。凝集したＡβペプチドは、ＡＤの病理発生に不可欠な分子であることを強く示唆する幾つかの証拠がある：１）Ａβペプチドから形成されたアミロイド斑は、常にＡＤ病理の一部である；２）Ａβペプチドは、ニューロンに有毒である；３）家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）において、疾患遺伝子ＡＰＰ、ＰＳＮ１、ＰＳＮ２の突然変異が、Ａβペプチドのレベル上昇及び初期の脳アミロイド症につながる；４）そのようなＦＡＤ遺伝子を発現するトランスジェニックマウスは、ヒトの疾患に対して多くの類似点を有する病理を発生する。Ａβペプチドは、β及びγセクレターゼと称される２つのタンパク分解酵素の連続作用によってＡＰＰから生成される。βセクレターゼが最初にＡＰＰの細胞外領域において膜貫通領域（ＴＭ）の外側約２８アミノ酸で切断して、ＴＭ及び細胞質領域を含有するＡＰＰのＣ末端断片（ＣＴＦβ）を生成する。ＣＴＦβはγセクレターゼの基質であり、γセクレターゼは、ＴＭ内の幾つかの隣接位置で切断してＡβペプチド及び細胞質断片を生成する。γセクレターゼは、少なくとも４つの異なるタンパクの複合体であり、その触媒サブユニットは、プレセニリンタンパク（ＰＳＥＮ１、ＰＳＥＮ２）である可能性が非常に高い。βセクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２；ＢＡＣＥは、ＡＰＰβサイト切断酵素を表す）は、膜貫通領域によって膜内に固定されているアスパルチルプロテアーゼである（Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22;286(5440):735）。それは人体の多くの組織において発現されるが、そのレベルはＣＮＳにおいて特に高い。マウスにおけるＢＡＣＥ１遺伝子の遺伝的除去により、その活性が、Ａβペプチドの生成につながるＡＰＰのプロセシングに不可欠であり、ＢＡＣＥ１の非存在下では、Ａβペプチドは産生されないということが明らかに示された（Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar;4(3):231-2, Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1;10(12):1317-24）。ヒトＡＰＰ遺伝子を発現するように遺伝子操作されており、かつ加齢の間に広範なアミロイド斑及びアルツハイマー病様病理を形成するマウスは、βセクレターゼ活性が、ＢＡＣＥ１対立遺伝子のうちの一方の遺伝的除去によって減少されると、それができなくなる（McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7;282(36):26326）。したがって、ＢＡＣＥ１活性の阻害剤は、アルツハイマー病（ＡＤ）における治療介入に有用な薬剤であり得るということが推測される。
【０００６】
２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、インスリン抵抗性及び膵臓β細胞からの不十分なインスリン分泌によって引き起こされ、血糖制御の不良及び高血糖をもたらす（M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812）。Ｔ２Ｄの患者は、微小血管及び大血管疾患ならびに糖尿病性腎症、網膜症及び心血管疾患を含む種々の関連合併症の危険性が高い。２０００年、推計約１億７１００万人がこの病状を有しており、この数字は、２０３０年までに２倍になり（S Wild, G Roglic, A Green, R.Sicree & H King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053）、この疾患が主要な医療問題になるだろうという予想がされた。Ｔ２Ｄの有病率の上昇は、世界の人々の座りがちな生活様式及び高エネルギー食物摂食の増加と関係している（P Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, "Global and societal implications of the diabetes epidemic" Nature 2001, 414, 782-787）。
【０００７】
β細胞不全ならびに結果として生ずるインスリン分泌の劇的な減少及び高血糖が、Ｔ２Ｄの発症を特徴付ける。最新の処置は、顕性Ｔ２Ｄを特徴付けているβ細胞量の損失を防ぐものではない。しかしながら、ＧＬＰ−１類似体、ガストリン及び他の薬剤を用いた最近の開発が、β細胞の維持及び増殖を達成することが可能であり、改善された耐糖能及び顕性Ｔ２Ｄへのよりゆっくりとした進行をもたらすことを示している（LL Baggio & DJ Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281）。
【０００８】
Ｔｍｅｍ２７は、β細胞増殖（P Akpinar, S Kuwajima, J Krutzfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation", Cell Metab. 2005, 2, 385-397）及びインスリン分泌（K Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384）を促進するタンパクとして同定されている。Ｔｍｅｍ２７は、完全長細胞Ｔｍｅｍ２７の分解により生じる、β細胞の表面から構成的に脱落された４２ｋＤａ膜糖タンパクである。トランスジェニックマウスにおけるＴｍｅｍ２７の過剰発現は、β細胞量を増加し、そして糖尿病の食事性肥満ＤＩＯモデルにおける糖耐能を改善する。さらに、齧歯類のβ細胞増殖アッセイ（例えば、ＩＮＳ１ｅ細胞を使用する）において、Ｔｍｅｍ２７のｓｉＲＮＡノックアウトは、増殖速度を低下させ、これはβ細胞量の制御にＴｍｅｍ２７がある役割を果たすことを示している。
【０００９】
同じ増殖分析において、ＢＡＣＥ２阻害剤も、増殖を増加させる。しかしながら、Ｔｍｅｍ２７  ｓｉＲＮＡノックダウンと組み合わせたＢＡＣＥ２阻害は、低い増殖速度をもたらす。したがって、ＢＡＣＥ２は、Ｔｍｅｍ２７の分解の原因であるプロテアーゼであると結論付けられる。さらに、インビトロにおいて、ＢＡＣＥ２は、Ｔｍｅｍ２７の配列に基づいてペプチドを切断する。密接に関係するプロテアーゼＢＡＣＥ１は、このペプチドを切断せず、そしてＢＡＣＥ１単独の選択的阻害は、β細胞の増殖を高めない。
【００１０】
近いホモログＢＡＣＥ２は、膜結合型アスパルチルプロテアーゼであり、そしてヒト膵臓β細胞中、Ｔｍｅｍ２７と共存する（G Finzi, F Franzi, C Placidi, F Acquati et al., "BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells", Ultrastruct Pathol. 2008, 32(6), 246-251）。それはまた、ＡＰＰ（I Hussain, D Powell, D Howlett, G Chapman et al., "ASP1 (BACE2) cleaves the amyloid precursor protein at the β-secretase site" Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619）、ＩＬ−１Ｒ２（P Kuhn, E Marjaux, A Imhof, B De Strooper et al., "Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase" J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995）及びＡＣＥ２を分解することができるということが知られている。ＡＣＥ２を分解する能力は、高血圧の制御におけるＢＡＣＥ２の可能な役割を示す。
【００１１】
したがって、ＢＡＣＥ２の阻害は、前糖尿病患者及び糖尿病患者において、β細胞量を維持及び回復させ、そしてインスリン分泌を刺激する可能性を有する、Ｔ２Ｄのための処置法として提案される。したがって、選択的ＢＡＣＥ２阻害剤を提供することが、本発明の目的である。このような化合物は、特にＢＡＣＥ２の阻害と関係している疾患の治療及び／又は予防において、治療活性物質として有用である。
【００１２】
さらに、神経組織（例えば、脳）内、上又は周辺のβアミロイドペプチドの形成、又は形成及び沈着は、本化合物によって阻害される、すなわち、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生の阻害。
【００１３】
国際公開公報第２００７／０４９  ５３２号及び国際公開公報第２００８／１３３  ２７４号には、ＢＡＣＥ１阻害剤としてのアミノジヒドロチアジン誘導体が記載されており、そして国際公開公報第２００８／１３３  ２７３号には、ＢＡＣＥ１阻害剤の医薬組成物が記載されている。
【００１４】
加えて、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２の阻害剤は、以下の疾患を処置するために使用することができる：ＩＢＭ（封入体筋炎）（Vattemi G. et al., Lancet. 2001 Dec 8;358(9297):1962-4）、ダウン症候群（Barbiero L. et al, Exp Neurol. 2003 Aug;182(2):335-45）、ウィルソン病（Sugimoto I. et al., J Biol Chem. 2007 Nov 30;282(48):34896-903）、ウィップル病（Desnues B. et al., Clin Vaccine Immunol. 2006 Feb;13(2):170-8）、脊髄小脳失調症１及び脊髄小脳失調症７（Gatchel J.R. et al., Proc Natl Acad Sci U S A2008 Jan 29;105(4):1291-6）、皮膚筋炎（Greenberg S.A. et al., Ann Neurol. 2005 May;57(5):664-78 and Greenberg S.A. et al., Neurol 2005 May;57(5):664-78）、カポジ肉腫（Lagos D. et al, Blood, 2007 Feb 15; 109(4):1550-8）、多形神経膠芽腫（E-MEXP-2576, http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/aer/result?queryFor=PhysicalArrayDesign&aAccession=A-MEXP-258）、関節リウマチ（Ungethuem U. et al, GSE2053）、筋萎縮性側索硬化症（Koistinen H. et al., Muscle Nerve. 2006 Oct;34(4):444-50 and Li Q.X. et al, Aging Cell. 2006 Apr;5(2):153-65）、ハンチントン病（Kim Y.J. et al., Neurobiol Dis. 2006 May;22(2):346-56. Epub 2006 Jan 19 and Hodges A. et al., Hum Mol Genet. 2006 Mar 15;15(6):965-77. Epub 2006 Feb 8）、多発性骨髄腫（Multiple Mieloma）（Kihara Y. et al, Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Dec 22;106(51):21807-12）、悪性黒色腫（Talantov D. et al, Clin Cancer Res. 2005 Oct 15;11(20):7234-42）、シェーグレン症候群（Basset C. et al., Scand J Immunol. 2000 Mar;51(3):307-11）、エリテマトーデス（Grewal P.K. et al, Mol Cell Biol. 2006, Jul;26(13):4970-81）、マクロファージ筋筋膜炎（Macrophagic myofasciitis）、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、乳ガン（Hedlund M. et al, Cancer Res. 2008 Jan 15;68(2):388-94 and Kondoh K. et al., Breast Cancer Res Treat. 2003 Mar;78(1):37-44）、胃腸疾患（Hoffmeister A. et al, JOP. 2009 Sep 4;10(5):501-6）、自己免疫／炎症性疾患（Woodard-Grice A.V. et al., J Biol Chem. 2008 Sep 26;283(39):26364-73. Epub 2008 Jul 23）、関節リウマチ（Toegel S. et al, Osteoarthritis Cartilage. 2010 Feb;18(2):240-8. Epub 2009 Sep 22）、炎症反応（Lichtenthaler S.F. et al., J Biol Chem. 2003 Dec 5;278(49):48713-9. Epub 2003 Sep 24）、動脈血栓症（Merten M. et al., Z Kardiol. 2004 Nov;93(11):855-63）、心筋梗塞及び脳卒中などの心血管疾患（Maugeri N. et al., Srp Arh Celok Lek. 2010 Jan;138 Suppl 1:50-2）、ならびにグレーブス病（Kiljan ski J. et al, Thyroid. 2005 Jul;15(7):645-52）。
【００１５】
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される新規化合物、それらの製造、本発明による化合物に基づく医薬及びそれらの生成、ならびにアルツハイマー病及び２型糖尿病などの病気の制御又は防止における式（Ｉ）で示される化合物の使用である。さらに、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳ガンなどのガン、心筋梗塞及び脳卒中などの心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン疾患、エリテマトーデス、マクロファージ筋筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１、脊髄小脳失調症７、ウィップル病ならびにウィルソン病の処置における式（Ｉ）で示される化合物の使用。式（Ｉ）で示される新規化合物は、改善された薬理学特性を有する。
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩、前述の化合物の調製、それらを含有する医薬ならびにそれらの製造、加えて、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害に関連する疾患及び障害、例えばアルツハイマー病及び２型糖尿病などの治療及び／又は予防的処置における前述の化合物の使用である。さらに、神経組織（例えば、脳）内、上又は周辺のβアミロイド斑の形成、又は形成及び沈着は、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生を阻害することによって本化合物により阻害される。
【００１７】
本記載で使用される一般用語の以下の定義は、問題となっている用語が単独又は他の基との組合せで現れるかどうかに関係なく適用される。
【００１８】
特記のない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本出願に使用される下記の用語は、下記に示す定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形“ａ”、“ａｎ”及び“ｔｈｅ”は、文脈から明白に示される場合を除いて、複数の対象を含むことに注意しなければならない。
【００１９】
「場合による」又は「場合により」は、後に続く記載の事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、そしてその記載が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。
【００２０】
用語「低級アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、直鎖又は（単一もしくは複数の分枝を持つ）分岐鎖であってよい、一般的にアルキル基が１〜６個の炭素原子を含む炭化水素基、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソ−ブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）等を表す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。最も好ましいのは、メチルである。
【００２１】
用語「シアノ低級アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数のシアノ、好ましくは１〜５個のシアノ、より好ましくは１個のシアノで置換されている、本明細書で定義したとおりの低級アルキルを指す。例は、シアノメチル等である。
【００２２】
用語「ハロゲン低級アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数のハロゲン、好ましくは１〜５個のハロゲン、より好ましくは１〜３個のハロゲン、最も好ましくは１個のハロゲン又は３個のハロゲンで置換されている、本明細書で定義したとおりの低級アルキルを指す。例は、トリフルオロメチル、クロロメチル、フルオロメチル等である。
【００２３】
用語「シクロアルキル低級アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書で定義したとおりの１個のシクロアルキルで置換されている、本明細書で定義したとおりの低級アルキルを指す。例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル等である。
【００２４】
用語「低級アルコキシ低級アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書で定義したとおりの１個又は複数の低級アルコキシで置換されている低級アルキルを指す。例は、ＭｅＯ−Ｍｅ、１ＭｅＯ−Ｅｔ、２ＭｅＯ−Ｅｔ、１ＭｅＯ−２ＥｔＯ−プロピル等である。
【００２５】
用語「置換されている低級アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、各々特定の「置換されている低級アルキル」について特定されるとおりの基、例えば、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ及び低級アルコキシから個々に選択される、１個又は複数の置換基、好ましくは１〜５個の置換基で置換されている、本明細書で定義したとおりの低級アルキルを表す。
【００２６】
用語「低級アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を有する、２〜７個の炭素原子、特に２〜４個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を示す。アルケニルの例は、エテニル、プロペニル、プロパ−２−エニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル及びｔ−ブテニルを含む。特にエテニルである。
【００２７】
用語「置換されている低級アルケニル」は、単独で又は他の基との組合せで、各々特定の「置換されている低級アルケニル」について特定されるとおりの基、例えば、シアノ、シアノ低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン低級アルコキシ、ハロゲン低級アルキル、ヘテロアリール、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される、１個又は複数の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されている、本明細書で定義したとおりの低級アルケニルを表す。
【００２８】
用語「シクロアルキル低級アルケニル」は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書で定義したとおりの１個のシクロアルキルで置換されている、本明細書で定義したとおりの低級アルケニルを指す。例は、シクロプロピルエテニル、シクロプロピルプロペニル等である。
【００２９】
用語「低級アルキニル」は、２〜７個の炭素原子、特に２〜４個の炭素原子の、そして１個、２個又は３個の三重結合を含む、一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を示す。アルキニルの例は、エチニル、プロピニル、プロパ−２−イニル、イソプロピニル、ｎ−ブチニル及びイソ−ブチニルを含む。
【００３０】
用語「シクロアルキル低級アルキニル」は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書で定義したとおりの１個のシクロアルキルで置換されている、本明細書で定義したとおりの低級アルキニルを指す。例は、シクロプロピルエチニル、シクロプロピルプロピニル等である。
【００３１】
用語「シアノ」は、単独で又は他の基との組合せで、Ｎ≡Ｃ−（ＮＣ−）を指す。
【００３２】
用語「アミド」は、単独で又は他の基との組合せで、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２を指す。
【００３３】
用語「ニトロ」は、単独で又は他の基との組合せで、−ＮＯ２を指す。
【００３４】
用語「ヒドロキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、−ＯＨを指す。
【００３５】
用語「ハロゲン」は、単独で又は他の基との組合せで、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）及びブロモ（Ｂｒ）を示す。好ましい「ハロゲン」は、Ｃｌ及びＦである。
【００３６】
用語「アリール」は、単独で又は他の基との組合せで、６〜１４個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１個の芳香環又は縮合多環（ここで、少なくとも１個の環は、芳香族である）を有する、芳香族炭素環基を指す。「アリール」の例は、ベンジル、ビフェニル、インダニル、ナフチル、フェニル（Ｐｈ）等を含む。好ましい「アリール」は、フェニルである。
【００３７】
句「置換されているアリール」は、単独で又は他の基との組合せで、各々特定の「置換されているアリール」について特定されるとおりの基から、例えば、シアノ、シアノ低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン低級アルコキシ、ハロゲン低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される、１個又は複数の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されている（各環原子での置換が個々に可能である）アリールを指す。例は、ハロゲンアリール、クロロフェニル、フルオロフェニル、低級アルキルアリール、メチルフェニル、低級アルコキシアリール、メトキシフェニル等である。
【００３８】
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の基との組合せで、単一の４〜８員環、又は６〜１４個、より好ましくは６〜１０個の環原子を含む縮合多環を有し、かつ、Ｎ、Ｏ及びＳ、特にＮ及びＯから個々に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、芳香族炭素環基（この基において、少なくとも１個の複素環は芳香族である）を指す。「ヘテロアリール」の例は、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル等を含む。好ましいのは、１Ｈ−ピラゾリル、フリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド及びピリミジニルである。より好ましいヘテロアリールは、ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル及びピリミジニルである。最も好ましいのは、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル及びピリミジン−２−イルである。
【００３９】
句「置換されているヘテロアリール」は、単独で又は他の基との組合せで、各々特定の「置換されているヘテロアリール」について特定されるとおりの基から、すなわち、例えば、シアノ、シアノ低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン低級アルコキシ、ハロゲン低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される、１個又は複数の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されている（各環原子での置換が個々に可能である）ヘテロアリールを指す。好ましい「置換されているヘテロアリール」は、シアノ、ハロゲン、ハロゲン低級アルコキシ、ハロゲン低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基で置換されているヘテロアリールである。より好ましいのは、（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリジン−２−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリミジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル及び５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルである。
【００４０】
用語「低級アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、直鎖又は（単一又は複数の分枝を持つ）分岐鎖であってよい、一般的にアルキル基が１〜６個の炭素原子を含む、−Ｏ−低級アルキル基、例えば、メトキシ（ＯＭｅ、ＭｅＯ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ（イソ−ブトキシ）、２−ブトキシ（sec−ブトキシ）、ｔ−ブトキシ（tert−ブトキシ）、イソペンチルオキシ（ｉ−ペンチルオキシ）等を表す。好ましい「低級アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を有する基である。最も好ましいのは、メトキシである。
【００４１】
用語「ハロゲン低級アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数のハロゲンで置換されている、本明細書で定義したとおりの低級アルコキシを指す。好ましい「ハロゲン低級アルコキシ」は、フルオロ低級アルコキシ、フルオロエトキシ及びハロゲンエトキシであり、最も好ましいのは、２，２，２−トリフルオロエトキシである。
【００４２】
用語「シクロアルキル低級アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書で定義したとおりの１個のシクロアルキルで置換されている、本明細書で定義したとおりの低級アルコキシを指す。例は、シクロプロピルエトキシ、シクロプロピルメトキシ等である。
【００４３】
用語「シクロアルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基、特に３〜８個の環炭素原子の一価飽和単環式炭化水素基を示す。二環式は、２個の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなることを意味し、すなわち、２個の環を分離する橋が、単結合又は１もしくは２個の炭素原子の鎖のいずれかである。特定のシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル又はアダマンタニルである。とりわけシクロプロピルである。
【００４４】
句「置換されているシクロアルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、各々特定の「置換されているシクロアルキル」について特定されるとおりの基から、すなわち、例えば、シアノ、シアノ低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン低級アルコキシ、ハロゲン低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される、１個又は複数の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されている（各環原子での置換が個々に可能である）本明細書で定義したとおりのシクロアルキルを指す。
【００４５】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、ヒト及び動物の組織と接触させての使用に適する塩を指す。無機酸及び有機酸との適切な塩の例は、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸、硫酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸等であるが、これらに限定されない。好ましいのは、ギ酸、トリフルオロ酢酸及び塩酸である。最も好ましいのは、塩酸である。
【００４６】
用語「薬学的に許容しうる担体」及び「薬学的に許容しうる補助物質」は、処方の他の成分と併用できる、希釈剤又は賦形剤などの担体及び補助物質を指す。
【００４７】
用語「医薬組成物」は、所定の量又は割合の特定の成分を含む製品、ならびに直接又は間接的に特定量で特定の成分を混合することに由来する任意の製品を包含する。好ましくは、これは、１種以上の活性成分と不活性成分を含むオプションの担体とを含む製品、ならびに直接もしくは間接的に、任意の２種以上の成分の混合、複合体形成もしくは凝集に由来するか、又は１種以上の成分の解離に由来するか、又は１種以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用に由来する任意の製品を包含する。
【００４８】
用語「半最大阻害濃度」（ＩＣ５０）は、インビトロでの生物学的方法の５０％阻害を得るために必要とされる特定化合物の濃度を示す。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値（−ｌｏｇ  ＩＣ５０）に対数的に変換することができ、ここで、より高い値は、指数関数的により高い力価を示す。ＩＣ５０値は、絶対値ではなく、実験条件、例えば、利用される濃度などに依存する。ＩＣ５０値は、Cheng-Prusoff式を使用して絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）。用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、特定阻害剤の受容体に対する絶対結合親和性を示す。それは、競合結合アッセイを使用して測定され、かつ、特定阻害剤が、競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合、受容体の５０％を占拠するであろう濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値（−ｌｏｇ  Ｋｉ）に対数的に変換することができ、ここで、より高い値は、指数関数的により高い力価を示す。
【００４９】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被検体に投与される場合、疾患状態に対してそのような処置を行うために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断ならびに他の要因に応じて変化するであろう。
【００５０】
変形を参照する場合、用語「本明細書で定義したとおり」及び「本明細書で記載したように」は、言及することにより、変数の広範囲の定義ならびに存在するのであれば好ましい、より好ましい、そして最も好ましい定義を組み込む。
【００５１】
化学反応を参照する場合、用語「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」は、２つ以上の試薬を、適切な条件下で加えるか又は混合して、表示及び／又は目的生成物を生成することを意味する。表示及び／又は目的生成物を生成する反応が、最初に加えられた２つの試薬を組み合わせた直接の結果である必要はないこと、すなわち混合物中に生成された１つ以上の中間体が存在してよく、最終的にそれが表示及び／又は目的生成物の形成につながることを理解すべきである。
【００５２】
キラル炭素が、化学構造中に存在するときはいつでも、そのキラル炭素に関連する全ての立体異性体は、その構造によって包含されるということが意図される。
【００５３】
本発明はまた、医薬組成物、上述の化合物の使用方法及び製造方法を提供する。
【００５４】
全ての別個の実施態様は、組み合わせることができる。
【００５５】
本発明の一実施態様は、式（Ｉ）：
【化２】
0005584778.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）アリール、
ii）シアノ、シアノ低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン低級アルコキシ、ハロゲン低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているアリール、
iii）ヘテロアリール、ならびに
iv）アミド、シアノ、シアノ低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルケニル、シクロアルキル低級アルキニル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルキル低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン低級アルコキシ、ハロゲン低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル及びニトロから個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロアリール；
ｖ）低級アルキル、
vi）シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ及び低級アルコキシから個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている低級アルキル；
vii）低級アルケニル、
viii）シアノ、シアノ低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン低級アルコキシ、ハロゲン低級アルキル、ヘテロアリール、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基で置換されている低級アルケニル、
ix）シクロアルキル、
ｘ）シアノ、シアノ低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン低級アルコキシ、ハロゲン低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているシクロアルキル
からなる群より選択され、
Ｒ２は、
ｉ）水素、
ii）ハロゲン及び
iii）低級アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３は、低級アルキルであり；
Ｒ４は、
ｉ）水素及び
ii）低級アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５は、
ｉ）水素及び
ii）低級アルキル
からなる群より選択され；
ｎは、０、１又は２である］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００５６】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１が、
ｉ）ヘテロアリール、ならびに
ii）アミド、シアノ、シアノ低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルケニル、シクロアルキル低級アルキニル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルキル低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン低級アルコキシ、ハロゲン低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル及びニトロから個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロアリール；
iii）低級アルキル、
iv）シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ及び低級アルコキシから個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている低級アルキル；
ｖ）低級アルケニル、
vi）シアノ、シアノ低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン低級アルコキシ、ハロゲン低級アルキル、ヘテロアリール、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基で置換されている低級アルケニル、
vii）シクロアルキル、
viii）シアノ、シアノ低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン低級アルコキシ、ハロゲン低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているシクロアルキル
からなる群より選択され、
Ｒ２が、
ｉ）水素、
ii）ハロゲン及び
iii）低級アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３が、低級アルキルであり；
Ｒ４が、
ｉ）水素及び
ii）低級アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５が、
ｉ）水素及び
ii）低級アルキル
からなる群より選択され；
ｎは、０、１又は２である］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００５７】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１が、
ｉ）ヘテロアリール、ならびに
ii）アミド、シアノ、シアノ低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルケニル、シクロアルキル低級アルキニル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルキル低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン低級アルコキシ、ハロゲン低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル及びニトロから個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロアリール；
iii）低級アルキル、
iv）シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ及び低級アルコキシから個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている低級アルキル；
ｖ）低級アルケニル、
vi）シアノ、シアノ低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン低級アルコキシ、ハロゲン低級アルキル、ヘテロアリール、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基で置換されている低級アルケニル、
vii）シクロアルキル、
viii）シアノ、シアノ低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン低級アルコキシ、ハロゲン低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているシクロアルキル、
からなる群より選択され、
Ｒ２が、
ｉ）水素、
ii）ハロゲン及び
iii）低級アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３が、低級アルキルであり；
Ｒ４が、
ｉ）水素及び
ii）低級アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５が、
ｉ）水素及び
ii）低級アルキル
からなる群より選択され；
ｎが、０、１又は２である］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００５８】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ia）：
【化３】
0005584778.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）アリール、
ii）シアノ、シアノ低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン低級アルコキシ、ハロゲン低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているアリール、
iii）ヘテロアリール、ならびに
iv）シアノ、シアノ低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン低級アルコキシ、ハロゲン低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
ｉ）水素、
ii）ハロゲン及び
iii）低級アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３は、低級アルキルであり；
Ｒ４は、
ｉ）水素及び
ii）低級アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５は、
ｉ）水素及び
ii）低級アルキル
からなる群より選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００５９】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ia）：
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）ヘテロアリール及び
ii）シアノ、シアノ低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン低級アルコキシ、ハロゲン低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
ｉ）水素、
ii）ハロゲン及び
iii）低級アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３は、低級アルキルであり；
Ｒ４は、
ｉ）水素及び
ii）低級アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５は、
ｉ）水素及び
ii）低級アルキル
からなる群より選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００６０】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１が、
ｉ）シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン低級アルキル、低級アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基で場合により置換されている１Ｈ−ピラゾリル、
ii）ハロゲン及びハロゲン低級アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基で場合により置換されているシクロアルキル、
iii）ヘテロアリールで場合により置換されている低級アルケニル、
iv）ハロゲン及びヒドロキシから個々に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されている低級アルキル、
ｖ）ニトロで場合により置換されているフリル、
vi）１〜２個の低級アルキルで場合により置換されているイソオキサゾリル、
vii）シクロアルキル、ハロゲン低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基で場合により置換されているオキサゾリル、
viii）シクロアルキル低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基で場合により置換されているピラジニル、
ix）ハロゲン及び低級アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基で場合により置換されているピラゾリル、
ｘ）１〜２個のハロゲンで場合により置換されているピリダジニル、
xi）アミド、シアノ、シクロアルキル低級アルコキシ、シクロアルキル低級アルキニル、ハロゲン、ハロゲン低級アルキル、低級アルキル及びハロゲン低級アルコキシから個々に選択される１〜２個の置換基で場合により置換されているピリジニル；及び
xii）ハロゲン及びハロゲン低級アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基で場合により置換されているピリミジニル
からなる群より選択される］で示される化合物に関する。
【００６１】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）：
［式中、Ｒ１が、
ｉ）ピリジニル、
ii）ピラゾリル、
iii）ピラジニル、
iv）ピリミジニル及び
ｖ）シアノ、ハロゲン及びハロゲン低級アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基で置換されているピリジニル
からなる群より選択される］で示される化合物に関する。
【００６２】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）：
［式中、Ｒ１が、
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリジン−２−イル、（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−イル、（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル、１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（トリフルオロメチル）シクロプロパ−１−イル、１−フリル−エテニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−（クロロメチル）オキサゾール−４−イル、２−（フルオロメチル）オキサゾール−４−イル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２−エチル、２，２−ジフルオロシクロプロパ−１−イル、２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル、２−エチルオキサゾール−４−イル、２−メチル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−イル、２−メチルオキサゾール−４−イル、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリジン−２−イル、３，５−ジクロロピラジン−２−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４−メチル−イソオキサゾール−３−イル、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル、５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−ピリジン−２−イル、５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ピリジン−２−イル、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−ピリジン−２−イル、５−（シクロプロピルエチニル）−ピリジン−２−イル、５−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−イル、５−（ジフルオロメトキシ）−ピリジン−２−イル、５−（フルオロメトキシ）−ピリジン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル、５−アミド−ピリジン−２−イル、５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロピラジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリミジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−１−オキシド−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−オキサゾール−４−イル、５−エチル−オキサゾール−４−イル、５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−イソプロピル−オキサゾール−４−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、５−ニトロ−フラ−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、６−（シクロプロピルメトキシ）−ピリジン−３−イル、６−クロロピリダジン−３−イル、フラ−２−イル、メチル、オキサゾリル及びピリジン−２−イル
からなる群より選択される］で示される化合物に関する。
【００６３】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１が、５−クロロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル及び３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルからなる群より選択される］で示される化合物に関する。
【００６４】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン低級アルキル、低級アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基で場合により置換されている１Ｈ−ピラゾリルである］で示される化合物に関する。
【００６５】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、１Ｈ−ピラゾリル、特に１Ｈ−ピラゾール−３−イル及び１Ｈ−ピラゾール−５−イルである］で示される化合物に関する。
【００６６】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ジフルオロメチルで置換されている１Ｈ−ピラゾリル、特に１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである］で示される化合物に関する。
【００６７】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、メチルで置換されている１Ｈ−ピラゾリル、特に１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル及び４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルである］で示される化合物に関する。
【００６８】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、クロロで置換されている１Ｈ−ピラゾリル、特に４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イルである］で示される化合物に関する。
【００６９】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、クロロ及びシクロアルキルで置換されている１Ｈ−ピラゾリル、特に４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルである］で示される化合物に関する。
【００７０】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、クロロ及びジフルオロエチルで置換されている１Ｈ−ピラゾリル、特に４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである］で示される化合物に関する。
【００７１】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、クロロ及びジフルオロメチルで置換されている１Ｈ−ピラゾリル、特に４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである］で示される化合物に関する。
【００７２】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、クロロ及びトリフルオロエチルで置換されている１Ｈ−ピラゾリル、特に４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである］で示される化合物に関する。
【００７３】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ハロゲン及びハロゲン低級アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基で場合により置換されているシクロアルキルである］で示される化合物に関する。
【００７４】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、シクロアルキル、特にシクロプロピルである］で示される化合物に関する。
【００７５】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、フルオロで置換されているシクロアルキル、特に２，２−ジフルオロシクロプロパ−１−イルである］で示される化合物に関する。
【００７６】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、トリフルオロメチルで置換されているシクロアルキル、特に１−（トリフルオロメチル）シクロプロパ−１−イルである］で示される化合物に関する。
【００７７】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ヘテロアリールで場合により置換されている低級アルケニルである］で示される化合物に関する。
【００７８】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、低級アルケニル、特にエテニルである］で示される化合物に関する。
【００７９】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ヘテロアリールで置換されている低級アルケニル、特に１−フリル−エテニルである］で示される化合物に関する。
【００８０】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ハロゲン及びヒドロキシから個々に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されている低級アルキルである］で示される化合物に関する。
【００８１】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、低級アルキル、特にメチル及びイソプロピルである］で示される化合物に関する。
【００８２】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、フルオロ及びヒドロキシで置換されている低級アルキル、特に２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２−エチルである］で示される化合物に関する。
【００８３】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ニトロで場合により置換されているフリルである］で示される化合物に関する。
【００８４】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、フリル、特にフラ−２−イルである］で示される化合物に関する。
【００８５】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ニトロで置換されているフリル、特に５−ニトロ−フラ−２−イルである］で示される化合物に関する。
【００８６】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、１〜２個の低級アルキルで場合により置換されているイソオキサゾリルである］で示される化合物に関する。
【００８７】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、イソオキサゾリル、特にイソオキサゾール−３−イルである］で示される化合物に関する。
【００８８】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、低級アルキルで置換されているイソオキサゾリル、特に４−メチルイソオキサゾール−３−イルである］で示される化合物に関する。
【００８９】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、シクロアルキル、ハロゲン低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基で場合により置換されているオキサゾリルである］で示される化合物に関する。
【００９０】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、オキサゾリル、特にオキサゾール−４−イルである］で示される化合物に関する。
【００９１】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、低級アルキルで置換されているオキサゾリル、特に２−エチル−オキサゾール−４−イル、５−エチル−オキサゾール−４−イル、５−イソプロピル−オキサゾール−４−イル、２，５−ジメチル−オキサゾール−４−イル及び２−メチル−オキサゾール−４−イルである］で示される化合物に関する。
【００９２】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ハロゲン低級アルキルで置換されているオキサゾリル、特に２−（クロロメチル）オキサゾール−４−イル及び２−（フルオロメチル）オキサゾール−４−イルである］で示される化合物に関する。
【００９３】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ハロゲン低級アルキル及び低級アルキルで置換されているオキサゾリル、特に２−メチル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−イルである］で示される化合物に関する。
【００９４】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、シクロアルキルで置換されているオキサゾリル、特に５−シクロプロピル−オキサゾール−４−イルである］で示される化合物に関する。
【００９５】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、シクロアルキル低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基で場合により置換されているピラジニルである］で示される化合物に関する。
【００９６】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ピラジニル、特にピラジン−２−イルである］で示される化合物に関する。
【００９７】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ハロゲンで置換されているピラジニル、特に５−クロロ−ピラジン−２−イル及び３，５−ジクロロ−ピラジン−２−イルである］で示される化合物に関する。
【００９８】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ハロゲン低級アルキルで置換されているピラジニル、特に５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルである］で示される化合物に関する。
【００９９】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、低級アルキルで置換されているピラジニル、特に５−メチル−ピラジン−２−イルである］で示される化合物に関する。
【０１００】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、シクロアルキル低級アルコキシで置換されているピラジニル、特に５−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−イルである］で示される化合物に関する。
【０１０１】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ハロゲン及び低級アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基で場合により置換されているピラゾリルである］で示される化合物に関する。
【０１０２】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ピラゾリル、特にピラゾール−３−イルである］で示される化合物に関する。
【０１０３】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ハロゲン及び低級アルキルで置換されているピラゾリル、特に４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである］で示される化合物に関する。
【０１０４】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、１〜２個のハロゲンで場合により置換されているピリダジニルである］で示される化合物に関する。
【０１０５】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ピリダジニル、特にピリダジン−３−イルである］で示される化合物に関する。
【０１０６】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ハロゲンで置換されているピリダジニル、特に６−クロロ−ピリダジン−３−イルである］で示される化合物に関する。
【０１０７】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、アミド、シアノ、シクロアルキル低級アルコキシ、シクロアルキル低級アルキニル、ハロゲン、ハロゲン低級アルキル、低級アルキル及びハロゲン低級アルコキシから個々に選択される１〜２個の置換基で場合により置換されているピリジニルである］で示される化合物に関する。
【０１０８】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ピリジニル、特にピリジン−２−イルである］で示される化合物に関する。
【０１０９】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、アミドで置換されているピリジニル、特に５−アミド−ピリジン−２−イルである］で示される化合物に関する。
【０１１０】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、シアノで置換されているピリジニル、特に５−シアノ−ピリジン−２−イルである］で示される化合物に関する。
【０１１１】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、シアノで置換されているピリジニルのＮ−オキシド、特に５−シアノ−ピリジン−１−オキシド−２−イルである］で示される化合物に関する。
【０１１２】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ハロゲンで置換されているピリジニルである］で示される化合物に関する。
【０１１３】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、クロロで置換されているピリジニル、特に５−クロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル及び３−クロロ−ピリジン−２−イルである］で示される化合物に関する。
【０１１４】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、フルオロで置換されているピリジニル、特に５−フルオロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル及び３−フルオロ−ピリジン−２−イルである］で示される化合物に関する。
【０１１５】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ハロゲン及びハロゲン低級アルキルで置換されているピリジニル、特に３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである］で示される化合物に関する。
【０１１６】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ハロゲン及びシアノで置換されているピリジニル、特に３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−イルである］で示される化合物に関する。
【０１１７】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ハロゲン及び低級アルキルで置換されているピリジニル、特に５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−イルである］で示される化合物に関する。
【０１１８】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ハロゲン低級アルコキシで置換されているピリジニルである］で示される化合物に関する。
【０１１９】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、トリフルオロエトキシで置換されているピリジニル、特に３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリジン−２−イル及び５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリジン−２−イルである］で示される化合物に関する。
【０１２０】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ジフルオロエトキシで置換されているピリジニル、特に５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−ピリジン−２−イルである］で示される化合物に関する。
【０１２１】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、テトラフルオロプロポキシで置換されているピリジニル、特に５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−イルである］で示される化合物に関する。
【０１２２】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ペンタフルオロプロポキシで置換されているピリジニル、特に５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−イルである］で示される化合物に関する。
【０１２３】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ジフルオロメトキシで置換されているピリジニル、特に５−（ジフルオロメトキシ）−ピリジン−２−イルである］で示される化合物に関する。
【０１２４】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、フルオロメトキシで置換されているピリジニル、特に５−（フルオロメトキシ）−ピリジン−２−イルである］で示される化合物に関する。
【０１２５】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、シクロアルキル低級アルコキシで置換されているピリジニル、特に６−（シクロプロピルメトキシ）−ピリジン−３−イルである］で示される化合物に関する。
【０１２６】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ハロゲン低級アルキルで置換されているピリジニル、特に３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル及び５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである］で示される化合物に関する。
【０１２７】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ハロゲン及びハロゲン低級アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基で場合により置換されているピリミジニルである］で示される化合物に関する。
【０１２８】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ピリミジニル、特にピリミジン−２−イルである］で示される化合物に関する。
【０１２９】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ハロゲンで置換されているピリミジニル、特に５−クロロ−ピリミジン−２−イルである］で示される化合物に関する。
【０１３０】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ハロゲン低級アルキルで置換されているピリミジニル、特に５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルである］で示される化合物に関する。
【０１３１】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、ｎは、１である］で示される化合物に関する。
【０１３２】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、ｎは、０である］で示される化合物に関する。
【０１３３】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、ｎは、２である］で示される化合物に関する。
【０１３４】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ２は、水素である］で示される化合物に関する。
【０１３５】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ２は、ハロゲンである］で示される化合物に関する。
【０１３６】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ２は、フルオロである］で示される化合物に関する。
【０１３７】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ２は、クロロである］で示される化合物に関する。
【０１３８】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３は、低級アルキルである］で示される化合物に関する。
【０１３９】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３は、メチルである］で示される化合物に関する。
【０１４０】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ４は、水素である］で示される化合物に関する。
【０１４１】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ４は、低級アルキルである］で示される化合物に関する。
【０１４２】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ４は、メチルである］で示される化合物に関する。
【０１４３】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ５は、水素である］で示される化合物に関する。
【０１４４】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ５は、低級アルキルである］で示される化合物に関する。
【０１４５】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ５は、メチルである］で示される化合物に関する。
【０１４６】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物であって、以下、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド塩酸塩、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド塩酸塩、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド塩酸塩、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−フルオロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメトキシ）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド塩酸塩、
５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−６−（シクロプロピルメトキシ）ニコチンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピリミジン−２−カルボキサミド、
５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド塩酸塩、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルエチニル）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメトキシ）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−クロロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−クロロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）フェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）フェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−エチルオキサゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（クロロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチルオキサゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−エチルオキサゾール−４−カルボキサミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボキサミドホルマート、
４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｒ）−Ｎ２−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミド、
Ｎ−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アセトアミド、
Ｎ−（３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド２，２，２−トリフルオロアセタート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（フルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミドホルマート、
フラン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｅ）−Ｎ−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−３−フラン−２−イル−アクリルアミド、及び
（Ｒ）−２−（３−（２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニルカルバモイル）−５−シアノピリジン１−オキシド
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０１４７】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物であって、以下、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、及び
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
からなる群より選択される化合物に関する。
【０１４８】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物であって、以下、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、及び
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
からなる群より選択される化合物に関する。
【０１４９】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物であって、５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド及び５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド塩酸塩からなる群より選択される化合物に関する。
【０１５０】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物を合成する方法に関し、本方法は、式（II）で示される化合物と式（III）で示される化合物とを反応させること：
【化４】
0005584778.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、本明細書のとおりである］
を含む。
【０１５１】
本発明のある実施態様は、先に定義した方法によって調製される、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１５２】
本発明のある実施態様は、治療活性物質としての使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１５３】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害剤としての使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１５４】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害剤としての使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１５５】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害剤としての使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１５６】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害剤としての使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１５７】
本発明のある実施態様は、上昇したβアミロイドレベル及び／又はβアミロイドオリゴマー及び／又はβアミロイド斑及びさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１５８】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１５９】
本発明のある実施態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１６０】
本発明のある実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳ガンなどのガン、心筋梗塞及び脳卒中などの心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン疾患、エリテマトーデス、マクロファージ筋筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１、脊髄小脳失調症７、ウィップル病もしくはウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１６１】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む医薬組成物に関する。
【０１６２】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【０１６３】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【０１６４】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【０１６５】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【０１６６】
本発明のある実施態様は、上昇したβアミロイドレベル及び／又はβアミロイドオリゴマー及び／又はβアミロイド斑及びさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【０１６７】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【０１６８】
本発明のある実施態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【０１６９】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１７０】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害における使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１７１】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１７２】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１７３】
本発明のある実施態様は、上昇したβアミロイドレベル及び／又はβアミロイドオリゴマー及び／又はβアミロイド斑及びさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１７４】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１７５】
本発明のある実施態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１７６】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害における、特に上昇したβアミロイドレベル及び／又はβアミロイドオリゴマー及び／又はβアミロイド斑及びさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、アルツハイマー病、糖尿病もしくは２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための使用のための方法に関し、この方法は、ヒト又は動物に、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む。
【０１７７】
さらに、本発明は、全ての光学異性体、すなわちジアステレオ異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、それらの対応する全てのエナンチオマー及び／又は互変異性体ならびにそれらの溶媒和物を含む。
【０１７８】
当業者は、式（Ｉ）で示される化合物は、互変異性型、例えば以下の互変異性型：
【化５】
0005584778.tif 000006
で存在することができるということを認識するであろう。
【０１７９】
全ての互変異性型は、本発明に包含される。
【０１８０】
式（Ｉ）で示される化合物は、１個以上の不斉中心を含有してよく、したがってラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして発生することができる。付加的な不斉中心が、分子上の種々の置換基の性質に応じて存在してもよい。このような各不斉中心は、独立して２個の光学異性体を生成するであろうし、そして混合物中のそして純粋な又は部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体及びジアステレオマーの全ては、本発明の範囲内に含まれるということが意図される。本発明は、これらの化合物のこのような全ての異性体を包含することを意味されている。これらのジアステレオマーの独立した合成法及びそれらのクロマトグラフィー分離法は、本明細書に開示される方法論の適切な変法により、当技術分野において公知のとおり達成することができる。これらの絶対立体化学は、必要ならば、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された、結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶解析により決定することができる。必要に応じて、本化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーを単離するように分離してもよい。分離は、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングすることによりジアステレオマー混合物を形成し、次いで分別結晶法又はクロマトグラフィー法などの標準法によって個々のジアステレオマーを分離するというような、当技術分野において周知の方法により実施することができる。式（Ｉ）で示される化合物の異性体の好ましい例は、式（Ib）で示される化合物又は式（Ic）で示される化合物であり、式中、残基は、任意の実施形態において記載されているとおりの意味を有する。好ましいのは、式（Ic）で示される化合物である。
【化６】
0005584778.tif 000007
【０１８１】
光学的に純粋なエナンチオマーが提供される実施態様において、光学的に純粋なエナンチオマーは、化合物が＞９０重量％の所望の異性体、好ましくは＞９５％重量％の所望の異性体、又はより好ましくは＞９９重量％の所望の異性体（前記重量％は、化合物の異性体の全重量に基づく）を含有することを意味する。キラル的に純粋又はキラル的に富化された化合物は、キラル選択的合成によるか又はエナンチオマーの分離によって調製することができる。エナンチオマーの分離は、最終生成物又は代替的に適切な中間体に実施することができる。
【０１８２】
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームにより調製することができる。出発物質は、市販されているか又は既知の方法により調製することができる。先に定義した任意の残基及び可変基は、特に断りない限り引き続き先に定義した意味を有するであろう。
【０１８３】
一般式（VI）で示されるスルフィニルイミンは、T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12と同様にして、溶媒（例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル又はより好ましくはＴＨＦなど）中、ルイス酸（例えば、チタン（IV）アルコキシド、より好ましくはチタン（IV）エトキシドなど）の存在下で、アリールケトン（IV）及びスルホンアミド（Ｖ）（例えば、アルキルスルフィンアミド、最も好ましくは（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミド）の縮合によって、調製することができる。
【０１８４】
スルフィニルイミン（VI）のスルフィンアミドエステル（VII）への変換は、Tang & Ellmanによって記載されているようにキラル配向基（chiral directing group）によって立体選択的に進行する。スルフィニルイミン（VI）は、レフォルマトスキー反応において、溶媒（例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル又はより好ましくはＴＨＦなど）中、周囲温度〜昇温で、好ましくは２３〜６０℃で、例えばアルキルブロモジフルオロアセタート、好ましくはエチルブロモジフルオロアセタート、活性亜鉛粉末から発生された亜鉛エノラートと反応させることができる。
【０１８５】
アルコール（VIII）は、溶媒（例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル又はより好ましくはＴＨＦなど）中、アルカリ水素化物、好ましくは水素化ホウ素リチウム又は水素化アルミニウムリチウムを用いたエチルエステル（VII）の還元によって調製することができる。
【０１８６】
スルフィンアミドアルコール（VIII）中でキラル配向基を加水分解してアミノアルコール（IX）を得ることは、溶媒（例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ又はより好ましくは１，４−ジオキサン）中、鉱酸（例えば、硫酸又は好ましくは塩酸）を用いて達成することができる。
【０１８７】
ジフルオロアミノオキサジン（Ｘ）は、溶媒（例えば、アルコール、好ましくはエタノールなど）中、アミノアルコール（IX）と臭化シアンとの反応によって調製することができる。
【化７】
0005584778.tif 000008
スキーム２：（XIII）の合成
【０１８８】
アニリン（XI）へのアミノオキサジン（Ｘ）中のニトロ基の還元は、プロトン性溶媒（例えば、アルコール類、好ましくはエタノール又はメタノールなど）中、Ｐｄ／Ｃなどの触媒を使用した水素化によって達成することができる。
【０１８９】
アニリン（XI）及びカルボン酸の選択的アミドカップリングによりアミド（XIII）を得ることは、溶媒（例えば、メタノールなど）中、４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）水和物を用いてもたらすことができる。
【０１９０】
式（XI’）（式中、Ｒ２’は、ハロゲン又は低級アルキルの意味を有する）で示されるアニリンはさらに、例えば、酢酸のような極性溶媒中、例えば、過酸化水素のような強酸化剤と共に、ヨウ化物源としての例えば、ヨウ化アンモニウムのようなヨウ化物を使用するヨードニウム供与系によって、そしてN. NarenderらによるTetrahedron Letters 48 (2007) 6124-6128に記載されているように、式（XIII’）で示されるヨード誘導体に変換することができる。
【化８】
0005584778.tif 000009
スキーム２：式（XIII’）で示される化合物の合成
【０１９１】
式（Ｉ）で示される化合物の調製のための別の典型的な手順は、スキーム３に図示されている。
【化９】
0005584778.tif 000010
スキーム３：中間体（XI）の合成
【０１９２】
一般式（XVI）で示されるスルフィニルイミンは、一般式（VI）で示されるスルフィニルイミンの調製について先に述べた説明と同様にして調製することができる。
【０１９３】
スルフィニルイミン（XVI）のスルフィンアミドエステル（XVII）への変換は、スルフィンアミドエステル（VII）の調製について先に記載したのと同様の方法で進行する。
【０１９４】
一般式（XIX）（式中、Ｒ４及びＲ５は、水素である）で示されるアルコールは、これもまた、アルコール（VIII）についてで先に記載したのと同様の方法で調製することができる。一般式（XVIII）（式中、Ｒ４及びＲ５は、Ｃ１−７アルキルである）で示されるアルコール類は、−７８℃〜周囲温度の間の温度で、エーテル溶媒（etheral solvents）（例えば、ジエチルエーテル又はＴＨＦなど）中、スルフィンアミドエステル（XVII）と、対応するＣ１−７アルキル基を有する過剰量の有機金属試薬（例えば、Ｃ１−７アルキルリチウム又はハロゲン化Ｃ１−７アルキルマグネシウム化合物など）とを反応させることによって調製することができる。
【０１９５】
一般式（XVIII）で示されるスルフィンアミドアルコール類中のキラル配向基の加水分解は、スルフィンアミドエステル（VIII）について先に記載したのと同様の方法で進行し、ここでアミノアルコール（XIX）を得る。
【０１９６】
一般式（XX）で示されるアミノオキサジンは、ここでもまた、溶媒（例えば、アルコール、好ましくはエタノールなど）中、アミノアルコール（XIX）と臭化シアンとを反応させることによって先に記載したように調製することができる。
【０１９７】
一般式（XX）で示される化合物中のアミノ基の保護により一般式（XXI）で示される臭化アリールを生成することは、０℃〜周囲温度の間の温度で、塩基性条件下、例えば、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン又はクロロホルムなど）中のアミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で、トリアリールメチルクロリド（例えば、トリフェニルメチルクロリド（Ｔｒ−Ｃｌ）、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルクロリド（ＭＭＴｒ−Ｃｌ）、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチルクロリド（ＤＭＴｒ−Ｃｌ）又はトリ（ｐ−メトキシフェニル）メチルクロリド（ＴＭＴｒ−Ｃｌ）、好ましくはＤＭＴｒ−Ｃｌなど）を用いて実施することができる。
【０１９８】
一般式（XXI）で示される臭化アリールを、８０〜１１０℃の間の温度で、不活性雰囲気（例えば、窒素又はアルゴンなど）下、適切な溶媒（例えば、トルエン又は１，４−ジオキサンなど）中、塩基（例えば、ナトリウムtert−ブトキシド、リン酸カリウム又は炭酸セシウムなど）の存在下、適切な遷移金属触媒（例えば、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（（ｄｂａ）２Ｐｄ）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（（ｄｂａ）３Ｐｄ２））など）及び適切なリガンド（例えば、rac−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（rac−ＢＩＮＡＰ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）又は２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（t-Bu X-phos）など）の存在下、アンモニア等価体（例えば、ベンゾフェノンイミンなど）と反応させて、一般式（XXII）で示される化合物を生成することができる。
【０１９９】
代替的に、例えば、J.F. HartwingらによりOrganic Letters 3(17), 2729-32 (2001)に記載されているようなプロトコルにしたがい、先に述べたような適切な遷移金属触媒及び適切なリガンドの存在下での一般式（XXI）で示される臭化アリールとリチウムヘキサメチルジシラジドとの反応により、一般式（XI）で示されるアミンを得ることができる。
【０２００】
一般式（XXII）で示される化合物中の両方のアミノ基の脱保護は、まずそれと強有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸など）とを、０℃〜周囲温度の間の温度で、無水条件下、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン又はクロロホルムなど）中で反応させてＰ１基を切断し、次に、水を添加してベンゾフェノンイミンを切断し、そして周囲温度で反応させて、先に記載したとおりの一般式（Ｉ）で示される化合物に変換することができる一般式（XI）で示されるジアミンを生成することによる、１ポット方法によって達成することができる。
【化１０】
0005584778.tif 000011
スキーム４：Ｒ４、Ｒ５＝Ｈである式（Ｉ）で示される化合物の合成
【０２０１】
一般式（Ｘ）で示される化合物中のアミノ基の保護により一般式（XXIII）（式中、Ｒ２は、水素、フッ素、塩素又は低級アルキルの意味を有する）で示されるニトロアリール誘導体を生成することは、触媒としての４−ジメチルアミノ−ピリジンの存在下、０℃〜周囲温度の間の温度で、塩基性条件下、例えば、溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）中のアミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で、二炭酸ジ−tert−ブチルを用いて実施することができる。
【０２０２】
一般式（XXIII）で示される化合物中のtert−ブトキシカルボニル基のうちの１個の選択的切断は、酸（例えば、トリフルオロ酢酸など）によって実施されて、一般式（Ｘ）で示される少量の化合物と共に一般式（XXIV）で示される化合物を生成することができる。
【０２０３】
アニリン（XXV）へのアミノオキサジン（XXIV）中のニトロ基の還元は、プロトン性溶媒（例えば、アルコール類、好ましくはエタノール又はメタノールなどの）中、触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃなど）を使用した水素化によって達成することができる。
【０２０４】
アニリン（XXV）及びカルボン酸のアミドカップリングにより一般式（XXVI）で示されるアミドを得ることは、０℃〜周囲温度の間の温度で、溶媒（例えば、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（N,N-dimthylformamide）中のアミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で、溶媒（例えば、メタノールなど）中、４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物（ＤＭＴＭＭ）又は他の縮合剤（例えば、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム．−へキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−へキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）など）を用いてもたらすことができる。
【０２０５】
一般式（XXVI）で示される化合物中の保護tert−ブトキシカルボニル基の切断により一般式（Ｉ）で示される化合物を生成することは、０℃〜周囲温度の間の温度で、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中、酸（例えば、トリフルオロ酢酸など）によってもたらすことができる。
【０２０６】
酸との対応する薬学的に許容しうる塩は、当業者に公知の標準法により、例えば、式（Ｉ）で示される化合物を適切な溶媒（例えば、ジオキサン又はＴＨＦなど）に溶解し、そして適量の対応する酸を加えることにより得ることができる。この生成物は通常、濾過によるか又はクロマトグラフィーにより単離することができる。式（Ｉ）で示される化合物の、塩基との薬学的に許容しうる塩への変換は、このような化合物をこのような塩基で処理することにより実施することができる。このような塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩（例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（式中、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、そしてｎ＝水酸化物アニオンの数である）など）を適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の本化合物の溶液に加え、そして溶媒を蒸発又は凍結乾燥により除去することによるものである。
【０２０７】
それらの調製法が本実施例に記載されない限りにおいて、式（Ｉ）で示される化合物ならびに全ての中間体生成物は、同様の方法によるか又は本明細書に記載の方法により調製することができる。出発物質は、市販されているか、当技術分野において既知であるか、又は当技術分野において公知の方法によるかもしくはそれと同様にして調製することができる。
【０２０８】
当然のことながら、本発明における一般式（Ｉ）で示される化合物は、官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換して戻ることができる誘導体を提供することができる。
【０２０９】
薬理学的試験
式（Ｉ）で示される化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的特性を持つ。本発明の化合物は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害に関連するということが見出された。下記に示す試験にしたがって本化合物を調査した。
【０２１０】
細胞Ａβ低下アッセイ：
ヒトＡＰＰｗｔ遺伝子（ＡＰＰ６９５）のｃＤＮＡを発現するベクターを安定的にトランスフェクトされたヒトＨＥＫ２９３細胞を使用して、細胞アッセイにおける本化合物の力価を評価した。その細胞を細胞培養培地（Iscove、それに加えて１０％（v/v）ウシ胎仔血清、グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン）の９６ウェルマイクロタイタープレート中に播種して、約８０％コンフルエンスにし、そして本化合物を、ＦＣＳを含まず８％ＤＭＳＯを含有する培地の１／１０容量中１０×濃度で加えた（ＤＭＳＯの最終濃度を０．８％ v/vで保持した）。加湿インキュベーター内、３７℃、５％ ＣＯ２での１８〜２０時間インキュベーション後、培養上澄を、Ａβ４０濃度の測定のために回収した。９６ウェルＥＬＩＳＡプレート（例えば、Nunc MaxiSorb）を、Ａβ４０のＣ末端を特異的に認識するモノクローナル抗体でコーティングした（Brockhaus et al., NeuroReport 9, 1481-1486; 1998）。非特異的結合部位の例えば１％ ＢＳＡによるブロッキング及び洗浄後、培養上澄に、西洋わさびペルオキシダーゼ結合Ａβ検出抗体（例えば、抗体４Ｇ８、Senetek, Maryland Heights, MO）と共に適切な希釈液を加え、そして５〜７時間インキュベートした。続いて、マイクロタイタープレートのウェルを、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０を含有するトリス緩衝食塩水で広範に洗浄し、そしてこのアッセイを、クエン酸緩衝液中のテトラメチルベンジジン／Ｈ２Ｏ２で展開させた。反応を１容量の１Ｎ Ｈ２ＳＯ４を用いて停止させた後、反応を、ＥＬＩＳＡ読取機において４５０nm波長で測定した。培養上澄中のＡβの濃度を、既知量の純粋なＡβペプチドを用いて得た標準曲線から計算した。
【０２１１】
細胞ＴＭＥＭ２７切断を測定することによるＢＡＣＥ阻害についてのアッセイ：
本アッセイは、Ｉｎｓ１ｅラット細胞株における内因性細胞ＢＡＣＥ２によるヒトＴＭＥＭ２７切断及び細胞表面から培養培地への脱落の阻害の原理を使用し、続いてＥＬＩＳＡアッセイにおいて検出する。ＢＡＣＥ２の阻害は、用量依存的方法で切断及び脱落を防ぐ。
【０２１２】
安定細胞株「ＩＮＳ−ＴＭＥＭ２７」は、ドキシサイクリン依存方法での完全長ｈＴＭＥＭ２７の誘導性発現を有する（ＴｅｔＯｎ系を使用する）ＩＮＳ１ｅ由来細胞株を表す。この細胞を、実験を通じて、RPMI1640＋Glutamax（Invitrogen）  ペニシリン／ストレプトマイシン、１０％ウシ胎仔血清、１００mM ピルビン酸塩、５mM β−メルカプトエタノール（beta-mercatptoethanol）、１００μg／mL Ｇ４１８、及び１００μg／mL ハイグロマイシン中で培養し、そして標準ＣＯ２細胞培養インキュベーター内、３７℃で非接着培養成長させる。
【０２１３】
ＩＮＳ−ＴＭＥＭ２７細胞を、９６ウェルプレート中に播種する。培養２日後、ＢＡＣＥ２阻害剤を、アッセイで必要とされるとおりの濃度範囲で加え、そしてさらに２時間後、ドキシサイクリンを、５００ng／mLの最終濃度まで加える。細胞をさらに４６時間インキュベートし、そして上澄を、脱落したＴＭＥＭ２７の検出のために回収する。
【０２１４】
ＥＬＩＳＡアッセイを（ＴＭＥＭ２７の細胞外領域に対して産生された一対のマウス抗ヒトＴＭＥＭ２７抗体を使用して）培養培地中のＴＭＥＭ２７の検出のために使用する。ＢＡＣＥ２阻害についてのＥＣ５０は、Ｅｘｃｅｌ表計算プログラムのためのＸＬＦｉｔなど標準曲線当てはめソフトウェアを用いて各阻害剤濃度についてのＥＬＩＳＡ読み出し情報を使用して計算する。
【０２１５】
【表１】
0005584778.tif 000012
0005584778.tif 000013
0005584778.tif 000014
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0005584778.tif 000020
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【０２１６】
ＣＹＰ阻害アッセイ
チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｃ９、２Ｄ６及び３Ａ４の阻害を、ヒト肝ミクロソーム及びＣＹＰ選択的基質代謝反応を使用して評価した。（最終的に）０．２mg／mL プールされたヒト肝ミクロソーム、５μM 基質（ＣＹＰ２Ｃ９についてジクロフェナク［４’ヒドロキシラーゼ］、ＣＹＰ２Ｄ６についてデキストロメトルファン［Ｏ−デメチラーゼ］又はＣＹＰ３Ａ４についてミダゾラム［１’ヒドロキシラーゼ］）、０．２５μL ＤＭＳＯ含有試験阻害剤、及びＮＡＤＰＨ再生系を含有する、５０μl インキュベーションを作製した。５０、１６．７、５．６、１．９、０．６及び０．２μMの試験阻害剤濃度を単回で評価した。インキュベーションを、ＮＡＤＰＨ再生系の添加による開始前に、３７℃で１０分間予熱した。５分（デキストロメトルファンについては２０分）後、２０ng／mL ４−ＯＨ−ジクロフェナク−１３Ｃ６、２０ng／mL デキストロルファン−Ｄ３、及び２０ng／mL １−ＯＨ−ミダゾラム−Ｄ４を含有する冷アセトニトリル ５０μlの添加によってインキュベーションをクエンチした。クエンチしたインキュベートを、遠心分離（２０，０００×ｇ、２０分間）前の少なくとも１時間、−２０℃で保存した。上澄を取り除き、そしてRapidFireサンプル注入システム及びＡＰＩ４０００質量分析計を使用する分析前に、水を用いて１：１に希釈した。基質、代謝物及び安定標識代謝物標準についてのピーク領域を、ＭＳ／ＭＳを使用して測定した。酵素反応によって産生された代謝物と内部標準との間のピーク領域比を、続く計算において使用した。（ＤＭＳＯ）対照活性のパーセンテージを、各インキュベートについて計算し、そしてＩＣ５０値を、非線形回帰によって推定した。スルファフェナゾール、キニジン又はケトコナゾールを、各ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６又はＣＹＰ３Ａ４阻害実験においてそれぞれ試験してアッセイ感度及び再現性を確実にした。（Validated assays for human cytochrome P450 activities, R.L.Walsky and R.S.Obach, Drug Metabolism and Disposition 32: 647-660, 2004. and S.Fowler and H.Zhang, The AAPS Journal, Vol.10, No. 2, 410-424, 2008.）
【０２１７】
PatchXpress ｈＥＲＧ阻害アッセイ
ｈＥＲＧチャネル阻害を自動パッチクランプシステムPatchXpress（登録商標）７０００Ａ（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）によって定量化するための詳細な方法は、Guoらによって記載されている（Guo L, Guthrie H, Automated electrophysiology in the preclinical evaluation of drugs for potential QT prolongation. Journal of Pharmacological & Toxicological Methods, (2005) 52(1):123-35）。手短に言えば、ヒトether-a-go-go関連遺伝子（ｈＥＲＧ）をトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、１０％ウシ胎仔血清、２mM グルタミン及び０．２５mg／mL ジェネテシンを補足したEx-cell 302培地中で培養し、そしてＣＯ２インキュベーター内、３７℃で維持した。パッチクランプ電気生理のため、外部緩衝液は、１５０mM ＮａＣｌ、１０mM Ｈｅｐｅｓ、４mM ＫＣｌ、１．２mM ＣａＣｌ２、１mM ＭｇＣｌ２を含有し、ＨＣｌでｐＨ７．４に調整されており、そして内部記録溶液は、１４０mM ＫＣｌ、６mM ＥＧＴＡ、５mM Ｈｅｐｅｓ、ＭｇＣｌ２、５mM ＡＴＰ−Ｎａ２を含有し、ＫＯＨによりｐＨ７．２に調整されている。いったん、細胞を記録チャンバー内に装填し、そして平坦なガラス電極（Sealchip（商標））を用いてギガオームシールを形成したら、全細胞構成を、細胞膜を破裂させることによって達成した。次に、膜電位を−８０mVでクランプし、そしてｈＥＲＧチャネルを、０．１Ｈｚで送られた１秒間脱分極パルスによって活性化し、ｈＥＲＧ電流を、−４０ｍＶへの５００ミリ秒間再分極パルスの間、測定した。許容できるｈＥＲＧ電流記録を得た後、まず細胞をビヒクル対照として０．３％ ＤＭＳＯに、続いて３つの上昇するフルログ間隔濃度における試験物、そして最終的には１μMでのＥ−４０３１（陽性対照として）に曝露して、ｈＥＲＧ電流を完全に阻止した。各試験物を３個以上の細胞に、そして最大３０μMまで又はBD Gentest（商標）溶解度スキャナーで決定した溶解限度までの濃度で試験した。各濃度でのｈＥＲＧ電流の阻害を、ビヒクル対照において記録されたものに対して標準化し、そしてヒル式を適合してＩＣ２０及び／又はＩＣ５０を計算した。
【０２１８】
カテプシンＤ及びカテプシンＥ蛍光基質動態アッセイ
一般的アッセイ原理
以下に説明するＭＲ１２１蛍光アッセイは、ＭＲ１２１がトリプトファンと非蛍光性基底状態複合体を形成するという事実に基づく。溶液中では、この形成は、トリプトファンのミリモル濃度で起こる。この機構を使用してプロテアーゼについての一般的な生化学的アッセイを設計することができる。基質ペプチドを、トリプトファンでＮ末端において、そしてフルオロフォアＭＲ１２１でＣ末端において標識する（カテプシンＤについては、１０アミノ酸ペプチドＷＴＳＶＬＭＡＡＰＣ−ＭＲ１２１を使用した；カテプシンＥについては、ＭＲ１２１−ＣＫＬＶＦＦＡＥＤＷを使用した）。プロテアーゼ活性がない場合、基質は無傷のままであり、そしてＭＲ１２１蛍光は、高い局所Ｔｒｐ濃度によって減少する。基質が酵素によって切断されたら、ＭＲ１２１蛍光は回復する。
【０２１９】
アッセイ手順
蛍光基質カテプシンＤ及びカテプシンＥの動態アッセイを、最終容量 ５１μlで、３８４ウェルマイクロタイタープレート中、室温で実施した（Corning社製、黒色で、透明な平底、非結合表面プレートを有する）。試験化合物をＤＭＳＯに順次希釈し（１５種の濃度、１／３希釈段階）、そして希釈した化合物 １μlを、アッセイ緩衝液（１００mM 酢酸ナトリウム、０．０５％ ＢＳＡ、ｐＨ５．５；最終濃度：２００nM）に希釈したカテプシンＤ（ヒト肝臓、Calbiochemから） ４０μl、又はアッセイ緩衝液（１００mM 酢酸ナトリウム、０．０５％ ＢＳＡ、ｐＨ４．５；最終濃度：０．０１nM）に希釈した組み換えヒトカテプシンＥ（R&D Systems） ４０μlと、１０分間混合した。カテプシンＤアッセイ緩衝液に希釈したカテプシンＤ基質ＷＴＳＶＬＭＡＡＰＣ−ＭＲ１２１（最終濃度：３００nM） １０μl、又はカテプシンＥアッセイ緩衝液に希釈したカテプシンＥ基質ＭＲ１２１−ＣＫＬＶＦＦＡＥＤＷ（最終濃度：３００nM） １０μlの添加後、プレートを２分間強く振とうした。プレートにおける酵素反応を、反応時間の間のＭＲ１２１蛍光の増加を検出する動態測定において少なくとも３０分間追跡した：vision reader（Perkin Elmer）（励起波長：６３０nm；発光：６９５nm）。動態の線形範囲における傾きを計算し、そして試験化合物のＩＣ５０を、曲線当てはめのための４パラメーター方程式を使用して決定した。
【０２２０】
ｐ−ｇｐ（Ｐ−糖タンパク質）アッセイ
輸送実験のために使用される細胞株及び小胞
ＬＬＣ−ＰＫ１細胞株（ＡＴＣＣ  ＃ＣＬ−１０１）は、ブタ腎臓上皮細胞株である。ＭＤＲ１（ヒト多剤耐性タンパク質１）をトランスフェクトした細胞株を、Dr. A. Schinkel, The NetherlandsCancer Institute（Amsterdam, The Netherlands）から得た。全ての細胞株を、透過性インサート（Costar、面積０．３３cm2、孔径３．０μm、低密度）上、４．５・１０５細胞／cm2で培養した。輸送測定を、播種後４日目に実施した。細胞単層の気密性を、細胞外マーカールシファーイエロー（１０μM）の透過性によって制御した。この方法の詳細な説明は、Schwabらによって報告された（Schwab D, Schrag P, Portmann R, Ruhmann S. Operation procedure: LLC-PK1 cell lines, parental and transfected with human (MDR1) or mouse (mdr1a) Pglycoprotein to study transcellular transport by P-glycoprotein. Report No. 1008708. July 01, 2002．及びSchwab D, Schrag P, Portmann R. Validation report on in vitro P-glycoprotein  transport of 16 reference compounds in LLC-PK1 cells (parental) and MDR1 or mdr1a (Mouse multidrug resistance protein 1a) transfected LLC-PK1 cells and correlation to in vivo brain penetration in mice. Report No. 1008771. August 21, 2002.）。１％／時を上回るルシファーイエロー透過を示す実験は却下した。
【０２２１】
インビトロ輸送実験
ヒトＭＤＲ１を外因的に発現するＬＬＣ−ＰＫ１及びＬ−ＭＤＲ１  ＬＬＣ−ＰＫ１細胞を使用する双方向性経細胞輸送
【０２２２】
輸送実験のために使用される方法は、Schwabらによって報告された（上記参照のこと）。この実験は、ＴＥＣＡＮ自動液体取扱いシステム上で実施した。簡単に言えば、培地を全ての区画から取り除き、そしてレシーバー側の培地を、培養培地と置き換えた。経細胞輸送測定を、細胞外マーカールシファーイエローと共に基質をドナー側に加えることによって開始した。阻害剤を両側に加えた（１μM elacridar）。輸送実験を、基底外側から頂端への方向及び頂端から基底外側への方向の両方において、各々３個のウェルを用いて実施した。プレートを、Liconicインキュベーター内で、３７℃、５％ ＣＯ２でインキュベートした。２時間のインキュベーション後、ドナー及び反対（アクセプター）側からサンプルを採取した。両区画内の基質の濃度を、シンチレーション計数（ジゴキシン）によるか又はＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって測定した。細胞外マーカー（ルシファーイエロー）を、４３０／５３５nm（Ex／Em）でspectrafluor plus読取機を使用して定量化した。各実験において、３つの異なるインサートを各条件について使用し、そして平均を計算した。
【０２２３】
データ分析
ＬＬＣ−ＰＫ１及びＬ−ＭＤＲ１細胞を使用した双方向性経細胞輸送
経細胞輸送について、以下の方程式をデータ評価のために使用した：
【数１】
0005584778.tif 000027
式中、Ｐａｐｐ、Ａ、Ｃ０及びｄＱ／ｄｔは、それぞれ、見かけの透過性、フィルタ表面積、初期濃度及び時間周期ごとの輸送された量を表す。Ｐａｐｐ値は、単一時点（２時間）に基づいて計算した。
【０２２４】
輸送流出比（ＥＲ）を以下のように計算した：
【数２】
0005584778.tif 000028
式中、ＰａｐｐＢＡは、基底外側から頂端への方向における透過値であり、そしてＰａｐｐＡＢは、頂端から基底外側への方向における透過値である。Ｐａｐｐは、細胞単層の質を評価するために使用された細胞外マーカールシファーイエローの流量について補正しなかった。
【０２２５】
結果
【表２】
0005584778.tif 000029
１）流出比：基質カテゴリー：Ａ＝なし又は弱い基質。
２）ＮＦ＝インビトロでの対照に対する有意な付加物形成なし。
３）Ａ＝１μMにおいて２６％未満の阻害。
４）Ａ＝３０mg／kg経口における対照の５０％未満
５）Ａ＝ＩＣ５０＞１０μM；Ｂ＝１μM＜ＩＣ５０＜１０μM；Ｃ＝ＩＣ５０＜１μM
【０２２６】
医薬組成物
式（Ｉ）で示される化合物及び薬学的に許容しうる塩は、治療活性物質として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかしながら、投与は、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば、注射液剤の剤形で非経口的に行うこともできる。
【０２２７】
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬製剤の製造ため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【０２２８】
さらに、医薬製剤は、薬学的に許容しうる補助物質、例えば、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。それは、その他の治療上有益な物質も更に含有することができる。
【０２２９】
式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、本発明の目的であり、それらの製造方法であって、式（Ｉ）で示される１個以上の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容しうる塩、ならびに必要に応じて１個以上の他の治療上有益な物質を、１個以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む製造方法も、本発明の目的である。
【０２３０】
用量は、広い範囲内で変えることができ、そして当然、各特定の症例における個々の要求に適合させなければならない。経口投与の場合には、成人の用量は、１日に約０．０１mg〜約１０００mgの一般式（Ｉ）で示される化合物、又は対応する量のその薬学的に許容しうる塩と変化させることができる。１日用量を、１回量として又は分割した量で投与してよく、そして加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【０２３１】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明するが、単にその代表として役立つものである。医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）で示される化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。以下は本発明による組成物の例である：
【０２３２】
例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する。
【０２３３】
【表３】
0005584778.tif 000030
【０２３４】
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．成分５を加え、そして３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０２３５】
例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する。
【０２３６】
【表４】
0005584778.tif 000031
【０２３７】
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【０２３８】
式（Ｉ）で示される化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し；タルクをそれに加え、そして十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２３９】
例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する。
【０２４０】
【表５】
0005584778.tif 000032
【０２４１】
【表６】
0005584778.tif 000033
【０２４２】
製造手順
式（Ｉ）で示される化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０２４３】
例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する。
【０２４４】
【表７】
0005584778.tif 000034
【０２４５】
製造手順
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、そして４５℃に冷却する。その後、微粉砕した式（Ｉ）で示される化合物をそれに加え、そしてそれが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し；次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【０２４６】
例Ｄ
以下の組成の注射液剤を製造する。
【０２４７】
【表８】
0005584778.tif 000035
【０２４８】
製造手順
式（Ｉ）で示される化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。残量の水を加えて、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０２４９】
例Ｅ
以下の組成のサシェ剤を製造する。
【０２５０】
【表９】
0005584778.tif 000036
【０２５１】
製造手順
式（Ｉ）で示される化合物を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、そしてポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【０２５２】
実験の部
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【０２５３】
中間体１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−プロパン−１−オン（XII−１）の合成
−３０℃に冷却した濃硫酸（８０mL）中の１−（２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン（９９mmol）の溶液に、発煙硝酸（８mL）を２０分間かけてゆっくり加え、そしてこの溶液を−３０℃で１５分間撹拌した。この混合物を、水 ２００mL及び氷 ４００ｇの撹拌混合物にゆっくり注いだ。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を再び水及び１M ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用するシリカクロマトグラフィーに付して純粋なニトロ中間体（XII−１） １６．５ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
中間体１−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロ−フェニル）−エタノン（XII−２）の合成
窒素の不活性雰囲気下、１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エタノン（５．０ｇ（３２mmol）を、０℃に冷却した硫酸（９５〜９７％、２０mL）に、温度が５℃未満に維持されるような速度で滴下した。その後、反応混合物を−１５℃に冷却し、そして硫酸（９５〜９７％、４．６mL）中の硝酸（３．２２mL、４６．４mmol）の溶液を−１５℃で滴下した。−１０℃で４５分間撹拌した後、混合物を氷に注いだ。酢酸エチルを加え、次に、有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜０：１００の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる明黄色の粗油状物（５．６４ｇ）の精製により、１−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロ−フェニル）−エタノン（１．８３ｇ、理論値の２８％）を明黄色の油状物として、１−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロ−フェニル）−エタノン及び１−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロ−フェニル）−エタノンの混合物と共に得た。
【０２５５】
一般手順Ａ：中間体スルフィニルイミン（VI）及び（XVI）の合成
ＴＨＦ（４００mL）中の（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミド（８９．８mmol）の溶液に、ケトン（９８．７mmol）及びチタン（IV）エトキシド（１７８．４mmol）を順次加え、そしてこの溶液を還流温度で３〜１８時間撹拌した。この混合物を２２℃に冷却し、ブライン（４００mL）で処理し；この懸濁液を１０分間撹拌し、そしてダイカライト（dicalite）で濾過した。この層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用するシリカクロマトグラフィーに付して、純粋なスルフィニルイミン（VI）又は（XVI）を得た。
【０２５６】
【化１１】
0005584778.tif 000037
中間体（VI−２）（Ｒ２＝Ｆ；Ｒ３＝Ｍｅ）：１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−エタノン（８９．７mmol）から出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミド（２１．５６ｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
【化１２】
0005584778.tif 000038
中間体（VI−３）（Ｒ２ａ及びＲ２ｂ＝Ｆ；Ｒ３＝Ｍｅ）：１−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロ−フェニル）−エタノン（１９．９mmol）から出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロ−フェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミド（５．２７ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
【化１３】
0005584778.tif 000039
中間体（VI−４）（Ｒ２＝Ｃｌ；Ｒ３＝Ｍｅ）：１−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−エタノン（７５．２mmol）から出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミド（１６．２６ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
【化１４】
0005584778.tif 000040
中間体（VI−１）（Ｒ２＝Ｆ；Ｒ３＝Ｍｅ）：１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノン（２４１mmol）から出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミド（６３．６ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋及び３２２．０［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２６０】
一般手順Ｂ：中間体スルフィンアミドジフルオロエステル（VII）及び（XVII）の合成
乾燥装置内、乾燥ジエチルエーテル（４５mL）中の新たに活性化させた亜鉛粉末（１．２８ｇ、１９．６mmol）の懸濁液を、不活性雰囲気下、加熱還流した。乾燥ジエチルエーテル（２５mL）中のスルフィニルイミン（VI）又は（XVI）（３．１４ｇ、９．８１mmol）及びエチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセタート（３．９８ｇ、２．５２mL、１９．６mmol）の溶液を、内部温度が３４℃〜３５℃に上昇しそして還流が増す間、１５分間かけて滴下した。懸濁液を還流でさらに５時間保ち、２３℃に冷却し、セライトを通して濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液 ３００mLに注ぎ、そして酢酸エチル（２×３００mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させて粗生成物 ４．５９ｇを褐色の油状物として得て、それをヘプタン／酢酸エチル８：１を用いたフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ）によって精製してスルフィンアミドジフルオロエステル（VII）又は（XVII）を得た。
【０２６１】
【化１５】
0005584778.tif 000041
中間体（VII−１）（Ｒ２＝Ｆ；Ｒ３＝Ｍｅ）：（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミド（中間体（VI−１））（５．７３ｇ、２０mmol）から出発して、生成物（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（３．１ｇ）を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
【化１６】
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中間体（XVII−１）（Ｒ２＝Ｆ；Ｒ３＝Ｍｅ）：（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミド（中間体（XVI−１））（９．８mmol）から出発して、生成物（Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（３．０８ｇ）を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び４４６．１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２６３】
【化１７】
0005584778.tif 000043
中間体（VII−２）（Ｒ２ａ及びＲ２ｂ＝Ｆ；Ｒ３＝Ｍｅ）：（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロ−フェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミド（中間体（VI−３））（１．６４mmol）から出発して、生成物（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（３４０mg）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
【化１８】
0005584778.tif 000044
中間体（VII−３）（Ｒ２＝Ｃｌ；Ｒ３＝Ｍｅ）：（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミド（６．６mol）から出発して、生成物（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（１．６９ｇ）を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
一般手順Ｃ１：中間体スルフィンアミドアルコール（VIII）及び（XVIII）（Ｒ４及びＲ５＝Ｈ）の合成
乾燥ＴＨＦ（２４mL）中のスルフィンアミドジフルオロエステル（VII）又は（XVII）（４．４mmol）の溶液を、０℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム（９．０mmol）で処理し、そして撹拌を０℃で１５分間続けた。次に、反応混合物を室温に温まるにまかせ、そしてさらに２〜１８時間撹拌した。反応を水の添加によりクエンチし、反応容量を真空下で減少させ、そして酢酸エチルで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させて残留物を得て、これを、溶離剤としてｎ−ヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用するシリカクロマトグラフィーに付して、中間体アミノエステル（VIII）又は（XVIII）を得た。
【０２６６】
【化１９】
0005584778.tif 000045
中間体（VIII−１）（Ｒ２＝Ｆ；Ｒ３＝Ｍｅ）：（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（中間体（VI−１））（３．７８ｇ、９．２mmol）から出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミド（２．９ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
【化２０】
0005584778.tif 000046
中間体（XVIII−１）（Ｒ２＝Ｆ；Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４及びＲ５＝Ｈ）：（Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（中間体（XVII−１））（５．９５ｇ、１３mmol）から出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミド（５．３ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋及び４０４．２［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２６８】
【化２１】
0005584778.tif 000047
中間体（VIII−２）（Ｒ２ａ及びＲ２ｂ＝Ｆ；Ｒ３＝Ｍｅ）：（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（中間体（VII−２））（０．８mmol）から出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミド（１７９mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
【化２２】
0005584778.tif 000048
中間体（VIII−３）（Ｒ２＝Ｃｌ；Ｒ３＝Ｍｅ）：（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（２．３４mmol）から出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミド（７２１mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
一般手順Ｃ２：中間体スルフィンアミドアルコール（XVIII）（Ｒ４及びＲ５＝低級アルキル）の合成
乾燥ＴＨＦ（６０mL）中の（Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（中間体（XVII−１））（１．５５ｇ、３．５mmol）の溶液を、−７８℃に冷却し、次に、ハロゲン化アルキルマグネシウム（ここでは、例えば、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３M、１１．６mL、３４．９mmol））の溶液を滴下し、そして撹拌を−７８℃で４時間続け、続いて２３℃に温め、そしてさらに１８時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を完全に蒸発させて生成物（１．２９ｇ、８６％）を明黄色の油状物として得た。
【０２７１】
【化２３】
0005584778.tif 000049
中間体（XVIII−２）（Ｒ２＝Ｆ；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５＝Ｍｅ）：（Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（中間体（XVII−１））（１．５５ｇ、３．５mmol）から出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−ブチル］−アミド（１．２９ｇ）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｚ＝４２７．９［Ｍ＋Ｈ］＋及び４２９．９［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２７２】
一般手順Ｄ：中間体アミノアルコール（IX）及び（XIX）の合成
メタノール又はＴＨＦ（３０〜６０mL）中のスルフィンアミドアルコール（VIII）又は（XVIII）（１０．３mmol）の溶液を、１，４−ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４M、１０〜１３mL）で処理し、そして撹拌を２３℃で２〜１８時間続けた。混合物を酢酸エチルと２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液で分液し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて残留物を得て、これを、溶離剤としてｎ−ヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用するシリカクロマトグラフィーに付して、純粋なアミノアルコール（IX）又は（XIX）を得た。
【０２７３】
【化２４】
0005584778.tif 000050
中間体（IX−１）（Ｒ２＝Ｆ；Ｒ３＝Ｍｅ）：（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミド（中間体（Ｃ１））（３．７９ｇ、１０．３mmol）から出発して、生成物（Ｒ）−３−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−ブタン−１−オール（２．５ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
【化２５】
0005584778.tif 000051
中間体（XIX−１）（Ｒ２＝Ｆ；Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４及びＲ５＝Ｈ）：［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミド（中間体（XVIII−１））（７．１ｇ、１７．７mmol）から出発して、生成物（Ｒ）−３−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−ブタン−１−オール（４．７５ｇ）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋及び３００．２［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２７５】
【化２６】
0005584778.tif 000052
中間体（XIX−２）（Ｒ２＝Ｆ；Ｒ３，Ｒ４及びＲ５＝Ｍｅ）：（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−ブチル］−アミド（中間体（XVIII−２））（２．９ｇ、６．７mmol）から出発して、生成物（Ｒ）−４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−２−メチル−ペンタン−２−オール（１．４４ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋及び３２８．２［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２７６】
【化２７】
0005584778.tif 000053
中間体（IX−２）（Ｒ２ａ及びＲ２ｂ＝Ｆ；Ｒ３＝Ｍｅ）：（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミドから出発して、生成物（Ｒ）−３−アミノ−３−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−ブタン−１−オール（１１６mg）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
【化２８】
0005584778.tif 000054
中間体（IX−３）（Ｒ２＝Ｃｌ；Ｒ３＝Ｍｅ）：（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミド（１．８７mmol）から出発して、生成物（Ｒ）−３−アミノ−３−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−ブタン−１−オール（４５５mg）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
一般手順Ｅ：中間体アミノオキサジン（Ｘ）及び（XX）の合成
２３℃でエタノール（４０mL）中のアミノアルコール（IX）又は（XIX）（８．４mmol）の溶液に、アルゴン下、臭化シアン（１．３３ｇ、１２．６mmol）を加え、そしてこの明黄色の反応溶液を、密閉管内８５℃で２４時間撹拌した。２３℃に冷却し、いくらかの氷を反応混合物に加え、続いて、ＤＣＭ／水／飽和ＮａＨＣＯ３溶液（ｐＨ＝８）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて粗生成物を得て、これを、更に精製しないで次の工程で使用するか又は溶離剤としてｎ−ヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製するかのいずれかを行って純粋なアミノオキサジン（Ｘ）又は（XX）を得た。
【０２７９】
【化２９】
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中間体（Ｘ−１）（Ｒ２＝Ｆ；Ｒ３＝Ｍｅ）：（Ｒ）−３−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−ブタン−１−オール（中間体（Ｄ１））（１．５ｇ、５．７mmol）から出発して、生成物（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（１．３ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
【化３０】
0005584778.tif 000056
中間体（XX−１）（Ｒ２＝Ｆ；Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４及びＲ５＝Ｈ）：（Ｒ）−３−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−ブタン−１−オール（中間体（XIX−１））（２．５ｇ、８．４mmol）から出発して、生成物（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（２．３６ｇ）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び３２５．１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２８１】
【化３１】
0005584778.tif 000057
中間体（XX−２）（Ｒ２＝Ｆ；Ｒ３，Ｒ４及びＲ５＝Ｍｅ）：（Ｒ）−４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−２−メチル−ペンタン−２−オール（中間体（XIX−２））（０．７６ｇ、２．３mmol）から出発して、生成物（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（０．７７ｇ）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び３５３．１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２８２】
【化３２】
0005584778.tif 000058
中間体（Ｘ−２）（Ｒ２ａ及びＲ２ｂ＝Ｆ；Ｒ３＝Ｍｅ）：（Ｒ）−３−アミノ−３−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−ブタン−１−オール（０．４１mmol）（中間体（IX−２））から出発して、生成物（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（１００mg）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
【化３３】
0005584778.tif 000059
中間体（Ｘ−３）（Ｒ２＝Ｃｌ；Ｒ３＝Ｍｅ）：（Ｒ）−３−アミノ−３−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−ブタン−１−オール（１．６０mmol）から出発して、生成物（Ｒ）−４−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（４００mg）を無色のガム状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
一般手順Ｆ：中間体ＤＭＴｒ−保護アミノオキサジン（XXI）の合成
０℃でジクロロメタン（２５mL）中のアミノオキサジン（XX）（２．４mmol）及びトリエチルアミン（０．６６mL；４．８mmol）の溶液に、４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（ＤＭＴｒ−Ｃｌ）（０．８９ｇ；２．６mmol）を加え、そしてこの緑色の反応混合物を２３℃で２時間撹拌した。水で抽出し、次に有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして蒸発させることにより、粗生成物を得て、これを、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＤＭＴｒ−保護アミノオキサジン（XXI）を得た。
【０２８５】
【化３４】
0005584778.tif 000060
中間体（XXI−１）（Ｒ２＝Ｆ；Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４及びＲ５＝Ｈ）：（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XX−１））（０．７７ｇ、２．４mmol）から出発して、生成物［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−アミン（１．１１ｇ）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝６２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋及び６２７．４［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２８６】
【化３５】
0005584778.tif 000061
中間体（XXI−２）（Ｒ２＝Ｆ；Ｒ３，Ｒ４及びＲ５＝Ｍｅ）：（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XX−２））（０．７７ｇ、２．２mmol）から出発して、生成物［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−アミン（１．１０ｇ）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝６５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋及び６５５．３［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２８７】
一般手順Ｇ１：中間体ジアミン（XI）の合成（ニトロ化合物（Ｘ）から）
エタノール（３５mL）中のニトロ化合物（Ｘ）（４．４７mmol）の溶液に、不活性雰囲気下、２３℃でパラジウム担持炭（１０％ Ｐｄ／Ｃ、２３８mg、５mol％）を加え、そして混合物を、水素雰囲気下（バルーン）、２３℃で１時間撹拌した。触媒を濾別し、そしてエタノールで２回洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、中間体ジアミン（XI）を粗生成物として得て、これを更に精製しないで使用した。
【０２８８】
【化３６】
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中間体（XI−１）（Ｒ２＝Ｆ；Ｒ３＝Ｍｅ）：（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（Ｘ−１））（１．２９ｇ、４．４７mmol）から出発して、生成物（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（１．１４ｇ）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
【化３７】
0005584778.tif 000063
中間体（XI−２）（Ｒ２ａ及びＲ２ｂ＝Ｆ；Ｒ３＝Ｍｅ）：（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（Ｘ−２））（０．３３mmol）から出発して、生成物（Ｒ）−４−（５−アミノ−２，３−ジフルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（５７mg）を黄色のガム状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
中間体（XI−３）（Ｒ２＝Ｃｌ；Ｒ３＝Ｍｅ）の合成
【化３８】
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アルゴンの不活性雰囲気下、テトラヒドロフラン（１mL）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（Ｘ−３））（５０mg、０．１６mmol）の溶液を、０℃で、ラネーニッケル（水中５０％、０．０７mL）で処理した。混合物を、水素雰囲気下、０℃で１５分間撹拌した。触媒を濾別し、そして濾液を減圧下で蒸発させて、（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−クロロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（４２mg、理論値の９３％）を黄色の油状物として得て、これを更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
中間体（XI−４）（Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝Ｍｅ）の合成
【化３９】
0005584778.tif 000065
（Ｒ）−４−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（Ｘ−３））（０．３３mmol）から出発し、そして一般手順Ｇ１にしたがって、生成物（Ｒ）−４−（３−アミノ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（６５mg）を泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
一般手順Ｇ２：中間体ジアミン（XI）の合成（ベンゾフェノンイミン（XXII）から）
２３℃で塩化メチレン（２４mL）中の中間体ベンゾフェノンイミン（XXII）（１．６mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（６mL）を加えると、その混合物はすぐに橙色の溶液に変わった。１時間後、質量分析は、もはやトリチル基を示さなかったが、依然としてベンゾフェノンイミンが存在することを示した。次に、１M ＨＣｌ（１０mL）及び１，４−ジオキサン（４０mL）を加え、そして混合物を、２３℃で１〜１８時間激しく撹拌した。１M Ｎａ２ＣＯ３溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下での溶媒の除去により、緑色の油状物が残り、これを、塩化メチレン〜塩化メチレン／メタノール １９：１を用いてＳｉＯ２−ＮＨ２のクロマトグラフィーに付すことによって精製して、純粋な中間体ジアミン（XI）を得た。
【０２９３】
【化４０】
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中間体（XI−１）（Ｒ２＝Ｆ；Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４及びＲ５＝Ｈ）：｛（Ｒ）−４−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミン（中間体（XXII−１））（１．１５ｇ、１．６mmol）から出発して、生成物（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（０．３４ｇ）をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
【化４１】
0005584778.tif 000067
中間体（XI−２）（Ｒ２＝Ｆ；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５＝Ｍｅ）：｛（Ｒ）−４−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミン（中間体（XXII−２））（１．２９ｇ、１．７mmol）から出発して、生成物（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（０．３６５ｇ）をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
【化４２】
0005584778.tif 000068
中間体（XI−３）（Ｒ２ａ＝Ｆ；Ｒ２ｂ＝Ｉ；Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４及びＲ５＝Ｈ）：酢酸（９．６mL）中の（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））（５００mg、１．９mmol）及びヨウ化アンモニウム（３０８mg、２．１mmol）の溶液を、室温で、過酸化水素の水溶液（３５％、０．１９mL、２．１mmol）で処理した。一晩撹拌した後、５０％の出発物質が残った。さらに当量のヨウ化アンモニウム及び過酸化水素を加え、そして撹拌を室温で一晩続けた。処理としては、反応混合物を濾過し、濾液をチオ硫酸ナトリウムで処理し、次に酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。残留酢酸を除去するために、粗生成物をジクロロメタンに溶解し、そして再び炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で抽出した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００／０〜０／１００の勾配を使用するIsoluteフラッシュＮＨ２カラムのクロマトグラフィーによって精製した。（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンを黄色の固体として得た（４１５mg、理論値の５６％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
一般手順Ｈ：中間体ベンゾフェノンイミン（XXII）の合成
アルゴン下、密閉管内で、トルエン（２０mL）中のＤＭＴｒ−保護アミノオキサジン（XXI）（１．８mmol）の溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド（５０７mg、５．３mmol）、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（t-Bu X-phos）（７５mg、１０mol％）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（（ｄｂａ）３Ｐｄ２．ＣＨＣｌ３）（５５mg、３mol％）を加えた。最後にベンゾフェノンイミン（０．５９mL、３．５mmol）を、シリンジを介して加えた。この管をアルゴン下で密閉し、そして混合物を１０５℃で２〜１８時間撹拌した。この褐色の溶液を、酢酸エチル及び水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて褐色の残留物を得て、これを、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な中間体ベンゾフェノンイミン（XXII）を得た。
【０２９７】
【化４３】
0005584778.tif 000069
中間体（XXII−１）（Ｒ２＝Ｆ；Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４及びＲ５＝Ｈ）：［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−アミン（中間体（XXI−１））（１．１ｇ、１．８mmol）から出発して、生成物｛（Ｒ）−４−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミン（１．１５ｇ）を明褐色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝７２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
【化４４】
0005584778.tif 000070
中間体（XXII−２）（Ｒ２＝Ｆ；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５＝Ｍｅ）：［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−アミン（中間体（XXI−２））（１．１ｇ、１．７mmol）から出発して、生成物｛（Ｒ）−４−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミン（１．２９ｇ）を、明褐色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝７５４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
一般手順Ｉ：アミド（Ｉ）の合成
０℃でメタノール（５mL）中のカルボン酸（０．２３mmol）の溶液に、４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物（ＤＭＴＭＭ）（８０mg、０．２７mmol）を加えた。この無色の溶液を、０℃で３０分間撹拌し、次にメタノール（５mL）中の中間体ジアミン（XI）（０．２１mmol）の溶液を、０℃でシリンジを介して滴下した。反応混合物を２３℃で１８〜６０時間撹拌した。１M Ｎａ２ＣＯ３溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下での溶媒の除去により、明褐色の油状物が残り、これを、塩化メチレン中の０〜１０％ メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なアミド（Ｉ）を得た。
【０３００】
一般手順Ｊ：中間体ジ−Ｂｏｃ−保護アミノオキサジン（XXIII）の合成
テトラヒドロフラン（８７mL）中のアミノオキサジン（Ｘ）（８．７mmol）の溶液を、トリエチルアミン（３．１６mL、２２．７mmol）で処理した。この溶液を５分間撹拌し、次に二炭酸ジ−tert−ブチル ３．９９ｇ、１８．３mmol）を、続いて４−ジメチルアミノ−ピリジン（０．３２ｇ、２．６１mmol）を加えた。混合物を室温で撹拌し、そして反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）によって追跡した。２時間後、反応混合物を、減圧下で蒸発させた。溶離剤としてのヘプタン及び酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、ジ−保護アミノオキサジン（XXIII）を得た。
【０３０１】
【化４５】
0005584778.tif 000071
中間体（XXIII−１）（Ｒ２＝Ｆ；Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４及びＲ５＝Ｈ）：（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（Ｘ−１））（２．５２ｇ、８．７mmol）から出発して、生成物［（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−ジカルバミン酸ビス−tert−ブチルエステル（３．４８ｇ）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、３３４．２［Ｍ−Ｂｏｃ−tert−ブチル＋Ｈ］＋。
【０３０２】
一般手順Ｋ：中間体Ｂｏｃ−保護アミノオキサジン（XXIV）の合成
ジクロロメタン（９mL）中のアミノオキサジン（XXXIII）（４．５mmol）の溶液を、０℃に冷却し、そしてトリフルオロ酢酸（０．６９mL、９mmol）を滴下して処理した。この溶液を０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に温めた。変換を完了するために、反応混合物を再び０℃に冷却し、さらに当量のトリフルオロ酢酸を加え、そして混合物を放置して室温に温めた。４時間後、この溶液を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。溶離剤としてのヘプタン及び酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、アミノオキサジン（XXIV）を出発物質及びアミノオキサジン（Ｘ）と共に得た。
【０３０３】
【化４６】
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中間体（XXIV−１）（Ｒ２＝Ｆ；Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４及びＲ５＝Ｈ）：［（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−ジカルバミン酸ビス−tert−ブチルエステル（中間体（XXIII−１））（２．２ｇ、４．５mmol）から出発して、生成物［（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．９６ｇ）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８８．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３０４】
一般手順Ｌ：中間体ジアミン（XXV）の合成（ニトロ化合物（XXIV）から）
エタノール（３３mL）及びテトラヒドロフラン（３３mL）の混合物中のニトロ化合物（XXIV）（３．４２mmol）（中間体（XXIII−１））の溶液に、不活性雰囲気下、２３℃でパラジウム担持炭（１３３mg、１．２５mmol）を加えた。混合物を真空にし、そして水素で３回フラッシュし、次に一晩撹拌した。完了後、混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製してＢｏｃ−保護ジアミン（XXV）を得た。
【０３０５】
【化４７】
0005584778.tif 000073
中間体（XXV−１）（Ｒ２＝Ｆ；Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４及びＲ５＝Ｈ）：［（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．３３ｇ、３．４２mmol）から出発して、生成物［（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．８３ｇ）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３５８．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３０６】
以下の実施例は、塩基性基を有する。反応及び精製条件に応じて、それらは、遊離塩基形態又は塩としてのいずれか、あるいは遊離塩基及び塩の両方の形態で単離される。
【０３０７】
実施例１
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
実施例２
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
実施例３
３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
実施例４
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
実施例５
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
実施例６
３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
実施例７
３−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び３−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
実施例８
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
実施例９
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及びピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
実施例１０
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
実施例１１
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド及び実施例１１ａ）５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド塩酸塩
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。エタノールへの溶解、続く塩酸（１N）での処理及び蒸発の後、残留物を再び水に溶解し、そして蒸発させた。５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド塩酸塩を白色の固体として得た。
【０３１８】
実施例１２
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
実施例１３
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
実施例１４
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
実施例１５
５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
実施例１６
５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
実施例１７
５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
実施例１８
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の非晶質物質として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
実施例１９
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−２））及び５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
実施例２０
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド及び実施例２０ａ）３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド塩酸塩
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−２））及び３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ジオキサン中の塩酸（４N）での標記化合物の処理、蒸発及びジエチルエーテルでの粉砕の後、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド塩酸塩を白色の固体として得た。
【０３２７】
実施例２１
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−２））及び５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
実施例２２
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド及び実施例２２ａ）３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド塩酸塩
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−２））及び３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドを得て、これのジオキサン中の塩酸（４N）での処理、蒸発及びジエチルエーテルでの粉砕の後、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
実施例２３）
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド及び実施例２３ａ）３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド塩酸塩
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−２））及び３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドを得て、これのジオキサン中の塩酸（４N）での処理、蒸発及びジエチルエーテルでの粉砕の後、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、４６３．１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３３０】
実施例２４
５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（ＸＩ−２））及び５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、４４７．２［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３３１】
実施例２５
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−２））及び５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
実施例２６
５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−２））及び５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（CAS1174321-03-9、国際公開公報第２００９０９１０１６号）の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
実施例２７）
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−２））及び５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（CAS1174323-34-2、国際公開公報第２００９０９１０１６号）の縮合により、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
実施例２８
５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−２））及び５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（CAS1097730-45-4、国際公開公報第２００９０９１０１６号）の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
実施例２９
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−２））及び５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を以下のようにして得た：
ａ）５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２００mg、１．３１mmol）の溶液を、室温で、水素化ナトリウム（油中５５％分散液、６４mg）で処理した。ガス形成が終わった後、この懸濁液を０℃に冷却し、そしてトリフルオロ−メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル（３６４mg、１．５７mmol）を加えた。室温で２時間撹拌した後、約５０％の出発物質が残った。さらにトリフルオロ−メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル ３６４mgを加え、そして３０分後、反応が完了した。処理としては、反応混合物を炭酸ナトリウムの飽和溶液で処理し、次に酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルの３：１混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを白色の固体として得た（２１６mg、理論値の７０％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
ｂ）５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
窒素雰囲気下、メタノール（１mL）中の５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２１６mg、０．９２mmol）の溶液を、メタノール（０．１mL）中の水酸化リチウム一水和物（７８mg、１．８４mmol）の溶液で処理した。２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を塩酸（１N）で処理し、固体生成物を濾過し、次に水で洗浄し、最後に高真空下で乾燥させた。５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を白色の固体として得た（１２５mg、理論値の６１％）。
【０３３８】
実施例３０
５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド及び実施例３０ａ）５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド塩酸塩
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−２））及び５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドを得て、これのジオキサン中の塩酸（４N）での処理、蒸発及びジエチルエーテルでの粉砕の後、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を以下のようにして調製した：
ａ）５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
アセトン（４０mL）中の５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、１３．１mmol）の溶液を、炭酸カリウム（５．４１５ｇ、３９．２mmol）及びトリフルオロ−メタンスルホン酸２，２，３，３−テトラフルオロプロピルエステルで処理した。室温で４時撹拌した後、この懸濁液を、ジエチルエーテルで希釈した。濾過後、この溶液を蒸発させ、そして黄色の固体を、溶離剤としてのヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜３０：７０の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを明黄色の固体として得た（３．４９ｇ、理論値の７６％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
ｂ）５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
実施例２９ｂ）で記載した方法と同様の方法での、５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの水酸化リチウムでの加水分解により、標記化合物を明黄色の固体として得た（理論値の９４％収率）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ］＋。
【０３４１】
実施例３１
Ｎ−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−２））及び６−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸（CAS1019546-29-2、国際公開公報第２００８１３０３２０号）の縮合により、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
実施例３２
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−２））及び５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
実施例３３
５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−２））及び５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
実施例３４
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−２））及び５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
実施例３５
５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド及び実施例３５ａ）５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド塩酸塩
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−２））及び５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。ジオキサン中の塩酸（４N）での処理、蒸発及びジエチルエーテルでの粉砕の後、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド塩酸塩を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
実施例３６
５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−２））及び５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸を以下のようにして得た：
乾燥ジメチルスルホキシド（５mL）中の５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸（１．５ｇ、９．４６mmol）の溶液を、シクロプロピル−メタノール（１．１５mL、１４．１mmol）及び粉末水酸化カリウム（２．１２ｇ、３７．８mmol）で処理した。混合物を、マイクロ波容器内で、８０℃で４５分間照射した。変換を完了させるために、照射を８０℃でさらに４５分間続けた。処理としては、反応混合物を、クエン酸の溶液（１０％）でクエンチし、次に酢酸エチル（５×３０mL）、続いてメタノール及びジクロロメタンの２０：８０混合物（２００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、そして最後に凍結乾燥して残留ジメチルスルホキシドを除去した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによるさらなる精製により、５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸をオフホワイトの固体として得た（１．８３ｇ、理論値の２７％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝１９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
実施例３７
６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド及び実施例３７ａ）６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド塩酸塩
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−２））及び６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸の縮合により、６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドを得て、これのジオキサン中の塩酸（４N）での処理、蒸発及びジエチルエーテルでの粉砕の後、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
実施例３８
１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−２））及び１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３２．２。
【０３５０】
実施例３９
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
実施例４０
５−シクロプロピルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び５−シクロプロピルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸（CAS1174322-62-3、国際公開公報第２００９０９１０１６号）の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
実施例４１
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（CAS1174323-34-2、国際公開公報第２００９０９１０１６号）の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
実施例４２
５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（CAS1174321-03-9、国際公開公報第２００９０９１０１６号）の縮合により、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
実施例４３
５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［実施例３０ａ）、ｂ）］の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
実施例４４
５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝５１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を以下のようにして得た：
ａ）実施例３０ａ）に記載した方法と同様の方法での、５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの、炭酸カリウム及びトリフルオロ−メタンスルホン酸２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルエステルによるアルキル化により、５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ］＋。
【０３５７】
ｂ）実施例３０ｂ）に記載した方法と同様の方法での、５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの水酸化リチウムによる加水分解により、５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
実施例４５
５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（CAS1097730-45-4、国際公開公報第２００９０９１０１６号）の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
実施例４６
５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例３６）の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
実施例４７
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
実施例４８
３，５−ジクロロ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び３，５−ジクロロ−ピラジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、４３６．１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３６２】
実施例４９
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２，３−ジフルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−２））及び５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
実施例５０
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−クロロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−クロロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−３））及び５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、４１７．１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３６４】
実施例５１
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−クロロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−クロロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−３））及び５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
実施例５２
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（３−アミノ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−４））及び５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
実施例５３
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（３−アミノ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−４））及び５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
実施例５４
３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を以下のようにして調製した：
ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中の３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２００mg、１．３mmol）の溶液に、２２℃で水素化ナトリウム（油中５５％、６４mg）を加え、そしてガスの発生が停止するまで撹拌を続けた。この懸濁液を０℃に冷却し、そしてトリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（７２８mg）で処理し、そして撹拌を２２℃で２時間続けた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルで分液し、そして有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（３：１）を使用するシリカクロマトグラフィーによって精製して、３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを淡緑色の油状物として得た。質量（計算値）Ｃ９Ｈ８Ｆ３ＮＯ３［２３５．１６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６。
【０３６９】
ｂ）メタノール（１mL）中の３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２１６mg、０．９mmol）の溶液を、水（０．１mL）中の水酸化リチウム（７８mg，３．３mmol）の溶液で処理し、そして撹拌を、２２℃で２時間続けた。この溶液を蒸発させ、そして残留物を１N 塩酸水溶液で粉砕した。懸濁液を濾過し、残留物を水で洗浄し、そして乾燥させて３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を無色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ８Ｈ６Ｆ３ＮＯ３［２２１．１４］；（実測値）［Ｍ−Ｈ］−＝２２０。
【０３７０】
実施例５５
オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及びオキサゾール−４−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３５３．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０３７１】
実施例５６
２−エチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び２−エチル−オキサゾール−４−カルボン酸の縮合により、標記化合物を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
実施例５７
２−クロロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び２−クロロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
実施例５８
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
実施例５９
２，５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び２，５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
実施例６０
２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
実施例６１
４−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び４−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
実施例６２
５−イソプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び５−イソプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
実施例６３
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
実施例６４
１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
実施例６５
４−クロロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び４−クロロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の縮合により、標記化合物を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
実施例６６
４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（CAS82231-51-4； B. Pelcman et al.、国際公開公報第２００６０３２８５１号）の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
実施例６７
４−クロロ−５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び４−クロロ−５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
４−クロロ−５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を以下のようにして得た：
ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２０２mg）の溶液に、０℃でＮ−クロロスクシンイミド（１９９mg）を加え、そして撹拌を２２℃で１５時間続けた。処理としては、この混合物を水と酢酸エチルで分液し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン及び酢酸エチルの８：１混合物を使用するシリカクロマトグラフィーによって精製して、４−クロロ−５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２１５mg）を淡黄色の液体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
ｂ）ジオキサン（４mL）中の４−クロロ−５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２１０mg）の溶液に、２２℃で水酸化ナトリウム（３．０M、０．６５mL）の溶液を加え、そして撹拌を、２２℃で１５時間、そして６０℃で３時間続けた。処理としては、この混合物を塩酸水溶液（１．０M）と酢酸エチルで分液し、有機層を乾燥させ、そして蒸発させて標記化合物（１６１mg）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝１８４．８［Ｍ−Ｈ］−。
【０３８５】
実施例６８
４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の縮合により、標記化合物を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
実施例６９
５−エチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドホルマート
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び５−エチル−オキサゾール−４−カルボン酸（CAS898227-93-5）の縮合により、分取ＨＰＬＣでの精製後、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
実施例７０
５−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドホルマート
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び５−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸（CAS917828-31-0）の縮合により、分取ＨＰＬＣでの精製後、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
実施例７１
４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（CAS917828-31-0）の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を以下のようにして得た：
ａ）１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
メタノール（１８mL）中の１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（CAS925179-02-8）（５００mg、３．１mmol）の溶液を０℃に冷却し、そして硫酸（９８％、０．２mL、３．１mmol）で処理した。この混合物を２時間加熱還流した。処理としては、この溶液を冷却し、そして減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２５mL）と水（３０mL）で分液した。有機層を分離し、水相が中性のｐＨを示すまで水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、有機層を減圧下で蒸発させた。１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを、次の工程で更に精製しないで使用するのに十分に純粋な無色の液体として得た（５３５mg、理論値の９９％）ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝１７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
ｂ）４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５３５mg、３mmol）及びＮ−クロロ−スクシンイミド（１．２２ｇ、９．１mmol）の混合物を、５０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、水（２０mL）に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、最後に減圧下で蒸発させた。この黄色を帯びた粗物質を、溶離剤としてシクロヘキサン及び酢酸エチルの３：１混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを白色の固体として得た（５４０mg、理論値の８４％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２０９．９［Ｍ］＋。
【０３９１】
ｃ）４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１８mL）中の４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５４０mg、２．６mmol）の溶液を、室温で、水及びメタノールの１：１混合物（１２mL）中の水酸化リチウム（１３５mg、５．６mmol）の溶液で処理した。１時間後、反応は完了し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水（１０mL）に溶解し、そして塩酸（２M）で酸性化した。酢酸エチルでの抽出、有機層の硫酸ナトリウムでの乾燥、及び減圧下での蒸発により、白色の固体（５５５mg）を得て、それをペンタン（１０mL）で粉砕した。この固体物質を濾過し、ペンタンで洗浄し、そして乾燥させた。減圧下での乾燥後、４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色の固体として得た（４７７mg、理論値の９５％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝１９５．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９２】
実施例７２
ピリジン−２，５−ジカルボン酸５−アミド２−｛［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド｝
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び５−カルバモイル−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
実施例７３
Ｎ−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アセトアミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び酢酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
実施例７４
（ＲＳ）−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び（ＲＳ）−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
実施例７５
１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
実施例７６
（Ｒ）−Ｎ−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド２，２，２−トリフルオロアセタート
ａ）｛（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−へキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（６６mg、０．１６７mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（３５mg、０．２６７mmol）中の（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（CAS44864-47-3）（２０mg、０．１２５mmol）の溶液を、室温で４５分間撹拌した。その後、［（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３０mg、０．０６３mmol）（中間体（XXV−１））を加え、そして撹拌を室温で一晩続けた。処理としては、ギ酸を不完全反応物に加え、混合物を２つの部分に分け、そして溶離剤としての水（ギ酸の＋０．１％）／アセトニトリル＝９０：１０〜５：９５の勾配を使用する分取ＨＰＬＣカラムに直接注入した。｛（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを無色の非晶質固体として得た（８mg、理論値の２５％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
ｂ）（Ｒ）−Ｎ−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド２，２，２−トリフルオロアセタート
２，２，２−トリフルオロ酢酸中の｛（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル−アミノ）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（８mg、０．０１６mmol）の溶液を室温で１時間の間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして高真空下で一晩保持し、標記化合物を黄色の油状物として定量的収率で得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
実施例７７
４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（CAS512810-20-7）の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
実施例７８
４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（CAS1006448-63-0）の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
実施例７９
２−フルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドホルマート
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び２−フルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸の縮合により、標記化合物を、分取ＨＰＬＣによる精製後、白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
２−フルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸を以下のようにして得た：
ａ）２−フルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル
アセトニトリル（４．２７mL）中のメチル２−（クロロメチル）オキサゾール−４−カルボキシラート（CAS208465-72-9）（１５０mg、０．８５mmol）の溶液を、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２．５６mL、２．５６mmol）で処理した。この青色の溶液は橙色に変わり、そして撹拌の下、室温で一晩放置した。後処理としては、反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、溶離剤としてのヘプタン／酢酸エチル＝１００／０〜５０／５０の勾配を使用するフラッシュＮＨ２カラムのクロマトグラフィーによって精製した。２−フルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステルを白色の固体として得た（６４mg、理論値の４７％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝１６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
ｂ）２−フルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸
実施例７１ｃ）に記載した方法と同様の方法での、水酸化リチウムによる２−フルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステルの加水分解により、標記化合物を白色の固体として得た（理論値の７０％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝１４４．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４０３】
実施例８０
フラン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及びフラン−２−カルボン酸の縮合により、分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
実施例８１
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（CAS645-12-5）の縮合により、分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
実施例８２
（Ｅ）−Ｎ−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−３−フラン−２−イル−アクリルアミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び（Ｅ）−３−フラン−２−イル−アクリル酸の縮合により、分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
実施例８３
５−シアノ−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体（XI−１））及び５−シアノ−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
５−シアノ−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸を以下のようにして得た：
アセトニトリル（１．５mL）中の５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸（１００mg、０．６８mmol）の懸濁液を０℃に冷却し、次に０〜４℃で６４時間の間、過酸化尿素（１３３mg、１．４２mmol）及びトリフルオロ酢酸無水物（２８９mg、１．３８mmol）で処理した。後処理としては、反応混合物を、チオ硫酸ナトリウムの溶液（水中１０％、１０mL）に注ぎ、そしての１０分間の間撹拌した。水での希釈後、混合物を濾過し、そして残留物を水で洗浄した。合わせた水層を再び濾過し、次にジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させ、そして５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸をオフホワイトの固体として得た（４２mg、理論値の３８％）。ジクロロメタン及びエタノールの９：１混合物での水層のさらなる抽出により、硫酸ナトリウムでの乾燥及び蒸発後、標記化合物の別の純粋な画分を白色の固体として得た（１１mg、理論値の１０％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝１６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。