(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、水和物、溶媒和化合物、Ｎ酸化物、若しくは医薬として許容される塩。
【化１】
0005498796.tif 000113
（式中、
Ｒ１は、式：
【化２】
0005498796.tif 000114
（Ｒ’４及びＲ’’４は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、多フッ化アルキル、多フッ化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホナート及びアルキルホスホナートからなる群から独立に選択される。）
のオルト置換アリールアミノであり、
Ｒ２は、水素であり、又は直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖若しくは分枝Ｃ２−Ｃ６アルケニル、直鎖若しくは分枝Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基であり、
Ｒ３はＣＯ−ＯＲ’又はＣＯ−ＮＲ’Ｒ”である（式中、Ｒ’及びＲ”は、各々独立に、水素であり、又は直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基であり、又はＲ’及びＲ”は、それらが結合した窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含んでもよい、置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成し得る。）。）
【請求項２】
Ｒ３がＣＯ−ＯＨ又はＣＯ−ＮＲ’Ｒ”である（Ｒ’及びＲ”は請求項１に定義されたとおりである。）、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、置換されていてもよい直鎖又は分枝の、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ６アルケニルである、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＣＯ−ＮＲ’Ｒ”である（Ｒ’及びＲ”は請求項１に定義されたとおりである。）、請求項１から３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
以下からなる群から選択される化合物、又は医薬として許容されるその塩
８−［２−アセチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ３９Ｂ１Ｃ１Ｚ）、
８−［２−アセチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−１−（２−フルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ３９Ｂ２Ｃ１Ｚ）、
１−メチル−８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ５１Ｂ１Ｃ１Ｚ）、
エチル１−メチル−８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート（Ａ５１Ｂ１Ｃ２Ｚ）、
１−メチル−８−［２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ８５Ｂ１Ｃ１Ｚ）、
８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−１−（２−フルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ５１Ｂ２Ｃ１Ｚ）、
１−メチル−８−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ４８Ｂ１Ｃ１Ｚ）、
１−メチル−８−（２−トリフルオロメトキシ−５−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ９７Ｂ１Ｃ１Ｚ）、
１−メチル−８−［２−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ９８Ｂ１Ｃ１Ｚ）、
１−メチル−８−［５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシフェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ９９Ｂ１Ｃ１Ｚ）、
１−メチル−８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸メチルアミド（Ａ５１Ｂ１Ｃ４Ｚ）、
１−メチル−８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸メチルアミド（Ａ８５Ｂ１Ｃ４Ｚ）、
１−メチル−８−［２−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ８７Ｂ１Ｃ１Ｚ）、
１−メチル−８−［２−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ８６Ｂ１Ｃ１Ｚ）、
１−メチル−８−｛２−トリフルオロメトキシ−５−［（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−フェニルアミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ８２Ｂ１Ｃ１Ｚ）、
カリウム８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート（Ａ５１Ｂ１Ｃ３Ｚ）、
１−エチル−８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ５１Ｂ７Ｃ１Ｚ）、
１−メチル−８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド（Ａ５１Ｂ１Ｃ７Ｚ）、
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ５１Ｂ５Ｃ１Ｚ）、
８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−１−ビニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ５１Ｂ１０Ｃ１Ｚ）、
１−（２−クロロ−エチル）−８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ５１Ｂ９Ｃ１Ｚ）、
８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ５１Ｂ８Ｃ１Ｚ）、
カリウム１−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート（Ａ５１Ｂ５Ｃ３Ｚ）、
エチル１−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート（Ａ５１Ｂ５Ｃ２Ｚ）、
１−メチル−８−［５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ１１３Ｂ１Ｃ１Ｚ）、
１−メチル−８−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ１１４Ｂ１Ｃ１Ｚ）、
８−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ４９Ｂ１Ｃ１Ｚ）、及び
８−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ４９Ｂ８Ｃ１Ｚ）。
【請求項６】
ｓｔ．１）  式（ＩＩ）の化合物を、
【化３】
0005498796.tif 000115
式（ＩＩＩ）のヒドラジン誘導体と、
Ｒ２−ＮＨＮＨ２  （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ２は請求項１に定義されたとおりである。）
酢酸の存在下で反応させて式（ＩＶ）の化合物を生成させること、
【化４】
0005498796.tif 000116
（式中、Ｒ２は、上で定義されたとおりである。）
場合によっては、Ｒ２が水素である式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物でアルキル化して、
Ｒ２−Ｙ  （Ｖ）
（式中、Ｙは適切な脱離基であり、Ｒ２は、上で定義されたとおりであるが、水素ではない。）
Ｒ２が上で定義されたとおりであるが、水素ではない式（ＩＶ）の化合物を生成させること、
ｓｔ．２）  式（ＩＶ）の化合物をジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール又はジメチルホルムアミド−ジイソプロピルアセタールと反応させて、式（ＶＩ）の化合物を生成させること
【化５】
0005498796.tif 000117
（式中、Ｒ２は、上で定義されたとおりである。）、及び
ｓｔ３．）  択一的段階（ｓｔ．３ａ）又は（ｓｔ．３ｂ）のどちらか一方に従って、式（ＶＩ）の化合物を
ｓｔ．３ａ）  グアニジンと反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２は、上で定義されたとおりである。）を生成させ、生成した式（ＶＩＩ）の化合物のアミノ基をヨウ素に転化し、次いで生成した式（ＶＩＩＩ）のヨウ素誘導体を式Ｒ１−Ｈ（ＩＸ）のオルト置換アリールアミン（式中、Ｒ１は請求項１に定義されたとおりである。）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成させること、
【化６】
0005498796.tif 000118
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上で定義されたとおりである。）
ｓｔ．３ｂ）  式（Ｘ）のグアニジン誘導体と反応させて、
Ｒ１−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２  （Ｘ）
（式中、Ｒ１は上で定義されたとおりである。）
式（Ｉ）の化合物を生成させること
【化７】
0005498796.tif 000119
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上で定義されたとおりである。）、及び
場合によっては、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の誘導体及び／又は医薬として許容されるその塩に転化すること
を含む、請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が、
ｓｔ．４．）  請求項６で定義された式（ＶＩＩＩ）の化合物のエトキシカルボニル基を酸性又は塩基性加水分解によって式（ＸＩＩＩ）の化合物又は対応する塩に転化すること、生成した式（ＸＩＩＩ）の化合物又は対応する塩を、塩基性条件下及び適切な縮合剤の存在下での式Ｒ’Ｒ”−ＮＨ（ＸＩ）のアミン（式中、Ｒ’及びＲ”は請求項１に定義されたとおりである。）との反応によって式（ＸＩＶ）の化合物に転化すること、式（ＸＩＶ）の化合物を式Ｒ１−Ｈ（ＩＸ）のオルト置換アリールアミン（式中、Ｒ１は請求項１に定義されたとおりである。）と反応させて式（Ｉ）の化合物を得ること
【化８】
0005498796.tif 000120
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’及びＲ”は上で定義されたとおりである。）、及び
場合によっては、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の誘導体及び／又は医薬として許容されるその塩に転化すること
を含む方法によって調製されることを特徴とする、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物から式（Ｉ）の別の化合物への任意選択の転化が、以下の反応の１つ以上によって実施されることを特徴とする、請求項６又は７に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法：
ａ）  Ｒ３がエトキシカルボニルである式（Ｉ）の化合物を水酸化アンモニウム処理によって、Ｒ３がアミノカルボニルである式（Ｉ）の化合物に転化すること、
【化９】
0005498796.tif 000121
ｂ）  Ｒ３がエトキシカルボニルである式（Ｉ）の化合物を式Ｒ’Ｒ”−ＮＨ（ＸＩ）のアミン（式中、Ｒ’及びＲ”は請求項１に定義されたとおりである。）で処理して、Ｒ３が基ＣＯ−ＮＲ’Ｒ”である式（Ｉ）の化合物に転化すること、
【化１０】
0005498796.tif 000122
ｃ）  Ｒ３がエトキシカルボニルである式（Ｉ）の化合物を酸性又は塩基性加水分解によって、Ｒ３が基ＣＯ−ＯＨである式（Ｉ）の化合物又は対応する塩に転化すること、
【化１１】
0005498796.tif 000123
ｄ）  Ｒ３がＣＯ−ＯＨである式（Ｉ）の化合物又は対応する塩を、塩基性条件下及び適切な縮合剤の存在下での式Ｒ’Ｒ”−ＮＨ（ＸＩ）のアミン（式中、Ｒ’及びＲ”は上で定義されたとおりである。）との反応によって、Ｒ３が基ＣＯ−ＮＲ’Ｒ”である式（Ｉ）の化合物に転化すること、
【化１２】
0005498796.tif 000124
ｅ）  Ｒ２がトリチルである式（Ｉ）の化合物を酸性条件下で、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物に転化すること、
【化１３】
0005498796.tif 000125
ｆ）  Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物を、式Ｒ２−ＯＨ（ＸＩＩ）のアルコール（式中、Ｒ２は、請求項１で定義されたとおりであるが、水素ではない。）との反応によって、Ｒ２が請求項１で定義されたとおりであるが、水素ではない式（Ｉ）の化合物に転化すること、
【化１４】
0005498796.tif 000126
ｇ）  Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物を、式Ｒ２−Ｘ（ＸＶ）の化合物（式中、Ｒ２は、上で定義されたとおりであるが、水素ではなく、Ｘはハロゲンである。）との反応によって、Ｒ２が請求項１に定義されたとおりであるが、水素ではない式（Ｉ）の化合物に転化すること、
【化１５】
0005498796.tif 000127
ｈ）  Ｒ２がハロエチルである式（Ｉ）の化合物をＲ２がビニルである式（Ｉ）の化合物に転化すること、
【化１６】
0005498796.tif 000128
ｉ）  Ｒ１が次式のオルト置換アリールアミノ
【化１７】
0005498796.tif 000129
（式中、Ｒ’４、Ｒ”４又はＲ’’’４は臭素である。）
である式（Ｉ）の化合物を、式Ｒ’Ｒ”−ＮＨ（ＸＩ）のアミン（式中、Ｒ’及びＲ”は請求項１に定義されたとおりである。）で処理して、Ｒ’４、Ｒ”４又はＲ’’’４が基−ＮＲ’Ｒ”である式（Ｉ）の化合物に転化すること。
【請求項９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩の治療有効量並びに少なくとも１種類の医薬として許容される賦形剤、担体及び／又は希釈剤を含む、薬剤組成物。
【請求項１０】
抗癌治療における同時、別個又は逐次使用のための複合製剤として、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくは医薬として許容されるその塩又は請求項９に記載のその薬剤組成物及び１種類又はそれ以上の化学療法剤とを含む、製品又はキット。
【請求項１１】
医薬品として使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１２】
癌治療方法用の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１３】
抗癌活性を有する医薬品の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩の使用。
【請求項１４】
式（Ｘ’）の中間体：
Ｒ１’−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２        （Ｘ’）
（Ｒ１’は
【化１８】
0005498796.tif 000130
である。）、又は
式（ＩＸ’）の中間体：
Ｒ１’−Ｈ        （ＩＸ’）
（Ｒ１’は
【化１９】
0005498796.tif 000131
である。）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼの活性を調節する、ある種の置換ピラゾロ−キナゾリン化合物に関する。したがって、本発明の化合物は、調節不全のプロテインキナーゼ活性によって引き起こされる疾患の治療に有用である。本発明は、これらの化合物を調製する方法、これらの化合物を含む薬剤組成物、及びこれらの化合物を含む薬剤組成物を利用した疾患治療方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
癌治療における有糸分裂阻害剤の使用は、広範なヒト癌の治療に広く受け入れられた臨床戦略である。タキサン（パクリタキセル及びドセタキセル）及びビンカアルカロイド（ビンクリスチン及びビンブラスチン）は、微小管を安定化又は不安定化することによって作用し、有糸分裂によって進行する細胞に破局的な結果をもたらす。これらは、幾つかの腫ようタイプに対して第一線の治療薬であり、シスプラチン抵抗性卵巣癌、乳癌、肺癌、ぼうこう癌及び食道癌の第二（ｓｅｃｏｎｄ  ｌｉｎｅ）の治療薬である（タキサン）。しかし、細胞運動、食作用、軸索輸送などのプロセスにおける微小管の役割のために、末梢神経障害などのある種の毒性が、これらの薬剤で頻繁に認められる。有糸分裂による進行は、すべての増殖性細胞に必要であり、したがって有糸分裂を標的にする癌治療は、広範囲の腫ようタイプに一般に適用可能である。幾つかのプロテインキナーゼは、細胞周期の調和のとれた統合に重要な役割を果たし、その一部は、Ｃｄｋ−２及びＡｕｒｏｒａ−Ａを含めて、腫よう学設定における標的療法の既に影響下にある。有糸分裂の忠実度は最も重要であり、細胞周期中に染色体の統合性を維持するために、正常細胞には幾つかの「チェックポイント」が存在する。これらのチェックポイントは癌化中に消滅することが多く、そのため、癌細胞は異数性及び染色体不安定性を許容することができる。「チェックポイントの甘くなった」腫よう細胞における有糸分裂阻害は、癌細胞が異常有糸分裂を進展させようとすると、破局的結果をもたらすはずである。
【０００３】
４種類のセリン／トレオニンキナーゼ（Ｐｌｋ−１−４）を含むポロ様キナーゼファミリーは、有糸分裂への移行、その進行及び有糸分裂からの退出に支配的に関与する。これらのキナーゼは、ｎ末端キナーゼドメイン及び独特のｃ末端「Ｐｏｌｏ−Ｂｏｘ」ドメインを有することを特徴とする。このドメインは、キナーゼを種々の有糸分裂構造（中心体、動原体、紡錘極、中央体）に向けさせ、Ｐｌｋの時間的空間的調節は、有糸分裂による正常な進行に重要である（ｖａｎ  Ｖｕｇｔ  ａｎｄ  Ｍｅｄｅｍａ，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００５，  ２４（１７）：  ２８４４−５９；  Ｂａｒｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２００４，  ５（６）：  ４２９−４０；  Ｄａｉ  ａｎｄ  Ｃｏｇｓｗｅｌｌ，  Ｐｒｏｇ  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  Ｒｅｓ．  ２００３，  ５：  ３２７−３４；  Ｇｌｏｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．  １９９８，  １２（２４）：  ３７７７−８７に概説されている。）。このファミリーの最も特徴づけられたメンバーはＰｌｋ−１であり、その活性は、Ｃｄｋ−１活性を複数の方法（Ｃｄｃ２５ｃの活性化、サイクリンＢの核移行、Ｍｙｔ−１及びＷｅｅ−１の不活性化）で調節することによるＧ２／Ｍ移行（Ｉｎｏｕｅ  ｅｔ  ａｌ，  ＥＭＢＯ  Ｊ．  ２００５，  ２４（５）：  １０５７−６７；  ｖａｎ  Ｖｕｇｔ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２００４，  ９（３５）：  ３６８４１−５４；  Ｗａｔａｎａｂｅ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．  ２００４，  １０１（１３）：  ４４１９−２４  ２００４；  Ｎａｋａｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２００３，  ２７８（２８）：  ２５２７７−８０；  Ｔｏｙｏｓｈｉｍａ−Ｍｏｒｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２００２，  ２７７（５０）：  ４８８８４−８；  Ｂａｒｔｈｏｌｏｍｅｗ  ｅｔ  ａｌ，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  ２００１  ２１（１５）：  ４９４９−５９；  Ｑｉａｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｃｅｌｌ．  ２００１，  １２（６）：  １７９１−９；  Ｒｏｓｈａｋ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ．  ２０００，  １２（６）：  ４０５−１１）、中心体の成熟及び分離、前期における染色体腕の接着及び中期／後期移行期における姉妹染色分体分離の調節、有糸分裂停止を開始する後期促進複合体の活性化、細胞質分裂を含めて、有糸分裂中の幾つかのプロセスに関係する。Ｐｌｋ−１は、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、結腸癌、頭頚部癌、子宮内膜癌及び食道癌を含めて、幾つかの腫よう細胞において過剰発現され、その過剰発現は予後不良と相関することが多い。
【０００４】
腫よう細胞における種々の手段（ｓｉＲＮＡ及びアンチセンス切断、ドミナントネガティブなタンパク質、並びに免疫除去）によるＰｌｋ−１機能の破壊は、異常有糸分裂、続いて有糸分裂の破局をもたらし、一方では正常細胞において「チェックポイントによって媒介された」細胞周期停止を引き起こす。したがって、Ｐｌｋ−１機能の薬理学的減弱は、幾つかの異なる癌の治療において治療効果を有し得る。
【０００５】
発明の要旨
過剰増殖疾患の治療用縮合二環式ピリミジン誘導体は、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．の名前で国際公開第９６／４００４２号に開示されている。
【０００６】
プロテインキナーゼ阻害剤としての縮合多環式ピリミジン誘導体も、共にＣｅｌｌｔｅｃｈ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．の名前で国際公開第９８／５８９２６号及び同９８／２８２８１号に開示されている。
【０００７】
プロテインキナーゼ阻害剤として当分野で知られる縮合三環式ピラゾール化合物は、それぞれＰｈａｒｍａｃｉａ  Ｉｔａｌｉａ  Ｓ．Ｐ．Ａ．及びＰｈａｒｍａｃｉａ  Ｃｏｒｐ．の名前で国際公開第０３／０７０２３６号及び同０３／０７０７０６号に開示されている。
【０００８】
キナーゼ阻害活性を有するピラゾロ−キナゾリン誘導体も、本出願人名で国際公開第０４／１０４００７号に開示されている。上記国際公開０４／１０４００７号の一部の特定の化合物は、本明細書の一般式からは除外される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第９６／４００４２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９８／５８９２６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９８／２８２８１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／０７０２３６号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０３／０７０７０６号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０４／１０４００７号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】ｖａｎ  Ｖｕｇｔ  ａｎｄ  Ｍｅｄｅｍａ，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００５，  ２４（１７）：  ２８４４−５９
【非特許文献２】Ｂａｒｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２００４，  ５（６）：  ４２９−４０
【非特許文献３】Ｄａｉ  ａｎｄ  Ｃｏｇｓｗｅｌｌ，  Ｐｒｏｇ  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  Ｒｅｓ．  ２００３，  ５：  ３２７−３４
【非特許文献４】Ｇｌｏｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．  １９９８，  １２（２４）：  ３７７７−８７
【非特許文献５】Ｉｎｏｕｅ  ｅｔ  ａｌ，  ＥＭＢＯ  Ｊ．  ２００５，  ２４（５）：  １０５７−６７
【非特許文献６】ｖａｎ  Ｖｕｇｔ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２００４，  ９（３５）：  ３６８４１−５４
【非特許文献７】Ｗａｔａｎａｂｅ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．  ２００４，  １０１（１３）：  ４４１９−２４  ２００４
【非特許文献８】Ｎａｋａｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２００３，  ２７８（２８）：  ２５２７７−８０
【非特許文献９】Ｔｏｙｏｓｈｉｍａ−Ｍｏｒｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２００２，  ２７７（５０）：  ４８８８４−８
【非特許文献１０】Ｂａｒｔｈｏｌｏｍｅｗ  ｅｔ  ａｌ，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  ２００１  ２１（１５）：  ４９４９−５９
【非特許文献１１】Ｑｉａｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｃｅｌｌ．  ２００１，  １２（６）：  １７９１−９
【非特許文献１２】Ｒｏｓｈａｋ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ．  ２０００，  １２（６）：  ４０５−１１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
これらの開発にもかかわらず、前記疾患に有効な薬剤が依然として求められている。本発明者らは、下記式（Ｉ）の化合物が、キナーゼ阻害剤であり、したがって抗腫よう剤として療法に有用であり、現在利用可能な抗腫よう薬に付随する上記欠点の毒性も副作用もないことを今回発見した。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって、本発明の第１の目的は、式（Ｉ）の置換ピラゾロ−キナゾリン化合物、並びにその異性体、互変異性体、水和物、溶媒和化合物、複合体、代謝産物、プロドラッグ、担体、Ｎ酸化物及び医薬として許容される塩を提供することである。
【００１３】
【化１】
0005498796.tif 000002
式中、
Ｒ１はオルト置換アリールアミノであり、
Ｒ２は、水素であり、又は直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖若しくは分枝Ｃ２−Ｃ６アルケニル、直鎖若しくは分枝Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基であり、
Ｒ３はＣＯ−ＯＲ’又はＣＯ−ＮＲ’Ｒ”であり（式中、Ｒ’及びＲ”は、各々独立に、水素であり、又は直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基であり、又はＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含んでもよい、置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成し得る。）、ただし、
エチル１−メチル−８−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート及び１−メチル−８−（２−メトキシフェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドは除外される。
【００１４】
本発明は、標準合成変換からなるプロセスによって調製される式（Ｉ）の置換ピラゾロ−キナゾリン化合物を合成する方法も提供する。
【００１５】
本発明は、上記式（Ｉ）の置換ピラゾロ−キナゾリン化合物の有効量を治療を要するほ乳動物に投与することを含む、調節不全のプロテインキナーゼ活性、特にＰＬＫファミリー、異なるアイソフォームのプロテインキナーゼＣ、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＺＣ−１、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、Ａｕｒｏｒａ  １、Ａｕｒｏｒａ  ２、Ｂｕｂ−１、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＩＧＦ−Ｒ、ＰＩ３Ｋ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂ１、Ａｋｔ、ＭＡＰＫ、ＩＬＫ、ＭＫ−２、ＩＫＫ−２、Ｃｄｃ７、Ｎｅｋ、Ｃｄｋ／サイクリンキナーゼファミリー、より具体的にはＰＬＫ−１及びＰＬＫ−３に起因する及び／又は関連する疾患を治療する方法も提供する。
【００１６】
本発明の好ましい方法は、癌、細胞増殖性障害、ウイルス感染症、自己免疫障害及び神経変性疾患からなる群から選択される調節不全のプロテインキナーゼ活性に起因する及び／又は関連する疾患を治療するものである。
【００１７】
本発明の別の好ましい方法は、ぼうこう、乳房、結腸、腎臓、肝臓、小細胞肺癌を含めた肺、食道、胆嚢、卵巣、すい臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺、へん平上皮癌を含めた皮膚などの癌腫；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫及びバーケットリンパ腫を含めた、リンパ球系列の造血器腫よう；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群並びに前骨髄球性白血病を含めた、ミエロイド系列の造血器腫よう；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含めた、間充織起源の腫よう；星細胞腫  神経芽細胞腫、神経こう腫及びシュワン腫を含めた、中枢及び末梢神経系の腫よう；黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫（ｋｅｒａｔｏｘａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺ろ胞癌及びカポジ肉腫を含めた、他の腫ようを含めて、ただしこれらだけに限定されない特定のタイプの癌を治療するものである。
【００１８】
本発明の別の好ましい方法は、例えば、良性前立腺肥大、家族性腺腫症  ポリープ症、神経線維腫症、乾せん、アテローム性動脈硬化症に付随する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、術後狭窄及び再狭窄などの特定の細胞増殖性障害を治療するものである。
【００１９】
本発明の別の好ましい方法は、ＨＩＶ感染個体におけるウイルス感染症を治療するものであり、特にＡＩＤＳの発症を防止するものである。
【００２０】
また、本発明の方法は、腫よう血管新生及び転移の阻害、並びに臓器移植拒絶及び宿主対移植片病の治療も提供する。
【００２１】
本発明は、式（Ｉ）の１種類以上の化合物、又は医薬として許容されるその塩と、医薬として許容される賦形剤、担体若しくは希釈剤とを含む、薬剤組成物も提供する。
【００２２】
本発明は、細胞分裂停止剤又は細胞毒、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば、血管新生阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋｓ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤などと組み合わせた、放射線療法、化学療法計画などの公知の抗癌治療と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を含む薬剤組成物も更に提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
発明の詳細な説明
別段の記載がないかぎり、式（Ｉ）の化合物自体、及びその任意の薬剤組成物、又はそれらを含む任意の治療処置に言及するときには、本発明は、本発明の化合物の水和物、溶媒和化合物、複合体、代謝産物、プロドラッグ、担体、Ｎ酸化物及び医薬として許容される塩のすべてを含む。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物は、例えば、それを必要とするほ乳動物に投与後に、式（Ｉ）の該化合物が生体内で転化される任意の化合物である。典型的には、ただし限定的な例ではなく、式（Ｉ）の化合物の投与後に、該誘導体は、例えば、容易に排出されるヒドロキシル化誘導体のようなより可溶性の誘導体を含めて、種々の化合物に転化され得る。したがって、こうして生じた代謝経路に応じて、これらのヒドロキシル化誘導体のいずれでも式（Ｉ）の化合物の代謝産物とみなし得る。
【００２５】
プロドラッグは、式（Ｉ）の活性親薬物を生体内で放出する任意の共有結合化合物である。
【００２６】
Ｎ酸化物は、窒素と酸素が供与結合によって繋がれた式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
キラル中心又は別の形態の異性体中心が本発明の化合物に存在する場合、鏡像異性体及びジアステレオマーを含めて、かかる異性体又は複数の異性体の全形態が、ここに包含されるものとする。キラル中心を含む化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に濃縮された混合物として使用することができ、又はラセミ混合物を周知の技術によって分離することができ、個々の鏡像異性体を単独で使用することができる。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）とトランス（Ｅ）の両方の異性体が本発明の範囲内である。
【００２８】
化合物が、ケト−エノール互変異性体などの互変異性型で存在し得る場合、各互変異性型は、平衡状態で存在しても、又は主として一方の形態で存在しても、本発明に包含されるものとする。
【００２９】
本明細書では、別段の記載がないかぎり、Ｒ１を表す「オルト置換アリールアミノ」という用語によって、本発明者らは、分子の残部に−（ＮＨ）−部分を介して結合し、前記アリールアミノのオルト位が置換され、別の空位も置換されていてもよい、任意のアリール基を意図する。
【００３０】
「アリール」という用語によって、本発明者らは、１から２個の環部分を含み、縮合された、又は単結合によって連結された、炭素環式又は複素環式基であって、環の少なくとも１個が芳香族であり、存在する場合には、ヘテロアリール基とも称される任意の芳香族複素環が、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から６員環を含む、炭素環式又は複素環式基を意図する。本発明によるアリール基の例は、例えば、フェニル、ビフェニル、α−又はβ−ナフチル、ジヒドロナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インダニル、インデニル、トリアゾリルなどである。したがって、Ｃ１−Ｃ４アルキルの包括的な「直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語によって、本発明者らは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの基のいずれかを意図する。
【００３１】
「直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ６アルケニル」という用語によって、本発明者らは、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニルなどの基のいずれかを意図する。
【００３２】
「直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ６アルキニル」という用語によって、本発明者らは、例えば、エチニル、２−プロピニル、４−ペンチニルなどの基のいずれかを意図する。
【００３３】
「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」という用語によって、本発明者らは、別段の記載がないかぎり、１個以上の二重結合を含み得るが、完全共役π電子系を持たない、３から６員の全炭素（ａｌｌ−ｃａｒｂｏｎ）単環式環を意図する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン及びシクロヘキサジエンが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００３４】
（「ヘテロシクロアルキル」としても知られる）「ヘテロシクリル」という用語によって、本発明者らは、１個以上の炭素原子が窒素、酸素、硫黄などのヘテロ原子で置換された、３から７員の飽和又は部分不飽和炭素環を意図する。ヘテロシクリル基の非限定的例は、例えば、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどである。
【００３５】
本発明によれば、また、別段の記載がないかぎり、上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’及びＲ”基のいずれでも、その空位のいずれかにおいて、以下から独立に選択される１個以上の基、例えば、１から６個の基で置換されていてもよい：ハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、多フッ素化アルキル、多フッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホナート及びアルキルホスホナート。
【００３６】
さらには、適切なときにはいつでも、上記置換基の各々は、上記基の１個以上で更に置換され得る。
【００３７】
なお、ハロゲン原子という用語によって、本発明者らは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意図する。
【００３８】
シアノという用語によって、本発明者らは−ＣＮ残基を意図する。
【００３９】
ニトロという用語によって、本発明者らは−ＮＯ２基を意図する。
【００４０】
アルケニル又はアルキニルという用語によって、本発明者らは、二重又は三重結合を更に有する上記直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ６アルキル基のいずれかを意図する。本発明のアルケニル又はアルキニル基の非限定的例は、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニル、エチニル、２−プロピニル、４−ペンチニルなどである。
【００４１】
多フッ素化アルキル又はアルコキシという用語によって、本発明者らは、１個を超えるフッ素原子で置換された上記直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアルコキシ基のいずれか、例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシなどを意図する。
【００４２】
アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ及びその誘導体という用語によって、本発明者らは、酸素原子（−Ｏ−）を介して分子の残部と結合した上記Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール又はヘテロシクリル基のいずれかを意図する。
【００４３】
上記すべてから、例えばアリールアミノなど、その名称が複合名称である任意の基は、それが由来する部分によって、例えば、アリールで更に置換されたアミノ基（アリールは上で定義したとおりである。）によって、従来解釈されてきたように意図されなければならないことは当業者には明らかである。
【００４４】
同様に、例えば、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルなどの用語はいずれも、アルキル、アルコキシ、アリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びヘテロシクリル部分が上で定義したとおりである基を含む。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩としては、無機又は有機酸、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸及びサリチル酸との酸付加塩が挙げられる。好ましくは、本発明の化合物の酸付加塩は、塩酸塩又はメシル酸塩から選択される。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩としては、無機又は有機塩基との塩、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウム、カルシウム  アンモニウム又はマグネシウムの水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩、非環式又は環式アミン、好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジンなどとの塩も挙げられる。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、Ｒ３がＣＯ−ＯＨ又はＣＯ−ＮＲ’Ｒ”である化合物（式中、Ｒ’及びＲ”は上で定義したとおりである。）である。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましいクラスは、Ｒ１が次式のオルト置換アリールアミノである化合物である。
【００４９】
【化２】
0005498796.tif 000003
式中、Ｒ’４、Ｒ”４及びＲ’’’４は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、多フッ化アルキル、多フッ化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホナート及びアルキルホスホナートからなる群から独立に選択される。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物の更に好ましいクラスは、Ｒ１が次式のオルト置換アリールアミノである化合物である。
【００５１】
【化３】
0005498796.tif 000004
式中、Ｒ’４及びＲ”４は、上で定義したとおりであり、
Ｒ２は、置換されていてもよい直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ６アルケニルである。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の特に好ましいクラスは、Ｒ３がＣＯ−ＮＲ’Ｒ”である化合物（式中、Ｒ’及びＲ”は上で定義したとおりである。）である。
【００５３】
式（Ｉ）の好ましい具体的化合物は以下の化合物である（コードの意味については、実施例の項を参照されたい。）。
【００５４】
１）  １−メチル−８−（２−メチルフェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ４Ｂ１Ｃ１Ｚ）、
２）  １−メチル−８−（２−メチルアミノ−フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ２７Ｂ１Ｃ１Ｚ）、
３）  ８−（２−アセチル−フェニルアミノ）−１−（２−フルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ２Ｂ２Ｃ１Ｚ）、
４）  ８−［２−アセチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ３９Ｂ１Ｃ１Ｚ）、
５）  ８−［２−アセチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−１−（２−フルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ３９Ｂ２Ｃ１Ｚ）、
６）  １−メチル−８−（２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ４５Ｂ１Ｃ１Ｚ）、
７）  １−メチル−８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ５１Ｂ１Ｃ１Ｚ）、
８）  エチル１−メチル−８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート（Ａ５１Ｂ１Ｃ２Ｚ）、
９）  １−メチル−８−［２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ８５Ｂ１Ｃ１Ｚ）、
１０）  ８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−１−（２−フルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ５１Ｂ２Ｃ１Ｚ）、
１１）  １−メチル−８−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ４８Ｂ１Ｃ１Ｚ）、
１２）  １−メチル−８−（２−トリフルオロメトキシ−５−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ９７Ｂ１Ｃ１Ｚ）、
１３）  １−メチル−８−［２−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ９８Ｂ１Ｃ１Ｚ）、
１４）  １−メチル−８−［５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシフェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ９９Ｂ１Ｃ１Ｚ）、
１５）  １−メチル−８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸メチルアミド（Ａ５１Ｂ１Ｃ４Ｚ）、
１６）  １−メチル−８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸メチルアミド（Ａ８５Ｂ１Ｃ４Ｚ）、
１７）  １−メチル−８−［２−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ８７Ｂ１Ｃ１Ｚ）、
１８）  １−メチル−８−［２−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ８６Ｂ１Ｃ１Ｚ）、
１９）  １−メチル−８−｛２−トリフルオロメトキシ−５−［（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−フェニルアミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ８２Ｂ１Ｃ１Ｚ）、
２０）  エチル１−メチル−８−（２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート（Ａ４５Ｂ１Ｃ２Ｚ）、
２１）  カリウム８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート（Ａ５１Ｂ１Ｃ３Ｚ）、
２２）  カリウム８−（２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート（Ａ４５Ｂ８Ｃ３Ｚ）、
２３）  １−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−（２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ４５Ｂ５Ｃ１Ｚ）、
２４）  １−エチル−８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ５１Ｂ７Ｃ１Ｚ）、
２５）  １−メチル−８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド（Ａ５１Ｂ１Ｃ７Ｚ）、
２６）  １−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ５１Ｂ５Ｃ１Ｚ）、
２７）  ８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−１−ビニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ５１Ｂ１０Ｃ１Ｚ）、
２８）  １−（２−クロロ−エチル）−８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ５１Ｂ９Ｃ１Ｚ）、
２９）  ８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ５１Ｂ８Ｃ１Ｚ）、
３０）  カリウム１−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート（Ａ５１Ｂ５Ｃ３Ｚ）、
３１）  エチル１−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート（Ａ５１Ｂ５Ｃ２Ｚ）、
３２）  １−メチル−８−［５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ１１３Ｂ１Ｃ１Ｚ）、
３３）  １−メチル−８−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ１１４Ｂ１Ｃ１Ｚ）、
３４）  ８−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ４９Ｂ１Ｃ１Ｚ）、及び
３５）  ８−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ４９Ｂ８Ｃ１Ｚ）。
【００５５】
医薬として許容される塩の形態でもよい、本発明の式（Ｉ）の任意の具体的化合物を参照する場合、実験の項及び特許請求の範囲を参照されたい。
【００５６】
本発明は、
ｓｔ．１）  式（ＩＩ）の化合物を、
【００５７】
【化４】
0005498796.tif 000005
式（ＩＩＩ）のヒドラジン誘導体と、
Ｒ２−ＮＨＮＨ２  （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ２は上で定義したとおりである。）
酢酸の存在下で反応させて式（ＩＶ）の化合物を生成させること、又は
【００５８】
【化５】
0005498796.tif 000006
（式中、Ｒ２は、上で定義したとおりである。）
Ｒ２が水素である式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物でアルキル化して、
Ｒ２−Ｙ  （Ｖ）
（式中、Ｙはメシル、トシル、ハロゲンなどの適切な脱離基であり、Ｒ２は、上で定義したとおりであるが、水素ではない。）
Ｒ２が上で定義したとおりであるが、水素ではない式（ＩＶ）の化合物を生成させること、
ｓｔ．２）  式（ＩＶ）の化合物をジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール又はジメチルホルムアミド−ジイソプロピルアセタールと反応させて、式（ＶＩ）の化合物を生成させること、
【００５９】
【化６】
0005498796.tif 000007
（式中、Ｒ２は、上で定義したとおりである。）
ｓｔ３．）  択一的段階（ｓｔ．３ａ）又は（ｓｔ．３ｂ）のどちらか一方に従って、式（ＶＩ）の化合物を反応させること
ｓｔ．３ａ）  グアニジンと反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２は、上で定義したとおりである。）を生成させ、生成した式（ＶＩＩ）の化合物のアミノ基をヨウ素に転化し、次いで生成した式（ＶＩＩＩ）のヨウ素誘導体を式Ｒ１−Ｈ（ＩＸ）のオルト置換アリールアミン（式中、Ｒ１は上で定義したとおりである。）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成させること、
【００６０】
【化７】
0005498796.tif 000008
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上で定義したとおりである。）
ｓｔ．３ｂ）  式（Ｘ）のグアニジン誘導体と反応させて、
Ｒ１−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２  （Ｘ）
（式中、Ｒ１は上で定義したとおりである。）
式（Ｉ）の化合物を生成させること、及び
【００６１】
【化８】
0005498796.tif 000009
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上で定義したとおりである。）
場合によっては、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の誘導体及び／又は医薬として許容されるその塩に転化すること
を含むことを特徴とする、上記式（Ｉ）の化合物を調製する方法も提供する。
【００６２】
本発明は、さらに、
ｓｔ．４．）  上で定義した式（ＶＩＩＩ）の化合物のエトキシカルボニル基を酸性又は塩基性加水分解によって式（ＸＩＩＩ）の化合物又は対応する塩に転化すること、生成した式（ＸＩＩＩ）の化合物又は対応する塩を、塩基性条件下及び適切な縮合剤の存在下での式Ｒ’Ｒ”−ＮＨ（ＸＩ）のアミン（式中、Ｒ’及びＲ”は上で定義したとおりである。）との反応によって式（ＸＩＶ）の化合物に転化すること、式（ＸＩＶ）の化合物を式Ｒ１−Ｈ（ＩＸ）のオルト置換アリールアミン（式中、Ｒ１は上で定義したとおりである。）と反応させて式（Ｉ）の化合物を生成させること、及び
【００６３】
【化９】
0005498796.tif 000010
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上で定義したとおりである。）
場合によっては、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の誘導体及び／又は医薬として許容されるその塩に転化すること
を含むことを特徴とする、上記式（Ｉ）の化合物を調製する方法も提供する。
【００６４】
上で定義したように、本発明の方法目的（ｐｒｏｃｅｓｓ  ｏｂｊｅｃｔ）によって調製される式（Ｉ）の化合物は、周知の合成条件に従って操作することによって、式（Ｉ）の別の化合物に都合よく転化することができ、以下は、可能な転化の例である。
【００６５】
ａ）  Ｒ３がエトキシカルボニルである式（Ｉ）の化合物を水酸化アンモニウム処理によって、Ｒ３がアミノカルボニルである式（Ｉ）の化合物に転化すること、
【００６６】
【化１０】
0005498796.tif 000011
【００６７】
ｂ）  Ｒ３がエトキシカルボニルである式（Ｉ）の化合物を式Ｒ’Ｒ”−ＮＨ（ＸＩ）のアミン（式中、Ｒ’及びＲ”は上で定義したとおりである。）で処理して、Ｒ３が基ＣＯ−ＮＲ’Ｒ”である式（Ｉ）の化合物に転化すること、
【００６８】
【化１１】
0005498796.tif 000012
【００６９】
ｃ）  Ｒ３がエトキシカルボニルである式（Ｉ）の化合物を酸性又は塩基性加水分解によって、Ｒ３が基ＣＯ−ＯＨである式（Ｉ）の化合物又は対応する塩に転化すること、
【００７０】
【化１２】
0005498796.tif 000013
【００７１】
ｄ）  Ｒ３がＣＯ−ＯＨである式（Ｉ）の化合物又は対応する塩を、塩基性条件下及び適切な縮合剤の存在下での式Ｒ’Ｒ”−ＮＨ（ＸＩ）のアミン（式中、Ｒ’及びＲ”は上で定義したとおりである。）との反応によって、Ｒ３が基ＣＯ−ＮＲ’Ｒ”である式（Ｉ）の化合物に転化すること、
【００７２】
【化１３】
0005498796.tif 000014
【００７３】
ｅ）  Ｒ２がトリチルである式（Ｉ）の化合物を酸性条件下で、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物に転化すること、
【００７４】
【化１４】
0005498796.tif 000015
【００７５】
ｆ）  Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物を、式Ｒ２−ＯＨ（ＸＩＩ）のアルコール（式中、Ｒ２は、上で定義したとおりであるが、水素ではない。）との反応によって、Ｒ２が上で定義したとおりであるが、水素ではない式（Ｉ）の化合物に転化すること、
【００７６】
【化１５】
0005498796.tif 000016
【００７７】
ｇ）  Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物を、式Ｒ２−Ｘ（ＸＶ）の化合物（式中、Ｒ２は、上で定義したとおりであるが、水素ではなく、Ｘはハロゲンである。）との反応によって、Ｒ２が上で定義したとおりであるが、水素ではない式（Ｉ）の化合物に転化すること、
【００７８】
【化１６】
0005498796.tif 000017
【００７９】
ｈ）  Ｒ２がハロエチルである式（Ｉ）の化合物をＲ２がビニルである式（Ｉ）の化合物に転化すること、
【００８０】
【化１７】
0005498796.tif 000018
【００８１】
ｉ）  Ｒ１が次式のオルト置換アリールアミノである式（Ｉ）の化合物を、式Ｒ’Ｒ”−ＮＨ（ＸＩ）のアミン（式中、Ｒ’及びＲ”は上で定義したとおりである。）で処理して、Ｒ’４、Ｒ”４又はＲ’’’４が基−ＮＲ’Ｒ”である式（Ｉ）の化合物に転化すること。
【００８２】
【化１８】
0005498796.tif 000019
（式中、Ｒ’４、Ｒ”４又はＲ’’’４は臭素である。）
【００８３】
上記方法は、上記変形物のいずれか１つにおいて、当分野で周知の方法によって実施することができる類似方法である。方法の段階（ｓｔ．１）によれば、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）のヒドラジン誘導体と、酢酸の存在下で反応させ、式（ＩＶ）の化合物を得る。反応は、好ましくは、室温で実施される。
【００８４】
場合によっては、Ｒ２が上で定義したとおりであるが、水素ではない化合物（ＩＶ）を得るために、Ｒ２が水素である式（ＩＶ）の化合物を、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド中で、室温から１００℃の温度で、式（Ｖ）の適切な化合物と反応させてもよい。
【００８５】
方法の段階（ｓｔ．２）によれば、式（ＶＩ）の化合物を得るために、式（ＩＶ）の化合物をジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール又はジメチルホルムアミド−ジイソプロピルアセタールと、例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で反応させる。好ましくは、反応を室温から約８０℃の温度で実施する。
【００８６】
方法の段階（ｓｔ．３ａ）によれば、式（ＶＩ）の化合物をグアニジン又はグアニジン塩と反応させて、ピリミジン環形成によって式（ＶＩＩ）の化合物を得る。Ｒ１がオルト置換アリールアミノ基である式（Ｉ）の化合物は、対応する式（ＶＩＩ）の化合物によって調製される、対応する式（ＶＩＩＩ）のヨウ素誘導体によって得ることができる。
【００８７】
式（ＶＩＩＩ）のヨウ素誘導体の調製は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンなどの適切な溶媒中で、室温から約８０℃の温度で、約２から約４８時間実施することができる。
【００８８】
続いて、式（ＶＩＩＩ）のヨウ素誘導体から式（Ｉ）の化合物への転化は、式Ｒ１−Ｈ（ＩＸ）のオルト置換アリールアミンの存在下で、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、触媒作用量の酢酸パラジウム、（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、及び炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、室温から１１０℃の温度で、約２から約２４時間実施することができる。
【００８９】
方法の段階（ｓｔ．３ｂ）によれば、ピリミジン環形成によって式（Ｉ）の対応する化合物を得るために、式（ＶＩ）の化合物を式（Ｘ）のグアニジン誘導体と反応させる。上記反応のいずれも従来の方法によって実施する。例として、段階（ｓｔ．３ａ）又は（ｓｔ．３ｂ）に記載のグアニジン若しくは塩酸塩、炭酸塩、硝酸塩などのその塩、又は式（Ｘ）のグアニジン誘導体との反応は、ジメチルホルムアミド中で、８０℃から還流温度の温度で、最後に炭酸カリウムの存在下で、実施される。
【００９０】
方法の段階（ｓｔ．４）によれば、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、当分野で周知の塩基性又は酸性加水分解条件によって、式（ＸＩＩＩ）のカルボン酸誘導体又は対応する塩に転化することができる。
【００９１】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）のカルボキサミド誘導体（式中、Ｒ’及びＲ”は上で定義したとおりである。）に転化することができる。反応は、塩化アンモニウム又は式（ＸＩ）の適切な第一級若しくは第二級アミンの存在下で、塩基性条件下で、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン又はトリエチルアミンを用いて、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの適切な溶媒中で、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）などの適切な縮合剤の存在下で実施され、触媒作用量の（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールが必要な場合もある。
【００９２】
続いて、式（ＸＩＶ）の化合物から式（Ｉ）の化合物への転化は、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、式Ｒ１−Ｈ（ＩＸ）のオルト置換アリールアミン、触媒作用量の酢酸パラジウム、（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、及び炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、室温から１１０℃の温度で、約２から約２４時間実施することができる。
【００９３】
上述したように、以前に調製された式（Ｉ）の化合物は、本発明の式（Ｉ）の幾つかの別の化合物に容易に転化することができる。
【００９４】
例として、エトキシカルボニル基として、又はアルコキシカルボニル基としてでもＲ３を有する式（Ｉ）の化合物は、カルボキシエステル基（−ＣＯＯＲ’）をカルボキサミド（−ＣＯＮＨ２）、Ｎ置換カルボキサミド（−ＣＯＮＨＲ’）、Ｎ，Ｎ二置換カルボキサミド（−ＣＯＮＲ’Ｒ”）及びカルボン酸（−ＣＯＯＨ）に転化する当分野で周知の方法によって、例えば転化（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）で定義したように、種々の誘導体に転化することができる。
【００９５】
操作条件は、当分野で周知のものであり、例えば、カルボキシエステル基からカルボキサミド基への転化、低級アルコール、ジメチルホルムアミド、その混合物などの適切な溶媒の存在下でのアンモニア又は水酸化アンモニウムとの反応を含み得、好ましくは、反応をメタノール／ジメチルホルムアミド混合物中で、約５０℃から約１００℃の温度で、水酸化アンモニウムを用いて実施する。
【００９６】
類似の操作条件は、Ｎ置換カルボキサミド又はＮ，Ｎ二置換カルボキサミドの調製に適用され、適切な第一級又は第二級アミンをアンモニア又は水酸化アンモニウムの代わりに使用する。
【００９７】
或いは、カルボキシエステル基は、リチウムビストリメチルシリルアミド１Ｎ  ＴＨＦ溶液などの塩基性条件下で、塩化アンモニウム又は適切な第一級若しくは第二級アミンを用いて、カルボキサミド、Ｎ置換カルボキサミド又はＮ，Ｎ二置換カルボキサミドに転化することができ、好ましくは反応は、テトラヒドロフラン中で２０℃から還流の温度で実施される。
【００９８】
同様に、カルボキシエステル基は、当分野で周知の塩基性又は酸性加水分解条件によって、カルボン酸誘導体に転化することができる。
【００９９】
方法の転化（ｄ）によれば、Ｒ３がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）である式（Ｉ）の化合物は、カルボキサミド誘導体（−ＣＯＮＲ’Ｒ”）（式中、Ｒ’及びＲ”は上述したとおりである。）に転化することができる。
【０１００】
反応は、塩化アンモニウム又は式（ＸＩ）の適切な第一級若しくは第二級アミンの存在下で、塩基性条件下で、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン又はトリエチルアミンを用いて、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの適切な溶媒中で、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）などの適切な縮合剤の存在下で実施され、触媒作用量の（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールが必要な場合もある。
【０１０１】
転化（ｅ）によれば、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の対応する化合物を生成させるために、式（Ｉ）の化合物のトリチル基を、酸性条件下で、例えばトリフルオロ酢酸を用いてジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下で、除去する。
【０１０２】
方法の転化（ｆ）によれば、式（Ｉ）の対応する化合物を得るために、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物を式Ｒ２−ＯＨ（ＸＩＩ）のアルコール（式中、Ｒ２は、上で定義したとおりであるが、水素ではない。）と、ジ−ｔ−ブチルアザジカルボキシラート及びトリフェニルホスフィン又は樹脂に担持されたトリフェニルホスフィンの存在下で、例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、反応させる。
【０１０３】
方法の転化（ｇ）によれば、式（Ｉ）の対応する化合物を得るために、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物を式Ｒ２−Ｘ（ＸＶ）の化合物（式中、Ｒ２は、上で定義したとおりであるが、水素ではなく、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素である。）と、炭酸セシウムのような塩基の存在下で、例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、反応させる。
【０１０４】
方法の転化（ｈ）によれば、Ｒ２がビニルである式（Ｉ）の対応する化合物を得るために、Ｒ２がハロエチル、好ましくはクロロエチルである式（Ｉ）の化合物を塩基、好ましくはＤＢＵを用いて、温度２０℃から８０℃で処理する。
【０１０５】
方法の転化（ｉ）によれば、Ｒ１が任意の位置に臭素を有するオルト置換アリールアミノである式（Ｉ）の化合物から、Ｒ１が任意の位置に基−ＮＲ’Ｒ”を有するオルト置換アリールアミノである式（Ｉ）の化合物への転化は、従来の方法による種々の様式で実施することができる。好ましくは、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの適切な溶媒中で、式Ｒ’Ｒ”−ＮＨ（ＸＩ）のアミンを用いて、触媒作用量のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル及びＬｉＮ（ＴＭＳ）２などの塩基の存在下で、室温から還流の温度で１から約２４時間処理することによって実施される。
【０１０６】
上記のすべてから、当分野で周知の方法により加工することによって別の官能基に更に誘導体化することができ、したがって式（Ｉ）の別の化合物をもたらす官能基を有する式（Ｉ）の任意の化合物は、本発明の範囲内に含まれるべきものであることは当業者に明らかである。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法の任意の変形物によれば、出発材料及び任意の他の反応物は、公知であり、又は公知の方法によって容易に調製される。例として、式（ＩＩ）の化合物の出発材料は市販されているが、式（ＩＩ）の化合物は、上記国際公開第０４／１０４００７号に記載のように調製することができる。式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＸＩＩ）及び（ＸＶ）の化合物は市販されている。式（ＩＸ）、（Ｘ）及び（ＸＩ）の一部の化合物は市販され、別の化合物は調製された。以下の実施例２８から３５、４３及び４４を参照されたい。
【０１０８】
上記のすべてから、上記方法の変形物のいずれか１つによって式（Ｉ）の化合物を調製するときには、出発材料又はその中間体内の、望ましくない副反応を生じ得る任意選択の官能基は、従来技術によって適切に保護する必要があることは当業者に明らかである。同様に、これらの後者を遊離の脱保護化合物に転化することは、公知の手順に従って実施することができる。
【０１０９】
容易に理解されるように、上記方法によって調製される式（Ｉ）の化合物が異性体混合物として得られる場合、従来技術による式（Ｉ）の単一異性体へのその分離は、本発明の範囲内である。
【０１１０】
ラセミ体分割の従来技術としては、例えば、ジアステレオ異性体塩誘導体の分割（ｐａｒｔｉｔｉｏｎｅｄ）結晶化、又は分取キラルＨＰＬＣが挙げられる。
【０１１１】
また、本発明の式（Ｉ）の化合物は、当分野で周知のコンビナトリアルケミストリー技術によって、例えば、幾つかの中間体間の上記反応を並行及び／又は連続して実施することによって、また、固相合成（ＳＰＳ）条件下で加工することによって、調製することもできる。
【０１１２】
コンビナトリアルケミストリー技術による本発明の式（Ｉ）の化合物の調製についての一般的参照については、実験の項を参照されたい。
【０１１３】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製及び式（Ｉ）の別の化合物へのその転化に関する具体例については実験の項を参照されたい。
【０１１４】
したがって、本発明の更なる目的は、式（Ｉ）の２種類以上の化合物並びにその異性体、互変異性体、水和物、溶媒和化合物、複合体、代謝産物、プロドラッグ、担体、Ｎ酸化物、及び医薬として許容される塩のライブラリーである。
【０１１５】
【化１９】
0005498796.tif 000020
式中、
Ｒ１はオルト置換アリールアミノであり、
Ｒ２は、水素であり、又は直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖若しくは分枝Ｃ２−Ｃ６アルケニル、直鎖若しくは分枝Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基であり、
Ｒ３はＣＯ−ＯＲ’又はＣＯ−ＮＲ’Ｒ”であり（式中、Ｒ’及びＲ”は、各々独立に、水素であり、又は直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基であり、又はＲ’及びＲ”は、それらが結合した窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含んでもよい、置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成し得る。）、ただし、
エチル１−メチル−８−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート及び１−メチル−８−（２−メトキシフェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドは除外される。
【０１１６】
本発明の別の目的は、式（Ｘ’）又は式（ＩＸ’）の中間体を提供することである。
【０１１７】
Ｒ１’−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２  （Ｘ’）
Ｒ１’−Ｈ  （ＩＸ’）
式中、Ｒ１’は
【０１１８】
【化２０】
0005498796.tif 000021
である。
【０１１９】
薬理学
式（Ｉ）の化合物は、プロテインキナーゼ阻害剤として活性であり、したがって、例えば、腫よう細胞の未制御の増殖を制限するのに有用である。
【０１２０】
療法においては、式（Ｉ）の化合物は、上記腫ようなどの種々の腫ようの治療、並びに良性前立腺肥大、家族性腺腫症  ポリープ症、神経線維腫症、乾せん、アテローム性動脈硬化症に付随する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、術後狭窄及び再狭窄などの他の細胞増殖性障害の治療に使用することができる。
【０１２１】
推定上のＰＬＫ−１阻害剤の阻害活性、及び選択した化合物の効力を下記アッセイによって求めた。
【０１２２】
本明細書において使用する短縮形式及び略語は、以下の意味を有する。
【０１２３】
Ｃｉ            キュリー
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＫＤａ          キロダルトン
ｍｉｃｒｏＣｉ  マイクロキュリー
ｍｇ            ミリグラム
ｍｉｃｒｏｇ    マイクログラム
ｎｇ            ナノグラム
Ｌ              リットル
ｍＬ            ミリリットル
ｍｉｃｒｏＬ    マイクロリットル
Ｍ              モル
ｍＭ            ミリモル
ｍｉｃｒｏＭ    マイクロモル
ｎＭ            ナノモル
Ｅｔ            エチル
【０１２４】
組換えＰＬＫ１キナーゼドメインのクローニング、発現及び精製
（完全長配列の残基２−３４５に対応する）ＰＬＫ１キナーゼドメイン（Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｐ５３３５０参照）を、ｉｍａＧｅｎｅｓからクローンＩＲＡＴｐ９７０Ａ０７８Ｄとして購入した完全長ヒトＰＬＫ１遺伝子からＰＣＲ増幅した。
【０１２５】
以下の順方向オリゴヌクレオチド
５’ＧＧＧＧＡＣＡＡＧＴＴＴＧＴＡＣＡＡＡＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＴＡＴＴＣＧＡＡＡＡＣＣＴＧＴＡＴＴＴＴＣＡＧＧＧＣＣＣＴＡＧＴＧＣＴＧＣＡＧＴＧＡＣＴＧＣＡＧＧＧＡＡＧ３’［配列番号１］
及び以下の逆方向オリゴヌクレオチド
５’ＧＧＧＧＡＣＣＡＣＴＴＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＡＧＣＴＧＧＧＴＴＴＣＡＣＴＡＴＴＴＡＴＴＧＡＧＧＡＣＴＧＴＧＡＧＧＧＧＣＴＴ−３’［配列番号２］
を用いて増幅を実施した。
【０１２６】
クローニング目的で、オリゴヌクレオチドは、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）技術（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いたクローニングに適切である、ａｔｔＢが隣接したＰＣＲ産物を得るために、ａｔｔＢ部位を含んだ。また、精製目的で、順方向プライマーは、ＴＥＶ（登録商標）切断部位（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含んだ。生成したＰＣＲ産物をｐＤＯＮＲ２２１プラスミドにクローン化し、次いでＧａｔｅｗａｙ（登録商標）で改変されたバキュロウイルス発現ベクターｐＶＬ１３９３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に移した。発現及び精製目的で、ＨｉｓタグをＰＬＫキナーゼドメインのＮ末端に付加した。クローニングをＧａｔｅｗａｙ（登録商標）マニュアルに記載の手順に従って実施した。
【０１２７】
バキュロウイルスは、ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ（登録商標）移入キット（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を用いてＳｆ９昆虫細胞に発現ベクターとウイルスＤＮＡを同時導入することによって作製された。ウイルス上清を５日後に回収し、３回増幅して、ウイルス力価を増加させた。Ｈｉｇｈ５昆虫細胞を感染させることによって組換えタンパク質を生成させた。４８時間の感染後、細胞を回収し、ペレット化し、−８０℃で凍結させた。組換えタンパク質を精製するために、ペレットを解凍し、溶解緩衝剤（ＰＢＳ、ＮａＣｌ  １５０ｍＭ、ＣＨＡＰＳ  ０．１％、ＤＴＴ  ２０ｍＭ、グリセリン１０％、プロテアーゼ阻害剤）に再懸濁させ、超音波処理によって溶解させた。溶解物を遠心分離によって除去し、Ｎｉｃｈｅｌアフィニティーカラムに充填した。徹底した洗浄後、組換えタンパク質をＴＥＶ（登録商標）プロテアーゼと一緒に温置することによって切断し、溶出させた。
【０１２８】
ＰＬＫ−１キナーゼ活性阻害剤の生化学アッセイ
推定上のキナーゼ阻害剤の阻害活性、及び選択した化合物の効力を、トランスリン酸化アッセイによって求めた。
【０１２９】
特定のペプチド又はタンパク質基質を、３３Ｐ−γ−ＡＴＰによって追跡されるＡＴＰの存在下で、また、それ自体の最適な緩衝剤及び補因子の存在下で、その特異的セリン−トレオニン又はチロシンキナーゼによってトランスリン酸化する。
【０１３０】
リン酸化反応の最後に、９８％を超える非標識（ｃｏｌｄ）ＡＴＰ及び放射性ＡＴＰを過剰のイオン交換Ｄｏｗｅｘ樹脂によって捕捉する。次いで、樹脂は、重力によって反応プレートの底部に沈降する。
【０１３１】
続いて、リン酸化基質を含む上清を抜き取り、計数プレートに移し、次いでβ計数によって評価する。
【０１３２】
試薬／アッセイ条件
ｉ．  Ｄｏｗｅｘ樹脂調製
ウェット樹脂５００ｇ（ＳＩＧＭＡ、特注で調製された樹脂ＤＯＷＥＸ  １ｘ８  ２００−４００メッシュ、２．５Ｋｇ）を計量し、１５０ｍＭギ酸ナトリウム、ｐＨ３．００で２Ｌに希釈する。
【０１３３】
樹脂を沈降させ（数時間）、次いで上清を廃棄する。
【０１３４】
２、３日間上記のように３回洗浄後、樹脂を沈降させ、上清を廃棄し、ペレット１体積当たり１５０ｍＭギ酸ナトリウム緩衝剤２体積を添加する。次いで、ｐＨを測定する。ｐＨは約３．００にすべきである。洗浄した樹脂は１週間以上安定であり、貯蔵樹脂を、使用するまで４℃で維持する。
【０１３５】
ｉｉ．  キナーゼ緩衝剤（ＫＢ）
キナーゼ緩衝剤は、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．９、１ｍＭ  ＤＴＴ、３ｍｉｃｒｏＭ  ＮａＶＯ３及び０．２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、１０ｍＭ  βグリセロリン酸で構成された。
【０１３６】
ｉｉｉ  アッセイ条件
キナーゼアッセイを、４０ｍｉｃｒｏＭ  ＡＴＰ、３ｎＭ  ３３Ｐ−γ−ＡＴＰ及び８５ｍｉｃｒｏＭ基質アルファカゼイン、ＳＩＧＭＡ、＃Ｃ−３２４０の存在下で、最終酵素濃度ＰＬＫ−１  ３ｎＭで実施した。
【０１３７】
ロボット化Ｄｏｗｅｘアッセイ
１）  ３×酵素混合物（キナーゼ緩衝剤中で３回実施）、５ｍｉｃｒｏＬ／ウェル
２）  ３３Ｐ−γ−ＡＴＰ、５ｍｉｃｒｏＬ／ウェルと一緒に、３×基質及びＡＴＰ混合物（ｄｄＨ２Ｏ中で実施）
３）  ３×試験化合物（ｄｄＨ２Ｏ−３％ＤＭＳＯ中に希釈）−５ｍｉｃｒｏＬ／ウェル
【０１３８】
化合物希釈及びアッセイスキームを以下に定義する。
【０１３９】
ｉ．  化合物の希釈
１００％ＤＭＳＯ中の試験化合物の１０ｍＭ原液を９６ウェル１２×８形式マイクロタイタープレートに分配した。
【０１４０】
阻害％試験のために、１ｍＭ、１００ｍｉｃｒｏＭ及び１０ｍｉｃｒｏＭの個々の希釈プレートを１００％ＤＭＳＯを用いて調製し、次いで３×濃度（３０、３及び０．３ｍｉｃｒｏＭ）でｄｄＨ２Ｏ、３％ＤＭＳＯで希釈する。Ｍｕｌｔｉｍｅｋ  ９６（Ｂｅｃｋｍａｎ）を用いて希釈し、化合物を試験プレートにピペットで移す。
【０１４１】
ＩＣ５０を求めるために、化合物を１ｍＭ、１００％ＤＭＳＯ溶液として受け、マイクロタイタープレートの第１のカラム（Ａ１からＧ１）、１００ｍｉｃｒｏＬに添加（ｐｌａｔｅ）する。
【０１４２】
Ｂｉｏｍｅｋ  ２０００（Ｂｅｃｋｍａｎ）を使用して、カラムＡ１からＡ１０まで、プレート中の７種類の化合物すべてに対して、水、３％ＤＭＳＯで連続１：３希釈する。標準実験では、全化合物の最高濃度は３０ｍｉｃｒｏＭであり、次いで最終試験混合物で１０ｍｉｃｒｏＭに希釈する。
【０１４３】
ｉｉ．  アッセイスキーム
３８４ウェルプレート、Ｖ底（試験プレート）を化合物希釈物（ｄｉｌｕｔｉｏｎ）（３×）５ｍｉｃｒｏＬを用いて調製し、次いで１個の酵素混合物（３×）用貯蔵器及び１個のＡＴＰ混合物（３×）用貯蔵器と一緒に、ＰｌａｔｅＴｒａｋ  １２ロボット化ステーション（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ。ロボットは、アッセイを開始する１個の３８４チップピペッティングヘッドと、樹脂を分注する１個の９６チップヘッドを有する。）上に置く。運転開始時、ロボットは、ＡＴＰ混合物５ｍｉｃｒｏＬを吸引し、チップ内部に空隙（３ｍｉｃｒｏＬ）を設け、ＰＬＫ１混合物５ｍｉｃｒｏＬを吸引する。プレートへの次の分注によって、ロボット自体によって行われる３サイクルの混合後にキナーゼ反応が開始する。
【０１４４】
この時点で、全試薬について正確な濃度が回復する。
【０１４５】
ロボットは、プレートを室温で６０分間温置し、次いでＤｏｗｅｘ樹脂懸濁液７０ｍｉｃｒｏＬを反応混合物にピペットで移すことによって反応を停止させる。３サイクルの混合を樹脂添加直後に実施する。
【０１４６】
全プレートが停止後、別の混合サイクルを、今回は通常のチップを用いて、実施する。次いで、ＡＴＰ捕捉を最大にするために、プレートを約１時間静止させる。この時点で、上清２０ｍｉｃｒｏＬを、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ４０（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）７０ｍｉｃｒｏＬと一緒に３８４−Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）に移す。５分間環状（ｏｒｂｉｔａｌ）に振とう後、プレートをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ放射能カウンターで読む。
【０１４７】
ｉｉｉ．  データ解析
一次アッセイの阻害％を提供する、又は二次アッセイ／ヒット確認ルーチンのためのＩＣ５０測定用の１０個の希釈物（ｔｅｎ−ｄｉｌｕｔｉｏｎｓ）の曲線のＳ字形フィッティングを提供する、ＳＷパッケージ「Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ」の所内改良バージョンによって、データを解析する。
【０１４８】
Ａｕｒｏｒａ−２キナーゼ活性阻害剤の生化学アッセイ
インビトロでのキナーゼ阻害アッセイを、ＰＬＫ−１酵素の場合と同様に実施した。
【０１４９】
ｉ．  Ａｕｒｏｒａ−２用キナーゼ緩衝剤（ＫＢ）
キナーゼ緩衝剤は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、３ｍｉｃｒｏＭ  ＮａＶＯ３及び０．２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡで構成された。
【０１５０】
ｉｉ．  Ａｕｒｏｒａ−２（最終濃度）のアッセイ条件
酵素濃度２．５ｎＭ、１０ｍｉｃｒｏＭ  ＡＴＰ、１ｎＭ  ３３Ｐ−γ−ＡＴＰ、及び４つのＬＲＲＷＳＬＧ繰り返しで構成される８ｍｉｃｒｏＭ基質を用いて、キナーゼアッセイを実施した。
【０１５１】
Ｃｄｋ２／サイクリンＡ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：最終体積１００ｍｉｃｒｏＬの緩衝剤（ＴＲＩＳ  ＨＣｌ  １０ｍＭ  ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、７．５ｍＭ  ＤＴＴ）中の１．５ｍｉｃｒｏＭヒストンＨ１基質、２５ｍｉｃｒｏＭ  ＡＴＰ（０．２ｍｉｃｒｏＣｉ  Ｐ３３γ−ＡＴＰ）、バキュロウイルスによって同時発現されるＣｄｋ２／サイクリンＡ  ３０ｎｇ、１０ｍｉｃｒｏＭ阻害剤を９６Ｕ底ウェルプレートの各ウェルに添加した。３７℃で１０分間温置後、反応を２０ｍｉｃｒｏＬ  ＥＤＴＡ  １２０ｍＭによって停止させた。
【０１５２】
捕捉：１００ｍｉｃｒｏＬを各ウェルからＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎプレートに移して、基質をホスホセルロースフィルターに結合させた。次いで、プレートを１５０ｍｉｃｒｏＬ／ウェルＰＢＳ  Ｃａ＋＋／Ｍｇ＋＋フリーで３回洗浄し、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎろ過システムによってろ過した。
【０１５３】
インビトロ細胞増殖アッセイ
Ａ２７８０ヒト卵巣及びＭＣＦ７ヒト乳癌細胞（１２５０細胞／ウェル）を白色３８４ウェルプレート中の完全培地（ＲＰＭＩ１６４０又はＥＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清）に接種し、接種から２４時間後に、０．１％ＤＭＳＯに溶解した化合物で処理した。細胞を３７℃及び５％ＣＯ２で温置し、７２時間後にプレートをＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて製造者の指示に従って処理した。
【０１５４】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏは、代謝的に（ｍｅｔａｂｏｌｉｔｉｃａｌｌｙ）活性な細胞の指標である、存在するＡＴＰの定量化に基づく均質な（ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ）方法である。ＡＴＰは、発光するルシフェラーゼ・Ｄ−ルシフェリンに基づく系を用いて定量される。発光信号は、培養物中に存在する細胞の数に比例する。
【０１５５】
手短に述べると、２５ｍｉｃｒｏＬ／ウェル試薬溶液を各ウェルに添加し、マイクロプレートを５分間振とう後、照度計によって読む（ｒｅｄ）。発光信号は、培養物中に存在する細胞の数に比例する。
【０１５６】
上記阻害アッセイを考慮すると、本発明の式（Ｉ）の化合物は、典型的には０．０７ｍｉｃｒｏＭ未満のＩＣ５０で、著しいＰＬＫ阻害活性を有する結果となった。
【０１５７】
例として、ＰＬＫ−１阻害剤として生化学アッセイで試験された、また、Ａ２７８０細胞増殖アッセイ（ＩＣ５０  ｍｉｃｒｏＭ）で試験された、式（Ｉ）の本発明の幾つかの代表的化合物の実験データを（コードの意味については、実施例の項を参照されたい。）、上記国際公開第０４／１０４００７号、１０５ページ、表ＩＸに記載の従来技術の最も近い化合物、化合物Ｂ０８−Ｘ００−Ｍ００（Ｃ０１）−Ｄ０３と比較して記述した以下の表Ａを参照されたい。
【０１５８】
【表１】
0005498796.tif 000022
【０１５９】
驚くべきことに、本発明の化合物のＰＬＫ−１阻害活性は、基準化合物のＰＬＫ−１阻害活性を著しく上回る結果になった。
【０１６０】
今までのところ、本発明の新規化合物は、上記国際公開第０４／１０４００７号の構造的に最も近い従来技術化合物よりもかなり高いＰＬＫ−１阻害活性を予想外に有し、したがって、療法において、細胞周期依存性キナーゼ活性の変化に関連した増殖性障害に対して特に有利である。
【０１６１】
本発明の化合物は、単一の薬剤として投与することができ、或いは、細胞分裂停止剤又は細胞毒、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば、血管新生阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋｓ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤などと組み合わせた、放射線療法、化学療法計画などの公知の抗癌治療と組み合わせて、投与することができる。
【０１６２】
一定用量として処方する場合には、かかる組合せ製品は、下記投与量範囲内の本発明の化合物と、承認された投与量範囲内の別の活性薬剤とを使用する。
【０１６３】
式（Ｉ）の化合物は、組合せ処方が不適当であるときには、公知の抗癌剤と一緒に逐次的に使用することができる。
【０１６４】
ほ乳動物、例えばヒトへの投与に適切な本発明の式（Ｉ）の化合物は、通常の経路で投与することができ、投与量レベルは、患者の年齢、体重、状態、及び投与経路によって決まる。例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に適切な投与量は、約１０から約５００ｍｇ／回の範囲で、毎日１から５回であり得る。本発明の化合物は、種々の剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、フィルムコート錠、溶液剤若しくは懸濁液剤の形で経口的に、坐剤の形で直腸に、非経口的に、例えば、筋肉内に、又は静脈内及び／又は鞘内及び／又は脊髄内の注射若しくは注入によって、投与することができる。
【０１６５】
本発明は、担体又は希釈剤であり得る医薬として許容される賦形剤に付随して、式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩を含む、薬剤組成物も含む。
【０１６６】
本発明の化合物を含む薬剤組成物は、通常、従来の方法に従って調製され、適切な剤形で投与される。例えば、固体経口剤形は、活性化合物と一緒に、希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース  サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスターチ又はジャガイモデンプン）、潤滑剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及び／又はポリエチレングリコール）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン  メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン）、崩壊剤（例えば、デンプン、アルギン酸、アルギナート又はデンプングリコール酸ナトリウム）、起泡（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｉｎｇ）混合物、色素、甘味料、湿潤剤（レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩など）及び一般に、無毒の薬理学的に不活性な製薬処方用物質を含み得る。これらの薬剤は、公知の様式で、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖衣又はフィルムコーティング方法によって、製造することができる。
【０１６７】
経口投与用分散液剤は、例えば、シロップ剤、乳濁液剤及び懸濁液剤であり得る。例として、シロップ剤は、担体として、サッカロースを含み得、又はサッカロースをグリセリン及び／又はマンニトール及びソルビトールと一緒に含み得る。
【０１６８】
懸濁液剤及び乳濁液剤は、担体の例として、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを含み得る。筋肉内注射用懸濁液剤又は溶液剤は、活性化合物と一緒に、医薬として許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、及び必要に応じて、適切な量の塩酸リドカインを含み得る。
【０１６９】
静脈内注射又は注入用溶液剤は、担体として滅菌水を含み得、又は好ましくは、無菌溶液、水溶液、等張性溶液、食塩水の形であり得、又はプロピレングリコールを担体として含み得る。
【０１７０】
坐剤は、活性化合物と一緒に、医薬として許容される担体、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチンを含み得る。
【０１７１】
本発明をより良く説明するために、本発明を何ら限定することなく、以下の実施例をここで示す。
【０１７２】
実施例
本発明の式（Ｉ）の幾つかの化合物の合成調製を以下の実施例に記載する。化合物はすべて、コードシステムによって都合よく明確に識別され（下表ＩＶ参照）、その一部はその化学名によっても列挙され、示されたが、別の化合物は、その１Ｈ−ＮＭＲデータ又はＨＰＬＣ／Ｍａｓｓデータと一緒にコードシステムによって都合よく明確に識別された（下表ＶからＸＸ参照）。各コードは、式（Ｉ）の単一の特定の化合物を明確に識別し、４個の単位Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｚからなる。
【０１７３】
コードＡは、式（Ｉ）に従って、分子の残部の８位に結合した任意のＲ１置換基であり、各Ａ基は、下表Ｉにおいて適切な化学式によって表され、分子の残部とのその結合点も示す。
【０１７４】
コードＢは、式（Ｉ）に従って、ピラゾール窒素原子を介して分子の残部に結合したＲ２基である。各Ｂ基は、下表ＩＩにおいて適切な化学式によって表され、分子の残部とのその結合点も示す。
【０１７５】
コードＣは、式（Ｉ）に従って、分子の残部の３位に結合したＲ３基である。各Ｃ基は、下表ＩＩＩにおいて適切な化学式によって表され、分子の残部とのその結合点も示す。
【０１７６】
特定の各Ａ、Ｂ及びＣ基は、それぞれ下表Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩで表され、連番が振られている。
【０１７７】
最後に、コードＺは、分子（Ｉ）の中心核である。上記すべてから、式（Ｉ）で規定されたように、ＺがＲ１（コードＡ）、Ｒ２（コードＢ）及びＲ３（コードＣ）で置換され、別の置換基の位置も示すことは当業者に明らかである。
【０１７８】
したがって、式（Ｉ）の幾つかの化合物にここで用いるコードシステムは、以下のように要約することができる。
【０１７９】
【化２１】
0005498796.tif 000023
【０１８０】
本発明の範囲を限定するものではなく、単なる例として、化合物Ａ４５Ｂ８Ｃ２Ｚ（実施例参照）は、中心核が部分Ｚで表され、Ｒ１が表Ｉの式Ａ４５の基であり、Ｒ２が表ＩＩの式Ｂ８の基であり、Ｒ３が表ＩＩＩの式Ｃ２の基であり、以下の式を有する、式（Ｉ）のピラゾロ−キナゾリン誘導体である。
【０１８１】
【表２】
0005498796.tif 000024
0005498796.tif 000025
0005498796.tif 000026
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【０１８２】
以下の実施例によって調製した本発明の化合物を１Ｈ  ＮＭＲ又はＨＰＬＣ／ＭＳ分析データによっても特徴づけ、ＨＰＬＣ／ＭＳデータを方法１、２、３及び４のいずれか１つに従って収集した。
【０１８３】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析方法１
ＨＰＬＣ装置は、２９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）ＵＰＬＣシステムと、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱ単一四重極質量分析計とからなった。装置制御、データ収集及びデータ処理をＥｍｐｏｗｅｒ及びＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．０ソフトウェアによって行った。
【０１８４】
ＨＰＬＣを４５℃で流量０．８ｍＬ／ｍｉｎでＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ｍｉｃｒｏｍ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（２．１×５０ｍｍ）カラムを用いて実施した。移動相Ａはギ酸０．１％  ｐＨ＝３．３緩衝剤とアセトニトリル（９８：２）であり、移動相ＢはＨ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）であり、勾配は５から９５％Ｂ  ２分間であり、次いで９５％Ｂに０．１分間維持された。注入体積は２ｍｉｃｒｏＬであった。質量分析計を陽及び陰イオンモードで操作し、キャピラリー電圧を３．５ＫＶ（ＥＳ＋）及び２８Ｖ（ＥＳ−）に設定し、ソース温度は１２０℃であり、コーンは１４Ｖ（ＥＳ＋）及び２．８ＫＶ（ＥＳ−）であり、フルスキャン、質量範囲１００から８００ａｍｕに設定した。
【０１８５】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析方法２
ＨＰＬＣ装置は、２９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９５  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴシステムと、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱ単一四重極質量分析計とからなった。装置制御、データ収集及びデータ処理をＥｍｐｏｗｅｒ及びＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．０ソフトウェアによって行った。
【０１８６】
ＨＰＬＣを３０℃で流量１．０ｍＬ／ｍｉｎでＣ１８、３  ｍｉｃｒｏｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（４．６×５０ｍｍ）カラムを用いて実施した。移動相Ａは酢酸アンモニウム５ｍＭ  ｐＨ＝５．２緩衝剤とアセトニトリル（９５：５）であり、移動相ＢはＨ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）であり、勾配は１０から９０％Ｂ  ８分間であり、次いで１００％Ｂに１．０分で増加された。注入体積は１０ｍｉｃｒｏＬであった。質量分析計を陽及び陰イオンモードで操作し、キャピラリー電圧を３．５ＫＶ（ＥＳ＋）及び２８Ｖ（ＥＳ−）に設定し、ソース温度は１２０℃であり、コーンは１４Ｖ（ＥＳ＋）及び２．８ＫＶ（ＥＳ−）であり、フルスキャン、質量範囲１００から８００ａｍｕに設定した。
【０１８７】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析方法３
ＨＰＬＣ装置は、２９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）ＵＰＬＣシステムと、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱ単一四重極質量分析計とからなった。装置制御、データ収集及びデータ処理をＥｍｐｏｗｅｒ及びＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．０ソフトウェアによって行った。
【０１８８】
ＨＰＬＣを４５℃で流量０．８ｍＬ／ｍｉｎでＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ｍｉｃｒｏｍ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（２．１×５０ｍｍ）カラムを用いて実施した。移動相Ａは水酸化アンモニウム０．０５％  ｐＨ＝１０緩衝剤とアセトニトリル（９５：５）であり、移動相ＢはＨ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）であり、勾配は５から９５％Ｂ  ２分間であり、次いで９５％Ｂに０．１分間維持された。注入体積は２ｍｉｃｒｏＬであった。質量分析計を陽及び陰イオンモードで操作し、キャピラリー電圧を３．５ＫＶ（ＥＳ＋）及び２８Ｖ（ＥＳ−）に設定し、ソース温度は１２０℃であり、コーンは１４Ｖ（ＥＳ＋）及び２．８ＫＶ（ＥＳ−）であり、フルスキャン、質量範囲１００から８００ａｍｕに設定した。
【０１８９】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析方法４
ＨＰＬＣ装置は、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９０  ＨＰＬＣシステムと、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱ単一四重極質量分析計とからなった。装置制御、データ収集及びデータ処理をＥｍｐｏｗｅｒ及びＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．０ソフトウェアによって行った。
【０１９０】
ＨＰＬＣを２５℃で流量１ｍＬ／ｍｉｎでＲＰ  １８  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ（３．０×２０ｍｍ）カラムを用いて実施した。移動相Ａは水酸化アンモニウム０．０５％  ｐＨ＝１０緩衝剤とアセトニトリル（９５：５）であり、移動相ＢはＨ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）であり、勾配は１０から９０％Ｂ  ４分間であり、次いで９０％Ｂに０．１分間維持された。注入体積は１０ｍｉｃｒｏＬであった。質量分析計を陽及び陰イオンモードで操作し、キャピラリー電圧を２．５ＫＶに設定し、ソース温度は１２０℃であり、コーンは１０Ｖであり、フルスキャン、質量範囲１００から８００ａｍｕに設定した。
【０１９１】
以下の実施例によって調製した式（Ｉ）の本発明の幾つかの化合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。操作条件を以下に示す。
【０１９２】
ＨＰＬＣ／ＭＳ調製方法１
ＨＰＬＣ装置は、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９０  ＨＰＬＣシステムと、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱ単一四重極質量分析計とからなった。装置制御、データ収集及びデータ処理をＥｍｐｏｗｅｒ及びＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．０ソフトウェアによって行った。
【０１９３】
ＨＰＬＣを２５℃で流量２０ｍＬ／ｍｉｎでＲＰ  １８  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  １０  ｍｉｃｒｏｍ（１９×２５０ｍｍ）カラムを用いて実施した。移動相Ａは水酸化アンモニウム０．０５％  ｐＨ＝１０緩衝剤とアセトニトリル（９５：５）であり、移動相Ｂはアセトニトリルであり、勾配は１０から９０％Ｂ  １５分間であり、次いで９５％Ｂに３分間維持された。注入体積は１０ｍｉｃｒｏＬであった。
【０１９４】
質量分析計を陽及び陰イオンモードで操作し、キャピラリー電圧を２．５ＫＶに設定し、ソース温度は１２０℃であり、コーンは１０Ｖであり、フルスキャン、質量範囲１００から８００ａｍｕに設定した。
【０１９５】
ＨＰＬＣ／ＭＳ調製方法２
ＨＰＬＣ装置は、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９０  ＨＰＬＣシステムと、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱ単一四重極質量分析計とからなった。装置制御、データ収集及びデータ処理をＥｍｐｏｗｅｒ及びＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．０ソフトウェアによって行った。
【０１９６】
ＨＰＬＣを２５℃で流量２０ｍＬ／ｍｉｎでＲＰ  １８  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  １０  ｍｉｃｒｏｍ（１９×２５０ｍｍ）カラムを用いて実施した。移動相Ａは水／アセトニトリル（９５：５）中の０．１％トリフルオロ酢酸であり、移動相Ｂはアセトニトリルであり、勾配は１０から９０％Ｂ  １５分間であり、次いで９５％Ｂに３分間維持された。注入体積は１０ｍｉｃｒｏＬであった。
【０１９７】
質量分析計を陽及び陰イオンモードで操作し、キャピラリー電圧を２．５ＫＶに設定し、ソース温度は１２０℃であり、コーンは１０Ｖであり、フルスキャン、質量範囲１００から８００ａｍｕに設定した。
【実施例１】
【０１９８】
エチル１−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート
【０１９９】
【化２２】
0005498796.tif 000032
【０２００】
エチル（３−エトキシ−２−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−イル）（オキソ）アセタート３０ｇ（０．１２５ｍｏｌ）を氷酢酸１５０ｍＬに溶解させ、メチルヒドラジン６．５ｍＬ（０．１２５ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、粗製物を水に再溶解させ、３０％ＮＨ４ＯＨで塩基性にし、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｍｅｔｈａｎｅ）で抽出した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、濃縮した。残留物をジエチルエーテルから結晶化させて、標記化合物１９．２ｇを得た（収率６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１２（ｔ、Ｊ＝６．８９Ｈｚ、３Ｈ）１．５１（ｔ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、３Ｈ）２．０６−２．５８（ｍ、４Ｈ）３．５７（ｍ、１Ｈ）３．８６（ｑ、Ｊ＝６．８３Ｈｚ、２Ｈ）４．３８（ｑ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、２Ｈ）６．０９（ｍ、１Ｈ）。
【０２０１】
同じ方法によって、ただし適切に置換されたヒドラジン誘導体を用いて、以下の化合物を調製した。
エチル１−（２−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）１．９−２．９（３ｍ、６Ｈ）３．７（ｍ、２Ｈ）４．３（ｑ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、２Ｈ）４．５３（ｔ、Ｊ＝５．８５、２Ｈ）４．７７（ｔ、Ｊ＝５．７３、ＯＨ）、
エチル１−（２−フルオロエチル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート、
エチル１−エチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）１．３８−１．４２（ｍ、３Ｈ）２．７３−２．７９（ｍ、２Ｈ）２．９０−２．９６（ｍ、２Ｈ）４．３０（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）４．８１（ｑ、Ｊ＝７．１９Ｈｚ、２Ｈ）６．５９（ｂｓ、２Ｈ）８．１９（ｓ、１Ｈ）、
エチル１−イソプロピル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート。
【実施例２】
【０２０２】
エチル７−オキソ−１−トリチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート
段階１．  エチル７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート
【０２０３】
【化２３】
0005498796.tif 000033
【０２０４】
エチル（３−エトキシ−２−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−イル）（オキソ）アセタート１０．０ｇ（４２ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍＬに溶解させ、ヒドラジン水和物２．１ｍＬを添加し、溶液を１日還流撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンで再溶解させた。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、濃縮した。粗製物をジエチルエーテルを用いてすりつぶし、ろ過して、標記化合物６．０ｇを得た（収率７０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２８（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）２．０４（ｍ、２Ｈ）２．５１（ｍ、２Ｈ）２．８７（ｔ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、２Ｈ）４．２７（ｑ、Ｊ＝７．１１Ｈｚ、２Ｈ）１４．３９（ｓ、１Ｈ）。
【０２０５】
段階２．  エチル７−オキソ−１−トリチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート
エチル７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート２．０８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍＬに溶解させ、トリエチルアミン０．７６ｍＬ及び塩化トリフェニルメチル３．０７ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、溶液をジクロロメタンで更に希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で処理し、蒸発乾固させた。ジエチルエーテルから結晶化させて、最終生成物を得た（３．２４ｇ、収率７２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２５（ｔ、Ｊ＝７．０１Ｈｚ、３Ｈ）２．１６（ｍ、２Ｈ）２．４８（ｍ、２Ｈ）２．９８（ｔ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、２Ｈ）４．２５（ｑ、Ｊ＝７．０１Ｈｚ、２Ｈ）６．９２−７．３３（２ｍ、１５Ｈ）。
【実施例３】
【０２０６】
エチル６−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート
【０２０７】
【化２４】
0005498796.tif 000034
【０２０８】
エチル１−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート１６ｇ（７２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶解させ、ジメチルホルムアミドジｔｅｒｔブチルアセタール３２ｍＬを添加した。混合物を６０℃で８時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧蒸発させ、生成物をエタノールから結晶化させて、標記化合物を得た（１７．９６ｇ、収率９０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）２．８３（ｍ、２Ｈ）２．９２（ｍ、２Ｈ）３．１３（ｓ、６Ｈ）４．１４（ｓ、３Ｈ）４．２４（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）７．４９及び７．５２（２ｓ、１Ｈ）。
【０２０９】
同じ方法によって処理して、以下の化合物を調製した。
エチル６−［（ジメチルアミノ）メチレン］−７−オキソ−１−トリチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３０（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）２．７５（ｍ、２Ｈ）２．９１（ｍ、２Ｈ）２．９４（ｓ、６Ｈ）４．２１（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）６．９０−７．３０（ｍ、１５Ｈ）７．４７及び７．５４（２ｓ、１Ｈ）、
エチル６−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１−（２−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８０（ｔ、Ｊ＝６．３４Ｈｚ、２Ｈ）２．８８（ｔ、Ｊ＝６．２１、２Ｈ）３．７０（ｍ、２Ｈ）４．２４（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）４．５８（ｔ、Ｊ＝５．９７Ｈｚ、２Ｈ）４．７９（ｂｓ、ＯＨ）７．４７（ｂｓ、１Ｈ）、
エチル６−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１−（２−フルオロエチル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート
エチル６−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１−エチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート
エチル６−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１−イソプロピル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート。
【実施例４】
【０２１０】
エチル８−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート
【０２１１】
【化２５】
0005498796.tif 000035
【０２１２】
ＤＭＦ  ０．５Ｌ中のエチル６−［（ジメチルアミノ）メチレン］−７−オキソ−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート１６．６２ｇ（６０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸グアニジン２７ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で終夜撹拌した。冷却後、混合物を水（２．５Ｌ）に注ぎ、３０分間撹拌した。沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物２６．８３ｇを得た（９１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：  １．３２（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）２．７６（ｍ、２Ｈ）２．９３（ｍ、２Ｈ）４．２５（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）４．３０（ｓ、３Ｈ）６．５７（ｂｓ、２Ｈ）８．１９（ｍ、１Ｈ）。
【０２１３】
同じ方法によって処理して、以下の化合物を調製した。
エチル８−アミノ−１−トリチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：  １．２９（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）２．６２（ｍ、２Ｈ）２．９８（ｍ、２Ｈ）４．２６（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）６．４５（ｂｓ、２Ｈ）７．０６−７．４５（ｍ、１５Ｈ）７．９４（ｓ、１Ｈ）、
エチル８−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）２．７６（ｔ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、２Ｈ）２．９４（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、２Ｈ）３．７９−３．８８（ｍ、２Ｈ）４．３０（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）４．８０（ｔ、Ｊ＝５．７９Ｈｚ、１Ｈ）４．８４（ｔ、Ｊ＝５．９７Ｈｚ、２Ｈ）６．５５（ｓ、２Ｈ）８．１９（ｓ、１Ｈ）、
エチル８−アミノ−１−（２−フルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート
エチル８−アミノ−１−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）１．３８−１．４２（ｍ、３Ｈ）２．７３−２．７９（ｍ、２Ｈ）２．９０−２．９６（ｍ、２Ｈ）４．３０（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）４．８１（ｑ、Ｊ＝７．１９Ｈｚ、２Ｈ）６．５９（ｂｓ、２Ｈ）８．１９（ｓ、１Ｈ）、
エチル８−アミノ−１−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート（ａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
エチル８−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート（Ａ４９Ｂ８Ｃ２Ｚ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３４（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）２．８９（ｍ、２Ｈ）２．９９（ｍ、２Ｈ）４．３３（ｑ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、２Ｈ）７．３４（ｍ、２Ｈ）８．３１（ｓ、１Ｈ）８．４３（ｍ、１Ｈ）８．７０（ｓ、１Ｈ）９．０６（ｓ、１Ｈ）１４．２８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、
エチル８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート（Ａ５１Ｂ８Ｃ２Ｚ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｔ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、３Ｈ）２．２５（ｓ、３Ｈ）２．４６（ｍ、４Ｈ）２．８４（ｍ、２Ｈ）２．９８（ｍ、２Ｈ）３．１５（ｍ、４Ｈ）４．１９（ｓ、３Ｈ）４．３１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）６．７９（ｍ、１Ｈ）７．２０（ｍ、１Ｈ）７．３０（ｍ、１Ｈ）８．３８（ｂｓ、１Ｈ）８．９４（ｓ、１Ｈ）、
エチル８−［２−メトキシ−５−ブロモ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート（Ａ１１８Ｂ１Ｃ２Ｚ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）２．８８（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、２Ｈ）２．９６−３．０３（ｍ、２Ｈ）３．８８（ｓ、３Ｈ）４．３０（ｑ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、２Ｈ）４．３４（ｓ、３Ｈ）７．０３（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．６６、２．４４Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｓ、１Ｈ）８．３７（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）８．４７（ｓ、１Ｈ）。
【実施例５】
【０２１４】
エチル８−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート
【０２１５】
【化２６】
0005498796.tif 000036
【０２１６】
Ｎ２下のジメトキシエタン（０．７Ｌ）中のエチル８−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート（９．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液、ヨウ化セシウム（８．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）、２回昇華させた（ｂｉｓｕｂｌｉｍａｔｅｄ）ヨウ素（４．１９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び亜硝酸イソペンチル（６．６２ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）をウェルに順次添加した。反応混合物を６５−７０℃で３時間激しく撹拌した。氷水浴中で冷却後、固体をろ過除去した。ろ液をジクロロメタン（２．０Ｌ）で希釈し、３０％水酸化アンモニウム（１５０ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム（３００ｍＬ）、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、濃縮して、標記化合物５．６９ｇを得た（収率４６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ  ｐｐｍ  １．２８（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）２．８１−３．０７（２ｔ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ、４Ｈ）４．２４（ｓ、３Ｈ）４．２７（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）８．５（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２１７】
この方法によって処理して、以下の化合物を調製した。
エチル８−ヨード−１−トリチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：  １．２８（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）２．７７（ｍ、２Ｈ）３．０６（ｍ、２Ｈ）４．２８（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）７．０６−７．２８（ｍ、１５Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）、
エチル８−ヨード−１−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート
エチル８−ヨード−１−（２−フルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート
エチル８−ヨード−１−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２８−１．３５（ｍ、３Ｈ）１．４２（ｔ、Ｊ＝７．１９Ｈｚ、３Ｈ）２．８９−２．９７（ｍ、２Ｈ）２．９９−３．０５（ｍ、２Ｈ）４．２６−４．３４（ｍ、２Ｈ）４．６９（ｑ、Ｊ＝７．１９Ｈｚ、２Ｈ）８．４８（ｓ、１Ｈ）、
エチル８−ヨード−１−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート。
【実施例６】
【０２１８】
エチル１−メチル−８−（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート（Ａ１２Ｂ１Ｃ２Ｚ）
【０２１９】
【化２７】
0005498796.tif 000037
【０２２０】
酢酸パラジウム［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］（１０１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（２８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（６５ｍＬ）を、アルゴンを流した丸底フラスコに充填した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した。混合物をアルゴン下で３０分間撹拌し、ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アニリン（２．６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、エチル８−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート（１．６ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．７４ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。生成した混合物をアルゴン下で７０℃で６時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をセライトパッドによってろ過した。溶媒を濃縮し、粗製固体をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル６０／４０）によって精製して、標記化合物１．１８ｇを得た（収率６１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）１．４６（ｓ、９Ｈ）２．８４（ｍ、４Ｈ）２．９６（ｍ、２Ｈ）４．２０（ｓ、３Ｈ）４．３０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）７．１２（ｍ、２Ｈ）７．５１（ｍ、１Ｈ）７．７１（ｍ、１Ｈ）８．３８（ｓ、１Ｈ）８．６５（ｓ、１Ｈ）８．６０（ｓ、１Ｈ）。
【０２２１】
上記方法によって処理して、以下の化合物を調製した。
【０２２２】
【表３】
0005498796.tif 000038
0005498796.tif 000039
0005498796.tif 000040
【実施例７】
【０２２３】
エチル１−メチル−８−（２−アミノフェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート塩酸塩（Ａ７Ｂ１Ｃ２Ｚ）
【０２２４】
【化２８】
0005498796.tif 000041
【０２２５】
エチル１−メチル−８−（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート０．８５ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶解させ、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ  ３０ｍＬを添加した。溶液を室温で２時間撹拌し、溶媒を減圧除去した。残留物をジエチルエーテルから結晶化させて、標記化合物０．７０ｇを得た（収率９６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ（遊離塩基として）１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）２．８２（ｍ、４Ｈ）２．９６（ｍ、２Ｈ）４．１９（ｓ、３Ｈ）４．２８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）４．８５（ｂｓ、２Ｈ）６．５８（ｍ、１Ｈ）６．７６（ｍ、１Ｈ）６．９０（ｍ、１Ｈ）７．３２（ｍ、１Ｈ）８．３２（ｓ、１Ｈ）８．５２（ｓ、１Ｈ）。
【実施例８】
【０２２６】
エチル１−メチル−８−［２−（３−メチル−ブチリルアミノ）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート（Ａ３５Ｂ１Ｃ２Ｚ）
【０２２７】
【化２９】
0005498796.tif 000042
【０２２８】
塩化メチレン（２５ｍＬ）中のエチル１−メチル−８−（２−アミノフェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート塩酸塩（０．２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解したイソ吉草酸クロリド（０．０７６ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。１時間後、反応混合物を濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール９８：２）によって、標記化合物１４０ｍｇを得た（収率４４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）１．３２（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）２．０６（ｍ、１Ｈ）２．２４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）２．８４（ｍ、２Ｈ）２．９７（ｍ、２Ｈ）４．１８（ｓ、３Ｈ）４．３０（ｑ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）７．２１（ｍ、１Ｈ）７．２３（ｍ、１Ｈ）７．４３（ｄ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）７．８０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）８．３７（ｓ、１Ｈ）８．４７（ｂｓ、１Ｈ）９．６８（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２２９】
上記方法によって処理して、塩化アシルを対応するカルボン酸から調製後、以下の化合物を調製した。
【０２３０】
【表４】
0005498796.tif 000043
0005498796.tif 000044
【実施例９】
【０２３１】
エチル８−（２−（トリフルオロメトキシフェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート（Ａ４５Ｂ８Ｃ２Ｚ）
【０２３２】
【化３０】
0005498796.tif 000045
【０２３３】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル１−トリチル−８−（２−（トリフルオロメトキシフェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート（１４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。生成した混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧除去した。残留物をジクロロメタンに再溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、溶媒を蒸発乾固させた。粗製固体を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル６０／４０）によって精製して、標記化合物８８ｍｇを定量収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）２．８７（ｍ、２Ｈ）２．９９（ｍ、２Ｈ）４．３２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）７．１７（ｍ、１Ｈ）７．４０（ｍ、２Ｈ）８．２０（ｍ、１Ｈ）８．３７（ｓ、１Ｈ）８．７０（ｓ、１Ｈ）。
【実施例１０】
【０２３４】
８−｛２−［（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニルアミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ２５Ｂ１Ｃ１Ｚ）
【０２３５】
【化３１】
0005498796.tif 000046
【０２３６】
エチル８−｛２−［（（Ｓ）−Ｎ−ＦＭＯＣ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニルアミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍＬとＮＨ４ＯＨ  ２０ｍＬの３０％混合物に懸濁させた。混合物を、閉じた瓶中で撹拌下６５℃で１２時間維持した。次いで、溶媒を蒸発乾固させ、残留物をジクロロメタンで再溶解させ、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール９４／６）によって精製して、標記化合物６０ｍｇを得た（収率４７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２５（ｍ、１Ｈ）１．４５（ｍ、１Ｈ）１．６１（ｍ、１Ｈ）１．９２（ｍ、１Ｈ）２．２１（ｍ、１Ｈ）２．６９（ｍ、１Ｈ）２．８０（ｍ、２Ｈ）２．９５（ｍ、２Ｈ）３．６４（ｍ、１Ｈ）３．９８（ｓ、３Ｈ）７．１２（ｍ、１Ｈ）７．２３（ｍ、２Ｈ）７．３３（ｍ、１Ｈ）７．４５（ｍ、１Ｈ）８．０２（ｍ、１Ｈ）８．３６（ｓ、１Ｈ）。
【０２３７】
この方法によって処理して、以下の化合物を調製した。
【０２３８】
【表５】
0005498796.tif 000047
【実施例１１】
【０２３９】
１−メチル−８−（２−トリフルオロメトキシ−４−ブロモフェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ４３Ｂ１Ｃ１Ｚ）
【０２４０】
【化３２】
0005498796.tif 000048
【０２４１】
エチル１−メチル−８−（２−トリフルオロメトキシ−４−ブロモフェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート（３３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに懸濁させた。塩化アンモニウム（１０６ｍｇ  ２．０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中の１Ｎ  ＬｉＮ（ＴＭＳ）２（４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発乾固させ、残留物を水に懸濁させ、ろ過して、標記化合物２８８ｍｇを得た（収率９３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８１（ｍ、２Ｈ）２．９８（ｍ、２Ｈ）４．１９（ｓ、３Ｈ）７．２４（ｂｓ、１Ｈ）７．４２（ｂｓ、１Ｈ）７．６０（ｍ、１Ｈ）７．６２（ｍ、１Ｈ）７．９２（ｍ、１Ｈ）８．３９（ｓ、１Ｈ）９．１９（ｓ、１Ｈ）。
【０２４２】
この方法によって処理して、以下の化合物を調製した。
【０２４３】
【表６】
0005498796.tif 000049
【実施例１２】
【０２４４】
カリウム８−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート
【０２４５】
【化３３】
0005498796.tif 000050
【０２４６】
エチル８−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート（３８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０ｍＬ）に懸濁させ、エタノール中の水酸化カリウムの１．５Ｍ溶液（６．６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で室温で終夜処理した。生成した沈殿をろ過によって収集して、標記化合物（３２３ｍｇ、収率８２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７９（ｍ、２Ｈ）２．９６（ｍ、２Ｈ）４．１０（ｓ、３Ｈ）８．３４（ｓ、１Ｈ）。
【０２４７】
上記方法によって処理して、以下の化合物を調製した。
カリウム８−ヨード−１−トリチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．６６（ｍ、２Ｈ）３．０４（ｍ、２Ｈ）７．１５−７．２５（ｍ、１５Ｈ）８．１０（ｓ、１Ｈ）、
カリウム８−アミノ−１−トリチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．５４（ｍ、２Ｈ）２．９４（ｍ、２Ｈ）４．９９（ｂｓ  ２Ｈ）７．１２−７．１８（ｍ、１５Ｈ）８．５７（ｓ、１Ｈ）、
カリウム８−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７０（ｍ、２Ｈ）２．９４（ｍ、２Ｈ）４．１０（ｓ、３Ｈ）４．９８（ｂｓ  ２Ｈ）８．５５（ｓ、１Ｈ）。
【０２４８】
【表７】
0005498796.tif 000051
0005498796.tif 000052
0005498796.tif 000053
【実施例１３】
【０２４９】
８−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
【０２５０】
【化３４】
0005498796.tif 000054
【０２５１】
無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のカリウム８−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート（３９４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ−エチル−Ｎ’，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）（２８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びアンモニウム１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾル−１−アート（３０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、生成した沈殿をろ過によって収集して、標記化合物を得た（３２０ｍｇ、収率９０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．９９（ｍ、４Ｈ）４．２５（ｓ、３Ｈ）７．３１（ｓ、１Ｈ）７．５１（ｓ、１Ｈ）８．４７（ｓ、１Ｈ）。
【０２５２】
上記方法によって処理し、適切なアミンを用いて、以下の化合物を調製した。
８−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．６８及び２．９０（２ｍ、４Ｈ）４．２８（ｓ、３Ｈ）６．５０（ｂｓ、２Ｈ）７．３２（ｂｓ、２Ｈ）８．１５（ｓ、１Ｈ）。
８−ヨード−１−トリチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：  ２．７６（ｍ、２Ｈ）３．０８（ｍ、２Ｈ）６．６３（ｓ、１Ｈ）７．０８−７．３０（ｍ、１５Ｈ）７．４３（ｓ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）。
８−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸メチルアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７５（ｄ、Ｊ＝４．６３Ｈｚ、３Ｈ）２．９０（ｍ、２Ｈ）３．０３（ｍ、２Ｈ）４．２４（ｓ、３Ｈ）６．１４（ｑ、Ｊ＝４．６３Ｈｚ、１Ｈ））８．４７（ｓ、１Ｈ）。
【０２５３】
【表８】
0005498796.tif 000055
0005498796.tif 000056
0005498796.tif 000057
0005498796.tif 000058
【実施例１４】
【０２５４】
８−ヨード−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
【０２５５】
【化３５】
0005498796.tif 000059
【０２５６】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の８−ヨード−１−トリチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（２９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。生成した混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加し、有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮した。粗製固体を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９０／１０）によって精製して、標記化合物１４３ｍｇを得た（収率８４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．９３（ｍ、２Ｈ）３．０４（ｍ、２Ｈ）７．２７（ｓ、１Ｈ）７．５８（ｓ、１Ｈ）８．４４（ｓ、１Ｈ）１４．２５（ｓ、１Ｈ）。
【０２５７】
この方法によって処理して、以下の化合物を調製した。
【０２５８】
【表９】
0005498796.tif 000060
【実施例１５】
【０２５９】
８−ヨード−１−（２−フルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
【０２６０】
【化３６】
0005498796.tif 000061
【０２６１】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の８−ヨード−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（１０４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、樹脂に担持したトリフェニルホスフィン（０．４ｇ、３ｍｍｏｌ／ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルアザジカルボキシラート（２７６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−フルオロエタノール（７０ｍｉｃｒｏＬ、１．２ｍｍｏｌ）で室温で１時間処理した。樹脂をろ過除去し、溶液を濃縮した。ジエチルエーテルから結晶化させて、標記化合物７４ｍｇを得た（収率６２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．９２（ｍ、２Ｈ）３．０５（ｍ、２Ｈ）４．８６（ｍ、１Ｈ）４．９６（ｍ、２Ｈ）５．０５（ｍ、１Ｈ）７．３６（ｓ、１Ｈ）７．５５（ｓ、１Ｈ）８．４９（ｓ、１Ｈ）。
【０２６２】
上記方法によって処理し、適切なアルコールを用いて、以下の化合物を調製した。
【０２６３】
【表１０】
0005498796.tif 000062
0005498796.tif 000063
【実施例１６】
【０２６４】
８−［（２−アセチルフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ２Ｂ１Ｃ１Ｚ）
【０２６５】
【化３７】
0005498796.tif 000064
【０２６６】
酢酸パラジウムＰｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を、アルゴンを流した丸底フラスコに充填した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した。混合物をアルゴン下で３０分間撹拌し、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−アセチルアニリン（０．１６２ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）、８−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（３１９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２４ｇ、９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。生成した混合物をアルゴン下で８０℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をセライトパッドによってろ過した。溶媒を濃縮し、粗製固体をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９０／１０）によって精製して、標記化合物１５３ｍｇを得た（収率４７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．６９（ｓ、３Ｈ）２．８７（ｔ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、２Ｈ）３．０２（ｔ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、２Ｈ）４．３６（ｓ、３Ｈ）７．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０８、７．１０、１．１６Ｈｚ、１Ｈ）７．２８（ｓ、１Ｈ）７．５１（ｓ、１Ｈ）７．６５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５４、７．１９、１．４６Ｈｚ、１Ｈ）８．０８（ｄｄ、Ｊ＝７．９９、１．５２Ｈｚ、１Ｈ）８．５２（ｓ、１Ｈ）８．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、０．９８Ｈｚ、１Ｈ）１１．６１（ｓ、１Ｈ）
【０２６７】
同じ手順によって処理して、以下の化合物を調製した。
【０２６８】
【表１１】
0005498796.tif 000065
0005498796.tif 000066
0005498796.tif 000067
0005498796.tif 000068
【０２６９】
下表は、本発明の幾つかの代表的化合物の分析ＨＰＬＣ／Ｍａｓｓデータである。
【０２７０】
【表１２】
0005498796.tif 000069
0005498796.tif 000070
0005498796.tif 000071
0005498796.tif 000072
【実施例１７】
【０２７１】
８−（２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ４５Ｂ５Ｃ１Ｚ）
【０２７２】
【化３８】
0005498796.tif 000073
【０２７３】
８−（２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド０．０８５ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬに溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸２８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で終夜撹拌し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン８０／２０）によって精製して、標記化合物５９ｍｇを得た（収率９０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８０（ｍ、２Ｈ）２．９８（ｍ、２Ｈ）３．６７（ｍ、２Ｈ）４．６６（ｍ、２Ｈ）７．２２（ｍ、１Ｈ）７．２４（ｂｓ、１Ｈ）７．３９（ｍ、２Ｈ）７．４３（ｂｓ、１Ｈ）７．８７（ｍ、１Ｈ）８．３６（ｓ、１Ｈ）９．０（ｓ、１Ｈ）。
【０２７４】
上記方法によって処理して、以下の化合物を調製した。
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ５１Ｂ５Ｃ１Ｚ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２４（ｓ、３Ｈ）２．４６（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）２．８０（ｔ、Ｊ＝７．６２Ｈｚ、２Ｈ）２．９８（ｔ、Ｊ＝７．６２Ｈｚ、２Ｈ）３．１５（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）３．６４（ｑ、Ｊ＝５．４９Ｈｚ、２Ｈ）４．５９（ｔ、Ｊ＝５．７９Ｈｚ、１Ｈ）４．６３（ｔ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ、２Ｈ）６．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．９６、２．９９Ｈｚ、１Ｈ）７．１９−７．２４（ｍ、１Ｈ）７．２４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、１Ｈ）７．４３（ｓ、１Ｈ）８．３４（ｓ、１Ｈ）８．８５（ｓ、１Ｈ）。
【実施例１８】
【０２７５】
８−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ９４Ｂ１Ｃ１Ｚ）
【０２７６】
【化３９】
0005498796.tif 000074
【０２７７】
ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、（９．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（７．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、８−［２−トリフルオロメトキシ−５−ブロモ−フェニルアミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、アルゴンを流した丸底フラスコに充填した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した。ＬｉＮ（ＴＭＳ）２溶液（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、２．７ｍＬ）及びＮ−エチルピペラジン（０．１２５ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間還流させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製固体を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９０／１０）によって精製して、標記化合物４６ｍｇを得た（収率５２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０２−１．０７（ｍ、３Ｈ）２．３２−２．６４（ｍ、６Ｈ）２．７７−２．８３（ｍ、２Ｈ）２．９７（ｔ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、２Ｈ）３．１４（ｂｓ、４Ｈ）４．１６（ｓ、３Ｈ）６．７６（ｄｄ、Ｊ＝９．０８、２．９９Ｈｚ、１Ｈ）７．１７−７．２２（ｍ、１Ｈ）７．２４（ｂｓ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、１Ｈ）７．４３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）８．３５（ｓ、１Ｈ）８．８８（ｓ、１Ｈ）。
【０２７８】
同じ手順によって処理して、以下の化合物を調製した。
【０２７９】
【表１３】
0005498796.tif 000075
0005498796.tif 000076
0005498796.tif 000077
【実施例１９】
【０２８０】
８−（５−ピペラジン−１−イル−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ９７Ｂ１Ｃ１Ｚ）
【０２８１】
【化４０】
0005498796.tif 000078
【０２８２】
ジオキサン（３ｍｌ）中の８−［５−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（９４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．８９ｍｌ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗製物をＥｔ２Ｏで希釈し、上澄みを流して、最終化合物を塩酸塩として定量収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８０（ｔ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、２Ｈ）２．９７（ｔ、Ｊ＝７．４４Ｈｚ、２Ｈ）３．１９−３．４３（ｍ、８Ｈ）４．１７（ｓ、３Ｈ）６．８３（ｄｄ、Ｊ＝９．０２、３．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．２５−７．２９（ｍ、２Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．３９（ｂｓ、１Ｈ）８．３５（ｓ、１Ｈ）８．９７（ｂｓ、２Ｈ）９．０２（ｓ、１Ｈ）。
【実施例２０】
【０２８３】
８−（２−トリフルオロメトキシ−５−（４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ１０２Ｂ１Ｃ１Ｚ）
【０２８４】
【化４１】
0005498796.tif 000079
【０２８５】
混合物（１：１）ＤＣＭ／アセトン（１０ｍｌ）中の８−（２−トリフルオロメトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０．１Ｍ  ３，３−ジメチル−ジオキシラン（２ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／メタノール中の７Ｎ  ＮＨ３  ９：１：０．２）によって精製して、最終化合物（１６ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８１（ｔ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、２Ｈ）２．９８（ｔ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、２Ｈ）３．０３（ｄ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、２Ｈ）３．１４（ｓ、３Ｈ）３．４４−３．５３（ｍ、６Ｈ）４．１８（ｓ、３Ｈ）６．８３（ｄｄ、Ｊ＝９．０８、２．９９Ｈｚ、１Ｈ）７．２３（ｄ、Ｊ＝１．３４Ｈｚ、１Ｈ）７．２５（ｂｓ、１Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．４３（ｓ、１Ｈ）８．３７（ｓ、１Ｈ）８．９４（ｓ、１Ｈ）。
【実施例２１】
【０２８６】
８−（２−トリフルオロメトキシ−５−（４−メチル−１，４−ジオキシ−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ１０３Ｂ１Ｃ１Ｚ）
【０２８７】
【化４２】
0005498796.tif 000080
【０２８８】
混合物（１：１）ＤＣＭ／アセトン（１０ｍｌ）中の８−（２−トリフルオロメトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０．１Ｍ  ３，３−ジメチル−ジオキシラン（５ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／メタノール中の７Ｎ  ＮＨ３  ９：１：０．２）によって精製して、最終化合物（２１ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ４．２４（ｓ、３Ｈ）７．５４（ｄｄ、Ｊ＝２．０７、１．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．８４（ｄｄ、Ｊ＝３．７８、３．４１Ｈｚ、１Ｈ）８．４４（ｓ、１Ｈ）８．９４（ｄ、Ｊ＝２．５６Ｈｚ、１Ｈ）９．２９（ｓ、１Ｈ）。
【０２８９】
同じ手順によって処理して、以下の化合物を調製した。
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−（２−トリフルオロメトキシ−５−（４−メチル−１，４−ジオキシ−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ１０３Ｂ５Ｃ１Ｚ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８２（ｔ、Ｊ＝７．６２Ｈｚ、２Ｈ）２．９７（ｔ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ、２Ｈ）３．０８（ｔ、Ｊ＝９．５７Ｈｚ、４Ｈ）３．２３（ｓ、３Ｈ）３．６８（ｑ、Ｊ＝６．３８Ｈｚ、２Ｈ）４．２５（ｔｄ、Ｊ＝１１．６７、２．０１Ｈｚ、２Ｈ）４．５２−４．７６（ｍ、４Ｈ）６．５３（ｔ、Ｊ＝５．３０Ｈｚ、１Ｈ）７．２５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．５６（ｄｑ、Ｊ＝９．０８、１．４０Ｈｚ、１Ｈ）７．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．１４、２．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．４４（ｓ、１Ｈ）８．７７（ｄ、Ｊ＝２．８０Ｈｚ、１Ｈ）９．２６（ｓ、１Ｈ）。
【実施例２２】
【０２９０】
８−（５−アミノ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ４６Ｂ１Ｃ１Ｚ）
【０２９１】
【化４３】
0005498796.tif 000081
【０２９２】
メタノール（６ｍＬ）中の８−（５−ニトロ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（６３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化アンモニウム（２４０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）水溶液（２５ｍＬ）及び鉄（３９７ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＰＬＣによって出発材料が消失するまで、混合物を３時間加熱還流させた。溶媒を除去し、粗製物をトリフルオロエタノールで希釈した。鉄を除去し、ろ液を濃縮して、最終化合物を淡褐色固体として定量収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８０（ｔ、Ｊ７．７４Ｈｚ、２Ｈ）２．９７（ｔ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ、２Ｈ）４．２０（ｓ、３Ｈ）５．３１（ｂｓ、２Ｈ）６．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．７８及び２．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．００（ｄｑ、Ｊ＝８．７９、１．３７及び１．３３Ｈｚ、１Ｈ）７．０７（ｄ、Ｊ＝２．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．２３（ｂｓ、１Ｈ）７．４４（ｂｓ、１Ｈ）８．３５（ｓ、１Ｈ）８．６５（ｓ、１Ｈ）。
【実施例２３】
【０２９３】
８−｛５−［（ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ５０Ｂ１Ｃ１Ｚ）
【０２９４】
【化４４】
0005498796.tif 000082
【０２９５】
無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の８−（５−アミノ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（１４６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＢＴＵ（１９０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）ＨＯＢＴ（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１０４ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＢＯＣ−Ｌ−プロリン（１２９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を更に３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、沈殿を収集し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。溶媒を蒸発させて、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（１１３ｍｇ、収率４４％）。
【０２９６】
【表１４】
0005498796.tif 000083
【実施例２４】
【０２９７】
【化４５】
0005498796.tif 000084
【０２９８】
段階１．  ８−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボニルフルオリドを用いた固体担持アミンのアシル化
この場合、「樹脂」は、Ｒｉｎｋアミド、４−（２’，４’−ジメトキシフェニル−ｆｍｏｃ−アミノメチル）フェノキシ（コポリスチレン−１％ＤＶＢ）である。
【０２９９】
上記樹脂８．８ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ  Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｑｕｅｓｔ  ２０５反応管に充填した。樹脂をＤＭＦ中の２０％ピペリジン６０ｍＬで５分間処理し、続いて室温で３０分間処理して、Ｆｍｏｃ保護基を除去した。樹脂をＤＭＦ（３×５０ｍＬ、５ｍｉｎ）、メタノール（３×５０ｍＬ、５ｍｉｎ）、最後にジクロロメタン（３×５０ｍＬ、５ｍｉｎ）で洗浄した。
【０３００】
あらかじめ脱保護した樹脂８．８ｇ（４．８ｍｍｏｌ）に、以下の前もって活性化したカルボン酸フルオリド試薬を添加した。１，４−ジオキサン５０ｍＬ中に、８−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート２．７８ｇ（７．８１ｍｍｏｌ、１．６当量）、テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート２．４１ｇ（９．１２ｍｍｏｌ、１．９当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．５９ｍＬ（９．１２ｍｍｏｌ、１．９当量）を溶解させた。すべての試薬が超音波処理によって溶液になる（ｉｎ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）までＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを溶液に滴下した。反応系を室温で３０分間撹拌した。追加のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．５９ｍＬ（９．１２ｍｍｏｌ、１．９当量）を溶液に添加し、内容物全体をＱｕｅｓｔ  ２１０合成装置上の樹脂に仕込んだ。樹脂を６０℃で６時間、続いて室温で更に１２時間混合した。樹脂からアシル化カクテル（ａｃｙｌａｔｉｏｎ  ｃｏｃｋｔａｉｌ）を抜き、樹脂を１，４−ジオキサン（３×５０ｍＬ、５ｍｉｎ）で洗浄し、それによって上記プロトコルを用いてアシル化手順をもう一回繰り返した。第２のアシル化サイクルの終了後、樹脂からアシル化カクテルを再度抜き、樹脂を１，４−ジオキサン（３×５０ｍＬ、５ｍｉｎ）、ＤＭＦ（３×５０ｍＬ、５ｍｉｎ）、最後にＤＣＭ（３×５０ｍＬ、５ｍｉｎ）で洗浄した。樹脂をＤＣＭから減圧乾燥させた。樹脂のアシル化反応の終了は、ニンヒドリン試験方法によって定性的に試験した。
【０３０１】
【化４６】
0005498796.tif 000085
【０３０２】
段階２．  固体担持８−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドの触媒アミノ化（ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ａｍｉｎａｔｉｏｎ）
Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｒｉｄｅｎｔ合成装置カセット４ｍＬを用いて、上記段階１から得られた樹脂２００ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を別々のバイアルに充填した。アルゴンを流した反応器バイアルの各々に、炭酸カリウム微粉（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］（２．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１０％）、（±）−ＢＩＮＡＰ（６．８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１０％）、及び（アルゴン）脱気したジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中の対応するアミン（０．２２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。生成した混合物をＡｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｒｉｄｅｎｔ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｌｉｂｒａｒｙ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（ＡＬＳ）ステーション上で６０℃で１０時間撹拌した。窒素ガスを「注入（ｓｐａｒｇｅ）」して、難溶性炭酸カリウムを再懸濁させながら、樹脂を６０℃で連続的に機械撹拌するようにＴｒｉｄｅｎｔ  ＡＬＳステーションをプログラムした。１６時間の加熱サイクルを通して、毎時１回３０秒間窒素ガスを注入した。
【０３０３】
樹脂を合成カクテルから濾し（ｄｒａｉｎ）、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｒｉｄｅｎｔ  Ｅｘｔｅｒｎａｌ  Ａｇｉｔａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｕｎｉｔ（ＥＡＴＵ）合成ステーションを用いてＤＭＡ（３×２ｍＬ、５ｍｉｎ）で洗浄した。上記触媒アミノ化サイクルを上記手順によってもう一回繰り返した。
【０３０４】
２回目のアミノ化サイクルの終了後、樹脂を合成カクテルから濾し、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｒｉｄｅｎｔ  ＥＡＴＵ合成ステーションを用いてＤＭＦ（１×２ｍＬ、５ｍｉｎ）、水（１×２ｍＬ、５ｍｉｎ）、ＤＭＦ／水（１：１）（３×２ｍＬ、５ｍｉｎ）、ＤＭＦ（３×２ｍＬ、５ｍｉｎ）、メタノール（３×２ｍＬ、５ｍｉｎ）及びＤＣＭ（３×２ｍＬ、５ｍｉｎ）で洗浄した。
【０３０５】
段階３．  種々置換された８−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドの固体支持体からの切断
各Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｒｉｄｅｎｔ反応器バイアルに、以下の樹脂切断カクテル２ｍＬを添加した：ジクロロメタン（１００ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（９８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）。切断カクテル中に懸濁させた樹脂をＡｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｒｉｄｅｎｔ  ＥＡＴＵ合成ステーション上で室温で２時間振とうした。粗生成物含有溶液を別々のバイアルに捕捉した。樹脂を上記切断カクテルの第２のサイクルに処理し、ジクロロメタン（各２ｍＬ）を用いた３回の追加の樹脂洗浄物も同じ対応するバイアルに捕捉した。
【０３０６】
同様に処理して、以下の化合物を調製した。
【０３０７】
【表１５】
0005498796.tif 000086
【実施例２５】
【０３０８】
【化４７】
0005498796.tif 000087
【０３０９】
段階１．  固体担持メチル４−［（３−カルバモイル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−８−イル）アミノ］−３−メチル安息香酸メチルエステルの直接アシル化
ワインレブアミドアシル化化学反応の改変プロトコル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９７７，  ４８，  ４１７１）を、固体支持体に連結されたメチルエステル化合物から所望のカルボキサミドを直接生成するのに適用した。Ｂｉｏｔａｇｅ／Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ  ０．５−２ｍＬマイクロ波反応器バイアルに、上記段階２（触媒アミノ化）で調製された乾燥樹脂２００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルをアルゴンガスでパージし、放置した。無水ＤＣＭ  ２ｍＬを含むアルゴンガスパージされた１ドラムバイアルに、適切なアミン０．０４５ｇ（０．４４ｍｍｏｌ、４当量）、続いてトリメチルアルミニウム溶液２２５ｍｉｃｒｏＬ（２Ｍトルエン溶液）を充填した。バイアルをボルテックス撹拌機で３０秒間撹拌し、室温で１５分間放置し、その後全内容物を、乾燥樹脂を含むマイクロ波反応器バイアルに充填した。冷却しながらバイアルを１１０℃で１０分間照射するようにプログラムされたＳｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波システム中にマイクロ波バイアルを置いた。加熱冷却サイクルの終了後、反応物をメタノール／水（１：１）でクエンチし、ＤＭＦ（３×２ｍＬ、５ｍｉｎ）、メタノール（３×２ｍＬ、５ｍｉｎ）及びＤＣＭ（３×２ｍＬ、５ｍｉｎ）で洗浄した。
【０３１０】
段階２．  種々置換された８−［（５−カルバモイル−２−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド化合物の固体支持体からの切断
各反応器バイアルに、以下の樹脂切断カクテル２ｍＬを添加した：ジクロロメタン（１００ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（９８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）。切断カクテル中に懸濁させた樹脂を室内で２時間振とうした。粗生成物含有溶液を別々のバイアルに捕捉した。樹脂を上記切断カクテルの第２のサイクルに処理し、ジクロロメタン（各２ｍＬ）を用いた３回の追加の樹脂洗浄物も同じ対応するバイアルに捕捉した。
【０３１１】
【表１６】
0005498796.tif 000088
【実施例２６】
【０３１２】
【化４８】
0005498796.tif 000089
【０３１３】
段階１．  固体担持メチル４−［（３−カルバモイル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−８−イル）アミノ］−３−メチル安息香酸メチルエステルの直接アシル化
Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｒｉｄｅｎｔ合成装置カセット４ｍＬに、上記段階２（触媒アミノ化）で調製した乾燥樹脂２００ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。バイアルをアルゴンガスでパージし、無水ＴＨＦ  １ｍＬを添加して、樹脂を前もって膨潤させた。懸濁した樹脂にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）１．１ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ、１０当量）、続いて塩化アンモニウム０．０５８ｇ（１．１ｍｏｌ、１０当量）を充填した。カセットを室温で６０分間撹拌し、その後カセットの内容物を濾し、ＤＭＦ（３×２ｍＬ、５ｍｉｎ）、メタノール（３×２ｍＬ、５ｍｉｎ）及びＤＣＭ（３×２ｍＬ、５ｍｉｎ）で洗浄した。
【０３１４】
段階２．  種々置換された８−［（５−カルバモイル−２−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド化合物の固体支持体からの切断
各Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｒｉｄｅｎｔ反応器バイアルに、以下の樹脂切断カクテル２ｍＬを添加した：ジクロロメタン（１００ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（９８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）。切断カクテル中に懸濁させた樹脂をＡｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｒｉｄｅｎｔ  ＥＡＴＵ合成ステーション上で室温で２時間振とうした。粗生成物含有溶液を別々のバイアルに捕捉した。樹脂を上記切断カクテルの第２のサイクルに処理し、ジクロロメタン（各２ｍＬ）を用いた３回の追加の樹脂洗浄物も同じ対応するバイアルに捕捉した。
【０３１５】
【表１７】
0005498796.tif 000090
【実施例２７】
【０３１６】
【化４９】
0005498796.tif 000091
【０３１７】
段階１．  固体担持８−｛［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドのメシル化
ヒドロキシメチル基を種々の置換基を有するアミノメチル基に転化する場合、上記段階２（触媒アミノ化）から得られた樹脂２００ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を含む４ｍＬ  Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｒｉｄｅｎｔ合成装置カセットを利用した。反応器バイアルの各々に塩化メタンスルホニル（０．０８５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、１０当量）、及びジクロロメタン（２ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。生成した混合物をＡｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｒｉｄｅｎｔ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｌｉｂｒａｒｙ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（ＡＬＳ）ステーション上で周囲温度で２時間撹拌した。反応サイクルの終了後、樹脂から合成カクテルを抜き、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｒｉｄｅｎｔ  ＥＡＴＵ合成ステーションを用いて、ＤＭＦ（３×２ｍＬ、５ｍｉｎ）、メタノール（３×２ｍＬ、５ｍｉｎ）、ＤＣＭ（３×２ｍＬ、５ｍｉｎ）及びＴＨＦ（３×２ｍＬ、５ｍｉｎ）で洗浄した。
【０３１８】
段階２．  固体担持された８−｛［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドのメシル酸塩の求核置換
上記段階１で調製したメシル酸塩化合物をＴＨＦ  ２ｍＬ中の適切なアミン（０．１１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、１０当量）に添加した。生成した混合物をＡｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｒｉｄｅｎｔ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｌｉｂｒａｒｙ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（ＡＬＳ）ステーション上で６０℃で５時間撹拌した。反応サイクルの終了後、樹脂を合成カクテルから濾し、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｒｉｄｅｎｔ  ＥＡＴＵ合成ステーションを用いて、ＤＭＦ（３×２ｍＬ、５ｍｉｎ）、メタノール（３×２ｍＬ、５ｍｉｎ）及びＤＣＭ（３×２ｍＬ、５ｍｉｎ）で洗浄した。
【０３１９】
段階３．  種々置換された８−｛［５−（アミノメチル）−２−メチルフェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド化合物の固体支持体からの切断
各Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｒｉｄｅｎｔ反応器バイアルに、以下の樹脂切断カクテル２ｍＬを添加した：ジクロロメタン（１００ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（９８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）。切断カクテル中に懸濁させた樹脂をＡｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｒｉｄｅｎｔ  ＥＡＴＵ合成ステーション上で室温で２時間振とうした。粗生成物含有溶液を別々のバイアルに捕捉した。樹脂を上記切断カクテルの第２のサイクルに処理し、ジクロロメタン（各２ｍＬ）を用いた３回の追加の樹脂洗浄物も同じ対応するバイアルに捕捉した。下記は、幾つかの代表的化合物の分析ＨＰＬＣ／Ｍａｓｓデータである。
【０３２０】
【表１８】
0005498796.tif 000092
【実施例２８】
【０３２１】
４−アミノ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
【０３２２】
【化５０】
0005498796.tif 000093
【０３２３】
ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（９００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＢＴＵ（１．９ｇ、６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０４ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、１−メチルピペリジン−４−アミン（５１３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を更に３時間撹拌した。溶液を水で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液、９：１：０．５）によって精製して、標記化合物（９００ｍｇ、７１％）をオレンジ色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５５（ｄｑ、Ｊ＝３．９０、３．５４Ｈｚ、２Ｈ）１．７３（ｄ、Ｊ＝１４．５１Ｈｚ、２Ｈ）１．９２−２．０３（ｍ、２Ｈ）２．１９（ｂｓ、３Ｈ）２．７９（ｄ、Ｊ＝１０．７３Ｈｚ、２Ｈ）３．６９（ｍ、１Ｈ）５．８９（ｂｓ、１Ｈ）６．７８（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１．９５Ｈｚ、１Ｈ）７．６４（ｍ、１Ｈ）７．９３（ｄ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例２９】
【０３２４】
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン三塩酸塩
【０３２５】
【化５１】
0005498796.tif 000094
【０３２６】
段階１．  Ｎ−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセトアミド
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（５．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の無水酢酸（４．７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発乾固（ｄｒｉｅｎｅｓｓ）させ、ジエチルエーテルを用いて固体をすりつぶし（ｔｒｉｔｕｒｅｄ）、ろ過して、Ｎ−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセトアミド５．６４ｇを得た（収率９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：  ２．１１（ｓ、３Ｈ）７．３９（ｍ、２Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）９．８７（ｓ、１Ｈ）。
【０３２７】
同じ手順によって処理して、以下の化合物を調製した。
Ｎ−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０９（ｓ、３Ｈ）７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．８及び２．２Ｈｚ、１Ｈ）７．６３（ｍ、１Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）９．８０（ｓ、１Ｈ）、
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０７（ｓ、３Ｈ）３．８４（ｓ、３Ｈ）７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．５及び２．２Ｈｚ、１Ｈ）７．２０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）９．１７（ｓ、１Ｈ）、
Ｎ−（２−アセチル−４−ブロモ−フェニル）−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１０（ｓ、３Ｈ）２．６０（ｓ、３Ｈ）７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．９及び２．４Ｈｚ、１Ｈ）８．０４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）８．１１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）１０．９４（ｓ、１Ｈ）。
【０３２８】
段階２．  Ｎ−［２−トリフルオロメトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミド
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（１３３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセトアミド（５．０５ｇ、１７ｍｍｏｌ））を、アルゴンを流した丸底フラスコに充填した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した。ＬｉＮ（ＴＭＳ）２溶液（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、３７．６ｍＬ）及びＮ−メチルピペラジン（２．３ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間還流させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製固体を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９０／１０）によって精製して、Ｎ−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アセトアミド４．７８ｇを得た（収率８８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０６（ｓ、３Ｈ）２．２２（ｓ、３Ｈ）２．４５（ｍ、４Ｈ）３．１１（ｍ、４Ｈ）６．７５（ｄｄ、Ｊ＝９．１５及び３．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．１７（ｄｄ、Ｊ＝９．１５及び１．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．４１（ｂｓ、１Ｈ）９．５４（ｓ、１Ｈ）。
【０３２９】
同じ手順によって処理して、以下の化合物を調製した。
Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０１（ｓ、３Ｈ）２．３１（ｓ、３Ｈ）２．５４（ｍ、４Ｈ）３．１８（ｍ、４Ｈ）６．８５（ｂｓ、１Ｈ）６．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．９０及び２．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ、１Ｈ）９．４３（ｓ、１Ｈ）、
Ｎ−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０１（ｓ、３Ｈ）２．２６（ｓ、３Ｈ）２．５２（ｍ、４Ｈ）３．１２（ｍ、４Ｈ）３．８０（ｓ、３Ｈ）６．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．６６及び２．５６Ｈｚ、１Ｈ）６．５８（ｄ、Ｊ＝２．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．５９（ｄ、Ｊ＝８．６６、１Ｈ）８．８９（ｓ、１Ｈ）。
【０３３０】
段階３．  ５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン三塩酸塩
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のＮ−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アセトアミド（４．７５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ  ３７％（３５ｍＬ）で処理した。１時間還流後、混合物を濃縮し、ヘキサンを用いてすりつぶして、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン三塩酸塩５．７４ｇを定量収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８２（ｄ、Ｊ＝４．７６Ｈｚ  ３Ｈ）３．１（ｍ、４Ｈ）３．４８（ｍ、４Ｈ）６．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．９０及び２．９３Ｈｚ、１Ｈ）６．４０（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、１Ｈ）６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．９０及び１．３４Ｈｚ、１Ｈ）１０．３１（ｂｓ、１Ｈ）。
【０３３１】
同じ手順によって処理して、以下の化合物を調製した。
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン三塩酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８３（ｄ、Ｊ＝４．０２Ｈｚ、３Ｈ）３．０１（ｍ、４Ｈ）３．４７（ｍ、４Ｈ）６．９０（ｍ、２Ｈ）７．０１（ｍ、１Ｈ）１０．４４（ｂｓ、１Ｈ）、
２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン二塩酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８３（ｂｓ、３Ｈ）３．１３（ｍ、４Ｈ）３．４７（ｍ、４Ｈ）３．９１（ｓ、３Ｈ）６．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．７８及び２．５６Ｈｚ、１Ｈ）６．８０（ｄ、Ｊ＝２．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．２７（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、１Ｈ）９．７７（ｂｓ、３Ｈ）１０．７２（ｂｓ、１Ｈ）、
１−［２−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン塩酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．５３（ｓ、３Ｈ）２．８２（ｂｓ、３Ｈ）２．９８（ｍ、４Ｈ）３．６１（ｍ、４Ｈ）６．８４（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．５４及び２．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．２７（ｄ、Ｊ＝２．５６Ｈｚ、１Ｈ）１０．４０（ｂｓ、１Ｈ）。
【実施例３０】
【０３３２】
１−［２−アミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン
【０３３３】
【化５２】
0005498796.tif 000095
【０３３４】
段階１．  １−［２−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン
１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（４．５ｇ、２９．２２ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピペラジン（５ｍＬ）を用いて１３０℃で３時間処理して、１−［２−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノンを定量収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２０（ｓ、３Ｈ）２．３９（ｍ、４Ｈ）２．４７（ｓ、３Ｈ）３．３５（ｍ、４Ｈ）６．２７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）６．５２（ｄｄ、Ｊ＝９．１５及び２．６Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｄ、Ｊ＝９．１５Ｈｚ、１Ｈ）１２．７３（ｓ、１Ｈ）。
【０３３５】
同じ手順によって処理して、以下の化合物を調製した。
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンゾニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２３（ｓ、３Ｈ）２．４３（ｍ、４Ｈ）３．５５（ｍ、４Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝９．６３及び２．９３Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、１Ｈ）８．１８（ｄ、Ｊ＝９．６３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３３６】
段階２．  １−［２−アミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン
ＤＭＡ（５０ｍＬ）中の１−［２−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン（５．２２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２．６７ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後２−ブロモ−２−メチルプロパンアミド１１．１ｇ（６６．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。ＮａＯＨ  ８．０１ｇ（２００ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで水５０ｍＬを添加し、混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、次いでＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮した。粗製固体を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９５／５）によって精製して、標記化合物１．５１ｇを得た（収率３０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２２（ｓ、３Ｈ）２．３７（ｍ、４Ｈ）２．４２（ｓ、３Ｈ）３．２３（ｍ、４Ｈ）６．０９（ｄ、Ｊ＝２．５６Ｈｚ、１Ｈ）６．２３（ｄｄ、Ｊ＝９．１５及び２．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．０８（ｂｓ、２Ｈ）７．５３（ｄ、Ｊ＝９．１５Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例３１】
【０３３７】
２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン
【０３３８】
【化５３】
0005498796.tif 000096
【０３３９】
段階１．  １−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（８５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（２２５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．２６ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−メトキシ−２−ニトロ−ベンゼン（１．７７ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を、アルゴンを流した丸底フラスコに充填した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した。Ｎ−メチルピペラジン（１．０１ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７２時間還流させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製固体を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９０／１０）によって精製して、標記化合物１．０５ｇを得た（収率５５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２２（ｓ、３Ｈ）２．４５（ｍ、４Ｈ）３．０９（ｍ、４Ｈ）３．８３（ｓ、３Ｈ）７．２２（ｄ、Ｊ＝９．２７Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（ｄｄ、Ｊ＝９．２７及び２．９３Ｈｚ、１Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３４０】
段階２．  ２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液をＰｄ／Ｃ  １０％（１５０ｍｇ）の存在下で３５ｐｓｉで２時間水素化した。混合物をセライトパッドによってろ過し、溶液を濃縮して、標記化合物０．８ｇを得た（収率９０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２１（ｓ、３Ｈ）２．４３（ｍ、４Ｈ）２．９４（ｍ、４Ｈ）３．６８（ｓ、３Ｈ）４．５５（ｓ、２Ｈ）６．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．６６及び２．８０Ｈｚ、１Ｈ）６．３０（ｄ、Ｊ＝２．８０Ｈｚ、１Ｈ）６．６４（ｄ、Ｊ＝８．６６Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例３２】
【０３４１】
１−［２−アミノ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン
【０３４２】
【化５４】
0005498796.tif 000097
【０３４３】
段階１．  １−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−ニトロ−フェニル］−エタノン。円筒状石英管に、１−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−エタノン（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−ピペラジン（１２ｍｌ、１８０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。反応物を１２０℃で４０時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残留物をＤＣＭに溶解させた。溶液を水で２回洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（アセトン／ＭｅＯＨ  ７５：２５）によって精製して、所望の化合物（２７２ｍｇ、収率４６％）を黄色固体として得た。
【０３４４】
段階２．  １−［２−アミノ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン。シクロヘキセン：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ：ＥｔＯＨ混合物（１：１：１．５：２．５）（１２ｍｌ）中の１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−ニトロ−フェニル］−エタノン（２７０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ  １０％（３２８ｍｇ）及び２滴のＨＣｌ  ３７％を添加した。混合物を７０℃で３時間加熱した。Ｐｄを反応物からろ過し、溶媒をろ液から減圧除去した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／メタノール中の７Ｎ  ＮＨ３  ９：１：１）によって精製して、最終化合物（２２５ｍｇ、収率９５％）をオレンジ色のオイルとして得た。より扱いやすい固体を得るために、このオイルをジオキサン中のＨＣｌで処理した。
【０３４５】
同じ手順によって処理して、以下の化合物を調製した。
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−アミノ−ベンゾニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２５（ｂｓ、３Ｈ）２．９５（ｂｓ、４Ｈ）５．４９（ｓ、２Ｈ）６．７４（ｄ、Ｊ＝９．０２Ｈｚ、１Ｈ）６．８５（ｄ、Ｊ＝２．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．１０（ｄｄ、Ｊ＝９．０８、２．８７Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例３３】
【０３４６】
２−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン塩酸塩
【０３４７】
【化５５】
0005498796.tif 000098
【０３４８】
段階１．  メチル−４−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン
円筒状石英管に、４−フルオロ−１−メチル−２−ニトロ−ベンゼン（２０．０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−ピペラジン（２６ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。反応物を２００℃で４８時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残留物をＤＣＭに溶解させた。溶液を水で２回洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、溶媒を減圧除去した。最終化合物（１４．６５ｇ、収率４８％）を褐色オイルとして得た。
【０３４９】
段階２．  ２−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミンエタノール（１００ｍＬ）とシクロヘキセン（７ｍｌ）中の１−メチル−４−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン（９．０ｇ、３８．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ  １０％（１．５ｇ）を添加した。混合物を８０℃で６時間加熱した。Ｐｄを反応物からろ過し、溶媒をろ液から減圧除去した。粗製物をＤＣＭで希釈し、ジオキサン中のＨＣｌで処理し、沈殿を収集し、ジエチルエーテルで洗浄して、最終化合物を褐色固体として定量収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１０（ｓ、３Ｈ）２．８２（ｓ、３Ｈ）２．９１−３．０１（ｍ、２Ｈ）３．０６−３．２１（ｍ、２Ｈ）３．４９（ｄ、Ｊ＝１４．０２Ｈｚ、２Ｈ）３．６６（ｄ、Ｊ＝１２．４４Ｈｚ、２Ｈ）６．５７（ｂｓ、１Ｈ）６．６３（ｂｓ、１Ｈ）７．０１（ｄ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、１Ｈ）１０．２１（ｂｓ、１Ｈ）。
【実施例３４】
【０３５０】
Ｎ−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−グアニジン
【０３５１】
【化５６】
0005498796.tif 000099
【０３５２】
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（５．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＥｔＯＨ  ５ｍＬとＨ２Ｏ  １ｍＬに溶解したシアナミド（１．６４ｇ、３９ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ  １０ｍＬで希釈されたＨＣｌ  ３７％（３．２５ｍＬ）を撹拌下で滴下して混合物にした。混合物を７２時間還流させた。混合物を室温に冷却し、濃縮し、次いで水で希釈し、ＮａＯＨ  １Ｎを塩基性ｐＨまで添加し、酢酸エチルで数回抽出し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮して、標記化合物５．２ｇを得た（収率８９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ５．４０（ｓ、４Ｈ）６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．７２、２．３８Ｈｚ、１Ｈ）７．０５（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．１１（ｍ、１Ｈ）。
【実施例３５】
【０３５３】
Ｎ−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−グアニジン
【０３５４】
【化５７】
0005498796.tif 000100
【０３５５】
段階１．  ５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（０．９４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（３０．７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、アルゴンを流した丸底フラスコに充填した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した。ＬｉＮ（ＴＭＳ）２溶液（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、２８８ｍＬ）及びＮ−メチルピペラジン（２６．７ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間還流させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドによってろ過した。有機相を濃縮し、残留物をＤＣＭ（２００ｍｌ）に溶解させ、水（１×１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、溶媒を減圧蒸発させ、粗製固体をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９０／１０）によって精製して、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン２１．１ｇを淡褐色粉体として得た（収率６４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２３（ｓ、３Ｈ）２．４２−２．４７（ｍ、４Ｈ）３．０２−３．０８（ｍ、４Ｈ）５．１０（ｓ、２Ｈ）６．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．９０、２．９３Ｈｚ、１Ｈ）６．３３（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、１Ｈ）６．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．９０、１．４６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３５６】
同じ手順によって処理して、以下の化合物を調製した。
Ｎ−［２−アミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０３（ｓ、３Ｈ）２．２３（ｓ、３Ｈ）２．４２−２．４７（ｍ、４Ｈ）３．０２−３．０８（ｍ、４Ｈ）５．１０（ｓ、２Ｈ）６．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．７２、２．７４Ｈｚ、１Ｈ）７．２２（ｄ、Ｊ＝９．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝２．８０Ｈｚ、１Ｈ）、
５−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８７（ｓ、３Ｈ）４．４６−４．５０（ｍ、１Ｈ）４．５２−４．５６（ｍ、１Ｈ）６．２１（ｄｄ、Ｊ＝９．０２、２．９３Ｈｚ、１Ｈ）６．３７（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、１Ｈ）６．９３−６．９７（ｍ、１Ｈ）７．２２−７．３８（ｍ、５Ｈ）１０．１９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、
５−（（Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン。
【０３５７】
段階２．  Ｎ−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−グアニジン
ＨＣｌ  ６Ｎ（１ｍＬ）中の５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（２７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、シアナミド（３３６ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（３ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。ＮａＯＨ  ２ＮをｐＨ＞１１まで添加した。水相をＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮した。残留物をジエチルエーテルから結晶化させて、標記化合物（２４０ｍｇ、収率７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２１（ｓ、３Ｈ）２．３９−２．４５（ｍ、４Ｈ）３．０５−３．１１（ｍ、４Ｈ）６．４０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．９０、３．０５Ｈｚ、１Ｈ）６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．９６、１．１６Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例３６】
【０３５８】
エチル１−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート（Ａ５１Ｂ５Ｃ２Ｚ）
【０３５９】
【化５８】
0005498796.tif 000101
【０３６０】
ＤＭＦ  １５ｍＬ中のエチル６−［（ジメチルアミノ）メチレン］−７−オキソ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート２．６６ｇ（８．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−グアニジン２．６４ｇ（８．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で４時間撹拌した。冷却後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌した。沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物２．８６ｇを得た（６１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）２．２３（ｓ、３Ｈ）２．４３−２．４８（ｍ、４Ｈ）２．８３（ｔ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、２Ｈ）２．９４−３．００（ｍ、２Ｈ）３．１２−３．１８（ｍ、４Ｈ）３．５５−３．６４（ｍ、２Ｈ）４．２９（ｑ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、２Ｈ）４．５９（ｔ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）４．６５（ｔ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ、２Ｈ）６．８０（ｄｄ、Ｊ＝９．１５、３．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．２１（ｓ、１Ｈ）７．２１−７．２４（ｍ、１Ｈ）８．３６（ｓ、１Ｈ）８．９０（ｓ、１Ｈ）。
【実施例３７】
【０３６１】
カリウム１−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート（Ａ５１Ｂ５Ｃ３Ｚ）
【０３６２】
【化５９】
0005498796.tif 000102
【０３６３】
エチル１−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート（１．７ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）をエタノール９６％（５０ｍＬ）に懸濁させ、エタノール中の水酸化カリウムの１．５Ｍ溶液（８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で室温で終夜処理した。沈殿をろ過によって収集して、標記化合物（１．５４ｇ、収率８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）β  ｐｐｍ  ２．２２（ｓ、３Ｈ）２．４２−２．４８（ｍ、４Ｈ）２．７２（ｔ、Ｊ＝７．７４Ｈｚ、２Ｈ）２．９３（ｔ、Ｊ＝７．６２Ｈｚ、２Ｈ）３．１２−３．１７（ｍ、４Ｈ）３．５７−３．６３（ｍ、２Ｈ）４．５３−４．５９（ｍ、３Ｈ）６．７６（ｄｄ、Ｊ＝９．１５、３．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．０２、１．３４Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｓ、１Ｈ）８．６５（ｓ、１Ｈ）。
【実施例３８】
【０３６４】
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ５１Ｂ５Ｃ１Ｚ）
【０３６５】
【化６０】
0005498796.tif 000103
【０３６６】
無水ＤＭＡ（４０ｍＬ）中のカリウム１−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシラート（１．５４ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ−エチル−Ｎ’，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）（１．０３ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）及びアンモニウム１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾル−１−アート（０．８１９ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、生成した沈殿をろ過によって収集して、標記化合物を得た（１．３２ｇ、収率８８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２４（ｓ、３Ｈ）２．４６（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）２．８０（ｔ、Ｊ＝７．６２Ｈｚ、２Ｈ）２．９８（ｔ、Ｊ＝７．６２Ｈｚ、２Ｈ）３．１５（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）３．６４（ｑ、Ｊ＝５．４９Ｈｚ、２Ｈ）４．５９（ｔ、Ｊ＝５．７９Ｈｚ、１Ｈ）４．６３（ｔ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ、２Ｈ）６．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．９６、２．９９Ｈｚ、１Ｈ）７．１９−７．２４（ｍ、１Ｈ）７．２４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、１Ｈ）７．４３（ｓ、１Ｈ）８．３４（ｓ、１Ｈ）８．８５（ｓ、１Ｈ）。
【実施例３９】
【０３６７】
８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ５１Ｂ８Ｃ１Ｚ）
【０３６８】
【化６１】
0005498796.tif 000104
【０３６９】
ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中のＴｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、（２．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（９５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、８−［５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（１４．８ｇ、３１．５４ｍｍｏｌ）を、アルゴンを流した丸底フラスコに充填した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した。ＬｉＮ（ＴＭＳ）２溶液（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、６３０ｍＬ）及びＮ−メチルピペラジン（６９ｍＬ、５０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間還流させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドによってろ過した。有機相を濃縮した。粗製固体を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）によって精製して、標記化合物９．２ｇを得た（収率６０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２２（ｓ、３Ｈ）２．４５−２．４８（ｍ、４Ｈ）２．８４（ｔ、Ｊ＝７．６２Ｈｚ、２Ｈ）３．００（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、２Ｈ）３．１６−３．２０（ｍ、４Ｈ）６．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．１９（ｄｄ、Ｊ＝９．０２、１．３４Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．４９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．３６（ｓ、１Ｈ）。
【実施例４０】
【０３７０】
１−（２−クロロ−エチル）−８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ５１Ｂ９Ｃ１Ｚ）
【０３７１】
【化６２】
0005498796.tif 000105
【０３７２】
８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（４８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（４９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液をＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁させ、１−ブロモ−２−クロロ−エタン（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）で室温で処理した。２時間後、反応混合物を水に注ぎ、ろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物（５２９ｍｇ、収率９６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２２（ｓ、３Ｈ）２．４２−２．４８（ｍ、４Ｈ）２．８１（ｔ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、２Ｈ）２．９９（ｔ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、２Ｈ）３．１２−３．１８（ｍ、４Ｈ）３．８４（ｔ、Ｊ＝５．９１Ｈｚ、２Ｈ）４．８７（ｔ、Ｊ＝５．９１Ｈｚ、２Ｈ）６．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．０８、２．９９Ｈｚ、１Ｈ）７．１９（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、１Ｈ）７．２１−７．２６（ｍ、１Ｈ）７．２９−７．３３（ｍ、１Ｈ）７．４６（ｓ、１Ｈ）８．３６（ｓ、１Ｈ）８．９２（ｓ、１Ｈ）。
【０３７３】
同じ手順によって処理して、以下の化合物を調製した。
【０３７４】
【表１９】
0005498796.tif 000106
【実施例４１】
【０３７５】
８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−１−ビニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ５１Ｂ１０Ｃ１Ｚ）
【０３７６】
【化６３】
0005498796.tif 000107
【０３７７】
１−（２−クロロ−エチル）−８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（３．５ｍＬ）の混合物を８０℃に１時間加熱した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、ろ過した。粗製固体を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）によって精製して、標記化合物２３４ｍｇを得た（収率７１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２２（ｓ、３Ｈ）２．３９−２．４７（ｍ、４Ｈ）２．８３（ｔ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、２Ｈ）３．０１（ｔ、Ｊ＝７．７４Ｈｚ、２Ｈ）３．１２−３．２０（ｍ、４Ｈ）４．９０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）５．８９（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）６．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．１５、２．９３Ｈｚ、１Ｈ）７．１８−７．３２（ｍ、２Ｈ）７．４３（ｓ、１Ｈ）７．６６（ｓ、１Ｈ）８．３３（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、８．７Ｈｚ、１Ｈ）８．３９（ｓ、１Ｈ）９．０５（ｓ、１Ｈ）。
【実施例４２】
【０３７８】
１−（３−アミノ−プロピル）−８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩（Ａ５１Ｂ１３Ｃ１Ｚ）
【０３７９】
【化６４】
0005498796.tif 000108
【０３８０】
８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（９７．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に懸濁させ、（３−ブロモ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で室温で処理した。２時間後、反応混合物を水に注ぎ、ろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。残留物をジオキサン（１ｍＬ）に懸濁させ、ジオキサン中のＨＣｌ  ４Ｎ（０．１ｍＬ）で１時間処理した。沈殿をろ過し、乾燥させて、標記化合物（５２ｍｇ、収率４５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８９−２．０１（ｍ、２Ｈ）２．６３−２．７２（ｍ、２Ｈ）２．７９−２．８６（ｍ、２Ｈ）２．８４（ｄ、Ｊ＝４．６３Ｈｚ、３Ｈ）２．９６−３．０４（ｍ、２Ｈ）３．０７−３．２４（ｍ、４Ｈ）３．３８−３．４２（ｍ、２Ｈ）３．８４（ｄ、Ｊ＝１１．８３Ｈｚ、２Ｈ）４．７１（ｔ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、２Ｈ）６．８９（ｄｄ、Ｊ＝９．２１、２．９９Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．９６、１．１６Ｈｚ、１Ｈ）７．３３−７．３７（ｍ、２Ｈ）７．４６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．９２（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）８．３８（ｓ、１Ｈ）９．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０３８１】
同じ手順によって処理して、以下の化合物を調製した。
１−（３−アミノ−エチル）−８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩（Ａ５１Ｂ１２Ｃ１Ｚ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８０−２．８４（ｍ、２Ｈ）２．８６（ｄ、Ｊ＝４．７６Ｈｚ、３Ｈ）２．９７−３．０３（ｍ、２Ｈ）３．０６−３．２８（ｍ、４Ｈ）３．８１（ｄ、Ｊ＝０．６１Ｈｚ、２Ｈ）４．９０−４．９６（ｍ、２Ｈ）６．８７（ｄｄ、Ｊ＝９．０８、２．９９Ｈｚ、２Ｈ）７．２８−７．３３（ｍ、２Ｈ）７．３８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．４１（ｄ、Ｊ＝２．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．７５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．１９（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）８．３８（ｓ、１Ｈ）９．１７（ｓ、１Ｈ）。
【実施例４３】
【０３８２】
５−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン
【０３８３】
【化６５】
0005498796.tif 000109
【０３８４】
段階１．  ５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（０．４３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．６５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ｉｉ）ジクロリドとジクロロメタンの複合体（１：１）（０．０８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、アルゴンを流した丸底フラスコに充填した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した。無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（０．４５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液を懸濁液に添加し、反応混合物を８０℃で３時間加温した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、混合有機相を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）で抽出した。炭酸水素ナトリウムを添加して水層を塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、溶媒を減圧除去し、粗製固体をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９０／１０）によって精製して、中間体を淡褐色固体（０．３ｇ、収率６５％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２９（ｓ、３Ｈ）２．３８−２．４４（ｍ、２Ｈ）２．５８（ｔ、Ｊ＝５．５５Ｈｚ、２Ｈ）３．０２（ｄ、Ｊ＝２．３２Ｈｚ、２Ｈ）５．２９（ｓ、２Ｈ）６．０３（ｔ、Ｊ＝３．４８Ｈｚ、１Ｈ）６．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．１９Ｈｚ、１Ｈ）６．８６（ｄ、Ｊ＝２．３２Ｈｚ、１Ｈ）７．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、１．３４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３８５】
段階２．  ５−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（０．３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（１００ｍｇ）の懸濁液をＰａｒｒ装置中に４０ｐｓｉで６時間水素化した。混合物をセライトパッドによってろ過し、溶媒を減圧除去し、粗製残留物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９５／０５／００５）によって精製して、標記化合物を淡褐色固体（０．１７ｇ、収率５６％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５６（ｑｄ、Ｊ＝１２．３２、３．５４Ｈｚ、２Ｈ）１．６８（ｄ、Ｊ＝１１．８０Ｈｚ、２Ｈ）１．９３（ｔ、Ｊ＝１１．２０Ｈｚ、２Ｈ）２．１８（ｓ、３Ｈ）２．３０（ｔｔ、Ｊ＝１２．００、３．６６Ｈｚ、１Ｈ）２．８４（ｄ、Ｊ＝１１．３４Ｈｚ、２Ｈ）５．２２（ｓ、２Ｈ）６．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．４１、２．０７Ｈｚ、１Ｈ）６．６７（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）６．９８（ｄｑ、Ｊ＝８．３７、１．５０Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例４４】
【０３８６】
５−（（Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン
【０３８７】
【化６６】
0005498796.tif 000110
【０３８８】
段階１．  （Ｒ）−３−ベンジルオキシメチル−１−メチル−ピペラジン−２，５−ジオン
無水ＤＭＦ（４３ｍＬ）中のサルコシンメチルエステル塩酸塩（２．８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３ｍｌ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１６０ｍＬ）、ＥＤＤＱ塩酸塩（３．２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）及びＢＯＣ−Ｄ−セリン（５．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物をＡｃＯＥｔに溶解させた。溶液を水、１Ｎ  ＨＣｌ及びＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶液を濃縮して、無色オイル５ｇ（収率７５％）を得、ＤＣＭ（３２５ｍＬ）で希釈した。ＴＦＡ（３２５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物をＭｅＯＨ（４００ｍＬ）に溶解させた。ＴＥＡ（２１．５ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をＮ２雰囲気下で２時間還流させた。溶媒を減圧除去し、残留物をＤＣＭに溶解させた。溶液を水で２回洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒を減圧除去し、粗製物をＥｔ２Ｏで希釈し、上澄みを流して、最終化合物（１．９３ｇ、収率６３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８３（ｓ、３Ｈ）３．５６（ｄｄ、Ｊ＝９．６３、２．８０Ｈｚ、１Ｈ）３．７７−３．８３（ｍ、２Ｈ）３．８７−３．９２（ｍ、１Ｈ）３．９５（ｑ、Ｊ＝２．６８Ｈｚ、１Ｈ）４．４５−４．５３（ｍ、２Ｈ）７．２５−７．３１（ｍ、３Ｈ）７．３３−７．３８（ｍ、２Ｈ）８．２３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０３８９】
同じ手順によって処理し、ＢＯＣ−Ｌ−セリンを用いて、以下の化合物を調製した。
（Ｓ）−３−ベンジルオキシメチル−１−メチル−ピペラジン−２，５−ジオン
【０３９０】
段階２．  （Ｓ）−３−ベンジルオキシメチル−１−メチル−ピペラジン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ベンジルオキシメチル−１−メチル−ピペラジン−２，５−ジオン（１．９３ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４  １Ｍ（１５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を３０分間滴下し、溶液をＮ２雰囲気下で３時間還流させた。反応物を０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。次いで、１５％ＮａＯＨ水溶液４ｍＬを添加した。１時間後、水１００ｍＬを添加し、反応物を終夜撹拌した。白色沈殿をろ別し、ＤＣＭで洗浄した。溶媒を減圧除去し、残留物をＥｔ２Ｏで希釈し、上澄みを流した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／メタノール中の７Ｎ  ＮＨ３、９０：９：１）によって精製して、所望の化合物（１．４３ｇ、収率８３．５％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６１（ｔ、Ｊ＝１０．１２Ｈｚ、１Ｈ）１．８５（ｔｄ、Ｊ＝１０．８２、３．２３Ｈｚ、１Ｈ）２．１３（ｓ、３Ｈ）２．５７−２．６７（ｍ、４Ｈ）２．８３−２．８９（ｍ、１Ｈ）３．２９−３．３４（ｍ、２Ｈ）４．４７（ｓ、２Ｈ）７．２３−７．４０（ｍ、５Ｈ）。
【０３９１】
同じ手順によって処理して、以下の化合物を調製した。
（Ｒ）−３−ベンジルオキシメチル−１−メチル−ピペラジン
【実施例４５】
【０３９２】
８−［５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ１１７Ｂ１Ｃ１Ｚ）
【０３９３】
【化６７】
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【０３９４】
ＤＣＭ（１．７ｍＬ）中の８−［５−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（５３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（０．１７ｍＬ）中の１Ｍ  ＢＣｌ３をＮ２雰囲気下で−７８℃で滴下した。完全な添加のもとで（Ｕｎｄｅｒ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ａｄｄｉｔｉｏｎ）、溶液を０℃で３０分間、室温で終夜撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ  ２ｍＬを添加した。溶媒を減圧除去し、残留物をＥｔ２Ｏで希釈し、上澄みを流して、所望の化合物を定量収率で（４６ｍｇ）褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７９−２．８４（ｍ、２Ｈ）２．８７（ｓ、３Ｈ）２．９５−３．０２（ｍ、２Ｈ）４．１７（ｓ、３Ｈ）６．８２（ｄｄ、Ｊ＝９．１５、２．９３Ｈｚ、１Ｈ）７．２５−７．２９（ｍ、１Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、１Ｈ）８．３６（ｓ、１Ｈ）９．００（ｓ、１Ｈ）。
【０３９５】
同じ手順によって処理して、以下の化合物を調製した。
８−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ１１５Ｂ１Ｃ１Ｚ）
【実施例４６】
【０３９６】
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−［２−トリフルオロメトキシ−５−（４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ａ１０２Ｂ５Ｃ１Ｚ）
【０３９７】
【化６８】
0005498796.tif 000112
【０３９８】
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド４００ｍｇ（０．７５１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸１７．４ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。４５分後、ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、有機相を除去した。水溶液を焼結ガラスフィルターによってろ過し、固体を水（２０ｍＬ）で洗浄し、最後にフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ８０／２０／０２）によって精製して、標記化合物１７０ｍｇを淡褐色固体として得た（収率４１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７９（ｔ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、２Ｈ）２．９７（ｔ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、２Ｈ）３．３４（ｔ、Ｊ＝１１．５０Ｈｚ、２Ｈ）３．５０（ｓ、３Ｈ）３．６５（ｔ、Ｊ＝５．４２Ｈｚ、２Ｈ）３．６９（ｔ、Ｊ＝１１．７０Ｈｚ、２Ｈ）３．７１−３．７５（ｍ、２Ｈ）３．７７（ｔ、Ｊ＝１０．３０Ｈｚ、２Ｈ）４．６３（ｔ、Ｊ＝５．４２Ｈｚ、２Ｈ）６．８８（ｄｄ、Ｊ＝９．０８、２．９９Ｈｚ、１Ｈ）７．２４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．２８（ｄｑ、Ｊ＝９．０２、１．１０Ｈｚ、１Ｈ）７．３６（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、１Ｈ）７．３９（ｍ、１Ｈ）８．３４（ｓ、１Ｈ）８．９５（ｓ、１Ｈ）。
【配列表】
0005498796000001.app