(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
リボース、２−デオキシリボース、アラビノース及びグルコースよりなる群から選ばれる保護された単糖もしくはオリゴ糖の１−ハロ誘導体、１−Ｏ−アシル（Ｃ1-8）誘導体、１−Ｏ−アルキル（Ｃ1-8）誘導体、１−トリクロロメチルイミデートもしくは１−チオアルキル誘導体であるグリコシドドナーであって、該保護された単糖もしくはオリゴ糖が(Ｃ1-8)アルキルカルボニル、場合により置換されていることができるフェニルカルボニルもしくは場合により置換されていることがベンジルカルボニルから選択される除去可能な保護基により保護されているものである、グリコシドドナーを、トリメチルシリル保護されたヌクレオシド塩基と、適当な無水溶媒中、脂肪族スルホン酸の塩もしくはフッ素化脂肪族スルホン酸の塩である触媒の存在下で反応させ、それにより保護されたヌクレオシド化合物を得、そして所望の遊離のヌクレオシド化合物を得るために、該保護されたヌクレオシド化合物から保護基を除去することを含んでなる、化合物２’−デオキシ−５−アザシチジンを除く遊離のヌクレオシド化合物の製造方法。
【請求項２】
１−ハロが、１−クロロもしくは１−ブロモである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
除去可能な保護基が、ベンゾイルもしくはｐ−クロロベンゾイルである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
トリメチルシリル保護されたヌクレオシド塩基が、場合により置換されていることがウラシル、シトシン、５−フルオロシトシン、５−アザシトシン、６−アザウラシル、２−チオ−６−アザウラシル、チミン、Ｎ−アシル−アデニン、グアニン、ルマジン、イミダゾール、ピラジン、チアゾールもしくはトリアゾールから誘導されるか、又はその５−フルオロ置換誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
反応において用いられる触媒がメチルスルホン酸もしくはエチルスルホン酸の塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
触媒がトリフルオロメタン−スルホン酸、ペンタフルオロエチル−スルホン酸もしくはヘプタフルオロプロピル−スルホン酸の塩である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
塩がアルカリ塩もしくはアルカリ土類塩である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
塩がリチウム、ナトリウム、カリウムもしくはマグネシウムの塩である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
触媒がメチルスルホン酸リチウムもしくはリチウム−トリフルオロメタンスルホネートである、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
触媒がＳｃ（ＯＴｆ）3、Ｚｎ（ＯＴｆ）2もしくはＣｕ（ＯＴｆ）2である、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
溶媒が有機溶媒、塩素化溶媒、キシロール、アセトニトリル及びプロピレンカーボネートよりなる群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
有機溶媒がベンゼン、トルエンもしくはキシレンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
塩素化溶媒がジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムもしくはクロロベンゼンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
触媒がリチウム−トリフルオロメタンスルホネートであり、かつ、溶媒がトルエン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムもしくはクロロベンゼンである、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選ばれた触媒の存在下で、保護された、好ましくはシリル化されたヌクレオシド塩基をグリコシドドナー、好ましくはブロックされた単糖もしくはオリゴ糖、好ましくはリボース及び２−デソキシリボース誘導体の１−ハロゲン誘導体又は１−Ｏ−アシル、１−Ｏ−アルキルもしくはイミデート、好ましくはトリクロロメチルイミデートもしくはチオ−アルキル誘導体と反応させることによる、化合物２’−デオキシ−５−アザシチジン（デシタビン（Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ））を除くヌクレオシドの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
技術の現状
ヌクレオシドは既知の製薬学的に活性な化合物であり、多数の公開文献中で記載されている。特許文献１から、対応するヌクレオシド塩基をシリル化し、シリル化された塩基を選ばれた触媒の存在下でグリコシルドナー、好ましくはブロックされた単糖又はオリゴ糖の１−ハロゲン誘導体と反応させることによりヌクレオシドを合成することが既知である。用いられる触媒は、例えばＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４、ＺｎＣｌ２、ＢＦ３−エーテラート、ＡｌＣｌ３又はＳｂＣｌ５から選ばれる。主な欠点は、これらの触媒が加水分解してＨＣｌのような刺激性の加水分解産物を与え、及び／又は反応生成物からの除去が困難な不溶性の酸化物（ＴｉＯ２、ＳｎＯ２）を形成する傾向があることである。これらの触媒は、特に大規模製造の時に取り扱いが困難である。
【０００３】
特許文献２は、シリル化されたヌクレオシド塩基を糖の保護誘導体と反応させる類似の方法に言及し、強有機酸のトリアルキルシリルエステル、例えばトリメチルシリル−トリフルオロメタンスルホネートを触媒として用いることを提案している。特許文献３は、一−段階法の使用による、特許文献２に開示された方法に関する改良を提案しており、その方法では強有機酸のトリアルキルシリルエステル、例えばトリメチルシリル−トリフルオロメタンスルホネートを遊離の酸から、遊離の酸を適したモル量で存在するシリル化剤、例えばトリアルキルクロロシランと反応させることによりその場で生成させる。トリアルキルクロロシランのようなシリル化剤は非常に反応性であり、急速に反応して反応混合物中に存在する遊離の酸のトリアルキルシリルエステルを形成する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第３，８１７，９８０号明細書
【特許文献２】米国特許第４  ０８２  ９１１号明細書（ＵＳ−Ａ−４  ０８２  ９１１）
【特許文献３】米国特許第４  ２０９  ６１３号明細書（ＵＳ−Ａ−４  ２０９  ６１３）
【発明の概要】
【０００５】
発明の記述
今回、グリコシドドナー、好ましくはブロックされた単糖もしくはオリゴ糖、好ましくはリボース及び２−デソキシリボース誘導体の１−ハロゲン誘導体又は１−Ｏ−アシル、１−Ｏ−アルキルもしくはイミデート、好ましくはトリクロロメチルイミデート［−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−ＣＣｌ３］もしくはチオ−アルキル誘導体を、脂肪族スルホン酸の塩及び／又は非−求核性アニオンを含有する強無機酸の塩を含んでなる群から選ばれる選ばれた触媒の存在下でシリル化又はアルキル化されたヌクレオシド塩基と反応させることができる
ことが見出された。触媒としてエステル化合物を使用する必要はない。これは、本発明に記載する通り、ヌクレオシドの製造を非常に単純化する。この型の触媒は水性条件下で安定であり、取り扱いが容易であり、刺激性の加水分解産物を生じず、且つ容易に除去され得る。
【０００６】
さらに、本発明の触媒を用いると、所望のアノマー、すなわちアルファ／ベータアノマーの比率を得るための反応の選択性が優れている。さらに本発明に従うと、最終的な粗反応混合物に存在するアノマーの合計量について計算される９５％より高く、そして通常は９７〜９９％の範囲内である反応収率を得ることができる。
【０００７】
本発明を請求項において定義する。本発明は、グリコシドドナー、好ましくは除去可能な保護基によりブロックされているブロックされた単糖もしくはオリゴ糖、好ましくはリボース及び／又は２−デソキシリボース誘導体の１−ハロゲン又は１−Ｏ−アシル又は１−Ｏ−アルキル又はイミデート、好ましくはトリクロロメチルイミデート誘導体あるいはチオ−アルキル誘導体、好ましくはチオメチル誘導体を、適した無水溶媒中で且つ触媒の存在下に、保護されたヌクレオシド塩基と反応させ、それによりブロックされたヌクレオシド化合物を得、そして遊離のヌクレオシド化合物を得るために、該ブロックされたヌクレオシド化合物から保護基を除去することによる、化合物２’−デオキシ−５−アザ−シチジン（デシタビン）を除く遊離のヌクレオシド化合物の製造方法であって、該触媒が脂肪族スルホン酸の塩及び／又は非−求核性アニオンを含有する強無機酸の塩を含んでなる群から選ばれることを特徴とする方法に関する。
【０００８】
本発明は、グリコシドドナー、好ましくはブロックされた単糖もしくはオリゴ糖、好ましくはリボース及び／又は２−デソキシリボース誘導体の１−ハロゲン誘導体又は１−Ｏ−アシルもしくは１−Ｏ−アルキルもしくはイミデート、好ましくはトリクロロメチルイミデート誘導体又はチオ−アルキル誘導体、好ましくはチオメチル誘導体の、保護されたヌクレオシド塩基との反応から得られる、２’−デオキシ−５−アザ−シチジン（デシタビン）のブロックされた化合物を除くブロックされたヌクレオシド化合物の製造であって、該反応において、該触媒が脂肪族スルホン酸の塩及び／又は非−求核性アニオンを含有する強無機酸の塩を含んでなる群から選ばれることを特徴とする製造にも関する。
【０００９】
該反応において、好ましくは脂肪族スルホン酸の塩として用いられる触媒は、好ましくはメチルスルホン酸の塩（メシレート）又はエチルスルホン酸の塩あるいはフッ素化脂肪族スルホン酸の塩、例えばトリフルオロメタン−スルホン酸、ペンタフルオロエチル−スルホン酸又はヘプタフルオロプロピル−スルホン酸の塩である。
【００１０】
該反応において、強無機酸の塩として用いられる触媒は、本明細書においてさらに後で定義されるカチオン及び非−求核性アニオンから成る塩である。該非−求核性アニオンは、溶液中で該カチオンと錯体を形成しない。好ましくは、該強無機酸の塩は：ＭＢＰｈ４、ＭＢ（Ｍｅ）４、ＭＰＦ６、ＭＢＦ４、ＭＣｌＯ４、ＭＢｒＯ４、ＭＪＯ４、Ｍ２ＳＯ４、ＭＮＯ３及びＭ３ＰＯ４を含んでなる群から選ばれる。（Ｍ＝金属カチオン；Ｆ＝フッ素；Ｃｌ＝塩素；Ｂｒ＝臭素；Ｂ＝ホウ素；Ｐｈ＝フェニル；Ｍｅ＝メチル；Ｐ＝リン；Ｊ＝ヨウ素）。好ましいのはＭＢＰｈ４、ＭＢ（Ｍｅ）４、ＭＰＦ６、ＭＢＦ４、ＭＣｌＯ４、ＭＢｒＯ４、ＭＪＯ４であり、最も好ましいのは過塩素酸の塩（ＭＣｌＯ４）及びテトラフルオロホウ酸の塩（ＭＢＦ４）である。最も好ましいのは、Ｍがリチウムである塩である。
【００１１】
これらの塩の中で好ましいのは、メチルスルホン酸の塩（メシレート）、トルフルオロメタンスルホン酸の塩及び過塩素酸の塩である。
【００１２】
好ましい脂肪族スルホン酸塩、フッ素化脂肪族スルホン酸塩及び強無機酸の塩は、アルカリ塩及びアルカリ土類塩、好ましくはリチウム、ナトリウム、カリウム又はマグネシウムの塩である。好ましいのはリチウム塩、好ましくはリチウムメチルスルホン酸（リチウムメシレート）、リチウム−トリフルオロメタンスルホネート（ＬｉＯＴｆ、リチウム−トリフレート）及び過塩素酸リチウム（ＬｉＣｌＯ４）である。他の塩、例えばスカンジウムの塩、例えばＳｃ（ＯＴｆ）３又は銅の塩、例えばＣｕ（ＯＴｆ）２又はマグネシウムの塩、例えばＭｇ（ＯＴｆ）２を用いることもできる。しかしながら、リチウム塩そして特にＬｉＯＴｆが好ましい。
【００１３】
本発明に従う反応を行うために好ましい溶媒は、有機溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシロール又は塩素化溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン又はアセトニトリル及び／又はプロピレンカーボネート及び／又は関連する溶媒である。好ましいのは、トルエン及び塩素化溶媒である。好ましいのは、塩素化溶媒中、好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン中及び／又はトルエンもしくはキシレンのような芳香族溶媒中におけるリチウム−トリフルオロメタンスルホネート（ＬｉＯＴｆ）の使用である。それぞれの溶媒又は溶媒の混合物は、ベータ−異性体（β−異性体）に関する異なる選択性を与えることができる。ベータ−異性体に有利な所望の選択性を得るために、触媒及び／又は溶媒もしくは溶媒の混合物を最適化することは、当業者にとって問題ない。
【００１４】
本明細書で定義されるグリコシドドナーの合成は、それ自体既知である。グリコシドドナーは、好ましくは、ブロックされた単糖又はオリゴ糖の、好ましくはブロックされたリボース及び／又は２−デソキシリボースの１−ハロゲン誘導体又は１−Ｏ−アシルもしくは１−Ｏ−アルキルもしくはイミデート、好ましくはトリクロロメチルイミデート誘導体又はチオ−アルキル誘導体であり、ここでヒドロキシル基は保護基、すなわち除去可能な置換基によりブロックされている。そのような化合物及び多数の置換基は既知であり、本発明の範囲内で使用され得る。
【００１５】
該保護基は、好ましくは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルカルボニル又は場合により置換されていることができるフェニルカルボニル又は場合により置換されていることができるベンジルカルボニルから選ばれる。好ましくは、該保護基は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル又はフェニルカルボニル、トリルカルボニル、キシリルカルボニルのような場合により置換されていることができるフェニルカルボニル又はベンジルカルボニルから選ばれ；好ましくはアセチル又はｐ−クロロ−フェニルカルボニルである。
【００１６】
ブロックされた単糖又はオリゴ糖に結合する置換基１−Ｏ−アシル、１−Ｏ−アルキル、１−ハロゲン、１−イミデート又は１−チオ−アルキルは、好ましくは式−Ｏ−アシル（Ｃ１−Ｃ８）、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ８）の置換基又はハロゲン又はトリクロロメチルイミデート又はチオメチルであり；好ましくは−Ｏ−アシル（Ｃ１−Ｃ４）、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ４）又は塩素、臭素、フッ素；好ましくは−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−ＣＨ３又は塩素、臭素、フッ素、好ましくは塩素又はフッ素、好ましくは塩素である。
【００１７】
ブロックされた単糖又はオリゴ糖は、好ましくはリボース、デオキシリボース、アラビノース及びグルコースに、好ましくはリボース及び２−デソキシリボースに由来する。好ましくは、すべての遊離のヒドロキシル基は既知の保護基で、好ましくは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルカルボニル又は場合により置換されていることができるフェニルカルボニル又は場合により置換されていることができるベンジルカルボニルから選ばれる本明細書上記で挙げたブロッキング基でブロックされる。これらのブロッキング基は当業者に既知である。
【００１８】
保護されたヌクレオシド塩基は、それ自体既知の除去可能な保護基により保護され、好ましくはトリメチルシリル（ＴＭＳ）−基により保護されている。保護されたヌクレオシド塩基化合物の製造は既知である。化合物は、好ましくは遊離のヌクレオシド塩基とトリメチルクロロシラン又はヘキサメチルジシラザンとの反応により製造される。これは当該技術分野における熟練者に既知である。多数のヌクレオシド有機塩基が既知である。一般に、すべてのこれらのヌクレオシド有機塩基を対応する化学化合物、例えばトリメチルクロロシラン又はヘキサメチルジシラザンと反応させ、本発明において定義される方法に従って用いることができる保護されたヌクレオシド塩基を与えることができる。
【００１９】
好ましいヌクレオシド塩基は、ハロゲン−誘導体、好ましくはクロロ−又はフルオロ−置換誘導体、好ましくはフッ素置換された誘導体及び５もしくは６個の原子を含有する複素環式化合物であり、該複素環式環は１、２又は３個の窒素原子を含有する。好ましくは、ヌクレオシド塩基は以下の複素環式化合物を含んでなる群から誘導され、ここでこれらの化合物は場合により置換されていることができる：ウラシル、シトシン、好ましくは５−アザシトシン、６−アザウラシル、２−チオ−６−アザウラシル、チミン、Ｎ−アシル−アデニン、グアニン、ルマジン、イミダゾール、ピラジン、チアゾール及びトリアゾール。ヌクレオシド塩基とグリコシドドナーの反応において、糖残基は、好ましくは窒素原子に連結してベータ−グリコシドを形成する。
【００２０】
保護されたヌクレオシド塩基を上記のブロックされた単糖又はオリゴ糖の誘導体と一緒に反応させる場合、反応温度は一般に０℃〜約９０℃の範囲内、好ましくは大体室温であり、それにより成分を大体等モル量で、そして好ましくはわずかに過剰の保護されたヌクレオシド塩基を用いて反応させる。触媒は、好ましくは２つの反応している成分の合計モル存在量（ｔｏｔａｌ  ｍｏｌａｒ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ）に対して計算される約１０〜１００モル−％の濃度で用いられる。当業者にとって、成分のモル比を最適化することは、問題ない。
【００２１】
遊離のヒドロキシル基を含有する遊離のヌクレオシド化合物を得るため、ブロックされたヌクレオシド化合物から置換基を除去するために、既知の方法が用いられる。置換基は、好ましくは例えばアンモニア又はアルコラートのアルコール溶液中における処理あるいはアルカリ水溶液又はアルコール溶液を用いる処理により除去され得るが；他の既知の方法を適用することができる。以下の実施例は、本発明を例示する。
【実施例１】
【００２２】
（Ａ）シトシン（２．５ｇ，２２．５ミリモル）、硫酸アンモニウム（０．３０ｇ，２．２７ミリモル）及びヘキサメチルジシラザン（２０．０ｇ，１２３．９ミリモル）の混合物を１７時間加熱還流した。透明な溶液を得た。いくらかの気体が発生した（アンモニア）。反応混合物を５２℃に冷まし、真空中で濃縮し、それにより無色の固体が沈殿した。２５ｍｌのジクロロメタン、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム（３．５１ｇ，２２．５ミリモル）及び１−クロロ−３，５−ジ−ｏ−ｐ−クロロベンゾイル−２−デオキシ−α−Ｄ−リボフラノース（９．６７ｇ，２２．５ミリモル）を加えた。わずかにベージュ色の混合物を周囲温度（２０〜２５℃）において１７時間撹拌した、生成物（反応収率
合されたアノマー：９９．１％；選択性  アルファ／ベータ  ３８．５／６１．５）。（Ｂ）次いで３８℃において溶媒を除去した。茶色がかった固体を得た。固体を７．５ｇの酢酸エチル中に溶解した。溶液を、２７．５ｇの炭酸水素ナトリウム水溶液（水中の２．５重量％溶液）、２１．８ｇの酢酸エチル、４．５ｇのシクロヘキサン及び８．８ｇのアセトニトリルの混合物に２０℃で滴下した。得られる反応混合物を周囲温度で１時間、及び次いで０℃で１．５時間撹拌した。ブロックされた（保護された）ヌクレオシドの沈殿を濾過し、１０ｇの水及び最後に２０ｇのアセトニトリルと酢酸エチルの混合物（１：１）で洗浄した。
収量：９．９０ｇ；８７．２％  合されたアノマー；アルファ／ベータの比  ４１／５９；純度  ９８．８３％。
【実施例２】
【００２３】
（Ａ）５−フルオロ−シトシン（１．０ｇ，７．７５ミリモル）、硫酸アンモニウム（０．１２ｇ，０．９１ミリモル）及びヘキサメチルジシラザン（８．０ｇ，４９．６ミリモル）の混合物を１７時間加熱還流した。透明な溶液を得た。いくらかの気体が発生した（アンモニア）。反応混合物を５０℃に冷まし、真空中で最初の体積の約半分に濃縮した。濁った懸濁液を得た。１０ｍｌのジクロロメタン、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム（１．２１ｇ，７．７５ミリモル）及び１−クロロ−３，５−ジ−ｏ−ｐ−クロロベンゾイル−２−デオキシ−α−Ｄ−リボフラノース（３．３３ｇ，７．７５ミリモル）を加えた。ベージュ色の混合物を周囲温度（２０〜２５℃）において１７時間撹拌した（反応収率  合されたアノマー：９９．０％；選択性  アルファ／ベータ  ３０／７０）。
（Ｂ）次いで３８℃において溶媒を除去した。茶色がかった粘着性の固体を得た。固体を１０ｇの酢酸エチル中に溶解した。溶液を、１０ｇの炭酸水素ナトリウム水溶液（水中の２．５重量％溶液）に加えた。反応混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し、次いで濾過し、３．０ｇの水及び最後に３．６ｇの酢酸エチルで洗浄した。
収量：１．８０ｇ；４４．５％；アルファ／ベータ  １．２／９８．８；純度：９８．５３％  ベータアノマー。
【実施例３】
【００２４】
（Ａ）５−アザシトシン（０．２５ｇ，２．２３ミリモル）、硫酸アンモニウム（０．０３ｇ，０．２３ミリモル）及びヘキサメチルジシラザン（２．０ｇ，１２．４ミリモル）の混合物を１７時間加熱還流した。透明な溶液を得た。いくらかの気体が発生した（アンモニア）。反応混合物を５０℃に冷まし、真空中で最初の体積の約半分に濃縮した。濁った懸濁液を得た。３．３ｇのジクロロメタン、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．３５ｇ，２．２４ミリモル）及び２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−アルファ−Ｄ−アラビノフラノシル−ブロミド（１．１７ｇ，２．２３ミリモル）を加えた。ベージュ色の混合物を周囲温度（２０〜２５℃）において１７時間撹拌した（反応収率：９５．２％；選択性  ０．１／９９．９）。
（Ｂ）次いで３８℃において溶媒を除去した。茶色がかった粘着性の固体を得た。固体を７．０ｇの酢酸エチル中に溶解し、反応混合物を７．０ｇの炭酸水素ナトリウム水溶液（水中の２．５重量％溶液）で洗浄した。有機相を濾過し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残留物を３．０ｇの酢酸エチル中に溶解し、４．０ｇのシクロヘキサンを加え、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。結晶化する生成物を濾過し、少量の酢酸エチルとシクロヘキサンの１：１混合物で洗浄した。
収量：０．４０ｇ；３２．２％；純度：９９．２％。
【実施例４】
【００２５】
（Ａ）５−アザシトシン（０．２５ｇ，２．２３ミリモル）、硫酸アンモニウム（０．０３ｇ，０．２３ミリモル）及びヘキサメチルジシラザン（２．０ｇ，１２．４ミリモル）の混合物を１７時間加熱還流した。透明な溶液を得た。いくらかの気体が発生した（アンモニア）。反応混合物を５０℃に冷まし、真空中で最初の体積の約半分に濃縮した。濁った懸濁液を得た。３．３ｇのジクロロメタン、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．３５ｇ，２．２４ミリモル）及び２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−アルファ−Ｄ−アラビノフラノシル−ブロミド（１．１７ｇ，２．２３ミリモル）を加えた。ベージュ色の混合物を周囲温度（２０〜２５℃）において１７時間撹拌した（反応収率：９４．２％）。
（Ｂ）３８℃で溶媒を除去した。油性の残留物に４．０ｇの酢酸エチルを加え、次いで濁った溶液を濾過した。４．０ｇの炭酸水素ナトリウム水溶液（２．５重量％）を用いて濾
液をクエンチングした。後に４．０ｇのシクロヘキサンを加え、混合物を０〜５℃に４時間冷却した。固体を濾過し（５−アザシトシン）、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（１：１）で洗浄した。濾液を分液ロート中に入れ、生成物含有有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。後に真空下で溶媒を除去し、油性の残留物にジエチルエーテルを加え、すると（ｗｈｅｒｅａｓ）固体が生成した。２４時間撹拌した後、沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。
収量：０．７０ｇ；５６．３％；純度：９１．５％。
【実施例５】
【００２６】
各回にトリフルオロメタンスルホン酸リチウムを同じ量（当量において）の化合物リチウムメシレート、過塩素酸リチウム、テトラフルオロホウ酸リチウム、トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム、トリフルオロメタンスルホン酸カリウム及びトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛の１つにより置き換えて、実施例１〜４を繰り返し、それにより実施例１〜４で報告したと類似の結果を得る。
【実施例６】
【００２７】
各回に溶媒としてのジクロロメタンを同じ体積の以下の溶媒：トルエン、キシレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、アセトニトリル及びプロピレンカーボネートの１つにより置き換えて、実施例１〜４を繰り返し、それにより実施例１〜４で報告したと類似の結果を得る。