(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0005526040.tif 000391
［式中、Q1は水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルであり、ここでアルキルおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換され、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
Q2およびQ3は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキルまたは−(C3−C6)−シクロアルキルであり、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
R1、R2およびR3は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−C(O)−R12、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、−SO2CH3、−SO2CF3、−SF5、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立し
て−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、または−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル、−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、または−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換され、またはここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
またはR1およびR2、またはR2およびR3は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって5−〜8−員環を形成し、ここで環は炭素原子だけで構成されるか、またはこれらの原子のうち1、2または3個は窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられ、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここで形成した5−〜8−員環、およびアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
R11およびR12は、それぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−SO2CH3または−SO2CF3であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
または“N(R11)−R12”および“N(R11)−C(O)−R12”フラグメントのR11およびR12は、N、OおよびSの群からのヘテロ原子をさらに最大2個含有する環状のアミン、イミドまたはラクタムを形成する窒素原子“N”または“N−C(O)”基と一緒になって形成される5−〜8−員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここで形成した5−〜8−員環、およびアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
R4、R5、R6、R7およびR8は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−CN、−NO2、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(CO)−N(R21)−R22、−SO2CH3、−SO2CF3、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R21、ハロゲン、−SF5、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R21、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−R22、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−C(O)−R22、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、
−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C0−C6)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、または−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される）であり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル、−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、または−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換され、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
またはR4およびR5、R5およびR6、R6およびR7、またはR7およびR8は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって5−〜8−員環を形成し、ここで環は炭素原子だけで構成されるか、またはこれらの原子のうち1、2または3個は窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられ、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここで形成した5−〜8−員環、およびアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
R21およびR22は、それぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−SO2CH3または−SO2CF3であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
または“N(R21)−R22”および“N(R21)−C(O)−R22”フラグメントのR21およびR22は、N、OおよびSの群からのヘテロ原子をさらに最大2個含有する環状のアミン、イミドまたはラクタムを形成する窒素原子“N”または“N−C(O)”基と一緒になって形成される5−〜8−員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここで形成した5−〜8−員環、およびアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよい］の化合物、および／または式Ｉの化合物の任意の立体異性体、および／または任意の比率のこれらの異性体の混合物、および／または式Ｉの化合物の生理学的に適合する塩。
【請求項２】
Q1、Q2およびQ3は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキルまたは−(C3−C6)−シクロアルキルであり、ここでアルキルまたはシクロアルキル
の幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
R1、R2およびR3は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−O−(C1−C8)−アルキル,−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−C(O)−R12、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、−SO2CH3、−SO2CF3、−SF5、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、または−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル、−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、または−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換され、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよいが、但しR1、R2またはR3のうち少なくとも1個は水素原子ではなく、
またはR1およびR2、またはR2およびR3は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって5−〜8−員環を形成し、ここで環は炭素原子だけで構成されるか、またはこれらの原子のうち1、2または3個は窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられ、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここで5−〜8−員環、およびアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
R11およびR12は、それぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−SO2CH3または−SO2CF3であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
または“N(R11)−R12”および“N(R11)−C(O)−R12”フラグメントのR11およびR12は、N、OおよびSの群からのヘテロ原子をさらに最大2個含有する環状のアミン、イミドまたはラクタムを形成する窒素原子“N”または“N−C(O)”基と一緒になって形成される5−〜8−員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−
(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
R4、R5、R6、R7およびR8は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−CN、−NO2、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(CO)−N(R21)−R22、−SO2CH3、−SO2CF3、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R21、ハロゲン、−SF5、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R21、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−R22、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−C(O)−R22、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C0−C6)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、または−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)であり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル、−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、または−O−(C3−C6)−シクロアルキルであり、またはここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよいが、但しR4、R5、R6、R7またはR8のうち少なくとも1個は水素原子ではなく、
またはR4およびR5、R5およびR6、R6およびR7またはR7およびR8は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって5−〜8−員環を形成し、ここで環は炭素原子だけで構成されるか、またはこれらの原子のうち1、2または3個は窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられ、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここで形成した5−〜8−員環、およびアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
R21およびR22は、それぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−SO2CH3または−SO2CF3であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
または“N(R21)−R22”および“N(R21)−C(O)−R22”フラグメントのR21およびR22は、N、OおよびSの群からのヘテロ原子をさらに最大2個含有する環状のアミン、イミドまたは
ラクタムを形成する窒素原子“N”または“N−C(O)”基と一緒になって形成される5−〜8−員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここで形成した5−〜8−員環、およびアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよい、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Q1、Q2およびQ3は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキルまたは−(C3−C6)−シクロアルキルであり、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
R1、R2およびR3は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−C(O)−R12、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、−SO2CH3、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C4−C15)−Hetまたは−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換され、またはここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよいが、但しR1、R2またはR3のうち少なくとも1個は水素原子ではなく、
またはR1およびR2、またはR2およびR3は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,3a,4,5,8−ヘキサアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン；2,6,7,8−テトラヒドロ−3H−5−オキサ−1,2,3a,4,8−ペンタアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン；2,3,6,7−テトラヒドロ−5,8−ジオキサ−1,2,3a,4−テトラアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン；2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−8−オキサ−1,2,3a,4,5−ペンタアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン；2,6,7,8−テトラヒドロ−3H−5−チア−1,2,3a,4,8−ペンタアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン；2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1,2,3a,4,6,9−ヘキサアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン；2,3−ジヒドロ−5,7−ジオキサ−1,2,3a,4−テトラアザ−s−インダセン；2,6,7,8−テトラヒドロ−3H−シクロペンタ[e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン；2,7,8,9−テトラヒドロ−3H−シクロペンタ[d][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンおよび2,3,6a,9a−テトラヒドロ−[1,3]ジオキソロ[4,5−d][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの群から選択される環を形成し、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
R11およびR12は、それぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het、−SO2CH3または−SO2CF3であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
または“N(R11)−R12”および“N(R11)−C(O)−R12”フラグメントのR11およびR12は、
アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジン−2,5−ジオニル、ピペリジン−2,6−ジオニル、ピペラジン−2,6−ジオニル、モルホリン−3,5−ジオニル、ピロリジン−2−オニル、ピペリジン−2−オニル、ピペラジン−2−オニルおよびモルホリン−3−オニルの群から選択される5−〜8−員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
R4、R5、R6、R7およびR8は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−CN、−NO2、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(CO)−N(R21)−R22、−SO2CH3、−SO2CF3、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R21、ハロゲン、−SF5、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R21、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−R22、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−C(O)−R22、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C0−C6)−アルキレン−(C6−C14)−アリールまたは−(C4−C15)−Hetであり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル、−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、または−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換され、またはここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよいが、但しR4、R5、R6、R7またはR8のうち少なくとも1個は水素原子ではなく、
またはR4およびR5、R5およびR6、R6およびR7、またはR7およびR8は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン；3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン；1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン；ベンゾ[1,3]ジオキソール；3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジンおよび2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピンの群から選択される5−〜8−員環を形成し、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
R21およびR22は、それぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het、−SO2CH3または−SO2CF3であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
または“N(R21)−R22”および“N(R21)−C(O)−R22”フラグメントのR21およびR22は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジン−2,5−ジオニル、ピペリジン−2,6−ジオニル、ピペラジン−2,6−ジオニル、モルホリン−3,5−ジオニル、ピロリジン−2−オニル、ピペリジン−2−オニル、ピペラジン−2−オニルおよびモルホリン−3−オニルの群から選択される5−〜8−員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよい、請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Q1、Q2およびQ3は、同一でそれぞれ水素原子であり、
R1、R2およびR3は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、ハロゲン、−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C0−C4)−アルキレンフェニルまたは−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルまたはアルキレンは各場合に未置換であるか、または−O−(C1−C6)−アルキルにより一または二置換され、ここでアルキルまたはアルキレンの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよいが、但しR1、R2またはR3のうち少なくとも1個は水素原子ではなく、
R11およびR12は、それぞれ独立して水素原子または−(C1−C6)−アルキルであり、
または“N(R11)−R12”フラグメントのR11およびR12は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、イミダゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジン−2,5−ジオニル、ピペリジン−2,6−ジオニル、ピペラジン−2,6−ジオニル、モルホリン−3,5−ジオニル、ピロリジン−2−オニル、ピペリジン−2−オニル、ピペラジン−2−オニルおよびモルホリン−3−オニルの群から選択される5−〜8−員環であり、
R4、R5、R6、R7およびR8は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、OH、−O−(C1−C8)−アルキル、ハロゲン、−SF5、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−R22、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−C(O)−R22、−CF3、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−(C0−C6)−アルキレン−O−(C0−C6)−アルキレンフェニルであり、ここでアルキルまたはアルキレンは各場合において未置換であるか、または−O−(C1−C6)−アルキルにより一または二置換され、但しR4、R5、R6、R7またはR8のうち少なくとも1個は水素原子ではなく、
またはR4およびR5、R5およびR6、R6およびR7、またはR7およびR8は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン；3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン；1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン；ベンゾ[1,3]ジオキソール；3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジンおよび2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピンの群から選択される5−〜8−員環を形成し、ここで環は未置換であるか、または−(C1−C4)−アルキルにより一または二置換され、
R21およびR22は、それぞれ独立して水素原子または−(C1−C6)−アルキルであるか、
または“N(R21)−R22”フラグメントのR21およびR22は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、イミダゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジン−2.5−ジオニル、ピペリジン−2,6−ジオニル、ピペラジン−2,6−ジオニル、モルホリン−3,5−ジオニル、ピロリジン−2−オニル、ピペリジン−2−オニル、ピペラジン−2−オニルおよびモルホリン−3−オニルの群から選択される5−〜8−員環を表わす、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
式Ｉの化合物は、2−(6−クロロ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(3−イミノ−6−イソプロポキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(3−イミノ−6−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
2−(6−エトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−(4−メトキシ−3−モルホリン−4−イル−5−トリフルオロメチルフェニル)エタノン、
N−[3−[2−(6−エトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−アセチル]−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]−N−メチルアセトアミド、
N−[3−[2−(6−エトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−アセチル]−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]アセトアミド、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−エトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−シクロペンチルオキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−シクロブトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(3−イミノ−6−フェノキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
2−(6−ベンジルオキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−シクロヘキシルオキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−[3−イミノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−シクロプロピルメトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−[3−メチルアミノ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、
2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−エトキシメチルフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4,5−ジエトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−エトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−プロポキシメチルフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4,5−ビス(シクロプロピルメトキシ)フェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−(3−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−メトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−シクロプロピルメトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−シクロブチルメトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−ベンジルオキシメチル−5−t−ブチルフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−シクロヘキシルメトキシ−4,5−ジメトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
2−(6−ブトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−(3−t−ブチル−5−メトキシメチルフェニル)エタノン、
1−(3−クロロ−5−メトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(8−t−ブチル−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(3−イミノ−6−ピペリジン−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−ジエチルアミノ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−(3−イソプロピル−5−メトキシフェニル)エタノン、
1−(3−シクロヘキシルメトキシ−5−エトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−ブロモ−5−メトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−(3,3−ジメチルブトキシ)−5−メトキシフェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−(3,3−ジメチルブトキシ)−5−エトキシフェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−シクロヘキシルメトキシ−5−メトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
2−(6−ジエチルアミノ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(3−イミノ−6−モルホリン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−クロロ−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−イミダゾール−1−イル−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(5−ブロモ−2,3−ジメトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−メトキシフェニル)−2−｛3−イミノ−6−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル｝エタノン、
1−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−ジエチルアミノ−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−メトキシフェニル)−2−[3−イミノ−6−(2−メトキシエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−メトキシメチルフェニル)−2−[3−イミノ−6−(2−メトキシエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−[3−モルホリン−4−イル−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−エトキシ−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−(5−メトキシ−3−ペンタフルオロスルファニルフェニル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−クロロ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−[3−(2−メトキシエトキシ)−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、
2−(6−エトキシ−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、
2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−[3−(3−メトキシプロポキシ)−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、
N,N−ジエチル−2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−6−クロロ−3−イミノ−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−カルボキサミド、
N,N−ジエチル−6−クロロ−3−イミノ−2−｛2−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]−2−オキソエチル｝−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−カルボキサミド、
2−(6−エチル−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−エチル
−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−シクロプロピルメトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−メトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
2−(6−クロロ−3−イミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−クロロ−3−イミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
N,N−ジエチル−6−クロロ−3−イミノ−2−｛2−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]−2−オキソエチル｝−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−7−カルボキサミド、
N,N−ジエチル−2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−6−クロロ−3−イミノ−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−7−カルボキサミド、
1−[3−t−ブチル−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2−(6−エトキシ−3−イミノ−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−メトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシプロポキシメチル)フェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
N,N−ジエチル−6−エトキシ−3−イミノ−2−[2−(3−メトキシ−5−ペンタフルオロスルファニル)フェニル]−2−オキソエチル]−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−7−カルボキサミド、
2−(3−イミノ−6−メトキシ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)−フェニル]エタノン、
2−(6−エトキシ−3−イミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)−フェニル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニル)−2−(6−エトキシ−3−イミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−クロロ−7−ジエチルアミノ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エ
タノン、
2−(6−クロロ−7−ジエチルアミノ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)−フェニル]エタノン、
2−(7−ジエチルアミノ−6−エトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)−フェニル]エタノン、
2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)−フェニル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4.3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
N,N−ジエチル−2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−6−エトキシ−3−イミノ−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−7−カルボキサミド、
N,N−ジエチル−2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−6−エトキシ−3−イミノ−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−カルボキサミド、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)フェニル]−2−[6−(1−エチル−プロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−メトキシ−プロポキシ)フェニル]−2−(6−エトキシ−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ−[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−エトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]−2−[6−(1−エチル−プロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
N,N−ジエチル−6−エトキシ−3−イミノ−2−[2−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]−2−オキソエチル]−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−カルボキサミド、
2−(3−イミノ−8−メチル−6−ピロリジン−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ−[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(3−イミノ−8−メチル−6−ピロリジン−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)フェニル]−2−(6−エトキシ−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ−[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシメチル)フェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)フェニル]−2−[3−イミノ−6−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エトキシ)−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)フェニル]−2−[3−イミノ−6−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エトキシ)−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)フェニル]−2−[6−(1−エチル−プロポキシ)−3−イミノ−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−2−イル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2−[6−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
2−[6−((R)−sec−ブトキシ)−3−イミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]  、
2−[6−((R)−sec−ブトキシ)−3−イミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニル)エタノン、
2−[6−((S)−sec−ブトキシ)−3−イミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−エトキシ−3−イミノ−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)フェニル]−2−[6−(1−エチル−プロポキシ)−3−イミノ−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−2−イル]エタノン、
2−[6−((S)−sec−ブトキシ)−3−イミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、
2−(6−ジエチルアミノ−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、
1−[3−エトキシ−5−(ペンタフルオロ−スルファニル)フェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]プロパン−1−オン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)フェニル]−2−(6−エトキシ−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)フェニル]−2−(6−エトキシ−3−イミノ−8,9−ジヒドロ−7H−シクロペンタ[d][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)フェニル]−2−(6−エトキシ−3−イミノ−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]−ピリダジン−2−イル]エタノン、
2−(6,7−ジエトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−[3−モルホリン−4−イル−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]−エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6,7−ジエトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−[3−モルホリン−4−イル−5−(ペンタフルオロ−スルファニル)フェニル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4−メトキシフェニル]−2−[6−(
1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]−ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4−メトキシフェニル]−2−(6−エトキシ−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−4−メトキシフェニル]−2−(6−エトキシ−3−イミノ−8,9−ジヒドロ−7H−シクロペンタ[d][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−4−メトキシフェニル]−2−(6−エトキシ−3−イミノ−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)フェニル]−2−(6−エトキシ−3−イミノ−8,9−ジヒドロ−7H−シクロペンタ[d][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−4−メトキシフェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4−メトキシフェニル]−2−(6−エトキシ−3−イミノ−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]−フタラジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4−メトキシフェニル]−2−(6−エトキシ−3−イミノ−8,9−ジヒドロ−7H−シクロペンタ[d][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−シクロプロピルメトキシフェニル)−2−(6−エトキシ−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ−[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−メトキシ−1−メトキシメチルエトキシ)フェニル−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]−ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−メトキシ−1−メトキシメチルエトキシ)フェニル]−2−(6−エトキシ−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)フェニル]−2−(6−エトキシ−3−イミノ−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−2−イル)エタノン、
1−[3−エトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イルエタノン、
2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−[3−モルホリン−4−イル−5−(ペンタフルオロスルファニル)−フェニル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−エトキシ−7,8−ジエチル−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−[6−エトキシ−7,8−ジメチル−3−[(E)−メチルイミノ]−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(4−ヒドロキシ−ブトキシ)−4−メトキシフェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシメチル)フェニル]−2−(6−エトキシ
−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(4−ヒドロキシ−ブトキシ)フェニル]−2−[6−(1−エチル−プロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(7,8−ジシクロプロピル−6−エトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−エトキシ−3−イミノ−7,8−ジイソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−[8−エチル−6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−エトキシ−8−エチル−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−[7,8−ジシクロプロピル−6−(1−エチル−プロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−7,8−ジイソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]−ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−[7,8−ジエチル−6−(1−エチル−プロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]−ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−[7−エチル−6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−エトキシ−7−エチル−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−プロポキシメチル)フェニル]−2−(6−エトキシ−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−[8−シクロプロピル−6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]−ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−7,8−ジメチル−3−[(E)−メチルイミノ]−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−ジエチルアミノ−3−イミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]−ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(8−シクロプロピル−6−エトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−エトキ
シ−3−イミノ−8−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)−4−メトキシ−フェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ−[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)フェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−エトキシ−7−エチル−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−[7−シクロプロピル−6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−7−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−[7−エチル−6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−エトキシ−8−エチル−3−イミノ−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)フェニル]−2−[8−エチル−6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)フェニル]−2−(6−エトキシ−8−エチル−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−[3−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−5−(ペンタフルオロスルファニル)−フェニル]エタノン、
2−(6−エトキシ−3−イミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−[3−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−5−(ペンタフルオロスルファニル)−フェニル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)フェニル]−2−[6−エトキシ−7,8−ジメチル−3−[(E)−メチルイミノ]−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)フェニル]−2−[6−エトキシ−8−メチル−3−[(E)−メチルイミノ]−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4−メトキシフェニル]−2−(6−エトキシ−3−イミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−4−メトキシフェニル]−2−(6−エトキシ−7−エチル−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)フェニル]−2−(6−エトキシ−7−エチル−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−4−メトキシフェニル]−2−[6
−エトキシ−8−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−4−メトキシフェニル]−2−[3−[(E)−シクロプロピルイミノ]−6−エトキシ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−4−メトキシフェニル]−2−(6−エトキシ−3−イミノ−8−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)フェニル]−2−(6−エトキシ−3−イミノ−8−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
N,N−ジエチル−2−[2−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−オキソエチル]−3−イミノ−8−メチル−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボキサミド、
2−(6−エトキシ−8−エチル−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]−エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−4−メトキシフェニル]−2−(6−エトキシ−8−エチル−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(4−ヒドロキシ−ブトキシ)フェニル]−2−(6−エトキシ−3−イミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(4−ヒドロキシ−ブトキシ)−4−メトキシフェニル]−2−(6−エトキシ−3−イミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)フェニル]−2−[3−[(E)−シクロプロピルイミノ]−6−エトキシ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−4−メトキシフェニル]−2−(6−エトキシ−7−エチル−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(4−ヒドロキシ−ブトキシ)−4−メトキシフェニル]−2−(6−エトキシ−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
N−エチル−2−[2−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−オキソエチル]−3−イミノ−8−メチル−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]−ピリダジン−6−カルボキサミド、
N,N−ジメチル−2−[2−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−オキソエチル]−3−イミノ−8−メチル−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボキサミド、
N−メチル−2−[2−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−オキソエチル]−3−イミノ−8−メチル−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボキサミド、
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−4−メトキシフェニル]−2−(6−ジエチルアミノ−3−イミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)フェニル]−2−(6−ジエチルアミノ−3−イミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−4−メトキシフェニル]−2−(8−シクロプロピル−6−エトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)フェニル]−2−(8−シクロプロピル−6−エトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ−[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−4−メトキシフェニル]−2−(6−エトキシ−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−4−メトキシフェニル]−2−(6−エトキシ−3−イミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4−メトキシフェニル]−2−(6−シクロプロピルメトキシ−3−イミノ−8,9−ジヒドロ−7H−シクロペンタ[d]−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4−メトキシフェニル]−2−(6−シクロプロピルメトキシ−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
N−エチル−2−[2−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−オキソエチル]−3−イミノ−7,8−ジメチル−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボキサミド、
N−メチル−2−[2−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−オキソ−エチル]−3−イミノ−7,8−ジメチル−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボキサミド、
1−[3−t−ブチル−5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−(6−エトキシ−3−イミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシプロポキシ)−4−メトキシフェニル]−2−(6−エトキシ−7,8−ジエチル−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−(6−エトキシ−7,8−ジエチル−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(4−ヒドロキシブトキシ)−4−メトキシフェニル]−2−(6−シクロプロピルメトキシ−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−(6−シクロプロピルメトキシ−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−(6−シクロプロピルメトキシ−3−イミノ−8,9−ジヒドロ−7H−シクロペンタ[d]−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−メトキシフェニル]−2−(6−シクロプロピルメトキシ−3−イミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシプロポキシ)−4−メトキシフェニル]−2−(6−シクロプロピルメトキシ−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]−ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−4−メトキシフェニル]−2−(6−シクロプロピルメトキシ−3−イミノ−8,9−ジヒドロ−7H−シクロペンタ[d]−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)フェニル]−2−(6−シクロプロピルメトキシ−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
N−メチル−2−[2−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−メトキシ−フェニル]−2−オキソエチル]−3−[(E)−エチルイミノ]−7,8−ジメチル−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]−ピリダジン−6−カルボキサミド、
N−エチル−2−[2−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−メトキシ−フェニル]−2−オキソエチル]−7,8−ジメチル−3−[(E)−メチルイミノ]−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボキサミド、
N−メチル−2−[2−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−メトキシ−フェニル]−2−オキソエチル]−7,8−ジメチル−3−[(E)−メチルイミノ]−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボキサミド、
1−[3−t−ブチル−5−(4−ヒドロキシ−ブトキシ)フェニル]−2−(6−シクロプロピルメトキシ−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−4−メトキシフェニル]−2−(6−エトキシ−8−エチル−3−イミノ−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−4−メトキシフェニル]−2−[6−エトキシ−7,8−ジメチル−3−[(E)−2,2,2−トリフルオロエチルイミノ]−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)フェニル]−2−[6−エトキシ−7,8−ジメチル−3−[(E)−2,2,2−トリフルオロエチルイミノ]−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)フェニル]−2−[6−エトキシ−7,8−ジメチル−3−[(E)−2,2,2−トリフルオロ−エチルイミノ]−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−4−メトキシフェニル]−2−(3−イミノ−7,8−ジメチル−6−プロポキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)フェニル]−2−(3−イミノ−6−イソプロポキシ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)フェニル]−2−(3−イミノ−7,8−ジメチル−6−プロポキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−4−メトキシフェニル]−2−[3−イミノ−6−(2−メトキシ−1−メトキシメチルエトキシ)−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)フェニル]−2−(6−エトキシ−3−イミノ−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−4−メトキシフェニル]−2−(3−イミノ−7,8−ジメチル−6−ピロリジン−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]−ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)フェニル]−2−(3−イミノ−7,8−ジメチル−6−ピロリジン−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)フェニル]−2−(6−エトキシ−8−エチル−3−イミノ−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−フルオロ−プロポキシ)フェニル]−2−(6−エトキシ−3−イミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−フルオロ−エトキシ)フェニル]−2−(6−エトキシ−3−イ
ミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−4−メトキシフェニル]−2−[6−エトキシ−8−(エトキシジフルオロメチル)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)フェニル]−2−(6,8−ジエトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]−ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−4−メトキシ−5−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−[3−イミノ−6−(2−メトキシ−1−メトキシメチルエトキシ)−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
N−エチル−2−[2−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−メトキシ−フェニル]−2−オキソエチル]−3−[(E)−エチルイミノ]−7,8−ジメチル−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]−ピリダジン−6−カルボキサミド、
N,N−ジメチル−2−[2−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−メトキシ−フェニル]−2−オキソエチル]−7,8−ジメチル−3−[(E)−メチルイミノ]−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボキサミド、
1−[3−t−ブチル−4−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2−[3−イミノ−6−(2−メトキシ−1−メトキシメチルエトキシ)−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(1−メトキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−(6−エトキシ−3−イミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)フェニル]−2−(6−エトキシ−3−イミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
N,N−ジエチル−2−[2−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−メトキシ−フェニル]−2−オキソエチル]−8−メチル−3−[(E)−メチルイミノ]−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボキサミド、
N−エチル−2−[2−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−メトキシ−フェニル]−2−オキソエチル]−8−メチル−3−[(E)−メチルイミノ]−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボキサミド、
N,N−ジメチル−2−[2−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−メトキシ−フェニル]−2−オキソエチル]−8−メチル−3−[(E)−メチルイミノ]−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボキサミド、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)フェニル]−2−[6−(3−エチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]−ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)フェニル]−2−[3−イミノ−8−メチル−6−(3−メチルオキセタン−3−イルメトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]−ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)フェニル]−2−[3−イミノ−8−メチル−6−(オキセタン−3−イルオキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
N−メチル−2−[2−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−メトキシフェニル]−2−オキソエチル]−8−メチル−3−[(E)−メチルイミノ]−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボキサミド、
N−エチル−2−[2−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシプロポキシ)−4−メトキシ−フェニル]−2−オキソエチル]−7,8−ジメチル−3−[(E)−メチルイミノ]−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボキサミド、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)フェニル]−2−(3−イミノ−6,8−ジイソプロポキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)フェニル]−2−(6−エトキシ−3−イミノ−8−イソプロポキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−エタノンまたは、
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)フェニル]−2−(3−イミノ−6,8−ジメトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
の群から選択される請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
薬学的に適した生理学的に適合する担体、添加剤、および／または他の活性成分および賦形剤と一緒の有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の少なくとも１つの式Ｉの化合物を特徴とする薬剤。
【請求項７】
心筋梗塞；狭心症；卒中；深部静脈血栓症；肺塞栓症；心不整脈により引き起こされる塞栓または血栓；血行再建術、血管形成術、ステント移植またはバイパス術後の再狭窄；または播種性血管内凝固の予防および／または治療に適用される医薬の製造における請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項８】
外科的処置後の血栓症または透析患者もしくは留置カテーテルを有する患者における血栓症のリスクを低下させる医薬の製造における請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項９】
a) 式II
【化２】
0005526040.tif 000392
（式中、R4〜R8、Q2およびQ3はそれぞれ式Ｉで定義された通りであり、そしてWはクロリド、ブロミド、メシレートまたはトシレートである）の化合物を式III
【化３】
0005526040.tif 000393
（式中、R1、R2、R3およびQ1はそれぞれ式Ｉで定義された通りである）の化合物と溶媒中で場合により塩基を加えて反応させるか、または
b) 式VII
【化４】
0005526040.tif 000394
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Q1、Q2およびQ3はそれぞれ式Ｉで定義された
通りである）の化合物を化合物Q−W’（式中、W’はクロリド、ブロミド、メシレート、トシレート、メチルスルフェートまたは類似の良好な脱離基である）の化合物と場合により塩基を加えて反応させて、式Ｉの化合物を得るか、または
c) 方法a)またはb)により製造した式Ｉの化合物を遊離形態で単離するか、または生理学的に不適合な塩からそれを遊離させるか、または酸性または塩基性基が存在する場合は生理学的に適合する塩に変換するか、または
d) 方法a)またはb)により製造した式Ｉの化合物を純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマーに分離することからなる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の製造法。
【請求項１０】
工程d)が、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基との塩形成；キラル固定相におけるクロマトグラフィー；またはエナンチオマー的に純粋なキラル化合物を使用する誘導体化、そのようにして得られたジアステレオマーの分離、およびキラル補助基の除去により行われる、請求項９に記載の式Ｉの化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式Ｉ
【化１】
0005526040.tif 000002
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Q1、Q2およびQ3はそれぞれ下記で定義される通りである）の化合物に関する。式Ｉの化合物は抗血栓作用を有し、特にプロテアーゼ活性化受容体1(PAR1)を阻害する。本発明はさらに式Ｉの化合物の製造法およびその薬剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテアーゼ活性化受容体1(PAR1)はGタンパク質共役受容体(GPCR)類に属するトロンビン受容体である。PAR1遺伝子は2個のエクソンからなり、約27kbの領域をカバーするクロモソーム5q13に位置する。
【０００３】
PAR1は特に内皮細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞、神経細胞およびヒト血小板で発現する。血小板において、PAR1はシグナル伝達の重要な受容体であり、血小板の凝集開始に関与する。
【０００４】
PARの活性化はPARのN末端の一部のタンパク質分解的脱離により行なわれ、すなわち 新しいN−末端配列を露出させ、それが受容体を活性化する(非特許文献1)。
【０００５】
血液凝固は哺乳動物の生存に不可欠な血流をコントロールする過程である。凝固過程およびそれに続く創傷治癒後の血餅分解は血管損傷後に開始し、4つの相に分けられる：
1. 血管収縮の相：それにより損傷部位の失血が減少する。
2. 次の相は内皮下層における露出したコラーゲンへの血小板接着の相である。このマトリックスとの一次接着は血小板を活性化し、それは次に種々の活性化物質を分泌して活性化を増強する。これらの活性化物質はさらに血管損傷部位への新しい血小板の動員を刺激し、血小板凝集を促進する。血小板は血管壁の損傷部位で凝集し、まだ密でない血小板血栓を形成する。血小板の活性化はさらに細胞膜表面に沿ってホスファチジルセリンおよびホスファチジルイノシトールの提示をもたらす。これらのリン脂質の露出は凝固カスケードの多酵素複合体を結合および活性化するのに極めて重要である。
3. 当初は密でなかった血小板凝集体はフィブリンにより架橋する。血栓が血小板およびフィブリンだけからなる場合、それは白色血栓である。さらに赤血球が存在する場合、それは赤色血栓である。
4. 創傷治癒後、血栓はタンパク質プラスミンの作用により分解する。
【０００６】
2つの代替経路、内因系および外因系の経路はフィブリン塊の形成をもたらす。これらの経路は異なる機構により開始するが、凝固カスケードの後の段階で共通の経路に集まる。創傷のない異常な血管壁に基づく赤色血栓または血塊の形成は内因系経路の結果である。組織の損傷または傷害に対する反応としてのフィブリン塊形成は外因系経路の結果である。これらの経路はそれぞれ凝固因子として知られている比較的多数のタンパク質を含む。
【０００７】
内因系経路は凝固第VIII因子、第IX因子、第X因子、第XI因子および第XII因子、さらにプレカリクレイン、高分子キニノゲン、カルシウムイオンおよび血小板由来のリン脂質を必要とする。
【０００８】
内因系経路はプレカリクレイン、高分子キニノゲン、第XI因子および第XII因子が負に帯電した表面に結合すると開始する。この段階は接触相と呼ばれる。血管壁コラーゲンへの暴露は接触相の一次刺激である。接触相過程の結果はプレカリクレインからカリクレインへの変換であり、それはさらに第XII因子を活性化する。第XIIa因子はさらにプレカリクレインをカリクレインに加水分解し、その結果活性化が起こる。第XII因子の活性化が増加するにつれて、第XI因子の活性化が起こり、血管拡張剤であるブラジキニンの放出をもたらす。それにより、血管収縮の初期段階が終了する。ブラジキニンは高分子キニノゲンから産生する。Ca2＋イオンの存在下で第XIa因子は第IX因子を活性化する。第IX因子はビタミンK依存性γ−カルボキシグルタミン酸(GLA)残基を含有するプロ酵素である。これらのGLA残基にCa2＋イオンが結合した後、セリンプロテアーゼの活性が明らかになる。血液凝固カスケードのセリンプロテアーゼの幾つか(第II因子、第VII因子、第IX因子および第X因子)はこのようなビタミンK依存性GLA残基を含有する。第IXa因子は第X因子を分解し、活性化して第Xa因子にする。第IXa因子を生成するための前提条件は活性化血小板の表面上におけるCa2＋イオンと第VIIIa因子、第IXa因子および第X因子のプロテアーゼ複合体の生成である。活性化血小板の反応の１つは表面に沿ったホスファチジルセリンおよびホスファチジルイノシトールの提示である。プロテアーゼ複合体の生成はこれらのリン脂質の露出により可能である。この過程において、第VIII因子は第IXa因子および第X因子に対する受容体として働く。したがって、第VIII因子は凝固カスケードにおける補因子である。実際の受容体である第VIIIa因子の生成を伴う第VIII因子の活性化は最少量のトロンビンのみを必要とする。トロンビンの濃度が増加するにつれて、最終的に第VIIIa因子はさらに分解され、トロンビンにより不活性化される。第VIII因子に関するトロンビンのこの二重活性化は自己限定的なプロテアーゼ複合体生成をもたらし、すなわち血液凝固が局在する。
【０００９】
PAR1およびPAR4はトロンビンによるヒト血小板の活性化において中心的な役割を果たす；これらの受容体の活性化は血小板の形態変化、ADPの放出および血小板の凝集をもたらす(非特許文献2)。
【００１０】
PAR1阻害剤は例えば特許文献1〜5に記載されている。
【００１１】
式Ｉの化合物はプロテアーゼ活性化受容体1の非常に特異的な阻害を示し、EP1391451の化合物と比べて例えば腸壁の細胞を通過する膜透過性が良好であることは注目すべきことであり、そのことはより良好な生体利用性に寄与する。
【００１２】
したがって、式Ｉの化合物は血栓症、塞栓症、凝固能亢進または線維化と関連する疾患に罹患しているヒトの予防的および治療的使用に適している。そのような疾患の例は血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、高血圧、炎症性疾患、リウマチ、喘息、糸球体腎炎または骨粗鬆症である。式Ｉの化合物は第二次予防に使用することができ、救急治療および長期治療の両方に適している。
【００１３】
式Ｉの化合物はまた、PAR1と異なる抗血栓機構により作用する活性成分と組合せて使用することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】欧州特許出願EP1391451
【特許文献２】欧州特許出願EP1391452
【特許文献３】米国特許出願US 6,063,847
【特許文献４】米国特許出願US 2004／152736
【特許文献５】国際特許出願WO 03／089428
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Pharmacol. Rev., 54, 203〜217(2002年)
【非特許文献２】Nature, 413, 26〜27(2001年)
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
したがって、本発明は式Ｉ
【化２】
0005526040.tif 000003
［式中、Q1は水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルであり、ここでアルキルおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換され、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
Q2およびQ3は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキルまたは−(C3−C6)−シクロアルキルであり、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
【００１７】
R1、R2およびR3は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−C(O)−R12、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、−SO2CH3、−SO2CF3、−SF5、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、または−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル、−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、または−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換され、またはここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
R1およびR2、またはR2およびR3は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって5−〜8−員環を形成し、ここで環は炭素原子だけで構成されるか、またはこれらの原子のうち1、2または3個は窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられ、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここで形成した5−〜8−員環、およびここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
【００１８】
R11およびR12は、それぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−SO2CH3または−SO2CF3であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
“N(R11)−R12”および“N(R11)−C(O)−R12”フラグメントのR11およびR12は、N、OおよびSの群からのヘテロ原子をさらに最大2個含有する環状のアミン、イミドまたはラクタムを形成するための窒素原子“N”または“N−C(O)”基と一緒になって形成される5−〜8−員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、形成した5−〜8−員環およびここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
【００１９】
R4、R5、R6、R7およびR8は同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−CN、−NO2、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(CO)−N(R21)−R22、−SO2CH3、−SO2CF3、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R21、ハロゲン、−SF5、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R21、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−R22、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−C(O)−R22、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C0−C6)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、または−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される）であり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル、−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、または−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換され、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
R4およびR5、R5およびR6、R6およびR7、またはR7およびR8は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって5−〜8−員環を形成し、ここで環は炭素原子だけで構成されるか、またはこれらの原子のうち1、2または3個は窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられ、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここで形成した5−〜8−員環、およびここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
【００２０】
R21およびR22は、それぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−SO2CH3または−SO2CF3であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
“N(R21)−R22”および“N(R21)−C(O)−R22”フラグメントのR21およびR22は、N、OおよびSの群からのヘテロ原子をさらに最大2個含有する環状のアミン、イミドまたはラクタムを形成するための窒素原子“N”または“N−C(O)”基と一緒になって形成される5−〜8−員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここで形成した5−〜8−員環、およびアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよい］の化合物、および／または式Ｉの化合物の任意の立体異性体または互変異性体、および／または任意の比率のこれらの異性体の混合物、および／または式Ｉの化合物の生理学的に適合する塩に関する。
【００２１】
好ましくは、Q1、Q2およびQ3は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキルまたは−(C3−C6)−シクロアルキルであり、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
R1、R2およびR3は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−O−(C1−C8)−アルキル,−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−C(O)−R12、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、−SO2CH3、−SO2CF3、−SF5、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキル
または−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、または−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル、−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、または−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換され、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよいが、但しR1、R2またはR3のうち少なくとも1個は水素原子ではなく、または
R1およびR2、またはR2およびR3は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって5−〜8−員環を形成し、ここで環は炭素原子だけで構成されるか、またはこれらの原子のうち1、2または3個は窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられ、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここで5−〜8−員環、およびアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
【００２２】
R11およびR12は、それぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−SO2CH3または−SO2CF3であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
“N(R11)−R12”および“N(R11)−C(O)−R12”フラグメントのR11およびR12は、N、OおよびSの群からのヘテロ原子をさらに最大2個含有する環状のアミン、イミドまたはラクタムを形成するための窒素原子“N”または“N−C(O)”基と一緒になって形成される5−〜8−員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
【００２３】
R4、R5、R6、R7およびR8は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−CN、−NO2、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(CO)−N(R21)−R22、−SO2CH3、−SO2CF3、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R21、ハロゲン、−SF5、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R21、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−R22、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−C(O)−R22、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C0−C6)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、または−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)であり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル、−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、または−O−(C3−C6)−シクロアルキルであり、または
ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよいが、但しR4、R5、R6、R7またはR8のうち少なくとも1個は水素原子ではなく、または
R4およびR5、R5およびR6、R6およびR7またはR7およびR8は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって5−〜8−員環を形成し、ここで環は炭素原子だけで構成されるか、またはこれらの原子のうち1、2または3個は窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられ、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、形成した5−〜8−員環およびここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
R21およびR22は、それぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−SO2CH3または−SO2CF3であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
“N(R21)−R22”および“N(R21)−C(O)−R22”フラグメントのR21およびR22は、N、OおよびSの群からのヘテロ原子をさらに最大2個含有する環状のアミン、イミドまたはラクタムを形成するための窒素原子“N”または“N−C(O)”基と一緒になって形成される5−〜8−員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここで形成した5−〜8−員環およびここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよい式Ｉの化合物である。
【００２４】
特に好ましくは、Q1、Q2およびQ3は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキルまたは−(C3−C6)−シクロアルキルであり、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
R1、R2およびR3は同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−C(O)−R12、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、−SO2CH3、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C4−C15)−Hetまたは−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換され、または
ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよいが、但しR1、R2またはR3のうち少なくとも1個は水素原子ではなく、または
R1およびR2、またはR2およびR3は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,3a,4,5,8−ヘキサアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン；2,6,7,8−テトラヒドロ−3H−5−オキサ−1,2,3a,4,8−ペンタアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン；2,3,6,7−テトラヒドロ−5,8−ジオキサ−1,2,3a,4−テトラアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン；2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−8−オキサ−1,2,3a,4,5−ペンタアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン；2,6,7,8−テトラヒドロ−3H−5−チア−1,2,3a,4,8−ペンタアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン；2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1,2,3a,4,6,9−ヘキサアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン；2,3−ジヒドロ−5,7−ジオキサ−1,2,3a,4−テトラアザ−s−インダセン；2,6,7,8−テトラヒドロ−3H−シクロペンタ[e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン；2,7,8,9−テトラヒドロ−3H−シクロペンタ[d][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンおよび2,3,6a,9a−テトラヒドロ−[1,3]ジオキソロ[4,5−d][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの群から選択される環を形成し、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
R11およびR12は、それぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het、−SO2CH3または−SO2CF3であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
“N(R11)−R12”および“N(R11)−C(O)−R12”フラグメントのR11およびR12は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジン−2,5−ジオニル、ピペリジン−2,6−ジオニル、ピペラジン−2,6−ジオニル、モルホリン−3,5−ジオニル、ピロリジン−2−オニル、ピペリジン−2−オニル、ピペラジン−2−オニルおよびモルホリン−3−オニルの群から選択される5−〜8−員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
【００２５】
R4、R5、R6、R7およびR8は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−CN、−NO2、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(CO)−N(R21)−R22、−SO2CH3、−SO2CF3、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R21、ハロゲン、−SF5、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R21、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−R22、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−C(O)−R22、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−
シクロアルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C0−C6)−アルキレン−(C6−C14)−アリールまたは−(C4−C15)−Hetであり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル、−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、または−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換され、または
ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよいが、但しR4、R5、R6、R7またはR8のうち少なくとも1個は水素原子ではなく、または
R4およびR5、R5およびR6、R6およびR7、またはR7およびR8は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン；3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン；1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン；ベンゾ[1,3]ジオキソール；3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジンおよび2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピンの群から選択される5−〜8−員環を形成し、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
R21およびR22は、それぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het、−SO2CH3または−SO2CF3であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
“N(R21)−R22”および“N(R21)−C(O)−R22”フラグメントのR21およびR22はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジン−2,5−ジオニル、ピペリジン−2,6−ジオニル、ピペラジン−2,6−ジオニル、モルホリン−3,5−ジオニル、ピロリジン−2−オニル、ピペリジン−2−オニル、ピペラジン−2−オニルおよびモルホリン−3−オニルの群から選択される5−〜8−員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよい、式Ｉの化合物である。
【００２６】
本発明はさらに、Q1、Q2およびQ3は、同一でそれぞれ水素原子であり、
R1、R2およびR3は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、ハロゲン、−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C0−C4)−アルキレンフェニルまたは−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルまたはアルキレンは各場合に未置換であるか、または−O−(C1−C6)−アルキルにより一または二置換され、ここでアルキルまたはアルキレンの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよいが、但しR1、R2またはR3のうち少なくとも1個は水素原子ではなく、
R11およびR12は、それぞれ独立して水素原子または−(C1−C6)−アルキルであり、またいは
“N(R11)−R12”フラグメントのR11およびR12は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、イミダゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジン−2,5−ジオニル、ピペリジン−2,6−ジオニル、ピペラジン−2,6−ジオニル、モルホリン−3,5−ジオニル、ピロリジン−2−オニル、ピペリジン−2−オニル、ピペラジン−2−オニルおよびモルホリン−3−オニルの群から選択される5−〜8−員環であり、
R4、R5、R6、R7およびR8は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、OH、−O−(C1−C8)−アルキル、ハロゲン、−SF5、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−R22、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−C(O)−R22、−CF3,−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−(C0−C6)−アルキレン−O−(C0−C6)−アルキレンフェニルであり、ここでアルキルまたはアルキレンは各場合において未置換であるか、または−O−(C1−C6)−アルキルにより一または二置換され、但しR4、R5、R6、R7またはR8のうち少なくとも1個は水素原子ではなく、または
R4およびR5、R5およびR6、R6およびR7、またはR7およびR8は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン；3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン；1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン；ベンゾ[1,3]ジオキソール；3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジンおよび2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピンの群から選択される5−〜8−員環を形成し、ここで環は未置換であるか、または−(C1−C4)−アルキルにより一または二置換され、
R21およびR22は、それぞれ独立して水素原子または−(C1−C6)−アルキルであるか、または
“N(R21)−R22”フラグメントのR21およびR22は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、イミダゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジン−2,5−ジオニル、ピペリジン−2,6−ジオニル、ピペラジン−2,6−ジオニル、モルホリン−3,5−ジオニル、ピロリジン−2−オニル、ピペリジン−2−オニル、ピペラジン−2−オニルおよびモルホリン−3−オニルの群から選択される5−〜8−員環を表わす、式Ｉの化合物に関する。
【００２７】
とりわけ好ましいのは次の化合物：
2−(6−クロロ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(3−イミノ−6−イソプロポキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(3−イミノ−6−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
2−(6−エトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−(4−メトキシ−3−モルホリン−4−イル−5−トリフルオロメチルフェニル)エタノン、
N−[3−[2−(6−エトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−アセチル]−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]−N−メチルアセトアミド、
N−[3−[2−(6−エトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−アセチル]−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−エトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン  トリフルオロ酢酸塩、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−シクロペンチルオキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−シクロブトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(3−イミノ−6−フェノキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
2−(6−ベンジルオキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−シクロヘキシルオキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−[3−イミノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン  トリフルオロ酢酸塩、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−シクロプロピルメトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−[3−メチルアミノ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、
2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、
【００２８】
1−(3−t−ブチル−5−エトキシメチルフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4,5−ジエトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−エトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−プロポキシメチルフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4,5−ビス(シクロプロピルメトキシ)フェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−(3−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−メトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−シクロプロピルメトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−シクロブチルメトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−ベンジルオキシメチル−5−t−ブチルフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−シクロヘキシルメトキシ−4,5−ジメトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
2−(6−ブトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−(3−t−ブチル−5−メトキシメチルフェニル)エタノン、
1−(3−クロロ−5−メトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(8−t−ブチル−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン  トリフルオロ酢酸塩、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(3−イミノ−6−ピペリジン−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−ジエチルアミノ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−(3−イソプロピル−5−メトキシフェニル)エタノン、
1−(3−シクロヘキシルメトキシ−5−エトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−ブロモ−5−メトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
【００２９】
1−[3−(3,3−ジメチルブトキシ)−5−メトキシフェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−(3,3−ジメチルブトキシ)−5−エトキシフェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−シクロヘキシルメトキシ−5−メトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
2−(6−ジエチルアミノ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(3−イミノ−6−モルホリン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−クロロ−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−イミダゾール−1−イル−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(5−ブロモ−2,3−ジメトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−メトキシフェニル)−2−｛3−イミノ−6−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル｝エタノン、
1−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−ジエチルアミノ−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン  トリフルオロ酢酸塩、
1−[3−t−ブチル−5−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−メトキシフェニル)−2−[3−イミノ−6−(2−メトキシエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−メトキシメチルフェニル)−2−[3−イミノ−6−(2−メトキシエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−[3−モルホリン−4−イル−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−エトキシ−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
【００３０】
2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−(5−メトキシ−3−ペンタフルオロスルファニルフェニル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−クロロ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−[3−(2−メトキシエトキシ)−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、
2−(6−エトキシ−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、
2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−[3−(3−メトキシプロポキシ)−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、
N,N−ジエチル−2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−6−クロロ−3−イミノ−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−カルボキサミド、
N,N−ジエチル−6−クロロ−3−イミノ−2−｛2−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]−2−オキソエチル｝−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−カルボキサミド、
2−(6−エチル−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−エチル−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−シクロプロピルメトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−メトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
【００３１】
2−(6−クロロ−3−イミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−クロロ−3−イミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
N,N−ジエチル−6−クロロ−3−イミノ−2−｛2−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]−2−オキソエチル｝−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−7−カルボキサミド、
N,N−ジエチル−2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−6−クロロ−3−イミノ−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−7−カルボキサミド、
1−[3−t−ブチル−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2−(6−エトキシ−3−イミノ−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、または
1−[3−t−ブチル−5−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノンを含む式Ｉの化合物である。
【００３２】
“(C1−C4)−アルキル”または“(C1−C6)−アルキル”なる用語はその炭素鎖が直鎖状または分枝状であり、1〜4個の炭素原子または1〜6個の炭素原子を含有する炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、2,3−ジメチルブチルまたはネオヘキシルを意味する。
【００３３】
“−(C0−C4)−アルキレン”または“−(C1−C6)−アルキレン”なる用語はその炭素鎖が直鎖状または分枝状であり、1〜4個または1〜6個の炭素原子を含有する炭化水素基、例えばメチレン、エチレン、1−メチルメチレン、プロピレン、1−メチルエチレン、ブチレン、1−プロピルメチレン、1−エチル−1−メチルメチレン、1,2−ジメチルエチレン、1,1−ジメチルメチレン、1−エチルエチレン、1−メチルプロピレン、2−メチルプロピレン、ペンチレン、1−メチルブチレン、ヘキシレン、1−メチルペンチレンを意味する。“−C0−アルキレン”は共有結合である。
【００３４】
“−O−(C1−C6)−アルキル”または“−O−(C1−C8)−アルキル”なる用語はその炭素鎖が直鎖状または分枝状であり、1〜6個または1〜8個の炭素原子を含有するアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、t−ブトキシ、1−ペントキシ、2−ペントキシ、3−ペントキシ、1−ヘキソキシ、2−ヘキソキシ、3−ヘキソキシ、1−ヘプトキシ、2−ヘプトキシ、3−ヘプトキシ、4−ヘプトキシ、2,4−ジメチルペンタン−3−オキシ、1−オクトキシ、2−オクトキシ、3−オクトキシ、2,2,4−トリメチルペンタン−3−オキシ、2,3,4−トリメチルペンタン−3−オキシまたは4−オクトキシを意味する。
【００３５】
“(C3−C6)−シクロアルキル”なる用語はシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンのような3−〜6−員の単環から誘導される化合物のような基を意味する。
【００３６】
“−O−(C3−C6)−シクロアルキル”なる用語は3−〜6−員の単環から誘導される化合物のようなシクロアルコキシ基、例えばシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシまたはシクロヘキソキシを意味する。
【００３７】
“−(C6−C14)−アリール”なる用語は環中に6〜14個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味する。−(C6−C14)−アリール基は例えばフェニル、ナフチル、例えば1−ナフチル、2−ナフチル、アントリルまたはフルオレニルである。ナフチル基および特にフェニルは好ましいアリール基である。
【００３８】
“Het”なる用語は互いに結合している1、2または3環系に存在する4〜15個の炭素原子を有し、環の大きさに応じて1、2、3または4個の酸素、窒素および硫黄の群からの同一または異なるヘテロ原子を含有する環系を意味する。これらの環系の例はアクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン[2,3−b]−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソキノリニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリジニル、2−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、2−イソキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキソチオラニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリル、チエニル、チエノイミダゾリル、チエノオキサゾリル、チエノピロリル、チエノピリジル、チエノチアゾリル、チエノチオフェニル、チオモルホリニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルまたはキサンテニル基である。
【００３９】
「R1およびR2、またはR2およびR3は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって5−〜8−員環を形成し、ここで環は炭素原子だけで構成されるか、またはこれらの原子のうち1、2または3個は窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられる」なる表現は例えば2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,3a,4,5,8−ヘキサアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン；2,6,7,8−テトラヒドロ−3H−5−オキサ−1,2,3a,4,8−ペンタアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン；2,3,6,7−テトラヒドロ−5,8−ジオキサ−1,2,3a,4−テトラアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン；2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−8−オキサ−1,2,3a,4,5−ペンタアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン；2,6,7,8−テトラヒドロ−3H−5−チア−1,2,3a,4,8−ペンタアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン；2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1,2,3a,4,6,9−ヘキサアザ−シクロペンタ[a]\-ナフタレン；2,3−ジヒドロ−5,7−ジオキサ−1,2,3a,4−テトラアザ−s−インダセン；2,6,7,8−テトラヒドロ−3H−シクロペンタ[e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン；2,7,8,9−テトラヒドロ−3H−シクロペンタ[d][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンまたは2,3,6a,9a−テトラヒドロ−[1,3]ジオキソロ[4,5−d][1,2,4]−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンのような環系を意味する。
【００４０】
「R4およびR5、R5およびR6、R6およびR7、またはR7およびR8は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって5−〜8−員環を形成し、ここで環は炭素原子だけで構成されるか、またはこれらの原子のうち1、2または3個は窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられる」なる表現は2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン；3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン；1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン；ベンゾ[1,3]ジオキソール；3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジンまたは2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピンのような環系を意味する。
【００４１】
「“N(R11)−R12”および“N(R11)−C(O)−R12”フラグメントのR11およびR12は、N、OおよびSの群からのヘテロ原子をさらに最大2個含有する環状のアミン、イミドまたはラクタムを形成するための窒素原子“N”または“N−C(O)”基と一緒になって形成される5−〜8−員環を表わす」または「“N(R21)−R22”および“N(R21)−C(O)−R22”フラグメントのR11およびR12は、N、OおよびSの群からのヘテロ原子をさらに最大2個含有する環状のアミン、イミドまたはラクタムを形成するための窒素原子“N”または“N−C(O)”基と一緒になって形成される5−〜8−員環を表わす」なる表現は例えば環状アミンのような環系、例えばアゼチジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、イミダゾリル、モルホリニルまたはチオモルホリニル、イミド基の場合は例えばピロリジン−2,5−ジオニル、ピペリジン−2,6−ジオニル、ピペラジン−2,6−ジオニル、モルホリン−3,5−ジオニル、そしてラクタム基の場合は例えばピロリジン−2−オニル、ピペリジン−2−オニル、ピペラジン−2−オニル、モルホリン−3−オニルを意味する。
【００４２】
「幾つかまたは全ての水素原子がフッ素により置換されるアルキル、アルキレンまたはシクロアルキル」なる再構成した表現は部分的または完全にフッ素化されたアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルを意味し、例えばアルキルについては次の基：−CF3、−CHF2、−CH2F、−CHF−CF3、−CHF−CHF2、−CHF−CH2F、−CH2−CF3、−CH2−CHF2、−CH2−CH2F、−CF2−CF3、−CF2−CHF2、−CF2−CH2F、−CH2−CHF−CF3、−CH2−CHF−CHF2、−CH2−CHF−CH2F、−CH2−CH2−CF3、−CH2−CH2−CHF2、−CH2−CH2−CH2F、−CH2−CF2−CF3、−CH2−CF2−CHF2、−CH2−CF2−CH2F、−CHF−CHF−CF3、−CHF−CHF−CHF2、−CHF−CHF−CH2F、−CHF−CH2−CF3、−CHF−CH2−CHF2、−CHF−CH2−CH2F、−CHF−CF2−CF3、−CHF−CF2−CHF2、−CHF−CF2−CH2F、−CF2−CHF−CF3、−CF2−CHF−CHF2、−CF2−CHF−CH2F、−CF2−CH2−CF3、−CF2−CH2−CHF2、−CF2−CH2−CH2F、−CF2−CF2−CF3、−CF2−CF2−CHF2、−CF2−CF2−CH2F、−CH(CF3)2、−CH(CHF2)2、−CH(CFH2)2、−CH(CFH2)(CHF2)、−CH(CFH2)(CF3)、−CH(CFH2)(CH3)、−CH(CHF2)(CH3)、−CH(CF3)(CH3)、−CF(CF3)2、−CF(CHF2)2、−CF(CFH2)2、−CF(CFH2)(CHF2)、−CF(CFH2)(CF3)、−CF(CFH2)(CH3)、−CF(CHF2)(CH3)または−CF(CF3)(CH3)、さらにプロピルのように分枝状であってもよいブチル、ペンチルおよびヘキシルについては他の可能な組合せ、アルキレンについては例えば次の基：−CF2−、−CHF−、−CHF−CF2−、−CHF−CHF−、−CHF−CH2−、−CF2−CF2−または−CF2−CH2F、さらに分枝状であってもよいプロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンについては他の可能な組合せ、そしてシクロアルキルについては例えば次の基
【化３】
0005526040.tif 000004
さらに類似の大きなシクロペンチルおよびシクロヘキシル環から誘導される。
【００４３】
“ハロゲン”なる用語はフッ素、塩素、臭素または沃素を意味し、好ましくはフッ素、塩素または臭素、特にフッ素または塩素である。
【００４４】
上記の用語は必要に応じて例えば”−(C0−C6)−アルキレン−O−(C0−C6)−アルキレン−(C6−C14)−アリール”のように組合せることもできる。
【００４５】
使用される中間体の官能基、例えば式Ｉの化合物のアミノまたはカルボキシル基は適当な保護基によりマスキングすることができる。アミノ官能基に適した保護基は例えばt−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはフタロイル基、さらにトリチルまたはトシル保護基である。カルボキシル官能基に適した保護基は例えばアルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルである。保護基はよく知られている方法または本明細書に記載の方法により導入および除去することができる(Greene, T. W., Wuts, P. G. M.のProtective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley−Interscience(1999年)、またはKocienski, P. J.のProtecting Groups, 第3版, Thieme(2004年)を参照)。“保護基”なる用語は相当するポリマー結合保護基もまた包含する。
【００４６】
本発明の化合物はよく知られている方法により、または本明細書に記載の方法により製造することができる。
【００４７】
本発明はさらに、
a) 式II
【化４】
0005526040.tif 000005
(式中、R4、R5、R6、R7、R8、Q2およびQ3はそれぞれ式Ｉで定義された通りであり、そしてWはクロリド、ブロミド、メシレートまたはトシレートである)の化合物を式III
【化５】
0005526040.tif 000006
(式中、R1、R2、R3およびQ1はそれぞれ式Ｉで定義された通りである)の化合物と溶媒中で場合により塩基を加えて反応させるか、または
【００４８】
b) 式VII
【化６】
0005526040.tif 000007
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Q1、Q2およびQ3はそれぞれ式Ｉで定義された通りである)の化合物を化合物Q−W’(式中、W’はクロリド、ブロミド、メシレート、トシレート、メチルスルフェートまたは類似の良好な脱離基である)の化合物と場合により塩基を加えて反応させて、式Ｉの化合物を得るか、または
【００４９】
c) 方法a)またはb)により製造した式Ｉの化合物を遊離形態で単離するか、または生理学的に不適合な塩からそれを遊離させるか、または酸性または塩基性基が存在する場合は生理学的に適合する塩に変換するか、または
d) 方法a)またはb)により製造した式Ｉの化合物、またはその化学構造のためにエナンチオマーまたはジアステレオマー形態で存在する式Ｉの適した前駆体を、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基との塩形成；キラル固定相におけるクロマトグラフィー；またはアミノ酸のようなエナンチオマー的に純粋なキラル化合物を使用する誘導体化、そのようにして得られたジアステレオマーの分離、およびキラル補助基の除去により純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマーに分離することからなる、式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の立体異性体および／または式Ｉの化合物の生理学的に適合する塩の製造法に関する。
【００５０】
本発明はさらにスキーム１に従って式Ｉの化合物を製造する方法に関する。
【００５１】
スキーム１：
【化７】
0005526040.tif 000008
【００５２】
反応体IIおよびIII(ここでIIIは場合により塩の形態で存在する)は室温または40℃〜60℃の僅かに高い温度で、有利にはIIIが塩の形態である場合、塩基、好ましくはHuenig塩基の存在下、溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド(DMF)またはジオキサン中で変換され、式Ｉの化合物を得る。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Q1、Q2およびQ3基はそれぞれ式Ｉで定義された通りであり、Wは良好な脱離基、例えばクロライド、ブロミド、メシレートまたはトシレート、好ましくはブロミドまたはメシレートである。
【００５３】
幾つかの式Ｉの化合物は異性体が存在することもあり、その場合は次の式Ｉの一部分においてQ1は(E)または(Z)配置：
【化８】
0005526040.tif 000009
を有する。
【００５４】
これらの反応条件下で置換パターンに従って異なる割合で生成する1−置換トリアゾロピリダジニウム塩(A)
【化９】
0005526040.tif 000010
はクロマトグラフィーまたは結晶化により除去することができる。溶離剤混合物としてジクロロメタン−メタノールを使用してシリカゲルにより分離することが有利である。
【００５５】
式IIの化合物は商業的にまたは文献に記載の方法により、例えば相当するアセトフェノンXまたはX’
【化１０】
0005526040.tif 000011
から開始して得ることができる(例えばPhosphorus and Sulfur and the Related Elements, 25(3), 357(1985年)またはTetrahedron Letters, 25(34), 3715(1984年)を参照)。X型のよく知られている化合物は例えば幾つかある試薬の中で特に元素状臭素または塩素、三臭化フェニルトリメチルアンモニウムのような三臭化物誘導体、1,3−ジクロロジメチルヒダントイン、N−クロロ−またはN−ブロモスクシンイミドを使用してアセチル基を官能化することができる。X’型の化合物は例えば塩化メシルまたはトシルを使用してII型の化合物に変換することができる。
【００５６】
式IIIの化合物は商業的にまたは文献に記載の方法により得ることができる。適当な前駆体はXX型の化合物であり、それを臭化シアン、塩化シアンまたはトシルシアニドの存在下で環化してIII型の化合物を得ることができ、さらにXXa型の互変異性体で存在することもできる。
【化１１】
0005526040.tif 000012
【００５７】
ピリダジン−3−イルヒドラジンのような式XXの化合物および[2H−ピリダジン−(3E)−イリデン]ヒドラジンのような式XXaの化合物は互変異性体である。以後、1つの表記だけが使用される場合、これは他の互変異性体もまた開示されていることを意味する。 
【００５８】
別法として、XX型の化合物をXXV型のイソチオシアネートと反応させてXXVI型のチオ尿素を得ることもできる。後者は例えば塩化トシル、カルボジイミド、ブロモ酢酸エチルまたは酸化水銀で硫黄を活性化した後に式III型の化合物に変換することができる。ここでR1、R2およびR3基はそれぞれ上記で定義された通りであり、そしてQ1’はQ1または保護基、例えばFMOC(フルオレン−9−イルメチルオキシカルボニル)に相当し、それは閉環後に再び除去することができ、それによりQ1は水素である化合物が得られる。
【化１２】
0005526040.tif 000013
【００５９】
XX型の化合物はヒドラジンをXXI型の化合物に導入することにより得られ、それは多種多様の置換パターンで商業的に入手できる。ここでR1、R2およびR3基はそれぞれ上記で定義された通りであり、そしてLGは良好な脱離基、例えばフッ素、クロライド、臭素、沃素、メシレート、トシレート、トリフレートまたはノナフレートを示す。
【化１３】
0005526040.tif 000014
【００６０】
XXI’型の塩化物化合物への1つの経路は例えばXXIII型の無水マレイン酸とヒドラジン塩酸塩を反応させてXXII型の化合物を得る工程であり、その後オキシ塩化リンと反応させて二塩化物XXI’を得、そしてヒドラジンと反応させてXXaおよびXXb型の化合物を得る。
【化１４】
0005526040.tif 000015
【００６１】
スキーム１に従って製造した式Ｉの化合物、またはその化学構造によりエナンチオマー形態で存在する式Ｉの適当な前駆体はエナンチオマー的に純粋な酸または塩基との塩形成；キラル固定相におけるクロマトグラフィー；またはアミノ酸のようなエナンチオマー的に純粋なキラル化合物を使用する誘導体化、そのようにして得られたジアステレオマーの分離、そしてキラル補助基の除去により純粋なエナンチオマーに分離することができ(工程c)、あるいはスキーム1に従って製造した式Ｉの化合物は遊離形態で単離するか、または酸性または塩基性基が存在する場合は生理学的に適合する塩に変換することができる(工程d)。
【００６２】
式Ｉの化合物の酸性または塩基性生成物はそれらの塩形態または遊離形態である。薬理学的に許容される塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩または塩酸塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、メチルスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、すべての可能なリン酸塩、およびアミノ酸、天然塩基またはカルボン酸の塩、例えば乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、マレイン酸塩またはパモ酸塩が好ましい。
【００６３】
生理学的に許容される塩は工程c)でそれらの立体異性体を含む塩形成が可能な式Ｉの化合物から知られている方法により製造される。式Ｉの化合物が酸性官能基を含有する場合、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、アルコキシド、およびアンモニアまたは有機塩基、例えばトリメチルアミンまたはトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンまたはトリエタノールアミン、トロメタモールまたは他の塩基性アミノ酸、例えばリシン、オルニチンまたはアルギニンと安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または場合により置換されるアンモニウム塩を形成することができる。式Ｉの化合物の塩基性基は酸と酸付加塩を形成する。このために適した酸は無機酸および有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、4−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、グリセロールリン酸、乳酸、リンゴ酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸、パルミチン酸またはトリフルオロ酢酸である。
【００６４】
工程d)において、式Ｉの化合物はジアステレオマーまたはエナンチオマーの混合物として存在する場合、または選択された合成でそれらの混合物として得られる場合、場合によりキラルな支持材上でのクロマトグラフィーにより純粋な立体異性体に分離され、または式Ｉのラセミ化合物が塩形成可能な場合、補助剤として光学活性な塩基または酸を使用して生成するジアステレオマー塩の分別結晶を行なうこともできる。エナンチオマーの薄層またはカラムクロマトグラフィーによる分離に適したキラル固定相の例は改質シリカゲル支持体(Pirkle相と呼ばれる)およびトリアセチルセルロースのような高分子量炭水化物である。分析目的のために、当業者に知られている適当な誘導体化の後にキラル固定相上でのガスクロマトグラフィー法を使用することもできる。ラセミカルボン酸のエナンチオマーを分離するために、通常は商業的に入手できる(−)−ニコチン、(＋)および(−)−フェニルエチルアミン、キニン塩基、L−リシンまたはL−およびD−アルギニンのような光学活性な塩基と溶解度の異なるジアステレオマー塩を形成し、より難溶性の成分を固体として単離し、より可溶性のジアステレオマーを母液から沈殿させ、このようにして得られるジアステレオマー塩から純粋なエナンチオマーを得る。原則として同じ方法により(＋)−カンファー−10−スルホン酸、D−およびL−酒石酸、D−およびL−乳酸、並びに(＋)および(−)−マンデル酸のような光学活性な酸を使用して、アミノ基のような塩基性基を含有する式Ｉのラセミ化合物を純粋なエナンチオマーに変換することができる。アルコールまたはアミン官能基を含有するキラル化合物を適当に活性化された、または適当ならばN−保護されたエナンチオマー的に純粋なアミノ酸で相当するエステルまたはアミドに、あるいは逆にキラルカルボン酸をカルボキシ保護されたエナンチオマー的に純粋なアミノ酸でアミドに、あるいは乳酸のようなエナンチオマー的に純粋なヒドロキシカルボン酸で相当するキラルエステルに変換することもできる。次に、エナンチオマー的に純粋な形態で導入されたアミノ酸またはアルコール基のキラリティーを利用して結晶化または適当な固定相上でのクロマトグラフィーにより現在得られるジアステレオマーの分離を行ない、含まれるキラル部分を適当な方法で再び除去することにより異性体を分離することができる。
【００６５】
さらに、幾つかの本発明の化合物についてジアステレオマー的またはエナンチオマー的に純粋な出発物質を使用して骨格構造を製造することができる。したがって、最終生成物を精製するために、他のまたは簡易化された方法を使用することもできる。これらの出発物質は文献から知られている方法によりエナンチオマー的またはジアステレオマー的に純粋な形態で予め製造されている。これは特に基本構造の合成においてエナンチオ選択的方法が使用されるか、またはエナンチオマー(またはジアステレオマー)の分離が最終生成物の段階ではなく合成の初期段階で行なわれることを意味することがある。同様に、これらの分離の簡易化は2つ以上の段階で行なうことにより達成することができる。
【００６６】
本発明はまた、有効量の少なくとも1種の式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩および／または場合により式Ｉの化合物の立体異性体を薬学的に適した生理学的に許容される担体、添加剤および／または他の活性成分および賦形剤と一緒に含有する薬剤に関する。
【００６７】
それらの薬学的特性のために、本発明の化合物は例えばプロテアーゼ活性化受容体1(PAR1)の阻害により治療することができる全疾患の予防、二次予防および治療に適している。したがって、本発明の化合物はヒトへの予防的および治療的使用の両方に適している。これらは急性治療および長期療法の両方に適している。式Ｉの化合物は血栓症、塞栓症、凝固能亢進、線維化または炎症性疾患に関連する健康障害または疾患に罹患する患者に使用することができる。これらには心筋梗塞、狭心症および他のすべてのタイプの急性冠症候群、卒中、末梢血管疾患、深部静脈血栓症、肺塞栓症；心不整脈により引き起こされる塞栓性または血栓性イベント；血行再建術、血管形成術およびステント移植やバイパス術のような同様の手術後の再狭窄のような心臓血管イベントがある。
【００６８】
さらに、式Ｉの化合物は異種表面と血液の接触があるすべての処置に例えば透析患者および留置カテーテルを有する患者に対して使用することができる。式Ｉの化合物は膝関節および股関節手術のような外科的処置後の血栓症のリスクを低下させるために使用することができる。
【００６９】
式Ｉの化合物は、播種性血管内凝固症候群、敗血症、および炎症に関連する他の血管内イベントを有する患者の治療に適している。さらに、式Ｉの化合物はアテローム性動脈硬化症、糖尿病およびメタボリック症候群、並びにそれらの続発症を有する患者の予防および治療に適している。止血系障害(例えばフィブリン沈着)は腫瘍増殖および腫瘍転移をもたらす機構、並びに関節リウマチおよび関節症のような炎症性および変形性の関節傷害に関与している。
【００７０】
式Ｉの化合物が使用される他の適応症は慢性閉塞性肺疾患のような肺の線維化、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)および目の手術後のフィブリン沈着のような目の線維化である。式Ｉの化合物はまた、瘢痕形成の予防および／または治療に適している。
【００７１】
本発明の薬剤は経口、吸入、直腸または経皮投与により、あるいは皮下、関節内、腹腔内または静脈内注射により投与することができる。経口投与が好ましい。ステントおよび体内の血液と接触する他の表面を式Ｉの化合物でコーティングすることができる。本発明はまた、少なくとも1種の式Ｉの化合物を薬学的に適した生理学的に許容される担体、場合により他の適当な活性成分、添加剤または賦形剤と一緒に適当な投与形態にすることからなる薬剤の製造法に関する。
【００７２】
適当な固体または医薬製剤は例えば顆粒剤、散剤、コーティング錠、錠剤、(マイクロ)カプセル剤、坐剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、滴剤または注射剤、および活性成分が持続的に放出される薬剤であり、その製造において慣用の補助剤、例えば担体、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、滑剤または潤滑剤、着香料、甘味剤および可溶化剤が使用される。頻繁に使用される賦形剤として炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖類、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、動物油および植物油、例えば魚肝油、ヒマワリ油、落花生油またはゴマ油、ポリエチレングリコール、並びに溶剤、例えば滅菌水および一価または多価アルコール、例えばグリセロールが挙げられる。
【００７３】
医薬製剤は好ましくは投与単位で製造および投与され、各単位は活性成分として特定の用量の本発明の式Ｉの化合物を含有する。錠剤、カプセル剤、コーティング錠または坐剤のような固体投与単位の場合、この用量は約1000mg以下であるが好ましくは約50〜300mgであり、そしてアンプル形態の注射剤の場合は約300mg以下であるが好ましくは約10〜100mgである。
【００７４】
体重約70kgの成人患者の治療に適応される日用量は式Ｉの化合物の活性に応じて約2mg〜1000mg、好ましくは約50mg〜500mgの活性成分である。しかしながら、状況次第で高めまたは低めの日用量が適当である。日用量は単一投与単位または複数の小投与単位の形態での単回投与により、あるいは特定の間隔での分割量の多数回投与により投与することができる。
【００７５】
式Ｉの化合物は単剤療法として、さらにすべての抗血栓剤(抗凝固剤および血小板凝集阻害剤)、血栓溶解剤(あらゆる型のプラスミノーゲン活性化因子)、線維素溶解促進活性を有する他の物質、降圧剤、血糖調節剤、脂質低下剤および抗不整脈剤と組合せて、または一緒に投与することができる。これに関して適当な血小板凝集阻害剤はアスピリンのようなシクロオキシゲナーゼ1阻害剤、クロピドグレルまたはプラスグレルのような非可逆性P2Y12拮抗薬、カングレロールまたはAZD6140のような可逆性P2Y12拮抗薬およびテルトロバンのようなトロンボキサンA2／プロスタグランジンH2拮抗薬である。例えばP2Y12阻害剤と組合せたPAR1阻害剤の相加効果が証明されている(Eur. Heart J., 28, Abstract Supplement, 188(2007年))。
【実施例】
【００７６】
最終生成物は一般に紫外検出および質量分光測定検出を備えたクロマトグラフィー法(LCUV／ESI−MS結合)および1H NMRにより特徴付けた。化合物はイオン電流における相当する保持時間(LC−MS rt)および相当するマススペクトルでポジティブイオン化の場合は相当する[M＋H]＋シグナルの報告によって表わされる。[M＋H]＋質量シグナルが得られない場合、1H NMRデータを代りに報告した。使用される略語は説明されるか、または通常の取り決めに相当する。
【００７７】
シリカゲル分離は手動で行なったか(フラッシュクロマトグラフィー)、またはCompanion(CombiFlash)またはFlashmaster II(Jones クロマトグラフィー)のような半自動カートリッジシステムによりサポートされた。特に断りがなければ、クロマトグラフィー分離はシリカゲル上で溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン、ジクロロメタン／エタノールまたはジクロロメタン／メタノール混合物を使用して行なった。
【００７８】
溶媒は一般に回転蒸発器で減圧下、35℃〜45℃で蒸発させ、それは“濃縮した”、“回転蒸発器で濃縮した”、“乾燥した”、“溶媒を除去した”、“溶媒を除去するか、または取り除いた”のような語句または同様の表現で言及される。
【００７９】
LCUV／MS分析は次の条件下で行なった：
方法A(=met. a)：
装置：1100 LC／MSDと結合したAgilent 1100 HPLC−装置
カラム：YMC Jエshere ODS H80、20x2.1mm、充填剤4μm
溶離剤：ACN：H2O＋0.05％TFA(流量1ml／分)
グラジエント：4：96 (0分) →95：5 (2分) →95：5 (2.4分) →4：96 (2.45分)
イオン化：ESI＋
方法B(=met. b)：
装置：6120 LC／MSと結合したAgilent 1200 HPLC−装置
カラム：Luna C18、10x2.0mm、充填剤3μm
溶離剤：ACN：H2O＋0.05％TFA(流量1.1ml／分)
グラジエント：7：93 (0分) → 95：5 (1分) → 95：5 (1.45分) → 7：93 (1.5分)
イオン化：ESI＋
方法C(=met. c)： 
装置：6120 LC／MSと結合したAgilent 1200 HPLC−装置
カラム：Luna C18、10x2.0mm、充填剤3μm
溶離剤：ACN：H2O＋0.05％TFA(流量1.1ml／分)
グラジエント：1：99 (0分) → 7：93 (0.3分) → 95：5 (1.3分) →95：5 (1.75分) → 1：99 (1.8分)
イオン化：ESI＋
方法D(=met. d)：
装置：Waters：1525 pump、996 PDA、LCT classic TOF−MS
カラム：Waters XBridge C18、4.6x50mm、2.5μM
溶離剤：ACN＋0.05％TFA：H2O＋0.05％TFA(流量1.3ml／分)、40℃
グラジエント：5：95 (0分) → 5：95 (0.3分) → 95：5 (3.5分) →95：5 (4分)
イオン化：ESI＋
方法E(=met. e)：
装置：Waters：1525 pump、996 PDA、LCT classic TOF−MS
カラム：Waters XBridge C18、4.6x50mm、2.5μM
溶離剤：ACN＋0.05％TFA：H2O＋0.05％TFA(流量1.7ml／分)、40℃
グラジエント：5：95 (0分) → 5：95 (0.2分) → 95：5 (2.4分) → 95：5 (3.2分) → 5：95 (3.3分) → 5：95 (4.0分)
イオン化：ESI＋
方法F(=met. f)：
装置：Waters：1525 pump、996 PDA、LCT classic TOF−MS
カラム：YMC J`shere、33x2mm、4μM
溶離剤：ACN＋0.05％TFA：H2O＋0.05％TFA(流量1.3ml／分)
グラジエント：5：95 (0分)  5：95 (2.5分)  95：5 (3分) 
イオン化：ESI＋
【００８０】
逆相(RP)シリカゲルでの分取用HPLC精製は次の方法により行なった：
方法A(=met. A)：  
カラム：Merck(ドイツ・ダルムシュタット)Purosphere(登録商標)RP18、25x250mm、10μm溶離剤：ACN：H2O＋0.05％TFA(流量25ml／分)
グラジエント：10：90 (0分)  90：10 (40分)
方法B(=met. B)
カラム：Merck Purosphere(登録商標)RP18、25x250mm、10μm
溶離剤：ACN：H2O＋0.05％TFA(流量25ml／分)
グラジエント：0：100 (0分)  0：100 (5分)  20：80 (20分)
方法C(=met. C)
カラム：Agilent Prep−C18、30x250mm、10μm
溶離剤：ACN：H2O＋0.05％TFA(流量75ml／分)
グラジエント：10：90 (0分)  90：10 (12.5分)  90：10 (15分) 10：90 (15.5分) 10：90 (17.5分)
方法D(=met. D)：
カラム：Merck(ドイツ・ダルムシュタット)Purosphere(登録商標)RP18、25x250mm、10μm溶離剤：ACN：H2O＋0.05％濃HCl(流量25ml／分)
グラジエント：10：90 (0分)  90：10 (40分)
方法E(=met. E)
カラム：Merck Purosphere(登録商標)RP18、25x250mm、10μm
溶離剤：ACN：H2O＋0.05％HCl(流量25ml／分)
グラジエント：0：100 (0分)  0：100 (5分)  20：80 (20分)
方法F(=met. F)
カラム：Agilent Prep−C18、30x250mm、10μm
溶離剤：ACN：H2O＋0.05％TFA(流量75ml／分)
グラジエント：0：100 (0分)  0：100 (5分)  20：80 (20分)
【００８１】
反応は特に断りがなければ必要に応じて容量が5ml〜2000mlであり、必要ならばセプタム、栓、冷却器、撹拌器または他の器具を備えた一口または多口フラスコのような標準反応装置において行なった。特に断りがなければ、すべての反応は保護ガスとしてアルゴン下で行ない、磁気撹拌器で撹拌した。マイクロ波反応はPersonal ChemistryのEmrys Optimizerにおいて必要に応じて容量が0.5ml〜10mlの容器中で行なった。
【００８２】
ジクロロメタン、エタノール、ジメチルホルムアミド、メタノール、イソプロパノールなどのような溶剤は“乾燥”溶剤として購入し、各場合において明確に示さないが反応においてもその状態で使用した。
【００８３】
使用される略語：
abs.     無水
ACN      アセトニトリル
Boc      ブトキシカルボニル
Ex.      実施例
DCM      ジクロロメタン
DIPEA    N,N−ジイソプロピルエチルアミン(Huenig塩基)
DMF      ジメチルホルムアミド
DMSO     ジメチル スルホキシド
EA       酢酸エチル
eq.      当量
EtOH     エタノール
h        時間
HPLC     高速液体クロマトグラフィー 
Huenig塩基    N,N−ジイソプロピル−N−エチルアミン
LC−MS rt     液体クロマトグラフィーのイオン電流における化合物の保持時間
LCUV／MS      紫外液体クロマトグラフィー／質量分光測定
NMP      1−メチル−2−ピロリドン
MeOH     メタノール
MtBエーテル   t−ブチルメチルエーテル
MW       マイクロ波
RF       還流
RT       室温(20℃〜25℃)
rt       保持時間
TEA      トリエチルアミン
TFA      トリフルオロ酢酸 
THF      テトラヒドロフラン
TOTU     O−[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート
【００８４】
“西半分”のユニットの合成：
W1
W1.001
6−エトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]−ピリダジン−3−イルアミン 
【化１５】
0005526040.tif 000016
6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.001a、616mg)を無水エタノール(40ml)に溶解し、固体のナトリウムエトキシド(990mg)と少しずつ混合した。55℃で2時間攪拌した後、水を加え、水相をジクロロメタンで3回抽出した。合一した抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。709mgの所望の化合物の粗生成物を十分な純度で得た。LC−MS rt：0.51分。[M＋H]＋：180.1(met. a)。
【００８５】
次のユニットを同様にして合成した：
【化１６】
0005526040.tif 000017
【００８６】
【表１】
0005526040.tif 000018
【００８７】
W1.004
6−シクロブトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化１７】
0005526040.tif 000019
最初にシクロブタノール(2.43ml)をRTで攪拌しながら入れ、氷浴でほぼ0℃に冷却した。その後、混合物を水素化ナトリウム(146mg)と少しずつ混合した。生成した懸濁液を55℃に30分間加熱し、シクロブタノール(5ml)中で懸濁した6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.001、200mg)と少しずつ混合した。55℃で1.5時間攪拌した後、混合物をRTで一晩放置し、水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。136mgの表題化合物を固体形態で得た。LC−MS rt：0.82分。[M＋H]＋：206.2(met. a)。
【００８８】
次のユニットを同様にして合成した：
【化１８】
0005526040.tif 000020
【００８９】
【表２】
0005526040.tif 000021
【００９０】
W1.009
6−シクロプロピルメトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化１９】
0005526040.tif 000022
最初にシクロプロピルメタノール(2.64ml)をDMF(35ml)中に入れ、アルゴン下で水素化ナトリウム(795mg)と混合し、40℃で1時間攪拌した。その後、DMF(35ml)に溶解した6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.001；1.66g)を滴加した。1時間後、混合物を水と混合し、ジクロロメタンで4回振盪することにより抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。残留物をMtBエーテルで摩砕し、吸引ろ過し、乾燥した。720mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.80分。[M＋H]＋：206.1(met. f)。
【００９１】
次のユニットを同様にして合成した：
【化２０】
0005526040.tif 000023
【００９２】
【表３】
0005526040.tif 000024
【００９３】
W1.013
6−フェノキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化２１】
0005526040.tif 000025
最初にNMP(4ml)に溶解した6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.001；200mg)を入れた。その後、ナトリウムフェノキシド(185mg)をRTで導入した。RTで1時間攪拌した後、55℃に2時間加熱することにより反応を完了させた。その後、混合物を水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。粗生成物をシリカゲルでジクロロメタン／メタノールグラジエントを使用して精製した。38mgの表題化合物を固体形態で得た。LC−MS rt：0.80分。[M＋H]＋：228.1(met. a)。
【００９４】
W1.014
6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化２２】
0005526040.tif 000026
2,2,2−トリフルオロエタノール(1ml)、水素化ナトリウム(86mg)および6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.001、100mg)をW1.004に従って反応させた。87mgの表題化合物を固体形態で得た。LC−MS rt：0.68分。[M＋H]＋：234.1(met. a)。
【００９５】
W1.020
6−ピペリジン−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化２３】
0005526040.tif 000027
最初に6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.001；100mg)を水(1ml)中に入れ、攪拌しながらピペリジン(260μl)と混合した。その後、混合物を1時間加熱還流し、冷却した後、溶媒を除去した。続いて、混合物を水と混合し、生成した固体を吸引ろ過し、乾燥した。母液を乾燥し、少量の水と混合した。得られた固体を吸引ろ過し、乾燥した。ろ液をジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。得られた3個の固体フラクションを合一し、56mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.77分。[M＋H]＋：219.1(met. a)。
【００９６】
次のユニットを同様にして製造した：
【表４】
0005526040.tif 000028
【００９７】
W1.022
N*6*,N*6*−ジエチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,6−ジアミン
【化２４】
0005526040.tif 000029
最初に6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.001；150mg)を水(5ml)中に入れ、攪拌しながらジエチルアミン(814μl)と混合した。その後、混合物を16時間加熱還流し、次いでさらなるジエチルアミン(407μl)を加えた。さらに12時間還流した後、混合物から溶媒を除去し、水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。67mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.72分。[M＋H]＋：207.1(met. a)。
【００９８】
W1.023
6−イミダゾール−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化２５】
0005526040.tif 000030
最初に(6−イミダゾール−1−イルピリダジン−3−イル)ヒドラジン(500mg)を酢酸(4ml)および水(8ml)の混合物中に入れ、RTで攪拌しながら酢酸ナトリウム(232mg)を加えた。その後、混合物を0℃に冷却し、臭化シアン(330mg)を少しずつ加えた。2.5時間攪拌した後、混合物を一晩放置した。0℃に冷却した後、混合物を10M水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、EAで繰り返し抽出した。合一したEA相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。66mgの表題化合物を単離した。さらなる生成物が水相中にまだ存在し、これは凍結乾燥し、放置した。LC−MS rt：1.46分。[M＋H]＋：202.1(met. d)。
【００９９】
W1.025
6−エチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化２６】
0005526040.tif 000031
最初に(6−エチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン塩酸塩(2g)をRTで攪拌しながらエタノール(30ml)および水(6ml)の混合物中に入れた。その後、臭化シアン(7.5mlのエタノールおよび1.5mlの水に溶解した2.4g)を注意深く滴加した。RTで1時間攪拌した後、混合物を一晩放置し、翌日にさらに4時間撹拌した。次に溶媒を取り除き、残留物を分取用HPLC(met. C)により精製した。きれいな生成物フラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去し、飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。830mgの表題化合物を得た。水性炭酸カリウム相を同様に凍結乾燥し、少量の水に溶解し、ジクロロメタンで5回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。さら
に180mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.32分。[M＋H]＋：164.1(met. a)。
【０１００】
W1.030
6−エトキシ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化２７】
0005526040.tif 000032
6−クロロ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミントリフルオロ酢酸塩(W2.002b；50mg)をRTで攪拌しながらエタノール(3.5ml)に溶解した。その後、氷で冷却しながらナトリウムエトキシド(1.5mlのエタノールに溶解した25mg)を滴加した。RTで2.5時間攪拌した後に混合物を60℃に加熱し、2.5時間後、さらに１当量のナトリウムエトキシド溶液を加えた。一晩撹拌した後、混合物を再び60℃に加熱し、さらに2当量のナトリウムエトキシド溶液を加え、混合物を4時間撹拌した。続いて、混合物を水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。27mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.67分。[M＋H]＋：194.1(met. a)。
【０１０１】
別法：
6−クロロ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.002；2.5g)をエタノール(50ml)に溶解し、アルゴン下でナトリウムエトキシド(3.86g)と混合し、60℃で1時間撹拌した。次に混合物を乾燥し、40gのシリカゲルカートリッジ(0〜20％のジクロロメタン−エタノールグラジエント、40分)を使用して残留物を精製した。きれいな生成物フラクションを合一し、乾燥した。1.76gの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.48分。[M＋H]＋：194.1(met. e)。
【０１０２】
W1.031
6−(1−エチルプロポキシ)−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化２８】
0005526040.tif 000033
最初に3−ペンタノール(10.2ml)をRTで攪拌しながら入れ、氷浴で0℃に冷却した。続いて、混合物を水素化ナトリウム(511mg)と少しずつ混合した。生成した懸濁液を55℃に30分間加熱し、そして3−ペンタノール(5ml)およびDMF(10ml)に懸濁した6−クロロ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミントリフルオロ酢酸塩(W2.002b；500mg)と少しずつ混合した。55℃で1.5時間攪拌した後、混合物をRTで一晩放置した、DMFを減圧下で除去し、次いで残留物を水と混合し、ジクロロメタンで4回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。残留物を分取用HPLC(met. A)により精製し、きれいな生成物フラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去し、飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。198mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.24分。[M＋H]＋：236.2(met. a)。
【０１０３】
W1.032
6−(2−メトキシ−1−メトキシメチルエトキシ)−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化２９】
0005526040.tif 000034
最初に1,3−ジメトキシプロパン−2−オール(12.96ml)をDMF(25ml)に入れ、アルゴン下で水素化ナトリウム(681mg)と混合し、40℃で1時間撹拌した。続いて、DMF(25ml)に溶解した6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.002；1.5g)を20分以内に滴加した。1時間後、混合物を水と混合し、ジクロロメタンで4回振盪することにより抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。残留物をMtBエーテルで摩砕し、吸引ろ過し、乾燥した。764mgの表題化合物を単離した。LC−MS rt：0.74分。[M＋H]＋：268.1(met. a)。
【０１０４】
W1.033
6−シクロプロピルメトキシ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化３０】
0005526040.tif 000035
最初にシクロプロピルメタノール(2.99ml)をDMF(30ml)に入れ、アルゴン下で水素化ナトリウム(907mg)と混合し、50℃で1時間撹拌した。続いて、6−クロロ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.002；2.0g)をDMF(30ml)に溶解し、1当量のそのアルコキシド溶液を加えた。50℃で1時間攪拌した後、さらに2当量のアルコキシド溶液を加え、混合物を50℃でさらに攪拌した。次に反応混合物を乾燥し、シリカゲル(80gのカートリッジ、0〜10％のジクロロメタン／メタノールグラジエント、40分)を使用して精製した。620mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.57分。[M＋H]＋：220.1(met. b)。
【０１０５】
W1.034
8−メチル−6−[2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エトキシ]−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化３１】
0005526040.tif 000036
最初に2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エタノール(3.85ml)をDMF(25ml)に入れ、アルゴン下で水素化ナトリウム(681mg)と混合し、40℃で0.5時間攪拌した。続いて、DMF(25ml)に溶解した6−クロロ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.002；1.5g)を滴加した。40分後、混合物を水と混合し、ジクロロメタンで4回振盪することにより抽出した。過剰のアルコールを除去するために、混合物を短シリカゲルカラムを通して最初にMtBエーテル、次に8：2のジクロロメタン／メタノールでクロマトグラフィー処理した。きれいな生成物フラクションを合一し、乾燥した。678mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.88分。[M＋H]＋：294.1(met. a)。
【０１０６】
W1.035
8−メチル−6−(3−メチルオキセタン−3−イルメトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン 
【化３２】
0005526040.tif 000037
最初に(3−メチルオキセタン−3−イル)メタノール(1.74g)をDMF(30ml)に入れ、アルゴン下で水素化ナトリウム(408mg)と混合し、45℃で0.5時間攪拌した。続いて、6−クロロ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.002；1.5g)をDMF(30ml)に溶解し、1当量のそのアルコキシド溶液(10ml)を加えた。45℃で30分間攪拌した後、さらに0.5当量のアルコキシド溶液を加え、さらに30分および60分後にそれぞれ0.5当量を加えた。次に混合物を水と混合し、反応混合物を乾燥し、シリカゲル(80gのカートリッジ、0〜20％のジクロロメタン／メタノールグラジエント、60分)を使用して精製した。758mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.49分。[M＋H]＋：250.1(met. b)。
【０１０７】
次のユニットを同様にして製造した：
【表５】
0005526040.tif 000038
【０１０８】
W1.040
N*6*,N*6*−ジエチル−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,6−ジアミン
【化３３】
0005526040.tif 000039
6−クロロ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.002；250mg)を無水DMF(2ml)に溶解し、ジエチルアミン(7ml)と混合した。その後、反応混合物を11日間攪拌しながら80℃の加熱ブロック中に入れた。次に溶媒を取り除き、残留物を少量の水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を分取用HPLC(met. A)により精製し、きれいな生成物フラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去し、飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。100mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.70分。[M＋H]＋：221.2(met. b)。
【０１０９】
W1.041およびW1.041a
8−メチル−6−ピロリジン−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミンおよび8−メチル−6−ピロリジン−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミントリフルオロ酢酸塩
【化３４】
0005526040.tif 000040
6−クロロ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.002；250mg)をDMF(2ml)に溶解し、ピロリジン(2ml)と混合した。その後、反応混合物を1.5時間攪拌しながら80℃の加熱ブロック中に入れた。続いて、溶媒を取り除き、残留物を少量の水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をアセトニトリル／水＋0.05％TFAに溶解すると固体が析出し、それを吸引ろ過し、乾燥した。40mgの8−メチル−6−ピロリジン−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミンを得た。母液を分取用HPLC(met. A)により精製し、きれいな生成物フラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去し、そして凍結乾燥した。11mgの8−メチル−6−ピロリジン−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミンをトリフルオロ酢酸塩として得た。
8−メチル−6−ピロリジン−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
LC−MS rt：0.76分。[M＋H]＋：219.1(met. b)。
【０１１０】
W1.045およびW1.046
6−エトキシ−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミンおよび6−エトキシ−8−(エトキシジフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化３５】
0005526040.tif 000041
最初に6−クロロ−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.004；65mg)をエタノール(6ml)に入れ、ナトリウムエトキシド(21mg)と混合した。反応混合物を50℃で4時間攪拌した。冷却した後、混合物を水と混合し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で3回洗浄した。酢酸エチル相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を分取用HPLC(met. E)により精製した。それぞれきれいな生成物含有フラクションを合一し、アセトニトリルを除去し、炭酸水素ナトリウムでpH9に調整し、酢酸エチルで3回抽出した。合一した有機抽出物を炭酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。15mgの6−エトキシ−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミンおよび23mgの6−エトキシ−8−(エトキシジフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミンを得た。
6−エトキシ−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン、W1.045；LC−MS rt：0.70分。[M＋H]＋：248.1(met. b)。
6−エトキシ−8−(エトキシジフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン、W1.046；LC−MS rt：0.82分。[M＋H]＋：272.2(met. b)。
【０１１１】
W1.050
6−エトキシ−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化３６】
0005526040.tif 000042
6−クロロ−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.005；1g)をエタノール(50ml)に溶解し、アルゴン下でナトリウムエトキシド(2.2g)と混合し、60℃で1時間攪拌した。次に混合物を乾燥し、40gのシリカゲルカートリッジ(0〜20％のジクロロメタン−エタノールグラジエント、40分)を使用して残留物を精製した。きれいな生成物フラクションを合一し、乾燥した。480mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：2.07分。[M＋H]＋：194.1(met. d)。
【０１１２】
W1.055
6−エトキシ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化３７】
0005526040.tif 000043
6−クロロ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.006；4g)をエタノール(120ml)に溶解し、アルゴン下でナトリウムエトキシド(5.86g)と混合し、60℃で1時間攪拌した。次に混合物を乾燥し、40gのシリカゲルカートリッジ(0〜20％のジクロロメタン−エタノールグラジエント、40分)を使用して残留物を精製した。きれいな生成物フラクションを合一し、乾燥した。3.24gの表題化合物を得、それはまだ残留量のジクロロメタンを含んでいた。LC−MS rt：0.53分。[M＋H]＋：208.1(met. b)。
【０１１３】
W1.056
6−((S)−sec−ブトキシ)−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化３８】
0005526040.tif 000044
最初に(S)−ブタン−2−オール(1.7ml)をRTで攪拌しながら入れ、氷浴でほぼ0℃に冷却した。続いて、混合物を水素化ナトリウム(85mg)と少しずつ混合した。生成した懸濁液を55℃に1.5時間加熱し、次いで(S)−ブタン−2−オール(2ml)およびDMF(2ml)に懸濁した6−クロロ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.006a、100mg)と少しずつ混合した。55℃で1時間攪拌した後、混合物を水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。105mgの表題化合物を十分な純度で単離した。LC−MS rt：0.81分。[M＋H]＋：236.2(met. b)。
【０１１４】
W1.057
6−((R)−sec−ブトキシ)−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化３９】
0005526040.tif 000045
(R)−ブタン−2−オール(0.5ml)をW1.056と同様にして水素化ナトリウム(85mg)で脱プロトン化し、DMF(2ml)に懸濁した6−クロロ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.006a、100mg)と反応させ、後処理した。75mgの表題化合物を十分な純度で単離した。LC−MS rt：0.81分。[M＋H]＋：236.2(met. b)。
【０１１５】
W1.058
6−イソプロポキシ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化４０】
0005526040.tif 000046
イソプロパノール(27ml)をW1.056と同様にして水素化ナトリウム(1.3g)で脱プロトン化し、イソプロパノール(10ml)およびDMF(10ml)に溶解した6−クロロ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.006a、1g)と反応させ、後処理した。847mgの表題化合物を十分な純度で単離した。LC−MS rt：0.74分。[M＋H]＋：222.2(met. b)。
【０１１６】
W1.059
7,8−ジメチル−6−プロポキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化４１】
0005526040.tif 000047
1−プロパノール(28ml)をW1.056と同様にして水素化ナトリウム(1.3g)で脱プロトン化し、1−プロパノール(10ml)およびDMF(10ml)に溶解した6−クロロ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.006a、1g)と反応させ、後処理した。647mgの表題化合物を十分な純度で単離した。LC−MS rt：0.75分。[M＋H]＋：222.2(met. b)。
【０１１７】
W1.060およびW1.061
6−(1−エチルプロポキシ)−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミンおよび6−メトキシ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化４２】
0005526040.tif 000048
最初に3−ペンタノール(1.5ml)をRTで攪拌しながら入れ、氷浴でほぼ0℃に冷却した。続いて、混合物を水素化ナトリウム(117mg)と少しずつ混合した。生成した懸濁液を55℃に1.5時間加熱し、次に3−ペンタノール(1ml)およびDMF(1.5ml)に懸濁した6−クロロ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.006a、100mg)と少しずつ混合した。55℃で2時間攪拌した後、混合物をRTで一晩放置し、水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。残留物を分取用HPLC(met. A)により精製し、きれいな生成物フラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去し、飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。79mgの6−(1−エチルプロポキシ)−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミンおよびメタノールの混入の結果として反応混合物中生成した10mgの6−メトキシ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミンを得た。
6−(1−エチルプロポキシ)−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン、W1.060；LC−MS rt：1.30分。[M＋H]＋：250.2(met. a)。
6−メトキシ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン、W1.061；LC−MS rt：0.88分。[M＋H]＋：194.1(met. a)。
【０１１８】
W1.062
6−シクロプロピルメトキシ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化４３】
0005526040.tif 000049
最初にシクロプロピルメタノール(2.84ml)をDMF(20ml)に入れ、アルゴン下で水素化ナトリウム(862mg)と混合し、50℃で1時間攪拌した。続いて、6−クロロ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.006、2g)をDMF(20ml)に溶解し、1当量のアルコキシド溶液を加えた。50℃で1時間攪拌した後、さらに2当量のそのアルコキシド溶液を加え、混合物をさらに50℃で攪拌した。次に反応混合物を乾燥し、シリカゲル(40gのカートリッジ、0〜10％のジクロロメタン／メタノールグラジエント、40分)を使用して精製した。625mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.62分。[M＋H]＋：234.1(met. b)。
【０１１９】
W1.065
N*6*,N*6*−ジエチル−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,6−ジアミン
【化４４】
0005526040.tif 000050
最初にそれぞれ12mlのジエチルアミンに溶解した6−クロロ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.006a、800mgおよび650mgを2個のマイクロ中波容器に分けた)を入れ、1−ブチル−3−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート(150μl)と混合した。続いて、それらを180℃で4時間マイクロ波中に置いた。反応を完了させるために、それらを再び180℃で4時間マイクロ波中に置き、次に一晩放置した。2つの反応混合物を丸底フラスコに合一し、乾燥した。残留物を水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を分取用HPLC(met. F)により精製し、きれいな生成物フラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去し、飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。900mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.77分。[M＋H]＋：235.2(met. b)。
【０１２０】
W1.066
7,8−ジメチル−6−ピロリジン−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化４５】
0005526040.tif 000051
最初に6−クロロ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.006a、500mg)をRTで攪拌しながらピロリジン(5ml)に入れた。次に混合物を65℃に4時間加熱した。その後、ピロリジンを取り除き、残留物を水に溶解し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。438mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.72分。[M＋H]＋：233.2(met. b)。
【０１２１】
W1.070
6−エトキシ−7−エチル−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化４６】
0005526040.tif 000052
最初に6−クロロ−7−エチル−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.007；380mg)をRTで攪拌しながらエタノール(45ml)中に入れ、ナトリウムエトキシド(244mg)と混合し、55℃まで3時間加熱した。次にさらに1当量のナトリウムエトキシドを加え、混合物を再び55℃で3時間攪拌した。週末に亘って放置した後、混合物を乾燥し、残留物水に溶解し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。387mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.76分。[M＋H]＋：222.2(met. b)。
【０１２２】
W1.071
7−エチル−6−(1−エチルプロポキシ)−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化４７】
0005526040.tif 000053
最初に3−ペンタノール(2.5ml)をRTで攪拌しながら入れた。その後、氷で冷却しながら水素化ナトリウム(91mg)を加えた。55℃で2.5時間攪拌した後、3−ペンタノール(2ml)およびDMF(4ml)に溶解した6−クロロ−7−エチル−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.007；120mg)を滴加した。1時間攪拌した後、混合物をRTで一晩放置し、反応混合物を水およびジクロロメタンと混合し、次にジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。126mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.90分。[M＋H]＋：264.2(met. b)。
【０１２３】
W1.075
6−エトキシ−8−エチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化４８】
0005526040.tif 000054
6−クロロ−8−エチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.003；700mg)を攪拌しながらエタノール(100ml)に溶解した。その後、反応混合物をナトリウムエトキシド(724mg)と混合し、RTで2時間攪拌した。続いて、混合物を45℃に3時間加熱した。溶媒を取り除いた後、残留物を水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。670mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.64分。[M＋H]＋：208.2(met. b)。
【０１２４】
W1.076
6−エトキシ−8−エチル−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化４９】
0005526040.tif 000055
6−クロロ−8−エチル−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.008、273mg)を攪拌しながら無水エタノール(20ml)に溶解した。その後、反応混合物をナトリウムエトキシド(176mg)と混合し、RTで3.5時間攪拌した。週末に亘って放置した後、溶媒を取り除き、残留物を水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。230mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.75分。[M＋H]＋：222.2(met. b)。
【０１２５】
W1.080およびW1.081
6−エトキシ−8−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミンおよび2−(3−アミノ−6−エトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−イル)プロパン−2−オール
【化５０】
0005526040.tif 000056
最初に6−クロロ−8−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.009、77mg)をRTで攪拌しながらエタノール(8ml)に入れ、ナトリウムエトキシド(50mg)と混合した。4.5時間攪拌した後、混合物を一晩放置し、次に溶媒を取り除いた。残留物を水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。52mgの表題化合物を混合物(1H NMRにより約70：30で6−エトキシ−8−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミンが優勢)として得た。
6−エトキシ−8−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン、W1.080；LC−MS rt：0.76分。[M＋H]＋：222.2(met. b)。
2−(3−アミノ−6−エトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−イル)プロパン−2−オール、W1.081；LC−MS rt：0.40分。[M＋H]＋：238.1(met. b)。
【０１２６】
W1.082
8−シクロプロピル−6−エトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化５１】
0005526040.tif 000057
最初に6−クロロ−8−シクロプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.010、77mg)をRTで攪拌しながらエタノール(10ml)に入れ、ナトリウムエトキシド(67mg)と混合した。4.5時間攪拌した後、混合物を一晩放置し、次に溶媒を取り除いた。残留物を水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。91mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.71分。[M＋H]＋：220.2(met. b)。
【０１２７】
W1.085
6−エトキシ−7−エチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化５２】
0005526040.tif 000058
6−クロロ−7−エチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミントリフルオロ酢酸塩(W2.011、82mg)をW1.075と同様にして反応させ、後処理した。77mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.69分。[M＋H]＋：208.2(met. b)。
【０１２８】
W1.086
7−シクロプロピル−6−エトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化５３】
0005526040.tif 000059
6−クロロ−7−シクロプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.012、30mg)をW1.075と同様にして反応させ、後処理した。31mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.70分。[M＋H]＋：220.2(met. b)。
【０１２９】
W1.087
6−エトキシ−7−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化５４】
0005526040.tif 000060
6−クロロ−7−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.013、30mg)をW1.075と同様にして反応させ、後処理した。31mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.76分。[M＋H]＋：222.2(met. b)。
【０１３０】
W1.090
6−エトキシ−7,8−ジエチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化５５】
0005526040.tif 000061
6−クロロ−7,8−ジエチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.014、0.1g)をアルゴン下で攪拌しながらエタノール(13ml)に溶解した。その後、反応混合物をナトリウムエトキシド(61mg)と混合し、RTで1時間、次に55℃で30分間攪拌した。続いて、さらに2当量のナトリウムエトキシドを加え、混合物を55℃で4.5時間撹拌した。さらに1当量のナトリウムエトキシドを加えた後、混合物を55℃で2.5時間撹拌し、週末に亘って放置した。次に溶媒を取り除き、残留物を水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。92mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.80分。[M＋H]＋：236.2(met. b)。
【０１３１】
W1.091
6−エトキシ−7,8−ジイソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化５６】
0005526040.tif 000062
6−クロロ−7,8−ジイソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.015、0.1g)をアルゴン下で攪拌しながらエタノール(15ml)に溶解した。その後、反応混合物をナトリウムエトキシド(110mg)と混合し、RTで1時間、次に55℃で1時間攪拌した。続いて、混合物を一晩放置し、再び55℃で7.5時間撹拌し、次に溶媒を取り除き、残留物を水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。100mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.90分。[M＋H]＋：264.2(met. b)。
【０１３２】
W1.092
7,8−ジシクロプロピル−6−エトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化５７】
0005526040.tif 000063
6−クロロ−7,8−ジシクロプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.016、0.1g)をアルゴン下で攪拌しながらエタノール(20ml)に溶解した。その後、反応混合物をナトリウムエトキシド(110mg)と混合し、RTで1時間、次に55℃で1時間攪拌した。続いて、混合物を一晩放置し、次に7.5時間加熱還流した。週末に亘って放置した後、溶媒を取り除き、残留物を水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。100mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.84分。[M＋H]＋：260.2(met. b)。
【０１３３】
W1.095
6−エトキシ−8,9−ジヒドロ−7H−シクロペンタ[d][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化５８】
0005526040.tif 000064
6−クロロ−8,9−ジヒドロ−7H−シクロペンタ[d][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.017、1.0g)をアルゴン下で攪拌しながらエタノール(50ml)に溶解した。その後、反応混合物をナトリウムエトキシド(1.41g)と混合し、60℃で1時間攪拌した。溶媒を取り除いた後、40gのシリカゲルカートリッジ(0〜20％のジクロロメタン−エタノールグラジエント、60分)を使用して残留物を精製した。きれいな生成物フラクションを合一し、乾燥した。662mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.56分。[M＋H]＋：220.1(met. b)。
【０１３４】
W1.096
6−エトキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−3−イルアミン
【化５９】
0005526040.tif 000065
6−クロロ−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−3−イルアミン(W2.018、1.0g)をアルゴン下で攪拌しながらエタノール(50ml)に溶解した。その後、反応混合物をナトリウムエトキシド(1.34g)と混合し、60℃で1時間攪拌した。溶媒を取り除いた後、40gのシリカゲルカートリッジ(0〜20％のジクロロメタンエタノールグラジエント、40分)を使用して残留物を精製した。きれいな生成物フラクションを合一し、乾燥した。491mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.95分。[M＋H]＋：234.1(met. a)。
【０１３５】
W1.100
N,N−ジエチル−3−アミノ−6−エトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−7−カルボキサミド
【化６０】
0005526040.tif 000066
最初にN,N−ジエチル−3−アミノ−6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−7−カルボキサミド(W2.019、50mg)をエタノール(5ml)に入れ、攪拌しながらナトリウムエトキシド(28mg)と混合した。RTで7時間攪拌し、一晩放置した後、溶媒を取り除き、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。51mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.00分。[M＋H]＋：279.2(met. b)。
【０１３６】
W1.101
N,N−ジエチル−3−アミノ−6−エトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−カルボキサミド
【化６１】
0005526040.tif 000067
N,N−ジエチル−3−アミノ−6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−カルボキサミド(W2.020、50mg)をW1.100と同様にして製造した。51mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.04分。[M＋H]＋：279.2(met. b)。
【０１３７】
W1.102
6−エトキシ−N*7*,N*7*−ジエチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,7−ジアミン
【化６２】
0005526040.tif 000068
最初に6−クロロ−N*7*,N*7*−ジエチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,7−ジアミン(W2.021、38mg)をエタノール(7ml)に入れ、ナトリウムエトキシド(24mg)と混合した。反応混合物をRTで4時間攪拌した。それを45℃でさらに2時間撹拌した。続いて、混合物を乾燥し、残留物を水と混合し、EAで3回抽出し、合一したEA相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。30mgの表題化合物を粗生成物として得、それは次の反応に使用するのに十分きれいであった。LC−MS rt：1.13分。[M＋H]＋：251.2(met. a)。
【０１３８】
W1.105
8−エチル−6−(1−エチルプロポキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化６３】
0005526040.tif 000069
最初に3−ペンタノール(1.2ml)をRTで攪拌しながら入れた。その後、水素化ナトリウム(77mg)を氷で冷却しながら加えた。55℃で2.5時間攪拌した後、3−ペンタノール(1.5ml)およびDMF(4ml)に溶解した6−クロロ−8−エチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.003、60mg)を滴加した。2時間攪拌した後、反応混合物をRTで一晩放置し、水およびジクロロメタンと混合し、次にジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。70mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.87分。[M＋H]＋：250.2(met. b)。
【０１３９】
W1.106
7,8−ジエチル−6−(1−エチルプロポキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化６４】
0005526040.tif 000070
6−クロロ−7,8−ジエチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.014、100mg)をW1.071と同様にして反応させ、後処理した。110mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.93分。[M＋H]＋：278.2(met. b)。
【０１４０】
W1.107
6−(1−エチルプロポキシ)−8−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化６５】
0005526040.tif 000071
6−クロロ−8−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.009、80mg)をW1.071と同様にして反応させ、後処理した。次に粗生成物を分取用HPLC(met. A)により精製し、きれいな生成物フラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去し、飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。51mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.91分。[M＋H]＋：264.2(met. b)。
【０１４１】
W1.108
6−(1−エチルプロポキシ)−7,8−ジイソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化６６】
0005526040.tif 000072
6−クロロ−7,8−ジイソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.015、100mg)をW1.107と同様にして反応させ、後処理し、精製した。72mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.01分。[M＋H]＋：306.3(met. b)。
【０１４２】
W1.109
8−シクロプロピル−6−(1−エチルプロポキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化６７】
0005526040.tif 000073
6−クロロ−8−シクロプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.010、100mg)をW1.107と同様にして反応させ、後処理し、精製した。74mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.89分。[M＋H]＋：262.2(met. b)。
【０１４３】
W1.110
7,8−ジシクロプロピル−6−(1−エチルプロポキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化６８】
0005526040.tif 000074
6−クロロ−7,8−ジシクロプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.016、100mg)をW1.107と同様にして反応させ、後処理し、精製した。35mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.95分。[M＋H]＋：302.2(met. b)。
【０１４４】
W1.111
6−(1−エチルプロポキシ)−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化６９】
0005526040.tif 000075
最初に3−ペンタノール(30ml)をアルゴン下で入れ、水素化ナトリウム(1.48g)と混合し、50℃で1時間撹拌した。続いて、3−ペンタノール(130ml)およびDMF(60ml)に溶解した6−クロロ−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.005、1.88g)を1時間以内で徐々に滴加した。1時間攪拌した後、混合物を濃縮し、残留物を水と混合し、ジクロロメタンで4回抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。80gのシリカゲルカートリッジ(0〜10％のジクロロメタン−メタノールグラジエント、40分)を使用して残留物を精製した。きれいな生成物フラクションを合一し、乾燥した。1.25gの表題化合物を得た。LC−MS rt：2.60分。[M＋H]＋：236.1(met. e)。
【０１４５】
W1.112
7−エチル−6−(1−エチルプロポキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化７０】
0005526040.tif 000076
6−クロロ−7−エチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.011、150mg)をW1.107と同様にして反応させ、後処理し、精製した。103mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.87分。[M＋H]＋：250.2(met. b)。
【０１４６】
W1.113
6−(1−エチルプロポキシ)−7−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化７１】
0005526040.tif 000077
6−クロロ−7−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.013、100mg)をW1.071と同様にして反応させ、後処理した。132mgの表題化合物を得、それはまだ少量のDMFを含んでいた。LC−MS rt：0.90分。[M＋H]＋：264.2(met. b)。
【０１４７】
W1.114
7−シクロプロピル−6−(1−エチルプロポキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化７２】
0005526040.tif 000078
6−クロロ−7−シクロプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.012、100mg)をW1.071と同様にして反応させ、後処理した。116mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.87分。[M＋H]＋：262.2(met. b)。
【０１４８】
W1.115
6−(1−エチルプロポキシ)−8,9−ジヒドロ−7H−シクロペンタ[d][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化７３】
0005526040.tif 000079
最初に3−ペンタノール(20ml)をアルゴン下で入れ、水素化ナトリウム(991mg)と混合し、50℃で1時間撹拌した。続いて、3−ペンタノール(20ml)およびDMF(100ml)に溶解した6−クロロ−8,9−ジヒドロ−7H−シクロペンタ[d][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.017、2.0g)を1時間以内で徐々に滴加した。1時間攪拌した後、混合物を濃縮し、残留物を水と混合し、ジクロロメタンで4回抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。40gのシリカゲルカートリッジ(0〜10％のジクロロメタン−メタノールグラジエント、50分)を使用して残留物を精製した。きれいな生成物フラクションを合一し、乾燥した。1.04gの表題化合物を得た。LC−MS rt：2.82分。[M＋H]＋：262.1(met. e)。
【０１４９】
W1.116
6−(1−エチルプロポキシ)−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−3−イルアミン
【化７４】
0005526040.tif 000080
最初に3−ペンタノール(20ml)をアルゴン下で入れ、水素化ナトリウム(946mg)と混合し、50℃で1時間撹拌した。続いて、3−ペンタノール(20ml)およびDMF(100ml)に溶解した6−クロロ−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]−フタラジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.018、1.88g)を1時間以内で徐々に滴加した。1時間攪拌した後、混合物を濃縮し、残留物を水と混合し、ジクロロメタンで4回抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。40gのシリカゲルカートリッジ(0〜10％のジクロロメタン−メタノールグラジエント、50分)を使用して残留物を精製した。きれいな生成物フラクションを合一し、乾燥した。0.8gの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.15分。[M＋H]＋：276.1(met. a)。
【０１５０】
W1.120
6−シクロプロピルメトキシ−8,9−ジヒドロ−7H−シクロペンタ[d][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化７５】
0005526040.tif 000081
最初にシクロプロピルメタノール(1.78ml)をDMF(25ml)に入れた。続いて、混合物をアルゴン下で水素化ナトリウム(541mg)と混合し、45℃で0.5時間撹拌した。続いて、6−クロロ−8,9−ジヒドロ−7H−シクロペンタ[d][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.017、1.31g)をDMF(20ml)に溶解し、11.25mlのそのアルコキシド溶液を45℃で90分にわたって少しずつ加えた。次に混合物を45℃でさらに1時間攪拌した。少量の水を加えた後、混合物を乾燥し、シリカゲル(80gのカートリッジ、0〜20％のジクロロメタン／メタノールグラジエント、60分)を使用して精製した。528mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.63分。[M＋H]＋：246.1(met. b)。
【０１５１】
W1.125
6,7−ジエトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化７６】
0005526040.tif 000082
最初に(5,6−ジエトキシ−ピリダジン−3−イル)ヒドラジン(W3.120；50mg)をRTで攪拌しながらエタノール(3.5ml)および水(0.75ml)の混合物に入れた。その後、臭化シアン(55mg、0.75mlのエタノールおよび0.15mlの水に溶解した)を注意深く滴加した。7時間攪拌した後、混合物を一晩放置した。その後、0.75mlのエタノールおよび0.15mlの水に溶解した臭化シアンをさらに2当量加え、混合物をRTでさらに2時間、次に55℃で8時間攪拌した。冷却した後、溶媒を取り除き、残留物を水と混合した。それを飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にした後、ジクロロメタンで4回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。残留物を分取用HPLC(met. A)により精製した。きれいな生成物フラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去し、飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで4回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。36mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.54分。[M＋H]＋：224.2(met. b)。
【０１５２】
W1.126
6,8−ジエトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン 
【化７７】
0005526040.tif 000083
6−クロロ−8−メタンスルホニル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.126；60mg、0.24ミリモル)をエタノール(5ml)に溶解し、ナトリウムエトキシド(500μl、エタノール中21％)を加え、混合物を50℃に5時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール)により精製した。収量：54mg。LC−MS rt：0.52分。[M＋H]＋：224.1(met. b)。
【０１５３】
W1.127
6,8−ジメトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン 
【化７８】
0005526040.tif 000084
6−クロロ−8−メタンスルホニル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.126；100mg、0.40ミリモル)をメタノール(10ml)に溶解し、ナトリウムメトキシド溶液(0.75ml、4.04ミリモル)を加えた。混合物を3時間加熱還流し、次に濃縮し、残留物を水に溶解し、塩酸水を加えてpHを6にした。混合物をEAで抽出し、合一した有機相を乾燥し、濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン：MeOH)により精製した。収量：30mg。LC−MS rt：0.14分。[M＋H]＋：196.1(met. b)。
【０１５４】
W1.128
6−エトキシ−8−イソプロポキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化７９】
0005526040.tif 000085
6,8−ジエトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W1.126；80mg、0.358ミリモル)をイソプロパノール(10ml)に溶解し、ナトリウムイソプロポキシド(297mg)を加えた。混合物を85℃に1時間加熱し、濃縮し、残留物を水に溶解し、塩酸水を加えてpHを6にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、合一した有機相を乾燥し、濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン：MeOH)により精製した。収量：58mg。LC−MS rt：0.58分。[M＋H]＋：238.2(met. b)。
【０１５５】
W1.130
6−メタンスルホニル−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化８０】
0005526040.tif 000086
6−クロロ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.006；1.0g)およびスルフィン酸ナトリウム(916mg)をDMF(6ml)に溶解し、マイクロ波中150℃で45分間撹拌した。溶媒を取り除いた後、シリカゲル(40gのカートリッジ、0〜20％のジクロロメタン／メタノールグラジエント、60分)を使用して残留物を精製した。1.02gの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.33分。[M＋H]＋：242.1(met. b)。
【０１５６】
次のユニットを同様にして製造した：
【表６】
0005526040.tif 000087
【０１５７】
W1.135
3−アミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボニトリル
【化８１】
0005526040.tif 000088
6−メタンスルホニル−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W1.130；1.0g)をDMF(30ml)に溶解し、シアン化カリウム(405mg)と混合した。100℃で1時間攪拌した後、混合物を乾燥した。残留物をEA中攪拌し、短シリカゲルカラムを使用してEAでクロマトグラフィー処理した。フラクションを回転蒸発器で濃縮した。560mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.27分。[M＋H]＋：189.1(met. b)。
【０１５８】
次のユニットを同様にして製造した：
【表７】
0005526040.tif 000089
【０１５９】
W1.140
3−アミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボン酸塩酸塩
【化８２】
0005526040.tif 000090
3−アミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボニトリル(W1.135；600mg)を濃塩酸(20ml)と混合し、5時間還流を続けた。続いて、塩酸を取り除き、残留物を水に溶解し、凍結乾燥した。790mgの表題化合物を得、それは次の反応に使用するのに十分純粋であった。LC−MS rt：0.19分。[M＋H]＋：189.1(met. c)。
【０１６０】
次のユニットを同様にして製造した：
【表８】
0005526040.tif 000091
【０１６１】
W1.145
3−アミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボン酸メチル塩酸塩
【化８３】
0005526040.tif 000092
3−アミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボン酸塩酸塩(W1.140；780mg)をメタノール(40ml)に溶解し、塩化チオニル(1.9ml)を徐々に滴加し、次に混合物を65℃で攪拌した。2.5時間後、混合物を乾燥し、シリカゲル(24gのカートリッジ、0〜20％のジクロロメタン／メタノールグラジエント、60分)を使用して残留物を精製した。602mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.37分。[M＋H]＋：222.1(met. b)。
【０１６２】
次のユニットを同様にして製造した：
【表９】
0005526040.tif 000093
【０１６３】
W1.150
N−メチル−3−アミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボキサミド
【化８４】
0005526040.tif 000094
3−アミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボン酸メチル(W1.146；210mg)をメタノール(4ml)に溶解し、0℃に冷却し、徐々にジメチルアミン(2.02ml；THF中2M)を滴加混合し、0℃で撹拌した。3時間後、さらに5当量のジメチルアミン溶液を加え、混合物を40℃で4時間攪拌した。一晩放置した後、さらに5当量のジメチルアミン溶液を加え、混合物を40℃でさらに8時間攪拌した。再び一晩放置した後、さらに5当量のジメチルアミン溶液を加え、混合物をマイクロ波中100℃で30分間攪拌した。続いて、混合物を濃縮し、シリカゲル(24gのカートリッジ、0〜20％のジクロロメタン／メタノールグラジエント、60分)を使用して精製した。92mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.13分。[M＋H]＋：221.1(met. b)。
【０１６４】
W1.152
N−エチル−3−アミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボキサミド 
【化８５】
0005526040.tif 000095
3−アミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボン酸塩酸塩(W1.141；300mg)をDMF(6ml)に溶解し、O−[(エトキシカルボニル)−シアノメチレンアミノ]−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU；429mg)およびジエチルアミン(573mg)と混合した。2時間後、DMFを除去し、シリカゲル(24gのカートリッジ、0〜20％のジクロロメタン／メタノールグラジエント、60分)を使用して残留物を精製した。生成物を水に溶解し、凍結乾燥した。残留するジエチルアミンを除去するために、混合物を短カラム(ジクロロメタン／メタノール95：5)を使用してクロマトグラフィー処理した。112mgの表題化合物を得、それはまだジエチルアミンを含んでいた。LC−MS rt：0.40分。[M＋H]＋：249.1(met. b)。
【０１６５】
W1.154
N−エチル−3−アミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボキサミド
【化８６】
0005526040.tif 000096
3−アミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボン酸メチル塩酸塩(W1.145；200mg)をメタノールに溶解し、0℃に冷却し、徐々にエチルアミン(1.81ml；THF中2M)を滴加混合し、0℃で6時間撹拌した。さらに1当量のエチルアミンを加え、混合物を週末に亘ってRTで放置した。続いて、混合物を濃縮し、シリカゲル(24gのカートリッジ、0〜20％のジクロロメタン／メタノールグラジエント、60分)を使用して精製した。149mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.21分。[M＋H]＋：235.1(met. b)。
【０１６６】
次のユニットを同様にして製造した：
【表１０】
0005526040.tif 000097
【０１６７】
W1.165
(6−エトキシ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミン
【化８７】
0005526040.tif 000098
最初に(6−クロロ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミン(W2.150；330mg)をエタノール(25ml)に入れ、ナトリウムエトキシド(90mg)と混合した。反応混合物を50℃で4時間攪拌し、さらにナトリウムエトキシド(10mg)を加え、混合物をさらに50℃で3時間攪拌した。一晩放置した後、混合物を水と混合し、乾燥した。残留物をEAに溶解し、水で3回洗浄した。EA相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。340mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.82分。[M＋H]＋：290.2(met. b)。
【０１６８】
次のユニットを同様にして製造した：
【表１１】
0005526040.tif 000099
【０１６９】
W1.175
[6−(1−エチルプロポキシ)−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]メチルアミン
【化８８】
0005526040.tif 000100
最初に3−ペンタノール(1.2ml)をRTで攪拌しながら入れた。その後、水素化ナトリウム(77mg)を氷で冷却しながら加えた。55℃で3時間攪拌した後、3−ペンタノール(1ml)およびDMF(2ml)に溶解した(6−クロロ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチルアミン(W2.169；50mg)を滴加した。2時間攪拌した後、反応混合物をRTで一晩放置し、水およびジクロロメタンと混合し、ジクロロメタンでさらに3回抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。44mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.86分。[M＋H]＋：264.2(met. b)。
【０１７０】
次のユニットを同様にして製造した：
【表１２】
0005526040.tif 000101
【０１７１】
次のユニットをW1.130と同様にして製造した：
【表１３】
0005526040.tif 000102
【０１７２】
次のユニットをW1.135と同様にして製造した：
【表１４】
0005526040.tif 000103
【０１７３】
次のユニットをW1.140と同様にして製造した：
【表１５】
0005526040.tif 000104
【０１７４】
次のユニットをW1.145と同様にして製造した：
【表１６】
0005526040.tif 000105
【０１７５】
W1.250
N−エチル−7,8−ジメチル−3−メチルアミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボキサミド
【化８９】
0005526040.tif 000106
7,8−ジメチル−3−メチルアミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボン酸メチル塩酸塩(W1.220；1.3g)をメタノール(30ml)に溶解し、0℃に冷却し、エチルアミン(11.44ml；THF中2M)を徐々に滴加混合し、0℃で6時間撹拌した。さらに4当量のエチルアミンを加え、混合物を週末に亘ってRTで放置した。続いて、混合物を濃縮し、シリカゲル(40gのカートリッジ、0〜20％のジクロロメタン／メタノールグラジエント、60分)を使用して精製した。1.12gの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.81分。[M＋H]＋：249.1(met. b)。
【０１７６】
次のユニットを同様にして製造した：
【表１７】
0005526040.tif 000107
【０１７７】
W1.265をW1.150と同様にして製造した：
【表１８】
0005526040.tif 000108
【０１７８】
次のユニットをW1.152と同様にして製造した：
【表１９】
0005526040.tif 000109
【０１７９】
W2.
W2.001
6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩
【化９０】
0005526040.tif 000110
3−(クロルピリダジン6−イル)ヒドラジン(5g)をRTで攪拌しながらEtOH(90ml)および水(36ml)の混合物に溶解した。その後、5M臭化シアン溶液(13ml、アセトニトリル中)を注意深く滴加した。4.5時間攪拌した後、混合物を一晩放置し、翌日にさらに5M臭化シアン溶液(3ml、アセトニトリル中)を攪拌しながら加えた。さらに4時間撹拌した後、生成した沈殿物を吸引ろ過し、乾燥した。6.1gの表題化合物を得た。母液をMtBエーテルと混合し、生成した沈殿物を吸引ろ過し、乾燥してさらに1.5gの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.24分。[M＋H]＋：170.1(met. a)。
【０１８０】
W2.001a
6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化９１】
0005526040.tif 000111
6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.001；1.1g)を大量の水に溶解し、飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にした。析出した固体を吸引ろ過し、乾燥した(388mg)。母液をジクロロメタンで繰り返し抽出し、合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮してさらに全部で228mgの生成物を得た。LC−MS rt：0.24分。[M＋H]＋：170.1(met. a)。
【０１８１】
W2.002
6−クロロ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩
【化９２】
0005526040.tif 000112
最初に(6−クロロ−4−メチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン(W3.002；4.6g)をRTで攪拌しながらEtOH(330ml)および水(70ml)に入れた。その後、EtOH(170ml)および水(30ml)の混合物中の臭化シアンを徐々にRTで滴加した。RTで6時間攪拌した後、混合物を一晩放置した。次に混合物を乾燥し、シリカゲル(40gのカートリッジ、0〜10％のDCM／メタノールグラジエント、30分)を使用して残留物を精製した。7.3gの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.17分。[M＋H]＋：184.1(met. b)。
【０１８２】
W2.002b
6−クロロ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミントリフルオロ酢酸塩
【化９３】
0005526040.tif 000113
最初に(6−クロロ−4−メチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン(W3.002；432mg)をRTで攪拌しながらエタノール(15ml)および水(3ml)の混合物に入れた。その後、臭化シアン(581mg、7mlのEtOHおよび15mlの水に溶解した)を注意深く滴加した。2時間攪拌した後、混合物を一晩放置した。その後、混合物をRTでさらに4時間、次に50℃で2時間攪拌した。一晩冷却した後、溶媒を取り除き、残留物を分取用HPLC(met. A)により精製した。きれいな生成物フラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去し、凍結乾燥した。158mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.44分。[M＋H]＋：184.1(met. a)。
【０１８３】
W2.00：3
6−クロロ−8−エチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化９４】
0005526040.tif 000114
最初に(6−クロロ−4−エチルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩(W3.003；1.35g)をRTで攪拌しながらEtOH(25ml)および水(4ml)に入れた。その後、EtOH／水(5／2ml)に溶解した臭化シアン(997mg)を注意深く滴加した。RTで8時間攪拌し、一晩放置した後、混合物を55℃でさらに4時間攪拌した。続いて、溶媒を濃縮し、残留物を水と混合した。飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にすると、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。918mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.35分。[M＋H]＋：198.1(met. b)。
【０１８４】
W2.00.4
6−クロロ−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化９５】
0005526040.tif 000115
(6−クロロ−4−トリフルオロメチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン塩酸塩(W3.004；85mg)をW2.003と同様にして変換し、後処理した。しかしながら、混合物をRTで8時間攪拌し、週末に亘って放置して反応を完了させた。LC−MS rt：0.41分。[M＋H]＋：238.1(met. b)。
【０１８５】
W2.005およびW2.005a
6−クロロ−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミンおよび6−クロロ−7−メチル−[1,2,4]\-トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩
【化９６】
0005526040.tif 000116
(6−クロロ−5−メチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン(W3.005；4.68g)をW2.002と同様にして変換し、後処理した。精製はシリカゲル(80gのカートリッジ、0〜10％のDCM／メタノールグラジエント、60分)を使用して行なった。1.88gの遊離塩基を単離した。シリカゲルを再びすすいで2.67gの臭化水素酸塩を得た。LC−MS rt：0.46分。[M＋H]＋：184.1(met. a)。
【０１８６】
W2.006
6−クロロ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩
【化９７】
0005526040.tif 000117
最初に(6−クロロ−4,5−ジメチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン(W3.006；12g)をRTで攪拌しながらEtOH(240ml)および水(50ml)に入れた。その後、EtOH(120ml)および水(25ml)の混合物中の臭化シアン(14.7g)を徐々にRTで滴加した。RTで6時間攪拌した後、混合物を一晩放置した。次に混合物を乾燥し、シリカゲル(80gのカートリッジ、0〜20％のDCM／メタノールグラジエント、60分)を使用して残留物を精製した。19.4gの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.28分。[M＋H]＋：198.1(met. b)。
【０１８７】
W2.006a
6−クロロ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化９８】
0005526040.tif 000118
(6−クロロ−4,5−ジメチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン(W3.006；519mg)をW2.007と同様にして変換し、後処理した。570mgの遊離塩基を単離した。LC−MS rt：1.35分。[M＋H]＋：198.0(met. e)。
【０１８８】
W2.007
6−クロロ−7−エチル−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化９９】
0005526040.tif 000119
(6−クロロ−5−エチル−4−メチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン(W3.007；340mg)をRTで攪拌しながらエタノール／水(10／2ml)に溶解した。その後、臭化シアン(386mg、5mlのエタノールおよび1mlの水に溶解した)を注意深く滴加した。RTで5時間攪拌した後、混合物を一晩放置し、次に溶媒を取り除き、残留物を水と混合した。残留物を飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にすると、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。385mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.62分。[M＋H]＋：212.1(met. b)。
【０１８９】
W2.008
6−クロロ−8−エチル−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化１００】
0005526040.tif 000120
最初に(6−クロロ−4−エチル−5−メチルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩(W3.008；340mg)をRTで攪拌しながらEtOH(12ml)および水(2ml)の混合物に入れた。その後、3mlのEtOHおよび1mlの水に溶解した臭化シアン(240mg)を注意深く滴加し、混合物を8時間攪拌した。一晩放置した後、0.5当量の臭化シアン溶液を加え、混合物を再びRTで4.5時間、次に55℃で2時間攪拌した。一晩放置した後、溶媒を取り除き、残留物を水と混合した。飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にすると、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。270mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.54分。[M＋H]＋：212.1(met. b)。
【０１９０】
W2.009
6−クロロ−8−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化１０１】
0005526040.tif 000121
最初に(6−クロロ−4−イソプロピルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩(W3.009；258mg)をRTで攪拌しながらエタノール／水(6／1ml)に入れた。その後、臭化シアン(182mg、15mlのEtOHおよび0.5mlの水の混合物に溶解した)を注意深く滴加した。5時間攪拌した後、混合物を一晩放置し、さらに1当量の臭化シアン溶液を加え、混合物を終日攪拌した。一晩放置した後、溶媒を取り除き、残留物を水と混合した。残留物を飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にすると、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。180mgの表題化合物を十分な純度で得た。LC−MS rt：0.65分。[M＋H]＋：212.1(met. b)。1H NMR (500MHz、DMSO−d6) [ppm]：6.98 (1H)、6.63 (2H)、3.37 (1H)、1：35 (6H)。
【０１９１】
W2.010
6−クロロ−8−シクロプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化１０２】
0005526040.tif 000122
(6−クロロ−4−シクロプロピルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩(W3.010；400mg)をW2.009と同様にして変換し、後処理した。しかしながら、さらに1当量の臭化シアンを加え、混合物をさらに55℃で6時間撹拌した。252mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.51分。[M＋H]＋：210.1(met. b)。
【０１９２】
W2.011
6−クロロ−7−エチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化１０３】
0005526040.tif 000123
(6−クロロ−5−エチルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩(W3.011；169mg)をW2.009と同様にして変換し、後処理した。130mgの表題化合物を十分な純度で得た。LC−MS rt：0.33分。[M＋H]＋：198.1(met. b)。
【０１９３】
W2.012
6−クロロ−7−シクロプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化１０４】
0005526040.tif 000124
(6−クロロ−5−シクロプロピルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩(W3.012；400mg)を0.5当量ではなくさらに1当量の臭化シアン溶液を加えることを除けばW2.008と同様にして変換し、後処理した。260mgの表題化合物を十分な純度で得た。LC−MS rt：0.45分。[M＋H]＋：210.1(met. b)。
【０１９４】
W2.013
6−クロロ−7−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化１０５】
0005526040.tif 000125
最初に(6−クロロ−5−イソプロピルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩(W3.013；400mg)をRTで攪拌しながらエタノール／水(6／1ml)に入れた。その後、臭化シアン(353mg、1mlのEtOHおよび0.5mlの水の混合物に溶解した)を注意深く滴加した。5時間攪拌した後、混合物を一晩放置し、さらに1日撹拌した。一晩放置した後、溶媒を取り除き、残留物を水と混合した。残留物を飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にすると、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。400mgの表題化合物を十分な純度で得た。LC−MS rt：0.65分。[M＋H]＋：212.1(met. b)。1H NMR (500MHz、DMSO−d6) [ppm]：7.97 (1H)、6.61 (2H)、3.11 (1H)、1.25 (6H)。
【０１９５】
W2.014
6−クロロ−7,8−ジエチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化１０６】
0005526040.tif 000126
(6−クロロ−4,5−ジエチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン(W3.014；2.0g)をW2.007と同様にして変換し、後処理した。2.20gの表題化合物を十分な純度で得た。LC-MS rt：0.72分。[M＋H]＋：226.1(met. b)。
【０１９６】
W2.015
6−クロロ−7,8−ジイソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化１０７】
0005526040.tif 000127
(6−クロロ−4,5−ジイソプロピルピリダジン−3−イル)ヒドラジン(W3.015；274mg)をW2.007と同様にして変換し、後処理した。290mgの表題化合物を十分な純度で得た。LC−MS rt：0.87分。[M＋H]＋：254.2(met. b)。
【０１９７】
W2.016
6−クロロ−7,8−ジシクロプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化１０８】
0005526040.tif 000128
(6−クロロ−4,5−ジシクロプロピルピリダジン−3−イル)ヒドラジン(W3.016；346mg)をW2.007と同様にして変換し、後処理した。385mgの表題化合物を十分な純度で得た。LC−MS rt：0.81分。[M＋H]＋：250.1(met. b)。
【０１９８】
W2.017
6−クロロ−8,9−ジヒドロ−7H−シクロペンタ[d][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩
【化１０９】
0005526040.tif 000129
(4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリダジン−1−イル)ヒドラジン(W3.017；3.85g)をW2.006と同様にして変換し、後処理し、精製した。5.44gの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.74分。[M＋H]＋：210.1(met. a)。
【０１９９】
W2.018
6−クロロ−7,8,910−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−3−イルアミン臭化水素酸塩
【化１１０】
0005526040.tif 000130
(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)ヒドラジン(W3.018；4.00g)をW2.006と同様にして変換し、後処理し、精製した。5.16gの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.82分。[M＋H]＋：224.1(met. a)。
【０２００】
W2.019
N,N−ジエチル−3−アミノ−6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−7−カルボキサミド
【化１１１】
0005526040.tif 000131
N,N−ジエチル−3−クロロ−6−ヒドラジノピリダジン−4−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(W3.019；390mg)をW2.007と同様にして変換し、後処理した。285mgの表題化合物を十分な純度で得た。LC−MS rt：0.94分。[M＋H]＋：269.1(met. a)。
【０２０１】
W2.020
N,N−ジエチル−3−アミノ−6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−カルボキサミド
【化１１２】
0005526040.tif 000132
N,N−ジエチル−6−クロロ−3−ヒドラジノピリダジン−4−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(W3.020；320mg)をW2.007と同様にして変換し、後処理した。222mgの表題化合物を十分な純度で得た。LC−MS rt：0.93分。[M＋H]＋：269.1(met. a)。
【０２０２】
W2.021
6−クロロ−N*7*,N*7*−ジエチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,7−ジアミン
【化１１３】
0005526040.tif 000133
(3−クロロ−6−ヒドラジノピリダジン−4−イル)ジエチルアミン(W3.021；215mg)をW2.007と同様にして変換し、溶媒混合物を取り除いた。残留物を分取用HPLC(met. A)により精製した。それぞれきれいな生成物フラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去し、炭酸水素ナトリウムでpH9に調整し、DCMで5回抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。94mgの表題化合物を十分な純度で得た。LC−MS rt：1.04分。[M＋H]＋：241.1(met. a)。
【０２０３】
W2.126
6−クロロ−8−メタンスルホニル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化１１４】
0005526040.tif 000134
(6−クロロ−4−メタンスルホニルピリダジン−3−イル)ヒドラジン(W3.126；200mg、0.9ミリモル)をメタノール(5ml)に溶解し、臭化シアン(360μl、DCM中3M)を加え、混合物をRTで4時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール)により精製した。収量：111mg。LC−MS rt：0.51分。[M＋H]＋：227.0(met. c)。
【０２０４】
W2.150
(6−クロロ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)−(2,2,2
−トリフルオロエチル)アミン
【化１１５】
0005526040.tif 000135
N*−(6−クロロ−4,5−ジメチルピリダジン−3−イル)アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)尿素(W3.150；400mg)をオキシ塩化リン(10ml)に溶解し、攪拌しながら80℃に加熱した。80℃で7時間攪拌した後、混合物を一晩放置し、次にオキシ塩化リンを取り除いた。残留物を水／DCMに溶解し、炭酸水素ナトリウムでpH9に調整し、相を分離した。水相をDCMで3回抽出し、合一した抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。330mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.83分。[M＋H]＋：280.1(met. b)。
【０２０５】
W2.166
次のユニットをW2.169と同様にして製造した：
【表２０】
0005526040.tif 000136
【０２０６】
W2.169
(6−クロロ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチルアミン臭化水素酸塩 
【化１１６】
0005526040.tif 000137
N'−(6−クロロ−4,5−ジメチルピリダジン−3−イル)アミノ−N−メチルチオ尿素(W3.169；11.25g)をエタノール(400ml)に溶解し、ブロモ酢酸エチル(5.57ml)と混合し、水分を排除しながら還流を続けた。2時間後、溶媒を取り除き、シリカゲル(120gのカートリッジ、0〜10％のDCM／メタノールグラジエント、60分)を使用して残留物を精製した。10.9gの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.35分。[M＋H]＋：212.1(met. b)。
【０２０７】
次のユニットをW2.169と同様にして製造した：
【表２１】
0005526040.tif 000138
【０２０８】
W3
W3.002
(6−クロロ−4−メチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン
【化１１７】
0005526040.tif 000139
US 4,578,464と同様にして合成した。LC−MS rt：0.21分。[M＋H]＋：159.1(met. a)。
【０２０９】
W3.003およびW3.011
(6−クロロ−4−エチルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩および(6−
クロロ−5−エチルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩
【化１１８】
0005526040.tif 000140
3,6−ジクロロ−4−エチルピリダジン(W4.003、2×2.4g)を2個のマイクロ波容器に分け、それぞれをヒドラジン一水和物(6ml)およびジオキサン(7ml)の混合物と混合した。反応混合物を130℃で1時間マイクロ波中に維持した。続いて、2個の容器の内容物を丸底フラスコに合一し、乾燥した。残留物を水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。後処理工程をさらに2回繰り返した。このようにして得られた残留物を分取用HPLC(方法A、但し100％水＋0.05％TFA →15％アセトニトリル／85％水＋0.05％TFAのグラジエント、25分を使用)により分離した。それぞれきれいな生成物フラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去し、凍結乾燥した。1.35gのトリフルオロ酢酸塩としての(6−クロロ−4−エチルピリダジン−3−イル)ヒドラジンおよび3.96gのトリフルオロ酢酸塩としての(6−クロロ−5−エチルピリダジン−3−イル)ヒドラジンを得た。
トリフルオロ酢酸塩としての(6−クロロ−4−エチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン、W3.003；LC−MS rt：0.20分。[M＋H]＋：173.1(met. c)。
トリフルオロ酢酸塩としての(6−クロロ−5−エチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン、W3.011；LC−MS rt：0.13分。[M＋H]＋：173.1(met. b)。
【０２１０】
W3.004およびW3.100
(6−クロロ−4−トリフルオロメチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン塩酸塩および(6−クロロ−5−トリフルオロメチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン塩酸塩
【化１１９】
0005526040.tif 000141
3,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルピリダジン(W4.004、150mg)をジオキサン(3ml)に溶解し、ヒドラジン一水和物(100μl)を加えた後、RTで撹拌した。4時間後、溶媒を取り除き、残留物を水／ACNに溶解し、分取用HPLC(met. D)により分離した。それぞれきれいなフラクションを合一し、アセトニトリルを除去し、凍結乾燥した。87mgの(6−クロロ−4−トリフルオロメチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン塩酸塩および7mgの(6−クロロ−5−トリフルオロメチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン塩酸塩を得た。
(6−クロロ−4−トリフルオロメチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン塩酸塩、W3.004；1H NMR (500MHz、DMSO−d6) [ppm] (NHはリストせず)：8.27 (1H)。LC−MS rt：0.15分。[M＋H]＋：213.1(met. b)。
(6−クロロ−5−トリフルオロメチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン塩酸塩、W3.100；1H NMR (500MHz、DMSO−d6) [ppm] (NHはリストせず)：7.73 (1H)。LC−MS rt：0.37分。[M＋H]＋：173.1(met. c)。
【０２１１】
W3.005
(6−クロロ−5−メチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン
【化１２０】
0005526040.tif 000142
US 4,578,464と同様にして合成した。LC−MS rt：0.26分。[M＋H]＋：159.1(met. a)。
【０２１２】
W3.006
(6−クロロ−4,5−ジメチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン
【化１２１】
0005526040.tif 000143
3,6−ジクロロ−4,5−ジメチルピリダジン(W4.006；29.0g)を160mlのヒドラジン一水和物溶液(160ml)と混合し、攪拌しながら90℃に4時間加熱した。反応混合物を水と混合し、沈殿を吸引ろ過し、水で洗浄し、五酸化リン上で乾燥した。27.2gの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.15分。[M＋H]＋：173.1(met. b)。
【０２１３】
W3.007およびW3.008
(6−クロロ−5−エチル−4−メチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン(またTFA塩としても)および(6−クロロ−4−エチル−5−メチルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩
【化１２２】
0005526040.tif 000144
最初に3,6−ジクロロ−4−エチル−5−メチルピリダジン(W4.007；1g)をジオキサン(8ml)に入れ、マイクロ波容器中ヒドラジン一水和物(2ml)をRTで追加した。その後、反応混合物をマイクロ波中140℃で1時間維持した。一晩放置する間に固体が析出し、それを吸引ろ過し、洗浄し、乾燥した。345mgの(6−クロロ−5−エチル−4−メチルピリダジン−3−イル)ヒドラジンを遊離塩基として得た。
【０２１４】
母液を濃縮乾固し、残留物を分取用HPLC(met. F)により精製した。それぞれきれいな生成物フラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去し、凍結乾燥した。340mgの6−クロロ−4−エチル−5−メチルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩および239mgのトリフルオロ酢酸塩としての(6−クロロ−5−エチル−4−メチルピリダジン−3−イル)ヒドラジンを得た。
(6−クロロ−5−エチル−4−メチルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩、W3.007；LC−MS rt：0.25分。[M＋H]＋：187.1(met. b)。
6−クロロ−4−エチル−5−メチルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩、W3.008；LC−MS rt：0.22分。[M＋H]＋：187.1(met. b)。
【０２１５】
W3.009およびW3.012
(6−クロロ−4−イソプロピルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩および(6−クロロ−5−イソプロピルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩
【化１２３】
0005526040.tif 000145
3,6−ジクロロ−4−イソプロピルピリダジン(W4.009；2.3g)をW3.007と同様にして変換し、次に乾燥した。分取用クロマトグラフィー(met. F)の後、260mgの(6−クロロ−4−イソプロピルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩および2.16gの(6−クロロ−5−イソプロピルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩を得た。
(6−クロロ−4−イソプロピルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩、W3.009；LC−MS rt：0.20分。[M＋H]＋：187.1(met. b)。
(6−クロロ−5−イソプロピルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩、W3.012；LC−MS rt：0.34分。[M＋H]＋：187.1(met. b)。
【０２１６】
W3.010およびW3.012
(6−クロロ−4−シクロプロピルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩および(6−クロロ−5−シクロプロピルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩
【化１２４】
0005526040.tif 000146
3,6−ジクロロ−4−シクロプロピルピリダジン(W4.010；1.4g)をW3.007と同様にして変換し、次に乾燥した。分取用クロマトグラフィー(met. F)の後、805mgの(6−クロロ−4−シクロプロピルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩および708mgの(6−クロロ−5−シクロプロピルピリダジン−3−イル)ヒドラジンを得た。
(6−クロロ−4−シクロプロピルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩、W3.010；LC−MS rt：0.15分。[M＋H]＋：185.1(met. b)。
(6−クロロ−5−シクロプロピルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩、W3.012；LC−MS rt：0.22分。[M＋H]＋：185.1(met. b)。
【０２１７】
W3.011
(6−クロロ−5−エチルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩
【化１２５】
0005526040.tif 000147
W3.003を参照。
【０２１８】
W3.012
(6−クロロ−5−シクロプロピルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩
【化１２６】
0005526040.tif 000148
W3.010を参照。
【０２１９】
W3.013
(6−クロロ−5−イソプロピルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩
【化１２７】
0005526040.tif 000149
W3.009を参照。
【０２２０】
W3.014
(6−クロロ−4,5−ジエチルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩
【化１２８】
0005526040.tif 000150
3,6−ジクロロ−4,5−ジエチルピリダジン(W4.014；3.0g)をW3.007と同様にして変換し、次に乾燥した。分取用クロマトグラフィー(met. F)の後、2.0gの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.38分。[M＋H]＋：201.1(met. b)。
【０２２１】
W3.007と同様にして次のユニットを製造した：
【表２２】
0005526040.tif 000151
【０２２２】
W3.017
(4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリダジン−1−イル)ヒドラジン 
【化１２９】
0005526040.tif 000152
1,4−ジクロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリダジン(W4.017；3.89g)をW3.006と同様にして変換し、後処理し、単離した。3.24gの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.20分。[M＋H]＋：185.1(met. b)。
【０２２３】
W3.018
(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)ヒドラジン
【化１３０】
0005526040.tif 000153
1,4−ジクロロ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン(W4.018；10.3g)をW3.006と同様にして変換した。しかしながら、水を加えた後に混合物をDCMで抽出し、DCM相を取り出し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。91gの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.68分。[M＋H]＋：199.1(met. a)。
【０２２４】
W3.019およびW3.020
N,N−ジエチル−3−クロロ−6−ヒドラジノピリダジン−4−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩およびN,N−ジエチル−6−クロロ−3−ヒドラジノピリダジン−4−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化１３１】
0005526040.tif 000154
N,N−ジエチル−3,6−ジクロロピリダジン−4−カルボキサミド(W4.019；18g)を水(60ml)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(2.8ml)と混合した。60℃で1時間攪拌した後、混合物を100℃に2時間加熱した。RTに冷却した後、混合物をDCMと混合し、DCMで4回抽出した。合一した抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を分取用HPLC(met. C)により精製した。きれいな生成物含有フラクションをそれぞれ合一し、ACNを除去し、凍結乾燥した。910mgのN,N−ジエチル−3−クロロ−6−ヒドラジノピリダジン−4−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩および560mgのN,N−ジエチル−6−クロロ−3−ヒドラジノピリダジン−4−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩を得た。
N,N−ジエチル−3−クロロ−6−ヒドラジノピリダジン−4−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；LC−MS rt：0.79分。[M＋H]＋：244.1(met. a)。
N,N−ジエチル−6−クロロ−3−ヒドラジノピリダジン−4−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；LC−MS rt：0.68分。[M＋H]＋：244.1(met. a)。
【０２２５】
W3.021
(3−クロロ−6−ヒドラジノピリダジン−4−イル)ジエチルアミントリフルオロ酢酸塩
【化１３２】
0005526040.tif 000155
最初に(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)ジエチルアミン(W4.021；500mg)を攪拌しながらジオキサン(20ml)に入れ、ヒドラジン水和物(0.65ml)と混合した。その後、混合物を最初に80℃で2時間加熱し、次に3時間還流した。週末に亘って放置した後、混合物をさらに48時間加熱還流し、冷却した後に溶媒を取り除いた。残留物を分取用HPLC(met. A)により精製した。きれいな生成物含有フラクションをそれぞれ合一し、ACNを除去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にし、次にEAで5回、DCMで5回抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。118mgの反応剤および220mgの表題化合物を単離した。LC−MS rt：1.24分。[M＋H]＋：220.1(met. a)。
【０２２６】
W3.100
(6−クロロ−5−トリフルオロメチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン塩酸塩
【化１３３】
0005526040.tif 000156
W3.004を参照
【０２２７】
W3.120
(5,6−ジエトキシピリダジン−3−イル)ヒドラジン
【化１３４】
0005526040.tif 000157
N−(5,6−ジエトキシピリダジン−3−イル)−N−ニトロアミン(W4.120；114mg)を酢酸(5ml)に溶解し、氷で冷却して10〜20℃で撹拌しながら水(3ml)中における亜鉛(130mg)の混合物に滴加した。その後、氷浴を取り外し、混合物をRTで1時間攪拌した。次に混合物を10N水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、水相をDCMで3回抽出し、合一したDCM相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を分取用HPLC(met. A)により精製した。きれいな生成物含有フラクションをそれぞれ合一し、ACNを除去し、飽和炭酸カリウム溶液で塩基性にし、次にDCMで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。50mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.37分。[M＋H]＋：199.2(met. b)。
【０２２８】
W3.126
(6−クロロ−4−メタンスルホニルピリダジン−3−イル)ヒドラジン
【化１３５】
0005526040.tif 000158
3,6−ジクロロ−4−メタンスルホニルピリダジン(W4.126；660mg、2.9ミリモル)を1,4−ジオキサン(5ml)に溶解し、ヒドラジン水和物(295μl、5.8ミリモル)を加えた。混合物をRTで4時間攪拌し、次に濃縮して残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン：酢酸エチル)により精製した。収量：200mg。LC−MS rt：0.17分。[M＋H]＋：248.0(met.c)。
【０２２９】
W3.150
N*−(6−クロロ−4,5−ジメチルピリダジン−3−イル)アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)尿素およびN*−(6−クロロ−4,5−ジメチルピリダジン−3−イル)アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)尿素塩酸塩
【化１３６】
0005526040.tif 000159
4−ニトロフェニルクロロホルメート(750mg)をTHF(55ml)に溶解し、2,2,2−トリフルオロエチルアミン(0.3ml)を攪拌しながら加え、混合物をRTで3時間攪拌した。次にTHF(100ml)に溶解した(6−クロロ−4,5−ジメチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン(W3.006、620mg)、続いてトリエチルアミン(0.7ml)を加え、RTで3時間撹拌した。一晩放置した後、沈殿した固体を吸引ろ過し、乾燥した。840mgの遊離塩基を得、それはまだ有意な量のトリエチルアミン塩酸塩を含んでいた。
母液を乾燥し、分取用HPLC(met. D)により精製した。きれいな生成物含有フラクションを合一し、乾燥した。さらに400mgの表題化合物を塩酸塩として得た。LC−MS rt：0.40分。[M＋H]＋：298.1(met. b)。
【０２３０】
W3.166
N*−(6−クロロ−4,5−ジメチルピリダジン−3−イル)アミノ−N−(シクロプロピル)チオ尿素
【化１３７】
0005526040.tif 000160
(6−クロロ−4,5−ジメチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン(W3.006、540mg)を塩化メチレン(50ml)に溶解し、シクロプロピルイソチオシアネート(290μl)を攪拌しながら加えた。混合物をRTで7時間攪拌し、次に一晩放置した。その後、それをジエチルエーテル(50ml)と混合し、3時間撹拌し、生成した沈殿を吸引ろ過した。沈殿をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。830mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.62分。[M＋H]＋：272.1(met. b)。
【０２３１】
W3.167
N*−(6−クロロ−4,5−ジメチルピリダジン−3−イル)アミノ−N−(イソプロピル)チオ尿素
【化１３８】
0005526040.tif 000161
(6−クロロ−4,5−ジメチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン(W3.006、380mg)をイソプロピルイソチオシアネート(235μl)と反応させ、W3.166と同様にして後処理した。得られた沈殿は428mgであった。母液を乾燥し、シリカゲル(70gのカートリッジ、0〜30％のDCM／メタノールグラジエント、30分)を使用して精製した。これにより、さらに119mgの生成物を得た。LC−MS rt：0.78分。[M＋H]＋：274.1(met. b)。
【０２３２】
W3.168
N*−(6−クロロ−5−メチルピリダジン−3−イル)アミノ−N−(イソプロピル)チオ尿素
【化１３９】
0005526040.tif 000162
トリフルオロ酢酸塩としての6−クロロ−5−ジメチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン
(W3.005、660mg)をイソプロピルイソチオシアネート(258μl)と一緒に攪拌しながらDCM(55ml)に溶解し、トリエチルアミン(310ml)を加えた。後処理および単離はW3.167に記載した方法と同様にして行なった。この場合、140mgの表題化合物を沈殿として単離した。LC−MS rt：0.81分。[M＋H]＋：260.1(met. b)。
【０２３３】
W3.169
N'−(6−クロロ−4,5−ジメチルピリダジン−3−イル)アミノ−N−メチルチオ尿素
【化１４０】
0005526040.tif 000163
(6−クロロ−4,5−ジメチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン(W3.006；8.00g)をDCM(400ml)に溶解し、メチルイソチオシアネート(3.39g)と混合した。続いて、混合物をRTで24時間攪拌し、週末に亘って放置した。沈殿をろ過し、DCMで洗浄し、乾燥キャビネット中45℃で乾燥した。11.25gの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.29分。[M＋H]＋：246.1(met. b)。
【０２３４】
W3.170
N'−(6−クロロ−4−メチルピリダジン−3−イル)アミノ−N−メチルチオ尿素
【化１４１】
0005526040.tif 000164
(6−クロロ−4−メチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン(W3.002；5.5g)をW3.169と同様にして反応させ、後処理した。しかしながら、撹拌は1日ではなく3日間行なった。7.75gの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.20分。[M＋H]＋：232.1(met. b)。
【０２３５】
W3.169と同様にして次のユニットを製造した：
【表２３】
0005526040.tif 000165
【０２３６】
W4
W4.003およびW4.014
3,6−ジクロロ−4−エチルピリダジンおよび3,6−ジクロロ−4,5−ジエチルピリダジン
【化１４２】
0005526040.tif 000166
SamaritoniのOrg. Prep. Proc. Int., 117(1988年)と同様にした。最初に3,6−ジクロロピリダジン(10g)、硝酸銀(5.7g)およびプロピオン酸(7.5ml)を水(125ml)に入れ、50℃で濃硫酸(11ml)を滴加した。添加後、反応混合物を60℃に加熱し、水(125ml)の過硫酸アンモニウム(46g)の溶液を20分で徐々に滴加した。添加後、混合物を70℃に30分間加熱した。一晩放置した後、反応混合物を氷／水上に注ぎ、25％水酸化アンモニウム溶液でpH7に調整した。次に混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。残留物を分取用HPLC(met. c)により精製した。それぞれきれいな生成物フラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。6.6gの3,6−ジクロロ−4−エチルピリダジンおよび3.0gの3,6−ジクロロ−4,5−ジエチルピリダジンを得た。
3,6−ジクロロ−4−エチルピリダジン、W4.003；LC−MS rt：0.83分。[M＋H]＋：177.1(met. b)。
3,6−ジクロロ−4,5−ジエチルピリダジン、W4.014；LC−MS rt：1.02分。[M＋H]＋：205.1(met. b)。
【０２３７】
W4.004
3,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルピリダジン
【化１４３】
0005526040.tif 000167
最初に4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロピリダジン−3,6−ジオン(W5.004；125mg)をRTで攪拌しながら懸濁液としてのオキシ塩化リン(2ml)に入れた。その後、反応混合物を80℃に7時間加熱し、次に五塩化リン(100mg)を加え、混合物を80℃で一晩攪拌した。冷却した後、混合物を氷−水に加え、水相をDCMで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。150mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.94分。[M＋H]＋：217.1(met. b)。
【０２３８】
W4.006
3,6−ジクロロ−4,5−ジメチルピリダジン
【化１４４】
0005526040.tif 000168
4,5−ジメチル−1,2−ジヒドロピリダジン−3,6−ジオン(W5.006；69.7g)をオキシ塩化リン(150ml)に懸濁し、80℃に2時間加熱した。冷却した後、混合物を氷−水に加え、氷で冷却しながら10M NaOHでpH10に注意深く調整した。沈殿を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥した。78.3gの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.63分。[M＋H]＋：177.1(met. b)。
【０２３９】
W4.007
3,6−ジクロロ−4−エチル−5−メチルピリダジン
【化１４５】
0005526040.tif 000169
本化合物をW4.003と同様にして合成した。使用した反応剤は3,6−ジクロロ−4−メチルピリダジン(4g)である。3.6gの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.92分。[M＋H]＋：191.1(met. b)。
【０２４０】
W4.009およびW4.015
3,6−ジクロロ−4−イソプロピルピリダジンおよび3,6−ジクロロ−4,5−ジイソプロピルピリダジン
【化１４６】
0005526040.tif 000170
本化合物をW4.003と同様にして合成した。2.5gの3,6−ジクロロピリダジンおよびイソ酪酸(2.34ml)を使用して2.46gの3,6−ジクロロ−4−イソプロピルピリダジンおよび0.33gの3,6−ジクロロ−4,5−ジイソプロピルピリダジンを得た。
3,6−ジクロロ−4−イソプロピルピリダジン、W4.009；LC−MS rt：0.96分。[M＋H]＋：191.1(met. b)。
3,6−ジクロロ−4,5−ジイソプロピルピリダジン、W4.015；LC−MS rt：1.14分。[M＋H]＋：233.1(met. b)。
【０２４１】
W4.010およびW4.016
3,6−ジクロロ−4−シクロプロピルピリダジンおよび3,6−ジクロロ−4,5−ジシクロプロピルピリダジン
【化１４７】
0005526040.tif 000171
本化合物をW4.003と同様にして合成した。3gの3,6−ジクロロピリダジンおよびシクロプロパンカルボン酸(2.41ml)を使用して1.6gの3,6−ジクロロ−4−シクロプロピルピリダジンおよび0.96gの3,6−ジクロロ−4,5−ジシクロプロピルピリダジンを得た。
3,6−ジクロロ−4−シクロプロピルピリダジン、W4.010；LC−MS rt：0.87分。[M＋H]＋
：189.1(met. b)。
3,6−ジクロロ−4,5−ジシクロプロピルピリダジン、W4.016；LC−MS rt：1.05分。[M＋H]＋：229.1(met. b)。
【０２４２】
W4.017
1,4−ジクロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリダジン
【化１４８】
0005526040.tif 000172
2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリダジン−1,4−ジオン(W5.017；11.3g)をオキシ塩化リン(36.7ml)に懸濁し、80℃に2時間加熱した。冷却した後、混合物を氷−水に加え、氷で冷却しながら10M NaOHでpH10に注意深く調整し、水相をEAで3回抽出した。合一したEA相を乾燥し、ろ過し、濃縮した。3.89gの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.71分。[M＋H]＋：189.1(met. b)。
【０２４３】
W4.018
1,4−ジクロロ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン
【化１４９】
0005526040.tif 000173
2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロフタラジン−1,4−ジオン(W5.018；10.1g)をW4.006と同様にして製造した。しかしながら、沈殿は続いてシリカゲル(300g、n−ヘプタン／EA7：3)を使用して精製した。10.32gの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.29分。[M＋H]＋：203.1(met. a)。
【０２４４】
W4.019
N,N−ジエチル−3,6−ジクロロピリダジン−4−カルボキサミド
【化１５０】
0005526040.tif 000174
最初に3,6−ジクロロピリダジン−4−カルボニルクロライド(2.5g)をRTでDCM(25ml)に入れた。その後、予めDCM(5ml)に溶解したジエチルアミン(15ml)を攪拌しながら徐々に滴加した。RTで3時間攪拌した後、混合物を水と混合し、DCMで3回抽出した。合一したDCM相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(70gのカートリッジ、n−ヘプタン／EAグラジエント)により精製した。1.8gの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.97分。[M＋H]＋：248.1(met. a)。
【０２４５】
W4.021
(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)ジエチルアミン
【化１５１】
0005526040.tif 000175
最初に3,4,6−トリクロロピリダジン(2g)およびジエチルアミン(2.4ml)をトルエン(10ml)に入れ、RTで3日間放置した。次に混合物を水およびEAと混合し、EA相を取り出した。EA相を水で3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル(70gのカートリッジ、0〜50％のn−ヘプタン／EAグラジエント、60分)を使用して残留物を精製した。1.1gの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.24分。[M＋H]＋：248.1(met. a)。
【０２４６】
W4.120
N−(5,6−ジエトキシピリダジン−3−イル)−N−ニトロアミン
【化１５２】
0005526040.tif 000176
最初に5,6−ジエトキシピリダジン−3−イルアミン(T. HorieのChemical & Pharmaceutical Bulletin, 11(9), 1157〜67(1963)と同様にして；160mg)をRTで濃硫酸(4ml)に入れ、溶解した。次に混合物を0℃に冷却し、濃硝酸および濃硫酸の1：1混合物(2ml)を滴加した。0℃で20分後、氷浴を取り外し、混合物を4時間攪拌した。それを再び0℃に冷却し、さらに0.5mlのその酸混合物を加え、混合物を0℃でさらに1時間攪拌した。それを次に氷で冷却しながら氷と混合した。DCMを加えた後、相を分離し、DCMで3回抽出した。合一したDCM相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。188mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.81分。[M＋H]＋：236.2(met. b)。
【０２４７】
W4.126
3,6−ジクロロ−4−メタンスルホニルピリダジン
【化１５３】
0005526040.tif 000177
3,4,6−トリクロロピリダジン(25g；13.6ミリモル)およびメタンスルフィン酸ナトリウム塩(2.78g、27.26ミリモル)を水／THF／DMF(5：10：5)の溶媒混合物(20ml)中、RTで30時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム溶液の間で分配した。有機相を取り出し、濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール)により精製した。収量：1.4g。LC−MS rt：0.44分。[M＋H]＋：227.0(met. b)。
【０２４８】
W5.004
4−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロピリダジン−3,6−ジオン
【化１５４】
0005526040.tif 000178
3−トリフルオロメチルフラン−25−ジオン(5g)を水(50ml)中のヒドラジン二塩酸塩(3.2g)のすでに沸騰している溶液に少しずつ導入した。4時間攪拌した後、混合物を一晩放置した；翌日、混合物をさらに8時間還流し、一晩放置した。次にそれをを乾燥し、残留物を分取用クロマトグラフィー(met. c)により精製した。きれいなフラクションを合一し、ACNを取り除き、残留物を凍結乾燥した。250mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.23分。[M＋H]＋：181.1(met.b)。
【０２４９】
W5
W5.006
4,5−ジメチル−1,2−ジヒドロピリダジン−3,6−ジオン
【化１５５】
0005526040.tif 000179
ヒドラジン二塩酸塩(83.6g)を水(20ml)に溶解し、100℃に加熱し、3,4−ジメチルフラン−2,5−ジオン(100.4g)を攪拌しながら導入した。次に混合物を3時間加熱還流した。続いて、生成した沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥した。残留物をEA(2リットル)に懸濁し、吸引ろ過し、乾燥した。69.7gの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.19分。[M＋H]＋：141.1(met. b)。
【０２５０】
W5.017
2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリダジン−1,4−ジオン
【化１５６】
0005526040.tif 000180
5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[c]フラン−1,3−ジオン(11.3g)をW5.006と同様にして変換し、後処理した。EAへの懸濁は行なわなかった。11.3gの粗生成物を得た。LC−MS rt：0.19分。[M＋H]＋：153.1(met.b)。
【０２５１】
W5.018
2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロフタラジン−1,4−ジオン
【化１５７】
0005526040.tif 000181
2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロフタラジン−1,4−ジオン(10.0g)をW5.017と同様にして変換した。10.14gの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.72分。[M＋H]＋：167.1(met. a)。
【０２５２】
“東半分”のユニットの合成
O1.001
N−[3−(2−ブロモアセチル)−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]アセトアミド
【化１５８】
0005526040.tif 000182
N−[3−アセチル−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]アセトアミド(859mg、合成については実施例1を参照)をメタノール(10ml)およびTHF(10ml)の混合物に溶解し、攪拌しながら三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(1.065g)を少しずつ加えた。RTで2時間攪拌した後、混合物を40℃にさらに3時間加熱した。冷却した後、反応混合物を2N硫酸に加え、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合一した抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を溶離剤として酢酸エチル／ヘプタンを使用してシリカゲルで精製した。480mgの所望の化合物を得た。LC−MS rt：1.47分。[M＋H]＋：382.0(met. a)。
【０２５３】
O1.002
2−ブロモ−1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)エタノン(Apollo Scientific社)
【化１５９】
0005526040.tif 000183
【０２５４】
O1.003
2−ブロモ−1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)エタノン
【化１６０】
0005526040.tif 000184
WO 2004／078721に記載のようにして製造した。
【０２５５】
O1.004
2−ブロモ−1−(4−メトキシ−3−モルホリン−4−イル−5−トリフルオロメチルフェニル)エタノン
【化１６１】
0005526040.tif 000185
4−[5−(1,1−ジメトキシエチル)−2−メトキシ−3−トリフルオロメチルフェニル]モルホリン(O2.004；460mg)をメタノール(1.4ml)およびTHF(4ml)の混合物に溶解し、混合物を7℃に冷却し、三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(530mg)を攪拌しながら少しずつ加えた。RTで3時間攪拌した後、混合物を一晩放置した。次にチオ硫酸塩水溶液(0.8ml；w=5％)および水(4ml)を加え、混合物をEAと混合し、EAで3回抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をアセトニトリル(20ml)および水(0.5ml)の混合物に溶解し、攪拌しながらTFA(0.5ml)と混合した。RTで5時間攪拌した後、溶媒を取り除き、残留物を水と混合し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで3回抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を溶離剤として酢酸エチル／ヘプタンを使用してシリカゲルで精製した。200mgの所望の化合物を得た。LC−MS rt：1.67分。[M＋H]＋：382.0(met. a)。
【０２５６】
O1.005
N−[3−(2−ブロモアセチル)−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル]−N−メチルアセトアミド
【化１６２】
0005526040.tif 000186
2−ブロモ−1−[3−メチルアミノ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン(O1.006；100mg)をDCM(5ml)に溶解し、臭化アセチル(21μl)を攪拌しながら加えた。RTで4時間攪拌した後、さらに臭化アセチル(21μl)を加え、混合物をさらにRTで攪拌した。一晩放置した後、混合物を再び臭化アセチル(21μl)と混合し、2時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮し、残留物を分取用HPLC(met. A)により精製した。それぞれきれいな生成物フラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去し、炭酸水素ナトリウム溶液でpH9に調整し、EAで3回抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。50mgの表題化合物および18mgの反応剤を単離した。LC−MS rt：1.47分。[M＋H]＋：396.0(met. a)。
【０２５７】
O1.006
2−ブロモ−1−[3−メチルアミノ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン
【化１６３】
0005526040.tif 000187
N−[3−(2−ブロモアセチル)−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロ−N−メチルアセトアミド(O1.075；1.2g)を水(15ml)と混合し、濃硫酸(15ml)を氷冷し攪拌しながら滴加した。混合物を80℃に加熱し、この温度で7時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を10N水酸化ナトリウム溶液およびEAの混合物に徐々に加え、水相をEAで5回抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。残留物を分取用HPLC(met. A)により精製した。それぞれきれいな生成物フラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去し、炭酸水素ナトリウムで中和し、EAで3回抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。420mgの表題化合物を単離した。LC−MS rt：1.64分。[M＋H]＋：354.0(met. a)。
【０２５８】
O1.007
2−ブロモ−1−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン
【化１６４】
0005526040.tif 000188
1−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン(O2.007；1.63g)をTHF(150ml)に溶解し、三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(2.2g)をRTで攪拌しながら加えた。RTで2時間攪拌した後、混合物を水と混合し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、EAで3回抽出した。アルカリ性の水相をEAで3回抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。残留物を分取用HPLC(met. A)により精製した。それぞれきれいな生成物フラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去し、炭酸水素ナトリウムで中和し、EAで3回抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。1.27gの表題化合物を単離した。LC−MS rt：1.65分。[M＋H]＋：354.9(met. b)。
【０２５９】
O1.008
2−ブロモ−1(3−t−ブチル−5−エトキシメチルフェニル)エタノン 
【化１６５】
0005526040.tif 000189
1−(3−t−ブチル−5−エトキシメチルフェニル)エタノン(O2.008；550mg)をメタノール／THF(10ml／10ml)に溶解し、攪拌しながら三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(882mg)と混合し、RTで2時間撹拌した。続いて、反応混合物をDCM(200ml)に注ぎ、5％チオ硫酸ナトリウム溶液で1回、水で1回完全に洗浄した。次にDCM相を乾燥し、濃縮した。シリカゲル(40gのカートリッジ、0〜50％のn−ヘプタン／EAグラジエント、30分)を使用して残留物を精製した。566mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.83分。[M＋H]＋：313.2(met. a)。
【０２６０】
次のユニットを同様にして製造した：
【表２４】
0005526040.tif 000190
【０２６１】
O1.014
2−ブロモ−1−(3−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)エタノン 
【化１６６】
0005526040.tif 000191
1−(3−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)エタノン(O2.014、50mg)をDCM(0.8ml)に溶解し、RTでEA(1.2ml)中における臭化銅(II)(102mg)の混合物に滴加した。RTに2時間加熱した後、混合物を一晩放置し、次に反応混合物を“Celite”を通してろ過し、EAで完全に洗浄し、ろ液を乾燥した。残留物をEAおよび半飽和炭酸水素ナトリウム溶液に溶解し、次にEAで2回抽出した。合一したEA相を半飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を分取用HPLC(met. A)により精製した。それぞれきれいな生成物フラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去し、EAで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。39mgの表題化合物を単離した。LC−MS rt：1.64分。[M＋H]＋：297.0(met. a)。
【０２６２】
次のユニットをO1.008と同様にして製造した：
【表２５】
0005526040.tif 000192
【０２６３】
O1.022
2−ブロモ−1−(8−t−ブチル−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)エタノン
【化１６７】
0005526040.tif 000193
1−(8−t−ブチル−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)エタノン(250mg、Chembiotek社(インド)から購入した)を酢酸(4ml)およびトルエン(8ml)の混合物中50℃〜55℃に加熱した。この温度で、臭素(200mg：酢酸に溶解した)を注意深く滴加した。2.5時間後、加熱をやめ、混合物をRTで氷−水と混合し、トルエンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルで精製して65mgの所望の化合物、さらに僅かに不純物のある43mgの生成物および37mgの反応剤を得た。LC−MS rt：1.81分。[M＋H]＋：326.0(met. a)。
【０２６４】
O1.030
2−ブロモ−1−(3−イソプロピル−5−メトキシフェニル)エタノン
【化１６８】
0005526040.tif 000194
1−(3−イソプロピル−5−メトキシフェニル)エタノン(O2.030；425mg)をメタノール／THF(15ml／15ml)に溶解し、攪拌しながら三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(831mg)と混合した。RTで3時間攪拌した後、反応混合物を50mlの20％クエン酸に加え、1時間撹拌した。水およびEAを加えた後、EA相を取り出し、乾燥し、濃縮した。残留物をアセトニトリル(50ml)に溶解し、2N硫酸(15ml)を溶液に加えた。RTで2時間放置した後、混合物を水と混合し、EAで抽出した。EA相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲル(40gのカートリッジ、0〜50％のn−ヘプタン／EAグラジエント、30分以内)を使用して残留物を精製した。520mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.65分。[M＋H]＋：271.1(met. a)。
【０２６５】
O1.031
2−ブロモ−1−(3−シクロヘキシルメトキシ−5−エトキシフェニル)エタノン
【化１６９】
0005526040.tif 000195
1−(3−シクロヘキシルメトキシ−5−エトキシフェニル)エタノン(O2.031、1.76g)から進めて、表題化合物をO1.008と同様にして製造した。しかしながら、さらに精製するためにシリカゲルクロマトグラフィーの後、分取用HPLCにより精製した。370mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：2.11分。[M＋H]＋：355.1(met. a)。
【０２６６】
O1.032
2−ブロモ−1−(3−ブロモ−5−メトキシフェニル)エタノン
【化１７０】
0005526040.tif 000196
1−(3−ブロモ−5−メトキシフェニル)エタノン(O2.032、1.45g)をメタノール／THF(40ml／40ml)に溶解し、攪拌しながら三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(2.38g)と混合した。RTで24時間攪拌した後、水およびEAを加えた。EA相を取り出し、乾燥し、濃縮した。残留物をアセトニトリル(50ml)に溶解し、2N硫酸(15ml)を溶液に加えた。RTで1時間放置した後、混合物を水と混合し、EAで2回抽出した。EA相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲル(40gのカートリッジ、0〜50％のn−ヘプタン／EAグラジエント、30分以内)を使用して残留物を精製した。1.39gの表題化合物を得た。1H NMR (500MHz、DMSO−d6) [ppm]：7.71(1H)、7.48 (2H)、4.97 (2H)、3.84 (3H)。
【０２６７】
O1.033
2−ブロモ−1−[3−(3,3−ジメチルブトキシ)−5−メトキシフェニル]エタノン
【化１７１】
0005526040.tif 000197
1−[3−(3,3−ジメチルブトキシ)−5−メトキシフェニル]エタノン(1.11g)から進めて、表題化合物をO1.031と同様にして製造した。127mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.89分。[M＋H]＋：329.1(met. a)。
【０２６８】
O1.034
2−ブロモ−1−[3−(3,3−ジメチルブトキシ)−5−エトキシフェニル]エタノン
【化１７２】
0005526040.tif 000198
1−[3−(3,3−ジメチルブトキシ)−5−エトキシフェニル]エタノン(950mg)から進めて、表題化合物をO1.031と同様にして製造した。236mgの表題化合物を得、それはまだ幾らか不純物があった。LC−MS rt：2.06分。[M＋H]＋：343.2(met. a)。
【０２６９】
O1.035
2−ブロモ−1−(3−シクロヘキシルメトキシ−5−メトキシフェニル)エタノン
【化１７３】
0005526040.tif 000199
1−(3−シクロヘキシルメトキシ−5−メトキシフェニル)エタノン(O2.035；1.33g)をO1.032と同様にして変換した。しかしながら、混合物を24時間ではなく3時間だけRTで攪拌した。950mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：2.03分。[M＋H]＋：341.2(met. a)。
【０２７０】
O1.040
2−ブロモ−1−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)エタノン
【化１７４】
0005526040.tif 000200
1−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)エタノン(O2.040；1.22g)をO1.032と同様にして変換した。1.05gの表題化合物を得た。1H NMR (500MHz、DMSO−d6) [ppm]：7.86 (1H)、7.58 (1H)、4.96 (2H)、3.90 (3H)、3.82 (3H)。
【０２７１】
O1.041
2−ブロモ−1−(5−ブロモ−2,3−ジメトキシフェニル)エタノン
【化１７５】
0005526040.tif 000201
1−(5−ブロモ−2,3−ジメトキシフェニル)エタノン(O2.041；1.1g)をO1.032と同様にして変換した。1.21gの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.62分。[M＋H]＋：337.0(met. a)。
【０２７２】
O1.042
2−ブロモ−1−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)エタノン
【化１７６】
0005526040.tif 000202
1−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)エタノン(O2.042；490mg)をO1.032と同様にして変換して577mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.54分。[M＋H]＋：293.0(met. a)。
【０２７３】
O1.043
2−ブロモ−1−[3−t−ブチル−5−(2−メトキシエトキシ)フェニル]エタノン
【化１７７】
0005526040.tif 000203
1−[3−t−ブチル−5−(2−メトキシエトキシ)フェニル]エタノン(O2.043；1g)をメタノール／THF (25ml／25ml)に溶解し、攪拌しながら三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(882mg)と混合し、RTで一晩撹拌した。次に50mlの20％クエン酸溶液を加え、混合物を1時間攪拌した。続いて、DCM (200ml)を加え、混合物をDCMで3回抽出した。次に合一したDCM相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル(40gのカートリッジ、0〜30％のn−ヘプタン／EAグラジエント、30分)を使用して残留物を精製した。1.31gの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.72分。[M＋H]＋：329.2(met. a)。
【０２７４】
O1.044
2−ブロモ−1−[3−モルホリン−4−イル−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン
【化１７８】
0005526040.tif 000204
1−[3−モルホリン−4−イル−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン(O2.044；1.1g)をメタノール／THF(20／20ml)に溶解し、攪拌しながら三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(1.25g)と混合した。RTで27時間攪拌した後、50mlの20％クエン酸を加え、混合物を1時間攪拌した。DCM(100ml)を加えた後、DCM相を取り出し、乾燥し、濃縮した。残留物をアセトニトリル(100ml)に溶解し、2N硫酸(20ml)を溶液に加えた。RTで24時間攪拌した後、混合物を水と混合し、EAで抽出した。EA相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲル(80gのカートリッジ、0〜60％のn−ヘプタン／EAグラジエント、40分)を使用して残留物を精製した。866mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.69分。[M＋H]＋：410.0(met. a)。
【０２７５】
O1.045
2−ブロモ−1−[3−t−ブチル−5−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]エタノン
【化１７９】
0005526040.tif 000205
1−[3−t−ブチル−5−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]エタノン(O2.045、508mg)をO1.032と同様にして変換した。470mgの表題化合物を得た。1H NMR (500MHz、DMSO−d6) [ppm]：7.91 (1H)、7.76 (1H)、7.66 (1H)、4.96 (2H)、4.56 (2H)、3.58 (2H)、3.50 (2H)、3.26 (3H)、1.32 (9H)。
【０２７６】
O1.050
2−ブロモ−1−[3−(2−メトキシエトキシ)−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン
【化１８０】
0005526040.tif 000206
1−[3−(2−メトキシエトキシ)−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン(O3.050、578mg)をO1.032と同様にして変換した。290mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.70分。[M＋H]＋：399.0(met. a)。
【０２７７】
O1.051
2−クロロ−1−[3−(3−メトキシプロポキシ)−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン
【化１８１】
0005526040.tif 000207
1−[3−(3−メトキシプロポキシ)−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン(O2.051；670mg)をメタノール／THF(10ml／10ml)に溶解し、攪拌しながら三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(753mg)と混合した。RTで24時間攪拌した後、水およびEAを加えた。EA相を取り出し、乾燥し、濃縮した。残留物をアセトニトリル(50ml)に溶解し、2N塩酸(15ml)を溶液に加えた。RTで1時間攪拌した後、混合物を水と混合し、EAで2回抽出した。EA相を乾燥し、濃縮した。シリカゲル(40gのカートリッジ、0〜30％のn−ヘプタン／EAグラジエント、30分)を使用して残留物を精製した。722mgの表題化合物を得、それにはまだ類似の2−ブロモ化合物が混入していた。LC−MS rt：1.11分。[M＋H]＋：369.0(met.
b)。
【０２７８】
【表２６】
0005526040.tif 000208
【０２７９】
O1.059
2−ブロモ−1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]エタノン
【化１８２】
0005526040.tif 000209
1−｛3−t−ブチル−5−[3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロポキシ]フェニル｝エタノン(O2.059；3.4g)をメタノール／THF(50／50ml)に溶解し、攪拌しながら三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(4.21g)と混合した。RTで3時間攪拌した後、20％クエン酸溶液を加え、混合物を1時間攪拌した。次にEAを加え、EA相を取り出した。EA相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。残留物をシリカゲル(80gのカートリッジ、0〜50％のn−ヘプタン／EAグラジエント、60分以内)により精製した。2.49gの表題化合物を得た。LC−MS rt：2.57分。[M＋H]＋：329.1(met. e)。
【０２８０】
O1.060
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシプロポキシメチル)フェニル]−2−クロロエタノン
【化１８３】
0005526040.tif 000210
1−｛3−t−ブチル−5−[3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロポキシメチル]フェニル｝エタノン(O2.060；1.75g)をO1.063と同様にして変換した。455mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.47分。[M＋H]＋：299.1(met. a)。
【０２８１】
O1.061
2−ブロモ−1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]エタノン
【化１８４】
0005526040.tif 000211
1−｛3−t−ブチル−5−[2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エトキシ]フェニル｝エタノン(O2.061：3.9g)をメタノール／THF(60ml／60ml)に溶解し、攪拌しながら三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(5.03g)と混合した。RTで3時間攪拌した後、反応混合物を20％クエン酸に加え、1時間撹拌した。EAを加えた後、EA相を取り出し、乾燥し、濃縮した。シリカゲル(80gのカートリッジ、0〜50％のn−ヘプタン／EAグラジエント、60分以内)を使用して残留物を精製した。2.56gの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.90分。[M＋H]＋：315.0(met. b)。
【０２８２】
O1.062
2−ブロモ−1−[3−エトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン
【化１８５】
0005526040.tif 000212
1−[3−エトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン(O2.062；2.24g)をO1.008と同様にして変換した。シリカゲルを使用する精製は次のようにして行なった：(120gのカートリッジ、0〜20％のn−ヘプタン／MtBエーテルグラジエント、60分以内)。2.07gの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.83分。[M＋H]＋：368.9(met. a)。
【０２８３】
O1.063
1−[3−t−ブチル−5−(2−ヒドロキシエトキシメチル)フェニル]−2−クロロエタノン
【化１８６】
0005526040.tif 000213
1−｛3−t−ブチル−5−[2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エトキシメチル]フェニル｝エタノン(O2.063；2.0g)をメタノール／THF(30ml／30ml)に溶解し、攪拌しながら三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(2.25g)と混合した。RTで3時間攪拌した後、混合物をDCMで希釈し、5％チオ硫酸ナトリウム溶液で1回洗浄し、DCM相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。残留物をTHF(200ml)に溶解し、3N HCl(30ml)を加えた。1時間放置した後、EAおよび水を加え、EA相を取り出した。EA相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。シリカゲル(40gのカートリッジ、0〜50％のn−ヘプタン／EAグラジエント、40分以内)を使用して残留物を精製した。774mgの表題化合物を得た。1H NMR (500MHz、DMSO−d6) [ppm]：7.87 (1H)、7.76 (1H)、7.67 (1H)、5.21(2H)、4.66 (1H)、4.56 (2H)、3.56 (2H)、3.49 (2H)、1.32 (9H)。
【０２８４】
O1.064
2−ブロモ−1−[3−エトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]プロパン−1−オン
【化１８７】
0005526040.tif 000214
1−[3−エトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]プロパン−1−オン(O2.064；150mg)をTHF(15ml)に溶解し、三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(185mg)をRTで攪拌しながら加えた。RTで5時間攪拌した後、混合物を水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、EAを加えた。EA相を取り出し、アルカリ性の水相をEAで3回抽出した。合一した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を分取用HPLC(met. A)により精製した。それぞれきれいな生成物フラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でアルカリ性にし、EAで5回抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。120mgの表題化合物を単離した。LC−MS rt：1.29分。[M＋H]＋：383.0(met. b)。
【０２８５】
【表２７】
0005526040.tif 000215
【０２８６】
O1.071
2−ブロモ−1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシプロポキシ)−4−メトキシフェニル]エタノン
【化１８８】
0005526040.tif 000216
1−｛3−t−ブチル−4−メトキシ−5−[3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロポキシ]フェニル｝エタノン(O2.071；12.7g)をメタノール／THF(200／200ml)に溶解し、攪拌しながら三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(13.1g)と混合した。混合物をRTで1時間攪拌し、次にDCMで希釈し、5％チオ硫酸ナトリウム溶液で1回洗浄した。DCM相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をアセトニトリル(100ml)に溶解し、48％臭化水素酸(5.91ml)と混合した。混合物を1時間放置し、次に水と混合し、EAで振盪することにより抽出し、合一したEA相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル(120gのカートリッジ、0〜100％のn−ヘプタン／MtBエーテルグラジエント、60分以内)を使用して残留物を精製した。3.29gの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.01分。[M＋H]＋：359.1(met. b)。
【０２８７】
O1.072
2−ブロモ−1−[3−t−ブチル−5−(2−メトキシ−1−メトキシメチルエトキシ)フェニル]エタノン
【化１８９】
0005526040.tif 000217
1−[3−t−ブチル−5−(2−メトキシ−1−メトキシメチルエトキシ)フェニル]エタノン(O2.072；1.64g)をメタノール／THF(30／30ml)に溶解し、攪拌しながら三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(2.09g)と混合した。混合物をRTで1時間攪拌し、次にDCMで希釈し、5％チオ硫酸ナトリウム溶液で1回洗浄した。DCM相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル(80gのカートリッジ、0〜30％のn−ヘプタン／MtBエーテルグラジエント、60分以内)を使用して残留物を精製した。890mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.77分。[M＋H]＋：373.0(met. a)。
【０２８８】
O1.075
N−[3−(2−ブロモアセチル)−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロ−N−メチルアセトアミド
【化１９０】
0005526040.tif 000218
N−[3−アセチル−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロ−N−メチルアセトアミド(O2.075；1.03g)をメタノール(20ml)およびTHF (20ml)の混合物に溶解した。三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(1.05g)を攪拌しながら加えた。RTで5時間攪拌した後、混合物を一晩放置し、さらに三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(100mg)を加え、混合物を60℃で2時間加熱した。冷却した後、反応混合物を2N硫酸に加え、10分間撹拌した。次に水相をEAで3回抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。1.2gの表題化合物を得、それは次の反応に使用するのに十分純粋であった。LC−MS rt：1.72分。[M＋H]＋：449.9(met. a)。
【０２８９】
O1.085
2−ブロモ−1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)−4−メトキシフェニル]エタノン
【化１９１】
0005526040.tif 000219
酢酸3−(5−アセチル−3−t−ブチル−2−メトキシフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピル(O2.085；1.16g)をO1.008と同様にして変換し、後処理した。シリカゲルを使用する精製は次のようにして行なった：(80gのカートリッジ、0〜70％のn−ヘプタン／MtBエーテルグラジエント、60分以内)。867mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.80分。[M＋H]＋：387.1(met. a)。
【０２９０】
O1.086
2−ブロモ−1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)フェニル]エタノン
【化１９２】
0005526040.tif 000220
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)フェニル]エタノン(O2.086；388mg)をO1.085と同様にして変換し、後処理し、精製した。311mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.78分。[M＋H]＋：357.0(met. a)。
【０２９１】
O1.090
2−ブロモ−1−[3−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン
【化１９３】
0005526040.tif 000221
1−｛3−(ペンタフルオロスルファニル)−5−[2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エトキシ]フェニル｝エタノン(O2.090；813mg)をO1.071と同様にして変換し、後処理し、精製した。しかしながら、反応時間は1時間ではなく3時間であった。174mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.94分。[M＋H]＋：385.0(met. b)。
【０２９２】
O1.095
酢酸4−[5−(2−ブロモアセチル)−3−t−ブチル−2−メトキシフェノキシ]ブチル
【化１９４】
0005526040.tif 000222
酢酸4−(5−アセチル−3−t−ブチル−2−メトキシフェノキシ)ブチル(O2.095；10.51g)をO1.071と同様にして変換し、後処理し、精製した。4.81gの表題化合物を得た。LC−MS
rt：1.21分。[M＋H]＋：415.1(met. b)。
【０２９３】
O1.100
2−ブロモ−1−[3−t−ブチル−5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]エタノン
【化１９５】
0005526040.tif 000223
最初に1−[3−t−ブチル−5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]エタノン(O2.100；50mg)をRTで攪拌しながらTHF(5ml)に入れ、三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(80mg)と混合した。RTで3時間攪拌した後、混合物を一晩放置し、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混合した。次にそれをEAで3回抽出し、合一したEA相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル(10gのカートリッジ、n−ヘプタン／EAグラジエント)を使用して残留物を精製した。42mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.10分。[M＋H−H2O]＋：295.1(met. b)。
【０２９４】
O1.101
2−ブロモ−1−[3−t−ブチル−5−(1−メトキシ−1−メチルエチル)フェニル]エタノン
【化１９６】
0005526040.tif 000224
最初に1−[3−t−ブチル−5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]エタノン(O2.100；500mg)をRTで攪拌しながらTHFおよびメタノール(3.5／3.5ml)の混合物に入れ、三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(800mg)と混合した。RTで7時間攪拌した後、混合物を水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混合した。次にそれをEAで3回抽出し、合一したEA相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル(70gのカートリッジ、n−ヘプタン／EAグラジエント)を使用して残留物を精製した。454mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.23分。[M＋H−HOMe]＋：295.1(met. b)。
【０２９５】
O1.105
2−ブロモ−1−[3−t−ブチル−5−(2−フルオロエトキシ)フェニル]エタノン(ZSI2.063)
【化１９７】
0005526040.tif 000225
1−[3−t−ブチル−5−(2−フルオロエトキシ)フェニル]エタノン(O2.105；600mg)をメタノール／THF(15／15ml)に溶解した。攪拌しながら三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(950mg)を加えた。RTで3時間攪拌した後、水(5ml)を加え、混合物を乾燥した。残留物をDCM(200ml)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100ml)と混合した。DCM相を取り出し、水相をDCMでさらに3回抽出した。合一したDCM相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル(50gのカートリッジ、0〜60％のn−ヘプタン／EAグラジエント、40分以内)を使用して残留物を精製した。560mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.19分。[M＋H]＋：317.1(met. b)。
【０２９６】
O1.106
2−ブロモ−1−[3−t−ブチル−5−(3−フルオロプロポキシ)フェニル]エタノン
【化１９８】
0005526040.tif 000226
1−[3−t−ブチル−5−(3−フルオロプロポキシ)フェニル]エタノン(630mg)をO1.105と同様にして変換し、後処理し、精製した。510mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.23分。[M＋H]＋：331.1(met. b)。
【０２９７】
O1.107
2−ブロモ−1−[3−t−ブチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)フェニル]エタノン
【化１９９】
0005526040.tif 000227
1−[3−t−ブチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)フェニル]エタノン(O2.107；170mg、0.59ミリモル)をTHF(3ml)およびメタノール(3ml)の混合物に溶解した。攪拌しながら三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(222mg、0.59ミリモル)を導入し、混合物を一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘプタン：酢酸エチル)により精製した。収量：42mg。LC−MS rt：1.19分。[M＋H]＋：367.1(met. b)。
【０２９８】
O1.110
2−ブロモ−1−[3−t−ブチル−4−メトキシ−5−(2−メトキシエトキシ)フェニル]エタノン
【化２００】
0005526040.tif 000228
1−[3−t−ブチル−4−メトキシ−5−(2−メトキシエトキシ)フェニル]エタノン(O2.110；1.17g)をO1.008と同様にして変換し、後処理し、精製した。1.18gの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.10分。[M＋H]＋：359.1(met. b)。
【０２９９】
O1.111
2−ブロモ−1−[3−t−ブチル−4−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エタノン
【化２０１】
0005526040.tif 000229
1−[3−t−ブチル−4−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エタノン(O2.111；1.49g)をO1.008と同様にして変換し、後処理し、精製した。1.65gの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.16分。[M＋H]＋：373.0(met. b)。
【０３００】
O2
O2.004
4−[5−(1,1−ジメトキシエチル)−2−メトキシ−3−トリフルオロメチルフェニル]モルホリン
【化２０２】
0005526040.tif 000230
最初に1−ブロモ−5−(1,1−ジメトキシエチル)−2−メトキシ−3−トリフルオロメチルベンゼン(O3.004；700mg)をジオキサン(7ml)に入れ、連続して酢酸Pd(II)(46mg)、炭酸セシウム(2g)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(118mg)およびモルホリン(0.27ml)と混合した。その後、反応混合物を90℃で7時間加熱し、次に一晩放置した。続いて、それをろ過し、ろ液を回転蒸発器で濃縮した。シリカゲル(50gのカートリッジ、n−ヘプタン／EAグラジエント)を使用して残留物を精製した。433mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.55分。[M＋H]＋：304.0(met. a)。
【０３０１】
O2.007
1−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン
【化２０３】
0005526040.tif 000231
3,N−ジメトキシ−N−メチル−5−(ペンタフルオロスルファニル)ベンズアミド(O3.007；2.0g)を無水THF(60ml)に溶解し、臭化メチルマグネシウム(5.2ml、ジエチルエーテル中3M)を0℃で攪拌しながら滴加した。添加後、氷浴を取り外し、混合物をRTで2時間攪拌した。次に冷却しながら1N塩酸、その後水および酢酸エチルを滴加した。有機相を取り出し、水相を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を分取用HPLC(met. A)により精製した。生成物含有フラクションを合一し、アセトニトリルを除去し、酢酸エチルで3回抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。1.63gの所望の化合物を得た。1H NMR (400MHz、DMSO−d6) [ppm]：7.87 (1H)、7.75 (1H)、7.67 (1H)、3.91−(3H)、2.64 (3H)。
【０３０２】
O2.008
1−(3−t−ブチル−5−エトキシメチルフェニル)エタノン
【化２０４】
0005526040.tif 000232
3−t−ブチル−N−メトキシ−5−メトキシメチル−N−メチルベンズアミド(O3.008；854mg)をO2.043と同様にして変換した。550mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.70分。[M＋H]＋：235.3(met. a)。
【０３０３】
O2.009
1−(3−t−ブチル−5−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)エタノン
【化２０５】
0005526040.tif 000233
メチル3−t−ブチル−5−ヒドロキシメチルベンゾエートおよび臭化シクロプロピルメチルから進めて、表題化合物(600mg)をO5.008〜O2.008と同様にして製造した。LC−MS rt：1.81分。[M＋H]＋：261.2(met. a)。
【０３０４】
O2.010
1−(3−t−ブチル−4,5−ジエトキシフェニル)エタノン
【化２０６】
0005526040.tif 000234
1−(3−t−ブチル−4−エトキシ−5−ヒドロキシフェニル)エタノン(O3.010；470mg)およびヨウ化エチル(193μl)をDMF(6.2ml)に溶解し、水素化ナトリウム(57mg)を加えた。RTで0.5時間攪拌した後、DMFを除去し、残留物をEAに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲル(40gのカートリッジ、0〜30％のn−ヘプタン／EAグラジエント、60分以内)を使用して残留物を精製した。420mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.93分。[M＋H]＋：265.2(met. a)。
【０３０５】
O2.011
1−(3−t−ブチル−5−エトキシフェニル)エタノン
【化２０７】
0005526040.tif 000235
メチル3−t−ブチル−5−ヒドロキシベンゾエート(O6.043)をO5.043と同様にしてヨウ化エチルと反応させ、O4.043〜O2.043の手順と同様にして表題化合物に変換した。390mgを得た。LC−MS rt：1.72分。[M＋H]＋：221.3(met. a)。
【０３０６】
O2.012
1−(3−t−ブチル−5−プロポキシメチルフェニル)エタノン 
【化２０８】
0005526040.tif 000236
メチル3−t−ブチル−5−ヒドロキシメチルベンゾエートおよびヨウ化プロピルから進めて、表題化合物(333mg)をO5.008〜O2.008と同様にして製造した。LC−MS rt：1.81分。
[M＋H]＋：261.2(met. a)。
【０３０７】
O2.013
1−(3−t−ブチル−4,5−ビス(シクロプロピルメトキシ)フェニル)エタノン
【化２０９】
0005526040.tif 000237
2−ブロモ−6−t−ブチル−4−(1,1−ジメトキシエチル)フェノールおよび臭化シクロプロピルから進めて、表題化合物(547mg)をO4.010〜O2.010と同様にして製造した。LC−MS rt：2.10分。[M＋H]＋：317.4(met. a)。
【０３０８】
O2.014
1−(3−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)エタノン 
【化２１０】
0005526040.tif 000238
最初に3,N−ジメトキシ−N−メチル−5−トリフルオロメチルベンズアミド(O3.014、460mg)をAr下、RTでTHF(15ml)に入れ、溶解した。その後、混合物を0℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム(15ml；ジエチルエーテル中3M)を滴加した。続いて、氷浴を取り外し、混合物をRTで2時間攪拌した。次に氷で冷却しながら混合物を1N塩酸と混合し、水で希釈し、EAで3回抽出した。合一したEA相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。349mgの表題化合物を単離した。1H NMR (500MHz、DMSO−d6) [ppm]：7.80 (1H)、7.73 (1H)、7.53 (1H)、3.92 (3H)、2.66 (3H)。
【０３０９】
O2.015
1−(3−t−ブチル−5−メトキシフェニル)エタノン
【化２１１】
0005526040.tif 000239
メチル3−t−ブチル−5−ヒドロキシベンゾエート(O6.043)をO5.043と同様にしてヨウ化メチルと反応させ、O4.043〜O2.043の手順と同様にして表題化合物に変換した。880mgを得た。LC−MS rt：1.65分。[M＋H]＋：207.1(met. a)。
【０３１０】
O2.016
1−(3−t−ブチル−5−シクロプロピルメトキシフェニル)エタノン 
【化２１２】
0005526040.tif 000240
メチル 3−t−ブチル−5−ヒドロキシベンゾエート(O6.043)をO5.043と同様にして臭化シクロプロピルメチルと反応させ、O4.043〜O2.043の手順と同様にして表題化合物に変換した。1.02gを得た。LC−MS rt：1.86分。[M＋H]＋：247.1(met. a)。
【０３１１】
O2.017
1−(3−t−ブチル−5−シクロブチルメトキシフェニル)エタノン  
【化２１３】
0005526040.tif 000241
メチル 3−t−ブチル−5−ヒドロキシベンゾエート(O6.043)をO5.043と同様にしてブロモメチルシクロブタンと反応させ、O4.043〜O2.043の手順と同様にして表題化合物に変換した。252mgを得た。LC−MS rt：2.07分。[M＋H]＋：261.2(met. a)。
【０３１２】
O2.018
1−(3−ベンジルオキシメチル−5−t−ブチルフェニル)エタノン
【化２１４】
0005526040.tif 000242
メチル3−t−ブチル−5−ヒドロキシメチルベンゾエートをO5.043と同様にして臭化ベンジルと反応させ、O4.008〜O2.008の手順と同様にして表題化合物に変換した。638mgを得た。LC−MS rt：1.93分。[M＋H]＋：297.2(met. a)。
【０３１３】
O2.019
1−(3−シクロヘキシルメトキシ−4,5−ジメトキシフェニル)エタノン
【化２１５】
0005526040.tif 000243
3−シクロヘキシルメトキシ−4,5,N−トリメトキシ−N−メチルベンズアミド(420mg)をO2.059と同様にして変換し、後処理した。シリカゲル精製は行なわなかった。370mgを得た。LC−MS rt：1.82分。[M＋H]＋：293.2(met. a)。
【０３１４】
O2.020
1−(3−t−ブチル−5−メトキシメチルフェニル)エタノン
【化２１６】
0005526040.tif 000244
メチル3−t−ブチル−5−ヒドロキシメチルベンゾエートをO5.043と同様にしてヨウ化メチルと反応させ、O4.008〜O2.008の手順と同様にして表題化合物に変換した。1.54gを得た。LC−MS rt：1.58分。[M＋H]＋：221.1(met. a)。
【０３１５】
O2.021
1−(3−クロロ−5−メトキシフェニル)エタノン  
【化２１７】
0005526040.tif 000245
3−クロロ−5−メトキシ安息香酸(3g)をO3.043／O2.043と同様にして塩化チオニル(23.3ml)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.57g)および臭化メチルマグネシウム(8.91ml)と反応させた。2.42gを得た。1H NMR (500MHz、DMSO−d6) [ppm]：7.54 (1H)、7.40 (1H)、7.30 (1H)、3.84 (3H)、258 (3H)。
【０３１６】
O2.030
1−(3−イソプロピル−5−メトキシフェニル)エタノン
【化２１８】
0005526040.tif 000246
メチル3−ヒドロキシ−5−イソプロピルベンゾエートをO5.043と同様にしてヨウ化メチルと反応させ、O4.043〜O2.043の手順と同様にして表題化合物に変換した。425mgを得た。LC−MS rt：1.54分。[M＋H]＋：193.1(met. a)。
【０３１７】
O2.031
1−(3−シクロヘキシルメトキシ−5−エトキシフェニル)エタノン
【化２１９】
0005526040.tif 000247
1−(3,5−ジヒドロキシフェニル)エタノン(1.0g)および臭化エチル(0.531ml)をRTでDMF(20ml)に溶解し、水素化ナトリウム(189mg)を加えた。50℃で2時間攪拌した後、臭化シクロヘキシルメチル(1.36ml)を加え、その後さらに水素化ナトリウム(315mg)を加えた。50℃でさらに2時間攪拌した後、DMFを除去し、残留物をEAに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル(80gのカートリッジ、0〜20％のn−ヘプタン／EAグラジエント、60分以内)を使用して残留物を精製した。378mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：2.07分。[M＋H]＋：277.2(met. a)。
【０３１８】
O2.032
1−(3−ブロモ−5−メトキシフェニル)エタノン
【化２２０】
0005526040.tif 000248
メチル3−ブロモ−5−メトキシベンゾエート(O5.032；2.50g)をO4.043、O3.043およびO2.059の手順と同様にして表題化合物に変換した。1.45gを得た。LC−MS rt：1.46分。[M＋H]＋：229.0(met. a)。
【０３１９】
O2.033
1−[3−(3,3−ジメチルブトキシ)−5−メトキシフェニル]エタノン 
【化２２１】
0005526040.tif 000249
1−(3−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)エタノン(O3.033；1.12g)および1−ヨード−3,3−ジメチルブタン(1.57g)をDMFに溶解し、水素化ナトリウム(194mg)を加えた。RTで2時間攪拌した後、DMFを除去した。残留物をEAに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル(40gのカートリッジ、0〜50％のn−ヘプタン／EA、30分以内)を使用して残留物を精製した。850mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.83分。[M＋H]＋：251.1(met. a)。
【０３２０】
O2.034
1−[3−(3,3−ジメチルブトキシ)−5−エトキシフェニル]エタノン 
【化２２２】
0005526040.tif 000250
1−(3,5−ジヒドロキシフェニル)エタノン(3.0g)をO2.031と同様にして変換した。しかしながら、臭化シクロヘキシルの代りに1−ブロモ−3,3−ジメチルブタンを使用した。クロマトグラフィー処理後、960mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.99分。[M＋H]＋：265.2(met. a)。
【０３２１】
O2.035
1−(3−シクロヘキシルメトキシ−5−メトキシフェニル)エタノン 
【化２２３】
0005526040.tif 000251
1−(3−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)エタノン(O3.033；15g)およびブロモメチルシクロヘキサン(1.76g)をDMF(20ml)に溶解し、水素化ナトリウム(260mg)を加えた。50℃で24時間攪拌した後、DMFを除去した。残留物をEAに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル(40gのカートリッジ、0〜50％のn−ヘプタン／EA、30分)を使用して残留物を精製した。1.33gの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.93分。[M＋H]＋：263.2(met. a)。
【０３２２】
O2.040
1−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)エタノン 
【化２２４】
0005526040.tif 000252
3−ブロモ−4,5−ジメトキシ安息香酸(2.0g)をO3.043と同様にしてベンズアミド誘導体に変換し、それをO2.059と同様にして表題化合物に変換した。1.22gの表題化合物を得た。1H NMR (500MHz、DMSO−d6) [ppm]：7.78 (1H)；7.53 (1H)；3.90 (3H)；3.82 (3H)；257 (3H)。
【０３２３】
O2.041
1−(5−ブロモ−2,3−ジメトキシフェニル)エタノン 
【化２２５】
0005526040.tif 000253
5−ブロモ−2,3−ジメトキシ安息香酸(2.0g)をO3.043と同様にしてベンズアミド誘導体に変換し、それをO2.059と同様にして表題化合物に変換した。1.1gの表題化合物を得た。LC−MS rt：3.70分。[M＋H]＋：259.0(met. d)。
【０３２４】
O2.042
1−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)エタノン 
【化２２６】
0005526040.tif 000254
3−クロロ−4,5−ジメトキシ安息香酸(1g)をO3.043と同様にしてベンズアミド誘導体に変換し、それをO2.059と同様にして表題化合物に変換した。495mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.55分。[M＋H]＋：215.1(met. a)。
【０３２５】
O2.043
1−[3−t−ブチル−5−(2−メトキシエトキシ)フェニル]エタノン 
【化２２７】
0005526040.tif 000255
3−t−ブチル−N−メトキシ−5−(2−メトキシエトキシ)−N−メチルベンズアミド(O3.043；1.35g)をTHF(40ml)に溶解し、臭化メチルマグネシウム(3.05ml、エーテル中3M)を0℃で滴加し、次に混合物をRTで2時間攪拌した。次に混合物を1N塩酸(50ml)と混合し、水で希釈し、EAで振盪することにより3回抽出した。次に合一したEA相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル(40gのカートリッジ、0〜30％のn−ヘプタン／EAグラジエント、30分)を使用して残留物を精製した。1.0gの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.58分。[M＋H]＋：251.3(met. a)。
【０３２６】
O2.044
1−[3−モルホリン−4−イル−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン
【化２２８】
0005526040.tif 000256
N−メトキシ−N−メチル−3−モルホリン−4−イル−5−(ペンタフルオロスルファニル)ベンズアミド(O3.044；2.38g)をO2.043と同様にして変換し、後処理した。精製はシリカゲル(80gのカートリッジ、0〜70％のn−ヘプタン／EAグラジエント、40分以内)を使用して行なった。1.1gの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.57分。[M＋H]＋：332.0(met. a)。
【０３２７】
O2.045
1−[3−t−ブチル−5−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]エタノン
【化２２９】
0005526040.tif 000257
メチル3−t−ブチル−5−ヒドロキシメチルベンゾエート(6.0g)をO5.043と同様にして1−ブロモ−2−メトキシエタンと反応させてメチル3−t−ブチル−5−(2−メトキシエトキシメチル)ベンゾエートを得た。次にそれをO4.043〜O2.043の手順と同様にして表題化合物に変換した。508mgの表題化合物を得た。1H NMR (500MHz、DMSO−d6) [ppm]：7.85 (1H)； 7.73 (1H)； 7.63 (1H)； 4.56 (2H)； 3.58 (2H)； 3.50 (2H)； 3.26 (3H)； 2.58 (3H)； 1.32 (9H)。
【０３２８】
O2.050
1−[3−(2−メトキシエトキシ)−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン  
【化２３０】
0005526040.tif 000258
1−[3−ヒドロキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン(O3.050；592mg)および1−ブロモ−2−メトキシエタン(255μl)をDMF(14.8ml)に溶解し、水素化ナトリウム(65mg)を加えた。RTで2時間攪拌した後、さらに臭化物(80μl)を加え、混合物を50℃に12時間加熱した。次にDMFを除去し、残留物をEAに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。578mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.58分。[M＋H]＋：321.1(met. a)。
【０３２９】
O2.051
1−[3−(2−メトキシエトキシ)−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン
【化２３１】
0005526040.tif 000259
1−[3−ヒドロキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン(O3.050；700mg)および1−ブロモ−2−メトキシプロパン(490mg)をDMF(10ml)に溶解し、水素化ナトリウム(77mg)を加えた。RTで2時間攪拌した後、さらに臭化物(100μl)を加え、混合物を50℃に6時間加熱した。次にDMFを除去し、残留物をEAに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。670mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.71分。[M＋H]＋：335.1(met. a)。
【０３３０】
O2.052
1−[3−t−ブチル−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エタノン
【化２３２】
0005526040.tif 000260
メチル3−t−ブチル−5−ヒドロキシベンゾエート(O6.043)および1−ブロモ−3−メトキシ−プロパンから進めて、O5.043〜O2.043の合成手順に従った。880mgの表題化合物を得た。LC−MS−rt：1.71分。[M＋H]＋：265.3(met. a)。
【０３３１】
O2.059
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]エタノン
【化２３３】
0005526040.tif 000261
3−t−ブチル−N−メトキシ−N−メチル−5−[3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロポキシ]ベンズアミド(O3.059；5.49g)をTHF(100ml)に溶解し、0℃に冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(14.47ml、MTBエーテル中1M)と混合した。0℃で30分間攪拌した後、臭化メチルマグネシウム(9.65ml、エーテル中3M)を滴加した。冷却浴を取り外し、RTで2時間攪拌した後、混合物を水で希釈し、EAで振盪することにより抽出した。EA相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、回転蒸発器により濃縮した。シリカゲル(200 g、n−ヘプタン／EA 4：1)を使用して残留物を精製した。3.4gの表題化合物を得た。1H NMR (500MHz、DMSO−d6) [ppm] (代表的シグナル)：7.53 (1H)；7.28 (1H)；7.17 (1H)；4.57 (1H、−O−C(−C)H−O−)；4.11 (2H)；257 (3H)。
【０３３２】
O2.060
1−｛3−t−ブチル−5−[3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロポキシメチル]フェニル｝エタノン
【化２３４】
0005526040.tif 000262
メチル3−t−ブチル−5−ヒドロキシメチルベンゾエート(3.5g)をO5.063と同様にして2−(3−ブロモプロポキシ)テトラヒドロピランと反応させてメチル3−t−ブチル−5−[3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロポキシメチル]ベンゾエートを得、それを続いてO4.059〜O2.059の手順に従って表題化合物に変換した。1.75gの表題化合物を得た。1H NMR (500MHz、DMSO−d6) [ppm] (代表的シグナル)：7.84 (1H)；7.73 (1H)；7.61(1H)；4.53 (2H)；4.51 (1H、−O−C(−C)H−O−)、2.58 (3H)。
【０３３３】
O2.061
1−｛3−t−ブチル−5−[2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エトキシ]フェニル｝エタノン 
【化２３５】
0005526040.tif 000263
メチル 3−t−ブチル−5−ヒドロキシベンゾエート (O6.043)および2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロピランから進めて、O5.059〜O2.059の合成手順に従った。3.9gの表題化合物を得た。1H NMR (500MHz、DMSO−d6) [ppm] (代表的シグナル)：7.53 (1H)、7.31 (1H)、7.20 (1H)、4.66 (1H、−O−C(−C)H−O−)、4.20 (2H)、2.58 (3H)。
【０３３４】
O2.062
1−[3−エトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン 
【化２３６】
0005526040.tif 000264
3−エトキシ−N−メトキシ−N−メチル−5−(ペンタフルオロスルファニル)ベンズアミド (O3.062；2.60g)をO2.007と同様にして変換し、後処理した。シリカゲルを使用する精製は行なわなかった。2.25gの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.72分。[M＋H]＋：291.0(met. a)。
【０３３５】
O2.063
1−｛3−t−ブチル−5−[2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エトキシメチル]フェニル｝エタノン 
【化２３７】
0005526040.tif 000265
メチル3−t−ブチル−5−[2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エトキシメチル]ベンゾエート (O5.063、2.28g)をO4.059〜O2.059の手順と同様にして表題化合物に変換した。2.0gの表題化合物を得た。1H NMR (500MHz、DMSO−d6) [ppm] (代表的シグナル)：7.85 (1H)；7.74 (1H)；7.63 (1H)；4.60 (1H、−O−C(−C)H−O−)、4.58 (2H)、2.58 (3H)。
【０３３６】
O2.064
1−[3−エトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]プロパン−1−オン 
【化２３８】
0005526040.tif 000266
3−エトキシ−N−メトキシ−N−メチル−5−(ペンタフルオロスルファニル)ベンズアミド(O3.062；170mg)を無水 THF(5ml)に溶解し、0℃で攪拌しながら臭化エチルマグネシウム(0.65ml；ジエチルエーテル中2M)を滴加した。添加後、氷浴を取り外し、混合物をRTで2時間攪拌した。さらに臭化エチルマグネシウム(0.1ml)を加え、混合物を再び2時間攪拌した。続いて冷却しながら、1N塩酸、その後水および酢酸エチルを滴加した。有機相を取り出し、水相を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。150mgの所望の化合物を得た。LC−MS rt：1.26分。[M＋H]＋： 305.1(met. b)。
【０３３７】
O2.070
1−｛3−t−ブチル−4−メトキシ−5−[2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エトキシ]フェニル｝エタノン
【化２３９】
0005526040.tif 000267
O2.071と同様にして1−(3−t−ブチル−5−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)エタノン(O3.070；5.0 g)を2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロピラン(5.64g)と反応させた。しかしながら、粗生成物はシリカゲル(40gのカートリッジ、0〜50％のn−ヘプタン／EAグラジエント、60分以内)を使用して精製した。6.68gの表題化合物を得た。1H NMR (500MHz、DMSO−d6) [ppm] (代表的シグナル)：7.50 (2H、芳香族)、4.70 (1H、−O−C(−C)H−O−)、3.90 (3H、−OCH3)、2.54 (3H、アセチル)。
【０３３８】
O2.071
1−｛3−t−ブチル−4−メトキシ−5−[3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロポキシ]フェニル｝エタノン 
【化２４０】
0005526040.tif 000268
1−(3−t−ブチル−5−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)エタノン(O3.070；6.9g)および2−(3−ブロモ−プロポキシ)テトラヒドロピラン(8.31g)をDMF(80ml)に溶解し、水素化ナトリウム(894mg)を加えた。RTで5時間攪拌した後、溶媒を取り除き、残留物をEAに溶解した。EA相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。12.7gの表題化合物を粗生成物として十分な純度で得た。1H NMR (400MHz、DMSO−d6) [ppm] (代表的シグナル)：4.57 (1H、−O
−C(−C)H−O−)、2.54 (3H、アセチル)。
【０３３９】
O2.072
1−[3−t−ブチル−5−(2−メトキシ−1−メトキシメチルエトキシ)フェニル]エタノン
【化２４１】
0005526040.tif 000269
メチル3−t−ブチル−5−(2−メトキシ−1−メトキシメチルエトキシ)ベンゾエート(O5.072)をO4.043、O3.059およびO2.043と同様にして表題化合物(1.65g)に変換した。最後の段階でクロマトグラフィーを行なわなかった。LC−MS rt：1.63分。[M＋H]＋：295.1(met. a)。
【０３４０】
O2.073
1−[3−t−ブチル−5−(4−ヒドロキシブトキシ)フェニル]エタノン 
【化２４２】
0005526040.tif 000270
3−t−ブチル−5−(4−ヒドロキシブトキシ)−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(O3.073； 3.47g)をO2.043と同様にして変換し、後処理し 、精製した。シリカゲルを使用する精製は次のようにして行なった：40gのカートリッジ、0〜100％のn−ヘプタン／EAグラジエント、60分以内。2.08gの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.92分。[M＋H]＋：265.1(met. b)。
【０３４１】
O2.075
N−[3−アセチル−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロ−N−メチルアセトアミド 
【化２４３】
0005526040.tif 000271
マイクロ波インサート中、N−(3−アセチル−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(O3.075；0.25g)を無水ジメトキシエタン(7.5ml)に溶解し、炭酸カリウム粉末を加え、混合物をヨードメタン(80μl)と混合した。続いて、混合物をマイクロ波で100℃に40分間加熱した。さらに1回N−(3−アセチル−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(4×250mg)を前記のようにして変換し、5つのバッチを一緒にし、氷冷しながら炭酸カリウムから1N塩酸にデカントすることにより後処理した。炭酸カリウム残留物をジメトキシエタンで繰り返し洗浄した後、水相を酢酸エチルで5回抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を分取用HPLC(met. A)により精製した。生成物含有フラクションを合一し、アセトニトリルを除去し、酢酸エチルで5回抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。1.03 gの所望の化合物を得た。LC−MS rt：1.62分。[M＋H]＋：372.0(met. a)。
【０３４２】
O2.085
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)−4−メトキシフェニル]エタノン 
【化２４４】
0005526040.tif 000272
1−(3−t−ブチル−5−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)エタノン(O3.070；2.00g)および酢酸3−ブロモ−2,2−ジメチルプロピル(2.54g)をDMF(15ml)に溶解し、炭酸セシウム(3.69 g)を加えた。マイクロ波中150℃および最大15バールで25時間攪拌した後、さらに0.5当量の臭化物を加え、混合物を150℃でさらに2時間マイクロ波中に置いた。次に混合物を回転蒸発器で濃縮し、残留物をDCMおよび水の間で分配した。DCM相を取り出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル(120gのカートリッジ、0〜50％のn−ヘプタン／MtBエーテルグラジエント、60分以内)を使用して残留物を精製した。1.17gの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.92分。[M＋H]＋：351.1(met. a)。
【０３４３】
O2.086
1−[3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)フェニル]エタノン
【化２４５】
0005526040.tif 000273
3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(O3.086；910mg)をO2.059と同様にして変換し、後処理し、精製した。388mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.65分。[M＋H]＋：279.1(met. a)。
【０３４４】
O2.090
1−｛3−(ペンタフルオロスルファニル)−5−[2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エトキシ]フェニル｝エタノン 
【化２４６】
0005526040.tif 000274
1−[3−ヒドロキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン(O3.050；700mg)および2−(2−ブロモ\-エトキシ)テトラヒドロピラン(670mg)をDMF(15ml)に溶解し、水素化ナトリウム(77mg)を加えた。RTで2時間攪拌した後、混合物を50℃に4時間加熱し、週末に亘って放置した。次にDMFを除去し、残留物をEAに溶解した。EA相を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル(100g、n−ヘプタン／EA4：1)を使用して粗生成物を精製した。813mgの表題化合物を得た。1H NMR (500MHz、DMSO−d6) [ppm] (代表的シグナル)：7.87 (1H)、7.80 (1H)、7.71(1H)、4.66 (1H、−O−C(−C)H−O−)、4.35 (2H)、2.66 (3H)。
【０３４５】
O2.095
酢酸4−(5−アセチル−3−t−ブチル−2−メトキシフェノキシ)ブチル
【化２４７】
0005526040.tif 000275
1−(3−t−ブチル−5−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)エタノン(O3.070；6.9g)をO2.071と同様にして変換し、後処理した。使用した臭化物は酢酸4−ブロモブチル(7.27g)である。10.5gの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.14分。[M＋H]＋：337.1(met. b)。
【０３４６】
O2.100
メチル3−アセチル−5−t−ブチルベンゾエートおよび1−[3−t−ブチル−5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]エタノン
【化２４８】
0005526040.tif 000276
メチル5−t−ブチル−N−メトキシ−N−メチルイソフタルアミデート(O3.100；10.4g)をアルゴン下、RTでTHF(150ml)に溶解した。その後、0℃で攪拌しながら臭化メチルマグネシウム(19ml；ジエチルエーテル中3M)を滴加した。10分後、氷浴を取り外し、混合物をRTで3.5時間攪拌した。次に氷で冷却しながら混合物を1N塩酸および水と混合した。水相をEAで3回抽出し、合一したEA相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルを使用して残留物を精製した。7.0gのメチル3−アセチル−5−t−ブチルベンゾエートおよび550mgの1−[3−t−ブチル−5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]エタノンを得た。
メチル3−アセチル−5−t−ブチルベンゾエート；LC−MS rt：1.13分。[M＋H]＋：235.2(met. b)。
1−[3−t−ブチル−5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]エタノン；LC−MS rt：1.03分。[M＋H]＋−OH：217.2(met. b)。
【０３４７】
O2.105
1−[3−t−ブチル−5−(2−フルオロエトキシ)フェニル]エタノン(ZSI2.060)
【化２４９】
0005526040.tif 000277
1−(3−t−ブチル−5−ヒドロキシフェニル)エタノン(O3.106；500mg)をDMF(10ml)に溶解し、1−ブロモ−2−フルオロエタン(195μl)を攪拌しながら加えた。水素化ナトリウム(80mg)をRTで加えた。RTで3時間攪拌した後、混合物を一晩放置し、次いでさらに水素化ナトリウム(20mg)を加え、混合物をさらに2時間攪拌した。次に水を加え、混合物を濃縮乾固した。残留物をEAに溶解し、水で3回洗浄した。EA相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。600mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.13分。[M＋H]＋：239.1(met. b)。
【０３４８】
O2.106
1−[3−t−ブチル−5−(3−フルオロプロポキシ)フェニル]エタノン
【化２５０】
0005526040.tif 000278
1−(3−t−ブチル−5−ヒドロキシフェニル)エタノン(O3.106；500mg)をO2.105と同様にして1−ブロモ−3−フルオロプロパン(239μl)と反応させ、後処理した。630mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.16分。[M＋H]＋：253.2(met. b)。
【０３４９】
O2.107
1−[3−t−ブチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)フェニル]エタノン
【化２５１】
0005526040.tif 000279
RTでジクロロメタン(5ml)中の1−(3−t−ブチル−5−ヒドロキシフェニル)エタノン(O3.106；300mg、1.56ミリモル)、3,3,3−トリフルオロプロパノール(178mg、1.56ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(409mg、1.56ミリモル)の溶液に、ジクロロメタン(1ml)中のアゾジカルボン酸ジ(4−クロロベンジル)(573mg、1.56ミリモル)の溶液を加えた。混合物を5日間攪拌し、次にろ過した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘプタン：酢酸エチル)により精製した。収量：170mg、38％。LC−MS rt：1.14分。[M＋H]＋：289.2(met. b)。
【０３５０】
O2.110
1−[3−t−ブチル−4−メトキシ−5−(2−メトキシエトキシ)フェニル]エタノン
【化２５２】
0005526040.tif 000280
1−(3−t−ブチル−5−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)エタノン(O3.070；2.00g)および1−ブロモ−2−メトキシエタン(1.5g)をDMF(20ml)に溶解し、水素化ナトリウム(259mg)を加えた。RTで3時間攪拌した後、混合物を一晩放置した。次にDMFを除去し、残留物をEAに溶解した。EA相を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル(80gのカートリッジ、0〜40％のn−ヘプタン／EA、60分以内)を使用して残留物を精製した。1.17gの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.03分。[M＋H]＋：281.1(met. b)。
【０３５１】
O2.111
1−[3−t−ブチル−4−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エタノン
【化２５３】
0005526040.tif 000281
1−(3−t−ブチル−5−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)エタノン(O3.070；2.00g)および1−ブロモ−3−メトキシプロパン(1.65g)をO2.110と同様にして変換し、後処理し、精製した。1.50gの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.09分。[M＋H]＋：295.2(met. b)。
【０３５２】
O3
O3.004
1−ブロモ−5−(1,1−ジメトキシエチル)−2−メトキシ−3−トリフルオロメチルベンゼ
ン
【化２５４】
0005526040.tif 000282
1−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)エタノン(O4.004；6.8g)をメタノール(50ml)に溶解し、連続してDL−10−カンファースルホン酸(111mg)およびオルトギ酸トリメチル(8ml)と混合した。RTで2時間攪拌した後、DMF(75ml)、炭酸カリウム(4.98g)、次に氷で冷却しながらヨードメタン(3ml)を徐々に加えた。RTで4時間攪拌した後、反応混合物を一晩放置し、次にn−ヘプタン／水と混合し、有機相を取り出した。水相を再びn−ヘプタンと一緒に振盪することにより抽出し、合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。7gの表題化合物を十分な純度で得た。1H NMR (500MHz、DMSO−d6) [ppm]：7.90 (1H)、7.62 (1H)、3.89 (3H)、3.10 (6H)、1.49 (3H)。
【０３５３】
O3.007
3,N−ジメトキシ−N−メチル−5−(ペンタフルオロスルファニル)ベンズアミド
【化２５５】
0005526040.tif 000283
メチル3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)ベンゾエート(O4.007；2.5g)を無水 THF(65ml)に溶解し、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.2g)を加えた。次に混合物を−15℃に冷却し、臭化イソプロピルマグネシウム溶液(13.59ml、THF中2M)を滴加した。20分後、冷却浴を取り外し、混合物をRTで1時間攪拌した。次に塩化アンモニウム溶液を加え、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。このようにして得られた粗生成物はまだかなり反応剤を含んでいるため、上記のようにして再び変換し、後処理した。その後得られた残留物はもはや反応剤は存在していなかった。精製は分取用HPLC(met. A)により行なった。生成物含有フラクションを合一し、アセトニトリルを除去し、水相をEAで3回抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。1.78gの所望の化合物を得た。1H NMR (400MHz、CDCl3) [ppm]：7.70 (1H)、7.37 (1H)、7.24 (1H ＋ CDCl3)、3.88 (3H)、3.56 (3H)。
【０３５４】
O3.008
3−t−ブチル−5−エトキシメチル−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド
【化２５６】
0005526040.tif 000284
O3.043と同様にして、最初に安息香酸3−t−ブチル−5−エトキシメチル(O4.008；1.15g)を酸塩化物(1.24g)に変換し、次に得られた3−t−ブチル−5−エトキシメチルベンゾイルクロリドをさらに変換した。854mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：3.32分。[M＋H]＋：280.2(met. d)。
【０３５５】
O3.010
1−(3−t−ブチル−4−エトキシ−5−ヒドロキシフェニル)エタノン
【化２５７】
0005526040.tif 000285
1−ブロモ−3−t−ブチル−5−(1,1−ジメトキシエチル)−2−エトキシベンゼン(O4.010；19.68g)をO3.070と同様にして変換した。5.15gの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.972分。[M＋H]＋：237.1(met. b)。
【０３５６】
O3.014
3,N−ジメトキシ−N−メチル−5−トリフルオロメチルベンズアミド 
【化２５８】
0005526040.tif 000286
最初にメチル3−メトキシ−5−トリフルオロメチルベンゾエート(O4.014、1g)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン(416mg)をTHF(30ml)に入れた。その後、混合物を−15℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム(3.2ml；THF中2M)を10分以内で滴加した。混合物を−15℃でさらに20分間攪拌して冷却浴を取り外した。3時間後、混合物を再び−15℃に冷却し、さらに塩化イソプロピルマグネシウム(3.2ml)を加えた。冷却浴を取り外した後、混合物をRTでさらに１時間攪拌し、次に20％塩化アンモニウム溶液と混合し、EAで3回抽出した。合一したEA相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル(50gのカートリッジ、溶離液としてDCM)を使用して残留物を精製した。465mgの表題化合物および427mgの反応剤を得た。LC−MS rt：1.36分。[M＋H]＋：264.0(met. a)。
【０３５７】
O3.033
1−(3−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)エタノン
【化２５９】
0005526040.tif 000287
1−(3,5−ジヒドロキシフェニル)エタノン(3g)およびヨウ化メチル(2.80g)をDMF(40ml)に溶解し、水素化ナトリウム(568mg)を加えた。RTで2時間攪拌した後、DMFを除去した。残留物をEAに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル(89gのカートリッジ、0〜50％のn−ヘプタン／EA、30分以内)を使用して残留物を精製した。1.12gの表題化合物を得た。1H NMR (500MHz、DMSO−d6) [ppm]：9.8 (1H)；6.93 (2H)；6.58 (1H)
； 3.76 (3H)； 250 (3H＋DMSO)。
【０３５８】
O3.043
3−t−ブチル−N−メトキシ−5−(2−メトキシエトキシ)−N−メチルベンズアミド
【化２６０】
0005526040.tif 000288
3−t−ブチル−5−(2−メトキシエトキシ)安息香酸(O4.043；1.9g)を塩化チオニル(10.9ml)に溶解し、2時間還流を続け、次に濃縮した。得られた3−t−ブチル−5−(2−メトキシエトキシ)ベンゾイルクロリド(2.0.4g)をDCM(20ml)に溶解し、ジメチルヒドロキシルアミン(734mg)と混合し、次にヒューニッヒ（Huenig）塩基(1.37ml)を加え、混合物をRTで1時間攪拌した。次に混合物を乾燥し、残留物をEAに溶解し、混合物を水で4回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、回転蒸発器により濃縮した。シリカゲル(40gのカートリッジ、0〜50％のn−ヘプタン／EAグラジエント、40分)を使用して残留物を精製した。1.36gの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.43分。[M＋H]＋：296.3(met. a)。
【０３５９】
O3.044
N−メトキシ−N−メチル−3−モルホリン−4−イル−5−(ペンタフルオロスルファニル)ベンズアミド
【化２６１】
0005526040.tif 000289
3−アミノ−N−メトキシ−N−メチル−5−(ペンタフルオロスルファニル)ベンズアミド(O5.075；6.3g)をDMF(80ml)に溶解し、炭酸セシウム(10.1 g)、ヨウ化ナトリウム(0.62g)およびビス(2−ブロモエチル)エーテル(19.37g)を加えた。混合物を10個のマイクロ波容器に分け、それぞれを130℃に3時間加熱した。続いて、これらのバッチを合一し、溶媒を除去した。残留物をEAに溶解し、水で洗浄した。EA相を乾燥し、濃縮した。シリカゲル(120gのカートリッジ、0〜100％のn−ヘプタン／EAグラジエント、30分以内)を使用して残留物を精製した。2.48gの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.41分。[M＋H]＋：377.0(met. a)。
【０３６０】
O3.050
1−[3−ヒドロキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン
【化２６２】
0005526040.tif 000290
1−[3−アミノ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン(O4.050；3.00g)を加熱しながら35％硫酸水(25ml)に溶解した。溶液を−5℃に冷却し、15mlの水中の硝酸ナトリウム(780mg)の溶液を10分以内で滴加した。−5℃で40分後、冷却浴を取り外し、混合物を100℃に2時間加熱した。冷却した後、混合物をEAで2回抽出した。合一したEA相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル(80gのカートリッジ、0〜100％のn−ヘプタン／MtBエーテルグラジエント、40分以内)を使用して残留物を精製した。1.62gの表題化合物を得た。1H NMR (500MHz、DMSO−d6) [ppm]：10.71 (1H)、7.73 (1H)、7.59 (1H)、7.47 (1H)、2.61 (3H)。
【０３６１】
O3.059
3−t−ブチル−N−メトキシ−N−メチル−5−[3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロポキシ]ベンズアミド
【化２６３】
0005526040.tif 000291
3−t−ブチル−5−[3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロポキシ]安息香酸(O4.059；4.90g)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.42g)をDMF(80ml)に溶解し、ヒューニッヒ塩基(4.81ml)およびTOTU(4.78g)と混合した。2時間攪拌した後、混合物を一晩放置した。次にDMFを除去し、混合物をEAおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配し、EA相を取り出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。5.49gの表題化合物を得た。1H NMR (500MHz、DMSO−d6) [ppm] (代表的シグナル)：7.12 (1H)、7.01 (1H)、6.90 (1H)、4.56 (1H、−O−C(−C)H−O−)、4.06 (2H)、3.57 (3H)、3.22 (3H)。
【０３６２】
O3.062
3−エトキシ−N−メトキシ−N−メチル−5−(ペンタフルオロスルファニル)ベンズアミド
【化２６４】
0005526040.tif 000292
エチル3−エトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)ベンゾエート(O4.062；4.80g)をO3.007と同様にして変換し、後処理した。シリカゲル(120gのカートリッジ、20〜100％のn−ヘプタン／MtBエーテルグラジエント、60分以内)を使用して残留物を精製した。2.80gの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.60分。[M＋H]＋：336.0(met. a)。
【０３６３】
O3.070
1−(3−t−ブチル−5−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)エタノン
【化２６５】
0005526040.tif 000293
1−ブロモ−3−t−ブチル−5−(1,1−ジメトキシエチル)−2−メトキシベンゼン(O4.070；36.3g)をTHF(1リットル)に溶解し、n−ブチルリチウム(52.6ml；ヘキサン中2.5M)をアルゴン下、−75℃で滴加し、混合物をさらに30分攪拌した。次にホウ酸トリメチル(37.3ml)を滴加し、混合物を2時間以内にRTになるにまかせた。続いて、水酸化ナトリウム(4.4g、10mlの水に溶解した)および過酸化水素溶液(62.3ml；水中35％)を連続して加えた。RTで2時間攪拌した後、混合物を一晩放置した。次に水およびEAを加え、混合物を塩酸で酸性にした。EA相を取り出した後、これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。シリカゲル(330gのカートリッジ、0〜50％のn−ヘプタン／EAグラジエント、60分以内)を使用して残留物を精製した。14gの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.90分。[M＋H]＋：223.1(met. b)。
【０３６４】
O3.073
3−t−ブチル−5−(4−ヒドロキシブトキシ)−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド
【化２６６】
0005526040.tif 000294
3−t−ブチル−5−(4−ヒドロキシブトキシ)安息香酸(O4.073；4.13g)をO3.059と同様にして変換し、後処理した。さらに精製するために、シリカゲルを使用するクロマトグラフィーを次のようにして行なった：80gのカートリッジ、0〜100％のn−ヘプタン／EAグラジエント、60分以内。3.47gの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.86分。[M＋H]＋：310.3(met. b)。
【０３６５】
O3.075
N−(3−アセチル−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
【化２６７】
0005526040.tif 000295
N−メトキシ−N−メチル−3−(ペンタフルオロスルファニル)−5−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)ベンズアミド(O4.075；1.65g)をTHF(25ml)に溶解した。0℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.9ml)を攪拌しながら加えた。30分後、臭化メチルマグネシウム(3.5ml、ジエチルエーテル中3M)を滴加した。添加終了後、氷浴を取り外し、混合物をRTで2時間攪拌した。次に冷却しながら、1N塩酸、水およびEAを加えた。有機相を除去した後、水相をEAでさらに2回抽出した。合一したEA相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物はN−(3−アセチル−5−ペンタフルオロスルファニル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドおよび1−[3−アミノ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノンの混合物であり、それでその粗生成物(1.3g)を塩化メチレン(60ml)に溶解し、トリエチルアミン(155μl)と混合した。その後、トリフルオロ酢酸無水物(160μl)を攪拌しながら加えた。RTで3時間攪拌した後、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、相を分離し、DCM相をさらに3回水で洗浄した。DCM相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。1.3gの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.61分。[M＋H]＋：358.0(met. a)。
【０３６６】
O3.086
3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド
【化２６８】
0005526040.tif 000296
3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)安息香酸(O4.086；940mg)をO3.059と同様にして変換し、後処理した。910mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.50分。[M＋H]＋：324.1(met. a)。
【０３６７】
O3.100
メチル5−t−ブチル−N−メトキシ−N−メチルイソフタルアミデート
【化２６９】
0005526040.tif 000297
モノメチル5−t−ブチルイソフタレート(10.0g)をO3.043と同様にして変換し、後処理し、精製した。10.6gの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.06分。[M＋H]＋：280.2(met. b)。
【０３６８】
O3.106
1−(3−t−ブチル−5−ヒドロキシフェニル)エタノン
【化２７０】
0005526040.tif 000298
m−クロロ過安息香酸(382g、2.21モル)をジクロロメタン(1.7リットル)中の1,3−ビスアセチル−5−t−ブチルベンゼン(O4.106；169g、776ミリモル)の溶液に加えた。得られた懸濁液を還流温度に24時間加熱した。懸濁液を冷却したら、固体をろ去し、ろ液を飽和NaHSO3水溶液(500ml)と混合した。相を分離し、有機相を乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。残留物をTHF(500ml)に溶解し、水酸化リチウム(34.9g、1.46モル)と混合した。RTで4時間後、水酸化ナトリウム水溶液(1M、500ml)を加え、混合物をMtBエーテル(3ラ500ml)で洗浄した。水相をHCl(1M)で酸性(pH3)にし、EA(3ラ500ml)で抽出した。合一した有機相を乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取用HPLC(met. c)により精製した。生成物を無色の油状物として得、それは徐々に結晶化した(36.5g)。LC−MS rt：1.30分。[M＋H]＋：193(met. a)。
【０３６９】
O4
O4.004
1−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)エタノン
【化２７１】
0005526040.tif 000299
最初に1−(4−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチルフェニル)エタノン(5g)をRTで攪拌しながらアセトニトリル(150ml)に入れ、−10℃に冷却した。この温度でN−ブロモスクシンイミド(4.5g、100mlのアセトニトリルに溶解した)を滴加した。次に冷却浴を取り外し、混合物をさらに5時間攪拌した。一晩放置した後、3／4の溶媒を取り除き、残留物をn−ヘプタン／水と混合した。有機相を取り出し、5％チオ硫酸ナトリウム溶液で1回、水で1回洗浄した。生成した沈殿を吸引ろ過し、洗浄し、乾燥した。6.9gの表題化合物を十分な純度で得た。LC−MS rt：1.35分。[M＋H]＋：283.0(met. a)。
【０３７０】
O4.007
メチル3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)ベンゾエート
【化２７２】
0005526040.tif 000300
3−ヒドロキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)安息香酸(O5.007；3.0g)を無水DMF(75ml)に溶解した。ヨードメタン(3.6ml)、次に微粉状の炭酸カリウム(6.3g)を攪拌しながら加えた。40℃で5時間攪拌した後、混合物を冷却し、水(250ml)と混合した。混合物をエーテル(100ml)で4回抽出した。合一した抽出物を1N水酸化ナトリウム溶液(75ml)および水(100ml)でそれぞれ1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。2.9gの所望の化合物を得た。1H NMR (400MHz、CDCl3) [ppm]：8.00 (1H)、7.70 (1H)、7.47 (1H)、3.96 (3H)、3.90 (3H)。
【０３７１】
O4.008
3−t−ブチル−5−エトキシメチル安息香酸
【化２７３】
0005526040.tif 000301
メチル3−t−ブチル−5−エトキシメチルベンゾエート(O5.008；1.18g)をO4.043と同様にして変換した。しかしながら、得られた粗生成物は続いてシリカゲル(50gのカートリッジ、0〜50％のn−ヘプタン／EAグラジエント、30分以内)を使用して精製した。1.15gの表題化合物を得た。1H NMR (400MHz、DMSO−d6) [ppm]：12.90 (1H)、7.86 (1H)、7.73 (1H)、7.57 (1H)、4.50 (2H)、3.50 (1H)、1.30 (9H)、1.16 (3H)。
【０３７２】
O4.010
1−ブロモ−3−t−ブチル−5−(1,1−ジメトキシエチル)−2−エトキシベンゼン
【化２７４】
0005526040.tif 000302
2−ブロモ−6−t−ブチル−4−(1,1−ジメトキシエチル)フェノール(20g；合成についてはCA02515715を参照)をO4.070の条件と同様にしてヨウ化エチルでアルキル化した。19.67gの表題化合物を得た。1H NMR (500MHz、DMSO−d6) [ppm]：7.46 (1H)、7.33 (1H)、4.03 (2H)、3.06 (6H)、1.43 (3H)、1.38 (3H)、1.35 (9H)。
【０３７３】
O4.014
メチル3−メトキシ−5−トリフルオロメチルベンゾエート
【化２７５】
0005526040.tif 000303
最初に3−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル安息香酸(2g)をRTで攪拌しながらDMF(15ml)に入れ、ヨウ化メチル(3.0ml)を滴下混合した。炭酸カリウム(5.6g)を加えた後、混合物を5時間攪拌し、一晩放置した。次にそれを水と混合し、MtBエーテルで3回抽出した。合一したMTBエーテル相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。2.29gの表題化合物を得た。1HNMR (500MHz、DMSO−d6) [ppm]：7.76 (1H)、7.70 (1H)、7.55 (1H)、3.91 (3H)、3.89 (3H)。
【０３７４】
O4.043
3−t−ブチル−5−(2−メトキシエトキシ)安息香酸
【化２７６】
0005526040.tif 000304
メチル3−t−ブチル−5−(2−メトキシエトキシ)ベンゾエート(O5.043；2.0g)をメタノール(30ml)およびTHF(60ml)に溶解し、水酸化リチウム溶液(30ml、水中1M)を加えた。混合物を40℃に加熱し、3時間撹拌した。次に有機溶媒を取り除き、水相を1N塩酸でpH3に調整した。混合物をEAで抽出し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。1.9gの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.40分。[M＋H−H2O]＋：235.3(met. a)。
【０３７５】
O4.050
1−[3−アミノ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン
【化２７７】
0005526040.tif 000305
N−(3−アセチル−5−ペンタフルオロスルファニルフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(O3.075；9.4g)を半濃縮(semiconcentrated)硫酸(200ml)と混合し、DCM(15ml)を加えた。100℃で7時間攪拌した後、混合物を一晩放置した。次に混合物を氷−水に加え、EAで抽出した。合一したEA相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、回転蒸発器により濃縮した。6.36gの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.38分。[M＋H]＋：262.0(met. a)。
【０３７６】
O4.059
3−t−ブチル−5−[3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロポキシ]安息香酸
【化２７８】
0005526040.tif 000306
メチル3−t−ブチル−5−[3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロポキシ]ベンゾエート(O5.059；5.37 g)をメタノール(80ml)およびTHF(160ml)に溶解し、水酸化リチウム溶液(61.28ml、水中1M)を加えた。40℃で2時間攪拌した後、混合物を乾燥し、残留物を水に溶解し、凍結乾燥した。得られた生成物をDCMで攪拌し、ろ過し、乾燥した。4.9gの生成物を得た。1H NMR (500MHz、DMSO−d6) [ppm] (代表的シグナル)：7.52 (1H)、7.26 (1H)、6.80 (1H)、4.57 (1H、−O−C(−C)H−O−)、4.02 (2H)。
【０３７７】
O4.062
エチル3−エトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)ベンゾエート
【化２７９】
0005526040.tif 000307
3−ヒドロキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)安息香酸(O5.007；4.76g FFC.CTW2.111)をO4.007と同様にしてヨウ化エチル(7.27ml)と反応させ、後処理した。4.80gの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.97分。[M＋H]＋：321.0(met. a)。
【０３７８】
O4.070
1−ブロモ−3−t−ブチル−5−(1,1−ジメトキシエチル)−2−メトキシベンゼン
【化２８０】
0005526040.tif 000308
1−ブロモ−3−t−ブチル−5−(1,1−ジメトキシエチル)−2−メトキシベンゼンを特許出願CA 02515715と同様にして合成した。1H NMR (500MHz、DMSO−d6) [ppm]：7.47 (1H)、7.33 (1H)、3.85 (3H)、3.07 (6H)、1.43 (3H)、1.35 (9H)。
【０３７９】
O4.073
3−t−ブチル−5−(4−ヒドロキシブトキシ)安息香酸
【化２８１】
0005526040.tif 000309
メチル3−t−ブチル−5−ヒドロキシベンゾエート(O6.043；3.3g)をO5.043と同様にして酢酸4−ブロモブチル(3.71g)と反応させ、後処理した。粗生成物をO4.086と同様にして水酸化リチウムで直接加水分解して表題化合物(4.13g)を得た。LC−MS rt：0.84分。[M＋H]＋：267.1(met. b)。
【０３８０】
O4.075
N−メトキシ−N−メチル−3−(ペンタフルオロスルファニル)−5−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)ベンズアミド
【化２８２】
0005526040.tif 000310
3−アミノ−N−メトキシ−N−メチル−5−ペンタフルオロスルファニルベンズアミド(O5.075；1.45g)を塩化メチレン(15ml)に溶解し、攪拌しながらトリエチルアミン(0.8ml)、次にトリフルオロ酢酸無水物(0.85ml)を、水分を除いて加えた。RTで3時間攪拌し、一晩放置した後、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、相を分離し、塩化メチレン相をさらに3回水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた生成物(1.75g)をさらに精製することなく次の段階で使用した。LC−MS rt：1.53分。[M＋H]＋：403.0(met. a)。
【０３８１】
O4.086
3−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)安息香酸
【化２８３】
0005526040.tif 000311
メチル3−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)−5−t−ブチルベンゾエート(O5.086；1g)をメタノール／THF(15／30ml)に溶解し、水酸化リチウム溶液(11.89ml、水中1M)を加えた。40℃で2時間攪拌した後、有機溶媒を取り除き、残留物を水で希釈し、1N塩酸でpH3に調整した。次にそれをEAで抽出し、合一した有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮した。940mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.45分。[M＋H]＋：281.1(met. a)。
【０３８２】
O4.106
1,3−ビスアセチル−5−t−ブチルベンゼン
【化２８４】
0005526040.tif 000312
機械的撹拌器を備えた4リットルの3口フラスコ中、THF(700ml)中の5−t−ブチル−N,N'−ジメトキシ−N,N'−ジメチルイソフタルアミド(O5.106；254g、560ミリモル)の溶液を臭化メチルマグネシウム(Et2O中3M、1.49リットル、4.48モル)に2時間以内に徐々に滴加した。添加の間、温度が10℃〜＋5℃に維持されるように溶液を冷却した。添加完了後、冷却浴を取り外し、反応溶液をRTで16時間攪拌した。次に反応溶液をHCl(1M、500ml)および氷の冷混合物に徐々に加えた。この加水分解の間、濃HClを加えてpHを3〜6に維持した。添加完了後、MtBエーテル(1リットル)を加えた。相を分離し、水相をMtBエーテル(1×500ml)で抽出した。合一した有機相を乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。生成物を無色の油状物(123g)として得た。LC−MS rt：1.50分。[M＋H]＋：219(met. a)。
【０３８３】
O5
O5.007
3−ヒドロキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)安息香酸
【化２８５】
0005526040.tif 000313
3−アミノ−5−ペンタフルオロスルファニル安息香酸(O6.007；3.9g)を35％硫酸(120ml)に溶解し、−5℃に冷却し、水(100ml)中の亜硝酸ナトリウム(1.1g)の溶液を10分以内に滴加した。40分後、さらに亜硝酸塩溶液(2ml)を加え、さらに20分後にそれぞれ2mlおよび1mlを加えた。次に冷却浴を取り外し、混合物を100℃まで加熱した。5時間後、混合物を冷却し、溶液をデカントした。透明な酸性溶液を酢酸エチルで5回抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶した。3.6gの所望の化合物を得た。1H NMR (400MHz、DMSO−d6) [ppm]：10.72 (1H)；7.71(1H)；7.57 (1H)；7.46 (1H)。
【０３８４】
O5.008
メチル3−t−ブチル−5−エトキシメチルベンゾエート
【化２８６】
0005526040.tif 000314
メチル3−t−ブチル−5−ヒドロキシメチルベンゾエート(2.0g)をO5.043の条件と同様にしてヨウ化エチルでアルキル化した。1.18gの表題化合物を得た。LC−MS rt：3.81分。[M＋H]＋：250.2(met. d)。
【０３８５】
O5.032
メチル3−ブロモ−5−メトキシベンゾエート
【化２８７】
0005526040.tif 000315
メチル3−ブロモ−5ヒドロキシベンゾエート(O6.032；2.52g)をO5.043の条件と同様にしてヨウ化エチルでアルキル化した。2.5gの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.58分。[M＋H]＋：245.0(met. a)。
【０３８６】
O5.043
メチル3−t−ブチル−5−(2−メトキシエトキシ)ベンゾエート
【化２８８】
0005526040.tif 000316
メチル3−t−ブチル−5−ヒドロキシベンゾエート(O6.043；2.18g)および1−ブロモ−2−メトキシエタン(1.18ml)をDMF(30ml)に溶解し、水素化ナトリウム(301mg)を攪拌しながら加えた。RTで2時間攪拌した後、溶媒を取り除き、残留物をEAに溶解し、混合物を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲル(80gのカートリッジ、0〜30％のn−ヘプタン／MtBエーテルグラジエント、60分以内)を使用して残留物を精製した。2.0gの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.69分。[M＋H−HOCH3]＋：235.2(met. a)。
【０３８７】
O5.059
メチル3−t−ブチル−5−[3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロポキシ]ベンゾエート
【化２８９】
0005526040.tif 000317
メチル3−t−ブチル−5−ヒドロキシベンゾエート(O6.043；3.22g)および2−(3−ブロモプロポキシ)テトラヒドロピラン(4.14g)をDMF(30ml)に溶解し、水素化ナトリウム(445mg)を加えた。RTで3時間攪拌した後、混合物を一晩放置した。次にDMFを除去し、残留物をEAに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。5.37gの生成物を得た。1H NMR (500MHz、DMSO−d6) [ppm] (代表的シグナル)：7.56 (1H)、7.28 (1H)、7.19 (1H)、4.57 (1H、−O−C(−C)H−O−)、4.10 (2H)。
【０３８８】
O5.063
メチル3−t−ブチル−5−[2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エトキシメチル]ベンゾエート
【化２９０】
0005526040.tif 000318
メチル3−t−ブチル−5−ヒドロキシメチルベンゾエート(3.5g)をO5.059と同様にして2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロピラン(3.95g)でアルキル化した。しかしながら、精製するためにシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘプタン／EA4：1)を行なった。2.28gの表題化合物を得た。1H NMR (500MHz、DMSO−d6) [ppm] (代表的シグナル)：7.87 (1H)；7.76 (1H)；7.63 (1H)；4.60 (1H、−O−C(−C)H−O−)；4.57 (2H)。
【０３８９】
O5.072
メチル3−t−ブチル−5−(2−メトキシ−1−メトキシメチルエトキシ)ベンゾエート
【化２９１】
0005526040.tif 000319
メチル3−t−ブチル−5−ヒドロキシベンゾエート(O6.043；2.28g)およびメタンスルホン酸2−メトキシ−1−メトキシメチルエチル(2.93g)をDMF(50ml)に溶解し、炭酸セシウム(4.82g)を加えた。50℃で6時間攪拌した後、混合物を一晩放置した。50℃でさらに4時間攪拌した後、さらに1当量の炭酸セシウムおよびさらに1当量のメシレートを加え、混合物を50℃でさらに4時間攪拌し、一晩放置した。次に混合物を50℃でさらに8時間攪拌し、6日間放置し、さらに0.5当量の炭酸セシウムおよびメシレートを加えた。50℃でさらに8時間攪拌した後、混合物を5日間放置し、次にDMFを除去し、残留物をDCM／水に溶解した。DCM相を取り出し、濃縮した。シリカゲル(120gのカートリッジ、0〜50％のn−ヘプタン／MTBエーテルグラジエント、60分以内)を使用して残留物を精製した。2.05gの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.72分。[M＋H−HOCH3]＋：279.1(met. a)。
【０３９０】
O5.075
3−アミノ−N−メトキシ−N−メチル−5−ペンタフルオロスルファニルベンズアミド
【化２９２】
0005526040.tif 000320
N−メトキシ−N−メチル−5−ニトロ−3−ペンタフルオロスルファニルベンズアミド(O6.075；4.2g)をメタノール(120ml)に溶解し、ラネーニッケル(約700mg)を加えた。水素バルーンを取り付け、水素化を磁気撹拌器で行なった。5時間後、触媒をろ去し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を分取用クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合一し、アセトニトリルを除去し、炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで3回抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。1.73gの所望の化合物を得た。LC−MS rt：1.27分。[M＋H]＋：307.0(met. a)。
【０３９１】
O5.086
メチル3−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)−5−t−ブチルベンゾエート
【化２９３】
0005526040.tif 000321
メチル3−t−ブチル−5−ヒドロキシベンゾエート(O6.043；1.79g)をO2.85と同様にして酢酸3−ブロモ−2,2−ジメチルプロピルと反応させ、後処理し、精製した。1.01gの表題化合物を得た。LC−MS rt：2.01分。[M＋H]＋：337.1(met. a)。
【０３９２】
O5.106
5−t−ブチル−N,N'−ジメトキシ−N,N'−ジメチルイソフタルアミド
【化２９４】
0005526040.tif 000322
還流冷却器および機械的撹拌器を備えた4リットルの3口フラスコ中、5−t−ブチルイソフタル酸(300g、1.35モル)を塩化チオニル(1.60リットル、2.62kg、22.0モル)に加えた。得られた懸濁液を80℃で攪拌した。4時間後、透明な溶液が生成し、溶媒を留去した。次いで残留物を減圧下で乾燥し、次にジクロロメタン(1.5リットル)に懸濁した。この懸濁液を0℃に冷却し、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(395g、4.05モル)を加えた。続いて、トリエチルアミン(1.50リットル、1.09kg、10.8モル)を温度が15℃を超えないように徐々に滴加した。混合物をRTで16時間撹拌したら水を加えた(1リットル)。相を分離し、有機相を飽和NH4Cl溶液(2ラ500ml)、飽和NaHCO3溶液(2ラ500ml)および飽和NaCl溶液(1ラ500ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。生成物を白色の固体(405g)として得た。LC−MS rt：1.22分。[M＋H]＋：309(met. a)。
【０３９３】
O6
O6.007
3−アミノ−5−ペンタフルオロスルファニル安息香酸
【化２９５】
0005526040.tif 000323
3−ペンタフルオロスルファニル安息香酸(15g)を発煙硝酸(120ml)に溶解し、水分を除去しながらRTで撹拌した。次に濃硫酸(7.5ml)を加え、混合物を75℃で攪拌した。75℃で8時間攪拌した後、混合物を一晩放置し、さらに硫酸(15ml)を加え、混合物を攪拌しながら75℃に8時間加熱した。一晩放置した後、混合物を氷−水に加え、2時間撹拌した。次に沈殿を吸引ろ過し、高真空下で乾燥した。13.7gの3−ペンタフルオロスルファニル−5−ニトロ安息香酸を得た。続いて、3−ペンタフルオロスルファニル−5−ニトロ安息香酸(5g)をメタノール(300ml)に溶解し、ラネーニッケル(約750mg)を加え、水素化を水素雰囲気(水素バルーン)下で行なった。3時間後、触媒をろ去し、フィルター残留物をメタノールで完全に洗浄した。ろ液を濃縮し、乾燥した。シリカゲル(2×50gのカートリッジ、0〜100％のn−ヘプタン／EAグラジエント、60分以内)を使用して残留物を精製した。3.9gの表題化合物を得た。1H NMR (400MHz、DMSO−d6) [ppm]：13.30 (1H)；7.37 (2H)；7.23 (1H)；5.98 (2H)。
【０３９４】
O6.032
メチル3−ブロモ−5−ヒドロキシベンゾエート
【化２９６】
0005526040.tif 000324
3−ブロモ−5−ヒドロキシ安息香酸(3g)をO6.043と同様にして表題化合物に変換した。2.52gを得た。1H NMR (500MHz、DMSO−d6) [ppm]：10.40 (1H)；7.47 (1H)；7.33 (1H)；7.22 (1H)；3.84 (3H)。
【０３９５】
O6.043
メチル3−t−ブチル−5−ヒドロキシベンゾエート 
【化２９７】
0005526040.tif 000325
3−t−ブチル−5−ヒドロキシ安息香酸(O7.043；1.93g)をメタノール(20ml)に溶解し、攪拌しながら塩化チオニル(0.937ml)を徐々に滴加した。65℃で1時間攪拌した後、混合物を乾燥し、残留物をDCMに溶解し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、回転蒸発器により濃縮した。2.19gの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.44分。[M＋H]＋：209.2(met. a)。
【０３９６】
O6.075
N−メトキシ−N−メチル−5−ニトロ−3−ペンタフルオロスルファニルベンズアミド
【化２９８】
0005526040.tif 000326
3−ペンタフルオロスルファニル安息香酸(5.0g)を発煙硝酸(20ml)に溶解し、水分を除去しながらRTで撹拌した。次に濃硫酸(3ml)を加え、混合物を75℃で攪拌した。75℃で5時間攪拌した後、さらに硫酸(2ml)を加え、混合物を75℃でさらに2時間攪拌した。一晩放置した後、混合物を氷−水に注ぎ、2時間撹拌した。次に沈殿を吸引ろ過し、高真空下で乾
燥した。4.2gの3−ペンタフルオロスルファニル−5−ニトロ安息香酸を得た。さらに塩化メチレンで3回抽出し、合一した塩化メチレン相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を濃縮することにより母液から900mgを得た。続いて、4.0gの3−ペンタフルオロスルファニル−5−ニトロ安息香酸を攪拌しながら塩化チオニル(25ml)に溶解し、水分を除去しながら10時間還流を続けた。RTで一晩放置した後、過剰の塩化チオニルを減圧下で除去し、得られた残留物をジクロロメタン(50ml)に溶解し、攪拌しながらN,O−ジメチル\-ヒドロキシルアミン・HCl(1.25g)およびジエチルイソプロピルアミン(1.66g)と混合した。RTで1時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水で5回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。4.2gの得られた粗生成物を直接次の段階で使用した。LC−MS rt：1.50分。[M＋H]＋：337.0(met. a)。
【０３９７】
O7
O7.043
3−t−ブチル−5−ヒドロキシ安息香酸
【化２９９】
0005526040.tif 000327
3−ブロモ−5−t−ブチル安息香酸(5g)をTHF(180ml)に溶解し、n−ブチルリチウム(18.7ml、ヘキサン中2.5M)をアルゴン下、−75℃で滴加し、さらに30分間撹拌した。次にホウ酸トリメチル(6.63ml)を滴加し、混合物を1時間以内にRTになるにまかせた。その後、2mlの水に溶解した水酸化ナトリウム(0.778g)および過酸化水素(12.89ml、30％)を連続して加えた。RTで3時間攪拌した後、混合物を週末に亘って放置した。次に水およびEAを加え、混合物を1N塩酸でpH3に調整し、EA相を取り出した。この相を水で3回洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル(120gのカートリッジ、0〜50％のn−ヘプタン／MtBエーテルグラジエント、60分以内)を使用して残留物を精製した。1.94gの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.18分。[M＋H]＋：195.1(met. a)。
【０３９８】
〔実施例１〕トリフルオロ酢酸塩としてのN−[3−[2−(6−エトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)アセチル]−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]アセトアミド
【化３００】
0005526040.tif 000328
【０３９９】
a) 3−ニトロ−5−ペンタフルオロスルファニル安息香酸
【化３０１】
0005526040.tif 000329
3−ペンタフルオロスルファニル安息香酸(5.0g)を発煙硝酸(20ml)に溶解し、水分を除去しながらRTで撹拌した。次に濃硫酸(3ml)を加え、混合物を75℃で攪拌した。75℃で5時間攪拌した後、さらに硫酸(15ml)を加え、75℃で2時間攪拌した後、一晩放置した。次に混合物を氷−水に加え、2時間撹拌した。生成した沈殿を吸引ろ過し、高真空下で乾燥した。4.2gの3−ペンタフルオロスルファニル−5−ニトロ安息香酸を得た。さらに塩化メチレンで3回抽出し、合一した塩化メチレン相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を濃縮することにより母液から900mgを得た。沈殿をさらに精製することなく次の段階で使用した。1H NMR (400MHz、DMSO−d6) [ppm]：8.82 (1H)；8.80 (1H)；8.62 (1H)。
【０４００】
b) N−メトキシ−N−メチル−5−ニトロ−3−ペンタフルオロスルファニルベンズアミド
【化３０２】
0005526040.tif 000330
3−ニトロ−5−ペンタフルオロスルファニル安息香酸(4.0g)を攪拌しながら塩化チオニル(25ml)に溶解し、水分を除去しながら10時間還流を続けた。一晩放置した後、過剰の塩化チオニルをRTで減圧下除去し、得られた残留物をジクロロメタン(50ml)に溶解し、攪拌しながらN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.25g)およびジエチルイソプロピルアミン(1.66g)と混合した。RTで1時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水で5回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた粗生成物(4.2g)を直接次の段階で使用した。LC−MS rt：1.50分。[M＋H]＋：337.0(met. a)。
【０４０１】
c) 3−アミノ−N−メトキシ−N−メチル−5−ペンタフルオロスルファニルベンズアミド
【化３０３】
0005526040.tif 000331
N−メトキシ−N−メチル−5−ニトロ−3−ペンタフルオロスルファニルベンズアミド(4.2g)をメタノール(120ml)に溶解し、ラネーニッケル(約700mg)を加えた。水素バルーンを取り付け、水素化を磁気撹拌器で行なった。5時間後、触媒をろ去し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を分取用クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合一し、アセトニトリルを除去し、炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで3回抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。1.73gの所望の化合物を得た。LC−MS rt：1.27分。[M＋H]＋：307.0(met. a)。
【０４０２】
d) 3−アセチルアミノ−N−メトキシ−N−メチル−5−(ペンタフルオロスルファニル)ベンズアミド
【化３０４】
0005526040.tif 000332
3−アミノ−N−メトキシ−N−メチル−5−ペンタフルオロスルファニルベンズアミド(1.2g)を塩化メチレン(15ml)に溶解し、攪拌しながらトリエチルアミン(0.7ml)、次に無水酢酸(1.75ml)を水分を除去して加えた。RTで3時間攪拌した後、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、相を分離し、塩化メチレン相をさらに3回水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた生成物(1.3g)をさらに精製することなく次の段階で使用した。LC−MS rt：1.26分。[M＋H]＋：349.0(met. a)。
【０４０３】
e) N−[3−アセチル−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]アセトアミド
【化３０５】
0005526040.tif 000333
3−アセチルアミノ−N−メトキシ−N−メチル−5−(ペンタフルオロスルファニル)ベンズアミド(1.2g)を無水THF(30ml)に溶解し、0℃でリチウムヘキサメチルジシラジド(721μl；濃度：0.8g／l；t−ブチルメチルエーテル中23％)と一緒に30分間攪拌した。次に臭化メチルマグネシウム(2.87ml、ジエチルエーテル中3M)を0℃で攪拌しながら滴加した。RTで2.5時間攪拌した後、さらに臭化メチルマグネシウム(1ml、ジエチルエーテル中3M)を加え、再び混合物を2.5時間攪拌した。後処理のために、氷で冷却しながら1N塩酸、次に水および酢酸エチルを滴加した。有機相を取り出し、水相をさらに2回酢酸エチルで抽出した。合一した酢酸エチル相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物(1.03g)を同様にして製造した粗生成物(75mg)と合一し、溶離液としてジクロロメタン−メタノールを使用してシリカゲルで精製した。860mgの所望の化合物を得た。LC−MS rt：1.34分。[M＋H]＋：30.4.0(met. a)。
【０４０４】
f) N−[3−(2−ブロモアセチル)−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]アセトアミド(O1.001)
【化３０６】
0005526040.tif 000334
N−[3−アセチル−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]アセトアミド(859mg)をメタノール(10ml)およびTHF(10ml)の混合物に溶解し、攪拌しながら三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(1.065g)を少しずつ加えた。RTで2時間攪拌した後、混合物を40℃にさらに3時間加熱した。冷却した後、反応混合物を2N硫酸に加え、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合一した抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を溶離液として酢酸エチル／ヘプタンを使用してシリカゲルで精製した。480mgの所望の化合物を得た。LC−MS rt：1.47分。[M＋H]＋：382.0(met. a)。
【０４０５】
g) 臭化水素酸塩としての6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.001)および6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.001a)
【化３０７】
0005526040.tif 000335
(6−クロロピリダジン−3−イル)ヒドラジン(1g)をRTで攪拌しながらエタノール(225ml)および水(9ml)の混合物に溶解した。その後、臭化シアン(2.8ml、アセトニトリル中5M)を攪拌しながら滴加した。6時間攪拌し、一晩放置した後、沈殿を吸引ろ過し、乾燥した。このようにして、1.14gの所望の生成物を臭化水素酸塩として得た。LC−MS rt：0.24分。[M＋H]＋：170.1(met. a)。
さらに母液を飽和炭酸カリウム溶液で塩基性にすることにより生成物を遊離塩基の形態で得た。生成した沈殿を吸引ろ過し、乾燥した(326mg)。LC−MS rt：0.24分。[M＋H]＋：170.1(met. a)。
【０４０６】
h) 6−エトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
【化３０８】
0005526040.tif 000336
6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.001；1.1g)を大量の水に溶解し、飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にした。析出した固体を吸引ろ過し、乾燥した(388mg)。母液をジクロロメタンで繰り返し抽出し、合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮してさらに全部で228mgの生成物を得た。得られた遊離塩基(616mg)を無水エタノール(40ml)に溶解し、固体のナトリウムエトキシド(990mg)と少しずつ混合した。55℃で2時間攪拌した後、水を加え、水相をジクロロメタンで3回抽出した。合一した抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。709mgの所望の化合物を得た。LC−MS rt：0.51分。[M＋H]＋：180.1(met. a)。
【０４０７】
i) トリフルオロ酢酸塩としてのN−[3−[2−(6−エトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)アセチル]−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]アセトアミド
最初に6−エトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W1.001；40mg)を攪拌しながら無水DMF(3.5ml)に入れ、無水DMF(15ml)に溶解したN−[3−(2−ブロモアセチル)−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]アセトアミド(O1.001；94mg)を滴加した。RTで5時間攪拌し、一晩放置した後、溶媒を取り除き、残留物を分取用クロマトグラフィー(met. a)により精製した。生成物含有フラクションを合一し、アセトニトリルを除去し、凍結乾燥した(90mg)。カチオン性異性体を除去するために、さらにジクロロメタン／メタノールグラジエントを使用するシリカゲルによる精製を行なった。最初に溶離する所望の生成物フラクションを合一し、乾燥した。残留物をさらに分取用クロマトグラフィー(met. a)により精製した。生成物含有フラクションを合一し、アセトニトリルを除去し、凍結乾燥した。42mgの所望の化合物を得た。LC−MS rt：1.12分。[M＋H]＋：481.0(met. a)。
【０４０８】
〔実施例２〕2−(6−クロロ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)エタノン 
【化３０９】
0005526040.tif 000337
最初に6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.001a；30mg)をRTで攪拌しながらDMF(3.5ml)に入れ、予めDMF(0.5ml)に溶解した2−ブロモ−1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)エタノン(O1.002；58mg)を滴加した。反応混合物をRTで30分間攪拌し、次に60℃に5時間加熱した。一晩放置した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取用HPLC(met. a)により精製した。きれいな生成物フラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去し、凍結乾燥した。28mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.28分。[M＋H]＋：416.1(met. a)。
【０４０９】
次の化合物を実施例2と同様にして得た：
【表２８】
0005526040.tif 000338
【０４１０】
〔実施例５〕2−(6−エトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−(4−メトキシ−3−モルホリン−4−イル−5−トリフルオロメチルフェニル)エタノントリフルオロ酢酸塩
【化３１０】
0005526040.tif 000339
最初に6−エトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W1.001；10mg)をRTで攪拌しながらDMF(3.5ml)に入れ、予めDMF(15ml)に溶解した2−ブロモ−1−(4−メトキシ−3−モルホリン−4−イル−5−トリフルオロメチルフェニル)エタノン(O1.004；21mg)を滴加した。反応混合物をRTで2時間攪拌した。一晩放置した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取用HPLC(met. a)により精製した。きれいな生成物フラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去し、凍結乾燥した。1−置換生成物が混入した表題化合物をジクロロメタン／メタノールグラジエントを使用してシリカゲルで精製した。きれいな生成物フラクションを乾燥し、少量のアセトニトリル／水＋0.05％TFAに溶解し、凍結乾燥した。7mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.20分。[M＋H]＋：481.1(met. a)。
【０４１１】
次の化合物を上記実施例と同様にして得た：
【表２９】
0005526040.tif 000340
【０４１２】
【表３０】
0005526040.tif 000341
【０４１３】
【表３１】
0005526040.tif 000342
【０４１４】
〔実施例15〕1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−シクロプロピルメトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン塩酸塩
【化３１１】
0005526040.tif 000343
最初に6−シクロプロピルメトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W1.009；350mg)をRTで攪拌しながらDMF(5ml)に入れ、DMF(5ml)に予め溶解した2−ブロモ−1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)エタノン(O1.003；631mg)を滴加した。反応混合物をRTで14時間攪拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、シリカゲル(40gのカートリッジ、0〜40％のジクロロメタン／エタノールグラジエント、60分以内)を使用して残留物を精製した。生成物を少量のアセトニトリルに溶解し、水で希釈し、2当量のHCl添加後、凍結乾燥した。500mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.37分。[M＋H]＋：495.2(met. a)。
【０４１５】
次の化合物を上記実施例と同様にして得た：
【表３２】
0005526040.tif 000344
【０４１６】
〔実施例18〕1−(3−t−ブチル−5−エトキシメチルフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン塩酸塩
【化３１２】
0005526040.tif 000345
最初に6−(1−エチルプロポキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W1.008；205mg)をRTで攪拌しながらDMF(5ml)に入れ、DMF(5ml)に予め溶解した2−ブロモ−1−(3−t−ブチル−5−エトキシメチルフェニル)エタノン(O1.008；290mg)を滴加した。反応混合物をRTで14時間攪拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、シリカゲル(40gのカートリッジ、0〜40％のジクロロメタン／エタノールグラジエント、60分以内)を使用して残留物を精製した。まだ不純物のある生成物を続いて分取用HPLCにより精製した。きれいな生成物フラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去し、凍結乾燥した。残留物を水およびアセトニトリルに溶解し、3当量のHClの添加後、凍結乾燥した。72mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.44分。[M＋H]＋：454.5(met. a)。
【０４１７】
次の化合物を上記実施例と同様にして製造した：
【表３３】
0005526040.tif 000346
【０４１８】
【表３４】
0005526040.tif 000347
【０４１９】
【表３５】
0005526040.tif 000348
【０４２０】
【表３６】
0005526040.tif 000349
【０４２１】
上記方法と同様にして、W1およびO1の基本構造を使用して次の実施例化合物を製造し、特徴付けた：
【表３７】
0005526040.tif 000350
【０４２２】
【表３８】
0005526040.tif 000351
【０４２３】
【表３９】
0005526040.tif 000352
【０４２４】
【表４０】
0005526040.tif 000353
【０４２５】
【表４１】
0005526040.tif 000354
【０４２６】
【表４２】
0005526040.tif 000355
【０４２７】
【表４３】
0005526040.tif 000356
【０４２８】
【表４４】
0005526040.tif 000357
【０４２９】
【表４５】
0005526040.tif 000358
【０４３０】
【表４６】
0005526040.tif 000359
【０４３１】
【表４７】
0005526040.tif 000360
【０４３２】
【表４８】
0005526040.tif 000361
【０４３３】
【表４９】
0005526040.tif 000362
【０４３４】
【表５０】
0005526040.tif 000363
【０４３５】
【表５１】
0005526040.tif 000364
【０４３６】
【表５２】
0005526040.tif 000365
【０４３７】
【表５３】
0005526040.tif 000366
【０４３８】
【表５４】
0005526040.tif 000367
【０４３９】
【表５５】
0005526040.tif 000368
【０４４０】
【表５６】
0005526040.tif 000369
【０４４１】
【表５７】
0005526040.tif 000370
【０４４２】
【表５８】
0005526040.tif 000371
【０４４３】
【表５９】
0005526040.tif 000372
【０４４４】
【表６０】
0005526040.tif 000373
【０４４５】
【表６１】
0005526040.tif 000374
【０４４６】
【表６２】
0005526040.tif 000375
【０４４７】
【表６３】
0005526040.tif 000376
【０４４８】
【表６４】
0005526040.tif 000377
【０４４９】
【表６５】
0005526040.tif 000378
【０４５０】
【表６６】
0005526040.tif 000379
【０４５１】
【表６７】
0005526040.tif 000380
【０４５２】
【表６８】
0005526040.tif 000381
【０４５３】
【表６９】
0005526040.tif 000382
【０４５４】
【表７０】
0005526040.tif 000383
【０４５５】
【表７１】
0005526040.tif 000384
【０４５６】
【表７２】
0005526040.tif 000385
【０４５７】
【表７３】
0005526040.tif 000386
【０４５８】
【表７４】
0005526040.tif 000387
【０４５９】
【表７５】
0005526040.tif 000388
【０４６０】
薬理試験
PAR1定量法：PAR1仲介血小板凝集の阻害
96−ウェルフォーマット中TRAP(トロンビン受容体活性化ペプチド)により誘発される血小板凝集で、物質の薬理試験を行なった。このために、健常な献血者から2mlの3.13％クエン酸ナトリウム溶液を含有する20mlシリンジに採血した。150×gで20分間遠心した後、多血小板血漿(PRP)を分離し、1mlのPRPあたり1μlのPGE1溶液(500μg／ml、エタノール中)と混合した。RTで5分間インキュベートし、その後120×gで15分間遠心して白血球を除去した。白血球を含まないPRPを5mlずつ15mlのPP管に移し、360×gで15分間遠心して血小板をペレット化した。次に血漿をデカントし、5mlのPRPからの血小板沈渣を1mlのTyrode液(120mMのNaCl、2.6mMのKCl、12mMのNaHCO3、0.39mMのNaH2PO4・H2O、10mMのHEPES、0.35％BSA、5.5mMのグルコース、pH7.4)に再懸濁し、Tyrode液で血小板数を3×105／マイクロリットル(μL)に調整した。次に13mlのこの細胞懸濁液を866μLの10mM CaCl2溶液と混合し、その120μLをピペットで15μLの試験すべき物質を含有する96−ウェルプレートの各ウェル中に入れた。暗所において室温で30分間インキュベートした後、15μLのTRAP溶液(70〜100μM)をアゴニストとして加え、キネティックをSpectraMax 340において37℃で20分間振盪しながら650nmで記録した。陰性対照(Tyrode液／DMSO)および陽性対照(15μlのアゴニスト／DMSO)の曲線下面積を計算し、その差を100％値として固定した。試験すべき物質を2連(duplicate)測定の連続希釈液としてピペットで処理し、同様にAUCを各物質濃度について定量し、そして対照と比較したAUCの阻害率(％)を計算した。阻害率(％)に基づいて、IC50を非線形回帰分析により4パラメータ方程式に従って計算した。その結果を表１に示す。
【０４６１】
【表７６】
0005526040.tif 000389
【０４６２】
PAR1結合試験
合成した物質をPAR1結合試験で調べた。これは、物質がPAR1受容体で文献から知られている放射性標識PAR1アゴニストの結合を阻害することができるかどうかを試験した(Ho−Sam AhnのMol Pharm., 51, 350〜356(1997年))。ヒトPAR1受容体をHigh Five昆虫細胞で一時的に発現させた。これらの細胞から、48時間後に膜標本を標準法により作成し、10mMのトリス−HCl；0.3mMのEDTA；1mMのEGTA；250mMのスクロース(pH7.5)中に等分し、−80℃で保存した。
【０４６３】
物質を予め膜と一緒に室温で15分間インキュベートし、次に標識リガンド(ALA−(パラ−F−Phe)−Arg−ChA−ホモArg−(3,4−3H−Tyr)−NH2；約40Ci／ミリモル)を加えた。試験緩衝液(50mMのトリス−HCl；10mMのMgCl2；1mMのEGTA；0.1％BSA；2％DMSO)中の標識リガンドの最終濃度は20nMであり、膜濃度は1mg／mlである。60分間のインキュベーション後、25μLの混合物を予め0.75％ポリエチレンイミン水溶液により室温で5時間前処理した96−ウェルMultiScreenHTS FBマイクロタイターろ過プレート(Millipore社製)に移した。その後、真空抽出し、各ウェルを300μLの緩衝液(50mMのトリス−HCl；10mMのMgCl2；1mMのEGTA)で4回洗浄した。次にプレートを一晩乾燥し、ウェル1個あたり100μlのシンチレーターを加え、6時間後にプレートをWallac MicroBeta(PerkinElmer社製)液体シンチレーションカウンターで分析した。非特異的結合を100μMのSCH79797(PAR−1アンタゴニスト；Tocris社カタログ番号1592)の存在下で定量し、すべての測定値から引いた。使用した100％値は阻害剤を含まない対照である。物質希釈系列の阻害率(％)を使用してIC50を非回帰分析により4パラメータ方程式に従って計算した。その結果を表２に示す。
【０４６４】
【表７７】
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