(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
0005638394.tif 000148
〔式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルチオであり；
Ｒ２は
【化２】
0005638394.tif 000149
のいずれかであり；
Ｒ３は水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ４は
(ｉ)  Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル(この各々は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)、または
(ii)  基
【化３】
0005638394.tif 000150
(式中、ｍは１または２であり、ｑは０、１または２であり、そして各Ｒは独立してハロゲン原子またはヒドロキシル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)ｈ−メチルまたはメトキシ基である)
であり；
Ｘ１は酸素または硫黄原子または基ＮＨまたはＣＨ２であり；
Ｘ２およびＸ４は、各々独立して結合または酸素または硫黄原子であり；
Ｒ５およびＲ５ａは、各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ６は所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、メチルスルホニル、メチルチアゾリルおよびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ６は所望によりＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい飽和ヘテロ環式環であり；
ｊは１または２であり；
各Ｒ７は独立して水素またはハロゲン原子またはヒドロキシル、メチル、シアノ、ハロメトキシまたはメトキシ基であり；
Ｚ１はＣ２−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキレン基；
Ｘ３はＮＲ１２、＞Ｎ−ＣＯＲ１２、ＣＯＮＲ１２、ＮＲ１２ＣＯ、ＳＯ２ＮＲ１２、＞Ｎ−ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１２ＳＯ２、ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３またはＮＲ１３ＣＯＮＲ１２、Ｓ(Ｏ)ｐまたはＯであり；
ｐは０、１または２であり；
Ｙ１は単結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ａは単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリールまたは１〜３個の環ヘテロ原子を含む単環式または二環式Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール基であり；
Ｒ８は所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＲ１０Ｒ１１およびＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
ｎは０、１または２であり；
各Ｒ９は独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニルまたはＣ１−Ｃ３アルキルスルフィニルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し、これは更に酸素、Ｓ(Ｏ)ｖまたはＮＲ３６から選択されるヘテロ原子を含んでよく、該ヘテロ環式環は所望によりＣ１−Ｃ６アルキル(これ自体所望によりＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよい)またはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノで置換されていてよく；
Ｒ１２は水素原子、少なくとも１個の環員Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｔ、ＮまたはＮＲ１４を含む３−８員飽和または不飽和ヘテロ環式環、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、後２者の基は所望によりＮＲ１５Ｒ１６およびＲ１７から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、または
Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキレンであって、これは、飽和４−７員窒素含有環を形成するようにＣ２−Ｃ６アルキレン基Ｚ１中の炭素原子と結合してよく；
Ｒ１４、Ｒ２２およびＲ３５は、各々独立して水素原子、ＣＯ２Ｒ１８、Ｓ(Ｏ)ｗＲ１８、ＣＯＲ１９、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、ＯＲ２０およびＮＲ２０Ｒ２１から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素原子、少なくとも１個の環員Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｚまたはＮＲ２２を含む３−８員飽和ヘテロ環式環、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、後２者の基は所望によりハロゲン、シアノ、Ｓ(Ｏ)ａＲ２３、ＯＲ２４、ＣＯ２Ｒ２４、ＯＣ(Ｏ)Ｒ２４、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２６、ＮＲ２４ＣＯＲ２５、または少なくとも１個の環員Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｂまたはＮＲ２５を含む３−８員飽和ヘテロ環式環から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、または
Ｒ１５およびＲ１６はそれらが結合している窒素原子と一体となって環窒素原子および所望により窒素、酸素、硫黄およびスルホニルから独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を含んでよい３−８員飽和ヘテロ環式環であり、該ヘテロ環式環は所望によりハロゲン、シアノ、Ｓ(Ｏ)ｄＲ２７、ＯＲ２７、ＣＯ２Ｒ２７、ＣＯＲ２７、ＯＣ(Ｏ)Ｒ２７、ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、ＣＯＮＲ２７Ｒ２８、ＮＲ２７Ｒ２８、ＮＲ２７ＳＯ２Ｒ２９、ＮＲ２７ＣＯＲ２８、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、後４者の基は所望によりハロゲン、シアノ、Ｓ(Ｏ)ｆＲ３０、ＯＲ３０、ＣＯ２Ｒ３０、ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１、ＣＯＮＲ３０Ｒ３１およびＮＲ３０Ｒ３１から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１７はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｒ３２、Ｓ(Ｏ)ｇＲ３２、ＯＲ３２、ＳＯ２ＮＲ３２Ｒ３４、ＣＯＮＲ３２Ｒ３４、ＮＲ３２ＳＯ２Ｒ３３、ＮＲ３２ＣＯ２Ｒ３３、ＮＲ３２ＣＯＲ３４または環員ＮＲ３５を含む３−８員飽和ヘテロ環式環であり；
ａ、ｂ、ｄ、ｆ、ｇ、ｈ、ｔ、ｖ、ｗおよびｚは各々独立して０、１または２であり；
Ｒ１８、Ｒ２６、Ｒ２９およびＲ３３は、各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり；
Ｒ１３、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３４は、各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり；そして
Ｒ３６は水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が水素原子である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が式(Ｉａ)の基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１がＣＨ２であり、Ｘ２が結合であり、そしてＲ５が水素原子である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｊが１であり、そしてＲ７が水素、ヒドロキシル、フッ素またはメトキシである、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が式(Ｉｂ)の基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚ１がＣ２−Ｃ６アルキレンである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ３がＮＲ１２、＞Ｎ−ＣＯＲ１２、ＮＲ１２ＣＯまたは＞Ｎ−ＳＯ２Ｒ１２である、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙ１がＣ１−Ｃ６アルキレンである、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａがフェニルから選択される単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリールである、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ８がＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
次のものである、請求項１に記載の化合物：
メチル ２−(３−((３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(４−((３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(３−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(４−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル １−(２−((３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)(３−(２−メトキシ−２−オキソエチル)ベンジル)アミノ)−２−オキソエチル)ピロリジン−２−カルボキシレート、
メチル ２−(３−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(３−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(３−((２−(４−アセチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)−Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(３−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−(４−(３−(ジメチルアミノ)プロピル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(３−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−((２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ４−((３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)(３−(２−メトキシ−２−オキソエチル)ベンジル)アミノ)−４−オキソブタノエート、
メチル ２−(３−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−４−(ジメチルアミノ)ブタンアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(３−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)メチルスルホンアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(３−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(４−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−((２−メトキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(３−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−３−(ジメチルアミノ)プロパンアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(３−((４−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)ブチルアミノ)メチル)フェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(４−((３−(２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘプタン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(４−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘプタン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(３−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、
メチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)アセテート、
メチル ２−(４−(２−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピルアミノ)−２−オキソエチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(３−(２−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピルアミノ)−２−オキソエチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(３−((３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピルアミノ)メチル)フェノキシ)アセテート、
メチル ２−(４−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−(３−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(４−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−モルホリノアセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(４−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−(４−フェニルピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(４−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−(ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘプタン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘプタン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)アセテート、
メチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
２−モルホリノエチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
２−(ジメチルアミノ)エチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
３−(ジメチルアミノ)プロピル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(３−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)−４−ヒドロキシフェニル)アセテート、
メチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェノキシ)アセテート、
メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(３−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−４−フルオロフェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)アセテート、
メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘプタン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(４−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(４−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−(メチルチオ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(２−ヒドロキシブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、
メチル ２−(３−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)−４−メトキシフェニル)アセテート、
３−(ジメチルアミノ)−２,２−ジメチルプロピル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
４−(ジメチルアミノ)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
３−モルホリノプロピル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
１−メチルピペリジン−４−イル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
４−(ピロリジン−１−イル)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(１−(２−メトキシエチル)ピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
４−(１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル)ブチル(４−{[２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル]メチル}フェニル)アセテート、
４−モルホリノブチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
２−(１−メチルピペリジン−４−イル)エチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
ピペリジン−４−イルメチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
４−(４−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−イル)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(Ｓ)−４−(ジメチルアミノ)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(Ｓ)−(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、
(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、
４−(ピロリジン−１−イル)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、
(Ｓ)−(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−ヒドロキシフェニル)アセテート、
(Ｓ)−(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−ヒドロキシフェニル)アセテート、
メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−ヒドロキシフェニル)アセテート、
(Ｓ)−４−(ピロリジン−１−イル)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−ヒドロキシフェニル)アセテート、
４−(ピロリジン−１−イル)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−ヒドロキシフェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(３−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−４−メトキシフェニル)アセテート、
(Ｓ)−(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(２−ヒドロキシブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
４−(ピロリジン−１−イル)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(３−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−４−メトキシフェニル)アセテート、
４−(ピロリジン−１−イル)ブチル ２−(３−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(３−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(Ｓ)−４−(ジメチルアミノ)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)アセテート、
(Ｓ)−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−ヒドロキシフェニル)アセテート、
２−ヒドロキシエチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、
４−(４−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−イル)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、
４−ヒドロキシブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、
３−(メチルスルホニル)プロピル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、
３−ヒドロキシプロピル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、
(Ｓ)−４−(ジメチルアミノ)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−(２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イルチオ)フェニル)アセテート、
４−(ピロリジン−１−イル)ブチル ２−(４−(２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イルチオ)フェニル)アセテート、
４−(ジメチルアミノ)ブチル ２−(３−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−４−メトキシフェニル)アセテート、
メチル ２−(３−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−４−メトキシフェニル)アセテート、
メチル ２−(３−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−４−ヒドロキシフェニル)アセテート、
(Ｓ)−２−(１−メチルピペリジン−４−イル)エチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)アセテート、
２−(４−メチルチアゾール−５−イル)エチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、
(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−ヒドロキシフェニル)アセテート、
４−(ジメチルアミノ)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−ヒドロキシフェニル)アセテート、
またはこのいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
４−(ジメチルアミノ)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテートまたはこの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
４−(ジメチルアミノ)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
４−(ジメチルアミノ)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテートの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
４−(ジメチルアミノ)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテートのビスベンゼンスルホン酸塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
４−(ジメチルアミノ)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテートモノサッカリン塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項２１】
経口または経鼻吸入により投与するのに適する乾燥粉末製剤である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項２１に記載の組成物を含む、乾燥粉末吸入器。
【請求項２３】
治療に使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＰＶ、細菌感染症または皮膚症の処置に使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
閉塞性気道疾患を処置または予防するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジン誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫系は、先天的および後天的免疫から成り、その両方が協調して働き、宿主を微生物感染症から保護する。先天的免疫は、免疫細胞の細胞表面に発現されるトール様受容体(ＴＬＲ)を介して保存病原体関連分子構造を認識できることが示されている。侵入した病原体の認識が、続いてサイトカイン産生(インターフェロンアルファ(ＩＦＮα)を含む)および貪食細胞上の同時刺激分子の情報制御の引き金を引き、Ｔ細胞機能の修飾に至る。故に、先天的免疫は後天的免疫と密接に関係し、後天的応答の発生および制御に影響を与え得る。
【０００３】
ＴＬＲは、ＮＨ２末端細胞外ロイシンリッチ反復ドメイン(ＬＲＲ)およびＴｏｌｌ／ＩＬ−１受容体(ＴＩＲ)相同性ドメインと呼ばれる保存領域を含むＣＯＯＨ末端細胞内テイルにより特徴付けられるＩ型膜貫通型受容体のファミリーである。細胞外ドメインは種々の数のＬＲＲを含み、これはリガンド結合に関与すると考えられる。１１個のＴＬＲが、今日までにヒトおよびマウスで記載されている。それらは互いにリガンド特異性、発現パターン、およびそれらが誘発できる標的遺伝子が異なる。
【０００４】
ＴＬＲｓを介して作用するリガンド(免疫応答モディファイヤー(ＩＲＭＳ)としても既知)、例えば、性器疣贅の処置用の製品Imiquimodを含む米国特許４６８９３３８に記載のイミダゾキノリン誘導体、およびＷＯ９８／０１４４８およびＷＯ９９／２８３２１に記載のアデニン誘導体が開発されている。
【０００５】
本特許出願は、ウイルス性またはアレルギー性疾患および癌の処置に有用な、ＴＬＲ７を介して作用する免疫調節特性を有するピリミジン誘導体群を記載する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明によって、故に、式(Ｉ)
【化１】
0005638394.tif 000002
〔式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルチオであり；
Ｒ２は
【化２】
0005638394.tif 000003
のいずれかであり；
Ｒ３は水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
【０００７】
Ｒ４は
(ｉ)  Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル(この各々は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)、または
(ii)  基
【化３】
0005638394.tif 000004
(式中、ｍは１または２であり、ｑは０、１または２であり、そして各Ｒは独立してハロゲン原子またはヒドロキシル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)ｈ−メチルまたはメトキシ基である)
であり；
【０００８】
Ｘ１は酸素または硫黄原子または基ＮＨまたはＣＨ２であり；
Ｘ２およびＸ４は各々独立して結合または酸素または硫黄原子であり；
Ｒ５およびＲ５ａは各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ６は所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、メチルスルホニル、メチルチアゾリルおよびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ６は所望によりＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい飽和ヘテロ環式環であり；
ｊは１または２であり；
各Ｒ７は独立して水素またはハロゲン原子またはヒドロキシル、メチル、シアノ、ハロメトキシまたはメトキシ基であり；
Ｚ１はＣ２−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキレン基であり；
Ｘ３はＮＲ１２、＞Ｎ−ＣＯＲ１２、ＣＯＮＲ１２、ＮＲ１２ＣＯ、ＳＯ２ＮＲ１２、＞Ｎ−ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１２ＳＯ２、ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３またはＮＲ１３ＣＯＮＲ１２、Ｓ(Ｏ)ｐまたはＯであり；
ｐは０、１または２であり；
【０００９】
Ｙ１は単結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ａは単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリールまたは１〜３個の環ヘテロ原子を含む単環式または二環式Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール基であり；
Ｒ８は所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ＮＲ１０Ｒ１１およびＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
ｎは０、１または２であり；
各Ｒ９は独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニルまたはＣ１−Ｃ３アルキルスルフィニルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し、これは更に酸素、Ｓ(Ｏ)ｖまたはＮＲ３６から選択されるヘテロ原子を含んでよく、該ヘテロ環式環は所望によりＣ１−Ｃ６アルキル(これ自体所望によりＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよい)またはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノで置換されていてよく；
Ｒ１２は水素原子、少なくとも１個の環員Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｔ、ＮまたはＮＲ１４を含む３−８員飽和または不飽和ヘテロ環式環、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、後２者の基は所望によりＮＲ１５Ｒ１６およびＲ１７から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、または
Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキレンであって、これは、飽和４−７員窒素含有環を形成するようにＣ２−Ｃ６アルキレン基Ｚ１中の炭素原子と結合してよく；
Ｒ１４、Ｒ２２およびＲ３５は各々独立して水素原子、ＣＯ２Ｒ１８、Ｓ(Ｏ)ｗＲ１８、ＣＯＲ１９、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、ＯＲ２０およびＮＲ２０Ｒ２１から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
【００１０】
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素原子、少なくとも１個の環員Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｚまたはＮＲ２２を含む３−８員飽和ヘテロ環式環、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、後２者の基は所望によりハロゲン、シアノ、Ｓ(Ｏ)ａＲ２３、ＯＲ２４、ＣＯ２Ｒ２４、ＯＣ(Ｏ)Ｒ２４、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２６、ＮＲ２４ＣＯＲ２５、または少なくとも１個の環員Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｂまたはＮＲ２５を含む３−８員飽和ヘテロ環式環から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、または
Ｒ１５およびＲ１６はそれらが結合している窒素原子と一体となって環窒素原子および所望により窒素、酸素、硫黄およびスルホニルから独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を含んでよい３−８員飽和ヘテロ環式環であり、該ヘテロ環式環は所望によりハロゲン、シアノ、Ｓ(Ｏ)ｄＲ２７、ＯＲ２７、ＣＯ２Ｒ２７、ＣＯＲ２７、ＯＣ(Ｏ)Ｒ２７、ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、ＣＯＮＲ２７Ｒ２８、ＮＲ２７Ｒ２８、ＮＲ２７ＳＯ２Ｒ２９、ＮＲ２７ＣＯＲ２８、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、後４者の基は所望によりハロゲン、シアノ、Ｓ(Ｏ)ｆＲ３０、ＯＲ３０、ＣＯ２Ｒ３０、ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１、ＣＯＮＲ３０Ｒ３１およびＮＲ３０Ｒ３１から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１７はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｒ３２、Ｓ(Ｏ)ｇＲ３２、ＯＲ３２、ＳＯ２ＮＲ３２Ｒ３４、ＣＯＮＲ３２Ｒ３４、ＮＲ３２ＳＯ２Ｒ３３、ＮＲ３２ＣＯ２Ｒ３３、ＮＲ３２ＣＯＲ３４または環員ＮＲ３５を含む３−８員飽和ヘテロ環式環であり；
ａ、ｂ、ｄ、ｆ、ｇ、ｈ、ｔ、ｖ、ｗおよびｚは各々独立して０、１または２であり；
Ｒ１８、Ｒ２６、Ｒ２９およびＲ３３は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり；
Ｒ１３、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３４は各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり；そして
Ｒ３６は水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１１】
本明細書の文脈において、特にことわらない限り、アルキル、アルケニルまたはアルキニル置換基または置換基中のアルキル、アルケニルまたはアルキニル(alkyenyl)部分は直鎖でも分枝鎖でもよい。Ｃ１−Ｃ８アルキル基／部分の例は、メチル、エチル、プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２,２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２,２−ジメチル−１−ブチル、３,３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチルを含む。Ｃ２−Ｃ８アルケニル基／部分の例は、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、１,３−ブタジエニル、１,３−ペンタジエニル、１,４−ペンタジエニルおよび１,４−ヘキサジエニルを含む。Ｃ２−Ｃ８アルキニル基／部分の例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル(プロパルギル)または２−ブチニルを含む。
【００１２】
同様に、アルキレン基／部分は直鎖でも分枝鎖でもよい。Ｃ１−Ｃ６アルキレン基／部分の例は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１,２−ジメチルエチレン、１−エチルエチレン、２−エチルエチレン、１−、２−または３−メチルプロピレンおよび１−、２−または３−エチルプロピレンを含む。Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル(エン)基は、シクロプロピル(エン)、シクロブチル(エン)、シクロペンチル(エン)、シクロヘキシル(エン)、シクロヘプチル(エン)またはシクロオクチル(エン)基である。Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ置換基／部分は、少なくとも１個のハロゲン原子、例えば１個、２個、３個、４個または５個のハロゲン原子を含み、その例はトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはペンタフルオロエチルを含む。Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル置換基／部分は少なくとも１個のヒドロキシル基、例えば１個、２個、３個または４個のヒドロキシル基を含み、その例は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２を含む。不飽和(ヘテロ環式)環は、部分的にまたは完全に不飽和である。ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基のアルキル基は同一でも異なってもよい。Ｒ６が、所望によりＮＲ１０Ｒ１１(式中、Ｒ１０およびＲ１１はそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望により置換されていてよい４−７員飽和ヘテロ環式環を形成し、これは、酸素、Ｓ(Ｏ)ｖまたはＮＲ３６から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでよい)で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるとき、この環は、炭素原子であれヘテロ原子であれ、任意の適当な環原子を介してアルキル鎖に結合し得ることは当然である。同様の解釈が、Ｒ１２において定義されている３−８員飽和または不飽和ヘテロ環式環、およびＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７において定義されているヘテロ環式環にも当てはまる。
【００１３】
アリール基／部分は、６〜１０個の炭素原子を含んでよく、単環式でも、２個以上の環が縮合している多環式(例えば二環式または三環式)でもよい。
【００１４】
ヘテロ環式基は、飽和でも、部分的に不飽和でも、不飽和でもよく、３〜２０個の原子含み、少なくとも１個の、適切には１〜４個の原子が、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子である、環である。環は、単環式でも、縮合した、架橋された、またはスピロ二環式ヘテロ環式環系でもよい。単環式ヘテロ環式環は、約３〜１２個の環原子を含み、１〜５個のＮ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子を含み、適切には環中３〜７員原子を含む。二環式ヘテロ環は、環中に７〜１７員原子、適切には７〜１２員原子を含む。二環式ヘテロ環は、約７〜約１７環原子、適切には７〜１２環原子を含む。二環式ヘテロ環式環は、縮合、スピロ、または架橋環系であり得る。
【００１５】
飽和または部分的に飽和であるヘテロ環式基の例は、環状エーテル類(オキシラン類)、例えばエチレンオキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、および置換環状エーテル類を含む。窒素含有ヘテロ環は、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾールなどを含む。典型的硫黄含有ヘテロ環は、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロ−１,３−ジチオール−２−イル、およびヘキサヒドロチエピン−４−イルを含む。他のヘテロ環は、ジヒドロ−オキサチオール−４−イル、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロ−オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロ−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリル、およびオクタヒドロベンゾチアゾリルを含む。硫黄含有ヘテロ環について、ＳＯまたはＳＯ２基を含む酸化された硫黄ヘテロ環も包含される。例えば、テトラヒドロチオフェンのスルホキシドおよびスルホン形態を含む。１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を担持するヘテロシクリル基についての適当な具体例は、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２,５−ジオキソピロリジニル、２,５−ジオキソイミダゾリジニルまたは２,６−ジオキソピペリジニルである。
【００１６】
本質的に芳香族性であるヘテロ環式基は、“ヘテロアリール”基と呼ぶ。これらの基は、１個以上(例えば１−４個)のＮ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子を含む、芳香族性単、二、または多環式ヘテロ環式環である。用語ヘテロアリールは、単価分子および二価分子の両方を含む。ヘテロアリール基の例は、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１,３,５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、ベンズイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ[２,３−ｂ]フラニル、２Ｈ−フロ[３,２−ｂ]−ピラニル、５Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−ｏ−オキサジニル、１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]−オキサゾリル、４Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾリル、ピラジノ[２,３−ｄ]ピリダジニル、イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジニルを含む。“ヘテロアリール”はまた、少なくとも１個の環が、１個以上のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む芳香環であり、１個以上の他の環が非芳香族性の、飽和または部分的不飽和の、所望により１個以上Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む環である環系、例えば１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジニル、１,２,３,４−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジニルおよび３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジニルも包含する。
【００１７】
念のため、式(Ｉ)におけるヘテロ環式環の定義は、不安定構造またはＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓの何れの結合も含まず、置換基は、存在するならば、適当な環原子に結合し得ることが理解されるべきことを付言する。
【００１８】
式(Ｉ)における全ての化学部分または基が所望により置換されていてよいと述べられているとき、この部分または基は、置換されていなくても、または特定された置換基の１個以上により置換されていてもよいことは当然である。置換基の数および性質は、立体的に望ましくない組み合わせを避けるように選択する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１Ａ】４−(ジメチルアミノ)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、モノサッカリン塩のＸ線粉末回折パターンである。
【図１Ｂ】図１ＡのＸ線回折パターンにおいて示されるピークに対応する２θ(２シータ)値およびｄ間隔を列記した表である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
Ｒ１はＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシまたはｎ−ヘキソキシ)、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルチオ(例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオまたはｎ−ヘキシルチオ)である。
【００２１】
本発明の一つの態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基、特にメチル基である。
本発明の一つの態様において、Ｒ３は水素原子である。
【００２２】
本発明の一つの態様において、Ｒ４はＣ３−Ｃ８、好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８、好ましくはＣ４−Ｃ８またはＣ５−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ８、好ましくはＣ４−Ｃ７アルケニルまたはＣ２−Ｃ８、好ましくはＣ４−Ｃ７アルキニル基であり、この各々は所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルチオおよびＣ３−Ｃ６、好ましくはＣ５−Ｃ６シクロアルキルから選択される１個以上の置換基(例えば１個、２個、３個または４個の置換基)で置換されていてよい。
【００２３】
他の態様において、Ｒ４はＣ１−Ｃ８アルキル基、特にＣ４−Ｃ７アルキル基であり、それは所望によりヒドロキシル基で置換されていてよい。
本発明の一つの態様において、Ｒ２は基(Ｉａ)である。
本発明の一つの態様において、Ｘ１は硫黄原子または、特に、ＣＨ２である。
【００２４】
Ｘ２は、好ましくは結合または酸素原子である。
一つの態様において、Ｘ２は結合である。
Ｒ５は、好ましくは水素原子である。
【００２５】
Ｒ６は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、メチルスルホニル、メチルチアゾリルおよびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個以上の置換基(例えば１個、２個、３個または４個の置換基)で置換されていてよいＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)基であるか、またはＲ６は、所望によりＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、特にメチルで置換されていてよい飽和ヘテロ環式環、例えば５−６員飽和ヘテロ環式環、例えばピペリジンである。
【００２６】
一つの局面において、Ｒ６は、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個以上の置換基(例えば１個、２個、３個または４個の置換基)で置換されていてよいＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)基である。他の局面において、Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキル基、特にメチル基である。さらに別の局面において、Ｒ６はＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基である。
【００２７】
各Ｒ７は、独立して水素またはハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)原子またはヒドロキシル、メチル、シアノ、ハロメトキシまたはメトキシ基である。一つの局面において、ｊは１であり、そしてＲ７は水素、ヒドロキシル、フッ素またはメトキシである。
【００２８】
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)またはＣ３−Ｃ６、好ましくはＣ５−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員、好ましくは５−６員飽和ヘテロ環式環を形成し、それは、所望により酸素、Ｓ(Ｏ)ｖまたはＮＲ３６から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでよく、該ヘテロ環式環は、所望によりＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(それ自体所望によりＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシで置換されていてよい)またはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ(例えばジメチルアミノ)で置換されていてよい。
【００２９】
一つの局面において、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)またはＣ３−Ｃ６、好ましくはＣ５−Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員、好ましくは５−６員飽和ヘテロ環式環を形成し、それは所望により酸素、Ｓ(Ｏ)ｖまたはＮＲ３６から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでよい。
【００３０】
他の局面において、Ｒ１０およびＲ１１は、各々メチル基であるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となって５−６員飽和ヘテロ環式環を形成し、それは所望により酸素、Ｓ(Ｏ)ｖまたはＮＲ３６から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでよく、該ヘテロ環式環は、所望によりＣ１−Ｃ２アルキル(それ自体所望によりメトキシで置換されていてよい)またはジメチルアミノで置換されていてよい。
【００３１】
さらなる局面において、Ｒ１０およびＲ１１は、各々メチル基であるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となって酸素またはＮＲ３６から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含む６員飽和ヘテロ環式環である。
【００３２】
別の態様において、Ｒ２は基(Ｉｂ)である。
Ｚ１はＣ２−Ｃ６、好ましくはＣ２−Ｃ４アルキレンまたはＣ３−Ｃ８、好ましくはＣ５−Ｃ６シクロアルキレン基である。一つの局面において、Ｚ１は直鎖状Ｃ２−Ｃ６アルキレン、特に直鎖状Ｃ３−Ｃ４アルキレン基である。
【００３３】
一つの局面において、Ｘ３はＮＲ１２、＞Ｎ−ＣＯＲ１２、ＮＲ１２ＣＯまたは＞Ｎ−ＳＯ２Ｒ１２である。
Ｙ１は単結合またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキレン基である。一つの局面において、Ｙ１はＣ１−Ｃ６アルキレン、特にメチレン基である。
【００３４】
Ｘ４は、好ましくは結合または酸素原子である。
一つの態様において、Ｘ４は結合である。
Ｒ５ａは、好ましくは水素原子である。
【００３５】
Ａは単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリールまたは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含む単環式または二環式Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール基である。一つの局面において、Ａはフェニル環である。
【００３６】
Ｒ８は、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、ヒドロキシル、ＮＲ１０Ｒ１１およびＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基(例えば１個、２個、３個または４個の置換基)で置換されていてよいＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)基である。
一つの局面において、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル基、特にメチル基である。
【００３７】
ｎが１または２であるとき、各Ｒ９は独立してハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ３アルキル(例えばメチルまたはエチル)、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル(例えばヒドロキシメチル)、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ(例えばメトキシまたはエトキシ)、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ(例えばメチルチオまたはエチルチオ)、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)またはＣ１−Ｃ３アルキルスルフィニル(例えばメチルスルフィニル)である。
一つの局面において、ｎは０である。
【００３８】
Ｒ１２は水素原子、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｔ、ＮまたはＮＲ１４から独立して選択される少なくとも１個の環員(例えば１個、２個、３個または４個の環員)を含む３−８、特に５−８員飽和または不飽和ヘテロ環式環、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)基またはＣ３−Ｃ６、好ましくはＣ５−Ｃ６シクロアルキル基であり、後２者の基は所望によりＮＲ１５Ｒ１６およびＲ１７から独立して選択される１個以上の置換基(例えば１個、２個または３個の置換基)で置換されていてよく、または
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキレンであって、これは、飽和４−７員窒素含有環を形成するようにＣ２−Ｃ６アルキレン基Ｚ１中の炭素原子と結合してよい。
【００３９】
本発明の一つの態様において、Ｒ１２は水素原子、ＮおよびＮＲ１４から独立して選択される１個または２個の環員を含む５または６員飽和または不飽和ヘテロ環式環、または所望によりＮＲ１５Ｒ１６およびＲ１７から独立して選択される１個以上の置換基(例えば１個、２個または３個の置換基)で置換されていてよいＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基である。
【００４０】
さらなる態様において、Ｒ１２は水素原子、ＮおよびＮＲ１４から独立して選択される２個の環員を含む５員不飽和ヘテロ環式環、または所望によりＮＲ１５Ｒ１６またはＲ１７で置換されていてよいＣ１−Ｃ３アルキル基である。
本発明の一つの態様において、Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキル基、特にメチル基である。
【００４１】
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して水素原子、少なくとも１個の環員Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｚまたはＮＲ２２を含む３−８員飽和ヘテロ環式環、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)基またはＣ３−Ｃ６、好ましくはＣ５−Ｃ６シクロアルキル基であり、後２者の基は、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、Ｓ(Ｏ)ａＲ２３、ＯＲ２４、ＣＯ２Ｒ２４、ＯＣ(Ｏ)Ｒ２４、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２６、ＮＲ２４ＣＯＲ２５、または少なくとも１個の環員Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｂまたはＮＲ２５を含む３−８員飽和ヘテロ環式環から独立して選択される１個以上の置換基(例えば１個、２個、３個または４個の置換基)で置換されていてよいか、または
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一体となって環窒素原子および所望により窒素、酸素、硫黄およびスルホニルから選択される１個以上(例えば１個、２個または３個)のさらなる環ヘテロ原子を含む、３−８員飽和ヘテロ環式環であり、該ヘテロ環式環は、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、Ｓ(Ｏ)ｄＲ２７、ＯＲ２７、ＣＯ２Ｒ２７、ＣＯＲ２７、ＯＣ(Ｏ)Ｒ２７、ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、ＣＯＮＲ２７Ｒ２８、ＮＲ２７Ｒ２８、ＮＲ２７ＳＯ２Ｒ２９、ＮＲ２７ＣＯＲ２８、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８、好ましくはＣ３−Ｃ６,シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される１個以上の置換基(例えば１個、２個、３個または４個の置換基)で置換されていてよく、後４者の基は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｓ(Ｏ)ｆＲ３０、ＯＲ３０、ＣＯ２Ｒ３０、ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１、ＣＯＮＲ３０Ｒ３１およびＮＲ３０Ｒ３１から独立して選択される１個以上の置換基(例えば１個、２個、３個または４個の置換基)で置換されていてよい。
【００４２】
本発明の一つの態様において、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して水素原子または所望によりハロゲン、シアノ、Ｓ(Ｏ)ａＲ２３、ＯＲ２４、ＣＯ２Ｒ２４、ＯＣ(Ｏ)Ｒ２４、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２６、ＮＲ２４ＣＯＲ２５、または少なくとも１個の環員Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｂまたはＮＲ２５を含む３−８員飽和ヘテロ環式環から独立して選択される１個以上の置換基(例えば１個、２個、３個または４個の置換基)で置換されていてよいＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基である。
【００４３】
他の態様において、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して所望によりＯＲ２４で置換されていてよいＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、より好ましくはＣ１−Ｃ２アルキル基である。
【００４４】
別の態様において、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一体となって環窒素原子および所望により窒素、酸素、硫黄およびスルホニルから独立して選択される１個以上(例えば１個、２個または３個の)さらなる環ヘテロ原子を含む３−８、特に５−７員飽和ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、ＯＲ２７、ＣＯ２Ｒ２７、ＣＯＲ２７、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルおよびアリールから独立して選択される１個以上の置換基(例えば１個、２個、３個または４個の置換基)で置換されていてよく、後２者の基は所望によりハロゲン、シアノ、Ｓ(Ｏ)ｆＲ３０、ＯＲ３０、ＣＯ２Ｒ３０、ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１、ＣＯＮＲ３０Ｒ３１およびＮＲ３０Ｒ３１から独立して選択される１個以上の置換基(例えば１個、２個、３個または４個の置換基)で置換されていてよい。
【００４５】
さらなる態様において、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、環窒素原子を含み、そして所望により第二の環窒素または酸素原子を含んでよい５−７員飽和ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりＯＲ２７、ＣＯ２Ｒ２７、ＣＯＲ２７、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはフェニルで置換されていてよく、後２者の基は所望によりＳ(Ｏ)ｆＲ３０またはＮＲ３０Ｒ３１で置換されていてよい。
【００４６】
本発明の一つの態様において、Ｒ１７はＣＯ２Ｒ３２である。
Ｒ１８、Ｒ２６、Ｒ２９およびＲ３３は、各々独立してＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)基またはＣ３−Ｃ６、好ましくはＣ５−Ｃ６シクロアルキル基である。
【００４７】
Ｒ１３、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３４は、各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)基またはＣ３−Ｃ６、好ましくはＣ５−Ｃ６シクロアルキル基である。
【００４８】
本発明の一つの態様において、
Ｒ１はメチルであり；
Ｒ２は
【化４】
0005638394.tif 000005
のいずれかであり；
Ｒ３は水素原子であり；
Ｒ４は所望によりヒドロキシル基で置換されていてよいＣ４−Ｃ７アルキル基であり；
Ｘ１はＣＨ２であり；
Ｘ２は結合または酸素原子であり；
Ｒ５は水素原子であり；
Ｒ６は所望によりＮＲ１０Ｒ１１で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
ｊは１であり；
Ｒ７は水素またはハロゲン(特にフッ素)原子またはメトキシ基であり；
Ｚ１はＣ３−Ｃ４アルキレンであり；
Ｘ３はＮＲ１２、＞Ｎ−ＣＯＲ１２、ＮＲ１２ＣＯまたは＞Ｎ−ＳＯ２Ｒ１２であり；
Ｙ１はメチレンであり；
Ｘ４は結合または酸素原子であり；
Ｒ５ａは水素原子であり；
Ａは単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール(特にフェニル)基であり；
Ｒ８はメチルであり；
ｎは０であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、各々メチル基であるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となって酸素またはＮＲ３６から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含む６員飽和ヘテロ環式環であり；
Ｒ１２は水素原子、ＮおよびＮＲ１４から独立して選択される２個の環員を含む５員不飽和ヘテロ環式環、または所望によりＮＲ１５Ｒ１６またはＲ１７で置換されていてよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ１４はメチルであり；
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して所望によりＯＲ２４で置換されていてよいＣ１−Ｃ２アルキル基であるか、または
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一体となって環窒素原子および所望により第二の環窒素または酸素原子を含む５−７員飽和ヘテロ環式環であり、該ヘテロ環式環は所望によりＯＲ２７、ＣＯ２Ｒ２７、ＣＯＲ２７,Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはフェニルで置換されていてよく、後２者の基は所望によりＳ(Ｏ)ｆＲ３０またはＮＲ３０Ｒ３１で置換されていてよく；
ｆは２であり；
Ｒ１７はＣＯ２Ｒ３２であり；そして
Ｒ２４、Ｒ２７、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、各々独立して水素原子またはメチル基である。
【００４９】
本発明の他の態様において、
Ｒ１はメチルであり；
Ｒ２は
【化５】
0005638394.tif 000006
のいずれかであり；
Ｒ３は水素原子であり；
Ｒ４は所望によりヒドロキシル基で置換されていてよいＣ４−Ｃ７アルキル基であり；
Ｘ１は硫黄原子またはＣＨ２であり；
Ｘ２は結合または酸素原子であり；
Ｒ５は水素原子であり；
Ｒ６は所望によりヒドロキシル、メチルスルホニル、メチルチアゾリルまたはＮＲ１０Ｒ１１で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ６は所望によりＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい５−６員飽和ヘテロ環式環であり；
ｊは１であり；
Ｒ７は水素またはハロゲン(特にフッ素)原子またはヒドロキシルまたはメトキシ基であり；
Ｚ１はＣ３アルキレン；
Ｘ３はＮＲ１２、＞Ｎ−ＣＯＲ１２、ＮＲ１２ＣＯまたは＞Ｎ−ＳＯ２Ｒ１２であり；
Ｙ１はメチレンであり；
Ｘ４は結合または酸素原子であり；
Ｒ５ａは水素原子であり；
Ａは単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール(特にフェニル)基であり；
Ｒ８はメチルであり；
ｎは０であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、各々メチル基であるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により酸素、Ｓ(Ｏ)ｖまたはＮＲ３６から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでよい５または６員飽和ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は所望によりＣ１−Ｃ６アルキル(それ自体所望によりＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよい)またはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノで置換されていてよく；
ｖは２であり；
Ｒ１２は水素原子、ＮおよびＮＲ１４から独立して選択される１個または２個の環員を含む５または６員飽和または不飽和ヘテロ環式環、または所望によりＮＲ１５Ｒ１６またはＲ１７で置換されていてよいＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ１４はメチルであり；
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して所望によりＯＲ２４で置換されていてよいＣ１−Ｃ２アルキル基であるか、または
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一体となって環窒素原子を含み、そして所望により第二の環窒素または酸素原子を含んでよい５−７員飽和ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は所望によりＯＲ２７、ＣＯ２Ｒ２７、ＣＯＲ２７、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはフェニルで置換されていてよく、後２者の基は所望によりＳ(Ｏ)ｆＲ３０またはＮＲ３０Ｒ３１で置換されていてよく；
ｆは２であり；
Ｒ１７はＣＯ２Ｒ３２またはＳ(Ｏ)ｇＲ３２であり；
ｇは０であり；そして
Ｒ２４、Ｒ２７、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、各々独立して水素原子またはメチル基である。
【００５０】
本発明の化合物の例は次のものを含む：
メチル ２−(３−((３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(４−((３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(３−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(４−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル １−(２−((３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)(３−(２−メトキシ−２−オキソエチル)ベンジル)アミノ)−２−オキソエチル)ピロリジン−２−カルボキシレート、
メチル ２−(３−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(３−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(３−((２−(４−アセチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)−Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(３−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−(４−(３−(ジメチルアミノ)プロピル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(３−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−((２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ４−((３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)(３−(２−メトキシ−２−オキソエチル)ベンジル)アミノ)−４−オキソブタノエート、
メチル ２−(３−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−４−(ジメチルアミノ)ブタンアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(３−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)メチルスルホンアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(３−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(４−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−((２−メトキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(３−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−３−(ジメチルアミノ)プロパンアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(３−((４−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)ブチルアミノ)メチル)フェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(４−((３−(２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘプタン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(４−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘプタン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(３−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
【００５１】
メチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、
メチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)アセテート、
メチル ２−(４−(２−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピルアミノ)−２−オキソエチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(３−(２−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピルアミノ)−２−オキソエチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(３−((３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピルアミノ)メチル)フェノキシ)アセテート、
メチル ２−(４−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−(３−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(４−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−モルホリノアセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(４−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−(４−フェニルピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(４−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−(ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘプタン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘプタン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)アセテート、
メチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
２−モルホリノエチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
２−(ジメチルアミノ)エチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
３−(ジメチルアミノ)プロピル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(３−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)−４−ヒドロキシフェニル)アセテート、
メチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェノキシ)アセテート、
メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(３−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−４−フルオロフェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
【００５２】
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)アセテート、
メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘプタン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(４−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル ２−(４−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−(メチルチオ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(２−ヒドロキシブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、
メチル ２−(３−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)−４−メトキシフェニル)アセテート、
３−(ジメチルアミノ)−２,２−ジメチルプロピル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
４−(ジメチルアミノ)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
３−モルホリノプロピル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
１−メチルピペリジン−４−イル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
４−(ピロリジン−１−イル)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(１−(２−メトキシエチル)ピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
４−(１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル)ブチル(４−{[２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル]メチル}フェニル)アセテート、
４−モルホリノブチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
【００５３】
２−(１−メチルピペリジン−４−イル)エチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
ピペリジン−４−イルメチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
４−(４−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−イル)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(Ｓ)−４−(ジメチルアミノ)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(Ｓ)−(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、
(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、
４−(ピロリジン−１−イル)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、
(Ｓ)−(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−ヒドロキシフェニル)アセテート、
(Ｓ)−(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−ヒドロキシフェニル)アセテート、
メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−ヒドロキシフェニル)アセテート、
(Ｓ)−４−(ピロリジン−１−イル)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−ヒドロキシフェニル)アセテート、
４−(ピロリジン−１−イル)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−ヒドロキシフェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(３−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−４−メトキシフェニル)アセテート、
(Ｓ)−(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(２−ヒドロキシブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
４−(ピロリジン−１−イル)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(３−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−４−メトキシフェニル)アセテート、
４−(ピロリジン−１−イル)ブチル ２−(３−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(３−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(Ｓ)−４−(ジメチルアミノ)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)アセテート、
【００５４】
(Ｓ)−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)アセテート、
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−ヒドロキシフェニル)アセテート、
２−ヒドロキシエチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、
４−(４−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−イル)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、
４−ヒドロキシブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、
３−(メチルスルホニル)プロピル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、
３−ヒドロキシプロピル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、
(Ｓ)−４−(ジメチルアミノ)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−(２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イルチオ)フェニル)アセテート、
４−(ピロリジン−１−イル)ブチル ２−(４−(２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イルチオ)フェニル)アセテート、
４−(ジメチルアミノ)ブチル ２−(３−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−４−メトキシフェニル)アセテート、
メチル ２−(３−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−４−メトキシフェニル)アセテート、
メチル ２−(３−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−４−ヒドロキシフェニル)アセテート、
(Ｓ)−２−(１−メチルピペリジン−４−イル)エチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)アセテート、
２−(４−メチルチアゾール−５−イル)エチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、
(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−ヒドロキシフェニル)アセテート、
４−(ジメチルアミノ)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−ヒドロキシフェニル)アセテート、
またはその薬学的に許容される塩。
【００５５】
上記の各々の化合物は、本発明の特定のおよび独立した局面を代表することは注意すべきである。
【００５６】
本発明は、さらに、上記の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって
(ａ)  Ｒ２が式(Ｉａ)の基であるとき、式(II)
【化６】
0005638394.tif 000007
〔式中、ｊ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物と、式(III)
Ｒ６−ＯＨ
〔式中、Ｒ６は式(Ｉ)において定義した通りである〕
の化合物を反応させるか；または
【００５７】
(ｂ)  Ｒ２が式(Ｉｂ)の基であるとき、式(IV)
【化７】
0005638394.tif 000008
〔式中、ｎ、Ａ、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａおよびＲ９は式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物と、式(Ｖ)
Ｒ８−ＯＨ
〔式中、Ｒ８は式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物を反応させるか；または
【００５８】
(ｃ)  Ｒ２が式(Ｉｂ)の基であって、Ｘ３がＮＨであり、そしてＹ１がＣ１−Ｃ６アルキレンであるとき、式(VI)
【化８】
0005638394.tif 000009
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＺ１は式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物と、式(VII)
【化９】
0005638394.tif 000010
〔式中、Ｙ２は−(Ｃ１−Ｃ５アルキル)ｊ−ＣＨＯであり、ｊは０または１であり、そしてＡ、ｎ、Ｘ４、Ｒ５ａ、Ｒ８およびＲ９は式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物を反応させ；
そして、所望により(ａ)、(ｂ)または(ｃ)の後、下記方法の１個以上を行う：
●  式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換する
●  何らかの保護基を除去する
●  薬学的に許容される塩を形成させる
ことを含む、方法を提供する。
【００５９】
方法(ａ)は、酸性条件下、例えば、塩酸または硫酸および溶媒として適当な式(III)のアルコールの存在下に行う。あるいは、本反応を、式(II)の酸をカップリング剤、例えばＰｙＢｏｐ(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)またはＨＡＴＵ(Ｏ−(７−アザベンゾ(bezo)トリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)で、有機溶媒、例えばＮ−メチルピロリジノン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはテトラヒドロフラン中、通常適当な塩基(例えばトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基)の存在下、例えば、０〜５０℃の範囲の温度で活性化させることにより行ってよい。
【００６０】
方法(ｂ)は、方法(ａ)に準じた方法で行い得る。
【００６１】
方法(ｃ)は、適当な還元剤(例えばナトリウムトリアセトキシボロハイドライド)の存在下、有機溶媒、例えば１−メチル−２−ピロリジノン、１,２−ジクロロエタンまたはテトラヒドロフラン中、例えば、０〜１５０℃の範囲の温度で行うのが好都合であり得る。あるいは、イミン中間体を、式(VI)および(VII)の化合物を、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、所望により酸、例えば酢酸の存在下、例えば室温〜１５０℃の範囲の温度で撹拌することにより予め形成させ得る。次いで還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムを添加して、Ｒ２が式(Ｉｂ)の基である式(Ｉ)の化合物を得ることができる。
【００６２】
式(IV)の化合物は、式(VI)の化合物と式(VIIａ)の化合物(式中、置換基は式(VII)において定義した意味を有する)を、上記方法(ｃ)を使用して反応させることにより製造し得る。
【化１０】
0005638394.tif 000011
【００６３】
あるいは、式(IV)の化合物を、対応する式(Ｉ)の化合物を、当分野で既知の技術に従い脱アルキル化することにより製造し得る。
【００６４】
Ｘ１がＣＨ２であり、Ｘ２が結合であり、そしてＲ５が水素原子である式(II)の化合物は、下記反応スキーム１に記載する通りに製造でき、ここで、ｊ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は式(II)において定義の通りであり、Ｅｔはエチル基であり、ＬＧは脱離基であり、そしてＲ４０はＣ１−Ｃ６アルキル基である。
【化１１】
0005638394.tif 000012
【００６５】
式(Ｃ)の化合物は、式(Ｂ)の化合物と塩基、例えば水素化ナトリウムを、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、例えば、０℃〜室温(２０℃)の温度で反応させ、続いて式(Ａ)の化合物を添加することにより製造し得る。次いで、本反応を、好ましくは、例えば、５０℃〜１００℃の温度に、所望により添加剤、例えばヨウ化カリウムの存在下で加熱する。
【００６６】
式(Ｄ)の化合物は、式(Ｃ)の化合物とグアニジンまたは炭酸グアニジンを、適当な溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中、例えば、５０〜１５０℃の範囲の温度で反応させることにより製造し得る。
【００６７】
式(Ｅ)の化合物は、式(Ｄ)の化合物とオキシ塩化リンを、例えば、５０〜１１０℃の温度で反応させることにより製造し得る。
【００６８】
式(Ｆ)の化合物を、式(Ｅ)の化合物と過剰の式Ｒ３Ｒ４ＮＨのアミンを、適当な溶媒、例えばブタノールまたは１,２−ジオキサン中、例えば、５０〜１５０℃の温度で反応させることにより製造し得る。あるいは、本反応を、マイクロ波中、例えば、５０〜２００℃の温度で行うことができる。
【００６９】
式(Ｇ)の化合物は、式(Ｆ)の化合物と還元剤、例えばリチウムアルミニウムハイドライドを、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、例えば、０〜６０℃の温度で反応させることにより、製造し得る。
【００７０】
式(Ｈ)の化合物は、式(Ｇ)の化合物と塩素化剤、例えば塩化チオニルを、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、例えば、０〜５０℃の温度で反応させることにより製造し得る。
【００７１】
式(Ｊ)の化合物は、式(Ｈ)の化合物とシアニド塩、例えばカリウムシアニドを、適当な溶媒、例えばジメチルスルホキシドまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(または両溶媒の混合物)中、例えば、室温〜５０℃の温度で反応させることにより製造し得る。
【００７２】
式(II)の化合物は、式(Ｊ)の化合物とアルカリ塩基、例えば水酸化カリウムを、適当な溶媒、例えばメタノールまたはエタノールおよび水中、例えば、５０℃〜１００℃の温度で反応させることにより製造し得る。
【００７３】
あるいは反応スキーム１における工程の順番を変えてよく、例えば、式(Ｅ)の化合物を工程(ｖ)〜(vi)に付し、次いで工程(iv)における通りアミンＲ３Ｒ４ＮＨで置換し得る。
【００７４】
反応スキーム１において、式(Ａ)の化合物は、既知技術を使用して容易に製造し得る。例えば、(Ａｖ)
【化１２】
0005638394.tif 000013
(式中、ＬＧは脱離基であり、Ｒ４０はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、ｊは１であり、そしてＲ７は保護基Ｐ１で保護されたヒドロキシルである)と呼ぶ式(Ａ)の化合物は、下記経路により製造し得る：
【化１３】
0005638394.tif 000014
【００７５】
式(Ａii)の化合物を、式(Ａｉ)の化合物と、式Ｐ１ＬＧ(式中、ＬＧは脱離基であり、そしてＰ１は適当なヒドロキシル保護基、例えばメチルまたはベンジルである)のアルキル化剤を、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、例えば、室温〜１００℃の温度で反応させることにより製造し得る。
【００７６】
式(Ａiii)の化合物は、式(Ａii)の化合物と還元剤、例えば、ジイソブチルアルミニウムハイドライド(ＤＩＢＡＬ−Ｈ)を、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、例えば、−６０℃〜室温の温度で反応させることにより製造し得る。
【００７７】
式(Ａiv)の化合物は、アルコールＲ４０ＯＨ存在下、式(Ａiii)の化合物のカルボニル化により製造し得る。本反応は、カルボニレーター(carbonylator)中、一酸化炭素(１−５バール)の圧力下、パラジウム触媒、例えばジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]Ｐｄ(II)ジクロロメタン付加物と共に、３０〜１５０℃の温度で行い得る。
【００７８】
ＬＧがクロライド脱離基である式(Ａｖ)の化合物は、式(Ａiv)の化合物と塩素化剤、例えば塩化チオニルを、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、例えば、０〜５０℃の温度で反応させることにより製造し得る。
【００７９】
式(Ｆ)の化合物はまた、式(VIII)の化合物と過剰の式Ｒ３Ｒ４ＮＨのアミンの反応によっても製造できる
【化１４】
0005638394.tif 000015
(式中、ｊ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ４０は上記で定義の通りであり、そしてＲ４１はＣ１−Ｃ６アルキルまたは１個以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたフェニル環と定義される)。
【００８０】
本反応は、適当な溶媒、例えばブタノールまたは１,２−ジオキサン中、例えば、５０〜１５０℃の温度で行い得る。あるいは、本反応は、マイクロ波中、例えば、５０〜２００℃の温度で行い得る。
【００８１】
式(VIII)の化合物は、式(Ｄ)の化合物と式(IX)の化合物、Ｒ４１ＳＯ２Ｃｌの反応により製造し得る。本反応は、適当な溶媒、例えばＤＣＭ、および塩基、例えばトリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基中、例えば、０〜５０℃の温度で行い得る。
【００８２】
式(Ｊ)の化合物はまた式(VIIIａ)の化合物と式Ｒ３Ｒ４ＮＨの反応によっても製造できる：
【化１５】
0005638394.tif 000016
〔式中、置換基は上記で定義した意味を有する。〕。式(VIIIａ)の化合物は、式(VIIIｂ)の化合物から、上記のスキームおよび反応条件を使用して製造し得る。
【００８３】
式(VIIIｂ)の化合物は、式(Ａ)の化合物を式(VIIIｃ)の化合物(式中、ＬＧは脱離基であり、Ｐはヒドロキシル保護基であり、そしてｊおよびＲ７は式(VIIIｂ)において定義の通りである)に変えて、反応スキーム１  工程(ｉ)および(ii)に従い、続いてヒドロキシル保護基Ｐを除去することにより製造し得る。
【化１６】
0005638394.tif 000017
【００８４】
式(Ｃ)の化合物はまた式(Ｘ)
【化１７】
0005638394.tif 000018
〔式中、ｊ、Ｒ１、Ｒ７およびＲ４０は上記の通りである。〕
の化合物の還元によっても製造できる。本反応は、触媒、例えばパラジウム／炭素の存在下、水素雰囲気(１−２０バール)下、適当な溶媒、例えばエタノール中、例えば、２０〜１００℃の温度で行い得る。
【００８５】
式(Ｘ)の化合物は、式(Ｂ)の化合物と式(XI)の化合物の反応により製造できる：
【化１８】
0005638394.tif 000019
〔式中、ｊ、Ｒ７およびＲ４０は上記の通りである。〕。本反応は、酢酸およびピペリジンの存在下、適当な溶媒、例えばトルエン中、例えば、５０〜１５０℃の温度で行い得る。
【００８６】
式(Ｊ)の化合物はまた下記反応スキーム１ａに記載する通りにも製造し得る：
【化１９】
0005638394.tif 000020
【００８７】
式(ｃ)の化合物は、式(ｂ)の化合物および式(ａ)の化合物(式中、Ｈａｌ＝臭素またはヨウ素であり、そしてｊ、Ｒ１およびＲ７は反応スキーム１で定義した通りである)のヘック反応により製造し得る。本反応は、パラジウム触媒、例えばＰｄ(ＯＡｃ)２またはＰｄ−１１８、塩基、例えば炭酸水素ナトリウムまたはジシクロヘキシルメチルアミン、およびテトラブチルアンモニウム(ammoniun)クロライドまたはブロマイドを使用して行い得る。本反応は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジメチルアセトアミド中、例えば、５０〜１５０℃の温度で行い得る。
【００８８】
式(ｄ)の化合物は、式(ｃ)の化合物とグアニジンまたは炭酸グアニジンを、適当な溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中、例えば、５０〜１５０℃の範囲の温度で反応させることにより製造し得る。
【００８９】
式(ｅ)の化合物(式中、ＬＧは脱離基、例えばハロゲンまたはアルキルスルホニルまたはベンジルスルホニル基である)は、式(ｄ)の化合物とオキシ塩化リンを、例えば、５０〜１１０℃の温度で反応させることにより製造し得る。あるいは、式(ｅ)の化合物は、式(ｄ)の化合物と、例えば、アルキルスルホニルクロライドを反応させることにより製造し得る。本反応は、溶媒、例えばジクロロメタン中、塩基、例えばトリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基の存在下、例えば、０〜５０℃の温度で行うのが簡便である。
【００９０】
式(Ｊ)の化合物は、式(ｅ)の化合物と過剰の式Ｒ３Ｒ４ＮＨのアミンを、適当な溶媒、例えばブタノールまたは１,４−ジオキサン中、例えば、５０〜１５０℃の温度で反応させることにより製造し得る。あるいは、本反応は、マイクロ波中、例えば、５０〜２００℃の温度で行い得る。
【００９１】
式(ａ)の化合物は市販されているか、または、既知技術を使用して容易に製造し得る。例えば、(ａｖ)
【化２０】
0005638394.tif 000021
〔式中、Ｈａｌはヨウ素であり、ｊは１であり、そしてＲ７は保護基Ｐ１(例えばメチル、エチルまたはベンジル)で保護されたヒドロキシルである。〕
と呼ぶ式(ａ)の化合物は、下記経路を使用して製造し得る。
【化２１】
0005638394.tif 000022
【００９２】
式(ａii)の化合物は、式(ａｉ)の化合物と還元剤、例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体を、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、例えば、室温〜８０℃の温度で反応させることにより製造し得る。
【００９３】
式(ａiii)の化合物は、式(ａii)の化合物と式Ｐ１ＬＧのアルキル化剤(式中、ＬＧは脱離基であり、そしてＰ１はヒドロキシル保護基である)を、塩基、例えば炭酸カリウム存在下、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、例えば、室温〜１００℃の温度で反応させることにより製造し得る。
【００９４】
式(ａiv)の化合物(式中、ＬＧはクロライド脱離基である)は、式(ａiii)の化合物と塩素化剤、例えば塩化チオニルを、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、例えば、０〜５０℃の温度で反応させることにより製造し得る。
【００９５】
式(ａｖ)の化合物は、式(ａiv)の化合物とシアニド塩、例えばカリウムシアニドを、適当な溶媒、例えばジメチルスルホキシドまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(または両溶媒の混合物)中、例えば、室温〜５０℃の温度で反応させることにより製造し得る。
【００９６】
Ｒ２が式(Ｉａ)の基であり、Ｘ１がＣＨ２であり、Ｘ２が結合であり、そしてＲ５が水素原子である式(Ｉ)の化合物は、式(ｆ)
【化２２】
0005638394.tif 000023
〔式中、ＬＧは脱離基であり、そしてｊ、Ｒ１、Ｒ６およびＲ７は式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物と、式
Ｒ３Ｒ４ＮＨ
〔式中、Ｒ３およびＲ４は式(Ｉ)において定義した通りである。〕
のアミンを、適当な溶媒、例えば１,４−ジオキサン中、例えば、５０〜１５０℃の温度で反応させることにより製造し得る。あるいは、本反応は、マイクロ波中、例えば、５０〜２００℃の温度で行い得る。
【００９７】
式(ｆ)の化合物は、式(ｃ１)の化合物から出発して、上記反応スキーム１ａに従い製造し得る。
【化２３】
0005638394.tif 000024
【００９８】
式(ｃ１)の化合物は、適当な芳香族性ブロマイドまたはアイオダイド(ｇ)を使用して反応スキーム１ａ  工程(ｉ)に従い、または化合物(ｈ)または(ｊ)から前記の方法を使用して製造し得る：
【化２４】
0005638394.tif 000025
【００９９】
反応スキーム１における式(Ｃ)の化合物は、式(ｋ)の化合物を用いた上記の通りのヘック反応によっても製造し得る：
【化２５】
0005638394.tif 000026
【０１００】
反応スキーム１ａにおける式(Ｊ)の化合物は、式(ｅ)の化合物(式中、ＬＧはクロロである)から、式(Ｐａ)の保護アミノ−アルコールとのパラジウムが触媒するカップリングによっても製造し得る。
【化２６】
0005638394.tif 000027
【０１０１】
本反応は、適当な溶媒、例えば１,４−ジオキサン中、酢酸パラジウムと９,９−ジメチル−４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテンから形成されたパラジウム触媒および塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で行い得る。本反応は、例えば、５０〜１５０℃の温度で行い得る。
【０１０２】
Ｘ１が硫黄原子である式(II)の化合物は、式(XII)の化合物と式(XIII)または(XIIIａ)の化合物(式中、ｊ、Ｒ１、Ｒ７およびＲ４０は上記の通りである)を反応させ、次いで反応スキーム１の式(Ｄ)からの工程に従い製造でき、または式(II)の化合物は、式(XIIIｂ)の化合物(式中、ｊ、Ｒ１およびＲ７は上記の通りである)から、反応スキーム１  工程(vi)−(vii)、(iii)−(iv)、次いで(viii)に従い製造し得る。
【化２７】
0005638394.tif 000028
【０１０３】
本反応は、適当な溶媒、例えばエチレングリコール、および塩基、例えば炭酸カリウム中、例えば、８０〜２００℃の温度で行い得る。
【０１０４】
Ｘ１が酸素原子である式(II)の化合物は、式(XIV)の化合物と式(XV)の化合物(式中、Ｒ４２は適当な脱離基であり、そしてｊ、Ｒ１、Ｒ７およびＲ４０は上記の通りである)を反応させ、次いで反応スキーム１の式(Ｃ)からの工程に従い、製造し得る。
【化２８】
0005638394.tif 000029
【０１０５】
本反応は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、および塩基、例えば炭酸カリウム中、例えば、２０〜１００℃の温度で行い得る。
【０１０６】
Ｘ１がＮＨ基である式(II)の化合物は、式(XVI)の化合物と式(XVII)の化合物(式中、ｊ、Ｒ１、Ｒ７およびＲ４０は上記の通りである)を反応させ、次いで反応スキーム１における式(Ｃ)からの工程に従い、製造し得る。ベンジル保護基は、経路中の好都合な工程で水素化により除去してよい。
【化２９】
0005638394.tif 000030
【０１０７】
本反応は、適当な溶媒、例えばトルエン、および触媒、例えば酢酸ロジウム中、例えば、５０〜１５０℃の温度で行い得る。
【０１０８】
Ｚ１が直鎖状Ｃ３−Ｃ６アルキレン基である式(VI)の化合物は、下記反応スキーム２に従い製造でき、式中、ＰＧは窒素保護基であり、そしてＲ１、Ｒ３およびＲ４は式(Ｉ)において定義した通りである。
【化３０】
0005638394.tif 000031
【０１０９】
式(Ｌ)の化合物は、式(Ｋ)の化合物と過剰の式Ｒ３Ｒ４ＮＨのアミン(式中、Ｒ３およびＲ４は上記の通りである)を、適当な溶媒、例えばブタノールまたは１,２−ジオキサン中、例えば、５０〜１５０℃の温度で反応させることにより製造し得る。あるいは、本反応を、マイクロ波中、例えば、５０〜２００℃の温度で行い得る。
【０１１０】
式(Ｍ)の化合物は、式(Ｌ)の化合物とヨウ素を、塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下、適当な有機溶媒、例えばジクロロメタン中、水と共に反応させることにより製造し得る。本反応は、好ましくは、例えば、５０〜１５０℃の温度で行う。
【０１１１】
式(Ｎ)の化合物は、式(Ｍ)の化合物と式(XVIII)
ＨＣ≡Ｃ(ＣＨ２)１−４Ｎ−ＰＧ
〔式中、ＰＧは窒素保護基である。〕
の化合物を反応させることにより、製造し得る。本反応は、パラジウム触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、ヨウ化銅(Ｉ)および塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行い得る。本反応は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、例えば、５０〜１５０℃の温度で行い得る。
【０１１２】
式(Ｐ)の化合物は、式(Ｎ)の化合物の、水素化条件下での還元により製造し得る。本反応は、触媒、例えばパラジウム／炭素を用い、水素雰囲気(１−２０バール)下、適当な溶媒、例えばエタノール中、例えば、２０〜１００℃の温度で行い得る。
【０１１３】
式(VI)の化合物は、当分野で既知の技術に従い式(Ｐ)の化合物から窒素保護基を除去することにより製造し得る。
【０１１４】
あるいは、スキーム２における工程の順番を次の通り変えてよい：
【化３１】
0005638394.tif 000032
【０１１５】
式(Ｐ)の化合物はまた反応スキーム４に従い製造してもよく、式中、ＬＧ１は脱離基であり、そしてＲ１およびＰＧは上記の通りである。
【化３２】
0005638394.tif 000033
式(Ｑ)および(Ｒ)の化合物は、上記の方法に準じて製造できる。
【０１１６】
式(Ｓ)の化合物は、式(Ｒ)の化合物から、ヒドロキシル基の活性化により製造できる。ＬＧ１が塩素であるとき、本反応は、式(Ｒ)の化合物とオキシ塩化リンを、例えば、５０〜１１０℃の温度で反応させることにより行い得る。あるいは、ＬＧ１が式(VIII)で定義したＯＳＯ２Ｒ４１であるとき、式(Ｒ)の化合物を、式Ｒ４１ＳＯ２Ｃｌの化合物と反応し得る。本反応は、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、および塩基、例えばトリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基中、例えば、０〜５０℃の温度で行い得る。
【０１１７】
式(Ｐ)の化合物は、式(Ｓ)の化合物と過剰の式Ｒ３Ｒ４ＮＨのアミン(式中、Ｒ３およびＲ４は上記の通りである)を、適当な溶媒、例えばブタノールまたは１,２−ジオキサン中、例えば、５０〜１５０℃の温度で反応させることにより製造し得る。あるいは、本反応を、マイクロ波中、例えば、５０〜２００℃の温度で行い得る。
【０１１８】
式(III)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(VIIIａ)、(VIIIｂ)、(VIIIｃ)、(IX)、(Ｘ)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIIIａ)、(XIIIｂ)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)の化合物およびさらなる式(II)の化合物は市販されているか、文献から既知であるか、または、既知技術を使用して容易に製造し得る。
【０１１９】
式(Ｉ)の化合物を、慣用法を使用して他の式(Ｉ)の化合物に変換してよい。例えば、Ｒ２が式(Ｉｂ)の基であり、そしてＸ３がＮＨである式(Ｉ)の化合物を、式Ｒ１２ＳＯ２Ｃｌの化合物との反応により、Ｘ３が＞ＮＳＯ２Ｒ１２である対応する式(Ｉ)の化合物に変換し得る。本反応は、有機溶媒、例えばジクロロメタンまたはアセトニトリル中、塩基、例えばピリジンまたはトリエチルアミンの存在下で行うのが適切である。０〜８０℃の範囲の温度を用いるのが適切である。
【０１２０】
さらに、Ｒ２が式(Ｉｂ)の基であり、そしてＸ３がＮＨである式(Ｉ)の化合物を、式Ｒ１２ＣＯＣｌの化合物との反応により、Ｘ３が＞ＮＣＯＲ１２である対応する式(Ｉ)の化合物に変換し得る。本反応は、有機溶媒、例えばジクロロメタンまたはアセトニトリル中、塩基、例えばピリジンまたはトリエチルアミンの存在下で行うのが適切である。０〜８０℃の範囲の温度を用いるのが適切である。あるいは、本反応を、有機溶媒、例えばＮ−メチルピロリジノン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはテトラヒドロフラン中、通常適当な塩基(例えばトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基)の存在下、例えば、０〜５０℃の温度で式Ｒ１２ＣＯ２Ｈの酸をカップリング剤、例えばＨＡＴＵまたはＰｙＢＯＰで活性化させることにより行い得る。
【０１２１】
なおさらに、Ｒ２が式(Ｉｂ)の基であり、Ｘ３がＮＨである式(Ｉ)の化合物を、クロロアセチルクロライド、続いて式Ｒ１５Ｒ１６ＮＨのアミンとの反応により、Ｘ３が＞ＮＣＯＣＨ２ＮＲ１５Ｒ１６である対応する式(Ｉ)の化合物に変換し得る。第一工程は、有機溶媒、例えばジクロロメタンまたはアセトニトリル中、一当量のクロロアセチルクロライドと行うのが適切である。０〜３０℃の範囲の温度を用いるのが適切である。第二工程において、本反応は、有機溶媒、例えばジクロロメタンまたはアセトニトリル中、過剰のアミンＲ１５Ｒ１６ＮＨを用いて行うのが適切である。０〜１００℃の範囲の温度を用いるのが適切である。
【０１２２】
Ｒ２が式(Ｉｂ)の基であり、Ｘ３がＮＲ１２ＣＯまたはＮＲ１２ＳＯ２である式(Ｉ)の化合物は、式(XIX)の化合物と式(XX)の化合物の反応により製造し得る：
【化３３】
0005638394.tif 000034
〔式中、Ｒ５０はＳＯ２−ＬＧ２またはＣＯ−ＬＧ２であり、ＬＧ２は適当な脱離基、例えば塩素であり、そして残りの置換基は式(Ｉ)において定義した通りである。〕。本反応は、有機溶媒、例えばジクロロメタンまたはアセトニトリル中、塩基、例えばピリジンまたはトリエチルアミンの存在下で行うのが適切である。０〜８０℃の範囲の温度を用いるのが適切である。あるいは、Ｒ５０＝ＣＯ２Ｈであるとき、本反応は、有機溶媒、例えばＮ−メチルピロリジノン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはテトラヒドロフラン中、通常適当な塩基(例えばトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基)の存在下、例えば、０〜５０℃の温度で、カップリング剤、例えばＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ(１−プロパンホスホン酸環状無水物)またはＰｙＢＯＰを用いた活性化により行い得る。
【０１２３】
Ｒ２が式(Ｉｂ)の基であり、Ｘ３がＮＲ１２ＣＯまたはＮＲ１２ＳＯ２である式(IV)の化合物は、上記と類似の条件を使用した式(XIX)の化合物と式(XXI)の化合物の反応により製造し得る。
【化３４】
0005638394.tif 000035
【０１２４】
式(XIX)の化合物は、式(VI)の化合物とアルデヒドまたはケトンを、標準還元的アミノ化条件下で反応させることにより製造し得る。
【０１２５】
Ｒ２が式(XXII)の基である式(II)の化合物は、式(XXIII)の化合物と式(XXIV)の化合物の反応により製造し得る：
【化３５】
0005638394.tif 000036
〔式中、Ｒ４３はＨまたはメチルであり、そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ４は上記の通りである。〕。本反応は、酸条件下、例えば、水性塩酸中、高温で行う。
【０１２６】
式(XXIII)の化合物は、スキーム５に従い、製造し得る：
【化３６】
0005638394.tif 000037
【０１２７】
式(Ａ２)の化合物は、式(Ａ１)の化合物と式Ｒ３Ｒ４ＮＨのアミンを反応させることにより、製造し得る。本反応は、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、有機溶媒、例えばメタノール中で行い得る。５０〜１００℃の範囲の温度が好ましい。
【０１２８】
Ｒ１がメチルである式(Ａ３)の化合物は、式(Ａ２)の化合物とテトラメチルスタンナンの反応により製造し得る。本反応は、触媒、例えばＰｄ(ＰＰｈ３)４の存在下、有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で行い得る。５０〜１２０℃の範囲の温度が好ましい。Ｒ１がアルコキシまたはアルキルチオールである式(Ａ３)の化合物は、式(Ａ２)の化合物と適当なアルコール、またはアルキルチオールを、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で反応させることにより、製造し得る。
【０１２９】
式(Ａ４)の化合物は、式(Ａ３)の化合物と還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムを反応させることにより、製造し得る。本反応は、有機溶媒、例えばメタノール中、０〜５０℃の範囲の温度で行い得る。
【０１３０】
Ｒ２が式(Ｉａ)の基であり、Ｘ１がＣＨ２であり、そしてＸ２がＯである式(Ｉ)の化合物は、式(XXV)の化合物と式(XXVI)の化合物の反応により行い得る：
【化３７】
0005638394.tif 000038
〔式中、ＬＧ３は脱離基、例えば塩素、臭素またはメシレートであり、そしてｊ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式(Ｉ)において定義した通りである。〕。本反応は、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、２０〜１００℃の範囲の温度で行い得る。
【０１３１】
式(XXV)の化合物は、下記スキーム６に従い、製造し得る：
【化３８】
0005638394.tif 000039
〔式中、ｊ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は上記の通りであり、そしてＰ’は水素または保護基である。〕。
【０１３２】
式(Ｂ２)の化合物は、式(Ｂ１)の化合物とグアニジンまたは炭酸グアニジンを、適当な溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中、例えば、５０〜１５０℃の範囲の温度で反応させることにより、製造し得る。
【０１３３】
式(Ｂ３)の化合物は、式(Ｂ２)の化合物と式Ｒ４１ＳＯ２Ｃｌの化合物を、続いて式Ｒ３Ｒ４ＮＨのアミンを反応させることによる２工程で製造し得る。第一工程は、適当な溶媒、例えばＤＣＭ、および塩基、例えばトリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基中、例えば、０〜５０℃の温度で行い得る。第二工程は、適当な溶媒、例えばブタノールまたは１,２−ジオキサン中、例えば、５０〜１５０℃の温度で行い得る。あるいは、本反応は、マイクロ波中、例えば、５０〜２００℃の温度で行い得る。
【０１３４】
Ｒ２が式(Ｉｂ)の基であり、Ｘ３がＮＲ１２ＣＯＮＲ１３またはＮＲ１３ＣＯＮＲ１２である式(Ｉ)の化合物は、式(XXVII)の化合物と式(XXVIII)の化合物の反応により製造し得る：
【化３９】
0005638394.tif 000040
〔式中、Ｒ５１はＣｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２／Ｒ１３−と定義され、そしてｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｚ１、Ｙ１、Ａ、Ｘ４、Ｒ９、Ｒ５ａおよびＲ８は上記の通りである。〕。本反応は、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、および塩基、例えばトリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基中、例えば、０〜５０℃の温度で行い得る。
【０１３５】
Ｒ２が式(Ｉｂ)の基である式(Ｉ)の化合物は、式(XXIX)または(XXX)の化合物から、スキーム１と同じ方法および上記の実行可能な化学を使用して製造し得る。この経路は、例えば、式(XXIX)および(XXX)におけるＸ３がＳ(Ｏ)ｐまたはＯであるとき、適切である。
【化４０】
0005638394.tif 000041
【０１３６】
式(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)および(XXX)の化合物は市販されているか、文献から既知であるか、または、既知技術を使用して容易に製造し得る。
【０１３７】
当業者には、本発明の方法において、試薬中のある種の官能基、例えばフェノール、ヒドロキシルまたはアミノ基が保護基により保護される必要があるかもしれないことは当然である。故に、式(Ｉ)の化合物の方法は、適当な工程で、１個以上の保護基の除去を含み得る。
【０１３８】
官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
【０１３９】
上記式(Ｉ)の化合物を、その薬学的に許容される塩、好ましくは酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、サッカリン(例えばモノサッカリン)塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩(キシナホ酸塩)、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換してよい。
【０１４０】
式(Ｉ)の化合物は、立体異性形態で存在できる。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体(アトロプ異性体を含む)およびラセミ体を含むその混合物の使用を包含することは理解されるべきである。互変異性体およびその混合物の使用も、本発明の一局面を較正する。エナンチオマー的に純粋な形態が特に望ましい。
【０１４１】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は医薬として、特にトール様受容体(特にＴＬＲ７)活性のモジュレーターとしての活性を有し、故に下記のものの処置に使用し得る：
１. 呼吸器：次のものを含む気道の閉塞性疾患：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息を含み、間欠性および持続性のおよび全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の原因の喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および、結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染症を含む慢性感染に合併する線維症を含む、肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態と関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む、鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎；通年性および神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性アレルギー性鼻炎を含む、急性および慢性鼻炎；鼻のポリープ症；感冒、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染；
【０１４２】
２. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害；
【０１４３】
３. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響する自己免疫性、変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス性、真菌性、および細菌性を含む感染症；
【０１４４】
４. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
【０１４５】
５. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後または輸血後の急性および慢性のもの；または慢性移植片対宿主病；
【０１４６】
６. リウマチ性関節炎、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群およびセザリー症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害；
【０１４７】
７. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍を含む一般的癌および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に作用する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫の処置；転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む；および
【０１４８】
８. 感染症：ウイルス性疾患、例えば性器疣贅、一般的疣贅、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、痘瘡、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)、ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、水痘帯状疱疹ウイルス(ＶＺＶ)、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザ；細菌疾患、例えば結核およびマイコバクテリウム・アビウム、ハンセン病；他の感染症、例えば真菌疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、カリニ肺炎、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染およびリーシュマニア症。
【０１４９】
故に、本発明は、治療に使用するための、前記の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１５０】
さらなる局面において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、前記の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１５１】
本明細書の文脈において、用語“治療”は、これに反する記載がない限り、“予防”も含む。用語“治療的”および“治療的に”もこれに準じて解釈すべきである。
【０１５２】
予防は、問題の疾患または状態に先行するエピソードが現れているか、または、別の点でリスクが高いと見なされるヒトの処置に特に適切であると期待される。特定の疾患または状態を発症するリスクのあるヒトは、一般に、該疾患または状態の家族歴を有するか、または遺伝子試験またはスクリーニングで該疾患または状態の発症に特に感受性であることが同定されているヒトを含む。
【０１５３】
特に、本発明の化合物(薬学的に許容される塩を含む)は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＰＶ、細菌感染症および皮膚症の処置に使用できる。
【０１５４】
本発明は、さらに、異常細胞増殖を含む、またはこれに起因する疾患または状態(例えば癌)を処置する、またはリスクを減らす方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の前記の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０１５５】
本発明はまた、閉塞性気道疾患または状態(例えば喘息またはＣＯＰＤ)を処置する、またはリスクを減らす方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の前記の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０１５６】
上記使用について投与する投与量は、当然、用いる化合物、投与方式、所望の処置および適応する障害によって変わる。例えば、本発明の化合物の１日投与量は、吸入するならば、０.０５マイクログラム／キログラム体重(μg／kg)〜１００マイクログラム／キログラム体重(μg／kg)の範囲であり得る。あるいは、本化合物を経口で投与するならば、本発明の化合物の１日投与量は０.０１マイクログラム／キログラム体重(μg／kg)〜１００ミリグラム／キログラム体重(mg／kg)の範囲であり得る。
【０１５７】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩はそれ自体で使用してもよいが、一般に式(Ｉ)化合物／塩(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わさった医薬組成物の形で投与する。適当な医薬製剤の慣用の選択および製造のための慣用法は、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
【０１５８】
投与方式によって、本医薬組成物は、好ましくは０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５〜８０％ｗ、さらに好ましくは０.１０〜７０％ｗ、より好ましくは０.１０〜５０％ｗの活性成分を含み、全ての重量パーセントは全組成物に基づく。
【０１５９】
本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に前記の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物も提供する。
【０１６０】
本発明は、さらに、本発明の医薬組成物の製造方法であって、前記の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、方法を提供する。
【０１６１】
医薬組成物は、例えば、クリーム、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン(ＨＦＡ)エアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形で、例えば、Turbuhaler(登録商標)として既知の吸入器中の製剤の形で、局所的に(例えば皮膚または肺および／または気道に)；または例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形での経口投与により；または注射用の滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョン(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸液を含む)の形の非経腸投与により；または坐薬の形の直腸投与により、全身的に投与してよい。
【０１６２】
本発明の化合物(薬学的に許容される塩を含む)の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアロゾルは、経口または経鼻吸入により投与し得る。吸入に関して、本化合物は望ましくは粉砕されている。粉砕した化合物は、好ましくは１０マイクロメートル(μm)未満の質量平均直径を有し、噴射剤混合物に分散剤、例えばＣ８−Ｃ２０脂肪酸またはその塩(例えば、オレイン酸)、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルサッカライド、過フッ素化またはポリエトキシル化界面活性剤、または他の薬学的に許容される分散剤の助けを借りて懸濁させ得る。
【０１６３】
本発明の化合物はまた乾燥粉末吸入器の手段により投与してもよい。吸入器は単回または多投与量吸入器であってよく、呼吸作動式(breath actuated)乾燥粉末吸入器であってよい。
【０１６４】
一つの可能性は、粉砕した本発明の化合物と担体物質、例えば、モノ、ジまたはポリサッカライド、糖アルコール、または他のポリオールとの混合である。適当な担体は、糖類、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール；およびデンプンである。あるいは  粉砕した化合物を他の物質でコーティングしてよい。粉末混合物も、各々所望の量の活性化合物を含む硬ゼラチンカプセルに分配してもよい。
【０１６５】
他の可能性は、粉砕した粉末を、吸入工程中に破壊する球体に加工することである。この球体化粉末を、例えば、Turbuhaler(登録商標)の、多回吸入器の貯蔵部に充填してよく、当該吸入器において投与量単位が所望量を定量し、それがその後患者により吸入される。このシステムで、活性成分は、担体物質を伴いまたは伴わず、患者に送達される。
【０１６６】
経口投与のために、本発明の化合物をアジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ポテトデンプン、コーンデンプンまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン；および／または平滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、蝋、パラフィンなどと混合し、次いで錠剤に圧縮してよい。コーティング錠が必要であれば、上記の通り製造したコアを、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液でコーティングしてよい。あるいは、錠剤を、易揮発性の有機溶媒に溶解した適当なポリマーでコーティングしてよい。
【０１６７】
軟ゼラチンカプセルの製造のために、本発明の化合物を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合し得る。硬ゼラチンカプセルは、上記の錠剤用賦形剤のいずれかを使用した、化合物の顆粒を含み得る。また本発明の化合物の液体または半固体製剤を硬ゼラチンカプセルに充填してもよい。
【０１６８】
経口適用用液体製剤は、シロップまたは懸濁液、例えば、本発明の化合物を含む溶液の形であってよく、バランスは糖およびエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である。所望によりかかる液体製剤は、着色剤、香味剤、サッカリンおよび／またはカルボキシメチルセルロースを濃化剤としてまたは当業者に既知の他の賦形剤を含んでよい。
【０１６９】
本発明の化合物(すなわち、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩)を、上記状態の処置に使用される他の化合物と共に投与してもよい。
【０１７０】
それ故に、本発明は、さらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤を、記載した１種以上の状態の処置のための他の１種または多種の治療剤と同時に、または連続的に、または組み合わせ製剤として投与する、組み合わせ治療に関する。
【０１７１】
前記の抗癌治療は、唯一の治療として適用してよく、または本発明の化合物に加えて、一般的な手術または放射線療法または化学療法も含んでよい。かかる化学療法は、抗腫瘍剤の下記カテゴリーの１つ以上を含み得る：−
(ｉ)  内科的腫瘍学で使用されている、他の抗増殖性／抗新生物剤およびそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミドおよびニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えばゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシウレア)；抗腫瘍性抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン類)；有糸分裂阻害剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイドおよびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類およびポロキナーゼ阻害剤)；およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン)；
【０１７２】
(ii)  細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン類(例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよびシプロテロン酢酸塩)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン)、プロゲストーゲン類(例えばメゲストロール酢酸塩)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)および５α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド；
【０１７３】
(iii)  抗侵襲剤(例えば４−(６−クロロ−２,３−メチレンジオキシアニリノ)−７−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エトキシ]−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン(ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１)およびＮ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−{６−[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ}チアゾール−５−カルボキサミド(ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661)のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、およびマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体)；
【０１７４】
(iv)  増殖因子機能の阻害剤：例えば、かかる阻害剤は増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体(例えば抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツマブ[HerceptinＴＭ]、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ[Erbitux, C225]およびStern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29に開示された任意の増殖因子または増殖因子受容体抗体)を含む；かかる阻害剤はまた、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞増殖因子ファミリー阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)−キナゾリン−４−アミン(ＣＩ１０３３)、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えばラパチニブ、肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤、血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤、例えばイマチニブ、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤(例えばＲａｓ／Ｒａｆシグナリング阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ(ＢＡＹ４３−９００６))、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナリングの阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体(インシュリン様増殖因子)キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤(例えばＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８およびＡＸ３９４５９)およびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えばＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤；
【０１７５】
(ｖ)  抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するもの、[例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(AvastinＴＭ)およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば４−(４−ブロモ−２−フルオロアニリノ)−６−メトキシ−７−(１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ)キナゾリン(ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１の実施例２)、４−(４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ)−６−メトキシ−７−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)キナゾリン(ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２の実施例２４０)、バタラニブ(ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５)およびＳＵ１１２４８(スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４)、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に開示されたような化合物および他の機構により作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能阻害剤およびアンジオスタチン)]；
【０１７６】
(vi)  血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示された化合物；
【０１７７】
(vii)  アンチセンス治療、例えば上記のものを標的とするもの、例えばＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
【０１７８】
(viii)  例えば、異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置き換える方法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用したＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)法および患者の化学療法または放射線療法に対する耐容性を高める方法、例えば多剤耐性遺伝子治療を含む、遺伝子治療法；および
【０１７９】
(ix)  例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボ法、例えばサイトカイン類、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるための方法、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用した方法、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用した方法および抗イディオタイプ抗体を使用した方法を含む、免疫治療法。
【０１８０】
さらに、炎症性疾患ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明の化合物を、腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−アルファ)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばRemicade、CDP-870およびアダリムマブ)およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(例えばEnbrel)；局所投与であれ、全身投与であれ、非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路のいずれで投与するものであれ)；メトトレキサート、レフノミド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤のような薬剤と組み合わせてよい。
【０１８１】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ABT-761；フェンレウトン；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えばZeneca ZD-2138；化合物SB-210661；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばL-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えばL-746,530；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばMK-591、MK-886、およびBAY x 1005の組み合わせに関する。
【０１８２】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、フェノチアジン−３−１ｓ、例えばL-651,392；アミジノ化合物、例えばCGS-25019c；ベンゾキサルアミン類、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド類、例えばBIIL284/260；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、およびBAY x 7195から成る群から選択されるロイコトリエン(ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４)の受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１８３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ４Ｄ阻アイソフォーム害剤、またはＰＤＥ５阻害剤を含む、選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組み合わせに関する。
【０１８４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、経口的、局所的または非経腸的に適用される；ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンの組み合わせに関する。
【０１８５】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ヒスタミン４型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１８６】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリンまたは塩酸エチルノルエピネフリンの組み合わせに関する。
【０１８７】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニスト例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、イプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピンまたはテレンゼピンを含む抗コリン剤の組み合わせに関する。
【０１８８】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、およびピルブテロールの組み合わせに関する。
【０１８９】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、クロモン、例えばナトリウムクロモグリケートまたはネドクロミルナトリウムの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)模倣剤の組み合わせに関する。
【０１９０】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾンの組み合わせに関する。
【０１９１】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤の組み合わせに関する。
【０１９２】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１９３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロン；インターロイキン(ＩＬ)１〜１５を含むＩＬ、およびサイトカインシグナリング経路に作用する薬剤を含むインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤を含む、サイトカインまたはサイトカイン機能のモジュレーターの組み合わせに関する。
【０１９４】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはアンタゴニストまたはＩｇ機能を調節する抗体、例えば抗ＩｇＥ(オマリズマブ)の組み合わせに関する。
【０１９５】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、他の全身的または局所的に適応する抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組み合わせに関する。
【０１９６】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組み合わせに関する。
【０１９７】
さらなる局面において、本発明は、前記の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および１個以上下記から選択される薬剤の組み合わせ(例えばＣＯＰＤ、喘息またはアレルギー性鼻炎の処置のための)を提供する：
・  非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ−受容体)アゴニスト；
・  選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト(例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロールまたはインダカテロール)；
・  ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えばＰＤＥ４阻害剤)；
・  プロテアーゼ阻害剤(例えば好中球エラスターゼまたはマトリックスメタロプロテアーゼＭＭＰ−１２阻害剤)；
・  グルココルチコイド；
・  抗コリン剤；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター(例えばＣＣＲ１受容体アンタゴニスト)；および
・  キナーゼ機能の阻害剤(例えばキナーゼｐ３８またはＩＫＫ)。
【０１９８】
本発明はまた、前記の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である第一活性成分の製剤、および
・  非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ−受容体)アゴニスト；
・  選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト；
・  ホスホジエステラーゼ阻害剤；
・  プロテアーゼ阻害剤；
・  グルココルチコイド；
・  抗コリン剤；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター；または
・  キナーゼ機能の阻害剤；
である第二活性成分の製剤を、組み合わせて含む、治療において同時に、連続的にまたは別々に使用するための、医薬品を提供する。
【０１９９】
他の局面において、本発明は、前記の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である第一活性成分の製剤、および
・  非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ−受容体)アゴニスト；
・  選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト；
・  ホスホジエステラーゼ阻害剤；
・  プロテアーゼ阻害剤；
・  グルココルチコイド；
・  抗コリン剤；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター；または
・  キナーゼ機能の阻害剤；
である第二活性成分の製剤、およびそれを必要とする患者に対するこれらの製剤の同時の、連続的なまたは別々の投与のための指示書を含む、キットを提供する。
【０２００】
本発明を下記説明的実施例を参照してさらに説明する。
【０２０１】
特にことわらない限り、反応は窒素下で行い、有機溶液は硫酸マグネシウムで乾燥させた。ＲＰＨＰＬＣは、アセトニトリルおよび水性アンモニウム酢酸塩、アンモニア、ギ酸またはトリフルオロ酢酸のいずれかを、適宜緩衝剤として使用する、Waters Symmetry C8、Xterra、XBridgeまたはPhenomenex Geminiカラムを用いた逆相分取ＨＰＬＣを意味する。カラムクロマトグラフィーをシリカゲル上で行った。ＳＣＸでの処理は、混合物をＳＣＸに吸着させ、適当な溶媒、例えばメタノールまたはアセトニトリルで溶出させ、次いで遊離塩基生成物を水性アンモニア／メタノールで溶出させることを意味する。
【０２０２】
下記略語を実施例中で使用する：
【表１】
0005638394.tif 000042
【０２０３】
装置詳細：
○  PANalytical CubiX PROマシンで、０.０２°インクリメントあたり１００秒暴露での、走査範囲２°〜４０°  ２φにわたるφ−φ配置。Ｘ線を４５kVおよび４０mAで操作する銅の長−高精度焦点管で発生させた。銅Ｘ線の波長は１.５４１８Åであった。データを〜２mgの本化合物を載せたゼロ背景ホルダー上に回収した。ホルダーはシリコンの単結晶製であり、それは、非回折平面に沿って切断され、次いで光学的平面仕上げに磨いた。Ｘこの表面へのＸ線投射は、Bragg消光により打ち消された。
【０２０４】
実施例１
メチル ２−(３−((３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)アセテート
【化４１】
0005638394.tif 000043
(ｉ)  ６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２,４−ジアミン
２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン(１０ｇ)およびペンチルアミン(２０ml)をジオキサン(１００mL)中で合わせ、４２時間還流した。溶媒を蒸発させ、生成物をＤＣＭに取り込み、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、副題化合物８.３ｇを得た。
LC-MS m/z 195 ESI
【０２０５】
(ii)  ５−ヨード−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２,４−ジアミン
ＤＣＭ(３００mL)中のヨウ素(１１.９２ｇ)の溶液を、水(２００mL)中の工程(ｉ)からの生成物(８.３ｇ)および水酸化ナトリウム(３.４２ｇ)の撹拌している混合物に添加した。反応混合物をｒｔで一夜撹拌した。有機層を分離し、メタ重硫酸ナトリウム溶液、次いで塩水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下蒸発させた。生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ；９５：５で溶出するクロマトグラフィーで精製して、副題化合物１１ｇを得た。
LC-MS m/z 321 ESI
【０２０６】
(iii)  ｔｅｒｔ−ブチル ３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロプ−２−イニルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルプロプ−２−イニルカルバメート(７.２７ｇ)をＴＨＦ(５０mL)に溶解し、短く窒素でパージし、次いでヨウ化銅(Ｉ)(０.２９８ｇ)を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで工程(ii)からの生成物(５ｇ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.９０３ｇ)およびＴＥＡ(１０mL)を添加した。反応混合物を７０℃で２０時間加熱し、次いでｒｔに冷却した。有機層を水および塩水で洗浄し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに取り込み、ＳＣＸ樹脂を介して精製した。生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ９５：５で溶出するクロマトグラフィーでさらに精製して、副題化合物３.７ｇを得た。
LC-MS m/z 348 ESI
【０２０７】
(iv)  ｔｅｒｔ−ブチル ３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピルカルバメート
工程(iii)からの生成物(３.７ｇ)をＥｔＯＨ(１００mL)に溶解し、次いで５％Ｐｄ／Ｃ(３００mg)を添加した。反応混合物を３バールで１６時間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させて、副題化合物３.８ｇを得た。
LC-MS m/z 352 ESI
【０２０８】
(ｖ)  ５−(３−アミノプロピル)−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２,４−ジアミン
工程(iv)からの生成物(３.８ｇ)をＤＣＭ(１００mL)およびＴＦＡ(３５mL)に溶解し、反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨに取り込んだ。生成物をＳＣＸ樹脂を介して精製して、副題化合物２.３ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 6.79 - 6.71 (m, 1H), 5.51 - 5.44 (m, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 4H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.57 - 1.36 (m, 4H), 1.33 - 1.18 (m, 4H), 0.87 (t, 3H)
LC-MS m/z 252 ESI
【０２０９】
(vi)  メチル ２−(３−((３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)アセテート
工程(ｖ)からの生成物(１ｇ)をＴＨＦ(３０mL)に溶解し、次いで酢酸(０.２３９ｇ、０.２３ml)およびメチル ２−(３−ホルミルフェニル)アセテート(０.７０９ｇ)、続いてＭｅＯＨ(０.５mL)を添加した。反応混合物をｒｔで７２時間撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(０.１５０６ｇ)を添加した。２時間後さらに水素化ホウ素ナトリウム(０.０４５２ｇ)を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム(０.１５０６ｇ)を添加し、２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を蒸発させ、生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ９７：３〜８０：２０で溶出するクロマトグラフィーで精製して、表題化合物０.５ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.31 - 7.18 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 6.54 (t, 1H), 5.48 (d, 2H), 3.65 (d, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 2.35 (t, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.55 - 1.39 (m, 4H), 1.29 - 1.16 (m, 4H), 0.84 (t, 3H)
LC-MS m/z 414 ESI
【０２１０】
実施例２
メチル ２−(４−((３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)アセテート
【化４２】
0005638394.tif 000044
実施例１  工程(ｖ)からの生成物(０.３ｇ)およびメチル ２−(４−ホルミルフェニル)アセテート(０.２１３ｇ)をＴＨＦ(２０mL)中で合わせ、酢酸(０.０７２ｇ)を添加し、反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(０.０６７７ｇ)およびＭｅＯＨ(３滴)を添加し、反応混合物を７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をＭｅＯＨに溶解し、ＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物０.３ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.28 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.58 - 6.54 (m, 1H), 5.50 - 5.45 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.61 (d, 2H), 3.29 (s, 4H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.54 - 1.39 (m, 4H), 1.28 - 1.18 (m, 3H), 0.85 (t, 3H)
LC-MS m/z 414 ESI
【０２１１】
実施例３
メチル ２−(３−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート
【化４３】
0005638394.tif 000045
(ｉ)  メチル ２−(３−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−クロロアセトアミド)メチル)フェニル)アセテート
実施例１からの生成物(０.１ｇ)をＭｅＣＮ(１０mL)に溶解し、クロロアセチルクロライド(０.０２７ｇ)を添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、溶媒を蒸発させて、副題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した
LC-MS m/z 490 ESI
【０２１２】
(ii)  メチル ２−(３−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート
工程(ｉ)からの生成物(０.１ｇ)をＭｅＯＨに溶解し、ジメチルアミン(ＭｅＯＨ中２Ｍ、０.６１ml)を添加した。反応混合物を７２時間、ｒｔで撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物２４mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.35 - 7.21 (m, 1H), 7.21 - 7.03 (m, 3H), 6.21 - 6.09 (m, 1H), 5.54 - 5.47 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.63 (s, 5H), 3.59 (s, 4H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.05 - 3.02 (m, 2H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.16 (d, 6H), 2.02 (s, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 3H), 1.34 - 1.19 (m, 2H), 0.86 (t, 3H)
LC-MS m/z 499 ESI
【０２１３】
実施例４
メチル ２−(４−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート
【化４４】
0005638394.tif 000046
表題化合物を、実施例２からの生成物および適当なアミンを使用して実施例３の方法により製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.22 (dd, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 6.20 - 6.11 (m, 1H), 5.53 - 5.47 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.65 (d, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 2.19 - 2.13 (m, 7H), 2.02 (s, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 3H), 1.33 - 1.19 (m, 5H), 0.86 (t, 3H).
LC-MS m/z 499 ESI
【０２１４】
実施例５−１０は、実施例３の方法および適当なアミンを使用して、製造した。
実施例５
(Ｓ)−メチル １−(２−((３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)(３−(２−メトキシ−２−オキソエチル)ベンジル)アミノ)−２−オキソエチル)ピロリジン−２−カルボキシレート
【化４５】
0005638394.tif 000047
1H NMR DMSO-d6 @90℃; δ 7.33 - 7.19 (m, 1H), 7.19 - 7.03 (m, 3H), 5.80 - 5.70 (m, 1H), 5.21 - 5.12 (m, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 6H), 3.45 - 3.21 (m, 5H), 2.98 - 2.92 (m, 6H), 2.33 - 2.22 (m, 2H), 2.00 (s, 4H), 1.84 - 1.71 (m, 3H), 1.59 - 1.45 (m, 4H), 1.34 - 1.22 (m, 6H), 0.86 (t, 3H)
LC-MS m/z 583 ESI
【０２１５】
実施例６
メチル ２−(３−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート
【化４６】
0005638394.tif 000048
1H NMR DMSO-d6 @90℃; δ 7.34 - 7.19 (m, 1H), 7.19 - 7.03 (m, 3H), 5.84 - 5.75 (m, 1H), 5.20 - 5.11 (m, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.36 - 3.23 (m, 4H), 3.08 (s, 2H), 2.98 - 2.93 (m, 2H), 2.47 - 2.17 (m, 10H), 2.13 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.60 - 1.47 (m, 4H), 1.34 - 1.23 (m, 5H), 0.86 (t, 3H)
LC-MS m/z 554 ESI
【０２１６】
実施例７
メチル ２−(３−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート
【化４７】
0005638394.tif 000049
1H NMR DMSO-d6: δ 7.30 - 7.04 (m, 4H), 5.81 - 5.75 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 5H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 3.37 - 3.22 (m, 4H), 3.07 (s, 2H), 2.98 - 2.95 (m, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.33 - 2.24 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.72 - 1.45 (m, 6H), 1.43 - 1.21 (m, 6H), 0.86 (t, 3H)
LC-MS m/z 555 ESI
【０２１７】
実施例８
メチル ２−(３−((２−(４−アセチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)−Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート
【化４８】
0005638394.tif 000050
1H NMR DMSO-d6: δ 7.40 - 7.02 (m, 4H), 6.23 - 6.13 (m, 1H), 5.57 - 5.46 (m, 2H), 4.68 - 4.44 (m, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 4H), 3.60 (s, 4H), 3.48 - 3.36 (m, 4H), 3.30 - 3.23 (m, 5H), 2.68 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 4H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.32 - 1.19 (m, 6H), 0.89 - 0.82 (m, 3H)
LC-MS m/z 596 ESI
【０２１８】
実施例９
メチル ２−(３−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−(４−(３−(ジメチルアミノ)プロピル)ピペラジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート
【化４９】
0005638394.tif 000051
1H NMR DMSO-d6: δ 7.37 - 6.98 (m, 4H), 6.23 - 6.08 (m, 1H), 5.57 - 5.44 (m, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 5H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 4H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.40 - 2.14 (m, 12H), 2.10 (s, 5H), 2.09 - 1.97 (m, 3H), 1.69 - 1.38 (m, 6H), 1.34 - 1.18 (m, 5H), 0.93 - 0.77 (m, 3H)
LC-MS m/z 625 ESI
【０２１９】
実施例１０
メチル ２−(３−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−((２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート
【化５０】
0005638394.tif 000052
1H NMR DMSO-d6: δ 7.37 - 6.99 (m, 4H), 6.22 - 6.09 (m, 1H), 5.59 - 5.44 (m, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.56 - 4.32 (m, 3H), 3.69 - 3.56 (m, 5H), 3.27 - 3.21 (m, 4H), 3.20 - 3.14 (m, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 5H), 2.01 (d, 4H), 1.64 - 1.42 (m, 5H), 1.34 - 1.14 (m, 5H), 0.86 (t, 3H)
LC-MS m/z 529 ESI
【０２２０】
実施例１１
メチル ４−((３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)(３−(２−メトキシ−２−オキソエチル)ベンジル)アミノ)−４−オキソブタノエート
【化５１】
0005638394.tif 000053
実施例１からの生成物(６１mg)、モノ−メチルスクシネート(２３.４mg)およびＴＥＡ(０.０６２ml)をＤＣＭ(１５ml)に溶解し、次いでＨＡＴＵ(６１.７mg)を添加した。得られた溶液をｒｔで１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨに取り込み、粗生成物をＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物を、無色ガム状物として３２mg得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.36 - 7.02 (m, 4H), 6.24 - 6.09 (m, 1H), 5.55 - 5.46 (m, 2H), 4.63 - 4.42 (m, 2H), 3.71 - 3.51 (m, 8H), 3.29 - 3.19 (m, 4H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.60 - 1.42 (m, 4H), 1.34 - 1.18 (m, 5H), 0.89 - 0.80 (m, 4H)
LC-MS m/z 528 ESI
【０２２１】
実施例１２
メチル ２−(３−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−４−(ジメチルアミノ)ブタンアミド)メチル)フェニル)アセテート
【化５２】
0005638394.tif 000054
撹拌している実施例１からの生成物(５８mg)、４−(ジメチルアミノ)酪酸ヒドロクロライド(２８.２mg)およびＴＥＡ(０.０５９mL)のＤＣＭ(１５mL)溶液に、ＨＡＴＵ(５８.７mg)を窒素下添加した。得られた溶液をｒｔで１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨに取り込み、粗生成物ＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物５mgを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.37 - 7.21 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 6.22 - 6.11 (m, 1H), 5.54 - 5.46 (m, 2H), 4.59 - 4.44 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.30 - 2.14 (m, 4H), 2.09 (s, 4H), 2.04 (s, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.72 - 1.57 (m, 2H), 1.57 - 1.42 (m, 4H), 1.33 - 1.18 (m, 6H), 0.86 (t, 3H)
LC-MS m/z 527 ESI
【０２２２】
実施例１３
メチル ２−(３−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)メチルスルホンアミド)メチル)フェニル)アセテート
【化５３】
0005638394.tif 000055
撹拌しているＤＣＭに溶解した実施例１からの生成物(７０mg)の溶液に、メタンスルホニルクロライド(１６μl)およびＴＥＡ(２８.３μl)を窒素下添加した。得られた溶液をｒｔで１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨに再溶解し、粗生成物をＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物３２mgを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 3H), 6.14 - 6.07 (m, 1H), 5.52 - 5.47 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.51 - 1.40 (m, 4H), 1.32 - 1.19 (m, 5H), 0.86 (t, 3H)
LC-MS m/z 492 ESI
【０２２３】
実施例１４
メチル ２−(３−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド)メチル)フェニル)アセテート
【化５４】
0005638394.tif 000056
撹拌しているＤＣＭ(５mL)に溶解した実施例１からの生成物(８０mg)に、１−メチルイミダゾール−４−スルホニルクロライド(３８.４mg)およびＴＥＡ(０.０３２mL)を窒素下添加した。得られた溶液をｒｔで１６時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨに再溶解し、粗生成物ＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物６９mgを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.78 - 7.76 (m, 1H), 7.33 - 7.10 (m, 4H), 6.07 - 6.02 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.25 - 3.11 (m, 4H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.49 - 1.39 (m, 2H), 1.40 - 1.17 (m, 6H), 0.85 (t, 3H)
LC-MS m/z 558 ES+
【０２２４】
実施例１５
メチル ２−(４−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−((２−メトキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート
【化５５】
0005638394.tif 000057
表題化合物を、実施例３の方法により実施例２からの生成物およびＮ−(２−メトキシエチル)メチルアミンを使用して製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.27 - 7.10 (m, 4H), 6.18 - 6.10 (m, 1H), 5.54 - 5.46 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.41 (t, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 8H), 3.16 (s, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 5H), 2.01 (d, 3H), 1.62 - 1.41 (m, 4H), 1.33 - 1.18 (m, 5H), 0.86 (t, 3H)
LC-MS m/z 543 ESI
【０２２５】
実施例１６
メチル ２−(３−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−３−(ジメチルアミノ)プロパンアミド)メチル)フェニル)アセテート
【化５６】
0005638394.tif 000058
実施例１からの生成物(８０mg)および３−(ジメチルアミノ)プロパン酸ヒドロクロライド(４５mg)をＤＣＭ(５mL)中で合わせ、次いでＴＥＡ(７３mg)およびＨＡＴＵ(１０１mg)を添加した。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物３２mgを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.37 - 7.02 (m, 4H), 6.24 - 6.11 (m, 1H), 5.55 - 5.45 (m, 2H), 4.62 - 4.39 (m, 2H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.59 (s, 4H), 3.27 - 3.18 (m, 4H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 6H), 1.57 - 1.44 (m, 4H), 1.32 - 1.19 (m, 5H), 0.86 (t, 3H)
LC-MS m/z 513 ESI
【０２２６】
実施例１７
メチル ２−(３−((４−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)ブチルアミノ)メチル)フェニル)アセテート
【化５７】
0005638394.tif 000059
(ｉ)  ベンジル ４−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)ブト−３−イニルカルバメート
ベンジルブト−３−イニルカルバメート(０.６６６ｇ)をＴＨＦ(２０mL)に溶解し、窒素で短くパージし、ヨウ化銅(Ｉ)(０.０４２ｇ)を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、実施例１工程(ii)からの生成物(０.７ｇ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.１２６ｇ)およびＴＥＡ(５mL)を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、有機層を水および塩水で洗浄した。有機層を減圧下蒸発させ、ＭｅＯＨを添加し、固体を濾取した。濾液をＳＣＸ樹脂を介して精製し、次いでＤＣＭ：ＭｅＯＨ(９５：５)で溶出するクロマトグラフィーでさらに精製して、副題化合物０.４ｇを得た。
LC-MS m/z 396 ESI
【０２２７】
(ii)  ５−(４−アミノブチル)−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２,４−ジアミン
工程(ｉ)からの生成物(０.２ｇ)をＥｔＯＨ(２０mL)に溶解し、次いでＥｔＯＨ(５mL)中の５％Ｐｄ／Ｃ(１００mg)を添加した。反応混合物を４バールで一夜水素化した。触媒を濾取し、次いでＥｔＯＨ(５ml)中２０％Ｐｄ(ＯＨ)２／Ｃ(１００mg)を添加し、反応混合物を４バールで３時間水素化した。触媒を濾取し、溶媒を蒸発させて、副題化合物０.０６ｇを得た。
LC-MS m/z 266 ESI
【０２２８】
(iii)  メチル ２−(３−((４−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)ブチルアミノ)メチル)フェニル)アセテート
ＴＨＦ(１０mL)中の工程(ii)の生成物(０.０６ｇ)、メチル ２−(３−ホルミルフェニル)アセテート(０.０４０３ｇ)および酢酸(０.０１３６ｇ)に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１１０２ｇ)を添加した。反応混合物を７２時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨに溶解し、酸性化し、ＳＣＸ樹脂、次いでＲＰＨＰＬＣを介して精製して、表題化合物６mgを得た。
LC-MS m/z 428 ESI
【０２２９】
実施例１８
(Ｓ)−メチル ２−(４−((３−(２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘプタン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)アセテート
【化５８】
0005638394.tif 000060
(ｉ)  (Ｅ)−ｔｅｒｔ−ブチルヘプト−２−エノエート
ＴＨＦ(１００mL)中のバレルアルデヒド(５.８１ｇ)の溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン(２５.４ｇ)を添加し、反応混合物を１６時間、ｒｔで撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中でスラリー化し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を、イソヘキサン中３％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーで精製して、副題化合物８.５ｇを得た。
1H NMR (CDCl3); δ 6.86 (dt, 1H), 5.73 (dt, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.47 - 1.27 (m, 4H), 0.90 (t, 3H)
【０２３０】
(ii)  (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル ３−(ベンジル((Ｓ)−１−フェニルエチル)アミノ)ヘプタノエート
ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ、２７.６６ml)を、撹拌しているＴＨＦ(１５０mL)中の(Ｓ)−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエタンアミン(１５.５９ｇ)の溶液に−７８℃で添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ(５０mL)中の工程(ｉ)からの生成物(８.５ｇ)を添加し、反応混合物を２時間、−７８℃で撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ｒｔに温めた。生成物をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をイソヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物１２.７ｇを得た。
1H NMR (CDCl3); δ 7.49 - 7.15 (m, 10H), 3.87 - 3.70 (m, 2H), 3.48 (d, 1H), 3.35 - 3.21 (m, 1H), 1.99 - 1.78 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.36 - 1.14 (m, 6H), 0.88 (t, 3H)
LC-MS m/z 396 ESI
【０２３１】
(iii)  (Ｓ)−３−(ベンジル((Ｓ)−１−フェニルエチル)アミノ)ヘプタン酸
工程(ii)からの生成物(１２ｇ)をＤＣＭ(４０mL)およびＴＦＡ(２mL)に溶解し、反応混合物を２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、副題化合物１７ｇを得た。
LC-MS m/z 340 ESI
【０２３２】
(iv)  (Ｓ)−３−(ベンジル((Ｓ)−１−フェニルエチル)アミノ)ヘプタン−１−オール
工程(iii)からの生成物(１２ｇ)をＴＨＦ(１２０mL)に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体(ＴＨＦ中１Ｍ、１３２.３ml)を滴下した。反応混合物をｒｔで一夜撹拌し、次いでＭｅＯＨ、続いて２Ｍ  ＨＣｌ(２０mL)を添加した。混合物を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨに取り込み、ＳＣＸ樹脂を介して精製し、残渣をさらにイソヘキサン中１０−２０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物６ｇを得た。
1H NMR (CDCl3); δ 7.45 - 7.13 (m, 10H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.61 (s, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 1H), 1.55 (s, 2H), 1.47 - 1.20 (m, 8H), 0.93 (t, 3H)
LC-MS m/z 326 ESI
【０２３３】
(ｖ)  (Ｓ)−３−アミノヘプタン−１−オール
ＥｔＯＨ(２５mL)中の工程(iv)からの生成物(５ｇ)および５％Ｐｄ／Ｃ(０.５ｇ)溶液を、５バール下、ｒｔで５日間水素化した。さらに５％Ｐｄ／Ｃ(１.５ｇ)を添加し、反応混合物を、５バール下、ｒｔでさらに１日間水素化した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、副題化合物１.８ｇを得た。
1H NMR (CDCl3); δ 3.89 - 3.74 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.79 - 2.41 (m, 3H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.55 - 1.38 (m, 2H), 1.39 - 1.19 (m, 5H), 0.96 - 0.83 (m, 3H)
【０２３４】
(vi)  ｔｅｒｔ−ブチル ３−(２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル)プロプ−２−イニルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルプロプ−２−イニルカルバメート(３.１１ｇ)、４−クロロ−５−ヨード−６−メチルピリミジン−２−アミン(１.８ｇ)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(０.４６９ｇ)をＴＥＡ(１００mL)中で合わせた。反応混合物を窒素ガスで３分間パージし、次いでヨウ化銅(Ｉ)(０.２５４ｇ)を添加した。得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌し、次いでｒｔに冷却し、濾過した。濾液を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗物質をＭｅＯＨに溶解し(２０mL)、酢酸(１mL)で酸性化し、ＳＣＸで精製し、さらにＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨおよび０.２５％アンモニア(７Ｎ)で溶出するクロマトグラフィーで精製して、副題化合物０.９３ｇを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.33 (s, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)
LC-MS m/z 297 ESI
【０２３５】
(vii)  (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル ３−(２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘプタン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)プロプ−２−イニルカルバメート
工程(vi)からの生成物(２００mg)および工程(ｖ)からの生成物(１７７mg)をブタン−１−オール(５mL)中で合わせて、ＣＥＭマイクロ波中、１２０℃で１時間反応させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーで精製して、副題化合物１７０mgを得た。
LC-MS m/z 392 ESI
【０２３６】
(viii)  (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル ３−(２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘプタン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)プロピルカルバメート
ＥｔＯＨ(５mL)中の工程(vii)からの生成物(１００mg)およびＰｄ／Ｃ(３０mg)を、３バール下、ｒｔで１６時間水素化した。触媒を濾取し、溶媒を蒸発させて、副題化合物７６mgを得た。
LC-MS m/z 396 ESI
【０２３７】
(ix)  (Ｓ)−３−(２−アミノ−５−(３−アミノプロピル)−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ)ヘプタン−１−オール
工程(viii)からの生成物(７６mg)をＤＣＭ(５mL)およびＴＦＡ(５mL)に溶解し、混合物をｒｔで１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をＭｅＯＨ(５mL)に溶解し、ＳＣＸで精製した。生成物をＴＨＦ(１０mL)に溶解し、次いで水(５mL)中水酸化リチウム(１２.２mg)を添加した。反応混合物を１時間加熱還流し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をＲＰＨＰＬＣで精製して、副題生成物４０mgを得た。
LC-MS m/z 297 ESI
【０２３８】
(ｘ)  (Ｓ)−メチル ２−(４−((３−(２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘプタン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)アセテート
ＴＨＦ(５mL)中の工程(ix)からの生成物(５７mg)を、(４−ホルミルフェニル)酢酸メチルエステル(５１mg)および酢酸(０.０１１mL)に添加した。得られた混合物を５時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(９０mg)を添加し、得られた溶液をｒｔで１６時間撹拌した。ＴＥＡ(０.０１３mL)を添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨに再溶解し、ＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物２.７mgを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.28 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.09 - 6.03 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.56 - 1.39 (m, 4H), 1.31 - 1.18 (m, 5H), 0.84 (s, 3H)
LC-MS m/z 458 ESI
【０２３９】
実施例１９
(Ｓ)−メチル ２−(４−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘプタン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)プロピル)−２−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート
【化５９】
0005638394.tif 000061
実施例１８からの生成物(５.７mg)をアセトニトリル(２mL)に溶解し、クロロアセチルクロライド(０.９９１μL)を添加した。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＭｅＯＨ(１mL)中ジメチルアミン(ＭｅＯＨ中２Ｍ、０.０１６mL)を添加した。反応混合物を５時間撹拌し、次いでさらにジメチルアミン(ＭｅＯＨ中２Ｍ、０.０１６mL)を添加し、反応混合物をさらに１６時間撹拌した。さらにジメチルアミン(０.０３９mL)を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物１.５mgを得た。
1H NMR DMSO-d6 @90℃; δ 7.21 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 5.48 - 5.42 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.60 (s, 5H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 3.36 - 3.25 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.99 - 2.95 (m, 2H), 2.33 - 2.28 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.02 (s, 3H), 1.72 - 1.46 (m, 6H), 1.33 - 1.20 (m, 6H), 0.84 (t, 3H)
LC-MS m/z 543 ESI
【０２４０】
実施例２０
メチル ２−(３−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート
【化６０】
0005638394.tif 000062
(ｉ)  [３−(２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−５−イルメチル)]−安息香酸エチルエステル
炭酸グアニジン(２.７１ｇ)を、撹拌しているＥｔＯＨ(４０mL)中の３−(２−エトキシカルボニル−３−オキソ−ブチル)−安息香酸メチルエステル(２.１２ｇ)の溶液に添加した。反応混合物を６時間加熱還流し、冷却させた。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を水(３０mL)に懸濁した。得られた沈殿を濾過により回収し、固体をＥｔＯＡｃ(３０mL)に懸濁させた。固体を濾過により回収して、副題化合物を無色固体２.１２ｇとして得て、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.77 - 7.73 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 6.50 (s, 2H), 4.29 (q, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.30 (t, 3H)
【０２４１】
(ii)  [３−(２−アミノ−４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−５−イルメチル)]−安息香酸エチルエステル
工程(ｉ)からの生成物(１.９ｇ)を、オキシ塩化リン(３０mL)に添加し、混合物を１００℃で１５時間加熱した。混合物を冷却させ、オキシ塩化リンを減圧下蒸発させた。残渣を水(１０mL)で希釈し、混合物のｐＨを重炭酸ナトリウムを使用してｐＨ〜７に調節した。混合物を、次いで５０℃で２時間加熱し、水性物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、減圧下蒸発させて、副題化合物を薄黄色固体１.６５ｇとして得て、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.80 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 2H), 6.92 (s, 2H), 4.30 (q, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.30 (t, 3H)
【０２４２】
(iii)  [３−(２−アミノ−４−メチル−６−ペンチルアミノ−ピリミジン−５−イルメチル)]−安息香酸エチルエステル
ペンチルアミン(２.５mL)を、撹拌しているＮＭＰ(３mL)中の工程(ii)からの生成物(１.６５ｇ)の溶液に添加した。混合物を１５０℃で１５時間加熱し、冷却させた。溶液をＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３(５０mL)を添加した。水性相を分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をＤＣＭ中２〜５％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーで精製して、副題化合物をオレンジ色固体０.７ｇとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.29 (q, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.28 - 1.07 (m, 4H), 0.79 (t, 3H)
【０２４３】
(iv)  [３−(２−アミノ−４−メチル−６−ペンチルアミノ−ピリミジン−５−イルメチル)−フェニル]−メタノール
ＴＨＦ(１０mL)中の工程(iii)からの生成物(０.７ｇ)の溶液を、ＴＨＦ(１０mL)中のリチウムアルミニウムハイドライド(ＴＨＦ中１Ｍ、４.１mL)の溶液に０℃で添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌し、硫酸ナトリウム十水和物(１０ｇ)を添加し、懸濁液を１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を飽和水性塩化アンモニウム(２０mL)で希釈した。水性相を分離し、有機相を乾燥させ、減圧下蒸発させて、副題化合物０.６０ｇを得て、それをさらに精製せずに使用した
1H NMR DMSO-d6: δ 7.19 (t, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.34 - 6.27 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.15 - 5.08 (m, 1H), 4.43 (d, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.26 (q, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.45 (quintet, 2H), 1.28 - 1.10 (m, 4H), 0.82 (t, 3H)
【０２４４】
(ｖ)  ５−(３−クロロメチル−ベンジル)−６−メチル−Ｎ４−ペンチル−ピリミジン−２,４−ジアミン
塩化チオニル(０.１７mL)を、撹拌しているＤＣＭ(１０mL)中の工程(iv)からの生成物(０.６０ｇ)の溶液に、ｒｔで添加した。混合物を１時間撹拌し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を黄色油状物０.６２ｇとして得て、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.03 - 7.94 (m, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.37 (q, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.47 (quintet, 2H), 1.26 - 1.17 (m, 2H), 1.15 - 1.06 (m, 2H), 0.80 (t, 3H)
【０２４５】
(vi)  [３−(２−アミノ−４−メチル−６−ペンチルアミノ−ピリミジン−５−イルメチル)−フェニル]−アセトニトリル
カリウムシアニド(０.６１ｇ)を、撹拌しているＤＭＳＯ(５mL)およびＤＭＦ(５mL)中の工程(ｖ)からの生成物(０.６２ｇ)の溶液に添加し、混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３(１０mL)で希釈し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させて、副題化合物を黄色油状物０.５９ｇとして得て、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.27 (t, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 3H), 6.17 (t, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.24 (q, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.49 - 1.39 (m, 2H), 1.27 - 1.09 (m, 4H), 0.82 (t, 3H)
【０２４６】
(vii)  メチル ２−(３−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート
水酸化カリウム５Ｍ水性溶液(５mL)を、撹拌しているＭｅＯＨ(１０mL)中の工程(vi)からの生成物(０.５９ｇ)の溶液に添加した。混合物を６５℃で１５時間撹拌し、冷却させた。有機溶媒を減圧下除去し、水性相を濃ＨＣｌでｐＨ７に酸性化した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ(１０mL)で希釈し、濃硫酸(５mL)を添加した。混合物を７０℃で２時間加熱し、冷却させた。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３(３０mL)に注ぎ、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーで精製して、表題化合物０.２４ｇを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.36 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 3H), 6.77 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.47 (quintet, 2H), 1.29 - 1.06 (m, 4H), 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 357 ESI
【０２４７】
実施例２１
メチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート
【化６１】
0005638394.tif 000063
(ｉ)  メチル ４−(２−(エトキシカルボニル)−３−オキソブチル)−３−メトキシベンゾエート
水素化ナトリウム(鉱油中６０％；１.４５ｇ)を、１０分間にわたり、少しずつにＴＨＦ(６０mL)中エチルアセトアセテート(４.４mL)の溶液に０℃で添加した。得られた懸濁液を０℃で１０分間撹拌し、ＴＨＦ(４０mL)中メチル ４−(ブロモメチル)−３−メトキシベンゾエート(７.５ｇ)の溶液を１０分間にわたり少しずつ添加した。混合物を７０℃に温め、１５時間撹拌した。混合物を冷却させ、次いで氷／水(３００mL)に注意深く注ぎ、３０分間撹拌した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。反応を同一規模で繰り返し、２バッチの粗生成物を合わせ、イソヘキサン中２０−３０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物１４.７０ｇとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.48 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.95 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.09 (t, 3H)
【０２４８】
(ii)  メチル ４−((２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシベンゾエート
炭酸グアニジン(８.７３ｇ)を、ＭｅＯＨ(２００mL)中の工程(ｉ)からの生成物(１４.７ｇ)に一度に添加した。得られた混合物を６５℃で１６時間撹拌し、冷却させた。沈殿を濾過により回収し、水(５０mL)に懸濁した。固体を濾過により回収し、ＭｅＯＨ(２０mL)およびＥｔＯＡｃ(２０mL)で洗浄して、副題化合物を無色固体８.６０ｇとして得て、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR DMSO-d6: δ 10.78 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.45 (s, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.34 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 1.93 (s, 3H)
LC-MS m/z 304 ESI
【０２４９】
(iii)  メチル ４−((２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシベンゾエート
工程(ii)からの生成物(８.６ｇ)をオキシ塩化リン(５０ml)に添加し、得られた懸濁液を１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物を冷却させ、オキシ塩化リンを減圧下蒸発させた。残渣を水(１００mL)で希釈し、懸濁液をＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調節した。混合物を５０℃で１時間加熱し、冷却させた。固体を濾過により回収し、水、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させて、副題化合物９.０５ｇを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.50 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.16 (s, 3H).
【０２５０】
(iv)  メチル ４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシベンゾエート
ペンチルアミン(７.２mL)を、ＮＭＰ(８０mL)中の工程(iii)からの生成物(５ｇ)に添加した。得られた溶液を１５０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を冷却させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をジエチルエーテル(２０mL)に懸濁し、固体を濾過により回収して、副題化合物を無色固体１.２ｇとして得て、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.48 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.07 (t, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.47 - 1.38 (m, 2H), 1.27 - 1.08 (m, 4H), 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 374 ESI
【０２５１】
(ｖ)  (４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)メタノール
ＴＨＦ(５０mL)中の工程(iv)からの生成物(２.４ｇ)の溶液を、１０分間にわたり、少しずつ、撹拌しているＴＨＦ(５０mL)中のリチウムアルミニウムハイドライド(ＴＨＦ中１Ｍ；１２.８９mL)の溶液に、０℃で窒素下に添加した。得られた混合物を０℃で１０分間、次いでｒｔで１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ(２０mL)を、１０分間にわたり、少しずつに添加し、得られた混合物をさらに２０分間撹拌した。混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ(３００mL)に少しずつ添加し、３０分間撹拌した。得られた懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、得られた二相濾液を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ(２００mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中５〜１０％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色ガム状物０.９４ｇとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 6.94 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.03 - 5.96 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.10 (t, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.25 - 3.19 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.43 (quintet, 2H), 1.30 - 1.10 (m, 4H), 0.82 (t, 3H)
LC-MS m/z 345 ESI
【０２５２】
(vi)  ５−(４−(クロロメチル)−２−メトキシベンジル)−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２,４−ジアミン
塩化チオニル(０.２３９mL)を、ＤＣＭ(２０mL)中の工程(ｖ)からの生成物(０.９４ｇ)の溶液に窒素下少しずつ添加した。得られた溶液をｒｔで１時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を無色ガム状物０.９９ｇを得て、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.88 (t, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.48 (quintet, 2H), 1.30 - 1.11 (m, 4H), 0.83 (t, 3H)
LC-MS m/z 363 ES+
【０２５３】
(vii)  ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセトニトリル
カリウムシアニド(０.５３ｇ)を、ＤＭＳＯ(１０mL)およびＤＭＦ(１０mL)中の工程(vi)からの生成物(０.９９ｇ)の溶液に窒素下添加した。得られた混合物をｒｔで２０時間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３(５０mL)で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーで精製して、副題化合物をオレンジ色固体０.６ｇとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 6.97 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.10 (t, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.43 (quintet, 2H), 1.28 - 1.10 (m, 4H), 0.82 (t, 3H)
【０２５４】
(viii)  ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)酢酸
水酸化カリウム５Ｍ水性溶液(５mL)を、ＭｅＯＨ(１０mL)中の工程(vii)からの生成物(０.６０ｇ)に添加した。得られた混合物を６５℃で１５時間撹拌した。混合物を冷却させ、溶媒を減圧下蒸発させた。得られた水性混合物を２Ｍ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を無色固体０.３２９ｇとして得て、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR DMSO-d6: δ 6.88 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.30 - 6.21 (m, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.44 (quintet, 2H), 1.30 - 1.09 (m, 4H), 0.82 (t, 3H)
【０２５５】
(ix)  メチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート
工程(vii)からの生成物(０.３２９ｇ)を、硫酸(２ml)およびＭｅＯＨ(４mL)の混合物に一度に添加した。得られた溶液を７０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３(２０mL)に注いだ。水性物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＲＰＨＰＬＣで精製して、無色ガム状物を得て、それをヘキサン(５mL)でトリチュレートした。固体を濾過により回収して、表題化合物を無色固体０.０８９ｇとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 6.89 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.98 (t, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.43 (quintet, 2H), 1.29 - 1.10 (m, 4H), 0.82 (t, 3H)
LC-MS m/z 387 ESI
【０２５６】
実施例２２
メチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)アセテート
【化６２】
0005638394.tif 000064
(ｉ)  メチル ４−(２−(エトキシカルボニル)−３−オキソブチル)−３−フルオロベンゾエート
水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散；２.４５ｇ)を、１０分間にわたり、少しずつ、ＴＨＦ(６０mL)中のエチルアセトアセテート(７.５mL)の溶液に０℃で窒素下に添加した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、ＴＨＦ(４０mL)中のメチル ４−(ブロモメチル)−３−フルオロベンゾエート(１２.１ｇ)の溶液を１０分間にわたり添加した。混合物を６５℃で１５時間加熱し、冷却させた。混合物を氷／水(３００mL)に注意深く注ぎ、水性ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をイソヘキサン中１０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物１１.１０ｇとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.73 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.22 - 3.04 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.10 (t, 3H)
【０２５７】
(ii)  メチル ４−((２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロベンゾエート
炭酸グアニジン(６.８６ｇ)を、撹拌しているＭｅＯＨ(２００mL)中の工程(ｉ)からの生成物(１１.１ｇ)の溶液に添加した。得られた混合物を７０℃で１５時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却させ、得られた沈殿を濾過により回収した。固体を水(５０mL)に懸濁し、濾過により回収し、ＭｅＯＨで洗浄して、副題化合物を無色固体６.６０ｇとして得て、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR DMSO-d6: δ 10.83 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.39 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.00 (s, 3H)
LC-MS m/z 292 ESI
【０２５８】
(iii)  メチル ４−((２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロベンゾエート
工程(ii)からの生成物(６.６ｇ)を、オキシ塩化リン(４０ml)に窒素下添加した。得られた混合物を９０℃で１５時間撹拌した。オキシ塩化リンを減圧下蒸発させ、残渣を水(５０mL)で注意深く希釈した。水性相をＮａＨＣＯ３で中和し、５０℃で１時間加熱した。混合物を冷却させ、沈殿を濾過により回収した。固体をＭｅＣＮ(４０mL)に懸濁し、濾過により回収して、副題化合物をクリーム色固体３.７０ｇとして得て、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.72 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)
LC-MS m/z 310 ESI
【０２５９】
(iv)  メチル ４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロベンゾエート
ペンチルアミン(５.８２mL)を、ジオキサン(５０mL)中の工程(iii)からの生成物(３.１ｇ)の溶液に添加した。得られた混合物を１００℃で５０時間撹拌した。混合物を冷却させ、次いで溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中２〜５％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色固体１.５２ｇとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.70 - 7.63 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H), 6.31 (t, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.51 - 1.36 (m, 2H), 1.31 - 1.10 (m, 4H), 0.81 (t, 3H)
【０２６０】
(ｖ)  (４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)メタノール
ＴＨＦ(３０mL)中の工程(iv)からの生成物(１.５２ｇ)の溶液を、撹拌しているＴＨＦ(３０mL)中のリチウムアルミニウムハイドライド(ＴＨＦ中１Ｍ；８.４３mL)の溶液に０℃で窒素下少しずつ添加した。得られた混合物をｒｔで２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ(１０mL)を反応混合物に注意深く添加し、混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ(１００mL)に少しずつ添加した。混合物を３０分間撹拌し、水性溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をアセトニトリル中２〜５％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色油状物０.８５ｇとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.22 - 6.90 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.28 (s, 2H), 5.36 - 5.09 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.29 - 3.12 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.57 - 1.39 (m, 2H), 1.37 - 1.15 (m, 4H), 0.94 - 0.78 (m, 3H)
【０２６１】
(vi)  ５−(４−(クロロメチル)−２−フルオロベンジル)−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２,４−ジアミン
塩化チオニル(０.２２４mL)を、ＤＣＭ(１５mL)中の工程(ｖ)からの生成物(０.８５ｇ)の溶液に窒素下添加した。得られた混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応混合物を減圧下蒸発乾固して、副題化合物を黄色固体０.８５ｇとして得て、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR DMSO-d6: δ 12.24 (s, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.32 - 1.08 (m, 4H), 0.82 (t, 3H)
【０２６２】
(vii)  ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)アセトニトリル
カリウムシアニド(０.４７３ｇ)を、撹拌しているＤＭＳＯ(１０mL)およびＤＭＦ(１０mL)中の工程(vi)からの生成物(０.８５ｇ)の溶液に添加した。混合物をｒｔで１５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色固体０.５３０ｇとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.17 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.34 - 6.25 (m, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.45 (quintet, 2H), 1.30 - 1.11 (m, 4H), 0.83 (t, 3H)
【０２６３】
(viii)  ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)酢酸
水酸化カリウム５Ｍ水性溶液(３.１０mL)を、ＭｅＯＨ(６mL)中の工程(vii)の生成物(０.５３ｇ)の溶液に添加した。混合物を６５℃で１５時間撹拌し、冷却させた。溶媒を減圧下蒸発させ、得られた水性溶液を、濃ＨＣｌでｐＨ〜７に調節した。水性相をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を減圧下蒸発させて、副題化合物を無色固体０.５４７ｇとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.08 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.52 - 6.42 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.50 - 1.43 (m, 2H), 1.29 - 1.11 (m, 4H), 0.83 (t, 3H)
【０２６４】
(ix)  メチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)アセテート
硫酸(３ml)を、ＭｅＯＨ(６mL)中の工程(viii)からの生成物(０.５４ｇ)の溶液に添加した。混合物を７０℃で２時間加熱し、冷却させた。混合物を冷水(１０mL)で希釈し、ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨを〜７に調節した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物を無色固体０.０８ｇとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.08 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.25 (t, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.45 (quintet, 2H), 1.29 - 1.11 (m, 4H), 0.83 (t, 3H)
LC-MS m/z 375 ESI
【０２６５】
実施例２３
メチル ２−(４−(２−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピルアミノ)−２−オキソエチル)フェニル)アセテート
【化６３】
0005638394.tif 000065
(ｉ)  {４−[２−({３−[２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル]プロピル}アミノ)−２−オキソエチル]フェニル}酢酸
Ｔ３Ｐの溶液(１.５９１ml、ＴＨＦ中１.５７Ｍ)を、ＴＨＦ(１５mL)中の実施例１からの生成物工程(ｖ)(０.２ｇ)、ＴＥＡ(０.３３３ml)および２,２'−(１,４−フェニレン)二酢酸(０.４６３ｇ)の混合物に添加し、混合物をｒｔで一夜撹拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。粗物質を次工程に使用した。
LC-MS m/z 428 APCI+
【０２６６】
(ii)  メチル ２−(４−(２−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピルアミノ)−２−オキソエチル)フェニル)アセテート
工程(ｉ)からの生成物をＭｅＯＨに溶解し(２０mL)、次いでジオキサン中ＨＣｌの溶液(４Ｍ、０.３ml)を添加し、一夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物０.０３２ｇを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 5H), 6.19 - 6.12 (m, 1H), 5.52 - 5.45 (m, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 7H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.55 - 1.37 (m, 4H), 1.33 - 1.22 (m, 4H), 0.85 (t, 3H).
LC-MS m/z 442 multimode+
【０２６７】
実施例２４
メチル ２−(３−(２−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピルアミノ)−２−オキソエチル)フェニル)アセテート
【化６４】
0005638394.tif 000066
表題化合物を実施例２３の方法を使用して製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 3H), 6.18 - 6.13 (m, 1H), 5.52 - 5.47 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.60 - 3.58 (m, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.53 - 1.41 (m, 4H), 1.35 - 1.19 (m, 4H), 0.86 (t, 3H)
LC-MS m/z 442 multimode+
【０２６８】
実施例２５
メチル ２−(３−((３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピルアミノ)メチル)フェノキシ)アセテート
【化６５】
0005638394.tif 000067
実施例１  工程(ｖ)からの生成物(０.２ｇ)をＴＨＦ(１０mL)に溶解し、次いでメチル ２−(３−ホルミルフェノキシ)アセテート(０.１５４ｇ)を添加し、ｒｔで一夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(０.０３０１mg)を添加し、３時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、溶媒を減圧下除去した。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物０.０３８ｇを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6.82 - 6.72 (m, 1H), 6.67 - 6.58 (m, 1H), 5.61 - 5.52 (m, 2H), 4.81 - 4.70 (m, 2H), 3.71 - 3.67 (m, 3H), 3.68 - 3.65 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 2.07 - 2.04 (m, 3H), 1.57 - 1.42 (m, 4H), 1.30 - 1.17 (m, 4H), 0.85 (t, 3H)
LC-MS m/z 429 multimode+
【０２６９】
実施例２６
メチル ２−(４−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−(３−(４−(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート
【化６６】
0005638394.tif 000068
表題化合物を、実施例２からの生成物および適当なアミンを使用して実施例３の方法により製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 6.21 - 6.11 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.77 - 4.59 (m, 1H), 4.56 - 4.35 (m, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 5H), 3.29 - 3.19 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.38 - 2.07 (m, 4H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.85 - 1.54 (m, 5H), 1.55 - 1.40 (m, 5H), 1.32 - 1.18 (m, 5H), 0.84 (sextet, 3H)
LC-MS m/z 693 multimode+
【０２７０】
実施例２７
メチル ２−(４−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−モルホリノアセトアミド)メチル)フェニル)アセテート
【化６７】
0005638394.tif 000069
表題化合物を、実施例２からの生成物および適当なアミンを使用して実施例３の方法により製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.29 - 7.08 (m, 4H), 6.23 - 6.11 (m, 1H), 5.56 - 5.44 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.56 - 3.45 (m, 4H), 3.30 - 3.21 (m, 4H), 3.11 (s, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 4H), 2.02 (s, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 3H), 1.33 - 1.19 (m, 5H), 0.88 - 0.82 (m, 3H)
LC-MS m/z 541 multimode+
【０２７１】
実施例２８
メチル ２−(４−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−(４−フェニルピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート
【化６８】
0005638394.tif 000070
表題化合物を、実施例２からの生成物および適当なアミンを使用して実施例３の方法により製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.34 - 7.09 (m, 9H), 6.23 - 6.12 (m, 1H), 5.54 - 5.46 (m, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 4H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 2.94 - 2.75 (m, 2H), 2.38 - 2.18 (m, 3H), 2.17 - 1.97 (m, 5H), 1.79 - 1.42 (m, 8H), 1.33 - 1.18 (m, 5H), 0.90 - 0.79 (m, 3H)
LC-MS m/z 615 multimode+
【０２７２】
実施例２９
メチル ２−(４−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−(ピペリジン−１−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート
【化６９】
0005638394.tif 000071
表題化合物を、実施例２からの生成物および適当なアミンを使用して実施例３の方法により製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.28 - 7.07 (m, 4H), 6.16 (t, 1H), 5.50 (d, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 4H), 3.28 - 3.13 (m, 5H), 3.07 - 2.95 (m, 2H), 2.37 - 2.25 (m, 6H), 2.05 - 1.94 (m, 3H), 1.66 - 1.38 (m, 7H), 1.39 - 1.18 (m, 7H), 0.86 (t, 3H)
LC-MS m/z 539 multimode+
【０２７３】
実施例３０
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート
【化７０】
0005638394.tif 000072
(ｉ)  (４−((２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)メタノール
ジイソブチルアルミニウムハイドライド(ヘキサン中１Ｍ、５.４４mL)の溶液を、１０分間にわたり、ＴＨＦ(１０mL)中の実施例２１  工程(iii)からの生成物(０.５ｇ)の懸濁液に０℃で添加した。混合物をｒｔに温め、１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ(１０mL)を注意深く添加し、次いで反応混合物を氷／水(１００mL)に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈した。有機相を分離し、水性物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物０.３９ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6); δ 6.96 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.13 (t, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 2.15 (s, 3H)
【０２７４】
(ii)  ４−クロロ−５−(４−(クロロメチル)−２−メトキシベンジル)−６−メチルピリミジン−２−アミン
塩化チオニル(０.１２mL)を、ＤＣＭ(１０mL)中の工程(ｉ)からの生成物(０.３９ｇ)の溶液に０℃で添加した。反応混合物をｒｔで１時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物(０.４０ｇ)を得て、それを精製せずに使用した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.09 (1H, s), 6.92 (1H, d), 6.66 (1H, d), 4.72 (2H, s), 3.92 - 3.73 (5H, m), 2.17 (3H, s)
【０２７５】
(iii)  ２−(４−((２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセトニトリル
カリウムシアニド(０.１７ｇ)を、撹拌しているＤＭＳＯ(５mL)およびＤＭＦ(５mL)中の工程(ii)からの生成物(０.４０ｇ)の溶液に添加した。混合物をｒｔで１５時間撹拌し、水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物０.２０ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6); δ 6.98 (1H, d), 6.86 (2H, s), 6.83 (1H, dd), 6.66 (1H, d), 3.98 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.82 (2H, s), 2.16 (3H, s)
【０２７６】
(iv)  (Ｓ)−２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセトニトリル
(Ｓ)−２−アミノペンタン−１−オール(０.１３６ｇ)を、ＮＭＰ(２mL)中の工程(iii)からの生成物の溶液に添加した。得られた混合物を１４０℃で５０時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中５〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物０.０９５ｇを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 6.98 (1H, s), 6.84 - 6.78 (2H, m), 4.62 (1H, t), 4.21 - 4.12 (1H, m), 3.97 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.41 - 3.33 (2H, m), 2.06 (3H, s), 1.55 - 1.41 (1H, m), 1.35 - 1.21 (1H, m), 1.15 - 1.00 (2H, m), 0.78 (3H, t)
【０２７７】
(ｖ)  (Ｓ)−２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)酢酸
水酸化カリウム５Ｍ水性溶液(０.５mLを、撹拌しているＭｅＯＨ(１mL)中の工程(iv)からの生成物(０.０９５ｇ)の溶液に添加した。混合物を７０℃で１５時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下蒸発させた。得られた水性溶液を濃ＨＣｌを使用してｐＨ〜７に調節した。水性物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物０.０９ｇを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 6.87 (1H, s), 6.66 (2H, s), 5.65 (2H, s), 5.45 (1H, d), 4.13 - 4.05 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.58 (2H, s), 3.33 (2H, s), 3.42 - 3.34 (1H, m), 3.27 - 3.22 (1H, m), 3.17 - 3.11 (1H, m), 2.03 (3H, s), 1.53 - 1.41 (1H, m), 1.39 - 1.20 (1H, m), 1.20 - 1.05 (2H, m), 0.78 (3H, t)
【０２７８】
(vi)  (Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート
濃硫酸(０.３mL)を、ＭｅＯＨ(１mL)中の工程(ｖ)からの生成物(０.０９ｇ)の溶液に添加した。溶液を７０℃で３時間加熱し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(１０mL)に注いだ。水性物をＥｔＯＡＣで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物０.００７ｇを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 6.89 (1H, s), 6.74 - 6.69 (2H, m), 5.62 (2H, s), 5.44 (1H, d), 4.59 - 4.53 (1H, m), 4.13 - 4.04 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.62 (2H, s), 3.59 (3H, s), 3.30 - 3.23 (4H, m), 2.03 (3H, s), 1.52 - 1.41 (1H, m), 1.33 - 1.21 (1H, m), 1.17 - 0.99 (2H, m), 0.77 (3H, t)
LC-MS m/z 403 multimode+
【０２７９】
実施例３１
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘプタン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート
【化７１】
0005638394.tif 000073
(ｉ)  (Ｓ)−２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘプタン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)酢酸
(Ｓ)−３−アミノヘプタン−１−オール(１０８mg)を、ブタン−１−オール(２mL)中の実施例３０  工程(iii)からの生成物(０.１ｇ)の懸濁液に添加した。得られた混合物を１８０℃で３時間、ＣＥＭマイクロ波中で撹拌した。混合物を、次いで５Ｍ  水性水酸化カリウム(０.５mL)で希釈し、１５０℃で３時間、ＣＥＭマイクロ波中で加熱した。混合物を濃ＨＣｌでｐＨ〜７に調節し、有機相を分離した。水性物をブタン−１−オールで抽出し、合わせた有機相を減圧下蒸発させて、副題化合物０.１２４ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6); δ 6.88 (1H, s), 6.70 (1H, d), 6.67 (1H, d), 5.90 (2H, s), 5.70 (1H, d), 4.23 - 4.12 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.60 (2H, s), 3.46 (2H, s), 3.35 - 3.27 (2H, m), 2.00 (3H, s), 1.65 - 1.52 (1H, m), 1.50 - 1.29 (3H, m), 1.27 - 0.97 (4H, m), 0.77 (3H, t)
【０２８０】
(ii)  (Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘプタン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート
濃ＨＣｌ(１mL)を、ＭｅＯＨ(２mL)中の工程(ｉ)からの生成物(０.１ｇ)の溶液に添加した。混合物を７０℃で２時間加熱し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(１０mL)に注ぎ、水性物をＮａＨＣＯ３の添加によりｐＨ〜７に調節した。水性物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物０.０１８ｇを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 6.89 (1H, s), 6.71 (1H, d), 6.69 (1H, d), 5.66 (2H, s), 5.57 (1H, d), 4.37 (1H, t), 4.21 - 4.11 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.62 (2H, s), 3.60 (2H, s), 3.59 (3H, s), 3.29 - 3.26 (2H, m), 2.00 (3H, s), 1.62 - 1.52 (1H, m), 1.48 - 1.30 (3H, m), 1.27 - 1.01 (4H, m), 0.77 (3H, t)
LC-MS m/z 431 multimode+
【０２８１】
実施例３２
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート
【化７２】
0005638394.tif 000074
(ｉ)  (Ｓ)−２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)酢酸
(Ｓ)−２−アミノヘキサン−１−オール(０.０７７ｇ)を、ブタン−１−オール(２mL)中の実施例３０  工程(iii)からの生成物(０.１ｇ)の懸濁液に添加した。得られた混合物を１８０℃で２時間、ＣＥＭマイクロ波中で撹拌した。混合物を、次いで５Ｍ  水性水酸化カリウム(０.５mL)で希釈し、１００℃で１５時間加熱した。混合物を濃ＨＣｌでｐＨ〜７に調節し、有機相を分離した。水性物をブタン−１−オールで抽出し、合わせた有機相を減圧下蒸発させて、副題化合物０.１ｇを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 6.88 (1H, s), 6.69 (2H, s), 5.67 (2H, s), 5.45 (1H, d), 4.11 - 4.03 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.59 (2H, s), 3.43 (2H, s), 3.39 - 3.33 (1H, m), 3.28 - 3.22 (1H, m), 2.04 (3H, s), 1.58 - 1.46 (1H, m), 1.31 - 0.99 (3H, m), 0.90 - 0.82 (2H, m), 0.77 (3H, t)
【０２８２】
(ii)  (Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート
濃塩酸(１mL)を、撹拌しているＭｅＯＨ(２mL)中の工程(ｉ)からの生成物(０.１ｇ)の溶液に添加し、混合物を７０℃で２時間加熱した。混合物を冷却させ、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(５mL)に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ３の添加によりｐＨ〜７に調節し、水性物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物０.０１４ｇを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 6.89 (1H, s), 6.74 - 6.69 (2H, m), 5.62 (2H, s), 5.43 (1H, d), 4.56 (1H, t), 4.12 - 4.02 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.61 (2H, s), 3.59 (5H, s), 3.39 - 3.33 (1H, m), 3.29 - 3.22 (1H, m), 2.03 (3H, s), 1.58 - 1.47 (1H, m), 1.30 - 0.99 (5H, m), 0.76 (3H, t)
LC-MS m/z 417 multimode+
【０２８３】
実施例３３
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘプタン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)アセテート
【化７３】
0005638394.tif 000075
(ｉ)  (４−((２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)メタノール
ジイソブチルアルミニウムハイドライド(ヘキサン中１Ｍ、８.８mL)の溶液を、ＴＨＦ(１０mL)中の実施例２２  工程(iii)からの生成物(０.７８ｇ)の懸濁液に、０℃で１０分間にわたり滴下した。混合物をｒｔに温め、１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ(１０mL)を添加し、次いで混合物を１０分間撹拌し、その後氷／水(１００mL)に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し(５０mL)。有機相を分離し、水性物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物０.３ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6); δ 7.11 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (dd, 2H), 5.27 (t , 1H), 4.46 (d, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.21 (s, 3H)
【０２８４】
(ii)  ４−クロロ−５−(４−(クロロメチル)−２−フルオロベンジル)−６−メチルピリミジン−２−アミン
塩化チオニル(０.０７８mL)を、撹拌しているＤＣＭ(５mL)中の工程(ｉ)からの生成物(０.３０ｇ)の溶液に添加した。混合物をｒｔで１時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物０.１３ｇを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.29 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 3H), 4.73 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)
【０２８５】
(iii)  ２−(４−((２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)アセトニトリル
カリウムシアニド(０.０５６ｇ)を、撹拌しているＤＭＳＯ(１mL)およびＤＭＦ(１mL)中の工程(ii)からの生成物(０.１３ｇ)の溶液に添加した。混合物をｒｔで１５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈した。有機相を水および塩水で洗浄し、次いで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物０.１２ｇを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.20 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 3H), 4.03 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)
【０２８６】
(iv)  (Ｓ)−２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘプタン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)アセトニトリル
(Ｓ)−３−アミノヘプタン−１−オール(０.１３５ｇ)を、撹拌しているＮＭＰ(２mL)中の工程(iii)からの生成物(０.１２ｇ)の溶液に添加した。混合物を１５０℃で４８時間、次いで１７０℃でさらに８時間加熱した。混合物を冷却させ、水で希釈し(１０mL)、水性ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物０.１１ｇを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.17 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.38 (t, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.65 - 1.36 (m, 4H), 1.31 - 1.05 (m, 4H), 0.79 (t, 3H)
【０２８７】
(ｖ)  (Ｓ)−２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘプタン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)酢酸
水酸化カリウム５Ｍ水性溶液(０.５８mL)を、撹拌しているＭｅＯＨ(１.５mL)中の工程(iv)からの生成物(０.１１ｇ)の溶液に添加した。混合物を７０℃で１５時間加熱した。溶媒を減圧下蒸発させ、水性残渣を濃ＨＣｌでｐＨ〜７に調節した。水性物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物０.１０２ｇを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.03 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 5.78 - 5.66 (m, 3H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.51 - 1.37 (m, 3H), 1.30 - 1.08 (m, 4H), 0.80 (t, 3H)
【０２８８】
(vi)  (Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘプタン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)アセテート
濃硫酸(０.３mL)を、撹拌しているＭｅＯＨ(１mL)中の工程(ｖ)からの生成物(０.０８ｇ)の溶液に添加し、混合物を７０℃で２時間加熱した。混合物を冷却させ、水(２mL)で希釈し、ＮａＨＣＯ３で中和した。水性物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物０.００５ｇを得た。
1H NMR DMSO-d6 : δ 7.09 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.39 (t, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.37 - 3.33 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.53 - 1.35 (m, 2H), 1.30 - 1.04 (m, 4H), 0.79 (t, 3H)
LC-MS m/z 419 multimode+
【０２８９】
実施例３４
メチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
【化７４】
0005638394.tif 000076
(ｉ)  エチル ３−オキソ−２−(４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)メチル)ベンジル)ブタノエート
エチルアセトアセテート(１１.７ml)を、撹拌しているＴＨＦ(２００ml)中の水素化ナトリウム(油中６０％分散、３.８ｇ)の懸濁液に０℃で窒素下に添加した。１時間後、ＴＨＦ(５０ml)中の２−(４−(クロロメチル)ベンジルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン(２２.２ｇ)の溶液を添加し、混合物をｒｔに温め、次いでヨウ化カリウム(１６ｇ)を添加し、４８時間加熱還流した。混合物を水およびエーテルに分配し、有機物を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をイソヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで輸出するカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物１５.６６ｇを得た。
LC-MS m/z 333 APCI-
【０２９０】
(ii)  ２−アミノ−６−メチル−５−(４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)メチル)ベンジル)ピリミジン−４−オール
ＥｔＯＨ(１５０ml)中の工程(ｉ)からの生成物(１５.６６ｇ)および炭酸グアニジン(８.７ｇ)の混合物を４８時間加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下除去し、残渣を水でトリチュレートした。固体を濾過し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、副題化合物１１.５８ｇを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.18 (d, 2H); 7.14 (d, 2H); 4.64 (t, 1H); 4.61-4.35 (m, 2H); 3.81-3.75 (m, 1H); 3.62 (s, 2H); 3.48-3.43 (m, 1H); 1.96 (s, 3H); 1.74-1.60 (m, 2H); 1.53-1.43 (m, 4H)
LC-MS m/z 330 APCI+
【０２９１】
(iii)  ２−アミノ−６−メチル−５−(４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)メチル)ベンジル)ピリミジン−４−イル ２,４,６−トリメチルベンゼンスルホネート
２−メシチレンスルホニルクロライド(３.６５ｇ)を、撹拌しているＤＣＭ(１００ml)中の工程(ii)からの生成物(５ｇ)、ＴＥＡ(４.２ml)およびＤＭＡＰ(０.２ｇ)の混合物に、ｒｔで窒素下に添加した。混合物をｒｔで４時間撹拌し、次いでＤＣＭおよび水に分配した。有機物を分離し、水性ＮａＨＣＯ３溶液、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させて、副題化合物６.４９ｇを得た。
LC-MS m/z 512 APCI+
【０２９２】
(iv)  ６−メチル−Ｎ４−ペンチル−５−(４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)メチル)ベンジル)ピリミジン−２,４−ジアミン
１−ブタノール中の工程(iii)からの生成物(６.４９ｇ)およびｎ−ペンチルアミン(７.３４ml)の混合物を２４時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機物を分離し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣を８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物３.４ｇを得た。
LC-MS m/z 399 APCI+
【０２９３】
(ｖ)  (４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)メタノール
２Ｍ  ＨＣｌ(１０ml)を、撹拌しているＭｅＯＨ(３０ml)中の工程(iv)からの生成物(３.４ｇ)の溶液に添加した。混合物をｒｔで３日間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をＤＣＭ／水に分配し性ＮａＨＣＯ３溶液、有機物を分離し、乾燥させ、減圧下蒸発させて、副題化合物２.３８ｇを得た。
LC-MS m/z 315 APCI+
【０２９４】
(vi)  ５−(４−(クロロメチル)ベンジル)−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２,４−ジアミン
塩化チオニル(１ml)を、ＤＣＭ(２０ml)中の工程(ｖ)からの生成物(１.２ｇ)の混合物に添加し、ｒｔで２時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を粗製で次工程に使用した。
【０２９５】
(vii)  ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセトニトリル
カリウムシアニド(０.７５ｇ)を、ＤＭＳＯ(１０ml)およびＤＭＦ(１０ml)中の粗工程(vi)からの生成物の溶液に添加した。混合物をｒｔで１８時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機物を分離し、水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させて、副題化合物１.２ｇを得た。
LC-MS m/z 324 APCI+
【０２９６】
(viii)  ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)酢酸
ＭｅＯＨ(１５ml)中の工程(vii)からの生成物(１.２ｇ)およびＫＯＨ(水中５Ｍ、５ml)の混合物を、１８時間加熱還流した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を水(１５ml)に溶解した。溶液を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ７に調節し、次いで固体濾過し、水、次いでエーテルで洗浄して、副題化合物１.１３ｇを得た。
LC-MS m/z 343 multimode+
【０２９７】
(ix)  メチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
エーテル中２Ｍ  ＨＣｌ(２ml)を、ＭｅＯＨ(５ml)中の工程(viii)からの生成物(０.１ｇ)の混合物に添加し、混合物をｒｔで１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＲＰＨＰＬＣで精製した。ガム状物(０.０６ｇ)をＭｅＣＮ(２ml)に溶解し、次いでベンゼンスルホン酸(０.０２７ｇ)を添加し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をエーテルでトリチュレートし、濾過して、表題化合物０.０６９ｇを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 11.87 (s, 1H); 7.93 (t, 1H); 7.62-7.59 (m, 2H); 7.41-7.25 (m, 4H); 7.18 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 3.82 (s, 2H); 3.63 (s, 2H); 3.59 (s, 3H); 3.39-3.34 (m, 2H); 2.18 (s, 3H); 1.51-1.44 (m, 2H); 1.27-1.07 (m, 4H); 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 357 multimode+
【０２９８】
実施例３５
２−モルホリノエチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
【化７５】
0005638394.tif 000077
Ｔ３Ｐの溶液(ＴＨＦ中１.５７Ｍ、０.２８ml)を、ＤＭＦ(５ml)中の実施例３４  工程(viii)からの生成物(０.１ｇ)、４−(２−ヒドロキシエチル)モルホリン(０.０６ｇ)、ＴＥＡ(０.１４ml)およびＤＭＡＰ(０.０１ｇ)の混合物に添加し、ｒｔで２４時間撹拌した。混合物をＤＣＭ／水に分配し、有機物を分離し、水性ＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、ガム状物０.０６ｇを得た。ガム状物をＭｅＣＮ(４ml)に溶解し、ベンゼンスルホン酸(０.０２１ｇ)を添加し、溶液を減圧下蒸発させ、残渣をエーテル／ＥｔＯＡｃでトリチュレートし、固体濾過し、乾燥させて、表題化合物０.０４２ｇを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 11.85 (brs, 1H); 7.94 (brs, 1H); 7.60 (m, 2H); 7.40-7.26 (brm, 4H); 7.20 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 4.14 (s, 2H); 3.82 (s, 2H); 3.62 (s, 2H); 3.52 (s, 4H); 3.37-3.31 (m, 2H); 2.37 (brs, 4H); 1.50-1.45 (m, 2H); 1.26-1.11 (m, 4H); 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 456 multimode+
【０２９９】
実施例３６
２−(ジメチルアミノ)エチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート
【化７６】
0005638394.tif 000078
Ｔ３Ｐの溶液(ＴＨＦ中１.５７Ｍ、０.４２ml)を、ＤＭＦ(５ml)中の実施例３４  工程(viii)からの生成物(０.１５ｇ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルエタノールアミン(０.０８ml)、ＴＥＡ(０.３ml)およびＤＭＡＰ(０.０２ｇ)の混合物に添加し、ｒｔで２４時間撹拌した。混合物をＤＣＭ／水に分配し、有機物を分離し、水性ＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製し、次いで生成物をＭｅＣＮ(１０ml)に溶解し、ＰＳ−ＴＢＤ(０.１ｇ)を添加し、２時間静置した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をイソヘキサンでトリチュレートし、濾過して、表題化合物０.０３４ｇを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.14 (d, 2H); 7.04 (d, 2H); 6.14 (t, 1H); 5.63 (s, 2H); 4.08 (t, 2H); 3.71 (s, 2H); 3.58 (s, 2H); 3.26-3.22 (m, 2H); 2.43 (t, 2H); 2.12 (s, 6H); 1.99 (s, 3H); 1.47-1.40 (m, 2H); 1.27-1.13 (m, 4H); 0.82 (t, 3H)
LC-MS m/z 414 multimode+
【０３００】
実施例３７
３−(ジメチルアミノ)プロピル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート
【化７７】
0005638394.tif 000079
表題化合物を実施例３６のものと同じ方法を使用して製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.13 (s, 2H); 7.04 (s, 2H); 6.14 (t, 1H); 5.63 (s, 2H); 4.02 (t, 2H); 3.71 (s, 2H); 3.58 (s, 2H); 3.26-3.22 (m, 2H); 2.18 (t, 2H); 2.06 (s, 6H); 2.00 (s, 3H); 1.69-1.62 (m, 2H); 1.47-1.40 (m, 2H); 1.27-1.12 (m, 4H); 0.82 (t, 3H)
LC-MS m/z 428 multimode+
【０３０１】
実施例３８
２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、ｄｉ  ベンゼンスルホン酸
【化７８】
0005638394.tif 000080
表題化合物を実施例３６のものと同じ方法を使用して製造した。
ジベンゼンスルホン酸塩を、生成物(０.０９８ｇ)をＭｅＣＮ(４ml)に溶解し、次いでベンゼンスルホン酸(０.０６６ｇ)を添加し、溶液を減圧下蒸発させることにより製造して、表題化合物を得た。
1H NMR DMSO-d6 (ブロードスペクトル, 主ピークを記載): δ 11.89 (s, 1H); 9.31 (s, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.61-7.30 (m, 12H); 7.19 (d, 2H); 7.10 (d, 2H); 4.15 (s, 2H); 3.82 (s, 2H); 3.63 (s, 2H); 3.37 (brs, 4H); 3.00 (brs, 4H); 2.79 (s, 3H); 2.18 (s, 3H); 1.49-1.45 (m, 2H); 1.23-1.07 (m, 4H); 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 469 multimode+
【０３０２】
実施例３９
メチル ２−(３−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)−４−ヒドロキシフェニル)アセテート
【化７９】
0005638394.tif 000081
(ｉ)  ２−アミノ−４−クロロ−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−カルボアルデヒド
ＭｅＯＨ(６００ml)中の２−アミノ−４,６−ジクロロピリミジン−５−カルボアルデヒド(３０ｇ)、ペンチルアミン(１８.５ml)およびＴＥＡ(２２ml)の混合物を、３時間加熱還流し、次いでＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機物を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をエーテル／イソヘキサンでトリチュレートして、副題化合物２０ｇを得た。
LC-MS m/z 243/5 APCI+
【０３０３】
(ii)  ２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−カルボアルデヒド
ＤＭＦ(２００ml)中の工程(ｉ)からの生成物(２０ｇ)、テトラメチル錫(２０ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２ｇ)の混合物を、１００℃で１６時間加熱し、次いで減圧下蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／塩水に分配し、有機物を分離し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣を５０−６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物１４.４ｇを得た。
LC-MS m/z 223 APCI+
【０３０４】
(iii)  (２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メタノール
水素化ホウ素ナトリウム(０.６ｇ)を、ＭｅＯＨ(３０ml)中の工程(ii)からの生成物(２ｇ)の溶液に０−５℃で添加した。混合物をｒｔに温め、３時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃおよび塩水に分配し、有機物を分離し、乾燥させ、減圧下蒸発させて、副題化合物１.７８ｇを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 6.14 (t, 1H); 5.73 (s, 2H); 4.64 (t, 1H); 4.30 (d, 2H); 3.30-3.25 (m, 2H); 2.10 (s, 3H); 1.54-1.47 (m, 2H); 1.34-1.24 (m, 4H); 0.87 (t, 3H)
【０３０５】
(iv)  メチル ２−(３−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)−４−ヒドロキシフェニル)アセテート
水(３５ml)および２Ｍ  ＨＣｌ(５ml)中の工程(iii)からの生成物(１.５ｇ)および４−ヒドロキシフェニル酢酸(１.０２ｇ)の混合物を、１００℃で４８時間加熱し、冷却し、減圧下蒸発させた。残渣をトルエンと共沸蒸留し残渣をＭｅＯＨ(２０ml)に溶解した。濃ＨＣｌ(１ml)を添加し、混合物をｒｔで４時間撹拌し、次いで減圧下蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／水性ＮａＨＣＯ３溶液に分配し、有機物を分離し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣を８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、固体を得て、それを、次いでＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物０.２３ｇを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 9.66 (s, 1H); 6.87 (d, 1H); 6.76 (d, 1H); 6.66 (s, 1H); 6.05 (brs, 1H); 5.61 (s, 2H); 3.56 (s, 2H); 3.54 (s, 3H); 3.43 (s, 2H); 3.25-3.20 (m, 2H); 2.07 (s, 3H); 1.48-1.40 (m, 2H); 1.28-1.14 (m, 4H); 0.83 (t, 3H)
LC-MS m/z 373 multimode+
【０３０６】
実施例４０
メチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェノキシ)アセテート
【化８０】
0005638394.tif 000082
(ｉ)  エチル ２−(４−(ベンジルオキシ)−２−メトキシベンジリデン)−３−オキソブタノエート
トルエン(４００ml)中の４−(ベンジルオキシ)−２−メトキシベンズアルデヒド(２８.３ｇ)、エチルアセトアセテート(１８ml)、酢酸(１.７４ml)およびピペリジン(０.５６ml)の溶液を、４８時間加熱還流した。トルエン(１０ml)中の酢酸(１.７４ml)およびピペリジン(０.５６ml)の溶液を添加し、溶液をさらに４８時間加熱還流した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよび塩水に分配した。有機物を分離し、水性ＮａＨＣＯ３溶液、１Ｍ  ＨＣｌ、塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させて、副題化合物４０ｇ(粗製で次工程に使用)を得た。
【０３０７】
(ii)  エチル ２−(４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジル)−３−オキソブタノエート
ＥｔＯＡ中の工程(ｉ)からの生成物(４０ｇ)および５％Ｐｄ−Ｃ(３ｇ)の混合物を、３バールで４８時間水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、減圧下蒸発させた。残渣を３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、副題化合物２３.３５ｇを得た。
LC-MS m/z 265 APCI-
【０３０８】
(iii)  ２−アミノ−５−(４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジル)−６−メチルピリミジン−４−オール
ＥｔＯＨ(３００ml)中の工程(ii)からの生成物(２３.３５ｇ)および炭酸グアニジン(１５.９ｇ)の混合物を２４時間加熱還流した。混合物を冷却し、固体濾過し、ＥｔＯＨ、水、ＥｔＯＨ、次いでジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、副題化合物１１.３６ｇを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 9.10 (s, 1H); 6.61 (d, 1H); 6.35 (s, 1H); 6.27 (s, 2H); 6.20 (d, 1H); 3.74 (s, 3H); 3.42 (s, 2H); 1.92 (s, 3H)
【０３０９】
(iv)  ４−((２−アミノ−４−(メシチルスルホニルオキシ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル ２,４,６−トリメチルベンゼンスルホネート
２−メシチレンスルホニルクロライド(５.２５ｇ)を、ＤＣＭ(１００ml)中の工程(iii)からの生成物(５ｇ)、ＴＥＡ(７ml)およびＤＭＡＰ(１２０mg)の混合物に添加し、ｒｔで２４時間撹拌した。ＤＭＦ(１０ml)を添加し、混合物を１２時間加熱還流した。さらに２−メシチレンスルホニルクロライド(２ｇ)を添加し、さらに２４時間加熱還流した。混合物をＤＣＭ／水に分配し、有機物を分離し、水性ＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をエーテル／イソヘキサンでトリチュレートし、濾過して、副題化合物９.５１５ｇを得た。
LC-MS m/z 626 APCI+
【０３１０】
(ｖ)  ４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェノール
ジオキサン(１００ml)中の工程(iv)からの生成物(９.５１ｇ)およびペンチルアミン(１２ml)の混合物を４８時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機物を分離し、水性ＮａＨＣＯ３溶液、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ(２００ml)に溶解し、次いで水性ＮａＯＨ(２Ｍ、４０ml)を添加し、混合物を６時間加熱還流した。混合物を水性２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ７に酸性化し、溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をＤＣＭ／水に分配した。有機物を分離し、水性ＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過して、副題化合物２.４３ｇを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 9.24 (s, 1H); 6.56-6.54 (m, 2H); 6.43 (s, 1H); 6.29 (s, 2H); 6.23 (d, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.51 (s, 2H); 3.27 (q, 2H); 2.04 (s, 3H); 1.48-1.40 (m, 2H); 1.29-1.11 (m, 4H); 0.83 (t, 3H)
LC-MS m/z 331 APCI+
【０３１１】
(vi)  メチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェノキシ)アセテート
メチルブロモアセテート(５７ul)を、ＤＭＦ(１０ml)中の工程(ｖ)からの生成物(０.２ｇ)およびＫ２ＣＯ３(０.２５１ｇ)の混合物に添加し、混合物をｒｔで２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／水に分配し、有機物を分離し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物０.０５７ｇを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 6.60-6.58 (m, 2H); 6.35 (dd, 1H); 5.92 (t, 1H); 5.62 (s, 2H); 4.73 (s, 2H); 3.83 (s, 3H); 3.68 (s, 3H); 3.52 (s, 2H); 3.22 (m, 2H); 1.97 (s, 3H); 1.46-1.39 (m, 2H); 1.27-1.09 (m, 4H); 0.83 (t, 3H)
LC-MS m/z 403 multimode+
【０３１２】
実施例４１
メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸
【化８１】
0005638394.tif 000083
(ｉ)  ２−アミノ−５−(４−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−６−メチルピリミジン−４−オール
濃ＨＣｌ(４ml)を、ＭｅＯＨ(１００ml)中の実施例３４  工程(ii)からの生成物(５.２ｇ)の混合物にｒｔで添加し、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を水(１５０ml)に溶解した。水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液を塩基性の間添加し、次いで固体濾過し、水で洗浄し、エーテル、乾燥させて、副題化合物３.４８ｇを得た。
LC-MS m/z 246 APCI+
【０３１３】
(ii)  ２−アミノ−５−(４−(クロロメチル)ベンジル)−６−メチルピリミジン−４−オール、ヒドロクロライド
塩化チオニル(６ml)を、ＤＣＭ(８０ml)中の工程(ｉ)からの生成物(２.３８ｇ)の混合物に添加し、混合物をｒｔで窒素下に１８時間撹拌した。混合物を減圧下蒸発させて、副題化合物粗製で次工程に使用した。
LC-MS m/z 264/266 APCI+
【０３１４】
(iii)  ２−(４−((２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセトニトリル
カリウムシアニド(２ｇ)を、ＤＭＦ(２０ml)およびＤＭＳＯ(１０ml)中の工程(ii)からの生成物の溶液に添加し、混合物をｒｔで１８時間撹拌した。混合物を窒素で２０分間フラッシュし、次いで塩水(８０ml)で希釈し、１０分間撹拌し、沈殿を濾過し、水、次いでエーテルで洗浄し、乾燥させて、副題化合物２.４６ｇを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 10.92 (s, 1H); 7.22-7.17 (m, 4H); 6.41 (s, 2H); 3.95 (s, 2H); 3.63 (s, 2H); 1.99 (s, 3H)
【０３１５】
(iv)  ２−アミノ−５−(４−(シアノメチル)ベンジル)−６−メチルピリミジン−４−イル ２,４,６−トリメチルベンゼンスルホネート
工程(iii)からの生成物(３.４ｇ)、２−メシチレンスルホニルクロライド(３.５１ｇ)、ＴＥＡ(５.５９ml)およびＤＭＡＰ(８２mg)の混合物をｒｔで１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭ／水に分配し、有機物を分離し、水性ＮａＨＣＯ３溶液、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をエーテル／酢酸エチルでトリチュレートし、濾過して、副題化合物５.０８ｇを得た。
LC-MS m/z 437 APCI+
【０３１６】
(ｖ)  ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセトニトリル
１,４−ジオキサン(６ml)中の工程(iv)からの生成物(０.３ｇ)およびブチルアミン(１ml)の混合物をマイクロ波チューブ中に密閉し、反応をＣＥＭマイクロ波中、１６０℃および１００Ｗで１時間行った。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を粗製で次工程に使用した。
【０３１７】
(vi)  ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)酢酸
ＭｅＯＨ(１０ml)および水中５Ｍ  ＫＯＨ(３ml)中の工程(ｖ)からの生成物を１８時間加熱還流した。混合物を酢酸で中和し、次いでＲＰＨＰＬＣで精製して、副題化合物０.１６８ｇを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.06 (d, 2H); 6.91 (d, 2H); 6.11 (t, 1H); 5.64 (s, 2H); 3.67 (s, 2H); 3.27-3.22 (m, 2H); 3.15 (s, 2H); 2.00 (s, 3H); 1.47-1.40 (m, 2H); 1.26-1.17 (m, 2H); 0.84 (t, 3H)
【０３１８】
(vii)  メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸
ＭｅＯＨ(７ml)中の工程(vi)からの生成物(０.１４６ｇ)およびジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(３ml)の混合物をｒｔで１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、エステル０.０９８ｇを得た。エステルをＭｅＣＮ(４ml)に溶解し、次いでベンゼンスルホン酸(０.０４５ｇ)を添加した。溶媒を蒸発させて、固体を得て、それをエーテルでトリチュレートし、濾過して、表題化合物０.１１１ｇを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 11.88 (s, 1H); 7.93 (t, 1H); 7.62-7.59 (m, 2H); 7.37-7.28 (m, 4H); 7.18 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 3.82 (s, 2H); 3.63 (s, 2H); 3.59 (s, 3H); 3.39-3.34 (m, 2H); 2.18 (s, 3H); 1.49-1.42 (m, 2H); 1.21-1.11 (m, 2H); 0.82 (t, 3H)
LC-MS m/z 343 multimode+
【０３１９】
実施例４２
(Ｓ)−メチル ２−(３−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−４−フルオロフェニル)アセテート
【化８２】
0005638394.tif 000084
(ｉ)  メチル ４−フルオロ−３−メチルベンゾエート
塩化チオニル(５.６８ml)を、ＭｅＯＨ(１５０mL)中の４−フルオロ−３−メチル安息香酸(１０ｇ)の溶液に０℃で１０分間にわたり窒素下に滴下した。得られた混合物をｒｔで２４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物９.８５ｇを得た。
LC-MS m/z 169 ESI
【０３２０】
(ii)  メチル ３−(ブロモメチル)−４−フルオロベンゾエート
ＮＢＳ(１４.６０ｇ)およびＡＩＢＮ(２.８９ｇを、ＥｔＯＡｃ(２００mL)中の工程(ｉ)からの生成物(９.８５ｇ)の溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で２０時間撹拌した。冷却後混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。粗生成物をクロマトグラフィーを使用して精製して、副題化合物５.３０ｇを得た。
LC-MS m/z 248 ESI
【０３２１】
(iii)  メチル ３−((２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−４−フルオロベンゾエート
副題化合物を工程(ii)の生成物および実施例２２  工程(ｉ)−(iii)の方法を使用して、製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.51 - 7.49 (m, 1H), 7.37 (dd,1H), 6.98 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)
LC-MS m/z 310 ESI
【０３２２】
(iv)  ２−(３−((２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−４−フルオロフェニル)アセトニトリル
副題化合物を工程(iii)の生成物および実施例３０  工程(ｉ)−(iii)の方法を使用して、製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.27 - 7.20 (m, 2H), 6.95 - 6.87 (m, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)
LC-MS m/z 291 ESI。
【０３２３】
(ｖ)  (Ｓ)−２−(３−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−４−フルオロフェニル)アセトニトリル
(Ｓ)−３−アミノヘキサン−１−オール(１０１mg)を、撹拌しているブタン−１−オール(２mL)中の工程(iv)からの生成物(１００mg)の溶液に添加した。反応をマイクロ波中、１８０℃で２時間行った。溶媒を除去し、粗生成物をクロマトグラフィーを使用して精製して、副題化合物７０mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 6.99 (s, 1H), 6.93 - 6.77 (m, 5H), 4.70 (t, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.39 - 1.27 (m, 2H), 1.15 - 1.03 (m, 2H), 0.79 (t, 3H)
LC-MS m/z 370 ESI
【０３２４】
(vi)  (Ｓ)−メチル ２−(３−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−４−フルオロフェニル)アセテート
水性５Ｍ  ＫＯＨ(０.５mL)を、撹拌しているブタン−１−オール(１mL)中の工程(ｖ)からの生成物(７０mg)の溶液に添加し、１００℃で１５時間加熱した。混合物を冷却させ、水で希釈し(２mL)、次いで濃ＨＣｌでｐＨ〜７に調節した。有機相を分離し、水性物をブタン−１−オール(５mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨに溶解し、濃ＨＣｌ(０.３mL)を添加し、混合物を７０℃で１時間加熱した。冷却後反応を飽和ＮａＨＣＯ３(１０mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、溶媒を除去した。粗生成物をＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物を無色ガム状物２２mgとして得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.38 (t, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 5H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.68 - 1.33 (m, 4H), 1.30 - 1.11 (m, 2H), 0.80 (t, 3H)
LC-MS m/z 405 multimode+
【０３２５】
実施例４３
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
【化８３】
0005638394.tif 000085
(ｉ)  (Ｓ)−２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセトニトリル
ブタノール(２ml)中の実施例４１  工程(iv)からの生成物(３００mg)に、(Ｓ)−(＋)−２−アミノ−１−ペンタノール(２１３mg)を添加し、反応混合物を、マイクロ波中、１８０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィーを使用して精製して、副題化合物１５０mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.26 (, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.67 (t, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.87 (d, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 1H), 1.12 - 1.00 (m, 2H), 0.78 (t, 3H)
LC-MS m/z 340 ESI
【０３２６】
(ii)  (Ｓ)−２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)酢酸
水性５Ｍ  ＫＯＨ(１ml)を、撹拌しているブタン−１−オール(２mL)中の工程(ｉ)からの生成物(０.１５ｇ)の溶液に添加した。混合物を１００℃で１５時間加熱し、次いで冷却させた。ｐＨを濃ＨＣｌを使用して〜７に調節し、有機相を分離した。水性物をブタノール(５mL)で抽出し、次いで合わせた有機物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＲＰＨＰＬＣで精製して、副題化合物を無色固体０.０４１ｇとして得た。
LC-MS m/z 359 multimode+
【０３２７】
(iii)  (Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
濃ＨＣｌ(０.５mL)を、撹拌しているＭｅＯＨ(１mL)中の工程(ii)からの生成物(４０mg)の溶液に添加し、混合物を７０℃で２時間加熱した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３(５mL)に注ぎ、次いで固体重炭酸ナトリウムでｐＨ〜７に調節した。水性物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させた。粗生成物をＲＰＨＰＬＣで精製して、ガム状物を得た。塩を、実施例４１  工程(vii)の通りに形成させて、白色固体１２mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 11.83 (s, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.79 - 4.67 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.59 - 1.20 (m, 2H), 1.13 - 1.01 (m, 2H), 0.78 (t, 3H)
LC-MS m/z 373 multimode+
【０３２８】
実施例４４
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
【化８４】
0005638394.tif 000086
表題化合物を、(Ｓ)−２−アミノ−１−ヘキサノールおよび実施例４３の方法を使用して、製造した。塩を、実施例４１  工程(vii)の通りに形成させて、白色固体１５mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.24 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.23 - 6.02 (m, 3H), 4.61 (t, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.82 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.37 - 0.97 (m, 5H), 0.77 (t, 3H)
LC-MS m/z 387 multimode+
【０３２９】
実施例４５
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)アセテート
【化８５】
0005638394.tif 000087
表題化合物を、(Ｓ)−３−アミノヘキサン−１−オールを使用して実施例３３の方法により製造して、白色固体１０２mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.08 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.39 (t, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.36 - 3.32 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.53 - 1.32 (m, 3H), 1.22 - 1.08 (m, 2H), 0.79 (t, 3H)
LC-MS m/z 405 multimode+
【０３３０】
実施例４６
メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
【化８６】
0005638394.tif 000088
表題化合物を、ブチルアミンを使用して実施例３０の方法により製造した。塩を、実施例４１  工程(vii)の通りに形成させて、白色固体１４０mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 6.85 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.90 (t, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.42 (q, 2H), 1.22 (sextet, 2H), 0.85 (t, 3H)
LC-MS m/z 373 multimode+
【０３３１】
実施例４７
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
【化８７】
0005638394.tif 000089
表題化合物を、実施例３３の方法により、(Ｓ)−２−アミノペンタン−１−オールから製造した。塩を、実施例４１  工程(vii)の通りに形成させて、白色固体３４mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 11.88 (s, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 4H), 7.13 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 4.72 (t, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.59 - 1.46 (m, 1H), 1.44 - 1.32 (m, 1H), 1.28 - 1.06 (m, 2H), 0.80 (t, 3H)
LC-MS m/z 390 multimode+
【０３３２】
実施例４８
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
【化８８】
0005638394.tif 000090
表題化合物を、(Ｓ)−３−アミノヘキサン−１−オールおよび実施例３０の方法を使用して、製造した。塩を、実施例４１  工程(vii)の通りに形成させて、白色固体７６mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 11.82 (s, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 6.78 - 6.74 (m, 2H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.36 - 3.27 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.65 - 1.59 (m, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 2H), 1.19 - 1.05 (m, 2H), 0.80 (t, 3H)
LC-MS m/z 417 multimode+
【０３３３】
実施例４９
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
【化８９】
0005638394.tif 000091
表題化合物を、(Ｓ)−３−アミノヘキサン−１−オールおよび実施例４３の方法を使用して、製造した。塩を、実施例４１  工程(vii)の通りに形成させて、白色固体５６mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 5H), 2.11 (s, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 1.13 - 1.02 (m, 2H), 0.77 (t, 3H)
LC-MS m/z 387 multimode+
【０３３４】
実施例５０
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘプタン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
【化９０】
0005638394.tif 000092
表題化合物を、(Ｓ)−３−アミノヘプタン−１−オールおよび実施例４３の方法を使用して、製造した。塩を、実施例４１  工程(vii)の通りに形成させて、白色固体５１mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ11.86 - 11.78 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 4.39 - 4.28 (m, 2H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.61 (d, 5H), 2.17 (s, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.67 - 1.59 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 2H), 1.26 - 1.10 (m, 3H), 1.07 - 0.99 (m, 2H), 0.77 (t, 3H)
LC-MS m/z 401 multimode +
【０３３５】
実施例５１
メチル ２−(４−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
【化９１】
0005638394.tif 000093
ＤＭＦ(４ml)およびＴＥＡ(０.１１８ml)中の実施例２の生成物(５０mg)に、１−メチルピペリジン−４−カルボン酸ヒドロクロライド(２３.８９mg)、続いてＴ３Ｐ(ＴＨＦ中１.５７Ｍ、０.０９２ml)を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＲＰＨＰＬＣで精製した。得られたガム状物をＭｅＣＮに溶解し、ベンゼンスルホン酸を添加し、溶媒を除去して、表題化合物を白色固体１５mgとして得た。
1H NMR DMSOd-6 δ 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 5H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 4.60 - 4.42 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 5H), 3.41 - 3.23 (m, 4H), 2.40 - 2.16 (m, 9H), 2.11 (s, 3H), 1.82 - 1.43 (m, 9H), 1.35 - 1.18 (m, 5H), 0.87 (t, 3H)
LC-MS m/z 539 multimode +
【０３３６】
実施例５２
メチル ２−(４−((Ｎ−(３−(２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロピル)−２−(メチルチオ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート
【化９２】
0005638394.tif 000094
表題化合物を、実施例５１の方法により、２−(メチルチオ)酢酸から製造して、ガム状物２７mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ7.32 - 7.11 (m, 4H), 6.27 - 6.13 (m, 1H), 5.60 - 5.45 (m, 2H), 4.64 - 4.44 (m, 2H), 3.76 - 3.55 (m, 5H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 2.34 - 2.20 (m, 3H), 2.18 - 1.97 (m, 8H), 1.66 - 1.41 (m, 4H), 1.35 - 1.20 (m, 5H), 0.86 (t, 3H)
LC-MS m/z 502 multimode +
【０３３７】
実施例５３
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(２−ヒドロキシブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
【化９３】
0005638394.tif 000095
(ｉ)  (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシブチル)イソインドリン−１,３−ジオン
ＤＭＦ(１０ml)中の１,２−ベンゼンジカルボキシミド(４.２９ｇ)に、(Ｓ)−(−)−１,２−エポキシブタン(２.１ｇ)、続いてＫ２ＣＯ３(４.０３ｇ)を添加し、６０℃で４８時間加熱した。反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、溶媒を除去して、副題化合物を白色固体１.８ｇとして得た。
LC-MS m/z 220 ESI
【０３３８】
(ii)  (Ｓ)−１−アミノブタン−２−オール
ＭｅＯＨ(３０ml)中の工程(ｉ)からの生成物(０.８ｇ)に、ヒドラジン水和物(水中６０％、０.６ml)を添加し、混合物をｒｔで４８時間撹拌した。混合物を酢酸で酸性化し、濾過し、溶媒を除去した。生成物をＳＣＸ樹脂で精製して、副題化合物をガム状物０.３１ｇとして得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 5.54 - 5.28 (m, 3H), 3.45 - 3.32 (m, 1H), 2.52 - 2.39 (m, 2H), 1.46 - 1.20 (m, 2H), 0.85 (t 3H)
【０３３９】
(iii)  (Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタン−１−アミン
ＤＭＦ(１０mL)中の工程(ii)からの生成物(３１０mg)に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン(７３４mg)、続いてイミダゾール(４７４mg)を添加し、ｒｔで２４時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、溶媒を除去して、副題化合物を黄色油状物６１０mgとして得た。
LC-MS m/z 204 ESI
【０３４０】
(iv)  (Ｓ)−２−(４−((２−アミノ−４−(２−ヒドロキシブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセトニトリル、ヒドロクロライド
工程(iii)の生成物(６０５mg)を、ブタン−１−オール(３mL)中実施例３０  工程(iii)の生成物(３００mg)に添加し、マイクロ波中、１８０℃で６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去した。生成物をクロマトグラフィーを使用して精製して、保護された化合物(１０５mg)を白色固体として得た。(LC-MS m/z 470 ESI)。これをＭｅＯＨ(５ml)に溶解し、２Ｍ  ＨＣｌ(１ml)を添加し、一夜撹拌し、溶媒を除去して、副題化合物を黄色ガム状物８０mgとして得た。
LC-MS m/z 356 ESI
【０３４１】
(ｖ)  (Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(２−ヒドロキシブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
表題化合物を工程(iv)の生成物および実施例４２  工程(vi)の方法を使用して製造した。ベンゼンスルホン酸塩を白色固体１５mgとして製造した。
1H NMR DMSOd-6: δ 11.91 - 11.87 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.41 - 3.25 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.36 - 1.17 (m, 2H), 0.89 - 0.81 (m, 3H)
LC-MS m/z 389 multimode +
【０３４２】
実施例５４
メチル ２−(３−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)−４−メトキシフェニル)アセテート
【化９４】
0005638394.tif 000096
(ｉ)  ２−アミノ−４−クロロ−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−カルボアルデヒド
ＭｅＯＨ(６００ml)およびＴＥＡ(２２ml)中の２−アミノ(mmino)−４,６−ジクロロピリミジン−５−カルボアルデヒド(３０ｇ)に、ペンチルアミン(１８.５ml)を添加し、３時間加熱還流した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をエーテル／イソヘキサンでトリチュレートして、副題化合物を固体２０.２ｇとして得た。
LC-MS m/z 243 APCI +
【０３４３】
(ii)  ２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−カルボアルデヒド
ＤＭＦ(２００ml)中の工程(ｉ)からの生成物(２０ｇ)に、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２ｇ)、続いてＳｎＭｅ４(２０ml)を添加し、混合物を１００℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよび塩水に分配し、有機物を乾燥させ、溶媒を除去した。生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物１４.４ｇを得た。
LC-MS m/z 233 APCI +
【０３４４】
(iii)  (２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メタノール
ＭｅＯＨ(５０ml)中の工程(ii)からの生成物(４ｇ)に、水素化ホウ素ナトリウム(０.７ｇ)を５分間にわたり少しずつ添加した。混合物をｒｔで１時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下除去した。残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、有機物を分離し、乾燥させ、減圧下蒸発させて、副題化合物３.８９ｇを得た。
LC-MS m/z 225 APCI+
【０３４５】
(iv)  ２−(３−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)−４−メトキシフェニル)酢酸
１Ｍ  水性ＨＣｌ(２０ml)中工程(iii)からの生成物(０.８ｇ)の溶液に、４−メトキシフェニル酢酸(１.８ｇ)を添加し、４８時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をＳＣＸ、次いでＲＰＨＰＬＣで精製して、副題化合物１６４mgを得た。
LC-MS m/z 373 APCI+
【０３４６】
(ｖ)  メチル ２−(３−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)−４−メトキシフェニル)アセテート
ＭｅＯＨ(５ml)およびジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(０.５ml)中の工程(iv)からの生成物(１３５mg)の溶液をｒｔで１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物を固体３１mgとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.05 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.97 (t, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.26-3.19 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.48-1.38 (m, 2H), 1.29-1.14 (m, 4H), 0.83 (t, 3H)
LC-MS m/z 387 multimode +
【０３４７】
実施例５５
３−(ジメチルアミノ)−２,２−ジメチルプロピル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
【化９５】
0005638394.tif 000097
表題化合物を実施例３５の方法および３−(ジメチルアミノ)−２,２−ジメチルプロパン−１−オールを使用して製造して、白色固体６５mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.12 - 6.91 (m, 3H), 3.84 - 3.73 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 2.22 - 1.93 (m, 11H), 1.54 - 1.40 (m, 3H), 1.29 - 1.08 (m, 6H), 0.88 - 0.74 (m, 8H)
LC-MS m/z 456 multimode +
【０３４８】
実施例５６
３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
【化９６】
0005638394.tif 000098
表題化合物を実施例３５の方法および３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロパン−１−オールを使用して製造して、白色固体６３mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.38 - 7.25 (m, 3H), 7.17 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.95 - 6.81 (m, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 3.36 - 3.27 (m, 4H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 6H), 2.13 (s, 3H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 2H), 1.28 - 1.17 (m, 3H), 1.16 - 1.05 (m, 2H), 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 483 multimode +
【０３４９】
実施例５７
４−(ジメチルアミノ)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、ビスベンゼンスルホン酸塩
【化９７】
0005638394.tif 000099
表題化合物を実施例３５の方法および４−ジメチルアミノ−１−ブタノールを使用して製造して、泡状物１３１mgを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.94-7.30 (m, 10H); 7.18 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 4.03 (s, 2H); 3.82 (s, 2H); 3.63 (s, 2H); 3.37-3.32 (m, 2H); 3.04-3.01 (m, 2H); 2.75 (s, 6H); 2.18 (s, 3H); 1.61-1.44 (m, 6H); 1.23-1.10 (m, 4H); 0.80 (t, 3H)
LC-MS m/z 442 multimode+
【０３５０】
４−(ジメチルアミノ)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、モノサッカリン塩
撹拌しているＤＭＦ(３０mL)中の４−(ジメチルアミノ)ブタン−１−オール(１.５４ｇ)、実施例３４  工程(viii)からの生成物(１.５ｇ)およびヒューニッヒの塩基(２.２９５mL)の懸濁液にＨＡＴＵ(１.６６６ｇ)を添加した。４時間後さらにＨＡＴＵ(２５０mg)を添加し、撹拌を２時間続けた。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、褐色油状物２ｇを得た。粗生成物をＤＣＭ；ＭｅＣＮ；Ｅｔ３Ｎ(９０：１０：１０〜７０：２０：２０)で溶出するカラムクロマトグラフィー、次いでＲＰＨＰＬＣで精製した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、透明油状物０.４５ｇを得た。油状物をＭｅＣＮに溶解し、サッカリン(０.１８ｇ)を添加した。溶媒の蒸発により泡状物を得て、それをエーテル下で６０時間トリチュレートして、白色固体を得て、それを回収し、エーテルで洗浄し、真空で４０℃で乾燥させて、０.５ｇを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.66-7.56 (m, 4H), 7.2-7.18 (d, 2H), 7.17-7.06 (m 3H), 6.56 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.33-3.28 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.60-1.40 (m, 6H), 1.30-1.20 (m, 4H), 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 442 multimode+
【０３５１】
実施例５８
３−モルホリノプロピル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
【化９８】
0005638394.tif 000100
表題化合物を実施例３５の方法および３−モルホリノプロパン−１−オールを使用して製造して、白色固体１１５mgを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.84 (s, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.34-7.2 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.55 (brs, 4H), 3.38-3.33 (m, 2H), 2.33 (brs, 6H), 2.17 (s, 3H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.27-1.08 (m, 4H), 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 470 multimode+
【０３５２】
実施例５９
１−メチルピペリジン−４−イル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート
【化９９】
0005638394.tif 000101
表題化合物を実施例３５の方法および１−メチルピペリジン−４−オールを使用して製造して、白色固体２５mgを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.14 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.15 (t, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.68-4.61 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.27-3.21 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.80-1.70 (brm, 2H), 1.59-1.39 (m, 4H), 1.27-1.13 (m, 4H), 0.82 (t, 3H)
LC-MS m/z 440 multimode+
【０３５３】
実施例６０
(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
【化１００】
0005638394.tif 000102
Ｔ３Ｐの溶液(ＴＨＦ中１.５７Ｍ、０.５６ml)を、ＤＭＦ(５ml)中の実施例３４  工程(viii)からの生成物(０.１５ｇ)、(１−メチルピペリジン−４−イル)メタノール(１１４mg)およびＴＥＡ(０.３ml)の混合物に添加し、ｒｔで２４時間撹拌した。混合物をＤＣＭ／水に分配し、有機物を分離し、水性ＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ、および減圧下蒸発させた。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、ガム状物１００mgを得た。ガム状物をＭｅＣＮ(５ml)に溶解し、次いでベンゼンスルホン酸(３５mg)を添加し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をエーテルでトリチュレートし、濾過し、１０３mgを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.61-7.59 (m, 2H); 7.34-7.28 (m, 3H); 7.16 (d, 2H); 7.08-7.06 (m, 3H); 6.54 (s, 2H); 3.90 (d, 2H); 3.77 (s, 2H); 3.62 (s, 2H); 3.33-3.27 (m, 2H); 3.07-3.04 (m, 2H); 2.45 (s, 3H); 2.45-2.34 (m, 2H); 2.09 (s, 3H); 1.71-1.65 (m, 3H); 1.50-1.42 (m, 2H); 1.33-1.09 (m, 6H); 0.82 (t, 3H)
LC-MS m/z 454 multimode+
【０３５４】
実施例６１
４−(ピロリジン−１−イル)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
【化１０１】
0005638394.tif 000103
表題化合物を実施例３５の方法および４−(ピロリジン−１−イル)ブタン−１−オールを使用して製造して、白色固体２６mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.59 (dd, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.95 - 2.76 (m, 5H), 2.07 (d, 4H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 5H), 1.49 - 1.39 (m, 2H), 1.29 - 1.19 (m, 4H), 1.18 - 1.09 (m, 2H), 0.82 (t, 3H)
LC-MS m/z 468 multimode+
【０３５５】
実施例６２
(１−(２−メトキシエチル)ピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、ビスベンゼンスルホン酸塩
【化１０２】
0005638394.tif 000104
表題化合物を実施例３５の方法および(１−(２−メトキシエチル)ピペリジン−４−イル)メタノールを使用して製造して、泡状物１６８mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 11.94 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.60 (d, 4H), 7.43 (brs, 2H), 7.34-7.27 (m, 6H), 7.19 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 3.90 (d, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.66-3.61 (m, 4H), 3.49 (d, 2H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.27-3.18 (m, 2H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.89-1.78 (m, 3H), 1.52-1.42 (m, 4H), 1.25-1.07 (m, 4H), 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 498 multimode+
【０３５６】
実施例６３
４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
【化１０３】
0005638394.tif 000105
表題化合物を実施例３５の方法および４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ブタン−１−オールを使用して製造して、白色固体１５１mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.34 - 2.28 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.07 (s, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 4H), 1.27 - 1.18 (m, 4H), 1.17 - 1.09 (m, 2H), 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 497 multimode+
【０３５７】
実施例６４
４−(１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル)ブチル(４−{[２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル]メチル}フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
【化１０４】
0005638394.tif 000106
表題化合物を実施例３５の方法および４−(４−ヒドロキシブチル)チオモルホリン１,１−ジオキシドを使用して製造して、白色固体９８mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 3H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 4H), 2.85 - 2.79 (m, 4H), 2.46 - 2.39 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.50 - 1.36 (m, 4H), 1.26 - 1.17 (m, 2H), 1.15 - 1.06 (m, 2H), 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 532 multimode+
【０３５８】
実施例６５
４−モルホリノブチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
【化１０５】
0005638394.tif 000107
表題化合物を実施例３５の方法および４−モルホリノブタン−１−オールを使用して製造して、白色固体３０mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 3H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 5H), 3.31 (2H, m)2.35 - 2.20 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 4H), 1.27 - 1.17 (m, 3H), 1.17 - 1.07 (m, 2H), 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 484 multimode+
【０３５９】
実施例６６
２−(１−メチルピペリジン−４−イル)エチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
【化１０６】
0005638394.tif 000108
表題化合物を実施例３５の方法および２−(１−メチルピペリジン−４−イル)エタノールを使用して製造して、ガム状物９０mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.61 - 7.58 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 3.13 - 3.05 (m, 2H), 2.54 - 2.50 (m, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.73 - 1.67 (m, 2H), 1.53 - 1.37 (m, 6H), 1.29 - 1.05 (m, 7H), 0.82 (t, 3H)
LC-MS m/z 468 multimode+
【０３６０】
実施例６７
ピペリジン−４−イルメチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート
【化１０７】
0005638394.tif 000109
(ｉ)  ｔｅｒｔ−ブチル ４−((２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセトキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
副題化合物を実施例６０の方法およびｔｅｒｔ−ブチル ４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して製造して、粗固体２３７mgを得た。
LCMS m/z 540 APCI +ve
【０３６１】
(ii)  ピペリジン−４−イルメチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート
ＤＣＭ(７ml)中の工程(ｉ)の生成物(２３７mg)に、ＴＦＡ(２ml)を添加し、ｒｔで７時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３(水性)に分配し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、白色固体５４mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.13 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.14 (t, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.83 (d, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.27-3.22 (m, 2H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.66-1.55 (m, 1H), 1.51-1.40 (m, 4H), 1.27-0.95 (m, 6H), 0.82 (t, 3H)
LC-MS m/z 440 multimode+
【０３６２】
実施例６８
４−(４−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−イル)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、サッカリン塩
【化１０８】
0005638394.tif 000110
ＤＭＦ(７ml)中の実施例３４  工程(viii)からの生成物(２５０mg)に、４−(４−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−イル)ブタン−１−オール(２９２mg)、続いてヒューニッヒの塩基およびＨＡＴＵ(２７８mg)を添加し、ｒｔで３時間撹拌した。生成物を、次いでＲＰＨＰＬＣで精製して、ガム状物(１９３mg)を得て、これをＭｅＣＮ(６ml)に溶解し、次いでサッカリン(６７mg)を添加し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をエーテルでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体１５６mgとして得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.66-7.55 (m, 4H), 7.16 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.32-3.27 (m, 2H), 2.95 (d, 2H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.33 (brs, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.97 (brs, 2H), 1.84 (d, 2H), 1.57-1.39 (m, 8H), 1.26-1.09 (m, 4H), 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 525 multimode+
【０３６３】
実施例６９
(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、サッカリン塩
【化１０９】
0005638394.tif 000111
ＤＭＦ(５ml)中の実施例４１  工程(vi)からの生成物(１４０mg)に、(１−メチルピペリジン−４−イル)メタノール(０.１１ｇ)、ＤＭＡＰ(５mg)およびＴＥＡ(０.２ml)、続いてＨＡＴＵ(１９５mg)を添加した。混合物を１８時間撹拌し、次いでＲＰＨＰＬＣで精製して、ガム状物(７５mg)を得た。ガム状物をＭｅＣＮ(５ml)に溶解し、サッカリン(３１mg)を添加し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をエーテルでトリチュレートし、固体濾過し、乾燥させて、表題化合物８０mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.66-7.55 (m, 4H), 7.16 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.57 (s, 2H), 3.90 (d, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.34-3.29 (m, 2H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.46-2.36 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 2H), 1.33-1.13 (m, 4H), 0.83 (t, 3H)
LC-MS m/z 440 multimode+
【０３６４】
実施例７０
(Ｓ)−４−(ジメチルアミノ)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、サッカリン塩
【化１１０】
0005638394.tif 000112
(ｉ)  ２−(４−((２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセトニトリル
実施例４１  工程(iii)からの生成物(３.７ｇ)およびＰＯＣｌ３(３０ml)を１００℃で１８時間加熱し、次いで減圧下蒸発させた。残渣を冷水で希釈し、水性５Ｍ  ＮａＯＨ溶液で中和し、５０℃で２時間加熱した。副題化合物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、４５℃、１.８１ｇを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.27 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.88 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.21 (s, 3H)
LC-MS m/z APCI +273
【０３６５】
(ii)  (Ｓ)−２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)酢酸
ブタン−１−オール(３ml)中の工程(ｉ)の生成物(０.４ｇ)に、(Ｓ)−(＋)−２−アミノ−１−ペンタノール(０.５ｇ)を添加し、反応を、マイクロ波中、１６０℃で１００Ｗで１.５時間加熱した。冷却後、水性５Ｍ  ＫＯＨ(１ml)を添加し、混合物を１００℃で４８時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩を得て、それをＭｅＣＮ、次いで１０％水性ＮＨ３／ＭｅＣＮで溶出するＳＣＸで精製して、副題化合物１７４mgを得た。
LC-MS m/z APCI +372
【０３６６】
(iii)  (Ｓ)−４−(ジメチルアミノ)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、１.７５サッカリン塩
表題化合物を実施例６８、工程(ii)の生成物の方法を４−(ジメチルアミノ)ブタン−１−オールと用いて製造して、１４５mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.68-7.58 (m, 8H), 7.19 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.37-4.30 (m, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.37-3.29 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.66-1.58 (m, 6H), 1.46-1.40 (m, 2H), 1.09-1.04 (m, 2H), 0.77 (t, 3H)
LC-MS m/z 458 multimode+
【０３６７】
実施例７１
(Ｓ)−(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
【化１１１】
0005638394.tif 000113
ＤＭＦ(３ml)中の実施例３０  工程(ｖ)からの生成物(１００mg)に、(１−メチルピペリジン−４−イル)メタノール(９０mg)、ＴＥＡ(０.１７ml)およびＤＭＡＰ(６.３mg)、続いてＴ３Ｐ(ＴＨＦ中１.５７Ｍ、０.２４ml)を添加し、ｒｔで１５時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し(１０mL)、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させた。粗生成物をＲＰＨＰＬＣで精製して、生成物をガム状物を得て、これをＭｅＣＮ(０.５mL)に溶解し、ベンゼンスルホン酸(６.３３mg)を添加し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、表題化合物を白色固体２５mgとして得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.61 - 7.58 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 4H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.74 - 1.66 (m, 3H), 1.55 - 1.43 (m, 1H), 1.37 - 1.22 (m, 4H), 1.09 (t, 3H), 0.78 (t,3H)
LC-MS m/z 500 multimode+
【０３６８】
実施例７２
(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、ビスベンゼンスルホン酸塩
【化１１２】
0005638394.tif 000114
(ｉ)  ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)酢酸
ブタン−１−オール(３ml)中の実施例３０  工程(iii)の生成物(４００mg)に、ブチルアミン(０.３９mL)を添加し、反応をマイクロ波中、１８０℃で１時間加熱した。反応を同一規模で繰り返し、２バッチを合わせた。水性５Ｍ  ＫＯＨ(１ml)を添加し、混合物を１００℃で３６時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣を水で希釈し(５mL)、ｐＨを濃ＨＣｌを使用して〜７に調節した。得られた沈殿を濾過により回収し、固体をＭｅＣＮ(１０mL)に１０分間懸濁させた。懸濁液を濾過し、回収した固体を高真空下で乾燥させて、副題化合物を白色固体５６０mgとして得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 6.88 (d, 1H), 6.70 (dd, 1.4 Hz, 2H), 6.64 (d, 2H), 6.23 - 6.18 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.27 - 3.21 (m, 8H), 1.98 (s, 3H), 1.42 (q, 2H), 1.25 - 1.16 (m, 3H), 0.84 (t, 3H)
LC-MS m/z 359 multimode+
【０３６９】
(ii)  (１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、ビスベンゼンスルホン酸塩
表題化合物を工程(ｉ)からの生成物および実施例７１の方法を使用して製造して、白色固体３５mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 11.90 (s, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 4H), 7.35 - 7.26 (m, 6H), 6.92 (s, 1H), 6.76 - 6.72 (m, 2H), 3.92 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.46 - 3.32 (m, 4H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.79 - 2.73 (m, 2H), 2.52 - 2.51 (m, 3H), 2.10 (s, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.52 - 1.30 (m, 4H), 1.28 - 1.15 (m, 4H), 0.85 (t, 3H)
LC-MS m/z 470 multimode+
【０３７０】
実施例７３
４−(ピロリジン−１−イル)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
【化１１３】
0005638394.tif 000115
表題化合物を実施例７２の方法および４−(ピロリジン−１−イル)ブタン−１−オールを使用して製造して、ガム状物６４mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.92 - 2.78 (m, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.85 - 1.75 (m, 4H), 1.65 - 1.50 (m, 4H), 1.48 - 1.38 (m, 4H), 1.31 - 1.14 (m, 4H), 0.84 (t, 3H)
LC-MS m/z 484 multimode+
【０３７１】
実施例７４
(Ｓ)−(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)アセテート、サッカリン塩
【化１１４】
0005638394.tif 000116
(ｉ)  (Ｓ)−２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)アセトニトリル
(Ｓ)−３−アミノヘキサン−１−オール(０.９６６ｇ)を、ブタン−１−オール(９mL)中の実施例３３  工程(iii)の生成物(１.２ｇ)の懸濁液に添加した。反応をＣＥＭマイクロ波中、１８０℃で２時間行った。溶媒を減圧下蒸発させ、粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物をオレンジ色固体０.９８ｇとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.17 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.01 (d, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.41 - 3.23 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.65 - 1.32 (m, 2H), 1.30 - 1.05 (m, 4H), 0.79 (t, 3H)
LC/MS m/z 372 APCI+
【０３７２】
(ii)  (Ｓ)−２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)酢酸
５Ｍ  ＫＯＨ(３ml)を、撹拌しているブタン−１−オール(３mL)中の工程(ｉ)からの生成物(０.９８ｇ)の溶液に添加した。溶液を１００℃で１５時間加熱し、次いで冷却させた。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を水(５mL)で希釈した。ｐＨを濃ＨＣｌを使用して〜７に調節し、水性物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(９：１)で抽出した。合わせた有機物を蒸発乾固した。水性物も蒸発乾固し、残渣をＭｅＯＨ(１０mL)に懸濁させた。固体を濾過により除去し、濾液を有機抽出物からの残渣と合わせ、蒸発乾固して、副題化合物を明褐色固体０.８３０ｇとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.13 - 6.93 (m, 5H), 6.90 - 6.82 (m, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.41 - 3.29 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.67 - 1.54 (m, 1H), 1.48 - 1.07 (m, 5H), 0.81 (t, 3H)
LC/MS m/z 391 APCI+
【０３７３】
(iii)  (Ｓ)−(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)アセテート、サッカリン塩
ＤＣＭ(１.５ml)／ＤＭＦ(１.５ml)中の工程(ii)の生成物(１５７mg)に、ＴＥＡ(０.０６７ml)、ＤＭＡＰ(４.９mg)および(１−メチルピペリジン−４−イル)メタノール(１５６mg)、続いてＨＡＴＵ(１８３mg)を添加し、次いでｒｔで１時間撹拌した。反応を水(５mL)およびＤＣＭ(５mL)で希釈した。有機相を分離し、減圧下蒸発させた。粗生成物をＲＰＨＰＬＣで精製し、得られた残渣をメタノール(０.５mL)で希釈し、サッカリン(１２.８２mg)を添加し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル(０.５mL)でトリチュレートして、表題化合物を無色泡状物４５mgとして得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.66 - 7.54 (m, 4H), 7.11 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 2H), 3.92 (d, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 3.18 - 3.03 (m, 4H), 2.52 - 2.52 (m, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.77 - 1.66 (m, 4H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.36 - 1.21 (m, 2H), 1.21 - 1.11 (m, 2H), 0.80 (t, 3H)
LC-MS m/z 502 multimode+
【０３７４】
実施例７５
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−ヒドロキシフェニル)アセテート
【化１１５】
0005638394.tif 000117
(ｉ)  メチル ２−(ベンジルオキシ)−４−ヨードベンゾエート
ＤＭＦ(２００ml)中のメチル ２−ヒドロキシ−４−ヨードベンゾエート(２２.８ｇ)、臭化ベンジル(１０.３ml)およびＫ２ＣＯ３(２２.６７ｇ)の混合物をｒｔで７２時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルおよび水に分配し、有機物を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させて、白色固体２９.５ｇを得た。
1H NMR CDCl3: δ 7.54-7.30 (m, 8H), 5.14 (s, 2H), 3.88 (s, 3H)
LC-MS m/z 369 APCI +
【０３７５】
(ii)  (２−(ベンジルオキシ)−４−ヨードフェニル)メタノール
ＤＩＢＡＬ−Ｈ(１７９mL、１Ｍ)の溶液を、ＴＨＦ(４００ml)中の工程(ｉ)からの生成物(２６.４ｇ)の溶液にｒｔで添加した。混合物を３時間撹拌し、次いでさらに１０mlのＤＩＢＡＬ−Ｈを添加し、さらに１時間撹拌した。混合物を注意深くＥｔＯＡｃ、次いで２Ｍ  水性ＨＣｌでクエンチした。混合物をエーテル／２Ｍ  ＨＣｌに分配し、有機物を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をイソヘキサンでトリチュレートし、濾過して、副題化合物を固体２１ｇとして得た。
LC-MS m/z 341 APCI +
【０３７６】
(iii)  メチル ３−(ベンジルオキシ)−４−(ヒドロキシメチル)ベンゾエート
ＭｅＯＨ(１５０mL)中の工程(ii)からの生成物(２１ｇ)の溶液に、ヒューニッヒの塩基(５３.９ml)、およびジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(２.５４ｇ)を添加した。得られた混合物を、９０℃で１６時間、一酸化炭素(４バール)下、カルボニレーター中で撹拌した。冷却後、反応混合物をフィルターディスクを通して濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィーを使用して精製して、副題化合物を白色固体１０ｇとして得た。
LC-MS m/z 273 APCI +
【０３７７】
(iv)  メチル ３−(ベンジルオキシ)−４−(クロロメチル)ベンゾエート
工程(iii)の生成物(９.５ｇ)をＤＣＭ(２００ml)に溶解し、０℃に冷却し、塩化チオニル(３.５７ml)を添加し、ｒｔで２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに取り込みおよび水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を褐色油状物９.６０ｇとして得た。
LC-MS m/z 291 APCI +
【０３７８】
(ｖ)  メチル ３−(ベンジルオキシ)−４−(２−(エトキシカルボニル)−３−オキソブチル)ベンゾエート
副題化合物を工程(iv)からの生成物(９.６ｇ)および実施例３４  工程(ｉ)の方法を使用して製造して、油状物８.６ｇを得た。
LC-MS m/z 385 APCI +
【０３７９】
(vi)  メチル ４−((２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−(ベンジルオキシ)ベンゾエート
副題化合物を工程(ｖ)からの生成物(８.６ｇ)および実施例３４  工程(ii)の方法を使用して製造して、固体５.８７ｇを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.59 - 7.37 (m, 7H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.48 - 6.33 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 1.90 (s, 3H)
LC-MS m/z 380 APCI +
【０３８０】
(vii)  メチル ４−((２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−(ベンジルオキシ)ベンゾエート
ＰＯＣｌ３(２５ml)を、工程(vi)からの生成物(４.８ｇ)に添加し、８０℃で１８時間撹拌した。冷却後、反応を蒸発乾固し、残渣を水(１００mL)で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３で中和した。混合物を５０℃で３０分間加熱し、静置して冷却させた。副題化合物を濾過により固体３.７８ｇとして回収した。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.63 - 7.29 (m, 8H), 6.93 - 6.77 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)
LC-MS m/z 398 APCI +
【０３８１】
(viii)  (４−((２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−(ベンジルオキシ)フェニル)メタノール
ＤＩＢＡＬ−Ｈ(２８.５ml、ＴＨＦ中１Ｍ)の溶液を、３０分間にわたり、撹拌しているＴＨＦ(４０mL)中の工程(vii)からの生成物(３.７８ｇ)の溶液に−２０℃で添加した。混合物を２時間にわたり０℃に温め、次いでＥｔＯＡｃ(３０mL)およびイソプロパノール(１０mL)を添加した。反応を硫酸ナトリウム飽和溶液に注ぎ、１時間撹拌した。有機物を分離し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーを使用して精製して、副題化合物を白色固体２.６０ｇとして得た。
LC-MS m/z 370 APCI +
【０３８２】
(ix)  ５−(２−(ベンジルオキシ)−４−(クロロメチル)ベンジル)−４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−アミン
塩化チオニル(０.５１３ml)を、撹拌しているＤＣＭ(１２０mL)中の工程(viii)からの生成物(２.６ｇ)の溶液に０℃で添加した。混合物をｒｔに温め、１時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(１００mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を黄色固体２.７８ｇとして得た。
LC-MS m/z 389 APCI +
【０３８３】
(ｘ)  ２−(４−((２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−(ベンジルオキシ)フェニル)アセトニトリル
副題化合物を工程(ix)の生成物(２.７８ｇ)および実施例２０  工程(vi)の方法を使用して製造して、固体２.１ｇを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.53 - 7.29 (m, 5H), 7.10 (d, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 3H), 6.68 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.14 (s, 3H)
LC-MS m/z 379 APCI +
【０３８４】
(xi)  (Ｓ)−２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−(ベンジルオキシ)フェニル)酢酸
副題化合物工程(ｘ)の生成物(２５０mg)および実施例７２  工程(ｉ)の方法を(Ｓ)−３−アミノヘキサン−１−オールと共に使用して製造して、固体２５０mgを得た。
LC-MS m/z 479 APCI +
【０３８５】
(xii)  (Ｓ)−２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−ヒドロキシフェニル)酢酸
工程(xi)からの生成物(２５０mg)をＥｔＯＨ(２５mL)に溶解し、ＥｔＯＨ(５mL)中のＰｄ／Ｃ(２００mg)を添加し、次いで混合物を、水素(４バール)下、ｒｔで１６時間撹拌した。触媒を濾取し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＲＰＨＰＬＣで精製して、副題化合物を白色固体７０mgとして得た。
LC-MS m/z 460 APCI +
【０３８６】
(xiii)  (Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−ヒドロキシフェニル)アセテート
工程(xii)からの生成物(７０mg)をＭｅＯＨ(５mL)に溶解し、ＴＭＳＣｌ(２ml)を添加し、１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体５０mgとして得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 6.76 - 6.67 (m, 2H), 6.57 - 6.48 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 3.59 - 3.46 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.65 - 1.51 (m, 1H), 1.51 - 1.18 (m, 4H), 1.16 - 1.01 (m, 2H), 0.76 (t, 3H)
LC-MS m/z 403 multimode+
【０３８７】
実施例７６
(Ｓ)−(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−ヒドロキシフェニル)アセテート
【化１１６】
0005638394.tif 000118
(ｉ)  (Ｓ)−２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−(ベンジルオキシ)フェニル)酢酸
副題化合物を実施例７５  工程(ｘ)の生成物(２００mg)および(Ｓ)−(＋)−２−アミノ−１−ペンタノール(１８８mg)を使用して、実施例７２  工程(ｉ)の方法を使用して製造して、黄色固体１００mgを得た。
LC-MS m/z 479 APCI +
【０３８８】
(ii)  (Ｓ)−(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−(ベンジルオキシ)フェニル)アセテート
副題化合物を工程(ｉ)からの生成物(２６０mg)および実施例７１の方法を使用して製造して、白色固体１００mgを得た。
LC-MS m/z 576 APCI +
【０３８９】
(iii)  (Ｓ)−(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−ヒドロキシフェニル)アセテート
工程(ii)からの生成物(１００mg)をＥｔＯＡｃ(１０mL)に溶解し、ＥｔＯＡｃ(１mL)中のＰｄ／Ｃ(７３.９mg)を添加し、反応を、水素(４バール)下、ｒｔで１６時間撹拌した。触媒を濾取し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体２２mgとして得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 6.74 - 6.70 (m, 2H), 6.56 (d, 1H), 5.62 - 5.54 (m, 3H), 4.14 - 3.99 (m, 1H), 3.86 (d, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.24 - 3.19 (m, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 6H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.59 - 1.43 (m, 4H), 1.34 - 0.98 (m, 6H), 0.77 (t, 3H)
LC-MS m/z 486 multimode+
【０３９０】
実施例７７
メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−ヒドロキシフェニル)アセテート
【化１１７】
0005638394.tif 000119
ＤＣＭ(２０mL)中の実施例７２  工程(ｉ)からの生成物(５５０mg)に、ＢＢｒ３(０.２９ml)を滴下し、反応混合物を５時間撹拌した。ＭｅＯＨ(４mL)、続いてジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(０.５mL)を添加し、１６時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体８mgとして得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 6.73 (d,1H), 6.69 - 6.65 (m, 1H), 6.58 - 6.53 (m, 1H), 6.12 - 5.98 (m, 1H), 5.59 (d, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.24 - 3.17 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.26 - 1.15 (m, 3H), 0.84 (t, 3H)
LC-MS m/z 359 multimode+
【０３９１】
実施例７８
(Ｓ)−４−(ピロリジン−１−イル)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−ヒドロキシフェニル)アセテート
【化１１８】
0005638394.tif 000120
(ｉ)  (Ｓ)−２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−(ベンジルオキシ)フェニル)酢酸
副題化合物を実施例７５  工程(ｘ)の生成物および(Ｓ)−３−アミノヘキサン−１−オールを使用して、実施例７２  工程(ｉ)の方法を介して製造して、白色固体３００mgを得た。
LC-MS m/z 479 APCI +
【０３９２】
(ii)  (Ｓ)−４−(ピロリジン−１−イル)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−(ベンジルオキシ)フェニル)アセテート、ビストリフルオロアセテート塩
副題化合物を工程(ｉ)の生成物(１５４mg)および４−(ピロリジン−１−イル)ブタン−１−オール(１８mg)を使用して、実施例７４  工程(iii)の方法を介して製造した。生成物をＲＰＨＰＬＣで精製して、生成物をＴＦＡ塩、１７０mgとして得た。
LC-MS m/z 603 APCI +
【０３９３】
(iii)  (Ｓ)−４−(ピロリジン−１−イル)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−ヒドロキシフェニル)アセテート
表題化合物を工程(ii)からの生成物(１７０mg)および実施例７６  工程(iii)の方法を使用して製造して、白色固体５０mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 6.76 - 6.68 (m, 2H), 6.59 - 6.54 (m, 1H), 5.69 - 5.58 (m, 3H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.69 - 1.49 (m, 7H), 1.47 - 1.21 (m, 6H), 1.12 - 1.01 (m, 2H), 0.81 - 0.70 (m, 3H)
LC-MS m/z 514 multimode+
【０３９４】
実施例７９
４−(ピロリジン−１−イル)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−ヒドロキシフェニル)アセテート
【化１１９】
0005638394.tif 000121
(ｉ)  ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−ヒドロキシフェニル)酢酸
ＴＨＦ(５mL)中の実施例７７の生成物(１００mg)に、水(５mL)中のＬｉＯＨ(３５.１mg)を添加し、１６時間、ｒｔで撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に再溶解し、ＡｃＯＨを添加した。沈殿を濾過し、乾燥させて、副題化合物を白色固体５０mgとして得た。
LC-MS m/z 345 APCI +
【０３９５】
(ii)  ４−(ピロリジン−１−イル)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−ヒドロキシフェニル)アセテート
表題化合物を工程(ｉ)の生成物(５０mg)、４−(ピロリジン−１−イル)ブタン−１−オール(６４.２mg)および実施例７４  工程(iii)の方法を使用して製造して、黄褐色固体９mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 6.75 - 6.64 (m, 2H), 6.57 - 6.51 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.38 - 2.24 (m, 6H), 2.05 (s, 3H), 1.68 - 1.50 (m, 5H), 1.51 - 1.33 (m, 4H), 1.29 - 1.11 (m, 3H), 0.84 (t, 3H)
LC-MS m/z 470 multimode+
【０３９６】
実施例８０
(Ｓ)−メチル ２−(３−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−４−メトキシフェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
【化１２０】
0005638394.tif 000122
(ｉ)  ２−(３−(ブロモメチル)−４−メトキシフェニル)酢酸
ＮＢＳ(２.７２ｇ)およびＡＩＢＮ(０.１３６ｇ)を、ＥｔＯＡｃ(５０ml)中の２−(４−メトキシ−３−メチルフェニル)酢酸(２.９９ｇ)の溶液に一度に添加し、８０℃で２時間撹拌した。さらにＡＩＢＮ(０.１３６ｇ)を添加し、懸濁液をさらに２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、２Ｍ  ＨＣｌ、水、および飽和塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物４.１０ｇを得た。
LC-MS m/z 260 APCI +
【０３９７】
(ii)  メチル ２−(３−(ブロモメチル)−４−メトキシフェニル)アセテート
塩化チオニル(１.３５９ml)を、ＭｅＯＨ(５０mL)中の工程(ｉ)からの生成物(４.０２ｇ)の溶液に滴下し、得られた懸濁液を０℃で１０分間撹拌し、次いで１８時間ｒｔに温めた。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色油状物１.４７ｇとして得た。
LC-MS m/z 274 APCI +
【０３９８】
(iii)  エチル ２−(２−メトキシ−５−(２−メトキシ−２−オキソエチル)ベンジル)−３−オキソブタノエート
表題化合物を、工程(ii)の生成物(１.２ｇ)および実施例３４  工程(ｉ)の方法の方法を使用して製造して、固体０.５２ｇを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.09 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.03 (dd1H), 2.90 (dd, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.10 (t, 3H)
LC-MS m/z 323 APCI +
【０３９９】
(iv)  メチル ２−(３−((２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−４−メトキシフェニル)アセテート
炭酸グアニジン(０.４４３ｇ)を、ＭｅＯＨ(１０ml)中の工程(iii)からの生成物(０.５２ｇ)の溶液に添加し、５０℃で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ(１０mL)および水(１０mL)中で撹拌し、得られた固体を濾取した。さらに生成物を濾液に蒸発により回収し、固体を合わせて、副題化合物を黄色固体０.６０７ｇとして得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.01 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.33 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.92 (s, 3H)
LC-MS m/z 318 APCI +
【０４００】
(ｖ)  メチル ２−(３−((２−アミノ−４−(メシチルスルホニルオキシ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−４−メトキシフェニル)アセテート
副題化合物を、工程(iv)からの生成物(０.５５ｇ)および実施例３４  工程(iii)の方法を使用して製造して、固体０.６ｇを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.08 - 7.06 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.46 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)
LC-MS m/z 500 APCI +
【０４０１】
(vi)  (Ｓ)−２−(３−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−４−メトキシフェニル)酢酸
(Ｓ)−(＋)−２−アミノ−１−ペンタノール(１００mg)を、ブタン−１−オール(２mL)中の工程(ｖ)からの生成物(２４３mg)の懸濁液に添加した。反応をマイクロ波中、１６０℃で２時間加熱した。５Ｍ  ＫＯＨ(０.５mL)を添加し、混合物マイクロ波中、１００℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、副題化合物を白色固体６０mgとして得た。
LC-MS m/z 389 APCI +
【０４０２】
(vii)  (Ｓ)−メチル ２−(３−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−４−メトキシフェニル)アセテート、ベンゼンスルホン酸塩
表題化合物を工程(vi)からの生成物(５０mg)および実施例３４  工程(ix)の方法を使用して製造して、白色固体３６mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.36 - 7.22 (m, 6H), 7.11 (dd,1H), 6.97 (d, 1H), 6.79 (d,1H), 4.74 (t, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.59 - 1.44 (m, 1H), 1.42 - 1.29 (m, 1H), 1.17 - 1.04 (m, 2H), 0.79 (t, 3H)
LC-MS m/z 403 multimode+
【０４０３】
実施例８１
(Ｓ)−(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(２−ヒドロキシブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、サッカリン塩
【化１２１】
0005638394.tif 000123
(ｉ)  メチル ２−(４−(シアノメチル)ベンジル)−３−オキソブタノエート
撹拌しているＴＨＦ(３００ml)中のメチル ３−ヒドロキシ−２−メチレンブタノエート(１９.５ｇ)、２−(４−ブロモフェニル)アセトニトリル(４０ｇ)、ＰｄＯＡｃ２(２ｇ)、テトラブチルアンモニウムブロマイド(４０ｇ)およびＮａＨＣＯ３(３１.５ｇ)の混合物を、Ｎ２下、２４時間加熱還流した。混合物を冷却し、エーテル(５００ml)で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させて、油状物を得て、粗製で次工程に使用した。
LC-MS m/z 244 APCI -
【０４０４】
(ii)  ２−(４−((２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセトニトリル
ＥｔＯＨ(３５０ml)中の工程(ｉ)からの粗生成物およびグアニジン(１６ｇ)の混合物を、５時間加熱還流した。混合物を冷却し、酢酸で中和し、固体濾過し、乾燥させ、２２.１ｇを得た。
1H NMR DMSOd-6 δ 10.91 (brs, 1H), 7.20-7.17 (m, 4H), 6.38 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.00 (s, 3H)
LC-MS m/z 255 APCI +
【０４０５】
(iii)  ２−(４−((２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセトニトリル
副題化合物を工程(ii)からの生成物(４ｇ)および実施例７５  工程(vii)の方法を使用して製造して、固体３.２ｇを得た。
LC-MS m/z 274 APCI +
【０４０６】
(iv)  (Ｅ)−Ｎ'−(４−クロロ−５−(４−(シアノメチル)ベンジル)−６−メチルピリミジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(０.１４７ml)を、撹拌しているトルエン(３mL)中の工程(iii)からの生成物(２００mg)の懸濁液に添加した。混合物を１１０℃で３時間加熱し、次いで溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を褐色油状物２４０mgとして得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 8.58 (s, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.32 (s, 4H), 3.14 (s, 6H), 3.02 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)
LC-MS m/z 328 APCI +
【０４０７】
(ｖ)  (Ｓ)−５−エチルオキサゾリジン−２−オン
４−ニトロ安息香酸(０.３４８ｇ)を、撹拌しているＭＴＢＥ(１０mL)中の(Ｒ,Ｒ)−(−)−Ｎ,Ｎ'−ビス(３,５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン)−１,２−シクロヘキサンジアミノコバルト(II)(０.６２８ｇ)の溶液に添加した。ウレタン(３.０９ｇ)および２−エチルオキシラン(６.０２ml)を添加し、混合物を１８時間、ｒｔで撹拌した。次いで、溶液をＴＨＦ(５０mL)中の水素化ナトリウム(２.７７ｇ)の懸濁液に少しずつ添加し、３時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ３Ｃｌを添加した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーを使用して精製して、副題化合物を白色固体１ｇとして得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 5.34 (s, 1H), 4.66 - 4.53 (m, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.25 (dd, 1H), 1.88 - 1.65 (m, 2H), 1.02 (t, 3H)
【０４０８】
(vi)  (Ｓ,Ｅ)−Ｎ'−(５−(４−(シアノメチル)ベンジル)−４−(５−エチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)−６−メチルピリミジン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
酢酸パラジウム(II)(８.２２mg)および９,９−ジメチル−４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(４２.４mg)をジオキサン(３mL)に添加し、溶液をｒｔで１０分間撹拌した。工程(iv)からの生成物(２４０mg)、(Ｓ)−５−エチルオキサゾリジン−２−オン(１６９mg)およびＫ２ＣＯ３(２０２mg)を添加し、混合物を１００℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィーを使用して精製して、副題化合物を白色固体１３６mgとして得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 8.59 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.54 - 1.42 (m, 2H), 0.84 (t, 3H)
LC-MS m/z 407 APCI +
【０４０９】
(vii)  (Ｓ)−２−(４−((２−アミノ−４−(２−ヒドロキシブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)酢酸
水性５Ｍ  ＫＯＨ(１ml)を、撹拌しているブタン−１−オール(２mL)中の工程(vi)からの生成物(１３６mg)の溶液に添加した。溶液を１００℃で１５時間加熱し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ(２mL)で希釈し、ｐＨを酢酸を使用して〜７に調節した。溶液をＲＰＨＰＬＣで精製して、副題化合物を白色固体５５mgとして得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.06 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 5.94 (t, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.41 - 3.29 (m, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.38 - 1.17 (m, 2H), 0.83 (t, 3H)
LC-MS m/z 345 APCI +
【０４１０】
(viii)  (Ｓ)−(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(２−ヒドロキシブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、サッカリン塩
表題化合物を、工程(vii)からの生成物および実施例７４  工程(iii)の方法を使用して製造して、白色固体２０mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.78 - 4.72 (m, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.23 - 3.16 (m, 2H), 3.06 - 2.93 (m, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.71 - 1.60 (m, 4H), 1.35 - 1.14 (m, 5H), 0.82 (t, 3H)
LC-MS m/z 454 multimode+
【０４１１】
実施例８２
４−(ピロリジン−１−イル)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、サッカリン塩
【化１２２】
0005638394.tif 000124
ＤＭＦ(１０ml)中の実施例４１  工程(vi)の生成物(２４０mg)の混合物に、４−(ピロリジン−１−イル)ブタン−１−オール(２０９mg)およびヒューニッヒの塩基(０.４ml)、続いてＨＡＴＵ(２７８mg)を添加し、混合物を２４時間撹拌し、次いでＲＰＨＰＬＣで精製した。生成物をＭｅＣＮ(５ml)に溶解し、サッカリン(８０mg)を添加し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をエーテルでトリチュレートし、濾過して、表題化合物を固体１９５mgとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.66-7.56 (m, 4H), 7.16 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.32-3.28 (m, 2H), 2.96-2.80 (m, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.92 (s, 4H), 1.82 (s, 4H), 1.48-1.40 (m, 2H), 1.23-1.14 (m, 2H), 0.83 (t, 3H)
LC-MS m/z 454 multimode+
【０４１２】
実施例８３
(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(３−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−４−メトキシフェニル)アセテート
【化１２３】
0005638394.tif 000125
(ｉ)  メチル ２−(５−(シアノメチル)−２−メトキシベンジル)−３−オキソブタノエート
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(２００mL)を、Ｐｄ−１１８(１.００９ｇ)およびテトラブチル塩化アンモニウム水和物(０.９１６ｇ)、続いて２−(３−ブロモ−４−メトキシフェニル)アセトニトリル(７ｇ)に添加した。メチル ３−ヒドロキシ−２−メチレンブチレート(５.６４mL)およびジシクロヘキシルアミン(９.２５mL)を添加し、溶液を８０℃で３日間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２００mL)で希釈し、水で抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーで精製して、副題化合物をオレンジ色油状物５.０１ｇとして得た。
LC-MS m/z 276 APCI +
【０４１３】
(ii)  ２−(３−((２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−４−メトキシフェニル)アセトニトリル
炭酸グアニジン(５ｇ)を、撹拌しているＭｅＯＨ(８０mL)中の工程(ｉ)からの生成物(５.０１ｇ)の溶液に添加した。懸濁液を５０℃で１５時間加熱し、次いで溶媒を減圧下蒸発させた。残渣を水(２０mL)およびジエチルエーテル(２０mL)で希釈した。得られた沈殿を濾過により回収し、固体を真空下で乾燥させて、副題化合物をオレンジ色固体２.８ｇとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ7.11 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.46 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 1.93 (s, 3H)
LC-MS m/z 285 APCI +
【０４１４】
(iii)  ２−(３−((２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−４−メトキシフェニル)アセトニトリル
工程(ii)からの生成物(２.８ｇ)をＰＯＣｌ３(２５ml)に添加し、９０℃で１５時間加熱し、次いで減圧下蒸発させた。残渣を氷／水(２０mL)で希釈し、混合物を重炭酸ナトリウムでｐＨ〜７に調節した。混合物を５０℃で１時間加熱し、沈殿を濾過により回収した。固体を真空下で乾燥させて、副題化合物を褐色固体２.８８ｇとして得た。
LC-MS m/z 303 APCI +
【０４１５】
(iv)  ２−(３−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−４−メトキシフェニル)酢酸
ブチルアミン(０.３９３mL)を、撹拌しているブタン−１−オール(３mL)中の工程(iii)からの生成物(０.４ｇ)の懸濁液に添加し、マイクロ波中、１５０℃で１時間加熱した。反応を同一規模で繰り返し、２バッチを合わせた。５Ｍ  ＫＯＨ(３mL)を添加し、混合物を１００℃で４８時間加熱した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を水(５mL)で希釈した。ｐＨを濃ＨＣｌを使用して〜７に調節し、沈殿を濾過により回収し、次いで真空下で乾燥させて、副題化合物０.７ｇを得た。
LC-MS m/z 359 APCI +
【０４１６】
(ｖ)  メチル ２−(３−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−４−メトキシフェニル)アセテート
ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(１mL)を、撹拌しているＭｅＯＨ(２mL)中の工程(iv)からの生成物(６５０mg)の懸濁液に添加した。懸濁液を６０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を褐色固体６３０mgとして得た。
LC-MS m/z 373 APCI +
【０４１７】
(vi)  (１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(３−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−４−メトキシフェニル)アセテート
ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(１.５mL)を、工程(ｖ)からの生成物(３００mg)および(１−メチルピペリジン−４−イル)メタノール(５２０mg)の混合物に添加した。懸濁液を８０℃で２４時間加熱し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物をガム状物１０mgとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ7.05 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.98 (t, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.84 - 3.79 (m, 5H), 3.60 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 2.76 - 2.71 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.57 - 1.35 (m, 5H), 1.26 - 1.04 (m, 4H), 0.84 (t, 3H)
LC-MS m/z 470 multimode+
【０４１８】
実施例８４
４−(ピロリジン−１−イル)ブチル ２−(３−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、サッカリン塩
【化１２４】
0005638394.tif 000126
(ｉ)  メチル ２−(３−(シアノメチル)ベンジル)−３−オキソブタノエート
撹拌しているＴＨＦ(４０ml)中のメチル ３−ヒドロキシ−２−メチレンブタノエート(１１.３７ml)、２−(３−ブロモフェニル)アセトニトリル(２２ｇ)、ＰｄＯＡｃ２(３.１５ｇ)、テトラブチルアンモニウムブロマイド(３０.１ｇ)およびＮａＨＣＯ３(１９.６４ｇ)の混合物を２４時間加熱還流した。混合物をエーテルおよび水に分配し、有機物を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させて、副題化合物２２ｇを得た。
LC-MS m/z 244 APCI -
【０４１９】
(ii)  ２−(３−((２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセトニトリル
表題化合物を実施例８３  工程(ii)の方法および工程(ｉ)の生成物(２２ｇ)を使用して製造して、表題化合物をガム状物１６.２ｇとして得た。
LC-MS m/z 255 APCI +
【０４２０】
(iii)  ２−(３−((２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセトニトリル
表題化合物を実施例８３  工程(iii)の方法および工程(ii)の生成物(３ｇ)を使用して製造して、表題化合物を固体１.７６ｇとして得た。
LC-MS m/z 273 APCI +
【０４２１】
(iv)  ２−(３−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセトニトリル
工程(iii)からの生成物(１ｇ)を、ブタン−１−オール(２５mL)と合わせ、ペンタン−１−アミン(４mL)を添加した。反応混合物を１１０℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、生成物クロマトグラフィーを使用して精製して、副題化合物をオレンジ色油状物６００mgとして得た。
LC-MS m/z 324 APCI +
【０４２２】
(ｖ)  ２−(３−((２−ヒドロキシ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)酢酸
工程(iv)からの生成物(６００mg)をブタン−１−オール(５０mL)に溶解し、水性５Ｍ  ＫＯＨ(２mL)を添加した。反応をマイクロ波で８時間、１６０℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、生成物ＲＰＨＰＬＣで精製して、副題化合物を固体２５２mgとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ7.20 - 7.12 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.49 - 1.39 (m, 2H), 1.29 - 1.19 (m, 2H), 1.20 - 1.09 (m, 2H), 0.82 (t, 3H)
LC-MS m/z 343 APCI +
【０４２３】
(vi)  ４−(ピロリジン−１−イル)ブチル ２−(３−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、サッカリン塩
表題化合物を実施例８２の方法および工程(ｖ)からの生成物(１１５mg)および４−(ピロリジン−１−イル)ブタン−１−オール(９６mg)を使用して製造して、白色固体２９mgを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ7.66 - 7.53 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 4H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.61 (d, 3H), 3.11 - 3.02 (m, 4H), 3.02 - 2.93 (m, 2H), 2.13 (d 4H), 1.88 (s, 4H), 1.66 - 1.54 (m, 4H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 2H), 1.19 - 1.07 (m, 2H), 0.82 (t, 3H)
LC-MS m/z 468 multimode+
【０４２４】
実施例８５
(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(３−((２−アミノ−４−メチル−６−(ペンチルアミノ)ピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート
【化１２５】
0005638394.tif 000127
表題化合物を実施例８２の方法を使用して、実施例８４  工程(ｖ)の生成物(１１５mg)および(１−メチルピペリジン−４−イル)メタノール(８７mg)を使用して製造して、固体１９mgを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 3H), 6.17 - 6.11 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.88 - 3.83 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.57 - 1.40 (m, 5H), 1.27 - 1.11 (m, 6H), 0.82 (t, 3H)
LC-MS m/z 454 multimode+
【０４２５】
実施例８６
(Ｓ)−４−(ジメチルアミノ)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)アセテート、サッカリン塩
【化１２６】
0005638394.tif 000128
表題化合物を実施例７４の方法および４−(ジメチルアミノ)ブタン−１−オールを使用して製造して、白色固体９mgを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ7.67 - 7.54 (m, 5H), 7.10 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.99 (s, 3H), 1.66 - 1.34 (m, 10H), 1.21 - 1.10 (m, 2H), 0.80 (t, 3H)
LC-MS m/z 490 multimode+
【０４２６】
実施例８７
(Ｓ)−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)アセテート、サッカリン塩
【化１２７】
0005638394.tif 000129
表題化合物を実施例７４の方法および４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ブタン−１−オールを使用して製造して、泡状物６３mgを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ7.65 - 7.55 (m, 4H), 7.11 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.77 - 6.62 (m, 2H), 4.42 - 4.27 (m, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.53 - 3.36 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 11H), 2.05 (s, 3H), 1.65 - 1.50 (m, 4H), 1.50 - 1.35 (m, 4H), 1.22 - 1.07 (m, 2H), 0.80 (t, 3H)
LC-MS m/z 545 multimode+
【０４２７】
実施例８８
(Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−ヒドロキシフェニル)アセテート
【化１２８】
0005638394.tif 000130
(ｉ)  (Ｓ)−２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−ヒドロキシフェニル)酢酸
ＤＭＦ(２０ml)中の実施例３０  工程(ｖ)からの生成物(２５０mg)に、ナトリウムチオメトキシド(１８０mg)を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物ＲＰＨＰＬＣで精製して、副題化合物を無色ガム状物１２０mgとして得た。
LC/MS m/z 375 APCI+
【０４２８】
(ii)  (Ｓ)−メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシペンタン−２−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−ヒドロキシフェニル)アセテート
工程(ｉ)からの生成物(１２０mg)をＭｅＯＨ(１０mL)に溶解し、ＴＭＳ−Ｃｌ(０.２０５ml)を添加し、ｒｔで一夜撹拌した。粗生成物をＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体３５mgとして得た。
1H NMR DMSOd-6: δ6.74 - 6.70 (m, 2H), 6.56 (dd, 1H), 5.62 - 5.54 (m, 3H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.59 - 3.53 (m, 5H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.33 - 1.21 (m, 2H), 1.15 - 0.99 (m, 2H), 0.76 (t, 3H).
LC-MS m/z 389 multimode +
【０４２９】
実施例８９
２−ヒドロキシエチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート
【化１２９】
0005638394.tif 000131
(ｉ)  メチル ４−((２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシベンゾエート
実施例２１  工程(ii)からの生成物(７ｇ)を、５分間にわたり、ＰＯＣｌ５(３２ml)に少しずつ添加し、１００℃で２０時間加熱し、次いで冷却させた。溶媒を減圧下除去し、残渣を注意深く氷水(１００mL)で希釈し、ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ〜７に調節し、次いで５０℃で１時間加熱した。沈殿を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、副題化合物をクリーム色固体３ｇとして得た。
LC/MS m/z 322 APCI+
【０４３０】
(ii)  メチル ４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシベンゾエート
撹拌しているジオキサン(１００ml)中の工程(ｉ)からの生成物(８ｇ)およびブチルアミン(７.４０ml)の混合物を、９０℃で７２時間加熱した。さらにブチルアミン(７.４０ml)を添加し、反応混合物をさらに７０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製して、副題化合物を黄褐色固体４.５ｇとして得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.39 - 7.22 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.87 - 6.70 (m, 2H), 3.91 (d, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 1.27 - 1.13 (m, 2H), 0.84 (t, 3H).
LC/MS m/z 359 APCI+
【０４３１】
(iii)  (４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)メタノール
ＤＩＢＡＬ−Ｈ(８０ml、ヘキサン中１Ｍ)の溶液を、２０分間にわたり、撹拌しているＴＨＦ(２５mL)中の工程(ii)からの生成物(３.８ｇ)の溶液に０℃で少しずつ添加した。混合物をｒｔに温め、２時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。イソプロパノール(２mL)を添加し、１０分間撹拌し、次いで硫酸ナトリウム飽和溶液(５０mL)に添加した。混合物をＤＣＭ(１００mL)で希釈し、次いで１時間撹拌した。有機相を分離し、水性物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、副題化合物をクリーム色固体２.２ｇとして得た。
LC/MS m/z 331 APCI+
【０４３２】
(iv)  Ｎ４−ブチル−５−(４−(クロロメチル)−２−メトキシベンジル)−６−メチルピリミジン−２,４−ジアミン
ＤＣＭ(１００mL)中の工程(iii)からの生成物(２.２ｇ)を０℃に冷却し、ＳＯＣｌ２(０.４８６ml)を滴下した。反応を１時間にわたりｒｔに温め、飽和ＮａＨＣＯ３に注意深く注ぎ、水性相を分離した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を黄色固体２.２６０ｇとして得た。
LC/MS m/z 349 APCI+
【０４３３】
(ｖ)  ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセトニトリル
ＫＣＮ(０.８４４ｇ)を、撹拌しているＤＭＦ(１０mL)およびＤＭＳＯ(１０mL)中の工程(iv)からの生成物(２.７８ｇ)の溶液に添加した。混合物をｒｔで１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１００mL)および飽和ＮａＨＣＯ３(１００mL)で希釈した。有機相を分離し、乾燥させ、溶媒を除去して、副題化合物を固体２.２ｇとして得た。
LC/MS m/z 340 APCI+
【０４３４】
(vi)  ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)酢酸
工程(ｖ)からの生成物(２.１ｇ)をブタン−１−オール(２０mL)に溶解し、水性５Ｍ  ＫＯＨ(３.７１ml)を添加し、混合物を１００℃で３６時間加熱した。混合物を冷却させ、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣を水で希釈し(５mL)、ｐＨを濃ＨＣｌで〜７に調節した。得られた沈殿を濾過により回収し、次いで、固体をＭｅＣＮ(１０mL)に１０分間懸濁した。懸濁液を濾過し、固体を減圧下一夜乾燥させて、副題化合物を白色固体２.６０ｇとして得た。
LC/MS m/z 359 APCI+
【０４３５】
(vii)  ２−ヒドロキシエチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート
工程(vi)からの生成物(１００mg)、エタン−１,２−ジオール(０.０３１ml)およびヒューニッヒの塩基(０.１４６ml)をＤＭＦ(５mL)中で合わせ、ＨＡＴＵ(１０６mg)を添加し、ｒｔで１時間撹拌した。反応混合物をＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物を固体６mgとして得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 6.91 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.02 - 5.92 (m, 1H), 5.69 - 5.57 (m, 2H), 4.80 (t, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (s, 1H), 3.59 - 3.54 (m, 3H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.50 - 1.33 (m, 2H), 1.28 - 1.09 (m, 4H), 0.84 (t, 3H)
LC-MS m/z 403 multimode +
【０４３６】
実施例９０
４−(４−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−イル)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、サッカリン塩
【化１３０】
0005638394.tif 000132
表題化合物を実施例８９  工程(vii)の方法を使用して、実施例８９  工程(vi)の生成物(１５０mg)および４−(４−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−イル)ブタン−１−オール(１６８mg)を使用して製造した。サッカリン塩を製造して、表題化合物を白色固体４３mgとして得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 7.66 - 7.54 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 6.75 - 6.66 (m, 2H), 6.64 - 6.49 (m, 1H), 6.28 - 6.13 (m, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 2H), 2.44 (s, 5H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 6H), 1.27 - 1.13 (m, 3H), 0.84 (t, 3H)
LC-MS m/z 541 multimode +
【０４３７】
実施例９１
４−ヒドロキシブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、サッカリン塩
【化１３１】
0005638394.tif 000133
表題化合物を実施例８９  工程(vii)および実施例８９  工程(vi)の生成物(１５０mg)およびブタン−１,４−ジオール(７５mg)を使用して製造した。サッカリン塩をＭｅＣＮ中１当量のサッカリンを用いて形成させて、表題化合物３０mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 11.93 - 11.81 (m, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 5H), 7.43 - 7.28 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.69 - 3.58 (m, 4H), 3.41 - 3.35 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.52 - 1.38 (m, 4H), 1.26 - 1.14 (m, 2H), 0.85 (t, 3H)
LC-MS m/z 431 multimode +
【０４３８】
実施例９２
３−(メチルスルホニル)プロピル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート
【化１３２】
0005638394.tif 000134
表題化合物を実施例８９  工程(vii)の方法を使用して、実施例８９  工程(vi)の生成物(１５０mg)および３−(メチルスルホニル)プロパン−１−オール(１１６mg)を使用して製造して、表題化合物をガム状物６.３mgとして得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 6.90 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.02 - 5.95 (m, 1H), 5.66 - 5.61 (m, 2H), 4.15 - 4.08 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 1.26 - 1.14 (m, 2H), 0.84 (t, 3H)
LC-MS m/z 479 multimode +
【０４３９】
実施例９３
３−ヒドロキシプロピル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート、サッカリン塩
【化１３３】
0005638394.tif 000135
表題化合物を実施例８９  工程(vii)の方法および実施例８９  工程(vi)の生成物(１５０mg)およびプロパン−１,３−ジオール(６３mg)を使用して製造した。サッカリン塩をＭｅＣＮ中１当量のサッカリンを用いて形成させて、表題化合物３０.６mgを得た。
1H NMR DMSOd-6: δ 11.84 (s, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 4H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.24 - 1.13 (m, 2H), 0.85 (t, 3H)
LC-MS m/z 417 multimode +
【０４４０】
実施例９４
(Ｓ)−４−(ジメチルアミノ)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、ビスサッカリン塩
【化１３４】
0005638394.tif 000136
(ｉ)  (Ｓ)−２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)酢酸
ブタン−１−オール(３mL)中の実施例８１  工程(iii)の生成物(０.４ｇ)および(Ｓ)−３−アミノヘキサン−１−オール(０.５ｇ)の混合物をマイクロ波チューブ中に密閉した。反応をＣＥＭマイクロ波中、１６０℃および１００Ｗで１.５時間行った。水性５Ｍ  ＫＯＨ(１ml)を添加し、混合物を１００℃で４８時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、副題化合物１７４mgを得た。
LC/MS m/z 373 APCI+
【０４４１】
(ii)  (Ｓ)−４−(ジメチルアミノ)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)フェニル)アセテート、ビスサッカリン塩
ＨＡＴＵ(０.１９３ｇ)を、撹拌しているＤＭＦ(６ml)中の工程(ｉ)からの生成物(０.１７２ｇ)、４−(ジメチルアミノ)ブタン−１−オール(０.２１６ｇ)およびヒューニッヒの塩基(０.２５ml)の溶液にｒｔで添加した。混合物をｒｔで３時間撹拌し、次いでＲＰＨＰＬＣで精製して、ガム状物１３０mgを得た。ガム状物をＭｅＣＮ(４ml)に溶解し、サッカリン(１００mg)を添加し、溶媒を減圧下蒸発させて、表題化合物を固体２３０mgとして得た。
1H NMR DMSO-d6/D2O: δ 7.68-7.58 (m, 8H), 7.19 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.37-4.30 (m, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.37-3.29 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.66-1.58 (m, 6H), 1.46-1.40 (m, 2H), 1.09-1.04 (m, 2H), 0.77 (t, 3H)
LC-MS m/z 472 multimode +
【０４４２】
実施例９５
(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−(２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イルチオ)フェニル)アセテート、サッカリン塩
【化１３５】
0005638394.tif 000137
(ｉ)  ２−アミノ−５−(４−(ヒドロキシメチル)フェニルチオ)−６−メチルピリミジン−４−オール
撹拌しているエチレングリコール(１２０ml)中の(４−メルカプトフェニル)メタノール(６.７２ｇ)、２−アミノ−５−ブロモ−６−メチルピリミジン−４−オール(１０.７６ｇ)およびＫ２ＣＯ３(７.２９ｇ)の混合物を１５５℃で９時間加熱した。冷却後混合物を水(５００ml)に注ぎ、濃ＨＣｌで中和した。沈殿を濾過し、水、次いで５０％ＥｔＯＨ／エーテルで洗浄し、乾燥させて、副題化合物を固体６.７ｇとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ11.07 (brs, 1H); 7.18 (d, 2H); 6.99 (d, 2H); 6.87 (brs, 2H); 5.09 (s, 1H); 4.41 (s, 2H); 2.24 (s, 3H)
LC/MS m/z 264 APCI+
【０４４３】
(ii)  ２−アミノ−５−(４−(クロロメチル)フェニルチオ)−６−メチルピリミジン−４−オール
ＳＯＣｌ２(２０ml)を、撹拌しているＤＣＭ(５０ml)中の工程(ｉ)からの生成物(６.７ｇ)の混合物にゆっくり添加し、ｒｔで２４時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させて、表題化合物８.７ｇを得た。
LC/MS m/z 282 APCI+
【０４４４】
(iii)  ２−(４−(２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−５−イルチオ)フェニル)アセトニトリル
ＤＭＦ(２０ml)およびＤＭＳＯ(２０ml)中の工程(ii)からの生成物(８.７ｇ)およびＫＣＮ(８.２８ｇ)の混合物をｒｔで２時間、次いで５０℃で２時間撹拌した。水(１５０ml)を添加し、３０分間撹拌した。得られた固体を濾取し、ＭｅＯＨ(１５０ml)に添加し、５分間加熱還流し、次いで熱濾過し、ｒｔに冷却させた。沈殿を濾過し、高真空下、４５℃で乾燥させて、副題化合物を褐色固体２.３ｇとして得た。
LC/MS m/z 273 APCI+
【０４４５】
(iv)  ２−(４−(２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イルチオ)フェニル)アセトニトリル
工程(iii)からの生成物(２.３ｇ)およびＰＯＣｌ３(２５ml)の混合物を８時間加熱還流した。混合物を減圧下蒸発させ、氷／水を残渣に添加した。混合物をｒｔで１５分間撹拌し、次いで水性２Ｍ  ＮａＯＨ溶液で中和し、４０℃で２時間加熱し、次いでＤＣＭで中和した。有機物を乾燥させ、減圧下蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、副題化合物を固体５３０mgとして得た。
1H NMR CDCl3: δ 7.22 (d, 2H); 7.07 (d, 2H); 5.36 (s, 2H); 3.70 (s, 2H); 2.50 (s, 3H)
LC/MS m/z 291 APCI+
【０４４６】
(ｖ)  ２−(４−(２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イルチオ)フェニル)アセトニトリル
ＢｕＯＨ(１４ml)中の工程(iv)からの生成物(５２５mg)およびブチルアミン(３ml)の混合物を５時間加熱還流した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機物を分離し、乾燥させ、および減圧下蒸発させて、副題化合物をガム状物６１０mgとして得た。
LC/MS m/z 328 APCI+
【０４４７】
(vi)  ２−(４−(２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イルチオ)フェニル)酢酸
ＥｔＯＨ(８ml)中の工程(ｖ)からの生成物(６１０mg)および水性５Ｍ  ＫＯＨ(２ml)の混合物を１８時間加熱還流した。混合物をＲＰＨＰＬＣで精製して、副題化合物を固体３９２mgとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ7.09 (d, 2H); 6.87 (d, 2H); 6.54 (t, 1H); 6.30 (s, 2H); 3.29-3.24 (m, 2H); 3.20 (s, 2H); 2.19 (s, 3H); 1.45-1.38 (m, 2H); 1.23-1.13 (m, 2H); 0.82 (t, 3H)
LC/MS m/z 347 APCI+
【０４４８】
(vii)  (１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−(２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イルチオ)フェニル)アセテート、サッカリン塩
ＨＡＴＵ(０.２０９ｇ)を、撹拌しているＤＭＦ(６ml)中の工程(vi)からの生成物(０.１９ｇ)、(１−メチルピペリジン−４−イル)メタノール(０.１４２ｇ)、およびヒューニッヒの塩基(０.３ml)の混合物にｒｔで添加した。混合物を２４時間撹拌し、次いでＲＰＨＰＬＣで精製して、ガム状物(１３０mg)を得た。ガム状物をＭｅＣＮ(５ml)に溶解し、サッカリン(５２mg)を添加し、溶液を減圧下蒸発させ、エーテルでトリチュレートし、濾過して、表題化合物を固体１７３mgとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.65-7.56 (m, 4H); 7.17 (d, 2H); 6.98 (d, 2H); 6.70 (s, 1H); 6.43 (s 2H); 3.93 (d, 2H); 3.62 (s, 2H); 3.31-3.23 (m, 2H); 2.91-2.81 (brm, 2H); 2.71 (s, 3H); 2.20 (s, 3H); 1.85-1.75 (m, 3H); 1.45-1.33 (m, 4H); 1.20-1.11 (m, 2H); 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 458 multimode +
【０４４９】
実施例９６
４−(ピロリジン−１−イル)ブチル ２−(４−(２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イルチオ)フェニル)アセテート、サッカリン塩
【化１３６】
0005638394.tif 000138
表題化合物を実施例９５の方法により、工程(vi)の生成物(１８０mg)および４−(ピロリジン−１−イル)ブタン−１−オール(１４９mg)から製造して、固体１８９mgを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.65-7.55 (m, 4H); 7.17 (d, 2H); 6.97 (d, 2H); 6.66 (s, 1H); 6.41 (s, 2H); 4.04 (t, 2H); 3.61 (s, 2H); 3.27 (m, 2H); 3.08 (brm, 2H); 2.20 (s, 3H); 1.91 (s, 4H); 1.65-1.58 (m, 4H); 1.44-1.37 (m, 2H); 1.20-1.07 (m, 2H); 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 472 multimode +
【０４５０】
実施例９７
４−(ジメチルアミノ)ブチル ２−(３−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−４−メトキシフェニル)アセテート、サッカリン塩
【化１３７】
0005638394.tif 000139
ＨＡＴＵ(３８２mg)を、撹拌しているＤＭＦ(３mL)中の実施例８３  工程(iv)からの生成物(３００mg)、４−(ジメチルアミノ)−１−ブタノール(１９６mg)およびトリエチルアミン(０.２３３ml)の溶液に添加した。混合物をｒｔで１時間撹拌し、次いでＭｅＣＮ(２mL)で希釈し、ＲＰＨＰＬＣで精製した。精製した生成物をＭｅＣＮ(１mL)に溶解し、サッカリン(１４.８４mg)を添加し、溶液を１０分間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体３１mgとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.66 - 7.55 (m, 7H), 7.10 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.72 (d 1H), 4.00 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.68 - 1.51 (m, 4H), 1.47 (q, 2H), 1.27 - 1.15 (m, 2H), 0.85 (t, 3H)
LC-MS m/z 458 multimode +
【０４５１】
実施例９８
メチル ２−(３−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−４−メトキシフェニル)アセテート
【化１３８】
0005638394.tif 000140
三臭化ホウ素(１３.９５ml、ＤＣＭ中１Ｍ)の溶液を、３０分間にわたり、撹拌しているＤＣＭ(１５mL)中の実施例８３  工程(iv)の生成物(１ｇ)の懸濁液に０℃で少しずつ添加した。懸濁液をｒｔに温め、５時間撹拌した。懸濁液を０℃に冷却し、次いでＭｅＯＨ(１０mL)およびジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(２mL)を添加し、混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、表題化合物(副生成物)を白色固体５１mgとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 9.81 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.92 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.53 - 1.41 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 2H), 0.85 (t, 3H)
LC-MS m/z 373 multimode +
【０４５２】
実施例９９
メチル ２−(３−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−４−ヒドロキシフェニル)アセテート
【化１３９】
0005638394.tif 000141
三臭化ホウ素(２.５１ml、ＤＣＭ中１Ｍ)の溶液を、３０分間にわたり、撹拌しているＤＣＭ(５mL)中の実施例８３  工程(iv)からの生成物(３００mg)の懸濁液に０℃で少しずつ添加した。懸濁液をｒｔに温め、３時間撹拌した。さらに三臭化ホウ素(１.６７４ml、ＤＣＭ中１Ｍ)を添加し、混合物をｒｔでさらに２時間撹拌した。ＭｅＯＨ(２mL)およびジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(２mL)を添加し、混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体２７mgとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 9.65 (s, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.05 (t, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.43 (q, 2H), 1.21 (sextet, 2H), 0.84 (t, 3H)
LC-MS m/z 359 multimode +
【０４５３】
実施例１００
(Ｓ)−２−(１−メチルピペリジン−４−イル)エチル ２−(４−((２−アミノ−４−(１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−フルオロフェニル)アセテート、サッカリン塩
【化１４０】
0005638394.tif 000142
ＨＡＴＵ(１７５mg)を、撹拌しているＤＭＦ(２ml)中の実施例７４  工程(ii)からの生成物(１５０mg)、２−(１−メチルピペリジン−４−イル)エタノール(１１０mg)およびトリエチルアミン(０.１０７ml)の溶液に添加した。混合物をｒｔで１時間撹拌し、次いでＭｅＣＮ(３ml)で希釈した。溶液をＲＰＨＰＬＣで精製し、得られたガム状物をＭｅＣＮ(０.５mL)に溶解し、サッカリン(１１.７２mg)を添加し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を固体２２mgとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.67 - 7.55 (m, 5H), 7.12 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 3H), 4.41 - 4.29 (m, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.67 - 1.49 (m, 6H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.37 - 1.06 (m, 6H), 0.81 (t, 3H)
LC-MS m/z 516 multimode +
【０４５４】
実施例１０１
２−(４−メチルチアゾール−５−イル)エチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)アセテート
【化１４１】
0005638394.tif 000143
表題化合物を実施例８９  工程(vii)の方法を使用して、実施例８９  工程(vi)の生成物(１５０mg)および２−(４−メチルチアゾール−５−イル)エタノール(６０mg)を使用して製造して、表題化合物をガム状物１０mgとして得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.80 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.69 - 6.58 (m, 2H), 5.98 (t, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (d, 4H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.99 (d, 3H), 1.44 - 1.34 (m, 2H), 1.28 - 1.11 (m, 2H), 0.83 (t, 3H)
LC-MS m/z 484 multimode +
【０４５５】
実施例１０２
４−(ジメチルアミノ)ブチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−ヒドロキシフェニル)アセテート
【化１４２】
0005638394.tif 000144
表題化合物を実施例７９  工程(ｉ)の生成物(８０mg)および４−(ジメチルアミノ)ブタン−１−オールを使用して、実施例７４  工程(iii)の一般的カップリングの方法を使用して製造した。生成物をＲＰＨＰＬＣで精製して、生成物２５mgを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 6.73 - 6.64 (m, 2H), 6.54 - 6.46 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 4H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.47 - 1.28 (m, 4H), 1.26 - 1.14 (m, 3H), 0.83 (t, 3H)
LC-MS m/z 444 APCI +
【０４５６】
実施例１０３
(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル ２−(４−((２−アミノ−４−(ブチルアミノ)−６−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−３−ヒドロキシフェニル)アセテート、ジ−トリフルオロ酢酸塩
【化１４３】
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表題化合物を実施例７９  工程(ｉ)の生成物(９０mg)および(１−メチルピペリジン−４−イル)メタノールを使用して、実施例７４  工程(iii)の一般的カップリングの方法を使用して製造した。生成物をＲＰＨＰＬＣで精製して、生成物１５.４mgを得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 12.32 - 12.11 (m, 1H), 10.04 - 9.86 (m, 1H), 9.40 - 9.18 (m, 1H), 7.92 - 7.78 (m, 1H), 7.57 - 7.42 (m, 2H), 6.80 - 6.69 (m, 2H), 6.65 - 6.54 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.45 - 3.29 (m, 4H), 2.97 - 2.79 (m, 3H), 2.79 - 2.70 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.52 - 1.29 (m, 4H), 1.27 - 1.14 (m, 2H), 0.85 (t, 3H)
LC-MS m/z 456 APCI +
【０４５７】
生物学的アッセイ
ヒトＴＬＲ７アッセイ
組み換えヒトＴＬＲ７を、既にｐＮｉＦｔｙ２−ＳＥＡＰレポータープラスミドを安定に発現するＨＥＫ２９３細胞株で安定に発現させた；レポーター遺伝子の統合を抗生物質ゼオシンでの選択により維持した。ヒトＴＬＲ７の最も一般的な変異配列(EMBL配列AF240467により示される)を、ベクターｐＵＮＯを発現する哺乳動物細胞にクローン化し、このレポーター細胞系にトランスフェクトした。発現が安定した形質転換体を、抗生物質ブラストサイジンを使用して選択した。このレポーター細胞系において、分泌型アルカリホスファターゼ(ＳＥＡＰ)の発現を近位ＥＬＡＭ−１プロモーターと組み合わせた５個のＮＦｋＢ部位を含むＮＦｋＢ／ＥＬＡＭ−１複合性プロモーターにより制御した。ＴＬＲシグナリングは、ＮＦｋＢの転座およびプロモーターの活性化に至り、ＳＥＡＰ遺伝子の発現をもたらす。ＴＬＲ７特異的活性化を、０.１％(ｖ／ｖ)ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)存在下、３７℃で標準化合物との一夜のインキュベーション後のＳＥＡＰ生成物のレベルを測定することにより評価した。化合物によるＳＥＡＰ産生の濃度依存的誘発を、その化合物についてのＳＥＡＰ誘発の最高レベルの半分を生じる化合物の濃度(ｐＥＣ５０)として表した。得られた結果を下記表１に示す。
【表２】
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【表３】
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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