(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、及びそれらの塩から選択される少なくとも１種の化合物０．０００１〜０．１ｗ／ｖ％と、
（Ｂ）ホウ酸及びその塩から選択される少なくとも１種の化合物と、
（Ｃ）塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、メチル硫酸ネオスチグミン、イプシロン−アミノカプロン酸、硫酸ベルベリン、アラントイン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パルミチン酸レチノール、酢酸トコフェロール、アスパラギン酸カリウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びヒアルロン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも４種の化合物とを含有する、眼科用水性組成物（但し、さらに、トロメタモール、トラニラストあるいはその薬理学的に許容される塩、のいずれかを含有する眼科用水性組成物を除く）。
【請求項２】
マルチドーズ型容器に収納されている、請求項１に記載の眼科用水性組成物。
【請求項３】
（Ａ）成分として、ジフェンヒドラミン及びその塩から選択される少なくとも１種の化合物の含有量が０．００５〜０．０５ｗ／ｖ％である、請求項１又は２に記載の水性組成物。
【請求項４】
（Ａ）成分として、クロルフェニラミン及びその塩から選択される少なくとも１種の化合物の含有量が０．００３〜０．０３ｗ／ｖ％である、請求項１又は２に記載の水性組成物。
【請求項５】
（Ｂ）成分として、ホウ酸とホウ砂を含有してなる、請求項１〜４のいずれかに記載の水性組成物。
【請求項６】
（Ｃ）成分として、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、メチル硫酸ネオスチグミン、イプシロン−アミノカプロン酸、硫酸ベルベリン、アラントイン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パルミチン酸レチノール、酢酸トコフェロール、アスパラギン酸カリウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びヒアルロン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも６種を含有してなる、請求項１〜５のいずれかに記載の水性組成物。
【請求項７】
さらに、アルキルポリアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ポリヘキサメチレンビグアニド、グローキルからなる群から選択される少なくとも１種を含有してなる、請求項１〜６のいずれかに記載の水性組成物。
【請求項８】
点眼剤又は洗眼剤である、請求項１〜７のいずれかに記載の水性組成物。
【請求項９】
コンタクトレンズ装用中に使用できる点眼剤又は洗眼剤である、請求項８に記載の水性組成物。
【請求項１０】
（Ｃ）成分の含有量が０．００１〜１０ｗ／ｖ％である、請求項１〜９のいずれかに記載の水性組成物。
【請求項１１】
さらに、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及びポリソルベート８０からなる群から選択される少なくとも１種を含有してなる、請求項１〜１０のいずれかに記載の水性組成物。
【請求項１２】
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及びポリソルベート８０からなる群から選択される少なくとも１種の含有量が０．０５ｗ／ｖ％以上である、請求項１１に記載の水性組成物。
【請求項１３】
さらに、ｌ−メントール、ｄ−カンフル、メントン、クールミント、ハッカ油、ペパーミント油、ｄ−ボルネオール、ゲラニオール、ユーカリ油、ベルガモット油及びエデト酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種を含有してなる、請求項１〜１２のいずれかに記載の水性組成物。
【請求項１４】
（Ａ）ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、及びそれらの塩から選択される少なくとも１種の化合物０．０００１〜０．１ｗ／ｖ％と、
（Ｂ）ホウ酸及びその塩から選択される少なくとも１種の化合物と、
（Ｃ）塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、メチル硫酸ネオスチグミン、イプシロン−アミノカプロン酸、硫酸ベルベリン、アラントイン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パルミチン酸レチノール、酢酸トコフェロール、アスパラギン酸カリウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びヒアルロン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも４種の化合物とを含有させることを特徴とする、眼科用水性組成物の防腐効果を増強する方法（但し、さらに、トロメタモール、トラニラストあるいはその薬理学的に許容される塩、のいずれかを含有する眼科用水性組成物である場合を除く）。
【請求項１５】
眼科用水性組成物がマルチドーズ型容器に収納されている、請求項１４に記載の眼科用水性組成物の防腐効果を増強する方法。
【請求項１６】
眼科用水性組成物に、さらに、アルキルポリアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ポリヘキサメチレンビグアニド、グローキルからなる群から選択される少なくとも１種を含有させる、請求項１４又は１５に記載の眼科用水性組成物の防腐効果を増強する方法。
【請求項１７】
眼科用水性組成物に、さらに、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及びポリソルベート８０からなる群から選択される少なくとも１種を含有させる、請求項１４〜１６のいずれかに記載の眼科用水性組成物の防腐効果を増強する方法。
【請求項１８】
眼科用水性組成物に、さらに、ｌ−メントール、ｄ−カンフル、メントン、クールミント、ハッカ油、ペパーミント油、ｄ−ボルネオール、ゲラニオール、ユーカリ油、ベルガモット油及びエデト酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種を含有させる、請求項１４〜１７のいずれかに記載の眼科用水性組成物の防腐効果を増強する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は防腐剤に関する。より詳細には、本発明は水性組成物に好適に使用される防腐
剤に関する。更に、本発明は、該防腐剤を含有することにより防腐効果が付与された水性
組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品等の水性組成物は、使用時の微生物汚染等による製品の腐敗を防止されているこ
とが望ましい。そのため、各種水性組成物には、その腐敗を防止して水性組成物の保存安
定性を図る目的で、防腐剤が配合されている。
【０００３】
特に、点眼薬等の眼科用水性組成物（眼科用剤）は、その多くが、開封後一定期間にわ
たり何度も使用する事が前提とされている。一旦開封した点眼薬は、空気中あるいは接触
した皮膚等から微生物汚染が引き起こされる可能性が高いため、防腐剤が配合されている
ことが多い。防腐剤を配合しない点眼薬も存在するが、これらは、開封後は１回で使い切
るタイプ（ユニットドーズ）の点眼薬などに限られていた。例えば、マレイン酸クロルフ
ェニラミンを配合したユニットドーズ型点眼薬も知られている（特許文献１、２）。
【０００４】
防腐剤として汎用されている塩化ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウムは、角膜細胞
等に対する障害性が知られているほか、これらの防腐剤を含有する点眼剤をコンタクトレ
ンズ装用中に点眼すると、防腐剤がコンタクトレンズに吸着してコンタクトレンズそのも
のを変質させるなどの悪影響や、防腐剤が吸着したコンタクトレンズを装用する事による
眼への悪影響が指摘されている。そのため、コンタクトレンズ装用中は塩化ベンザルコニ
ウムや塩化ベンゼトニウムを含む点眼薬を点眼する事は通常禁止されている。
【０００５】
ところで、塩酸ジフェンヒドラミンやマレイン酸クロルフェニラミンは、抗ヒスタミン
薬として広く普及している安全性の高い成分の一つであり、塩酸ジフェンヒドラミンやマ
レイン酸クロルフェニラミンを含有する抗ヒスタミン点眼薬が一般用医薬品として多く上
市されている。マルチドーズ型（複数回の繰返し使用が予定されている）の塩酸ジフェン
ヒドラミン又はマレイン酸クロルフェニラミン配合点眼薬について、現在上市されている
製品は前述の理由により多くの点眼薬同様、全て防腐剤が配合されている。しかし、前述
のように防腐剤の眼への悪影響が懸念され、また、水性組成物に栄養価の高い糖類や塩類
、ビタミン類、アミノ酸類を配合すると、水性組成物の保存効力が低下する傾向にあり、
高い保存効力を有する防腐剤が望まれていた。さらには近年コンタクトレンズ装用者、特
に防腐剤が吸着し易いソフトコンタクトレンズ装用者が増加していることから、コンプラ
イアンスを守らない誤使用による点眼でコンタクトレンズ特有の前述のような不都合が生
じかねず、問題となっていた。
【０００６】
これまでに、ジフェンヒドラミンまたはその塩自体にやや弱い防腐作用があることにつ
いては知られている（非特許文献１）が、抗菌力が十分ではなかった。一方、クロルフェ
ニラミンまたはその塩自体に防腐作用があることについては知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００１−３５４５９２号公報
【特許文献２】特開２００２−２４９４４５号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Knothe H, Beckmann I, Kiesel K, Oelschlager H.,Arzneimittelforschung. 1980;30(4):667-70.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、新規な防腐剤、特に眼科用剤等の水性組成物への使用において優れた
防腐作用を示す防腐剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、ジフェンヒドラミン、クロル
フェニラミン又はこれらの塩から選択される少なくとも１種の化合物と、ホウ酸及び／ま
たはホウ酸の塩を組み合わせることによって、相乗的に防腐作用が増強されることを見出
した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることによって完成したもので
ある。
即ち、本発明は、下記に掲げる発明である：
項１．（Ａ）ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン又はこれらの塩から選択される少
なくとも１種の化合物と、（Ｂ）ホウ酸及び／またはホウ酸の塩からなる防腐剤、
項２．ジフェンヒドラミン又はその塩の総量１重量部に対して、ホウ酸及び／またはホウ
酸の塩の総量を、０．５〜１００００重量部で組み合わせてなる項１に記載の防腐剤、
項３．ジフェンヒドラミン又はその塩の総量１重量部に対して、ホウ酸及び／またはホウ
酸の塩の総量を、０．５〜１００００重量部で組み合わせてなる項１に記載の防腐剤、
項４．（Ａ）ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン又はこれらの塩から選択される少
なくとも１種の化合物と、（Ｂ）ホウ酸及び／またはホウ酸の塩からなる防腐剤とを含有
する水性組成物、
項５．マルチドーズ型である項４に記載の水性組成物、
項６．液剤又は半固形剤である項４又は５に記載の水性組成物、
項７．酸素透過性ハードコンタクトレンズ又はソフトコンタクトレンズに使用される眼科
用剤である項４乃至６のいずれかに記載の水性組成物、
項８．さらに、充血除去成分、眼調節薬成分、抗炎症薬成分または収斂薬成分、抗ヒスタ
ミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分、殺菌薬成分
、糖類、多糖類またはその誘導体、セルロース又はその誘導体又はそれらの塩、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニルピロリドン、局所麻酔薬成分、ステロイド成分及び緑内障治療
薬からなる群から選択される少なくとも一種を含有する項４乃至７のいずれかに記載の水
性組成物、
項９．（Ａ）ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン又はこれらの塩から選択される少
なくとも１種の化合物と、（Ｂ）ホウ酸及び／またはホウ酸の塩からなる防腐剤を含有し
、
塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、パラオキ
シ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキ
シ安息香酸ブチル、ソルビン酸或はその塩またはアルキルポリアミノエチルグリシンを実
質的に含有しないことを特徴とする、マルチドーズ型の水性組成物、
項１０．（Ａ）ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン又はこれらの塩から選択される
少なくとも１種の化合物と、（Ｂ）ホウ酸及び／またはホウ酸の塩を組み合わせて配合す
ることによって水性組成物に防腐効果を付与する方法。
【００１１】
なお、本発明でいう「防腐」とは、微生物の繁殖を防止し、腐敗を防ぐことを意味する
。該「微生物」には、細菌、真菌等が含まれる。また、本明細書中、特に言及しない限り
、％はｗ／ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）を意味するものとする。また、コンタクトレンズとい
う語句は、特記しない限り、ハード、酸素透過性ハード、ソフト等のあらゆるタイプのコ
ンタクトレンズを包含する意味で用いる。また、水性組成物とは、組成物中に水を少なく
とも５ｗ／ｖ％以上、好ましくは２０ｗ／ｖ％以上、更に好ましくは５０ｗ／ｖ％以上含
有するものを意味する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の防腐剤は、（Ａ）ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン又はこれらの塩か
ら選択される少なくとも１種の化合物と、（Ｂ）ホウ酸及び／またはホウ酸の塩を有効成
分とするものであり、安全性が高く、優れた防腐作用を発揮することができ、従来の眼科
用剤に用いられている防腐剤の代替品として有用である。
また、かかる防腐剤を配合した水性組成物は、安全性が高く、しかも効果的に、微生物
の繁殖が抑制され、腐敗が防止されている。特に本発明の防腐剤を配合した眼科用剤は、
コンタクトレンズに対して防腐剤が吸着することもなく、酸素透過性ハードコンタクトレ
ンズ又はソフトコンタクトレンズに使用される眼科用剤に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の防腐剤は、（Ａ）ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン又はこれらの塩か
ら選択される少なくとも１種の化合物を必須成分とするものである。これらは、１種単独
（ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンラウリル硫酸塩及びジフェンヒドラミ
ン塩酸塩の組み合わせ、ジフェンヒドラミン及びジフェンヒドラミン塩酸塩の組み合わせ
、マレイン酸クロルフェニラミン、クロルフェニラミン及びマレイン酸クロルフェニラミ
ンの組み合わせなど）で使用してもよいし、２種以上（ジフェンヒドラミン塩酸塩とマレ
イン酸クロルフェニラミンの組み合わせなど）を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００１４】
本発明において、ジフェンヒドラミンは公知の化合物であり、ジフェンヒドラミンの塩
としては、薬学的に許容されるものであれば特に制限されないが、例えば、有機酸塩［例
えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステ
アリン酸塩など）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩など）、オキシカルボ
ン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩など）、有機スルホン
酸塩（ラウリル硫酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩など）
など］、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など）、
有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モ
ルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリンなどの有機アミンとの塩な
ど）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム
など）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウムなど）、アルミニウムなどの金属
との塩など］などが例示できる。これらの中で、塩酸塩が好ましい。本発明の防腐剤にお
いて、ジフェンヒドラミン又はその塩は、水和物の形態でも使用できる。
【００１５】
本発明において、クロルフェニラミンは公知の化合物であり、クロルフェニラミンの塩
としては、薬学的に許容されるものであれば特に制限されないが、例えば、有機酸塩［例
えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステ
アリン酸塩など）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩など）、オキシカルボ
ン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩など）、有機スルホン
酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩など）など］、無機酸塩
（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など）、有機塩基との塩（
例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラ
ジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリンなどの有機アミンとの塩など）、無機塩基と
の塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ
土類金属（カルシウム、マグネシウムなど）、アルミニウムなどの金属との塩など］など
が例示できる。これらの中で、マレイン酸塩が好ましい。本発明の防腐剤において、クロ
ルフェニラミン又はその塩は、水和物の形態でも使用できる。
【００１６】
本発明の防腐剤は、（Ｂ）ホウ酸及び／またはホウ酸の塩を必須成分とするものである
。これらは、１種単独で使用しても よいし、２種以上を任意に組み合わせて使用しても
よい。
【００１７】
ホウ酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として制限されない。ホウ酸の塩
の一例として、ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸
アンモニウム、ホウ砂等を挙げることができる。これらの中で、好ましくはホウ砂である
。
【００１８】
本発明の防腐剤において、ジフェンヒドラミン又はその塩にホウ酸及び／またはホウ酸
の塩を組み合わせて防腐効果が増強する場合の配合比としては、ジフェンヒドラミン又は
その塩の総量１重量部に対して、ホウ酸及び／またはホウ酸の塩の総量を好ましくは０．
５〜１００００重量部、より好ましくは、１〜５０００重量部、さらに好ましくは１〜１
０００重量部、特に好ましくは２〜６００重量部である。
【００１９】
クロルフェニラミン又はその塩にホウ酸及び／またはホウ酸の塩を組み合わせて防腐効
果が増強する場合の配合比としては、クロルフェニラミン又はその塩の総量１重量部に対
して、ホウ酸及び／またはホウ酸の塩の総量を好ましくは０．５〜１００００重量部、よ
り好ましくは、１〜７０００重量部、さらに好ましくは２〜５０００重量部、特に好まし
くは２〜１０００重量部である。このような割合よりも低い場合、ホウ酸及び／またはホ
ウ酸の塩を配合しても十分な保存効力の増強が得難い傾向にある。
【００２０】
本発明の防腐剤は、水性組成物用の防腐剤として水性組成物に配合されて、それによっ
て該水性組成物に防腐作用を備えさせることができる。
【００２１】
本発明の防腐剤が適用される水性組成物の種類については、特に制限されない。当該水
性組成物の一例として、各種内用剤（特に内服液剤）；注射剤；外皮用軟膏、外皮用クリ
ーム、外皮用液剤等の皮膚外用剤；点鼻薬等の耳鼻科用剤；及び点眼薬（剤）（コンタ
クトレンズ装用中に使用できる点眼薬（剤）を含む）、洗眼薬（剤）（コンタクトレンズ
装用中に使用できる洗眼薬（剤）を含む）、眼軟膏薬、コンタクトレンズ装着液、コンタ
クトレンズ用剤（洗浄液、保存液、消毒液、マルチパーパスソリューション等）等の眼科
用剤を挙げることができる。これらの中で、好ましくは眼科用剤又は耳鼻科用剤であり、
更に好ましくは点眼薬（剤）、洗眼薬（剤）及び点鼻薬である。
【００２２】
本発明の防腐剤は、コンタクトレンズへの従来の防腐剤（塩化ベンザルコニウムや塩化
ベンゼトニウム）による悪影響も防止するため、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタ
クトレンズを含めたあらゆるコンタクトレンズに使用される眼科用剤に適用することがで
きる。特に、本発明の防腐剤が適用される水性組成物として、酸素透過性のハードコンタ
クトレンズ又はソフトコンタクトレンズに使用される眼科用剤が好ましい。従来の防腐剤
（塩化ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウム）では、酸素透過性のハードコンタクトレ
ンズまたはソフトコンタクトレンズに対して吸着しやすく、これらのコンタクトレンズに
悪影響を及ぼしていたが、本発明の防腐剤は、これらのコンタクトレンズに対する吸着が
抑制されている点でも優れている。
【００２３】
本発明の防腐剤が適用される水性組成物の形態は特に制限されず、例えば、液剤、半固
形剤［軟膏剤（硬軟膏剤、軟軟膏剤など）、クリーム剤など］、ゼリー状剤などの形態を
挙げることができる。これらの中で、微生物が繁殖しやすい製剤形態である液剤及び半固
形剤は、本発明の防腐剤の好適な適用対象水性組成物である。
【００２４】
本発明の防腐剤の水性組成物に対する配合割合については、防腐剤の有効成分の種類、
水性組成物の種類や形態等に応じて適宜調節することができる。
【００２５】
本発明の防腐剤の配合割合の一例として、水性組成物中に、ジフェンヒドラミン又はそ
の塩が、通常０．０００１〜０．１％、好ましくは０．００１〜０．０７％、更に好まし
くは０．００５〜０．０５％となる割合が挙げられる。上記範囲内で、クロルフェニラミ
ン又はその塩と、ホウ酸及び／またはホウ酸の塩からなる防腐剤を使用すると、防腐作用
をより相乗的に増強することができる。ジフェンヒドラミン又はその塩の配合量がこの濃
度範囲より著しく高濃度に外れると、眼刺激が生じ、眼科用組成物としての使用に適し難
い傾向がある。
【００２６】
本発明の防腐剤の配合割合の一例として、水性組成物中に、クロルフェニラミン又はその
塩が、通常０．０００１〜０．１％、好ましくは０．０００６〜０．０５％、更に好まし
くは０．００３〜０．０３％となる割合が挙げられる。上記範囲内で、クロルフェニラミ
ン又はその塩と、ホウ酸及び／またはホウ酸の塩からなる防腐剤を使用すると、防腐作用
をより相乗的に増強することができる。
【００２７】
本発明の防腐剤の配合割合の一例として、水性組成物中に、ホウ酸及び／またはホウ酸
の塩の含有量としては、０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜５重量％、更に好
ましくは０．１〜３重量％となる割合が挙げられる。ホウ酸及び／またはホウ酸の塩の含
有量がこの濃度範囲より著しく高濃度に外れると、眼刺激が生じ、また著しく低くなると
本発明における十分な効果を奏し難い傾向がある。
【００２８】
本発明の防腐剤が適用される水性組成物のｐＨは、生体に許容される範囲内であって、
該防腐剤の効果が損なわれないことを限度として特に制限されないが、通常４．５〜９．
０、好ましくは５〜８．５、さらに好ましくは５〜８．０程度である。かかる範囲内であ
れば、水性組成物により優れた防腐作用を付与することができる。ｐＨの調整は、緩衝剤
、ｐＨ調整剤等を用いて行うことができる。
【００２９】
また、本発明の防腐剤が適用される水性組成物は、従来公知の防腐剤が配合されている
ものを除外するものではないが、本発明の防腐剤によって優れた防腐作用が付与されるた
め、他の公知の防腐剤を含有しなくてもよい。しかしながら、従来公知の防腐剤のなかに
は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、パラオ
キシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオ
キシ安息香酸ブチル、ソルビン酸或はその塩またはアルキルポリアミノエチルグリシンの
ように、安全性のみならず製剤化において不都合な問題がある防腐剤もあるため、これら
の公知の防腐剤を含有する場合には、その含有量を少量に制限することが好ましく、実質
的に含有しないことがより好ましい。
【００３０】
また、本発明の防腐剤は、優れた防腐作用を有するため、マルチドーズ型の水性組成物
、即ち製品を一旦開封した後、数回以上に亘り使用される水性組成物に対して好適に用い
られ、該水性組成物を数日、あるいは数週間以上、安定して保存することができる。この
ようなマルチドーズ型の水性組成物の内、広く知られているものとして点眼薬、洗眼薬、
点鼻薬などが挙げられる。
【００３１】
本発明の防腐剤は、各種の薬効成分を含有している水性組成物に適用することができる
。また、本発明の防腐剤の有効成分であるジフェンヒドラミン又はその塩、クロルフェニ
ラミン又はその塩は、それ自体抗ヒスタミン成分としても作用するので、本発明の防腐剤
が配合された水性組成物は、他の薬効成分を含有していなくても薬効作用（抗ヒスタミン
作用）を発揮し得る。
【００３２】
本発明の防腐剤が適用される水性組成物に配合される薬効成分としては、例えば、充血
除去成分、眼調節薬成分、抗炎症薬成分または収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗ア
レルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分、殺菌薬成分、糖類、多糖類また
はその誘導体、セルロース又はその誘導体又はそれらの塩、前述以外の水溶性高分子、局
所麻酔薬成分、ステロイド成分、緑内障治療薬などが例示できる。本発明において好適な
成分としては、例えば、次のような成分が挙げられる。
【００３３】
充血除去成分：例えば、α−アドレナリン作動薬、具体的にはエピネフリン、塩酸エピ
ネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナ
ファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、酒石酸水素エピネフリン、
硝酸ナファゾリンなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００３４】
眼筋調節薬成分：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラ
ーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン硫酸アト
ロピンなど。
【００３５】
抗炎症薬成分または収斂薬成分：例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アラントイン、イプシ
ロン−アミノカプロン酸、インドメタシン、塩化リゾチーム、硝酸銀、プラノプロフェン
、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ジクロフェナクナトリ
ウム、ブロムフェナクナトリウム、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリンなど。
【００３６】
抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、アシタザノラスト、アンレキサ
ノクス、イブジラスト、トラニラスト、塩酸レボカバスチン、クロモグリク酸ナトリウム
、フマル酸ケトチフェン、ペミロラストカリウムなど。
【００３７】
ビタミン類：例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、
フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リン酸ピリドキサール、シアノコバラミン
、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、アスコルビン酸、
酢酸トコフェロールなど。
【００３８】
アミノ酸類：例えば、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、グルタミン酸、クレアチ
ニン、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシ
ウム・カリウム混合物、グルタミン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど。
これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００３９】
抗菌薬成分または殺菌薬成分：例えば、硫酸アミノデオキシカナマイシン、硫酸カナマ
イシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ストレプトマイシン、トブラマイ
シン、硫酸ミクロノマイシン、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロラムフェニコー
ル、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウ
ム、スルフイソキサゾールジエタノールアミン、スルフイソキサゾールモノエタノールア
ミン、スルフイソメゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム、塩酸テトラサイク
リン、塩酸オキシテトラサイクリン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサ
シン、塩酸ロメフロキサシン、スルベニシンナトリウム、塩酸セフメノキシム、ベンジ
ルペニシリンカリウム、硫酸ベルベリン、塩化ベルベリン、ホウ酸、コリスチンメタスル
ホン酸ナトリウム、エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、キタサマイシ
ン、スピラマイシン、硫酸フラジオマイシン、硫酸ポリミキシン、ジベカシン、アミカシ
ン、硫酸アミカシン、アシクロビル、イオドデオキシサイチジン、イドクスウリジン、シ
クロサイチジン、シトシンアラビノシド、トリフルオロチミジン、ブロモデオキシウリジ
ン、ポリビニルアルコールヨウ素、ヨウ素、アムホテリシンＢ、イソコナゾール、エコナ
ゾール、クロトリマゾール、ナイスタチン、ピマリシン、フルオロシトシン、ミコナゾー
ルなど。
【００４０】
糖類：例えば単糖類、二糖類、具体的にはグルコース、トレハロースなど。
【００４１】
多糖類又はその誘導体：例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリ
ウムなど。
【００４２】
セルロース又はその誘導体又はそれらの塩：例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウムなど。
【００４３】
前述以外の水溶性高分子：ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニ
ルピロリドン
など。
【００４４】
局所麻酔薬成分：例えば、塩酸オキシブプロカイン、塩酸コカイン、塩酸コルネカイン
、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエ
チル、塩酸ピペロカイン、塩酸プロカイン、塩酸プロパラカイン、塩酸ヘキソチオカイン
、塩酸リドカイン、クロロブタノールなど。
【００４５】
ステロイド成分：例えば、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プ
レドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロキシメステロン（hydroxymesterone）、カ
プロン酸ヒドロコルチゾン、カプロン酸プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、酢酸ヒドロコ
ルチゾン、酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾンメタスルホベンゾエートナトリウム、デ
キサメタゾン硫酸ナトリウム、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセ
トニド、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム
、メチルプレドニゾロンなど。
【００４６】
緑内障治療成分：例えば、イソプロピルウノプロストン、エピネフリン、塩酸アプラク
ロニジン、塩酸カルテオロール、塩酸ジピベフリン、塩酸ドルゾラミド、塩酸ピロカルピ
ン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブプラノロール、塩酸ベタキソロール、塩酸ベフノロール、カ
ルバコール、塩酸レボブノロール、ジピバル酸エピネフリン、臭化ジスチグミン、ニプラ
ジロール、マレイン酸チモロール、ラタノプロストなど。
【００４７】
白内障治療成分：例えば、グルタチオン、ピレノキシン、5,12−ジヒドロアザペンタセ
ンジスルホン酸ナトリウム(Sodium5,12-dihydro azapentacene disulfonate)など。
【００４８】
水性組成物中のこれらの成分の配合量は製剤の種類、活性成分の種類などに応じて適宜
選択され、内服用、外皮用、粘膜用製剤などにおける各種成分の配合量は当該技術分野で
既知である。例えば、製剤全体に対して０．０００１〜３０％、好ましくは、０．００１
〜１０％程度の範囲から選択できる。
【００４９】
水性組成物中のこれらの成分の配合量は該組成物の種類、薬効成分の種類などに応じて
適宜調節される。
【００５０】
また、本発明の防腐剤が適用される水性組成物には、発明の効果を損なわない範囲であ
れば、その用途や形態に応じて、常法に従い、様々な成分や添加物を適宜選択し、一種ま
たはそれ以上を組み合わせて含有していてもよい。該成分または添加物の配合割合につい
ては、当業界において通常採用されている範囲に基づいて、適宜設定すればよい。該成分
または添加物として、例えば、半固形剤や液剤などの調製に一般的に使用される担体（水
、水性溶媒、水性または油性基剤など）、増粘剤、糖類、界面活性剤、防腐剤、殺菌剤又
は抗菌剤、ｐH調整剤、等張化剤、香料または清涼化剤、キレート剤、緩衝剤などの各種
添加剤を挙げることができる。以下に、本発明の防腐剤が適用される水性組成物に使用さ
れる代表的な成分を例示するが、これらに限定されない。
【００５１】
水性担体：例えば、水、メタノール、含水メタノール、エタノール、含水エタノールな
ど。
【００５２】
増粘剤：例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸、ポリビニルアルコール（
完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、デキストランなど。
【００５３】
糖類：例えば、グルコース、トレハロースなど。
【００５４】
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。
これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００５５】
界面活性剤：例えば、ポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥと略す）−ポリオキシプロピ
レン（以下、ＰＯＰと略す）ブロックコポリマー (具体的には、ポロクサマー407など) 
、エチレンジアミンのＰＯＥ-ＰＯＰブロックコポリマー付加物（具体的には、ポロキサ
ミンなど）、モノオレイン酸ＰＯＥソルビタン (具体的には、ポリソルベート80など) 、
ＰＯＥ硬化ヒマシ油（具体的には、ＰＯＥ(60)硬化ヒマシ油など）、ステアリン酸ポリオ
キシルなどの非イオン界面活性剤；アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型両
性界面活性剤；アルキル４級アンモニウム塩（具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化
ベンゼトニウムなどの陽イオン界面活性剤など。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す
。
【００５６】
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、アルキルポリアミノエチルグリシン、安息香酸ナ
トリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、
ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル
、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル
、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物
（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニドなど）、グローキル（ローディア社製  商
品名）など。
【００５７】
ｐＨ調整剤：例えば、塩酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカ
プロン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、ト
リエタノールアミン、モノエタノールアミンなど。
【００５８】
等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カ
ルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二
ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グリセリン、プロピレ
ングリコールなど。
【００５９】
香料又は清涼化剤：例えば、カンフル、ゲラニオール、ボルネオール、メントール、リ
ュウノウ、ウイキョウ油、クールミント油、スペアミント油、ハッカ水、ハッカ油、ペパ
ーミント油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油など。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ
体のいずれでもよい。
【００６０】
キレート剤：例えば、アスコルビン酸、エデト酸四ナトリウム、エデト酸ナトリウム、
クエン酸など。
【００６１】
緩衝剤：アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、クエン酸緩衝剤、
酢酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤など。具体的には、クエン酸、ク
エン酸ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナ
トリウム、ホウ酸、ホウ砂 、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン
酸二水素カリウムなど。
【００６２】
安定剤：ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒド
スルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタ
ノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、グリセリン、プロピレングリコール、シ
クロデキストリン、デキストランなど。
【００６３】
溶解剤、基剤：オクチルドデカノール、オリーブ油、ゴマ油、酸化チタン、臭化カリウ
ム、ダイズ油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、パラフィン、ヒマシ油、プラスチ
ベース、ラッカセイ油、ラノリン、ワセリン、グリセリン、プロピレングリコール、シク
ロデキストリン、マクロゴールなど。
【実施例】
【００６４】
以下に、実施例、試験例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによ
って限定されるものではない。
【００６５】
試験例１  塩酸ジフェンヒドラミンの保存効力試験
表１に記載の処方に従い、各成分を精製水に溶解して全量を１００ｍＬとして試験液（
実施例及び比較例）を調製し、これを濾過滅菌した。これらの試験液について、第十四改
正日本薬局方参考情報  保存効力試験方法に従って、防腐作用を評価した。具体的には、
グラム陰性細菌（Escherichia coli）を用いて、それぞれの菌液を調製した。各菌液を、
105〜106CFU/mLになるよう試験液に接種し、23℃で保管した。接種７日後の試験液をサン
プリングし、メンブランフィルター法にて試験液中の菌数を測定し、下記式に従って生存
率を求めた。また、測定した試験液中の菌数から、下記評価基準に基づいて、試験液の防
腐効果を評価した。
＜式＞
生存率（％）＝（７日後の菌数／初期菌数）×１００
＜判定基準＞ 
○：７日後の生存率が０．１％以下である
×：７日後の生存率がが０．１％より多い
【００６６】
【表１】
0005584336.tif 000002
【００６７】
得られた結果から、塩酸ジフェンヒドラミンとホウ酸及び／またはホウ酸の塩を組み合
わせることで、グラム陰性細菌（Escherichia coli）に対して、防腐作用が相乗的に増強
された。また、データには示していないが、その他の菌種（細菌：Pseudomonas  aerugin
osa、Staphylococcus  aureus、真菌：Candida  albicans、Aspergillus  niger）につい
ても第十四改正日本薬局方参考情報  保存効力試験方法  １５．保存効力試験法にて保存
効力試験を実施し、日本薬局方保存効力試験  カテゴリーＩＡの製剤の基準に従って、判
定を行った結果、いずれの実施例においても適合した結果が得られている。尚、調製直後
の（菌液を摂取しない）試験液をポリエチレンテレフタレート製容器に15mLずつ充填し、
40℃75％の条件下、６ヶ月間保存後に同様の保存効力試験を実施したところ、防腐効果は
ほぼ安定的に維持されていた。  
【００６８】
試験例２  マレイン酸クロルフェニラミンの保存効力試験
表２に記載の処方に従い、各成分を精製水に溶解して全量を１００ｍＬとして試験液（
実施例及び比較例）を調製し、これを濾過滅菌した。これらの試験液について、第十四改
正日本薬局方参考情報  保存効力試験方法に従って、防腐作用を評価した。具体的には、
グラム陰性細菌（Escherichia coli）を用いて、それぞれの菌液を調製した。各菌液を、
105〜106CFU/mLになるよう試験液に接種し、23℃で保管した。接種１４日後の試験液をサ
ンプリングし、メンブランフィルター法にて試験液中の菌数を測定し、下記式に従って生
存率を求めた。また、測定した試験液中の菌数から、下記評価基準に基づいて、試験液の
防腐効果を評価した。
＜式＞
生存率（％）＝（１４日後の菌数／初期菌数）×１００
＜判定基準＞ 
○：１４日後の生存率が０．１％以下である
×：１４日後の生存率がが０．１％より多い
【００６９】
【表２】
0005584336.tif 000003
【００７０】
得られた結果から、マレイン酸クロルフェニラミンとホウ酸及び／またはホウ酸の塩の
組み合わせることで、グラム陰性細菌（Escherichia coli）に対する防腐作用が相乗的に
増強された。また、データには示していないが、その他の菌種（細菌：Pseudomonas  aer
uginosa、Staphylococcus  aureus、真菌：Candida  albicans、Aspergillus  niger）に
ついても「第十四改正日本薬局方参考情報  保存効力試験方法  １５．保存効力試験法」
にて保存効力試験を実施し、「日本薬局方保存効力試験  カテゴリーＩＡ」の製剤の基準
に従って判定を行った結果、いずれの実施例においても適合した結果が得られている。尚
、調製直後の（菌液を摂取しない）試験液をポリエチレンテレフタレート製容器に15mLず
つ充填し、40℃75％の条件下、６ヶ月間保存後に同様の保存効力試験を実施したところ、
防腐効果はほぼ安定的に維持されていた。
【００７１】
実施例１０−２９
常法により、以下の表３〜６に記載の処方の点眼剤又は洗眼剤を調製した。
【００７２】
【表３】
0005584336.tif 000004
【００７３】
【表４】
0005584336.tif 000005
【００７４】
【表５】
0005584336.tif 000006
【００７５】
【表６】
0005584336.tif 000007