(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルクロノラクトンおよびデンプンを含有する造粒粒子の製造方法であって、グルクロノラクトン粒子に、アルファー化された状態にあるデンプンを含有する水性液を噴霧しながら造粒する流動層造粒により造粒する造粒粒子の製造方法。
【請求項２】
請求項１の製造方法で造粒粒子を得る工程を備える錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルクロノラクトンを含有する造粒粒子の製造方法、および錠剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、グルクロノラクトンは肝機能の改善、蕁麻疹、湿疹、中毒疹、妊娠悪阻、妊娠中毒症等の治療等に使用されてきた。また、アルコールや脂肪の多量摂取に起因するアルコール性脂肪肝の予防剤としての効果が知られている有用な薬物である。グルクロノラクトンは酸性側で安定であることが知られている（たとえば特許文献１参照）。
【特許文献１】特開２００５−１０４９６０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、本発明者らの検討によれば、グルクロノラクトンは、水に溶けやすい性質を有するが故に、錠剤、粒状剤等の固形製剤に配合した場合、口腔内で、唾液等によりママコになりやすいという問題がある。かかる問題は、該固形製剤の口触り、口腔内崩壊性等の悪さの原因となるため、特に口腔内崩壊錠、チュアブル錠など、口腔内にて溶解させるタイプの錠剤の場合に重要な問題となる。
本発明の目的は、グルクロノラクトンを含有し、口腔内でのママコの発生が抑制された造粒粒子および錠剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、グルクロノラクトンとともにデンプンを含有する造粒粒子により上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の第一の態様は、グルクロノラクトンおよびデンプンを含有する造粒粒子の製造方法であって、グルクロノラクトン粒子に、アルファー化された状態にあるデンプンを含有する水性液を噴霧しながら造粒する流動層造粒により造粒する造粒粒子の製造方法である。
本発明の第二の態様は、前記第一の態様の製造方法で造粒粒子を得る工程を備える錠剤の製造方法である。
【発明の効果】
【０００５】
本発明により、グルクロノラクトンを含有し、口腔内でのママコの発生が抑制された造粒粒子および錠剤を提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
＜造粒粒子＞
本発明の造粒粒子は、グルクロノラクトンを含有する。前記グルクロノラクトンは、白色〜微黄白色の結晶又は結晶性の水溶性粉末であり、従来、肝機能の改善、蕁麻疹、湿疹、中毒疹、妊娠悪阻、妊娠中毒症等の治療等に使用されている他、アルコールや脂肪の多量摂取に起因するアルコール性脂肪肝の予防剤としての効果が知られている有用な薬物である。
グルクロノラクトンは、市販品であってもよいし、適宜合成したものであってもよい。
なお、前記グルクロノラクトンを合成する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【０００７】
本発明において、造粒粒子に配合される原料グルクロノラクトンとしては、粒子径１５０μｍ以上の粒子の割合が１０質量％以下である粒度分布を有するグルクロノラクトン粒子を用いることが好ましい。かかる粒子を用いることにより、次工程の造粒において、粒度分布、かさ密度、打錠時の成形性等の粉体物性のバラツキが少ない造粒粒子を得ることができる。
該グルクロノラクトン粒子の粒度分布における粒子径１５０μｍ以上の粒子の割合は、７質量％以下がより好ましく、５質量％以下がより好ましい。該割合が低いほど、上記効果が向上する。
該グルクロノラクトン粒子の粒度分布は、第十五改正日本薬局方、一般試験法、「５６．粉体粒度測定法」の第２法  ふるい分け法に準じて測定される値である。
【０００８】
前記粒度分布を有するグルクロノラクトン粒子は、必要に応じて、たとえば、市販のグルクロノラクトン粒子を粉砕する方法、該市販品または粉砕品中の粒子径の大きなものをふるい等により除去する方法等により調製できる。
グルクロノラクトン粒子の粉砕は、公知の粉砕方法が利用でき、たとえばピンミル、ハンマーミル、サンプルミル、ディスクミル等の衝撃式粉砕機；ジェット粉砕機等の乾式微粉砕機、シリンダー粉砕機、ローラー粉砕機等の粉砕機を用いることにより実施できる。
これらの中でも、短時間で効率よく目標粒度の粉砕物が得られる点から、ピンミルが最も好ましいが、目標のものを得られるのであれば、これに限定されるものではない。
【０００９】
また、前記グルクロノラクトン粒子の平均粒子径は、２０〜１５０μｍであることが好ましく、４０〜１３０μｍがより好ましく、５０〜１２０μｍがさらに好ましい。該範囲の下限値以上であると、微粉含量が少ないので、製造後の収率が向上する。また、該範囲の上限値以下であると、製造した造粒品の物性が安定しているため、錠剤の成形性が向上する。
該平均粒子径は、前記ふるい分け法で粒度分布を測定した際に、各ふるいの上に残った分画を、粒子径の大きい方から累計したときに、５０質量％に相当する粒子径（５０％粒子径）である。５０％粒子径が２分画の間にある場合には、該２分画の比例計算により５０％粒子径を求める。
【００１０】
グルクロノラクトンの配合量は、造粒粒子の総質量に対し３０〜９８質量％であることが好ましく、５０〜９７質量％がより好ましく、７０〜９５質量％がさらに好ましい。グルクロノラクトンの配合量が上記範囲の上限値以下であると、下記デンプンの配合量とのバランスが良好となって、本発明の効果に優れる。また、上記範囲の下限値以上の高い割合でグルクロノラクトンを含有すると、当該造粒粒子を用いた粒状剤や錠剤等の固形製剤中のグルクロノラクトンの割合を高くしやすい。そのため、有効量のグルクロノラクトンを投与するために必要な固形製剤の量を低減できる。
【００１１】
本発明の造粒粒子は、デンプンを含有する。
前記デンプンとしては、結合剤としての機能を有するものが選択され、そのようなものとしては、たとえば、ジャガイモ、コムギ、トウモロコシ、サツマイモ、コメ、キャッサバ、クズ、カタクリ、緑豆等を原料とするものが挙げられる。具体的には、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン等が挙げられ、これらの中でも、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプンが好ましい。
本発明において、デンプンは、水溶性である点、また、結合剤としての作用の点から、アルファー化された状態（アルファー化デンプン）のものを用いることが好ましい。アルファー化デンプンは、市販のものを用いてもよく、上述したようなデンプンに水を加え、加熱することにより調製してもよい。一般的に６０〜７０℃でデンプンはアルファー化するといわれているが、９０℃付近まで加熱した方が効率よくアルファー化デンプンを調製できる。例えば、デンプン水溶液を噴霧液として流動層造粒すると、流動層造粒時の加熱によりデンプンがアルファー化される。
【００１２】
本発明の造粒粒子中、結合剤として用いるデンプンの配合量は、グルクロノラクトン１００質量％に対して２〜１２質量％、好ましくは３〜１１質量％、更に好ましくは５〜１０質量％、特に好ましくは６〜１０質量％である。該デンプンの配合量が上記範囲の下限以上の場合、口腔内崩壊性、特に口触りが良好な錠剤が得られやすくなり、上限以下の場合、錠剤硬度が高くなり過ぎず、安定的に口腔内崩壊性（特に口触り）が良好な錠剤が得られやすい傾向にある。
【００１３】
本発明の造粒粒子は、本発明の効果を損なわない範囲で、上記以外の任意成分を含有してもよい。該任意成分としては、たとえば、グルクロノラクトン以外の生理活性成分、デンプン誘導体、セルロース類、セルロース誘導体等が挙げられる。
グルクロノラクトン以外の生理活性成分としては、たとえば、アミノエチルスルホン酸（タウリン）等が挙げられる。
デンプン誘導体としては、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。
セルロース類としては、結晶セルロース、粉末セルロース等が挙げられる。
セルロース誘導体としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム等が挙げられる。
これらの任意成分を造粒粒子に含有させる場合、該任意成分は、前記グルクロノラクトン粒子と同様の粒度分布や平均粒子径を有する粒子として配合されることが好ましい。
【００１４】
本発明の造粒粒子は、粒子径５００μｍ以上の粒子の割合が３０質量％以下である粒度分布を有することが好ましい。かかる粒度分布を有することにより、本発明の効果が向上する。また、打錠した場合の重量、硬度、崩壊のバラツキが少なくなる等の効果もある。
該粒度分布における粒子径５００μｍ以上の粒子の割合は、２０質量％以下がより好ましく、１０質量％以下がさらに好ましい。
また、本発明の造粒粒子は、粒子径１５０μｍ以下の粒子の割合が２０質量％以下である粒度分布を有することが好ましい。かかる粒度分布を有することにより、本発明の効果が向上する。また、打錠した場合の重量、硬度、崩壊のバラツキが少なくなる等の効果もある。該粒度分布における粒子径１５０μｍ以下の粒子の割合は、１０質量％以下がより好ましく、５質量％以下がさらに好ましい。
造粒粒子の粒度分布は、前記グルクロノラクトン粒子の粒度分布と同様の方法で測定、調整することができる。
【００１５】
本発明の造粒粒子は、本発明の効果に優れることから、グルクロノラクトン粒子に、デンプンを含有する水性液を噴霧して造粒されるものであることが好ましい。
かかる造粒粒子の製造方法としては、グルクロノラクトン粒子に、デンプン水溶液（例えばデンプンを水に分散させ加熱・混合した溶液、アルファー化デンプンの場合は水に分散・溶解させた溶液）を噴霧して製造する方法が好適である。具体的には、水溶性であるグルクロノラクトンとデンプン水溶液との接触時間が短いことから、流動層造粒法が好ましく用いられる。また、流動層造粒で本発明の造粒粒子を製造すると、撹拌造粒等の他の造粒方法と比べて、グルクロノラクトン粒子表面にデンプンが配位（付着）するため、少ない量のデンプンでグルクロノラクトンをママコ状態になるのを防止する効果が得られ、かつ、口中でのざらつきがなく好ましい。
【００１６】
該造粒に用いられるグルクロノラクトン粒子（造粒原料）としては、上述した、粒子径１５０μｍ以上の粒子の割合が１０質量％以下である粒度分布を有するグルクロノラクトン粒子が好ましい。
【００１７】
デンプンを含有する水性液中のデンプンの濃度は、２〜７質量％が好ましく、３〜６質量％がより好ましく、４〜５質量％がさらに好ましい。該範囲の下限値以上であると、造粒する際に、適当な時間で造粒を完了できる。また、該範囲の上限値以下であると、溶液の粘度が適切で、液を噴霧する際に良好なミストが得られる。
該水性液は、デンプンを水と混合し、分散させることにより調製できる。このとき、アルファー化デンプン以外のデンプンを用いる場合は、水と混合した後、加熱することが好ましい。このときの加熱温度は、特に限定されないが、８０℃以上が好ましく、９０℃以上がより好ましい。
【００１８】
造粒は、公知の造粒装置を用いて実施でき、たとえば、フローコーター、スパイラフロー（製品名、フロイント産業（株）製）、ＷＳＧ、マルチプレックス（製品名、（株）パウレック製）等の流動層造粒装置を用いて、前記グルクロノラクトン粒子に、デンプンを含有する水性液を噴霧しながら造粒する流動層造粒を好適に用いることができる。
デンプンを含有する水性液の添加量は、得られる造粒粒子中のデンプンの含有量が所望の値となるように適宜設定すればよい。
また、本発明の造粒粒子がグルクロノラクトンおよびデンプン以外の任意成分を含む場合、該任意成分は、粒子状のものを用い、グルクロノラクトン粒子と混合して造粒すればよい。他の生理活性成分粒子の粒度は、先にグルクロノラクトンで設定した範囲に収まるようにすることが好ましい。
【００１９】
上記本発明の造粒粒子は、口腔内でのママコの発生が抑制されたものである。
本発明の造粒粒子は、そのまま粒状剤としてもよく、または他の粒状剤と混合した混合粒状剤としてもよい。
本発明の造粒粒子は、錠剤の製造用としても好適に用いられ、中でも、ママコが発生しにくいことによるメリットが大きいことから、口腔内崩壊錠またはチュアブル錠の製造用として好適である。
【００２０】
＜錠剤＞
本発明の錠剤は、前記本発明の造粒粒子を含有する。
錠剤中、前記造粒粒子の含有量は、当該錠剤の用途、所望のグルクロノラクトン含有量等によって適宜調整すればよい。
たとえば、錠剤中の造粒粒子の割合は、当該錠剤の総質量に対し、１０質量％以上の範囲内であることが好ましく、１５質量％以上がより好ましく、２０質量％以上がさらに好ましい。上限は１００質量％としてよく、好ましくは９５質量％、より好ましくは９０質量％である。
【００２１】
本発明の錠剤は、さらに、崩壊剤を含有することが好ましい。これにより、本発明の効果が向上し、当該錠剤の口腔内での崩壊時の口触りが良好なものとなる。また、当該錠剤の口腔内での崩壊性も向上する。
崩壊剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられ、これらはいずれか１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。上記の崩壊剤の中でも、特に、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよびカルメロースからなる群から選択される１種以上が好ましく、クロスポビドンおよび／またはクロスカルメロースナトリウムがより好ましく、クロスポビドンが特に好ましい。
本発明の錠剤中の崩壊剤の含有量は、上記効果に優れることから、２〜４０質量％が好ましく、５〜３０質量％がより好ましく、８〜２０質量％がさらに好ましい。
【００２２】
本発明の錠剤は、さらに、水難溶性または不溶性の無機粉体を含有することが好ましい。これにより、本発明の効果が向上し、当該錠剤の口腔内での崩壊時の口触りが良好なものとなる。また、当該錠剤の口腔内での崩壊性（崩壊時間）も向上する。
ここで、水難溶性または不溶性の無機粉体とは、１５〜２５℃の水に対する溶解度が、０．０１ｇ／１００ｇ以下の無機粉体を意味する。
該無機粉体の具体例としては、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト等が挙げられ、これらはいずれか１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。上記の無機粉体の中でも、特に、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが好ましいが、これに限定されるものではない。
本発明の錠剤中の無機粉体の含有量は、上記効果に優れることから、２〜４０質量％が好ましく、５〜３０質量％がより好ましく、８〜２０質量％がさらに好ましい。
【００２３】
本発明の錠剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、上記以外の任意成分を含有してもよい。該任意成分としては、たとえば、各種ビタミン類やその他の生理活性成分、賦形剤、滑沢剤、甘味剤、矯味剤、香料、色素等が挙げられる。これら任意成分の添加量は、特に限定されず、本発明の効果を妨げない範囲で通常量配合することができる。
【００２４】
ビタミン類には、ビタミンおよびその誘導体が含まれる。ビタミン類としては、例えば、ビタミンＢまたはその誘導体（硝酸チアミン等のビタミンＢ１、リン酸リボフラビンナトリウム等のビタミンＢ２、塩酸ピリドキシン等のビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム等のビタミンＢ５等）、ビタミンＣまたはその誘導体（アスコルビン酸等）等が挙げられる。
その他の生理活性成分としては、たとえばエゾウコギ等の生薬またはその抽出物、ローヤルゼリー、タウリン、γ−アミノ酪酸、グルコサミン、等が挙げられる。
これらの成分は、それぞれ、いずれか１種単独で、または２種以上を組み合わせて使用できる。
これらの成分を本発明の錠剤に配合する場合、これらの成分のいずれか、または２種以上を含有する造粒粒子として配合することが好ましい。かかる造粒粒子は、市販のものを用いてもよく、公知の方法により造粒してもよい。
【００２５】
賦形剤としては、たとえば、トウモロコシデンプン、コメデンプン等のデンプン；カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ等デンプン誘導体；結晶セルロース、粉末セルロース等のセルロース類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体；乳糖、マンニトール等の糖および糖アルコール類等が挙げられる。
滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。
甘味剤としては、たとえば、ショ糖、ブドウ糖、粉末還元麦芽糖水アメ、乳糖、白糖、エリスリトール、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、マルチトール、マルトース、Ｄ−マンニトール、アスパルテーム  、アセスルファムカリウム、アマチャ抽出物、甘草抽出物、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクラロース、ステビア抽出物、ネオテーム、ソーマチン、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、甘草等が挙げられる。
これらの成分は、それぞれ、いずれか１種単独で、または２種以上を組み合わせて使用できる。
【００２６】
本発明の錠剤は、ママコが発生しにくいことによるメリットが大きいことから、口腔内崩壊錠またはチュアブル錠であることが好ましく、特に口腔内崩壊錠であることが好ましい。
【００２７】
本発明の錠剤の製造は、上記造粒粒子を用いて、公知の手法により実施でき、たとえば前記造粒粒子と、その他の成分とを混合し、打錠することによって製造できる。
打錠には、錠剤の成型に一般に用いられている打錠装置を用いることができる。打錠装置としては、例えば、単発錠剤機や、ロータリー式錠剤機などを用いることができる。
【００２８】
本発明の錠剤の大きさ・形状は特に限定されず、通常の経口用の製剤として許容される範囲で任意に設定してよい。
本発明の錠剤の錠剤硬度は、特に限定されず、当該錠剤の用途、流通性等を考慮して適宜設定すればよい。たとえば流通上、直径が大きい錠剤ほど高い錠剤硬度が必要とされ、具体的には、直径約９．５ｍｍであれば５ｋｇｆ以上であることが好ましく、直径約１３ｍｍであれば７ｋｇｆ以上であることが好ましく、直径約１５ｍｍであれば８ｋｇｆ以上であることが好ましい。
錠剤の硬度は、モンサント型の錠剤強度試験機を使用し、常法に従って測定することができる。
錠剤の硬度は、錠剤の組成（造粒粒子やその他の成分の配合量）や打錠圧力を調節することにより調節でき、たとえば打錠圧力が高いほど、また、本発明の造粒粒子の配合量が多いほど、錠剤硬度が高くなる。
【００２９】
本発明の錠剤が口腔内崩壊錠剤である場合、該錠剤は、優れた口腔内崩壊性を有することが好ましい。例えば、錠剤を口腔内に入れて舌上に置き、舌と上あごの間で継続的に転がしたときに、完全に崩壊するまでの崩壊時間が６０秒以内である崩壊性を有することが好ましい。該崩壊時間は、５５秒以下であることが好ましく、５０秒以下がより好ましい。
また、口腔内崩壊性として、良好な口触りを有することも好ましい。口触りは、錠剤を口腔内（舌上）に入れて崩壊させ、このときママコによる粉っぽさとその後の粘つきの有無などから評価され、非常に滑らかに崩壊することが最も好ましい。
錠剤の口腔内崩壊性は、たとえば、上述した崩壊剤や、水難溶性または不溶性無機粉体の配合量を調整する方法により調整できる。
【００３０】
本発明の錠剤は、好ましくは口腔内崩壊錠またはチュアブル錠として経口投与される。
投与量は、目的、対象等によっても異なるが、通常、グルクロノラクトンとして、１日あたり２００〜２０００ｍｇの範囲内である。
【実施例】
【００３１】
次に、実施例を示して本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
以下の例においては、特に断りのない限り、「部」および「％」は、水を除いた固形分であり、それぞれ質量部および質量％を示す。
【００３２】
以下の各例に用いた市販の原料は以下の通りである。
・グルクロノラクトン：住友化学（株）製。
・アミノエチルスルホン酸：岩城製薬（株）製。
・トウモロコシデンプン：松谷化学工業（株）製。
・アルファー化デンプン：松谷化学工業（株）製、トウモロコシデンプン由来。
・ヒドロキシプロピルセルロース（表３）：日本曹達（株）製、「ＨＰＣ−Ｌ」。
・クロスポビドン：アイエスピージャパン（株）製、「ポリプラスドンＸＬ」。
・クロスカルメロースナトリウム：ニチリン化学工業（株）製、「キッコレートＮＤ−２ＨＳ」。
・炭酸マグネシウム：協和化学工業（株）製。
・メタケイ酸アルミン酸マグネシウム：富士化学（株）製、「ノイシリンＵＳ２」。
・ベンフォチアミン：金剛化学（株）製。
・チアミン硝化物：ＤＳＭニュートリションジャパン（株）製。
・リボフラビン：ＤＳＭニュートリションジャパン（株）製。
・ピリドキシン塩酸塩：ＤＳＭニュートリションジャパン（株）製。
・ヒドロキシプロピルセルロース（表２）：日本曹達（株）製、「ＨＰＣ−ＳＳＬ」。
・アスパルテーム：味の素（株）製。
・アセスルファムカリウム：ニュートリノヴァ社製。
・結晶セルロース：旭化成ケミカルズ（株）製、「セオラスＰＨ−３０２」。
・ステアリン酸マグネシウム：太平化学産業（株）製、「植物性」。
【００３３】
以下の各例において、粒度は、第十五改正日本薬局方、一般試験法、「５６．粉体粒度測定法」の第２法  ふるい分け法に準じて測定した。
また、平均粒子径は、前記ふるい分け法で粒度を測定した際に、各ふるいの上に残った分画を、粒子径の大きい方から累計した時の５０％に相当する粒子径（５０％粒子径）として求めた。５０％粒子径が２分画の間にある場合には、該２分画の比例計算により５０％粒子径を求めた。
【００３４】
＜実施例１〜１６＞
表１、表２に示す組成のグルクロノラクトン造粒粒子を以下の手順で製造した。
［工程１］
市販のグルクロノラクトン（平均粒子径約４００μｍ）、およびアミノエチルスルホン酸を、それぞれ、粉砕機（ピンミル（コロプレックス  １６０Ｚ型、ＡＬＰＩＮＥ社製））により、下記の粉砕条件で粉砕した。
（粉砕条件）
・ピンディスクの大きさ：１６０ｍｍ。
・粉砕時間（供給スピード）：３０〜８０ｋｇ／ｈｒ。
・回転数：９０００〜１４０００ｒｐｍ。
得られた粉砕物（グルクロノラクトン粒子）の粒度分布および平均粒子径を上記手順で測定した。粒度分布の測定結果から、各グルクロノラクトン粒子の粒度分布における粒子径１５０μｍ以上の割合を求めた。それらの結果を表１、表２に示す。
【００３５】
［工程２］
次に、実施例１〜１０、１３〜１６については、アルファー化デンプンと精製水とを混合し、撹拌し、分散させて濃度５質量％の水性液を調製した。
また、実施例１１〜１２については、トウモロコシデンプンと精製水とを混合し、撹拌しながら９０℃以上で６０分間加熱し、分散させて濃度５質量％の水性液を調製した。
【００３６】
［工程３］
工程１で得たグルクロノラクトン粒子（造粒用粒子）に対し、流動層造粒装置（製品名：スパイラルフローＳＦＣ−５型、フロイント産業（株）製）を用いて、工程２で得た水性液を噴霧しながら、下記造粒条件で流動層造粒を行うことによりグルクロノラクトン造粒粒子を製造した。
（造粒条件）
・風量：３〜３．５ｍ３／分。
・液速度：４０〜５０ｇ／分。
・給気温度：８０℃。
・排気温度：４５〜５５℃。
【００３７】
実施例１〜１６で得られた各グルクロノラクトン造粒粒子（以下、それぞれ（Ａ−１）〜（Ａ−１６）という。）の粒度分布を、上記手順で測定した。粒度分布の測定結果から、各グルクロノラクトン造粒粒子の粒度分布における粒子径５００μｍ以上の割合、１５０μｍ以下の割合を求めた。それらの結果を表１、表２に示す。
また、各グルクロノラクトン造粒粒子の口触りについて以下の手順で評価した。その結果を表１、表２に示す。
［口触り］
各グルクロノラクトン造粒粒子をそれぞれ口腔内で崩壊させ、このときママコによる粉っぽさとその後の粘つきがないものを○、あるものを×として評価した。
【００３８】
＜比較例１＞
実施例１の工程１と同様にしてグルクロノラクトンの粉砕品を調製した。該粉砕品（以下、（Ａ’−１）という。）について、実施例１と同様の評価を行った。その結果を表１に示す。
【００３９】
＜比較例２＞
市販のグルクロノラクトンを粉砕せずそのまま使用し、該グルクロノラクトン（以下、（Ａ’−２）という。）について、実施例１と同様の評価を行った。その結果を表１に示す。
【００４０】
＜比較例３＞
実施例１の工程１と同様にしてグルクロノラクトンの粉砕品を調製し、粉末のままのアルファー化デンプンを混合した。該粉砕品（アルファー化デンプン混合物）（以下、（Ａ’−３）という。）について、実施例１と同様の評価を行った。その結果を表１に示す。
【００４１】
＜比較例４＞
実施例４の工程２において、ヒドロキシプロピルセルロースと精製水とを混合し、撹拌し、溶解させて濃度５質量％の水性液を調製し、この水性液を工程３に用いた以外は実施例４と同様にして、表２に示す組成のグルクロノラクトン造粒粒子を製造した。
得られたグルクロノラクトン造粒粒子（以下、（Ａ’−１）という。）について、実施例１と同様の評価を行った。その結果を表２に示す。
【００４２】
【表１】
0005498672.tif 000002
【００４３】
【表２】
0005498672.tif 000003
【００４４】
上記結果に示すように、グルクロノラクトンおよびデンプンを含有する実施例１〜１６のグルクロノラクトン造粒粒子（Ａ−１）〜（Ａ−１６）は、いずれも、ママコが生じず、口触りが良好であった。
【００４５】
＜製造例１〜５＞
ヒドロキシプロピルセルロースと精製水とを混合し、撹拌し、溶解させて濃度１０質量％の水性液を調製した。
別途、表３に示す各成分を混合し、該混合物に対し、流動層造粒装置（製品名：スパイラルフローＳＦＣ−５型、フロイント産業（株）製）を用いて、上記水性液を噴霧しながら、下記造粒条件で流動層造粒を行うことによりビタミン造粒粒子を製造した。
（造粒条件）
・風量：３〜３．５ｍ３／分。
・液速度：５０〜６０ｇ／分。
・給気温度：８０℃。
・排気温度：４０〜５０℃。
製造例１〜５で得られた各ビタミン造粒粒子（以下、それぞれ（Ｂ−１）〜（Ｂ−５）という。）の粒度分布を、上記手順で測定した。粒度分布の測定結果から、各造粒品の粒度分布における粒子径５００μｍ以上の割合、１５０μｍ以下の割合を求めた。それらの結果を表３に示す。
【００４６】
【表３】
0005498672.tif 000004
【００４７】
（実施例１７〜３５、比較例４〜８：錠剤の製造）
表４、表５に示す各成分のうち、ステアリン酸マグネシウム以外の成分を混合機（製品名：Ｖ型混合機、（株）特寿工作所製）に投入（仕込み量：約２．５〜３．３ｋｇ）し、インテンシファイヤーを使用して１５分間混合した。
上記混合の終了後、さらにステアリン酸マグネシウムを投入し、インテンシファイヤーを停止してさらに５分間混合した。
得られた混合物を、打錠機（製品名：ＬＩＢＲＡ、ピッチ径４１０ｍｍ、３６本立て、（株）菊水製作所製、打錠圧７５０〜１８００ｋｇｆ）を用いて打錠することにより錠剤を得た。該錠剤の１錠あたりの質量、錠剤直径を表４、表５に示す。
【００４８】
得られた錠剤の物性について以下の評価を行った。その結果を表４、表５に示す。
［錠剤硬度］
モンサント型の錠剤強度試験機（錠剤破壊硬度測定器（富山産業社製））を用いて、常法に従って測定し、１０個の平均値を求めた。
【００４９】
［硬度受入れ性、製造性］
下記基準で硬度受入れ性および製造性を評価した。
硬度受け入れ性、製造性
○：使用、製造時に割れがないこと。
×：使用、製造時に割れが発生。
【００５０】
［口腔内崩壊性：崩壊時間］
錠剤を口腔内（舌上）に入れ、舌で転がしながら錠剤を崩壊させ、錠剤が完全に崩壊するまでの時間を崩壊時間として測定した。その結果から、下記基準で評価した。
○：崩壊時間が６０秒以内。
×：崩壊時間が６０秒超。
【００５１】
［口腔内崩壊性：口触り］
錠剤を口腔内（舌上）に入れて崩壊させ、このときママコによる粉っぽさとその後の粘つきの有無などから、以下の４段階で評価した。
◎：非常によい（非常に滑らかに崩壊）。
○：よい（滑らかに崩壊）。
△：やや悪い（やや口溶けが遅い）。
×：悪い（ママコになって崩壊が悪い）。
【００５２】
【表４】
0005498672.tif 000005
【００５３】
【表５】
0005498672.tif 000006
【００５４】
上記結果に示すように、実施例１〜１６のグルクロノラクトン造粒粒子を用いた実施例１７〜３５の錠剤は、いずれも、ママコが生じず、口触りが良好であった。また、錠剤硬度も、流通上必要とされる硬度を充分に有しており、硬度受入れ性、製造性も良好であった。また、口腔内崩壊性（崩壊時間、口触り）も優れており、かかる錠剤は、口腔内崩壊錠として有用である。