(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の群から選ばれるアラルキルアルコールピペリジン誘導体又はその遊離塩基又は塩： V-1   Threo-4-ベンジル-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-2   Erythro-4-ベンジル-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-3   Threo-4-ベンジル-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(ベンゾチオフェン-3-イル)]エチルピペリジン、
V-4   Erythro-4-ベンジル-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(ベンゾチオフェン-3-イル)]エチルピペリジン、
V-5   Threo-4-ベンジル-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-6   Erythro-4-ベンジル-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-7   4-ベンジル-N-[2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-8   4-ベンジル-N-[2-ヒドロキシ-2-(ベンゾチオフェン-3-イル)]エチルピペリジン、
V-9   4-ベンジル-N-[3-ヒドロキシ-3-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]プロピルピペリジン、
V-10   4-ベンジル-N-[3-ヒドロキシ-3-(ベンゾチオフェン-3-イル)]プロピルピペリジン、
V-11   Threo-4-(4-フルオロベンジル)-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-12   Erythro-4-(4-フルオロベンジル)-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-13   Threo-4-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-14   Erythro-4-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-15   Threo-4-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-16   Erythro-4-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-17   Threo-4-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(ベンゾチオフェン-3-イル)]エチルピペリジン、
V-18   Erythro-4-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(ベンゾチオフェン-3-イル)]エチルピペリジン、
V-19  4-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-[2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-20   4-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-[3-ヒドロキシ-3-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]プロピルピペリジン、
V-21   Threo-4-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-22   4-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-23   Threo-4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-24   Erythro-4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-25   Threo-4-(3,4-ジクロロベンジル)-アルケニル-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-26   Erythro-4-(3,4-ジクロロベンジル)-アルケニル-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-27   Threo-4-ベンジル-アルケニル-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(ベンゾチオフェン-3-イル)]エチルピペリジン、
V-28   Erythro-4-ベンジル-アルケニル-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(ベンゾチオフェン-3-イル)]エチルピペリジン、
V-29   Threo-4-(3,4-ジクロロベンジル)-アルケニル-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-30   4-(3,4-ジクロロベンジル)-アルケニル-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-31   4-ベンジル-アルケニル-N-[2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-32   4-ベンジル-アルケニル-N-[3-ヒドロキシ-3-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]プロピルピペリジン、
V-33   Threo-4-(4-フルオロベンジル)-アルケニル-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-34   Erythro-4-(4-フルオロベンジル)-アルケニル-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-35   Threo-4-(4-クロロベンジル)-アルケニル-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-36   Erythro-4-(4-クロロベンジル)-アルケニル-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-37   Threo-4-ベンジル-アルケニル-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-38   Erythro-4-ベンジル-アルケニル-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-39   Threo-4-ベンジル-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
V-40   Erythro-4-ベンジル-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
V-41   Threo-4-ベンジル-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(ベンゾチオフェン-3-イル)]エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
V-42   Erythro-4-ベンジル-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(ベンゾチオフェン-3-イル)]エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
V-43   Threo-4-ベンジル-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
V-44  Erythro-4-ベンジル-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
V-45  4-ベンジル-N-[2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
V-46  4-ベンジル-N-[3-ヒドロキシ-3-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]プロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
V-47  Threo-4-(4-フルオロベンジル)-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
V-48  Erythro-4-(4-フルオロベンジル)-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
V-49  Threo-4-ベンジルオキシ-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-50  Erythro-4-ベンジルオキシ-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-51  Threo-4-ベンジルオキシ-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(ベンゾチオフェン-3-イル)]エチルピペリジン、
V-52  Erythro-4-ベンジルオキシ-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(ベンゾチオフェン-3-イル)]エチルピペリジン、
V-53  Threo-4-ベンジルオキシ-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-54  Erythro-4-ベンジルオキシ-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-55  4-ベンジルオキシ-N-[2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-56  4-ベンジルオキシ-N-[3-ヒドロキシ-3-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]プロピルピペリジン、
V-57  4-ベンジルオキシ-N-[3-ヒドロキシ-3-(ベンゾチオフェン-3-イル)]プロピルピペリジン、
V-58  4-ベンジルオキシ-N-[3-ヒドロキシ-3-(インドール-3-イル)]プロピルピペリジン、
V-59  Threo-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-60  Erythro-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン。
V-61  Threo-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-62  Erythro-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジンおよび
V-63  4-ベンジル-4-メトキシ-N-[3-ヒドロキシ-3-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]プロピルピペリジン
【請求項２】
前記塩が塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩又はメタンスルホン酸塩であることを特徴とする請求項1に記載のアラルキルアルコールピペリジン誘導体。
【請求項３】
治療有効量の請求項１又は２に記載のアラルキルアルコールピペリジン誘導体又はその遊離塩基又は塩、および医学的に許容される担体を含有するうつ病治療用組成物。
【請求項４】
抗うつ病薬物の製造のための請求項１又は２に記載のアラルキルアルコールピペリジン誘導体又はその遊離塩基又は塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアラルキルアルコールピペリジン誘導体及び該アラルキルアルコールピペリジン誘導体の抗うつ病薬物としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
うつ病は現代において人間の心身の健康を害する最もよく見られる精神疾患である。その発病率は世界人口の5％ほどを占め、人間の体の健康および生活の質に重大な影響を与えている。うつ病は2020年までに人間の健康を害し、寿命を縮める第二の重大疾患となることが予測されている。
【０００３】
現在、抗うつ薬物の作用メカニズムはまだ完全に解明されていない。明らかな治療効果を有する薬物は基本的に神経末梢のシナプス部位に作用し、シナプス間隙の神経伝達物質のレベルを調節することによって治療作用を発揮する。その病因学的な生化学研究では、うつ病は主に中枢の5-セロトニン(5-HT)、ノルアドレナリン(NA)、ドーパミン(DA)、アセチルコリン(Ach)及びγ-アミノ酪酸(GABA)等5つの神経伝達物質に関係することが表明されている。
【０００４】
抗うつ薬は大きく分けて、早期の非選択的抗うつ薬と新型選択的再取り込み阻害薬との二種類に分けられる。非選択的抗うつ薬は主にモノアミン酸化酵素阻害薬(MAOIs)と三環系抗うつ薬(TCAs)を含む。選択的再取り込み阻害薬は主に以下を含む：(1)フルオキセチン(Fluoxetine)やパロキセチン(Paroxetine)のような選択的5-セロトニン(5-HT) 再取り込み阻害薬(SSRIs)、(2)レボキセチン(Reboxitine)のようなノルアドレナリン(NA)再取り込み阻害薬(NRIs)、(3)ミルタザピン(Mirtazapine)のようなノルアドレナリン作動剤及び特異的5-HT再取り込み阻害薬(NDRIs)、(4)ベンラファクシン(Venlafaxine)やデュロキセチン(Duloxetine)のような5-HT・NA二重再取り込み阻害薬(SNRIs)、(5)チアネプチン(Tianeptine)のような5-HT再取り込み促進剤など。
既に多くの抗うつ薬が臨床に用いられているとはいえ、それらの中には反応率が低いものもあり、また、潜在的に副作用を有しているため、多くの患者は各種薬物治療を施しても効果が得られず、電気ショック療法に助けを求める場合もある。したがって、抗うつ薬の開発は依然として新規薬剤研究の焦点であり、多くの製薬業者がより優れた治療薬を開発することに多くの資金を投入している。
【０００５】
現在、抗うつ薬の世界的な研究趨勢は主に二つである。
一つ目は、従来薬物の二次開発である。これには1)薬物の新規適応症を更に開発することと、2)従来薬物の薬剤タイプを変えることが含まれる。
【０００６】
二つ目は、新製品の更なる開発である。新規ターゲット又はマルチターゲットに作用する新しい構造タイプの化合物を見つけることによって従来の市販薬物より抗うつ作用に優れ、効き目が早く、かつ安全性の高い新型抗うつ薬を開発することである。
特許(WO88/02365)は脳血管疾患治療のためのアラルキルアルコールピペリジン誘導体を開示している。
【０００７】
現在、抗うつ病の新薬研究において、選択的三重再取り込み阻害薬の研究が重要視されており、従来の抗うつ薬の遅延型効果の問題、及び有効性、安全性の向上などの問題の解決が望まれている。選択的三重再取り込み阻害薬は「広スベクトラム」抗うつ薬(“broad spectrum”antidepressants)とも呼ばれ、同時に選択的にうつ病に密接に関連する三種のモノアミン伝達物質である5-HT、NA及びDAの再取り込みを阻害できる化合物を指す。三重再取り込み阻害抗うつ薬は現在まだ臨床研究段階にある。例えば、DOVファーマスーティカル社により研究開発された三重再取り込み阻害薬は第3相臨床試験にあり、グラクソ・スミスクライン社とニューロサーチ社とが共同開発したNS-2359は現在抗うつ第2相臨床試験にある。これらモノアミン伝達物質三重再取り込み阻害抗うつ薬は効能が高く、効き目が早いなどの優位性を有し、正に抗うつ分野で注目の的となっている。我が国の抗うつ新規薬物の研究及び開発はまだ初歩的段階にあり、特に5-HT、NA及びDA系に作用する三重ルートの新規抗うつ薬の研究はより一層注目される重要課題となっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】WO88/02365
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明が解決しようとする技術課題の一つ目は、うつ病治療の需要を満足できるよう、従来技術に存在していた効き目が遅い、治療効果が小さい、副作用が大きい、安全性が低いなどの欠点を克服したアラルキルアルコールピペリジン誘導体を開示することである。
【００１０】
本発明が解決しようとする技術課題の二つ目は、上記誘導体の抗うつ病薬としての使用を開示することである。 
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明に記載のアラルキルアルコールピペリジン誘導体は以下の構造一般式を有する化合物又はその遊離塩基又は塩。前記塩は塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩又はメタンスルホン酸塩等であり、好ましくは塩酸塩、臭化水素塩であり、その塩は0.5-3分子の結晶水を含むことができる：
【００１２】
【化１】
0005586591.tif 000002
【００１３】
但し、
Ar1は
【００１４】
【化２】
0005586591.tif 000003
【００１５】
を示し、
Ar2は
【００１６】
【化３】
0005586591.tif 000004
【００１７】
を示す。
R1は水素、C1−C5のアルキル基、C1−C5のハロゲン化アルキル基、C5の脂肪環又はC6の脂肪環、フェニル基又は置換フェニル基等のうちの一種を示す。
R2は水素、C1−C5のアルキル基、C1−C5のハロゲン化アルキル基、C5の脂肪環又はC6の脂肪環、フェニル基又は置換フェニル基等のうちの一種を示す。
R3、R4、R5 はそれぞれC1−C3のアルキル基、C1−C3のハロゲン化アルキル基、C5の脂肪環、C6の脂肪環、フェニル基、置換フェニル基、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ基、置換アミノ基、ハロゲン、カルボン酸、カルボン酸エステル、ニトロ又はアセトニトリル等のうちの一種を示す。
WはC、N、Oを示す。
Xは水素、ヒドロキシ、C1−C3のアルコキシ基を示す。
YはC、Nを示す。 
ZはC、S、N、Oを含む五員環又は六員環を示す。
n = 1, 2, 3;  m = 0,1, 2, 3；
【００１８】
【化４】
0005586591.tif 000005
【００１９】
は単結合又は二重結合を示す。
【００２０】
構造中の不斉炭素はアキラル及びキラル炭素原子である。
【００２１】
前記置換フェニル基はベンゼン環上に1〜4個の置換基を有し、その置換基がハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ基又はアミノ基である基である。
【００２２】
前記置換アミノ基はアミノ基上にC1−C3のアルキル基又はC1−C3のハロゲン化アルキル基を有する基である。
【００２３】
但し、
(1)R1は水素を示し、Xは水素を示し、
【００２４】
【化５】
0005586591.tif 000006
【００２５】
は単結合を示し、WはCを示し、m = 0であるとき、Ar2は
【００２６】
【化６】
0005586591.tif 000007
【００２７】
ではない。
Halはハロゲンである。
(2)R1は水素を示し、Xは水素を示し、
【００２８】
【化７】
0005586591.tif 000008
【００２９】
は環外二重結合を示し、WはCを示し、m = 0であるとき、Ar2は 
【００３０】
【化８】
0005586591.tif 000009
【００３１】
ではない。
Halはハロゲンである。
【００３２】
本発明における好ましい化合物は以下を含む：
V-1   Threo-4-ベンジル-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-2   Erythro-4-ベンジル-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-3   Threo-4-ベンジル-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(ベンゾチオフェン-3-イル)]エチルピペリジン、
V-4   Erythro-4-ベンジル-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(ベンゾチオフェン-3-イル)]エチルピペリジン、
V-5   Threo-4-ベンジル-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-6   Erythro-4-ベンジル-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-7   4-ベンジル-N-[2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-8   4-ベンジル-N-[2-ヒドロキシ-2-(ベンゾチオフェン-3-イル)]エチルピペリジン、
V-9   4-ベンジル-N-[3-ヒドロキシ-3-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]プロピルピペリジン、
V-10   4-ベンジル-N-[3-ヒドロキシ-3-(ベンゾチオフェン-3-イル)]プロピルピペリジン、
V-11   Threo-4-(4-フルオロベンジル)-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-12   Erythro-4-(4-フルオロベンジル)-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-13   Threo-4-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-14   Erythro-4-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-15   Threo-4-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-16   Erythro-4-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-17   Threo-4-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(ベンゾチオフェン-3-イル)]エチルピペリジン、
V-18   Erythro-4-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(ベンゾチオフェン-3-イル)]エチルピペリジン、
V-19  4-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-[2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-20   4-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-[3-ヒドロキシ-3-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]プロピルピペリジン、
V-21   Threo-4-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-22   4-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-23   Threo-4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-24   Erythro-4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-25   Threo-4-(3,4-ジクロロベンジル)-アルケニル-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-26   Erythro-4-(3,4-ジクロロベンジル)-アルケニル-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-27   Threo-4-ベンジル-アルケニル-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(ベンゾチオフェン-3-イル)]エチルピペリジン、
V-28   Erythro-4-ベンジル-アルケニル-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(ベンゾチオフェン-3-イル)]エチルピペリジン、
V-29   Threo-4-(3,4-ジクロロベンジル)-アルケニル-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-30   4-(3,4-ジクロロベンジル)-アルケニル-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-31   4-ベンジル-アルケニル-N-[2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-32   4-ベンジル-アルケニル-N-[3-ヒドロキシ-3-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]プロピルピペリジン、
V-33   Threo-4-(4-フルオロベンジル)-アルケニル-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-34   Erythro-4-(4-フルオロベンジル)-アルケニル-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-35   Threo-4-(4-クロロベンジル)-アルケニル-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-36   Erythro-4-(4-クロロベンジル)-アルケニル-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-37   Threo-4-ベンジル-アルケニル-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-38   Erythro-4-ベンジル-アルケニル-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-39   Threo-4-ベンジル-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
V-40   Erythro-4-ベンジル-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
V-41   Threo-4-ベンジル-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(ベンゾチオフェン-3-イル)]エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
V-42   Erythro-4-ベンジル-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(ベンゾチオフェン-3-イル)]エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
V-43   Threo-4-ベンジル-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
V-44  Erythro-4-ベンジル-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
V-45  4-ベンジル-N-[2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
V-46  4-ベンジル-N-[3-ヒドロキシ-3-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]プロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
V-47  Threo-4-(4-フルオロベンジル)-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
V-48  Erythro-4-(4-フルオロベンジル)-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
V-49  Threo-4-ベンジルオキシ-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-50  Erythro-4-ベンジルオキシ-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-51  Threo-4-ベンジルオキシ-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(ベンゾチオフェン-3-イル)]エチルピペリジン、
V-52  Erythro-4-ベンジルオキシ-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(ベンゾチオフェン-3-イル)]エチルピペリジン、
V-53  Threo-4-ベンジルオキシ-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-54  Erythro-4-ベンジルオキシ-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-55  4-ベンジルオキシ-N-[2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-56  4-ベンジルオキシ-N-[3-ヒドロキシ-3-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]プロピルピペリジン、
V-57  4-ベンジルオキシ-N-[3-ヒドロキシ-3-(ベンゾチオフェン-3-イル)]プロピルピペリジン、
V-58  4-ベンジルオキシ-N-[3-ヒドロキシ-3-(インドール-3-イル)]プロピルピペリジン、
V-59  Threo-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-60  Erythro-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン。
【００３３】
V-61  Threo-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン、
V-62  Erythro-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジン又は
V-63  4-ベンジル-4-メトキシ-N-[3-ヒドロキシ-3-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]プロピルピペリジン。
もっとも好ましい化合物はV-14： Erythro-4-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジンである。
【００３４】
前記化合物の構造式は表1に示す。
【００３５】
【表１−１】
0005586591.tif 000010
【００３６】
【表１−２】
0005586591.tif 000011
【００３７】
【表１−３】
0005586591.tif 000012
【００３８】
【表１−４】
0005586591.tif 000013
【００３９】
【表１−５】
0005586591.tif 000014
【００４０】
【表１−６】
0005586591.tif 000015
【００４１】
本発明の化合物は以下の方法で合成できる。
ハロゲン化されたアラルキルケトン(I)と置換されたピペリジン(II)をNEt3存在下でDMF中において反応させてアラルキルケトン系化合物(III)を調製し、得られたアラルキルケトンピペリジン化合物(III)はNaBH4又はアルミニウムイソプロポキシドによってアラルキルアルコールピペリジン化合物(IV)に還元し、化合物 (IV)はさらにカラムクロマトグラフィーによりトレオ体とエリスロ体をそれぞれ得る。
【００４２】
【化９】
0005586591.tif 000016
【００４３】
前記トレオ体又はエリスロ体の定義はMARCH’S ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY(the 6th edition P.166)に詳細な記載がある。
【００４４】
R1、R2、R3、R4、Ar1、Ar2、W、X、Y、Z、n、mは上記と同様である。
【００４５】
上記の過程において、
a: NEt3, DMF
b: NaBH4, CH3OH; 或 AlCl3, Al(i-PrO-)3, i-PrOH；
ただし、
中間体(I)は対応する芳香環をFriedel-Craftsアシル化した後、さらにハロゲン化して得られ、この二ステップの合成方法は特許(EP 284297)に記載の方法で調製される。
中間体(II)はこの類の化合物を合成する鍵であり、具体的な構造タイプによりそれぞれ以下のように説明される。
(1)中間体(II)は4-ヒドロキシピペリジン類及び4-メトキシピペリジン類の構造である。
合成の重点はピペリジン4位ヒドロキシの構築にあり、BOC-ピペリドンを用いて異なるハロゲン化物とグリニャール反応を行い、さらに脱保護し、4-ヒドロキシピペリジンIIを得る(詳細は以下の一般合成法一参照):
【００４６】
【化１０】
0005586591.tif 000017
【００４７】
R2、Ar2、mは上記と同様であり、X’は塩素又は臭素である。
【００４８】
BOC-ピペリドンは商業製品を使用でき、前記の異なるハロゲン化物は文献(Organic Syntheses 2006, 83, 38-44)に記載の方法で調製するか又は市販製品を使用できる。
4-メトキシピペリジン類はBocで保護される4-ヒドロキシピペリジン化合物を文献(Journal of Medicinal Chemistry, 2007，50(4), 641-662)に記載の方法によりヨードメタンのメチル化、Boc脱保護を経て得られる。
【００４９】
【化１１】
0005586591.tif 000018
【００５０】
R2、Ar2、mは上記と同様であり、X’ は塩素又は臭素である。
【００５１】
(2)中間体(II)は1,2,3,6-テトラヒドロピリジン類構造である。
4-アリールピリジンを用いてAlCl3とLiAlH4を含むジエチルエーテルにおいて還元して4-アリール-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを得る(詳細は一般合成法二参照)：
【００５２】
【化１２】
0005586591.tif 000019
【００５３】
R2、Ar2、mは上記と同様である。
(3)中間体IIはピペリジンアルキリデン類構造である。
【００５４】
まず、対応するハロゲン化物とトリフェニルホスフィンをイリド塩に形成する。該イリド塩はn-ブチルリチウムの作用下で保護されるピペリドンとWittig反応を起こし、生成された保護生成物は脱保護の後、鍵中間体ピペリジンアルキリデン(II)を得る (詳細は一般合成法三参照)：
【００５５】
【化１３】
0005586591.tif 000020
【００５６】
対応するハロゲン化物とは、塩化物又は臭化物を指し、文献(Organic Syntheses 2006, 83, 38-44)に記載の方法で調製するか又は市販製品を使用できる。
保護されるピペリドンは例えばBOC-ピペリドン又はベンジルであり、市販製品を使用する。
【００５７】
R2、Ar2、mは上記と同様であり、X’は塩素又は臭素である。
(4)中間体(II)は4-エーテルピペリジン類構造である。
まずBoc保護のピペリジノールを水素化ナトリウムの作用下でハロゲン化物と反応させ、得られたBoc保護のエーテルはTFA脱保護により4-エーテルピペリジン(II)を得る(詳細は一般合成法四参照)：
【００５８】
【化１４】
0005586591.tif 000021
【００５９】
Boc保護のピペリジノールは市販製品を使用する。
R2、Ar2、mは上記と同様であり、X’ は塩素又は臭素である。
【００６０】
(5)中間体(II)は4-アミノピペリジン類構造である。
まずBoc保護のピペリドンとアミンをパラジウム炭素触媒下で還元的アミノ化して中間体2を得る。中間体2をTsCl、ピリジンとCH2Cl2において反応させ、保護する中間体3を生成し、該中間体3はTFA脱保護した後、4-アミノピペリジン(II)を得る(詳細は一般合成法五参照):
【００６１】
【化１５】
0005586591.tif 000022
【００６２】
前記アミンは文献(Tetrahedron Letters,  2004， 45(2), 397-399)に記載の方法で調製できる；
R2、Ar2、mは上記と同様である。
【００６３】
中間体(II)はそれぞれハロゲン化アロイルアルキル化合物(I)と縮合し、アルミニウムイソプロポキシド又は水素化ホウ素ナトリウムによって還元し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、アラルキルアルコールピペリジン類の目標化合物を得る。
【００６４】
本発明にかかる前記アラルキルアルコールピペリジン誘導体は5-HT、NA及びDAの再取り込みに対して三重阻害作用を有し、抗うつ病薬の調製に用いることができる。
本発明の誘導体は組成物の形式で、経口や注射等によりこのような治療を必要とする患者に投与することができる。
【００６５】
前記組成物には治療有効量の上記化合物又はその遊離塩基又は塩および医学的に許容される担体が含まれる。
【００６６】
かかる担体とは薬学分野でよくみられる担体を指し、例えば、水のような希釈剤や賦形剤；セルロース誘導体、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等のような粘着剤；でんぷん等のような充填剤；炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウムのような崩壊剤がある。また、組成物に香味剤や甘味料のような他の補助剤を加えることもできる。
【００６７】
経口投与の場合、錠剤、粉剤又はカプセル等、一般的な固体製剤に調製することができる。注射投与の場合、注射液に調製することができる。
【００６８】
本発明の組成物の各種タイプの薬剤は医学分野での一般的な方法で調製でき、そのうち、活性成分の含有量は0.1%〜99.5%(重量比)である。
【００６９】
本発明の投与量は投与経路、患者の年齢、体重、治療する疾患のタイプおよび重症度などにより変えることができ、１日の投与量は5-30mg/kg体重(経口)又は1-10mg/kg体重(注射)である。
【００７０】
本発明の化合物又はその遊離塩基又は塩は動物試験において抗うつ病に対する拮抗作用を示した。
【発明の効果】
【００７１】
本発明者らは、本発明の誘導体の抗うつ作用が現在臨床上で使用されている単一的な作用メカニズムの抗うつ薬、例えばデシプラミン、フルオキセチン、及び二重作用メカニズムの抗うつ薬、例えばベンラファクシンよりもより広い適応症及び小さい副作用を有し、毒性が低く、神経副作用が少ない可能性があることを発見した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７２】
一般合成法一：
A．4-アリール(アルキル)-4-ヒドロキシピペリジンの調製：
5mLの無水THF(5mL)の中に、マグネシウム粉(44mmol)、ハロゲン化アリール(アルキル)(40mmol)の無水THF(30mL)溶液を加えて、そして小粒ヨウ素を加えて反応を開始させ、内温＜-5℃に制御しながら、残りのハロゲン化アリール(アルキル)溶液を滴下し続ける。滴下終了後1時間撹拌反応させる。4-ピペリドン(40mmol)のTHF(20mL)溶液を滴下し、滴下終了後室温に放冷し、3時間撹拌反応させる。TLCにより(酢酸エチル：石油エーテル=3：1)完全に反応し終わったことを確認してから、飽和NH4Cl溶液20mLを加えてクエンチし、反応液から大部分のTHFを留去し、水(20mL)を加え、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和NaClで洗浄(10mL×3)し、溶剤を留去させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル=50：1〜20：1)で薄黄色オイル状物を得る。収率は75-85%。該薄黄色オイル状物をCH2Cl2(15mL)に溶かし、TFA(0.5mL)を滴下し、滴下終了後、室温で4時間撹拌する。溶剤を留去し、薄黄色固体を得る。収率は90-95％。
B．4-アリール(アルキル)-4-メトキシピペリジンの調製：
Aの反応によりBoc保護の4-ヒドロキシピペリジン化合物を得る。該Boc保護の4-ヒドロキシピペリジン化合物(10mmol)をTHF(30mL)に溶かし、含有量55％の水素化ナトリウム(20mmol)を加え、その後50℃まで加熱し、2時間反応させる。次いでMeI(4mL)を加え、12時間還流反応させる。0℃まで冷やしたら、飽和NaHSO4水溶液(10mL)で希釈して、分液し、水層をジエチルエーテル(2×10mL)で二回抽出する。有機相を合わせ、無水MgSO4で乾燥後、濾過濃縮し、その後シリカゲルカラム(溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル1/10)を通し、白色固体生成物を得る。収率は50%。該Boc保護生成物をCH2Cl2(15mL)に溶かし、TFA(0.5mL)を滴下し、滴下終了後室温で4時間撹拌する。溶剤を留去し、白色固体を得る。収率は90％。
【００７３】
一般合成法二：4-アリール(アルキル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩の調製：
LiAlH4(95mmol)を無水ジエチルエーテル(130mL)に加え、温度を＜5℃に制御しながら、AlCl3(33mmol)の無水ジエチルエーテル(50mL)溶液を滴下する。滴下終了後、自然に室温まで昇温してから、1時間撹拌反応させる。温度は0℃に制御し、4-アリール(アルキル)ピリジン(60mmol)の無水ジエチルエーテル(50mL)溶液を滴下し、滴下終了後、ゆっくり温度を上げて還流し、8時間反応させる。温度を15℃以下まで下げ、濃度10%のHCl水溶液100mLを滴下して反応をクエンチさせる。分液し、エーテル層を濃度10%のHCl水溶液で抽出し(20mL×2)、全水層を合わせ、重量濃度25%のNH4・OH溶液でアルカリ性になるまで中和し、酢酸エチルで抽出し(25mL×3)、有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥する。濾過し、少量の酢酸エチルで濾渣を洗浄し、濾液を1/3の体積まで濃縮する。2mol/L のEtOH-HClを滴下して酸性にし、白色固体を析出させる。濾過し、少量のエタノールで濾過ケークを洗浄し、室温で真空乾燥し、白色固体生成物を得る。収率は50-60%。
【００７４】
一般合成法三：4-アリール(アルキル)アルケニルピペリジン塩酸塩の調製：
ハロゲン化ベンジルアリール(アルキル)(0.1mol)、トリフェニルホスフィン(0.1mol)を無水THF(100mL)に溶かし、温度を上げて還流し、徐々に固体を析出させ、引き続き24時間反応させる。反応液を室温まで冷やし、濾過し、少量のTHFで濾過ケークを洗浄し、白色固体としてアリール(アルキル)化トリフェニルホスホニウムクロリド塩を得る。収率は5-89%。乾燥器で保存する。
【００７５】
反応フラスコを加熱乾燥し、窒素パージしてから、窒素を流し続けて保護を行う。アリール(アルキル)化トリフェニルホスホニウムクロリド塩 (10mmol)をTHF(45mL)に分散させ、温度を＜5℃に制御し、注射器でn-ブチルリチウム(2.5mol/L n-へキサン溶液、4mL)をゆっくり加え、自然に温度を上げ、2時間攪拌反応させる。反応液は澄んだ黄色であり、ベンジルホスフィンイリドを得る。N-BOCピペリドン(10mmol)を加え、室温で12時間攪拌反応させる。反応液にn-ヘキサン70mLを加え、粘稠な黄色半固体物を析出させ、ガラスロッドでこれを攪拌し、徐々に硬化させ、分散させ、薄黄色固体であるトリフェニルホスフィンオキシドとなる。濾過し、濾液から溶剤を留去し、薄黄色オイル状物を得る。トリフルオロ酢酸3mLを加え、温度を55℃に制御し、2時間反応させる。TLC(CH2Cl2:MeOH=20:1)により原料点の消失を確認する。反応液から大部分のトリフルオロ酢酸を減圧留去し、飽和Na2CO3/酢酸エチルで抽出する。有機相を無水Mg2SO4で乾燥し、濾過し、少量の酢酸エチルで濾渣を洗浄する。濾液は2mol/LのHCl/EtherでpH=3程度まで酸性化させ、濾過し、白色フレーク状結晶を得る。収率は76-80%。
【００７６】
一般合成法四：4-アリール(アルキル)オキシピペリジンの合成：
4-ヒドロキシ-N-BOCピペリジン(10mmol)をTHF(20mL)に溶かし、重量含有量55％の水素化ナトリウム (13mmol)を加え、30分攪拌還流する。室温まで冷やし、ハロゲン化アリール(アルキル)(12mmol)を加え、50℃まで温度を上げ、8時間攪拌反応させる。TLC(酢酸エチル：石油エーテル=1:5)により完全に反応し終わったことを確認する。室温まで冷やし、注意しながら水(20mL)を加え、反応をクエンチさせる。酢酸エチル/水(50mL/20mL)で反応液を抽出し、有機相をMg2SO4で乾燥し、濾過し、少量の酢酸エチルで濾渣を洗浄する。濾液から溶剤を留去し、薄黄色オイル状物を得る。オイル状物にトリフルオロ酢酸(5mL)を加え、35-40℃で30分攪拌反応させる。TLC(酢酸エチル：石油エーテル=1:5)により完全に反応し終わったことを確認する。大部分のトリフルオロ酢酸を減圧留去し、飽和Na2CO3を加えてpH=9-10まで中和し、酢酸エチル/水(30mL/20mL)で抽出し、有機相を飽和NaClで洗浄(30mL×3)し、無水Na2SO4で一晩乾燥する。乾燥剤を濾過除去し、濾液から溶剤を減圧留去し、薄黄色オイル状物を得る。放置後、徐々に硬化する。収率は75-80%。
【００７７】
一般合成法五：4-アリール(アルキル)アミノピペリジンの合成：
10%のPd/C(10%wt)をEtOH(10mL)に溶かし、窒素保護の下、EtOH(20mL)に溶かした1-BOC-4-ピペリドン(10mmol)及びアリール(アルキル)アミン(12mmol)を加える。加えた後、60psi下で1時間水素添加させる。触媒を濾過除去する。濾液を減圧濃縮し、無色2級アミンを得る(収率90-98%)。この2級アミン(8mmol) をCH2Cl2(10mL)に溶かし、ピリジン(16mmol)を加え、10℃以下に保ち、攪拌しながら4-メチル-ベンゼンスルホニルクロリド(9.6mmol)のCH2Cl2溶液を加え、加えた後、30℃まで温度を上げ、4時間攪拌反応させる。水(10mL)を加えて抽出し、有機相をMg2SO4で乾燥し、濾過し、濾液から大部分の溶剤を留去させる。トリフルオロ酢酸(5mL)を加え、35℃で30分攪拌反応させる。大部分のトリフルオロ酢酸を減圧留去し、飽和Na2CO3を加えてpH=9-10まで中和し、CH2Cl2/水(30mL/10mL)で抽出し、有機相を飽和NaClで洗浄(30mL×3)し、無水Mg2SO4で一晩乾燥する。乾燥剤を濾過除去し、濾液から溶剤を減圧留去し、薄黄色固体を得る。収率は85-92%。
【００７８】
一般合成法六： 4-アリール(アルキル)-N-アラルキルアシルアルキルピペリジン塩酸塩の合成：
4-アリール(アルキル)ピペリジン (20mmol)、ハロゲン化アシル-5-クロロ-6-メトキシナフタレン(20mmol)、トリエチルアミン(60mmol)をDMF(100mL)に混合し、室温で10時間攪拌反応させる。TLC(酢酸エチル：石油エーテル=1：5)により完全に反応し終わったことを確認してから、反応液を400mLの水の中に注入し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗(20mL×3)し、水相が中性になるまで飽和NaClで洗浄(20mL×2)し、無水NaSO4で一晩乾燥する。乾燥剤を濾過除去し、少量の酢酸エチルで濾渣を洗浄し、濾液から大部分の溶剤を留去させ、4mol/L EtOH-HClをpH=3程度まで滴下し、濾過し、少量のエタノール/酢酸エチル(1:1)で濾過ケークを洗浄し、真空乾燥させ、固体として4-アリール(アルキル)-N-アラルキルアシルアルキルピペリジン塩酸塩を得る。収率は70-85%。
【００７９】
一般合成法七：4-アリール(アルキル)-N-アラルキルアルコールピペリジン塩酸塩の合成：
方法A：4-アリール(アルキル)-N-アラルキルアシルアルキルピペリジン塩酸塩(10mmol)を飽和NaCO3溶液/酢酸エチル(50mL/50mL)で抽出し、水相が中性になるまで有機相を飽和NaClで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、乾燥剤を濾過除去する。少量の酢酸エチルで濾渣を洗浄し、濾液から溶剤を留去させてオイル状物を得る。これは遊離の4-アリール(アルキル)-N-アラルキルアシルアルキルピペリジンである。
【００８０】
アルミニウムイソプロポキシド(3.6g, 17.5mmol)をイソプロパノール (40mL)に分散し、無水AlCl3(0.25g, 3.3mmol)を加え、温度を50℃に制御し、溶液が澄むまで3時間攪拌する。これを上記遊離の4-アリール(アルキル)-N-アラルキルアシルアルキルピペリジンに加え、温度を60-65℃に制御しながら攪拌反応させ、TLC(CH2Cl2:MeOH=15：1)により原料点の消失が確認されるまで行う。反応液は15%のNaOHでpH=7程度に調節し、ジクロロメタン又は酢酸メチルで抽出する。有機相を飽和NaClで洗浄(20mL×3)し、無水MgSO4で乾燥する。乾燥剤を濾過除去し、少量の酢酸エチルで濾渣を洗浄し、濾液から溶剤を留去する。得られた残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)、塩酸塩になった後、それぞれトレオ体とエリスロ体の二つの生成物の塩酸塩を得る。両者の全収率は60-75%。
【００８１】
方法B：4-アリール(アルキル)-N-アラルキルアシルアルキルピペリジン塩酸塩(10mmol)をメタノール(100mL)に分散又は溶解し、温度を＜10℃に制御しながらNaBH4(15mmol)を分割的に加え、攪拌反応させる。TLC(CH2Cl2:MeOH=15:1)により原料点の消失が確認されてから、5%のHClをpH=4まで加えて未反応のNaBH4を破壊する。反応液からメタノールを留去し、メタノール(20mL)を加え、蒸発乾固させ、3回繰り返し、存在しうるホウ素錯体を破壊する。残留物は飽和Na2CO3/酢酸エチル(30mL:30mL)で抽出し、有機相を飽和NaClで洗浄(20mL×2)し、無水MgSO4で乾燥する。乾燥剤を濾過除去し、少量の酢酸エチルで濾渣を洗浄し、濾液から溶剤を留去する。得られた残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)、塩酸塩になった後、それぞれトレオ体とエリスロ体の二つの生成物の塩酸塩を得る。両者の全収率は50-60%。
【００８２】
生成物に配置異性体が存在しない場合、2mol/L のEtOH-HClをpH約4まで滴下し、固体を析出させ、濾過し、少量のエタノールで濾渣を洗浄し、濾液から溶剤を留去する。得られた残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)、塩酸塩になった後、生成物の4-アリール(アルキル)-N-アラルキルアルコールピペリジン塩酸塩を得る。収率は85-90%。
【００８３】
実施例 1
V-1 (Threo-)及びV-2 (Erythro-) 4-ベンジル-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジンの塩酸塩
2-ブロモ-1-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)-アセトン (10mmol)、4-ベンジルピペリジン(8mmol)、トリエチルアミン(30mmol)をDMF(50mL)に溶かし、一般合成法六で操作し、白色固体3.50gを得る。収率は92.1%(4-ベンジルピペリジンで計算)。MS(m/z): 422.1 [M+1]+ 。
【００８４】
この生成物をさらにNaBH4を用いて一般合成法七の方法Bで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)し、塩酸塩になった後、トレオ体V-1(0.70g、収率25%)、エリスロ体V-2(1.12g、収率40.5%)の塩酸塩をそれぞれ得る。
V-1： m.p=254.4-255.7℃(分解)。MS(m/z): 424.1 [M+1]+ 。1HNMR(CDCl3) : 8.18(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.73(d, J=11.6Hz, 2H, Ar-H), 7.56(dd, J=8.8, 1.6Hz, 1H, Ar-H), 7.24-7.30(m, 3H, Ar-H), 7.14-21(m, 3H, Ar-H), 5.15(br, 1H, D2O添加により消失, >CH-OH), 4.37(d, J=9.6Hz, 1H, >CH-OH), 4.01(s, 3H, -O-CH3), 2.86-2.89(m, 1H, -CHCH3), 2.62-2.71(m, 2H, -N-CH2-), 2.51-2.58(m, 2H, CH-CH2-Ph), 1.72-1.75(m,  2H, -N-CH2-), 1.54-1.59(m, 1H, CH-CH2-Ph), 1.28-1.45(m, 4H, -(CH2)2-CH-), 0.75(d, J=6.8Hz, 3H, >CH-CH3)。
【００８５】
V-2： m.p=256.4-258.1℃(分解)。MS(m/z): 424.1 [M+1]+。1HNMR(CDCl3) : 8.15(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.73-7.76(m, 2H, Ar-H), 7.46(dd, J=8.8, 1.2Hz, 1H, Ar-H), 7.25-7.29(m, 3H, Ar-H), 7.13-7.19(m, 3H, Ar-H), 4.98(d, J=4.0Hz, 1H, >CH-OH), 4.01(s, 3H, -O-CH3), 3.09-3.11(m, 1H, -CHCH3), 2.76-2.82(m, 2H, -N-CH2-), 2.55(d, J=6.8Hz, 2H, CH-CH2-Ph), 2.03-2.31(m, 2H, -N-CH2-), 1.60-2.03(m, 2H, -CH2-CH-), 1.52-1.57(m, 1H, CH-CH2-Ph), 1.25-1.35(m, 2H, -CH2-CH-), 0.83(d, J=6.8Hz, 3H, >CH-CH3)。
【００８６】
実施例2
V-3 (Threo-)及び V-4 (Erythro-) 4-ベンジル-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(ベンゾチオフェン-3-イル)]エチルピペリジンの塩酸塩
2-ブロモ-1-(ベンゾチオフェン-3-イル)-アセトン(10mmol)、4-ベンジルピペリジン(8mmol)、トリエチルアミン(30mmol) をDMF(50mL)に溶かし、一般合成法六で操作し、白色固体2.3g を得る。収率は89.7%(4-ベンジルピペリジンで計算)。MS(m/z): 364.1 [M+1]+ 。
【００８７】
この生成物をさらにNaBH4を用いて一般合成法七の方法Bで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜100:1)し、塩酸塩になった後、トレオ体V-3(0.50g，収率20.5%)、エリスロ体V-4(0.80g，収率31.6%)の塩酸塩をそれぞれ得る。
V-3： MS(m/z): 366.2 [M+1]+ 。1HNMR(CDCl3) : -  (dd, 2H, Ar-H)， 7.12-7.22(m, 7H, Ar-H), 6.85(s, 1H, Ar-H), 5.10(br, 1H, D2O添加により消失, >CH-OH), 4.48(d, J=9.7Hz, 1H, >CH-OH), 4.03(s, 3H, -O-CH3), 2.88-2.91(m, 1H, -CHCH3), 2.62-2.71(m, 2H, -N-CH2-), 2.51-2.58(m, 2H, CH-CH2-Ph), 1.70-1.75(m,  2H, -N-CH2-), 1.55-1.61(m, 1H, CH-CH2-Ph), 1.28-1.45(m, 4H, -(CH2)2-CH-), 0.75(d, J=6.8Hz, 3H, >CH-CH3)。
V-4： MS(m/z):366.2 [M+1]+。1HNMR(CDCl3) : -  (dd, 2H, Ar-H)， 7.14-7.29(m, 7H, Ar-H), 6.87(s, 1H, Ar-H), 5.12(br, 1H, D2O添加により消失, >CH-OH),  4.88(d, J=4.0Hz, 1H, >CH-OH), 4.00(s, 3H, -O-CH3), 3.07-3.11(m, 1H, -CHCH3), 2.76-2.82(m, 2H, -N-CH2-), 2.55(d, J=6.8Hz, 2H, CH-CH2-Ph), 2.03-2.31(m, 2H, -N-CH2-), 1.60-2.03(m, 2H, -CH2-CH-), 1.52-1.57(m, 1H, CH-CH2-Ph), 1.25-1.35(m, 2H, -CH2-CH-), 0.83(d, J=6.8Hz, 3H, >CH-CH3)。
【００８８】
実施例3
V-5 (Threo-)及びV-6 (Erythro-) 4-ベンジル-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジンの塩酸塩
2-ブロモ-1-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)-ブタノン(10mmol)、4-ベンジルピペリジン(8mmol)、トリエチルアミン(30mmol) をDMF(50mL)に溶かし、一般合成法六で操作し、白色固体3.45g を得る。収率は91.3%(4-ベンジルピペリジンで計算)。m.p=237.6-239.0℃。MS(m/z): 422.1 [M+1]+ 。
【００８９】
この生成物をさらにアルミニウムイソプロポキシドを用いて一般合成法七の方法Aで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)し、塩酸塩になった後、トレオ体V-5(0.73g，収率25.2%)、エリスロ体V-6(1.20g，収率41.0%)の塩酸塩をそれぞれ得る。
V-5： m.p=254.6-255.9℃(分解)。MS(m/z): 439.1 [M+1]+ 。1HNMR(CDCl3) : 8.15(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.70(d, J=11.6Hz, 1H, Ar-H), 7.55(dd, J=8.8, 1.6Hz, 1H, Ar-H), 7.23-7.32(m, 3H, Ar-H), 7.15-21(m, 3H, Ar-H), 5.14(br, 1H, D2O添加により消失, >CH-OH), 4.37(d, J=9.6Hz, 1H, >CH-OH), 4.02(s, 3H, -O-CH3), 2.86-2.89(t, 1H, -CHCH2CH3), 2.62-2.71(m, 2H, -N-CH2-), 2.51-2.58(m, 2H, CH-CH2-Ph), 1.72-1.74(m,  2H, -N-CH2-), 1.54-1.59(m, 1H, CH-CH2-Ph), 1.26-1.45(m, 4H, -(CH2)2-CH-), 1.23-1.50(m, 2H, - CHCH2CH3), 0.75(d, J=6.8Hz, 3H, >CHCH2CH3)。
V-6： m.p=256.7-258.0℃(分解)。MS(m/z): 439.1 [M+1]+。1HNMR(CDCl3):8.16(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.73-7.76(m, 2H, Ar-H), 7.46(dd, J=8.8, 1.2Hz, 1H, Ar-H), 7.25-7.28(m, 3H, Ar-H), 7.14-7.19(m, 3H, Ar-H), 4.95(d, J=4.0Hz, 1H, >CH-OH), 4.00(s, 3H, -O-CH3), 3.09-3.11(t, 1H, -CHCH2CH3), 2.76-2.82(m, 2H, -N-CH2-), 2.55(d, J=6.8Hz, 2H, CH-CH2-Ph), 2.03-2.33.(m, 2H, -N-CH2-), 1.60-2.03(m, 2H, -CH2-CH-), 1.52-1.57(m, 1H, CH-CH2-Ph), 1.25-1.35(m, 2H, -CH2-CH-), 1.25-1.55(m, 2H, - CHCH2CH3), 0.83(d, J=6.8Hz, 3H, >CHCH2CH3)。
【００９０】
実施例4
V-7   4-ベンジル-N-[2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジンの塩酸塩
2-ブロモ-1-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)-エタノン(10mmol)、4-ベンジルピペリジン(8mmol)、トリエチルアミン(30mmol) をDMF(50mL)に溶かし、一般合成法六で操作し、白色固体3.42g を得る。収率は96.3%(4-ベンジルピペリジンで計算)。MS(m/z): 410.0 [M+1]+ 。
【００９１】
この生成物をさらにNaBH4を用いて一般合成法七の方法Bで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)し、塩酸塩になった後、V-7(2.40g，収率71%)の塩酸塩を得る。m.p=248.4-250.5℃。
元素分析：C25H28ClNO2×HCl (理論値%：C 67.26,H 6.55, N 3.14; 実測値% C 67.15, H 6.547, N 3.12)。
MS : m/z 410.2[M+1]+。
【００９２】
実施例5
V-8   4-ベンジル-N-[2-ヒドロキシ-2-(ベンゾチオフェン-3-イル)]エチルピペリジンの塩酸塩
クロロアセチルクロリド (28.4mmol)をクロロホルム(30ml)に溶かし、AlCl3(30.8mmol)を加え、室温で1時間攪拌する。AlCl3は徐々に溶解し、溶液の色は薄茶色まで濃くなる。温度を＜10℃に制御しながらベンゾチオフェン(23.7mmol)のクロロホルム(10ml)溶液をゆっくりと滴下し、滴下終了後、自然に室温まで昇温してから、1時間攪拌反応する。反応液の色は濃くなり、茶色になる。攪拌しながら反応液を塩酸(20ml)/砕氷(50g)混合物に注入する。有機相の色は褪せ、薄黄色乃至黄色になる。有機相を分離し、水相が中性になるまで水洗(20ml×3)し、無水Na2SO4で一晩乾燥する。乾燥剤を濾過除去し、少量のクロロホルムで濾渣を洗浄し、濾液から溶剤を留去し、薄黄色オイル状物を得る。カラムクロマトグラフィーで分離(酢酸エチル:石油エーテル=1:400〜1:60)し、得られた生成物は薄黄色オイル状物である。放置後硬化する。収率は58%。
【００９３】
2-クロロアセチル-3-ベンゾチオフェン(10mmol)、4-ベンジルピペリジン(8mmol)、トリエチルアミン(30mmol)をDMF(50mL)に溶かし、一般合成法六で操作し、白色固体2.43g を得る。収率は90.0%(4-ベンジルピペリジンで計算)。MS(m/z): 350.1 [M+1]+ 。
この生成物をさらにNaBH4を用いて一般合成法七の方法Bで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜150:1)し、塩酸塩になった後、V-8(1.50g，収率61.4%)の塩酸塩を得る。
【００９４】
元素分析：C22H26ClNOS (理論値%：C 68.11,H 6.75, N 3.61,S 8.26; 実測値% C 68.15, H 6.76, N 3.62,S 8.24)。
MS : m/z 352.0 [M+1]+。
【００９５】
実施例6
V-9   4-ベンジル-N-[3-ヒドロキシ-3-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]プロピルピペリジンの塩酸塩
3-クロロ-1-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)-アセトン(10mmol)、4-ベンジルピペリジン(8mmol)、トリエチルアミン(30mmol) をDMF(50mL)に溶かし、一般合成法六で操作し、白色固体3.48gを得る。収率は91.1%(4-ベンジルピペリジンで計算)。MS(m/z): 422.0 [M+1]+ 。
【００９６】
この生成物をさらにNaBH4を用いて一般合成法七の方法Bで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)し、塩酸塩になった後、V-9(2.60g，収率74.4%)の塩酸塩を得る。
【００９７】
元素分析：C26H30ClNO2×HCl (理論値%：C 67.82,H 6.79, N 3.04; 実測値% C 67.75, H 6.80, N 3.02)。
MS : m/z 424.2[M+1]+。
【００９８】
実施例7
V-10   4-ベンジル-N-[3-ヒドロキシ-3-(ベンゾチオフェン-3-イル)]プロピルピペリジンの塩酸塩
3-ブロモプロピオニルクロリド(28.4mmol)をクロロホルム(30ml)に溶かし、AlCl3(30.8mmol)を加え、室温で1時間攪拌する。AlCl3は徐々に溶解し、溶液の色は薄茶色まで濃くなる。温度を＜10℃に制御しながらベンゾチオフェン(23.7mmol)のクロロホルム(10ml)溶液をゆっくりと滴下し、滴下終了後、自然に室温まで昇温してから、1時間攪拌反応する。反応液の色は濃くなり、茶色になる。攪拌しながら反応液を塩酸(20ml)/砕氷(50g)混合物に注入する。有機相の色は褪せ、薄黄色乃至黄色になる。有機相を分離し、水相が中性になるまで水洗(20ml×3)し、無水Na2SO4で一晩乾燥する。乾燥剤を濾過除去し、少量のクロロホルムで濾渣を洗浄し、濾液から溶剤を留去し、薄黄色オイル状物を得る。カラムクロマトグラフィーで分離(酢酸エチル:石油エーテル=1:400〜1:60)し、得られた生成物は薄黄色オイル状物である。放置後硬化する。収率は60%。
【００９９】
3-ブロモプロピオニル-3-ベンゾチオフェン(10mmol)、4-ベンジルピペリジン(8mmol)、トリエチルアミン(30mmol) をDMF(50mL)に溶かし、一般合成法六で操作し、白色固体2.50g を得る。収率は85.3%(4-ベンジルピペリジンで計算)。MS(m/z):364.1 [M+1]+ 。
【０１００】
この生成物をさらにNaBH4を用いて一般合成法七の方法Bで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜100:1)し、塩酸塩になった後、V-10(1.81g，収率72.1%)の塩酸塩を得る。
【０１０１】
元素分析：C23H28ClNOS (理論値%：C 68.72,H 7.02, N 3.48,S 7.98; 実測値% C 68.52, H 7.00, N 3.51,S 8.01)。
MS : m/z 366.1 [M+1]+。
【０１０２】
実施例8
V-11 (Threo-)及びV-12 (Erythro-) 4-(4-フルオロベンジル)-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジンの塩酸塩
2-ブロモ-1-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)-アセトン(10mmol)、4-(4-フルオロベンジル)ピペリジン(8mmol)、トリエチルアミン(30mmol) をDMF(50mL)に溶かし、一般合成法六で操作し、白色固体3.51g を得る。収率は92.1%。MS(m/z): 440.0 [M+1]+ 。
【０１０３】
この生成物をさらにNaBH4を用いて一般合成法七の方法Bで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)し、塩酸塩になった後、トレオ体V-11(0.68g，収率19.3%)、エリスロ体V-12(1.18g，収率33.5%)の塩酸塩をそれぞれ得る。
V-11： MS(m/z): 442.1 [M+1]+ 。1HNMR(CDCl3) : 8.15(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.68(d, J=11.6Hz, 1H, Ar-H), 7.52(dd, J=8.8, 1.6Hz, 1H, Ar-H), 7.25(d, 1H, Ar-H), 7.11-22(m, 4H, Ar-H), 5.13(br, 1H, D2O添加により消失, >CH-OH), 4.57(d, J=9.8Hz, 1H, >CH-OH), 4.03(s, 3H, -O-CH3), 2.86-2.91(m, 1H, -CHCH3), 2.62-2.71(m, 2H, -N-CH2-), 2.51-2.58(m, 2H, CH-CH2-Ph), 1.72-1.75(m,  2H, -N-CH2-), 1.54-1.59(m, 1H, CH-CH2-Ph), 1.28-1.45(m, 4H, -(CH2)2-CH-), 0.75(d, J=6.8Hz, 3H, >CH-CH3)。
V-12：MS(m/z): 442.1 [M+1]+。1HNMR(CDCl3) : 8.15(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.73-7.76(m, 1H, Ar-H), 7.46(dd, J=8.8, 1.2Hz, 1H, Ar-H), 7.26(d, 1H, Ar-H), 7.12-7.21(m, 4H, Ar-H), 5.15(br, 1H, D2O添加により消失, >CH-OH),  4.89(d, J=4.0Hz, 1H, >CH-OH), 4.00(s, 3H, -O-CH3), 3.09-3.13(m, 1H, -CHCH3), 2.76-2.82(m, 2H, -N-CH2-), 2.55(d, J=6.8Hz, 2H, CH-CH2-Ph), 2.03-2.31(m, 2H, -N-CH2-), 1.60-2.03(m, 2H, -CH2-CH-), 1.52-1.57(m, 1H, CH-CH2-Ph), 1.25-1.35(m, 2H, -CH2-CH-), 0.83(d, J=6.8Hz, 3H, >CH-CH3)。
【０１０４】
実施例9
V-13(Threo-)及びV-14(Erythro-)4-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジンの塩酸塩
2-ブロモ-1-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)-アセトン(3.28g, 10mmol)、4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン(1.5g, 8mmol)、トリエチルアミン(3.03g, 30mmol) をDMF(50mL)に溶かし、一般合成法一で操作し、白色固体3.05g を得る。収率は80.4%(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジンで計算)。m.p=228.9-230.4℃。MS(m/z): 438.0 [M+1]+。
【０１０５】
この白色固体(1.63g, 3.44mmol)をメタノール(30mL)に溶かし、NaBH4を用いて一般合成法七の方法Bで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)し、塩酸塩になった後、トレオ体V-13(0.62g，収率37.8%)、エリスロ体V-14(0.51g，収率31.1%)の塩酸塩をそれぞれ得る
V-13：m.p=276.6-278.0℃(分解)。MS(m/z): 440.3 [M+1]+。1HNMR(CDCl3) :8.20(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.76(m, 2H, Ar-H), 7.59(dd, J=1.6, 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.18-7.36(m, 6H, Ar-H), 4.41(d, J=9.6Hz, 1H, CH-OH), 4.15(q, 1H, CHCH3), 4.03(s, 3H, -OCH3), 2.94(m, 1H, -OH), 2.81(s, 2H, -CH2-Ph), 2.69-2.73(m, 2H, -N-CH2-), 2.52-2.57(m, 2H, -N-CH2-), 1.51-1.61(m, 4H, (-CH2-)2-C-OH), 0.87(d, J=7.2Hz, 3H, =CH-CH3)。
V-14： m.p=271.3-275.0℃(分解)。MS(m/z): 440.1 [M+1]+。1HNMR(CDCl3) :11.1(s, 1H, D2O添加により消失, HCl), 8.15(d, J=8.8, 1H, Ar-H), 8.12(s, 1H, Ar-H), 7.81(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.83(d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H), 7.36(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.21-7.31(m, 5H, Ar-H), 5.79(s, 1H, -OH, D2O添加により消失), 4.16(s, 1H, -OH, D2O添加により消失), 4.02(s, 3H, -OCH3), 3.77(d, J=10.4Hz, 1H, CH-OH), 3.27-3.44(m, 4H, -N-(CH2-)2), 2.88(s, 2H, -CH2-Ph), 2.35-2.47(m, 2H, -CH2-C-OH), 1.72-1.77(m, 2H, -CH2-C-OH), 1.20(d, J=7.2Hz, 3H, =CH-CH3)。
【０１０６】
実施例10
V-15(Threo-)及びV-16(Erythro-)4-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジンの塩酸塩
2-ブロモ-1-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)-ブタノン(10mmol)、4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン(8mmol)、トリエチルアミン(30mmol) をDMF(50mL)に溶かし、一般合成法一で操作し、白色固体3.42g を得る。収率は87.6%(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジンで計算)。m.p=230.1-231.9℃。MS(m/z):452.1 [M+1]+。
【０１０７】
この白色固体をメタノール(30mL)に溶かし、NaBH4を用いて一般合成法七の方法Bで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)し、塩酸塩になった後、トレオ体V-15(0.70g，収率20.4%)、エリスロ体V-16(0.89g，収率25.9%)の塩酸塩をそれぞれ得る。
【０１０８】
V-15：m.p=278.6-280.7℃(分解)。MS(m/z): 454.2 [M+1]+。1HNMR(CDCl3) :  8.18(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.78(m, 2H, Ar-H), 7.58(dd, J=1.6, 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.17-7.35(m, 6H, Ar-H), 4.41(d, J=9.6Hz, 1H, CH-OH), 4.15(t, 1H, CHCH2CH3), 4.03(s, 3H, -OCH3), 2.94(m, 1H, -OH), 2.81(s, 2H, -CH2-Ph), 2.69-2.73(m, 2H, -N-CH2-), 2.52-2.57(m, 2H, -N-CH2-), 1.51-1.61(m, 4H, (-CH2-)2-C-OH), 1.23-1.50(m, 2H, - CHCH2CH3), 0.75(d, J=6.8Hz, 3H, >CHCH2CH3)。
【０１０９】
V-16： m.p=272.3-278.5℃(分解)。MS(m/z): 454.0 [M+1]+。1HNMR(CDCl3) :   8.15(d, J=8.8, 1H, Ar-H), 8.12(s, 1H, Ar-H), 7.80(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.82(d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H), 7.39(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.21-7.31(m, 5H, Ar-H), 4.58(d, J=4.2Hz, 1H, CH-OH), 4.18(t, 1H, CHCH2CH3), 4.02(s, 3H, -OCH3), 3.27-3.44(m, 4H, -N-(CH2-)2), 2.88(s, 2H, -CH2-Ph), 2.35-2.47(m, 2H, -CH2-C-OH), 1.72-1.77(m, 2H, -CH2-C-OH), 1.25-1.55(m, 2H, - CHCH2CH3), 0.83(d, J=6.8Hz, 3H, >CHCH2CH3)。
【０１１０】
実施例11
V-17(Threo-)及びV-18(Erythro-)4-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(ベンゾチオフェン-3-イル)]エチルピペリジンの塩酸塩
2-ブロモ-1-(ベンゾチオフェン-3-イル)-ブタノン(10mmol)、4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン(8mmol)、トリエチルアミン(30mmol)をDMF(50mL)に溶かし、一般合成法一で操作し、白色固体2.80g を得る。収率は85.6%(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジンで計算)。MS(m/z):394.0 [M+1]+。
【０１１１】
この白色固体をメタノール(30mL)に溶かし、NaBH4を用いて一般合成法七の方法Bで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)し、塩酸塩になった後、トレオ体V-17(0.63g，収率22.0%)、エリスロ体V-18(0.91g，収率31.4%)の塩酸塩をそれぞれ得る。
【０１１２】
V-17： MS(m/z):396.2 [M+1]+。1HNMR(CDCl3) : -  (dd, 2H, Ar-H)， 7.12-7.22(m, 7H, Ar-H), 6.85(s, 1H, Ar-H), 4.39(d, J=9.6Hz, 1H, CH-OH), 4.17(t, 1H, CHCH2CH3), 2.81(s, 2H, -CH2-Ph), 2.69-2.73(m, 2H, -N-CH2-), 2.52-2.57(m, 2H, -N-CH2-), 1.51-1.61(m, 4H, (-CH2-)2-C-OH), 1.25-1.50(m, 2H, - CHCH2CH3), 0.76(d, J=6.8Hz, 3H, >CHCH2CH3)。
【０１１３】
V-18： MS(m/z):396.1 [M+1]+。1HNMR(CDCl3) : -  (dd, 2H, Ar-H)， 7.08-7.21(m, 7H, Ar-H), 6.88(s, 1H, Ar-H), 4.55(d, J=4.2Hz, 1H, CH-OH), 4.16(t, 1H, CHCH2CH3), 3.27-3.44(m, 4H, -N-(CH2-)2), 2.88(s, 2H, -CH2-Ph), 2.35-2.47(m, 2H, -CH2-C-OH), 1.72-1.77(m, 2H, -CH2-C-OH), 1.27-1.56(m, 2H, - CHCH2CH3), 0.85(d, J=6.8Hz, 3H, >CHCH2CH3)。
【０１１４】
実施例12
V-19  4-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-[2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジンの塩酸塩
2-ブロモ-1-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)-エタノン(10mmol)、4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン( 8mmol)、トリエチルアミン(30mmol) をDMF(50mL)に溶かし、一般合成法一で操作し、白色固体3.02gを得る。収率は82.1%(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジンで計算)。MS(m/z): 424.3 [M+1]+。
【０１１５】
この白色固体をメタノール(30mL)に溶かし、NaBH4を用いて一般合成法七の方法Bで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)し、塩酸塩になった後、V-19(1.85g，収率61.1%)の塩酸塩を得る。
【０１１６】
元素分析：C25H28ClNO3×HCl (理論値%：C 64.94,H 6.32, N 3.03; 実測値% C 65.10, H 6.33, N 3.02)。
MS : m/z 425.1 [M+1]+。
【０１１７】
実施例13
V-20   4-ベンジル-4-ヒドロキシ-N-[3-ヒドロキシ-3-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]プロピルピペリジンの塩酸塩
3-クロロ-1-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)-アセトン(10mmol)、4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン( 8mmol)、トリエチルアミン(30mmol) をDMF(50mL)に溶かし、一般合成法一で操作し、白色固体3.12gを得る。収率は82.3%(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジンで計算)。MS(m/z): 438.0 [M+1]+。
【０１１８】
この白色固体をメタノール(30mL)に溶かし、NaBH4を用いて一般合成法七の方法Bで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)し、塩酸塩になった後、V-20(2.12g，収率67.7%)の塩酸塩を得る。
元素分析：C26H30ClNO3×HCl (理論値%：C 65.54,H 6.56, N 2.94; 実測値% C 65.51, H 6.55, N 2.95)。MS : m/z 440.1 [M+1]+。
【０１１９】
実施例14
V-21(Threo-)及びV-22(Erythro-)4-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジンの塩酸塩
2-ブロモ-1-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)-アセトン(10mmol)、4-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン(8mmol)、トリエチルアミン(30mmol) をDMF(50mL)に溶かし、一般合成法一で操作し、白色固体3.20gを得る。収率は78.8%[4-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジンで計算]。MS(m/z): 472.1 [M+1]+。
【０１２０】
この白色固体をメタノール(30mL)に溶かし、NaBH4を用いて一般合成法七の方法Bで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)し、塩酸塩になった後、トレオ体V-21(0.82g，収率25.5%)、エリスロ体V-22(1.03g，収率32.1%)の塩酸塩をそれぞれ得る。
【０１２１】
V-21： MS(m/z): 474.1[M+1]+。1HNMR(CDCl3) : 8.21(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 8.13(s, 1H, Ar-H), 7.75(m, 1H, Ar-H), 7.18-7.36(m, 3H, Ar-H), 7.02-7.15(m, 3H, Ar-H), 4.38(d, J=9.7Hz, 1H, CH-OH), 4.15(q, 1H, CHCH3), 4.03(s, 3H, -OCH3), 2.94(m, 1H, -OH), 2.81(s, 2H, -CH2-Ph), 2.69-2.73(m, 2H, -N-CH2-), 2.50-2.57(m, 2H, -N-CH2-), 1.51-1.61(m, 4H, (-CH2-)2-C-OH), 0.85(d, J=7.2Hz, 3H, =CH-CH3 )。
V-22： MS(m/z): 474.2 [M+1]+。1HNMR(CDCl3):8.15(d, J=8.8, 1H, Ar-H), 8.12(s, 1H, Ar-H), 7.81(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.21-7.31(m, 3H, Ar-H), 7.01-7.17(m, 3H, Ar-H), 4.58(d, J=4.4Hz, 1H, CH-OH), 4.17(q, 1H, CHCH3), 4.02(s, 3H, -OCH3), 3.76(d, J=10.4Hz, 1H, CH-OH), 3.27-3.44(m, 4H, -N-(CH2-)2), 2.88(s, 2H, -CH2-Ph), 2.34-2.47(m, 2H, -CH2-C-OH), 1.70-1.77(m, 2H, -CH2-C-OH), 1.18(d, J=7.2Hz, 3H, =CH-CH3)。
【０１２２】
実施例15
V-23(Threo-)及びV-24(Erythro-)4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジンの塩酸塩
2-ブロモ-1-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)-アセトン(10mmol)、4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン(8mmol)、トリエチルアミン(30mmol) をDMF(50mL)に溶かし、一般合成法一で操作し、白色固体3.51gを得る。収率は88.8% [4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジンで計算]。MS(m/z): 456.0 [M+1]+。
【０１２３】
この白色固体をメタノール(30mL)に溶かし、NaBH4を用いて一般合成法七の方法Bで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)し、塩酸塩になった後、トレオ体V-23(1.05g，収率29.8%)、エリスロ体V-24(1.203g，収率34.91%)の塩酸塩をそれぞれ得る。
【０１２４】
V-23： MS(m/z): 458.1[M+1]+。1HNMR(CDCl3):8.21(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 8.14(s, 1H, Ar-H), 7.75(m, 1H, Ar-H), 7.18-7.37(m, 3H, Ar-H), 7.03-7.16(m, 3H, Ar-H), 4.37(d, J=9.7Hz, 1H, CH-OH), 4.15(q, 1H, CHCH3), 4.03(s, 3H, -OCH3), 2.94(m, 1H, -OH), 2.81(s, 2H, -CH2-Ph), 2.69-2.73(m, 2H, -N-CH2-), 2.50-2.57(m, 2H, -N-CH2-), 1.50-1.61(m, 4H, (-CH2-)2-C-OH), 0.84(d, J=7.2Hz, 3H, =CH-CH3)。
【０１２５】
V-24： MS(m/z): 4584.2 [M+1]+。1HNMR(CDCl3) : 8.17(d, J=8.8, 1H, Ar-H), 8.12(s, 1H, Ar-H), 7.80(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.21-7.31(m, 3H, Ar-H), 7.01-7.16(m, 3H, Ar-H), 4.58(d, J=4.4Hz, 1H, CH-OH), 4.17(q, 1H, CHCH3), 4.02(s, 3H, -OCH3), 3.76(d, J=10.4Hz, 1H, CH-OH), 3.27-3.44(m, 4H, -N-(CH2-)2), 2.88(s, 2H, -CH2-Ph), 2.34-2.47(m, 2H, -CH2-C-OH), 1.70-1.77(m, 2H, -CH2-C-OH), 1.15(d, J=7.2Hz, 3H, =CH-CH3)。
【０１２６】
実施例16
V-25(Threo-)及びV-26(Erythro-)4-(3,4-ジクロロベンジル)-アルケニル-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジンの塩酸塩
2-ブロモ-1-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)-アセトン(1.31g, 4mmol)、4-(3,4-ジクロロベンジル)アルケニルピペリジン塩酸塩(1.05g, 3.77mmol)、トリエチルアミン(1.01g, 10mmol) をDMF(50mL)に溶かし、一般合成法一で操作し、白色固体1.58gを得る。収率は79% [4-(3,4-ジクロロ)ベンジルアルケニルピペリジン塩酸塩で計算]。m.p=199.2-201.4℃。MS(m/z): 490.1 [M+1]+。
【０１２７】
この白色固体(1.0g, 1.9mmol)をメタノール(30mL)に溶かし、NaBH4を用いて一般合成法七の方法Bで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)し、塩酸塩になった後、トレオ体V-25(0.37g，収率36.9%)、エリスロ体V-26(0.21g，収率21%)の塩酸塩をそれぞれ得る。
【０１２８】
V-25：m.p=240.5-242.5℃。MS(m/z): 490.1 [M+1]+。 1HNMR(CDCl3) : 12.2(s, 1H, HCl, D2O添加により消失), 8.15(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.96(s, 1H, Ar-H), 7.78(d, J=9.2Hz, 1H, Ar-H) 7.68(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.41(d, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 7.33(d, J=9.2Hz, 1H, Ar-H), 7.28(d, J=1.0Hz, 1H, Ar-H),7.03(dd,J=8.0,1.0Hz, 1H, Ar-H),  6.37(s, 1H, 二重結合), 6,02(s, 1H, CH2CHOH), 5.69(m, 1H, OH, D2O添加により消失), 4.02(s, 3H, -OCH3), 3.50-3.51(m, 1H, CHCH3)1.17(s, 3H, -CH3),2.95-3.46(m, 8H,CH2)。
【０１２９】
V-26：m.p=239.5-241.0℃。MS(m/z): 490.0 [M+1]+。 1HNMR(CDCl3) : 11.0(s, 1H, HCl, D2O添加により消失), 8.23(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.88(s, 1H, Ar-H), 7.79(d, J=9.2Hz, 1H, Ar-H) 7.73(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.42(d, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 7.32(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.28(d, J=1.0Hz, 1H, Ar-H),6.98(dd,J=8.0,1.0Hz, 1H, Ar-H),  6.39(s, 1H, 二重結合), 6.02(d, 1H, OH, D2O添加により消失), 4.73(d, J=7.6Hz ,1H, CH2CHOH), 4.09(q, J=3.2Hz, 1H, CH3CH), 4.03(s, 3H, -OCH3), 1.17(s, 3H, -CH3),2.97(m, 8H,CH2)。
【０１３０】
実施例17
V-27(Threo-)及びV-28(Erythro-)4-ベンジル-アルケニル-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(ベンゾチオフェン-3-イル)]エチルピペリジンの塩酸塩
2-ブロモ-1-(ベンゾチオフェン-3-イル)アセトン(4mmol)、4-ベンジルアルケニルピペリジン塩酸塩(3.77mmol)、トリエチルアミン(10mmol) をDMF(50mL)に溶かし、一般合成法一で操作し、白色固体1.02gを得る。収率は65.8% [4-ベンジルアルケニルピペリジン塩酸塩で計算]。MS(m/z): 362.0 [M+1]+。
【０１３１】
この白色固体をメタノール(30mL)に溶かし、NaBH4を用いて一般合成法七の方法Bで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)し、塩酸塩になった後、トレオ体V-27(0.35g，収率34.3%)、エリスロ体V-28(0.42g，収率41.2%)の塩酸塩をそれぞれ得る。
【０１３２】
V-27： MS(m/z):364.1 [M+1]+。 1HNMR(CDCl3) : -  (dd, 2H, Ar-H)， 7.12-7.22(m, 7H, Ar-H), 6.85(s, 1H, Ar-H), 6.35(s, 1H, 二重結合), 4.58(d, J=9.6Hz 1H, CH2CHOH), 4.08(q, J=3.2Hz, 1H, CH3CH), 4.02(s, 3H, -OCH3), 1.17(s, 3H, -CH3),2.95-3.46(m, 8H,CH2)。
【０１３３】
V-28： MS(m/z): 364.1 [M+1]+。 1HNMR(CDCl3) : -  (dd, 2H, Ar-H)， 7.14-7.32(m, 7H, Ar-H), 6.85(s, 1H, Ar-H), 6.37(s, 1H, 二重結合), 4.73(d, J=4.2Hz ,1H, CH2CHOH), 4.09(q, J=3.2Hz, 1H, CH3CH), 4.03(s, 3H, -OCH3), 1.17(s, 3H, -CH3),2.97(m, 8H,CH2)。
【０１３４】
実施例18
V-29(Threo-)及びV-30(Erythro-)4-(3,4-ジクロロベンジル)-アルケニル-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジンの塩酸塩
2-ブロモ-1-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)-ブタノン(4mmol)、4-(3,4-ジクロロベンジル)アルケニルピペリジン塩酸塩(3.77mmol)、トリエチルアミン(10mmol) をDMF(50mL)に溶かし、一般合成法一で操作し、白色固体1.54gを得る。収率は75.9% [4-(3,4-ジクロロ)ベンジルアルケニルピペリジン塩酸塩で計算]。m.p=201.3-204.4℃。MS(m/z): 502.1 [M+1]+。
【０１３５】
この白色固体をメタノール(30mL)に溶かし、NaBH4を用いて一般合成法七の方法Bで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)し、塩酸塩になった後、トレオ体V-29(0.35g，収率22.7%)、エリスロ体V-30(0.44g，収率28.6%)の塩酸塩をそれぞれ得る。
【０１３６】
V-29：m.p=245.5-248.5℃。MS(m/z): 504.3 [M+1]+。 1HNMR(CDCl3):8.16(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.96(s, 1H, Ar-H), 7.80(d, J=9.2Hz, 1H, Ar-H) ,7.69(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.41(d, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 7.33(d, J=9.2Hz, 1H, Ar-H), 7.28(d, J=1.0Hz, 1H, Ar-H), 7.03(dd,J=8.0,1.0Hz, 1H, Ar-H),  6.37(s, 1H, 二重結合), 4.68(d, J=9.6Hz ,1H, CH2CHOH), 4.17(t, 1H, CH3CH2CH), 4.02(s, 3H, -OCH3), 2.31-2.39(m, 2H, CH3CH2), 1.17(t, 3H, -CH3),2.95-3.46(m, 8H,CH2)。
【０１３７】
V-30：m.p=244.6-247.0℃。MS(m/z): 504.3 [M+1]+。 1HNMR(CDCl3) : 8.21(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.88(s, 1H, Ar-H), 7.79(d, J=9.2Hz, 1H, Ar-H) 7.73(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.42(d, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 7.34(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.28(d, J=1.0Hz, 1H, Ar-H), 6.98(dd,J=8.0,1.0Hz, 1H, Ar-H),  6.39(s, 1H, 二重結合), 4.73(d, J=4.2Hz ,1H, CH2CHOH), 4.19(t, 1H, CH3CH2CH), 4.03(s, 3H, -OCH3), 2.30-2.39(m, 2H, CH3CH2), 1.17(t, 3H, -CH3), 2.97(m, 8H,CH2)。
【０１３８】
実施例19
V-31 4-ベンジル-アルケニル-N-[2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジンの塩酸塩
2-ブロモアセチル-5-クロロ-6-メトキシナフタレン(5mmol)、4-ベンジルアルケニルピペリジン塩酸塩(4.8mmol)、トリエチルアミン(10mmol) をDMF(15mL)に溶かし、一般合成法一で操作し、白色固体2.00gを得る。収率は94.5%(4--ベンジルアルケニルピペリジン塩酸塩で計算)。MS(m/z): 406.1 [M+1]+。
【０１３９】
得られた白色固体をメタノール(20mL)に溶かし、NaBH4を用いて一般合成法七の方法Bで還元し、還元生成物は塩酸で塩になった後、V-31塩酸塩1.38gを得る。収率は70.1%。MS(m/z): 408.0 [M+1]+。
【０１４０】
1HNMR(CDCl3):8.15(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.81(s, 1H, Ar-H), 7.68(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.54(dd,J=8.8,1.6Hz, 1H, Ar-H), 7.30(m, 4H, Ar-H), 7.14(m, 2H, Ar-H), 6.47(s, 1H, 二重結合) 5.38(m, 1H, CH2CHOH), 4.02(s, 3H, -OCH3), 3.42-3.58(m, 2H, -CHOH-CH2-), 3.20-3.26(m, 4H, -N-(CH2)2-),  2.50-2.80(m, 4H, -(CH2)2-C=)。
【０１４１】
実施例20
V-32 4-ベンジル-アルケニル-N-[3-ヒドロキシ-3-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル) ]プロピルピペリジンの塩酸塩
3-クロロプロピオニル-5-クロロ-6-メトキシナフタレン(1.42g, 5mmol)、4-ベンジルアルケニルピペリジン塩酸塩(1.01g, 4.8mmol)、トリエチルアミン(1.01g, 10mmol) をDMF(15mL)に溶かし、一般合成法一で操作し、白色固体2.11gを得る。収率は96%(4-ベンジルアルケニルピペリジン塩酸塩で計算)。m.p=165.6-166.7℃。MS(m/z): 420.1 [M+1]+。
得られた白色固体(1.5g, 3.3mmol)をメタノール(20mL)に溶かし、NaBH4を用いて一般合成法七の方法Bで還元し、還元生成物は塩酸で塩になった後、V-32塩酸塩1.41gを得る。収率は94%。m.p=203.3-206.0℃。MS(m/z): 422 [M+1]+。
【０１４２】
1HNMR(CDCl3):12.0(s, 1H, HCl, D2O添加により消失), 8.17(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.83(s, 1H, Ar-H), 7.74(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.54(dd,J=8.8,1.6Hz, 1H, Ar-H), 7.30(m, 4H, Ar-H), 7.14(m, 2H, Ar-H), 6.47(s, 1H, 二重結合) 5.21(m, 1H, CH2CHOH), 4.02(s, 3H, -OCH3), 3.20-3.26(m, 4H, -N-(CH2)2-), 2.97-2.99(m, 2H, -CH2-CH2-N=), 2.50-2.80(m, 4H, -(CH2)2-C=), 2.31-2.35(m, 2H, -CHOH-CH2-)。
【０１４３】
実施例21
V-33(Threo-)及びV-34(Erythro-) 4-(4-フルオロベンジル)-アルケニル-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジンの塩酸塩
2-ブロモ-1-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)-アセトン(0.878g, 2.68mmol)、4-(4-フルオロベンジル) アルケニルピペリジン(0.48g, 2.51mmol)、トリエチルアミン(0.5g, 5mmol) をDMF(20mL)に溶かし、一般合成法一で操作し、白色固体1.06gを得る。収率は89% [4-(4-フルオロベンジル) アルケニルピペリジンで計算]。m.p=168.4-170.9℃。MS(m/z): 438.1 [M+1]+。
【０１４４】
得られたこの白色固体(1.0g, 2.1mmol)をメタノール(30mL)に溶かし、NaBH4を用いて一般合成法七の方法Bで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)し、塩酸塩になった後、トレオ体V-33(0.16g，収率16%)、エリスロ体V-34(0.30g，収率30%)の塩酸塩をそれぞれ得る。
【０１４５】
V-33：m.p=217.6-219.0℃。MS(m/z): 440.2 [M+1]+。 1HNMR(CDCl3):10.9(s, 1H, D2O添加により消失, HCl), 8.25(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.89(s, 1H Ar-H), 7.80(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.70(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.34(d, J=5.6Hz, 1H, Ar-H), 7.03-7.16(m, 4H, Ar-H), 6.45(s, 1H, =CH-Ph), 4.73(s, 1H, >CH-OH, D2O添加により消失), 4.12(d, J=9.2Hz,  >CH-OH)，4.03(s, 3H, -O-CH3), 3.55-4.03(m, 4H, -N-(CH2-)2-), 2.80-3.00(m, 4H, -(CH2-)2=CH-), 1.00(d, J=6.8Hz, 3H, >CH-CH3)。
【０１４６】
V-34：m.p=223.5-225.4℃。MS(m/z): 440.1 [M+1]+。 1HNMR(CDCl3) : 11.60(s, 1H, D2O添加により消失, HCl), 8.14(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.96(s, 1H Ar-H), 7.83(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.73(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.40(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.18-7.21(m, 2H, Ar-H), 7.03-7.07(m, 2H, Ar-H), 6.44(s, 1H, =CH-Ph), 4.04(m, 1H, >CH-OH), 4.03(s, 3H, -O-CH3), 3.55-3.56(m, 4H, -N-(CH2-)2-), 2.97-3.12(m, 4H, -(CH2-)2=CH-), 0.99(d, J=6.8Hz, 3H, >CH-CH3)。
【０１４７】
実施例22
V-35(Threo-)及びV-36(Erythro-) 4-(4-クロロベンジル)-アルケニル-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジンの塩酸塩
2-ブロモ-1-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)-アセトン(2.68mmol)、4-(4-クロロベンジル) アルケニルピペリジン(2.51mmol)、トリエチルアミン(5mmol) をDMF(20mL)に溶かし、一般合成法一で操作し、白色固体1.16gを得る。収率は88.2%[4-(4-クロロベンジル)アルケニルピペリジンで計算]。m.p=167.5-170.8℃。MS(m/z): 454.1 [M+1]+。
得られたこの白色固体をメタノール(30mL)に溶かし、NaBH4を用いて一般合成法七の方法Bで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)し、塩酸塩になった後、トレオ体V-35(0.25g，収率21.5%)、エリスロ体V-36(0.30g，収率25.9%)の塩酸塩をそれぞれ得る。
【０１４８】
V-35：m.p=217.8-219.5℃。MS(m/z):456.2 [M+1]+。 1HNMR(CDCl3):8.21(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.88(s, 1H Ar-H), 7.80(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.70(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.34(d, J=5.6Hz, 1H, Ar-H), 7.03-7.16(m, 4H, Ar-H), 6.45(s, 1H, =CH-Ph), 4.73(s, 1H, >CH-OH, D2O添加により消失), 4.12(d, J=9.2Hz,  >CH-OH)，4.03(s, 3H, -O-CH3), 3.55-4.03(m, 4H, -N-(CH2-)2-), 2.80-3.00(m, 4H, -(CH2-)2=CH-), 1.00(d, J=6.8Hz, 3H, >CH-CH3)。
【０１４９】
V-36：m.p=222.5-225.9℃。MS(m/z): 456.1 [M+1]+。 1HNMR(CDCl3) : 8.14(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.96(s, 1H Ar-H), 7.83(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.72(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.40(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.18-7.21(m, 2H, Ar-H), 7.03-7.07(m, 2H, Ar-H), 6.44(s, 1H, =CH-Ph), 4.04(m, 1H, >CH-OH), 4.03(s, 3H, -O-CH3), 3.55-3.56(m, 4H, -N-(CH2-)2-), 2.97-3.12(m, 4H, -(CH2-)2=CH-), 0.99(d, J=6.8Hz, 3H, >CH-CH3)。
【０１５０】
実施例23
V-37(Threo-)及びV-38(Erythro-)4-ベンジル-アルケニル-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジンの塩酸塩
2-ブロモ-1-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)-アセトン(2.44g, 7.45mmol)、4-ベンジルアルケニルピペリジン塩酸塩(1.25g, 5.96mmol)、トリエチルアミン(2.02g, 20mmol) をDMF(50mL)に溶かし、一般合成法一で操作し、白色固体2.18gを得る。収率は80%(4-ベンジルアルケニルピペリジン塩酸塩で計算)。m.p=177.3-180.0℃。MS(m/z): 420.2 [M+1]+。
【０１５１】
この白色固体(2.0g, 4.38mmol)をメタノール(50mL)に溶かし、NaBH4を用いて一般合成法七の方法Bで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)し、塩酸塩になった後、トレオ体V-37(0.53g，収率26.4%)、エリスロ体V-38(0.85g，収率42.3%)の塩酸塩をそれぞれ得る。
【０１５２】
V-37： m.p=211.0-213.0℃。MS(m/z): 422.1 [M+1]+。 1HNMR(CDCl3) : 8.15(d, 10.8(s, 1H, D2O添加により消失, HCl), 8.24(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.89(s, 1H, Ar-H), 7.79(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.70(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.27-7.34(m, 3H, Ar-H), 7.22-7.27(m, 1H, Ar-H), 7.15-7.17(m, 2H, Ar-H), 6.10(s, 1H, =CH-Ph), 4.72(s, 1H, >CH-OH), 4.02(s, 3H, -O-CH3), 2.80-3.20(m, 4H, -N-(CH2)2-), 2.40-2.70(m, 4H, -(CH2-)2=CH-), 1.09(d, J=6.4Hz, 3H, >CH-CH3)。
【０１５３】
V-38： m.p=211.0-213.0℃。MS(m/z): 422.1 [M+1]+。 1HNMR(CDCl3) : 12.05(s, 1H, D2O添加により消失, HCl), 8.17(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.97(s, 1H, Ar-H), 7.81(d, J=9.2Hz, 1H, Ar-H), 7.75(d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H), 7.32-7.36(m, 3H, Ar-H), 7.24-7.26(m, 1H, Ar-H), 7.17-7.19(m, 2H, Ar-H), 6.47(s, 1H, =CH-Ph), 6.03(m, 1H, >CH-OH), 6.65(s, 1H, >CH-OH), 4.03(s, 3H, -O-CH3), 3.49-3.51(m, 1H, >CH-CH3), 3.01-3.20(m, 4H, -N-(CH2)2-), 2.50-3.00(m, 4H, -(CH2-)2=CH-), 1.22(d, J=7.2Hz, 3H, >CH-CH3)。
【０１５４】
実施例24
V-39(Threo-)及びV-40(Erythro-)4-ベンジル-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンの塩酸塩
2-ブロモ-1-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)-アセトン(3.28g, 10mmol)、4-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩(1.89g, 9mmol)、トリエチルアミン(3.03g, 30mmol) をDMF(50mL)に溶かし、一般合成法一で操作し、白色固体3.88gを得る。収率は94%(4-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩で計算)。m.p=226.4-228.0℃。MS(m/z): 420.1 [M+1]+。
【０１５５】
この白色固体(2.0g, 4.38mmol)をメタノール(50mL)に溶かし、NaBH4を用いて一般合成法七の方法Bで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)し、塩酸塩になった後、トレオ体V-39(0.81g，収率40.3%)、エリスロ体V-40(0.75g，収率37.4%)の塩酸塩をそれぞれ得る。
【０１５６】
V-39：m.p=250.6-252.4℃。MS(m/z): 422.2 [M+1]+， 1HNMR(CDCl3) : 10.51(s, 1H, D2O添加により消失, HCl), 8.24(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.90(s, 1H Ar-H), 7.80(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.71(dd, J=1.6, 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.30-7.34(m, 3H, Ar-H), 7.22-7.24(m, 1H, Ar-H), 7.16(m, 2H, Ar-H), 6.01(s, 1H, >CH-OH, D2O添加により消失), 5.45(s, 1H, -CH=), 4.64(m, 1H, >CH-OH), 4.21(m, 1H, CHCH3), 4.03(s, 3H, -O-CH3), 3.40(s, 1H, -CH2-Ph), 2.08-3.90(m, 6H, piperidine), 1.10(d, J=6.8Hz, =CH-CH3)。
【０１５７】
V-40：m.p=253.7-255.8℃。MS(m/z): 422.1 [M+1]+， 1HNMR(CDCl3) : 8.15(d, J=9.2Hz, 1H, Ar-H), 7.94(s, 1H, Ar-H), 7.80(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.70(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.28-7.33(m, 3H, Ar-H), 7.19-7.24(m, 3H, Ar-H), 5.85(s, 1H, >CH-OH), 5.46(s, 1H, -CH=), 4.03(s, 3H, -O-CH3), 3.78-3.81(m, 1H, >CH-OH), 3.48-3.51(m, 1H, CHCH3), 3.40(s, 1H, -CH2-Ph), 2.79-2.82(m, 6H, piperidine), 1.19(d, J=7.2Hz, =CH-CH3)。
【０１５８】
実施例25
V-41(Threo-)及びV-42(Erythro-)4-ベンジル-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(ベンゾチオフェン-3-イル)]エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンの塩酸塩
2-ブロモ-1-(ベンゾチオフェン-3-イル)-アセトン(10mmol)、4-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩(9mmol)、トリエチルアミン(30mmol) をDMF(50mL)に溶かし、一般合成法一で操作し、白色固体2.95gを得る。収率は82.3%(4-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩で計算)。MS(m/z): 362.0 [M+1]+。
【０１５９】
この白色固体をメタノール(50mL)に溶かし、NaBH4を用いて一般合成法七の方法Bで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)し、塩酸塩になった後、トレオ体V-41(0.78g，収率24.5%)、エリスロ体V-42(0.82g，収率25.7%)の塩酸塩をそれぞれ得る。
【０１６０】
V-41：MS(m/z): 364.2 [M+1]+， 1HNMR(CDCl3) : -  (dd, 2H, Ar-H)，7.14-7.25(m, 7H, Ar-H), 6.88(s, 1H, Ar-H), 5.45(s, 1H, -CH=), 4.64(m, 1H, >CH-OH), 4.21(m, 1H, CHCH3), 4.03(s, 3H, -O-CH3), 3.40(s, 1H, -CH2-Ph), 2.08-3.90(m, 6H, piperidine), 1.08(d, J=6.8Hz, =CH-CH3)。
【０１６１】
V-42：MS(m/z): 364.1 [M+1]+， 1HNMR(CDCl3) : -  (dd, 2H, Ar-H)， 7.12-7.22(m, 7H, Ar-H), 6.85(s, 1H, Ar-H), 5.85(s, 1H, >CH-OH), 5.46(s, 1H, -CH=), 4.03(s, 3H, -O-CH3), 3.78-3.81(m, 1H, >CH-OH), 3.48-3.51(m, 1H, CHCH3), 3.40(s, 1H, -CH2-Ph), 2.79-2.82(m, 6H, piperidine), 1.17(d, J=7.2Hz, =CH-CH3)。
【０１６２】
実施例26
V-43(Threo-)及びV-44(Erythro-)4-ベンジル-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンの塩酸塩
2-ブロモ-1-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)-ブタノン(10mmol)、4-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩(9mmol)、トリエチルアミン(30mmol) をDMF(50mL)に溶かし、一般合成法一で操作し、白色固体3.92gを得る。収率は93.5%(4-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩で計算)。m.p=228.2-232.5℃。MS(m/z): 434.1 [M+1]+。
【０１６３】
この白色固体をメタノール(50mL)に溶かし、NaBH4を用いて一般合成法七の方法Bで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)し、塩酸塩になった後、トレオ体V-43(0.90g，収率22.9%)、エリスロ体V-44(1.21g，収率30.5%)の塩酸塩をそれぞれ得る。
【０１６４】
V-43：m.p=252.3-256.2℃。MS(m/z): 436.0 [M+1]+， 1HNMR(CDCl3) : 8.25(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.92(s, 1H Ar-H), 7.80(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.71(dd, J=1.6, 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.30-7.34(m, 3H, Ar-H), 7.20-7.24(m, 1H, Ar-H), 7.16(m, 2H, Ar-H), 5.45(s, 1H, -CH=), 4.64(m, 1H, >CH-OH), 4.21(t, 1H, CHCH2CH3), 4.03(s, 3H, -O-CH3), 3.40(s, 1H, -CH2-Ph), 2.08-3.90(m, 6H, piperidine), 1.59(m, 2H, CH2CH3) 1.19(t, 3H, CH2-CH3)。
【０１６５】
V-44：m.p=253.7-257.9℃。MS(m/z):436.0 [M+1]+， 1HNMR(CDCl3):8.15(d, J=9.2Hz, 1H, Ar-H), 7.93(s, 1H, Ar-H), 7.81(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.70(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.28-7.35(m, 3H, Ar-H), 7.19-7.24(m, 3H, Ar-H), 5.85(s, 1H, >CH-OH), 5.46(s, 1H, -CH=), 4.03(s, 3H, -O-CH3), 3.78-3.81(m, 1H, >CH-OH), 3.48-3.51(t, 1H, CHCH2CH3), 3.40(s, 1H, -CH2-Ph), 2.79-2.82(m, 6H, piperidine), 1.59(m, 2H, CH2CH3) 1.19(t, 3H, CH2-CH3)。                                   
【０１６６】
実施例27
V-45   4-ベンジル-N-[2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンの塩酸塩
2-ブロモ-1-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)-エタノン(10mmol)、4-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩(9mmol)、トリエチルアミン(30mmol) をDMF(50mL)に溶かし、一般合成法一で操作し、白色固体3.50gを得る。収率は88.0%(4-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩で計算)。MS(m/z):406.1 [M+1]+。
この白色固体をメタノール(50mL)に溶かし、NaBH4を用いて一般合成法七の方法Bで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)し、塩酸塩になった後、V-45(2.50g，収率71.2%)の塩酸塩を得る。
【０１６７】
元素分析：C25H26ClNO2×HCl (理論値%：C 67.57,H 6.12， N 3.15; 実測値% C 67.54, H 6.11, N 3.15)。
MS : m/z 408.1 [M+1]+。
【０１６８】
実施例28
V-46   4-ベンジル-N-[3-ヒドロキシ-3-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]プロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンの塩酸塩
3-クロロ-1-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)-アセトン(10mmol)、4-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩(9mmol)、トリエチルアミン(30mmol) をDMF(50mL)に溶かし、一般合成法一で操作し、白色固体3.89gを得る。収率は94.6%(4-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩で計算)。MS(m/z):420.0 [M+1]+。
【０１６９】
この白色固体をメタノール(50mL)に溶かし、NaBH4を用いて一般合成法七の方法Bで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)し、塩酸塩になった後、V-46(2.62g，収率67.2%)の塩酸塩を得る。
【０１７０】
元素分析：C26H28ClNO2×HCl (理論値%：C 68.12,H 6.38， N 3.06; 実測値% C 68.14, H 6.39, N 3.06)。
MS : m/z 422.1 [M+1]+。
【０１７１】
実施例29
V-47(Threo-)及びV-48(Erythro-)4-(4-フルオロベンジル)-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンの塩酸塩
2-ブロモ-1-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)-アセトン(10mmol)、4-(4-フルオロベンジル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩(9mmol)、トリエチルアミン(30mmol) をDMF(50mL)に溶かし、一般合成法一で操作し、白色固体3.85gを得る。収率は90.2% [4-(4-フルオロベンジル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩で計算]。m.p=228.4-230.5℃。MS(m/z): 438.1 [M+1]+。
【０１７２】
この白色固体をメタノール(50mL)に溶かし、NaBH4を用いて一般合成法七の方法Bで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)し、塩酸塩になった後、トレオ体V-47(1.12g，収率29.0%)、エリスロ体V-48(1.23g，収率31.9%)の塩酸塩をそれぞれ得る。
【０１７３】
V-47：m.p=254.3-257.6℃。MS(m/z): 440.0 [M+1]+， 1HNMR(CDCl3):8.25(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.90(s, 1H Ar-H), 7.80(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.71(dd, J=1.6, 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.30-7.34(m, 2H, Ar-H), 7.22-7.24(m, 3H, Ar-H), 5.45(s, 1H, -CH=), 4.64(m, 1H, >CH-OH), 4.21(m, 1H, CHCH3), 4.03(s, 3H, -O-CH3), 3.40(s, 1H, -CH2-Ph), 2.08-3.90(m, 6H, piperidine), 1.10(d, J=6.8Hz, =CH-CH3)。
【０１７４】
V-48：m.p=255.2-258.3℃。MS(m/z): 440.0 [M+1]+， 1HNMR(CDCl3):8.17(d, J=9.2Hz, 1H, Ar-H), 7.94(s, 1H, Ar-H), 7.80(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.70(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.28-7.33(m, 2H, Ar-H), 7.19-7.24(m, 3H, Ar-H), 5.85(s, 1H, >CH-OH), 5.46(s, 1H, -CH=), 4.03(s, 3H, -O-CH3), 3.78-3.81(m, 1H, >CH-OH), 3.48-3.51(m, 1H, CHCH3), 3.40(s, 1H, -CH2-Ph), 2.79-2.82(m, 6H, piperidine), 1.18(d, J=7.2Hz, =CH-CH3)。
【０１７５】
実施例30
V-49(Threo-)及びV-50(Erythro-)4-ベンジルオキシ-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジンの塩酸塩
2-ブロモ-1-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)-アセトン(1.64g, 5mmol)、4-ベンジルオキシピペリジン(0.862g, 4.51mmol)、トリエチルアミン(1.01g, 10mmol) をDMF(20mL)に溶かし、一般合成法一で操作し、白色固体2.07gを得る。収率は96.7%(4-ベンジルオキシピペリジンで計算)。m.p=152.2-155.0℃。MS(m/z): 438.2 [M+1]+。
【０１７６】
この白色固体(1.50g, 3.16mmol)をアルミニウムイソプロポキシドを用いて一般合成法七の方法Aで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)し、塩酸塩になった後、トレオ体V-49(0.58g，収率39%)、エリスロ体V-50(0.32g，収率21%)の塩酸塩をそれぞれ得る。
【０１７７】
V-49： m.p=197.4-199.7℃。MS(m/z): 440.2 [M+1]+。 1HNMR(CDCl3):10.41(s, 1H, D2O添加により消失, HCl), 8.24(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.78(s, 1H, Ar-H), 7.80(d, J=9.2Hz, 1H, Ar-H), 7.66-7.73(m, 2H, Ar-H), 7.51-7.53(m, 1H, Ar-H), 7.31-7.39(m, 4H, Ar-H), 6.06(s, 1H, >CH-OH, D2O添加により消失), 4.72(s, 2H, -O-CH2-Ph), 4.10(d, J=6.8Hz 1H, >CH-OH), 4.03(s, 3H, -O-CH3), 3.77-3.78(m, 1H, >CH-CH3), 3.28-3.35(m, 4H, -N-(CH2)2-), 2.16-2.44(m, 4H, -(CH2)2-CH-O-), 2.65-2.67(m, 1H, -(CH2)2-CH-O-), 1.00(d, J=6.8Hz, 3H, >CH-CH3)。
【０１７８】
V-50：m.p=204.5-207.3℃。MS(m/z): 440.3 [M+1]+。 1HNMR(CDCl3) : 11.5(s, 1H, D2O添加により消失, HCl), 8.09(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.87(s, 1H, Ar-H), 7.66-7.73(m, 2H, Ar-H), 7.56(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.51-7.53(m, 1H, Ar-H), 7.23-7.37(m, 4H, Ar-H), 4.50(s, 2H, -O-CH2-Ph), 4.10(d, J=2.4Hz, >CH-OH), 4.01(s, 3H, -O-CH3), 3.79-3.81(m, 1H, >CH-CH3), 3.30-3.32(m, 4H, -N-(CH2)2-), 2.40-2.60(m, 4H, -(CH2)2-CH-O), 2.02-2.08(m, 1H, -(CH2)2-CH-O-), 1.19(d, J=6.4Hz, 3H, >CH-CH3)。
【０１７９】
実施例31
V-51(Threo-)及びV-52(Erythro-)4-ベンジルオキシ-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(ベンゾチオフェン-3-イル)]エチルピペリジンの塩酸塩
2-ブロモ-1-(ベンゾチオフェン-3-イル)-アセトン(5mmol)、4-ベンジルオキシピペリジン(4.51mmol)、トリエチルアミン(10mmol) をDMF(20mL)に溶かし、一般合成法一で操作し、白色固体1.50gを得る。収率は86.2%(4-ベンジルオキシピペリジンで計算)。MS(m/z): 380.0 [M+1]+。
【０１８０】
この白色固体(1.50g, 3.16mmol)をアルミニウムイソプロポキシドを用いて一般合成法七の方法Aで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)し、塩酸塩になった後、トレオ体V-51(0.52g，収率32.4%)、エリスロ体V-52(0.53g，収率33.1%)の塩酸塩をそれぞれ得る。
【０１８１】
V-51： MS(m/z): 382.2 [M+1]+。 1HNMR(CDCl3) : -  (dd, 2H, Ar-H)，7.14-7.25(m, 7H, Ar-H), 6.88(s, 1H, Ar-H), 4.72(s, 2H, -O-CH2-Ph), 4.10(d, J=6.8Hz 1H, >CH-OH), 3.77-3.78(m, 1H, >CH-CH3), 3.28-3.35(m, 4H, -N-(CH2)2-), 2.16-2.44(m, 4H, -(CH2)2-CH-O-), 2.65-2.67(m, 1H, -(CH2)2-CH-O-), 1.03(d, J=6.8Hz, 3H, >CH-CH3)。
V-52： MS(m/z): 382.2 [M+1]+。 1HNMR(CDCl3):-(dd, 2H, Ar-H)， 7.16-7.25(m, 7H, Ar-H), 6.85(s, 1H, Ar-H), 4.50(s, 2H, -O-CH2-Ph), 4.10(d, J=2.4Hz, >CH-OH), 3.79-3.81(m, 1H, >CH-CH3), 3.30-3.32(m, 4H, -N-(CH2)2-), 2.40-2.60(m, 4H, -(CH2)2-CH-O), 2.02-2.08(m, 1H, -(CH2)2-CH-O-), 1.15(d, J=6.4Hz, 3H, >CH-CH3)。
【０１８２】
実施例32
V-53(Threo-)及びV-54(Erythro-)4-ベンジルオキシ-N-[1-エチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジンの塩酸塩
2-ブロモ-1-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)-ブタノン(5mmol)、4-ベンジルオキシピペリジン(4.51mmol)、トリエチルアミン(10mmol) をDMF(20mL)に溶かし、一般合成法一で操作し、白色固体2.10gを得る。収率は96.5%(4-ベンジルオキシピペリジンで計算)。m.p=155.2-158.6℃。MS(m/z): 452.0 [M+1]+。
【０１８３】
この白色固体をアルミニウムイソプロポキシドを用いて一般合成法七の方法Aで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)し、塩酸塩になった後、トレオ体V-53(0.52g，収率24.6%)、エリスロ体V-54(0.48g，収率22.7%)の塩酸塩をそれぞれ得る。
【０１８４】
V-53： m.p=199.2-203.5℃。MS(m/z): 454.2 [M+1]+。 1HNMR(CDCl3):8.23(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.78(s, 1H, Ar-H), 7.80(d, J=9.2Hz, 1H, Ar-H), 7.66-7.73(m, 2H, Ar-H), 7.51-7.53(m, 1H, Ar-H), 7.31-7.39(m, 4H, Ar-H), 4.72(s, 2H, -O-CH2-Ph), 4.10(d, J=6.8Hz 1H, >CH-OH), 4.03(s, 3H, -O-CH3), 3.77-3.78(t, 1H, >CH-CH2CH3), 3.28-3.35(m, 4H, -N-(CH2)2-), 2.16-2.44(m, 4H, -(CH2)2-CH-O-), 2.65-2.67(m, 1H, -(CH2)2-CH-O-), 1.85-1. 92 (m, 2H, >CH-CH2), 1.00(t, J=6.4Hz, 3H, >CHCH2-CH3)。
V-54：m.p=207.2-209.9℃。MS(m/z):454.2 [M+1]+。 1HNMR(CDCl3) : 8.19(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.87(s, 1H, Ar-H), 7.66-7.73(m, 2H, Ar-H), 7.56(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.51-7.53(m, 1H, Ar-H), 7.23-7.37(m, 4H, Ar-H), 4.50(s, 2H, -O-CH2-Ph), 4.10(d, J=2.4Hz, >CH-OH), 4.01(s, 3H, -O-CH3), 3.79-3.81(t, 1H, >CH-CH2CH3), 3.30-3.32(m, 4H, -N-(CH2)2-), 2.40-2.60(m, 4H, -(CH2)2-CH-O), 2.02-2.08(m, 1H, -(CH2)2-CH-O-), 1.95-2.03(m, 2H, >CH-CH2),1.19(t, J=6.4Hz, 3H, >CHCH2-CH3)。
【０１８５】
実施例33
V-55  4-ベンジルオキシ-N-[2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジンの塩酸塩
2-ブロモアセチル-5-クロロ-6-メトキシナフタレン(5mmol)、4-ベンジルオキシピペリジン(4.51mmol)、トリエチルアミン(10mmol) をDMF(20mL)に溶かし、一般合成法一で操作し、白色固体1.89gを得る。収率は91.3%(4-ベンジルオキシピペリジンで計算)。MS(m/z): 424.0 [M+1]+。
【０１８６】
この白色固体をアルミニウムイソプロポキシドを用いて一般合成法七の方法Aで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)し、塩酸塩になった後、V-55(1.25g，収率65.8%)の塩酸塩を得る。
【０１８７】
元素分析：C25H28ClNO3×HCl (理論値%：C 64.94,H 6.32， N 3.03; 実測値% C 64.98, H 6.31, N 3.04)。
MS : m/z 426.1 [M+1]+。
【０１８８】
実施例34
V-56  4-ベンジルオキシ-N-[3-ヒドロキシ-3-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]プロピルピペリジンの塩酸塩
3-クロロプロピオニル-5-クロロ-6-メトキシナフタレン(5mmol)、4-ベンジルオキシピペリジン(4.51mmol)、トリエチルアミン(10mmol) をDMF(20mL)に溶かし、一般合成法六で操作し、白色固体1.92gを得る。収率は89.7%(4-ベンジルオキシピペリジンで計算)。MS(m/z): 438.0 [M+1]+。
【０１８９】
この白色固体をアルミニウムイソプロポキシドを用いて一般合成法七の方法Aで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)し、塩酸塩になった後、V-56(1.20g，収率62.2%)の塩酸塩を得る。
【０１９０】
元素分析：C26H30ClNO3×HCl (理論値%：C 65.54,H 6.56， N 2.94; 実測値% C65.57, H 6.56, N 2.95)。
MS : m/z 440.1 [M+1]+。
【０１９１】
実施例35
V-57  4-ベンジルオキシ-N-[3-ヒドロキシ-3-(ベンゾチオフェン-3-イル)]プロピルピペリジンの塩酸塩
3-ブロモプロピオニルクロリド(28.4mmol)をクロロホルム(30ml)に溶かし、AlCl3(30.8mmol)を加え、室温で1時間攪拌する。AlCl3は徐々に溶解し、溶液の色は薄茶色まで濃くなる。温度を＜10℃に制御しながらベンゾチオフェン(23.7mmol)のクロロホルム(10ml)溶液をゆっくりと滴下し、滴下終了後、自然に室温まで昇温してから、1時間攪拌反応する。反応液の色は濃くなり、茶色になる。攪拌しながら反応液を塩酸(20ml)/砕氷(50g)混合物に注入する。有機相の色は褪せ、薄黄色乃至黄色になる。有機相を分離し、水相が中性になるまで水洗(20ml×3)し、無水Na2SO4で一晩乾燥する。乾燥剤を濾過除去し、少量のクロロホルムで濾渣を洗浄し、濾液から溶剤を留去し、薄黄色オイル状物を得る。カラムクロマトグラフィーで分離(酢酸エチル:石油エーテル=1:400〜1:60)し、得られた生成物は薄黄色オイル状物である。放置後硬化する。収率は60%。
【０１９２】
3-ブロモプロピオニル-3-ベンゾチオフェン(5mmol)、4-ベンジルピペリジン(4.51mmol)、トリエチルアミン(10mmol) をDMF(20mL)に溶かし、一般合成法六で操作し、白色固体1.83g を得る。収率は89.7%(4-ベンジルピペリジンで計算)。MS(m/z): 380.1 [M+1]+。
【０１９３】
この白色固体をアルミニウムイソプロポキシドを用いて一般合成法七の方法Aで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)し、塩酸塩になった後、V-57(1.23g，収率65.4%)の塩酸塩を得る。
【０１９４】
元素分析：C23H27NO2S×HCl (理論値%：C 72.40,H 7.13， N 3.67; 実測値% C72.42, H 7.12, N 3.66)。
MS : m/z 382.1 [M+1]+ 
実施例36
V-58  4-ベンジルオキシ-N-[3-ヒドロキシ-3-(インドール-3-イル)]プロピルピペリジンの塩酸塩
3-ブロモプロピオニルクロリド(28.4mmol)をクロロホルム(30ml)に溶かし、AlCl3(30.8mmol)を加え、室温で1時間攪拌する。AlCl3は徐々に溶解し、溶液の色は薄茶色まで濃くなる。温度を＜10℃に制御しながらインドール(23.7mmol)のクロロホルム(10ml)溶液をゆっくりと滴下し、滴下終了後、自然に室温まで昇温してから、1時間攪拌反応する。反応液の色は濃くなり、茶色になる。攪拌しながら反応液を塩酸(20ml)/砕氷(50g)混合物に注入する。有機相の色は褪せ、薄黄色乃至黄色になる。有機相を分離し、水相が中性になるまで水洗(20ml×3)し、無水Na2SO4で一晩乾燥する。乾燥剤を濾過除去し、少量のクロロホルムで濾渣を洗浄し、濾液から溶剤を留去し、薄黄色オイル状物を得る。カラムクロマトグラフィーで分離(酢酸エチル:石油エーテル=1:400〜1:60)し、得られた生成物は薄黄色オイル状物である。放置後硬化する。収率51%。
【０１９５】
3-ブロモプロピオニル-3-インドール(5mmol)、4-ベンジルオキシピペリジン(4.51mmol)、トリエチルアミン(10mmol) をDMF(20mL)に溶かし、一般合成法一で操作し、白色固体1.64g を得る。収率は72.5%(4-ベンジルオキシピペリジンで計算)。MS(m/z): 363.0 [M+1]+。
【０１９６】
この白色固体をアルミニウムイソプロポキシドを用いて一般合成法七の方法Aで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)し、塩酸塩になった後、V-58(1.01g，収率60.5%)の塩酸塩を得る。
【０１９７】
元素分析：C23H28N2O2×HCl (理論値%：C 75.79,H 7.74， N7.69; 実測値% C 75.81, H 7.75, N 7.69)。
【０１９８】
MS : m/z 365.0 [M+1]+ 
実施例37
V-59(Threo-)及びV-60(Erythro-)4-(4-フルオロベンジルオキシ)-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジンの塩酸塩
2-ブロモ-1-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)-アセトン(5mmol)、4-(4-フルオロベンジルオキシ)ピペリジン(4.51mmol)、トリエチルアミン(10mmol) をDMF(20mL)に溶かし、一般合成法六で操作し、白色固体1.98g を得る。収率は89.2%[4-(4-フルオロベンジルオキシ)ピペリジンで計算]。m.p=156.2-159.3℃。MS(m/z): 456.2 [M+1]+。
この白色固体をアルミニウムイソプロポキシドを用いて一般合成法七の方法Aで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)で分離し、塩酸塩になった後、トレオ体V-59(0.53g，収率26.6%)、エリスロ体V-60(0.48g，収率24.1%)の塩酸塩をそれぞれ得る。
【０１９９】
V-59： m.p=203.2-206.1℃。MS(m/z): 458.2 [M+1]+。 1HNMR(CDCl3) : 8.25(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.88(s, 1H, Ar-H), 7.80(d, J=9.2Hz, 1H, Ar-H), 7.66-7.73(m, 2H, Ar-H), 7.31-7.39(m, 4H, Ar-H), 4.72(s, 2H, -O-CH2-Ph), 4.10(d, J=6.8Hz 1H, >CH-OH), 4.03(s, 3H, -O-CH3), 3.77-3.78(m, 1H, >CH-CH3), 3.28-3.35(m, 4H, -N-(CH2)2-), 2.16-2.44(m, 4H, -(CH2)2-CH-O-), 2.65-2.67(m, 1H, -(CH2)2-CH-O-), 1.00(d, J=6.8Hz, 3H, >CH-CH3)。
【０２００】
V-60：m.p=205.5-209.8℃。MS(m/z):458.0 [M+1]+。 1HNMR(CDCl3) : 8.09(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.87(s, 1H, Ar-H), 7.66-7.73(m, 2H, Ar-H), 7.51-7.53(m, 3H, Ar-H), 7.23-7.37(m, 2H, Ar-H), 4.50(s, 2H, -O-CH2-Ph), 4.10(d, J=2.4Hz, >CH-OH), 4.01(s, 3H, -O-CH3), 3.79-3.81(m, 1H, >CH-CH3), 3.30-3.32(m, 4H, -N-(CH2)2-), 2.40-2.60(m, 4H, -(CH2)2-CH-O), 2.02-2.08(m, 1H, -(CH2)2-CH-O-), 1.19(d, J=6.4Hz, 3H, >CH-CH3)。
【０２０１】
実施例38
V-61(Threo-)及びV-62(Erythro-)4-(4-フルオロベンジルアミノ)-N-[1-メチル-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]エチルピペリジンの塩酸塩
2-ブロモ-1-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)-アセトン(5mmol)、4-(N-p-トルエンスルホニル-4-フルオロベンジルアミノ)ピペリジン(4.51mmol)、トリエチルアミン(10mmol) をDMF(20mL)に溶かし、一般合成法六で操作し、白色固体1.96g を得る。収率は71.5% [4-(N- p-トルエンスルホニル-4-フルオロベンジルアミノ)ピペリジンで計算]。MS(m/z): 610.0[M+1]+。
【０２０２】
この白色固体をエタノール(20mL)に溶かし、40％のNaOH水溶液(4ml)を加え、4時間還流反応させる。濃縮乾固させ、その後、酢酸エチル(20ml)及び水(10ml)で抽出し、それから分液し、乾燥し、濃縮した後、塩酸エタノールで塩酸塩になり、白色固体生成物1.46g を得る。収率は100％。
【０２０３】
この白色固体をアルミニウムイソプロポキシドを用いて一般合成法七の方法Aで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)し、塩酸塩になった後、トレオ体V-61(0.50g，収率21.5%)、エリスロ体V-62(0.52g，収率25.6%)の塩酸塩をそれぞれ得る。
【０２０４】
V-61：MS(m/z): 457.2 [M+1]+。 1HNMR(CDCl3) : 8.20(d, J=8.6Hz, 1H, Ar-H), 7.84(s, 1H, Ar-H), 7.80(d, J=9.0Hz, 1H, Ar-H), 7.66-7.73(m, 2H, Ar-H), 7.25-7.31(m, 4H, Ar-H), 3.92(s, 2H, -NH-CH2-Ph), 4.08(d, J=6.8Hz 1H, >CH-OH), 4.00(s, 3H, -O-CH3), 3.75-3.77(m, 1H, >CH-CH3), 3.26-3.35(m, 4H, -N-(CH2)2-), 2.16-2.44(m, 4H, -(CH2)2-CH-NH-), 2.42-2.47(m, 1H, -(CH2)2-CH-NH-), 1.00(d, J=6.8Hz, 3H, >CH-CH3)。
V-62：MS(m/z):457.2 [M+1]+。 1HNMR(CDCl3):8.12(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.87(s, 1H, Ar-H), 7.78(d, J=9.0Hz, 1H, Ar-H), 7.63-7.72(m, 2H, Ar-H), 7.21-7.26(m, 4H, Ar-H), 3.85(s, 2H, -NH-CH2-Ph), 4.10(d, J=2.4Hz, >CH-OH), 4.01(s, 3H, -O-CH3), 3.79-3.81(m, 1H, >CH-CH3), 3.31-3.33(m, 4H, -N-(CH2)2-), 2.40-2.50(m, 4H, -(CH2)2-CH-NH), 2.00-2.06(m, 1H, -(CH2)2-CH-NH-), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H, >CH-CH3)。
【０２０５】
実施例39
V-63   4-ベンジル-4-メトキシ-N-[3-ヒドロキシ-3-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)]プロピルピペリジンの塩酸塩
3-クロロ-1-(5-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル)-アセトン(10mmol)、4-ベンジル-4-メトキシピペリジン(8mmol)、トリエチルアミン(30mmol) をDMF(50mL)に溶かし、一般合成法一で操作し、白色固体3.13g を得る。収率は82.0%(4-ベンジル-4-メトキシピペリジンで計算)。MS(m/z):453.0 [M+1]+。
【０２０６】
この白色固体をメタノール(30mL)に溶かし、NaBH4を用いて一般合成法七の方法Bで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離(CH2Cl2:MeOH=300:1〜75:1)し、塩酸塩になった後、V-63(2.32g，収率70.6%)の塩酸塩を得る。
【０２０７】
元素分析：C27H33Cl2NO3(理論値%：C 66.12,H 6.78, N 2.86; 実測値% C 66.20, H 6.80, N 2.87)。
【０２０８】
MS : m/z 455.1 [M+1]+。
【０２０９】
実施例40
錠剤：実施例1-39の化合物             10mg
スクロース                  150mg
コーンスターチ                38mg
ステアリン酸カルシウム    2mg
調製方法：活性成分をスクロース、コーンスターチと混合し、水を加えて湿らせ、均一に攪拌し、乾燥し、粉砕してふるいにかけ、ステアリン酸カルシウムを加え、均一に混ぜ、打錠を行う。各錠の重さは200 mgで、活性成分の含有量は10mg。
【０２１０】
実施例41
注射剤：実施例1-39の化合物     20mg
注射用水               80mg
調製方法：活性成分を注射用水に溶解し、均一に混ぜ、濾過し、得られた溶液を無菌条件でアンプルに分注する。各アンプルは10mgで、活性成分の含有量は2mg/1アンプル。
【０２１１】
実施例 42
化合物の抗うつ病作用
一．化合物の脳シナプトソームにおける5-セロトニン(5-HT)、ノルアドレナリン(NA)及びドーパミン(DA)取り込みに対する阻害作用：
(Biochem Phearmacol 1973,22,311-322)に記載の脳シナプトソームによるモノアミン類神経伝達物質再取り込みに対する研究方法を採用することは、現在、国際的に中枢神経薬理研究の重要手段の一つである。この方法は薬物の作用メカニズムを研究するため使用できるだけでなく、このような段階に作用する新薬のスクリーニングにも使用できる。本発明は脳シナプトソームによるモノアミン類神経伝達物質の5-HT、NA及びDA再取り込みに対する研究方法を採用し、有効的な5-HT、NA二重再取り込み阻害薬であるベンラファクシン(Venlafaxine)及び5-HT、NA、DA三重再取り込み阻害薬であるDOV 21947を陽性対照品として、発明する化合物の脳シナプトソームによる5-HT、NA及びDA再取り込みを阻害する作用について研究する。方法は以下のとおり：
1.ラット脳シナプトソームの調製：
雄のSDラットを頚椎離脱により犠牲させ、素早く断頭し、脳を取り出し、氷の上に放置し、関連の脳組織([3H]5-HT、 [3H]NA再取り込み試験で前頭皮質を取る；[3H]DA再取り込み試験で線状体を取る)を分離する。重さを量ったら、10倍(V / W)の0.32mol/L氷冷スクロース液を加え、ガラス-テフロン（登録商標）を用いて電動でホモジナイズする。ホモジネート液を4℃で1000g×10分遠心する。上澄みを取り、4℃で17000g×20分遠心する。沈殿を取り、30倍の体積のKRHバッファー(125mM NaCl，4.8mM KCl, 1.2mM CaCl2, 1.2mM MgSO4, 1.0mM KH2PO4, 22mM HaHCO3, 25mM HEPES, 10mMグルコース, 10μMパルギリン, 0.2mg/mlアスコルビン酸)で懸濁させ、氷バスに置いてその後の使用に備える(そのうち、NA再取り込み試験ための皮質は20倍の体積 で懸濁する)。 
2.[3H]5-HT/NA/DA再取り込み試験：
文献(a.  Biochem Phearmacol 1973,22,311-322,  b. Methods in Neurochemistry, IVol. 2, New York: Marcel Dakker, 1972, 1-52)を総合的に参照し、試験品保存液を使用する直前に取り出して解凍し，KRHバッファーで100μmol/Lまで希釈し、50μl取って500μlの全反応系に加え、最終濃度は10μmol/Lとする。さらに50μl懸濁されたシナプトソーム膜を加え、均一に混ぜ、37℃の水浴中で30分インキュベー卜する。10nmol/L[3H] 5-HT(50nmol/L[3H]DA 又は60nmol/L[3H]NA)を加え、37℃の水浴で10分インキュベー卜し、その後、直ちに取り出して2mlの150mmol/L氷冷Tris-HClバッファーを加え、反応を停止させ、真空吸引濾過でサンプルを円形ガラス繊維膜上に収集し、氷冷Tris-HClバッファー3mlで三回膜を洗浄する。濾過膜を取り外し、遠赤外オーブンで15分焼き、その後EP管に入れ、1.5ml液体シンチレーションカクテルを加え、一晩置いてから液体シンチレーションカウンターで測定する。溶剤対照の総結合管と非特異的結合管に試験物を加えず、総結合管に50μlの溶剤を加え、[3H] 5-HT再取り込み試験の非特的結合管に600μmol/Lのコカインを加え、 [3H]NA再取り込み試験の非特異的結合管に100μmol/LのDOV 21947を加え、 [3H]DA再取り込み試験の非特異的結合管に600μmol/Lのコカインを加える。 
3. 結果：同じ濃度条件(対照薬及び測定される薬物は共に0.1mmol/L)で、市販の抗うつ薬ベンラファクシン及び抗うつII相臨床化合物DOV 21947を陽性対照品とし，5-HT、NA及びDA再取り込みに対する阻害率の測定結果は表2に示す。
【０２１２】
【表２】
0005586591.tif 000023
【０２１３】
濃度が10μmol/Lであるとき、V-2、V-14、V-32、V-38の四つの化合物は5-HT、NA及DA再取り込みに対して強い阻害活性を有し、その作用強度はベンラファクシン、DOV21947に相当する。
二．化合物V-14のin vivo抗うつ結果：
「学習性絶望試験」におけるマウス尾懸垂試験( tail suspension test )と、マウス強制水泳「無動」試験( forced swimming test )を採用し、ベンラファクシンを陽性対照薬とし、強力な三重再取り込み阻害作用(5-HT、NA及びDA )を有するV-14に対してin vivo抗うつ作用の初歩的研究を行った。
結果は表3に示す：
【０２１４】
【表３】
0005586591.tif 000024
【０２１５】
マウス強制水泳「無動」試験において、V-14はマウスが絶望により水中で泳ぐのをあきらめて無動となる時間を著明に短縮させ、27.6mg/kgの投与量で生じた効果(74.9±37.8s)は陽性薬ベンラファクシンの等モル量18.24mg/kgにおける効果(80.8±46.8s)に類似し、空白群に比べ極めて有意差がある。これはV-14が強力なin vivo抗うつ活性を有し、効果はベンラファクシンと類似することが示される。
三．急性毒性：張均田監修のaa現代薬理実験方法nnに記載の方法により、初歩的なスクリーニングを行い、Bliss法で統計し、V-14マウスに対する1回経口投与のLD50は1150mg/kgである。
四．化合物V-14の細菌復帰突然変異試験
菌種：チフスサルモネラのヒスチジン栄養欠陥型突然変異株TA97、TA98、TA100及びTA102。
【０２１６】
試験方法：文献Maron DM et al: (1983) Mutay Res. 113,173-216に記載の方法。
結果：試験は-S9及び+S9の二つの部分を含み、-S9試験系におけるTA98及び+S9試験系におけるTA97に対して5000mg/ディシュで抗菌作用を示す。他の薬剤量は全ての菌株に対して抗菌作用を持たず、成長背景が良好である。全ての試験薬剤量は、-S9試験系においても+S9試験系においてもいずれも細菌コロニーの復帰数に明らかな増加をもたらさず、Ames試験は陰性である。