(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
0005529010.tif 000022
［式中、
Ｒ１は、式（ａ）もしくは（ｂ）
【化２】
0005529010.tif 000023
のフェニル誘導体を表し、前記式中、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にフッ素原子によって置換されているか、もしくは水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキルメトキシ及び完全にフッ素原子によって置換されているか、もしくは水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にフッ素原子によって置換されているか、もしくは水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ６は、水素及びＣ1〜Ｃ2−アルキルからなる群から選択されるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２つの炭素原子を含んで、スピロ結合された５員もしくは６員の炭化水素環を形成し；
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであり、かつ
Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであるか、又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合された３員、４員、５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ｒ９は、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２であり、前記式中、
Ｒ１１及びＲ１２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル環、イソインドール−１，３−ジオン−２−イル環、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル環、ピロリジン−２−オン−１−イル環、ピペリジン−２，６−ジオン−１−イル環、モルホリン−３，５−ジオン−４−イル環、チオモルホリン−３，５−ジオン−４−イル環、チオモルホリン−１−オキシド−３，５−ジオン−４−イル環及びチオモルホリン−１，１−ジオキシド−３，５−ジオン−４−イル環からなる群から選択される複素環式の環を形成し；かつ
ｎは、１もしくは２である］の化合物又は前記化合物の立体異性体。
【請求項２】
式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ａ）もしくは（ｂ）
【化３】
0005529010.tif 000024
のフェニル誘導体を表し、前記式中、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にフッ素原子によって置換されているか、もしくは水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキルメトキシ及び完全にフッ素原子によって置換されているか、もしくは水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にフッ素原子によって置換されているか、もしくは水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ６は、水素及びＣ1〜Ｃ2−アルキルからなる群から選択されるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２つの炭素原子を含んで、スピロ結合された５員もしくは６員の炭化水素環を形成し；
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであり、かつ
Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであるか、又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合された３員、４員、５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ｒ９は、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２であり、前記式中、
Ｒ１１及びＲ１２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル環、イソインドール−１，３−ジオン−２−イル環、ピロリジン−２−オン−１−イル環、ピペリジン−２，６−ジオン−１−イル環、モルホリン−３，５−ジオン−４−イル環、チオモルホリン−３，５−ジオン−４−イル環、チオモルホリン−１−オキシド−３，５−ジオン−４−イル環及びチオモルホリン−１，１−ジオキシド−３，５−ジオン−４−イル環からなる群から選択される複素環式の環を形成し；かつ
ｎは、１もしくは２である、請求項１に記載の化合物又は前記化合物の立体異性体。
【請求項３】
式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ａ）もしくは（ｂ）
【化４】
0005529010.tif 000025
のフェニル誘導体を表し、前記式中、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にフッ素原子によって置換されているか、もしくは水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にフッ素原子によって置換されているか、もしくは水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にフッ素原子によって置換されているか、もしくは水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ６は、水素及びＣ1〜Ｃ2−アルキルからなる群から選択されるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２つの炭素原子を含んで、スピロ結合された５員もしくは６員の炭化水素環を形成し；
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであり、かつ
Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであるか、又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合された５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ｒ９は、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２であり、前記式中、
Ｒ１１及びＲ１２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル環、イソインドール−１，３−ジオン−２−イル環、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル環、ピロリジン−２−オン−１−イル環、ピペリジン−２，６−ジオン−１−イル環、モルホリン−３，５−ジオン−４−イル環、チオモルホリン−３，５−ジオン−４−イル環、チオモルホリン−１−オキシド−３，５−ジオン−４−イル環及びチオモルホリン−１，１−ジオキシド−３，５−ジオン−４−イル環からなる群から選択される複素環式の環を形成し；かつ
ｎは、１もしくは２である、請求項１に記載の化合物又は前記化合物の立体異性体。
【請求項４】
式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ａ）もしくは（ｂ）
【化５】
0005529010.tif 000026
のフェニル誘導体を表し、前記式中、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にフッ素原子によって置換されているか、もしくは水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にフッ素原子によって置換されているか、もしくは水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にフッ素原子によって置換されているか、もしくは水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ６は、水素及びＣ1〜Ｃ2−アルキルからなる群から選択されるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２つの炭素原子を含んで、スピロ結合された５員もしくは６員の炭化水素環を形成し；
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであり、かつ
Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであるか、又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合された５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ｒ９は、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２であり、前記式中、
Ｒ１１及びＲ１２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル環、イソインドール−１，３−ジオン−２−イル環、ピロリジン−２−オン−１−イル環、ピペリジン−２，６−ジオン−１−イル環、モルホリン−３，５−ジオン−４−イル環、チオモルホリン−３，５−ジオン−４−イル環、チオモルホリン−１−オキシド−３，５−ジオン−４−イル環及びチオモルホリン−１，１−ジオキシド−３，５−ジオン−４−イル環からなる群から選択される複素環式の環を形成し；かつ
ｎは、１もしくは２である、請求項１に記載の化合物又は前記化合物の立体異性体。
【請求項５】
式１で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ａ）もしくは（ｂ）
【化６】
0005529010.tif 000027
のフェニル誘導体を表し、前記式中、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にフッ素原子によって置換されているか、もしくは水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にフッ素原子によって置換されているか、もしくは水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にフッ素原子によって置換されているか、もしくは水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ５は、メチルであり、かつ
Ｒ６は、水素であるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２つの炭素原子を含んで、スピロ結合された５員もしくは６員の炭化水素環を形成し；
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであり、かつ
Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであり、
Ｒ９は、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２であり、前記式中、
Ｒ１１及びＲ１２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル環、モルホリン−３，５−ジオン−４−イル環、チオモルホリン−３，５−ジオン−４−イル環及びチオモルホリン−１，１−ジオキシド−３，５−ジオン−４−イル環からなる群から選択される複素環式の環を形成し；かつ
ｎは、１もしくは２である、請求項１に記載の化合物又は前記化合物の立体異性体。
【請求項６】
式１で示され、
Ｒ１は、式（ａ）もしくは（ｂ）
【化７】
0005529010.tif 000028
のフェニル誘導体を表し、前記式中、
Ｒ２は、メトキシであり；
Ｒ３は、メトキシであり；
Ｒ４は、メトキシであり；
Ｒ５は、メチルであり、かつ
Ｒ６は、水素であるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２つの炭素原子を含んで、スピロ結合された５員もしくは６員の炭化水素環を形成し；
Ｒ７は、メチルであり、かつ
Ｒ８は、メチルであり、
Ｒ９は、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２であり、前記式中、
Ｒ１１及びＲ１２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル環、モルホリン−３，５−ジオン−４−イル環及びチオモルホリン−３，５−ジオン−４−イル環からなる群から選択される複素環式の環を形成し；かつ
ｎは、１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、
４−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）モルホリン−３，５−ジオン；
１−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２，５−ジオン；
１−（２−｛４−［３−（３，４−ジエトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２，５−ジオン；
１−［２−（４−｛３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピロリジン−２，５−ジオン；
１−［２−（４−｛３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピロリジン−２，５−ジオン；
１−［２−（４−｛３−［４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピロリジン−２，５−ジオン；
１−（２−｛４−［３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２，５−ジオン；
１−（２−｛４−［３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２，５−ジオン；
１−（２−｛４−［３−（７−メトキシ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，１′−シクロペンタン］−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２，５−ジオン；
１−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２，５−ジオン；
１−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２，５−ジオン；
１−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エチル−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２，５−ジオン；
１−（２−｛４−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２，５−ジオン；
２−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−｛１−［（２−オキソピロリジン−１−イル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
１−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピペリジン−２，６−ジオン；
４−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）チオモルホリン−３，５−ジオン；
４−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）チオモルホリン−３，５−ジオン １，１−ジオキシド；
１−（３−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピロリジン−２，５−ジオン；
からなる群から選択される化合物又は前記化合物の立体異性体。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、
４−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）モルホリン−３，５−ジオン；
１−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２，５−ジオン；
１−（２−｛４−［３−（３，４−ジエトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２，５−ジオン；
１−［２−（４−｛３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピロリジン−２，５−ジオン；
１−［２−（４−｛３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピロリジン−２，５−ジオン；
１−［２−（４−｛３−［４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピロリジン−２，５−ジオン；
１−（２−｛４−［３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２，５−ジオン；
１−（２−｛４−［３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２，５−ジオン；
１−（２−｛４−［３−（７−メトキシ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，１′−シクロペンタン］−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２，５−ジオン；
１−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２，５−ジオン；
１−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２，５−ジオン；
１−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エチル−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２，５−ジオン；
１−（２−｛４−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２，５−ジオン；
２−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−｛１−［（２−オキソピロリジン−１−イル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
１−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピペリジン−２，６−ジオン；
４−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）チオモルホリン−３，５−ジオン；
４−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）チオモルホリン−３，５−ジオン １，１−ジオキシド；
１−（３−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピロリジン−２，５−ジオン；
１−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
からなる群から選択される化合物又は前記化合物の立体異性体。
【請求項９】
１−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２，５−ジオンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
疾病の治療もしくは予防において使用するための、請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物又は前記化合物の立体異性体。
【請求項１１】
疾病の治療もしくは予防において使用するための、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１から８までのいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物又は前記化合物の立体異性体を、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項９に記載の化合物を、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１４】
式４
【化８】
0005529010.tif 000029
［式中、
Ｒ１は、式（ａ）もしくは（ｂ）
【化９】
0005529010.tif 000030
のフェニル誘導体を表し、前記式中、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にフッ素原子によって置換されているか、もしくは水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキルメトキシ及び完全にフッ素原子によって置換されているか、もしくは水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にフッ素原子によって置換されているか、もしくは水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ６は、水素及びＣ1〜Ｃ2−アルキルからなる群から選択されるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２つの炭素原子を含んで、スピロ結合された５員もしくは６員の炭化水素環を形成し；
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであり、かつ
Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであるか、又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合された３員、４員、５員もしくは６員の炭化水素環を形成する］の化合物、その塩、その立体異性体もしくはその立体異性体の塩。
【請求項１５】
式中で、
Ｒ１が、式（ａ）
【化１０】
0005529010.tif 000031
のフェニル誘導体を表し、前記式中、
Ｒ２は、メトキシであり、
Ｒ３は、メトキシであり、
Ｒ７は、メチルであり、
Ｒ８は、メチルである、請求項１４に記載の式４の化合物又はその塩。
【請求項１６】
請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物又は前記化合物の立体異性体を、４型ホスホジエステラーゼを阻害する医薬組成物の製造において用いる使用。
【請求項１７】
請求項９に記載の化合物を、４型ホスホジエステラーゼを阻害する医薬組成物の製造において用いる使用。
【請求項１８】
請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物又は前記化合物の立体異性体を、急性もしくは慢性の気道疾患の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用。
【請求項１９】
請求項９に記載の化合物を、急性もしくは慢性の気道疾患の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用。
【請求項２０】
請求項１８または１９に記載の使用であって、急性もしくは慢性の気道疾患が、気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ、肺高血圧症及び肺線維症からなる群から選択される使用。
【請求項２１】
急性もしくは慢性の気道疾患が、気管支喘息である、請求項１８または１９に記載の使用。
【請求項２２】
急性もしくは慢性の気道疾患が、ＣＯＰＤである、請求項１８または１９に記載の使用。
【請求項２３】
請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物又は前記化合物の立体異性体を、アレルギー性鼻炎の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用。
【請求項２４】
請求項９に記載の化合物を、アレルギー性鼻炎の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用。
【請求項２５】
請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物又は化合物の立体異性体を、乾癬又はアトピー性皮膚炎の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用。
【請求項２６】
請求項９に記載の化合物を、乾癬又はアトピー性皮膚炎の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の適用分野
本発明は、医薬組成物の製造のための医薬品工業で使用される新規のピラゾロン誘導体に関する。
【０００２】
公知の背景技術
国際特許出願ＷＯ９８／３１６７４号では、フタラジノン誘導体がＰＤＥ４インヒビターとして記載されている。国際特許出願ＷＯ０２／０６４５８４号、ＷＯ０２／０８５９０６号、ＷＯ２００４／０１７９７４号、ＷＯ２００４／０１８４４９号、ＷＯ２００４／０１８４５１号、ＷＯ２００４／０１８４５７号、ＷＯ２００５／０７５４５６号及びＷＯ２００５／０７５４５７号において、ピペリジニル置換基を有するフタラジノン誘導体もしくはピリダジノン誘導体がＰＤＥ４インヒビターとして記載されている。欧州特許出願ＥＰ０１２６６５１号において、２，４−ジヒドロ−５−［（置換）フェニル］−４，４−二置換された３Ｈ−ピラゾール−３−オン及び２，４−ジヒドロ−５−［（置換）フェニル］−４，４−二置換された３Ｈ−ピラゾール−３−チオンは、強心薬及び血圧降下薬として使用するために開示されている。ＵＳＰ２９０３４６０号においては、ピペリジニル置換基を有するピラゾロン誘導体が、鎮痛性化合物及び解熱性化合物として記載されている。
【０００３】
発明の開示
目下、以下に非常に詳細に説明するピラゾロン誘導体が意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。
【０００４】
本発明は、式１
【化１】
0005529010.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、式（ａ）もしくは（ｂ）
【化２】
0005529010.tif 000003
のフェニル誘導体を表し、前記式中、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキルメトキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ６は、水素及びＣ1〜Ｃ2−アルキルからなる群から選択されるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２つの炭素原子を含んで、スピロ結合された５員もしくは６員の炭化水素環を形成し；
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであり、かつ
Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであるか、又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合された３員、４員、５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ｒ９は、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２であり、前記式中、
Ｒ１１及びＲ１２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル環、イソインドール−１，３−ジオン−２−イル環、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル環、ピロリジン−２−オン−１−イル環、ピペリジン−２，６−ジオン−１−イル環、モルホリン−３，５−ジオン−４−イル環、チオモルホリン−３，５−ジオン−４−イル環、チオモルホリン−１−オキシド−３，５−ジオン−４−イル環及びチオモルホリン−１，１−ジオキシド−３，５−ジオン−４−イル環からなる群から選択される複素環式の環を形成し；かつ
ｎは、１もしくは２である］の化合物又は前記化合物の立体異性体に関する。
【０００５】
Ｃ1〜Ｃ3−アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖状のアルキル基である。例は、プロピル基、エチル基及びメチル基である。
【０００６】
Ｃ1〜Ｃ2−アルキルは、１〜２個の炭素原子を有する直鎖状のアルキル基である。例は、エチル基及びメチル基である。
【０００７】
Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシは、酸素原子の他に１〜２個の炭素原子を有する直鎖状のアルキル基を有する基である。例は、エトキシ基及びメトキシ基である。
【０００８】
完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシは、例えばペルフルオロエトキシ基、１，２，２−トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びジフルオロメトキシ基であり、そのうちジフルオロメトキシ基が好ましい。この関連での"大部分が"とは、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ基中の水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。
【０００９】
Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシもしくはシクロペンチルオキシを表す。Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシもしくはシクロペンチルメトキシを表す。
【００１０】
スピロ結合された５員もしくは６員の炭化水素環としては、シクロペンタン環及びシクロヘキサン環を挙げることができる。
【００１１】
スピロ結合された３員、４員、５員もしくは６員の炭化水素環としては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環及びシクロヘキサン環を挙げることができる。
【００１２】
好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、
Ｒ１は、式（ａ）もしくは（ｂ）
【化３】
0005529010.tif 000004
のフェニル誘導体を表し、前記式中、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキルメトキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ６は、水素及びＣ1〜Ｃ2−アルキルからなる群から選択されるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２つの炭素原子を含んで、スピロ結合された５員もしくは６員の炭化水素環を形成し；
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであり、かつ
Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであるか、又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合された３員、４員、５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ｒ９は、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２であり、前記式中、
Ｒ１１及びＲ１２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル環、イソインドール−１，３−ジオン−２−イル環、ピロリジン−２−オン−１−イル環、ピペリジン−２，６−ジオン−１−イル環、モルホリン−３，５−ジオン−４−イル環、チオモルホリン−３，５−ジオン−４−イル環、チオモルホリン−１−オキシド−３，５−ジオン−４−イル環及びチオモルホリン−１，１−ジオキシド−３，５−ジオン−４−イル環からなる群から選択される複素環式の環を形成し；かつ
ｎは、１もしくは２である、化合物又は前記化合物の立体異性体に関する。
【００１３】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１で示され、
Ｒ１は、式（ａ）もしくは（ｂ）
【化４】
0005529010.tif 000005
のフェニル誘導体を表し、前記式中、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ６は、水素及びＣ1〜Ｃ2−アルキルからなる群から選択されるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２つの炭素原子を含んで、スピロ結合された５員もしくは６員の炭化水素環を形成し；
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであり、かつ
Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであるか、又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合された５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ｒ９は、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２であり、前記式中、
Ｒ１１及びＲ１２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル環、イソインドール−１，３−ジオン−２−イル環、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル環、ピロリジン−２−オン−１−イル環、ピペリジン−２，６−ジオン−１−イル環、モルホリン−３，５−ジオン−４−イル環、チオモルホリン−３，５−ジオン−４−イル環、チオモルホリン−１−オキシド−３，５−ジオン−４−イル環及びチオモルホリン−１，１−ジオキシド−３，５−ジオン−４−イル環からなる群から選択される複素環式の環を形成し；かつ
ｎは、１もしくは２である、化合物又は前記化合物の立体異性体に関する。
【００１４】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１で示され、
Ｒ１は、式（ａ）もしくは（ｂ）
【化５】
0005529010.tif 000006
のフェニル誘導体を表し、前記式中、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ６は、水素及びＣ1〜Ｃ2−アルキルからなる群から選択されるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２つの炭素原子を含んで、スピロ結合された５員もしくは６員の炭化水素環を形成し；
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであり、かつ
Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであるか、又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合された５員もしくは６員の炭化水素環を形成し、
Ｒ９は、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２であり、前記式中、
Ｒ１１及びＲ１２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル環、イソインドール−１，３−ジオン−２−イル環、ピロリジン−２−オン−１−イル環、ピペリジン−２，６−ジオン−１−イル環、モルホリン−３，５−ジオン−４−イル環、チオモルホリン−３，５−ジオン−４−イル環、チオモルホリン−１−オキシド−３，５−ジオン−４−イル環及びチオモルホリン−１，１−ジオキシド−３，５−ジオン−４−イル環からなる群から選択される複素環式の環を形成し；かつ
ｎは、１もしくは２である、化合物又は前記化合物の立体異性体に関する。
【００１５】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１で示され、
Ｒ１は、式（ａ）もしくは（ｂ）
【化６】
0005529010.tif 000007
のフェニル誘導体を表し、前記式中、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ５は、メチルであり、かつ
Ｒ６は、水素であるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２つの炭素原子を含んで、スピロ結合された５員もしくは６員の炭化水素環を形成し；
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであり、かつ
Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであり、
Ｒ９は、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２であり、前記式中、
Ｒ１１及びＲ１２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル環、モルホリン−３，５−ジオン−４−イル環、チオモルホリン−３，５−ジオン−４−イル環及びチオモルホリン−１，１−ジオキシド−３，５−ジオン−４−イル環からなる群から選択される複素環式の環を形成し；かつ
ｎは、１もしくは２である、化合物又は前記化合物の立体異性体に関する。
【００１６】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１で示され、
Ｒ１は、式（ａ）もしくは（ｂ）
【化７】
0005529010.tif 000008
のフェニル誘導体を表し、前記式中、
Ｒ２は、メトキシであり；
Ｒ３は、メトキシであり；
Ｒ４は、メトキシであり；
Ｒ５は、メチルであり、かつ
Ｒ６は、水素であるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２つの炭素原子を含んで、スピロ結合された５員もしくは６員の炭化水素環を形成し；
Ｒ７は、メチルであり、かつ
Ｒ８は、メチルであり、
Ｒ９は、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２であり、前記式中、
Ｒ１１及びＲ１２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル環、モルホリン−３，５−ジオン−４−イル環及びチオモルホリン−３，５−ジオン−４−イル環からなる群から選択される複素環式の環を形成し；かつ
ｎは、１である、化合物に関する。
【００１７】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びｎが前記定義のとおりである化合物もしくはその立体異性体に関する。
【００１８】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ２が、メトキシであり、Ｒ３が、メトキシであり、かつＲ７、Ｒ８、Ｒ９及びｎが前記定義のとおりである化合物もしくはその立体異性体に関する。
【００１９】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ７が、メチルであり、Ｒ８が、メチルであり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ９及びｎが前記定義のとおりである化合物もしくはその立体異性体に関する。
【００２０】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ２が、メトキシであり、Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ７が、メチルであり、Ｒ８が、メチルであり、かつＲ９及びｎが前記定義のとおりである化合物もしくはその立体異性体に関する。
【００２１】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、ｎが、１であり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が前記定義のとおりである化合物もしくはその立体異性体に関する。
【００２２】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ２が、メトキシであり、Ｒ３が、メトキシであり、ｎが、１であり、かつＲ７、Ｒ８及びＲ９が前記定義のとおりである化合物もしくはその立体異性体に関する。
【００２３】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ２が、メトキシであり、Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ７が、メチルであり、Ｒ８が、メチルであり、ｎが、１であり、かつＲ９が前記定義のとおりである化合物もしくはその立体異性体に関する。
【００２４】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ９が、モルホリン−３，５−ジオン−４−イルであり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８及びｎが前記定義のとおりである化合物もしくはその立体異性体に関する。
【００２５】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ９が、モルホリン−３，５−ジオン−４−イルであり、ｎが、１であり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８が前記定義のとおりである化合物もしくはその立体異性体に関する。
【００２６】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ９が、ピロロジン−２，５−ジオン−１−イルであり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８及びｎが前記定義のとおりである化合物もしくはその立体異性体に関する。
【００２７】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ９が、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イルであり、ｎが、１であり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８が前記定義のとおりである化合物もしくはその立体異性体に関する。
【００２８】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びｎが前記定義のとおりである化合物もしくはその立体異性体に関する。
【００２９】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、かつＲ４が、メトキシであり、Ｒ５が、メチルであり、Ｒ６が、水素であり、かつＲ７、Ｒ８及びＲ９が前記定義のとおりである化合物もしくはその立体異性体に関する。
【００３０】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、かつＲ４が、メトキシであり、Ｒ５及びＲ６が、一緒になって、それらが結合される２つの炭素原子を含んで、スピロ結合されたシクロペンタン環を形成し、かつＲ７、Ｒ８及びＲ９が前記定義のとおりである化合物もしくはその立体異性体に関する。
【００３１】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、かつＲ７が、メチルであり、Ｒ８が、メチルであり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９及びｎが前記定義のとおりである化合物もしくはその立体異性体に関する。
【００３２】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ４が、メトキシであり、Ｒ５が、メチルであり、Ｒ６が、水素であり、Ｒ７が、メチルであり、Ｒ８が、メチルであり、かつＲ９及びｎが前記定義のとおりである化合物もしくはその立体異性体に関する。
【００３３】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、かつＲ４が、メトキシであり、Ｒ５及びＲ６が、一緒になって、それらが結合される２つの炭素原子を含んで、スピロ結合されたシクロペンタン環を形成し、かつＲ７が、メチルであり、Ｒ８が、メチルであり、かつＲ９及びｎが前記定義のとおりである化合物に関する。
【００３４】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、ｎが、１であり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が前記定義のとおりである化合物もしくはその立体異性体に関する。
【００３５】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、かつＲ４が、メトキシであり、Ｒ５が、メチルであり、Ｒ６が、水素であり、ｎが、１であり、かつＲ７、Ｒ８及びＲ９が前記定義のとおりである化合物もしくはその立体異性体に関する。
【００３６】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、かつＲ４が、メトキシであり、Ｒ５及びＲ６が、一緒になって、それらが結合される２つの炭素原子を含んで、スピロ結合されたシクロペンタン環を形成し、ｎが、１であり、かつＲ７、Ｒ８及びＲ９が前記定義のとおりである化合物もしくはその立体異性体に関する。
【００３７】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ４が、メトキシであり、Ｒ５が、メチルであり、Ｒ６が、水素であり、Ｒ７が、メチルであり、Ｒ８が、メチルであり、ｎが、１であり、かつＲ９が前記定義のとおりである化合物もしくはその立体異性体に関する。
【００３８】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、かつＲ４が、メトキシであり、Ｒ５及びＲ６が、一緒になって、それらが結合される２つの炭素原子を含んで、スピロ結合されたシクロペンタン環を形成し、かつＲ７が、メチルであり、Ｒ８が、メチルであり、ｎが、１であり、かつＲ９が前記定義のとおりである化合物に関する。
【００３９】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ９が、モルホリン−３，５−ジオン−４−イルであり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎが前記定義のとおりである化合物もしくはその立体異性体に関する。
【００４０】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ９が、モルホリン−３，５−ジオン−４−イルであり、ｎが、１であり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が前記定義のとおりである化合物もしくはその立体異性体に関する。
【００４１】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ９が、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イルであり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎが前記定義のとおりである化合物もしくはその立体異性体に関する。
【００４２】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ９が、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イルであり、ｎが、１であり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が前記定義のとおりである化合物もしくはその立体異性体に関する。
【００４３】
本発明は、前記に示した置換基の全ての組合せを含むものと解されるべきである。特に、本発明は、本願に記載される好ましい基の全ての組み合わせを含む。
【００４４】
本発明の化合物は、例えば結晶形で単離される場合には、様々な量の溶剤を含有してよい。従って、本発明の範囲内に含まれるのは、式１の化合物及びそれらの立体異性体の全ての溶媒和物である。水和物は、前記の溶媒和物の好ましい例である。
【００４５】
本発明による式１の化合物は、複数の立体異性体を含む。Ｒ７及びＲ８が異なる基を表し、かつ／又はＲ５及び−ＣＨ2Ｒ６が異なる基を表す場合には、本発明による化合物は、１もしくは２種の立体中心を有する。前記の不斉中心のそれぞれは、絶対配置Ｒ又は絶対配置Ｓを有してよい（カーン・インゴールド・プレログ則による）。
【００４６】
従って、式１ａ*の化合物の場合の立体異性体（４Ｒ）及び（４Ｓ）並びに式１ｂ*の化合物の場合の立体異性体（２Ｒ，４Ｒ）、（２Ｒ，４Ｓ）、（２Ｓ，４Ｒ）及び（２Ｓ，４Ｒ）
【化８】
0005529010.tif 000009
は、本発明の一部である（番号は、式１ａ*及び１ｂ*中で指摘された原子を指す）。
【００４７】
更に、本発明は、前記の立体異性体の全ての比率に依存しない混合物、例えばラセミ体を含む。
【００４８】
幾つかの式１の化合物もしくはその立体異性体は、種々の結晶形（結晶多形）で存在してよく、それらは本発明の範囲内である。
【００４９】
本発明は、更に、式４の化合物に関し、該化合物は、以下に記載される本発明による式１の化合物の製造方法における主要な中間体である。
【００５０】
従って、本発明は、また、式４
【化９】
0005529010.tif 000010
［式中、
Ｒ１は、式（ａ）もしくは（ｂ）
【化１０】
0005529010.tif 000011
のフェニル誘導体を表し、前記式中、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキルメトキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ６は、水素及びＣ1〜Ｃ2−アルキルからなる群から選択されるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２つの炭素原子を含んで、スピロ結合された５員もしくは６員の炭化水素環を形成し；
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであり、かつ
Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであるか、又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合された３員、４員、５員もしくは６員の炭化水素環を形成する］の化合物、その塩、その立体異性体もしくはその立体異性体の塩に関する。
【００５１】
式４の化合物の塩もしくはその立体異性体の塩は、全ての無機酸付加塩及び有機酸付加塩並びに塩基との塩、特に全ての製剤学的に認容性の無機酸付加塩及び有機酸付加塩並びに塩基との塩、殊に全ての製剤学的に認容性の薬学で慣用に使用される無機酸付加塩及び有機酸付加塩並びに塩基との塩を含む。
【００５２】
酸付加塩の例は、これらに制限されないが、塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、Ｄ−グルコン酸塩、安息香酸塩、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、酪酸塩、スルホサリチル酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、ステアリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）及び３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩を含む。これらのうち、塩酸塩が好ましい。
【００５３】
塩基との塩の例は、これらの制限されないが、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、アンモニウム塩、メグルミン塩及びグアニジニウム塩を含む。
【００５４】
それらの塩は、水不溶性及び、特に水溶性の塩を含む。
【００５５】
式４の化合物、その塩、立体異性体及びその立体異性体の塩は、例えば結晶形で単離される場合には、様々な量の溶剤を含有してよい。従って、本発明の範囲内に含まれるのは、式４の化合物の全ての溶媒和物並びに式４の化合物の塩、立体異性体及び立体異性体の塩の溶媒和物である。
【００５６】
好ましい一実施態様において、本発明は、式４で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ａ）もしくは（ｂ）
【化１１】
0005529010.tif 000012
のフェニル誘導体を表し、前記式中、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ６は、水素及びＣ1〜Ｃ2−アルキルからなる群から選択されるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２つの炭素原子を含んで、スピロ結合された５員もしくは６員の炭化水素環を形成し；
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであり、かつ
Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであるか、又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、スピロ結合された５員もしくは６員の炭化水素環を形成する、化合物、その塩、その立体異性体もしくはその立体異性体の塩に関する。
【００５７】
好ましい一実施態様において、本発明は、式４で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ａ）もしくは（ｂ）
【化１２】
0005529010.tif 000013
のフェニル誘導体を表し、前記式中、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ及び完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ５は、メチルであり、かつ
Ｒ６は、水素であるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２つの炭素原子を含んで、スピロ結合された５員もしくは６員の炭化水素環を形成し；
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルであり、かつ
Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルである、化合物、その塩、その立体異性体もしくはその立体異性体の塩に関する。
【００５８】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式４で示され、その式中、
Ｒ１は、式（ａ）もしくは（ｂ）
【化１３】
0005529010.tif 000014
のフェニル誘導体を表し、前記式中、
Ｒ２は、メトキシであり；
Ｒ３は、メトキシであり；
Ｒ４は、メトキシであり；
Ｒ５は、メチルであり；
Ｒ６は、水素であるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、それらが結合される２つの炭素原子を含んで、スピロ結合された５員もしくは６員の炭化水素環を形成し；
Ｒ７は、メチルであり；
Ｒ８は、メチルである、化合物又はその塩に関する。
【００５９】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式４で示され、その式中、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ２が、メトキシであり、Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ７が、メチルであり、かつＲ８が、メチルである化合物もしくはその塩に関する。
【００６０】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式４で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、Ｒ４が、メトキシであり、Ｒ５が、メチルであり、Ｒ６が、水素であり、Ｒ７が、メチルであり、かつＲ８が、メチルである化合物もしくはその塩に関する。
【００６１】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式４で示され、その式中、Ｒ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、かつＲ４が、メトキシであり、Ｒ５及びＲ６が、一緒になって、それらが結合される２つの炭素原子を含んで、スピロ結合されたシクロペンタン環を形成し、Ｒ７が、メチルであり、かつＲ８が、メチルである化合物もしくはその塩に関する。
【００６２】
式４の化合物は、複数の立体異性体を含む。Ｒ７及びＲ８が異なる基を表し、かつ／又はＲ５及び−ＣＨ2Ｒ６が異なる基を表す場合には、式４の化合物は、１もしくは２種の立体中心を有する。前記の不斉中心のそれぞれは、絶対配置Ｒ又は絶対配置Ｓを有してよい（カーン・インゴールド・プレログ則による）。
【００６３】
従って、式４ａ*の化合物の場合の立体異性体（４Ｒ）及び（４Ｓ）並びに式４ｂ*の化合物の場合の立体異性体（２Ｒ，４Ｒ）、（２Ｒ，４Ｓ）、（２Ｓ，４Ｒ）及び（２Ｓ，４Ｒ）
【化１４】
0005529010.tif 000015
は、本発明の一部である（番号は、式４ａ*及び４ｂ*中で指摘された原子を指す）。
【００６４】
更に、本発明は、前記の立体異性体の全ての比率に依存しない混合物、例えばラセミ体を含む。
【００６５】
本発明による式１の化合物及び式４の化合物は、以下のように製造することができる。
【００６６】
反応式１に示されるように、式１で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が上述の意味を有し、かつｎが１である化合物は、式２の相応の化合物と、式Ｒ９−Ｈで示され、その式中、Ｒ９が上述の意味を有する化合物とを、好適な溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−ピロリジン−２−オン、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、ブタノール、アセトニトリルもしくはテトラヒドロフラン中で、好ましくは塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくはジイソプロピルエチルアミンの存在下で、かつ好ましくは使用される溶剤の沸点まで高められた温度で反応させることによって得ることができる。
【００６７】
式２で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ７及びＲ８が上述の意味を有する化合物は、式４の相応の化合物と、クロロアセチルクロリドもしくはクロロ酢酸無水物とを、不活性溶剤、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフランもしくはアセトニトリル中で、好ましくは塩基、例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンの存在下で、好ましくは０℃から周囲温度までの間の温度で反応させることによって得ることができる。
【００６８】
式１で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が上述の意味を有し、かつｎが２である化合物は、式３の相応の化合物と、式Ｒ９−Ｈで示され、その式中、Ｒ９が上述の意味を有する化合物とを、好適な溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−ピロリジン−２−オン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンもしくはトルエン中で、好ましくは塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミンもしくはトリエチルアミンの存在下で、かつ好ましくは使用される溶剤の沸点まで高められた温度で反応させることによって得ることができる。
【００６９】
式３で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ７及びＲ８が上述の意味を有する化合物は、式４の相応の化合物と、プロペ−２−エノイルクロリドとを、不活性溶剤、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリルもしくはテトラヒドロフラン中で、好ましくは塩基、例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させることによって製造することができる。該反応は、好ましくは周囲温度で実施される。
【００７０】
式４で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ７及びＲ８が上述の意味を有する化合物は、式５の相応の化合物と、４位で活性化され、かつ１位で保護されたピペリジン誘導体、例えばｔ−ブチル ４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートもしくはｔ−ブチル ４−（メタンスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートとを、不活性溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−ピロリジン−２−オンもしくはジオキサン中で、強塩基、例えばナトリウムエトキシド、カリウム ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムの存在下で、かつ好ましくは高められた温度で、例えば８０〜１５０℃で反応させることによって製造することができる。
【００７１】
選択的に、式４で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ７及びＲ８が上述の意味を有する化合物は、式６の相応の化合物と、ピペリジン−４−イルヒドラジン二塩酸塩とを、メタノール／水溶剤系中で、好ましくは高められた温度で、特に使用される溶剤の沸点で反応させることによって製造することができる。
【００７２】
式５で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ７及びＲ８が上述の意味を有する化合物は、式６の好適に置換されたα，α−二置換されたβ−オキソベンゼンプロピオン酸エステルと、ヒドラジン水和物とを、好適な溶剤、例えばエタノールもしくはメタノールなどのアルコール中で、好ましくは高められた温度で、特に使用される溶剤の沸点で反応させることによって得ることができる。α，α−二置換されたβ−オキソベンゼンプロピオン酸エステルのエステルは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルエステルであってよい；特に、反応式１に示されるように、メチルエステルが好ましい。
【００７３】
式６で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ７及びＲ８が上述の意味を有する化合物は、式８で示され、その式中、Ｒ１が上述の意味を有する活性化された安息香酸誘導体と、式７で示され、その式中、Ｒ７及びＲ８が上述の意味を有するエステルとを、不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくは１−メチルピロリジン−２−オン中で、強塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミン、ブチルリチウムもしくは水素化ナトリウムの存在下で、低温で、好ましくは−４０℃未満で反応させることによって製造することができる。
【００７４】
式７の好適なエステルは、例えばメチル ２−メチルプロパノエート、メチル ２−メチルブタノエート、メチル ２−エチルブタノエート、メチル ２−メチルペンタノエート及びメチル シクロペンタンカルボキシレートである。
【００７５】
式７のエステルは、市販されているか、又は当該技術分野で公知の手順に従って得ることができる。
【００７６】
式８の活性化された安息香酸誘導体は、例えば国際特許出願Ｗ０９２／１２９６１号、Ｗ０９４／０２４６５号、Ｗ０９５／０１３３８号及びＷ０９６／０３３９９号に記載される手順に従って得ることができる。
【００７７】
式５の化合物についての代替的な合成経路は、欧州特許出願ＥＰ０１２６６５１号に記載されている。
【００７８】
【化１５】
0005529010.tif 000016
【００７９】
式１の化合物は、当該技術分野で公知の方法によって、更なる式１の化合物に変換することができる。例えば、
・  式１で示され、その式中、Ｒ９がチオモルホリン−１−オキシド−３，５−ジオン−４−イル環もしくはチオモルホリン−１，１−ジオキシド−３，５−ジオン−４−イル環である化合物は、式１で示され、その式中、Ｒ９がチオモルホリン−３，５−ジオン−４−イル環である化合物から、酸化反応によって、例えば酸化剤としてジクロロメタン中の３−クロロ過安息香酸を使用することによって製造することができる。
【００８０】
式１の化合物を製造する更なる可能性は、反応順序の最後に特定の置換基を導入するために、一時的な保護基を使用することである。この方法は、好ましくは、例えばＲ３置換基の位置に異なるアルコキシ基を導入するために使用することができる。実施例５、６及び７は、係る方法を使用して製造された；ここでは、Ｒ３位のヒドロキシル基のための一時的な保護基としてベンジル基が用いられる。
【００８１】
当業者には、多数の反応中心が出発化合物又は中間体化合物に存在する場合には、１つ以上の反応中心を反応が所望の反応中心だけで行われるように保護基で封鎖する必要があることもあることは知られている。実績のある多くの保護基の使用についての詳細な記載は、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ&Ｓｏｎｓ，１９９９，３ｒｄＥｄ又はＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００に見受けられる。
【００８２】
本発明による化合物は、自体公知の方法で、例えば真空中で溶剤を留去し、そして得られた残留物を適当な溶剤から再結晶させるか、又は慣用の精製法の１つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーを実施することによって単離及び精製される。
【００８３】
式４の化合物の塩及びその立体異性体の塩は、遊離の化合物を所望の酸又は塩基を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール、低分子量の脂肪族エステル、例えば酢酸エチルもしくは酢酸イソプロピル又は水）中に、又は所望の酸又は塩基がその後に添加される溶剤中に溶解させることによって得られる。酸又は塩基は、塩の調製において、一塩基性もしくは多塩基性の酸もしくは塩基のいずれであるかと、どの塩が所望されているかに依存して、等モルの定量比又はそれとは異なる比で使用することができる。塩は、塩のための非溶剤を用いる濾過、再沈殿、沈殿又は溶剤の蒸発によって得られる。得られた塩を、遊離の化合物に変換してよく、該化合物はまた塩に変換してもよい。このように、例えば工業的規模での製造においてプロセス産物として得ることができる製剤学的に非認容性の塩は、当業者に公知の方法によって製剤学的に認容性の塩に変換することができる。
【００８４】
本発明による化合物の純粋なジアステレオマー及び純粋なエナンチオマーは、例えば、不斉合成によって、合成においてキラル出発化合物を使用することによって、及び合成で得られたエナンチオマー混合物及びジアステレオマー混合物を分割することによって得ることができる。好ましくは、本発明の純粋なジアステレオマー化合物及び純粋なエナンチオマー化合物は、合成においてキラル出発化合物を使用することによって得られる。
【００８５】
エナンチオマー混合物及びジアステレオマー混合物は、純粋なエナンチオマー及び純粋なジアステレオマーへと、当業者に公知の方法によって分割することができる。好ましくは、ジアステレオマー混合物は、結晶化によって、特に分別結晶化もしくはクロマトグラフィーによって分離される。エナンチオマー混合物は、例えばキラル補助剤を用いてジアステレオマーを形成し、得られたジアステレオマーを分割し、そしてキラル補助剤を除去することによって分離することができる。キラル補助剤としては、例えばキラル酸を使用して、エナンチオマー塩基を分離することができ、そしてキラル塩基を使用して、エナンチオマー酸を、ジアステレオマー塩の形成を介して分離することができる。更に、ジアステレオマーエステルなどのジアステレオマー誘導体は、アルコールのエナンチオマー混合物もしくは酸のエナンチオマー混合物のそれぞれから、キラル酸もしくはキラルアルコールそれぞれをキラル補助剤として用いて形成させることができる。更に、ジアステレオマー錯体もしくはジアステレオマー包接体は、エナンチオマー混合物の分離のために使用することができる。選択的に、エナンチオマー混合物は、クロマトグラフィーにおいてキラル分離カラムを使用して分割することができる。エナンチオマーの単離のための別の好適な方法は、酵素的分離である。
【００８６】
当業者によって認識されるように、本発明は、本願に記載される特定の実施態様に制限されないが、特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨及び範囲内にある全ての変更を含む。
【００８７】
本願で引用した全ての特許、特許出願、文献、試験法及び他の文献は、参照をもって本願にその全体が開示されたものとする。
【００８８】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、それを制限するものではない。本発明による更なる化合物のうちその製造が明示的に記載されていないものは、同様に製造することができる。
【００８９】
実施例に挙げられる化合物並びにそれらの立体異性体は、本発明の好ましい実施態様を表す。
【００９０】
実施例
以下の略語を使用する：  ｍｉｎ：分、ｈ：時間、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＥＡ：酢酸エチル、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｍ．ｐ．：融点、ＲＴ：室温（２０〜２５℃）、ＭＳ：質量分析法及びｃａｌｃ．：計算値
【００９１】
最終生成物
１．  ４−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）モルホリン−３，５−ジオン
１．０ｇの２−［１−（クロロアセチル）ピペリジン−４−イル］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ａ１）、０．５ｇのモルホリン−３，５−ジオン及び１．０ｇのＫ2ＣＯ3を２０ｍｌのＤＭＦ中に入れて、それを８０〜１００℃で１７時間加熱する。ＤＭＦを真空中で除去し、そして残留物を７０ｍｌのＤＣＭ中に溶解させ、３０ｍｌの水及び２０ｍｌの０．５ＭのＨ2ＳＯ4で４回洗浄する。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮させる。表題生成物をジエチルエーテルから結晶化させる。
融点１５６〜１５７℃。
【００９２】
２．  １−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２，５−ジオン
７．４ｇの２−［１−（クロロアセチル）ピペリジン−４−イル］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ａ１）及び３．６ｇのスクシンイミドを、５０ｍｌの２−プロパノール中に懸濁させ、そして５０℃に加熱する。５．１ｇの炭酸カリウムを１時間の間で少しずつ添加する。炭酸カリウムを添加した後に、反応混合物を５０℃で３０分間撹拌し、次いで反応が完了するまで７５℃で３〜４時間撹拌する。７５℃で３〜４時間撹拌した後に、加熱を止め、該混合物をゆっくりと室温に冷却させる。１００ｍｌの水を添加し、該混合物を、室温で０．５時間撹拌し、そして結晶化された生成物を濾過する。生成物を真空乾燥器中で５０℃で乾燥させる。
融点２１８〜２２０℃。
【００９３】
３．  １−（２−｛４−［３−（３，４−ジエトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２，５−ジオン
実施例１について記載されるのと同様であるが、２−［１−（クロロアセチル）ピペリジン−４−イル］−５−（３，４−ジエトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ａ２）及びスクシンイミドを出発化合物として使用して製造する。
融点２１１〜２１３℃。
【００９４】
４．  １−［２−（４−｛３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピロリジン−２，５−ジオン
実施例１について記載されるのと同様であるが、２−［１−（クロロアセチル）ピペリジン−４−イル］−５−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ａ３）及びスクシンイミドを出発化合物として使用して製造する。
融点１０４〜１０９℃。
【００９５】
５．  １−［２−（４−｛３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピロリジン−２，５−ジオン
１ｇの１−（２−｛４−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２，５−ジオン（化合物Ａ４）、０．７ｇのブロモメチルシクロプロパン及び１ｇの炭酸カリウムを１００ｍｌのアセトニトリル中に入れた混合物を、８時間還流させ、その後に、溶剤を蒸発させる。残留物を水と酢酸エチルの間で分け、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてＥＡを蒸発させる。残留物を酢酸エチルから結晶化させる。
融点１２９〜１３１℃。
【００９６】
６．  １−［２−（４−｛３−［４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピロリジン−２，５−ジオン
実施例５について記載されるのと同様であるが、１−（２−｛４−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２，５−ジオン（化合物Ａ４）及び１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタンを出発化合物として使用して製造する。
融点１０１〜１０６℃。
【００９７】
７．  １−（２−｛４−［３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２，５−ジオン
実施例５について記載されるのと同様であるが、１−（２−｛４−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２，５−ジオン（化合物Ａ４）及びヨードエタンを出発化合物として使用して製造する。
融点１８６〜１８７℃。
【００９８】
８．  １−（２−｛４−［３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２，５−ジオン
実施例１について記載されるのと同様であるが、２−［１−（クロロアセチル）ピペリジン−４−イル］−５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ａ５）及びスクシンイミドを出発化合物として使用して製造する。
融点２１４〜２１５℃。
【００９９】
９．  １−（２−｛４−［３−（７−メトキシ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，１′−シクロペンタン］−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２，５−ジオン
実施例１について記載されるのと同様であるが、２−［１−（クロロアセチル）ピペリジン−４−イル］−５−（７−メトキシ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，１′−シクロペンタン］−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ａ６）及びスクシンイミドを出発化合物として使用して製造する。
融点２２０〜２２２℃。
【０１００】
１０．  １−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２，５−ジオン
表題化合物は、実施例１について記載されるのと同様であるが、２−［１−（クロロアセチル）ピペリジン−４−イル］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ａ７）及びスクシンイミドを出発化合物として使用して製造することができる。
【０１０１】
１１．  １−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２，５−ジオン
実施例１について記載されるのと同様であるが、２−［１−（クロロアセチル）ピペリジン−４−イル］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−４−プロピル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ａ８）及びスクシンイミドを出発化合物として使用して製造する。
融点１６７〜１６９℃。
【０１０２】
１２．  １−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エチル−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２，５−ジオン
実施例１について記載されるのと同様であるが、２−［１−（クロロアセチル）ピペリジン−４−イル］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エチル−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ａ９）及びスクシンイミドを出発化合物として使用して製造する。
融点１２１〜１２４℃。
【０１０３】
１３．  １−（２−｛４−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジアザスピロ［４．４］ノネ−３−エン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２，５−ジオン
実施例１について記載されるのと同様であるが、２−［１−（クロロアセチル）ピペリジン−４−イル］−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジアザスピロ［４．４］ノネ−３−エン−１−オン（化合物Ａ１０）及びスクシンイミドを出発化合物として使用して製造する。
融点１８６〜１８９℃。
【０１０４】
１４．  ２−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
実施例１について記載されるのと同様であるが、２−［１−（クロロアセチル）ピペリジン−４−イル］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ａ１）及びフタルイミドを出発化合物として使用して製造する。
融点２０９〜２１１℃。
【０１０５】
１５．  １−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２，６−ジオン
実施例１について記載されるのと同様であるが、２−［１−（クロロアセチル）ピペリジン−４−イル］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ａ１）及び２，６−ジオキソピペリジンを出発化合物として使用して製造する。
融点１４６〜１４９℃。
【０１０６】
１６．  ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−｛１−［（２−オキソピロリジン−１−イル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
０．５ｇの５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１）、０．２４ｇの（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）アセチルクロリド及び０．５ｍｌのトリエチルアミンを５０ｍｌのジクロロメタン中に入れた混合物を、３０分間撹拌し、そして引き続き水性炭酸ナトリウムで洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後に、溶剤を蒸発させ、そして残留物をカラムクロマトグラフィー［シリカ、酢酸エチル／メタノール：６：１（容量／容量）］によって精製する。ジエチルエーテルから結晶化させる。
融点１２５〜１３１℃。
【０１０７】
１７．  ４−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）チオモルホリン−３，５−ジオン
１ｇの５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−グリシルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｆ１）、０．３ｇのトリエチルアミン、０．３４ｇの２，６−ジオキソチオモルホリン及び０．８３ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩を５ｍｌのジクロロメタン中に入れた混合物を、封止されたキャップ中で１５０℃でマイクロ波中で１０分間加熱する。室温に冷却した後に、１００ｍｌのＤＣＭを添加し、そして得られた混合物を水で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶剤を蒸発させた後に、表題化合物を、カラムクロマトグラフィー［シリカ、酢酸エチル］によって精製する。表題化合物をジエチルエーテルから結晶化させる。
融点１２１〜１２４℃。
【０１０８】
１８．  ４−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）チオモルホリン−３，５−ジオン １，１−ジオキシド
０．５ｇの４−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）チオモルホリン−３，５−ジオン（化合物１７）を２０ｍｌのＤＣＭ中に溶かした溶液を０℃に冷却し；次いで０．５７ｇの３−クロロ過安息香酸を添加する。得られた混合物を、更に２０分間撹拌し、引き続き水性炭酸ナトリウムで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶剤を蒸発させる。表題化合物を酢酸エチルから結晶化させる。
融点１４６〜１４８℃。
【０１０９】
１９．  １−（３−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピロリジン−２，５−ジオン
１ｇの５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１）、０．５ｇのプロペ−２−エノイルクロリド及び１ｍｌのトリエチルアミンを１００ｍｌのＤＣＭ中に入れた混合物を、３０分間撹拌し、そして引き続き水性炭酸ナトリウムで洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後に、溶媒和物を蒸発させ；残留物をＤＭＦ中に溶解させ、１ｇの炭酸カリウム及び０．３ｇのスクシンイミドを添加し、そして得られた混合物を７０℃で４時間加熱する。溶剤を蒸発によって除去し；残留物をＥＡ中で溶解させ、そして水で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶剤を蒸発させた後に、表題化合物をジエチルエーテルから結晶化させる。
融点２０７〜２０９℃。
【０１１０】
２０．  １−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
０．５ｇの２−［１−（クロロアセチル）ピペリジン−４−イル］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ａ１）、０．１６ｇの１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン及び０．７ｇのＫ2ＣＯ3を２０ｍｌのアセトニトリル中に入れて、それを１０時間還流させる。アセトニトリルを真空中で除去し、そして残留物を７０ｍｌの酢酸エチル中に溶解させ、そして３０ｍｌの水で４回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮させる。表題生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール（４：１））によって単離する。
融点１７８℃。
【０１１１】
出発化合物
Ａ１．  ２−［１−（クロロアセチル）ピペリジン−４−イル］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
１５７．１ｇの５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１）を、１０００ｍｌのＤＣＭ及び１３０ｍｌのトリエチルアミン中に溶解させ、そして氷浴中で冷却する。７５ｇのクロロ酢酸無水物を２００ｍｌのＤＣＭ中に溶かした溶液を添加し、氷浴を取り除き、そして該混合物を、出発材料が消費されるまで（６０分）、室温で撹拌する。該反応混合物を、４００ｍｌの水、２００ｍｌの１ＭのＮａ2ＣＯ3（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。表題化合物をＥＡ中シリカゲル上での濾過によって精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させる。
融点１４６〜１４８℃。
【０１１２】
代替法：
４３０ｇの５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｂ１；合成代替法２）及び２１５ｇの炭酸カリウムを、６．５ｌのＤＣＭ中に懸濁させる。該混合物を加熱還流させ、そして１６２ｇのクロロアセチルクロリドを１時間の間で滴加する。該混合物を還流温度で５時間撹拌し、次いで３０ｇの炭酸カリウム及び更に３６ｇのクロロアセチルクロリドを添加する。１時間の還流での更なる反応時間後に、反応が完了する。１１６ｇの酢酸を該反応混合物へと１０分の間で添加し、次いで該混合物を２０℃に冷却し、そして冷却の間に３ｌの水を添加する。有機層を水層から分離し；該有機層を１．５ｌの水で２回洗浄する。合した水層を０．５ｌのＤＣＭで２回抽出する。有機層を合し、真空中で６ｌを留去する。次いで、２．５ｌのｔ−ブチルメチルエーテルを添加し、そして該溶液を真空中で結晶化が開始するまで濃縮する（約０．８リットルが留去される）。該懸濁液を冷却し、一晩撹拌する。該懸濁液を濾過し、固体を真空中で５０℃で乾燥させる。
融点１４６．５〜１４８．５℃。
【０１１３】
Ａ２．  ２−［１−（クロロアセチル）ピペリジン−４−イル］−５−（３，４−ジエトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例Ａ１について記載されるのと同様であるが、５−（３，４−ジエトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ２）及びクロロ酢酸無水物を出発化合物として使用して製造する。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  計算値：４３６  実測値：４３６
【０１１４】
Ａ３．  ２−［１−（クロロアセチル）ピペリジン−４−イル］−５−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例Ａ１について記載されるのと同様であるが、５−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ３）及びクロロ酢酸無水物を出発化合物として使用して製造する。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：  計算値：４８４  実測値：４８４
【０１１５】
Ａ４．  １−（２−｛４−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２，５−ジオン
工程３：  ５．５ｇの１−［２−（４−｛３−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピロリジン−２，５−ジオン（以下参照）、０．２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ及び３ｇのギ酸アンモニウムを１５０ｍｌのメタノール中に入れた混合物を、１０分間還流させる。室温に冷却した後に、該混合物をＨｙｆｌｏで濾過し、そして溶液を蒸発させる。残留物をＥＡで洗浄し、そして乾燥させる。
融点１３６〜１３９℃。
【０１１６】
工程２：  １−［２−（４−｛３−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピロリジン−２，５−ジオン
実施例１について記載されるのと同様であるが、５−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−［１−（クロロアセチル）ピペリジン−４−イル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（以下参照）及びスクシンイミドを出発化合物として使用して製造する。
融点２１２〜２１４℃。
【０１１７】
工程１：  ５−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−［１−（クロロアセチル）ピペリジン−４−イル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例Ａ１について記載されるのと同様であるが、５−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ４）及びクロロ酢酸無水物を出発化合物として使用して製造する。
融点９３〜９７℃。
【０１１８】
Ａ５．  ２−［１−（クロロアセチル）ピペリジン−４−イル］−５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例Ａ１について記載されるのと同様であるが、５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ５）及びクロロ酢酸無水物を出発化合物として使用して製造する。
融点２０５〜２０７℃。
【０１１９】
Ａ６．  ２−［１−（クロロアセチル）ピペリジン−４−イル］−５−（７−メトキシ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，１′−シクロペンタン］−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例Ａ１について記載されるのと同様であるが、５−（７−メトキシ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，１′−シクロペンタン］−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ６）及びクロロ酢酸無水物を出発化合物として使用して製造する。
融点２０８〜２１３℃。
【０１２０】
Ａ７．  ２−［１−（クロロアセチル）ピペリジン−４−イル］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、実施例Ａ１について記載されるのと同様であるが、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ７）及びクロロ酢酸無水物を出発化合物として使用して製造することができる。
【０１２１】
Ａ８．  ２−［１−（クロロアセチル）ピペリジン−４−イル］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−４−プロピル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例Ａ１について記載されるのと同様であるが、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−２−ピペリジン−４−イル−４−プロピル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ８）及びクロロ酢酸無水物を出発化合物として使用して製造する。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  計算値：４３６  実測値：４３６
【０１２２】
Ａ９．  ２−［１−（クロロアセチル）ピペリジン−４−イル］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エチル−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例Ａ１について記載されるのと同様であるが、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エチル−４−メチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ９）及びクロロ酢酸無水物を出発化合物として使用して製造する。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  計算値：４２２  実測値：４２２
【０１２３】
Ａ１０．  ２−［１−（クロロアセチル）ピペリジン−４−イル］−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジアザスピロ［４．４］ノネ−３−エン−１−オン
実施例Ａ１について記載されるのと同様であるが、４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−３−エン−１−オン塩酸塩（化合物Ｂ１０）及びクロロ酢酸無水物を出発化合物として使用して製造する。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  計算値：４３４  実測値：４３４
【０１２４】
Ｂ１．  ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
代替法１：  化合物Ｃ１から出発する表題化合物の製造：
２０ｇのＮａＨ（鉱油中６０％）を、５００ｍｌｎ無水ＤＭＦ中に乾燥窒素で覆って懸濁させる。１２４ｇの５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｃ１）を少しずつ添加し、そして室温で更に３０分間撹拌する。溶液は僅かに黄色になる。１６８ｇのｔ−ブチル ４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｅ１）を１５０ｍｌのＤＭＦ中に入れて、それを一回で添加し、そして該混合物を予熱された油浴（１４０℃）中に入れ、そして１．０時間加熱する。該混合物を５０℃に冷却し（トルエンスルホン酸ナトリウムの一部が結晶化する）、１０００ｍｌの水を添加し、そして該混合物を２００ｍｌの酢酸エチル（５回）で抽出する。合した有機層を、１００ｍｌの水（５回）、５０ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。得られた油状物を、３００ｍｌのエタノール中に溶解させ、そして３００ｍｌの１ＭのＨ2ＳＯ4を添加し、そして６０分間加熱還流させる。エタノールを真空中で除去し、２００ｍｌの水を添加し、１００ｍｌのＤＣＭ（５回）で洗浄する。水層を４０ｇのＮａＯＨで２５０ｍｌの水中で塩基性化させ、２００ｍｌのジクロロメタン（３回）で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。油状物を、３００ｍｌのエタノール中で３０ｍｌの濃塩酸と一緒に懸濁し、そしてそれが溶解するまで加熱する。氷中での冷却によって、沈殿が生じる。
融点２１７〜２２０℃。
【０１２５】
代替法２：  化合物Ｄ１から出発する５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの製造：
１０００ｇのメチル ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロパノエート（化合物Ｄ１）を、１０．５ｌのメタノール中に溶解させる。２５００ｇのピペリジン−４−イル−ヒドラジン二塩酸塩を４ｌの水中に溶解させ、それを迅速に添加する。該混合物を加熱還流させ、そして還流温度で４日間保つ。該反応混合物を２０℃に冷却し、１０ｌの水を添加し、次いでメタノールを真空中での蒸留によって除去する。水溶液を、一晩室温で静置する。該溶液を冷却し、そして水性の水酸化ナトリウム（ｃ＝１０モル／ｌ）（約２ｌ）を、４〜５時間の間で、温度を２０℃未満に保つことによって添加し、ｐＨは、１３より高いことが望ましい。生成物は、水酸化ナトリウムの添加の間に結晶化する。該混合物を１０℃で１時間撹拌し、フィルタープレスで濾過し、そして０．５ｌの水で洗浄する。生成物を循環空気乾燥機中で５０℃で乾燥させる。
融点１１９〜１２２℃。
【０１２６】
Ｂ２．  ５−（３，４−ジエトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
実施例Ｂ１（代替法１）に記載されるのと同様であるが、５−（３，４−ジエトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｃ２）及びｔ−ブチル ４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｅ１）を出発化合物として使用して製造する。
融点２２１〜２２４℃。
【０１２７】
Ｂ３．  ５−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
実施例Ｂ１（代替法１）に記載されるのと同様であるが、５−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｃ３）及びｔ−ブチル ４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｅ１）を出発化合物として使用して製造する。
融点２３６〜２３７℃。
【０１２８】
Ｂ４．  ５−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
実施例Ｂ１（代替法１）に記載されるのと同様であるが、５−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｃ４）及びｔ−ブチル ４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｅ１）を出発化合物として使用して製造する。
融点２４３℃（分解を伴う）。
【０１２９】
Ｂ５．  ５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
実施例Ｂ１（代替法１）に記載されるのと同様であるが、５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｃ５）及びｔ−ブチル ４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｅ１）を出発化合物として使用して製造する。
融点＞２６０℃。
【０１３０】
Ｂ６．  ５−（７−メトキシ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，１′−シクロペンタン］−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
実施例Ｂ１（代替法１）に記載されるのと同様であるが、５−（７−メトキシ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，１′−シクロペンタン］−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｃ６）及びｔ−ブチル ４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｅ１）を出発化合物として使用して製造する。
融点２１２℃（分解を伴う）。
【０１３１】
Ｂ７．  ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
実施例Ｂ１（代替法１）に記載されるのと同様であるが、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｃ７）及びｔ−ブチル ４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｅ１）を出発化合物として使用して製造する。
【０１３２】
Ｂ８．  ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−２−ピペリジン−４−イル−４−プロピル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
実施例Ｂ１（代替法１）に記載されるのと同様であるが、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−４−プロピル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｃ８）及びｔ−ブチル ４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｅ１）を出発化合物として使用して製造する。
融点１４７〜１５２℃。
【０１３３】
Ｂ９．  ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エチル−４−メチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
実施例Ｂ１（代替法１）に記載されるのと同様であるが、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エチル−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物Ｃ９）及びｔ−ブチル ４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｅ１）を出発化合物として使用して製造する。
融点２１４〜２１６℃。
【０１３４】
Ｂ１０．  ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジアザスピロ［４．４］ノネ−３−エン−１−オン
実施例Ｂ１（代替法１）に記載されるのと同様であるが、４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジアザスピロ［４．４］ノネ−３−エン−１−オン（化合物Ｃ１０）及びｔ−ブチル ４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｅ１）を出発化合物として使用して製造する。
融点２３５℃（分解を伴う）。
【０１３５】
Ｃ１．  ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
１９２ｇのメチル ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロパノエート（化合物Ｄ１）を、６００ｍｌのエタノール中に溶解させ、１４５ｍｌのヒドラジン水和物を添加し、そして該混合物を１７時間加熱還流させる。該混合物を真空中で濃縮し、４００ｍｌのエタノール中に再懸濁させ、そして再び濃縮する。固体を４００ｍｌのエタノール中で６０分間還流させ、室温に冷却し、そして濾過する。生成物を５０ｍｌのエタノールで洗浄し、引き続き１００ｍｌのジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で５０℃で乾燥させる。
融点１９３〜１９４℃。
【０１３６】
Ｃ２．  ５−（３，４−ジエトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例Ｃ１について記載したのと同様であるが、メチル ３−（３，４−ジエトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロパノエート（化合物Ｄ２）及びヒドラジン水和物を出発化合物として使用して製造する。
融点１２１〜１２２℃。
【０１３７】
Ｃ３．  ５−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例Ｃ１について記載したのと同様であるが、メチル ３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−３−オキソプロパノエート（化合物Ｄ３）及びヒドラジン水和物を出発化合物として使用して製造する。
融点８３〜８５℃。
【０１３８】
Ｃ４．  ５−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例Ｃ１について記載したのと同様であるが、メチル ３−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２，２−ジメチル−３−オキソプロパノエート（化合物Ｄ４）及びヒドラジン水和物を出発化合物として使用して製造する。
融点２０１〜２０６℃。
【０１３９】
Ｃ５．  ５−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
１．１ｇのジイソプロピルアミンを、５０ｍｌのＴＨＦ中に乾燥窒素で覆って溶解させ、そして０℃に冷却し、そして７．５ｍｌのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）を滴加する。次いで、該混合物をマイナス４０℃に、アセトン／Ｎ2浴を使用して冷却し、そして１．２ｇのメチル ２−メチルプロピオネートを添加する。得られた混合物を、マイナス４０℃で更に１５分間撹拌し、その後に、２．６ｇの７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−カルボニルクロリドを５０ｍｌのＴＨＦ中に溶解させて、それを６０分で滴加し、その間に、温度は−４０℃未満に保つ。冷却浴を取り除き、撹拌を室温で６０分間継続する。１０ｍｌの４Ｍの塩酸を添加し、ＴＨＦを真空中で除去し、そして水層を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液を、引き続き５０ｍｌの水、５０ｍｌの１Ｍの炭酸ナトリウム及び５０ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮させる。残留物をエタノール中に溶解させ、２．４ｇのヒドラジン水和物を添加し、そして得られた混合物を１８時間還流させる。室温に冷却した後に、沈殿物を濾別し、そして乾燥させる。
融点２０２〜２０５℃。
【０１４０】
Ｃ６．  ５−（７−メトキシ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，１′−シクロペンタン］−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例Ｃ５について記載したのと同様であるが、７−メトキシ−２，２−スピロシクロペンチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボニルクロリド、メチル ２−メチルプロパノエート及びヒドラジン水和物を出発化合物として使用して製造する。
融点２１４〜２１５℃。
【０１４１】
Ｃ７．  ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、実施例Ｃ５について記載したのと同様であるが、３，４−ジメトキシベンゾイルクロリド、メチル ２−エチルブタノエート及びヒドラジン水和物を出発化合物として使用して製造することができる。
【０１４２】
Ｃ８．  ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−４−プロピル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例Ｃ５について記載したのと同様であるが、３，４−ジメトキシベンゾイルクロリド、メチル ２−メチルペンタノエート及びヒドラジン水和物を出発化合物として使用して製造する。
融点１１９〜１２０℃。
【０１４３】
Ｃ９．  ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エチル−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例Ｃ５について記載したのと同様であるが、３，４−ジメトキシベンゾイルクロリド、メチル ２−メチルブタノエート及びヒドラジン水和物を出発化合物として使用して製造する。
融点１４５〜１４６℃。
【０１４４】
Ｃ１０．  ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジアザスピロ［４．４］ノネ−３−エン−１−オン
実施例Ｃ５について記載したのと同様であるが、３，４−ジメトキシベンゾイルクロリド、メチル シクロペンタンカルボキシレート及びヒドラジン水和物を出発化合物として使用して製造する。
融点２００〜２０２℃。
【０１４５】
Ｄ１．  メチル ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロパノエート
１２４ｍｌのジイソプロピルアミンを、５００ｍｌのＴＨＦ中に乾燥窒素で覆って溶解させ、そして０℃に冷却し、そして５５０ｍｌのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）を滴加する。次いで、該混合物をマイナス４０℃に、アセトン／Ｎ2浴を使用して冷却し、そして１００ｍｌのメチル ２−メチルプロパネートを添加する。得られた混合物を、マイナス４０℃で更に１５分間撹拌し、その後に、１６０．５ｇの３，４−ジメトキシベンゾイルクロリドを７５０ｍｌのＴＨＦ中に溶解させて、それを６０分で滴加し、その間に、温度は−４０℃未満に保つ。冷却浴を取り除き、撹拌を室温で６０分間継続する。１５０ｍｌの４Ｍの塩酸を添加し、そしてＴＨＦ層を分離し、１００ｍｌの水、２００ｍｌの１Ｍの炭酸ナトリウム及び１００ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。
【０１４６】
0005529010.tif 000017
【０１４７】
Ｄ２．  メチル ３−（３，４−ジエトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロパノエート
実施例Ｄ１について記載したのと同様であるが、メチル ２−メチルプロパノエート及び３，４−ジエトキシベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。
【０１４８】
0005529010.tif 000018
【０１４９】
Ｄ３．  メチル ３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−３−オキソプロパノエート
実施例Ｄ１について記載したのと同様であるが、メチル ２−メチルプロパノエート及び３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。
【０１５０】
0005529010.tif 000019
【０１５１】
Ｄ４．  メチル ３−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２，２−ジメチル−３−オキソプロパノエート
実施例Ｄ１について記載したのと同様であるが、メチル ２−メチルプロパノエート及び３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロリドを出発化合物として使用して製造する。
【０１５２】
0005529010.tif 000020
【０１５３】
Ｅ１．  ｔ−ブチル ４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ピペリジド−１−カルボキシレート
２０１ｇのｔ−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、１６０ｍｌのトリエチルアミン及び６．０ｇの４−ジメチルアミノ−ピリジンを、７５０ｍｌのＤＣＭ中に溶解させる。１９１ｇの４−トルエンスルホニルクロリドを添加し、そして該混合物を７時間還流させる。該混合物を、氷中で冷却し、そして１００ｍｌの１ＭのＨ2ＳＯ4で酸性化させ；有機層を３００ｍｌの水（２回）、２５０ｍｌの１ＭのＮａ2ＣＯ3溶液（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮する。
融点９８〜１０１℃。
【０１５４】
Ｆ１．  ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−グリシジルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
工程２：  ４ｇのｔ−ブチル （２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）カルバメート（以下参照）及び７ｍｌのトリフルオロ酢酸を５０ｍｌのジクロロメタン中に溶かした溶液を、室温で１６時間撹拌し、その後に、該混合物を水性炭酸ナトリウムで洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後に、塩酸をエーテル中に溶かした溶液を添加する。沈殿物を濾過分離し、そして乾燥させる。
融点７０〜７４℃。
【０１５５】
工程１：  ｔ−ブチル （２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）カルバメート５ｇの５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩（化合物Ｂ１）、１．９ｍｌのトリエチルアミン及び２．５ｇのＮ−ＢＯＣ−グリシンを２５ｍｌのＤＣＭ中に入れた混合物を、完全に溶解するまで（約１５分）撹拌する。３．９ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を添加し、そして得られた混合物を室温で３時間撹拌する。１Ｍの炭酸ナトリウムで洗浄した後に、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィー［シリカ、酢酸エチル］によって精製する。表題化合物をジエチルエーテルから結晶化させる。
融点１４６〜１４８℃。
【０１５６】
産業上利用性
本発明による式１の化合物及び式１の化合物の立体異性体は、以下に、本発明の化合物と呼称する。特に、本発明の化合物は、製剤学的に認容性である。
【０１５７】
本発明の化合物は、商業的利用を可能にする有用な薬理学的特性を有する。特に、タイプ４のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）インヒビターとして、これらは一方で気管支治療薬（拡張作用を原因とするが、その呼吸数又は呼吸力の増大作用をも原因とする気道障害の治療のため）として、そしてその血管拡張作用のため勃起不全の解除のために適しているが、他方では、特に疾患、特に例えば気道、皮膚、腸管、眼、ＣＮＳ及び関節の炎症状態の治療のために適当であり、これらはメディエーター、例えばヒスタミン、ＰＡＦ（血小板活性因子）、アラキドン酸代謝物、例えばロイコトリエン及びプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、α−インターフェロン、β−インターフェロン及びγ−インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）又は酸素フリーラジカル及びプロテアーゼによって媒介される。この関連において、本発明の化合物は、有用かつ所望の特性、例えば一般に高い選択性、低い毒性、優れた生物学的利用能（例えば良好な腸内吸収）、優れた治療ウインドウ、優れた薬物動態学（例えば半減期）、重大な副作用の不在と、それらの治療学的及び製剤学的な適性に関連した更なる有用な効果の点で優れている。
【０１５８】
従って、本発明は、更に、疾病、特に４型ホスホジエステラーゼの阻害によって緩和される疾病の治療もしくは予防における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１５９】
特に、本発明は、以下の疾病：急性及び慢性の気道疾患、例えば、それらに制限されないが、気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、肺高血圧症及び肺線維症；上部気道（咽頭、鼻）領域及び隣接領域（副鼻腔、目）でのアレルギー性及び／又は慢性の免疫不全性反応に基づく疾患、例えば、それらに制限されないが、アレルギー性鼻炎／アレルギー性副鼻腔炎、慢性鼻炎／慢性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎及び鼻ポリープ；皮膚病、特に増殖性、炎症性及びアレルギー性の皮膚病、例えば、それらに制限されないが、乾癬（尋常性）、中毒性湿疹及びアレルギー接触性湿疹、アトピー性皮膚炎（湿疹）、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門性器領域の痒み症、円形脱毛症、肥厚性瘢痕、円板状エリテマトーデス、ろ胞性及び広範囲の膿皮症、内因性及び外因性座瘡、酒土性座瘡及び他の増殖性、炎症性及びアレルギー性の皮膚疾患；ＴＮＦ及びロイコトリエン類の過剰放出に基づく疾患、例えばリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎及び他の関節炎状態などの関節炎型の疾患；線維疾患、例えば、それらに制限されないが、嚢胞性線維症、肺線維症、肝線維症及び腎線維症；ウイルス性、アルコール性もしくは薬物誘発型の急性劇症肝炎、脂肪肝（アルコール性及び非アルコール性の脂肪性肝炎）；免疫系の疾患、例えば、それらに制限されないが、ＡＩＤＳ、多発性硬化症、移植片対宿主反応、移植拒否反応；カヘキシー、癌カヘキシー、ＡＩＤＳカヘキシー；ショック症状、例えば、それらに制限されないが、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌性敗血症、トキシックショック症候群及びＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）；胃腸領域における全身性炎症、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎；ＰＤＥインヒビターによって治療することができる心臓疾患、例えば心不全；ＰＤＥインヒビターの組織弛緩作用により治療することができる疾患、例えば、勃起機能不全、腎臓結石もしくは腫瘍崩壊性作用（早期産の処置のため）に関連する腎臓及び尿管の疝痛；腎炎；尿崩症、真性糖尿病（Ｉ型及び特にＩＩ型）；癌（特にリンパ球系白血病及び骨髄性白血病）；骨粗鬆症；脳代謝阻害と関連する症状、例えば、それらに制限されないが、脳老化、老人性痴呆（アルツハイマー病）、パーキンソン病もしくは多発梗塞性痴呆に関連する記憶障害並びにまた中枢神経系の疾患、例えば、それらに制限されないが、鬱病、不安状態、脊髄損傷、精神分裂病もしくは動脈硬化性痴呆の治療もしくは予防において使用するための本発明の化合物に関する。
【０１６０】
好ましくは、更に、本発明は、以下の疾病：急性及び慢性の気道疾患、例えば気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ、肺高血圧症及び肺線維症；アレルギー性鼻炎；リウマチ様関節炎；皮膚病、例えば乾癬及びアトピー性皮膚炎（湿疹）；胃腸領域における炎症、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎並びに真性糖尿病（Ｉ型及び特にＩＩ型）の治療もしくは予防において使用するための本発明の化合物に関する。
【０１６１】
また、本発明は、本発明の化合物を、４型ホスホジエステラーゼを阻害する医薬組成物、特に４型ホスホジエステラーゼの阻害によって緩和される疾病の治療もしくは予防のための医薬組成物、好ましくは上記例示の疾病の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
【０１６２】
特に、本発明は、本発明の化合物を、急性もしくは慢性の気道疾患、例えば制限されないが、気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ、肺高血圧症もしくは肺線維症の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
【０１６３】
本発明は、また、本発明の化合物を、アレルギー性鼻炎の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
【０１６４】
更に、本発明は、本発明の化合物を、皮膚病、例えば、それらに制限されないが、乾癬もしくはアトピー性皮膚炎（湿疹）の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
【０１６５】
加えて、本発明は、本発明の化合物を、胃腸領域における炎症、例えば、それらに制限されないが、クローン病もしくは潰瘍性大腸炎の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
【０１６６】
同様に、本発明は、本発明の化合物を、真性糖尿病（Ｉ型及び特にＩＩ型）の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
【０１６７】
本発明は、更に、疾病の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０１６８】
特に、本発明は、前記の疾病の１つを治療もしくは予防するための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０１６９】
殊に、本発明は、４型ホスホジエステラーゼの阻害によって緩和される疾病を治療もしくは予防するための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０１７０】
好ましくは、本発明は、急性もしくは慢性の気道疾患、例えば気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ、肺高血圧症もしくは肺線維症の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０１７１】
本発明は、また、アレルギー性鼻炎の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０１７２】
更に、本発明は、好ましくは、皮膚病、例えば、それらに制限されないが、乾癬もしくはアトピー性皮膚炎（湿疹）の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０１７３】
加えて、本発明は、好ましくは、胃腸領域における病気、例えば、それらに制限されないが、クローン病もしくは潰瘍性大腸炎の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０１７４】
同様に、本発明は、好ましくは、真性糖尿病（Ｉ型及び特にＩＩ型）の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０１７５】
前記方法において、患者は、好ましくは、哺乳動物、より好ましくはヒトである。更に、前記方法において、少なくとも１種の本発明の化合物を使用することができる。好ましくは、１もしくは２種の本発明の化合物が使用され、より好ましくは、１種の本発明の化合物が使用される。
【０１７６】
本発明の特に好ましい一実施態様において、前記の疾患の１つの治療もしくは予防のための前記方法は、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の本発明による実施例の１つの化合物を投与することを含む。
【０１７７】
本発明は、更に、少なくとも１種の本発明の化合物と一緒に、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む医薬組成物に関する。
【０１７８】
好ましくは、該医薬組成物は、１もしくは２種の本発明の化合物を含む。より好ましくは、該医薬組成物は、１種の本発明の化合物を含む。
【０１７９】
特に好ましい本発明の一実施態様において、該医薬組成物は、本発明による実施例の１つの化合物と一緒に、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０１８０】
本発明は、更に、本発明による医薬組成物であって、４型ホスホジエステラーゼを阻害する、特に４型ホスホジエステラーゼの阻害によって緩和される疾病の治療もしくは予防のための、特に前記例示の疾病の治療もしくは予防のための医薬組成物に関する。
【０１８１】
本発明は、また、１つ以上の以下の疾病：急性及び慢性の気道疾患、例えば気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ、肺高血圧症及び肺線維症；アレルギー性鼻炎；リウマチ様関節炎；皮膚病、例えば乾癬及びアトピー性皮膚炎（湿疹）；及び胃腸領域における炎症、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎並びに真性糖尿病（Ｉ型及び特にＩＩ型）の治療もしくは予防のための、前記定義の本発明による医薬組成物を含む。
【０１８２】
治療されるべきもしくは予防されるべき特定の疾病によっては、その疾病を治療もしくは予防するのに通常投与される付加的な治療剤を、場合により本発明の化合物と一緒に同時投与してよい。
【０１８３】
好ましい一実施態様においては、本発明の少なくとも１種の化合物は、コルチコステロイド、抗コリン作動薬、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、Ｈ１受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、５型ホスホジエステラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、肺サーファクタント、抗生物質及び抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤と一緒に同時投与される。
【０１８４】
これに関して、"治療剤"は、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト類、Ｈ１受容体アンタゴニスト類、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト類、５型ホスホジエステラーゼインヒビター類、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター類、肺サーファクタント類、抗生物質類及び抗糖尿病薬類を、遊離化合物、その製剤学的に認容性の塩、それらの製剤学的に認容性の誘導体（例えばこれらに制限されないが、エステル誘導体、Ｎ−オキシドなど）、それらの溶媒和物（水和物）並びに前記化合物、塩、誘導体及び溶媒和物の立体異性体の形で含む。
【０１８５】
少なくとも１種の本発明の化合物と、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト類、Ｈ１受容体アンタゴニスト類、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト類、５型ホスホジエステラーゼインヒビター類、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター類、肺サーファクタント類、抗生物質類及び抗糖尿病薬類との同時投与は、固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツの形で行うことができる。
【０１８６】
"固定組合せ物"は、本発明の化合物及び同時投与することが意図された治療剤が１つの投与単位もしくは単独体で存在する組合せ物として定義される。固定組合せ物の一例は、本発明の化合物及び治療剤が同時投与のために混合されて存在する医薬組成物である。固定組合せ物のもう一つの例は、本発明の化合物及び治療化合物が混合されずに１つの投与単位中に存在する医薬組成物である。
【０１８７】
"非固定組合せ物"もしくは"キット・オブ・パーツ"は、本発明の化合物及び治療剤が１つより多くの投与単位中に存在する組合せ物として定義される。非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツにおいては、本発明の化合物及び治療化合物は、別々の製剤として提供される。それらは、包装されて、個別の組合せ物パッケージの部分として、組合せ療法において同時に、連続的にもしくは個別に使用するために一緒に存在してよい。本発明の化合物及び治療剤の連続的もしくは個別の投与の場合に、本発明の化合物は、治療剤の前もしくは後に投与することができる。
【０１８８】
非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツの本発明の化合物及び治療剤の製剤の種類は、同一であっても、類似であってもよく、すなわち、本発明の化合物と治療剤の両方は、個別の錠剤もしくはカプセル剤中に製剤化され、又は異なってもよく、すなわち、異なる投与形のために適合され、例えば本発明の化合物は、錠剤もしくはカプセル剤として製剤化され、かつ治療剤は、粉末、溶液もしくは懸濁液として製剤化される。
【０１８９】
従って、本発明は、加えて、少なくとも１種の本発明の化合物と、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト類、Ｈ１受容体アンタゴニスト類、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト類、５型ホスホジエステラーゼインヒビター類、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター類、肺サーファクタント類、抗生物質類及び抗糖尿病薬類からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤と、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤とを含む、固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツに関する。
【０１９０】
本発明の化合物及びコルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト類、Ｈ１受容体アンタゴニスト類、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト類、５型ホスホジエステラーゼインヒビター類、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター類、肺サーファクタント類、抗生物質類及び抗糖尿病薬類からなる群から選択される治療剤の前記の組合せ物は、特に、急性及び慢性の気道疾患の治療のために有用である。本発明の化合物及びコルチコステロイド類、Ｈ１受容体アンタゴニスト類及びロイコトリエン受容体アンタゴニスト類からなる群から選択される治療剤の組合せ物は、同様に、皮膚病の全身性もしくは局所性の治療のために有用である。本発明の化合物及び抗糖尿病薬の組合せ物は、真性糖尿病（Ｉ型及び特にＩＩ型）の治療のために有用である。
【０１９１】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、コルチコステロイド及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様においては、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びブデソニド、
本発明の化合物及びフルチカゾン、
本発明の化合物及びベクロメタゾン、
本発明の化合物及びモメタゾン、
本発明の化合物及びトリアムシノロンアセトニド、又は
本発明の化合物及びシクレソニド、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０１９２】
好ましい一実施態様において、フルチカゾンの製剤学的に認容性の塩は、フルチカゾン−１７−プロピオネートである。もう一つの好ましい実施態様において、ベクロメタゾンの製剤学的に認容性の塩は、ベクロメタゾンジプロピオネートである。好ましい一実施態様において、モメタゾンの製剤学的に認容性の塩は、モメタゾンフルケートである。
【０１９３】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、抗コリン作動薬及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物及びチオトロピウムブロミド、又は
本発明の化合物及びイプラトロピウムブロミド、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０１９４】
好ましい一実施態様においては、グリコピロニウムブロミドの立体異性体は、（Ｒ，Ｒ）−グリコピロニウムブロミドである。好ましい一実施態様においては、チオトロピウムブロミドは、その一水和物の形で使用される。
【０１９５】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様においては、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びサルブタモール、
本発明の化合物及びミルベテロール、
本発明の化合物及びインダカテロール、
本発明の化合物及びカルモテロール、
本発明の化合物及びサルメテロール、又は
本発明の化合物及びホルモテロール、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０１９６】
好ましい一実施態様において、サルブタモールの製剤学的に認容性の塩は、サルブタモール硫酸塩である。好ましい一実施態様において、ミルベテロールの製剤学的に認容性の塩は、ミルベテロール塩酸塩である。好ましい一実施態様において、カルモテロールの製剤学的に認容性の塩は、カルモテロール塩酸塩である。好ましい一実施態様において、サルメテロールの製剤学的に認容性の塩は、サルメテロールキシナホエートである。もう一つの好ましい実施態様においては、ホルモテロールの製剤学的に認容性の塩は、ホルモテロールヘミフマレート一水和物である。もう一つの好ましい実施態様において、ホルモテロールの立体異性体は、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールである。もう一つの好ましい実施態様において、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールの製剤学的に認容性の塩は、Ｒ，Ｒ−ホルモテロール Ｌ−酒石酸塩である。
【０１９７】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、Ｈ１受容体アンタゴニスト及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様においては、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びアゼラスチン、
本発明の化合物及びオロパタジン、
本発明の化合物及びロラタジン、
本発明の化合物及びデスロラタジン、又は
本発明の化合物及びセチリジン、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０１９８】
好ましい一実施態様において、アゼラスチンの製剤学的に認容性の塩は、アゼラスチン塩酸塩である。好ましい一実施態様において、オラパタジンの製剤学的に認容性の塩は、オラパタジン塩酸塩である。好ましい一実施態様において、セチリジンの製剤学的に認容性の塩は、セチリジン二塩酸塩である。好ましい一実施態様において、セチリジンの立体異性体は、レボセチリジンである。好ましいもう一つの実施態様において、レボセチリジンの製剤学的に認容性の塩は、レボセチリジン二塩酸塩である。
【０１９９】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びモンテルカスト、
本発明の化合物及びプランルカスト、
本発明の化合物及びザフィルルカスト、又は
本発明の化合物及びジレウトン、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０２００】
好ましい一実施態様において、モンテルカストの製剤学的に認容性の塩は、モンテルカストナトリウムである。好ましい一実施態様においては、プランルカストは、その一水和物の形で使用される。
【０２０１】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、５型ホスホジエステラーゼインヒビター及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様においては、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びシルデナフィル、
本発明の化合物及びバルデナフィル、
本発明の化合物及びタダラフィル、
本発明の化合物及びウデナフィル、又は
本発明の化合物及びアバナフィル、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０２０２】
もう一つの好ましい実施態様において、シルデナフィルの製剤学的に認容性の塩は、シルデナフィルヘミシトレート、シルデナフィルシトレート及びシルデナフィルメシレートであり；特に好ましくは、シルデナフィルのクエン酸塩である。もう一つの好ましい実施態様において、バルデナフィルの製剤学的に認容性の塩は、バルデナフィル塩酸塩もしくはバルデナフィル二塩酸塩である。好ましいもう一つの実施態様において、アバナフィルの製剤学的に認容性の塩は、アバナフィルベシレートである。
【０２０３】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びロバスタチン、
本発明の化合物及びプラバスタチン、
本発明の化合物及びシムバスタチン、
本発明の化合物及びアトルバスタチン、
本発明の化合物及びフルバスタチン、
本発明の化合物及びロスバスタチン、
本発明の化合物及びピタバスタチン、
本発明の化合物及びベルバスタチン、
本発明の化合物及びダルバスタチン、又は
本発明の化合物及びグレンバスタチン、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０２０４】
好ましい一実施態様においては、プラバスタチンの製剤学的に認容性の塩は、プラバスタチンのカリウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩及びヘミカルシウム塩である。プラバスタチンの特に好ましい製剤学的に認容性の塩は、プラバスタチンのナトリウム塩である。好ましい一実施態様においては、シムバスタチンの製剤学的に認容性の塩は、シムバスタチンのナトリウム塩である。好ましい一実施態様においては、アトルバスタチンの製剤学的に認容性の塩は、アトルバスタチンのカリウム塩、ナトリウム塩及びヘミカルシウム塩である。アトルバスタチンの特に好ましい製剤学的に認容性の塩は、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩である。アトルバスタチンの水和物のための一例としては、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩の三水和物及びセスキ水和物を挙げることができる。好ましい一実施態様においては、フルバスタチンの製剤学的に認容性の塩は、フルバスタチンのナトリウム塩である。好ましい一実施態様においては、ロスバスタチンの製剤学的に認容性の塩は、ロスバスタチンのカリウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、ヘミマグネシウム塩及びヘミカルシウム塩である。ロスバスタチンの特に好ましい製剤学的に認容性の塩は、ロスバスタチンのヘミカルシウム塩である。ロスバスタチンのもう一つの特に好ましい製剤学的に認容性の塩は、ロスバスタチンのナトリウム塩である。好ましい一実施態様においては、ピタバスタチンの製剤学的に認容性の塩は、ピタバスタチンのカリウム塩、ナトリウム塩及びヘミカルシウム塩である。ピタバスタチンの特に好ましい製剤学的に認容性の塩は、ピタバスタチンのヘミカルシウム塩である。
【０２０５】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、肺サーファクタント及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物とルスプルチド、
本発明の化合物とポラクタントアルファ、
本発明の化合物とシナプルチド、
本発明の化合物とベラクタント、
本発明の化合物とボバクタント、
本発明の化合物とコルホスセリルパルミテート、
本発明の化合物とサーファクタントＴＡ、又は
本発明の化合物とカルファクタント、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の塩を含む。
【０２０６】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、抗生物質及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様においては、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びアモキシシリン、
本発明の化合物及びアンピシリン、
本発明の化合物及びレボフロキサシン、
本発明の化合物及びクラリスロマイシン、
本発明の化合物及びシプロフロキサシン、
本発明の化合物及びテリスロマイシン、又は
本発明の化合物及びアジスロマイシン、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０２０７】
好ましいもう一つの実施態様においては、アモキシシリンは、その三水和物の形で使用される。もう一つの好ましい実施態様においては、アンピシリンは、その三水和物の形で使用される。もう一つの好ましい実施態様において、アンピシリンの製剤学的に認容性の塩は、アンピシリンナトリウムである。もう一つの好ましい実施態様においては、レボフロキサシンは、そのヘミ水和物の形で使用される。もう一つの好ましい実施態様において、シプロフロキサシンの製剤学的に認容性の塩は、シプロフロキサシン塩酸塩一水和物である。もう一つの好ましい実施態様においては、アジスロマイシンは、その一水和物の形で使用される。
【０２０８】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、コルチコステロイド、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物、ブデソニド及びサルブタモール、
本発明の化合物、ブデソニド及びミルベテロール、
本発明の化合物、ブデソニド及びインダカテロール、
本発明の化合物、ブデソニド及びカルモテロール、
本発明の化合物、ブデソニド及びサルメテロール、
本発明の化合物、ブデソニド及びホルモテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びサルブタモール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びミルベテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びインダカテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びカルモテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びサルメテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びホルモテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びサルブタモール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びミルベテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びインダカテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びカルモテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びサルメテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びホルモテロール、
本発明の化合物、モメタゾン及びサルブタモール、
本発明の化合物、モメタゾン及びミルベテロール、
本発明の化合物、モメタゾン及びインダカテロール、
本発明の化合物、モメタゾン及びカルモテロール、
本発明の化合物、モメタゾン及びサルメテロール、
本発明の化合物、モメタゾン及びホルモテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びサルブタモール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びミルベテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びインダカテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びカルモテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びサルメテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びホルモテロール、
本発明の化合物、シクレソニド及びサルブタモール、
本発明の化合物、シクレソニド及びミルベテロール、
本発明の化合物、シクレソニド及びインダカテロール、
本発明の化合物、シクレソニド及びカルモテロール、
本発明の化合物、シクレソニド及びサルメテロール、又は
本発明の化合物、シクレソニド及びホルモテロール、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０２０９】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、抗コリン作動薬及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物、サルブタモール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、サルブタモール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、サルブタモール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、サルブタモール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ミルベテロール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、ミルベテロール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、ミルベテロール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ミルベテロール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、サルメテロール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、サルメテロール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、サルメテロール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、サルメテロール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ホルモテロール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、ホルモテロール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、ホルモテロール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ホルモテロール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、インダカテロール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、インダカテロール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、インダカテロール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、インダカテロール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、カルモテロール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、カルモテロール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、カルモテロール及びチオトロピウムブロミド、又は
本発明の化合物、カルモテロール及びイプラトロピウムブロミド、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０２１０】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、コルチコステロイド、抗コリン作動薬及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物、ブデソニド及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、ブデソニド及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、ブデソニド及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ブデソニド及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、フルチカゾン及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、フルチカゾン及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、フルチカゾン及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、フルチカゾン及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、モメタゾン及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、モメタゾン及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、モメタゾン及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、モメタゾン及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、シクレソニド及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、シクレソニド及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、シクレソニド及びチオトロピウムブロミド、又は
本発明の化合物、シクレソニド及びイプラトロピウムブロミド、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０２１１】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、抗糖尿病薬及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びメトホルミン、
本発明の化合物及びカルブタミド、
本発明の化合物及びトルブタミド、
本発明の化合物及びグリボルヌリド、
本発明の化合物及びグリベンクラミド、
本発明の化合物及びグリメピリド、
本発明の化合物及びグリキドン、
本発明の化合物及びグリソキセピド、
本発明の化合物及びレパグリニド、
本発明の化合物及びロシグリタゾン、
本発明の化合物及びピオグリタゾン、
本発明の化合物及びリボグリタゾン、
本発明の化合物及びエキセナチド、
本発明の化合物及びアルビグルチド、
本発明の化合物及びリラグルチド、
本発明の化合物及びシタグリプチン、
本発明の化合物及びサキサグリプチン、
本発明の化合物及びビルダグリプチン、又は
本発明の化合物及びデナグリプチン、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０２１２】
好ましい一実施態様においては、メトホルミンの製剤学的に認容性の塩は、メトホルミンの塩酸塩である。好ましい一実施態様においては、トルブタミドの製剤学的に認容性の塩は、トルブタミドのナトリウム塩である。好ましい一実施態様においては、グリキドンの製剤学的に認容性の塩は、グリキドンのナトリウム塩である。好ましい一実施態様においては、ロシグリタゾンの製剤学的に認容性の塩は、ロシグリタゾンのマレイン酸塩である。好ましい一実施態様においては、ピオグリタゾンの製剤学的に認容性の塩は、ピオグリタゾンの二塩酸塩である。好ましいもう一つの実施態様においては、リボグリタゾンの製剤学的に認容性の塩は、リボグリタゾンの塩酸塩である。好ましいもう一つの実施態様においては、シタグリプチンの製剤学的に認容性の塩は、シタグリプチンのリン酸塩である。
【０２１３】
本発明による医薬組成物は、好ましくは、本発明の１もしくは複数の化合物を、０．１〜９９．９質量％、より好ましくは５〜９５質量％、特に２０〜８０質量％の全量で含有する。少なくとも１種の本発明の化合物と、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト類、Ｈ１受容体アンタゴニスト類、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト類、５型ホスホジエステラーゼインヒビター類、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター類、肺サーファクタント類、抗生物質類及び抗糖尿病薬類からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤とを、固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツの形で同時投与する場合に、それぞれの医薬組成物／製剤中の本発明の化合物及び前記治療剤の全量は、好ましくは、０．１〜９９．９質量％、より好ましくは５〜９５質量％、特に２０〜８０質量％範囲にあるが、但し、本発明の化合物及び治療剤の全量は、１００質量％を超過しない。好ましくは、本発明の少なくとも１種の化合物及び少なくとも１種の治療剤は、医薬組成物／製剤中に、１０００：１〜１：１０００の質量比で存在する。
【０２１４】
製剤学的に認容性の助剤として、医薬組成物／製剤の製造に適していることが知られる任意の助剤を使用することができる。その例は、これらに制限されないが、溶剤、賦形剤、分散剤、乳化剤、溶解剤、ゲル形成剤、軟膏基剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、担体、充填剤、結合剤、増粘剤、錯形成剤、崩壊剤、緩衝剤、透過促進剤、ポリマー、滑沢剤、被覆剤、噴射剤、浸透圧調整剤、界面活性剤、着色剤、フレーバー、甘味料及び色素を含む。特に、所望の配合及び所望の投与様式に適した型の助剤が使用される。
【０２１５】
医薬組成物／製剤は、例えば錠剤、被覆錠剤（糖剤）、丸剤、カシェ剤、カプセル剤（カプレット剤）、顆粒剤、粉剤、坐剤、液剤（例えば、制限されないが、滅菌溶液）、エマルジョン剤、懸濁液剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、油剤、ゲル剤、スプレー剤及びパッチ剤（例えば、制限されないが、経皮治療系）に"製剤"することができる。付加的に、該医薬組成物は、例えばリポソーム送達システム、本発明の化合物がモノクローナル抗体に結合されたシステム及び本発明の化合物がポリマー（例えばこれらに制限されないが可溶性もしくは生分解性のポリマー）に結合されたシステムとして製造することができる。
【０２１６】
該医薬組成物／製剤は、当業者に公知のようにして、例えば溶解、混合、造粒、糖剤製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、閉じ込め又は凍結乾燥の方法によって製造することができる。
【０２１７】
選択される製剤は、とりわけ医薬組成物の投与形路に依存する。本発明の医薬組成物／製剤は、任意の好適な経路によって、例えば経口、舌下、頬内、静脈内、動脈内、筋内、皮下、皮内、局所、経皮、鼻内、眼内、腹腔内、胸骨内、歯冠内、経尿道、直腸内又は膣内の投与によって、吸入又は吹込によって投与することができる。本発明の化合物の経口投与が好ましい。
【０２１８】
少なくとも１種の本発明の化合物と、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト類、Ｈ１受容体アンタゴニスト類、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト類、５型ホスホジエステラーゼインヒビター類、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター類、肺サーファクタント類、抗生物質類及び抗糖尿病薬類からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤とを含む非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツの場合に、本発明の化合物及び治療剤は、同じ経路によって投与でき、例えば制限されないが、本発明の化合物を、経口で投与し、かつ治療剤を吸入もしくは吹込によって投与することができる。
【０２１９】
経口投与のためには、錠剤、被覆錠剤（糖剤）、丸剤、カシェ剤、カプセル剤（カプレット剤）、顆粒剤、液剤、エマルジョン剤及び懸濁液剤が、例えば適している。特に、前記の製剤は、例えば腸溶形、速放形、遅延放出形、反復投与放出形、持続放出形又は徐放形であるように適合させることができる。前記の剤形は、例えば錠剤の被覆によって、異なる条件（例えばｐＨ条件）下に崩壊する層により分離された幾つかのコンパートメントに錠剤を分けることによって、又は本発明の化合物と生分解性ポリマーとを組み合わせることによって得ることができる。
【０２２０】
吸入もしくは吹込による投与は、有利にはエーロゾルを用いることによってなされる。エーロゾルは、液体−気体分散物、固体−気体分散物又は液体／固体混合物−気体分散物である。
【０２２１】
エーロゾルは、エーロゾル生成装置、例えば乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、加圧式定量噴霧式吸入器（ＰＭＤＩ）及びネブライザーを用いることによって生成させることができる。投与されるべき化合物の種類に応じて、エーロゾル生成装置は、該化合物を、粉末、溶液もしくは分散液の形で含有してよい。粉末は、例えば以下の助剤：担体、安定剤及び充填剤の１種以上を含有してよい。溶液は、溶剤の他に、例えば以下の助剤：噴射剤、溶解剤（助溶剤）、界面活性剤、安定剤、緩衝剤、浸透圧調整剤、保存剤及びフレーバーの１種以上を含有してよい。分散液は、分散剤の他に、たとえば以下の助剤：噴射剤、界面活性剤、安定剤、緩衝剤、保存剤及びフレーバーの１種以上を含有してよい。担体の例は、これらに制限されないが、糖類、例えばラクトース及びグルコースを含む。噴射剤の例は、これらに制限されないが、フルオロハイドロカーボン、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン及び１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンを含む。
【０２２２】
エーロゾル粒子（固体、液体又は固体／液体粒子）の粒径は、有利には１００μｍ未満、より有利にはその粒径は、０．５〜１０μｍの範囲、特に２〜６μｍの範囲にある（Ｄ５０値、レーザ回折により測定される）。
【０２２３】
吸入投与に使用できる特定のエーロゾル生成装置は、これらに制限されないが、Ｃｙｃｌｏｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）、Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｎｏｖｏｌｉｚｅｒ（登録商標）、Ｅａｓｙｈａｌｅｒ（登録商標）、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（登録商標）、Ｊｅｔｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）、Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ（登録商標）及びＭｙｓｔｉｃ（登録商標）の型の吸入器を含む。エーロゾル生成装置は、吸入効率の改善のために、スペーサ又はエキスパンダ、例えばＡｅｒｏｃｈａｍｂｅｒ（登録商標）、Ｎｅｂｕｌａｔｏｒ（登録商標）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（登録商標）及びＲｏｎｄｏ（登録商標）と組み合わせることができる。
【０２２４】
局所投与の場合に、好適な医薬製剤は、例えば軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、粉剤、液剤、エマルジョン剤、懸濁液剤、油剤、スプレー剤及びパッチ剤（例えば、制限されないが、経皮治療系）である。
【０２２５】
非経口の投与様式、例えば静脈内、動脈内、筋内、皮下、皮内、腹腔内及び胸骨内の投与のためには、有利には液剤（例えば、制限されないが、滅菌溶液、等張溶液）が使用される。これらは、有利には、注射又は点滴の技術によって投与される。
【０２２６】
経鼻投与の場合に、例えば小滴形で適用されるスプレー剤及び液剤が好ましい製剤である。
【０２２７】
眼内投与のためには、小滴形で適用される液剤、ゲル剤及び軟膏剤が例示される製剤である。
【０２２８】
一般に、本発明による医薬組成物は、本発明の化合物の用量が４型ホスホジエステラーゼインヒビターに慣用の範囲であるように投与することができる。特に、一日当たり０．０１〜２５０ｍｇの範囲での、好ましくは０．０５〜１００ｍｇの範囲での、より好ましくは０．０５〜１０ｍｇの範囲での本発明の化合物の用量は、体重７０ｋｇを有する平均成人患者のために好ましい。これに関して、用量は、使用される特定の化合物、治療される種、治療される被験体の年齢、体重、全体的な健康、投与の様式及び時間、排泄速度、治療されるべき疾病の重度及び薬剤の組み合わせに依存することを留意すべきである。
【０２２９】
少なくとも１種の本発明の化合物と、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト類、Ｈ１受容体アンタゴニスト類、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト類、５型ホスホジエステラーゼインヒビター類、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター類、肺サーファクタント類、抗生物質類及び抗糖尿病薬類からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤とを、固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツの形で同時投与する場合に、本発明の化合物の用量並びに治療剤の用量は、単独療法に慣用の範囲であり、その際、恐らくは、個々の作用であって、互いに良い影響を及ぼしかつ強化する作用のため、本発明の化合物と治療剤との同時投与の場合にそれぞれの用量を低下させることができる。
【０２３０】
本発明の医薬組成物は、１日当たり単一投与で又は複数のサブドーズで、例えば１日あたり２〜４回投与で投与することができる。該医薬組成物の単独投与単位は、例えば０．０１ｍｇ〜２５０ｍｇ、好ましくは０．０５ｍｇ〜１００ｍｇ、より好ましくは０．０５〜１０ｍｇの本発明の化合物を含有してよい。
【０２３１】
少なくとも１種の本発明の化合物と、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト類、Ｈ１受容体アンタゴニスト類、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト類、５型ホスホジエステラーゼインヒビター類、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター類、肺サーファクタント類、抗生物質類及び抗糖尿病薬類からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤とを、固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツの形で同時投与する場合に、それぞれの医薬組成物／製剤は、例えば０．０１ｍｇ〜２５０ｍｇ、好ましくは０．０５ｍｇ〜１００ｍｇ、より好ましくは０．０５〜１０ｍｇの本発明の化合物及び／又は例えば０．０１ｍｇ〜４０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜２０００ｍｇ、より好ましくは０．５ｍｇ〜１０００ｍｇ、最も好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの治療剤を含有してよい。
【０２３２】
更に、該医薬組成物／製剤は、隔週投与、隔月投与もしくはさらにより少ない投与へと、例えばインプラント、例えば皮下インプラントもしくは筋内インプラントを使用することによって、本発明の化合物を難溶性塩の形で使用することによって、又は本発明の化合物をポリマーと結合させて使用することによって適合することができる。一日あたりの単独投与での医薬組成物／製剤の投与が好ましい。
【０２３３】
生物学的調査
セカンドメッセンジャーのサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）は炎症細胞及び免疫応答を担う細胞の阻害に関してよく知られている。ＰＤＥ４補酵素は免疫疾患の開始及び伝播に関連する細胞において広範に発現され（Ｈ Ｔｅｎｏｒ ａｎｄ Ｃ Ｓｃｈｕｄｔ，ｉｎ "Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔａｒａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ"，２１−４０，"Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ"，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９９６）、かつその阻害は細胞内ｃＡＭＰ濃度の増大をもたらし、従って細胞活性の阻害をもたらす（ＪＥ Ｓｏｕｎｅｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４７：１２７−１６２，２０００）。
【０２３４】
種々の動物モデルにおけるインビボでのＰＤＥ４インヒビターの抗炎症能力が記載されている（ＭＭ Ｔｅｉｘｅｉｒａ，ＴｉＰＳ １８：１６４−１７０，１９９７）。細胞レベルでの（インビボ）ＰＤＥ４阻害の調査のために、多くの種々の前炎症反応を測定できる。例は好中性（Ｃ Ｓｃｈｕｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３４４：６８２−６９０，１９９１）又は好酸性（Ａ Ｈａｔｚｅｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １１４：８２１−８３１，１９９５）の顆粒球のスーパーオキシド産生であり、これはルミノールで増強される化学発光として、又は単球、マクロファージ又は樹状細胞における腫瘍壊死因子αの合成として測定できる（Ｇａｎｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １２１：２２１−２３１，１９９７，ａｎｄ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒａｐ １２：３７７−３８６，１９９９）。更にＰＤＥ４インヒビターの免疫調節能力はサイトカイン合成又は増殖のようなＴ細胞応答の阻害から明らかである（ＤＭ Ｅｓｓａｙａｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ５７：９６５−９７３，１９９９）。前記の前炎症メディエーターの分泌を阻害する物質はＰＤＥ４を阻害する物質である。従って本発明による化合物によるＰＤＥ４阻害は炎症プロセス抑制の主要な指標である。
【０２３５】
ＰＤＥ４活性の阻害の測定方法
ＰＤＥ４Ｂ１（ＧＢ番号Ｌ２０９６６）はＭ．Ｃｏｎｔｉ教授（スタンフォード大学、米国）の寄贈である。元のプラスミド（ｐＣＭＶ５）からプライマーＲｂ１８（５′−ＣＡＧＡＣＡＴＣＣＴＡＡＧＡＧＧＧＧＡＴ−３′）及びＲｂ１０（５′−ＡＧＡＧＧＧＧＧＡＴＴＡＴＧＴＡＴＣＣＡＣ−３′）を用いるＰＣＲを介して増幅させ、そしてｐＣＲ−Ｂａｃベクター（インビトロジェン、フローニンゲン、ＮＬ）中にクローニングした。
【０２３６】
組み換えバキュウロウイルスをＳＦ９昆虫細胞で相同組み換えによって作成した。発現プラスミドを標準的プロトコール（ファーミンジェン、ハンブルク）を使用してＢａｃｕｌｏ−Ｇｏｌｄ ＤＮＡ（ファーミンジェン、ハンブルク）と一緒に同時トランスフェクションさせた。野生型のウイルス不含の組み換えウイルス上清をプラークアッセイ法を用いて選択した。次いで、高力価のウイルス上清を３回増幅することによって製造した。ＰＤＥ４Ｂ１を、無血清培地Ｉｎｓｅｃｔ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｓｆ９−Ｓ２（ＰＡＡ，Ｐａｓｃｈｉｎｇ，オーストリア）中で、１〜１０の間のＭＯＩ（感染多重度）で２×１０6細胞／ｍｌを感染させることによってＳＦ２１細胞中で発現させた。該細胞を２８℃で４８〜７２時間培養し、次いでこれらの細胞を１０００ｇ及び４℃で５〜１０分間かけてペレット化した。
【０２３７】
ＳＦ２１昆虫細胞を約１０7細胞／ｍｌの濃度で氷冷（４℃）均質化バッファー（２０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．２、以下のものを含有する：１４０ｍＭのＮａＣｌ、３．８ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ2、１０ｍＭのβ−メルカプトエタノール、２ｍＭのベンズアミジン、０．４ｍＭのＰｅｆａｂｌｏｃｋ、１０μＭのロイペプチン、１０μＭのペプスタチンＡ、５μＭのトリプシンインヒビター）中で再懸濁させ、そして超音波により破砕させた。均質物を次いで１０００×ｇで１０分間遠心分離し、そして上清を引き続きの使用まで−８０℃で貯蔵した（以下参照）。タンパク質含量をブラッドフォード法（ＢｉｏＲａｄ、ミュンヘン）によってスタンダードとしてＢＳＡを用いて測定した。
【０２３８】
ＰＤＥ４Ｂ１の活性を、アマシャムバイオサイエンス社（手順説明書"ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ［３Ｈ］ｃＡＭＰ ＳＰＡ ｅｎｚｙｍｅ ａｓｓａｙ，ｃｏｄｅ ＴＲＫＱ ７０９０"を参照のこと）によって提供された改変されたＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）試験において本発明による化合物によって、９６ウェルのマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）中で実施して阻害する。試験容量は１００μｌであり、これは２０ｍＭのＴｒｉｓバッファー（ｐＨ７．４）、０．１ｍｇのＢＳＡ／ｍｌ、５ｍＭのＭｇ2+、０．５μＭのｃＡＭＰ（約５００００ｃｐｍの［3Ｈ］ｃＡＭＰを含む）、１μＭのそれぞれのＤＭＳＯ中希釈物及び効率的な組み換えＰＤＥ（１０００×ｇ上清、上記参照）を含有し、１０〜２０％のｃＡＭＰが前記の試験条件下に変換されることを保証した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度（１％ｖ／ｖ）は実質的に調査されるＰＤＥの活性に影響を及ぼさない。３７℃で５分間プレインキュベートした後に、基質（ｃＡＭＰ）を添加することによって反応を開始させ、そしてアッセイ物を更に１５分間インキュベートし、次いでＳＰＡビーズ（５０μｌ）を添加することによって反応を停止させた。製造元の説明に従って、ＳＰＡビーズを事前に水中に再懸濁させるが、次いで水中で１：３（ｖ／ｖ）に希釈し、希釈された溶液も３ｍＭのＩＢＭＸを含有し、それによりＰＤＥ活性の完全な停止を保証した。該ビーズが沈殿した後に（＞３０分）、ＭＴＰの分析を市販のルミネッセンス検出装置において行う。化合物のＰＤＥ４Ｂ１活性の阻害についての相応のＩＣ50値を濃度−作用曲線から非線形回帰によって測定する。
【０２３９】
本発明による化合物について測定された阻害値は以下の第１表からわかり、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【０２４０】
第１表
ＰＤＥ４活性の阻害［−ｌｏｇＩＣ50（モル／ｌ）として測定した］
【表１】
0005529010.tif 000021