(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
【化１】
0005630868.tif 000088
［式中、各置換基は以下のように定義される。
Ａは、
Ａ１から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリル基を示す。
３−１０員環ヘテロシクリル基は、
アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、１，４−ジオキサ
ニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、１、４−ジアゼパニル基、ピロリル基、チアゾ
イル基、ピリジル基、テトラヒドロピリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロ
フラニル基、テトラヒドロイソキノリル基及びデカヒドロイソキノリル基からなる群から
選択される基を示す。
Ａ１：
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、ジＣ１−Ｃ６アル
キルカルバモイル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールオキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールカルボニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルオキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルカルボニル基
Ａ２：
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、ジＣ１−Ｃ６アル
キルカルバモイル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６シクロアルキル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、
ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、
ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルカルボニル基
、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルスルホニル基
Ａ３：
ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６
アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミ
ノ基、３−１０員環ヘテロシクリル基、３−１０員環ヘテロシクリルオキシ基、カルバモ
イル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基
Ｂは、以下の置換基群から選択されるいずれか１の置換基を示す。
Ｂ１から選択される基で置換されていてもよいアミノ基、
Ｂ１から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリル基
Ｂ１：
ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ
Ｃ１−Ｃ６アルキル基
Ｘは、−Ｎ＝又は−ＣＨ＝を示す。］
【請求項２】
Ａが、Ａ１から選択される基で置換されていてもよいピペリジニル基、Ａ１から選択され
る基で置換されていてもよいピペラジニル基又はＡ１から選択される基で置換されていて
もよいモルホリニル基である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３】
Ａ１が、以下の置換基群である、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬理上許容され
る塩。
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイ
ル基、エチルメチルカルバモイル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルカルボニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシカルボニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいフェニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいフェノキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいベンゾイル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルオキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルカルボニル基
【請求項４】
Ａ２が、以下の置換基群である、請求項１−３から選択されるいずれか１項に記載の化合
物又はその薬理上許容される塩。
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ジメチルカルバモイル基、ジエチル
カルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジメチルアミノスルホニル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルアミノ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいシクロプロピルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいシクロヘキシルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルカルボニル基、
ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、
ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルカルボニル基
、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルスルホニル基
【請求項５】
Ａ３が、以下の置換基群である、請求項１−４から選択されるいずれか１項に記載の化合
物又はその薬理上許容される塩。
ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６
アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ３アルコキシ基、３−１０員環
ヘテロシクリル基、３−１０員環ヘテロシクリルオキシ基、ジメチルカルバモイル基、ジ
エチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、メチルスルホニル基
【請求項６】
Ｂが、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基である、請求項１−５から
選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７】
Ｂが、アミノ基、メチルアミノ基又はエチルアミノ基である、請求項１−５から選択され
るいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項８】
Ｘが、−Ｎ＝である、請求項１−７から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその
薬理上許容される塩。
【請求項９】
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉ−ａ）である、請求項１−７から選択されるいずれか１項に
記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【化２】
0005630868.tif 000089
［式中、各置換基は、一般式（Ｉ）の場合と同意義を示す。
Ａ１−１及びＡ１−２は、同一又は異なって、水素原子又はＡ１から選択される基を示す
。Ｙは、−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ−又は−Ｏ−を示す。］
【請求項１０】
Ａ１−２が、水素原子である、請求項９に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１１】
Ａ１−１が、以下の置換基群から選択される基である、請求項９又は１０に記載の化合物
又はその薬理上許容される塩。
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ジメチルカルバモイル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルカルボニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシカルボニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいフェニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいフェノキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいベンゾイル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルオキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルカルボニル基
【請求項１２】
Ａ１−１が、以下の置換基群から選択される基である、請求項９又は１０に記載の化合物
又はその薬理上許容される塩。
ジメチルカルバモイル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシカルボニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいフェニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいフェノキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリル基
【請求項１３】
Ａ２が、以下の置換基群である、請求項９−１２から選択されるいずれか１項に記載の化
合物又はその薬理上許容される塩。
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ジメチルカルバモイル基、ジメチル
アミノスルホニル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルアミノ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいシクロプロピルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいシクロヘキシルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルカルボニル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルカルボニル基
、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルスルホニル基
【請求項１４】
Ａ２が、以下の置換基群である、請求項９−１２から選択されるいずれか１項に記載の化
合物又はその薬理上許容される塩。
ジメチルカルバモイル基、ジメチルアミノスルホニル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルアミノ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいシクロプロピルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいシクロヘキシルオキシ基
【請求項１５】
Ａ３が、以下の置換基群である、請求項９−１４から選択されるいずれか１項に記載の化
合物又はその薬理上許容される塩。
ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６
アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ３アルコキシ基、３−１０員環
ヘテロシクリル基、３−１０員環ヘテロシクリルオキシ基、ジメチルカルバモイル基、ジ
エチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、メチルスルホニル基
【請求項１６】
Ａ３が、以下の置換基群である、請求項９−１４から選択されるいずれか１項に記載の化
合物又はその薬理上許容される塩。
ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、メチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基
、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、３−１０員環ヘテロシクリル基、３−１０員環ヘテ
ロシクリルオキシ基、ジメチルカルバモイル基、メチルスルホニル基
【請求項１７】
Ａ３が、以下の置換基群である、請求項９−１４から選択されるいずれか１項に記載の化
合物又はその薬理上許容される塩。
３−１０員環ヘテロシクリル基、３−１０員環ヘテロシクリルオキシ基、メチルスルホニ
ル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基
【請求項１８】
Ｙが、−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ−である、請求項９−１６から選択され
るいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１９】
Ａ１−１が、以下の置換基群から選択される基である、請求項９又は１０に記載の化合物
又はその薬理上許容される塩。
フェニル基、メトキシ基、メトキシメチル基、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イルオキシ）エトキシ基、２−（シクロプロピルオキシ）エトキシ基、２−（ジメチルア
ミノ）−２−オキソエトキシ基、ジメチルカルバモイル基、２−［メチル（メチルスルホ
ニル）アミノ］エトキシ基、２−エトキシエトキシ基、２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフ
ラン−３−イルオキシ］エトキシ基、２−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオ
キシ］エトキシ基、２−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）エトキシ基、チアゾ
イル基、
２−[(４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］エトキシ基、２−（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシカルボニル基
【請求項２０】
Ｂが、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基である、請求項９−１９か
ら選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２１】
Ｂが、アミノ基、メチルアミノ基又はエチルアミノ基である、請求項９−１９から選択さ
れるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２２】
Ｘが、−Ｎ＝である、請求項９−２１から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はそ
の薬理上許容される塩。
【請求項２３】
以下の化合物群から選択されるいずれか１の化合物又はその薬理上許容される塩。
８−ピペリジン−１−イル−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−モルホリン−４−イル−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミ
ド、
８−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミ
ド、
８−［３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１，６−ナフチリジン−２−カ
ルボキサミド、
８−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ］ピペリジ
ン−１−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−８−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキ
シ］ピペリジン−１−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−｛４−［２−（シクロプロピルオキシ）エトキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，６
−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−｛４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］ピペリジン−１−イル｝−
１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−［４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］−１，６−ナフチリジン−
２−カルボキサミド、
８−（４−｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］エトキシ｝ピペリジン−１−イ
ル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−［４−（２−エトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］−１，６−ナフチリジン−
２−カルボキサミド、
８−（４−｛２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］エトキシ｝ピペリ
ジン−１−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−８−（４−｛２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］エト
キシ｝ピペリジン−１−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−（４−｛２−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］エトキシ｝ピペリ
ジン−１−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−８−（４−｛２−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］エト
キシ｝ピペリジン−１−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−｛４−［２−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）エトキシ］ピペリジン−１
−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−８−｛４−［２−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）エトキシ］ピ
ペリジン−１−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド
４−ピペリジン−1−イル−イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−フェニルピペラジン−1−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−モルホリン−４−イルイソキノリン−６−カルボキサミド、
４−[（３Ｓ)-３−（メトキシメチル）ピペリジン−1−イル]イソキノリン−６−カルボ
キサミド、
４−[（３Ｒ)-３−（メトキシメチル）ピペリジン−1−イル]イソキノリン−６−カルボ
キサミド、
４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−1−イル］イソキノリン−６
−カルボキサミド、
４−｛４−[２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ］ピペリジ
ン−1−イル｝イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−｛４−［２−（シクロプロピルオキシ）エトキシ］ピペリジン−1−イル｝イソキノ
リン−６−カルボキサミド、
trans-８−(４−{２−[(４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］エトキシ
｝ピペリジン−1−イル）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エチル  ４-(２-カルバモイル−
１，６−ナフチリジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【請求項２４】
請求項１−２３から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容され
る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２５】
骨形成を促進するために用いられる、請求項２４に記載された医薬組成物。
【請求項２６】
骨代謝を改善するために用いられる、請求項２４に記載された医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨代謝に関連する疾患、例えば、骨粗鬆症、線維性骨炎（副甲状腺機能亢進症）、骨軟化症、ページェット病などの予防又は治療のために有用なヘテロ原子を有する環状化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、正常な骨代謝は、破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成が平衡状態にあり、恒常性が維持されている。この骨吸収と骨形成の平衡状態に偏りが生じた場合に、骨代謝に関連する疾病に罹患するものと考えられている。この疾患には、骨粗鬆症、線維性骨炎（副甲状腺機能亢進症）、骨軟化症、ページェット病などが含まれる。特に骨粗鬆症は、閉経後の女性や老人に多く、症状としては、腰痛等の疼痛及び骨折などがあり、特に老人の骨折は全身の衰弱や痴呆を起こすため重篤である。このような骨代謝に関連する疾患に対してはエストロゲン等のホルモン補充療法や破骨細胞の活動を抑制するビスホスホネート類及びカルシトニン類などの治療剤等が使用されている。
しかしながら、これらの治療剤の多くでは、骨吸収を抑制する作用等は報告されているものの、骨形成を促進させる作用を明確に示したものはない。特に老人性骨粗鬆症は骨代謝回転の低下による骨形成能の低下が主たる要因となっていることが報告されており（非特許文献１）、骨形成を促進させる薬剤が有効であると考えられている。【０００３】
そこで、高い臨床効果を有する経口投与可能な骨形成促進剤の開発が望まれている。
最近になって、アルカリホファターゼ誘導活性を有するベンゾチエピン誘導体（特許文献１、２）、Ｎ−キノリルアントラニル酸誘導体（特許文献３）、トリアゾロピリダジン誘導体（特許文献４）、チエノピリジン誘導体（特許文献５）が、骨形成促進や骨代謝に関連する疾患の治療に有用であることが報告されている。しかし、その臨床上の有用性は不明である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＵＳ６３４６５２１
【特許文献２】ＵＳ６６３２８０７
【特許文献３】特開平９−１８８６６５
【特許文献４】ＵＳ７１７３０３３
【特許文献５】特開２００７−１３１６１７
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】New Eng. J. Med. 314, 1976 (1986)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
骨粗鬆症等の骨代謝に関連する疾患における疼痛及び骨折の危険を減少させるためには、骨量及び骨強度を増加させることが必要である。骨量及び骨強度を増加させる手段として効果が確実と考えられる骨芽細胞による骨形成を促進させること重要であると考えられる。したがって、本発明では、骨形成促進作用を示し、かつ安全性が高く経口投与が可能な新規な低分子化合物を提供することが課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、骨形成促進作用を有する治療薬の開発を目的に鋭意研究した結果、強い骨形成促進作用を示し、骨代謝に関連する疾患の予防若しくは治療薬になり得る本発明の優れた化合物を見出し、本発明を完成した。【０００８】
すなわち本発明は、
（１）一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩である。
【化１】
0005630868.tif 000002
【０００９】
［式中、各置換基は以下のように定義される。
Ａは、
Ａ１から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリル基を示す。
３−１０員環ヘテロシクリル基は、
アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、１，４−ジオキサニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、１、４−ジアゼパニル基、ピロリル基、チアゾイル基、ピリジル基、テトラヒドロピリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロイソキノリル基及びデカヒドロイソキノリル基からなる群から選択される基を示す。【００１０】
Ａ１：
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールオキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールカルボニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルオキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルカルボニル基【００１１】
Ａ２：
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６シクロアルキル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、
ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、
ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルカルボニル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルスルホニル基【００１２】
Ａ３：
ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ基、３−１０員環ヘテロシクリル基、３−１０員環ヘテロシクリルオキシ基、カルバモイル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基
Ｂは、以下の置換基群から選択されるいずれか１の置換基を示す。
Ｂ１から選択される基で置換されていてもよいアミノ基、
Ｂ１から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリル基
Ｂ１：
ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基
Ｘは、−Ｎ＝又は−ＣＨ＝を示す。］【００１３】
さらに、本発明として、好適には、以下に示すものが挙げられる。
（２）
Ａが、Ａ１から選択される基で置換されていてもよいピペリジニル基、Ａ１から選択される基で置換されていてもよいピペラジニル基又はＡ１から選択される基で置換されていてもよいモルホリニル基である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（３）
Ａ１が、以下の置換基群である、（１）又は（２）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルカルボニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシカルボニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいフェニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいフェノキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいベンゾイル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルオキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルカルボニル基【００１４】
（４）
Ａ２が、以下の置換基群である、（１）−（３）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジメチルアミノスルホニル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルアミノ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいシクロプロピルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいシクロヘキシルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルカルボニル基、
ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、
ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルカルボニル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルスルホニル基【００１５】
（５）
Ａ３が、以下の置換基群である、（１）−（４）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ３アルコキシ基、３−１０員環ヘテロシクリル基、３−１０員環ヘテロシクリルオキシ基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、メチルスルホニル基
（６）
Ｂが、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基である、（１）−（５）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（７）
Ｂが、アミノ基、メチルアミノ基又はエチルアミノ基である、（１）−（５）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（８）
Ｘが、−Ｎ＝である、（１）−（７）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。【００１６】
（９）
一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉ−ａ）である、（１）−（７）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【化２】
0005630868.tif 000003
［式中、各置換基は、一般式（Ｉ）の場合と同意義を示す。
Ａ１−１及びＡ１−２は、同一又は異なって、水素原子又は置換基群Ａ１から選択される基を示す。Ｙは、−ＣＨ−、−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−Ｎ−又は−Ｏ−を示す。］【００１７】
（１０）
Ａ１−２が、水素原子である、（９）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（１１）
Ａ１−１が、以下の置換基群から選択される基である、（９）又は（１０）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ジメチルカルバモイル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルカルボニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシカルボニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいフェニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいフェノキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいベンゾイル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルオキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルカルボニル基【００１８】
（１２）
Ａ１−１が、以下の置換基群から選択される基である、（９）又は（１０）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
ジメチルカルバモイル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシカルボニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいフェニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいフェノキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリル基
（１３）
Ａ２が、以下の置換基群である、（９）−（１２）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ジメチルカルバモイル基、ジメチルアミノスルホニル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルアミノ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいシクロプロピルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいシクロヘキシルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルカルボニル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルカルボニル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルスルホニル基【００１９】
（１４）
Ａ２が、以下の置換基群である、（９）−（１２）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
ジメチルカルバモイル基、ジメチルアミノスルホニル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルアミノ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいシクロプロピルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいシクロヘキシルオキシ基
（１５）
Ａ３が、以下の置換基群である、（９）−（１４）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ３アルコキシ基、３−１０員環ヘテロシクリル基、３−１０員環ヘテロシクリルオキシ基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、メチルスルホニル基【００２０】
（１６）
Ａ３が、以下の置換基群である、（９）−（１４）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、メチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、３−１０員環ヘテロシクリル基、３−１０員環ヘテロシクリルオキシ基、ジメチルカルバモイル基、メチルスルホニル基
（１７）
Ａ３が、以下の置換基群である、（９）−（１４）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
３−１０員環ヘテロシクリル基、３−１０員環ヘテロシクリルオキシ基、メチルスルホニル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基
（１８）
Ｙが、−ＣＨ−、−ＣＨ2−、−ＮＨ−又は−Ｎ−である、（９）−（１６）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。【００２１】
（１９）
Ａ１−１が、以下の置換基群から選択される基である、（９）又は（１０）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
フェニル基、メトキシ基、メトキシメチル基、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ基、２−（シクロプロピルオキシ）エトキシ基、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ基、ジメチルカルバモイル基、２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］エトキシ基、２−エトキシエトキシ基、２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］エトキシ基、２−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］エトキシ基、２−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）エトキシ基、チアゾイル基、２−[(４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］エトキシ基、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシカルボニル基【００２２】
（２０）
Ｂが、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基である、（９）−（１９）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（２１）
Ｂが、アミノ基、メチルアミノ基又はエチルアミノ基である、（９）−（１９）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（２２）
Ｘが、−Ｎ＝である、（９）−（２１）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。【００２３】
（２３）
以下の化合物群から選択されるいずれか１の化合物又はその薬理上許容される塩。
８−ピペリジン−１−イル−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−モルホリン−４−イル−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−［３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−８−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−｛４−［２−（シクロプロピルオキシ）エトキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−｛４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−［４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−（４−｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］エトキシ｝ピペリジン−１−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−［４−（２−エトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−（４−｛２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］エトキシ｝ピペリジン−１−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−８−（４−｛２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］エトキシ｝ピペリジン−１−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−（４−｛２−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］エトキシ｝ピペリジン−１−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−８−（４−｛２−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］エトキシ｝ピペリジン−１−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−｛４−［２−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）エトキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−８−｛４−［２−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）エトキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド
４−ピペリジン−1−イル−イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−フェニルピペラジン−1−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−モルホリン−４−イルイソキノリン−６−カルボキサミド、
４−[（３Ｓ)-３−（メトキシメチル）ピペリジン−1−イル]イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−[（３Ｒ)-３−（メトキシメチル）ピペリジン−1−イル]イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−1−イル］イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−｛４−[２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ］ピペリジン−1−イル｝イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−｛４−［２−（シクロプロピルオキシ）エトキシ］ピペリジン−1−イル｝イソキノリン−６−カルボキサミド、
trans-８−(４−[２−[(４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］エトキシ｝ピペリジン−1−イル）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エチル  ４-(２-カルバモイル−１，６−ナフチリジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート【００２４】
（２４）
（１）−（２３）から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（２５）
骨形成を促進するために用いられる、（２４）に記載された医薬組成物。
（２６）
骨代謝を改善するために用いられる、（２４）に記載された医薬組成物。
（２７）
骨代謝に関連する疾患を予防又は治療するために用いられる、（２４）に記載された医薬組成物。
（２８）
骨代謝に関連する疾患が、骨粗鬆症である、（２７）に記載された医薬組成物。
（２９）
哺乳動物に（２４）に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする骨代謝の改善方法。
（３０）
哺乳動物に（２４）に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、骨代謝に関連する疾患の予防方法又は治療方法。
（３１）
哺乳動物に（２４）に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、骨粗鬆症の予防方法又は治療方法。
【発明の効果】
【００２５】
本発明の化合物は、安全性が高く、良好な体内動態を示し、優れた骨形成を促進させる作用を有しており、骨吸収能に比して骨形成能が低下したことに伴う代謝性骨疾患の予防若しくは治療に有用である。このような代謝性骨疾患としては、骨粗鬆症、線維性骨炎（副甲状腺機能亢進症）、骨軟化症、更に全身性の骨代謝パラメーターに影響を与えるページェット病が挙げられる。特に骨形成能が低下した老人性骨粗鬆症に有用である。また、本発明の骨形成促進剤は、整形外科領域の骨折、骨欠損及び変形性関節症などの骨疾患の治癒促進、及び歯科領域における歯周病治療や人工歯根の安定等にも応用が期待できる。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
以下に本発明ついて詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）における置換基について説明する。
Ａは、
Ａ１から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリル基を示し、
３−１０員環ヘテロシクリルは、
アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、１、４−ジアゼパニル基、ピロリル基、チアゾイル基、ピリジル基、テトラヒドロピリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロイソキノリル基及びデカヒドロイソキノリル基からなる群から選択される基を示す。
Ａとして、好適には、Ａ１から選択される基で置換されていてもよいピペリジニル基、Ａ１から選択される基で置換されていてもよいピペラジニル基又はＡ１から選択される基で置換されていてもよいモルホリニル基である。
【００２７】
Ａ１は以下の置換基群を示す。
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールオキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールカルボニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルオキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルカルボニル基
Ａ１として、好適には、以下の置換基群である。
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ジメチルカルバモイル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルカルボニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシカルボニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいフェニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいフェノキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいベンゾイル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルオキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルカルボニル基
Ａ１として、さらに好適には、以下の置換基群である。
ジメチルカルバモイル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシカルボニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいフェニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいフェノキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリル基
【００２８】
Ａ２は以下の置換基群を示す。
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６シクロアルキル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、
ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、
ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルカルボニル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルスルホニル基
Ａ２として、好適には、以下の置換基群である。
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジメチルアミノスルホニル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルアミノ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいシクロプロピルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいシクロヘキシルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルカルボニル基、
ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、
ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルカルボニル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルスルホニル基
Ａ２として、さらに好適には、以下の置換基群である。
ジメチルカルバモイル基、ジメチルアミノスルホニル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルアミノ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいシクロプロピルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいシクロヘキシルオキシ基
【００２９】
Ａ３は以下の置換基群を示す。
ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ基、３−１０員環ヘテロシクリル基、３−１０員環ヘテロシクリルオキシ基、カルバモイル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基
Ａ３として、好適には、以下の置換基群である。
ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ３アルコキシ基、３−１０員環ヘテロシクリル基、３−１０員環ヘテロシクリルオキシ基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、メチルスルホニル基
Ａ３として、さらに好適には、以下の置換基群である。
３−１０員環ヘテロシクリルオキシ基、メチルスルホニル基、メチル基、ジフルオロメトキシ基、
【００３０】
Ｂは、以下の置換基群から選択される置換基を示す。
Ｂ１から選択される基で置換されていてもよいアミノ基、
Ｂ１から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリル基
Ｂとして、好適には、Ｂ１から選択される基で置換されていてもよいアミノ基であり、
さらに好適には、アミノ基、メチルアミノ基又はエチルアミノ基である。
Ｂ１は以下の置換基群を示す。
ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基
Ｂ１として、好適には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。
【００３１】
上記一般式（Ｉａ）における置換基について説明する。
式中、各置換基は、一般式（Ｉ）の場合と同意義を示す。
Ａ１−１及びＡ１−２は、同一又は異なって、水素原子又はＡ１から選択される基を示す。
Ａ−２として、好適には、水素原子である。
Ａ１−１として、好適には、以下の置換基群から選ばれる基である。
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ジメチルカルバモイル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルカルボニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシカルボニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいフェニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいフェノキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいベンゾイル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルオキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルカルボニル基
Ａ１−１として、さらに好適には、以下の置換基群から選ばれる基である。
ジメチルカルバモイル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシカルボニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいフェニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいフェノキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリル基
Ａ１−１として、特に、さらに好適には、以下の置換基群から選ばれる基である。
フェニル基、メトキシ基、メトキシメチル基、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ基、２−（シクロプロピルオキシ）エトキシ基、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ基、ジメチルカルバモイル基、２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］エトキシ基、２−エトキシエトキシ基、２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］エトキシ基、２−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］エトキシ基、２−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）エトキシ基、チアゾイル基、２−[(４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］エトキシ基、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシカルボニル基
【００３２】
一般式（Ｉ）を有する化合物として、好適には、各置換基が以下の場合である。
Ａが、Ａ１から選択される基で置換されていてもよいピペリジニル基、Ａ１から選択される基で置換されていてもよいピペラジニル基又はＡ１から選択される基で置換されていてもよいモルホリニル基であり、
Ａ１が以下の置換基群であり、
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルカルボニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいフェニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいフェノキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいベンゾイル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルオキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルカルボニル基
Ａ２が、以下の置換基群であり、
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジメチルアミノスルホニル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルアミノ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいシクロプロピルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいシクロヘキシルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルカルボニル基、
ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、
ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルカルボニル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリルスルホニル基
Ａ３が、以下の置換基群であり、
ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ３アルコキシ基、３−１０員環ヘテロシクリル基、３−１０員環ヘテロシクリルオキシ基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、メチルスルホニル基
Ｂが、アミノ基、メチルアミノ基又はエチルアミノ基であり、
Ｘが、−Ｎ＝である。
【００３３】
一般式（Ｉａ）を有する化合物として、好適には、各置換基が以下の場合である。
Ａ１−２が、水素原子であり、
Ａ１−１が、以下の置換基群から選択される基であり、
ジメチルカルバモイル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシカルボニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいフェニル基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよいフェノキシ基、
Ａ２から選択される基で置換されていてもよい３−１０員環ヘテロシクリル基
Ａ２が、以下の置換基群から選択される基であり、
ジメチルカルバモイル基、ジメチルアミノスルホニル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルアミノ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいシクロプロピルオキシ基、
Ａ３から選択される基で置換されていてもよいシクロヘキシルオキシ基
Ａ３が、以下の置換基群から選択される基であり、
３−１０員環ヘテロシクリル基、３−１０員環ヘテロシクリルオキシ基、メチルスルホニル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基
Ｙが、−ＣＨ−、−ＣＨ2−、−ＮＨ−又は−Ｎ−であり、
Ｂが、アミノ基、メチルアミノ基又はエチルアミノ基であり、
Ｘが、−Ｎ＝である。
【００３４】
一般式（Ｉ）を有する化合物として、特に好適には、実施例に示す化合物であり、特にさらに好適には、以下の化合物である。
８−ピペリジン−１−イル−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−モルホリン−４−イル−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−［３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−８−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−｛４−［２−（シクロプロピルオキシ）エトキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−｛４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−［４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−（４−｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］エトキシ｝ピペリジン−１−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−［４−（２−エトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−（４−｛２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］エトキシ｝ピペリジン−１−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−８−（４−｛２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］エトキシ｝ピペリジン−１−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−（４−｛２−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］エトキシ｝ピペリジン−１−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−８−（４−｛２−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］エトキシ｝ピペリジン−１−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
８−｛４−［２−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）エトキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−８−｛４−［２−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）エトキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド
４−ピペリジン−1−イル−イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−（４−フェニルピペラジン−1−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−モルホリン−４−イルイソキノリン−６−カルボキサミド、
４−[（３Ｓ)-３−（メトキシメチル）ピペリジン−1−イル]イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−[（３Ｒ)-３−（メトキシメチル）ピペリジン−1−イル]イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−1−イル］イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−｛４−[２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ］ピペリジン−1−イル｝イソキノリン−６−カルボキサミド、
４−｛４−［２−（シクロプロピルオキシ）エトキシ］ピペリジン−1−イル｝イソキノリン−６−カルボキサミド、
trans-８−(４−[２−[(４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］エトキシ｝ピペリジン−1−イル）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エチル  ４-(２-カルバモイル−１，６−ナフチリジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【００３５】
「置換されていてもよい」とは、好適には、無置換又は１乃至３の置換である。
「３−１０員環ヘテロシクリル基」は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、１，４−ジオキサニル基、ヘキサヒドロフロ［３．２．ｂ］フラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、１、４−ジアゼパニル基、ピロリル基、チアゾイル基、ピリジル基、テトラヒドロピリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロイソキノリル基又はデカヒドロイソキノリル基を示す。
「３−１０員環ヘテロシクリルオキシ基」とは、上記３−１０員環ヘテロシクリル基に酸素原子が結合した基であり、アゼチジニルオキシ基、ピロリジニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基、モルホリニルオキシ基、ピペラジニルオキシ基、アゼパニルオキシ基、１、４−ジアゼパニルオキシ基、ピロリルオキシ基、チアゾイルオキシ基、ピリジルオキシ基、テトラヒドロピリジルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロイソキノリルオキシ基又はデカヒドロイソキノリルオキシ基を示す。
「３−１０員環ヘテロシクリルカルボニル基」とは、上記３−１０員環ヘテロシクリル基にカルボニル基が結合した基であり、アゼチジニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、１，４−ジオキサニルカルボニル基、アゼパニルカルボニル基、１、４−ジアゼパニルカルボニル基、ピロリルカルボニル基、チアゾイルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、テトラヒドロピリジルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、テトラヒドロフラニルカルボニル基、テトラヒドロイソキノリルカルボニル基又はデカヒドロイソキノリルカルボニル基を示す。
「３−１０員環ヘテロシクリルスルホニル基」とは、上記３−１０員環ヘテロシクリル基にスルホニル基が結合した基であり、アゼチジニルスルホニル基、ピロリジニルスルホニル基、ピペリジニルスルホニル基、モルホリニルスルホニル基、ピペラジニルスルホニル基、アゼパニルスルホニル基、１、４−ジアゼパニルスルホニル基、ピロリルスルホニル基、チアゾイルスルホニル基、ピリジルスルホニル基、テトラヒドロピリジルスルホニル基、テトラヒドロピラニルスルホニル基、テトラヒドロフラニルスルホニル基、テトラヒドロイソキノリルスルホニル基又はデカヒドロイソキノリルスルホニル基を示す。
【００３６】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、好適には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はｔ−ブチル基である。
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基に酸素原子が結合した基であり、好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基又はｔ−ブトキシ基である。
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基」とは、上記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基にカルボニル基が結合した基であり、好適には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基又はｔ−ブトキシカルボニル基である。
「Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基」とは、上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基にカルボニル基が結合した基であり、好適には、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基又はブチルカルボニル基である。
「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基にスルホニル基が結合した基であり、好適には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基又はブチルスルホニル基であり、更に好適には、メチルスルホニル基又はエチルスルホニル基である。
「ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基にヒドロキシ基が結合した基であり、好適には、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基であり、更に好適には、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基である。
「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至６個の環状アルキル基であり、好適には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。
「Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ基」とは、上記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基に酸素原子が結合した基であり、好適には、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基である。
【００３７】
「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」とは、フェニル基、インデニル基、ナフチル基であり、好適には、フェニル基である。
「Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ基」とは、上記Ｃ６−Ｃ１０アリール基に酸素原子が結合した基であり、フェノキシ基、インデニルオキシ基、ナフチルオキシ基であり、好適には、フェノキシ基である。
「Ｃ６−Ｃ１０アリールカルボニル基」とは、上記Ｃ６−Ｃ１０アリール基にカルボニル基が結合した基であり、ベンゾイル基、インデニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基であり、好適には、ベンゾイル基である。
「ジＣ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基」とは、上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基にカルバモイル基が結合した基であり、好適には、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基又はエチルメチルカルバモイル基である。
「ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル基」とは、上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基にアミノスルホニル基が結合した基であり、好適には、ジメチルアミノスルホニル基である。
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ基」とは、上記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基にカルボニルアミド基が結合した基であり、好適には、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基である。
「Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基」とは、アミノ基に上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基が一つ結合した基であり、好適には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基又はブチルアミノ基である。
【００３８】
「ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基にハロゲン原子が置換した基であり、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、フルオロプロピル基、ジフルオロプロピル基、トリフルオロプロピル基、フルオロブチル基、ジフルオロブチル基、トリフルオロブチル基、フルオロペンチル基、ジフルオロペンチル基、トリフルオロペンチル基、フルオロヘキシル基、ジフルオロヘキシル基、トリフルオロヘキシル基、ペンタフルオロエチル基、ヘキサフルオロプロピル基、ノナフルオロブチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、クロロエチル基、ジクロロエチル基、トリクロロエチル基、クロロプロピル基、ジクロロプロピル基、トリクロロプロピル基である。
「ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、上記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基にハロゲン原子が置換した基であり、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フルオロエトキシ基、ジフルオロエトキシ基、トリフルオロエトキシ基、フルオロプロポキシ基、ジフルオロプロポキシ基、トリフルオロプロポキシ基、フルオロブトキシ基、ジフルオロブトキシ基、トリフルオロブトキシ基、フルオロペンチルオキシ基、ジフルオロペンチルオキシ基、トリフルオロペンチルオキシ基、フルオロヘキシルオキシ基、ジフルオロヘキシルオキシ基、トリフルオロヘキシルオキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、ヘキサフルオロプロポキシ基、ノナフルオロブトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、クロロエトキシ基、ジクロロエトキシ基、トリクロロエトキシ基、クロロプロポキシ基、ジクロロプロポキシ基又はトリクロロプロポキシ基である。
「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり得、好適には、フッ素原子又は塩素原子である。
【００３９】
「治療する」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させること或いは症状を抑制させることを意味する。
「その薬理上許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩（例えば、J. Pharm. Sci., 66：1-19（1977）に記載されている）を示す。本発明の化合物では、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができるので、その塩を示す。
本発明の化合物の薬理上許容される「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ−メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。
【００４０】
本発明の化合物の薬理上許容される「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩である。
【００４１】
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本発明には、そのような各種の水和物、溶媒和物及び結晶多形の化合物も包含する。
【００４２】
本発明の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。これらの異性体の混合物は、公知の分割手段により分離することができる。
本発明の化合物は、ラベル体、すなわち、本発明の化合物の１又は２以上の原子を放射性又は非放射性同位元素（例えば、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、35Ｓ等）で置換した化合物も含まれる。
【００４３】
また、本発明には、本発明の化合物の薬理上許容される、いわゆる、プロドラッグも包含される。薬理上許容されるプロドラッグとは、加水分解により、若しくは、生理学的条件下で、本発明の化合物のアミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換し得る基を有する化合物であり、このようなプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med.、第5巻、2157-2161ページ、1985年；医薬品の開発（廣川書店、1990年）第7巻、分子設計163−198ページ；Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2)：115-130等に記載の基である。当該プロドラッグとして、より具体的には、本発明の化合物に、アミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等である）等を挙げることができ、本発明の化合物に、水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができる。また、本発明の化合物に、カルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル  エステル化、フェニル  エステル化、カルボキシメチル  エステル化、ジメチルアミノメチル  エステル化、ピバロイルオキシメチル  エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル  エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
【００４４】
（製造方法）
本発明の化合物は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、各種の公知の製造方法を適用して製造することができる。公知の方法としては、例えば、「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、第2版、ACADEMIC PRESS,INC.、1989年、「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Publishers Inc.、1989年等に記載された方法がある。
その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。
このような官能基としては、例えば、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等があり、それらの保護基としては、例えばT.W. Greene）及びP.G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載の保護基があり、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法によれば、当該置換基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、本発明の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様に、原料ないし中間体の段階で特定の基を導入し、あるいは得られた本発明の化合物を用いて、反応を行うことで製造できる。反応は、通常のエステル化、アミド化、脱水、水素添加等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下に本発明の化合物の製造方法について述べる。ただし、製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
【００４５】
以下には、まず、本発明の化合物の製造方法の概略を示した。すなわち、本発明の化合物（Ｉ）は、化合物（Ｉ’）を原料として、（１）パラジウム触媒の存在下で、ヘテロシクリル基「Ａ」を導入する工程と、（２）Ｂ−Ｈを用いてアミド化反応を行う工程を主たる工程とする方法により製造することができる。
【化３】
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さらに、ヘテロシクリル基「Ａ」がヘテロ原子として窒素原子を有する場合の製造方法について、以下に詳述する。
【００４６】
【化４】
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製造方法Ａは、本発明の化合物であるナフチリジン化合物（４）を製造する方法であり、
Ａ−１工程：アルコール溶媒中、酸触媒等を用いて行うカルボキシ基のエステル化反応により、化合物（１）を化合物（２）に変換する工程、
Ａ−２工程：パラジウム触媒の存在下、環状アミン化合物と化合物（２）を反応させて、化合物（２）のナフチリジン環上のハロゲン基を環状アミノ化合物と置換して、化合物（３）を製造する工程、
Ａ−３工程：化合物（３）のエステル基をアミンと反応させることによってアミド化反応を行い本発明の化合物である化合物（４）を製造する工程、
からなる製造方法である。
【００４７】
【化５】
0005630868.tif 000006
製造方法Ｂは、本発明の化合物であるナフチリジン化合物（６）を製造する方法であり、
Ｂ−１ａ工程又はＢ−１ｂ工程：アミド化合物（５）を製造する工程、
Ｂ−２工程：ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの４級アンモニウム塩と炭酸カリウム等の塩基の存在下、環状アミン化合物とアミド化合物（５）をカップリング反応させることにより、本発明の化合物であるナフチリジン化合物（６）を製造する工程、
からなる製造方法である。
Ｂ−１ａ工程は、化合物（１）とアミンを縮合させることにより、アミド化合物（５）を製造する工程である。
Ｂ−１ｂ工程は、化合物（２）とアミンを反応させることにより、エステルをアミドに交換して、アミド化合物（５）を製造する工程である。
【００４８】
【化６】
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製造方法Ｃは、本発明の化合物であるイソキノリン化合物（１２）を製造する方法であり、
Ｃ−１工程：化合物（７）を塩基で処理することにより化合物（８）に変換する工程、
Ｃ−２工程：化合物（８）に対して、パラジウム触媒の存在下、一酸化炭素及びアルコールを反応させることにより、エステル化合物（９）を製造する工程、
Ｃ−３工程：化合物（９）のフェノール性水酸基をトリフルオロメタンスルホニル化することにより、化合物（１０）を製造する工程、
Ｃ−４工程：化合物（１０）に対して、Ａ−２工程と同様に、パラジウム触媒の存在下、反応を行い、化合物（１１）を製造する工程、
Ｃ−５工程：化合物（１１）のエステル基を加水分解してカルボキシ基とした後、アミンとの縮合反応により、本発明の化合物であるイソキノリン化合物（１２）を製造する工程、
からなる製造方法である。
Ａ−２工程、Ｃ−４工程のパラジウム触媒存在下行われるカップリング反応について以下に説明する。
【００４９】
【化７】
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（式中、Ａ１−１、Ａ１−２、Ｂ、Ｘ及びＹは上記と同じものを示す。Ｒ7は、水素原子又はカルボキシ基の保護基を示す。Ｚは、カップリング反応を行う際に脱離基として反応し得る基を示す。）
一般式（ＩＩ−ａ）を有する化合物は、市販の化合物又は文献に記載の方法（例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 42, 16, 1999, 3023？3025、Journal of Medicinal Chemistry, 40, 18, 1997, 2910-2921、Bioorg. Med. Chem. 11 (2003) 1451？1464、Tetrahedron, 61 (2005) 8282？8287）に準じて製造した化合物を使用する。一般式（ＩＩＩ−ａ）を有する化合物は、市販されている化合物又は公知の方法によって製造したものを用いることができる。
一般式（ＩＩ−ａ）を有する化合物と一般式（ＩＩＩ−ａ）を有する化合物とを用いてカップリング反応を行うことによって、一般式（ＩＶ−ａ）を有する化合物を製造することができる。本カップリング反応は、パラジウム触媒、リガンド、塩基、溶媒の存在下加熱することによって行われる。本カップリング反応は、例えば、Journal of Organic Chemistry, 71, 10, 2006, 3816？3821、Chemistry A European Journal, 12, 19, 2006, 5142-5148、Organic Letters, 5, 6, 2003, 815-818、Journal of Organic Chemistry, 73, 4, 2008, 1429？1434等に記載の方法に準じて行うことができる。
【００５０】
Ａ−３工程、Ｂ−１ａ工程、Ｂ−１ｂ工程、Ｃ−５工程のアミド化反応について以下に説明する。
【化８】
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一般式（ＩＶ−ａ）を有する化合物とＢ−Ｈとを用いてアミド化反応を行うことにより行われる。本アミド化反応は、例えば、Chem. Rev., 1948, 45, 203、J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 1888、Org. Biol. Chem., 1962, 84, 4457、J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 875、J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 7090等に記載の方法に準じて行うことができる。
【００５１】
Ｂ−２工程のカップリング反応について以下に説明する。
【化９】
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（式中、Ａ１−１、Ａ１−２、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚは上記と同じものを示す。）
一般式（ＩＩ−ｂ）を有する化合物は、市販の化合物又は文献に記載の方法に準じて製造した化合物を使用する。一般式（ＩＩＩ−ａ）を有する化合物は、市販されている化合物又は公知の方法によって製造したものを用いることができる。
一般式（ＩＩ−ｂ）を有する化合物と一般式（ＩＩＩ−ａ）を有する化合物とを用いてカップリング反応を行うことによって、一般式（Ｉ−ａ）を有する化合物を製造することができる。本カップリング反応は、塩基、４級アンモニウム塩、溶媒の存在下もしくは溶媒の非存在下、加熱することによって行われる。本カップリング反応は、例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 48, 7, 2005, 2388？2406等に記載の方法に準じて行うことができる。
上記の方法で製造された本発明の化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
また、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又は製造の中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの、「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」を挙げることができる。
【００５２】
本発明の化合物は、安全性が高く、良好な体内動態を示し、優れた骨形成促進作用を有することから、骨粗鬆症、骨ページェット病、変形性関節症等の骨代謝に関連する疾患の予防又は治療（特に治療）のために用いることができることから有用である。
【００５３】
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩を哺乳動物（特にヒト）に投与する場合には、全身的又は局所的に、経口又は非経口で投与することができる。
【００５４】
本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて適当な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって製造できる。
経口用の医薬組成物の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。これら形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
【００５５】
非経口用の医薬組成物の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤等が挙げられる。これら形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
【００５６】
一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、症状、年齢、体重、組み合わせて投与する薬剤の種類や投与量等によって異なるが、通常、一般式（Ｉ）を有する化合物の換算量で、成人一人（体重約６０ｋｇとして）一回につき０．００１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲で、全身的又は局所的に、月一回から数回、週一回から数回一日一回から数回、経口又は非経口投与されるか、或いは一日１時間〜２４時間の範囲で静脈内に持続投与されるのが好ましい。
【００５７】
さらに、本発明の医薬組成物には、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じ、その他の有効成分を併用して用いることができる。
本発明には、本発明化合物又はその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする前記疾患の防止方法及び／又は治療方法も含まれる。
さらに、本発明には、前記医薬組成物を製造するための本発明化合物、その薬理上許容される塩の使用も含まれる。
【００５８】
（製剤例１） 散剤
本発明の化合物 ５ｇ、乳糖 ８９５ｇおよびトウモロコシデンプン １００ｇをブレンダーで混合することにより、散剤を得ることができる。
（製剤例２） 顆粒剤
本発明の化合物５ｇ、乳糖 ８６５ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １００ｇを混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 ３００ｇを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
（製剤例３） 錠剤
本発明の化合物５ｇ、乳糖 ９０ｇ、トウモロコシデンプン ３４ｇ、結晶セルロース ２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム １ｇをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
【００５９】
（試験例）
（試験例１） 骨芽細胞分化試験
マウス骨髄由来のストローマ細胞であるST2細胞（入手先：理化学研究所）を用いた。
本試験において、非働化した牛胎児血清（入手先：Hyclone社、FBS）を10％(v/v)、Penicillin - Streptomycin,Liquid（入手先：GIBCO BRL Cat.No.15140-122）を1%(v/v)となるように混合したα-MEM培地（入手先：GIBCO BRL Cat.No.10370-021）（以下10％-FBS-αMEMと略す）を用いた。本試験での培養はすべてCO2インキュベータ内（37℃、95％湿度、5％CO2）で行った。
【００６０】
上記の細胞を0.25 %トリプシン溶液（入手先：GIBCO BRL Cat.No.15050-065）2 mLで剥離させ、10％-FBS-αMEM 10 mLを加え細胞を分散させた後、遠心分離により（25℃,800rpm, 5分間）細胞を回収した。回収した細胞を10％-FBS-αMEMを用いて、4万 cells/mLの細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を96穴マイクロプレート（Falcon社）に、4,000個/wellになるように100μLずつ各ウェルに分注し、24時間培養した。下記のコントロール群を除くウェルには、化合物を終濃度0.01、0.03、0.1、0.3 μg/mlになるように分注した。
コントロール群のウェルには最終濃度0.1％(v/v)のDMSOを分注した。4日間培養後、各群に対してアルカリホスファターゼ（ALP）活性の測定を行った。
【００６１】
ALP活性の測定は、以下のように行った。即ち、培養プレートの各ウェルの培地を全量除去した後、Dulbecco’sリン酸バッファー（入手先：GIBCO BRL Cat.No.14190-144）100μLで分注し除去することにより、各wellを洗浄した。10 mM MgCl2、2％(v/v)TritonX-100（Sigma社）を含む細胞溶解液を作製し、細胞溶解液を50 μL/wellで分注し室温で5分、撹拌した。50 mMジエタノールアミン（和光純薬 Cat.No.099-03112）、20 mM p-ニトロフェニルホスファイト（和光純薬Cat.No.147-02343）を含むALP基質溶液を作成し、ALP基質溶液を50 μL/well分注し、室温で10分間放置後、マイクロプレートリーダー（Bio-rad社）を用いて吸光度を測定した。各プレートのコントロール群の測定値を100 %とした際の、被験化合物添加群のアルカリホスファターゼ活性増加率（％）を算出し、骨芽細胞の分化度として評価した。
【００６２】
本試験において、実施例1-12、15-21、23、24、28、32、34-50、52-57、59-85、87、89、91-95、97、99、100、102-106、108-117の化合物は、0.03μg/mLで、200%以上のアルカリホスファターゼ活性増加率を示した。
（試験例２） 破骨細胞形成抑制試験
18日齢ICRマウスを日本SLCより購入し、以下の実験に供する。マウスを頚椎脱臼死させ、左右大腿骨及び脛骨を摘出する。摘出した大腿骨及び脛骨の周囲の組織を除去した後、はさみで細かくミンスする。ミンスした大腿骨及び脛骨に15％-FBS-αMEM 10 mLを加え1分間攪拌後、上清を採取し、セルストレーナー（Becton Dickinson社）で濾過する。15％-FBS-αMEMを用いて、50万 cells/mLの細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を96穴マイクロプレート（Falcon社）に、5万個/wellになるように100μLずつ各ウェルに分注し、24時間培養する。各ウェルは終濃度20 nMの活性型ビタミンD3(Sigma社、Cat.No.D1530)を分注する。下記のコントロール群を除くウェルには、化合物を終濃度0.01、0.03、0.1、0.3μg/mlになるように分注する。コントロール群のウェルには最終濃度0.1％(v/v)のDMSOを分注する。5日間培養後、各群に対して酒石酸抵抗性酸性フォスファタ-ゼ（TRAP）活性の測定を行う。
【００６３】
TRAP活性の測定は、以下のように行う。即ち、培養プレートの各ウェルの培地を全量除去した後、Dulbecco’sリン酸バッファー（GIBCO BRL Cat.No.14190-144）100μLで分注し除去することにより、各wellを洗浄すｒ。アセトン・エタノール混合液（１：１）で1分間保定後、保定液を除去し、Lewkocyte acid phosphataseキット（Sigma社、Cat.No.387-A）を用い37度で30分間染色する。染色液を除去後、10％sodium dodecylsulfate（和光純薬 Cat.No.191-07145）100μLを分注し5分間撹拌後、マイクロプレートリーダー（Bio-rad社）を用いて吸光度を測定する。各プレートのコントロール群の測定値を100 %とした際の、被験化合物添加群のTRAP活性低下率（％）を算出し、破骨細胞形成抑制活性として評価する。
【００６４】
（試験例３） 骨密度への影響
８-12週齢雌性F344ラットをチャ-ルスリバーより購入し以下の実験に用いた。ソムノペンチル（共立製薬株式会社） 40 mg/kgで腹腔内投与して麻酔した後、卵巣摘出又は偽手術を施した。手術翌日より0.5％methyl cellulose溶液(和光純薬 Cat.No.133-14255)に懸濁した被験化合物を一日一回、週6日経口投与した。投与6-8週後、ソムノペンチル麻酔下腹部大動脈より全採血して安楽死させ、左右大腿骨を摘出した。
【００６５】
摘出した大腿骨は、軟部組織を除去した後、DXA装置DCS-600R（アロカ株式会社）を用いて骨密度測定した。骨密度は、大腿骨全体、並びに、全体を三等分して近位端、骨幹部及び遠位端部分に分けて評価した。
【００６６】
本試験において、実施例３、４、７、１２、１５、１７の化合物は３mg/kgで有意に骨密度を増加させた。
（試験例４） 骨折治癒への影響
12週齢雌性F344ラットをチャ-ルスリバーより購入し以下の実験に用いる。ソムノペンチル麻酔下Liらの方法（J.Bone Miner.Res 1999,14:969-979）に準じ骨折術を行う。手術翌日より0.5％methyl cellulose溶液(和光純薬 Cat.No.133-14255)に懸濁した被験化合物を一日一回、週6日経口投与した。投与６〜８６週後、ソムノペンチル麻酔下腹部大動脈より全採血して安楽死させ、大腿骨を摘出する。
摘出した大腿骨は、軟部組織を除去した後、骨強度測定装置MZ-500D（株式会社マルト-）を用いて測定する。3点曲げ試験を行い最大荷重で評価する。
【実施例】
【００６７】
＜実施例１＞
８−［４−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド
(１ａ)  エチル  ８−［４−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］−１，６−ナフチリジン−２−カルボキシレート
【化１０】
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４−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン（２３９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をトルエン（１．０ｍＬ）に溶解し、そこへエチル  ８−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキシレート（２８１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９１．６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（７８．７ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（粉末、４１５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で３時間攪拌した。
冷却後、反応液をジクロロメタンで洗いながら吸引ろ過し、得られた有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３０：７０−０：１００、Ｖ／Ｖ、酢酸エチル：メタノール、１００：０−９５：５、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１５９ｍｇ、収率４４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (3H, dt, J = 12.8, 5.8 Hz), 1.96-2.05 (2H, m), 2.15-2.22 (2H, m), 3.25-3.31 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.58-3.61 (2H, m), 3.61-3.67 (1H, m), 3.69-3.72 (2H, m), 3.91-3.97 (2H, m), 4.49 (2H, q, J = 7.0 Hz), 8.25 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.33 (1H, s), 8.37 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.90 (1H, s).【００６８】
（１ｂ）８−［４−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド
【化１１】
0005630868.tif 000012
実施例１（１ａ）で製造したエチル  ８−［４−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］−１，６−ナフチリジン−２−カルボキシレート（１５８ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）に７Ｍアンモニア／メタノール溶液（２５ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１時間攪拌した。
冷却後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３０：７０−０：１００、Ｖ／Ｖ、酢酸エチル：メタノール、１００：０−９５：５、Ｖ／Ｖ）を用いて精製した。得られたアモルファスにジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取することにより標記目的化合物（１２６ｍｇ、収率８７％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.72-1.81 (2H, m), 2.05-2.12 (2H, m), 3.10-3.17 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.46-3.49 (2H, m), 3.53-3.60 (1H, m), 3.59-3.63 (2H, m), 3.74-3.81 (2H, m), 7.82 (1H, br s), 8.00 (1H, br s), 8.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.31 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.00 (1H, s).
MS (FAB+) m/z: 331 (M+H)+【００６９】
＜実施例２＞
８−［４−（２−エトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド
【化１２】
0005630868.tif 000013
４−（２−エトキシエトキシ）ピペリジン（１．６６ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）とエチル  ８−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキシレート（２．０７ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１a ）及び実施例１（１ｂ）と同様の方法を用いて、標記目的化合物（１．３１ｇ、収率５２％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.12 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.72-1.82 (2H, m), 2.05-2.12 (2H, m), 3.10-3.17 (2H, m), 3.47 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.50-3.62 (5H, m), 3.75-3.81 (2H, m), 7.82 (1H, br s), 8.00 (1H, br s), 8.24 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.31 (1H, s), 8.68 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.00 (1H, s).
MS (FAB+) m/z: 345 (M+H)+【００７０】
＜実施例３＞
８−（４−｛２−［（３R)-テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］エトキシ｝ピペリジン−1−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド
【化１３】
0005630868.tif 000014
４−｛２−［（３R)-テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］エトキシ｝ピペリジン（１．５６ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）とエチル  ８−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキシレート（１．５７ｇ、5.59ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１ａ）及び実施例１（１ｂ）と同様の方法を用いて、標記目的化合物（８３８ｍｇ、収率３８％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.73-1.81 (2H, m), 1.85-1.99 (2H, m), 2.05-2.11 (2H, m), 3.11-3.17 (2H, m), 3.50-3.81 (11H, m), 4.14-4.18 (1H, m), 7.82 (1H, br s), 8.00 (1H, br s), 8.24 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.31 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.00 (1H, s).
MS (FAB+) m/z: 387 (M+H)+【００７１】
＜実施例４＞
８−（４−｛２−［（３S)-テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］エトキシ｝ピペリジン−1−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド
【化１４】
0005630868.tif 000015
４−｛２−［（３S)-テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］エトキシ｝ピペリジン（1.５２ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）とエチル  ８−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキシレート（１．５３ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１ａ）及び実施例１（１ｂ）と同様の方法を用いて、標記目的化合物（８４２ｍｇ、収率４０％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.73-1.81 (2H, m), 1.85-1.98 (2H, m), 2.05-2.11 (2H, m), 3.11-3.17 (2H, m), 3.50-3.80 (11H, m), 4.14-4.18 (1H, m), 7.82 (1H, br s), 8.00 (1H, br s), 8.24 (1H, d, J= 8.6 Hz), 8.31 (1H, s), 8.67 (1H, d, J= 8.6 Hz), 9.00 (1H, s).
MS (FAB+) m/z: 387 (M+H)+【００７２】
＜実施例５＞
８−｛４−[２−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）エトキシ］ピペリジン−1−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド
【化１５】
0005630868.tif 000016
４−[２−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）エトキシ］ピペリジン（１．５２ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）とエチル  ８−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキシレート（１．３３ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１ａ）及び実施例１（１ｂ）と同様の方法を用いて、標記目的化合物（６８８ｍｇ、収率３７％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.48-1.55 (1H, m), 1.73-1.82 (2H, m), 1.87-1.95 (1H, m), 2.05-2.12 (2H, m), 2.40-2.47 (1H, m), 3.15-3.21 (2H, m), 3.31-3.36 (1H, m), 3.38-3.44 (2H, m), 3.53-3.63 (6H, m), 3.67-3.72 (2H, m), 3.76-3.82 (2H, m), 7.83 (1H, br s), 8.02 (1H, br s), 8.26 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.32 (1H, s), 8.71 (1H, d, J= 8.5 Hz), 9.04 (1H, s).
MS (FAB+) m/z: 401 (M+H)+【００７３】
＜実施例６＞
８−｛４−[２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ］ピペリジン−1−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド
【化１６】
0005630868.tif 000017
４−[２−（テトラヒドロ−２H−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ］ピペリジン（１．００ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）とエチル  ８−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキシレート（８１２ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１ａ）及び実施例１（１ｂ）と同様の方法を用いて、標記目的化合物（４００ｍｇ、収率３４％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.35-1.44 (2H, m), 1.73-1.89 (4H, m), 2.05-2.11 (2H, m), 3.10-3.19 (2H, m), 3.29-3.36 (2H, m), 3.49-3.63 (6H, m), 3.73-3.83 (4H, m), 7.82 (1H, br s), 7.99 (1H, br s), 8.23 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.31 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.00 (1H, s).
MS (FAB+) m/z: 401 (M+H)+【００７４】
＜実施例７＞
８−｛４−[２−（テトラヒドロ−２H−ピラン−４−イルオキシ）エトキシ］ピペリジン−1−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド  塩酸塩
【化１７】
0005630868.tif 000018
実施例６で製造した８−｛４−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イロキシ)エトキシ]ピペリジン−１−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（４００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に溶解し、そこへ４Ｍ塩酸/ジオキサン溶液（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温にて１０分間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、残渣をエタノール及びジエチルエーテルから結晶化させて、標記目的化合物（３６８ｍｇ、収率８４％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.32-1.47 (2H, m), 1.74-1.90 (4H, m), 2.04-2.16 (2H, m), 3.26-3.38 (4H, m), 3.47-3.69 (6H, m), 3.76-3.84 (2H, m), 3.85-3.94 (2H, m), 7.90 (1H, br s), 8.11 (1H, s), 8.34 (1H, br s), 8.35 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.84 (1H, d, J= 8.5 Hz), 9.22 (1H, s).
MS (FAB+) m/z: 401 (M+H)+【００７５】
＜実施例８＞
８−｛４−[２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］ピペリジン−1−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド
【化１８】
0005630868.tif 000019
４−[２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］ピペリジン（５．３ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）とエチル  ８−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキシレート（４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１ａ）及び実施例１（１ｂ）と同様の方法を用いて、標記目的化合物（１．０５ｇ、収率２１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.75-1.88 (2H, m), 2.06-2.17 (2H, m), 2.83 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.09-3.20 (2H, m), 3.58-3.68 (1H, m), 3.71-3.84 (2H, m), 4.21 (2H, s), 7.81 (1H, br s), 7.99 (1H, br s), 8.23 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.32 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.00 (1H, s).
MS (FAB+) m/z: 358 (M+H)+【００７６】
＜実施例９＞
８−（４−｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］エトキシ｝ピペリジン−1−イル｝−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド
【化１９】
0005630868.tif 000020
４−｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］エトキシ｝ピペリジン（１.０ｇ、４．２５ｍｏｌ）とエチル  ８−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１ａ）及び実施例１（１ｂ）と同様の方法を用いて、標記目的化合物（１１５ｍｇ、収率１３％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.74-1.85 (2H, m), 2.05-2.16 (2H, m), 2.85 (3H, s), 2.91 (3H, s), 3.11-3.22 (2H, m), 3.27-3.34 (2H, m), 3.56-3.68 (3H, m), 3.74-3.83 (2H, m), 7.82 (1H, br s), 7.98 (1H, br s), 8.23 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.32 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.00 (1H, s).
MS (FAB+) m/z: 408 (M+H)+【００７７】
＜実施例１０＞
８−[４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−1−イル］−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド
【化２０】
0005630868.tif 000021
４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン（５６０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）とエチル  ８−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１ａ）及び実施例１（１ｂ）と同様の方法を用いて、標記目的化合物（９７ｍｇ、収率１７％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.80 (6H, s), 3.39-3.50 (8H, m), 7.83 (1H, br s), 7.96 (1H, br s), 8.25 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.32 (1H, s), 8.69 (1H, d, J= 8.5 Hz), 9.04 (1H, s).
MS (FAB+) m/z:  329 (M+H)+ 【００７８】
＜実施例１１＞
８−[３−（メトキシメチル）ピペリジン−1−イル]−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド
【化２１】
0005630868.tif 000022
３−（メトキシメチル）ピペリジン（４１６ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）とエチル  ８−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１ａ）及び実施例１（１ｂ）と同様の方法を用いて、標記目的化合物（１６０ｍｇ、収率２５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.08-1.31 (1H, m), 1.72-1.91 (3H, m), 2.15-2.27 (1H, m), 2.64-2.74 (1H, m), 2.91-3.06 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.30-3.38 (2H, m), 3.62-3.72 (1H, m), 4.36-4.46 (1H, m), 7.94 (1H, br s), 8.06 (1H, br s), 8.25(1H, d, J = 8.5 Hz), 8.27 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.97 (1H, s).
MS (FAB+) m/z:  301 (M+H)+【００７９】
＜実施例１２＞
８−ピペリジン−1−イル−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド
（１２ａ）８−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド
【化２２】
0005630868.tif 000023
８−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−カルボン酸（２５．０ｇ、９８．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９００ｍＬ）に懸濁させ、１，１´−カルボニルジイミダゾール（２４．０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を加え、均一溶液になるまで６時間攪拌した。反応液に０．５Ｍアンモニア／ジオキサン溶液（９８８ｍＬ）を加え室温で１２時間攪拌した。
減圧下溶媒を留去し、水（４００ｍｌ）を加え析出した固体をろ取した。得られた固体を乾燥後、メタノール（４００ｍｌ）に懸濁させ粉末状にした後、再度ろ取、乾燥し、標記目的化合物(２２．８ｇ、収率９２％)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.09 (1H, br s), 8.14 (1H, br s), 8.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.86 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.11 (1H, s), 9.50 (1H, s).
MS (EI+) m/z: 251, 253 (M)+
（１２ｂ）８−ピペリジン−1−イル−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド
【化２３】
0005630868.tif 000024
実施例１２（１２ａ）で製造した８−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（２２．４ｇ、９９ｍｍｏｌ）をピペリジン（１５２ｇ、１．７８ｍｏｌ）に懸濁させ、炭酸カリウム（３６．９ｇ、２６７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）（１１．８ｇ、９９ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で４時間攪拌した。減圧下ピペリジンを留去した後、残渣にトルエンと水を加え分液した（水層のｐＨを弱塩基性に調整）。水層をジクロロメタンで再度抽出し、トルエン層と合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を順層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(（ヘキサン：酢酸エチル、５０：５０で流した後、酢酸エチル：メタノール、１００：０−９０：１０、Ｖ／Ｖ)、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル、１００：０−０：１００、Ｖ／Ｖ)、逆層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(水：アセトニトリル、９０：１０−６０：４０、Ｖ／Ｖ)を用いて順次精製し、標記目的化合物（１５．７ｇ、収率６９％)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.60-1.69 (2H, m), 1.76-1.85 (4H, m), 3.37-3.45 (4H, m), 7.80 (1H, br s), 8.03 (1H, br s), 8.23 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.29 (1H, s), 8.67 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.99 (1H, s).
MS (EI+) m/z: 256 (M)+.【００８０】
＜実施例１３＞
８−モルホリン４−イル−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド
【化２４】
0005630868.tif 000025
実施例１２（１２ａ）で製造した８−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（２．０２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２（１２ｂ）と同様の方法を用いて標記目的化合物(１．１０ｇ、収率５３％)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.43-3.49 (4H, m), 3.88-3.93 (4H, m), 7.82 (1H, br s), 7.96 (1H, br s), 8.25 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.31 (1H, s), 8.69 (1H, d, J= 8.4 Hz), 9.05 (1H, s).
MS (FAB+) m/z  259 (M+H)+【００８１】
＜実施例１４＞
８−（アゼパン−1−イル）−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド
【化２５】
0005630868.tif 000026
実施例１２（１２ａ）で製造した８−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（２０１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２（１２ｂ）と同様の方法を用いて標記目的化合物(55mｇ、収率26％)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.53-1.66 (4H, m), 1.83-1.96 (4H, m), 3.80 (4H, t, J = 5.7 Hz), 7.64 (1H, br s), 7.96 (1H, br s), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.19 (1H, s), 8.55 (1H, d, J= 8.6 Hz), 8.69 (1H, s).
MS (FAB+) m/z  259 (M+H)+【００８２】
＜実施例１５＞
４−（４−フェニルピペラジン−1−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド
（１５ａ）６-ブロモ-４−ヒドロキシイソキノリン
【化２６】
0005630868.tif 000027
4-ブロモベンジルブロミドよりTetrahedron 61 (2005) 8282-8287に記載の方法に準じて製造した6-ブロモ-2-(フェニルスルホニル)-2,3-ジヒドロイソキノリン-4(1Ｈ)-オン（２９ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍｌ）に懸濁させ、２１％ナトリウムエトキシド／エタノール溶液（８８．６ｍｌ、２３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一時間攪拌した。反応液に５Ｍ塩酸（約５０ｍｌ）を加え中和後、エタノールを減圧下留去した。析出した固体をろ取、乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール、１００：０−５０：５０、Ｖ／Ｖ)を用いて精製し、標記目的化合物（１３．２ｇ、収率７５％)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.79 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.11 (1H, s), 8.25-8.27 (1H, m), 8.82 (1H, s), 10.62 (1H, s).
（１５ｂ）2-(トリメチルシリル)エチル 4-ヒドロキシイソキノリン-6-カルボキシレート
【化２７】
0005630868.tif 000028
実施例１５（１５ａ）で製造した６-ブロモ-４−ヒドロキシイソキノリン（１５．７ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、２−トリメチルシリルエタノール（１００ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（２７．１ｇ、２１０ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（８．６７ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）及び塩化パラジウム（３．７２ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を加え、一酸化炭素雰囲気下、６０℃で８時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣に水を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(（ヘキサン：酢酸エチル−１：１混合溶媒）：メタノール、１００：０−７０：３０、Ｖ／Ｖ)を用いて精製し、標記目的化合物（１７．３ｇ、収率８５．４％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.11 (9H, s), 1.11-1.24 (2H, m), 4.46-4.55 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.38 (1H, s), 8.87 (1H, s), 9.09 (1H, s).【００８３】
（１５ｃ）2-(トリメチルシリル)エチル4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}イソキノリン-6-カルボキシレート
【化２８】
0005630868.tif 000029
実施例１５（１５ｂ）で製造した2-(トリメチルシリル)エチル 4-ヒドロキシイソキノリン-6-カルボキシレート（１５．０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、ピリジン（１０．２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−２５℃に冷却後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１６．８ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら一時間かけて室温まで昇温した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル、１００：０−７５：２５、Ｖ／Ｖ)を用いて精製し、標記目的化合物（１７．０ｇ、収率７８％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.12 (9H, s), 1.16-1.28 (2H, m), 4.48-4.63 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.66 (1H, s), 8.79 (1H, s), 9.35 (1H, s).
（１５ｄ）２−（トリメチルシリル）エチル  ４−(４−フェニルピペラジン−１−イル）イソキノリン−６−カルボキシレート
【化２９】
0005630868.tif 000030
４−フェニルピペラジン（１．９０ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）をトルエン（８．５ｍＬ）に溶解し、そこへ実施例１５（１５ｃ）で製造した２−（トリメチルシリル）エチル  ４−｛[（トリフルオロメチル）スルホニル]オキシ｝イソキノリン−６−カルボキシラート（３．５０ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２‘−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（６５４ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．４４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１．５時間加熱還流した。冷却後、反応液をろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０−５０：５０、Ｖ/Ｖ）、順層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、８０：２０−２０：８０、Ｖ/Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（２．３７ｇ、収率６６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.11 (9H, s), 1.16-1.21 (2H, m), 3.36-3.41 (4H, m), 3.49-3.54 (4H, m), 4.49-4.53 (2H, m), 6.93 (1H, t, J= 7.2 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.33 (2H, dd, J = 8.2, 7.2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.32 (1H, s), 8.89 (1H, s), 9.05 (1H, s).
MS (ESI＋) m/z: 434 (M+H)+【００８４】
（１５ｅ）４−（４−フェニルピペラジン−1−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド
【化３０】
0005630868.tif 000031
実施例３（３ｄ）で製造した２−（トリメチルシリル）エチル  ４−(４−フェニルピペラジン−１−イル）イソキノリン−６−カルボキシレート（２．３７ｇ，５．４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２７ｍＬ）に溶解し、１．０Ｍ  ｎ−テトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液（１６．４ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を窒素雰囲気下Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４７ｍＬ）に溶解し、そこへ塩化アンモニウム（２．９２ｇ、５４．７ｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．１４ｍＬ、６５．６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びN-[３−ジメチルアミノプロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（５．２４ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間攪拌した。反応液をろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、５０：５０−０：１００、Ｖ/Ｖ）を用いて精製し、エタノール−ジクロロメタン混合溶媒から再結晶することにより標記目的化合物（１．１３ｇ、収率６２％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.28-3.32 (4H, m), 3.44-3.48 (4H, m), 6.84 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.27 (2H, dd, J = 8.3, 7.2 Hz), 7.65 (1H, br s), 8.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.31 (1H, s), 8.33 (1H, br s), 8.58 (1H, s), 9.10 (1H, s).
MS (FAB+) m/z: 333 (M+H)+【００８５】
＜実施例１６＞
４−（ピペリジン−1−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド
【化３１】
0005630868.tif 000032
ピペリジン（２．４ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）と実施例１５（１５ｃ ）で製造した2-(トリメチルシリル)エチル4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}イソキノリン-6-カルボキシレート（５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１５（１５ｄ）および実施例１５（１５ｅ）と同様の方法を用いて標記目的化合物(１．１８ｇ、収率３９％)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.61-1.68 (2H, m), 1.79-1.84 (4H, m), 3.06-3.12 (4H, m), 7.60 (1H, br s), 8.04 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.21 (1H, s), 8.28 (1H, br s), 8.51 (1H, s), 9.02 (1H, s).
MS (EI+) m/z:  255 (M+・)【００８６】
＜実施例１７＞
４−[３−（メトキシメチル）ピペリジン−1−イル]イソキノリン−６−カルボキサミド
【化３２】
0005630868.tif 000033
３−（メトキシメチル）ピペリジン（１８５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）と実施例１５（１５ｃ）で製造した2-(トリメチルシリル)エチル4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}イソキノリン-6-カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１５（１５ｄ）および実施例１５（１５ｅ）と同様の方法を用いて標記目的化合物(５７ｍｇ、収率２７％)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.15-1.29 (1H, m), 1.76-1.91 (3H, m), 2.13-2.25 (1H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.79-2.88 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.27-3.39 (4H, m), 7.61 (1H, br s), 8.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.21 (1H, s), 8.25 (1H, br s), 8.51 (1H, s), 9.03 (1H, s).
MS (EI+) m/z  299 (M+・)【００８７】
＜実施例１８＞
４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−1−イル］イソキノリン−６−カルボキサミド
【化３３】
0005630868.tif 000034
（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン（２４１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）と実施例１５（１５ｃ）で製造した2-(トリメチルシリル)エチル4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}イソキノリン-6-カルボキシレート（４００ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１５（１５ｄ）および実施例１５（１５ｅ）と同様の方法を用いて標記目的化合物(１２７ｍｇ、収率４１％)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.25-3.31 (4H, m), 3.69-3.75 (4H, m), 6.92 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.24 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.67 (1H, br s), 8.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.30 (1H, s), 8.35 (1H, br s), 8.56 (1H, s), 9.11 (1H, s).
MS (FAB+) m/z: 340 (M+H)+【００８８】
＜実施例１９＞
４−｛４−[２−（テトラヒドロ−２H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］ピペリジン−1−イル｝イソキノリン−６−カルボキサミド
【化３４】
0005630868.tif 000035
４−[２−（テトラヒドロ−２H−ピラン−2−イルオキシ）エトキシ］ピペリジン（545ｍｇ、2.38ｍｍｏｌ）と実施例１５（１５ｃ ）で製造した2-(トリメチルシリル)エチル4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}イソキノリン-6-カルボキシレート（668ｍｇ、1.59ｍｍｏｌ）を用い、実施例１５（１５ｄ）および実施例１５（１５e）と同様の方法を用いて標記目的化合物(330ｍｇ、収率61％)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.42-1.53 (4H, m), 1.59-1.68 (1H, m), 1.70-1.89 (3H, m), 2.05-2.14 (2H, m), 2.90-2.99 (2H, m), 3.36-3.41 (2H, m), 3.42-3.48 (1H, m), 3.51-3.66 (4H, m), 3.72-3.84 (2H, m), 4.62-4.65 (1H, m), 7.64 (1H, br s), 8.06 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.22 (1H, s), 8.33 (1H, br s), 8.51 (1H, s), 9.04 (1H, s)
MS (FAB+) m/z: 400 (M+H)+【００８９】
＜実施例２０＞
４−[４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピペリジン−１−イル]イソキノリン−６−カルボキサミド
【化３５】
0005630868.tif 000036
実施例１９で製造した４−｛４−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)エトキシ]ピペリジン−１−イル｝イソキノリン−６−カルボキサミド（３３０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）をメタノール−水（９０：１０，Ｖ／Ｖ，１５ｍＬ）に溶解し、そこへｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２１３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。トリエチルアミン（３００μＬ）を加えた後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１００：０−８０：２０、Ｖ/Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１６０ｍｇ、収率６１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.76-1.86 (2H, m), 2.06-2.14 (2H, m), 2.91-2.98 (2H, m), 3.29-3.36 (2H, m), 3.50-3.61 (5H, m), 4.58-4.61 (1H, m), 7.63 (1H, br s), 8.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.23 (1H, s), 8.31 (1H, br s), 8.50 (1H, s), 9.03 (1H, s).
MS (FAB+) m/z: 316 (M+H)+.【００９０】
＜実施例２１＞
tert-ブチル (2-{[1-(6-カルバモイルイソキノリン-4-イル)ピペリジン-3-イル]メトキシ}エチル)カーバメート
【化３６】
0005630868.tif 000037
tert-ブチル [2-(ピペリジン-3-イルエトキシ)エチル]カーバメート（５７２ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）と実施例１５（１５ｃ）で製造した2-(トリメチルシリル)エチル4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}イソキノリン-6-カルボキシレート（７３３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１５（１５ｄ）および実施例１５（１５ｅ）と同様の方法を用いて標記目的化合物(４９７ｍｇ、収率５４％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (11H, s), 1.79-1.94 (2H, m), 2.21-2.34 (1H, m), 2.87 (1H, br s), 2.97-3.07 (1H, m), 3.20-3.41 (4H, m), 3.43-3.51 (2H, m), 3.53-3.61 (1H, m), 3.73 (1H, br s), 4.84 (1H, br s), 5.90 (1H, br s), 6.86 (1H, br s), 7.95-8.08 (2H, m), 8.24 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.99 (1H, s).
MS (EI+) m/z: 429 (M+H)+【００９１】
＜実施例２２＞
4-{3-[(2-アミノエトキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}イソキノリン-6-カルボキサミド  塩酸塩
【化３７】
0005630868.tif 000038
実施例２１で製造したtert-ブチル (2-{[1-(6-カルバモイルイソキノリン-4-イル)ピペリジン-3-イル]メトキシ}エチル)カーバメート（１５８ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩酸/ジオキサン溶液（２ｍＬ）を加え室温で終夜攪拌した。反応後、減圧下溶媒を留去し、標記目的化合物（１４８ｍｇ, 収率１００％)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.19-1.38 (1H, m), 1.78-1.96 (2H, m), 2.13-2.29 (1H, m), 2.75-3.05 (4H, m), 3.44-3.67 (8H, m), 7.89 (1H, s), 7.98 (2H, s), 8.24-8.33 (1H, m), 8.46-8.64 (2H, m), 9.48 (1H, s).
MS(EI+) m/z: 329 (M+H)+【００９２】
＜実施例２３＞
4-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)イソキノリン-6-カルボキサミド
【化３８】
0005630868.tif 000039
4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン（１９３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）と実施例１５（１５ｃ ）で製造した2-(トリメチルシリル)エチル4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}イソキノリン-6-カルボキシレート（３１４ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１５（１５ｄ）および実施例１５（１５ｅ）と同様の方法を用いて標記目的化合物(２００ｍｇ、収率６０％)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.79-1.87 (2H, m), 2.30-2.41 (2H, m), 3.24-3.38 (4H, m), 5.07 (1H, s), 7.26 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.39 (2H, dd, J = 7.7, 7.3 Hz), 7.62 (1H, br s), 7.63 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.30 (1H, s), 8.32 (1H, br s), 8.57 (1H, s), 9.04 (1H, s).
MS (EI+) m/z: 348 (M+H)+【００９３】
＜実施例２４＞
4-(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)イソキノリン-6-カルボキサミド
【化３９】
0005630868.tif 000040
実施例２３で製造した4-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)イソキノリン-6-カルボキサミド（１３４ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）/ジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、終夜加熱還流した。反応後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル、５０：５０−０：１００、Ｖ／Ｖ)を用いて精製し、標記目的化合物（１０８ｍｇ、収率８５％)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.74-2.84 (2H, m), 3.35-3.54 (2H, m), 3.88-3.98 (2H, m), 6.42 (1H, m), 7.30 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.40 (2H, dd, J = 7.7, 7.3 Hz), 7.56 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.62 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.33 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.57 (1H, s), 9.07 (1H, s).
MS (EI+) m/z: 330 (M+H)+【００９４】
＜参考例１＞
４−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)エトキシ]ピペリジン
（１ａ）ベンジル  ４−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)エトキシ]ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４０】
0005630868.tif 000041
２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)エチル  ４−メチルベンゼンスルフォネート（４９．８ｇ、１６６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）に溶解し、そこへベンジル  ４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（３１．１ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を加えた。さらに水素化ナトリウム(含量５５％)（７．２３ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を一度に加えて、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。
反応液にジクロロメタンと水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０−５０：５０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（４５．６ｇ、収率９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49-1.62 (6H, m), 1.69-1.75 (1H, m), 1.78-1.88 (3H, m), 3.20-3.25 (2H, m), 3.45-3.66 (5H, m), 3.74-3.90 (4H, m), 4.64 (1H, t, J = 3.7 Hz), 5.12 (2H, s), 7.29-7.38 (5H, m).
（１ｂ）ベンジル  ４−(２−ヒドロキシエトキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４１】
0005630868.tif 000042
参考例１（１ａ）で製造したベンジル  ４−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)エトキシ]ピペリジン−１−カルボキシレート（４５．６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１．９ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間半攪拌した。
反応液に炭酸水素ナトリウム（粉末）を加え、減圧下溶媒を留去した。析出した固体を酢酸エチルで洗いながらろ過により除去後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、６０：４０−０：１００、Ｖ／Ｖ）により精製し、標記目的化合物（２９．１ｇ、収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52-1.60 (2H, m), 1.82-1.90 (2H, m), 1.98 (1H, t, J = 6.0 Hz), 3.18-3.24 (2H, m), 3.50-3.55 (1H, m), 3.58 (3H, t, J= 4.6 Hz), 3.73 (2H, dt, J = 6.0, 4.6 Hz), 3.79-3.86 (2H, m), 5.13 (2H, s), 7.29-7.38 (5H, m).【００９５】
（１ｃ）ベンジル  ４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４２】
0005630868.tif 000043
参考例１（１ｂ）で製造したベンジル  ４−(２−ヒドロキシエトキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート（２０．０ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３６０ｍＬ）に溶解し、そこへＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（８７５ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０．０ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）を加えた。さらにｐ−トルエンスルホニルクロリド（１７．７ｇ、９３．１ｍｍｏｌ）を少しずつて加え、室温で２時間半攪拌した。
反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０−５０：５０、Ｖ／Ｖ）により精製し、標記目的化合物（３０．７ｇ、収率９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44-1.51 (2H, m), 1.70-1.77 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.19-3.24 (2H, m), 3.44-3.48 (1H, m), 3.65 (2H, t, J= 4.7 Hz), 3.66-3.70 (2H, m), 4.15 (2H, t, J = 4.7 Hz), 5.12 (2H, s), 7.30-7.38 (7H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.6 Hz).
（１ｄ）４−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)エトキシ]ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４３】
0005630868.tif 000044
参考例１（１ｃ）で製造したベンジル  ４−（２−｛[（４−メチルフェニル）スルホニル]オキシ｝エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１.６４ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、そこへテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（５４０μＬ、５．６９ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム(含量５５％)（２４８ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、０：１００−４０：６０、Ｖ/Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（５１０ｍｇ、収率３７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-1.60 (4H, m), 1.86-1.89 (4H, m), 3.20-3.23 (2H, m), 3.40-3.46 (2H, m), 3.51-3.53 (2H, m), 3.60-3.63 (4H, m), 3.80-3.82 (2H, m), 3.92-3.94 (2H, m), 5.12 (2H, s), 7.34-7.35 (5H, m).
MS (FAB) m/z: 364 (M+H)+【００９６】
（１ｅ）４−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)エトキシ]ピペリジン
【化４４】
0005630868.tif 000045
参考例１（１ｅ）で製造したベンジル  ４−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)エトキシ]ピペリジン−１−カルボキシレート（５０５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム（５０ｍｇ）を加え水素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、減圧下溶媒を留去して標記目的化合物（３１８ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43-1.52 (2H, m), 1.58-1.61 (2H, m), 1.85-1.96 (4H, m), 2.61-2.67 (2H, m), 3.09-3.11 (2H, m), 3.40-3.46 (3H, m), 3.50-3.57 (1H, m), 3.61-3.62 (4H, m), 3.93-3.96 (2H, m).
MS (FAB) m/z: 230 (M+H)+【００９７】
＜参考例２＞
４−｛２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イロキシ］エトキシ｝ピペリジン
【化４５】
0005630868.tif 000046
参考例１（１ｃ）で製造したベンジル  ４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．００ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オール（１．０５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を用い、参考例１（１ｄ）および参考例１（１ｅ）と同様の方法を用いて標記目的化合物(１．５６ｇ、収率７９％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39-1.46 (2H, m), 1.90-1.95 (2H, m), 1.97-2.01 (2H, m), 2.57-2.62 (2H, m), 3.06-3.10 (2H, m), 3.36-3.42 (1H, m), 3.54-3.63 (4H, m), 3.77-3.84 (3H, m), 3.90 (1H, q, J = 7.8 Hz), 4.16-4.19 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 216 (M+H)+【００９８】
＜参考例３＞
４−｛２−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イロキシ］エトキシ｝ピペリジン
【化４６】
0005630868.tif 000047
参考例１（１ｃ）で製造したベンジル  ４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．００ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール（１．０５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を用い、参考例１（１ｄ）および参考例１（１ｅ）と同様の方法を用いて標記目的化合物(１．５２ｇ、収率７７％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39-1.46 (2H, m), 1.90-1.95 (2H, m), 1.97-2.01 (2H, m), 2.57-2.62 (2H, m), 3.06-3.10 (2H, m), 3.36-3.42 (1H, m), 3.55-3.63 (4H, m), 3.77-3.84 (3H, m), 3.90 (1H, q, J = 7.8 Hz), 4.16-4.19 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 216 (M+H)+【００９９】
＜参考例４＞
４−［２−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）エトキシ］ピペリジン
【化４７】
0005630868.tif 000048
参考例１（１ｃ）で製造したベンジル  ４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．００ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン−３−イルメトキシ（１．２３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を用い、参考例１（１ｄ）および参考例１（１ｅ）と同様の方法を用いて標記目的化合物(１．４１ｇ、収率６７％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42-1.49 (2H, m), 1.57-1.63 (1H, m), 1.90-1.96 (2H, m), 1.97-2.04 (1H, m), 2.50-2.58 (1H, m), 2.59-2.65 (2H, m), 3.07-3.12 (2H, m), 3.37-3.42 (2H, m), 3.43-3.49 (1H, m), 3.57-3.63 (5H, m), 3.70-3.75 (1H, m), 3.81-3.85 (2H, m).
MS(FAB) m/z: 230 (M+H)+【０１００】
＜参考例５＞
4-〔2-[（ジメチルアミノ）スルホニル]エトキシ〕ピペリジン
（５ａ）ベンジル  4-〔2-[（ジメチルアミノ）スルホニル]エトキシ〕ピペリジン-1-カルボキシレート 
【化４８】
0005630868.tif 000049
ベンジル4-ヒドロキシピペリジン-１-カルボキシレート（５．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（５５％含量）（１．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷にて３０分撹拌後Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンスルホンアミド（３．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の２０ｍｌテトラヒドロフラン溶液を５分かけて滴下した。氷冷にて３０分、室温にて３時間撹拌後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル、５０：５０−０：１００、Ｖ／Ｖ)を用いて精製し、標記目的化合物(４．９ｇ、収率６２％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48-1.61 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 3.14-3.25 (4H, m), 3.49-3.58 (1H, m), 3.79-3.89 (4H, m), 5.12 (2H, s), 7.28-7.42 (5H, m).
（５ｂ）4-〔2-[（ジメチルアミノ）スルホニル]エトキシ〕ピペリジン
【化４９】
0005630868.tif 000050
参考例５（５ａ）で製造したベンジル  4-〔2-[（ジメチルアミノ）スルホニル]エトキシ〕ピペリジン-1-カルボキシレート（４．９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を用い、参考例１（１ｅ）同様の方法を用いて標記目的化合物(３．１ｇ、収率９９％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37-1.50 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.56-2.66 (2H, m), 2.88 (6H, s), 3.04-3.14 (2H, m), 3.22 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.37-3.46 (1H, m), 3.84 (2H, t, J = 6.2 Hz).【０１０１】
＜参考例６＞
3-[(ジフルオロメトキシ) メチル] ピペリジン
（６ａ） ベンジル 3-[(ジフルオロメトキシ) メチル] ピペリジン-1-カルボキシレート
【化５０】
0005630868.tif 000051
ベンジル 3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート（２．４９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、ヨウ化銅（Ｉ）（２．８６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（２．６６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）加え８０℃で２０分攪拌した。室温に戻し、ヘキサン、酢酸エチルを適量加え、２Ｍアンモニア／メタノール溶液で中和した。不溶物をろ過により除去した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル、１００：０−０：１００、Ｖ／Ｖ)を用いて精製し、標記目的化合物（１．８２ｇ、収率６１％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.34 (1H, m), 1.41-1.55 (1H, m), 1.64-1.73 (1H, m), 1.76-1.92 (2H, m), 2.59-2.97 (2H, m), 3.64-3.77 (2H, m), 3.93-4.21 (2H, m), 5.13 (2H, s), 6.18 (1H, t, J = 74.5 Hz), 7.28-7.41 (5H, m).
（６ｂ）3-[(ジフルオロメトキシ) メチル] ピペリジン
【化５１】
0005630868.tif 000052
参考例６（６ａ）で製造したベンジル  3-［（ジフルオロメトキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．９７ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を用い、参考例１（１ｅ）と同様の方法を用いて標記目的化合物(１．００ｇ、収率９２％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.20 (1H, m), 1.43-1.52 (1H, m), 1.65-1.71 (1H, m), 1.77-1.85 (2H, m), 2.35-2.40 (1H, m), 2.53-2.59 (1H, m), 2.98-3.03 (1H, m), 3.10-3.14 (1H, m), 3.64-3.71 (2H, m), 6.18 (1H, t, J = 75.0 Hz).【０１０２】
＜参考例７＞
２−（メトキシメチル）モルホリン
（７ａ）４−ベンジル−２−（メトキシメチル）モルホリン
【化５２】
0005630868.tif 000053
（４−ベンジルモルホリン２−イル）メタノール（１．００ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（含量５５％、２５５ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を加え、そのまま２０分間攪拌した。その後、反応液にヨードメタン（０．３６４ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温下２時間攪拌した。
反応液に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０−８０：２０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（１．０６ｇ、収率９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.94-1.99 (1H, m), 2.16-2.22 (1H, m), 2.64-2.74 (2H, m), 3.32-3.42 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.46-3.54 (2H, m), 3.67-3.76 (2H, m), 3.87-3.90 (1H, m), 7.22-7.35 (5H, m).
（７ｂ）２−（メトキシメチル）モルホリン
【化５３】
0005630868.tif 000054
参考例７（７ａ）で製造した４−ベンジル−２−（メトキシメチル）モルホリン（１．０６ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を用い、参考例１（１ｅ）と同様の方法を用いて標記目的化合物(５５４ｍｇ、収率８８％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.65 (1H, dd, J = 12.0, 10.3 Hz), 2.78-2.82 (1H, m), 2.86-2.92 (2H, m), 3.34-3.42 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.60-3.68 (2H, m), 3.89-3.92 (1H, m).【０１０３】
＜参考例８＞
４−［２−（１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ）エトキシ］ピペリジン
【化５４】
0005630868.tif 000055
参考例１（１ｃ）で製造したベンジル  ４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン−２−イルメタノール（１．７８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を用い、参考例１（１ｄ）および参考例１（１ｅ）と同様の方法を用いて標記目的化合物(４．４ｇ、収率６１％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41-1.54 (2H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 3.05-3.14 (2H, m), 3.37-3.83 (14H, m).【０１０４】
＜参考例９＞
４−（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝エトキシ）ピペリジン
（９ａ）ベンジル  ４−｛２−［(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル)オキシ］エトキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５５】
0005630868.tif 000056
参考例１（１ｂ）で製造したベンジル  ４−(２−ヒドロキシエトキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート（６．７０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）と３，４−エポキシテトラヒドロフラン（１．０３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、室温にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．３４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え１６時間攪拌した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．３４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を追加したのち、さらに２時間攪拌した。トリエチルアミン（１．８２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液をそのまま塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０−０：１００、酢酸エチル：メタノール、１００：０−９５：５、Ｖ/Ｖ）を用いて精製し標記目的化合物（２．１４ｇ、収率４９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51-1.59 (2H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 1.90 (1H, d, J = 5.2 Hz), 3.16-3.23 (2H, m), 3.48-3.54 (1H, m), 3.58-3.64 (2H, m), 3.66-3.70 (2H, m), 3.70-3.76 (2H, m), 3.78-3.87 (2H, m), 3.93-3.97 (2H, m), 4.04-4.09 (1H, m), 4.29-4.33 (1H, m), 5.12 (2H, s), 7.29-7.38 (5H, m).
MS (EI+) m/z: 366 (M+H)+
（９b）ベンジル  ４−｛２−［(ｔｒａｎｓ−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル)オキシ］エトキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５６】
0005630868.tif 000057
参考例９（９a）で製造したベンジル  ベンジル  ４−｛２−［(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル)オキシ］エトキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２．２８ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を用い、参考例７（７ａ）と同様の方法を用いて標記目的化合物（１．９５ｇ、収率８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49-1.61 (2H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 3.17-3.25 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.48-3.55 (1H, m), 3.58-3.67 (4H, m), 3.75-3.88 (5H, m), 3.90-3.96 (2H, m), 3.98-4.02 (1H, m), 5.12 (2H, s), 7.28-7.40 (5H, m).
MS (EI+) m/z: 380 (M+H)+
（９ｃ）  ｔｒａｎｓ−４−（２−｛［４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝エトキシ）ピペリジン
【化５７】
0005630868.tif 000058
参考例９（９ｂ）で製造したベンジル  ４−（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．９０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を用い、参考例１（１ｅ）と同様の方法を用いて標記目的化合物（１．２３ｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41-1.48 (2H, m), 1.89-1.95 (2H, m), 2.58-2.64 (2H, m), 3.06-3.11 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.37-3.42 (1H, m), 3.60-3.67 (4H, m), 3.77-3.80 (2H, m), 3.86-3.88 (1H, m), 3.92-3.96 (2H, m), 4.01-4.03 (1H, m).
MS (FAB+) m/z: 246 (M+H)+【０１０５】
＜参考例１０＞
４−（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ジフルオロメトキシ）テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝エトキシ）ピペリジン
（１０ａ）ベンジル  ４−（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ジフルオロメトキシ）テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５８】
0005630868.tif 000059
参考例９（９ａ）で製造したベンジル  ベンジル  ４−｛２−［(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル)オキシ］エトキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２．６５ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を参考例６（６ａ）と同様の方法を用いて標記目的化合物（１．１９ｇ、収率４０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49-1.61 (2H, m), 1.77-1.90 (2H, m), 3.17-3.26 (2H, m), 3.47-3.55 (1H, m), 3.57-3.63 (2H, m), 3.64-3.73 (2H, m), 3.75-3.87 (4H, m), 3.96-4.05 (2H, m), 4.10-4.16 (1H, m), 4.73-4.77 (1H, m), 5.12 (2H, s), 6.26 (1H, t, J= 73.4 Hz), 7.29-7.40 (5H, m).
MS (EI+) m/z: 416 (M+H)+
（１０ｂ）  ４−（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ジフルオロメトキシ）テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝エトキシ）ピペリジン
【化５９】
0005630868.tif 000060
参考例１０（１０ａ）で製造したベンジル  ４−（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ジフルオロメトキシ）テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．８８ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を用い、参考例１（１ｅ）と同様の方法を用いて標記目的化合物（１．２０ｇ、収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42-1.50 (2H, m), 1.82 (1H, br s), 1.89-1.95 (2H, m), 2.60-2.66 (2H, m), 3.06-3.12 (2H, m), 3.36-3.43 (1H, m), 3.59-3.62 (2H, m), 3.67-3.70 (2H, m), 3.78-3.85 (2H, m), 3.98-4.04 (2H, m), 4.12-4.15 (1H, m), 4.75-4.77 (1H, m), 6.27 (1H, t, J = 73.6 Hz).
MS (FAB+) m/z: 282 (M+H)+【０１０６】
＜参考例１１＞
cis−４−｛２−［（４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］エトキシ｝ピペリジン
【化６０】
0005630868.tif 000061
参考例１（１ｃ）で製造したベンジル  ４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５０ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）、及び４−メトキシテトラヒドロフラン−３−オール（８２０ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を用い、参考例１（１ｄ）および参考例１（１ｅ）と同様の方法を用いて標記目的化合物(１．２０ｇ、収率８５％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.52 (2H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.59-2.68 (2H, m), 3.05-3.13 (2H, m), 3.38-3.44 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.64-3.99 (9H, m), 4.08-4.16 (1H, m).【０１０７】
＜参考例１２＞
ピペリジン−４−イルメチル  メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメート
（１２ａ）  ベンジル  ４−（｛［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６１】
0005630868.tif 000062
ベンジル  ４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．１４ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２６ｍＬ）に溶解し、そこへピリジン（１．０４ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（２．０７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３５分攪拌後、Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩（１．３０ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５９ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を加えてさらに４時間３０分攪拌した。
反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０−５０：５０、Ｖ／Ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（２．２２ｇ、収率６６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17-1.28 (2H, br m), 1.53-1.60 (3H, m), 1.66-1.89 (5H, br m), 2.73-2.86 (5H, br m), 3.39-3.52 (2H, m), 3.94-3.99 (2H, m), 4.00-4.04 (2H, m), 4.16-4.29 (3H, br m), 5.13 (2H, s), 7.30-7.37 (5H, m).
MS (FAB+) m/z: 391 (M+H)+
（１２ｂ）  ピペリジン−４−イルメチル  メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメート
【化６２】
0005630868.tif 000063
参考例１２（１２ａ）で製造したベンジル  ４−（｛［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．７６ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を用い、参考例１（１ｅ）と同様の方法を用いて標記目的化合物（１．５４ｇ、収率９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17-1.31 (2H, m), 1.55-1.61 (2H, m), 1.62-1.98 (7H, m), 2.59-2.65 (2H, m), 2.77-2.82 (3H, br m), 3.09-3.13 (2H, m), 3.42-3.50 (2H, m), 3.93-3.96 (2H, m), 4.00-4.04 (2H, m).
MS (FAB+) m/z: 257 (M+H)+【０１０８】
＜参考例１３＞
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イロキシ）エチル  ピペリジン−１−カルボキシレート
（１３ａ）  １，４，８−トリオキサスピロ[４．５]デカン
【化６３】
0005630868.tif 000064
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン（６．００ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）をベンゼン（１２０ｍＬ）に溶解し、エチレングリコール（１１．２ｇ、１８０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸−１水和物（１．１４ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用いて生成する水を除去しながら２時間還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０−０：１００、Ｖ/Ｖ）で精製し、標記目的化合物（７．７９ｇ、収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.74 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.74-3.80 (4H, m), 3.98 (4H, s).
（１３ｂ）  ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イロキシ）エタノール
【化６４】
0005630868.tif 000065
参考例１３（１３ａ）で製造した  １，４，８−トリオキサスピロ[４．５]デカン
（０．４３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解し、−５０℃に冷却した後、１．０Ｍ  ボラン−テトラヒドロフラン錯体  テトラヒドロフラン溶液  （３．６ｍＬ）とトリフロロメタンスルホン酸トリメチルシリル（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで昇温し、１８時間攪拌した。少量の水を加えた後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０−０：１００、Ｖ/Ｖ）で精製し、標記目的化合物（０．３９ｇ、収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53-1.65 (2H, m), 1.87-1.95 (2H, m), 2.01 (1H, t, J = 6.3 Hz), 3.40-3.48 (2H, m), 3.50-3.57 (1H, m), 3.57-3.61 (2H, m), 3.71-3.77 (2H, m), 3.92-3.99 (2H, m).
（１３ｃ）  ベンジル  ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イロキシ）エチル  ピペラジン−１，４−ジカルボキシラート
【化６５】
0005630868.tif 000066
参考例１３（１３ａ）で製造した  ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イロキシ）エタノール（１．４６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と１−ピペラジンカルボン酸ベンジル（２．６８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を用い、参考例１２（１２ａ）と同様の方法を用いて標記目的化合物（３．４２ｇ、収率８７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51-1.64 (2H, m), 1.85-1.93 (2H, m), 3.39-3.55 (11H, m), 3.68 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.90-3.97 (2H, m), 4.25 (2H, t, J = 5.0 Hz), 5.15 (2H, s), 7.30-7.42 (5H, m).
MS (EI+) m/z: 393 (M+H)+
（１３ｄ）  ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イロキシ）エチル  ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６６】
0005630868.tif 000067
参考例１１（１１ｃ）で製造したベンジル  ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イロキシ）エチル  ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（３．５０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を用い、参考例１（１ｅ）と同様の方法を用いて標記目的化合物（２．２６ｇ、収率９８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56-1.63 (2H, m), 1.87-1.92 (2H, m), 2.80-2.85 (4H, br m), 3.41-3.47 (6H, m), 3.50-3.55 (1H, m), 3.68 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.92-3.96 (2H, m), 4.24 (2H, t, J = 4.9 Hz).
MS (FAB+) m/z: 259 (M+H)+【０１０９】
＜参考例１４＞
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−［２−（｛１−［２−（エトキシカルボニル）−１，６−ナフチリジン−８−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）エチル］−５−Ｏ−メチルへキシトール
（１４ａ）１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−［２−（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）エチル］−５−Ｏ−メチル−Ｄ−マンニトール
【化６７】
0005630868.tif 000068
参考例１（１ｃ）で製造したベンジル  ４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．８０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、及び１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−メチル−Ｄ−マンニトール（２．１０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を用い、参考例１（１ｄ）と同様の方法を用いて標記目的化合物(３．６ｇ、収率６５％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49-1.61 (2H, m), 1.77-1.89 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.48-3.56 (1H, m), 3.61-3.73 (5H, m), 3.75-3.86 (3H, m), 3.91-3.98 (1H, m), 4.01-4.17 (3H, m), 4.54-4.60 (2H, m), 5.12 (2H, s), 7.29-7.40 (5H, m).
（１４ｂ）１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−［２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル］−Ｄ−マンニトール
【化６８】
0005630868.tif 000069
参考例１４（１４ａ）で製造したベンジル  １，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−［２−（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）エチル］−５−Ｏ−メチル−Ｄ−マンニトール（３．６０ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を用い、参考例１（１ｅ）と同様の方法を用いて標記目的化合物(２．４ｇ、収率９８％)を得、単離せずに次の反応に用いた。
（１４ｃ）１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−［２−（｛１−［２−（エトキシカルボニル）−１，６−ナフチリジン−８−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）エチル］−５−Ｏ−メチル−Ｄ−マンニトール
【化６９】
0005630868.tif 000070
実施例１４（１４ｂ）で製造した１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−［２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル］−Ｄ−マンニトール（２．０ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１ａ）と同様の方法を用いて標記目的化合物(６８３ｍｇ、収率６５％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.93-2.04 (2H, m), 2.13-2.22 (2H, m), 3.25-3.33 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.61-3.76 (6H, m), 3.81-4.00 (4H, m), 4.04-4.22 (3H, m), 4.49 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.56-4.63 (2H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.33 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.90 (1H, s).
以下に記載の実施例２５−１１７は、上述の製造方法Ａ、Ｂ又はＣによって製造した。以下の表中、「Ｅｘ．Ｎｏ．」は、実施例番号を示し、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」は、実施例化合物の構造式を示し、「Ｄａｔａ」は、実施例化合物の物理化学的データを示し、「Ｍｔｈｄ」は、実施例化合物が、製造方法Ａ、Ｂ又はＣのいずれによって製造されたかを示す。【０１１０】
【表１】
0005630868.tif 000071
【０１１１】
【表２】
0005630868.tif 000072
【０１１２】
【表３】
0005630868.tif 000073
【０１１３】
【表４】
0005630868.tif 000074
【０１１４】
【表５】
0005630868.tif 000075
【０１１５】
【表６】
0005630868.tif 000076
【０１１６】
【表７】
0005630868.tif 000077
【０１１７】
【表８】
0005630868.tif 000078
【０１１８】
【表９】
0005630868.tif 000079
【０１１９】
【表１０】
0005630868.tif 000080
【０１２０】
【表１１】
0005630868.tif 000081
【０１２１】
【表１２】
0005630868.tif 000082
【０１２２】
【表１３】
0005630868.tif 000083
【０１２３】
【表１４】
0005630868.tif 000084
【０１２４】
【表１５】
0005630868.tif 000085
【０１２５】
【表１６】
0005630868.tif 000086
【０１２６】
【表１７】
0005630868.tif 000087