(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド又は医薬的に許容されるその塩から選択される化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物と、医薬的に許容される少なくとも１つの担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許法第１１９条（ｅ）項の下で２００５年１２月２０日に出願された米国仮出願第６０／７５２,１３７号及び２００６年８月２８日に出願された米国仮出願第６０／８２３,６９３号の恩典を主張する。
【０００２】
本発明は、新規のシンノリン化合物、その医薬組成物、このような化合物の使用方法及び製造方法に関する。さらに、本発明は、不安障害、認知障害及び／又は気分障害の治療及び／又は予防のための治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明は、とりわけ、シンノリン化合物、中枢神経系（ＣＮＳ）降下剤（特に抗不安薬）及び薬理学的ツールとしてのそれらの使用、それらの合成のための方法、それらを含有する医薬組成物並びにそれらの合成において使用される中間体を含む。
【０００４】
選択された４−アミノ−及び４−オキソ−シンノリン−３−カルボキサミドを含む幾つかのシンノリン化合物が、旧東ドイツ特許第１２３５２５号（Ｖｅｒｆａｈｒｅｎ  ｚｕｒ  Ｈｅｒｓｔｅｌｌｕｎｇ  ｖｏｎ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｉｅｒｔｅｎ  ４−Ａｍｉｎｏｃｉｎｎｏｌｉｎｅｎ）；Ｃｏｎｒａｄ  ｅｔ  ａｌに対する米国特許第４,３７９,９２９号；Ｒｅｓｃｈに対する米国特許第４,８８６,８００号及び第４,９２５,８４４号；Ｄａｕｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｅｔ  ｐｒｏｐｒｉｅｔｅｓ  ｄｅ  ｃｉｎｎｏｌｏｎｅｓ−３  ｅｔ  ｃｉｎｎｏｌｏｎｅｓ−４，”  Ｂｕｌｌ．ｄｅ  ｌａ  Ｓｏｃｉｅｔｅ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅ  ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅ，８：３１９８−３２０２（１９７２）；Ｌｕｎｔ  ｅｔ  ａｌ．“Ａ  Ｎｅｗ  Ｃｉｎｎｏｌｉｎｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），６８７−６９５（１９６８）；Ｇｅｗａｌｄ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｅ  ｖｏｎ  ４−Ａｍｉｎｏｃｉｎｎｏｌｉｎｅｎ  ａｕｓ  (Ａｒｙｌｈｙｄｒａｚｏｎｏ)（ｃｙａｎ）−ｅｓｓｉｇｓａｕｒｅｄｅｒｉｖａｔｅｎ，”  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１３９０−１３９４（１９８４）；及びＫｕｒｉｈａｒａに対する米国特許第３,６５７,２４１号に開示されている。さらに、３−アシル−４−置換シンノリン誘導体を含む選択されたシンノリン化合物は、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１３９０−１３９４（１９８４）上記及びＳａｎｄｉｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｎｅｗ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｓａｔｉｏｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｌｅａｄｉｎｇ  ｔｏ  Ｃｉｎｎｏｌｉｎ−４（１Ｈ）−ｏｎｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，”  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．７５２−７５３（１９７４）に開示されている。さらに、シンノリン化合物は、欧州特許第２０５２７２号及び欧州特許第３２８２８２号にも開示されている。しかしながら、前述のものは何れも、本発明の新規の化合物を開示又は示唆しておらず、ＣＮＳ降下剤としてのそれらの使用も示唆していない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、哺乳動物の脳にある普遍的な阻害性神経伝達物質であり、全てのシナプスの約３分の１に存在すると概算されている。ＧＡＢＡが、ＧＡＢＡ受容体と結合すると、ＧＡＢＡは、神経インパルスを伝導するための受容体を発現するニューロンの能力に影響を及ぼす。成体哺乳動物神経系において、ＧＡＢＡは典型的に、神経の発火（脱分極）を阻害する。脳中でのニューロンは、ＧＡＢＡ受容体の３つの主要な種類、すなわちＧＡＢＡＡ型受容体（ＧＡＢＡＡ）、ＧＡＢＡＢ型受容体（ＧＡＢＡＢ）及
びＧＡＢＡＣ型受容体（ＧＡＢＡＣ）を発現する。ＧＡＢＡＡ受容体は、発作閾値、骨格筋緊張及び情動状態等の反応に関与するニューロンの興奮性を制御する高速阻害性シナプス伝達を仲介するためのリガンド開口型イオンチャネルとして機能する。ＧＡＢＡＡ受容体は、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩及び神経ステロイド等の多くの鎮静薬の標的である。
【０００６】
ＧＡＢＡの本質的な阻害シグナルは、主としてＧＡＢＡＡ受容体によって伝導される。ＧＡＢＡＡ受容体は、ニコチン性アセチルコリン受容体を含むリガンド開口型イオンチャネル型受容体のスーパーファミリーに属する五量体のリガンド開口型塩化物イオン（Ｃｌ-）チャネルである。ＧＡＢＡＡ受容体は、非常に異種性であり、少なくとも１６個の異なるサブユニットが、何千もの異なる受容体の種類を潜在的に生じている。
【０００７】
ＧＡＢＡＡ受容体サブユニットは、塩化物イオン選択的チャネルを形成する複合体へと凝集し、薬理学的に活性のある多様な物質と共にＧＡＢＡを結合する部位を含有する。ＧＡＢＡがこの受容体へ結合すると、陰イオンチャネルが活性化され、陰イオンチャネルを開口させ、塩化物イオン（Ｃｌ-）がニューロンへと流入できる。このＣｌ-イオンの流入が、ニューロンを過分極させ、ニューロンを興奮しにくくさせる。ＧＡＢＡＡ受容体複合体の活性化後に結果として生じるニューロン活性の低下は、意識及び運動制御が損なわれ得るなどの程度にまで、脳の機能を迅速に変化させることが可能である。
【０００８】
ＧＡＢＡＡ受容体サブユニットの数多くの起こり得る組み合わせ及び神経系におけるこれらの受容体の広範な分布は、ＧＡＢＡＡ受容体の多様な及び可変性の生理学的機能に関与するようであり、前記生理学的機能が、脳卒中、頭部外傷、癲癇、疼痛、片頭痛、気分障害、不安、外傷後ストレス障害、強迫性障害、統合失調症、発作、痙攣、耳鳴、アルツハイマー病を含む神経変性障害、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、うつ病、双極性障害、躁病、三叉神経痛及び他の神経痛、神経因性疼痛、高血圧症、脳虚血、心不整脈、筋強直、薬物乱用、ミオクローヌス、本態性振戦、ジスキネジア及び他の運動障害、新生児脳出血、及び痙縮を含む、多くの神経学的及び精神医学的障害並びに関連症状に関係付けられている。ＧＡＢＡＡ受容体は、認知、意識、及び睡眠において役割を担っているとも信じられている。
【０００９】
ＧＡＢＡＡ受容体活性を調節するための現在市販されている薬物には、ペントバルビタール及びセコバルビタール等のバルビツール酸塩、並びにジアゼパム、クロルジアゼポキシド及びミダゾラム等のベンゾジアゼピンがある。バルビツール酸塩は、ＧＡＢＡＡ受容体を直接活性化して、ＧＡＢＡ自体によるさらなる介入の非存在下でＣｌ-電流を有意に増大させることが可能であり、ＧＡＢＡ作動性神経伝達を間接的に増大させることも可能である。対照的に、ベンゾジアゼピンは、間接的なアロステリック修飾薬として作用し、概して、ＧＡＢＡの非存在下でＣｌ-電流を増大できないが、Ｃｌ-透過性におけるＧＡＢＡにより活性される増大を増強する。この後者の特性は、全般性不安障害、パニック障害、発作、運動障害、癲癇、精神病、気分障害、及び筋痙攣を含む多くの障害を治療するためのベンゾジアゼピンの有用性、並びにバルビツール酸塩と比較したベンゾジアゼピンの相対的な安全性に関与すると考えられる。
【００１０】
バルビツール酸塩もベンゾジアゼピンも習慣性であり、傾眠、集中力低下、運動失調、運動障害性構音障害、協調運動障害、複視、筋力低下、めまい及び精神錯乱を生じ得る。これらの副作用は、治療下にありながら、運転、重機の操作又は他の複雑な運動課題を実行することなどの日常の所定の行動を実行する個人の能力に干渉し得、バルビツール酸塩及びベンゾジアゼピンをＧＡＢＡ及びＧＡＢＡＡ受容体を包含する慢性的な障害を治療するために最適なものにさせるには及ばない。
【００１１】
ＧＡＢＡＡ受容体及びＧＡＢＡ作動性神経伝達は、種々の神経学的及び精神医学的障害における治療介入のための標的として関与している。市販のＧＡＢＡ及びＧＡＢＡＡ受容体調節薬によって表される習慣性特性を含む副作用のため、これらの薬物は、多くの治療状況において不適切とされる。従って、ヒトを含む哺乳動物対象においてＧＡＢＡ及びＧＡＢＡ受容体の機能及び活性を調節し、及び／又はＧＡＢＡ作動性神経伝達を標的化する広範な臨床適用において有用である代替的な組成物、方法及びツールに関して、本技術分野において重要かつ対処されていない需要が残っている。本発明はまた、とりわけ、この目的に向けて方向付けられている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
実施態様に関する記述
本明細書に提供されているのは、構造式Ｉ
【化１】
0005474153.tif 000002
の新規の化合物又はその医薬的に許容される塩、互変異性体、アトロプ異性体、若しくはインビボで加水分解性の前駆体であって、式中：
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により、１、２、３、４又は５個のＲ7によって各々置換され；
Ｒ2が、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここにおいて、前記Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルの各々は、場合により、１、２、３、４又は５個のＲ8により置換され；
【００１３】
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｓｉ（Ｃ1-10アルキル）3、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa、ＳＲa、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲb、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、ＮＲcＲd、ＮＲcＣ（＝Ｏ）Ｒa、ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＯＲb、ＮＲcＳ（＝Ｏ）2Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここにおいて、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルは、場合により、１、２又は３個のＲ9によって置換され；
Ｒ6が、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、場合により各々、１、２、３、４又は５個のＡ1によって置換され；
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9が、各々独立して、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa、ＳＲa'、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb'、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、ＮＲc'Ｒd'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、ＮＲc'Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、又はＳ（＝Ｏ）2ＮＲc'Ｒd'であり；
Ａ1が、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa、ＳＲa、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、ＮＲcＲd、ＮＲcＣ（＝Ｏ）Ｒd、ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＯＲa、ＮＲcＳ（＝Ｏ）Ｒb、ＮＲcＳ（＝Ｏ）2Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、ここにおいて、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは各々、場合により、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa'、ＳＲa'、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb'、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、ＮＲc'Ｒd'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、ＮＲc'Ｓ（＝Ｏ）Ｒb'、ＮＲc'Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、又はＳ（＝Ｏ）2ＮＲc'Ｒd'から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基によって置換され；
【００１４】
Ｒa及びＲa'が、各々独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここにおいて、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルが、場合により、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒb及びＲb'が、各々独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここにおいて、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルが、場合により、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒc及びＲdが、各々独立して、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここにおいて、前記Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルは、場合により、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルにより置換され；
又はＲc及びＲdが、それらが結合するＮ原子と共に、４員、５員、６員又は７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；及び
Ｒc'及びＲd'が、各々独立して、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここにおいて、前記Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルが、場合により、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルにより置換され；
又はＲc'及びＲd'が、それらが結合するＮ原子と共に、４員、５員、６員又は７員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体又はＧＡＢＡＡ受容体のサブタイプ或いはメラトニン受容体１（ＭＴ−１）の活性を選択的に調節できるので、これらの受容体によって仲介される疾病を治療又は予防するために有用であろう。このような疾病には、脳卒中、頭部外傷、癲癇、疼痛、片頭痛、気分障害、不安、外傷後ストレス障害、強迫性障害、統合失調症、発作、痙攣、耳鳴、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、うつ病、双極性障害、躁病、三叉神経痛及び他の神経痛、神経因性疼痛、高血圧症、脳虚血、心臓の不整脈、筋強直、薬物乱用、ミオクローヌス、本態性振戦、ジスキネジア及び他の運動障害を含む神経変性障害、新生児脳出血、痙縮、認知障害並びに睡眠障害、大うつ病等のうつ病障害、気分変調性障害、双極性うつ病及び／又は双極性躁病、躁病を伴うか又は伴わない双極性Ｉ型、抑うつ性又は混合型発作、双極性ＩＩ型、循環気質障害、一般的な医学的容態による気分障害、双極性障害と関連した躁病発作又は双極性障害と関連した混合型発作が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
幾つかの実施態様において、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、各々Ｈであるとき、Ｒ6は、非置換フェニル又は非置換シクロアルキル以外である。
【００１７】
幾つかの実施態様において、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により、１、２、３、４又は５個のＲ7によって各々置換される。
【００１８】
幾つかの実施態様において、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＳＲa'、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb'、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、ＮＲc'Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、又はＳ（＝Ｏ）2ＮＲc'Ｒd'から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基によって各々置換される。
【００１９】
幾つかの実施態様において、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）及びＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基によって各々置換される。
【００２０】
幾つかの実施態様において、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）及びＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）から独立して選択される１、２又は３個の置換基によって各々置換される。
【００２１】
幾つかの実施態様において、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）及びＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）から独立して選択される１、２又は３個の置換基によって各々置換される。
【００２２】
幾つかの実施態様において、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルである。
【００２３】
幾つかの実施態様において、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルである。
幾つかの実施態様において、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルである。
幾つかの実施態様において、Ｒ1は、ｎ−プロピルである。
【００２４】
幾つかの実施態様において、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここにおいて、Ｃ1-6アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルは各々、場合により、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）及びＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基によって各々置換される。
【００２５】
幾つかの実施態様において、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここにおいて、Ｃ1-6アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルは各々、場合により、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）及びＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）から独立して選択される１、２又は３個の置換基によって置換される。
【００２６】
幾つかの実施態様において、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルである。
【００２７】
幾つかの実施態様において、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2又はＣ1-6アルキルである。
【００２８】
幾つかの実施態様において、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2又はＣ1-3アルキルである。
【００２９】
幾つかの実施態様において、Ｒ2は、Ｈである。
【００３０】
幾つかの実施態様において、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は各々独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa、ＳＲa、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲb、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、ＮＲcＲd、ＮＲcＣ（＝Ｏ）Ｒa、ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＯＲb、ＮＲcＳ（＝Ｏ）2Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここにおいて、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルは各々、場合により、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、Ｏ
Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）及びＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）から独立して選択される１、２又は３個の置換基によって置換される。
【００３１】
幾つかの実施態様において、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は各々独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここにおいて、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルは各々、場合により、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）及びＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）から独立して選択される１、２又は３個の置換基によって置換される。
【００３２】
幾つかの実施態様において、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は各々独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここにおいて、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルは各々、場合により、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）及びＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）から独立して選択される１、２又は３個の置換基によって置換される。
【００３３】
幾つかの実施態様において、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は各々独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルである。
【００３４】
幾つかの実施態様において、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は各々独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ又はＣ1-3ハロアルキルである。
【００３５】
幾つかの実施態様において、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は各々独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルコキシ又はハロである。
【００３６】
幾つかの実施態様において、Ｒ6は、アリール又はヘテロアリールであり、場合により
、１、２、３、４又は５個のＡ1によって各々置換される。
【００３７】
幾つかの実施態様において、Ｒ6は、１、２、３、４又は５個のＡ1によって場合により置換されるアリールである。
【００３８】
幾つかの実施態様において、Ｒ6は、１、２、３、４又は５個のＡ1によって置換されるアリールである。
【００３９】
幾つかの実施態様において、Ｒ6は、１、２、３、４又は５個のＡ1によって場合により置換されるヘテロアリールである。
【００４０】
幾つかの実施態様において、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリル又はインドリルであり、各々、１、２、３、４又は５個のＡ1によって場合により置換される。
【００４１】
幾つかの実施態様において、Ｒ6は、フェニル、２−ナフチル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、３−キノリル、６−キノリル又はインドール−５−イルであり、各々、１、２、３、４又は５個のＡ1によって場合により置換される。
【００４２】
幾つかの実施態様において、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリル又はインドリルであり、場合により、１、２、３、４又は５個のハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルによって各々置換され、ここにおいて、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルは各々、場合により、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、Ｒc'Ｒd'、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）Ｒc'Ｒd'、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリール���ルキル）及びＳ（＝Ｏ）2ＮＲc'Ｒd'から独立して選択される１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒc及びＲdは、それらが結合するＮ原子と共に、４員、５員、６員又は７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；及び
Ｒc'及びＲd'は、それらが結合するＮ原子と共に、４員、５員、６員又は７員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００４３】
幾つかの実施態様において、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、
ピラジニル、ピラゾリル、キノリル又はインドリルであり、場合により、１、２、３、４又は５個のハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4
アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ
（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ
）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｏ
Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル
）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アル
キル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−(Ｃ1-4アルキル)、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、
ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ
）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシク
ロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルによって各々置換され；及び
Ｒc及びＲdは、それらが結合するＮ原子と共に、４員、５員、６員又は７員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００４４】
幾つかの実施態様において、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、
ピラジニル、ピラゾリル、キノリル又はインドリルであり、場合により、１、２又は３個のハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキル
アミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）
Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（
＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ
ＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−(Ｃ1-4アルキル)、ＮＨＣ
（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアル
キル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル
、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルによって各々置換され；及び
Ｒc及びＲdは、それらが結合するＮ原子と共に、４員、５員、６員又は７員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００４５】
幾つかの実施態様において、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、
ピラジニル、ピラゾリル、キノリル又はインドリルであり、場合により、１、２又は３個のハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキル
アミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル
、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル
、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルによって各々置換され；及び
Ｒc及びＲdは、それらが結合するＮ原子と共に、４員、５員、６員又は７員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００４６】
幾つかの実施態様において、Ｒ6は、１、２又は３個のハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、
ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールア
ルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4
アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルによって置換されるフェニルであり；及び
Ｒc及びＲdは、それらが結合するＮ原子と共に、４員、５員、６員又は７員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００４７】
幾つかの実施態様において、Ｒ6は、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル
、ピラゾリル、キノリル又はインドリルであり、場合により、１、２又は３個のハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（
＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4ア
ルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、
Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルによって各々置換され；及び
Ｒc及びＲdは、それらが結合するＮ原子と共に、４員、５員、６員又は７員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００４８】
また、本明細書に提供されているのは、構造式ＩＩ
【化２】
0005474153.tif 000003
の新規の化合物又はその医薬的に許容される塩、互変異性体、アトロプ異性体、若しくはインビボで加水分解性の前駆体であって、式中：
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ2が、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｈ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2又はＣ1-6ア
ルキルであり；
Ｒ5が、Ｈ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ6が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キ
ノリル又はインドリルであり、場合により、１、２又は３個のハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4
アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルア
ミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリ
ールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アル
キル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（
Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリー
ルアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−(Ｃ1-4アルキル)、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールア
ルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキ
ル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルによって各々置換され；及び
Ｒc及びＲdは、それらが結合するＮ原子と共に、４員、５員、６員又は７員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００４９】
幾つかの実施態様において、Ｒ2及びＲ5が、各々Ｈであるとき、Ｒ6は、非置換フェニ
ル以外である。
幾つかの実施態様において、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルである。
幾つかの実施態様において、Ｒ1は、ｎ−プロピルである。
幾つかの実施態様において、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）又はＣ1-6アルキルである。
幾つかの実施態様において、Ｒ2は、Ｈである。
幾つかの実施態様において、Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-4アルコキシ又はハロである。
【００５０】
幾つかの実施態様において、Ｒ6は、１、２又は３個のハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、
ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールア
ルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4
アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルによって置換されるフェニルであり；及び
Ｒc及びＲdは、それらが結合するＮ原子と共に、４員、５員、６員又は７員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００５１】
幾つかの実施態様において、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、
ピラジニル、ピラゾリル、キノリル又はインドリルであり、各々、１、２又は３個のＣ1-4アルコキシ若しくはＣ1-4アルキルによって置換される。
【００５２】
幾つかの実施態様において、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、
ピラジニル、ピラゾリル、キノリル又はインドリルであり、各々、２個のＣ1-4アルコキ
シ若しくはＣ1-4アルキルによって置換される。
【００５３】
幾つかの実施態様において、Ｒ1は、ｎ−プロピルであり、Ｒ2は、Ｈである。
【００５４】
本発明はさらに、本明細書に記載された何れかの式の化合物、又はその医薬的に許容される塩、互変異性体、アトロプ異性体、若しくはインビボで加水分解性の前駆体と、医薬的に許容される少なくとも１つの担体、希釈剤又は賦形剤とを含む組成物を提供する。
【００５５】
本発明はさらに、本明細書に記載された何れかの式の化合物又はその医薬的に許容される塩、互変異性体、アトロプ異性体、若しくはインビボで加水分解性の前駆体の治療上効果的な量を患者へ投与することを含む、前記患者において不安障害を治療又は予防する方法を提供する。
【００５６】
本発明はさらに、本明細書に記載された何れかの式の化合物又はその医薬的に許容される塩、互変異性体、アトロプ異性体、若しくはインビボで加水分解性の前駆体の治療上効果的な量を患者へ投与することを含む、前記患者において認知障害を治療又は予防する方法を提供する。
【００５７】
本発明はさらに、本明細書に記載された何れかの式の化合物又はその医薬的に許容される塩、互変異性体、アトロプ異性体、若しくはインビボで加水分解性の前駆体の治療上効果的な量を患者へ投与することを含む、前記患者において気分障害を治療又は予防する方法を提供する。
【００５８】
本発明はさらに、薬物として使用するための、本明細書に記載された何れかの式の化合物、又は本明細書に記載されるその医薬的に許容される塩、互変異性体、アトロプ異性体、若しくはインビボで加水分解性の前駆体を提供する。
【００５９】
本発明はさらに、薬物の製造のための、本明細書に記載された何れかの式の化合物、又は本明細書に記載されるその医薬的に許容される塩、互変異性体、アトロプ異性体、若しくはインビボで加水分解性の前駆体を提供する。
【００６０】
本発明はさらに、ＧＡＢＡＡ受容体を本明細書に記載された何れかの式の化合物又はその医薬的に許容される塩、互変異性体、アトロプ異性体、若しくはインビボで加水分解性の前駆体と接触させることを含む、前記ＧＡＢＡＡ受容体の活性を調節する方法を提供する。
【００６１】
本発明はさらに、本明細書に記載された何れかの式の化合物、又はその医薬的に許容される塩、互変異性体、アトロプ異性体、若しくはインビボで加水分解性の前駆体を製造する合成方法を提供する。
【００６２】
本明細書に提供されているのは、構造式Ｉ
【化３】
0005474153.tif 000004
の新規の化合物又はその医薬的に許容された塩、互変異性体、アトロプ異性体、若しくはインビボで加水分解性の前駆体であって、式中：
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアル
キル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により、１、２、３、４又は５個のＲ7によって各々置換され；
Ｒ2が、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb
、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここにおいて、前記Ｃ1-6アルキル、ア
リール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルは各々、場合により、１、２、３、４又は５個のＲ8により置換され；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｓｉ（Ｃ1-10アルキル）3、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa、ＳＲa、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲb、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（
＝Ｏ）Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、ＮＲcＲd、ＮＲcＣ（＝Ｏ）Ｒa、ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＯＲb、ＮＲcＳ（＝Ｏ）2Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアル
キル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここにおいて、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルは、場合により、１、２又は３個のＲ9によって置換され；
【００６３】
Ｒ6が、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり
、場合により各々、１、２、３、４又は５個のＡ1によって置換され；
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9が、各々独立して、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリ
ール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa'
、ＳＲa'、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb'、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、ＮＲc'Ｒd'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、ＮＲc'Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、又はＳ（＝Ｏ）2ＮＲc'Ｒd'であり；
Ａ1が、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa、ＳＲa、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ
（＝Ｏ）ＯＲa、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、ＮＲcＲd、ＮＲcＣ（＝Ｏ）
Ｒd、ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＯＲa、ＮＲcＳ（＝Ｏ）Ｒb、ＮＲcＳ（＝Ｏ）2Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、Ｃ1-6アル
キル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、ここにおいて、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは各々、場合により、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa'、ＳＲa'、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb'、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、ＮＲc'Ｒd'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、ＮＲc'Ｓ（＝Ｏ）Ｒb'、ＮＲc'Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、又は
Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲc'Ｒd'から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基によっ
て置換され；
【００６４】
Ｒa及びＲa'が、各々独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロア
ルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここにおいて、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルは、場合により、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ1-6
アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒb及びＲb'が、各々独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロア
ルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここにおいて、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルは、場合により、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ1-6
アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒc及びＲdが、各々独立して、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロア
ルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここにおいて、前記Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアル
キル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルは、場合により、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルにより置換され；
又はＲc及びＲdが、それらが結合するＮ原子と共に、４員、５員、６員又は７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；及び
Ｒc'及びＲd'が、各々独立して、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここにおいて、前記Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロア
ルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルは、場合により、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルにより置換され；
又はＲc'及びＲd'が、それらが結合するＮ原子と共に、４員、５員、６員又は７員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００６５】
幾つかの実施態様において、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、各々Ｈであるとき、Ｒ6は、非
置換フェニル又は非置換シクロアルキル以外である。
【００６６】
幾つかの実施態様において、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により、１、２、３、４又は５個のＲ7又はその何れかのサブグループによって各々置
換される。幾つかの実施態様において、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ア
リールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により、１、２、３、４又は５個のＲ7によって各々置換さ
れる。幾つかの実施態様において、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリー
ルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミ
ノ、ＳＲa'、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb'、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、ＮＲc'Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、又はＳ（＝Ｏ）2ＮＲc'Ｒd'から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基によって
各々置換される。幾つかの実施態様において、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキ
ル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、Ｏ
Ｈ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）
−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝
Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−
（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（
アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリ
ールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル
）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）及びＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）から
独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基によって各々置換される。幾つかの実施態様において、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘ
テロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＳＨ、−Ｓ
−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）及びＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）から独立して選択される１、２又は３個の置換基によって各々置換される。幾つかの実施態様において、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキ
ルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）
、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）及びＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（ア
リールアルキル）から独立して選択される１、２又は３個の置換基によって各々置換される。幾つかの実施態様において、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール
アルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルである。幾つかの実施態様において、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアル
キルである。幾つかの実施態様において、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルである。幾つかの実施態様において、Ｒ1は、ｎ−プロピルである。
【００６７】
幾つかの実施態様において、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、ヘテロア
リール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキル、又はその何れかのサブグループであり、ここにおいて、前記Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルは各々、場合により、１、２、３、４又は５個のＲ8又はその何れかのサブグループにより置換される。幾つかの実施態様において、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここにおいて、Ｃ1-6アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルは各々、場合により、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）及びＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基によって置換される。幾つかの実施態様において、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキ
ル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここにおいて、Ｃ1-6アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルは各々、場合により、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）及びＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）から独立して選択される１、２又は３個の置換基によって置換される。幾つかの実施態様において、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルである。幾つかの実施態様において、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2又はＣ1-6アルキルである。幾つかの実施態様において、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2又はＣ1-3アルキルである。幾つかの実施態様において、Ｒ2は、Ｈである。
【００６８】
幾つかの実施態様において、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｓｉ（Ｃ1-10アルキル）3、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa、ＳＲa、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲb、
ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、ＮＲc
Ｒd、ＮＲcＣ（＝Ｏ）Ｒa、ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＯＲb、ＮＲcＳ（＝Ｏ）2Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキル、又はその何れかのサブグループであり、ここにおいて、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルは、場合により、１、２又は３個のＲ9又はその何れかのサブループによっ
て置換される。幾つかの実施態様において、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は各々独立して、Ｈ、ハロ
、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa、ＳＲa、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲb、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ
ＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、ＮＲcＲd、ＮＲcＣ（
＝Ｏ）Ｒa、ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＯＲb、ＮＲcＳ（＝Ｏ）2Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）
ＮＲcＲd、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル
、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここにおいて、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルは各々、場合により、ハロ、Ｃ1-4ア
ルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシク
ロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ
）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、
ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキ
ル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4ア
ルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アル
キル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（
＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）及びＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）から独立して選択される１、２又は３個の置換基によって置換される。幾つかの実施態様において、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は各々独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、
ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ
）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、Ｏ
Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）
ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここにおいて、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルは各々、場合により、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＳＨ
、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ
（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル
）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アル
キル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）
、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）及びＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）から独立して選択される１、２又は３個の置換基によって置換される。幾つかの実施態様において、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は各々独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝
Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、
ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここにおいて、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニ
ル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアル
キル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルは各々、場合により、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリ
ールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（
＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）及びＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）から独立して選択される１、２又は３個の置換基によって置換される。幾つかの実施態様において、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は各々独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルである。幾つかの実施態様において、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は各々独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ又はＣ1-3ハロアルキルである。幾つかの実施態様において、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は各々独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルコキシ又はハロである。
【００６９】
幾つかの実施態様において、Ｒ6は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又は
ヘテロシクロアルキル、又はその何れかのサブグループであり、場合により、１、２、３、４又は５個のＡ1、又はその何れかのサブグループによって各々置換される。幾つかの実施態様において、Ｒ6は、アリール又はヘテロアリールであり、場合により、１、２、３、４又は５個のＡ1によって各々置換される。幾つかの実施態様において、Ｒ6は、１、２、３、４又は５個のＡ1によって場合により置換されるアリールである。幾つかの実施態様において、Ｒ6は、１、２、３、４又は５個のＡ1によって置換されるアリールである。幾つかの実施態様において、Ｒ6は、１、２、３、４又は５個のＡ1によって場合により置換されるヘテロアリールである。幾つかの実施態様において、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリル又はインドリルであり、各々、１、２、３、４又は５個のＡ1によって場合により置換される。幾つかの実施態様において、Ｒ6は、フェニル、２−ナフチル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミ
ジン−５−イル、ピラジン−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、３−キノリル、６−キノリル又はインドール−５−イルであり、各々、１、２、３、４又は５個のＡ1によって場合により置換される。幾つかの実施態様において、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリル又はインドリルであり、場合により、１、２、３、４又は５個の、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルによって各々置換され、ここにおいて、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルは各々、場合により、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、Ｒc'Ｒd'、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4ア
ルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールア
ルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4
アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）Ｒc'Ｒd'、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アル
キル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ
（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキ
ル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）
、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）及びＳ（＝Ｏ）2ＮＲc'
Ｒd'から独立して選択される１、２又は３個の置換基によって置換される。幾つかの実施態様において、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピ
ラゾリル、キノリル又はインドリルであり、場合により、１、２、３、４又は５個のハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ
、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−(Ｃ1-4アルキル)、ＮＨＣ（＝Ｏ
）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2
−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリール
アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル
）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ア
リールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルによって各々置換される。幾つかの実施態様において、Ｒ6は、フェニル
、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリル又はインドリルであり、場合により、１、２又は３個のハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（
＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリール
アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル
）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ア
リールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルによって各々置換される。幾つかの実施態様において、Ｒ6は、１、２又
は３個のハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4ア
ルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（
Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）
ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｓ（
＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロ
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルによって置換されるフェニルである。幾つかの実施態様において、Ｒ6は、ナフチル、ピリジル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリル又はインドリルであり、場合により、１、２又は３個のハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4ア
ルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（
Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）
ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｓ（
＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）
2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、
アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルによって各々置換される。
【００７０】
幾つかの実施態様において、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、各々独立して、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa'、ＳＲa'、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｃ（＝
Ｏ）ＯＲa'、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb'、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、ＮＲc'Ｒd'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、ＮＲc'Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ
）ＮＲc'Ｒd'、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、又はＳ（＝Ｏ）2ＮＲc'Ｒd'又はその何れかのサブグループである。
【００７１】
幾つかの実施態様において、Ａ1は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa、ＳＲa、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、
ＮＲcＲd、ＮＲcＣ（＝Ｏ）Ｒd、ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＯＲa、ＮＲcＳ（＝Ｏ）Ｒb、ＮＲcＳ
（＝Ｏ）2Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリールアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル、又はその何れかのサブグループであり、ここにおいて、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アル
キニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは各々、場合により、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニ
ル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロア
ルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa'、ＳＲa'、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｃ（
＝Ｏ）ＯＲa'、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb'、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、ＮＲc'Ｒd'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、ＮＲc'Ｓ（＝Ｏ）Ｒb'、ＮＲc'Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、
Ｓ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、又はＳ（＝Ｏ）2ＮＲc'Ｒd'、又はその何れかのサブグループから独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基によって置換される。
【００７２】
幾つかの実施態様において、Ｒa及びＲa'は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキル、又はその何れかのサブグループであり、ここにおいて、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルが、場合により、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、又はその何れかのサブグループと置換される。
【００７３】
幾つかの実施態様において、Ｒb及びＲb'は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキル、又はその何れかのサブグループであり、ここにおいて、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルは、場合により、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、又はその何れかのサブグループと置換される。
【００７４】
幾つかの実施態様において、Ｒc及びＲdは、各々独立して、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキル、又はその何れかのサブグループであり、ここにおいて、前記Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロ
アルキルアルキルは、場合により、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、又はその何れかのサブグループと置換される。
【００７５】
幾つかの実施態様において、Ｒc及びＲdは、それらが結合するＮ原子と共に、４員、５員、６員又は７員のヘテロシクロアルキル基、又はその何れかのサブグループを形成する。
【００７６】
幾つかの実施態様において、Ｒc'及びＲd'は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シ
クロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキル、又はその何れかのサブグループであり、ここにおいて、前記Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルが、場合により、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、又はその何れかのサブグループと置換される。
【００７７】
幾つかの実施態様において、Ｒc'及びＲd'は、それらが結合するＮ原子と共に、４員、５員、６員又は７員のヘテロシクロアルキル基、又はその何れかのサブグループを形成する。
【００７８】
幾つかの実施態様において、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、各々Ｈであるとき、Ｒ6は、非
置換フェニル又は非置換シクロアルキル以外である。
【００７９】
幾つかの実施態様において、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、
ピラジニル、ピラゾリル、キノリル又はインドリルであり、場合により、１、２、３、４又は５個の、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミ
ノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4ア
ルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールア
ルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4
アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルによって各々置換され、ここにおいて、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルは各々、場合により、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキル
アミノ、Ｒc'Ｒd'、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）Ｒc'Ｒd'、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）及びＳ（＝Ｏ）2ＮＲc'Ｒd'から独立して選択される１、２又は３個の置換基によって置換され；Ｒc及びＲdは、それらが結合するＮ原子と共に、４員、５員、６員又は７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；並びにＲc'及びＲd'は、それらが結合するＮ原子と共に、４員、５員、６員又は７員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００８０】
幾つかの実施態様において、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、
ピラジニル、ピラゾリル、キノリル又はインドリルであり、場合により、１、２、３、４又は５個のハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4
アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ
（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ
）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｏ
Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル
）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アル
キル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−(Ｃ１−４アル
キル)、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル
）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（
＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルによって各々置換され；並びにＲc及びＲdは、それらが結合するＮ原子と共に、４員、５員、６員又は７員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００８１】
幾つかの実施態様において、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、
ピラジニル、ピラゾリル、キノリル又はインドリルであり、場合により、１、２又は３個のハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキル
アミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）
Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（
＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ
ＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−(Ｃ1-4アルキル)、ＮＨＣ
（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリ
ールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアル
キル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル
、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルによって各々置換され；及び
Ｒc及びＲdは、それらが結合するＮ原子と共に、４員、５員、６員又は７員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００８２】
幾つかの実施態様において、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、
ピラジニル、ピラゾリル、キノリル又はインドリルであり、場合により、１、２又は３個のハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキル
アミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル
、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル
、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルによって各々置換され；並びにＲc及びＲdは、それらが結合するＮ原子と共に、４員、５員、６員又は７員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００８３】
幾つかの実施態様において、Ｒ6は、１、２又は３個のハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、
ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールア
ルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4
アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルによって置換されるフェニルであり；並びにＲc及びＲdは、それらが結合するＮ原子と共に、４員、５員、６員又は７員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００８４】
幾つかの実施態様において、Ｒ6は、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル
、ピラゾリル、キノリル又はインドリルであり、場合により、１、２又は３個のハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（
＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4ア
ルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、
Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルによって各々置換され；並びにＲｃ及びＲｄは、それらが結合するＮ原子と共に、４員、５員、６員又は７員のヘテロシクロア
ルキル基を形成する。
【００８５】
また、本明細書に提供されているのは、構造式ＩＩ
【化４】
0005474153.tif 000005
の新規の化合物又はその医薬的に許容される塩、互変異性体、若しくはインビボで加水分解性の前駆体であって、式中：
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ2が、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｈ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2又はＣ1-6ア
ルキルであり；
Ｒ5が、Ｈ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ6が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キ
ノリル又はインドリルであり、場合により、１、２又は３個のハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4
アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルア
ミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリ
ールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アル
キル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（
Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリー
ルアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−(Ｃ1-4アルキル)、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールア
ルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキ
ル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルによって各々置換され；及び
Ｒc及びＲdは、それらが結合するＮ原子と共に、４員、５員、６員又は７員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００８６】
幾つかの実施態様において、Ｒ2及びＲ5が、各々Ｈであるとき、Ｒ6は、非置換フェニ
ル以外である。
【００８７】
幾つかの実施態様において、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキル、又はその
何れかのサブグループである。幾つかの実施態様において、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルである。幾つかの実施態様において、Ｒ1は、ｎ−プロピルである。
【００８８】
幾つかの実施態様において、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリー
ルアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2又はＣ1-6アルキル、又はその何れかのサブグループである。幾つかの実
施態様において、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4
アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）又はＣ1-6アルキルである。幾つかの
実施態様において、Ｒ2は、Ｈである。
【００８９】
幾つかの実施態様において、Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル又は
Ｃ1-6ハロアルキル、又はその何れかのサブグループである。幾つかの実施態様において
、Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-4アルコキシ又はハロである。
【００９０】
幾つかの実施態様において、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、
ピラジニル、ピラゾリル、キノリル又はインドリル、又はその何れかのサブグループであり、場合により、１、２又は３個のハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）
ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ア
リールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）
−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−(Ｃ1-4アルキル)、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、
Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキル、又はその何れかのサブグループによって各々置換される。幾つかの実施態様において、Ｒ6は、１、２又は３個のハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝
Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アル
キル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ
（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルによって置換されるフェニルである。幾つかの実施態様において、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラ
ジニル、ピラゾリル、キノリル又はインドリルであり、各々、１、２又は３個のＣ1-4ア
ルコキシ若しくはＣ1-4アルキルによって置換される。幾つかの実施態様において、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリル又はインドリルであり、各々、２個のＣ1-4アルコキシ若しくはＣ1-4アルキルによって置換される。
【００９１】
幾つかの実施態様において、Ｒc及びＲdは、それらが結合するＮ原子と共に、４員、５
員、６員又は７員のヘテロシクロアルキル基、又はその何れかのサブグループを形成する。
【００９２】
幾つかの実施態様において、Ｒ6は、１、２又は３個のハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、
ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールア
ルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4
アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルによって置換されるフェニルであり；並びにＲc及びＲdは、それらが結合するＮ原子と共に、４員、５員、６員又は７員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００９３】
幾つかの実施態様において、Ｒ1は、ｎ−プロピルであり、Ｒ2は、Ｈである。
【００９４】
幾つかの実施態様において、本発明は、次の化合物を提供する：
４−アミノ−７−フルオロ−８−フェニル−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−７−クロロ−８−フェニル−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−７−メトキシ−８−フェニル−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−７−クロロ−８−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（５−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（５−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（５−アゼチジン−１−イルカルボニル−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
【００９５】
４−アミノ−８−（２，３−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（4−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−
カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（６−キノリル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（３−キノリル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−ナフチル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
【００９６】
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，６−ジメトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
３−［４−アミノ−３−（プロピルカルバモイル）シンノリン−８−イル］安息香酸；
４−アミノ−８−（３−アゼチジン−１−イルカルボニルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−ピラジン−２−イル−シンノリン−３−カルボキサミ
ド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（３−ピリジル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３−シアノフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（２−ピリジル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
【００９７】
４−アミノ−８−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（４−ピリジル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
【００９８】
４−アミノ−８−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；及び
４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−フルオロ−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
又は医薬的に許容されるその塩、又はその何れかのサブグループ。
【００９９】
幾つかの実施態様において、本発明は、次の化合物を提供する：４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；４−アミノ−８−（４−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；及び４−アミノ−８−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；又は医薬的に許容されるその塩、又はその何れかのサブグループ。
【０１００】
幾つかの実施態様において、本発明は、４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド、又は医薬的に許容されるその塩、又はその何れかのサブグループを提供する。
【０１０１】
幾つかの実施態様において、本発明は、次の化合物を提供する：
４−アミノ−８−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（２，４，６−トリフルオロ−３−メトキシフェニル
）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−フルオロ−４，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−メチルフェニル］−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−７−クロロ−８−（４−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
【０１０２】
４−アミノ−７−フルオロ−８−（４−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−７−クロロ−８−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−７−フルオロ−８−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−７−クロロ−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−７−フルオロ−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−７−クロロ−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−７−フルオロ−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−ブチル−８−（４−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−エチル−８−（４−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−ブチル−８−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−エチル−８−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−ブチル−８−（２，５−ジメトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−エチルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルシンノリン−３−カルボキサミド；
【０１０３】
４−アミノ−Ｎ−ブチル−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−エチルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−イソブチル−８−（４−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−８−（４−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−イソブチル−８−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−８−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−イソブチルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−イソブチルシンノリン−３−カルボキサミド；及び
４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）シンノリン−３−カルボキサミド；
又は医薬的に許容されるその塩、又はその何れかのサブグループ。
【０１０４】
幾つかの実施態様において、本発明は、次の化合物を提供する：
４−アミノ−８−（２，３−ジメチルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−フェニル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（ｐ−トリル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３−クロロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキ
サミド；
４−アミノ−８−（４−クロロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（ｏ−トリル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（ｍ−トリル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（３−チエニル）シンノリン−３−カルボキサミド；及び
４−アミノ−８−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
又は医薬的に許容されるその塩、又はその何れかのサブグループ。
【０１０５】
本発明の化合物は、本明細書に記載された式の何れかの化合物の医薬的に許容される塩、互変異性体及びインビボで加水分解性の前駆体も含む。本発明の化合物はさらに、水和物及び溶媒和化合物を含む。
【０１０６】
本発明の化合物を、薬物として使用することが可能である。幾つかの実施態様において、本発明は、薬物として使用するための、本明細書に記載された式の何れかの化合物、又はその医薬的に許容される塩、互変異性体、若しくはインビボで加水分解性の前駆体を提供する。幾つかの実施態様において、本発明は、不安障害、認知障害又は気分障害を治療若しくは予防するための薬物として使用するための、本明細書に記載された化合物を提供する。
【０１０７】
幾つかの実施態様において、本発明は、不安障害、認知障害又は気分障害の治療若しくは予防のための薬物の製造における、本明細書に記載された式の何れかの化合物、又はその医薬的に許容される塩、互変異性体若しくはインビボで加水分解性の前駆体を提供する。
【０１０８】
幾つかの実施態様において、本発明は、本明細書に記載された式の何れかの化合物又はその医薬的に許容される塩、互変異性体若しくはインビボで加水分解性の前駆体の治療上効果的な量を（ヒトを含む）哺乳動物へ投与することを含む、不安障害を治療又は予防するための方法を提供する。本明細書で使用されるように、「不安障害」という句は、次のもの、すなわちパニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特異的恐怖症、対人恐怖症、社会不安障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的な医学的容態による全般性不安障害等の１つ又はそれ以上を含むが、それらに限定されるものではない。
【０１０９】
幾つかの実施態様において、本発明は、本明細書に記載された式の何れかの化合物又はその医薬的に許容される塩、互変異性体若しくはインビボで加水分解性の前駆体の治療上効果的な量を（ヒトを含む）哺乳動物へ投与することを含む、認知障害を治療又は予防するための方法を提供する。本明細書で使用されるように、「認知障害」という句は、次のもの、すなわちアルツハイマー病、認知症、アルツハイマー病による認知症、パーキンソン病による認知症等の１つ又はそれ以上を含むが、それらに限定されるものではない。
【０１１０】
幾つかの実施態様において、本発明は、本明細書に記載された式の何れかの化合物又はその医薬的に許容される塩、互変異性体若しくはインビボで加水分解性の前駆体の治療上効果的な量を（ヒトを含む）哺乳動物へ投与することを含む、気分障害を治療又は予防するための方法を提供する。本明細書で使用されるように、「気分障害」という句は、抑うつ障害であり、次のもの、すなわち大うつ病、気分変調性障害、双極性うつ病及び／又は双極性躁病、躁病を伴うか又は伴わない双極性Ｉ型、抑うつ性又は混合型発作、双極性Ｉ
Ｉ型、循環気質障害、一般的な医学的容態による気分障害、双極性障害と関連した躁病発作、双極性障害と関連した混合型発作等の１つ又はそれ以上を含むが、それらに限定されるものではない。
【０１１１】
不安障害、認知障害及び気分障害は、例えばＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ
Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｅｘｔ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，Ａｍｅｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０００において定義される。
【０１１２】
幾つかの実施態様において、本発明は、本明細書に記載された何れかの式の化合物又はその医薬的に許容される塩、互変異性体若しくはインビボで加水分解性の前駆体並びに認知増強剤及び／又は記憶増強剤を（ヒトを含む）哺乳動物へ投与することによって、（本明細書に記載されるものの何れかなどの）不安障害、認知障害又は気分障害を治療又は予防する方法を提供する。
【０１１３】
幾つかの実施態様において、本発明は、成分メンバーが本明細書に提供される、本明細書に記載された何れかの式の化合物又はその医薬的に許容される塩、互変異性体若しくはインビボで加水分解性の前駆体、及びコリンエステラーゼ若しくは抗炎症薬を（ヒトを含む）哺乳動物へ投与することによって、（例えば本明細書に記載されるものの何れかの）不安障害、認知障害又は気分障害を治療又は予防する方法を提供する。
【０１１４】
幾つかの実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び非定型抗精神病薬を（ヒトを含む）哺乳動物へ投与することによって、（例えば本明細書に記載されるものの何れかの）不安障害、認知障害又は気分障害を治療又は予防する方法を提供する。非定型抗精神薬には、（ジプレキサとして市販されている）オランザピン、（エビリファイとして市販されている）アリピプラゾール、（リスパダールとして市販されている）リスペリドン、（セロクエルとして市販されている）クエチアピン、（クロザリルとして市販されている）クロザピン、（ジオドンとして市販されている）ジプラシドン及び（シンビアックスとして市販されている）オランザピン／フルオキセチンが含まれるが、それらに限定されるものではない。
【０１１５】
幾つかの実施態様において、本発明の化合物で治療されている哺乳動物又はヒトは、本明細書に記載されているものなどの、具体的な疾病又は障害を有すると診断されている。これらの場合、治療されている哺乳動物又はヒトは、このような治療を必要としている。しかしながら、診断が既に実施されている必要はない。
【０１１６】
本発明は、活性成分としての、本明細書の本発明の化合物の１つ又はそれ以上を、医薬的に許容される少なくとも１つの担体、希釈剤又は賦形剤と共に含有する医薬組成物も含む。
【０１１７】
医薬組成物、薬物、薬物の製造のために、又は（本明細書に記載されるものの何れかなどの）不安障害、認知障害又は気分障害を治療若しくは予防するために使用される場合、本発明の化合物は、本発明に記載された何れかの式の化合物、及び医薬的に許容されるその塩、互変異性体及びインビボで加水分解性の前駆体を含む。本発明の化合物はさらに、水和物及び溶媒和化合物を含む。
【０１１８】
本願において説明される定義は、本願を通じて使用される語を明確にするよう企図されるものである。「本明細書で」という語は、本願全体を意味する。
【０１１９】
本願において使用されるように、本明細書で使用される「場合により置換された」という語は、置換が任意であり、そのため、指定された原子又は部分が非置換であることが可能であることを意味する。置換が望ましい事象において、このような置換は、指定された原子又は部分上の水素のいくつかが、示された基から選択されたものと置換されることを意味するが、但し、指定された原子又は部分の正常な結合価を超過せず、前記置換は安定した化合物を結果的に生じる。例えば、メチル基（すなわち、ＣＨ3）が、場合により置
換された場合、炭素原子上の３個の水素は、置換されることが可能である。適切な置換基の例には、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯＯＨ、ＯＣ1-6アルキル、
ＣＨ2ＯＨ、ＳＯ2Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ
（＝Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ
）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ1-6アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-6
アルキル、ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）2、Ｃ5-6アリール、ＯＣ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6アリール、Ｃ（
＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6アリール）2、ＳＯ2Ｃ5-6アリール、ＳＯ2ＮＨＣ5-6アリール、ＳＯ2Ｎ
（Ｃ5-6アリール）2、ＮＨ（Ｃ5-6アリール）、Ｎ（Ｃ5-6アリール）2、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール、ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ5-6アリール）2、Ｃ5-6ヘテロシクリル、ＯＣ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2、ＳＯ2Ｃ5-6ヘテ
ロシクリル、ＳＯ2ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2、ＮＨ
（Ｃ5-6ヘテロシクリル）、Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル、ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2が含まれるが、それらに限定されるものではない。
【０１２０】
本発明における多様な化合物は、具体的な立体異性形態で存在し得る。本発明は、本発明の範囲内で網羅される、シス及びトランス異性体、Ｒ及びＳ鏡像体、ジアステレオマー、Ｄ型異性体、Ｌ型異性体、そのラセミ混合物、及びそれらに関する他の混合物を含む前記化合物を全て考慮に入れる。さらなる非対称性炭素原子は、アルキル基等の置換基中に存在し得る。前記異性体全て及びそれらの混合物は、本発明に含まれるよう企図される。本明細書に記載された化合物は、不斉中心を有しうる。非対称的に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学的に活性である形態又はラセミ形態で単離され得る。ラセミ形態の分割によるか又は光学的に活性のある出発材料からの合成によるなどの、光学的に活性である形態を製造する方法は、本分野で周知である。必要とされる場合、ラセミ物質の分離は、本分野で周知の方法によって達成されることが可能である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの立体異性体も、本明細書に記載された化合物中に存在することが可能であり、このような安定した異性体は全て、本発明において検討される。本発明の化合物のシス及びトランス異性体が記載されており、異性体の混合物として又は分離された異性体形態として単離され得る。具体的な立体化学又は異性体形態が具体的に示されない限り、構造の全てのキラル形態、ジアステレオマー形態、ラセミ形態及び全ての立体異性体形態が企図される。
【０１２１】
本発明の化合物は、室温で特定の溶媒（例、２５〜３５％メタノールを含有する超臨界ＣＯ2）中で単離可能なアトロプ異性体を形成し得る。前記化合物のアトロプ異性体は、
キラルＬＣを使用して単離され得る。具体的なアトロプ異性体が具体的に示されない限り、一構造の全てのアトロプ異性体が企図される。
【０１２２】
置換基への結合が、環中の２つの原子を接続する単結合を交差することが示される場合、このような置換基は、前記環中の何れかの原子へ結合し得る。置換基が、付与された式の化合物の残基へ結合する原子を示さずに前記置換基が列挙される場合、前記置換基は、前記置換基中の何れかの原子を介して結合し得る。置換基及び／又は変数の組み合わせは
、前記組み合わせが安定した化合物を結果的に生じる場合にのみ許容される。
【０１２３】
単独で又は接頭辞として使用される「Ｃm-n」又は「Ｃm-n基」という語は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有する何れかの基を指す。
【０１２４】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「アルキル」という語は、１〜約１２個の炭素原子を含む一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素ラジカルを指す。アルキルの例示的な例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びヘキシル等のＣ1-6アルキル基、並びに
ヘプチル及びオクチル等のより長いアルキル基が含まれるが、それらに限定されるものではない。
【０１２５】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「アルキレン」という語は、２つの構造を互いに連結するよう機能する、１〜約１２個の炭素原子を含む二価の直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。
【０１２６】
本明細書で使用されるように、「アルケニル」とは、炭素−炭素の１つ又はそれ以上の二重結合を有するアルキル基を指す。例となるアルケニル基には、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニル等が含まれる。「アルケニレニル」という語は、二価のアルケニル連結基を指す。
【０１２７】
本明細書で使用されるように、「アルキニル」とは、炭素−炭素の１つ又はそれ以上の三重結合を有するアルキル基を指す。例となるアルキニル基には、エチニル、プロピニル等が含まれる。「アルキニレニル」という語は、二価のアルキニル連結基を指す。
【０１２８】
本明細書で使用されるように、「芳香族」とは、芳香族特性（例えば、４ｎ＋２で非局在化された電子）を有し、及び約１４個までの炭素原子を含む１つ又はそれ以上の多価不飽和炭素環を有するヒドロカルビル基を指す。
【０１２９】
本明細書で使用されるように、「アリール」という語は、５〜１４個の炭素原子からなる芳香族環構造を指す。５、６、７及び８個の炭素原子を含有する環構造は、単一環の芳香族基、例えばフェニルであろう。８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個を含有する環構造は、少なくとも１つの炭素が、そこにある何れかの２つの隣接する環に対して共通である多価環状部分構造であり（例えば、前記環は、「縮合環」である）、例えばナフチルであろう。芳香環は、１つ又はそれ以上の環の位置で、上述のような置換基と置換されることが可能である。「アリール」という語には、２つ又はそれ以上の炭素が、２つの隣接している環（前記環は、「縮合環」である）に共通である２つ又はそれ以上の環状環を有する多価環状環系も含まれ、ここにおいて、前記環の少なくとも１つは、芳香族であり、例えば、他の環状環は、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルであり得る。オルト、メタ及びパラという語はそれぞれ、１，２−、１，３−及び１，４−二置換ベンゼンに適用する。例えば、１，２−ジメチルベンゼン及びオルト−ジメチルベンゼンという名称は、同義語である。
【０１３０】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「シクロアルキル」という語は、少なくとも３〜約１２個の炭素原子を含む一価の飽和環を含有する炭化水素ラジカルを指す
。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル等のＣ3-7シクロアルキル基、並びに飽和環状テルペン及び二
環式テルペンが含まれるが、これらに限定されるものではない。シクロアルキルは、非置換であるか又は１つ若しくは２つの適切な置換基によって置換されることが可能である。好ましくは、シクロアルキルは、単環式環又は二環式環である。
【０１３１】
本明細書で使用されるように、「シクロアルケニル」とは、環中に炭素−炭素の少なくとも１つの二重結合を有し、３〜１２個の炭素原子を有する環含有ヒドロカルビル基を指す。
【０１３２】
本明細書で使用されるように、「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
【０１３３】
「対イオン」は、塩化物（Ｃｌ-）、臭化物（Ｂｒ-）、水酸化物（ＯＨ-）、酢酸塩（
ＣＨ3ＣＯＯ-）、硫酸塩（ＳＯ42-）、トシル酸塩（ＣＨ3−フェニル−ＳＯ3-）、ベンゼンスルホン酸塩（フェニル−ＳＯ3-）、ナトリウムイオン（Ｎａ+）、カリウム（Ｋ+），アンモニウム（ＮＨ4+）等の負又は正に荷電した小さな種を表すのに使用される。
【０１３４】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「複素環」という語は、環構造の一部として、及び環中に少なくとも３〜約２０個の原子を含む、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから独立して選択される１つ又はそれ以上の多価へテロ原子を有する環含有構造又は分子を指す。複素環は、飽和又は不飽和であり、１つ又はそれ以上の二重結合を含有し得、複素環は、２個以上の環を含有し得る。複素環が、２個以上の環を含有する場合、前記環は、縮合されているか又は非縮合であり得る。縮合環とは一般的に、２つの原子をその間に共有する少なくとも２つの環を指す。複素環は、芳香族の特徴を有し得るか又は芳香族の特徴を有し得ない。
【０１３５】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「複素環」という語は、環構造の一部として、及び環中に少なくとも３〜約２０個の原子を含む、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから独立して選択される１つ又はそれ以上の多価へテロ原子を有する環含有構造又は分子を指し、ここにおいて、環含有構造又は分子は、芳香族の特徴（例えば、４ｎ＋２非局在化電子）を有する。
【０１３６】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「複素環式基」、「複素環式部分」、「複素環式」又は「ヘテロシクロ」という語は、１つ又はそれ以上の水素を複素環から除去することによって複素環に由来するラジカルを指す。
【０１３７】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「ヘテロシクリル」という語は、１個の水素を複素環から除去することによって、複素環に由来する一価のラジカルを指す。
【０１３８】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「ヘテロシクリレン」という語は、２個の水素を複素環から除去することによって複素環に由来し、２つの構造を互いに連結するよう機能する二価のラジカルを指す。
【０１３９】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「ヘテロアリール」という語は、芳香族の特徴を有するヘテロシクリルを指す。
【０１４０】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「ヘテロシクロアルキル」という語は、炭素原子及び水素原子並びに少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、不飽和基を有さない単環式又は多
環式の環を指す。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルフォリニル、モルフォリノ、チオモルフォリニル、チオモルフォリノ及びピラニルが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか又は１つ若しくは２つの適切な置換基によって置換されることが可能である。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、単環式又は二環式の環であり、より好ましくは単環式の環であり、ここにおいて、前記環は、３〜６個の炭素原子を含み、本明細書でＣ3-6ヘテロシクロアルキルと呼ばれる１〜３個のヘテロ原子を形成する。
【０１４１】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「ヘテロアリーレン」という語は、芳香族の特徴を有するヘテロシクリレンを指す。
【０１４２】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「ヘテロシクロアルキレン」という語は、芳香族の特徴を有さないヘテロシクリレンを指す。
【０１４３】
接頭辞として使用される「６員の」という語は、６個の環原子を含有する環を有する基を指す。
【０１４４】
接頭辞として使用される「５員の」という語は、５個の環原子を含有する環を有する基を指す。
【０１４５】
５員環ヘテロアリールは、５個の環原子を有する環を有するヘテロアリールであり、ここにおいて、１、２又は３個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される。
【０１４６】
典型的な５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル及び１，３，４−オオキサジアゾリルである。
【０１４７】
６員環ヘテロアリールは、６個の環原子を有する環を有するヘテロアリールであり、ここにおいて、１、２又は３個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される。
【０１４８】
典型的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル及びピリダジニルである。
【０１４９】
ヘテロシクリルの例には、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アザビシクロ、アゼチジン、アゼパン、アジリジン、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソール、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、ｂ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、ジアゼパン、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジオキソラン、フリル、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、ホモピペリジニル、イミダゾリジン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾ
リル、イソオキサゾリル、モルフォリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシラン、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プリニル、ピラニル、ピロリジニル、ピロリン、ピロリジン、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、Ｎ−オキシド−ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジニルジオン、ピロリニル、ピロリル、ピリジン、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラメチルピペリジニル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリニル、チオファン、チオテトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェンイル、チイラン、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニルが含まれるが、それらに限定されるものではない。
【０１５０】
本明細書で使用されるように、「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、酸素架橋を通じて結合する炭素原子の示される数と共に上記に定義されるアルキル基を表す。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ及びプロパルギルオキシが含まれるが、それらに限定されるものではない。同様に、「アルキルチオ」又は「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を通じて結合する炭素原子の示される数と共に上記に定義されるアルキル基を表す。
【０１５１】
基の接頭辞として使用される「ハロゲン化」とは、前記基上の１つ又はそれ以上の水素が、１つ又はそれ以上のハロゲンにより置換されることを意味する。
【０１５２】
本明細書で使用されるように、「カルボニル」という語は、本分野で認識されており、一般式
【化５】
0005474153.tif 000006
によって表すことが可能である部分の−Ｃ（＝Ｏ）基を含み、式中、Ｘは、単結合であるか又は酸素若しくは硫黄を表し、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ2）m−Ｒ’’又は医薬的に許容される塩を表し、Ｒ’は、水素、アルキル、アルケニル又は−（ＣＨ2）m−Ｒ’’を表し、式中、ｍは、１０より小さいか又は１０と等しい整数であり、Ｒ’’は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリールである。Ｘが酸素であり、Ｒ及びＲ’が水素ではない場合、前記式は、「エステル」を表す。Ｘが酸素であり、Ｒが上記に定義されるような場合、この部分構造は、本明細書でカルボキシル基と呼ばれ、特に、Ｒ’が水素である場合、前記式は「カルボン酸」を表す。Ｘが酸素であり、Ｒ’が水素である場合、前記式は「ギ酸塩」を表す。一般的に、上記式の酸素原子が硫黄によって置換される場合、前記式は「チオールカルボニル」基を表す。Ｘが硫黄であり、Ｒ及びＲ’が水素ではない場合、前記式は、「チオールエステル」を表す。Ｘが硫黄であり、Ｒが水素である場合、前記式は「チオールカルボン酸」を表す。Ｘが硫黄であり、Ｒ’が水素である場合、前記式は「チオールギ酸塩」を表す。その一方で、Ｘが単
結合であり、Ｒが水素ではない場合、上記式は「ケトン」基を表す。Ｘが単結合であり、Ｒが水素である場合、上記式は「アルデヒド」基を表す。
【０１５３】
本明細書で使用されるように、「スルホニル」という語は、一般式
【化６】
0005474153.tif 000007
によって表すことが可能である部分の−Ｓ（＝Ｏ）2−を指し、Ｒは、水素、アルキル、
シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルによって表されるが、それらに限定されるものではない。
【０１５４】
本明細書で使用されるように、幾つかの置換基は、２つ又はそれ以上の基の組み合わせにおいて記載される。例えば、「Ｃ（＝Ｏ）Ｃ3-9シクロアルキルＲd」という表現は、構造
【化７】
0005474153.tif 000008
を意味し、式中、ｐは、１、２、３、４、５、６又は７（すなわち、Ｃ3-9シクロアルキ
ル）であり；前記Ｃ3-9シクロアルキルは、Ｒdによって置換され；及び「Ｃ（＝Ｏ）Ｃ3-9シクロアルキルＲd」が結合地点は、前記表現の左側にあるカルボニル基の炭素原子を通じてである。
【０１５５】
本明細書で使用されるように、「保護基」という句は、望ましくない化学的変換から潜在的に反応性のある官能基を保護する一時的な置換基を意味する。このような保護基の例には、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル並びにアルデヒド及びケトンそれぞれのアセタール及びケタールが含まれる。保護基の化学の分野は、概説されている（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９）。
【０１５６】
本明細書で使用されるように、「医薬的に許容される」は、本明細書で、妥当な医学の判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を有さないヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した、合理的な利点／リスク比に見合った化合物、物質、組成物及び／又は剤形を指すよう使用される。
【０１５７】
本明細書で使用されるように、「医薬的に許容される塩」とは、親化合物が、その酸塩又は塩基塩（すなわち、対イオンも含む）を合成することによって修飾される開示された化合物の誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例には、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩；等が含まれるが、それらに限定されるものではない。医薬的に許容される塩には、例えば非毒性の無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来からの非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来からの非毒性塩には、塩酸、リン酸等の無機酸由来のもの；及び乳酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸等の有機酸から製造される塩が含まれる。
【０１５８】
本発明の医薬的に許容される塩は、従来からの化学的方法によって、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することが可能である。一般的に、このような塩は、水中又は有機溶媒中で、又はこれら２つの混合物中で、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を適切な塩基又は酸の化学量論的な量と反応させることによって製造することが可能であり；エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体を使用することが可能である。
【０１５９】
本明細書で使用されるように、「インビボで加水分解性の前駆体」とは、カルボキシ基又はヒドロキシ基を含有する本明細書に記載された何れかの式の化合物のインビボで加水分解性の（又は開裂可能な）エステルを意味する。例えば、アミノ酸エステル、メトキシメチルのようなＣ1-6アルコキシメチルエステル；ピバロイルオキシメチルのようなＣ1-6アルカノイルオキシメチルエステル；１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル、アセトキシメトキシエステル又はホスホルアミド酸環状エステルのようなＣ3-8シク
ロアルコキシカルボニルオキシＣ1-6アルキルエステルがある。
【０１６０】
本明細書で使用されるように、「互変異性体」とは、水素原子の移動の結果として生じる平衡状態中に存在する他の構造異性体を意味する。例えば、得られた化合物が、ケトン及び不飽和アルコールの両者の特性を有するケト−エノール互変異性がある。
【０１６１】
本明細書で使用されるように、「安定した化合物」及び「安定した構造」は、反応混合物から有用な純度の程度までへの単離及び有効な治療薬への製剤に耐容するのに十分頑強な化合物を示すことを意味する。
【０１６２】
本発明にはさらに、本発明の同位体標識された化合物が含まれる。「同位体的に」又は「放射性標識された」化合物は、１つ又はそれ以上の原子が、ある原子質量又は原子質量とは異なる質量数もしくは自然に典型的に見出される（すなわち、天然に存在する）質量数を有する１個の原子によって置換される、本発明の化合物である。本発明の化合物中に組み込まれ得る適切な放射性核種には、（重水素の代わりにＤとも書かれる）2Ｈ、（ト
リチウムの代わりにＴとも書かれる）3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ
、18Ｏ、18Ｆ、35Ｓ、36Ｃｌ、82Ｂｒ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ
及び131Ｉが含まれるが、それらに限定されるものではない。即時放射性標識された化合
物中に組み込まれる放射性核種は、放射性標識された化合物の具体的な適用に依存する。例えば、インビトロでの受容体標識及び競合アッセイに関しては、3Ｈ、14Ｃ、82Ｂｒ、125Ｉ、131Ｉ、35Ｓを組み込む化合物か又は一般的に最も有用であろう化合物である。放
射性画像化適用に関しては、11Ｃ、18Ｆ、125Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ又は77Ｂｒが、一般的に最も有用であろう。
【０１６３】
「放射性標識された化合物」が、少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であることは理解される。幾つかの実施態様において、放射性核種は、3Ｈ、14Ｃ、125Ｉ、35Ｓ及び82Ｂｒからなる群より選択される。
【０１６４】
本明細書に定義される抗認知症治療は、唯一の治療法として適用され得るか又は、本発明の化合物に加え、従来の化学療法を包含し得る。
【０１６５】
このような共同治療は、治療の個々の成分の同時の、連続した又は個別の投与によって達成され得る。このような併用製品は、本発明の化合物を採用する。
【０１６６】
本発明の化合物は、経口的に、非経口的に、頬側に、膣内に、直腸に、吸入で、吹送で、舌下的に、筋肉内に、皮下的に、局所的に、鼻腔内に、腹腔内に、胸腔内に、静脈内に、硬膜外に、髄腔内に、脳室内に及び関節中への注射によって投与され得る。
【０１６７】
用量は、具体的な患者に最も適した個々の投与計画及び用量レベルを決定する際、投与の経路、疾病の重篤性、患者の年齢及び体重、並びに主治医によって通常考慮される他の因子に依存するであろう。
【０１６８】
認知症の治療において使用するための本発明の化合物の効果的な量は、温血動物、具体的にはヒトにおいて、認知症の症状を症候的に緩和するために、認知症の進行を遅延させるために、又は認知症の症状を有する患者において悪化する危険性を低下させるために十分な量である。
【０１６９】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するため、医薬的に許容される不活性な担体は、固体又は液体の何れかであり得る。固体形態製造物には、粉末、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル、オブラート剤及び坐薬が含まれる。
【０１７０】
固体担体は、希釈剤、香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤又は錠剤崩壊剤としても作用し得る１つ又はそれ以上の物質であり得；被包材料でもあり得る。
【０１７１】
粉末において、担体は、細かく分割された活性成分と混合された、細かく分割された固体である。錠剤において、活性成分は、適切な割合で必要な結合特性を有する担体と混合され、望ましい形状及び大きさに圧縮される。
【０１７２】
坐薬組成物を製造するために、脂肪酸グリセリドとカカオバターとの混合物等の低融点ワックスがまず融解し、例えば撹拌によって、活性成分がその中に分散される。次に、融解した均質な混合物を、簡便な大きさの鋳型中に注入し、冷却及び凝固させる。
【０１７３】
適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、乳糖、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバター等が含まれる。
【０１７４】
本発明の化合物の幾つかは、多様な無機及び有機の酸及び塩基で塩を形成でき、このような塩も本発明の範囲内である。例えば、このような従来の非毒性塩には、塩酸、リン酸等の無機酸由来のもの；及び乳酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸から製造される塩が含まれる。
【０１７５】
幾つかの実施態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の（予防的処置を含む）治療処置のために、本明細書に記載された何れかの式の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供し、標準的な薬務に従って医薬組成物として正常に製剤化される。
【０１７６】
本発明の化合物に加え、本発明の医薬組成物は、本明細書で言及される１つ又はそれ以上の疾病容態を治療する上で価値のある１つ又はそれ以上の医薬剤も含有し得るか、又は前記医薬剤と併用して（同時に又は連続して）投与され得る。
【０１７７】
組成物という語は、活性成分又は医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に製剤化することを含むよう企図される。例えば、本発明は、本分野で公知の手段によって、例えば錠剤、カプセル、水性若しくは油性溶液、懸濁液、乳剤、クリーム、軟膏、ジェル、点鼻スプレー、坐薬、細かく分割された粉末又は吸入用の噴霧器用エアロゾルに製剤され得、（静脈内、筋肉内又は注入を含む）非経口的使用のためには、滅菌した水性若しくは油性の溶液又は懸濁液若しくは滅菌した乳剤に製剤化され得る。
【０１７８】
液状組成物には、溶液、懸濁液及び乳剤が含まれる。活性化合物の滅菌した水又は水−
プロピレングリコール溶液は、非経口的投与に適した液状製造物の一例として挙げられ得る。液状組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液中に製剤化されることも可能である。経口投与のための水性溶液は、活性成分を水中に溶解し、望ましい適切な着色料、香料、安定剤及び増粘剤を添加することによって製造することが可能である。経口使用のための水性懸濁液は、天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び医薬製剤分野で公知の他の懸濁剤等の粘性物質と共に、細かく分割された活性成分を水中に分散させることによって製造することが可能である。
【０１７９】
医薬組成物は、単位剤形中にあり得る。このような形態において、組成物は、活性成分の適切な量を含有する単位用量中に分割される。単位剤形は、包装された製造物、製造物の分散した量を含有する包装、例えば、包装された錠剤、カプセル及びバイアル若しくはアンプル中の粉末であり得る。単位剤形は、カプセル、オブラード剤又は錠剤それ自体でもあり得るか又は、これらの包装された形態の何れかの適切な数であり得る。
【０１８０】
組成物は、投与の何れかの適切な経路及び手段のために製剤化され得る。医薬的に許容される担体又は希釈剤には、経口投与、直腸投与、鼻内投与、（頬側及び舌下を含む）局所的投与、膣内投与又は（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む）非経口投与に適した製剤中に使用されるものが含まれる。製剤は、単位剤形中に簡便に存在し得るか、薬学の分野で周知の方法の何れかによって製造され得る。
【０１８１】
固体組成物に関して、従来の非毒性固体担体には、例えば、マンニトール、乳糖、セルロース、セルロース誘導体、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、グルコース、ショ糖、炭酸マグネシウム等の医薬等級が含まれ、使用され得る。液体の医薬的に投与可能な組成物は、例えば、水、塩類溶液、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等の担体中に、例えば、上記に定義される活性化合物及び任意の医薬的アジュバントを溶解し、分散するなどして製造され、それにより溶液又は懸濁液を形成することが可能である。所望の場合、投与されるべき医薬組成物は、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤等の非毒性補助物質、例えば酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミンナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン等の微量も含有し得る。このような剤形を製造する実際の方法は公知であるか又は、当業者に明白であろうし；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９７５を参照されたい。
【０１８２】
本発明の化合物は、多様な方法で誘導体化され得る。本明細書で使用されるように、化合物の「誘導体」には、塩（例えば、医薬的に許容される塩）、何れかの錯体（例えば、シクロデキストリン等の化合物との包接錯体若しくはクラスレート、又はＭｎ2+及びＺｎ2+等の金属イオンとの配位錯体）、インビボで加水分解性のエステル等のエステル、遊離の酸若しくは塩基、化合物の多形形態、溶媒和化合物（例えば、水和物）、プロドラッグ若しくは脂質、共役パートナー及び保護基が含まれる。「プロドラッグ」の意味するところは、例えば、インビボで生物活性のある化合物へ変換される何れかの化合物である。
【０１８３】
本発明の化合物の塩は、好ましくは、生理学的に十分耐容性があり、非毒性である。塩に関する多くの例は、当業者に公知である。このような塩は全て、本発明の範囲内であり、化合物に対する参照には、前記化合物の塩の形態が含まれる。
【０１８４】
カルボン酸塩、リン酸塩又は硫酸塩等の酸性基を有する化合物は、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ及びＣａ等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属との塩、並びにトリエチルアミン及びトリス（２−ヒドロキシエチル）アミン等の有機アミンとの塩を形成することが可能である。塩
は、塩基性基を有する化合物、例えばアミン、塩酸、リン酸若しくは硫酸等の無機酸、又は酢酸、クエン酸、安息香酸、フマル酸若しくは酒石酸等の有機酸との間で形成することが可能である。酸性基及び塩基性基の両者を有する化合物は、内部塩を形成することが可能である。
【０１８５】
酸付加塩は、無機及び有機の両者の広範な種類の酸で形成され得る。酸付加塩の例には、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸及びラクトビオン酸で形成される塩が含まれる。
【０１８６】
化合物が陰イオン性であるか又は、陰イオン性であり得る官能基を有する（例えば、ＣＯＯＨはＣＯＯであり得る）場合、塩は、適切な陽イオンで形成され得る。適切な無機陽イオンの例には、Ｎａ+及びＫ+等のアルカリ金属イオン、Ｃａ2+及びＭｇ2+等のアルカリ土類陽イオン並びにＡｌ3+等の他の陽イオンが含まれるが、それらに限定されるものではない。適切な有機陽イオンの例は、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ4+）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ3Ｒ+、ＮＨ2Ｒ2+、ＮＨＲ3+、ＮＲ4+）が含まれるが、
それらに限定されるものではない。幾つかの適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロオメタミン、並びにリジン及びアルギニン等のアミノ酸に由来するものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例は、Ｎ（ＣＨ3）4+である。
【０１８７】
化合物が、アミン官能基を含有する場合、前記化合物は、例えば、当業者に周知の方法に従ってアルキル化剤と反応させることによって、第四級アンモニウム塩を形成し得る。このような第四級アンモニウム化合物は、本発明の範囲内である。
【０１８８】
アミン官能基を含有する化合物は、Ｎ酸化物も形成し得る。アミン官能基を含有する化合物に対する本明細書での言及には、Ｎ酸化物も含まれる。
【０１８９】
化合物が、幾つものアミン官能基を含有する場合、１つ又は２つ以上の窒素原子が酸化され、Ｎ酸化物を形成し得る。Ｎ酸化物の具体的な例は、窒素含有複素環の第三級アミン又は窒素原子のＮ酸化物である。
【０１９０】
Ｎ酸化物は、対応するアミンを過酸化水素又は過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）等の酸化剤で処理することによって形成することが可能であり、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４th  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓを参照されたい。より具体的には、Ｎ酸化物は、アミン化合物が、例えばジクロロメタン等の不活性溶媒中でｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応するＬ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７，７，５０９−５１４）の手法によって製造することが可能である。
【０１９１】
エステルは、本分野で周知の技術を使用して、化合物中に存在するヒドロキシル基又はカルボン酸基と、適切なカルボン酸又はアルコール反応パートナーとの間で形成することが可能である。エステルの例は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ基を含有する化合物であり、式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ17アルキル基、Ｃ320ヘテロシクリル基又はＣ520アリール基であり、好ましくはＣ17アルキル基である。エステル基の具体的な例には、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈ
が含まれるが、それらに限定されるものではない。アシルオキシ（逆エステル）基の例は
、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒによって表され、式中、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ17アルキル基、Ｃ320ヘテロシクリル基又はＣ520アリール基であり、好ましくはＣ17アルキル基である。アシルオキシ基の具体的な例には、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3（アセトキシ）、ＯＣ（
＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3、ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ及びＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｐｈが含まれるが、それらに限定されるものではない。
【０１９２】
化合物のプロドラッグである誘導体は、インビボ又はインビトロで親化合物の１つへ変換可能である。典型的には、化合物の生物活性の少なくとも１つは、前記化合物のプロドラッグ形態に還元されるであろうし、プロドラッグの変換によって活性化され、前記化合物又はその代謝産物を放出することが可能である。幾つかのプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される代謝的に不安定なエステル）である。代謝中、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は、開裂して、活性のある薬物を生じる。このようなエステルは、例えば親化合物中のカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）＝Ｈ）の何れかのエステル化によって形成され得、適切な場合には、前記親化合物中に存在するその他の反応基を前もって保護した後に、必要であれば脱保護を受ける。
【０１９３】
このような代謝的に不安定なエステルの例には、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのものが含まれ、式中Ｒは、Ｃ17アルキル（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、ｔＢｕ）；Ｃ17アミノアルキル（例えば、アミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２（４モルフォリノ）エチル）；及びアシルオキシ−Ｃ17アルキル（例えば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；ピバロイルオキシメチル；アセトオキシメチル；１アセトオキシエチル：１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボニルオキシエチル；１−（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；１イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；１シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；及び１（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）である。
【０１９４】
又、幾つかのプロドラッグは、酵素的に活性化され、活性化合物又は、さらなる化学反応の際に（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴ等中にあるような）活性化合物を生じる化合物を生じる。例えば、プロドラッグは、糖誘導体又は他のグリコシド抱合体であり得るか、又は、アミノ酸エステル誘導体であり得る。
【０１９５】
他の誘導体には、化合物が例えば、化合物へ化学的に結合するか又は前記化合物と物理的に会合することによって、カップリングパートナーへ連結される化合物のカップリングパートナーが含まれる。カップリングパートナーの例には、標識分子又はレポーター分子、支持基質、担体分子又は輸送分子、作動体、薬物、抗体又は阻害剤が含まれる。カップリングパートナーは、ヒドロキシル基、カルボキシル基又はアミノ基等の化合物上の適切な官能基を介して、本発明の化合物へ共有結合することが可能である。他の誘導体には、化合物をリポソームで製剤化することが含まれる。
【０１９６】
化合物がキラル中心を含有する場合、鏡像体、エピマー、アトロプ異性体及びジアステレオ異性体等の個々の光学形態全て、並びに化合物のラセミ混合物は、本発明の範囲内である。
【０１９７】
化合物は、多くの互変異性体形態で存在し得、化合物に対する言及には、このような形態が全て含まれる。化合物が、幾つもの互変異性体形態のうちの１つに存在することが可能であり、たった１つが具体的に記載されるか又は示される場合、疑いを回避するため、
それでもなお、他のものは全て本発明の範囲によって包含される。
【０１９８】
投与されるべき化合物の量は、治療されている患者に関して変動するであろうし、１日当たり約１００ｎｇ／体重ｋｇから１００ｍｇ／体重ｋｇまで変動するであろうし、好ましくは、１日当たり１０ｐｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇまでであろう。例えば、薬用量は、本開示及び本分野の知識から当業者によって容易に確認されることが可能である。従って、当業者は、組成物中にあり、本発明の方法において投与されるべき化合物並びに任意の添加物、媒体、及び／又は担体の量を容易に決定することが可能である。
【０１９９】
幾つかの実施態様において、本明細書に記載されている化合物は、中枢神経系降下剤であり、クロルジアゼポキシドと同一の様式で、マウス、ネコ、ラット、イヌ及び、ヒト等の他の哺乳動物において不安及び緊張状態の緩和のための精神安定薬として使用され得る。本目的のため、本明細書に記載された何れかの式の化合物又は化合物の混合物、又はその酸付加塩等の非毒性の生理学的に許容される塩が、錠剤、ピル、カプセル、注射可能物等の従来の剤形で、経口的又は非経口的に投与され得る。哺乳動物における本発明の化合物のｍｇ／体重ｋｇでの薬用量は、動物の大きさに従って、特に脳／体重比に関して変動するであろう。一般的に、イヌなどの小動物に関するより高いｍｇ／ｋｇの薬用量は、成人におけるより低いｍｇ／ｋｇ薬用量と同一の効果を有するであろう。式（Ｉ）の化合物に関する最小効果の薬用量は、哺乳動物に関して１日当たり少なくとも約０．１ｍｇ／体重ｋｇであり、イヌなどの小動物に関する最大薬用量は、１日当たり約１００ｍｇ／ｋｇである。ヒトに関しては、１日当たり約０．１〜１２ｍｇ／ｋｇの薬用量が効果的であり、例えば、平均的な男性に関しては、約５〜６００ｍｇ／日であろう。薬用量は、１日１回又は分割された用量で、例えば１日２〜４回付与されることが可能であり、このような薬用量は、具体的な化合物の活性の持続時間及び最大レベルに依存するであろう。用量は、例えば、米国特許第３,７５５,３４０号に記載されているように、受理される医薬の実施によって要求されるような従来の媒体、賦形剤、結合剤、保存料、安定化剤、香料等の用量単位当たり約５〜２５０ｍｇを化合することによって、経口又は非経口薬用量中に従来どおり製剤され得る。本発明の化合物は、本明細書に記載された何れかの式の化合物を含む医薬組成物中で使用され得るか、又は、１つ又はそれ以上の公知の薬物と同一の製剤中に含有されるか、若しくは前記薬物と同時に投与されることが可能である。
【０２００】
本化合物の抗不安活性を示すために実施されることが可能である幾つかの検査例には、ＧＡＢＡＡ受容体の結合検査が含まれる。幾つかの実施態様において、結合検査は、ＧＡＢＡＡ１受容体（すなわち、α1サブユニットを含有するもの）、ＧＡＢＡＡ２受容体（
すなわち、α2サブユニットを含有するもの）、ＧＡＢＡＡ３受容体（α3サブユニットを含有するもの）及びＧＡＢＡＡ５受容体（すなわち、α5サブユニットを含有するもの）
など、ＧＡＢＡＡ受容体のサブタイプに関するものであった。
【０２０１】
既に市販のＧＡＢＡＡ修飾抗不安薬は、従来のベンゾジアゼピン結合部位での相互作用を介して作用する。かなりの程度まで、これらの抗不安薬は、ＧＡＢＡＡ受容体サブタイプの選択性を欠失する。サブタイプ選択的ＧＡＢＡＡ受容体修飾因子は、より多くの利点を提唱し得る。例えば、作用の増大する数は、望ましい抗不安活性が、α2サブユニット
を含有するＧＡＢＡＡ受容体との相互作用によって主に駆動されることを示唆する。市販されているベンゾジアゼピン全てに共通の副作用である鎮静は、α1サブユニットを含有
するＧＡＢＡＡＲでの相互作用によって仲介されると考えられている。他のサブユニットとの相互作用に依存する傾向が最小である抗不安薬を開発するため、電気生理学的アッセイを開発して、ツメガエル卵母細胞中で異種性に発現する異なるＧＡＢＡサブユニットの組み合わせに及ぼす多様な化合物の調節効果をスクリーニングした。
【０２０２】
ＧＡＢＡＡ受容体遺伝子のヒトα1、α2、α3、α5、β2、β3及びγ2サブユニットに
相当するｃＲＮＡを注入することによって、ＧＡＢＡＡ受容体をツメガエル卵母細胞中で異種性に発現させた。具体的なサブユニットの組み合わせ（サブタイプ）は次のとおり、すなわち、α1β2γ2、α2β3γ2、α3β3γ2及びα5β3γ2であった。ＧＡＢＡのＥＣ１０を各細胞について概算した。ＧＡＢＡ仲介性（ＥＣ１０）電流の安定性を確立した。検査化合物の調節効果を決定し、サブタイプ間で比較した。開発されたアッセイは、全ての４つのサブタイプに関して、調節活性を（標準物質に対する標準化前の）約２５％の増強という最小効果まで識別できる再現性を有している。従って、本アッセイは、ＧＡＢＡＡ受容体の主要なサブタイプに関して、検査化合物の調節効果を特徴づけ、サブタイプの選択性を決定することが可能である。幾つかの実施態様において、化合物は、（ＧＡＢＡＡ受容体の別のサブタイプと比較して約２５％又はそれ以上の結合を示すことによって）ＧＡＢＡＡ受容体の１つのサブタイプへ選択的に結合することが可能である。
【０２０３】
抗不安活性は、ＧＡＢＡＡ結合検査において、ベンゾジアゼピンによって示されるなどのフルニトラゼパムの置換によって、又はカルタゾラート及びトラカゾラートによって示されるなどの結合の増強によって示される。
【０２０４】
幾つかの実施態様において、本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体に結合することが可能である。幾つかの実施態様において、本発明の化合物は、ベンゾジアゼピンの置換によって、ＧＡＢＡＡ受容体に結合することが可能である。従って、本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体の活性を調節するために使用されることが可能である。幾つかの実施態様において、本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ１受容体（すなわち、α1サブユニットを含有す
るもの）、ＧＡＢＡＡ２受容体（すなわち、α2サブユニットを含有するもの）、ＧＡＢ
ＡＡ３受容体（α3サブユニットを含有するもの）又はＧＡＢＡＡ５受容体（すなわち、
α5サブユニットを含有するもの）など、ＧＡＢＡＡ受容体のサブタイプに選択的に結合
することが可能である。幾つかの実施態様において、本発明の化合物は、ベンゾジアゼピンの置換によって、ＧＡＢＡＡ受容体のサブタイプに選択的に結合することが可能である。従って、本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ１受容体、ＧＡＢＡＡ２受容体、ＧＡＢＡＡ３受容体又はＧＡＢＡＡ５受容体等の、ＧＡＢＡＡ受容体のサブタイプの活性を選択的に調節するために使用されることが可能である。
【０２０５】
幾つかの実施態様において、本発明の特定の化合物は、ＧＡＢＡＡ１受容体アンタゴニスト及びＧＡＢＡＡ２受容体アゴニストである。
【０２０６】
本発明の化合物が、ＧＡＢＡＡ受容体の活性を調節するために、又はＧＡＢＡＡ受容体のサブタイプの活性を選択的に調節するために使用されることが可能であるため、本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体又はＧＡＢＡＡ受容体のサブタイプによって仲介される疾病を治療又は予防するために有用であることが想定される。このような疾病には、脳卒中、頭部外傷、癲癇、疼痛、片頭痛、気分障害、不安、外傷後ストレス障害、強迫性障害、統合失調症、発作、痙攣、耳鳴、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、うつ病、双極性障害、躁病、三叉神経痛及び他の神経痛、神経因性疼痛、高血圧症、脳虚血、心臓の不整脈、筋強直、薬物乱用、ミオクローヌス、本態性振戦、ジスキネジア及び他の運動障害を含む神経変性障害、新生児脳出血、痙縮、認知障害並びに睡眠障害が含まれるが、それらに限定されるものではない。
【０２０７】
メラトニン受容体アゴニストが、うつ病を治療する上で効果的であることは公知である。本発明者は、本発明の化合物が、メラトニン受容体のサブタイプであるメラトニン受容体１（ＭＴ−１）の活性を選択的に調節することが可能であることを発見している。特定の実施態様において、本発明の特定の化合物は、ＭＴ１アゴニストである。結果として、本発明の化合物は、大うつ病等のうつ病障害、気分変調性障害、双極性うつ病及び／又は双極性躁病、躁病を伴うか又は伴わない双極性Ｉ型、抑うつ性又は混合型発作、双極性Ｉ
Ｉ型、循環気質障害、一般的な医学的容態による気分障害、双極性障害と関連した躁病発作又は双極性障害と関連した混合型発作を治療する上で効果的であり得る。うつ病障害を治療するため、本発明の１つ又はそれ以上の化合物の効果的な量は、このような必要性を有する患者へ投与される。
【０２０８】
別の実施態様において、本発明の特定の化合物は、不眠症を治療する上で効果的であり得る。
【０２０９】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物又は医薬的に許容されるその塩、溶媒和化合物若しくはインビボで加水分解性のエステル、又は式Ｉの化合物を含む医薬組成物若しくは製剤は、次のものから選択される１つ又はそれ以上の医薬的に活性のある化合物と同時に、連続的に又は個別に投与され得る：
（ｉ）アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エルザソナン、エシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、レボキセチン、ロバルゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロマイン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎｅ）、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン及びそれらの等価物並びに医薬的に活性のあるそれらの異性体及び代謝産物等の抗うつ薬；
（ｉｉ）例えばクエチアピン並びに医薬的に活性のあるその異性体及び代謝産物を含む非定型抗精神病薬；アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンゾイソキシジル、ビフェプルノックス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン、ジバルプロエックス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、リチウム、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、クエチアピン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロ酸塩、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン及びそれらの等価物；
（ｉｉｉ）例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンゾイソキシジル、ビフェプルノックス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン、ジバルプロエックス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロ酸塩、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン及びそれらの等価物、並びに医薬的に活性のあるそれらの異性体及び代謝産物を含む抗精神薬；
（ｉｖ）例えば、アルネスピロン、アザピロン、ベンゾジアゼピン、アジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼパート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フォサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバマート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾラート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、ソラゼパム等のバルビツール酸塩及びそれらの等価物並びに医薬的に活性のあるそれらの異性体及び代謝産物を含む抗不安薬；
（ｖ）例えば、カルバマゼピン、バルプロ酸塩、ラモトロジン、ガバペンチン及びそれらの等価物並びに医薬的に活性のあるそれらの異性体及び代謝産物を含む抗痙攣薬；
【０２１０】
（ｖｉ）例えば、ドネペジル、メマンチン、タクリン及びそれらの等価物並びに医薬的
に活性のあるそれらの異性体及び代謝産物を含むアルツハイマー治療薬；
（ｖｉｉ）例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、Ｒｅｑｕｉｐ、Ｍｉｒａｐｅｘ、セレジン（ｓｅｌｅｇｉｎｅ）及びラサジリン等のＭＡＯＢ阻害剤、タスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト及び神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤等のｃｏｍＰ阻害剤、及びそれらの等価物並びに医薬的に活性のあるそれらの異性体及び代謝産物を含むパーキンソン病治療薬；
（ｖｉｉｉ）例えば、アルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロロアルフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン及びそれらの等価物並びに医薬的に活性のあるそれらの異性体及び代謝産物を含む片頭痛治療薬；
（ｉｘ）例えば、アブシキシマブ、アクティベース、ＮＸＹ−０５９、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジル及びそれらの等価物並びに医薬的に活性のあるそれらの異性体及び代謝産物を含む脳卒中治療薬；
（ｘ）例えば、ダラフェナシン、ファルボキサート、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、トルテロジン及びそれらの等価物並びに医薬的に活性のあるそれらの異性体及び代謝産物を含む過活動膀胱尿失禁治療薬；
（ｘｉ）例えば、ガバペンチン、リドダーム、プレガブリン及びそれらの等価物並びに医薬的に活性のあるそれらの異性体及び代謝産物を含む神経因性疼痛治療薬；
（ｘｉｉ）セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモール及びそれらの等価物並びに医薬的に活性のあるそれらの異性体及び代謝産物等の侵害受容疼痛治療薬；
（ｘｉｉｉ）例えば、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレタート、デキスクラモール、エスクロビノール、エトミダート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロクアロン、メラトニン、メフォバルビタール、メタクアロン、ミダフルル、ニソバマート、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ロレタミド、トリクロフォス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデム及びそれらの等価物並びに医薬的に活性のあるそれらの異性体及び代謝産物を含む不眠症治療薬；及び
（ｘｉｖ）例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエックス、ガバペンチン、ラモトリジン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロ酸塩、バルプロ酸、ベラパミル及びそれらの等価物並びに医薬的に活性のあるそれらの異性体及び代謝産物を含む気分安定剤。
【０２１１】
このような組み合わせは、本明細書に記載される薬用量範囲内で本発明の化合物を、及び認可された薬用量範囲及び／又は刊行物参考文献中に記載される薬用量内のその他の医薬的に活性のある化合物を採用する。
【０２１２】
本発明の化合物を製造するための一般的な手法は、次のとおりである：
本発明は、別段の記載がなければ、次の非限定実施例によっていまや説明されるであろう。
【０２１３】
本明細書に開示される本発明が、より効率よく理解され得るために、実施例が以下に提供される。これらの実施例は説明目的のためのみのものであり、何れかの方法で本発明を制限するよう解釈されるべきものではないことは理解されるべきである。
【０２１４】
表１における本発明の幾つかの実施例化合物を、以下の本明細書に記載される方法に従って製造した。
【０２１５】
【表１】
0005474153.tif 000009
【０２１６】
【表２】
0005474153.tif 000010
【０２１７】
【表３】
0005474153.tif 000011
【０２１８】
【表４】
0005474153.tif 000012
【０２１９】
【表５】
0005474153.tif 000013
【０２２０】
【表６】
0005474153.tif 000014
【０２２１】
【表７】
0005474153.tif 000015
【０２２２】
【表８】
0005474153.tif 000016
【０２２３】
【表９】
0005474153.tif 000017
【０２２４】
【表１０】
0005474153.tif 000018
【０２２５】
【表１１】
0005474153.tif 000019
【０２２６】
【表１２】
0005474153.tif 000020
【０２２７】
【表１３】
0005474153.tif 000021
【０２２８】
【表１４】
0005474153.tif 000022
【０２２９】
【表１５】
0005474153.tif 000023
【０２３０】
【表１６】
0005474153.tif 000024
【０２３１】
【表１７】
0005474153.tif 000025
【０２３２】
【表１８】
0005474153.tif 000026
【０２３３】
【表１９】
0005474153.tif 000027
【０２３４】
表２における化合物も、本明細書の以下に記載される方法に従って製造することが可能である。
【０２３５】
【表２０】
0005474153.tif 000028
【０２３６】
【表２１】
0005474153.tif 000029
【０２３７】
【表２２】
0005474153.tif 000030
【０２３８】
【表２３】
0005474153.tif 000031
【０２３９】
【表２４】
0005474153.tif 000032
【０２４０】
【表２５】
0005474153.tif 000033
【０２４１】
表３における化合物も、以下の本明細書に記載される方法に従って製造することが可能である。
【０２４２】
【表２６】
0005474153.tif 000034
【０２４３】
【表２７】
0005474153.tif 000035
【０２４４】
表４における本発明のさらなる実施例化合物を、以下の本明細書に記載される方法に従って製造した。
【０２４５】
【表２８】
0005474153.tif 000036
【０２４６】
【表２９】
0005474153.tif 000037
【０２４７】
【表３０】
0005474153.tif 000038
【０２４８】
【表３１】
0005474153.tif 000039
【０２４９】
【表３２】
0005474153.tif 000040
【０２５０】
【表３３】
0005474153.tif 000041
【０２５１】
【表３４】
0005474153.tif 000042
【０２５２】
【表３５】
0005474153.tif 000043
【０２５３】
【表３６】
0005474153.tif 000044
【０２５４】
【表３７】
0005474153.tif 000045
【０２５５】
【表３８】
0005474153.tif 000046
【０２５６】
【表３９】
0005474153.tif 000047
【０２５７】
合成
本発明の化合物は、有機合成分野の当業者に周知の数多くの方法において製造することが可能である。本発明の化合物は、以下に記載される方法を、合成有機化学の分野で公知の合成方法、又は当業者によって理解されているその変法と共に使用して合成することが
可能である。本明細書に記載される方法において使用される出発物質及び前駆体は、市販されていたか又は確立された有機合成方法によって容易に製造されたかの何れかであった。分子の多様な部分に存在する官能性が、提唱される試薬及び反応と適合しなければならないことは、有機合成の分野の当業者によって理解されている。反応条件と適合する置換基に対するこのような制限は、当業者に容易に明らかであろうし、そのため、代替的な方法が使用されるべきである。
【０２５８】
実施例において使用される化学略語は、次のとおり定義される：「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを示し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを示し、「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを示す。別段の記載がなければ、反応の進行は、ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳ又はＴＬＣによってモニターされた。オーブン乾燥した標準的な研究用ガラス器具を使用し、別段の記載がなければ、窒素遮蔽下で、周囲温度で所定の操作を実施した。市販の試薬及び無水溶媒を受領したまま、典型的に使用した。回転式蒸発器を使用して、蒸発を減圧下で典型的に実施した。ＩＣＮシリカゲル６０の３２〜６３μ又は適切な等価物を使用して、分取用クロマトグラフィーを実施した。４０℃又は適切な温度で減圧下で生成物を乾燥させた。
【０２５９】
Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ５μ  ＳＢ−Ｃ８カラム２．１ｍｍ×５ｃｍを、３０℃のカラム温度で利用して、ＨＰＬＣ質量分析データを収集した。溶媒：Ａ＝９８：２水：０．１％ギ酸を添加したアセトニトリル、Ｂ＝９８：２アセトニトリル：０．０５％ギ酸を添加した水。流速１．４ｍＬ／分、注入容積２．０μＬ、初期条件５％Ｂであり、０分から３分まで５〜９０％Ｂの直線勾配で溶出し、４分まで９０％Ｂで保持した。光ダイオードアレイ紫外線検出を使用して、２１０〜４００ｎｍのシグナルを平均した。Ｆｕｌｌ  Ｓｃａｎ  ＡＰＣＩ（＋）、ベースピーク指数、１５０．０〜９００．０ａｍｕ、３０コーン電圧、プローブ温度４５０℃を使用して、質量分析データを収集した。
【０２６０】
テトラメチルシランを０．００ｐｐｍで設定された内部標準物質として使用して、３０℃のＢｒｕｋｅｒ  ３００ＭＨｚ機器で、1Ｈ  ＮＭＲデータ（δ、ｐｐｍ）を得た。Ｎ
ＭＲスペクトル吸収の多重度は、ｓ、一重線；ｂｒ、幅広のピーク；ｂｓ、幅広の一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｄｔ、三重線の二重線；ｍ、多重線によって略記され得る。多くの場合、シンノリン４アミノ基プロトンと関連したプロトン共鳴は、ベースラインへと重度に広幅化することによるため、クロロホルム−ｄ中で３０℃で記録されるプロトンＮＭＲスペクトル中で容易には観察することができなかった。これらのプロトンは、−２０℃でスペクトルを記録することによって明瞭に観察することが可能である。
【０２６１】
スキーム１に示すように、化合物１−３は、ハロゲン化シンノリン誘導体１−１（式中、Ｘ1は、ブロモ又はヨード等のハロである）を、ホウ素化合物１−２と結合させること
によって製造することが可能であり、式中、Ｒ6が、場合により置換アリール又はヘテロ
アリールであり得（適切な置換基は、アルキル、ＣＮ等であり得る）、Ｒ101及びＲ102は各々独立して、水素又はＣ1-6アルキルであり；又はＲ101及びＲ102は、それらが結合す
る２つの酸素原子及び前記２つの酸素原子が結合するホウ素原子と共に４〜７員の複素環を形成し、その環形成原子は、Ｂ、Ｏ及びＣ原子を含み、場合により、１、２、３又は４個のＣ1-6アルキル（すなわち、１−２Ｂ−Ｒとして示される部分であり、式中、ｔ１は
、０、１、２又は３であり；ｔ２は、０、１、２、３又は４であり；及びＲ400は、各々
独立してＣ1-6アルキルである）によって置換される。ホウ素化合物１−２の２つの例は
、１−２Ａ（ホウ酸誘導体）及び１−２Ｂ（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン誘導体）である。カップリング反応は、金属触媒等の適切な触媒の存在下で実施することが可能である。幾つかの典型的な金属触媒には、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）等のパラジウム触媒が含まれる。カップリング反応は、無機塩基等の適切な塩基の存在下で実施することが可能である。幾つかの典型的な適切な無機塩基には、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム及びリン酸カリウムが含まれる。カップリング反応は、有機溶媒等の適切な溶媒中で実施することが可能である。幾つかの適切な有機溶媒には、エーテル及びアルコール等の極性有機溶媒が含まれる。適切なエーテルには、１，２−ジメトキシエタン及びテトラヒドロフランが含まれる。適切なアルコールには、エタノール、プロパノール及びイソプロパノールが含まれる。適切な溶媒には、２つ又はそれ以上の個々の溶媒の混合物も含まれる。適切な溶媒はさらに、水を含有することが可能である。カップリング反応は、化合物１−３を与えるための適切な温度で実施することが可能である。幾つかの実施態様において、上昇した温度（すなわち、室温を超える）にまで反応混合物を加熱する。幾つかの実施態様において、反応混合物は、約４０℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、約１００℃、約１１０℃、約１２０℃、約１３０℃、約１４０℃、約１５０℃、約１６０℃の温度にまで加熱される。反応の進行は、ＴＬＣ又はＮＭＲ等の従来の方法によってモニターすることが可能である。
【０２６２】
スキーム１
【化８】
0005474153.tif 000048
【０２６３】
スキーム２に示されるように、化合物２−３は、ハロゲン化シンノリン誘導体２−１（式中Ｘ2は、ブロモ又はヨード等のハロである）をスズ化合物２−２へ結合させることに
よって製造することが可能であり、式中、Ｒ6は、場合により、置換アリール又はヘテロ
アリールであり得（適切な置換基は、アルキル、ＣＮ等であり得る）、Ｒ201、Ｒ202及びＲ203は、各々独立してＣ1-6アルキルである。カップリング反応は、金属触媒等の適切な触媒の存在下で実施することが可能である。幾つかの典型的な金属触媒には、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム触媒が含まれる。カップリング反応は、適切な有機溶媒中で実施することが可能である。幾つかの適切な有機溶媒には、極性有機溶媒が含まれる。幾つかの適切な有機溶媒には、非プロトン性溶媒が含まれる。幾つかの適切な有機溶媒には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン性有機溶媒が含まれる。カップリング反応は、化合物２−３を生じるのに十分な時間、適切な温度で実施することが
可能である。幾つかの実施態様において、上昇した温度（すなわち、室温を上回る）にまで反応混合物を加熱する。幾つかの実施態様において、反応混合物は、約４０℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、約１００℃、約１１０℃、約１２０℃、約１３０℃、約１４０℃、約１５０℃、約１６０℃の温度にまで加熱される。反応の進行は、ＴＬＣ又はＮＭＲ等の従来の方法によってモニターすることが可能である。
【０２６４】
スキーム２
【化９】
0005474153.tif 000049
【０２６５】
スキーム３に示されるように、化合物３−３は、トリアルキルスタンニル−シンノリン誘導体３−１（式中Ｒ301、Ｒ302及びＲ303は、各々独立してＣ1-6アルキルである）をハロゲン化化合物Ｒ6Ｘ3３−２へ結合させることによって製造することが可能であり、式中、Ｘ3は、ブロモ又はヨード等のハロであり、Ｒ6は、場合により、置換アリール又はヘテロアリールであり得る（適切な置換基は、アルキル、ＣＮ等であり得る）。カップリング反応は、金属触媒等の適切な触媒の存在下で実施することが可能である。幾つかの典型的な金属触媒には、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム触媒が含まれる。カップリング反応は、適切な有機溶媒中で実施することが可能である。幾つかの適切な有機溶媒には、極性有機溶媒が含まれる。幾つかの適切な有機溶媒には、非プロトン性有機溶媒が含まれる。幾つかの適切な有機溶媒には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン性有機溶媒が含まれる。カップリング反応は、化合物２−３を与えるのに十分な時間、適切な温度で実施することが可能である。幾つかの実施態様において、上昇した温度（すなわち、室温を上回る）にまで反応混合物を加熱する。幾つかの実施態様において、反応混合物は、約４０℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、約１００℃、約１１０℃、約１２０℃、約１３０℃、約１４０℃、約１５０℃、約１６０℃の温度にまで加熱される。反応の進行は、ＴＬＣ又はＮＭＲ等の従来の方法によってモニターすることが可能である。
【０２６６】
又、スキーム３に示されるように、トリアルキルスタンニル−シンノリン誘導体３−１は、パラジウム触媒等の適切な触媒の存在下で、ハロゲン化シンノリン誘導体３−０−１（式中、Ｘ4は、ブロモ又はヨード等のハロである）を、二スズ化合物３−０−２（式中
、Ｒ301、Ｒ302及びＲ303は、各々独立してＣ1-6アルキルである）と結合させることによって製造することが可能である。幾つかの典型的なパラジウム触媒には、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）が含まれる。
【０２６７】
スキーム３
【化１０】
0005474153.tif 000050
【０２６８】
本明細書に記載されるスキーム全てにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6等の置換基上に官能（反応性）基が存在する場合、適切であるか及び／又は所望の場合、さらなる修飾がなされ得ることは留意すべきである。例えば、ＣＮ基が加水分解されてアミド基を生じることが可能であり；カルボン酸は、アミドへ変換されることが可能であり；カルボン酸は、エステルへ変換することが可能であり、前記エステルは、順に、アルコールへ還元することが可能であり、前記アルコールは、順に、さらに修飾されることが可能である。別の例において、ＯＨ基は、メシル酸等のより良好な脱離基へ変換することが可能であり、前記脱離基は、順に、ＣＮ等による求核性置換に適している。当業者は、さらなるこのような修飾を認識するであろう。従って、官能基を含有する置換基を有する式Ｉの化合物（スキーム１の化合物１−３、スキーム２中の化合物２−３及びスキーム３の化合物３
−３等の）は、異なる置換基を有する式Ｉの別の化合物へ変換することが可能である。
【０２６９】
本明細書で使用されるように、「反応している」という語は、指定された化学反応物が互いに結合し、それにより化学的変換が生じ、系へ最初に導入された何れかとは異なる化合物を生じることを指す。反応することは、溶媒の存在下又は非存在下で起こることが可能である。
【０２７０】
スキーム１〜３中で概略される幾つかのより詳細な方法、手法及び前駆体並びに上記に例証される特定の化合物に関するさらに詳細な手法及び特徴づけデータは、本明細書で以下にさらに記載される。
【０２７１】
前駆体１
４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
Ｎ2下の無水トルエン（Ａｌｄｒｉｃｈ、６００ｍＬ）中の（２Ｅ）−２−シアノ−２
−［（３−フルオロ−２−ヨードフェニル）ヒドラゾノ］−Ｎ−プロピルアセトアミド（４３．９ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を投入した、機械式撹拌器の装備された１Ｌの３つ口フラスコに、塩化アルミニウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、４６．８ｇ、３５２ｍｍｏｌ）を２０分かけて少しずつ添加した。混合物を激しく撹拌しながら６０℃に２時間加熱した後、〜１５℃に冷却した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を注意深く添加し、その間、内部温度を２０〜２５℃の間に維持した。次に、酢酸エチル（９００ｍＬ）をさらに添加した後、ロッシェル塩（飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液、５００ｍＬ）を注意深く添加した。最初の５０ｍLを添加する際、温度は、２０℃から３６℃まで上昇した。反応液を撹拌しながら６
０℃で３０分間加熱した。水性層は、粘性のある白色沈殿物を含有し、有機層は、黄褐色の固体をゆっくり可溶化した。注記：白色ではない（褐色／黄色）固体が、水性／有機性界面になおも存在する場合、熱抽出を反復した。混合物を分離漏斗中に入れ、水性層を除去した。有機層をロッシェル塩（５００ｍL）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、生成物３８ｇ（８６．５％）を得た。適切な場合、酢酸エチル／ヘキサンによる粉砕によってさらに精製することを実施した。酢酸エチルからの再結晶化によって、分析上純粋な試料を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５４（ｂｒ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（見かけのｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ２．１３分。
【０２７２】
中間体化合物を次のとおり製造した：
３−フルオロ−２−ヨードアニリン塩酸塩
機械式撹拌器を装備した１Ｌの３つ口丸底フラスコに、３−フルオロ−２−ヨードニトロベンゼン（３Ｂ  Ｍｅｄｉｃａｌ、４７．７ｇ、１７９ｍｍｏｌ）及び５００ｍＬの無水エタノールを添加した。この撹拌した溶液に、鉄粉（３２５メッシュ、Ａｌｄｒｉｃｈ、３０ｇ、５３７ｍｍｏｌ）を添加した後、濃ＨＣｌ（３０ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）を滴下した。内部温度は、添加を通じて２３℃から〜６０℃まで上昇した。フラスコに加熱マントルを装備し、激しく撹拌しながら９０分間加熱した。室温に冷却した後、１Ｎ炭酸ナトリウム（３００ｍＬ）を添加した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した後、セライトのパッドで濾過した。セライトを酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を分離漏斗中に入れ、水層を除去した。有機層を減圧下で〜２００ｍＬの容積に濃縮し、分離漏斗中に入れ、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をエーテル（３００ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ塩酸／エーテル（Ａｌｄｒｉｃｈ）でｐＨ１に酸性化した。１時間後、褐色の固体を濾過により単離した（３９．２ｇ、８０％）。上記
の水性層をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、最初の回収の濾液と合わせ、ｐＨ１に酸性化し、上述のとおり単離すると、９８％の全体収量に相当する、さらなる褐色の固体を得た（９．０ｇ、１８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０６（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｍ，
１Ｈ），５．７３（ｂｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ２．１９分。
【０２７３】
（２Ｅ）−２−シアノ−２−［（３−フルオロ−２−ヨードフェニル）ヒドラゾノ］−Ｎ−プロピルアセトアミド
３−フルオロ−２−ヨードアニリン塩酸塩（８．８ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を２−ヨードアニリンの代わりに用いる米国特許第４,８８６,８００号実施例８９ｂに概略される手法を使用して、表題化合物（２Ｅ）−２−シアノ−２−［（３−フルオロ−２−ヨードフェニル）ヒドラゾノ］−Ｎ−プロピルアセトアミド（８．５ｇ、７０％収率）を、明褐色の固体として得た。酢酸エチルからの再結晶化によって、分析上純粋な試料を黄色の結晶性固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１４．３９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｂｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），３．１（見かけのｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（見かけの六重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７４】
前駆体２
４−アミノ−７−クロロ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミドの合成において使用されるものと同様の手法を使用して、（２Ｅ）−２−シアノ−２−［（３−クロロ−２−ヨードフェニル）ヒドラゾノ］−Ｎ−プロピルアセトアミド（４．１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）から、表題化合物４−アミノ−７−クロロ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（２．７５ｇ、６７％収率）を白色の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５４（ｂｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（見かけのｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｔ，７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ２．３８分。
【０２７５】
中間体化合物を次のとおり製造した：
（２Ｅ）−２−シアノ−２−［（３−クロロ−２−ヨードフェニル）ヒドラゾノ］−Ｎ−プロピルアセトアミド
３−クロロ−２−ヨードアニリン（７．１ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を２−ヨードアニリンの代わりに用いる米国特許第４,８８６,８００号実施例８９ｂに記載される方法に従って製造すると、表題化合物（２Ｅ）−２−シアノ−２−［（３−クロロ−２−ヨードフェニル）ヒドラゾノ］−Ｎ−プロピルアセトアミド（４．２ｇ、３８％収率）を、黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１４．３０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２４〜７．３３（ｍ，３Ｈ），６．２８（ｂｍ，１Ｈ），３．３７（見かけのｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（見かけの六重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）  ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ３．００分。
【０２７６】
３−クロロ−２−ヨードアニリン
２−クロロ−６−ニトロフェノールを２−フルオロ−６−ニトロフェノールの代わりに
用いる米国特許第４,８２２,７８１号方法１に記載される方法にしたがって製造すると、２−クロロ−６−ニトロフェノールから、表題化合物３−クロロ−２−ヨードアニリン（７．１ｇ、３工程全体の収率５５％）を黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８
．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｂｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ２．３８分。
【０２７７】
前駆体３
４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
機械式撹拌器、温度計、窒素注入口、還流濃縮器及び添加漏斗を装備した２２Ｌの３つ口フラスコに、トルエン（４Ｌ）中のＮ−プロピル−２−シアノ−２−［（２−ブロモフェニル）ヒドラゾノ］アセトアミド（１９５．４ｇ、０．６３２ｍｏｌ）を入れた。塩化アルミニウム（２９５ｇ、２．２１ｍｏｌ）を３部に分けて添加した。混合物をマントルで９０℃に約３０分間加熱した。２．５時間後、熱を除去し、反応混合物を室温に一晩冷却させた。反応混合物を氷槽中で１０℃以下に冷却し、セライトを添加した。水（６８０ｍＬ）を１時間にわたって１０℃以下で滴下した。３０分間撹拌した後、塩化メチレンを添加した（８Ｌ）。反応混合物を１０℃以下に冷却し、１０％水酸化ナトリウム（５．８Ｌ）を４５分かけて１０℃以下で滴下した。３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（２Ｌ）を添加し、相を分離させた。水性層を取り出し、セライトで濾過し、フィルターケーキを２：１の塩化メチレン：テトラヒドロフラン（４Ｌ）で洗浄した。注記：塩化メチレンの新鮮な部分の添加は、かなり単調な濾過を迅速に処理するのに役立った。濾液の相を分離し、有機相を分離漏斗へ移した。水性塩基から有機相をできるだけ迅速に分離することは、生成物中のプロピルアミドの過度の加水分解を回避するのに役立った。反応フラスコ中に残存する固体を２：１のテトラヒドロフラン：メタノール（４Ｌ）で溶解した後、クロロホルム中の１０％メタノール（４Ｌ）で溶解した。層を分離し、有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、暗褐色の固体にした。前記固体をジエチルエーテル中でスラリー化し、濾過により回収し、乾燥させた。次に、粗固体（１８８ｇ）を熱メタノール（６Ｌ）中に溶解し、活性炭（１９ｇ）で処理し、還流下に１５分間撹拌し、熱いうちにセライトで濾過し、約３Ｌに濃縮し、一晩結晶化させた。固体を回収し、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで５０℃で乾燥させ、白色結晶性固体を得た。濾液を約１Ｌに濃縮し、第二回収物を得た。母液を揮散させ、第三及び第四回収物をさらなる結晶化から得ると、望ましい化合物合計１６４．６ｇを白色の結晶性固体として生じた（８４％）。1Ｈ  ＮＭＲ
（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５７（ｂｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ
＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（六重線，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３０９／３１１（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ１．６６分。
【０２７８】
前駆体４
４−アミノ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
米国特許第４,８８６,８００号実施例３６ａに記載されている方法に従って製造した。
【０２７９】
前駆体５
４−アミノ−８−フルオロ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
トルエン（２７５ｍＬ）中のＮ−プロピル−２−シアノ−２−［（２−フルオロフェニル）ヒドラゾノ］アセトアミド（１１．１ｇ、４４．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化アルミニウム（２０．９０ｇ、１５６．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した後、クロロホルム（１Ｌ）で希釈した。水少量を添加して反応液を０℃でクエンチした。水酸化ナトリウム水溶液（７５０ｍＬ、２
０％（ｗ／ｖ）溶液）を０℃で混合物中にゆっくり注ぎ、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。沈殿物が徐々に形成した。沈殿物が全て溶解するまで、混合物をクロロホルム（２Ｌ）で希釈し、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、約２００ｍＬの容積に濃縮して、生成物の懸濁液を放置した。明るいベージュ色の固体（１１．０６ｇ）としての表題化合物を、濾過により回収し、塩化メチレン（５０ｍＬ×２）、メタノール（５０ｍＬ）及びヘキサン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。母液を濃縮し、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、ベージュの固体として表題化合物をさらに４００ｍｇ得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3）δ８．５５（ｂｒ，１Ｈ），７．５５−７．７０（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２
Ｈ），1．７１（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ＭＳ  ＡＰＣＩ，
ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ１．３０分。
【０２８０】
中間体化合物を次のとおり製造した：
Ｎ−プロピル２−シアノ−２−［（２−フルオロフェニル）ヒドラゾノ］アセトアミド
溶液Ａ：酢酸（５０ｍＬ）中の２−フルオロアニリン（１１．５１ｇ、１００．３４ｍｍｏｌ）の機械的に撹拌した溶液に、周囲温度で水（３０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却した後、濃ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）を添加した。濃ＨＣｌを添加するとすぐに沈殿物を形成し、懸濁液を０℃で２０分間撹拌した。この懸濁液に、水（３０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（７．７２ｇ、１１１．８８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、内部温度を５℃未満に維持した。得られた透明なオレンジ色の溶液を０℃でさらに３０分間攪拌した。
溶液Ｂ：エタノール（２２０ｍＬ）中のＮ−プロピル−２−シアノアセトアミド（１５．６９ｇ、１２４．３７ｍｍｏｌ）の機械的に撹拌した溶液に、水（６００ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（１３６．００ｇ、１．６６モル）の溶液を添加し、０℃と−５℃との間に冷却した。
溶液Ａを溶液Ｂ中に注ぎ、内部温度を０℃未満に維持した。１０分後、オレンジ色の沈殿物が徐々に形成した。混合物を０℃未満でさらに１時間撹拌した後、水（５００ｍＬ）で希釈した。３０分後、オレンジ色の沈殿物を濾過により回収し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、高真空下で５０℃で乾燥させ、水を除去した。「Ｅ」異性体であるオレンジ色の固体（９．５０ｇ）を得、さらに精製せずに次の工程に使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１４．１８（ｂｒ，１Ｈ），７．６８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
９４Ｈｚ，Ｊ’＝１．４７Ｈｚ），７．００−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ）
【０２８１】
前駆体６
４−アミノ−８−トリメチルスタンニル−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−アミノ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（３．４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、窒素下で周囲温度で、ヘキサメチルジチン（５．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１５０℃で１〜１．５時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、溶液を蒸発させた。残留物を塩化メチレン中に溶解し、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4を通じて乾燥
させ、溶媒を蒸発させた。ヘキサン中の酢酸エチルの漸増的な極性勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、黄色の固体を表題化合物（２．４ｇ、６８．４％収率）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５６（ｂｒ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ’＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ’＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ’＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．
０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ），０．４４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３９１／３９２／３９５（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ２．７５分。
【０２８２】
前駆体７
４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−エチル−シンノリン−３−カルボキサミド
無水トルエン（１０ｍＬ）中に２−［（２−ブロモフェニル）−ヒドラゾノ］−Ｎ−エチル−２−シアノアセトアミド（２６０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に、塩化アルミニウム（３７０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を激しく撹拌しながら９０℃で１．５時間加熱し、冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、ロッシェル塩（飽和水溶液）で処理した。３０分間撹拌した後、有機層を分離漏斗中にデカントした。（白色の沈殿物を酢酸エチルで３回すすいだ。）有機層を１：１のブライン：ロッシェル塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、明褐色の固体に濃縮した。固体をエーテル中でスラリー化し、濾過すると、表題化合物を褐色の固体（１８０ｍｇ、６９％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，  １．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｑ，Ｊ＝５．８，７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３９５／３９７（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ１．９０分。
【０２８３】
中間体化合物を次のとおり製造した：
２−［（２−ブロモフェニル）−ヒドラゾノ］−Ｎ−エチル−２−シアノアセトアミド
メタノール（１４ｍＬ）中の［（２−ブロモフェニル）−ヒドラゾノ］−シアノ酢酸エチルエステル（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水中の７０％エチルアミン（１６ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン（４６８μＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で一晩撹拌し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。その物質をルーチン的にそのまま使用した。ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲル上での精製により、表題化合物を黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３
００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１４．３３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８
．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔｑ，Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔｄ，Ｊ＝７．７，  １．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｑ，Ｊ＝５．９，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ４．６６分。
【０２８４】
前駆体８
２−（ビフェニル−２−イル−ヒドラゾノ）−２−シアノ−Ｎ−シクロプロピルメチル−アセトアミド
氷酢酸（１６ｍＬ及び水（１４ｍＬ）中の２−アミノビフェニル（２．９５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の冷却撹拌溶液に、濃塩酸（１０ｍＬ）を滴下した。さらに水（１０ｍＬ）を添加して、撹拌を維持した。混合物を０℃に冷却し、内部温度を５℃未満に維持しながら、水（１０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．４４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加の完了の際、反応液を０℃で３０分間撹拌し、２：１の水：エタノール（１８０ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−シクロプロピルメチルアセトアミド（２．８ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１２．０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１２．８ｇ、１２１ｍｍｏｌ）のあらかじめ溶解した溶液を入れた機械的に撹拌した３つ口丸底フラスコ中に少しずつ注いだ。ＣＯ2（ｇ）の激しい発生を観察した。０℃で１時間
後、反応液を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化によって精製し、表題化合物を黄色の固体（２．０ｇ、３６％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００．１３３
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．２３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｂｓ，１Ｈ
），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｂｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，０Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（七重線，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），０．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．２９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ１．８４分。
【０２８５】
中間体化合物を次のとおり製造した：
２−シアノ−Ｎ−シクロプロピルメチルアセトアミド
シクロプロピルメチルアミン（４．２５ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）を入れた氷冷したフラスコにシアノ酢酸エチル（３．１７ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を０℃で１．７５時間撹拌し、その時点で沈殿物が形成し、１：１のエーテル：ヘキサン（４０ｍＬ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、濾過し、固体をヘキサンで洗浄し、表題化合物を白色の固体（３．４４ｇ、８４％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．１７（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，
Ｊ＝７．１，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０６−０．９２（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．２４（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２８６】
前駆体９
４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−ブチル−シンノリン−３−カルボキサミド
Ｎ2下の無水トルエン（Ａｌｄｒｉｃｈ、５０ｍＬ）中の２−［（２−ブロモフェニル
）−ヒドラゾノ］−Ｎ−ブチル−２−シアノアセトアミド（２．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アルミニウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．１ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ添加した。混合物を激しく撹拌しながら９０℃に１．５時間加熱した後、〜０℃に冷却した。水（３ｍＬ）を滴下したのち、ロッシェル塩（飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液５０ｍＬ）を注意深く添加した。反応液を２５分間撹拌した後、分離漏斗中へ注いだ。水性層は、粘性のある白色沈殿物を含有し、迅速に除去した。有機層をロッシェル塩及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２．６ｇのわずかに粗の生成物を得、それを、ヘキサン中の２０〜６０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲル上で精製した。酢酸エチル／へキサン（各１０ｍＬ、０℃一晩）からの再結晶化により、表題化合物を白色の固体（６５０ｍｇ、２６％）として得た。1Ｈ  
ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５５（ｂｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（五重線，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（六重線ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３２３／３２５（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ１．９３分。
【０２８７】
中間体化合物を次のとおり製造した：
２−［（２−ブロモフェニル）−ヒドラゾノ］−Ｎ−ブチル−２−シアノアセトアミド
［（２−ブロモフェニル）−ヒドラゾノ］−シアノ酢酸エチルエステル（３８７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を入れたマイクロ波バイアルに、メタノール（３ｍＬ）及びｎ−ブチルアミン（５２０μＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応温度は、約３０℃上昇し、あらゆるものが溶液中に溶解していった。２５分後、さらなるｎ−ブチルアミン（２６０μＬ、ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８２μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で一晩撹拌した後、濃縮すると、表題化合物（４２０ｍｇ、９９％）を生じ、さらに精製することなく使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3）δ１４．３３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１
Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．８
，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｔ？ｄｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｂｓ，１Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝５．９，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．３５（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｔｄ，Ｊ＝７．３，  １．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３２３／３２５（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ２．９４分。
【０２８８】
前駆体１０
４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−メチル−シンノリン−３−カルボキサミド塩酸塩
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−［（２−ブロモフェニル）−ヒドラゾノ］−Ｎ−メチル−２−シアのアセトアミド（２．００ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム（３．４６ｇ、２５．９７ｍｍｏｌ）及び無水トルエン（６８ｍＬ）を入れた。反応液を穏やかに４５分間還流し、室温に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ（６８ｍＬ）でゆっくり処理した。沈殿物が形成された。混合物を９０℃に１０分間加熱し、室温に冷却し、濾過した。５０℃で高真空下で固体を乾燥させると、表題化合物（２．０２ｇ、９０％）を得た。1Ｈ  
ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝２８１／２８３（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ１．６１分。
【０２８９】
中間体化合物を次のとおり製造した：
［（２−ブロモフェニル）−ヒドラゾノ］−Ｎ−メチル−２−シアノアセトアミド
［（２−ブロモフェニル）−ヒドラゾノ］−シアノ酢酸エチルエステル（１５．２８ｇ、５１．６０ｍｍｏｌ）を水中の４０％メチルアミン（６７．５ｍＬ）中に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ジエチルエーテル中でスラリー化し、濾過した。４０℃で高真空下で乾燥させた後、表題化合物を黄色の固体（１１．１６ｇ、７７％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝２８１／２８３（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ４．０８分。
【０２９０】
前駆体１１
４−アミノ−８−ブロモ−シンノリン−３−カルボン酸アリルアミド
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４−アミノ−８−ブロモ−シンノリン−３−カルボン酸（３６０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に、ＣＤＩ（３７０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。さらにＤＭＦ（１４ｍＬ）を添加して、撹拌を可能にした。室温でさらに１時間後、混合物をアリルアミン（１２０μＬ、９１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）で一度に処理した。反応液を室温で１時間撹拌した後、濃縮した。ヘキサン中の２０〜８０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲル上での精製により、表題化合物（３００ｍｇ、７３％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ3）δ８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，
Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０４−５．９１（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄｑ，Ｊ＝１７．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄｑ，Ｊ＝１０．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄｔ，Ｊ＝６．２，５．８，１．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３０７／３０９（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ１．５９分。
【０２９１】
前駆体１２
２，４−ジメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサ
ボロラン−２−イル）−ピリミジン
４Åのモレキュラーシーブ（約１ｇ）を入れた１００ｍＬの丸底フラスコに、２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸（５．３４ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を添加した。ピノコール（２．９８ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で１．５時間撹拌した。さらに２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸（６６２．２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を一晩撹拌した。モレキュラーシーブ及び２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸（１．５３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を０．５時間撹拌した。次に、ピナコール（０．６１３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、モレキュラーシーブを濾過により除去し、濾液を濃縮した。高真空下で乾燥させた後、表題化合物を細かい黄色の固体（８．６１ｇ、７９％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，６Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
【０２９２】
前駆体１３
４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
機械式撹拌器、温度計、窒素注入口、還流コンデンサー及び添加漏斗を装備した５００Ｌの３つ口フラスコに、無水トルエン（０．２Ｌ）中のＮ−シクロプロピル−２−シアノ−２−［（２−ブロモフェニル）ヒドラゾノ］アセトアミド（１．７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を氷槽中で撹拌しながら冷却した。塩化アルミニウム（１．６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を３部に分けて添加した。氷槽を除去し、７０〜７５℃で６０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ロッシェル塩（１００ｍＬ）を添加し、（紫色が消えてオレンジ色／黄色になるまで）１時間激しく撹拌した。粘性のある白色水性層から有機層をデカントし、さらなるロッシェル塩、ブラインで洗浄し、乾燥させ、オレンジ色の残留物に濃縮した。残留物をエーテル（２０ｍＬ）中でスラリー化すると、表題化合物（９３０ｍｇ、５２％収率）を得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３０７／３０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９３】
（２Ｅ）−２−シアノ−２−［（２−ブロモフェニル）ヒドラゾノ］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド
２−ヨードアニリンに代えて２−ブロモアニリンを用い、２−シアノ−Ｎ−プロピルアセトアミドに代えて２−シアノ−Ｎ−シクロプロピルアセトアミドを用い米国特許第４,
８８６,８００号実施例８９ｂに概略される手法を使用して、表題化合物１１．１ｇ（８
５％収率）を黄色の固体として付与した。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３０７／３０９（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１４．３９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｂｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），３．１（見かけのｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（見かけの六重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９４】
中間体化合物を次のとおり製造した：
２−シアノ−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド
シクロプロピルアミン（１２．３ｇ、２１５．３ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、シアノ酢酸エチル（９．８ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を４５℃で１．５時間撹拌し、冷却し、減圧下で濃縮すると、１０．７ｇの表題化合物（〜１００％）を明るい黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．２０（ｂｓ，１Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），０．８３(ｍ，２Ｈ)，０．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０２９５】
前駆体１４
４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
Ｎ−シクロプロピル−２−シアノ−２−［（２−ブロモフェニル）ヒドラゾノ］アセトアミドに代えてＮ−シクロプロピル−２−シアノ−［（３−フルオロ−２−ヨードフェニル）ヒドラゾノ］アセトアミド（５．８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を用い４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（前駆体１３）に関して概略された手法を使用して、表題化合物（３．３ｇ、５７％収率）を得た。ＭＳ
ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９６】
（２Ｅ）−２−シアノ−２−［（３−フルオロ−２−ヨードフェニル）ヒドラゾノ］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド
２−ヨードアニリンに代えて３−フルオロ−２−ヨードアニリンを用い、２−シアノ−Ｎ−プロピルアセトアミドに代えて２−シアノ−Ｎ−シクロプロピルアセトアミドを用い米国特許第４,８８６,８００号実施例８９ｂに概略される手法を使用して、表題化合物８．９ｇ（９４％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）
【０２９７】
詳細な合成方法／手法：
方法Ａ：ハロゲン化シンノリン、場合により置換されたアリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸又はスキーム２のボロン化合物１−２Ｂ（典型的には２〜３モル濃度等価物）、炭酸セシウム（２モル濃度等価物）及び二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２５モル濃度等価物）をマイクロ波反応容器中に入れ、周囲温度で７：３：２（ｖ／ｖ／ｖ）の１，２−ジメトキシエタン：水：エタノール（５ｍＬ／ハロゲン化シンノリンｍｍｏｌ）中に溶解した。反応容器をキャップし、乾窒素で上部空間をパージし、１５０℃の反応温度を３０〜９０分間維持するＢｉｏｔａｇｅ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（３００Ｗ）マイクロ波システムで、撹拌した混合物を加熱し、７バールの反応圧力を典型的に観察した。次に、反応液を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物からの残留物を、ヘキサン中の酢酸エチルの漸増する極性勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得た。
【０２９８】
方法Ｂ：周囲温度で窒素下で１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ／ハロゲン化シンノリンｍｍｏｌ）中のハロゲン化シンノリンの溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５〜０．１５モル濃度等価物）を添加した。１０〜２０分間撹拌した後、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸又はスキーム２のホウ素化合物１−２Ｂ（１〜４モル濃度当量）を添加した後、水（３ｍＬ／ハロゲン化物ｍｍｏｌ）中の炭酸ナトリウム溶液（２．５モル濃度当量）を添加した。得られた混合物を２〜２４時間還流加熱した。次に、反応液を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物からの残留物を、ヘキサン中の酢酸エチルの漸増する極性勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得た。
【０２９９】
方法Ｃ：周囲温度で無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ／ハロゲン化シンノリンｍｍｏｌ）中のハロゲン化シンノリンの撹拌した溶液に、場合により置換されたアリール−又はヘテロアリール−スズ試薬（１．２モル濃度当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５モル濃度当量）を添加した。混合物を１００℃で８〜４８時間加熱した。次に、反応液を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物からの残留物を、ヘキサン中の酢酸エチルの漸増する極性勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得た。
【０３００】
方法Ｄ：ハロゲン化シンノリン、場合により置換されたアリール−若しくはヘテロアリール−スズ試薬（１．２〜３モル濃度当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５〜０．１０モル濃度当量）をマイクロ波反応容器中に入れ、周囲温度で無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２〜４ｍＬ中に溶解した。反応容器を窒素
でパージし、キャップし、１５０℃の反応温度を３０分間維持するＢｉｏｔａｇｅ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（３００Ｗ）マイクロ波システムで、撹拌した混合物を加熱した。反応液を周囲温度に冷却し、塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、ヘキサン中の酢酸エチルの漸増する極性勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得た。
【０３０１】
方法Ｅ：窒素下で周囲温度の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の８−トリメチルスタンニル−シンノリン誘導体及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５〜０．１０モル当量）の撹拌した溶液に、場合により置換された臭化アリール又は臭化ヘテロアリール（１．２〜３モル当量）を添加した。反応液を１５０℃で４〜１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を塩化メチレン中に溶解し、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4を通じて乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、ヘキサ
ン中の酢酸エチルの漸増する極性勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得た。
【０３０２】
方法Ｆ：周囲温度で窒素下で無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ／ハロゲン化シンノリンｍｍｏｌ）中のハロゲン化シンノリンの溶液に、二塩化（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１０モル当量）を添加した後、場合により置換されたアリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸又はスキーム２のホウ素化合物１−２Ｂ（２〜４モル当量）を添加した後、新たに挽かれたリン酸カリウム（２．０モル当量）を添加した。得られた混合物を２〜４０時間還流加熱した。次に、反応液を周囲温度に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物からの残留物を、クロロホルム中の５％エーテルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を生じた。
【０３０３】
方法Ｇ：ハロゲン化シンノリン、場合により置換されたアリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸又はスキーム２のホウ素化合物１−２Ｂ（４〜５モル当量）、炭酸セシウム（４〜５モル当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．２４モル当量）及びトリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）（０．０６モル当量）をＮ2下の３つ口フラスコ中に入れ、周囲温度で７：
３：２（ｖ／ｖ／ｖ）のＴＨＦ：水：２−プロパノール（５ｍＬ／ハロゲン化シンノリンｍｍｏｌ）中に溶解した。反応容器を還流コンデンサーに装着し、キャップし、Ｎ2を注
入しながら真空脱気し（３回）、あらかじめ加熱しておいた油槽（７０℃）中に入れ、２０時間加熱した。（*反応が完了しない場合、等しい比でのより多くのボロン酸及び炭酸
セシウムを添加して、さらに加熱時間を取った）。次に、反応液を周囲温度に冷却し、有機層をデカントし、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと５％炭酸水素ナトリウム（水溶液）との間に分画した。有機抽出物からの残留物を、ヘキサン中の酢酸エチルの漸増する極性勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得た。
【０３０４】
方法Ｈ：ハロゲン化シンノリン、場合により置換されたアリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸又はスキーム２のホウ素化合物１−２Ｂ（３〜５モル当量）、炭酸ナトリウム（４〜５モル当量）、ジクロロメタンを有する［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（０．０７５モル当量）をＮ2下の３つ口フラスコ中に入れ、周囲温度で７：３：２（ｖ／ｖ／ｖ）のＴＨＦ：水
：２−プロパノール（５ｍＬ／ハロゲン化シンノリンｍｍｏｌ）中に溶解した。反応容器に還流コンデンサーを装着し、Ｎ2下で、あらかじめ加熱しておいた油槽（８５℃）中に
入れ、２〜２０時間還流した。（*反応が完了しない場合、より多くのボロン酸を添加し
、さらに加熱に時間をかけた）。次に、反応液を周囲温度に冷却し、減圧下で容積を減少
させ、酢酸エチルと水との間に分画した。有機抽出物からの残留物を、ヘキサン中の酢酸エチルの漸増する極性勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得た。
【実施例】
【０３０５】
実施例１：４−アミノ−７−フルオロ−８−フェニル−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｆを使用して、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（２９１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（３７９ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を反応させ（４時間還流）、表題化合物（６５ｍｇ、２６％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５２（ｂｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．６０（ｍ，６Ｈ），３．４５（見かけのｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（見かけの六重線，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ1．９２分。
【０３０６】
実施例２：４−アミノ−７−クロロ−８−フェニル−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｆを使用して、４−アミノ−７−クロロ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１８４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（２２９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を反応させる（４０時間還流）と、表題化合物（９０ｍｇ、５６％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４９（ｂｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５５（ｍ，５Ｈ），３．４３（見かけのｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（見かけの六重線，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ２．０４分。
【０３０７】
実施例３：４−アミノ−７−メトキシ−８−フェニル−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｆを使用して、４−アミノ−７−メトキシ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（３１１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（３９４ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を反応させ（一晩還流）、表題化合物（１４０ｍｇ、５２％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５１（ｂｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．５０（ｍ，５Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．４３（見かけのｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（見かけの六重線，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ１．７６分。
【０３０８】
実施例４：４−アミノ−７−クロロ−８−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−７−クロロ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（７８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び（２，５−ジメチルフェニル）ボロン酸（６３ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（３３ｍｇ、４５％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４８（ｂｍ，１Ｈ），７．８５（ｂｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），３．４３（見かけのｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．６３（見かけの六重線，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３
６９（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ２．１５分。
【０３０９】
実施例５：４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）及び（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）ボロン酸（１２５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（３３ｍｇ、２８％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５２（ｂｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．７７（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４６（見かけのｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（見かけの六重線，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ１．６９分。
【０３１０】
実施例６：４−アミノ−８−（5−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノ
リン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）及び３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（８４ｍｇ、７７％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４９−８．６０（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４７（見かけのｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（見かけの六重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ１．５２分。
【０３１１】
実施例７：４−アミノ−８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）及び（２−メトキシピリミジン−５−イル）ボロン酸（１０４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（８４ｍｇ、７７％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９
．１−９．３（ｍ，１．５Ｈ），８．９６（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１−８．４（ｂｍ，０．５Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．３２（見かけのｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（見かけの六重線，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ１．７５分。
【０３１２】
実施例８：４−アミノ−８−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１１６ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）及び（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（１２７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１１７ｍ
ｇ、８８％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ９．０６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，  ２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２１（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．３１（見かけのｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（見かけの六重線，Ｊ＝７．０，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ１．８６分。
【０３１３】
実施例９：４−アミノ−８−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１１６ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）及び［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（１６４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１２４ｍｇ、８２％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ９．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．２９（見かけのｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ２．１１分。
【０３１４】
実施例１０：４−アミノ−８−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１１６ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）及び（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（１４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（９３ｍｇ、６７％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−６
）δ９．１５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２９（見かけのｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ２．０３分。
【０３１５】
実施例１１：４−アミノ−８−（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１２６ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）及び（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（１３８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（７０ｍｇ、４８％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ９．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（見かけのｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（見かけのｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．３１（見かけのｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３５６（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ１．９９分。
【０３１６】
実施例１２：４−アミノ−８−（５−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１１９ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）及び（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（１４４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（５９ｍｇ、４２％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ９．２５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３−８．４６（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（見かけのｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（見かけのｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．３１（
見かけのｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ２．１７分。
【０３１７】
実施例１３：４−アミノ−８−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｂを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び３，５−ジクロロフェニルボロン酸（２５２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（６５ｍｇ、５２．５％収率）を淡黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２６（
ｂｒ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７４−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｍ，Ｈ2Ｏと重複），１．６０（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｔ
，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３７５／３７７（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ２．５２分。
【０３１８】
実施例１４：４−アミノ−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｂを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（３００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及び二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を反応させ、表題化合物（２００ｍｇ、８９．７％収率）をオフホワイト色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５５（ｂｒ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，Ｈｚ，Ｊ’＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ２．１４分。
【０３１９】
実施例１５：４−アミノ−８−（５−アゼチジン−１−イルカルボニル−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｄを使用して、４−アミノ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び３−トリメチルスタンニル−５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−ピリジン（１８２ｍｇ、８０％の、０．４５ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（４８ｍｇ、４４．０％収率）をオフホワイト色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｂｒ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．８８（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｂｒ，２Ｈ），４．２８（ｂｒ，２Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ１．７４分。
【０３２０】
試薬３−トリメチルスタンニル−５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−ピリジンを次の方法によって合成した：
０℃で窒素下の無水塩化メチレン１５ｍＬ中の５−ブロモニコチン酸（１．０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、蓚酸クロリド（８１７ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、トリエチルアミン（１．２５ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した後、０℃でアゼチジン（５６５ｍｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を周囲温度に加温し、さらに１時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水でクエンチし、１０％炭酸カリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。塩化メチレン中の
メタノールの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製し、３−ブロモ−５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−ピリジン（８４６ｍｇ、７０．９％収率）として黄色の液体を得た。次に、周囲温度で窒素下で、キシレン４０ｍＬ中の３−ブロモ−５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−ピリジン（６００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ヘキサメチルジチン（１．５８ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１５０℃に一晩加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液が乾燥するまで真空にした。残留物を塩化メチレン中に溶解し、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4を通じて乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を
使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、沈殿物を精製し、黄色の液体を３−トリメチルスタンニル−５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−ピリジン（８４６ｍｇ、８３．０％収率）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６５−８．７０（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ），４．００−４．１０（ｍ，Ｈ2Ｏと重複），２．２７（ｍ，Ｊ＝６
．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３２３／３２５／３２７（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ１．６１分。
【０３２１】
実施例１６：４−アミノ−８−（２，３−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び２，３−ジメトキシフェニルボロン酸（１４８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物（１０６ｍｇ、８９．５％収率）を淡黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５５（ｂｒ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ’＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）ＨＰＬＣ１．８６分。
【０３２２】
実施例１７：４−アミノ−８−（４−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノフェニルボロン酸（１６０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１０５ｍｇ、９３．０％収率）を淡黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６１（ｂｒ，１Ｈ），７．５８−７．８５（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），１．６７（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０１(ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ)  ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋Ｈ）ＨＰＬＣ２．６７分。
【０３２３】
実施例１８：４−アミノ−８−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び３−メトキシフェニルボロン酸（１４７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（６９ｍｇ、６４．２％収率）をオフホワイト色の結晶として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５８（ｂｒ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，ＣＨＣｌ3と重複
），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ’＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ１．８９分。
【０３２４】
実施例１９：４−アミノ−８−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（１４８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（９１ｍｇ、７７．７％収率）を淡黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５８（ｂｒ，１Ｈ），７．７６−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，ＣＨＣｌ3と重複），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２
（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）  ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ１．７８分。
【０３２５】
実施例２０：４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｂを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１３．０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）、２，５−ジメトキシフェニルボロン酸（１５．４ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）及び二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８８６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１３．５１ｇ、８７．７％収率）をオフホワイト色の針状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3）δ８．５９（ｂｒ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ’＝１．９Ｈｚ
，１Ｈ），７．６５−７．７７（ｍ，２Ｈ），６．８５−７．２０（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．５５（ｍ，Ｈ2Ｏと重複），１
．６４（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）  ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３６７  （Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ１．７２分。
【０３２６】
実施例２１：４−アミノ−８−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び２−（３，５−ジメトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−（１，３，２）−ジオキサボロラン（２５６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１１０ｍｇ、９３．９％収率）をオフホワイト色の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５７（ｂｒ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ’＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，３Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）  ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ１．９８分。
【０３２７】
実施例２２：４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び２，４−ジメトキシフェニルボロン酸（１４８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（８８ｍｇ、７５．１％収率）
をオフホワイト色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５７（ｂｒ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ’＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，ＣＨＣｌ3と重複），６．５８−６．６０（ｍ，２Ｈ），３．
８７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｑ，６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）  ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ１．９４分。
【０３２８】
実施例２３：４−アミノ−８−（２−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｅを使用して、４−アミノ−８−トリメチルスタンニル−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（９０％純度の１７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−２−フルオロ−３−ピリジン（１９５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（４５ｍｇ、３７．７％収率）をオフホワイト色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１６（ｂｒ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ’＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３５（ｍ，Ｈ2Ｏと重複），１．５８（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）  ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ１．７４分。
【０３２９】
実施例２４：４−アミノ−８−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（１５３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（６３ｍｇ、５７．６％収率）を淡黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５５（ｂｒ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ’＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，ＣＨＣｌ3と重複），３．４６（ｑ，Ｊ
＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）  ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ２．０８分。
【０３３０】
実施例２５：４−アミノ−８−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び２，３−ジクロロフェニルボロン酸（１８５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（９９．８ｍｇ、８３．１％収率）を淡黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５２（ｂｒ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｊ’＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）  ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３７５／３７７（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ２．１９分。
【０３３１】
実施例２６：４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（６−キノリル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ−ボロラン−２−イル）キノリン（２４７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１０５ｍｇ、９１．９％収率）を淡黄色の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｂｒ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０５−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ’＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）  ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ１．４７分。
【０３３２】
実施例２７：４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（３−キノリル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び３−キノリンボロン酸（１６８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（９３ｍｇ、８０．５％収率）を淡黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．２４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０−８．６０（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９８（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）  ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ１．８８分。
【０３３３】
実施例２８：４−アミノ−８−（２−ナフチル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び２−ナフタレンボロン酸（１６７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１０５ｍｇ、９３．０％収率）を淡黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５８（ｂｒ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．９９（ｍ，６Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ’＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５５（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）  ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ２．１１分。
【０３３４】
実施例２９：４−アミノ−８−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び５−インドリルボロン酸（１５６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１０５ｍｇ、９５．１％収率）を淡黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６０（ｂｒ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｍ、Ｊ＝７．２Ｈ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）  ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ１．８８分。
【０３３５】
実施例３０：４−アミノ−８−（４−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
８５℃で窒素下で、内部温度を８０℃と８５℃との間に維持しながら、１，２−ジメトキシエタン（１８０ｍＬ）／水（３０ｍＬ）中の４−アミノ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１．００ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（４７３ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）（９７４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、４−メトキシ−ピリジン−３−ボロン酸（２５ｍｇ／ｍＬ）の水溶液を滴下した。完了するまで反応をＨＰＬＣによりモニターした。完了の際、４−メトキシ−ピリジン−３−ボロン酸の２．４２当量（１．１６ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を塩化メチレン（３００ｍＬ）で希釈し、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4を通じて乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。塩
化メチレン中のメタノールの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、黄色の固体を得た。塩化メチレン／メタノール（２／１）から黄色の固体が結晶化し、オフホワイト色の針状結晶を表題化合物（５７０ｍｇ、６０．２％収率）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ，１Ｈ），５．１１（ｍ，６Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｍ，Ｈ2Ｏと重複），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）  ＭＳ  
ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ１．２８分。
【０３３６】
実施例３１：４−アミノ−８−（３−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び３−ジメチルアミノフェニルボロン酸（１６０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（９９ｍｇ、８８．６％収率）を淡黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６０（ｂｒ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ’＝２．３Ｈ，１Ｈ），３．４６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ），１．６７（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）  ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ１．６０分。
【０３３７】
実施例３２：４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（２０６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１１６ｍｇ、９１．５％収率）を淡黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５６（ｂｒ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ’＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）  ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ１．８３分。
【０３３８】
実施例３３：４−アミノ−８−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（２０２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１０１ｍｇ、９２．３％収率）を淡黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５５（ｂｒ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ’＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．０５（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）  ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ
１．８４分。
【０３３９】
実施例３４：４−アミノ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（２０２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１０８ｍｇ、９８．７％収率）を淡黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５５（ｂｒ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ’＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，ＣＨＣｌ3と重複），３．４７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，
２Ｈ），１．６８（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）  ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ２．０１分。
【０３４０】
実施例３５：４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１０６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び２，３，４−トリメトキシフェニルボロン酸（２０６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１２４ｍｇ、９２．１％収率）を淡黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５６（ｂｒ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ’＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，J＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ
，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）  ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ１．７０分。
【０３４１】
実施例３６：４−アミノ−８−（２−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び２−メトキシ−ピリジル−３−ボロン酸（１４８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（９２ｍｇ、８５．３％収率）をオフホワイト色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５３（ｂｒ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ’＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ’＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ’＝２．０Ｈ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ’＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）  ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ１．４９分。
【０３４２】
実施例３７：４−アミノ−８−（２，６−ジメトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び２，６−ジメトキシ−ピリジル−３−ボロン酸（１２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１１０ｍｇ、９２．６％収率）を淡黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５５（ｂｒ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ’＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．７３（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４５（
ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）  ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ１．７７分。
【０３４３】
実施例３８：４−アミノ−８−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｂを使用して、４−アミノ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメチルフェニルボロン酸（１５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１９５ｍｇ、８３％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｍｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５５（ｂｒ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．０７（ｍ，３Ｈ），３．４４（見かけの四重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．６４（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）  ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３３５  ＨＰＬＣ１．９８分。
【０３４４】
実施例３９：塩酸３−［４−アミノ−３−（プロピルカルバモイル）シンノリン−８−イル］安息香酸
方法Ｂを使用して、４−アミノ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）及び３−（ジヒドロキシボリル）安息香酸（７７ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１１７ｍｇ、７９％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．５８
−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．３０−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．０７−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．７３（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ１．６５分。
【０３４５】
実施例４０：４−アミノ−８−（３−アゼチジン−１−イルカルボニルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
周囲温度でアルゴン下で、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解された３−［４−アミノ−３−（プロピルカルバモイル）シンノリン−８−イル］安息香酸（６７ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、アゼチジン（１６．４ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルフォリン（２９ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４４ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５５ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１９時間撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物からの残留物を、ヘキサン中の酢酸エチルの漸増する極性勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（６１ｍｇ、８２％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５４（ｂｒ，１Ｈ），８．０３−７．６４（ｍ，６Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ，２Ｈ），４．２５（ｂｒ，２Ｈ），３．４７（見かけの四重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（見かけの五重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ１．７０分。
【０３４６】
実施例４１：４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−ピラジン−２−イル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｃを使用して、４−アミノ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及び２−（トリブチルスタンニル）ピラジ
ン（２１９ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（７０ｍｇ、４５％収率）をオフホワイト色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．４１（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｂｒ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），７，９９（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．７８（ｍ，１Ｈ），３．４８（見かけの四重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ
ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ１．４９分。
【０３４７】
実施例４２：４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（３−ピリジル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）及びピリジン−３−イルボロン酸（１６０ｍｇ、１．３０１ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１５３ｍｇ、７４％収率）をオフホワイト色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．８９（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｂｒ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．７３（ｍ，２Ｈ），７，４４（ｍ，１Ｈ），３．４７（見かけの四重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ１．４６分。
【０３４８】
実施例４３：４−アミノ−８−（３−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及び３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（２００ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１５５ｍｇ、８３％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５１（ｂｒ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），８．１１−７．６７（ｍ，６Ｈ），３．４５（見かけの四重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．６７（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３８５（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ１．７５分。
【０３４９】
実施例４４：４−アミノ−８−（３−シアノフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及び３−シアノフェニルボロン酸（１４７ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１３８ｍｇ、８６％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５４（ｂｒ，１Ｈ），８．０６−７，８９（ｍ，３Ｈ），７．８５−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，１Ｈ），３．４７（見かけの四重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ
ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ１．９３分。
【０３５０】
実施例４５：４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（２−ピリジル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｃを使用して、４−アミノ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及び２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（２２０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（６０ｍｇ、３９％収率）を黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７９（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｂｒ，１Ｈ），８．２６−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０５−７．９８（ｍ，１Ｈ），７，８８−７．７５（ｍ，２Ｈ），
７．３４（ｍ，１Ｈ），３．４７（見かけの四重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ１．５３分。
【０３５１】
実施例４６：４−アミノ−８−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２５８ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物２００ｍｇ、９４％収率をオフホワイト色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ3）δ８．５０（ｂｒ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），７．９９−７．９３（ｍ，
２Ｈ），７．８４−７．７３（ｍ，２Ｈ），３．４７（見かけの四重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ２．８５分。
【０３５２】
実施例４７：４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１９４ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（３５ｍｇ、２５％収率）をオフホワイト色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９７（ｂｒ，１
Ｈ），９．２０（幅広の三重線，１Ｈ），８．４８（ｂｒ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），１．６２（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ1．４３分。
【０３５３】
実施例４８：４−アミノ−８−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２２４ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（８５ｍｇ、４４％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５１（ｂｒ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．６３（ｍ，５Ｈ），３．４５（見かけの四重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ２．４６分。
【０３５４】
実施例４９：４−アミノ−８−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及び２−メトキシ−５−メチル−フェニルボロン酸（１６６ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１４１ｍｇ、８３％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５６（ｂｒ，１Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．４５（見かけのｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．６５（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ１．９６分。
【０３５５】
実施例５０：４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及び２−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸（１９０ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１１５ｍｇ、６４％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５０（ｂｒ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８２(ｍ，１Ｈ)，７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），３．４３（見かけの四重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ２．０５分。
【０３５６】
実施例５１：４−アミノ−８−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及び２−メトキシ−５−クロロ−フェニルボロン酸（１８６ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１３７ｍｇ、７７％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５４（ｂｒ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，６Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），３．４５（見かけの四重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ２．００分。
【０３５７】
実施例５２：４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（４−ピリジル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｃを使用して、４−アミノ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、４−（トリブチルスタンニル）ピリジン（２２０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（４７ｍｇ、３０％収率）を黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５４（ｂｒ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），３．４５（見かけの四重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ１．４７分。
【０３５８】
実施例５３：４−アミノ−８−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及び２，５−ジクロロ−フェニルボロン酸（１９０ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（８５ｍｇ、４７％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５２（ｂｒ，１Ｈ），７．９９−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３１（ｍ，３Ｈ），３．４５（見かけの四重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ２．２４分。
【０３５９】
実施例５４：４−アミノ−８−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及び２，５−ジフルオロ−フェニルボロン
酸（１６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１１６ｍｇ、７０％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５４（ｂｒ，１Ｈ），７．９７−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．０５（ｍ，３Ｈ），３．４６（見かけの四重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ２．０１分。
【０３６０】
実施例５５：４−アミノ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２１２ｍｇ、１．０２０ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１２３ｍｇ、８２％収率）を白色の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５５（ｂｒ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７５−．６０（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．４９（見かけの四重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ１．５６分。
【０３６１】
実施例５６：４−アミノ−８−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−３−メトキシ−フェニルボロン酸（１７０ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（９９ｍｇ、５７％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５５（ｂｒ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．００（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４５（見かけの四重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ１．７４分。
【０３６２】
実施例５７：４−アミノ−８−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２８８ｍｇ、１．２９７ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（４５ｍｇ、２１％収率）を白色の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５４（ｂｒ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．６８（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４７（見かけの四重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．６７（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ１．５５分。
【０３６３】
１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
本前駆体をＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００４）ｖｏｌ．４１  ｐ．９３１に記載されているＡ．Ｖ．Ｉｖａｎｃｈａｔｃｈｅｎｋｏの方法に従って製造した。
【０３６４】
実施例５８：４−アミノ−８−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２０８ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１４８ｍｇ、７８％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3）δ８．５２（ｂｒ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．６７（ｍ，
４Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），３．４６（見かけの四重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ２．３０分。
【０３６５】
実施例５９：４−アミノ−８−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−５−メチル−フェニルボロン酸（１５４ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１２７ｍｇ、７７％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５６（ｂｒ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，１Ｈ），３．４５（見かけの四重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．６５（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ１．８６分。
【０３６６】
実施例６０：４−アミノ−８−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−４−メチル−フェニルボロン酸（１５４ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１４１ｍｇ、８６％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５６（ｂｒ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０４（ｍ，１Ｈ），３．４５（見かけの四重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．６５（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ１．８６分。
【０３６７】
実施例６１：４−アミノ−８−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−２−メチル−フェニルボロン酸（１５４ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１４２ｍｇ、８６％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５３（ｂｒ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９７（ｍ，２Ｈ），３．４５（見かけの四重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．６５（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ１．７７分。
【０３６８】
実施例６２：４−アミノ−８−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−２−メトキシ−フェニルボロン酸（１７０ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１４３ｍｇ、８３％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５５（ｂｒ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７２（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４５（見かけの四重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ１．６６分。
【０３６９】
実施例６３：４−アミノ−８−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−４−メトキシ−フェニルボロン酸（１７０ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１３５ｍｇ、７８％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５７（ｂｒ，１Ｈ），７．８８−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．４７（見かけの四重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ１．７６分。
【０３７０】
実施例６４：４−アミノ−８−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−６−メトキシ−フェニルボロン酸（１７０ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（７３ｍｇ、４２％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５４（ｂｒ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４４（見かけの四重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ１．６８分。
【０３７１】
実施例６４Ａ：４−アミノ−８−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミドの大規模合成
【化１１】
0005474153.tif 000051
還流コンデンサー、機械式撹拌器及び２５０ｍＬの添加漏斗を装備した２Ｌの３つ口フラスコに、アルゴン下で周囲温度で４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（３６．８０ｇ、１１９．０９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−メトキシ−フェニルボロン酸（６０．７０ｇ、３５７．０６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ジフェニルホスフィノ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（７．４０ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を投入した。穏や
かな真空を適用し、装置にアルゴンで２回置換した。テトラヒドロフラン（５１５ｍＬ、無水物）及びイソプロパノール（１４７ｍＬ、無水物）を添加し、生じる赤色の懸濁液を
室温で１５分間撹拌した。添加漏斗を通じて、水（２２０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（５７．０ｇ、５３７．７ｍｍｏｌ）の溶液を迅速に添加し、生じる混合物を、あらかじめ加熱しておいた８０℃の油槽中に即時入れた。（内部温度６５℃が観察された）還流９０分後、反応混合物を室温に冷却し、Ｎｏｒｉｔｅ脱色炭素（３０ｇ）で覆った焼結したガラス漏斗上で支持されたセライト床を通して濾過した。さらなる物質が、ＴＬＣ（シリカゲル、１：１（ｖ／ｖ）ヘキサン：酢酸エチル、紫外線検出、Ｒf＝０．２５）によって、
溶離液中で検出されなくなるまで、残留塩及びフィルターケーキを４：１（ｖ／ｖ）のＴＨＦ：イソプロパノールで洗浄した。暗赤色の溶液を減圧下で少量の容積に濃縮した後、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。材料が溶離液中でこれ以上検出されなくなるまで、酢酸エチルで洗浄している焼結ガラス漏斗上のシリカゲルの小さなパッドに残留物を通過させた。溶液を蒸発させ、粗生成物を泡状の赤褐色の固体として得た。ヘキサン中の４０〜５０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、この材料を精製した。精製物を含有する画分を合わせ、蒸発させた。ヘキサンを室温で添加することによって、残留物をジクロロメタンから沈殿させた。熱１：１（ｖ／ｖ）のエタノール：水からこの物質を再結晶化することにより、表題化合物をオフホワイト色の結晶（３２．７８ｇ、７８％収率）として得た。酸−塩基抽出処理を通じて結晶化液から残留物を処理することによって、表題化合物（４．３０ｇ、１０％収率）をさらに単離した。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００．３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５４（ｂｒ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｑｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（見かけの六重線，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。４−アミノプロトンは、ベースライン中への重度の広幅化により、３０℃で記録され報告されたプロトンＮＭＲスペクトル中で観察できなかった。これらのプロトンは、−２０℃でスペクトルを記録することによって明確に観察されることが可能であった。ＨＲＭＳ（Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２）理論値＝３５５．１５７０、実測値＝３５５．１５３１。ＨＰＬＣ１．６８分。
【０３７２】
表題化合物が、超臨界液体クロマトグラフィーを使用して２つのアトロプ異性体へと分離されることが可能であることが発見された。一般的に、メタノールで修飾された超臨界ＣＯ2中で、これらのアトロプ異性体は安定であり、それゆえ、キラル支持体上で分離可
能であった。しかしながら、特に、水性媒体及び酸性水性媒体中で、特にアトロプ異性体の相互変換は、大いに促進された。
【０３７３】
４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
米国特許第４,８８６,８００号実施例３５ａに記載されている方法に従って製造した。
【０３７４】
実施例６５：４−アミノ−８−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−５−メトキシ−フェニルボロン酸（１７０ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１４２ｍｇ、８３％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５６（ｂｒ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．８９（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４５（見かけの四重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ１．７８分。
【０３７５】
実施例６６：４−アミノ−８−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−２−メトキシ−フェニルボロン酸（１７０ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１４０ｍｇ、８１％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ８．５４（ｂｒ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９２（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．４５（見かけの四重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ１．６７分。
【０３７６】
実施例６７：４−アミノ−８−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｆを使用して、４−アミノ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び４−メトキシフェニルボロン酸（３０３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を反応させ（１４時間還流）、表題化合物（１１８ｍｇ、７０％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５８（ｂｍ，１Ｈ），７．６９−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４５（見かけのｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（見かけの六重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ１．７１分。
【０３７７】
実施例６８：４−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｆを使用して、４−アミノ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェニルボロン酸（２８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を反応させ（２４時間還流）、表題化合物（７６ｍｇ、４７％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５６（ｂｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．８０（ｍ，４Ｈ），７．１９(ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ)，３．４５（見かけのｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（見かけの六重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ1．７４分。
【０３７８】
実施例６９：４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｆを使用して、４−アミノ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（３４７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を反応させ（１６時間還流）、表題化合物（１１９ｍｇ、７３％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５６（ｂｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．３５(ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ)，３．４５（見かけのｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（見かけの六重線，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ２．２１分。
【０３７９】
実施例７０：４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニ
ル］−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｆを使用して、４−アミノ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（３４７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を反応させ（１６時間還流）、表題化合物（９４ｍｇ、５７％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５６（ｂｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３，  １Ｈ），７．７１−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９，  １Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），３．４７（見かけのｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（見かけの六重線，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ
ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ２．２０分。
【０３８０】
実施例７１：４−アミノ−８−（６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び（６−メトキシピリミジン−３−イル）ボロン酸（１５３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１１７ｍｇ、７２％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５５（ｂｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），８８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，  １．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．８１（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．４６（見かけのｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（見かけの六重線，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ１．７３分。
【０３８１】
実施例７２：４−アミノ−８−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ボロン酸（１４４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１２１ｍｇ、８２％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５７（ｂｓ，１Ｈ），７．６６−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４６（見かけのｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），１．６７（見かけの六重線，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ２．０８分。
【０３８２】
実施例７３：４−アミノ−８−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ボロン酸（１３３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１０５ｍｇ、７５％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５９（ｂｓ，１Ｈ），７．７６−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４６（見かけのｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．６７（見かけの六重線，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ１．８８分。
【０３８３】
実施例７４：４−アミノ−８−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（１３６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（９３ｍｇ、６６％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５６（ｂｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４３(ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ)，６．７６−６．８６（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４５（見かけのｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（見かけの六重線，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ1．７９分。
【０３８４】
実施例７５：４−アミノ−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｃを使用して、４−アミノ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及び２−メチル−５−（トリメチルスタンニル）ピリジン（２７０ｍｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１２
３ｍｇ、７６％収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７５（ｂｓ，１Ｈ），８．５５（ｂｒ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９１０（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），３．４７（見かけの四重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．６７（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ１．４１分。
【０３８５】
２−メチル−５−（トリメチルスタンニル）ピリジン
Ｌｉ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，１８４６−１８５６に記載されている方法に従って製造した。
【０３８６】
実施例７６：４−アミノ−８−（4−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−プロピルシン
ノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及び（４−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（２７４ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１３４ｍｇ、８６％収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５９−８．４５（ｍ，３Ｈ），７．９８−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ１．２７分。
【０３８７】
実施例７７：４−アミノ−８−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及び５−メトキシ−２−メチル−フェニルボロン酸（１２５ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１２５ｍｇ、７３％収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５５（ｂｒ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８１（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４５（見かけの四重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．６５（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ１．７７分。
【０３８８】
実施例７８：４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−フルオロ−Ｎ−
プロピルシンノリン−３−カルボキサミド
化合物７８を製造するための合成スキーム
【化１２】
0005474153.tif 000052
機械的撹拌器を装備した２Ｌの３つ口フラスコに、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド（４０．５ｇ、１０８．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（７００ｍＬ、無水物）及びエタノール（２００ｍＬ、無水物）を投入した。窒素散布チューブを懸濁液中に取り付け、溶液が得られるまで混合物を撹拌した。水（３００ｍＬ）及びＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（７．６ｇ、１０モル％）を添加した。５分後、
２，４−ジメトキシフェニルボロン酸（３９．４ｇ、２１６．５ｍｍｏｌ）を添加した後、炭酸セシウム（７０．３ｇ、２１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を通じて窒素を５分間バブリングさせた。混合物を約８０℃に加熱した。還流開始時に、さらなる７：３：２のＤＭＥ：Ｈ2Ｏ：ＥｔＯＨ（３４０ｍＬ）を添加した。反応液を１８時間還流させ
た後、室温に冷却し、酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈し、水（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＤＡＲＣＯ４０ｇと共に１時間撹拌し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトで濾過した。固体をクロロホルム中の５％メタノール（３×２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を暗色の半固体に濃縮した。これをクロロホルム中の１％メタノール２００ｍＬ中に取り、加温してその物質を溶解させた。溶液を２つの部分に分割した。３３０ｇのシリカゲルカラム上のＷｈａｔｍａｎひだ付き濾紙を通じて各部分を濾過し、ジクロロメタン中の５％酢酸エチルで溶出した。（注記：幾つかの固体触媒は、濾紙を介して除去されるように見えた。）各カラムからの最も純度の高い画分を、ジクロロメタン中の５〜１０％酢酸エチル中で合わせた。溶液を約２００ｍＬに濃縮し、ヘキサン（２００ｍＬ）で希釈し、室温で一晩放置した。生じる固体を濾過により単離し、エーテルで洗浄し（３回）、室温で真空下で乾燥させ、所望の生成物（２６．４ｇ、６３％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００．３３３ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3）δ８．５１（ｂｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，  ５．２Ｈｚ，１Ｈ
），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．２，  １Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，  ２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（六重線，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３８５（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ：２．６１分。
【０３８９】
４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
Ｎ2下の無水トルエン（Ａｌｄｒｉｃｈ、６００ｍＬ）中の（２Ｅ）−２−シアノ−２
−［（３−フルオロ−２−ヨードフェニル）ヒドラゾノ］−Ｎ−プロピルアセトアミド（４３．９ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を投入した、機械式撹拌器の装備された１Ｌの３つ口フラスコに、塩化アルミニウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、４６．８ｇ、３５２ｍｍｏｌ）を２０分かけて少しずつ添加した。混合物を激しく撹拌しながら６０℃に２時間加熱した後、〜１５℃に冷却した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を注意深く添加し、その間、内部温度を２０〜２５℃の間に維持した。次に、酢酸エチル（９００ｍＬ）をさらに添加した後、ロッシェル塩（飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液、５００ｍL）を注意深く添加した。最初の５
０ｍLを添加する際、温度は、２０℃から３６℃まで上昇した。反応液を撹拌しながら６
０℃で３０分間加熱した。水性層は、粘性のある白色沈殿物を含有し、有機層は、黄褐色の固体をゆっくり可溶化した。（注記：白色ではない（褐色／黄色）固体が、水性／有機性界面になおも存在する場合、熱抽出を反復した）。混合物を分離漏斗中に入れ、水性層を除去した。有機層をロッシェル塩（５００ｍL）で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３８ｇのわずかに粗の生成物（８６．５％）を得た。適切な場合、酢酸エチル／ヘキサンによる粉砕によってさらに精製することを実施した。酢酸エチルからの再結晶化によって、分析上純粋な試料を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（
３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５４（ｂｒ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，
９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，  ９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（見かけのｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ２．１３分。
【０３９０】
（２Ｅ）−２−シアノ−２−［（３−フルオロ−２−ヨードフェニル）ヒドラゾノ］−Ｎ−プロピルアセトアミド
３−フルオロ−２−ヨードアニリン塩酸塩（８．８ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を２−ヨードアニリンに代える米国特許第４,８８６,８００号実施例８９ｂに概略される手法を使用して、表題化合物（２Ｅ）−２−シアノ−２−［（３−フルオロ−２−ヨードフェニル）ヒドラゾノ］−Ｎ−プロピルアセトアミドを、明褐色の固体（８．５ｇ、７０％収率）として得た。酢酸エチルからの再結晶化によって、分析上純粋な試料を黄色の結晶性固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１４．３９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｂｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），３．１（見かけのｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（見かけの六重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９１】
３−フルオロ−２−ヨードアニリン塩酸塩
機械式撹拌器を装備した１Ｌの３つ口丸底フラスコに、３−フルオロ−２−ヨードニトロベンゼン（３Ｂ  Ｍｅｄｉｃａｌ、４７．７ｇ、１７９ｍｍｏｌ）及び５００ｍＬ無水エタノールを添加した。この撹拌した溶液に、鉄粉（３２５メッシュ、Ａｌｄｒｉｃｈ、３０ｇ、５３７ｍｍｏｌ）を添加した後、濃ＨＣｌ（３０ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。内部温度は、添加を通じて２３℃から６０まで上昇した。フラスコに加熱マントルを装備し、激しく撹拌しながら９０分間加熱した。室温に冷却した後、１ＮのＮａ2ＣＯ3（３００ｍＬ）を添加した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した後、セライトのパッドで濾過した。セライトをＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を分液漏斗中に配置し、水層を除去した。有機層を減圧下で〜２００ｍＬに容積を減少させ、分液漏斗中に配置し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、ブラインで有機物を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をエーテル（３００ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ塩酸／エーテル（Ａｌｄｒｉｃｈ）でｐＨ１に酸性化した。１時間後、褐色の固体を濾過により単離した（３９．２ｇ、８０％）。上述の水性層をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、最初の回収の濾液と合わせ、ｐＨ１に酸性化し、上述のとおり単離し、９８％の全体収量になる、さらなる褐色の固体を付与した（９．０ｇ、１８％）。1Ｈ  ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０６（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），６．
３９（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｂｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ２．１９分。
【０３９２】
表題化合物は、室温で特定の有機溶媒（例えば、２５〜３５％メタノール）中で単離可能なアトロプ異性体を形成し得ることが発見された。表題化合物の２つのアトロプ異性体
は、キラルＬＣを使用して単離され得る。しかしながら、これらの異性体は、中性又は酸性の水溶液下で迅速にラセミ化する。
【０３９３】
実施例７９：４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−７−フルオロ−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａに従って、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメトキシフェニルボロン酸（１９４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）から表題化合物を製造した。クロマトグラフィーからのオフホワイト色の固体をエーテル中でスラリー化し、濾過し、室温で真空下で乾燥させ、所望の生成物（１４７ｍｇ、７１％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３
２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ
＝９．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（六重線，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３８５（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ２．６２分。
【０３９４】
実施例８０：４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−７−フルオロ−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｂに従って、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド（２２０ｍｇ、５８．８ｍｍｏｌ）及び２，４−ジメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン（３１２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）から表題化合物を製造し、白色の固体（１２３ｍｇ、５４％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（六重線，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ１．８７分。
【０３９５】
実施例８１：４−アミノ−Ｎ−エチル−８−（４−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
酢酸エチルよりもむしろ塩化メチレンで抽出を実施し、フラッシュカラムをジクロロメタン中の１０〜６０％メタノールの勾配で溶出したこと以外は方法Ａに従って、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−エチル−シンノリン−３−カルボキサミド（７０．０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（１５３．０ｍｇ、０．３４３９ｍｍｏｌ）から表題化合物を製造した。次に、濃縮された生成物を（メタノール数滴と共に）クロロホルム及びヘキサンから再結晶化し、表題化合物を黄色の固体（１９．６ｍｇ、２６％収率）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５２−８．４３（ｂｍ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９２（見かけの五重線，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，０．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄｑ，Ｊ＝５．８，７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ１．４２分。
【０３９６】
実施例８２：４−アミノ−Ｎ−ブチル−８−（２，５−ジメトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａに従って、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−ブチル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメトキシフェニルボロン酸（１１２．６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）から表題化合物を製造し、白色の固体（９６．３ｍｇ、
８２％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（五重線，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（六重線，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３８１．２（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ２．８３分。
【０３９７】
実施例８３：４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−エチルシンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａに従って、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−エチル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００．０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメトキシフェニルボロン酸（１２３．３ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）から、表題化合物を製造した。クロマトグラフィーの後に得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、４０℃で一晩乾燥させ、表題化合物をふわふわした白色の固体（６４．４ｍｇ、５４％収率）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（
３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５１（ｂｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．
８６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９１（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｑ，Ｊ＝５．７，７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ２．４１分。
【０３９８】
実施例８４：４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルシンノリン−３−カルボキサミド
炭酸カリウムを塩基として使用し、テトラヒドロフラン：エタノール：水（１：１：１）を溶媒系として使用したこと以外は方法Ｂに従って、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−メチル−シンノリン−３−カルボキサミド（２０．０ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメトキシフェニルボロン酸（２２．３ｇ、１２２．４ｍｍｏｌ）から表題化合物を製造した。反応混合物を濾過し、黄色の固体をクロロホルム中の１０％メタノール中でスラリー化し、濾過した。合わせた濾液を固体に濃縮し、熱酢酸エチル中でスラリー化し、濾過した。クロロホルム中の５％メタノールを溶離剤として使用して、合わせた固体をシリカゲル上でさらに精製した。酢酸エチルを還流した後、４５℃で高真空下で乾燥させて、最終的に結晶化することにより、表題化合物を淡黄色の固体（１２．６５℃、５９％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００．３３３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ
，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．０３(ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１
Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝ｘｘ（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ２．２３分。ＭＰ＝２７９．１〜２７９．８。
【０３９９】
実施例８５：４−アミノ−Ｎ−ブチル−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｂに従って、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−ブチル−シンノリン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び２，４−ジメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン（９８７．９ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）から表題化合物を製造し、白色の固体（１６２．１ｍｇ、６９％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６９（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（五重線，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（六重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３
Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３８３．１（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ２．５２分。
【０４００】
実施例８６：４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−エチルシンノリン−３−カルボキサミド
反応液を９０℃で加熱して、出発材料を完全に溶解したこと以外は方法Ｂに従って、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−エチル−シンノリン−３−カルボキサミド（２００．０ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）及び２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（３６３．１ｍｇ、１．３６２ｍｍｏｌ）から表題化合物を製造した。４時間後、２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（３６３．１ｍｇ、１．３６２ｍｍｏｌ）をさらに添加し、反応液を一晩還流した。反応を強制的に完了させるために、２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（３６３．１ｍｇ、１．３６２ｍｍｏｌ）の３回目の添加、及びさらに５モル％のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を必要とした。次に、抽出のための酢酸エチルよりもむしろジクロロメタンを使用して、方法Ｂに記載されているとおりに後処理し、クロロホルム／へキサンからのフラッシュカラムから得られる物質を結晶化することにより、表題化合物を白色の固体（８９．５ｍｇ、３７％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１
３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９０（
ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７０（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄｑ，Ｊ＝５．７，７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ２．０７分。
【０４０１】
実施例８７：４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−シンノリン−３−カルボン酸アリルアミド
方法Ａに従って、４−アミノ−８−ブロモ−シンノリン−３−カルボン酸アリルアミド（２７３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメトキシフェニルボロン酸（２０１．１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）から表題化合物を製造し、オフホワイト色の固体（１０５ｍｇ、３２％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６４（ｂｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６９（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．００−５．８８（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｄｑ，Ｊ＝１７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｑ，Ｊ＝１０．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔｔ，Ｊ＝５．７，１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ１．７６分。
【０４０２】
実施例８８：４−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−フェニル−シンノリン−３−カルボキサミド
無水トルエン（３０ｍＬ）中の２−（ビフェニル−２−イル−ヒドラゾノ）−２−シアノ−Ｎ−シクロプロピルメチルアセトアミド（１．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化アルミニウム（１．７２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。さらなる沈殿が形成されなくなるまで、水を滴下した。１０％水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を１０％水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、半固体に濃縮した。物質をクロロホルム中に溶解し、シリカゲル上で精製し、物質５００ｍｇを得、次にそれを酢酸エチル／へキサンから再結晶化した後、熱トルエンから再結晶化する（２回）ことにより、純粋な生成物を固体（１１７ｍｇ、６．２％）として得た。1Ｈ  ＮＭ
Ｒ（５００．１３３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．２３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），９
．１３（ｂｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｂｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ
，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），０．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），０．２９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ１．８３分。
【０４０３】
実施例８９：４−アミノ−８−（ｍ−トリル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａに従って、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（４５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及び３−メチルフェニルボロン酸（４０８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）から表題化合物を製造し、オフホワイト色の固体（３２１ｍｇ、６９％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．６７（六重線，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ１．９０分。
【０４０４】
実施例９０：４−アミノ−８−（２−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−シンノリン−３−カルボン酸プロピルアミド
方法Ａに従って、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−６−メチルピリジン−３−ボロン酸（４２６．７ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）から表題化合物を製造し、白色の固体（１２４．２ｍｇ、３８％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５３（ｂｓ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｔ，Ｊ＝７．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，  ７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．６６（六重線，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ２．２８分。
【０４０５】
実施例９１：４−アミノ−７−フルオロ−８−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−シンノリン−３−カルボン酸プロピルアミド
方法Ａに従って、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド（２００．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（１８１．７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）から表題化合物を製造し、黄色の結晶性固体（１１１．０ｍｇ、５６％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９
．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．１  ４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（六重線，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ２．６６分。
【０４０６】
実施例９２：４−アミノ−８−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−７−フルオロ−シンノリン−３−カルボン酸プロピルアミド
方法Ａに従って、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−メトキシフ
ェニルボロン酸（２７９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）から表題化合物を製造し、固体（１８１ｍｇ、７２％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００．３３３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（六重線，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３８９／３９１（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ２．１３分。
【０４０７】
実施例９３：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１４３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び２，６−ジメトキシピリジン−３−ボロン酸（１７０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、表題化合物（１３２ｍｇ、７７％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ９．０３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３６６。
【０４０８】
実施例９４：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１４３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び２−メトキシ−５−メチルフェニルボロン酸（１５５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、表題化合物（１２０ｍｇ、７４％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ９．００（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），０．７０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３４９。
【０４０９】
実施例９５：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（２，４−ジメトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１４３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び２，４−ジメトキシフェニルボロン酸（１７１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、表題化合物（１３６ｍｇ、８０％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６
）δ９．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ａｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．５９（ａｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｍ，４Ｈ）。  ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３６５。
【０４１０】
実施例９６：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１４３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸（１７１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、表題化合物（１３３ｍｇ、７８％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3）δ８．５１（ｂｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ａ  ｄｄ，Ｊ＝２
．３，  ７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３６７，ＨＰＬＣ２．０７分。
【０４１１】
実施例９７：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（２，５−ジメトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメトキシフェニルボロン酸（１１８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、表題化合物（１０１ｍｇ、８５％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５６（ｂｍ，１Ｈ），７．８５（ａ  ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３６５，ＨＰＬＣ２．４２分。
【０４１２】
実施例９８：４−アミノ−Ｎ−エチル−８−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−エチル−シンノリン−３−カルボキサミド及び２−フルオロ−６−メトキシ−フェニルボロン酸を反応させ、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５０（ｂｒ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１３】
実施例９９：４−アミノ−７−フルオロ−８−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｇを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−７−フルオロ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド及び２−フルオロ−６−メトキシ−フェニルボロン酸を反応させ、表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ９．１６（ｂｒ，１Ｈ），９．０６（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１４】
実施例１００：４−アミノ−７−シアノ−８−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｇを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−７−シアノ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド及び２，４−ジメトキシフェニルボロン酸を反応させ、表題化合物を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５１（ｂｒ，１Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），１．６４（見かけの六重線，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１５】
実施例１０１：４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−シンノリン−３−カルボキサミド（１４５ｍｇ）及び２−フルオロ−６−メトキシ−フェニルボロン酸(１９
１ｍｇ)を反応させ、表題化合物（３２ｍｇ）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１６】
実施例１０２：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｈを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸（２５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を反応させた（２時間還流）。精製後、表題化合物（８２ｍｇ、６０％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５２（ｂｍ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，
１Ｈ），７．３６（見かけのｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ１．７４分。
【０４１７】
実施例１０３：４−アミノ−８−（２−クロロ−６−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｇを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（６００ｍｇ）及び２−クロロ−６−メトキシ−フェニルボロン酸（１０５１ｍｇ）を反応させ、表題化合物（２６３ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。1Ｈ  
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５５（ｂｒ，１Ｈ），７．９４−７．８８（
ｍ，１Ｈ），７．７９−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４４（見かけの四重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（見かけの六重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）
ＨＰＬＣ１．８６分。
【０４１８】
実施例１０４：４−アミノ−７−フルオロ−８−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸（１９３．４ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物（７２．０ｍｇ、２９％収率）をオフホワイト色の固体として生じた。1Ｈ  Ｎ
ＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４９（ｂｓ，１Ｈ），７．９４(ｄｘｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．５５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１
（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（見かけの六重線，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ２．７２分。
【０４１９】
実施例１０７：４−アミノ−７−フルオロ−８−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び（２−メトキシ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（２２７．１ｍｇ、１．３３６ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１３１．７ｍｇ、５３％収率）をオフホワイト色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ
（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４９（ｂｓ，１Ｈ），７．８９(ｄｘｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．５２（見かけの三重線，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），
７．３０（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄｘｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），
６．７９（ｄｘｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（見かけの六重線，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ２．７０分。
【０４２０】
実施例１０８：４−アミノ−７−フルオロ−８−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（２５０．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（２２７．１ｍｇ、１．３３６ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１６５．４ｍｇ、６７％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５１（ｂｓ，１Ｈ），７．９０(ｄｘｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．５３（見かけの三重線，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４
１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｘｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｘｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（見かけの六重線，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ
ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ２．７８分。
【０４２１】
実施例１１０：４−アミノ−７−フルオロ−８−（２−メチル−５−フルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び（２−メチル−５−フルオロフェニル）ボロン酸（２４６．８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（１６４．７ｍｇ、５８％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ3）δ８．４８（ｂｓ，１Ｈ），７．９３(ｄｘｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ)，７．５４（見かけのｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｘｄ，
Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０９（ｍ，２Ｈ），３．４４（見かけのｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．６４（見かけの六重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ２．７８分。
【０４２２】
実施例１１３：４−アミノ−７−フルオロ−８−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｂを使用して、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び（２，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（５１９．０ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（５０．５ｍｇ、３５％収率）をオフホワイト色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４８（ｂｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｘｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｊ＝
９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２３（ｍ，３Ｈ），３．４５（見かけのｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（見かけの六重線，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）  ＨＰＬＣ２．９８分。
【０４２３】
実施例１２４：４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−７−フルオロ−８−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−７−フルオロ−Ｎ−シクロブチル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７５ｍｇ）及び２−メトキシ−５−メチル−フェニルボロン酸(１８７ｍｇ)を反応させ、表題化合物（１２８ｍｇ）を白色の固体として得た。1
Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｍ，
１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２４】
実施例１２５：４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−７−フルオロ−８−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−７−フルオロ−Ｎ−シクロブチル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７５ｍｇ）及び５−フルオロ−２−メトキシ−フェニルボロン酸（１９１ｍｇ）を反応させ、表題化合物（１４１ｍｇ）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２１（ｄ，１Ｈ），８．５３（
ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），４，４９（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２５】
実施例１２８：４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−フルオロ−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−７−フルオロ−Ｎ−シクロブチル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７５ｍｇ）及び２，４−ジメトキシ−フェニルボロン酸（２０５ｍｇ）を反応させ、表題化合物（１３３ｍｇ）を白色の固体として得た。1Ｈ  
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２６】
実施例１３０：４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−７−フルオロ−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−７−フルオロ−Ｎ−シクロブチル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７５ｍｇ）及び２，４−ジメトキシピリミジン−５−イルボロン酸（２０７ｍｇ）を反応させ、表題化合物（８８ｍｇ）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４（ｄ，１Ｈ），８．５７（
ｍ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），４，４９（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２７】
実施例１３１：４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−７−フルオロ−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−７−フルオロ−Ｎ−シクロブチル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７５ｍｇ）及び２，６−ジメトキシピリジン−３−イルボロン酸（２０６ｍｇ）を反応させ、表題化合物（１２２ｍｇ）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２２（ｄ，１Ｈ），８．５０（
ｍ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２８】
実施例１３９：４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−シンノリン−３−カ
ルボキサミド（１４５ｍｇ）及び２−メトキシ−５−メチル−フェニルボロン酸(１８６
ｍｇ)を反応させ、表題化合物（９４ｍｇ）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），７．７６−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２９】
実施例１４２：４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（４−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−シンノリン−３−カルボキサミド（１４５ｍｇ）及び４−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（１７２ｍｇ）を反応させ、表題化合物（３１ｍｇ）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３０】
実施例１４７：４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（３，５−ジメチルフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−シンノリン−３−カルボキサミド（１４５ｍｇ）及び３，５−ジメトキシフェニルボロン酸（１６９ｍｇ）を反応させ、表題化合物（５９ｍｇ）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３１（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４，５２（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．２６−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３１】
実施例１５４：４−アミノ−８−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロブチル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−シンノリン−３−カルボキサミド（１４５ｍｇ）及び４−クロロフェニルボロン酸（１７６ｍｇ）を反応させ、表題化合物（１１２ｍｇ）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ９．３１（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３２】
実施例１５６：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（２−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（６１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−６−メチルピリジン−３−ボロン酸（６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、表題化合物（４１ｍｇ、６０％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５２（ｂｍ，１Ｈ），７．９２（ａ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７５（ａ  ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ａ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ＝３３８，ＨＰＬＣ２．１７分。
【０４３３】
実施例１５７：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（５−フルオロ
−６−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−ボロン酸（１６２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、表題化合物（１０６ｍｇ、６１％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（
３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４８（ｂｍ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９
２（ａ  ｄｄ，Ｊ＝５．２，  ９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ａ  ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ａ  ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３７２，ＨＰＬＣ２．５９分。
【０４３４】
実施例１５８：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（２−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１８８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（１５５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、表題化合物（１１０ｍｇ、６２％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3）δ８．４８（ｂｍ，１Ｈ），８．２９（ａｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７
．９１（ａ  ｄｄ，Ｊ＝５．２，  ９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ａ  ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ａ  ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ａ  ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３５４，ＨＰＬＣ２．２３分。
【０４３５】
実施例１５９：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（４−メチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１４３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び4−メチルピリジン−３−ボロン
酸（１２８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、表題化合物（９６ｍｇ、６４％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｂｍ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ａ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（見かけのｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３２０，ＨＰＬＣ１．５５分。
【０４３６】
実施例１６０：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（４−メチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び4−メチルピリジ
ン−３−ボロン酸（１５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、表題化合物（１００ｍｇ、６２％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４６
（ｂｍ，１Ｈ），７．９９（ａ  ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３３８，ＨＰＬＣ１．６８分。
【０４３７】
実施例１６１：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び２，６−ジメトキシピリジン−３−ボロン酸（１７６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、表題化合物（１２４ｍｇ、６７％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｍ，４Ｈ）。  ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３８４。
【０４３８】
実施例１６２：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（６−ジメチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び６−メチルピリジン−３−ボロン酸（１５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、表題化合物（１８ｍｇ、１１％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ９．０５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ａ  ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），０．７０（ｍ，４Ｈ）。  ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３３８。
【０４３９】
実施例１６３：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸（１７６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、表題化合物（７３ｍｇ、３９％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．３Ｈｚ、１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｍ，４Ｈ）。  ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３８５。
【０４４０】
実施例１６４：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメトキシフェニルボロン酸（１７４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、表題化合物（１４２ｍｇ、７７％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ａ  ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．３Ｈｚ、１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ａ
ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．８６（ａ  ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），０．６８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３８３。
【０４４１】
実施例１６５：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメトキシフェニルボロン酸（１６２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、表題化合物（１５０ｍｇ、８４％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ａ  ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．３Ｈｚ、１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ａ
ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），０．６７（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３７１。
【０４４２】
実施例１６６：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｇを使用して、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（３７２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸（１．４０ｍｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、表題化合物（１１７ｍｇ、３３％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５０（ｂｍ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．
２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ａ  ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（見かけのｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３７１。
【０４４３】
実施例１６７：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び２−メトキシ−５−メチルフェニルボロン酸（１６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、表題化合物（１３４ｍｇ、７６％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ａ  ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１０６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），０．６７（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３６７。
【０４４４】
実施例１６８：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（２，４−ジメトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び２，４−ジメトキシフェニルボロン酸（１７５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、表題化合物（１１０ｍｇ、６０％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ａ  ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６３（ａ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），０．６７（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３８３。
【０４４５】
実施例１７４：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１４３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（１５８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、表題化合物（１２５ｍｇ、７６％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3）δ８．５４（ｂｍ，１Ｈ），７．８７（ａ  ｄｄ，Ｊ＝３．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ
），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６４（ｍ，２Ｈ）。Ｍ
Ｓ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３５３。
【０４４６】
実施例１７５：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（４−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１４３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び４−メチルピリジン−３−ボロン酸（６４０ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、表題化合物（５２ｍｇ、３３％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｂｍ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３３６。
【０４４７】
実施例１７６：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（２−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１４３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（１４２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、表題化合物（１１８ｍｇ、７６％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６
）δ９．０４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７１（ａ  ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ａ  ｄｄ，Ｊ＝５．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），０．６７（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３３６。
【０４４８】
実施例１８０：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１４３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−ボロン酸（１５９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、表題化合物（１４６ｍｇ、８８％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ａ  ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ａ  ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ａ  ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），０．６７（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３５４。
【０４４９】
実施例１８１：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１４３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（１５８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、表題化合物（１２８ｍｇ、７８％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ９．０４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），０．６７（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３５３。
【０４５０】
実施例１８２：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−
カルボキサミド（１４３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び６−メチルピリジン−３−ボロン酸（１２８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、表題化合物（１１９ｍｇ、８０％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３２０。
【０４５１】
実施例１８５：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを使用して、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（１６２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、表題化合物（１００ｍｇ、５６％収率）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），０．６９（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝３７１。
【０４５２】
方法ＡＡ
ツメガエル卵母細胞の製造
０．１５％トリカインを使用して、ツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ  Ｉ，Ｋａｌａｍａｎｚｏｏ，ＭＩ）を麻酔した。外科的に摘出した卵巣葉をＯＲ２溶液（８２ｍＭ  ＮａＣｌ、２．５ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１．５ｍＭ  ＮａＨ2ＰＯ4、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中に裂いた。プラットフォーム振盪器上で
、０．２％コラゲナーゼ１Ａ（ＳＩＧＭＡ）を含有する２５ｍＬ  ＯＲ２中で卵母細胞を約６０分間、２回インキュベートすることによって濾胞除去した。翌日、５０ｍｇ／ｍＬゲンタマイシン、１０単位／ｍＬペニシリン及び１０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシンを含有する０．５×ライボビッツＬ−１５培地中に卵母細胞を注入した。
【０４５３】
方法ＢＢ
ｃＲＮＡの製造及び注入
ＧＡＢＡＡ受容体遺伝子のヒトα1、β2及びγ2サブユニットを含有する直線化された
ベクター由来のキャップ形成されたｃＲＮＡを１：１：３０の比で混合した。α1、β2及びγ2の概算モル比が１：１：１０の混合ＲＮＡ２５〜５０ｎＬを卵母細胞に注入した。
卵母細胞の記録は注入後２〜１０日に行った。同一方法は、α2β3γ2、α3β3γ2及びα5β3γ2由来のサブタイプへ適用するが、例外は、１：１：１の比をα、β及びγサブユ
ニットに関して使用したことであった。
【０４５４】
方法ＣＣ
２電極電位固定測定
ＮＤ−９６（９６ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＫＣｌ、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５）を含有する培地中で全ての測定を実施した。８個の卵母細胞から同時記録が可能であるＯｐｕｓＸｐｒｅｓｓ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を使用して、２電極電位固定記録を実施した。３Ｍ  ＫＣｌを充填したとき、１〜２ＭΩの先端抵抗の２つの電極を卵母細胞に刺入した。膜電位が−５０〜−６０ｍＶに至る負の電位で安定になるとき、記録を開始した。膜電位を−６０ｍＶで保持した。典型的な漏れ電流は、０〜４０ｎＡの間であり、まれに、数個の細胞が比較的高い漏れ（１００ｎＡ超）を有した場合、前記細胞を使用しなかった。ＧＡＢＡ  ＥＣ１０の測定に関し、ＧＡＢＡの濃度上昇時の一連の３０秒パルスを細胞へ５分ごとに適用した。各卵母細胞に関してＧＡＢＡに関するＥＣ１０を算出した後、修飾薬の用量を増加させながら、一連の３０秒ＧＡＢＡパルスを５分間隔で適用した。ＧＡＢＡの濃度は、各卵母細胞に関して算出されたＥＣ値に相当した。修飾薬パルスは、修飾薬とのプレインキュベーションが可能となるよう、Ｇ
ＡＢＡパルスの３０秒前に開始した。修飾薬がないときのＧＡＢＡのみによる１セット３パルスを、修飾薬含有パルスの前に付与し、ＧＡＢＡ反応のベースラインを定義した。ＧＡＢＡ反応に及ぼすジアゼパムの効果を観察して、複合体に対するジアゼパムの感受性を与える、ＧＡＢＡＡ五量体複合体におけるγ2サブユニットの存在を確認するため、各実
験につき２個の卵母細胞を提供した。
【０４５５】
方法ＤＤ
電流の振幅の算出及び曲線適合
Ｃｌａｍｐｆｉｔ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔ．，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を使用して、ベースラインからピークまでの電流の振幅（ｉ）を測定した。ＧＡＢＡ電流ベースラインからの％変化すなわち１００×（（ｉmod／ｉcontrol）−１）として相乗作用値を算出し、式中、ｉmod＝修飾薬＋ＧＡＢＡによって仲介される電流であり、ｉcontrol＝ＧＡＢＡのみによって仲介される電流であった。１００％の相乗作用値は、修飾薬が、コントロール電流を２倍にしたことを意味した。同様に、−５０％の相乗作用値は、修飾薬の存在によってコントロール電流が５０％低下したことを意味した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、本明細書で示される他の多様なデータを適合及びプロットした。％相乗作用を、コントロールとしてのジアゼパムによる同一のアッセイから得られた％相乗作用値で除することによって、％相乗作用を相対的な相乗作用に変換した。
【０４５６】
方法ＥＥ
ＧＡＢＡＡ１結合方法
試薬
アッセイ及び洗浄緩衝液：５０ｍＭトリス−クエン酸塩、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．８
ＤＭＳＯ中で１０ｍＭの化合物：化合物プレートの列１中に７５μＬを配置した。
フルマゼニル、１０ｍＭ（ＮＳＢ用）
膜（Ｓｆ９細胞中に形質移入され、回収されたα１、β２、γ２受容体サブユニット；Ｃｅｌｌ  Ｔｒｅｎｄｓによって製造し、−８０℃で保存した）。融解した膜を、Ｂｒｉｎｋｍａｎ超音波処理器で設定３で約５〜１０秒間超音波処理した後、アッセイ緩衝液（作業濃度＝１００μｇ／タンパク質ｍＬ）中で膜を１：７１に希釈した。氷上で維持した。
［3Ｈ］−フルニトラゼパム（カタログ番号ＮＥＴ５６７）：１０倍濃度＝３０ｎＭの
ストックを製造、アッセイ中の［Ｆ］＝〜３ｎＭ。
【０４５７】
アッセイ（自動化プログラムに関しては以下参照）
１．  ＰｌａｔｅＭａｔｅ上で、１０μＭ〜１７０ｐＭのアッセイ終濃度に関してＤＭＳＯ中で１：３の連続希釈（３０μＬ＋６０μＬ）を製造した（自動化プログラム１及び２）。３０μＭのフルマゼニル５μＬを、５０％コントロールウェル用のウェル１２Ｄ〜Ｅに添加した。
２．  乾燥したプレート中へ化合物希釈物２μＬを点状滴下した（自動化プログラム３）。非特異的コントロール用のウェル１２Ｆ〜Ｈ中に２μＬの１０ｍＭフルマゼニルを手動で点状滴下した。
３．  アッセイ緩衝液中で１：１００希釈を製造し（２００μＬ中に２μＬ）、２５μＬの化合物をアッセイプレート中に分注した（自動化プログラム４）。
４．  アッセイプレート中に２００μＬ膜を分注した（自動化プログラム５）。
５．  ２５μＬの［3Ｈ］−フルニトラゼパムを添加した（自動化プログラム６）。４
℃で１時間インキュベートした。
６．  ＧＦ／Ｂフィルタープレート（ｄＨ2Ｏであらかじめ湿潤させ、５×４００μＬ
／ウェルの非放射性アッセイ緩衝液で洗浄）上へ細胞回収器上の膜を回収した。（最初の
３回の洗浄は、放射性と考えられ；最後の２回は非放射性であった。）
７．  プレートを室温で２〜３時間乾燥させた。
８．  ４０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ４０／ウェルを添加し（自動化プログラム７）；プレートを密封した。ＴｏｐＣｏｕｎｔで計数した。
【０４５８】
自動化プログラム
１．  ＰｌａｔｅＭａｔｅ  希釈のため６０μＬのＤＭＳＯを９６ウェルに添加した：列２〜１２中に９６／３００μＬヘッド、５５１６個のチップ、左側のスタッカーＡ中に化合物プレート、ステージ２上にＤＭＳＯ貯蔵器。
２．  ＰｌａｔｅＭａｔｅ  １１箇所に希釈した３分の１のＧＡＢＡＡ：連続希釈マガジンの列１中に９６／３００μＬヘッド、５５１６個のチップ、左側のスタッカーＡ中に化合物プレート。
３．  ＰｌａｔｅＭａｔｅ  化合物２μＬを添加し、乾燥させ、新たに洗浄した：９６／３０μＬヘッド、５５０６個のチップ、左側のスタッカーＡ中に化合物プレート、右側のスタッカーＡ中に希釈プレート、ステージ２上の貯蔵器中に１００％ＤＭＳＯ、４〜６プレートごとに新鮮なＤＭＳＯに交換しなければならなかった。
４．  ＰｌａｔｅＭａｔｅ  チップを交換し、混合し、２５μＬをアッセイプレート９６ウェルに分注した：９６／３００μＬヘッド、５５１６個のチップ、左側のスタッカーＡ中に希釈プレート、右側のスタッカーＡ中にアッセイプレート、ステージ２上に自動充填アッセイ緩衝液貯蔵器、プレートごとに後でチップを交換する必要があった。
５．  ＰｌａｔｅＭａｔｅ  ２００μＬ膜を９６ウェルに添加した：９６／３００μＬヘッド、５５１６個のチップ、左側のスタッカーＡ中のアッセイプレート、ステージ２上に膜貯蔵器。
６．  ＲａｐｉｄＰｌａｔｅ  ２５μＬの放射性物質を添加した（プレートの数）：位置１中に１００μＬ（黄色のボックス）チップ、位置２中に放射性物質の貯蔵器、位置３中で開始するプレート。
７．  ＲａｐｉｄＰｌａｔｅ  ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ４０μＬを添加した（プレートの数）：位置１中に２００μＬ（赤紫色のボックス）チップ、位置２中にＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ４０の貯蔵器、位置３中で開始するプレート。
【０４５９】
データ分析
コントロールの％、ＩＣ５０及びＸＬｆｉｔテンプレート中でのＫｉを算出することによって、データを分析した。次式をテンプレートにおいて使用した。
【数１】
0005474153.tif 000053
【０４６０】
方法ＦＦ
ＧＡＢＡＡ２結合方法
試薬
アッセイ及び洗浄緩衝液：５０ｍＭトリス−クエン酸塩、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．８
ＤＭＳＯ中で１０ｍＭの化合物：化合物プレートの列１中に７５μＬを配置した。
フルマゼニル、１０ｍＭ（ＮＳＢ用）
膜（Ｓｆ９細胞中に形質移入され、回収されたα２、β３、γ２受容体サブユニット；１２．５ｍｇ／ｍＬでＰａｒａｇｏｎによって製造し、−８０℃で保存した）。融解した膜を、Ｂｒｉｎｋｍａｎ超音波処理器で設定３で約５〜１０秒間超音波処理した後、アッセイ緩衝液（作業濃度＝２５０μｇ／タンパク質ｍＬ）中で膜を１：５０に希釈した。氷上で維持した。
［3Ｈ］−フルニトラゼパム（カタログ番号ＮＥＴ５６７）：１０倍濃度＝２０ｎＭの
ストックを製造、アッセイ中の［Ｆ］＝〜２ｎＭ。
【０４６１】
アッセイ（自動化プログラムに関しては以下参照）
１．  ＰｌａｔｅＭａｔｅ上で、１０μＭ〜１７０ｐＭのアッセイ終濃度に関してＤＭＳＯ中で１：３の連続希釈（３０μＬ＋６０μＬ）を製造した（自動化プログラム１及び２）。３０μＭのフルマゼニル５μＬを、５０％コントロールウェル用のウェル１２Ｄ〜Ｅに添加した。
２．  乾燥したプレート中へ化合物希釈物２μＬを点状滴下した（自動化プログラム３）。非特異的コントロール用のウェル１２Ｆ〜Ｈ中に２μＬの１０ｍＭフルマゼニルを手動で点状滴下した。
３．  アッセイ緩衝液中で１：１００希釈を製造し（２００μＬ中に２μＬ）、２５μＬの化合物をアッセイプレート中に分注した（自動化プログラム４）。
４．  アッセイプレート中に２００μＬ膜を分注した（自動化プログラム５）。
５．  ２５μＬの［3Ｈ］−フルニトラゼパムを添加した（自動化プログラム６）。４
℃で１時間インキュベートした。
６．  ＧＦ／Ｂフィルタープレート（ｄＨ2Ｏであらかじめ湿潤させ、５×４００μＬ
／ウェルの非放射性アッセイ緩衝液で洗浄）上へ細胞回収器上の膜を回収した。（最初の３回の洗浄は、放射性と考えられ；最後の２回は非放射性であった。）
７．  プレートを室温で２〜３時間乾燥させた。
８．  ４０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ４０／ウェルを添加し（自動化プログラム７）；プレートを密封した。ＴｏｐＣｏｕｎｔで計数した。
【０４６２】
自動化プログラム
１．  ＰｌａｔｅＭａｔｅ  希釈のため６０μＬのＤＭＳＯを９６ウェルに添加した：列２〜１２中に９６／３００μＬヘッド、５５１６個のチップ、左側のスタッカーＡ中に化合物プレート、ステージ２上にＤＭＳＯ貯蔵器。
２．  ＰｌａｔｅＭａｔｅ  １１箇所に希釈した３分の１のＧＡＢＡＡ：連続希釈マガジンの列１中に９６／３００μＬヘッド、５５１６個のチップ、左側のスタッカーＡ中に化合物プレート。
３．  ＰｌａｔｅＭａｔｅ  化合物２μＬを添加し、乾燥させ、新たに洗浄した：９６／３０μＬヘッド、５５０６個のチップ、左側のスタッカーＡ中に化合物プレート、右側のスタッカーＡ中に希釈プレート、ステージ２上の貯蔵器中に１００％ＤＭＳＯ、４〜６プレートごとに新鮮なＤＭＳＯに交換しなければならなかった。
４．  ＰｌａｔｅＭａｔｅ  チップを交換し、混合し、２５μＬをアッセイプレート９６ウェルに分注した：９６／３００μＬヘッド、５５１６個のチップ、左側のスタッカーＡ中に希釈プレート、右側のスタッカーＡ中にアッセイプレート、ステージ２上に自動充填アッセイ緩衝液貯蔵器、プレートごとに後でチップを交換する必要があった。
５．  ＰｌａｔｅＭａｔｅ  ２００μＬ膜を９６ウェルに添加した：９６／３００μＬヘッド、５５１６個のチップ、左側のスタッカーＡ中のアッセイプレート、ステージ２上に膜貯蔵器。
６．  ＲａｐｉｄＰｌａｔｅ  ２５μＬの放射性物質を添加した（プレートの数）：位置１中に１００μＬ（黄色のボックス）チップ、位置２中に放射性物質の貯蔵器、位置３中で開始するプレート。
７．  ＲａｐｉｄＰｌａｔｅ  ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ４０μＬを添加した（プレートの数）：位置１中に２００μＬ（赤紫色のボックス）チップ、位置２中にＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ４０の貯蔵器、位置３中で開始するプレート。
【０４６３】
データ分析
コントロールの％、ＩＣ５０及びＸＬｆｉｔテンプレート中でのＫｉを算出することに
よって、データを分析した。次式をテンプレートにおいて使用した。
【数２】
0005474153.tif 000054
【０４６４】
方法ＧＧ
ＧＡＢＡＡ３結合方法
試薬
アッセイ及び洗浄緩衝液：５０ｍＭトリス−クエン酸塩、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．８
ＤＭＳＯ中で１０ｍＭの化合物：化合物プレートの列１中に７５μＬを配置した。
フルマゼニル、１０ｍＭ（ＮＳＢ用）
膜（Ｓｆ９細胞中に形質移入され、回収されたα３、β３、γ２受容体サブユニット；Ｃｅｌｌ  Ｔｒｅｎｄｓによって製造し、−８０℃で保存した）。融解した膜を、Ｂｒｉｎｋｍａｎ超音波処理器で設定３で約５〜１０秒間超音波処理した後、アッセイ緩衝液中で膜を１：１２５に希釈して、２００μｇ／ｍＬの溶液にした。氷上で維持した。
［3Ｈ］−フルニトラゼパム（カタログ番号ＮＥＴ５６７）：１０倍濃度＝３０ｎＭの
ストックを製造、アッセイ中の［Ｆ］＝〜３ｎＭ
【０４６５】
アッセイ（自動化プログラムに関しては以下参照）
１．  ＰｌａｔｅＭａｔｅ上で、１０μＭ〜１７０ｐＭのアッセイ終濃度に関してＤＭＳＯ中で１：３の連続希釈（３０μＬ＋６０μＬ）を製造した（自動化プログラム１及び２）。３０μＭのフルマゼニル５μＬを、５０％コントロールウェル用のウェル１２Ｄ〜Ｅに添加した。
２．  乾燥したプレート中へ化合物希釈物２μＬを点状滴下した（自動化プログラム３）。非特異的コントロール用のウェル１２Ｆ〜Ｈ中に２μＬの１０ｍＭフルマゼニルを手動で点状滴下した。
３．  アッセイ緩衝液中で１：１００希釈を製造し（２００μL中に２μL）、２５μＬ化合物をアッセイプレート中に分注した（自動化プログラム４）。
４．  アッセイプレート中に２００μＬ膜を分注した（自動化プログラム５）。
５．  ２５μＬの［3Ｈ］−フルニトラゼパムを添加した（自動化プログラム６）。４
℃で１時間インキュベートした。
６．  ＧＦ／Ｂフィルタープレート（ｄＨ2Ｏであらかじめ湿潤させ、５×４００μＬ
／ウェルの非放射性アッセイ緩衝液で洗浄）上へ細胞回収器上の膜を回収した。（最初の３回の洗浄は、放射性と考えられ；最後の２回は非放射性であった。）
７．  プレートを室温で２〜３時間乾燥させた。
８．  ４０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ４０／ウェルを添加し（自動化プログラム７）；プレートを密封した。ＴｏｐＣｏｕｎｔで計数した。
【０４６６】
自動化プログラム
１．  ＰｌａｔｅＭａｔｅ  希釈のため６０μＬのＤＭＳＯを９６ウェルに添加した：列２〜１２中に９６／３００μＬヘッド、５５１６個のチップ、左側のスタッカーＡ中に化合物プレート、ステージ２上にＤＭＳＯ貯蔵器。
２．  ＰｌａｔｅＭａｔｅ  １１箇所に希釈した３分の１のＧＡＢＡＡ：連続希釈マガジンの列１中に９６／３００μＬヘッド、５５１６個のチップ、左側のスタッカーＡ中に化合物プレート。
３．  ＰｌａｔｅＭａｔｅ  化合物２μＬを添加し、乾燥させ、新たに洗浄した：９６／３０μＬヘッド、５５０６チップ、左側のスタッカーＡ中に化合物プレート、右側のスタッカーＡ中に希釈プレート、ステージ２上の貯蔵器中に１００％ＤＭＳＯ、４〜６プレ
ートごとに新鮮なＤＭＳＯに交換しなければならなかった。
４．  ＰｌａｔｅＭａｔｅ  チップを交換し、混合し、２５μＬをアッセイプレート９６ウェルに分注した：９６／３００μＬヘッド、５５１６個のチップ、左側のスタッカーＡ中に希釈プレート、右側のスタッカーＡ中にアッセイプレート、ステージ２上に自動充填アッセイ緩衝液貯蔵器、プレートごとに後でチップを交換する必要があった。
５．  ＰｌａｔｅＭａｔｅ  ２００μＬ膜を９６ウェルに添加した：９６／３００μＬヘッド、５５１６個のチップ、左側のスタッカーＡ中のアッセイプレート、ステージ２上に膜貯蔵器。
６．  ＲａｐｉｄＰｌａｔｅ  ２５μＬの放射性物質を添加した（プレートの数）：位置１中に１００μＬ（黄色のボックス）チップ、位置２中に放射性物質の貯蔵器、位置３中で開始するプレート。
７．  ＲａｐｉｄＰｌａｔｅ  ｍｉｃｒｏｃｉｎｔ  ４０μＬを添加した（プレートの数）：位置１中に２００μＬ（赤紫色のボックス）チップ、位置２中にＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ４０の貯蔵器、位置３中で開始するプレート。
【０４６７】
データ分析
コントロールの％、ＩＣ５０及びＸＬｆｉｔテンプレート中でのＫｉを算出することによって、データを分析した。次式をテンプレートにおいて使用した。
【数３】
0005474153.tif 000055
【０４６８】
方法ＨＨ
ＧＡＢＡＡ５結合方法
試薬
アッセイ及び洗浄緩衝液：５０ｍＭトリス−クエン酸塩、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．８
ＤＭＳＯ中で１０ｍＭの化合物：化合物プレートの列１中に７５μＬを配置した。
フルマゼニル、１０ｍＭ（ＮＳＢ用）
膜（Ｓｆ９細胞中に形質移入され、回収されたα５、β３、γ２受容体サブユニット；Ｃｅｌｌ  Ｔｒｅｎｄｓによって製造し、−８０℃で保存した）。融解した膜を、Ｂｒｉｎｋｍａｎ超音波処理器で設定３で約５〜１０秒間超音波処理した後、アッセイ緩衝液（作業濃度＝５００μｇ／タンパク質ｍＬ）中で膜を１：３１に希釈した。氷上で維持した。
［3Ｈ］−フルニトラゼパム（カタログ番号ＮＥＴ５６７）：１０倍濃度＝２０ｎＭの
ストックを製造、アッセイ中の［Ｆ］＝〜２ｎＭ。
【０４６９】
アッセイ（自動化プログラムに関しては以下参照）
１．  ＰｌａｔｅＭａｔｅ上で、１０μＭ〜１７０ｐＭのアッセイ終濃度に関してＤＭＳＯ中で１：３の連続希釈（３０μＬ＋６０μＬ）を製造した（自動化プログラム１及び２）。３０μＭのフルマゼニル５μＬを、５０％コントロールウェル用のウェル１２Ｄ〜Ｅに添加した。
２．  乾燥したプレート中へ化合物希釈物２μＬを点状滴下した（自動化プログラム３）。非特異的コントロール用のウェル１２Ｆ〜Ｈ中に２μＬの１０ｍＭフルマゼニルを手動で点状滴下した。
３．  アッセイ緩衝液中で１：１００希釈を製造し（２００μＬ中に２μＬ）、２５μＬの化合物をアッセイプレート中に分注した（自動化プログラム４）。
４．  アッセイプレート中に２００μＬ膜を分注した（自動化プログラム５）。
５．  ２５μＬの［3Ｈ］−フルニトラゼパムを添加した（自動化プログラム６）。４
℃で１時間インキュベートした。
６．  ＧＦ／Ｂフィルタープレート（ｄＨ2Ｏであらかじめ湿潤させ、５×４００μＬ
／ウェルの非放射性アッセイ緩衝液で洗浄）上へ細胞回収器上の膜を回収した。（最初の３回の洗浄は、放射性と考えられ；最後の２回は非放射性であった。）
７．  プレートを室温で２〜３時間乾燥させた。
８．  ４０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ４０／ウェルを添加し（自動化プログラム７）；プレートを密封した。ＴｏｐＣｏｕｎｔで計数した。
【０４７０】
自動化プログラム
１．  ＰｌａｔｅＭａｔｅ  希釈のため６０μＬのＤＭＳＯを９６ウェルに添加した：列２〜１２中に９６／３００μＬヘッド、５５１６個のチップ、左側のスタッカーＡ中に化合物プレート、ステージ２上にＤＭＳＯ貯蔵器。
２．  ＰｌａｔｅＭａｔｅ  １１箇所に希釈した３分の１のＧＡＢＡＡ：連続希釈マガジンの列１中に９６／３００μＬヘッド、５５１６個のチップ、左側のスタッカーＡ中に化合物プレート。
３．  ＰｌａｔｅＭａｔｅ  化合物２μＬを添加し、乾燥させ、新たに洗浄した：９６／３０μＬヘッド、５５０６個のチップ、左側のスタッカーＡ中に化合物プレート、右側のスタッカーＡ中に希釈プレート、ステージ２上の貯蔵器中に１００％ＤＭＳＯ、４〜６プレートごとに新鮮なＤＭＳＯに交換しなければならなかった。
４．  ＰｌａｔｅＭａｔｅ  チップを交換し、混合し、２５μＬをアッセイプレート９６ウェルに分注：９６／３００μＬヘッド、５５１６個のチップ、左側のスタッカーＡ中に希釈プレート、右側のスタッカーＡ中にアッセイプレート、ステージ２上に自動充填アッセイ緩衝液貯蔵器、プレートごとに後でチップを交換する必要があった。
５．  ＰｌａｔｅＭａｔｅ  ２００μＬ膜を９６ウェルに添加した：９６／３００μＬヘッド、５５１６個のチップ、左側のスタッカーＡ中のアッセイプレート、ステージ２上に膜貯蔵器。
６．  ＲａｐｉｄＰｌａｔｅ  ２５μＬの放射性物質を添加した（プレートの数）：位置１中に１００μＬ（黄色のボックス）チップ、位置２中に放射性物質の貯蔵器、位置３中に開始するプレート。
７．  ＲａｐｉｄＰｌａｔｅ  ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ４０μＬを添加した（プレートの数）：位置１中に２００μＬ（赤紫色のボックス）チップ、位置２中にＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ４０の貯蔵器、位置３中で開始するプレート。
【０４７１】
データ分析
コントロールの％、ＩＣ５０及びＸＬｆｉｔテンプレート中でのＫｉを算出することによって、データを分析した。次式をテンプレートにおいて使用した。
【数４】
0005474153.tif 000056
【０４７２】
【表４０】
0005474153.tif 000057
【０４７３】
【表４１】
0005474153.tif 000058
【０４７４】
【表４２】
0005474153.tif 000059
【０４７５】
【表４３】
0005474153.tif 000060
【０４７６】
【表４４】
0005474153.tif 000061
【０４７７】
【表４５】
0005474153.tif 000062
【０４７８】
【表４６】
0005474153.tif 000063
【０４７９】
【表４７】
0005474153.tif 000064
【０４８０】
【表４８】
0005474153.tif 000065
【０４８１】
【表４９】
0005474153.tif 000066
【０４８２】
【表５０】
0005474153.tif 000067
【０４８３】
【表５１】
0005474153.tif 000068
【０４８４】
【表５２】
0005474153.tif 000069
【０４８５】
【表５３】
0005474153.tif 000070
【０４８６】
【表５４】
0005474153.tif 000071
【０４８７】
【表５５】
0005474153.tif 000072
【０４８８】
【表５６】
0005474153.tif 000073
【０４８９】
【表５７】
0005474153.tif 000074
【０４９０】
【表５８】
0005474153.tif 000075
【０４９１】
【表５９】
0005474153.tif 000076
【０４９２】
【表６０】
0005474153.tif 000077
【０４９３】
【表６１】
0005474153.tif 000078
【０４９４】
【表６２】
0005474153.tif 000079
【０４９５】
【表６３】
0005474153.tif 000080
【０４９６】
【表６４】
0005474153.tif 000081
【０４９７】
方法ＩＩ
ＭＴ１  ＧＴＰγ35Ｓ−ＳＰＡアッセイ
検査検証標準物質
公知の活性を有する２−ヨードメラトニン及び６−クロロメラトニンを、アッセイ開発中の確証標準物質として使用した。２−ヨードメラトニン及び６−クロロメラトニンのＥＣ５０はそれぞれ、ｈＭＴ１組換え細胞膜のＧＴＰγＳアッセイにおいて〜３Ｅ−１１Ｍ及び〜１．５Ｅ−１０Ｍであった。
【０４９８】
細胞及び／又は微生物
ＨＥＫ２９３Ｆ（ヒト胚性腎臓２９３浮遊細胞系）を、Ｆｒｅｅ  Ｓｔｙｌｅ  ２９３発現培地中で懸濁培養し、室内で増殖させ、細胞凍結培地中で液体窒素中に保存した。
【０４９９】
緩衝液、溶液、細胞培地
【表６５】
0005474153.tif 000082
【０５００】
検査化合物の製造
検査化合物を室内で合成した。固体化合物をＤＭＳＯ中で１０ｍＭで溶解し；次に、アッセイ当日、ＰｌａｔｅＭａｔｅを使用して、９６ウェルＵ字底プレート中でＤＭＳＯ中に１：３にさらに希釈した。希釈された化合物２μＬをＯｐｔｉアッセイプレートへ移した。
【０５０１】
参照化合物の製造
参照化合物２−ヨードメラトニンを、検査化合物と同一の方法で製造した。
【０５０２】
実験結果を標準化するために使用される化合物
標準化用の２−ヨードメラトニンをＤＭＳＯ中に５０×３ｎＭの濃度で希釈した（前記２−ヨードメラトニンのＥＣ１００濃度＝３ｎＭ）。次に、１５０ｎＭの２−ヨードメラトニン２μＬをＯｐｔｉアッセイプレートに移した。
【０５０３】
細胞系及び微生物
ヒトメラトニン受容体１（ＭＴ１）を一過性に発現したＨＥＫ２９３Ｆ（ヒト胚性腎臓２９３浮遊細胞系）細胞を、形質移入４８時間後に回収した。ポリトロンを使用して細胞ペレットをホモジナイズし；細胞膜をＧＴＰγSアッセイ用に製造した。
【０５０４】
標的を含有するタンパク質／膜の製造
細胞ペレットを氷冷緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  Ｅ
ＧＴＡ，ｐＨ７．４）中でポリトロンでホモジナイズした。（Ｒｏｃｈｅ製プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤を新たに添加した）試料をＳｏｒｖａｌｌ  ＳＳ−３４ローター中で４℃、１８,５００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。膜ペレットを回収し、氷冷緩衝液で
洗浄した。試料を４℃、１８,５００ｒｐｍで３０分間再度遠心分離した。プロテアーゼ
阻害剤を有する氷冷緩衝液中で膜を再懸濁した。膜のタンパク質濃度を測定した。膜を分注し、−８０℃で保存した。
【０５０５】
検査方法
プレートフォーマット（以下の表に示されるようにプレートが使用される場合）
*番号は、「化合物番号、希釈数、再現数」を示した。
*プレート方向は、最高濃度から最低濃度へと移動した。
【０５０６】
プレートあたりの化合物数：８
化合物あたりの再現数：１
化合物あたりの希釈数：１１
検査プレート：ＤＲ９６＿０２＿Ｃ１２［ＬＲ．１］
【０５０７】
【表６６】
0005474153.tif 000083
【０５０８】
最大反応（１００％効果）を、２−ヨードメラトニン３ｎＭの効果として決定した。
最小反応（０％効果）を媒体コントロールの効果として決定した。
【０５０９】
実験手法に関する記述
ヒトＭＴ１／ＨＥＫ２９３Ｆ膜（１０μｇ／ウェル）をＬａｚａｒｅｎｏアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．４
）の特定の容積中で、ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（３００μｇ／ウェル）及びＧＤＰ（１０μＭ）と混合した。膜の組み合わせたものを氷上で３０〜６０分間維持した。検査化合物を１０ｍＭストックからＤＭＳＯ中に１：３に希釈し、希釈した化合物２μＬを、Ｏｐｔｉアッセイプレート９６を使用するＰｌａｔｅＭａｔｅに移した。ＧＴＰγ35Ｓを膜混合物に添加した後、１００μＬの膜の組み合わせたものをアッセイプレート９６に分注した。ＧＴＰγ35Ｓの終濃度は２００ｐＭであった。アッセイプレートをプレート振盪器上で室温で１．５時間振盪した。アッセイプレートを卓上遠心器において２０００ｒｐｍで５分間遠心した。アッセイプレートをＴｏｐＣｏｕｎｔ中で測定し、４時間以内にデータを獲得した。
【０５１０】
異なる実験条件の要約（多様な種類の結果の役割）
成分の終濃度
１０μｇ／ウェル  ｈＭＴ１／ＨＥＫ２９３Ｆ膜
３００μｇ／ウェル  ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ
１０μＭ  ＧＤＰ
２００ｐＭ  ＧＴＰγ35Ｓ
１０μＭ  検査化合物の出発濃度
２％  ＤＭＳＯ
２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ
１００ｍＭ  ＮａＣｌ
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2
ｐＨ７．４
【０５１１】
異なる実験条件において使用される処理
検査化合物は、ＤＭＳＯ中で１０ｍＭで可溶性でない場合、６５℃に加熱された。一般的に出発濃度は、１０μＭであったが、その作用強度に基づいて調整することが可能であった。膜の各単一バッチは、最適なＧＤＰ濃度、ＳＰＡビーズ量及び標準化化合物のＥＣ１００濃度を定義するなど、各バッチの最適なアッセイ条件を検証されなければならなかった。
【０５１２】
結果の算出
化合物を前記化合物のアゴニストの作用強度（ＥＣ５０）及び有効性（Ｅｍａｘ）に関して評価した。等式モデル２０５番を使用するＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅによって濃度−反応曲線を分析して、ＥＣ５０を決定した。試料データと同一のプレート上で定義される１００％及び０％の活性に従って、化合物の％活性を算出した。ウェルＡ１２〜Ｃ１２を使用して、１００％活性を定義し、０％活性に関してはＤ１２〜Ｇ１２を使用した。より詳細なことは、上述のＰｌａｔｅ  Ｆｏｒｍａｔから見出され得た。
【０５１３】
結果（依存性変数、依存性測定結果）及び結果の算出方法
Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｃｏｎｔｒｏｌ実験条件における複製に関する生の値を平均した。Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｃｏｎｔｒｏｌ実験条件における複製に関する生の値を平均した。Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｃｏｎｔｒｏｌ平均値を、Ｄａｔａ  Ｗｉｎｄｏｗを結果として生じるＭａｘｉｍｕｍ  Ｃｏｎｔｒｏｌ平均値から減じた。化合物データ条件における各データ値に特異的な反応を結果として生じる化合物データ実験条件において、各々の生の値から最小調節に関する平均値を減じた。化合物データ条件における各特異的反応を、データウィンドウによって除した後、１００を乗じて％反応を結果的に生じた。％阻害及び検査化合物の濃度をＸＬｆｉｔ中のモデル２０５、すなわちｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾）Ｄ））へ適合させることによって、ＥＣ５０及び勾配因子を決定し、式中パラメータＡは０に制約し、パラメータＢは１００に制約した。
【０５１４】
上述に同定されるアッセイ（方法ＩＩ）を使用して、本発明の特定の化合物を検査した。結果を次の表に示した。
【表６７】
0005474153.tif 000084
【０５１５】
【表６８】
0005474153.tif 000085
【０５１６】
本明細書に記載されるものに加え、本発明の多様な改変は、前述の記述から当業者に明白であろう。このような改変も、付記される特許請求の範囲の範囲内に収まるよう企図される。本願で引用される（雑誌文献、米国及び米国以外の特許、特許出願公報、国際特許出願公報、及びそれらに類似物を含むが、それらに限定されるわけではない）各参考文献は、その全ての内容が全体として参照により本明細書に組み入れられる。
【産業上の利用可能性】
【０５１７】
本発明の化合物は、特に不安障害、認知障害および気分障害等の障害の治療に効果がある。