(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３０】
0005474047.tif 000033
［式中、
Ａ１は、ＮＨ又は結合であり、
Ａ２は、結合、Ｏ、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＦ２及びＮＲ２（ここで、Ｒ２は、水素又は低級アルキルである）からなる群より選択され、
ｍは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０及び１１から選択され、
ｎは、０、１、２、３、４及び５から選択され、
Ｒ１は、
フェニル及びナフチルから選択されるアリール（該アリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ及びフェニルからなる群より選択される、１、２、３、４もしくは５個の基により置換されている）であるか、又は
ピリジル、チエニル及びチアゾリルからなる群より選択されるヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ及びフェニルから選択される、１、２もしくは３個の基により置換されている）である］
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ａ１が、結合である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ａ２が、結合、Ｏ、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ、Ｓ、ＳＯ２及びＮＲ２（ここで、Ｒ２は、水素又は低級アルキルである）からなる群より選択される、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ａ２が、結合、Ｏ及びＯ（ＣＨ２）２Ｏからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ａ２が、Ｏ又はＯ（ＣＨ２）２Ｏである、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ａ２が、結合である、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
ｍが、６、７、８、９、１０及び１１から選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
ｎが、０、１、２及び３から選択される、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
ｎが、０又は１から選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、フェニル及びナフチルから選択されるアリール（該アリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ及びフェニルからなる群より選択される、１、２、３、４もしくは５個の基により置換されている）である、請求項１〜９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ及びフェニルからなる群より選択される、１、２、３、４又は５個の基により置換されているフェニル（但し、置換基の少なくとも１個は、ハロゲン又は低級ハロゲンアルキルである）である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、ピリジル、チエニル及びチアゾリルからなる群より選択されるヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ及びフェニルから選択される、１、２もしくは３個の基により置換されている）である、請求項１〜９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、ピリジル、チエニル及びチアゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールである、請求項１〜９及び１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉ−Ａ）：
【化３１】
0005474047.tif 000034
を有する、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
下記：
（Ｒ）−３−［８−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−３−［８−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−３−［８−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（２，３，４−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（８−ペンタフルオロフェニルメトキシ−オクタノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−３−［８−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−３−［８−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−３−（８−ベンジルオキシ−オクタノイルアミノ）−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（２−フルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（３−フルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（４−フルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−３−［９−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−３−［９−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−３−［９−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−３−［９−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ノナノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−３−［９−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（４−メトキシ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１１−フェノキシ−ウンデカノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（９−フェノキシ−ノナノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１０−フェニル−デカノイルアミノ）−酪酸、
（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−３−（１０−フェニル−デカノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（４−フルオロ−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（２−フルオロ−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（２，５−ジメチル−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（２，６−ジメチル−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（４−メトキシ−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１０−ナフタレン−１−イル−デカノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（３−フルオロ−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−３−［１０−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−デカノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１０−チオフェン−３−イル−デカノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１０−チアゾール−５−イル−デカノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（６−フェニル−ヘキサノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（８−フェニル−オクタノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（９−フェニル−ノナノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（９−ピリジン−３−イル−ノナノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１１−フェニル−ウンデカノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１２−フェニル−ドデカノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［４−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−ブチリルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［６−（３−フェニル−プロポキシ）−ヘキサノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（９−フェネチルオキシ−ノナノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（３−フェニル−プロポキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（２−フェノキシ−エトキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−３−（１０−ベンジルオキシ−デカノイルアミノ）−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［７−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ヘプタノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（８−（フェニルメタンスルホニル）−オクタノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−３−（９−ベンゼンスルホニル−ノナノイルアミノ）−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−３−｛７−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ヘプタノイルアミノ｝−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−３−｛３−［６−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ヘキシル］−ウレイド｝−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［３−（９−フェニル−ノニル）−ウレイド］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（メチル−フェネチル−アミノ）−ノナノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（９−フェネチルアミノ−ノナノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（メチル−フェニル−アミノ）−ノナノイルアミノ］−酪酸
からなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
下記：
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−３−［８−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（３−フルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（４−フルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−３−［９−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１０−フェニル−デカノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（２−フルオロ−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１０−ナフタレン−１−イル−デカノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−３−［１０−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−デカノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１０−チオフェン−３−イル−デカノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（９−フェネチルオキシ−ノナノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（２−フェノキシ−エトキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸
からなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１７】
化合物が、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１０−フェニル−デカノイルアミノ）−酪酸である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）  式（II）：
【化３２】
0005474047.tif 000035
［式中、Ｒｐは、メチル、エチル又はベンジルである］で示されるアミンを、式（III）：
【化３３】
0005474047.tif 000036
［式中、Ａ１は、結合であり、そしてＡ２、ｍ、ｎ及びＲ１は、請求項１と同義である］で示されるカルボン酸と、塩基及び縮合剤の存在下で縮合させて、式（IV）：
【化３４】
0005474047.tif 000037
で示される化合物を得て、そして式（IV）の化合物をエステル加水分解又は水素化により、式（Ｉ）［式中、Ａ１は、結合である］の化合物に変換することを含む、方法。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ｂ）  式（II）：
【化３５】
0005474047.tif 000038
［式中、Ｒｐは、メチル、エチル又はベンジルである］で示されるアミンを、式（Ｖ）：
【化３６】
0005474047.tif 000039
［式中、Ａ２、ｍ、ｎ及びＲ１は、請求項１と同義である］で示されるイソシアナートと、塩基の存在下で縮合して、式（VI）：
【化３７】
0005474047.tif 000040
で示される化合物を得て、そして、式（VI）の化合物をエステル加水分解又は水素化により、式（Ｉ）［式中、Ａ１は、ＮＨである］の化合物に変換することを含む、方法。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ｃ）  式（II）：
【化３８】
0005474047.tif 000041
［式中、Ｒｐは、ベンジルである］で示されるアミンを、式（VII）：
【化３９】
0005474047.tif 000042
［式中、ｍ及びＲ１は、請求項１と同義である］で示されるカルボン酸と、塩基及び縮合剤の存在下で縮合して、式（VIII）：
【化４０】
0005474047.tif 000043
で示される化合物を得て、そして式（VIII）の化合物を水素化により、式（Ｉ）［式中、Ａ２は、結合であり、そしてｎは、２である］の化合物に変換することを含む、方法。
【請求項２１】
請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の方法により製造される場合の、請求項１〜１７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜１７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２４】
ＣＰＴ２阻害剤により調節される疾患の治療又は予防のための治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２５】
ＣＰＴ２阻害剤により調節される疾患、高血糖症、糖耐性障害、糖尿病及び関連病態、インスリン非依存性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、メタボリック症候群、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全及び腎不全の治療的又は予防的処置のための請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２６】
ＣＰＴ２阻害剤により調節される疾患の治療的又は予防的処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２７】
高血糖症、糖耐性障害、糖尿病及び関連病態、インスリン非依存性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、メタボリック症候群、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全及び腎不全の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２８】
高血糖症及びインスリン非依存性糖尿病の予防及び／又は治療用の医薬の製造のための、請求項２７記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な４−ジメチルアミノ酪酸誘導体、これらの化合物の製造方法、かかる化合物を含有する医薬製剤、ならびに医薬の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００２】
より詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
0005474047.tif 000002
［式中、
Ａ１は、ＮＨ又は結合であり、
Ａ２は、結合、Ｏ、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＦ２及びＮＲ２（ここで、Ｒ２は、水素又は低級アルキルである）からなる群より選択され、
ｍは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０及び１１から選択され、
ｎは、０、１、２、３、４及び５から選択され、
Ｒ１は、
フェニル及びナフチルから選択されるアリール（該アリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ及びフェニルからなる群より選択される、１、２、３、４もしくは５個の基により置換されている）であるか、又は
ピリジル、チエニル及びチアゾリルからなる群より選択されるヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ及びフェニルから選択される、１、２もしくは３個の基により置換されている）である］
で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００４】
血漿中の遊離脂肪酸（ＦＦＡ）濃度の上昇は、急性で長期にわたる周辺及び肝臓のインスリン抵抗性を引き起こす。血漿中ＦＦＡ濃度の増加及びＦＦＡ酸化の増加は、II型糖尿病に関連している。一晩の絶食後の高血糖は、糖尿病の主要な特徴及び重要な診断基準であり、そして過剰な糖新生が糖尿病の患者における食後高血糖の主な原因である。遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の高濃度は、肝臓ミトコンドリアβ−酸化の増加を引き起こし、これが結果としてアセチルＣｏＡの濃度の増加を招く。これが、糖新生のためのエネルギー増加（ＡＴＰ）及び還元型（ＮＡＤＨ）を提供する。アセチルＣｏＡ濃度の増加はまた、ピルビン酸カルボキシラーゼのアロステリック活性化により糖新生を刺激する。このことにより、過剰な肝臓のβ−酸化（これは、効率的な糖新生を行うために重要である）の低減は、糖尿病の患者における空腹時高血糖の低減をもたらすはずである。長鎖ＦＦＡのミトコンドリア酸化は、２種類の膜結合型カルニチン依存性パルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）の介入を必要とする。ＣＰＴ１（外側のミトコンドリア膜酵素）は、長鎖アシルカルニチンの形成を触媒作用する。肝臓（Ｌ−ＣＰＴ１）及び筋肉（Ｍ−ＣＰＴ１）ＣＰＴ１アイソフォームは、２個の異なる遺伝子によりコードされ、マロニル−ＣｏＡにより阻害される。Ｌ−ＣＰＴ１のＮ末端ドメインは、マロニルＣｏＡに対するそのより低い感受性を付与する。ＣＰＴ２（ミトコンドリア内膜酵素）は、長鎖アシルカルニチンを長鎖アシルＣｏＡエステルに再変換する。次に長鎖アシル−ＣｏＡは、アセチル−ＣｏＡにβ−酸化され、これはピルビン酸カルボキシラーゼ及び糖新生を活性化させる。上記の作用機序に従って、ＣＰＴの阻害により長鎖ＦＦＡの輸送を阻害する薬学的に活性な物質は、肝臓のβ−酸化を低減させ、結果として糖新生を阻害し、そしてこれにより高血糖を抑制する。
【０００５】
本発明は、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）活性、特に／好ましくはＣＰＴ２活性を阻害する、新規化合物に関する。本発明の化合物は、ＣＰＴ阻害剤、特に／好ましくはＣＰＴ２阻害剤により調節される疾患、特に、高血糖症及び／又は耐糖能障害に関連する疾患の予防及び／又は治療において有用な、薬学的に活性な薬剤として使用することができる。かかる疾患には、例えば、糖尿病及び関連病態、インスリン非依存性糖尿病 (又はII型糖尿病とも称される）、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、メタボリック症候群、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全及び腎不全が挙げられる。
【０００６】
本発明の新規な化合物は、それらが特に又は好ましくは、ＣＰＴ２活性を阻害するので、当該技術において公知の化合物より優れている。したがってそれらは、当該技術で既知化合物と比べて向上した治療上の可能性を有することが期待される。
【０００７】
特記のない限り、下記の定義は、本明細書の発明を記載するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明し、明確にするために記載される。
【０００８】
本明細書において、用語「低級」は１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味するために使用される。
【０００９】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１０】
用語「アルキル」は、単独で又は他の基との組み合せで、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の分岐鎖状又は直鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。用語「Ｃ１−１０−アルキル」は、炭素原子１〜１０個の分岐鎖状又は直鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、１，１，３，３−テトラメチル−ブチル等を指す。下記の低級アルキル基もまた、好ましいアルキル基である。
【００１１】
用語「低級アルキル」又は「Ｃ１−Ｃ７−アルキル」は、単独で又は他の基との組み合せで、炭素原子１〜７個、好ましくは炭素原子１〜４個の分岐鎖状又は直鎖状の一価アルキル基を指す。この用語は更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等などの基により例示される。
【００１２】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−Ｃ７−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置換されている、上記と同義の低級アルキル基を指す。好ましい低級ハロゲンアルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル及びクロロメチルがあり、トリフルオロメチルが特に好ましい。
【００１３】
用語「アルコキシ」又は「低級アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、そして用語「低級アルキル」は、前述の意味を有する）を指す。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシ、好ましいのはメトキシ及びエトキシであり、そして最もこのましいのはメトキシである。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容しうる塩を形成することができる。式（Ｉ）の化合物は、塩基と塩を形成することができる。かかる塩の例は、例えば、Ｎａ−、Ｋ−、Ｃａ−及びトリメチルアンモニウム塩などのアルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩である。式（Ｉ）の化合物はまた、薬学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。かかる薬学的に許容しうる塩の例は、式（Ｉ）の化合物と、塩酸、硫酸、又はリン酸などの生理学的に適合する鉱酸との塩；あるいは、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸などの有機酸との塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、これらすべての塩を指す。
【００１５】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００１６】
【化２】
0005474047.tif 000003
［式中、
Ａ１は、ＮＨ又は結合であり、
Ａ２は、結合、Ｏ、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＦ２及びＮＲ２（ここで、Ｒ２は、水素又は低級アルキルである）からなる群より選択され、
ｍは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０及び１１から選択され、
ｎは、０、１、２、３、４及び５から選択され、
Ｒ１は、
フェニル及びナフチルから選択されるアリール（該アリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ及びフェニルからなる群より選択される、１、２、３、４もしくは５個の基により置換されている）であるか、又は
ピリジル、チエニル及びチアゾリルからなる群より選択されるヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ及びフェニルから選択される、１、２もしくは３個の基により置換されている）である］
で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物は、個々に好ましく、そしてその薬学的に許容しうる塩は、個々に好ましく、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００１８】
好ましいのは、Ａ１が、結合である、本発明による更なる式（Ｉ）の化合物である。
【００１９】
より更に、Ａ２が、結合、Ｏ、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ、Ｓ、ＳＯ２及びＮＲ２（ここで、Ｒ２は、水素又は低級アルキルである）からなる群より選択される、本発明による式（Ｉ）の化合物は、好ましい。
【００２０】
より好ましくは、Ａ２は、結合、Ｏ及びＯ（ＣＨ２）２Ｏからなる群より選択される。
【００２１】
式（Ｉ）のより好ましい化合物の一群は、Ａ２が、Ｏ又はＯ（ＣＨ２）２Ｏである化合物であり、Ａ２が、Ｏ（酸素）である、式（Ｉ）のそれらの化合物が特に好ましい。
【００２２】
式（Ｉ）の好ましい化合物の別の群は、Ａ２が、結合である、化合物である。
【００２３】
好ましいのは、ｍが、６、７、８、９、１０及び１１から選択される、本発明による式（Ｉ）の更なる化合物である。
【００２４】
更に好ましいのは、ｎが、０、１、２及び３から選択される、本発明による式（Ｉ）の化合物であり、ｎが、０又は１から選択される、それらの化合物がより好ましく、そして、ｎが１である、それらの化合物が最も好ましい。
【００２５】
特に好ましいのは、ｍとｎとの合計が、８、９及び１０から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】
本発明による式（Ｉ）の好ましい化合物の一群は、Ｒ１が、フェニル及びナフチルから選択されるアリール（該アリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ及びフェニルからなる群より選択される、１、２、３、４もしくは５個の基により置換されている）である、更なる化合物である。
【００２７】
特に好ましいのは、Ｒ１が、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ及びフェニルからなる群より選択される、１、２、３、４又は５個の基により置換されているフェニルである、本発明による式（Ｉ）の化合物である。より好ましいのは、Ｒ１が、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ及びフェニルからなる群より選択される、１、２、３、４又は５個の基により置換されているフェニル（但し、置換基の少なくとも１個は、ハロゲン又は低級ハロゲンアルキルである）である、式（Ｉ）のそれらの化合物である。特に好ましいＲ１は、ハロゲン及び低級ハロゲンアルキルから選択される、１、２、３、４又は５個の基により置換されているフェニルである。
【００２８】
本発明による式（Ｉ）の好ましい化合物の別の群は、Ｒ１が、ピリジル、チエニル及びチアゾリルからなる群より選択されるヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ及びフェニルから選択される、１、２もしくは３個の基により置換されている）である、化合物である。
【００２９】
特に好ましいのは、Ｒ１が、ピリジル、チエニル及びチアゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールである、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【００３０】
より更に、（Ｒ）−配置を有する式（Ｉ）の化合物は、特に好ましく、即ち、これらは、式（Ｉ−Ａ）：
【００３１】
【化３】
0005474047.tif 000004
を有する化合物である。
【００３２】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記：
（Ｒ）−３−［８−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−３−［８−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−３−［８−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（２，３，４−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（８−ペンタフルオロフェニルメトキシ−オクタノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−３−［８−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−３−［８−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−３−（８−ベンジルオキシ−オクタノイルアミノ）−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（２−フルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（３−フルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（４−フルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−３−［９−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−３−［９−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−３−［９−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−３−［９−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ノナノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−３−［９−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（４−メトキシ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１１−フェノキシ−ウンデカノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（９−フェノキシ−ノナノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１０−フェニル−デカノイルアミノ）−酪酸、
（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−３−（１０−フェニル−デカノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（４−フルオロ−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（２−フルオロ−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（２，５−ジメチル−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（２，６−ジメチル−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（４−メトキシ−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１０−ナフタレン−１−イル−デカノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（３−フルオロ−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−３−［１０−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−デカノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１０−チオフェン−３−イル−デカノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１０−チアゾール−５−イル−デカノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（６−フェニル−ヘキサノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（８−フェニル−オクタノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（９−フェニル−ノナノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（９−ピリジン−３−イル−ノナノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１１−フェニル−ウンデカノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１２−フェニル−ドデカノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［４−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−ブチリルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［６−（３−フェニル−プロポキシ）−ヘキサノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（９−フェネチルオキシ−ノナノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（３−フェニル−プロポキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（２−フェノキシ−エトキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−３−（１０−ベンジルオキシ−デカノイルアミノ）−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［７−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ヘプタノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（８−（フェニルメタンスルホニル）−オクタノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−３−（９−ベンゼンスルホニル−ノナノイルアミノ）−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−３−｛７−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ヘプタノイルアミノ｝−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−３−｛３−［６−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ヘキシル］−ウレイド｝−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［３−（９−フェニル−ノニル）−ウレイド］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（メチル−フェネチル−アミノ）−ノナノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（９−フェネチルアミノ−ノナノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（メチル−フェニル−アミノ）−ノナノイルアミノ］−酪酸
からなる群より選択される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００３３】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、下記：
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−３−［８−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（３−フルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（４−フルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−３−［９−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１０−フェニル−デカノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（２−フルオロ−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１０−ナフタレン−１−イル−デカノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸、
（Ｒ）−３−［１０−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−デカノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１０−チオフェン−３−イル−デカノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（９−フェネチルオキシ−ノナノイルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（２−フェノキシ−エトキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸
からなる群より選択される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００３４】
特に好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であり、それは、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１０−フェニル−デカノイルアミノ）−酪酸である。
【００３５】
本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基において誘導体化されて、インビボで再び親化合物に変換することができる誘導体を提供しうることが理解される。
【００３６】
本発明はまた、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）  式（II）：
【００３７】
【化４】
0005474047.tif 000005
［式中、Ｒｐは、メチル、エチル又はベンジルである］で示されるアミンを、式（III）：
【００３８】
【化５】
0005474047.tif 000006
［式中、Ａ１は、結合であり、そしてＡ２、ｍ、ｎ及びＲ１は、本明細書に前記と同義である］で示されるカルボン酸と、塩基及び縮合剤の存在下で縮合させて、式（IV）：
【００３９】
【化６】
0005474047.tif 000007
で示される化合物を得て、そして式（IV）の化合物をエステル加水分解又は水素化により、式（Ｉ）［式中、Ａ１は、結合である］の化合物に変換すること、あるいは、
ｂ）  式（II）：
【００４０】
【化７】
0005474047.tif 000008
［式中、Ｒｐは、メチル、エチル又はベンジルである］で示されるアミンを、式（Ｖ）：
【００４１】
【化８】
0005474047.tif 000009
［式中、Ａ２、ｍ、ｎ及びＲ１は、本明細書に前記と同義である］で示されるイソシアナートと、塩基の存在下で縮合して、式（VI）：
【００４２】
【化９】
0005474047.tif 000010
で示される化合物を得て、そして、式（VI）の化合物をエステル加水分解又は水素化により、式（Ｉ）［式中、Ａ１は、ＮＨである］の化合物に変換すること、あるいは、
ｃ）  式（II）：
【００４３】
【化１０】
0005474047.tif 000011
［式中、Ｒｐは、ベンジルである］で示されるアミンを、式（VII）：
【００４４】
【化１１】
0005474047.tif 000012
［式中、ｍ及びＲ１は、本明細書に前記と同義である］で示されるカルボン酸と、塩基及び縮合剤の存在下で縮合して、式（VIII）：
【００４５】
【化１２】
0005474047.tif 000013
で示される化合物を得て、そして式（VIII）の化合物を水素化により、式（Ｉ）［式中、Ａ２は、結合であり、そしてｎは、２である］の化合物に変換することを含む、方法に関する。
【００４６】
エステル加水分解とは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの試薬を使用し、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合物などの溶媒中、０℃〜１００℃の温度で、塩基−触媒作用による加水分解を意味する。水素化は通常、水素圧１〜１０barで、パラジウム担持活性炭などの適切な触媒を使用し、メタノール又はエタノールなどの溶媒中、０℃〜５０℃の温度で実施されるが、しかし水素化はまた、本明細書に前記のように、トルエン又はジクロロメタンなどの不活性溶媒中でトリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸を使用する二重結合の還元（エステル加水分解が後続する）も意味することができる。
【００４７】
（Ｒ）−配置を有する式（Ｉ）の化合物が好ましいので、式（II−Ａ）：
【００４８】
【化１３】
0005474047.tif 000014
で示される３−アミノ−４−ジメチルアミノブチラートは、本発明の方法において好ましく使用される。
【００４９】
本発明はまた、上記の方法により製造される場合、上記と同義の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５０】
より詳細には、式（Ｉ）の化合物を、当該技術に公知の方法を使用して、対応するエステル（１）：
【００５１】
【化１４】
0005474047.tif 000015
［式中、Ｒｐ＝メチル、エチル、ベンジル］から合成する。特に好ましいのは、化合物（１）［式中、Ｒｐ＝ベンジル］であり、これは、１〜１０barの水素圧での水素化により、適切な触媒、例えばパラジウム担持活性炭を使用し、メタノール又はエタノールなどの溶媒中、０〜５０℃で、（１）に変換することができる。代替的には、エステル（１）は、塩基−触媒作用による加水分解により、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの試薬を使用し、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物などの溶媒中、０℃〜１００℃の温度で、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【００５２】
代替的には、式（Ｉ）［式中、Ａ２は、結合であり、そしてｎは、２である］の化合物はまた、エステル（２）：
【００５３】
【化１５】
0005474047.tif 000016
［式中、Ｒｐが、ベンジルである場合］から、上記のように水素化により合成することができ、それにより、使用した合成プロトコルの結果として、最終的にＲ１に隣接する二重結合（上記参照）も還元する。Ｒｐが、メチル、エチル、又はベンジルである場合、（２）の式（Ｉ）の化合物への変換もまた、下記のように２工程で達成することができる：第１工程で、前述の二重結合を、トルエン又はジクロロメタンなどの不活性溶媒中のトリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸を使用して還元する。第２工程で、エステル基を、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの試薬を使用し、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物などの溶媒中、０℃〜１００℃の温度で加水分解する。 
【００５４】
式（１）［式中、Ａ１は、ＮＨである］の化合物は、（３）：
【００５５】
【化１６】
0005474047.tif 000017
で示される３−アミノ−４−ジメチルアミノブチラート及び、（４）：
【００５６】
【化１７】
0005474047.tif 000018
で示されるイソシアナートから合成することができる。
【００５７】
反応は、好ましくは、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、場合により、例えばトリエチルアミン又は４−メチルモルホリンなどの塩基の存在下で実施する。
【００５８】
式（１）［式中、Ａ１は、結合である］の化合物は、３−アミノ−４−ジメチルアミノブチラート（３）及び、（５）：
【００５９】
【化１８】
0005474047.tif 000019
で示されるカルボン酸から合成する。
【００６０】
これは、当業者に周知である条件下で実施することができる。かかる反応は、例えば、カルボン酸（５）をアミン（３）と、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びそれらの混合物などの非プロトン性溶媒中、０℃〜６０℃の温度で、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下又は非存在下、及び縮合剤の存在下で混合させることにより都合よく実施することができる。適切な縮合剤は、例えば、Ｏ−（７−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファート、又は当業者に周知である他の縮合剤であり得る。
【００６１】
代替的には、かかる反応は、最初に（５）のハロゲン化アシル誘導体の形成、そして続くアミン（３）との塩基の存在下でのカップリング反応を含む、２工程で実施することができる。塩化アシルの形成のために典型的に用いられる試薬は、塩化チオニル、五塩化リン、塩化オキサリル又は塩化シアヌルであり、そして反応は、一般的に、溶媒の非存在下、又はジクロロメタン、トルエンもしくはアセトンのような非プロトン性溶媒の存在下で行われる。塩基は、場合により、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又は４−メチルモルホリンのようなものを加えることができる。得られた塩化アシルは、単離することができるし、あるいは、アミン（３）と、塩基の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はアセトンのような非プロトン性溶媒中で反応させるなどができる。典型的な塩基は、トリエチルアミン、４−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル−アミンもしくはジメチルアミノピリジン又はそれらの混合物である。
【００６２】
代替的には、かかる反応は、最初に、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル、又は無水酢酸などの試薬との反応で得られた（５）の混合無水物誘導体の形成、そして上記のように、続くアミン（３）との反応を含む、２工程で実施することができる。
【００６３】
式（２）の化合物は、（１）と同様にして、３−アミノ−４−ジメチルアミノブチラート（３）及び、（６）：
【００６４】
【化１９】
0005474047.tif 000020
で示されるカルボン酸から合成する。
【００６５】
３−アミノ−４−ジメチルアミノブチラート（３）の合成は、スキーム１で強調されており、市販のＮ−保護アスパラギン酸モノエステル（７）から出発する。Ｒｐは、メチル、エチル、又はベンジルであり、ベンジルが特に好ましい。
【００６６】
【化２０】
0005474047.tif 000021
【００６７】
スキーム１、工程ａにおいて、カルボン酸（５）とアミン（３）との反応に関して記載された試薬及び方法を使用して、カルボン酸（７）をジメチルアミンと反応させて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド誘導体（８）とする。スキーム１、工程ｂにおいて、還元そして続くtert−ブトキシカルボニル保護基の脱離により、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド（８）をジメチルアミン誘導体（３）に変換する。還元のための好ましい試薬は、ボラン−テトラヒドロフラン錯体又はボラン−ジメチルスルフィド錯体であり、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、−２０℃〜８０℃の温度である。tert−ブトキシカルボニル基の脱離は、塩酸又は硫酸を使用し、エタノール、メタノール、水又はそれらの混合物などの溶媒中、０℃〜２０℃の温度で、酸性条件下で実施する。
【００６８】
スキーム２で強調されているように、イソシアナート（４）をカルボン酸（５）から合成する。この変換は、当該技術で周知の方法、例えばクルチウス転位（Curtius rearrangement）により実施する。典型的手順は、（５）のそのハロゲン化アシル誘導体への変換で始める。塩化アシルの形成のために典型的に用いられる試薬は、塩化チオニル、五塩化リン、塩化オキサリル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル、又は塩化シアヌルであり、そして反応は一般的に、溶媒の非存在下、あるいはジクロロメタン又はトルエンのような非プロトン性溶媒の存在下で行われる。塩基は、場合により加えられることができ、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は４−メチルモルホリン等である。得られた塩化アシルを、単離することができるし、あるいは、アジ化ナトリウムなどと反応させて、（５）のアシルアジド誘導体を得て、それを単離せずに、＞６０℃に加熱し、すぐにそれを窒素ガスの除去下、イソシアナート（４）へ転位する。
【００６９】
【化２１】
0005474047.tif 000022
【００７０】
代替的には、（５）の（４）への変換は、アジド源としてジフェニルホスホリルアジドを使用し、場合により、例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下、０℃〜１１０℃の温度で、好ましくはトルエン中で、単一工程で実施することができる。
【００７１】
カルボン酸（５）は、市販されているか又はスキーム３〜１０に概説されているように製造することができる。
【００７２】
Ｒ１が、上記と同義であり、Ａ２が、Ｏ、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ、Ｓ又はＳＯ２である場合、カルボン酸（５）は、スキーム３（ここで、Ｘは、臭素、ヨウ素、またはメタンスルホニルオキシなどの脱離基であり、そしてＰＧは、任意の保護基、例えばテトラヒドロピラン−２−イルである）に記載のように製造することができる。
【００７３】
【化２２】
0005474047.tif 000023
【００７４】
スキーム３、工程ａにおいて、化合物（１０）を、場合により保護されているω−ハロ又はω−スルホニルオキシアルコール（９）でアルキル化し、（１１）を得る。反応は、エタノール、アセトニトリル、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、例えば炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムtert−ブチレート、又は水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、０℃〜１００℃の温度で実施する。
【００７５】
任意の工程ｂ（即ち、ＰＧ≠Ｈの場合）において、（１１）の保護基を脱離し、アルコール（１２）を得る。ＰＧ＝テトラヒドロピラン−２−イルの場合、この反応は、塩酸、トルエン−４−スルホン酸、又はトルエン−４−スルホン酸ピリジニウムなどの酸触媒を使用し、水、メタノール、又はエタノールなどの溶媒中、温度０℃〜１００℃で実施する。
【００７６】
スキーム３、工程ｃにおいて、アルコール（１２）を酸化させて、カルボン酸（５）とする。アルコール（１２）の酸化のために典型的に用いられる試薬及び条件には、二クロム酸ピリジニウム、酸化クロム（VI）、又は過マンガン酸カリウムが挙げられる。（１２）の（５）へのこの酸化もまた、アルコール（１２）（ここで、Ａ２は、結合である）に関しても可能である。
【００７７】
代替的には、アルコール（１２）は、スキーム４に概説されているように合成することができる。Ａ２は、酸素、硫黄、又はＳＯ２であり、Ｒ１、ｍ及びｎは、上記と同義である。この経路において、ジオール（１３）と化合物（１４）を、光延条件下、ホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン）及びアゾジカルボン酸ジエステル（例えばジエチルアゾジカルボキシレート又はジイソプロピルアゾジカルボキシレート）を使用し、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、又はトルエンなどの溶媒中、０℃〜５０℃の温度で反応させて、（１２）を得る。
【００７８】
【化２３】
0005474047.tif 000024
【００７９】
代替的には、アルコール（１２）は、スキーム５に概説されているように合成することができる。この場合、Ａ２は、Ｏ、Ｓ又はＳＯ２であり、Ｒ１、ｍ及びｎは、上記と同義であり、そしてＸは、臭素、ヨウ素、又はメタンスルホニルオキシなどの脱離基である。したがって、化合物（１５）を、ハロゲン化物又はスルホナート（１６）でアルキル化する。反応は、エタノール、アセトニトリル、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、例えば炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムtert−ブチレート、又は水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、０℃〜１００℃の温度で実施する。
【００８０】
【化２４】
0005474047.tif 000025
【００８１】
酸（５）もまた、スキーム６に概説されているように合成することができる。この場合、Ａ２は、Ｏ、Ｓ又はＳＯ２であり、Ｒ１、ｍ及びｎは、上記と同義であり、Ｘは、臭素、ヨウ素、又はメタンスルホニルオキシなどの脱離基である。カルボン酸（１７）のハロゲン化物又はスルホナート（１６）でのアルキル化は、（１６）の（１７）でのアルキル化（スキーム５）と同様に実施する。
【００８２】
【化２５】
0005474047.tif 000026
【００８３】
酸（５）（ここで、Ａ２は、Ｎ（Ｒ２）である）は、式（１８）の化合物として表されている。式（１８）の化合物は、スキーム７に概説されているように合成することができる。Ｒ１、Ｒ２、ｍ及びｎは、上記と同義である。
【００８４】
【化２６】
0005474047.tif 000027
【００８５】
スキーム７、工程ａにおいて、ジカルボン酸モノエステル（１９）を、当該技術において公知の試薬、例えばボラン−テトラヒドロフラン錯体を使用し、テトラヒドロフランなどの溶媒中、温度０℃〜５０℃で、還元して、ω−ヒドロキシエステル（２０）とする。
【００８６】
スキーム７、工程ｂにおいて、（２０）のヒドロキシ基を酸化させて、ホルミル基とし、（２１）を得る。適切な試薬は、例えば次亜塩素酸ナトリウムであり、臭化カリウム、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、及び炭酸水素ナトリウムの存在下、水とジクロロメタンの二相性混合物中、約０℃である。代替的には、ジメチルスルホキシド−ベースの試薬、例えば、ジメチルスルホキシド−塩化オキサリル、又はジメチルスルホキシド−トリフルオロ酢酸無水物などを、ジクロロメタンなどの溶媒中、０℃未満、典型的には−７８℃の温度で用いることができる。
【００８７】
スキーム７、工程ｃにおいて、アルデヒド（２１）をアミン（２２）と、還元剤の存在下で反応させて、アミノエステル（２３）を得る。典型的に使用される試薬は、水素化ホウ素ナトリウム（場合によりチタン（IV）イソプロポキシドの存在下）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであり、メタノール、酢酸、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、又はそれらの混合物などの溶媒中、０℃〜１００℃の温度である。
【００８８】
スキーム７、工程ｄにおいて、アミノエステル（２３）を、塩基−触媒による加水分解により、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの試薬を使用し、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物などの溶媒中、０℃〜１００℃の温度で、酸（１８）に変換する。
【００８９】
代替的には、アミノエステル（２３）は、スキーム８に概説されているように得ることができる。Ｒ１、Ｒ２及びｍは、上記と同義であり、Ｒａは、低級アルキル、例えばメチル又はエチルである。
【００９０】
【化２７】
0005474047.tif 000028
【００９１】
スキーム８、工程ａにおいて、アミド（２４）を酸（１９）からアミン（２２）での処理により、カルボン酸（５）とアミン（３）の反応に関して記載された試薬及び方法を使用して得る。
【００９２】
スキーム８、工程ｂにおいて、アミノエステル（２３）を、アミド（２４）の還元により、ジボラン、ボラン−ジメチルスルフィド錯体又はボラン−テトラヒドロフラン錯体などの試薬を使用し、テトラヒドロフランなどの溶媒中、０℃〜１００℃の温度で得る。
【００９３】
一般式（６）の不飽和酸は、スキーム９に概説されているように合成することができる。Ｒ１及びｍは、上記と同義であり、Ｒａは、低級アルキル、例えばメチル又はエチルである。
【００９４】
【化２８】
0005474047.tif 000029
【００９５】
スキーム９、工程ａにおいて、不飽和エステル（２５）を、アルケンクロスメタセシス反応においてスチレン誘導体（２６）と反応させて、（２７）を得る。この反応は、ジクロロメタン又はトルエンなどの不活性溶媒中で実施され、２０℃〜１００℃の温度で、そして例えばジクロロ（１，３−ジメシチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン）（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシル−ホスフィン）ルテニウムなどの適切な触媒を必要とする。
【００９６】
スキーム９、工程ｂにおいて、スキーム７、工程ｄと同様にして、エステル（２７）を酸（６）に塩基−触媒による加水分解により変換する。
【００９７】
代替的には、式（６）の不飽和酸は、スキーム１０に概説されているように合成することができる。Ｒ１及びｍは、上記と同様である。
【００９８】
【化２９】
0005474047.tif 000030
【００９９】
スキーム１０、工程ａにおいて、ω−ブロモ酸（２８）を、トリフェニルホスフィンと反応させて、ホスホニウム塩（２９）を得る。この反応は、トルエンなどの不活性溶媒中、２０℃〜１１０℃の温度で実施される。
【０１００】
スキーム１０、工程ｂにおいて、ホスホニウム塩（２９）をアルデヒド（３０）と反応させて、（６）を得る。この反応は、例えば水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、又はカリウムtert−ブチレートなどの塩基の存在下、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフランなどの溶媒中、−２０℃〜５０℃の温度で実施する。
【０１０１】
上記のように、新規な本発明の式（Ｉ）の化合物は、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ２（ＣＰＴ２）活性を阻害することが見出されている。したがって、本発明の化合物は、ＣＰＴ２阻害剤により調節される疾患、特に、高血糖症及び／又は糖耐性障害に関連する疾患の治療及び／又は予防において使用することができる。かかる疾患には、例えば、糖尿病及び関連病態、インスリン非依存性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、メタボリック症候群、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全及び腎不全が挙げられる。
【０１０２】
したがって、本発明はまた、上記と同義の式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。
【０１０３】
本発明はまた、治療上活性な物質として、とりわけＣＰＴ２阻害剤により調節される疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として使用するための、特に高血糖症、糖耐性障害、糖尿病及び関連病態、インスリン非依存性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、メタボリック症候群、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全及び腎不全の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として使用するための上記の式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１０４】
別の好ましい実施態様において、本発明は、ＣＰＴ２阻害剤により調節される疾患の治療的及び／又は予防的処置のための、特に高血糖症、糖耐性障害、糖尿病及び関連病態、インスリン非依存性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、メタボリック症候群、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全及び腎不全の治療的及び／又は予防的処置のための方法であって、上記同義の式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法に関する。
【０１０５】
本発明はまた、ＣＰＴ２阻害剤により調節される疾患の治療的及び／又は予防的処置用の、特に高血糖症、糖耐性障害、糖尿病及び関連病態、インスリン非依存性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、メタボリック症候群、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全及び腎不全の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための上記式（Ｉ）の化合物の使用に関する。かかる医薬は、上記式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１０６】
高血糖症及びインスリン非依存性糖尿病の予防及び／又は治療は、好ましい使用である。
【０１０７】
下記試験を、本発明の化合物の活性を測定するために実施した。実施したアッセイの背景情報は、下記：Jackson et al., 1999, Biochem. J. 341, 483-489及び Jackson et al., 2000, J. Biol. Chem. 275, 19560-19566に見出すことができる。
【０１０８】
ヒト及びラットＣＰＴ２ ｃＤＮＡ及び肝臓ＣＰＴ１ ｃＤＮＡ、ならびにヒト筋肉ＣＰＴ１ ｃＤＮＡを、ｐＧＡＰＺＢ又はｐＧＡＰＺＡにそれぞれサブクローニングした。これらのプラスミドを使用して、エレクロトコンピテント細胞の調製後に、エレクトロポレーションを介してピキア・パストリス（P. pastoris）菌株Ｘ−３３を形質転換させた。高コピー数のクローンを、必要であれば、ゼオシン（Zeocin）０．５又は１mg/mlを使用して選択した。活性を測定するための培養を、ＹＰＤ培地（１％ 酵母抽出物、２％ ペプトン、２％ グルコース）中で１６時間誘発した。発酵槽のサイズに応じて細胞をガラスビーズ又はフレンチプレスで破砕することにより、粗細胞抽出物を調製した。遠心分離の後、無細胞抽出物を、細胞破壊緩衝液（５０mM トリス、ｐＨ７．４、１００mM ＫＣｌ、１mM ＥＤＴＡ）中、プロテアーゼ阻害剤カクテルの存在下で再懸濁し、その後、分注しそして−２０℃で凍結した。
【０１０９】
。
ＣＰＴ活性を、エルマン（Ellman）試薬とも称される５，５’−ジチオ−ビス−（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）を使用する分光光度アッセイを用いて測定した。カルニチン（５００μM）及びパルミトイル−ＣｏＡ（８０μM）からアシルカルニチンが形成されるときに放出されるＨＳ−ＣｏＡが、ＤＴＮＢ（３００μM）を還元して、５−メルカプト−２−ニトロ安息香酸（モル吸光係数１３６００Ｍ−１cm−１を有し、４１０nmで吸光した）を形成した。アッセイ緩衝液は、１２０mM ＫＣｌ、２５mM トリス、ｐＨ７．４、１mM ＥＤＴＡを含有していた。このアッセイを使用して、ＣＰＴ阻害剤を、特に／好ましくはＣＰＴ２−選択的阻害剤 vs 肝臓及び筋肉ＣＰＴ１アイソファームを同定した。
【０１１０】
式（Ｉ）による化合物は、好ましくは１０μM未満、好ましくは１nM〜１０μM、より好ましくは１nM〜１μMのＩＣ５０値（ＣＰＴ２）を有する。下記表は、いくつかの実施例のデータを示す。
【０１１１】
【表１】
0005474047.tif 000031
0005474047.tif 000032
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射用液剤又は輸液の剤形で、或いは局所的に、例としては軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
【０１１３】
医薬製剤の製造は、記載された式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、場合により他の治療上価値のある物質と組み合わせて、適切な非毒性で不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知である方法により実施できる。
【０１１４】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかし活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１１５】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜約２０００mg、特に約１〜約５００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、単回または複数回の一日投与量、例えば、１〜３の投与単位で投与することができる。
【０１１７】
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜２００mg含有する。
【０１１８】
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【０１１９】
実施例
略語：
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ｍ／ｅ＝質量分析（ＭＳ）により測定された質量対電荷比。
【０１２０】
実施例１
（Ｒ）−３−［８−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸
工程１：  テトラヒドロフラン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ２：１（３mL）中の１，８−オクタンジオール（３００mg、２．０５mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、９０mg、２．３mmol）の懸濁液に０℃で滴下し、次に２時間後、３，４−ジフルオロベンジルブロミド（４４５mg、２．１５mmol）を加えた。４時間後、反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチルの勾配）に付して、８−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン−１−オール（２５８mg、４６％）を得た。無色の油状物、ｍ／ｅ＝２７３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２１】
工程２：  二クロム酸ピリジニウム（１．２３ｇ、３．２７mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（２mL）中の８−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン−１−オール（２５４mg、０．９３mmol）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を１６時間かけて室温になるにまかせ、次に水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−［酢酸エチル／ギ酸  １００：１］の勾配）に付して、８−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン酸（１６２mg、６１％）を得た。無色の油状物、ｍ／ｅ＝２８５．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１２２】
工程３：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の８−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン酸（１５３mg、０．５３mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１４mg、３．２１mmol）、及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスファート（２４４mg、０，６４mmol）の溶液を室温で１時間撹拌し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩（１９８mg、０．６４mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン−［ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  １１０：１０：１］の勾配）に付して、（Ｒ）−３−［８−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル（１３６mg、５０％）を得た。明黄色の油状物、ｍ／ｅ＝５０５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２３】
工程４：  （Ｒ）−３−［８−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル（１２５mg、０．２５mmol）の溶液を、パラジウム（担持活性炭に１０％、３０mg）の存在下、大気圧下で水素化した。３０分後、触媒を濾別し、濾液を濃縮し、乾燥させて、（Ｒ）−３−［８−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸（９６mg、８９％）を得た。明黄色の油状物、ｍ／ｅ＝４１３．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１２４】
（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩の調製
ａ）  トリエチルアミン（２．８mL、２０．０mmol）を、ジクロロメタン中のＢｏｃ−Ｄ−アスパラギン酸 ４−ベンジルエステル（５．００ｇ、１５．０mmol）の溶液に０℃で加え、次にクロロギ酸エチル（１．９１mL、２０．０mmol）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次にジクロロメタン（１００mL）中のジメチルアミン塩酸塩（２．６５ｇ、３２．０mmol）とトリエチルアミン（４．５３mL、３２．０mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を１６時間かけて室温にし、次にブラインで洗浄して、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−酢酸エチルの勾配）に付して、（Ｒ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スクシンアミド酸ベンジルエステル（３．７７ｇ、７０％）を得た。無色の油状物、ｍ／ｅ＝３５１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２５】
ｂ）  ボラン−ジメチルスルフィド錯体（１．５７mL、３．１４mmol）を、（Ｒ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スクシンアミド酸ベンジルエステル（５００mg、１．４３mmol）の溶液に０℃で滴下した。反応混合物を室温に温め、３時間加熱還流し、次に０℃に冷却し、６M塩酸水溶液（０．６８mL、４．１mmol）で滴下して処理した。反応混合物を室温に温まるにまかせ、減圧下で濃縮した。残留水をトルエンと共沸し、高真空下で濃縮して、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩（３８４mg、８７％）を得た。白色の固体、ｍ／ｅ＝２３７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２６】
実施例２
（Ｒ）−３−［８−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４１３．３（［Ｍ−Ｈ］−）を、実施例１、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、１，８−オクタンジオールを、２，５−ジフルオロベンジルブロミドを用いてアルキル化し、８−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン−１−オールを得、これを工程２で酸化させて、８−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン酸とした。これを工程３で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−［８−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１２７】
実施例３
（Ｒ）−３−［８−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４１３．１（［Ｍ−Ｈ］−）を、実施例１、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、１，８−オクタンジオールを、２，４−ジフルオロベンジルブロミドを用いてアルキル化し、８−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン−１−オールを得、これを工程２で酸化させて、８−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン酸とした。これを工程３で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−［８−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１２８】
実施例４
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（２，３，４−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４３２．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、実施例１、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、１，８−オクタンジオールを、２，３，４−トリフルオロベンジルブロミドを用いてアルキル化し、８−（２，３，４−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン−１−オールを得、これを工程２で酸化させて、８−（２，３，４−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン酸とした。これを工程３で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−［８−（２，３，４−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１２９】
実施例５
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（８−ペンタフルオロフェニルメトキシ−オクタノイルアミノ）−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４６７．５（［Ｍ−Ｈ］−）を、実施例１、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、１，８−オクタンジオールを、ペンタフルオロベンジルブロミドを用いてアルキル化し、８−（ペンタフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン−１−オールを得、これを工程２で酸化させて、８−（ペンタフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン酸とした。これを工程３で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−［８−（ペンタフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１３０】
実施例６
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４４５．６（［Ｍ−Ｈ］−）を、実施例１、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、１，８−オクタンジオールを、４−トリフルオロメチル−ベンジルブロミドを用いてアルキル化し、８−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタン−１−オールを得、これを工程２で酸化させて、８−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタン酸とした。これを工程３で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−［８−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１３１】
実施例７
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４６３．５（［Ｍ−Ｈ］−）を、実施例１、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、１，８−オクタンジオールを、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−臭化ベンジルを用いてアルキル化し、８−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタン−１−オールを得、これを工程２で酸化させて、８−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタン酸とした。これを工程３で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−［８−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１３２】
実施例８
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４０７．６（［Ｍ−Ｈ］−）を、実施例１、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、１，８−オクタンジオールを、４−メトキシ−ベンジルブロミドを用いてアルキル化し、８−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−オクタン−１−オールを得、これを工程２で酸化させて、８−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−オクタン酸とした。これを工程３で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−［８−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１３３】
実施例９
（Ｒ）−３−［８−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４５５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、実施例１、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、１，８−オクタンジオールを、４−（ブロモメチル）−ビフェニルを用いてアルキル化し、８−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−オクタン−１−オールを得、これを工程２で酸化させて、８−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−オクタン酸とした。これを工程３で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−［８−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１３４】
実施例１０
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４６３．１（［Ｍ−Ｈ］−）を、実施例１、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、１，８−オクタンジオールを、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルブロミドを用いてアルキル化し、８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタン−１−オールを得、これを工程２で酸化させて、８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタン酸とした。これを工程３で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−［８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１３５】
実施例１１
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４７９．４（［Ｍ−Ｈ］−）を、実施例１、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、１，８−オクタンジオールを、２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メトキシ−臭化ベンジルを用いてアルキル化し、８−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−オクタン−１−オールを得、これを工程２で酸化させて、８−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−オクタン酸とした。これを工程３で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−［８−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１３６】
実施例１２
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４２７．１（［Ｍ−Ｈ］−）を、実施例１、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、１，８−オクタンジオールを、１−ブロモメチル−ナフタレンを用いてアルキル化し、８−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−オクタン−１−オールを得、これを工程２で酸化させて、８−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−オクタン酸とした。これを工程３で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−［８−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１３７】
実施例１３
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝３９７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、実施例１、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、１，８−オクタンジオールを、２−フルオロベンジルブロミドを用いてアルキル化し、８−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン−１−オールを得、これを工程２で酸化させて、８−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン酸とした。これを工程３で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−［８−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１３８】
実施例１４
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝３９７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、実施例１、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、１，８−オクタンジオールを、３−フルオロベンジルブロミドを用いてアルキル化し、８−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン−１−オールを得、これを工程２で酸化させて、８−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン酸とした。これを工程３で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−［８−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１３９】
実施例１５
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝３９７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、実施例１、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、１，８−オクタンジオールを、４−フルオロベンジルブロミドを用いてアルキル化し、８−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン−１−オールを得、これを工程２で酸化させて、８−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン酸とした。これを工程３で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−［８−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１４０】
実施例１６
（Ｒ）−３−［８−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４１５．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、実施例１、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、１，８−オクタンジオールを、２，３−ジフルオロベンジルブロミドを用いてアルキル化し、８−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン−１−オールを得、これを工程２で酸化させて、８−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタン酸とした。これを工程３で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−［８−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１４１】
実施例１７
（Ｒ）−３−（８−ベンジルオキシ−オクタノイルアミノ）−４−ジメチルアミノ−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝３７７．６（［Ｍ−Ｈ］−）を、実施例１、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、１，８−オクタンジオールを、ベンジルブロミドを用いてアルキル化し、８−ベンジルオキシ−オクタン−１−オールを得、これを工程２で酸化させて、８−ベンジルオキシ−オクタン酸とした。これを工程３で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−［８−ベンジルオキシ）−オクタノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１４２】
実施例１８
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（２−フルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸
工程１：  炭酸カリウム（２．５９ｇ、１８．７mmol）及び９−ブロモ−１−ノナノール（１．３９ｇ、６．２４mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の２−フルオロフェノール（７００mg、６．２４mmol）の溶液に室温で加え、次に４０時間後、不溶性物質を濾過により除去した。濾液を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに取り、１M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、９−（２−フルオロ−フェノキシ）−ノナン−１−オール（１．７ｇ）を得、これを次の工程に直接使用した。
【０１４３】
工程２：  実施例１、工程２と同様にして、９−（２−フルオロ−フェノキシ）−ノナン−１−オールを酸化させて、９−（２−フルオロ−フェノキシ）−ノナン酸を得た。
【０１４４】
工程３：  実施例１、工程３と同様にして、９−（２−フルオロ−フェノキシ）−ノナン酸を、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とアミドカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（２−フルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得た。
【０１４５】
工程４：  実施例１、工程４と同様にして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（２−フルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを水素化して、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（２−フルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸を得た。白色の固体、ｍ／ｅ＝３９５．５（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１４６】
実施例１９
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（３−フルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝３９７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、実施例１８、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、３−フルオロフェノールを、９−ブロモ−１−ノナノールを用いてアルキル化し、９−（３−フルオロ−フェノキシ）−ノナン−１−オールを得、これを工程２で酸化させて、９−（３−フルオロ−フェノキシ）−ノナン酸とした。これを工程３で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（３−フルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１４７】
実施例２０
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（４−フルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝３９５．５（［Ｍ−Ｈ］−）を、実施例１８、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、４−フルオロフェノールを、９−ブロモ−１−ノナノールを用いてアルキル化し、９−（４−フルオロ−フェノキシ）−ノナン−１−オールを得、これを工程２で酸化させて、９−（４−フルオロ−フェノキシ）−ノナン酸とした。これを工程３で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（４−フルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１４８】
実施例２１
（Ｒ）−３−［９−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４１５．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、実施例１８、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、２，３−ジフルオロフェノールを、９−ブロモ−１−ノナノールを用いてアルキル化し、９−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ノナン−１−オールを得、これを工程２で酸化させて、９−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ノナン酸とした。これを工程３で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１４９】
実施例２２
（Ｒ）−３−［９−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４１３．６（［Ｍ−Ｈ］−）を、実施例１８、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、２，４−ジフルオロフェノールを、９−ブロモ−１−ノナノールを用いてアルキル化し、９−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ノナン−１−オールを得、これを工程２で酸化させて、９−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ノナン酸とした。これを工程３で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１５０】
実施例２３
（Ｒ）−３−［９−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４１３．６（［Ｍ−Ｈ］−）を、実施例１８、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、３，４−ジフルオロフェノールを、９−ブロモ−１−ノナノールを用いてアルキル化し、９−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ノナン−１−オールを得、これを工程２で酸化させて、９−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ノナン酸とした。これを工程３で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１５１】
実施例２４
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４３３．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、実施例１８、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、２，３，４−トリフルオロフェノールを、９−ブロモ−１−ノナノールを用いてアルキル化し、９−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）−ノナン−１−オールを得、これを工程２で酸化させて、９−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）−ノナン酸とした。これを工程３で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１５２】
実施例２５
（Ｒ）−３−［９−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ノナノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４５５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、実施例１８、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、ビフェニル−４−オールを、９−ブロモ−１−ノナノールを用いてアルキル化し、９−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ノナン−１−オールを得、これを工程２で酸化させて、９−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ノナン酸とした。これを工程３で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１５３】
実施例２６
（Ｒ）−３−［９−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４３９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、実施例１８、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、３，４−ジメトキシフェノールを、９−ブロモ−１−ノナノールを用いてアルキル化し、９−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−ノナン−１−オールを得、これを工程２で酸化させて、９−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−ノナン酸とした。これを工程３で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１５４】
実施例２７
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４４７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、実施例１８、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、４−トリフルオロメチル−フェノールを、９−ブロモ−１−ノナノールを用いてアルキル化し、９−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ノナン−１−オールを得、これを工程２で酸化させて、９−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ノナン酸とした。これを工程３で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１５５】
実施例２８
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（４−メトキシ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４０９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、実施例１８、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、４−メトキシ−フェノールを、９−ブロモ−１−ノナノールを用いてアルキル化し、９−（４−メトキシ−フェノキシ）−ノナン−１−オールを得、これを工程２で酸化させて、９−（４−メトキシ−フェノキシ）−ノナン酸とした。これを工程３で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（４−メトキシ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１５６】
実施例２９
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４２９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、実施例１８、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、ナフタレン−１−オールを、９−ブロモ−１−ノナノールを用いてアルキル化し、９−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ノナン−１−オールを得、これを工程２で酸化させて、９−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ノナン酸とした。これを工程３で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１５７】
実施例３０
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１１−フェノキシ−ウンデカノイルアミノ）−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４０５．７（［Ｍ−Ｈ］−）を、実施例１８、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、フェノールを、１１−ブロモ−１−ウンデカノールを用いてアルキル化し、１１−フェノキシ−ウンデカン−１−オールを得、これを工程２で酸化させて、１１−フェノキシ−ウンデカン酸とした。これを工程３で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１１−フェノキシ−ウンデカノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１５８】
実施例３１
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（９−フェノキシ−ノナノイルアミノ）−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝３７９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、実施例１８、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、フェノールを、９−ブロモ−１−ノナノールを用いてアルキル化し、９−フェノキシ−ノナン−１−オールを得、これを工程２で酸化させて、９−フェノキシ−ノナン酸とした。これを工程３で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−フェノキシ−ノナノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１５９】
実施例３２
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１０−フェニル−デカノイルアミノ）−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝３７７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、実施例１、工程３及び４と同様にして生成した。したがって工程３で、市販の１０−フェニルデカン酸を、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１０−フェニル−デカノイルアミノ）−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１６０】
実施例３３
（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−３−（１０−フェニル−デカノイルアミノ）−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝３７７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、実施例１、工程３及び４と同様にして生成した。したがって工程３で、市販の１０−フェニルデカン酸を、（Ｓ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−３−（１０−フェニル−デカノイルアミノ）−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１６１】
（Ｓ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩を、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩（実施例１）と同様にして、Ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸 ４−ベンジルエステルから出発して調製した。
【０１６２】
実施例３４
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（４−フルオロ−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸
工程１：  トルエン（１０mL）中の９−ブロモ−ノナン酸（７．００ｇ、２９．５mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン（７．７４ｇ、２９．５mmol）を加えた。溶液を窒素下、圧力管中で密閉し、１１０℃で１８時間加熱した。反応の完了時に二相を観察した。トルエンの上層を粗生成物からデカントし、これをトルエンで洗浄した。（８−カルボキシ−オクチル）−トリフェニル−臭化ホスホニウム（１４．９ｇ）を得て、これを次の工程で直接使用した、白色の半固体、ｍ／ｅ＝４１９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６３】
工程２：  水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散；０．６５ｇ、１６mmol）を、テトラヒドロフラン（３０mL）中の（８−カルボキシ−オクチル）−トリフェニル−臭化ホスホニウム（２．８ｇ、５．６mmol）の撹拌した溶液に室温で少量ずつ加え、次に１時間後、４−フルオロベンズアルデヒド（７００mg、５．６４mmol）を反応混合物に少量ずつ加え、溶液を室温で２日間撹拌した。反応が完了した時、水（１０ml）を加え、溶液を濃塩酸でｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチル  ４：１）に付して、１０−（４−フルオロ−フェニル）−デカ−９−エン酸（２８０mg、１９％）を無色の油状物として得た。
【０１６４】
工程３：  ジクロロメタン（３mL）中の１０−（４−フルオロ−フェニル）−デカ−９−エン酸（２３０mg、０．８７mmol）、塩化オキサリル（０．１１mL、１．３mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）の溶液を、室温で２時間撹拌し、次に揮発性物質を蒸留により除去して、１０−（４−フルオロ−フェニル）−デカ−９−エノイルクロリドを得た。これをジクロロメタンに再溶解し、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４０mg、１．０４mmol）を滴下し、続いて（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に水で洗浄した。有機層を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（４−フルオロ−フェニル）−デカ−９−エノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステル（１００mg、２４％）、ｍ／ｅ＝４８３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０１６５】
工程４：  実施例１、工程４と同様にして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（４−フルオロ−フェニル）−デカ−９−エノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを水素化して、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（４−フルオロ−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸、ｍ／ｅ＝３９５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０１６６】
実施例３５
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（２−フルオロ−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸
工程１：  ジクロロメタン（１２．５mL）中の９−デセン酸エチルエステル（Tetrahedron 2003, 59, 7973；５００mg、２．５３mmol）及び２−フルオロスチレン（６１７mg、５．０５mmol）の溶液に、ジクロロ（１，３−ジメシチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン）（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（１０７mg、０．１３mmol）を加えた。混合物を窒素でフラッシュし、圧力管中で密閉し、次に４０℃で１８時間加熱した。冷却した後、溶媒を蒸発させて、生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−ジクロロメタン  ３：１）により精製して、１０−（２−フルオロ−フェニル）−デカ−９−エン酸エチルエステル（４２０mg、５７％）を得た。
【０１６７】
工程２：  テトラヒドロフラン（２mL）中の１０−（２−フルオロ−フェニル）−デカ−９−エン酸エチルエステル（４２０mg、１．４４mmol）の溶液に、２M水酸化リチウム水溶液（２mL、４mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に１M塩酸水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１０−（２−フルオロ−フェニル）−デカ−９−エン酸（２５０mg、６６％）を得た。
【０１６８】
工程３：  実施例３４、工程３と同様にして、１０−（２−フルオロ−フェニル）−デカ−９−エン酸を、１０−（２−フルオロ−フェニル）−デカ−９−エノイルクロリドに変換し、次に（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩と反応させて、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（２−フルオロ−フェニル）−デカ−９−エノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得た。
【０１６９】
工程４：  実施例１、工程４と同様にして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（２−フルオロ−フェニル）−デカ−９−エノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを水素化して、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（２−フルオロ−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸、ｍ／ｅ＝３９５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０１７０】
実施例３６
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（２，５−ジメチル−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４０５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、実施例３５、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、９−デセン酸エチルエステルを２，５−ジメチルスチレンと反応させて、１０−（２，５−ジメチル−フェニル）−デカ−９−エン酸エチルエステルを得、これを工程２で加水分解して、１０−（２，５−ジメチル−フェニル）−デカ−９−エン酸とした。工程３で、これを１０−（２，５−ジメチル−フェニル）−デカ−９−エノイルクロリドに変換し、次に（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩と反応させて、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（２，５−ジメチル−フェニル）−デカ−９−エノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得て、これを工程４で水素化した。
【０１７１】
実施例３７
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（２，６−ジメチル−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４０５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、実施例３４、工程２〜４と同様にして生成した。したがって工程２で、２，６−ジメチルベンズアルデヒドを（８−カルボキシ−オクチル）−トリフェニル−臭化ホスホニウムと反応させて、１０−（２，６−ジメチル−フェニル）−デカ−９−エン酸を得た。工程３で、これを１０−（２，６−ジメチル−フェニル）−デカ−９−エノイルクロリドに変換し、次に（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩と反応させて、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（２，６−ジメチル−フェニル）−デカ−９−エノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１７２】
実施例３８
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（４−メトキシ−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４０７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、実施例３５、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、９−デセン酸エチルエステルを４−メトキシスチレンと反応させて、１０−（４−メトキシ−フェニル）−デカ−９−エン酸エチルエステルを得、これを工程２で加水分解して、１０−（４−メトキシ−フェニル）−デカ−９−エン酸とした。工程３で、これを１０−（４−メトキシ−フェニル）−デカ−９−エノイルクロリドに変換し、次に（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩と反応させて、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（４−メトキシ−フェニル）−デカ−９−エノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１７３】
実施例３９
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１０−ナフタレン−１−イル−デカノイルアミノ）−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４２７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、実施例３５、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、９−デセン酸エチルエステルを１−ビニルナフタレンと反応させて、１０−（ナフタレン−１−イル）−デカ−９−エン酸エチルエステルを得、これを工程２で加水分解して、１０−（ナフタレン−１−イル）−デカ−９−エン酸とした。工程３で、これを１０−（ナフタレン−１−イル）−デカ−９−エノイルクロリドに変換し、次に（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩と反応させて、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（ナフタレン−１−イル）−デカ−９−エノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１７４】
実施例４０
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４４５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、実施例３５、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、９−デセン酸エチルエステルを４−トリフルオロメチルスチレンと反応させて、１０−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−デカ−９−エン酸エチルエステルを得、これを工程２で加水分解して、１０−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−デカ−９−エン酸とした。工程３で、これを１０−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−デカ−９−エノイルクロリドに変換し、次に（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩と反応させて、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−デカ−９−エノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１７５】
実施例４１
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（３−フルオロ−フェニル）−デカノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝３９５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、実施例３５、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、９−デセン酸エチルエステルを３−フルオロスチレンと反応させて、１０−（３−フルオロ−フェニル）−デカ−９−エン酸エチルエステルを得、これを工程２で加水分解して１０−（３−フルオロ−フェニル）−デカ−９−エン酸とした。工程３で、これを１０−（３−フルオロ−フェニル）−デカ−９−エノイルクロリドに変換し、次に（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩と反応させて、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（３−フルオロ−フェニル）−デカ−９−エノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１７６】
実施例４２
（Ｒ）−３−［１０−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−デカノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４１３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、実施例３４、工程２〜４と同様にして生成した。したがって工程２で、２，３−ジフルオロベンズアルデヒドを（８−カルボキシ−オクチル）−トリフェニル−臭化ホスホニウムと反応させて、１０−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−デカ−９−エン酸を得た。工程３で、これを１０−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−デカ−９−エノイルクロリドに変換し、次に（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩と反応させて、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−デカ−９−エノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１７７】
実施例４３
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１０−チオフェン−３−イル−デカノイルアミノ）−酪酸
工程１：  実施例３４、工程２と同様にして、３−チオフェンカルボキシアルデヒドを（８−カルボキシ−オクチル）−トリフェニル−臭化ホスホニウムと反応させて、１０−（チオフェン−３−イル）−デカ−９−エン酸を得た。
【０１７８】
工程２：  実施例３４、工程３と同様にして、１０−（チオフェン−３−イル）−デカ−９−エン酸を１０−（チオフェン−３−イル）−デカ−９−エノイルクロリドに変換し、次に（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩と反応させて、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（チオフェン−３−イル）−デカ−９−エノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得た。
【０１７９】
工程３：  トリエチルシラン（０．２３mL、１．４３mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．２１mL、２．９mmol）を、トルエン（８mL）中の４−ジメチルアミノ−３−（１０−チオフェン−３−イル−デカ−９−エノイルアミノ）−酪酸ベンジルエステル（６７mg、０．１４mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、その後、溶液を冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液に加えた。水相を分離し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−ジメチルアミノ−３−（１０−チオフェン−３−イル−デカノイルアミノ）−酪酸ベンジルエステル（７４mg）、ｍ／ｅ＝４７３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０１８０】
工程４：  実施例３５、工程２と同様にして、４−ジメチルアミノ−３−（１０−チオフェン−３−イル−デカノイルアミノ）−酪酸ベンジルエステルを加水分解して、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１０−チオフェン−３−イル−デカノイルアミノ）−酪酸、ｍ／ｅ＝３８３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０１８１】
実施例４４
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１０−チアゾール−５−イル−デカノイルアミノ）−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝３８４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、実施例４３、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、チアゾール−５−カルボキシアルデヒドを（８−カルボキシ−オクチル）−トリフェニル−臭化ホスホニウムと反応させて、１０−（チアゾール−５−イル）−デカ−９−エン酸を得た。工程２で、これを１０−（チアゾール−５−イル）−デカ−９−エノイルクロリドに変換し、次に（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩と反応させて、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−デカ−９−エノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得た。工程３で、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［１０−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−デカ−９−エノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルをトリエチルシラン−トリフルオロ酢酸と反応させて、４−ジメチルアミノ−３−（１０−チアゾール−５−イル−デカノイルアミノ）−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で加水分解した。
【０１８２】
実施例４５
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（６−フェニル−ヘキサノイルアミノ）−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝３２１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、実施例１、工程３及び４と同様にして生成した。したがって工程３で、市販の６−フェニルヘキサン酸を（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（６−フェニル−ヘキサノイルアミノ）−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１８３】
実施例４６
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝３３５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、実施例１、工程３及び４と同様にして生成した。したがって工程３で、市販の７−フェニルヘプタン酸を（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（７−フェニル−ヘプタノイルアミノ）−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１８４】
実施例４７
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（８−フェニル−オクタノイルアミノ）−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝３４７．４（［Ｍ−Ｈ］−）を、実施例１、工程３及び４と同様にして生成した。したがって工程３で、市販の８−フェニルオクタン酸を（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（８−フェニル−オクタノイルアミノ）−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１８５】
実施例４８
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（９−フェニル−ノナノイルアミノ）−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝３６１．５（［Ｍ−Ｈ］−）を、実施例１、工程３及び４と同様にして生成した。したがって工程３で、市販の９−フェニルノナン酸を（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（９−フェニル−ノナノイルアミノ）−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１８６】
実施例４９
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（９−ピリジン−３−イル−ノナノイルアミノ）−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝３６２．３（［Ｍ−Ｈ］−）を、実施例１、工程３及び４と同様にして生成した。したがって工程３で、３−ピリジンノナン酸（US Patent No. 4632925）を（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（９−ピリジン−３−イル−ノナノイルアミノ）−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１８７】
実施例５０
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１１−フェニル−ウンデカノイルアミノ）−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝３９１．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、実施例１、工程３及び４と同様にして生成した。したがって工程３で、市販の１１−フェニルウンデカン酸を（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１１−フェニル−ウンデカノイルアミノ）−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１８８】
実施例５１
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１２−フェニル−ドデカノイルアミノ）−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４０３．６（［Ｍ−Ｈ］−）を、実施例１、工程３及び４と同様にして生成した。したがって工程３で市販の１２−フェニルドデカン酸を（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（１２−フェニル−ドデカノイルアミノ）−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１８９】
実施例５２
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［４−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−ブチリルアミノ］−酪酸
工程１：  水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、２２８mg、５．７mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の４−ヒドロキシブチラートナトリウム（６００mg、４．７６mmol）の溶液に加えた。反応物を６０℃で１時間加熱し、次に（５−ブロモペンチル）−ベンゼン（１．１５ｇ、５．０８mmol）を加え、次に３週間後、１M塩酸水溶液を加え、反応混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−酢酸エチルの勾配）に付して、４−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−酪酸（３２mg、３％）を無色の油状物として得た。
【０１９０】
工程２：  実施例１、工程３と同様にして、４−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−酪酸を（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とアミドカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［４−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−ブチリルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得た。
【０１９１】
工程３：  実施例１、工程４と同様にして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［４−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−ブチリルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを水素化して、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（２−フルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸を得た。白色の固体、ｍ／ｅ＝３７９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９２】
実施例５３
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［６−（３−フェニル−プロポキシ）−ヘキサノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝３７９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、実施例１、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、１−ブロモ−３−フェニルプロパンを用いて１，６−ヘキサンジオールをアルキル化し、６−（３−フェニル−プロポキシ）−ヘキサン−１−オールを得、これを工程２で酸化させて、６−（３−フェニル−プロポキシ）−ヘキサン酸とした。これを工程３で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［６−（３−フェニル−プロポキシ）−ヘキサノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０１９３】
実施例５４
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（９−フェネチルオキシ−ノナノイルアミノ）−酪酸
工程１：  ジクロロメタン（３４mL）中の９−ブロモ−１−ノナノール（２．００ｇ、８．９６mmol）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（７９２mg、９．４１mmol）、及びトルエン−４−スルホン酸ピリジニウム（１．０８ｇ、４．３０mmol）の溶液を、室温で１６時間撹拌し、次に２M炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−酢酸エチルの勾配）に付して、２−（９−ブロモ−ノニルオキシ）−テトラヒドロ−ピラン（２．４５ｇ、８９％）を得た。無色の油状物、ｍ／ｅ＝３２４．１（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）。
【０１９４】
工程２：  水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、２６４mg、６．６mmol）を、テトラヒドロフラン（８．６mL）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．４mL）中の２−フェニルエタノール（８０７mg、６．６１mmol）の溶液に０℃で加え、次に１時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の２−（９−ブロモ−ノニルオキシ）−テトラヒドロ−ピラン（２．４４ｇ、７．９３mmol）の溶液を滴下した。溶液を１６時間かけて室温にし、次に水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−酢酸エチルの勾配）に付して、２−（９−フェネチルオキシ−ノニルオキシ）−テトラヒドロ−ピラン（８９８mg、３９％）を得た。無色の油状物、ｍ／ｅ＝３６６．２（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）。
【０１９５】
工程３：  酢酸／テトラヒドロフラン／水  ４：２：１（２３mL）中の２−（９−フェネチルオキシ−ノニルオキシ）−テトラヒドロ−ピラン（８９０mg、２．５５mmol）の溶液を、４５℃で４時間撹拌した。蒸発させた後、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により精製して、９−フェネチルオキシ−ノナン−１−オール（５１３mg、７６％）を得た。無色の油状物、ｍ／ｅ＝２６５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９６】
工程４：  実施例１、工程２と同様にして、９−フェネチルオキシ−ノナン−１−オールを酸化させて、９−フェネチルオキシ−ノナン酸を得た。白色の固体、ｍ／ｅ＝２７７．４（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１９７】
工程５：  実施例１、工程３と同様にして、９−フェネチルオキシ−ノナン酸を（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とアミドカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（９−フェネチルオキシ−ノナノイルアミノ）−酪酸ベンジルエステルを得た。明黄色の油状物、ｍ／ｅ＝４９７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９８】
工程６：  実施例１、工程４と同様にして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（９−フェネチルオキシ−ノナノイルアミノ）−酪酸ベンジルエステルを水素化して、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（２−フルオロ−フェノキシ）−ノナノイルアミノ］−酪酸を得た。白色の固体、ｍ／ｅ＝４０５．６（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１９９】
実施例５５
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（３−フェニル−プロポキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４０５．７（［Ｍ−Ｈ］−）を、実施例５４、工程１〜６と同様にして生成した。したがって工程１で、８−ブロモ−１−オクタノールを保護し、２−（８−ブロモ−オクチルオキシ）−テトラヒドロ−ピランを得、これを工程２で３−フェノキシプロパノールと反応させて、２−（８−（３−フェニル−プロポキシ）−オクチルオキシ）−テトラヒドロ−ピランを得、その後、工程３で脱保護して、８−（３−フェニル−プロポキシ）−オクタン−１−オールを得た。これを工程４で酸化させて、８−（３−フェニル−プロポキシ）−オクタン酸にして、これを工程５で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（３−フェニル−プロポキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程６で水素化した。
【０２００】
実施例５６
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（２−フェノキシ−エトキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４０７．６（［Ｍ−Ｈ］−）を、実施例５４、工程１〜６と同様にして生成した。したがって工程１で、８−ブロモ−１−オクタノールを保護して、２−（８−ブロモ−オクチルオキシ）−テトラヒドロ−ピランを得、これを工程２で、２−フェノキシエタノールと反応させて、２−（８−（２−フェノキシ−エトキシ）−オクチルオキシ）−テトラヒドロ−ピランを得、その後、工程３で脱保護して、８−（２−フェノキシ−エトキシ）−オクタン−１−オールを得た。これを工程４で酸化させて、８−（２−フェノキシ−エトキシ）−オクタン酸とし、これを工程５で（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［８−（２−フェノキシ−エトキシ）−オクタノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程６で水素化した。
【０２０１】
実施例５７
（Ｒ）−３−（１０−ベンジルオキシ−デカノイルアミノ）−４−ジメチルアミノ−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４０５．６（［Ｍ−Ｈ］−）を、実施例１、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、臭化ベンジルを用いて１，１０−デカンジオールをアルキル化し、１０−ベンジルオキシ−デカン−１−オールを得、これを工程２で酸化させて、１０−ベンジルオキシデカン酸とした。これを工程３で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−（１０−ベンジルオキシ−デカノイルアミノ）−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０２０２】
実施例５８
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［７−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ヘプタノイルアミノ］−酪酸
工程１：  実施例１８、工程１と同様にして、２−フェニルエタンチオールを、７−ブロモ−１−ヘプタノールを用いてアルキル化して、７−フェネチルスルファニル−ヘプタン−１−オールを得た。
【０２０３】
工程２：  Oxone（登録商標）（３．３ｇ、５．５mmol）を、メタノール（４０mL）中の７−フェネチルスルファニル−ヘプタン−１−オール（９３０mg、３．６８mmol）の溶液に加え、次に１６時間後、不溶性物質を濾過により除去し、濾液を蒸発させて、７−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ヘプタン−１−オール（１．６ｇ）を得、これを次の工程に直接使用した。
【０２０４】
工程３：  実施例１、工程２と同様にして、７−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ヘプタン−１−オールを酸化させて、７−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ヘプタン酸を得た。
【０２０５】
工程４：  実施例１、工程３と同様にして、７−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ヘプタン酸を（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とアミドカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［７−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ヘプタノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得た。
【０２０６】
工程５：  実施例１、工程４と同様にして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［７−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ヘプタノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを水素化して、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［７−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ヘプタノイルアミノ］−酪酸を得た。白色の固体、ｍ／ｅ＝４２７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０７】
実施例５９
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（８−（フェニルメタンスルホニル）−オクタノイルアミノ）−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４２７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、実施例５９、工程１〜５と同様にして生成した。したがって工程１で、８−ブロモ−１−オクタノールを用いてフェニル−メタンチオールをアルキル化し、８−ベンジルスルファニル−オクタン−１−オールを得、これを工程２で酸化させて、８−フェニルメタンスルホニル−オクタン−１−オールとした。これを工程３で酸化させて、８−フェニルメタンスルホニル−オクタン酸とし、次に工程４で（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（８−（フェニルメタンスルホニル）−オクタノイルアミノ）−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程５で水素化した。
【０２０８】
実施例６０
（Ｒ）−３−（９−ベンゼンスルホニル−ノナノイルアミノ）−４−ジメチルアミノ−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４２７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、実施例１８、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、９−ブロモ−１−ノナノールを用いてベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩をアルキル化し、９−ベンゼンスルホニル−ノナン−１−オールを得、これを工程２で酸化させて、９−ベンゼンスルホニル−ノナン酸とした。これを工程３で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−（９−ベンゼンスルホニル−ノナノイルアミノ）−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０２０９】
実施例６１
（Ｒ）−３−｛７−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ヘプタノイルアミノ｝−４−ジメチルアミノ−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４１３．５（［Ｍ−Ｈ］−）を、実施例５４、工程１〜６と同様にして生成した。したがって工程１で、７−ブロモ−１−ヘプタノールを保護し、２−（７−ブロモ−ヘプチルオキシ）−テトラヒドロ−ピランを得、これを工程２で、２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−エタノールと反応させて、２−（７−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ヘプチルオキシ）−テトラヒドロ−ピランを得、その後、工程３で脱保護して、７−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ヘプタン−１−オールを得た。これを工程４で酸化させて７−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ヘプタン酸として、これを工程５で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−｛７−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ヘプタノイルアミノ｝−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程６で水素化した。
【０２１０】
実施例６２
（Ｒ）−３−｛３−［６−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ヘキシル］−ウレイド｝−４−ジメチルアミノ−酪酸
工程１：  クロロギ酸エチル（４１４mg、３．８２mmol）を、ジクロロメタン（１５mL）中の７−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ヘプタン酸（８００mg、２．９４mmol）とトリエチルアミン（３８７mg、３．８２mmol）の溶液に０℃で加え、次に２時間後、揮発性物質を蒸留により除去して、７−［２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ヘプタノイルクロリド（８５５mg）を得た。これをアセトン（２mL）に再溶解し、水（４mL）中のアジ化ナトリウム（２６８mg、４．１２mmol）の溶液を用いて激しく撹拌しながら、０℃で処理した。反応混合物を１０℃で１時間撹拌し、次にトルエンとブラインに分配した。有機層を分離し、６５℃で９０分間加熱し、次に減圧下で濃縮して、［６−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ヘキシル］−イソシアナート（４８６mg、６１％）を黄色の油状物として得た。
【０２１１】
工程２：  ジクロロメタン（１mL）中の［６−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ヘキシル］−イソシアナート（２２４mg、０．８３mmol）の溶液を、ジクロロメタン（４mL）中の（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ 酪酸ベンジルエステル二塩酸塩（２５５mg、０．８３mmol）の懸濁液に０℃で加え、次にジクロロメタン（１mL）中のトリエチルアミン（１６７mg、１．６５mmol）の溶液を２５分間かけて滴下した。反応混合物を＜５℃で１時間保持し、次に１時間かけて室温とした。不溶性物質を濾過により除去し、濾液を蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−３−｛３−［６−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ヘキシル］−ウレイド｝−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル（５６mg、１３％）を無色の油状物として得た。
【０２１２】
工程３：  実施例１、工程４と同様にして、（Ｒ）−３−｛３−［６−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ヘキシル］−ウレイド｝−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを水素化して、（Ｒ）−３−｛３−［６−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ヘキシル］−ウレイド｝−４−ジメチルアミノ−酪酸を得た。無色の油状物、ｍ／ｅ＝４１４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１３】
実施例６３
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［３−（９−フェニル−ノニル）−ウレイド］−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝３９２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、実施例６２、工程１〜３と同様にして生成した。したがって工程１で、１０−フェニルデカン酸を９−フェニル−ノニル−イソシアナートに合成した。これを工程２で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［３−（９−フェニル−ノニル）−ウレイド］−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程３で水素化した。
【０２１４】
実施例６４
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（メチル−フェネチル−アミノ）−ノナノイルアミノ］−酪酸
工程１：  メタノール（１０mL）中の９−オキソノナン酸メチルエステル（J. Org. Chem. 2007, 72, 9471；３０３mg、１．６３mmol）とＮ−メチル−２−フェニルエチルアミン（２２０mg、１．６３mmol）の溶液に、濃硫酸（５滴）を室温で加え、次に４０時間後、溶液を２時間加熱還流した。冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（１２３mg、３．２５mmol）を加え、次に１時間後、反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、９−（メチル−フェネチル−アミノ）−ノナン酸メチルエステルを明黄色の液体として得た。
【０２１５】
工程２：  実施例３５、工程２と同様にして、９−（メチル−フェネチル−アミノ）−ノナン酸メチルエステルを加水分解して、９−（メチル−フェネチル−アミノ）−ノナン酸を得た。
【０２１６】
工程３：  実施例１、工程３と同様にして、９−（メチル−フェネチル−アミノ）−ノナン酸を（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とアミドカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（メチル−フェネチル−アミノ）−ノナノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得た。
【０２１７】
工程４：  実施例１、工程４と同様にして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（メチル−フェネチル−アミノ）−ノナノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを水素化して、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（メチル−フェネチル−アミノ）−ノナノイルアミノ］−酪酸を得た。無色の液体、ｍ／ｅ＝４２０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１８】
実施例６５
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−（９−フェネチルアミノ−ノナノイルアミノ）−酪酸
標記化合物、ｍ／ｅ＝４０６．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）を、実施例６４、工程１〜４と同様にして生成した。したがって工程１で、９−オキソノナン酸メチルエステルをＮ−ベンジル−２−フェニルエチルアミンと反応させて、９−（ベンジル−フェネチル−アミノ）−ノナン酸メチルエステルを得、これを工程２で加水分解して、９−（ベンジル−フェネチル−アミノ）−ノナン酸を得た。これを工程３で、（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とカップリングして、（Ｒ）−３−［９−（ベンジル−フェネチル−アミノ）−ノナノイルアミノ］−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステルを得、これを工程４で水素化した。
【０２１９】
実施例６６
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（メチル−フェニル−アミノ）−ノナノイルアミノ］−酪酸
工程１：  実施例１、工程３と同様にして、アゼライン酸モノメチルエステルをＮ−メチルアニリンとカップリングして、８−（メチル−フェニル−カルバモイル）−オクタン酸メチルエステルを得た。
【０２２０】
工程２：  ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中の１M、３．０９mL、３．０９mmol）を、テトラヒドロフラン（２０mL）中の８−（メチル−フェニル−カルバモイル）−オクタン酸メチルエステル（３００mg、１．０３mmol）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ボラン−テトラヒドロフラン錯体（２．１mL、２．１mmol）のさらなるアリコートを加え、反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。メタノール（６０mL）を加え、続いて濃硫酸を加えた。反応混合物を８０℃で２時間還流した。室温に冷ました後、飽和炭酸ナトリウムを加え、反応混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−酢酸エチルの勾配）により精製して、９−（メチル−フェニル−アミノ）−ノナン酸メチルエステル（８９mg、３１％）を得た。
【０２２１】
工程３：  実施例３５、工程２と同様にして、９−（メチル−フェニル−アミノ）−ノナン酸メチルエステルを加水分解して、９−（メチル−フェニル−アミノ）−ノナン酸を得た。
【０２２２】
工程４：  実施例１、工程３と同様にして、９−（メチル−フェニル−アミノ）−ノナン酸を（Ｒ）−３−アミノ−４−ジメチルアミノ−酪酸ベンジルエステル二塩酸塩とアミドカップリングして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（メチル−フェニル−アミノ）−ノナノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを得た。
【０２２３】
工程５：  実施例１、工程４と同様にして、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（メチル−フェニル−アミノ）−ノナノイルアミノ］−酪酸ベンジルエステルを水素化して、（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−［９−（メチル−フェネチル−アミノ）−ノナノイルアミノ］−酪酸を得た。白色の固体、ｍ／ｅ＝３９２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２４】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポリビニルピロリドンK30             １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０２２５】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０２２６】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０２２７】
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
【０２２８】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                    ３．０mg
ポリエチレングリコール400       １５０．０mg
酢酸                        ｐＨ５．０を得るのに適切な量
注射用水                          １．０mlまで
【０２２９】
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸を加えることによりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０２３０】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ろう                                  ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分硬化植物油                        ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル内容物の重量                １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
Karion 83                               ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
黄酸化鉄                                １．１mg
【０２３１】
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０２３２】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェを、常法により製造することができる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微細粉末                        １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）     １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                  １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
風味添加剤                                  １．０mg
【０２３３】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び調味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。