(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む混合物から得られる経皮送達組成物：
(i) 親ドラッグ及び対応するプロドラッグを含む治療上有効な量の医薬；及び
(ii) 薬剤として受容可能な担体、
ここで、親ドラッグと対応するプロドラッグは個別に薬理学的な作用に関して充分な量で存在し、かつ
(a) 親ドラッグが、ＡＣＥ阻害剤；タンパク質同化ステロイド；アンドロゲンステロイド；グルココルチコイド；鉱質コルチコイド；アリルエストレノール、アナゲストン、デソゲストレル、ジメチステロン、ジドロゲステロン、エチステロン、エチノジオール、ゲストデン、ハロプロゲステロン、１７−ヒドロキシ−１６−メチレン−プロゲステロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、リネストレノール、メドロキシプロゲステロン、メレンゲストロール、ノルエチノドレル、ノルゲステロン、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン、ノルビニステロン、ペンタゲストロン、及びトリミゲストンからなる群から選択されるプロゲスチン；共役エストロゲンホルモン、エクイレニン、エクイリン、エストリオール、エストロン、及びエチニルエストラジオールからなる群から選択されるエストロゲンから選択され；又は
(b) 親ドラッグがエストラジオールであり、対応するプロドラッグがエストラジオールエナンテート、エストラジオールプロピオネート、エストラジオールヘミスクシネート（オイトコル）、エストラジオールウンデシレート、及びステロイド環の３−位に基を有するエストラジオールエーテルからなる群から選択される。
【請求項２】
組成物が、薬理学的に等価な量の親ドラッグ又はプロドラッグを単独で有する同一の組成物より早いか又は遅い浸透速度を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
組成物が、薬理学的に等価な量の親ドラッグ又はプロドラッグを単独で有する同一の組成物より長いか又は短い治療作用の発現を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
組成物が、薬理学的に等価な量の親ドラッグを単独で有する組成物より長いか又は短い治療作用の期間を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
対応するプロドラッグが親ドラッグより親油性であり、かつ対応するプロドラッグが皮膚を通過するより大きい浸透速度を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
親ドラッグがステロイドでありかつ対応するプロドラッグが治療活性なステロイドの原料を提供するステロイド誘導体であり、ここでステロイドと対応するステロイド誘導体が１０：１〜１：１０のステロイド：ステロイド誘導体の質量／質量比率で存在する、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
ステロイドの誘導体がステロイドエステルである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
ステロイドが一又は複数のプロゲスチンを含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
ステロイドが一又は複数のタンパク同化ステロイド及びアンドロゲンステロイドを含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
親ドラッグが３、１１又は１７位に遊離のヒドロキシ基を有するステロイド環を含むステロイドであり、かつ対応するプロドラッグが対応するステロイド誘導体であって３、１１又は１７位における遊離のヒドロキシ基がアルコール性反応成分と反応しているものである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
組み合わせた親ドラッグとプロドラッグの融点が親ドラッグ又はプロドラッグ単独の融点のいずれより低い、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
さらに追加のステロイドを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
追加のステロイドがエストラジオールである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
親ドラッグがエストラジオールでありかつプロドラッグがエストラジオール１７−エナンテートである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
親ドラッグがＡＣＥ阻害剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
ＡＣＥ阻害剤がラミプリル（ramipril）であり、対応するプロドラッグが一又は複数のラミプリルエチルエステル及びラミプリルメチルエステルである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
ラミプリル：ラミプリルエチルエステルの質量比が１：１〜１：５である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
ラミプリル：ラミプリルメチルエステルの質量比が２：１〜１：９である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
担体が２又はそれより多いポリマーを含む感圧接着剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
以下を含む、医薬を経皮送達する投与形態からの医薬の経皮浸透及び／又は血中濃度プロファイルを調整する方法：
(a) 親ドラッグ及び対応するプロドラッグを選択する過程；
(b) 少なくとも一つの感圧接着剤を含む担体において親ドラッグと対応するプロドラッグを組み合わせる過程；
(c) 担体からの医薬の浸透及び／又は血中濃度プロファイルを測定する過程；
(d) 以下の少なくとも一つを調整する過程：(i) 対応するプロドラッグの選択；及び(ii) 親ドラッグと対応するプロドラッグの相対濃度。
【請求項２１】
少なくとも一つの感圧接着剤が二つの感圧接着剤を含み、調整過程(d)がさらに以下を含む、請求項２０に記載の方法：二つの感圧接着剤の型及び／又は比率を調整する過程。
【請求項２２】
少なくとも１つのステロイドドラッグの経皮送達を強化するための組成物の調製における、前記少なくとも１つのステロイドドラッグ及び対応するプロドラッグの使用であって、
前記組成物は、薬理学的効果を示すのに十分な量の、前記少なくとも１つのステロイドドラッグ及び対応するプロドラッグを含み、
前記対応するプロドラッグが前記ステロイドドラッグの原料を提供し、ここで前記少なくとも１つのステロイドドラッグと対応するプロドラッグが１０：１〜１：１０のステロイドドラッグ：対応するプロドラッグの質量／質量比率で存在する、前記使用。
【請求項２３】
経皮ドラッグデリバリーシステムの感圧接着担体組成物において以下を組み合わせる工程を含む、経皮ドラッグデリバリーシステムにおけるステロイドドラッグ又はステロイドプロドラッグの結晶形成を抑制する方法：。
(i) ステロイドドラッグ及び対応するプロドラッグが、１０：１から１：１０のステロイドドラッグ：対応するプロドラッグの質量/質量比率で存在する、ステロイドドラッグ及び対応するプロドラッグ、又は  (ii) 同じステロイドドラッグの２又はそれより多いプロドラッグであって、それぞれが薬理学的効果を示すのに十分な量で存在する前記プロドラッグ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は経皮ドラッグデリバリーシステムに関する。特に本発明は、ペアレントドラッグ及びプロドラッグを含む治療上有効な量の医薬を送達する経皮ドラッグデリバリーシステムに関する。本発明は特に、ステロイドを送達する経皮ドラッグデリバリーシステム、及びその製造方法及び使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
経皮ドラッグデリバリーシステムの使用、例えば医薬を含む感圧接着剤は治療上有効な量の医薬品を投与する手段として周知である。これらの公知のデリバリーシステムは、ポリマー及び／又は感圧接着性配合物又は他の形態の担体のような担体に医薬を取り込むことを含む。感圧接着剤は皮膚に有効に接着し、かつ医薬が担体から皮膚を経由して患者の血流に移動するのを可能にする必要がある。
【０００３】
特に、ステロイド、例えばエストラジオール及びノルエチンドロンは特に、ホルモン置換治療として経皮ドラッグデリバリーシステムで使用することがよく知られている。これらのステロイドを単独で投与することができ、例えばエストラジオールの経皮ドラッグデリバリーシステムがNoven Pharmaceuticals, Inc.、マイアミ、フロリダによって製造されてVivelle（登録商標）及びVivelle-Dot（登録商標）の登録商標で市販されている。米国特許第６，２２１，３８３号も参照のこと。単独ではなく、２又はそれより多いステロイドを一緒に投与することができ、例えばエストラジオール／ノルエチンドロンアセテートの経皮ドラッグデリバリーシステムがNoven Pharmaceuticalsによって製造されてCombiPatch（登録商標）の登録商標で市販されている。米国特許第６，２２１，３８３号も参照のこと。米国特許第５，４７４，７８３号も参照のこと。
【０００４】
一つより多い医薬を有する経皮ドラッグデリバリーシステムは一般に、各医薬と担体、賦形剤等との、さらには存在する他の医薬との異なる相互反応の観点から、配合することが一層困難である。さらに、医薬品を規制する政府の部局、例えば米国のＦＤＡは、有効性を立証するために個別はもとより組み合わせた場合も複数医薬のさらなる試験を要求している。従って、医薬、例えばステロイドを投与する場合、一つの形態でのみ投与されるのが一般的である（例えば、ノルエチンドロン又はノルエチンドロンアセテート）。例えば米国特許第６，１４９，９３５号参照のこと。
【０００５】
医薬がホルモンでありステロイドが結晶化阻害剤として使用される経皮医薬送達装置がＷＯ ９９／１５１５６に記載されている。ＷＯ ９９／１５１５６は、顕著な薬理学的な又は生理的な作用を提供するには不十分な量でステロイドが装置中に存在することを教示している。他の特許は米国特許第５，６３３，２４２号；第４，９０６，１６９号；第５，７１１，９６２号；第６，１５３，２１６号；第５，８９８，０３２号；第５，８１１，１１７号；及び第６，０２４，９７４号を含む。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
医薬、例えばステロイドの経皮ドラッグデリバリーシステムからの送達における一つの課題は、経皮システムからの医薬の放出速度（一般に“流量”又は“浸透速度”といわれる）に存在する。特に、システムからの医薬（例えばステロイド）のより大きな流量を有することが望ましい適用が多く存在する。さらに、システムからの医薬（例えばステロイド）の流量が減少していることが望ましい適用も多く存在する。換言すれば、経皮による医薬の送達における課題は、皮膚を経由して被験者の血流中に組成物から医薬が移動するのを制御すること、従って、医薬の血中プロファイル濃度を制御することに存在する。
【０００７】
経皮組成物からの医薬の浸透速度を選択的に制御する公知の方法が、本発明の譲受人に譲渡された米国特許第５，４７４，７８３号に記載されている。この特許では、２又はそれより多いポリマーを組み合わせて使用して、担体システムにおける医薬の溶解性を調整している。浸透速度を制御するこの方法は一般的には功を奏するものの、医薬の浸透速度を所望の態様で制御することが常に可能とは限らず、たとえばより長いか又はより短い医薬送達の期間を達成し、かつ治療効果を増大させ又は治療効果の開始を遅らせることが可能とは限らない。
【０００８】
医薬、特にステロイドの送達における他の課題は、経皮システムの担体中で医薬（例えばステロイド）が結晶化する傾向にあることである。この結果、経皮投与に利用可能なステロイドが少なくなる。可溶化剤、例えばＰＶＰの添加が結晶化を阻止するものの、結晶化の阻止作用がより大きいことが望ましい適用もいくつかある。
【０００９】
米国特許第６，３６８，６１６号は、少なくとも以下を含む２相（水性相及び油性相）の液状組成物を開示している：（Ａ）ＮＳＡＩＤ；（Ｂ）アルコール（融点降下剤として規定されるもの、４欄、６０行）；（Ｃ）水；及び任意の（Ｄ）第２の融点降下剤。本組成物は、２５℃で実質的に融解した固体である、２相を有するものとして記載されている。第６１６号特許に“第２の融点降下剤”と記載されているものは、溶媒、強化剤、補助剤又は医薬、例えば麻酔薬又はＮＳＡＩＤと規定される。
【００１０】
米国特許第４，５２９，６０１号は、室温で共に融解する二つの異なる局所麻酔薬の組合せを開示している。好ましい融点は４０℃より低く、より好ましくは２５℃より低い。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の目的は、上記の公知技術の不利益を克服することである。本発明の他の目的は、医薬の浸透速度、作用の開始及び／又は送達の期間及び／又は医薬の作用をより確実に制御する経皮ドラッグデリバリーシステムを提供することである。本発明のさらに他の目的は、同一の大きさのシステムと比較してステロイドの流量が改良された経皮ドラッグデリバリーシステムを提供することである。本発明のさらに他の目的は、経皮ドラッグデリバリーシステムにおいて結晶の形成が減少したか又はない組成物を提供することである。
【００１２】
上記及び他の目的を達成することにより、本発明の観点に従って、以下を含む混合物から得られる組成物、好ましくは皮膚用組成物が提供された：親ドラッグ及びプロドラッグを含む治療上有効な量の医薬；及び薬剤として受容可能な担体、ここで、親ドラッグとプロドラッグは個別に薬理学的な作用に関して充分な量で存在する。好ましい態様では、薬理学的に等価な量の親ドラッグ又はプロドラッグを単独で有する同一の組成物より長いか又は短い治療作用の発現を本組成物は有する。他の好ましい態様では、薬理学的に等価な量の親ドラッグ又はプロドラッグを単独で有する同一の組成物とは異なる血中濃度プロファイルを本組成物は有する。さらに他の好ましい態様では、薬理学的に等価な量の親ドラッグ又はプロドラッグを単独で有する同一の組成物より早いか又は遅い浸透速度を本組成物は有する。さらに好ましい他の態様では、薬理学的に等価な量の親ドラッグを単独で有する組成物より長いか又は短い治療作用の期間を本組成物は有する。他の好ましい態様では、プロドラッグは親ドラッグより親油性であり、かつプロドラッグは皮膚を通過するより大きい浸透速度を有する。さらに他の好ましい態様では、親ドラッグとプロドラッグの組合せの融点は、親ドラッグ又はプロドラッグ単独の融点のいずれより低い。他の好ましい態様に従うと、担体は２又はそれより多いポリマーを含む感圧接着剤を含み、医薬の浸透は２又はそれより多いポリマーの型の変化及び／又は比率の変化によって調整される。
【００１３】
本発明の好ましい態様に従うと、以下を含む混合物から得られる組成物、好ましくは経皮組成物が提供された：ステロイド及び治療活性なステロイドの原料を提供する対応するステロイド誘導体を含む治療上有効な量の薬剤として活性な剤；及び薬剤として活性な剤の担体、この場合、ステロイドとステロイド誘導体は、１０：１〜１：１０のステロイド：ステロイド誘導体の質量比率で存在する。好ましい態様では、ステロイド誘導体はステロイドエステルである。他の好ましい態様では、担体は感圧接着剤を含むポリマーである。
【００１４】
本発明の他の観点に従うと、以下を含む混合物から得られる医薬の経皮送達用組成物が提供される：ＡＣＥ阻害剤及び対応するＡＣＥ阻害剤プロドラッグを含む治療上有効な量の医薬；及び薬剤として受容可能な担体。好ましくは、ＡＣＥ阻害剤はラミプリル（ramipril）であり、プロドラッグはラミプリルメチルエステル及び／又はエチルエステルである。
【００１５】
本発明の他の観点に従うと、上記の組成物を製造する方法が提供され、それは親ドラッグ及びプロドラッグ（好ましくはステロイド及び対応するステロイド誘導体）及び担体の混合物を製造することを含む。好ましくは、担体はポリマーであり、該方法はさらに、ブレンドをポリマーマトリックスに形成し；かつポリマーマトリックスを乾燥して揮発性溶媒を除去し、組成物を製造する。
【００１６】
本発明の他の観点に従うと、以下の過程を含む治療上有効な量の薬剤として活性な剤でヒト又は動物を処置する方法が提供される：動物又は人間の皮膚に上記の組成物を適用する過程；及び治療上有効な量の薬剤として活性な剤を投与するのに充分な予め定めた長さの時間の間皮膚と接触して該組成物を保持する過程。
【００１７】
本発明のさらなる目的、特徴及び利点は、以下の詳細な記載及び好ましい態様から明らかとなろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明は、特に組み合わせた親ドラッグ及びプロドラッグの送達による、治療上有効な量の医薬を投与するための経皮による医薬の送達組成物を提供する。
【００１９】
本発明の好ましい態様は、特に治療上有効な量のステロイドを投与するための経皮による医薬の送達組成物、特に公知の組成物より大きい流量を有する経皮組成物を提供する。
【００２０】
本明細書で使用する“経皮”送達は、経皮（又は“皮膚を通しての”又は“皮膚の”）投与及び粘膜を経由する投与の両者、すなわち皮膚又は粘膜の組織を通過して医薬を血流中へ送達することを意図している。
【００２１】
本明細書で使用する用語“流量”（“透過速度”ともいう）を、皮膚又は粘膜を通過する医薬の吸収として規定し、拡散に関するフィックの第１法則によって記載される：
Ｊ＝−Ｄ（ｄＣｍ／ｄｘ）
式中、Ｊはg／cm2／secで表した流量、Ｄはcm2／secで表した医薬が皮膚又は粘膜を通過する拡散係数、及びｄＣｍ／ｄｘは皮膚又は粘膜を横切る医薬の濃度こう配である。
【００２２】
本明細書で使用する“医薬”、“ドラッグ”は、治療上、予防上及び／又は薬理学的に又は生理学的に有用な全ての活性物質又はその混合物と規定され、これが生きた有機体に送達されて所望の、通常は有益な作用を生じるものである。より詳細には、本質的に治療、診断又は予防であるかどうか、植物におけるものであるか又は動物におけるものであるかに関わりなく、局所的又は全身的な薬理学的な応答を生じることが可能である全ての医薬が本発明の意図する範囲に入る。医薬は薬理学的に活性であってもよく、又はさらなる生体内変換を必要としてもよい。“医薬”、“ドラッグ”という用語は、以下に規定する“親ドラッグ”及び“プロドラッグ”の両者を含む。医薬、ドラッグを、場合に応じて、疾病又は他の症状を阻止し、治癒し、診断し又は処置するのに充分な量で使用すべきである。
【００２３】
本明細書で使用する“親ドラッグ”は、“医薬”、“ドラッグ”と同じものとして規定され、ただしそれが生体内変換を受けて薬理学的により活性にはならない。
【００２４】
本明細書で使用する“プロドラッグ”は、親ドラッグ分子の薬理学的により活性の少ない誘導体であって、より活性な親ドラッグを放出するために有機体内において自然の又は酵素による生体内変換を必要とするものとして規定される。プロドラッグは親ドラッグの変形物又は誘導体であって、代謝条件下で開裂可能な基を有するものである。プロドラッグが生理学的な条件下で加溶媒分解を受け又は酵素分解を受けた場合に、プロドラッグはインビボで薬理学的に活性である親ドラッグになる。有機体の中で活性な親ドラッグを放出するのに必要な生体内分解の過程の数に依存して、かつ前駆体型の形態に存在する機能性の数を示すために、プロドラッグをシングル、ダブル、トリプル等と呼ぶことがある。本技術分野において一般に公知のプロドラッグは、当業者に公知の酸誘導体、例えば親の酸と適切なアルコールとの反応により製造されたエステル、又は親の酸化合物とアミンとの反応により製造されたアミド、又は反応させてアシル化した塩基性誘導体を形成する塩基性基を含む。Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985；Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, Calf., 1992；及びBurger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, ５版, １巻, pp. 172-178, 949-982 (1995)を参照のこと。
【００２５】
本明細書で使用する“薬理学的に等価な量”は、選択した組み合わせた量の親ドラッグ及びプロドラッグと等価な治療作用を有する親ドラッグ又はプロドラッグの量として規定される。
【００２６】
本明細書で使用する“血中プロファイル濃度”は、選択した期間、通常は投与の開始からの期間にわたる親ドラッグ又はプロドラッグの血中における濃度として規定される。
【００２７】
本明細書で使用するステロイドは一群の脂質化合物として規定され、それはステロール、胆汁酸、強心配糖体、サポニン、コルチコイドステロイド及びホルモンを含む。ステロイドの基本骨格は周知の４環縮合構造である。
【００２８】
本発明の観点に従って、本発明者は、医薬を経皮的に投与された被験者の血中プロファイル濃度の浸透速度を、親ドラッグと組み合わせたプロドラッグを使用することによって、より簡単に制御できることを見出した。親ドラッグをプロドラッグと組み合わせて投与することにより、血中プロファイル濃度は顕著な二つの点で影響を受ける：（１）担体における親ドラッグ／プロドラッグの全体としての溶解度；及び（２）プロドラッグの皮膚を通過する輸送及び被験者の体内における親ドラッグの代謝に影響を与えるプロドラッグの選択。
【００２９】
担体中において親ドラッグ／プロドラッグの全体としての溶解度を制御することによって、親ドラッグ／プロドラッグの全体としての飽和濃度、従って担体から医薬が放出される速度が増加しかつ／又は低下する。担体における親ドラッグ／プロドラッグの全体としての溶解度を、親ドラッグ及びプロドラッグの相互に対する濃度を調整することによって制御することができる。この方法は組成物中で親ドラッグとプロドラッグが異なる溶解度を有することに依存しており、この相違は親ドラッグとプロドラッグの極性が異なること、及び水素結合のような他の因子が異なることによるものである。分子上の置換基が変化することが溶解度に顕著に影響を与える可能性がある。さらに、共溶媒及び他の可溶化剤を使用して、組成物中の親ドラッグ及びプロドラッグの溶解度を調整することができる。
【００３０】
親ドラッグ／プロドラッグ濃縮物の全体としての溶解度を制御する他の関連する方法は、担体を構成するポリマーを溶解度に基づいて選択することである。ポリマーを溶解度に基づいて選択して親ドラッグ又はプロドラッグをそれらのプロドラッグ又は親ドラッグと組み合わせることなく、それらの浸透速度を最適化することが、第７８３号特許に記載されており、それに言及することによってそのすべてを本明細書に取り込む。ポリマーブレンド中の医薬の溶解度に関する同じ原理が親ドラッグ／プロドラッグを有する担体に適用される。
【００３１】
本明細書で使用する“ブレンド”という用語は、ポリマー接着性担体におけるポリマー間で化学反応又は架橋（単なる水素結合は除く）が全く起こらないか、実質的に起こらないことを意味する。
【００３２】
多重ポリマー接着性担体を含むポリマーは医薬に対して不活性であり、かつ好ましくは相互に非混和性である。多重ポリマーのブレンドを製造すると特徴“ネット溶解度パラメーター”を有する接着性担体が得られ、それを有利に選択すると、多重ポリマー接着性担体における医薬の溶解度を調整することにより、医薬の送達速度の選択可能な調節が可能になる。
【００３３】
本明細書で“ＳＰ”ともいわれる溶解度パラメーターを、全ての分子間引力の総和であると規定し、これは多くの化学種の相互溶解度の程度と経験的に関連している。溶解度パラメーターの一般的な議論はVaughanによる以下の論文に見出される：“Using Solubility Parameters in Cosmetics Formulation,” J. Soc. Cosmet. Chem., Vol. 36, pp.319-333 (1985)。理論的な計算式から完全な経験に基づく相関まで、溶解度パラメーターの決定について多くの方法が開発されてきた。最も簡便な方法はヒルデブラント法であり、この方法は分子量、沸点及び密度のデータから溶解度パラメーターを計算するものであり、これらのデータは多くの物質について一般に入手可能であり、かつ他の計算方法の範囲内の値を通常与える：
ＳＰ＝(ΔＥｖ／Ｖ)1/2
式中、Ｖ＝分子量／密度、かつΔＥｖ＝気化エネルギー
又は以下のように書くこともできる：
ＳＰ＝(ΔＨｖ／Ｖ−ＴＲ／Ｖ)1/2
式中、ΔＨｖ＝気化熱、Ｒ＝気体定数、かつＴ絶対温度°Ｋである。
物質、例えば高分子量のポリマーについては、蒸気圧は低くて検出ができず、従ってΔＨｖは使用することができず、原子及び基のΔＨｖに対する寄与の合計を使用するいくつかの方法が開発されており：
ΔＨｖ＝ΣｉΔｈi
式中、Δｈiはｉ番目の原子又は基の分子気化熱に対する寄与である。R. F. Fedors, Polymer Engineering and Science, Vol. 14, p. 147 (1974)により簡便な方法が提案されている。この方法では、単に以下のように仮定することによってΔＥｖ及びＶが得られる：
ΔＥｖ＝ΣｉΔｅi、Ｖ＝Σｉｖi、ここでΔＥi及びｖiはそれぞれ気化エネルギー及び分子量に対する追加の原子及び基の寄与である。
【００３４】
物質の溶解度パラメーターを計算するさらに他の方法が、Small, J. Applied Chem. Vol. 3, p. 71 (1953)により記載されている。
【００３５】
典型的な接着性ポリマーの溶解度パラメーターが第７８３号特許に記載されている。
【００３６】
親ドラッグ／プロドラッグの組合せの経皮浸透速度を、ポリマー接着性担体のポリマー成分を変化させて、多重ポリマー接着性担体の溶解度パラメーターの親ドラッグ／プロドラッグの組合せの溶解度パラメーターに対する相違を変化させることによって、制御する。
【００３７】
経皮浸透速度を、さらにポリマー接着性担体を含むポリマーの相対比率を変化させることによっても制御することができる。
【００３８】
ポリマー接着性担体を好ましくは、それが室温で感圧接着性であり、かつ経皮ドラッグデリバリー技術で使用する接着剤として望ましい特徴を有するように配合し；該特徴は皮膚に対する良好な接着性、皮膚に実質的な外傷を生じない剥離性又は除去性、時間経過に伴う係止の保持を含む。一般に、多重ポリマー接着性担体は、示差走査熱量計で測定して約−７０℃〜０℃のガラス転移温度を有する必要がある。
【００３９】
特定のポリマー組成物の選択は、装置に取り込まれる親ドラッグ／プロドラッグ、及び親ドラッグ／プロドラッグの所望の送達速度に大部分左右される。当業者は、特定の適用について、ポリマー経皮接着担体からの医薬の送達速度を決定してポリマーと医薬の適切な組合せを選択することを容易に行うことができる。ポリマーからの医薬の送達速度を決定するために種々の技術を使用することができる。実例を挙げると、死体の皮膚を経由して一つのチャンバーから他のチャンバーへの医薬の移転を測定し、得られたデータから医薬の送達速度及び流量を計算することにより、送達速度を決定することができる。特定のポリマーは、例えば以下に記載する好ましいアクリルを主体とするポリマー及びシリコーンを主体とするポリマーである。
【００４０】
被験者の血漿プロファイルを制御する他の方法は、プロドラッグの分子量又は極性に基づくプロドラッグの選択である。プロドラッグの分子量を増加することにより、有効量のプロドラッグが浸透を開始する時間が親ドラッグに比較して増大する。この作用の一つの例はノルエチンドロン及びノルエチンドロンアセテートを使用する場合である。適用後にノルエチンドロンの浸透速度は急速にピークに達する一方、より大きい分子量を有するノルエチンドロンアセテートは、ノルエチンドロンの浸透速度が低下し始めた後で最大値に達する。図２を参照のこと。
【００４１】
関連した方法で、プロドラッグの分子量が増大すると、プロドラッグの浸透速度は親ドラッグより遅くなる。従って、長期にわたる連続した医薬の送達が望ましい場合には、分子量がより大きいプロドラッグの濃度を高めて、親ドラッグの浸透速度が低下するのを埋め合わせることができる。
【００４２】
当然のことながら、上記の二つの広い概念の間にはある程度の相互関係があることを理解すべきである。例えば、分子量は担体に溶解可能なプロドラッグの量及びその皮膚を通過する輸送の両者に影響する。
【００４３】
血中プロファイル濃度を制御する他の親ドラッグ／プロドラッグの組合せ方法は、プロドラッグの異なる極性に基づいてそれを選択することである。同時係属出願である出願番号１０／０１４，７８５で説明したように、プロドラッグがより親油性であると被験者の傷がない皮膚の角質層にプロドラッグが浸入しやすくなり、そこで最終的には加水分解を受けて薬理学的に活性でかつより極性の親ドラッグになる。プロドラッグのブロックした官能基を親ドラッグの官能基に順次加水分解することにより、被験者の皮膚を通過して血液中へ医薬が拡散するのが促進される。すなわち、対応する親ドラッグよりも速い速度で親油性の角質層により多くの親油性プロドラッグが当初取り込まれる。皮膚を通過する輸送の際、プロドラッグは少なくとも部分的に加水分解されて親ドラッグになる。加水分解が起こると、より極性の親ドラッグが親油性の皮膚から相対的に極性である血流中に放出される。このように、プロドラッグの極性に基づいてそれを選択することにより、皮膚を通過する浸透速度を、対応する親ドラッグに対して制御可能に増加させることができる。従って、親ドラッグに加えてプロドラッグを使用することにより、組成物はより早い浸透速度と開始を提供する。
【００４４】
さらに、プロドラッグの使用によって親ドラッグの全身性の代謝を低下させることができることから、プロドラッグの使用によって開始及び期間も制御することができる。一般的にはBundgaardの著作を参照のこと。すなわち、活性な親ドラッグ体へのインビボにおける転換速度が懸念される場合に、適切なプロドラッグを選択することによって有効治療期間をより長くすることができる。長期作用性のプロドラッグの付随した投与が生じる一方で、初期投与量を活性な親ドラッグ体として取り込むことができる。長期作用性のプロドラッグが代謝され、例えば数日又は数週間の間に代謝されて活性な親ドラッグの治療レベルを保持する。市場から入手可能な長期作用性エステルの例は、ハロペリドールデカノエート（Haldol（登録商標））及びテストステロンエナンテート（Delatestryl（登録商標））である。これらの分子を非経口投与すると、親ドラッグが治療レベルで２〜４週間維持される。同様の長期作用効果が経皮による医薬の送達においても期待される。
【００４５】
発明者はさらに、創意のある親ドラッグとプロドラッグの組合せが融点に作用し、その結果親ドラッグ／プロドラッグの組合せの担体における結晶化に作用することを見出した。結晶化することなく経皮基材に負荷可能な医薬の量は多くの因子に影響される。これらは医薬の官能性（酸性、塩基性）、医薬の極性又は無極性、溶媒、マトリックスポリマー及び他の賦形剤の選択である。典型的には、溶媒、ポリマー及び賦形剤を組合せで過剰に使用して、所与の医薬の経皮による医薬の送達を最適化する。
【００４６】
純粋な医薬の融点はＳＴＰにおいて一定であり、原料としてロット間で不変であって薬理学的に受容可能でなければならない。本発明者は、親ドラッグ／プロドラッグの組合せを使用して、薬理学的に等価な作用を保持しつつ、所与の医薬の純度（及びこれによって融点）を低下させる、薬理学的に受容可能な方法を見出した。二つの化合物は相互に作用して、それぞれの個々の化合物より低い初期融点を示す混合物を形成する。親ドラッグ／プロドラッグの組合せの融点が低いことにより、経皮基材に適切に取り込んだ場合に、実質的な浸透速度の加速が生じる。この加速は、第１に、これらのブレンドにより結晶化しない医薬の負荷を増加することが可能となったことによるものである。観測の結果、（ａ）親ドラッグ／プロドラッグ混合物の流量がそれぞれ個別の流量より増加していること（図７）、及び（ｂ）プロドラッグの負荷を増加したことにより親ドラッグの浸透が増加したこと（図５及び６）が示されている。
【００４７】
医薬の浸透を加速するためのプロドラッグの使用は、分子量の小さい加速剤、例えばエタノール、多価アルコール又はテルペンを取り込むことより好ましく、それは、これらのプロドラッグが治療上有効な投与量の送達を達成するのにも寄与するからである。さらに、分子量が小さい加速剤よりプロドラッグを使用すると、経皮システムを製造する場合にこれらの加速剤に伴う刺激、安定性及び処理上の問題を低下又は除去することができる。
【００４８】
ノルエチンドロンとノルエチンドロンアセテート及びエストラジオールとエストラジオールプロドラッグの種々の組合せについての融点降下を表Ｉ及びIIに示す。結晶粉末医薬を２５０μmのスクリーンを通すことによって、示した量の親ドラッグとプロドラッグを混合した。各混合物の試料を毛細管に入れ、ハーク融点装置を使用し、ＵＳＰ参照標準に従って、融点測定を行った。個々の化合物の試料と比較して全ての割合について融点の降下が示されるが、最適な融点降下の範囲はプロドラッグの量が親ドラッグより過剰な場合に見出される。
表Ｉ：  融点の範囲
0005506126.tif 000002
【００４９】
同様の試験をエストラジオールとその対応するプロドラッグについて１：１の比率で行った。表IIに示した結果も、降下した融点の範囲を示す。融点が低いエストラジオールプロドラッグを使用することがエストラジオールの融点を降下させるために最良であると考えられる。
表II：
0005506126.tif 000003
【００５０】
融点降下は親ドラッグとプロドラッグを組み合わせることにより達成されると考えられ、この現象はこれらの経皮組合せ基材における結晶の阻止を説明すると考えられる。２又はそれより多い組み合わせた医薬体の融点の相互作用を調べることによって、結晶の阻止を予測しかつ達成する改良方法が提供される。融点の相互作用は溶解度パラメーターによる結晶化の観察より簡単な方法であり、それは溶解度パラメーターを規定する因子の数ははるかに多く、かつ規定することがより困難なためである。従って、融点降下の測定は、望ましい医薬の組合せを決定し、次いで適切なマトリックス基材における皮膚浸透の性能を試験することができる他の手段を提供する。
【００５１】
最も有用なプロドラッグは、親ドラッグ／プロドラッグの組合せの融点を最も大きく低下させるものである。（個々の最も低い融点より）高い融点を示した親ドラッグ／プロドラッグの組合せは、浸透速度を制御するのに特に有用であり、融点が高くないと速度は高すぎるか又は早すぎ、又は所望の期間の終了前に医薬の消耗を示した。
【００５２】
このことは次世代の経皮ドラッグデリバリーシステム（特にホルモン代替治療に関する）を配合する場合に特に重要となり、該システムは治療上有効な量の医薬を１週間又はそれ以上にわたって送達することが必要とされる。送達の延長を達成するために、典型的には医薬濃度の増加が必要となるが、そうなると結晶化の問題が増加する。親ドラッグ／プロドラッグの組合せの融点を決定することは、浸透速度を最適化しかつ制御する方法及び手段を提供する。
【００５３】
結晶医薬の組合せ（すなわち、親ドラッグとプロドラッグ）に対する融点作用の結果は、本発明の好ましい態様が親ドラッグより低い融点を有するプロドラッグを使用することを示唆している。
【００５４】
特に有用な医薬の組合せは、ステロイドとその対応するプロドラッグ、例えば本明細書に記載するステロイドを含む。エストラジオールエナンテートとエストラジオールプロピオネートがエストラジオール対エストラジオールアセテートと組み合わせて好ましいことが見出されている。テストステロンプロピオネートに対してテストステロン、テストステロンエナンテートが好ましい。他の有用な医薬は、ＡＣＥ阻害剤とそのプロドラッグ、例えばラミプリルとそのプロドラッグ、特にラミプリルメチルエステルとラミプリルエチルエステルを含む。一般的な発明に対して、親ドラッグ：プロドラッグの質量比率は、好ましくは１０：１〜１：１０である。より好ましい比率は６：１〜１：６、さらに好ましくは１：３〜３：１である。
【００５５】
本発明の特に好ましい観点において、親ドラッグはラミプリルでありかつプロドラッグがラミプリルメチルエステル及び／又はラミプリルエチルエステルである。本発明に即して、出願人らは、ラミプリルと共にそのプロドラッグ、この場合はメチル又はエチルエステルを使用することにより、親ドラッグ又はプロドラッグ単独の場合を超える流量（この場合は増加した流量）が提供されたことを見出した。メチルエステルを親ドラッグのラミプリルと使用することが好ましく、それはエチルエステルより多くの流量が提供されるからである。ラミプリル：ラミプリルメチルエステルの質量比率は好ましくは一般的に２：１〜１：９である。ラミプリル：ラミプリルエチルエステルの質量比率は好ましくは一般的に１：１〜１：５、より好ましくは１．１：１〜１．１：１．５である。
【００５６】
本発明の特に好ましい観点において、親ドラッグはステロイドであり、かつプロドラッグは対応するステロイド誘導体である。本発明のこの観点について有用なのは、ステロイド環上のある点、例えば縮合環の１７−位、３−位又は１１位に遊離のヒドロキシ基を有するステロイドである。特に好ましいものはホルモン、例えばエストロゲン、プロゲスチン、及びアンドロゲンである。対応するステロイドプロドラッグ（この態様ではステロイド誘導体と呼ばれる）は、ステロイドに対応する構造であって３、１１又は１７位の遊離ヒドロキシがアルコール反応性成分と反応しているものとして規定される。特に好ましいものは、１７位で反応したステロイド誘導体である。ステロイド又は対応するステロイド誘導体が担体組成物中に主要医薬として取り込まれているかどうかとは関わりなく、それぞれは血中でステロイド源を提供して所期の生理学的な作用を達成し、対応するステロイド誘導体の場合には該作用は誘導体の代謝変換を通して生じる。
【００５７】
ステロイドエステルは、環の遊離ヒドロキシ基がエステル化されているステロイドに対応する構造である。ステロイド及びその対応するエステルの例は以下を含む：エストラジオール及びエストラジオールベンゾエート、エストラジオール１７−βシピオネート、エストラジオール１７−プロピオネート、エストラジオールヘミスクシネート（オイトコル）、エストラジオールエナンテート、エストラジオールウンデシレート、エストラジオールアセテート、及びエストラジオールプロピオネート等。他の例はテストステロン及びその対応するテストステロンのエステル、例えば１７β−シピオネート、テストステロンエナンテート、テストステロンニコチネート、テストステロンフェニルアセテート、テストステロンプロピオネート等である。さらに含まれるものは、１７位に基を有する非エステル、例えばテストステロン１７−クロラールヘミアセタール、又は３−位に基を有するエーテル、例えばエストラジオール３−メチルエーテルである。
【００５８】
使用することができる他のステロイドは以下を含む：プロゲスチン、例えばアリルエストレノール、アナゲストン、デソゲストレル、ジメチステロン、ジドロゲステロン、エチステロン、エチノジオール、ゲストデン、ハロプロゲステロン、１７−ヒドロキシ−１６−メチレン−プロゲステロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、リネストレノール、メドロキシプロゲステロン、メレンゲストロール、ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲステロン、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン、ノルビニステロン、ペンタゲストロン、及びトリミゲストン。
【００５９】
タンパク同化ステロイドは以下を含むことができる：アンドロイソオキサゾール、アンドロステンジオール、ボランジオール、ボラステロン、クロステボール、エチルエストレノール、ホルミルジエノロン、４−ヒドロキシ−１９−ノルテストステロン、メタンドリオール、メテノロン、メチルトリエノロン、ナンドロロン、ノルボレトン、オキムエステロン、ステンボロン及びトレンボロン。アンドロゲンステロイドは以下を含むことができる：ボルデノン、フルオキシムエステロン、メスタノロン、メステロロン、メタンドロステノロン、１７−メチルテストステロン、１７α−メチルテストステロン３−シクロペンチルエノールエーテル、ノルエタンドロロン、ノルメタンドロン、オキサンドロロン、オキシムエステロン、オキシムエトロン、プラステロン、スタンロロン、スタノゾロール、テストステロン、テストステロン１７−クロラールヘミアセタール及びチオメステロン。
【００６０】
エストロゲンは以下を含むことができる：共役エストロゲンホルモン、エクイレニン、エクイリン、エストラジオール、エストラジオールベンゾエート、エストラジオール１７β−シピオネート、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジオール及びこれらの混合物。
【００６１】
さらなるステロイドは以下を含むことができる：グルココルチコイド、例えば２１−アセトキシプレフネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アミシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデゾニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、ブロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デゾニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルプレドニソロン、フルアンドレノリド、ホルモコルタル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチオルプレドニソロン、モメタゾンフロエート、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニソロン、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、チキソコルタル、及びトリアムシノロン。
【００６２】
さらに含まれるものは鉱質コルチコイド、例えばアルドステロン、デオキシコルチコステロン及びフルドロコルチゾンである。
【００６３】
公知の典型的な装置において、対応するステロイド誘導体を、誘導体でないステロイドを使用した場合に生じる結晶化の問題の観点から投与する。本発明者らは、ステロイドをその対応するステロイド誘導体と共に投与すると、流量における相乗作用及び結晶化の減少が観察されることを見出した。すなわち、ステロイドとステロイド誘導体との組合せからの流量は、同量のステロイド又はステロイド誘導体単独の流量より大きい。例えば、エストラジオールとノルエチンドロンアセテートを含むシステムでは、ノルエチンドロンを添加しかつノルエチンドロンアセテートの量を減少させて組み合わせた量がノルエチンドロンアセテートの量に等しくなるようにすると、ノルエチンドロン／ノルエチンドロンアセテートの送達が増加する結果となる。
【００６４】
本発明の予期せざる他の利点は、システムから送達されるステロイド／対応するステロイド誘導体の総量が、ステロイド又は対応するステロイド誘導体単独を含む組成物から送達される量より顕著に多いということである。例えば、ノルエチンドロンアセテートとノルエチンドロンの両者を含む組成物から送達されるステロイドの総量が、同等量のノルエチンドロンアセテートを単独で含むシステムより、６５％も大きいことを本出願人らは見出した。
【００６５】
この相乗作用を達成するために、ステロイド／対応するステロイド誘導体の質量比率が重要である。この比率は好ましくは１０：１〜１：１０のステロイド：対応するステロイド誘導体の範囲である。より好ましい比率は６：１〜１：６のステロイド：対応するステロイド誘導体の範囲である。この比率は、システム中の薬剤として活性な剤に依存して、最大の相乗作用を提供する。例えば、対応するステロイド及びステロイド誘導体を単独で投与する場合、対応するステロイド誘導体に対して多い量のステロイドが最も大きい相乗作用を生じる。この態様では、好ましい比率は１：１〜３：１であり、より好ましくは３：２〜５：２であり、さらに好ましくは約２：１である。しかしながら、追加のステロイド（例えばエストラジオール）が存在する場合、反対の比率が最も大きい相乗作用を付与する。この態様では、好ましい比率は１：１〜１：３であり、より好ましくは２：３〜２：５であり、さらに好ましくは１：２のステロイド：対応するステロイド誘導体である。相乗的な流量を提供する全ての比率が本発明の範囲に含まれる。
【００６６】
さらに、ステロイド誘導体の組合せも経皮担体組成物において医薬種の結晶化を阻止することとなり、ある誘導体が他のものより作用が良好であることが見出された。表IIIに示すように、経皮担体組成物中のエストラジオールアセテートにエストラジオールメチルエーテルを添加すると、結晶を顕著に阻止するのに対して、エストラジオールアセテートとエストラジオールプロピオネートの組合せは、試験した濃度では全く改善を示さない。例では、２５℃、相対湿度６５％〜７０％に２週間保持した後で、３８．５mm2の視野における結晶の形成を顕微鏡を通して観察した。
表III
0005506126.tif 000004
【００６７】
ステロイド又は他のステロイド誘導体を組み合わせて、どのステロイド誘導体が他のものより作用が良好であるかの決定は、この説明を指針として機械的に実験をすることを通じて行うことができる。
【００６８】
以下の記載は親ドラッグ／プロドラッグの観点から一般的に行われているが、上記のステロイド／ステロイド誘導体の好ましい態様に同様に適用できる。
【００６９】
組成物に存在する親ドラッグ／プロドラッグの組み合わせた量を広範囲に変化させることができ、かつこの量は多くの因子、例えば担体、投与の長さ、所望の治療効果等に依存する。システムにおける親ドラッグ／プロドラッグの最小量を、組成物が治療を行う期間内に皮膚を通過する親ドラッグ／プロドラッグの量に基づいて選択する。通常は、組成物中の親ドラッグ／プロドラッグの量は約０．１質量％〜約５０質量％の範囲で、好ましくは本発明が許容するステロイド／対応するステロイド誘導体の低い投与量の場合には、約０．３質量％〜約２０質量％の範囲で変化することができる。他の可能な範囲は０．１質量％〜１０質量％、又は０．１質量％〜６質量％を含む。
【００７０】
医薬は担体中に存在する。本明細書で使用する“担体”又は“ベヒクル”は、医薬の経皮投与に適する全ての担体物質を意味し、本技術分野で公知の全ての物質、例えば以下のものを含む：液状物、ゲル、溶媒、液状希釈剤、可溶化剤、ポリマー等、これらは非毒性でかつ組成物の他の成分と顕著に相互作用せず又は皮膚に有害な影響を与えない。担体は、親ドラッグ／プロドラッグを担持するという機能を達成するのに充分な量で存在する。好ましくは担体は、２〜９９質量％、より好ましくは３０〜９０質量％、さらに好ましくは４０〜８０質量％の範囲の量で存在する。担体は好ましくは実質的に水を含まず、より好ましくは水を全く含まない。
【００７１】
特に好ましい担体は、柔軟な、規定された組成物である。“柔軟な、規定されたシステム”という表現は、接触する表面に適合することが可能であり、かつ生理学的に有害な応答を生じることなく、かつ患者に適用した際に水との接触によって検出可能な程度の分解を受けることなく局所適用が可能となるように固形の形態で接触を維持することが可能な、固形の形態を意味することを意図している。特に好ましい柔軟な、規定されたシステムは、ポリマー担体、例えば感圧接着剤マトリックス型の担体であり、マトリックス中で親ドラッグ／プロドラッグは感圧接着剤又は貯蔵体型の担体に直接分散される。
【００７２】
マトリックス型の柔軟な、規定されたデリバリーシステムとしての適切な接着剤の説明のための例は米国特許第５，４７４，７８３号及び５，６５６，３８６号に記載されたものを含み、両者はNoven Pharmaceuticals Inc., マイアミ, Fla.（これらの全てを言及することによって本明細書に取り込む）に譲渡されている。本技術分野で公知の他の柔軟な、規定されたシステムは、フィルム、プラスター、ドレッシング、及び包帯を含み、並びに一又は複数の分離した層に親ドラッグ／プロドラッグを溶解させ又は含有させた多層デリバリーシステム並びに皮膚又は粘膜に直接付着する接着剤から分離した貯蔵体又は蓄積体に親ドラッグ／プロドラッグを溶解させ又は含有させた貯蔵体型のデリバリーシステムを含む。
【００７３】
上記したように、特に好ましい担体は感圧接着性の柔軟な、規定された担体である。これらは全ての粘弾性物質を含むことができ、該物質はごくわずかな圧力を適用することによって多くの基体に即時に接着し、かつ永続的な粘着性を保持する。ポリマー自体が感圧接着性を有するか又は粘着付与剤、可塑剤又は他の添加物と混合することによって感圧接着剤としての機能をポリマーが有する場合には、これらのポリマーは本明細書で使用する用語の意味において感圧接着剤である。感圧接着剤という用語はさらに、異なるポリマーの混合物及び複数のポリマー、例えば分子量の異なるポリイソブチレン（ＰＩＢ）の混合物を含み、得られた混合物は感圧性である。他の有用なゴムを主体とする感圧接着剤は以下を含む：炭化水素ポリマー、例えば天然及び合成ポリイソプレン、ポリブチレン及びポリイソブチレン、スチレン／ブタジエンポリマー、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー、炭化水素ポリマー、例えばブチルゴム、ハロゲン−含有ポリマー、例えばポリアクリル−ニトリル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、及びポリクロロジエン、及びこれらの他のコポリマー。
【００７４】
他の有用な感圧接着剤（“ＰＳＡ”）は、米国特許第５，４７４，７８３号及び第５，６５６，３８６号に記載されたアクリルを主体とする感圧接着剤及びシリコーンを主体とする感圧接着剤を含むことができる。接着剤を含むことができる適切な市場から入手可能なアクリルを主体とするポリマーは、市場から入手可能であり、かつナショナル スターチ アンド ケミカル コーポレーション（National Starch and Chemical Corporation）、Bridgewater, N.J.により商標名Duro-Takで市販されているポリアクリレート接着剤、例えばDuro-Tak 87-2194、Duro-Tak 87-2196、Duro-Tak 87-1197、87-4194、87-2510、87-2097及び87-2852を含むことができる。他の適切なアクリルを主体とする接着剤は、Gelva-Multipolymer solution（GMS）（モンサント（Monsanto）；St. Louis, Mo.）の商標名で市販されているもの、例えばGMS 737、788、1151、3087及び7882である。
【００７５】
適切なシリコーンを主体とする感圧接着剤は、ソビエスキー（Sobieski）他、“Silicone Pressure Sensitive Adhesives”、Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 第２版, pp. 508-517 （D. Satas編集）, Van Nostrand Reinhold, New York (1989)に記載されているものを含むことができ、言及することによってその全てを本明細書に取り込む。他の有用なシリコーンを主体とする感圧接着剤は以下の米国特許に記載されている：米国特許第４，５９１，６２２号；第４，５８４，３５５号；第４，５８５，８３６号；及び第４，６５５，７６７号。適切なシリコーンを主体とする感圧接着剤は市場から入手可能であり、ダウ コーニング（Dow Corning）社、Medical Products, Midland, Mich.により以下の商標名で市販されているシリコーン接着剤を含む：BIO-PSA 7-4503、BIO-PSA 7-4603、BIO-PSA 7-4301、7-4202、7-4102、7-4106、及びBIO-PSA 7-4303。
【００７６】
ポリマー担体の量は、２〜９９質量％、好ましくは３０〜９０質量％、より好ましくは４０〜８０質量％の範囲であることができる。
【００７７】
感圧接着剤を、第７８３号特許に記載されているように、ブレンドして医薬の溶解度を変化させることができる。本発明の特に好ましい態様では、多ポリマー接着システムは、アクリルを主体とするポリマー、シリコーンを主体とするポリマー及び溶解性ＰＶＰ（以下に記載する）の感圧接着性ブレンドを含む。アクリルを主体とするポリマー及びシリコーンを主体とするポリマーは好ましくはそれぞれ質量比率で約２：９８〜約９６：４、より好ましくは約２：９８〜約９０：１０、さらに好ましくは約２：９８〜約８６：１４で存在する。アクリルを主体とするポリマー（より広くはポリアクリレートともいう）とシリコーンを主体とするポリマー（より広くはポリシロキサンともいう）の量を、三成分系ポリマー接着システムにおける親ドラッグ／プロドラッグの飽和濃度が、親ドラッグ／プロドラッグがシステムから皮膚を通過して送達される速度に影響を与えるように調整する。他の有用な範囲は、約５〜８５質量％のアクリルを主体とするポリマー、１０〜９０質量％のポリイソブチレン及び５〜９５質量％のシリコーンを主体とするポリマーを含む。
【００７８】
経皮ドラッグデリバリーシステムはさらに、皮膚を通過する親ドラッグ／プロドラッグの送達を加速することが知られている剤を含むことができる。これらの剤は皮膚透過強化剤、加速剤、賦形剤、及び吸収促進剤と呼ばれており、まとめて“加速剤”といわれており、米国特許第６，２２１，３８３号に記載されている。これらは以下を含むことができる：親ドラッグ／プロドラッグの溶解度を増加させる多価アルコール、例えばジプロピレングリコール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコール；油、例えばオリーブ油、スクアレン及びラノリン；脂肪エーテル、例えばセチルエーテル及びオレイルエーテル；親ドラッグ／プロドラッグの分散性を増加させる脂肪酸エステル、例えばイソプロピルミリステート；ケラチンが湿度を保持する能力に影響を与える尿素及び尿素誘導体、例えばアラントイン；ケラチンの透過性に影響を与える極性溶媒、例えばジメチルデシルホスホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、ジメチルアセトニド、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、及びジメチルホルムアミド；ケラチンを軟化するサリチル酸；浸透補助剤であるアミノ酸；毛のう開放剤であるベンジルニコチネート；及び皮膚と投与した医薬の表面の状態を変化させる高分子量の脂肪族界面活性剤、例えばラウリルスルフェート塩。他の剤は、オレイン酸、リノレン酸、アスコルビン酸、パンテノール、ブチル化したヒドロキシトルエン、トコフェロール、トコフェリルアセテート、トコフェリルリノレート、プロピルオレエート、及びイソプロピルパルミテートを含む。特に好ましいのは、多価アルコール、例えばグリセリン、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、プロピレングリコール及び一又は複数のオレイルアルコールとオレイン酸との組合せである。
【００７９】
ある態様では、本発明はさらに、感圧接着組成物の接着特性を改良するために、配合中に可塑剤又は粘着剤を取り込むことができる。これらの可塑剤又は粘着剤は以下を含む：（１）脂肪族炭化水素；（２）混合した脂肪族及び芳香族炭化水素；（３）芳香族炭化水素；（４）置換した芳香族炭化水素；（５）水素添加したエステル；（６）ポリテルペン；及び（７）水素添加した木材ロジン。
【００８０】
使用する粘着剤は好ましくはポリマーのブレンドと相溶性である。好ましい態様では、粘着剤はシリコーン流動体（例えばダウ コーニング（Dow Corning）、Midland, Mich. から入手可能な360 Medical Fluid）又は鉱油である。シリコーン流動体は、主要成分としてポリシロキサンを含むブレンドに対して有用である。他の態様では、例えば合成ゴムが主要成分である場合には、鉱油が好ましい粘着剤である。
【００８１】
ポリマーシステム中でただちには溶解しない親ドラッグ／プロドラッグ分子に対して、親ドラッグ／プロドラッグ及びポリマーの共溶媒を添加することができる。共溶媒、例えばレシチン、レチナル誘導体、トコフェロール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、プロピレングリコール、飽和及び不飽和脂肪酸、鉱油、シリコーン流体、アルコール、ブチルベンジルフタレート等が、多数ポリマー接着剤システムにおける親ドラッグ／プロドラッグの溶解度に依存しつつ、本発明の実施に際して有用である。
【００８２】
結晶化を阻止するために親ドラッグ／プロドラッグの組合せを使用することに加えて、他の結晶化阻止剤を使用することができる。公知の剤の一つは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、好ましくは可溶性ＰＶＰであり、これは米国特許第６，２２１，３８３号に記載されている。“ポリビニルピロリドン”又は“ＰＶＰ”という用語は、モノマー単位としてＮ−ビニルピロリドンを含むホモポリマー又はコポリマーのいずれかを意味する。典型的なＰＶＰはホモポリマーＰＶＰ及びコポリマービニルアセテートビニルピロリドンである。ホモポリマーＰＶＰは、ポビドン、ポリビドン、ポリビドナム、可溶性ポリビドナム、及びポリ（１−ビニル−ピロリドン）を含む種々の名称で製薬工業において公知である。コポリマービニルアセテートビニルピロリドンは、コポリビドン（Copolyvidon）、コポリビドン（Copolyvidone）、及びコポリビドナム）として製薬工業において公知である。ＰＶＰについて“可溶性”という用語を使用する場合、この用語はポリマーが水に可溶性でありかつ一般に実質的に架橋しておらず、約２，０００，０００より小さい分子量有することを意味する。本発明において使用可能なＰＶＰは、好ましくは約２，０００〜１，０００，０００、より好ましくは５，０００〜１００，０００、最も好ましくは７，０００〜５４，０００の分子量を有する。
【００８３】
前記の好ましい態様において必要なＰＶＰの量及び型は、接着剤に存在する親ドラッグ／プロドラッグの量及び型並びに接着剤の型に依存するが、機械的な実験によって直ちに決定することができる。典型的には、ＰＶＰは、約１質量％〜約２０質量％、好ましくは約３質量％〜１５質量％の量で存在する。しかしながら、ＰＶＰの量は、特定の使用する親ドラッグ／プロドラッグに依存して、かつブレンドの望ましい特性に依存して、２０％を超え、例えば４０％までであることができる。市販の有用なＰＶＰは、BASF AG、Ludwigshaften、ドイツ、の登録商標名“Kollidon”、例えば“Kollidon 10”、“Kollidon 17PF”、“Kollidon 25”、“Kollidon 90”、“Kollidon 30”、及び“VA 64”で市販されている。他の有用なＰＶＰはさらにBASF AGの登録商標であるKollidon CL-Mで市販されている。
【００８４】
本発明の組成物は、種々の増粘剤、フィラー及び経皮ドラッグデリバリーシステムで使用することが公知の他の賦形剤を伴って提供されてもよい。組成物が水を吸収する傾向にある場合、例えばレシチンを共溶媒として使用する場合、親水性物質が特に有用である。使用して功を奏する親水性物質の一つはクレイである。クレイを添加すると、親ドラッグ／プロドラッグの送達速度を低下させずに、経皮配合物中において接着性が改善されることが見出されている。適切なクレイは、アルミニウムシリケートクレイ、カオリナイト、モンモリロナイト、アタパルガイト、イライト、ベントナイト、ハロイサイト等を含む。
【００８５】
本発明の装置、又は個別の投与単位を、当業者に公知のいずれの方法でも製造できる。皮膚用組成物を形成した後、当業者に公知のあらゆる方法で該組成物を裏打ち層と接触させることができる。これらの技術はカレンダーコーティング、ホットメルトコーティング、溶液コーティング等を含む。当然のことながら、裏打ち材は当業者に周知であり、ポリエチレン、酢酸ビニル樹脂、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン等のプラスチックフィルム、金属箔、不織布、織物及び市場から入手可能な積層体を含むことができる。裏打ち材は一般に２〜１０００μmの範囲の厚さを有し、皮膚用組成物は一般に裏打ち材の上に約１２〜２５０μmの厚さで配置される。
【００８６】
適切な剥離ライナーも本技術において周知であり、Bio-Release（登録商標）ライナー及びSyl-off（登録商標）7610ライナーの名称でダウ コーニング社（Dow Corning Corporation）から市場を通じて入手可能な製品を含む。ポリシロキサンが多数ポリマー接着担体の一部である好ましい態様について、剥離ライナーはシリコーン接着剤と適合可能でなければならない。市場から入手可能な適切なライナーの例は、３Ｍの1022 Scotch Pak（登録商標）である。本発明の経皮デリバリーシステムの構造は、必要性又は所望に応じていずれの形態又は大きさであってもよい。例として、単一の投与単位は１〜２００cm2の範囲の表面積を有することができる。好ましい大きさは５〜６０cm2である。
【００８７】
担体が柔軟で規定されたポリマーである本発明の好ましい方法の観点において、一又は複数のポリマーが任意にＰＶＰとブレンドされて感圧接着組成物又は（親ドラッグ：プロドラッグを取り込んで）経皮ドラッグデリバリーシステム接着システムを生じ、該組成物が表皮を通過する取り込んだ親ドラッグ：プロドラッグの送達を制御する。本発明の好ましい態様において、経皮ドラッグデリバリーシステムを、可溶性ＰＶＰ、ポリアクリレート、ポリシロキサン、親ドラッグ／プロドラッグ、任意の一又は複数の加速剤、一又は複数の共溶媒、及び必要な場合には粘着剤を、一又は複数の適切な揮発性の溶媒中で混合し、次いで混合物を注型し、かつ蒸発によって一又は複数の溶媒を除去してフィルムを形成することによって製造する。適切な揮発性溶媒は以下を含むが、これに限定されない：アルコール、例えばイソプロパノール及びエタノール；芳香族化合物、例えばキシレン及びトルエン；脂肪族化合物、例えばヘキサン、シクロヘキサン、及びヘプタン；及びアルカン酸エステル例えば酢酸エチル及び酢酸ブチル。
【００８８】
態様の典型的な一般的製造方法は以下のとおりである：
１．適切な量の一又は複数の溶媒、任意の一又は複数の加速剤、任意のＰＶＰ及び一又は複数の有機溶媒（例えばトルエン）を組み合わせて容器中で充分一緒に混合する。
２．次いで親ドラッグ：プロドラッグを該混合物へ添加し、親ドラッグ／プロドラッグが均一に混合されるまで、撹拌を行う。
３．次いで適切な量のポリマーを親ドラッグ／プロドラッグ混合物へ添加し、充分に混合する。
４．次いで配合物を被覆操作に移し、そこで配合物を保護剥離ライナー上に制御した特定の厚さで被覆する。次いで被覆生成物をオーブンを通過させて揮発性の処理溶媒を全て蒸発させる。
５．次いで剥離ライナー上の乾燥した製品を裏打ち材と結合させ、保存のためにロールに巻き取る。
６．適切な大きさ及び形の“システム”をロール材から型抜きし、次いで袋に入れる。
【００８９】
過程の順序、成分の量、及び撹拌又は混合の量及び時間は重要な処理変数になる可能性があり、これらは配合物で使用する特定のポリマー、親ドラッグ／プロドラッグ、共溶媒、及び加速剤に依存する。当業者は、均一な生成物を提供するという目的に留意しつつ、これらの因子を調整することができる。多数の他の方法を、段階の順序のいくつかを変化させることを含めて、実施することができ、望ましい結果を得る。種々の形を有することに加えて、投与単位製品は種々の大きさであることができる。表面積は１〜２００cm2の範囲にあることが考慮されており、現在好ましい大きさは、５、１０、１５、２０、３０、４０及び６０cm2である。
【００９０】
例
以下の特定の例は、経皮デリバリーシステム及び組成物を説明するものとして、本発明の意図の範囲内に含まれる。これらの例は本発明の範囲を制限することを全く意図していない。例中の質量百分率は、特に断らない限り、システムの乾燥質量に基づいている。図中の“ＮＥＴ”はノルエチンドロンを、“ＮＥＴＡ”はノルエチンドロンアセテートを意味する。
【００９１】
以下の市場から入手可能な接着剤を例で使用した：“Duro-Tak 87-2287”は有機溶液中のポリアクリレート接着剤についての、ナショナル スターチ アンド ケミカル社（NATINAL STARCH AND CHEMICAL CORPORATION）, Bridgewater, N.J.の登録商標である。
【００９２】
“Bio-PSA 7-4603”は有機溶液中のポリシロキサン接着剤についての、ダウ コーニング コーポレーション、メディカル プロダックツ（DOW CORNING CORPORATION, MEDICAL PRODUCTS）, Midland, Mich.の登録商標である。
【００９３】
“Gelva-Multipolymer Solution (GMS) 737及び788”は有機溶液中のポリアクリレート接着剤についての、モンサント社（Monsanto Company）, Saint Louis, Mo.の登録商標である。
【００９４】
“KOLLIDON 30及びVA 64”はポリビニルピロリドンポリマー及び酢酸ビニル／ビニルピロリドンコポリマーについての、ＢＡＳＦ社（BASF Aktiengesellshaft）, Ludwigschaften, ドイツの登録商標である。
【００９５】
例１及び比較例１
以下の成分により経皮送達組成物を製造した：
ノルエチンドロン                  1.2%
エストラジオール                  0.9
ノルエチンドロンアセテート        2.5
ＰＶＰ／ＶＡコポリマー（VA64）   15.0
アクリル系ＰＳＡ（GMS737）        5.0
オレイン酸                        3.0
ジプロピレングリコール            9.0
シリコーンＰＳＡ（7-4603）       63.4
【００９６】
例１の配合物からインビトロで死体の皮膚を通過するステロイドの流量は、図１に三角形（△及び▲）で示されている。さらに、比較例（“ＣＥ”）として示されているのはエストラジオールとノルエチンドロンアセテートのみを含む市販のCombiPatch（登録商標）製品の流量であり、これは円（○及び●）で示されている。図１が示すように、例１の組み合わせたノルエチンドロン／ノルエチンドロンアセテートの流量は、ノルエチンドロンアセテート単独であるCombiPatch（登録商標）製品より顕著に大きく、一方エストラジオールの流量は影響を受けなかった。エストラジオールの流量はほぼ同じであった。
【００９７】
例２及び比較例（ＣＥ）２
以下の成分により経皮ステロイド／対応するステロイド誘導体送達組成物を製造した：
配合 CE 2-1 CE 2-2 例2
ノルエチンドロン                  1.2%      0 %        1.2%
エストラジオール                  0.9       0.9        0.9
ノルエチンドロンアセテート        0         2.5        2.5
ＰＶＰ／ＶＡコポリマー（VA64）   15.0      15.0       15.0
アクリル系ＰＳＡ（GMS788）        5.0       5.0        5.0
オレイン酸                        3.0       3.0        3.0
ジプロピレングリコール            9.0       9.0        9.0
シリコーンＰＳＡ（7-4603）       65.9      64.6       63.4
【００９８】
例２の配合物からインビトロで死体の皮膚を通過する組み合わせたノルエチンドロン／ノルエチンドロンアセテートの流量は、図２に円（●）で示されている。さらに示されているのはノルエチンドロン及びノルエチンドロンアセテートのみを含む比較例であり、これらは四角形（■）及び三角形（▲）でそれぞれ示されている。図２が示すように、組み合わせたノルエチンドロン／ノルエチンドロンアセテートの流量は、本質的に同じ担体組成物中において、ノルエチンドロン又はノルエチンドロンアセテートのいずれか単独より顕著に大きかった。
【００９９】
例３及び比較例３
以下の成分により経皮ステロイド／対応するステロイド誘導体送達組成物を製造した：
テストステロン                    6.0%
テストステロンアセテート          3.0
ＰＶＰ Kollidon 30               12.0
アクリル系ＰＳＡ（GMS788）        5.0
オレイン酸                        3.0
ジプロピレングリコール            9.0
シリコーンＰＳＡ（7-4603）       63.4
【０１００】
例３の配合物からインビトロで死体の皮膚を通過する組み合わせたテストステロン／テストステロンアセテートの流量は、図３に四角形（■）で示されている。さらに示されているのは、例３の配合物からの個別のテストステロン及びテストステロンアセテートの流量であり、それぞれ円（●）及び黒三角形（▲）でそれぞれ示されている。さらに示されているのは、アルザ社（Alza Inc.）がTestoderm（登録商標）の登録商標で販売する市場から入手可能なテストステロン組成物の流量であり、白三角形（△）で示されている。図３が示すように、例３の組み合わせたテストステロン／テストステロンアセテートの流量は、Testoderm（登録商標）組成物より顕著に大きかった。さらに、例３のテストステロン及びテストステロンアセテートの個々の流量はそれぞれ、Testoderm（登録商標）の流量より大きく、従って各医薬品は生理学的な作用を提供するのに十分な量で送達されたことが示された。
【０１０１】
例４及び比較例４
以下の成分により経皮ステロイド／ステロイド誘導体送達組成物を製造した：
例4-1     例4-2      例4-3     例4-4
エストラジオール                  4 %       4 %        4 %       4 %
エストラジオールアセテート         -        2.5         -         -
エストラジオールエナンテート       -         -         2.5        -
エストラジオールプロピオネート     -         -          -        2.5
Kollidon 30                       3         3          3         3
オレイルアルコール                6         6          6         6
ジプロピレングリコール            9         9          9         9
Duro-Tak 87-2287                  7         7          7         7
シリコーンＰＳＡ 7-4603          71        68.5       68.5      68.5
【０１０２】
例４−１及び４−２は３日後に結晶を生じた。例４−３及び４−４は１３日後に結晶を生じなかった。これらの結果から、エストラジオールのアセテートエステルは結晶の阻止に有効ではなく、一方プロピオネート及びエナンテートは結晶の阻止に有効である。
【０１０３】
例５〜９
以下の成分により経皮親ドラッグ／プロドラッグ送達組成物を製造した：
0005506126.tif 000005
【０１０４】
例５及び９は比較例である。ノルエチンドロン／ノルエチンドロンアセテートの浸透速度が図５〜７に示されている。図５は例５〜８のノルエチンドロンの平均累積浸透を示す。図６は例６〜９のノルエチンドロンアセテートの平均累積浸透を示す。図７は例５〜９の組み合わせたノルエチンドロンとノルエチンドロンアセテートの平均累積浸透を示す。全ての図は、プロドラッグ（この場合はノルエチンドロンアセテート）又は親ドラッグに比較して、親ドラッグ／プロドラッグの組合せの浸透が増加したことを示す。
【０１０５】
例６〜８の配合についても結晶形成の試験を行った。各ブレンドをポリエステル剥離ライナー（ScotchPak（登録商標）1022; 3M、ミネアポリス、ミシガン）に１５mlの湿式ギャップアプリケーターで注型した。注型物をフード中で５分間周囲温度及び湿度で乾燥し、さらに５分間対流式オーブンにおいて９２℃で乾燥して全ての揮発性溶媒を除去した。完了後、乾燥した医薬混合組成物で被覆した剥離ライナーを、ポリエステル／エチレンビニルアセテート裏打ち材（ScotchPak（登録商標）9732；3M、ミネアポリス、ミシガン）のポリエステル側に積層した。１０cm2の個々の単位を型抜きし、２５倍の倍率で顕微鏡による視認検査を行った。ブレンドは６０日後に結晶の形成を示さなかった。
【０１０６】
親ドラッグとプロドラッグの組合せにより融点降下が達成されたことが観察され、この現象はこれらの経皮基材における結晶の阻止の原因であると考えられる。
【０１０７】
例１０
流量に対するプロドラッグの作用を優れた阻止剤であるラミプリルを使用して研究した。二つのプロドラッグ−ラミプリルメチルエステル及びラミプリルエチルエステル−の流速を、親ドラッグと組み合わせる前に比較した。図９に示すように、浸透加速剤が存在しない場合、メチルエステルプロドラッグは、２０％の医薬、２０％のポリアクリレート接着剤（DURO-TAK（登録商標）87-90880）、及び６０％のポリシロキサン接着剤（BIO-PSA（登録商標）7-4102）を含む担体配合物において、エチルエステルプロドラッグより７３％高い流量を達成した。配合物に３％のオレイルアルコール及び５％のジプロピレングリコールを添加すると（ポリシロキサン接着剤を５２％に低下させる）、流量はほとんど２倍になった。いずれの場合においても、エステルプロドラッグを親ドラッグの代わりに使用すると、最低限でも１０倍を超える流量の増加を達成することができた（図９における加速剤のないラミプリルエチルエステルの流量（△）に対する図８のラミプリル流量（▲）参照−わずか１５％のラミプリルが結晶を形成することなく可溶化された）。非官能性の又はヒドロキシ官能性の接着剤の使用も好ましい。
【０１０８】
しかしながら、加速剤を含む配合物中でラミプリル及び対応するプロドラッグの両者を組み合わせると、さらにより高い流量を得ることができる。図８に示すように、ラミプリル／プロドラッグの組合せが、メチルエステルプロドラッグの組合せにより流量を約２倍に顕著に改善することが見出された。ラミプリル／メチルエステルプロドラッグの組合せを取り込んだ全ての配合物において、プロドラッグの添加によって、いずれかの医薬単独の場合に対して流量が改善されたことが見出された。２０％の医薬濃度における最適の流量は、メチルエステルプロドラッグに対するラミプリルの比率が約１：２．３３の場合であり、比率が１：３を越えると顕著な改善がないことが見出された。
【０１０９】
ラミプリル／エチルエステルプロドラッグの組合せにおいて、２０％の医薬濃度における最適の流量は、約１：３のラミプリル／プロドラッグの比率において達成され、ラミプリルエチルエステル単独の場合に対して２０％の流量の増加が得られた。しかしながら、約１：１の比率において、ラミプリルエチルエステル単独の流量と比較して約１９％の流量の実際的な低下が見出された。それにも関わらず、ラミプリル／エチルエステルプロドラッグの組合せは、ラミプリル単独の場合に対して顕著な流量の増加を達成した。従って、ラミプリル／プロドラッグの組合せはいずれかの医薬単独の場合に対して改善された流量を提供する一方、ラミプリルメチルエステルプロドラッグはエチルエステル誘導体より高い流量を提供することが見出された。
【０１１０】
本発明の好ましい態様を多数記載してきたが、本発明の概念及び添付した特許請求の範囲から離れることなく、種々の変化、適用及び変更を行うことができることを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１１１】
【図１】図１は、ノルエチンドロンアセテート及びエストラジオールを含む組成物、及び組合せたノルエチンドロン／ノルエチンドロンアセテート及びエストラジオールを含む組成物からの医薬流量を示すグラフである。
【図２】図２は、ノルエチンドロンアセテート及びエストラジオールを含む組成物からのノルエチンドロンアセテートの流量、ノルエチンドロン／ノルエチンドロンアセテート及びエストラジオールを含む組成物からの組み合わせたノルエチンドロン／ノルエチンドロンアセテートの流量、ノルエチンドロン及びエストラジオールを含む組成物からのノルエチンドロンの流量を示すグラフである。
【図３】図３は、テストステロン／テストステロンアセテートを含む組成物からの組み合わせたテストステロン／テストステロンアセテートの流量、同一の組成物からのテストステロンアセテートの流量、同一の組成物からのテストステロンの流量、及びアルザ社（Alza, Inc.）が市販するTestoderm（登録商標）と呼ばれる経皮ドラッグデリバリーシステムからのテストステロンの流量を示すグラフである。
【図４】図４は、１の親ドラッグ及び２のプロドラッグを含む単一の経皮組成物からの医薬及びプロドラッグの理論上の浸透を示すグラフである。
【図５】図５は、親ドラッグ／プロドラッグの種々の組合せに対するノルエチンドロンの累積的浸透を示す。
【図６】図６は、親ドラッグ／プロドラッグの種々の組合せに対するノルエチンドロンアセテートの累積的浸透を示す。
【図７】図７は、親ドラッグ／プロドラッグの種々の組合せに対するノルエチンドロン及びノルエチンドロンアセテートの組み合わせた累積的浸透を示す。
【図８】図８は、ラミプリル及びそのプロドラッグの累積的浸透を示す。
【図９】図９は、加速剤を伴うか伴わないラミプリルプロドラッグの累積的浸透を示す。
【図１】
0005506126.tif 000006
【図２】
0005506126.tif 000007
【図３】
0005506126.tif 000008
【図４】
0005506126.tif 000009
【図５】
0005506126.tif 000010
【図６】
0005506126.tif 000011
【図７】
0005506126.tif 000012
【図８】
0005506126.tif 000013
【図９】
0005506126.tif 000014