(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の反応スキーム：
【化７】
0005478506.tif 000011
に従って化合物１から化合物２を調製するためのプロセスであって、該プロセスは：
（ａ）非プロトン溶媒の存在下で、化合物１をプロトンアクセプター及びＸＣＯ２Ｒ２と接触させて化合物２および式２を有さない副生化合物を形成する工程；
（ｂ）反応混合物をプロトン溶媒でクエンチする工程であって、クエンチした後に、該反応混合物を有機層および水層に分離する、工程；
（ｃ）０．１から２．０のｐＨを有する酸性プロトン溶媒との接触によって、該有機層を洗浄する工程；
（ｄ）化合物２を含む該有機層から式２を有さない副生化合物を含む該水層を分離する工程、
を包含し、ここで、式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ１ａは、ＣＯ２Ｒ２であり、
Ｒ２は、アルキル及びアリールからなる群より選択され、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、｛−｝ＯＲ８、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より独立に選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、及びヒドロカルビルからなる群より選択され、
Ｒ８は、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より選択され、
Ｘは、Ｃｌ及びＢｒからなる群より選択されるハロゲンであり、
ヒドロカルビルは、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールからなる群から選択され、置換ヒドロカルビルは、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、ケタール、アセタール、エステル及びエーテルからなる群から選択される置換基で置換されたヒドロカルビルである、
プロセス。
【請求項２】
請求項１に記載のプロセスであって、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール、アルコキシカルボニル及びカルボニルからなる群より独立に選択され、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル及びアリールからなる群より選択され、
ＸがＣｌである、
プロセス。
【請求項３】
請求項１又は２のいずれかに記載のプロセスであって、前記プロトンアクセプターが７を超えるｐＫａを有し、化合物１  対  ＸＣＯ２Ｒ２のモル比が１：３から１：２０であり、化合物１  対  プロトンアクセプターのモル比が１：１から１：２０であり、ＸＣＯ２Ｒ２  対  プロトンアクセプターのモル比が３：１から１：１であり、非プロトン溶媒  対  化合物１の量が２：１（ｇ／ｇ）であり、前記反応が５０℃から８０℃の範囲の温度で実施され、該化合物２が、ノルオキシモルホン誘導体及びノルオキシコドン誘導体からなる群より選択される化合物の混合物を含む、プロセス。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載のプロセスであって、水層および有機層の分離後に、前記非プロトン溶媒が、３から８個の炭素原子を有するアルコール及び２から８個の炭素原子を有するプロトン供与体からなる群より選択される第２の溶媒で置き換えられる、プロセス。
【請求項５】
化合物３を調製するためのプロセスであって、該プロセスが、以下の反応スキーム：
【化９】
0005478506.tif 000012
に従って、化合物２を形成する第１の反応と、化合物３を形成する第２の反応とを含み、該プロセスは：
（ａ）非プロトン溶媒の存在下で、化合物１をプロトンアクセプター及びＸＣＯ２Ｒ２と接触させて化合物２および式２を有さない副生化合物を形成する工程；
（ｂ）反応混合物をプロトン溶媒でクエンチする工程であって、クエンチした後に、該反応混合物を有機層および水層に分離する、工程；
（ｃ）０．１から２．０のｐＨを有する酸性プロトン溶媒との接触によって、該有機層を洗浄する工程；
（ｄ）化合物２を含む該有機層から式２を有さない副生化合物を含む該水層を分離する工程；
（ｅ）化合物２をプロトン供与体と接触させて、化合物３を形成する工程
を包含し、ここで、式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ１ａは、ＣＯ２Ｒ２であり、
Ｒ２は、アルキル及びアリールからなる群より選択され、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、｛−｝ＯＲ８、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より独立に選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、及びヒドロカルビルからなる群より選択され、
Ｒ７は、０未満のｐＫａを有するプロトン供与体からなる群より選択され、
Ｒ８は、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より選択され、
Ｘは、Ｃｌ及びＢｒからなる群より選択されるハロゲンであり、
ヒドロカルビルは、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールからなる群から選択され、置換ヒドロカルビルは、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、ケタール、アセタール、エステル及びエーテルからなる群から選択される置換基で置換されたヒドロカルビルである、
プロセス。
【請求項６】
請求項５に記載のプロセスであって、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール、アルコキシカルボニル、カルボニルからなる群より独立に選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル及びアリールからなる群より選択され、
Ｒ７が、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、リン酸、塩酸及び臭化水素酸からなる群より選択され、
ＸがＣｌである、
プロセス。
【請求項７】
請求項５又は６のいずれかに記載のプロセスであって、前記プロトンアクセプターが７を超えるｐＫａを有し、化合物１  対  ＸＣＯ２Ｒ２のモル比が１：３から１：２０であり、化合物１  対  プロトンアクセプターのモル比が１：１から１：２０であり、ＸＣＯ２Ｒ２  対  プロトンアクセプターのモル比が３：１から１：１であり、非プロトン溶媒  対  化合物１の量が２：１（ｇ／ｇ）であり、前記第１の反応が５０℃から８０℃の範囲の温度で実施され、化合物２がノルオキシモルホン誘導体及びノルオキシコドン誘導体からなる群より選択される化合物の混合物を含み、前記プロトン供与体が０未満のｐＫａを有し、化合物２  対  プロトン供与体のモル比が１：１．５から１：１０であり、前記第２の反応が少なくとも１種類のプロトン溶媒の存在下で実施され、プロトン溶媒  対  化合物２の量が２：１（ｇ／ｇ）であり、該第２の反応が９０℃から１１５℃の範囲の温度で実施される、プロセス。
【請求項８】
請求項５から７のいずれかに記載のプロセスであって、水層および有機層の分離後に、前記非プロトン溶媒が、３から８個の炭素原子を有するアルコール及び２から８個の炭素原子を有するプロトン供与体からなる群より選択される第２の溶媒で置き換えられる、プロセス。
【請求項９】
請求項５から８のいずれかに記載のプロセスであって、化合物３が結晶として形成され、化合物３の収率が６５％から８５％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）であり、化合物３の純度がクロマトグラフィーで測定して少なくとも９５％である、プロセス。
【請求項１０】
請求項５から９のいずれかに記載のプロセスであって、化合物１、２又は３の光学活性が（−）鏡像異性体、（＋）鏡像異性体及びその組合せからなる群より選択され、化合物１、２又は３の炭素５、１３、１４及び９それぞれの配置がＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＳＳＲＲ及びＳＳＳＲからなる群より選択される、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２００７年１２月１７日に出願された仮出願第６１／０１４，１０５号（これは、その全体が参考として本明細書に援用される）からの優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般には、粗製オピオイド基質からの純粋なノルモルフィナン塩の製造プロセスに関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ノルオキシモルホンは、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン及びナルブフィンを含めて、一連の生物学的に重要な「ｎａｌ」化合物の製造に有用であるモルフィナン中間体である。これらのＡＰＩ（医薬品有効成分）に対する要求が増加するにつれ、より効率的かつより高い純度で製造されるノルオキシモルホンの必要性がより大きくなってきた。
【０００４】
ノルオキシモルホンは、歴史的に、ｄｅｃ−ノルオキシモルホン水溶液を３０〜４０％硫酸を用いて９５から１１０℃で３０から４０時間加水分解することによって得られてきた。例えば、”Ｎｏｒｏｘｙｍｏｒｐｈｏｎｅ  ｆｒｏｍ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ．”Ｗａｌｌａｃｅ，Ｒｅｂｅｃｃａ  Ａ．（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ，Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）．特許文献１（１９８５）を参照されたい。以下を含めて、このプロセスに関連した幾つかの問題がある：（ａ）出発材料（すなわち、ｄｅｃ−ノルオキシモルホン）は溶解性が極めて低い、（ｂ）加水分解速度が極めて低い（反応が完結するのに３０から４０時間かかる）、（ｃ）加水分解剤（すなわち、硫酸）の酸化的性質、及び加水分解が起こるのに必要な長時間加熱は、ノルオキシモルホン生成物の分解をもたらす、（ｄ）反応全体がノルオキシモルホンを低収率及び高不純物でもたらす。したがって、鎮痛薬及び拮抗物質の製造に有用である重要なモルフィナン化合物にオピオイド誘導体を転化するプロセスが求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０１５８４７６号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一態様は、以下の反応に従って化合物１から化合物２を調製するプロセスを包含する。
【０００７】
【化１】
0005478506.tif 000002
式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より選択され、
Ｒ１ａは酸素保護基であり、
Ｒ２は、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、｛−｝ＯＲ８、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より独立に選択され、
Ｒ８は、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より選択され、
Ｘは、Ｃｌ及びＢｒからなる群より選択されるハロゲンである。
【０００８】
本発明の別の一態様は、以下の反応に従って化合物２から化合物３を調製するプロセスを提供する。
【０００９】
【化２】
0005478506.tif 000003
式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より選択され、
Ｒ１ａは酸素保護基であり、
Ｒ２は、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、｛−｝ＯＲ８、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より独立に選択され、
Ｒ７は、約０未満のｐＫａを有するプロトン供与体からなる群より選択され、
Ｒ８は、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より選択され、
Ｘは、Ｃｌ及びＢｒからなる群より選択されるハロゲンである。
【００１０】
本発明の追加の一繰り返し（ｉｔｅｒａｔｉｏｎ）は、化合物３を調製する二工程プロセスを提供する。このプロセスは、化合物１をプロトンアクセプター及びＸＣＯ２Ｒ２と接触させて化合物２を形成することを含む第１の反応を含む。第２の反応においては、以下の反応スキームに従って、化合物２をプロトン供与体と接触させて化合物３を形成する。
【００１１】
【化３】
0005478506.tif 000004
式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より選択され、
Ｒ１ａは酸素保護基であり、
Ｒ２は、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、｛−｝ＯＲ８、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より独立に選択され、
Ｒ７は、約０未満のｐＫａを有するプロトン供与体からなる群より選択され、
Ｒ８は、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より選択され、
Ｘは、Ｃｌ及びＢｒからなる群より選択されるハロゲンである。
【００１２】
本発明の他の態様及び繰り返しをより詳細に以下に記述する。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）
以下の反応：
【化７】
0005478506.tif 000005
に従って化合物１から化合物２を調製するためのプロセスであって、式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より選択され、
Ｒ１ａは酸素保護基であり、
Ｒ２は、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、｛−｝ＯＲ８、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より独立に選択され、
Ｒ８は、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より選択され、
Ｘは、Ｃｌ及びＢｒからなる群より選択されるハロゲンである、
プロセス。
（項目２）
項目１に記載のプロセスであって、
Ｒ１が、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール及びアルコキシカルボニルからなる群より選択され、
Ｒ２が、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル及び置換アリールからなる群より選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール、アルコキシカルボニル及びカルボニルからなる群より独立に選択され、
Ｘが塩化物である、
プロセス。
（項目３）
項目１又は２のいずれかに記載のプロセスであって、上記プロトンアクセプターが約７を超えるｐＫａを有し、上記反応が非プロトン溶媒の存在下で実施され、化合物１  対  ＸＣＯ２Ｒ２  対  プロトンアクセプターのモル比が約１：３：１から約１：２０：２０であり、この反応が約５０℃から約８０℃の範囲の温度で実施され、化合物２が、ノルオキシモルホン誘導体及びノルオキシコドン誘導体からなる群より選択される化合物の混合物を含む、プロセス。
（項目４）
項目１から３のいずれかに記載のプロセスであって、このプロセスが、式２を有さない副生化合物の形成をもたらし、上記反応混合物をプロトン溶媒でクエンチした後にこの反応混合物が有機層と水層に分離し、この副生化合物が洗浄工程によってこの反応混合物から除去され、この洗浄工程がこの有機層を約０．８から約２．０のｐＨを有するプロトン溶媒と接触させ、続いてこの水層をこの反応混合物から分離することを含む、プロセス。（項目５）
項目４に記載のプロセスであって、上記非プロトン溶媒が、３から８個の炭素原子を有するアルコール及び２から８個の炭素原子を有するプロトン供与体からなる群より選択される第２の溶媒で置き換えられる、プロセス。
（項目６）
以下の反応：
【化８】
0005478506.tif 000006
に従って化合物２から化合物３を調製するプロセスであって、式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より選択され、
Ｒ１ａは酸素保護基であり、
Ｒ２は、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、｛−｝ＯＲ８、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より独立に選択され、
Ｒ７は、約０未満のｐＫａを有するプロトン供与体からなる群より選択され、
Ｒ８は、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より選択され、
Ｘは、Ｃｌ及びＢｒからなる群より選択されるハロゲンである、
プロセス。
（項目７）
項目６に記載のプロセスであって、
Ｒ１が、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール及びアルコキシカルボニルからなる群より選択され、
Ｒ２が、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル及び置換アリールからなる群より選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール、アルコキシカルボニル、カルボニルからなる群より独立に選択され、
Ｒ７が、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、リン酸、塩酸及び臭化水素酸からなる群より選択され、
Ｘが塩化物である、
プロセス。
（項目８）
項目６又は７のいずれかに記載のプロセスであって、上記プロトン供与体が０未満のｐＫａ及び臭化水素酸を有し、上記反応が少なくとも１種類のプロトン溶媒の存在下で実施され、プロトン溶媒  対  化合物２の量が約２：１（ｇ／ｇ）であり、化合物２  対  プロトン供与体のモル比が約１：１．５から約１：１０（ｇ／ｇ）であり、この反応が約９０℃から約１１５℃の範囲の温度で実施される、プロセス。
（項目９）
化合物３を調製するためのプロセスであって、このプロセスが、以下の反応スキーム：
【化９】
0005478506.tif 000007
に従って、化合物１をプロトンアクセプター及びＸＣＯ２Ｒ２と接触させて化合物２を形成することを含む第１の反応と、化合物２をプロトン供与体と接触させて化合物３を形成することを含む第２の反応とを含み、式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より選択され、
Ｒ１ａは酸素保護基であり、
Ｒ２は、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、｛−｝ＯＲ８、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より独立に選択され、
Ｒ７は、約０未満のｐＫａを有するプロトン供与体からなる群より選択され、
Ｒ８は、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より選択され、
Ｘは、Ｃｌ及びＢｒからなる群より選択されるハロゲンである、
プロセス。
（項目１０）
項目９に記載のプロセスであって、
Ｒ１が、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケ
ニル、置換アリール及びアルコキシカルボニルからなる群より選択され、
Ｒ２が、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル及び置換アリールからなる群より選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール、アルコキシカルボニル、カルボニルからなる群より独立に選択され、
Ｒ７が、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、リン酸、塩酸及び臭化水素酸からなる群より選択され、
Ｘが塩化物である、
プロセス。
（項目１１）
項目９又は１０のいずれかに記載のプロセスであって、上記プロトンアクセプターが約７を超えるｐＫａを有し、上記第１の反応が非プロトン溶媒の存在下で実施され、化合物１  対  ＸＣＯ２Ｒ２  対  プロトンアクセプターのモル比が約１：３：１から約１：２０：２０であり、この第１の反応が約５０℃から約８０℃の範囲の温度で実施され、化合物２がノルオキシモルホン誘導体及びノルオキシコドン誘導体からなる群より選択される化合物の混合物を含み、上記プロトン供与体が０未満のｐＫａを有し、上記第２の反応が少なくとも１種類のプロトン溶媒の存在下で実施され、プロトン溶媒  対  化合物２の量が約２：１（ｇ／ｇ）であり、化合物２  対  プロトン供与体のモル比が約１：１．５から約１：１０（ｇ／ｇ）であり、この第２の反応が約９０℃から約１１５℃の範囲の温度で実施される、プロセス。
（項目１２）
項目９から１１のいずれかに記載のプロセスであって、このプロセスが、式２を有さない副生化合物の形成をもたらし、上記反応混合物をプロトン溶媒でクエンチした後にこの反応混合物が有機層と水層に分離し、この副生化合物が洗浄工程によってこの反応混合物から除去され、この洗浄工程がこの有機層を約０．８から約２．０のｐＨを有するプロトン溶媒と接触させ、続いてこの水層をこの反応混合物から分離することを含む、プロセス。
（項目１３）
項目１２に記載のプロセスであって、上記非プロトン溶媒が、３から８個の炭素原子を有するアルコール及び２から８個の炭素原子を有するプロトン供与体からなる群より選択される第２の溶媒で置き換えられる、プロセス。
（項目１４）
項目９から１３のいずれかに記載のプロセスであって、化合物３が結晶として形成され、化合物３の収率が約６５％から約８５％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）であり、化合物３の純度がクロマトグラフィーで測定して少なくとも９５％である、プロセス。
（項目１５）
項目９から１４のいずれかに記載のプロセスであって、化合物１、２又は３の光学活性が（−）鏡像異性体、（＋）鏡像異性体及びその組合せからなる群より選択され、化合物１、２又は３の炭素５、１３、１４及び９それぞれの配置がＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＳＳＲＲ及びＳＳＳＲからなる群より選択される、プロセス。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
「ｎａｌ」化合物鎮痛薬及び拮抗物質の製造に有用であるノルモルフィナン化合物にオピオイド誘導体を転化するプロセスを発見した。特に、このプロセスは粗製オピオイド基質からの純粋なノルモルフィナン塩の製造に使用することができる。
【００１４】
プロセスは、二工程反応スキームを包含する。プロセスの工程Ａにおいては、オピオイド誘導体をノルモルフィナン中間体に転化する。溶媒置換システムを使用することによって、有利なことに、反応スキーム１に示した合成経路全体を通してノルモルフィナン中間体を固体として単離する必要がない。プロセスの工程Ｂにおいては、ノルモルフィナン中間体を加水分解に供して、結晶性ノルモルフィナン塩を生成する。説明のために、反応スキーム１は、本発明の一態様に従う化合物１（すなわち、オピオイド誘導体）からの化合物３（すなわち、ノルモルフィナン塩）の生成を示す。
【００１５】
【化４】
0005478506.tif 000008
式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より選択され、
Ｒ１ａは酸素保護基であり、
Ｒ２は、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、｛−｝ＯＲ８、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より独立に選択され、
Ｒ７は、約０未満のｐＫａを有するプロトン供与体からなる群より選択され、
Ｒ８は、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より選択され、
Ｘは、Ｃｌ及びＢｒからなる群より選択されるハロゲンである。
【００１６】
例示的一実施形態においては、反応スキーム１の置換基は、以下を含む。
【００１７】
Ｒ１は、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール及びアルコキシカルボニルからなる群より選択され、
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル及び置換アリールからなる群より選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール、アルコキシカルボニル、カルボニルからなる群より独立に選択され、
Ｒ７は、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、リン酸、塩酸及び臭化水素酸からなる群より選択され、
Ｘは塩化物である。
【００１８】
（Ｉ）工程Ａ：化合物１から化合物２への転化
プロセスの工程Ａは、プロトンアクセプターの存在下でオピオイド誘導体（化合物１）をＸＣＯ２Ｒ２と接触させて、１種類以上のノルモルフィナン中間体（化合物２）を形成することを含む。次いで、反応混合物をプロトン溶媒でクエンチし、副生物を洗浄工程によって反応混合物から除去する。次いで、反応混合物を溶媒置換工程に供する。
【００１９】
（ａ）反応パラメータ
一般に、化合物２の調製用基質は、反応スキーム１に示した化合物１に対応する。例示的一実施形態においては、化合物１は、オキシモルホン、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン及びこれらの化合物の各々の誘導体からなる群より選択される。化合物１がオキシモルホンを含むときには、Ｒ１は水素であり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々水素であり、Ｒ６はヒドロキシルである。あるいは、化合物１がオキシコドンを含むときには、Ｒ１はメチルであり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々水素であり、Ｒ６はヒドロキシルである。化合物１がヒドロコドンを含むときには、Ｒ１はメチルであり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々水素であり、Ｒ６は水素である。あるいは、化合物１がヒドロモルホンを含むときには、Ｒ１は水素であり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々水素であり、Ｒ６は水素である。
【００２０】
プロセスの工程Ａにおいては、化合物１をＸＣＯ２Ｒ２と接触させる。Ｒ２を構成する例示的なヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビル基としては、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル及び置換アリールが挙げられる。Ｒ２を構成するより好ましいヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビル基の一部としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、メチルフェニル又はベンジルが挙げられる。上記実施形態の各々では、Ｘは塩化物又は臭化物とすることができる。例示的一実施形態においては、Ｘは塩化物であり、Ｒ２はエチルである。
【００２１】
プロセスの工程Ａは、典型的には、プロトンアクセプターの存在下で実施される。一般に、プロトンアクセプターは、約７から約１３、好ましくは約８から約１０のｐＫａを有する。使用することができる代表的プロトンアクセプターとしては、（例えば、ＮａＢＯ３などの）ホウ酸塩、（例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４及びＮａ３ＰＯ４などの）二塩基性及び三塩基性リン酸塩、（例えば、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、その混合物などの）炭酸水素塩、（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、その混合物などの）水酸化物塩、（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、その混合物などの）炭酸塩、（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、その混合物などの）有機プロトンアクセプター、（例えば、Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスルホン酸（ＡＣＥＳ）、Ｎ−（２−アセトアミド）−イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン（ＢＩＣＩＮＥ）、３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸（ＣＡＰＳ）、２−（シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸（ＣＨＥＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンプロパンスルホン酸（ＥＰＰＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２−（４−モルホリニル）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、４−モルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、１，４−ピペラジンジエタンスルホン酸（ＰＩＰＥＳ）、［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］−１−プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］エタンスルホン酸（ＴＥＳ）、その塩及び／又は混合物などの）有機緩衝剤、及びその組合せが挙げられるが、それだけに限定されない。一実施形態においては、プロトンアクセプターは、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＬｉＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＬｉＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＨＰＯ４／Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４／Ｋ３ＰＯ４及びその混合物からなる群より選択される。好ましい一実施形態においては、プロトンアクセプターはＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３又はその組合せである。
【００２２】
プロセスの工程Ａに使用される反応物の量は、本発明の範囲から逸脱することなく変動し得るものであり、変動する。一般に、化合物１  対  ＸＣＯ２Ｒ２  対  プロトンアクセプターのモル比は約１：２：１から約１：２０：２０である。より典型的には、化合物１  対  ＸＣＯ６Ｒ２  対  プロトンアクセプターのモル比は約１：６：３から約１：１２：５である。
【００２３】
プロセスの工程Ａは、典型的には、非プロトン溶媒の存在下でも実施される。プロトンアクセプター及びＸＣＯ２Ｒ２試薬は、好ましくは、非プロトン溶媒中の化合物１及び／又は化合物２の溶解性を増加させるように選択される。非プロトン溶媒の非限定的例としては、エーテル溶媒、アセトニトリル、ベンゼン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、酢酸エチル、ギ酸エチル、エチルメチルケトン、イソブチルメチルケトン、ホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、酢酸メチル、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、塩化メチレン、ニトロベンゼン、ニトロメタン、プロピオニトリル、スルホラン、テトラメチル尿素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、トリクロロメタンが挙げられる。好ましい非プロトン溶媒は、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、クロロベンゼン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、ＴＨＦ、アセトニトリル及びその混合物を含み得る。例示的一実施形態においては、非プロトン溶媒はクロロホルムである。典型的には、非プロトン溶媒と化合物１の量は約２：１（ｇ／ｇ）である。
【００２４】
反応混合物を形成するために、典型的には、ＸＣＯ２Ｒ２及びプロトンアクセプターの添加前に化合物１を溶媒（単数又は複数）と混合する。しかしながら、代わりに、溶媒（単数又は複数）、ＸＣＯ２Ｒ２及びプロトンアクセプターを混合し、その後、化合物１を含む反応器に添加することができる。
【００２５】
プロセスの工程Ａの反応混合物温度は、典型的には、約５０℃から約８０℃の範囲内である。より典型的には、反応は約５５℃から約６５℃の温度で実施される。反応は、周囲圧力下でも、不活性雰囲気（例えば、窒素又はアルゴン）中でも実施することができる。
【００２６】
典型的には、反応は、クロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ）で測定して反応が完結するまで十分な時間進められる。本明細書において「完結した反応」は、一般に、反応混合物が、反応の最初に存在した各々の量と比較してかなり少量の反応物及びかなり多量の生成物を含むことを意味する。一般に、反応は、約１時間から約４８時間、より典型的には約９時間から約１５時間進行する。
【００２７】
反応が完結した後、反応混合物を典型的にはプロトン溶媒でクエンチする。例示的なプロトン溶媒は水である。反応混合物は、この時点で、一般に２層、すなわち有機層と水層に分離する。
【００２８】
（ｂ）副生物及び残留出発材料の除去
当業者には認識されるように、１種類以上の望ましくない副生物が典型的には工程Ａで生成する。本明細書において「望ましくない副生物」という用語は、式２ではない化合物を含む。副生物は、基質（すなわち、化合物１）及び他の反応物の化学組成に応じて変動し得るものであり、変動する。例として、化合物１がオキシモルホンを含むときには、主要な副生物としては、３−Ｏ−エトシカルボニルキソイモルホン（ｅｔｈｏｃｙｃａｒｂｏｎｙｌｘｏｙｍｏｒｐｈｏｎｅ）及び３−Ｏ−、１４−Ｏ−ジエトキシカルボニルオキシモルホン並びにその混合物を挙げることができる。あるいは、化合物１がオキシコドンを含むときには、主要な副生物としては、１４−Ｏ−エトキシカルボニルオキシコドンを挙げることができる。あるいは、化合物１がヒドロモルホンを含むときには、主要な副生物としては、３−Ｏ−エトキシカルボニルヒドロモルホンを挙げることができる。
【００２９】
最終生成物収率、及び化合物２、最終的には化合物３の純度を増加させるためには、副生物は、一般に、反応混合物から実質的に除去される。例示的一実施形態においては、副生物を反応混合物から洗浄工程によって除去することができる。洗浄工程は、一般には、反応混合物の（（Ｉａ）において上述した）有機層を７未満のｐＨを有する酸性プロトン溶媒と接触させることを含む。例示的一実施形態においては、酸性プロトン溶媒は、約０．１から約２．０のｐＨを有する酸性水である。有機層を酸性プロトン溶媒で洗浄した後、相当量の副生物を含む水層を物理的に除去し、廃棄してもよい。洗浄工程は、約２から約１０回、より好ましくは約３から約６回繰り返すことができる。
【００３０】
典型的には、洗浄工程（単数又は複数）後に有機層中に残留する副生物は、有機層の約０．０１％から約２％面積／面積を構成し、例示的一実施形態においては、有機層中に残留する副生物は、有機層の約０．５％面積／面積未満を構成し得る。一般に、洗浄工程（単数又は複数）後に有機層中に残留する化合物２の量は、有機層の約８０％から約９９％面積／面積を構成する。例示的実施形態においては、洗浄工程（単数又は複数）後に有機層中に残留する化合物２の量は、有機層の少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％面積／面積であり、又は９９％面積／面積を超える。
【００３１】
（ｃ）溶媒置換
反応混合物は、一溶媒を別の溶媒に置き換える溶媒置換プロセスに供することができる。本明細書においては、第２の溶媒を反応混合物に添加することができ、反応混合物中に存在する溶媒を溶媒置換法（例えば、蒸留、直接置換又は塩析）によって除去することができる。この溶媒置換プロセスを使用することによって、反応スキーム１に示した合成経路全体を通してノルモルフィナン中間体（すなわち、化合物２）を固体として単離する必要がない。（Ｉａ）に詳述したプロセスの最後に反応混合物に対して溶媒置換を実施することができるが、例示的一実施形態においては、溶媒置換前に、（Ｉｂ）に詳述した洗浄手順に反応混合物を供する。
【００３２】
一般に、溶媒置換を反応混合物に適用して、（Ｉａ）において利用した（この段落では「第１の溶媒」と称する）非プロトン溶媒を減少させ、又は第２の溶媒で置換することができる。例示的一実施形態においては、溶媒置換法は蒸留であり、好ましくは減圧蒸留である。第２の溶媒は、典型的には、第１の溶媒よりも高い沸点を有する。第２の溶媒は第１の溶媒よりも高い沸点を有するので、第１の溶媒を蒸留によって置換することができる。適切な第２の溶媒としては、３から８個の炭素原子を有するアルコール、及び２から８個の炭素原子を有するプロトン供与体が挙げられる。例示的な溶媒対は、例えば、第１の溶媒としてクロロホルム及び第２の溶媒としてプロピオン酸を含むことができる。例示的一実施形態においては、減圧蒸留を約８５℃の温度で実施する。蒸留プロセスは、好ましくは蒸留乾固を必要とせず、したがって、一般に固体は形成されない。
【００３３】
（ＩＩ）工程Ｂ：化合物３を形成する化合物２の加水分解
プロセスの工程Ｂにおいては、化合物２を加水分解に供して、化合物３を形成する。化合物３はノルモルフィナン塩である。例示的一実施形態においては、ノルモルフィナン塩は、ノルオキシモルホン塩、ノルオキシコドン塩、ノルヒドロコドン塩及びノルヒドロモルホン塩からなる群より選択される。
【００３４】
工程Ｂの例示的一実施形態においては、加水分解試薬は、加水分解反応の初期段階において反応物のすべてを実質的に溶解させるように選択される。この状況においては、好ましくは、反応物の少なくとも約９０％が加水分解反応開始後３時間以内に溶解する。加水分解反応物のほぼすべてが加水分解反応の初期に溶解するので、反応速度が最大になり、生成物（すなわち、化合物３）と出発試薬の相互汚染がかなり減少する。
【００３５】
工程Ｂの加水分解反応は、溶媒系の存在下で化合物２をプロトン供与体と接触させることを含む。プロトン供与体は、典型的には、０未満のｐＫａを有する。この特性を有する適切なプロトンとしては、ＭｅＳＯ３Ｈ、ポリＨ３ＰＯ４、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＣｌＯ４、ＨＩ、ＨＮＯ３、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ、ｐ−メチルトルエンスルホン酸、ＨＣｌＯ３、ＨＢｒＯ４、ＨＩＯ３及びＨＩＯ４が挙げられるが、それだけに限定されない。
【００３６】
化合物２  対  プロトン供与体のモル比は、約１：１．５から約１：１０であり得る。より典型的には、化合物２  対  プロトン供与体のモル比は、約１：３から約１：５であり得る。
【００３７】
反応スキーム１に示したプロセスは連続して実施されるので（すなわち、加水分解反応は典型的には（Ｉｃ）の溶媒置換プロセス後に実施される。）、加水分解反応に利用される溶媒系は、典型的には、蒸留後に残留する溶媒（単数又は複数）を含む。この状況においては、溶媒系は、典型的には、蒸留後に残留するある量のプロトン溶媒を含む。例示的一実施形態においては、プロトン溶媒は、プロピオン酸を含む。それとは別に、又はそれに加えて、溶媒系は、アルコールなどの別のプロトン溶媒又は別の水混和性溶媒を含むことができる。したがって、例えば、プロトン溶媒相は、水、水／アルコール混合物、又は水／水混和性溶媒混合物とすることができる。水／アルコール混合物の代表的アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール及びその組合せが挙げられる。水／水混和性溶媒混合物の他の水混和性溶媒としては、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸及びその組合せが挙げられる。例示的一実施形態においては、溶媒系はプロピオン酸及び水を含み、プロトン供与体はＭｅＳＯ３Ｈを含む。
【００３８】
場合によっては、化合物３の純度を向上させるために、酸化防止化合物を加水分解反応に添加することもできる。適切な酸化防止剤としては、アスコルビン酸及びその塩、パルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、アノクソマー、ｎ−アセチルシステイン、イソチオシアン酸ベンジル、ｍ−アミノ安息香酸、ｏ−アミノ安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸（ｐａｂａ）、ブチルヒドロキシアニソール（ｂｈａ）、ブチルヒドロキシトルエン（ｂｈｔ）、コーヒー酸、カンタキサンチン、アルファ−カロテン、ベータ−カロテン、ベータ−カラオテン（ｃａｒａｏｔｅｎｅ）、ベータ−アポ−カロテン酸、カルノソール、カルバクロール、カテキン、没食子酸セチル、クロロゲン酸、クエン酸及びその塩、チョウジ抽出物、コーヒー豆抽出物、ｐ−クマル酸、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、ｎ，ｎ’−ジフェニル−ｐ−フェニレンジアミン（ｄｐｐｄ）、チオジプロピオン酸ジラウリル、チオジプロピオン酸ジステアリル、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、没食子酸ドデシル、エデト酸、エラグ酸、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、エスクレチン、エスクリン、６−エトキシ−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン、没食子酸エチル、エチルマルトール、エチレンジアミン四酢酸（ｅｄｔａ）、ユーカリ抽出物、オイゲノール、フェルラ酸、フラボノイド（例えば、カテキン、エピカテキン、没食子酸エピカテキン、エピガロカテキン（ｅｇｃ）、没食子酸エピガロカテキン（ｅｇｃｇ）、ポリフェノールエピガロカテキン−３−ガラート）、フラボン（例えば、アピゲニン、クリシン、ルテオリン）、フラボノール（例えば、ダチセチン、ミリセチン、ダエムフェロ（ｄａｅｍｆｅｒｏ）、フラバノン、フラキセチン、フマル酸、没食子酸、ゲンチアナ抽出物、グルコン酸、グリシン、グアヤク脂、ヘスペレチン、アルファ−ヒドロキシベンジルホスフィン酸、ヒドロキシケイ皮酸（ｃｉｎａｍｍｉｃ  ａｃｉｄ）、ヒドロキシグルタル酸、ヒドロキノン、ｎ−ヒドロキシコハク酸、ヒドロキシトリロソール（ｔｒｙｒｏｓｏｌ）、ヒドロキシ尿素、米糠抽出物、乳酸及びその塩、レシチン、レシチンシトラート；ｒ−アルファ−リポ酸、ルテイン、リコペン、リンゴ酸、マルトール、５−メトキシトリプタミン、没食子酸メチル、クエン酸モノグリセリドシトラート；クエン酸モノイソプロピル；モリン、ベータ−ナフトフラボン、ノルジヒドログアヤレチック酸（ｎｄｇａ）、没食子酸オクチル、シュウ酸、パルミチルシトラート、フェノチアジン、ホスファチジルコリン、リン酸、ホスファート、フィチン酸、フィチルビクロメル（ｐｈｙｔｙｌｕｂｉｃｈｒｏｍｅｌ）、ピメント抽出物、没食子酸プロピル、ポリホスファート、クェルセチン、トランス−レスベラトロール、ローズマリー抽出物、ロスマリン酸、セージ抽出物、セサモール、シリマリン、シナピン酸、コハク酸、クエン酸ステアリル、シリンギン酸、酒石酸、チモール、トコフェロール（すなわち、アルファ−、ベータ−、ガンマ−及びデルタ−トコフェロール）、トコトリエノール（すなわち、アルファ−、ベータ−、ガンマ−及びデルタ−トコトリエノール）、チロソール、バニリン酸、２，６−ジ−���ｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチルフェノール（すなわち、ｉｏｎｏｘ１００）、２，４−（トリス−３’，５’−ビ−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−ヒドロキシベンジル）−メシチレン（すなわち、ｉｏｎｏｘ３３０）、２，４，５−トリヒドロキシブチロフェノン、ユビキノン、第三級ブチルヒドロキノン（ｔｂｈｑ）、チオジプロピオン酸、トリヒドロキシブチロフェノン、トリプタミン、チラミン、尿酸、ビタミンｋ及び誘導体、ビタミンｑ１０、コムギ胚種油、ゼアキサンチン又はその組合せが挙げられるが、それだけに限定されない。酸化防止剤の量は、反応混合物の約０．００２から約０．０２重量とすることができる。
【００３９】
反応は、約７５℃から約１５０℃の温度で実施することができる。より好ましくは、反応は約９０℃から約１１５℃の温度で実施することができる。別の一実施形態においては、反応は約９５℃から約１１０℃の温度で実施することができる。反応は、好ましくは周囲圧力下で実施され、好ましくは不活性雰囲気（例えば、窒素又はアルゴン）中で実施される。
【００４０】
加水分解後、化合物３は、一般に、ろ過及び／又は遠心分離などの当分野で公知の方法によって反応混合物から単離することができる結晶性化合物として形成される。化合物３の純度は、典型的には、クロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ）で測定して少なくとも９０％である。例示的実施形態においては、化合物３の純度は、クロマトグラフィーで測定して、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％であり、又は９９．５％を超える。化合物１から調製される化合物３の全収率は、約６５％から約８５％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の範囲であり得る。
【００４１】
本明細書に記載のプロセスを使用して、偏光の回転に関して（−）又は（＋）立体化学配置を有する化合物、すなわち、化合物２又は３を製造することができる。より具体的には、各キラル中心は、Ｒ又はＳ配置を有し得る。考察を容易にするために、本明細書で参照する核モルフィナン構造の環原子を以下：
【００４２】
【化５】
0005478506.tif 000009
のように付番する。
【００４３】
核モルフィナン構造において説明したように、本発明のプロセスに利用される化合物（すなわち、化合物１、２又は３）のいずれかを構成する４個の不斉炭素、すなわち炭素５、１３、１４及び９が存在する。したがって、化合物１、２又は３の配置は、Ｃ５、Ｃ１３、Ｃ１４及びＣ９に関して、ＲＲＲＳ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＳＳＲＲ又はＳＳＳＲであり得る。
【００４４】
（ＩＩＩ）化合物３から調製される化合物
化合物３に対応する化合物は、それ自体が最終生成物でもよく、又は１つ以上の工程において更に誘導体化して更なるモルフィナン中間体若しくは最終生成物を生成することができる中間体でもよい。非限定的例として、化合物３に対応する１種類以上の化合物を複数のプロセスに使用して、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルトレキソンメトブロミド、３−Ｏ−メチルナルトレキソン、ナルトレキソール、ナロキソール並びにその塩、中間体及び類似体からなる群より選択される化合物を生成することができる。かかる商業的に価値のあるモルフィナンを調製する一般反応スキームは、とりわけ、その開示全体を参照により本明細書に援用するＲｉｃｅ、米国特許第４，３６８，３２６号に開示されている。
【００４５】
さらに、一部の実施形態においては、化合物３のＮ−アルキル化を使用して、６−ケトンを６−α−ＯＨ、６−β−ＯＨ、６−α−ＮＨ２又は６−β−ＮＨ２に還元することができる化合物３のＮ−ヒドロカルビル誘導体を形成することができる。
【００４６】
定義
単独で又は別の基の一部として、本明細書では「アシル」という用語は、有機カルボン酸のＣＯＯＨ基からヒドロキシ基を除去して形成される部分、例えばＲＣ（Ｏ）−を意味する。式中、ＲはＲ１、Ｒ１Ｏ−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−又はＲ１Ｓ−であり、Ｒ１はヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビル又はヘテロシクロであり、Ｒ２は水素、ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルである。
【００４７】
単独で又は別の基の一部として、本明細書では「アシルオキシ」という用語は、酸素結合（Ｏ）を介して結合した上述のアシル基、例えば、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−を意味する。式中、Ｒは、「アシル」という用語に関連して定義したとおりである。
【００４８】
本明細書では「アルキル」という用語は、好ましくは１から８個の炭素原子を主鎖中に含み最高２０個の炭素原子を含む低級アルキルである、基を表す。それらは、直鎖でも分枝鎖でも環式でもよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００４９】
本明細書では「アルカリール」又は「アルキルアリール」という用語は、好ましくはトルイル、エチルフェニル、又はメチルナフチルなどの低級アルキル置換基を有するアリール基である、基を表す。
【００５０】
本明細書では「アルケニル」という用語は、好ましくは２から８個の炭素原子を主鎖中に含み最高２０個の炭素原子を含む低級アルケニルである、基を表す。それらは、直鎖でも分枝鎖でも環式でもよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。
【００５１】
本明細書では「アルキニル」という用語は、好ましくは２から８個の炭素原子を主鎖中に含み最高２０個の炭素原子を含む低級アルキニルである、基を表す。それらは、直鎖でも分枝鎖でもよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。
【００５２】
本明細書では「アラルキル」という用語は、ベンジル、フェニルエチル、又は２−ナフチルメチルなど、好ましくは１から８個の炭素原子を含みアリール置換基を有する低級アルキルである、基を表す。
【００５３】
単独で又は別の基の一部として、本明細書では「芳香族」という用語は、場合によっては置換されている単素又は複素環式芳香族基を意味する。これらの芳香族基は、好ましくは、６から１４個の原子を環部分に含む単環式、二環式又は三環式基である。「芳香族」という用語は、以下に定義する「アリール」及び「ヘテロアリール」基を包含する。
【００５４】
単独で又は別の基の一部として、本明細書では「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニル、又は置換ナフチルなど、場合によっては置換されている単素環式芳香族基、好ましくは６から１２個の炭素を環部分に含む単環式又は二環式基を意味する。フェニル及び置換フェニルは、より好ましいアリールである。
【００５５】
本明細書では「充填する」という用語は、化合物又は試薬を容器に添加することを表す。
【００５６】
単独で又は別の基の一部として、本明細書では「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を指す。
【００５７】
「ヘテロ原子」という用語は、炭素及び水素以外の原子を意味するものとする。
【００５８】
単独で又は別の基の一部として、本明細書では「ヘテロシクロ」又は「複素環式」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を少なくとも１個の環中に有し、好ましくは５又は６個の原子を各環中に有する、場合によっては置換されている完全飽和又は不飽和の単環式又は二環式芳香族又は非芳香族基を意味する。ヘテロシクロ基は、好ましくは、１若しくは２個の酸素原子及び／又は１から４個の窒素原子を環中に有し、分子の残部に炭素又はヘテロ原子を介して結合する。例示的なヘテロシクロ基としては、以下に示す複素環式芳香族が挙げられる。例示的な置換基としては、以下の基の１種類以上が挙げられる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステル及びエーテル。
【００５９】
単独で又は別の基の一部として、本明細書では「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を少なくとも１個の環中に有し、好ましくは５又は６個の原子を各環中に有する、場合によっては置換されている芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は、好ましくは、１若しくは２個の酸素原子及び／又は１から４個の窒素原子を環中に有し、分子の残部に炭素を介して結合する。例示的なヘテロアリールとしては、フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジルなどが挙げられる。例示的な置換基としては、以下の基の１種類以上が挙げられる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステル及びエーテル。
【００６０】
本明細書では「炭化水素」及び「ヒドロカルビル」という用語は、専ら元素炭素及び水素からなる有機化合物又は基を表す。これらの部分としては、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール部分が挙げられる。これらの部分としては、アルカリール、アルケンアリール及びアルキンアリールなど、別の脂肪族又は環状炭化水素基で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール部分も挙げられる。別段の記載がない限り、これらの部分は、好ましくは、１から２０個の炭素原子を含む。
【００６１】
本明細書に記載の「置換ヒドロカルビル」部分は、炭素鎖原子が窒素、酸素、ケイ素、リン（ＩＩＩ）（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）、ホウ素、硫黄、又はハロゲン原子などのヘテロ原子で置換された部分を含めて、炭素以外の少なくとも１個の原子で置換されたヒドロカルビル部分である。これらの置換基としては、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、ケタール、アセタール、エステル及びエーテルが挙げられる。
【００６２】
本明細書では「ヒドロキシル保護基」という用語は、遊離ヒドロキシル基を保護することができ（「保護されたヒドロキシル」）、保護を使用する反応に続いて、分子の残部を乱さずに、除去することができる、基を意味する。
【００６３】
本発明又はその好ましい実施形態（単数又は複数）の要素を持ち出すときに、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」及び「ｓａｉｄ」は、１個以上の要素が存在することを意味するものとする。「含む」、「含めて」及び「有する」という用語は、包括的であることを意図し、列挙した要素以外の追加の要素が存在し得ることを意味するものとする。
【００６４】
本発明の範囲から逸脱することなく、上記化合物、生成物及び方法に種々の変更を行うことができるので、上記記述及び下記実施例に含まれるすべての事柄は、説明のためのものであって、限定的なものではないと解釈すべきであることが意図される。
【実施例】
【００６５】
以下の実施例は、本発明の種々の繰り返しを記述するものである。
【００６６】
以下の実施例は、粗製オキシモルホンからの純粋なノルオキシモルホン塩の合成を詳述するものである。反応スキームを以下に示す。
【００６７】
【化６】
0005478506.tif 000010
実験室規模の合成の場合、反応容器（反応器）は、三口フラスコ（すなわち、充填されたオキシモルホンが０．１０ｋｇ規模の１．０Ｌフラスコ）であった。各容器は、撹拌器、冷却凝縮器、窒素吸入口、及び出口、並びに添加漏斗を備えた。
【００６８】
（実施例１）
粗製オキシモルホンからのノルオキシモルホン塩の初期試作品調製
粗製オキシモルホン（純オキシモルホンの実重量は、粗製オキシモルホン重量にそのｗｔ／ｗｔ％を掛けることによって求められた。）及びクロロホルム（ＣＨＣｌ３）（充填されたオキシモルホン１ｋｇ当たり３．３６ｋｇ）を反応器に添加した。撹拌機を作動させて反応混合物を撹拌し、反応器に窒素を流した。次いで、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）（充填されたオキシモルホン１ｋｇ当たり１．４ｋｇ）及びクロロギ酸エチル（ＥｔＯＣＯＣｌ）（充填されたオキシモルホン１ｋｇ当たり３．７４ｋｇ）を反応器に添加した。温度が６４±２℃に達するまで反応器を約０．５℃／分の速度で加熱し、次いでこの温度を最低９時間維持した。反応の進行をＨＰＬＣ分析によってモニターした。反応生成物は、ｄｅｃ−ノルオキシモルホン（３−Ｏ−，１７−Ｎ−ジエトキシカルボニルノルオキシモルホン）及びｔｅｃ−ノルオキシモルホン（３−Ｏ−，１４−Ｏ−，１７−Ｎ−トリエトキシカルボニルノルオキシモルホン）を含んだ。
【００６９】
反応完結後、混合物を３０℃未満の温度に冷却した。副生物及び残留出発材料を反応物から除去するために（すなわち、オキシモルホンのＥｔＯＣＯ誘導体及びオキシモルホン）、クロロホルム含有反応生成物を酸性水で洗浄した。この段階では、水（充填されたオキシモルホン１ｋｇ当たり３．６Ｌ）を反応器に添加し、混合物を約３０〜４５分間撹拌した。混合物のｐＨを、必要に応じて、７０％メタンスルホン酸（ＭｅＳＯ３Ｈ）又は５０％ＮａＯＨを添加することによって約０．８〜２．０の値に調節した。撹拌機を停止し、混合物を静置して２相にした。下相のクロロホルム相を新しい反応器に移し、上相の水相を廃棄した。撹拌機が作動した状態で、水（充填されたオキシモルホン１ｋｇ当たり２．０Ｌ）を新しい反応器中のクロロホルム相に添加し、混合物のｐＨが約０．８〜２．０になるまで７０％ＭｅＳＯ３Ｈ又は５０％ＮａＯＨを添加した。撹拌機を停止し、混合物を２相にさせ、下相のクロロホルム相を別の反応器に移した。有機相を基本的に上述したように酸性水でもう一度洗浄し、別の反応器に移した。
【００７０】
撹拌機が作動した状態で、プロピオン酸（ＥｔＣＯＯＨ）（充填されたオキシモルホン１ｋｇ当たり０．７５Ｌ）を、洗浄したクロロホルム相を含む反応器に添加した。蒸留装置を組み立て、反応器を減圧し、反応混合物の温度を約８０〜８５℃に上昇させて溶媒を蒸留除去した。残留物の総体積が約１．８Ｌ（すなわち、充填されたオキシモルホン１ｋｇ当たり約１．６〜２．０Ｌ）になった後、真空ラインを停止し、反応器に窒素を再充填した。
【００７１】
反応器中の残留混合物に、ＥｔＣＯＯＨ（充填されたオキシモルホン１ｋｇ当たり１．０Ｌ）、水（充填されたオキシモルホン１ｋｇ当たり０．７Ｌ）、６％亜硫酸（Ｈ２ＳＯ３、充填されたオキシモルホン１ｋｇ当たり２．０Ｌ）及び７０％ＭｅＳＯ３Ｈ（充填されたオキシモルホン１ｋｇ当たり２．０Ｌ）を添加した。混合物を約１０７±３℃に加熱して、揮発した溶媒の一部を蒸留除去し、反応混合物をこの温度で約９〜１２時間維持した。加水分解反応をＨＰＬＣによってモニターした。蒸留除去された溶媒の全質量は、充填されたオキシモルホン１ｋｇ当たり約０．５〜１．０Ｌであり、加熱３〜４時間後に結晶が混合物中に出現した。
【００７２】
加水分解反応の完結後、反応混合物を３５℃未満に冷却し、イソプロパノール（ＩＰＡ）３．０Ｌを添加した。次いで、混合物を約５〜１０℃に冷却し、その温度で１〜２時間保持した。反応器中の生成懸濁液をガラスフィルターに通してろ過した。さらに、反応器を９６％ＭｅＳＯ３Ｈ：Ｈ２Ｏ：ＩＰＡ（体積比３：７：３０）（充填されたオキシモルホン１ｋｇ当たり０．５Ｌ）の冷（５〜１０℃）溶液でリンスし、リンス液をガラスフィルターに移した。反応器を上述したように９６％ＭｅＳＯ３Ｈ：Ｈ２Ｏ：ＩＰＡ溶液で再度リンスし、このリンス液もガラスフィルターに移した。フィルター上の固体をＩＰＡ（充填されたオキシモルホン１ｋｇ当たり０．５Ｌ）でリンスし、次いで固体を通して空気を真空ラインに吸入することによって室温で２０時間乾燥させた。ノルオキシモルホン・ＭｅＳＯ３Ｈの収率は７０〜８０％ｍｏｌ／ｍｏｌ（充填されたオキシモルホン１ｋｇ当たり約１．０ｋｇ）であった。完全に乾燥していない場合、固体を８０℃で２０時間更に減圧乾燥させた。
【００７３】
（実施例２）
ノルオキシモルホン塩の調製−試行２
オキシモルホン２００ｇを含む粗製オキシモルホン及びＣＨＣｌ３  ４６０ｇを反応器に添加した。撹拌機を作動させ、容器に窒素を流した。反応器にＮａＨＣＯ３  ２３２ｇを添加し、次いで反応混合物を５５℃未満の温度に維持しながら、ＥｔＯＣＯＣｌ  ７４８ｇを反応器に１５分間徐々に添加した。ＥｔＯＣＯＣｌ全量を反応器に添加した後、反応混合物を更に３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を約６０〜６５℃の温度に加熱し、その温度範囲で９時間維持し、次いで反応完結後に３５℃未満の温度に冷却した。
【００７４】
撹拌機が作動した状態で水４００ｍＬが添加された第２の反応器に冷却混合物を移した。最初の反応器を水２００ｍＬで洗浄し、残留反応混合物を含むこの水も第２の反応器に添加し、混合物全体を反応器中で更に３０〜４５分間撹拌した。すべての固体が溶解した後、撹拌機を停止し、反応混合物を静置して２相にした。下相のクロロホルム相を最初の反応器に戻し、撹拌機を作動させ、第２の反応器中の上相の水相を廃棄した。撹拌しながら、水３００ｍＬを反応混合物に添加し、続いて反応混合物のｐＨが１未満に低下するまで７０％ＭｅＳＯ３Ｈを反応混合物に添加した。追加の水１００ｍＬを反応器に添加し、混合物を更に１５分間撹拌し、次いで撹拌機を停止し、混合物を静置して２相にした。下相のクロロホルム相を第２の反応器に戻し、撹拌機を作動させ、上相の水相を廃棄した。
【００７５】
第２の反応器中の混合物を撹拌しながら、水４００ｍＬを添加し、続いて十分な量の７０％ＭｅＳＯ３Ｈ（ＭｅＳＯ３Ｈ約４ｇ）を添加して混合物のｐＨを１未満の値に低下させた。次いで、撹拌機を停止し、混合物を静置して２相にした。下相のクロロホルム相を最初の反応器に戻し、上相の水相を廃棄した。
【００７６】
撹拌機が作動した状態で、プロピオン酸（ＥｔＣＯＯＨ）１００ｍＬを、洗浄したクロロホルム相を含む反応器に添加した。蒸留装置を組み立て、１００ｍｍＨｇの減圧とし、混合物の温度を約５０℃に上昇させて溶媒を蒸留除去した。混合物が温度約５０℃に達した後、真空度を１５０ｍｍ未満の値に保持し、混合物の温度を約８５℃に上昇させた。これらの条件を１時間保持した後、減圧を反応器から解除した。
【００７７】
反応器にＥｔＣＯＯＨ２００ｍＬ、水３００ｍＬ、６％Ｈ２ＳＯ３  ６．６ｍＬ及び９９．５％ＭｅＳＯ３Ｈ１５０ｍＬを添加した。混合物を１０７±１℃に加熱し、この温度で１２時間維持して、揮発した溶媒約８０〜１００ｍＬを蒸留除去した。次いで、反応混合物を温度約０〜５℃に冷却した。
【００７８】
反応混合物の温度が２５℃未満に低下するとすぐにＩＰＡ６００ｍＬを添加した。反応混合物が温度約０〜５℃に達した後、この温度を約２時間保持した。生成した懸濁液をガラスフィルターに通してろ過し、温度約５〜１０℃に前もって冷却されたＭｅＳＯ３Ｈ：Ｈ２Ｏ：ＩＰＡ溶液（体積比３：７：３０）１００ｍＬで反応器を３回リンスして得られた懸濁液。ろ過した固体を温度約５０〜６０℃で１８時間減圧乾燥すると、白色結晶が形成された。この実験の生成物収率は約７５％であった。
【００７９】
（実施例３）
ノルオキシモルホン塩の調製−試行３
反応器にオキシモルホン３０ｇを含む粗製オキシモルホン及びＣＨＣｌ３  ６９．１ｇを仕込んだ。撹拌機を作動させ、容器に窒素を流した。反応器にＮａＨＣＯ３  ３５ｇを添加し、次いで反応混合物を５５℃未満の温度に維持しながら、ＥｔＯＣＯＣｌ  １１２．６ｇを反応器に１５分間徐々に添加した。クロロギ酸エチル全量を反応器に添加した後、反応混合物を更に３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を温度約６０〜６５℃に加熱し、その温度範囲で９時間維持した。反応完結後、混合物を３５℃未満の温度に冷却した。
【００８０】
冷却混合物を水６０ｍＬが撹拌された第２の反応器に移した。最初の反応器を水６０ｍＬで洗浄し、残留反応混合物を含むこの水も第２の反応器に添加し、混合物全体を更に３０〜４５分間撹拌した。すべての固体が溶解した後、撹拌機を停止し、反応混合物を静置して２相にした。下相のクロロホルム相を最初の反応器に戻し、撹拌機を作動させ、第２の反応器からの上相の水相を廃棄した。撹拌しながら、水６０ｍＬを反応混合物に添加し、続いて反応混合物のｐＨが１未満に低下するまで７０％ＭｅＳＯ３Ｈを反応混合物に添加した。次いで、撹拌機を停止し、混合物を静置して２相にした。下相のクロロホルム相を最初の反応器に戻し、撹拌機を作動させ、上相の水相を廃棄した。
【００８１】
反応器中の撹拌混合物に水６０ｍＬを添加し、続いて十分な量の７０％ＭｅＳＯ３Ｈを添加して混合物のｐＨを１未満の値に低下させた。次いで、撹拌機を停止し、混合物を静置して２相にした。ジエトキシカルボニ（ｃａｒｂｏｎｙ）−ノルオキシモルホン及びトリエトキシカルボニ−ノルオキシモルホンを含む下相のクロロホルム相を別の反応器に移し、上相の水相を廃棄した。
【００８２】
反応器中のクロロホルム相にＩＰＡ３０ｍＬ、水１５ｍＬ、次いでＭｅＳＯ３Ｈ３０ｇを添加し、次いで、生成した混合物を温度約９０℃に加熱して、ＣＨＣｌ３を蒸留除去した。混合物を続いて温度約９５〜１００℃に加熱し、この温度で１時間以上保持した。混合物に水９ｍＬを添加し、続いて温度約９５〜１０５℃に６時間加熱して更に溶媒を蒸留除去した。更に水９ｍＬを混合物に添加し、続いて９５〜１０５℃で更に６時間更なる溶媒を蒸留除去した。混合物を７５℃に冷却後、水１５ｍＬ及びＩＰＡ５ｍＬを添加し、次いで混合物を室温に１時間冷却した。生成した懸濁液をろ過し、ろ過した固体をＭｅＳＯ３Ｈ／Ｈ２Ｏ１：２水溶液１５ｍＬで２回洗浄し、次いでアセトン１５ｍＬで４回洗浄した。生成した固体を温度５５℃で減圧条件下で２日間乾燥させ、固体生成物３０．６ｇを得た。
【００８３】
（実施例４）
ノルオキシモルホン塩の調製−試行３
実施例３に記載の手順によって調製されたジエトキシカルボニル−ノルオキシモルホン及びトリエトキシカルボニ−ノルオキシモルホンを含むクロロホルム相を反応器に移した。混合物にｔ−ブチルアルコール（ｔ−ＢｕＯＨ）３０ｍＬ、水１５ｍＬ、次いでＭｅＳＯ３Ｈ２１ｇを添加した。温度３５℃未満で開始した溶液を温度約９０℃に加熱して、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）を蒸留除去した。混合物を続いて温度約９５〜１００℃に加熱し、この温度で１時間以上保持した。混合物に水６ｍＬを添加し、続いて温度約９５〜１０５℃に６時間加熱した。更に水１５ｍＬを混合物に添加し、続いて９５〜１０５℃で更に６時間。混合物を７５℃に冷却後、水１５ｍＬ及びＩＰＡ５ｍＬを添加し、次いで混合物を室温に１時間冷却した。生成した懸濁液をろ過し、ろ過した固体をＭｅＳＯ３Ｈ／Ｈ２Ｏ１：２水溶液１５ｍＬで２回洗浄し、次いでアセトン１５ｍＬで４回洗浄した。生成した固体を温度５５℃で減圧条件下で２日間乾燥させ、固体生成物３０．６ｇを得た。
【００８４】
（実施例５）
ノルオキシモルホン塩の調製−試行４
ジエトキシカルボニル−ノルオキシモルホン及びトリエトキシカルボニ−ノルオキシモルホンを含むクロロホルム相を実施例３に記載の手順によって調製し、反応器に移し、ポンプ吸引して乾燥させ、粘着性固体を得た。粘着性固体にヘキサン酸１０ｍＬ及び水５０ｍＬを添加し、続いて濃硫酸（ｃ−Ｈ２ＳＯ４）２０ｍＬを徐々に添加した。次いで、反応混合物を温度１０５℃に加熱し、この温度で２時間維持した。次いで、混合物を１０℃に２時間冷却し、生成した懸濁液をろ過した。ろ過した固体をＭｅＳＯ３Ｈ／Ｈ２Ｏ１：２水溶液１５ｍＬで２回洗浄し、次いでアセトン１５ｍＬで４回洗浄した。生成した固体を温度５５℃で減圧条件下で２日間乾燥させ、固体生成物２４．３ｇを得た。
【００８５】
（実施例６）
ノルオキシモルホン塩の改善された調製−試行５−より高収率で
反応器にオキシモルホン３１ｇを含む粗製オキシモルホン及びＣＨＣｌ３  ４６ｇを充填した。撹拌機を作動させ、容器に窒素を流した。反応器にＮａＨＣＯ３  ４６ｇを添加し、次いで反応混合物を５５℃未満の温度に維持しながら、クロロギ酸エチル７５ｇを反応器に１５分間徐々に添加した。クロロギ酸エチル全量を反応器に添加した後、反応混合物を更に３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を温度約６０〜６５℃に加熱し、その温度範囲で９時間維持した。反応完結後、混合物を３５℃未満の温度に冷却した。
【００８６】
冷却混合物を水４０ｍＬが撹拌された第２の反応器に移した。最初の反応器を水４０ｍＬで洗浄し、残留反応混合物を含むこの水も第２の反応器に添加し、混合物全体を更に３０〜４５分間撹拌した。混合物中のすべての固体が溶解した後、撹拌機を停止し、反応混合物を静置して２相にした。下相のクロロホルム相を最初の反応器に戻し、撹拌機を作動させ、第２の反応器中の上相の水相を廃棄した。撹拌しながら、水４０ｍＬを反応混合物に添加し、続いて反応混合物のｐＨを１未満の値に低下させるのに十分な７０％ＭｅＳＯ３Ｈを反応混合物に添加した。撹拌機を再度停止し、混合物を静置して２相にした。下相のクロロホルム相を第２の反応器に戻し、撹拌機を作動させ、上相の水相を廃棄した。水４０ｍＬ及びＭｅＳＯ３Ｈを添加して混合物のｐＨを１未満の値に低下させる工程と、それに続く下相のクロロホルム相の除去を繰り返した。クロロホルム相を最初の反応器に戻し、撹拌機を再作動させた。
【００８７】
撹拌機が作動した状態で、プロピオン酸（ＥｔＣＯＯＨ）１０ｍＬを、洗浄したクロロホルム相を含む反応器に添加した。蒸留装置を組み立て、１００ｍｍＨｇの減圧とし、反応混合物の温度を約５０℃に上昇させた。５０℃に到達後、１５分間１５０ｍｍＨｇ未満の減圧にし、その間に混合物温度を８５℃に上昇させた。混合物が温度８５℃に達した後、混合物を１２０ｍｍＨｇの減圧下でこの温度に維持した。
【００８８】
減圧を含めて蒸留装置を除去し、ＥｔＣＯＯＨ２０ｍＬ、水３０ｍＬ、Ｈ２ＳＯ３  ６．８ｇ及び９９．５％ＭｅＳＯ３Ｈ１５ｍＬを混合物に添加した。混合物を１０７±１℃に加熱し、この温度で１２時間保持して、溶媒を蒸留除去した。次いで、混合物を温度０〜５℃に冷却した。混合物が２５℃未満の温度に達した後、ＩＰＡ６０ｍＬを添加し、混合物を温度０〜５℃で更に２時間維持した。
【００８９】
次いで、生成した懸濁液をガラスフィルターに通してろ過し、温度５〜１０℃に前もって冷却された体積比３：７：３０のＭｅＳＯ３Ｈ／Ｈ２Ｏ／ＩＰＡ１０ｍＬで反応器を３回リンスして得られた懸濁液もガラスフィルターに通してろ過した。ろ過した固体を減圧条件下で温度５０〜６０℃で２０時間乾燥させて、白色結晶を得た。ノルオキシモルホン・ＭｅＳＯ３Ｈの収率は８２％であった。