(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１回の投与で２５０ｍｇ〜３００ｍｇのイブプロフェンおよび９５０ｍｇ〜１０００ｍｇのパラセタモールを送達するための組成物であって、単位用量として１２５ｍｇ〜１５０ｍｇのイブプロフェンおよび４７５ｍｇ〜５００ｍｇのパラセタモールを含む、痛みの処置のための複合剤医薬組成物。
【請求項２】
パラセタモール：イブプロフェンの比が５０：１５である、請求項１に記載の複合剤医薬組成物。
【請求項３】
イブプロフェンが塩、エステルまたは複合体形態として存在し、その量が、１２５ｍｇ〜１５０ｍｇのイブプロフェンを送達するのに適している、請求項１または２に記載の複合剤医薬組成物。
【請求項４】
該組成物が１５０ｍｇのイブプロフェンおよび５００ｍｇのパラセタモールを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の複合剤医薬組成物。
【請求項５】
該組成物が２つの単位用量として１日４回投与される、請求項１〜４のいずれかに記載の複合剤医薬組成物。
【請求項６】
錠剤またはカプセルである、請求項１〜５のいずれかに記載の複合剤医薬組成物。
【請求項７】
痛みの処置のために１回の投与で２５０ｍｇ〜３００ｍｇのイブプロフェンおよび９５０ｍｇ〜１０００ｍｇのパラセタモールを送達する２つの単位用量で１日４回投与するための請求項１に記載の組成物の製造のための、４７５ｍｇ〜５００ｍｇのパラセタモールおよび１２５ｍｇ〜１５０ｍｇのイブプロフェンの使用。
【請求項８】
パラセタモール：イブプロフェンの比が５０：１５である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
イブプロフェンが塩、エステルまたは複合体形態として存在し、その量が１２５ｍｇ〜１５０ｍｇのイブプロフェンを送達するのに適している、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
単位用量あたり１２５ｍｇ〜１５０ｍｇのイブプロフェンおよび４７５ｍｇ〜５００ｍｇのパラセタモールが使用される、請求項７〜９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
単位用量あたり１５０ｍｇのイブプロフェンおよび５００ｍｇのパラセタモールが使用される、請求項７〜１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
錠剤またはカプセルを含む医薬パックであって、各錠剤またはカプセルが、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物を含み、該パックが、使用者が２錠の錠剤またはカプセルを１日４回以下で服用するための使用説明書を含む、医薬パック。
【請求項１３】
偶数個の錠剤またはカプセルを含む、請求項１２に記載の医薬パック。
【請求項１４】
少なくとも８錠の錠剤またはカプセルを含む、請求項１２または１３に記載の医薬パック。
【請求項１５】
痛みの処置のための１回の投与で２５０ｍｇ〜３００ｍｇのイブプロフェンおよび９５０ｍｇ〜１０００ｍｇのパラセタモールを送達する医薬組成物であって、パラセタモールおよびイブプロフェンを４２．５：１２．５〜５０：１５の範囲の相乗的有効比で含み、パラセタモールおよびイブプロフェンが唯一の活性成分である、複合剤医薬組成物。
【請求項１６】
該組成物が、イブプロフェンの塩、エステルまたは複合体形態を、イブプロフェンが使用者に記載の比の範囲内または記載の比で送達されるのに充分な量で含む、請求項１５に記載の複合剤医薬組成物。
【請求項１７】
該組成物が錠剤またはカプセルである、請求項１５または１６に記載の複合剤医薬組成物。
【請求項１８】
該組成物が１日４回投与される、請求項１５〜１７のいずれかに記載の複合剤医薬組成物。
【請求項１９】
該組成物が個別の単位用量で形成され、それにより１以上の完結した単位用量を服用することで２５０ｍｇ〜３００ｍｇのイブプロフェンおよび９５０ｍｇ〜１０００ｍｇのパラセタモールを送達する、請求項１５〜１８のいずれかに記載の複合剤医薬組成物。
【請求項２０】
パラセタモール：イブプロフェンの比が５０：１５である、請求項１５に記載の複合剤医薬組成物。
【請求項２１】
１回の投与ごとに２５０ｍｇ〜３００ｍｇのイブプロフェンおよび９５０ｍｇ〜１０００ｍｇのパラセタモールを送達するための組成物であって、相乗的な痛み軽減を提供するために、個別の単位用量で形成され、それにより１以上の完結した単位用量を服用することで２５０ｍｇ〜３００ｍｇのイブプロフェンおよび９５０ｍｇ〜１０００ｍｇのパラセタモールを送達する、痛みを治療するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、痛みの処置のための方法および複合剤組成物に関する。特に、本発明は、イブプロフェンおよびパラセタモールを含有する痛みの処置のための組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
医師の処方なし（すなわち、処方箋なし（「ＯＴＣ」））の場合、痛みを軽減するためのパラセタモール（アセトアミノフェン）の充分な治療用量は１０００ｍｇであり、イブプロフェンの充分な治療用量は４００ｍｇである。また、１日の総量も、１日あたり分割用量で４０００ｍｇのパラセタモールおよび１２００ｍｇのイブプロフェンに制限されている。
【０００３】
パラセタモールおよびイブプロフェンの各々の投与方式は、個々に患者に与える場合、個々の充分な治療用量を与えるために、多くの場合極限まで増やされる。各薬物適用の１日の最大用量を満足するが超えないように注意する必要がある。
【０００４】
パラセタモールおよびコデイン（５００ｍｇ／８ｍｇ）ならびにイブプロフェンおよびコデイン（２００ｍｇ／１２．８ｍｇ）などの単回投与形態の複合医薬品が知られている。コデインの使用を回避することは、よく見られる副作用である便秘の問題のため、利点となり得る。
【０００５】
パラセタモール、イブプロフェンおよびコデインの組合せは南アフリカで知られており、１錠の錠剤は、パラセタモール２５０ｍｇ、イブプロフェン２００ｍｇ、コデイン１０ｍｇを含む。単回投与形態が３２５ｍｇのパラセタモール、３２５ｍｇのアスピリンおよび１０ｍｇのコデインを含むパラセタモール、アスピリンおよびコデインの別の複合剤も知られている。両方の場合において、２錠のカプセルの用量では、送達されるパラセタモールの量は治療用量に満たない。南アフリカの複合剤の場合、４錠のカプセルで充分なＯＴＣ治療用量のパラセタモールが与えられ得るが、このとき、イブプロフェンの量は、許容されるＯＴＣ用量限界を超過し得る。
【０００６】
パラセタモールは、処方なしで、熱／痛みの処置のために５００〜１０００ｍｇを４〜６時間毎に４ｇ／日までの投薬量で服用され得る。イブプロフェンは、処方なしで、痛覚消失のために２００〜４００ｍｇを６時間毎に１２００ｍｇ／日までの用量で服用される。
【０００７】
イブプロフェンは、一般的に、１．２ｇ／日までの自己治療分割用量で充分耐容性であるが、一部の個体では、なお、胃腸障害などの副作用（参考文献：Ｓｃｈｅｉｍａｎ  ＪＭら  ２００４−Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ  ａｔ  ｍａｘｉｍａｌ  ｏｖｅｒ−ｔｈｅ−ｃｏｕｎｔｅｒ  ｄｏｓｅ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ−ｄｏｓｅ
ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ  ｏｎ  ｕｐｐｅｒ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｕｃｏｓａｌ  ｉｎｊｕｒｙ．Ｃｌｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ  ２（４）：２９０−５）およびいくつかの他の有害効果（参考文献：ＡＨＦＳ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，２００４）を伴う。
【０００８】
しかしながら、パラセタモールは「治療用量で比較的無毒性」とみなされている（ＡＨＦＳ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ２００４）。
【０００９】
文献により、一部の薬物では、総用量よりも投薬頻度が、有害な反応の確認においてより重要であることが報告されている（Ａｖｅｒｙ’ｓ  Ｄｒｕｇ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，１９９６，第４版：Ａｄｉｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（オークランド）のＩＲ  Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第６章，第２９３頁）。これは、２×２００ｍｇのイブプロフェンを１日３回与えるよりも２×１５０ｍｇのイブプロフェンを１日４回与える方が、より耐容性が高くなり得ることを示す。この種の原則はまた、薬物が徐々に放出されて、即時放出投与形態に由来するこのような極端な正負のピーク効果が回避される徐放性生成物の原理をある程度裏付けるものである（ｂｅｈｉｎｄ）。また、単回投与として与えられるイブプロフェンの量を減少させることにより、イブプロフェンの耐容性が改善されることが考えられ得る。
【００１０】
しかしながら、低用量のイブプロフェンの使用により、痛み軽減の有効性が低下する結果を伴うピーク薬物濃度の低下のために、痛み軽減の低下がもたらされ得ることが懸念される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
これらの薬物適用を複合剤にて高治療用量で送達できることは、１日の間に必要とされる投薬の数を最小限にしつつ、より有効な痛み軽減のための１日あたりの最大用量割合が依然として達成されるという利点となり得る。痛み軽減効果が維持されている間に生じる副作用の可能性を低減させるためにイブプロフェンの量の低減すること、および必要とされる用量を最小限にすることにより、これらの利点が達成され得る。短期間の間欠的な型の痛みを処置するためのかかる複合剤から有効な痛み軽減の達成が可能なこともまた、利点であり得る。かかる複合剤は、これまで提供されておらず、その概念は、いくつかの利点、例えば、投与の簡便さ、ユーザコンプライアンスの容易さの増大、および経時的な有効な痛み軽減が得られることを可能にし得る。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の概要
広い観点では、本発明は、第１の態様において、約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇのイブプロフェンおよび約４７５ｍｇ〜約５００ｍｇのパラセタモールを含む、痛みの処置のための複合剤組成物を含むことと理解（ｓｅｅ）され得る。
【００１３】
好ましくは、パラセタモール：イブプロフェンの比は約５０：１５である。
好ましくは、該組成物は１５０ｍｇのイブプロフェンおよび５００ｍｇのパラセタモールを含む。
【００１４】
イブプロフェンは、塩、エステルまたは複合体形態として存在し得、その量が約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇのイブプロフェンを送達するのに適している。
【００１５】
好ましくは、該組成物は２つの単位用量として１日４回投与される。
好ましくは、単位用量は錠剤またはカプセルである。
【００１６】
別の態様では、本発明は、１回の投与での約２５０ｍｇ〜３００ｍｇのイブプロフェンおよび約９７５ｍｇ〜約１０００ｍｇのパラセタモールの送達を含む、疼痛処理方法を提供する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、パラセタモールおよびイブプロフェンの両方の送達のための
投与方式を提供することによる疼痛処理方法であって、両活性物質が複合剤組成物にて送達され、単回投与につき約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇのイブプロフェンおよび約４７５ｍｇ〜約５００ｍｇのパラセタモールが含まれ、単回投与が２つの単位用量で１日４回与えられる疼痛処理方法であることと理解され得る。
【００１８】
好ましくは、単位用量が錠剤またはカプセルである。
好ましくは、１回の治療用量におけるパラセタモール：イブプロフェンの比は約５０：１５である。
【００１９】
イブプロフェンは、塩、エステルまたは複合体形態として存在し得、その量が約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇのイブプロフェンを送達するのに適している。
【００２０】
好ましくは、該組成物は１５０ｍｇのイブプロフェンおよび５００ｍｇのパラセタモールを含む。
【００２１】
別の態様では、本発明は、痛みの処置のために２つの単位用量で１日４回投与するための医薬の製造における約４７５ｍｇ〜約５００ｍｇのパラセタモールおよび約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇのイブプロフェンの使用を提供する。
【００２２】
好ましくは、パラセタモール：イブプロフェンの比は約５０：１５である。
イブプロフェンは、塩、エステルまたは複合体形態として存在し得、その量が約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇのイブプロフェンを送達するのに適している。
【００２３】
好ましくは、１５０ｍｇのイブプロフェンおよび５００ｍｇのパラセタモールが使用される。
【００２４】
別の態様では、本発明は、錠剤またはカプセルを含む医薬パックであって、各錠剤またはカプセルが本発明の第１の態様に記載の複合剤組成物を含み、該パックが、使用者が２錠の錠剤またはカプセルを１日４回以下で服用するための使用説明書を含む、医薬パックを提供する。
【００２５】
好ましくは、該パックは偶数個の錠剤またはカプセルを含む。
好ましくは、該パックは少なくとも８錠の錠剤またはカプセルを含む。
【００２６】
別の態様では、本発明は、パラセタモールおよびイブプロフェンを、約４２．５：１２．５〜約５０：１５のパラセタモール：イブプロフェンの相乗的有効比で含む、痛みの処置のための医薬組成物を提供する。
【００２７】
好ましくは、該比は５０：１５である。
該組成物は、イブプロフェンの塩、エステルまたは複合体形態として、イブプロフェンを使用者に記載の比の範囲で送達するのに充分な量で存在し得る。
【００２８】
好ましくは、該組成物は錠剤またはカプセルである。
好ましくは、該組成物は１日４回投与される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
発明の詳細な説明
本発明は、広い観点において、イブプロフェンおよびパラセタモールの両方を含み、痛みの処置のための経口投与に適し、過度な困難を伴わずに服用できる医薬調製物に関する。特に、該医薬調製物は、頭痛、生理痛および筋骨格痛などの痛みの一時的軽減のための
ものである。かかる痛みに悩まされる場合、１日の治療用量のＯＴＣ（「処方箋なし」）痛み軽減活性物質の両方を、満足させるべき１日の最大用量を可能にしながらも、これを超えない投与方式で投与できることは、利点となり得る。
【００３０】
本発明による医薬調製物では、パラセタモールおよびイブプロフェンを組み合わせる。パラセタモールおよびイブプロフェンの複合剤組成物における最大治療用量の送達は、１０００ｍｇのパラセタモールおよび４００ｍｇのイブプロフェンを必要とし得る。１日の最大用量４０００ｍｇのパラセタモールを与えるために、この複合剤にて１日４回で送達すると、１日あたりに送達されるイブプロフェンの対応する量は１６００ｍｇとなり得、最大割合１２００ｍｇの４００ｍｇ過剰となり得る。最大治療用量を１日３回投薬に減らすと、１日の最大用量のイブプロフェンは与えられ得るが、パラセタモールの使用は不充分となり得る（１日の量３０００ｍｇは、１日の許容最大量４０００ｍｇに不足となり得る）。
【００３１】
本発明による複合剤組成物は、約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇのイブプロフェンおよび約４７５ｍｇ〜約５００ｍｇのパラセタモールを含む。これは、１日４回服用して１日あたりの最大ＯＴＣレベルをもたらす組成物の投与を可能にするが、イブプロフェンはピークレベルより低くなる。このことは、有害な副作用の発生が、イブプロフェン使用によって生じ得るよりも低下するという予想を提示するが、痛み軽減が低減され得、その結果、不充分となり得るリスクを有する。驚くべきことに、イブプロフェン／パラセタモール複合剤を本発明による量および方式で投与すると、痛み軽減効果の低減がほとんどまたは全くないようであることがわかった。実際、痛み軽減は、同じ量のイブプロフェンを単独で投与するよりもはるかに改善される。したがって、痛み低減効果を維持または改善しつつ、高ピークイブプロフェン使用による有害な副作用の可能性を減少させることが可能である。観察される複合剤の有効性は、投与後にパラセタモールおよびイブプロフェン間に生じる相乗効果によるものであり得ることが仮定される。
【００３２】
したがって、本発明者らは、パラセタモールのイブプロフェンに対する比の調整によって、複合剤組成物が与えられ得る効率が最大化され得、個々の治療用量が有効な痛み軽減をもたらすのに充分強力な濃度になるとともに、１日の許容最大量が確保され得ることを認識した。組成物中のイブプロフェンの量を、推奨された１回の最大治療用量未満の量に低減させることにより、与えられるべき１日の最大量をもたらすために、１日を通してより高頻度に与えることができる。これにより、約１０００ｍｇのパラセタモールおよび約３００ｍｇのイブプロフェン（２錠の丸剤／カプセルで約５００ｍｇのパラセタモール＋約１５０ｍｇのイブプロフェン）を含有する複合剤組成物を１日４回与え、各薬物適用の１日の最大量をもたらすことが可能になる。予測される弊害は、１回の投薬で投与されるイブプロフェンの量が少なく、したがって、痛み軽減が充分でないか、または少なくとも低下すると予測され得ることである。前述のように、驚くべきことに、本発明は、そのようにならないことがわかった。痛み軽減は、一貫して、少なくとも同等な有効性である。
【００３３】
また、驚くべきことに、該組成物（パラセタモール：イブプロフェン比が約４７．５：１２．５〜約５０：１５、好ましくは５０：１５）は、個々の活性物質を単独で服用した場合と比べ、最初の投薬期間中に痛み軽減の増大を提供することがわかった。この効果それ自体が、継続的な投与が不必要であり得る状況における疼痛処理の選択肢を提供する。使用者は、有効な痛み軽減を得つつ、摂取するイブプロフェンのレベルを低減することができる。この効果を得るためには、イブプロフェンの最低成人個体用量を約２５０ｍｇとし、約９５０ｍｇのパラセタモールとともに服用すること（例えば、各丸剤中に１２５ｍｇのイブプロフェンおよび４７５ｍｇのパラセタモールを含む２錠の錠剤／丸剤で）がはるかに好ましい。活性物質の最大量は、１日あたりの最大ＯＴＣ量と関連する実用面（例えば、安全面など）および得られる丸剤／カプセルの大きさに依存する。好ましくは、１
錠の丸剤／カプセル中の活性物質の量は、約１５０ｍｇのイブプロフェンおよび５００ｍｇのパラセタモールである。かかる２錠の丸剤／カプセルは、３００ｍｇのイブプロフェンおよび１０００ｍｇのパラセタモールの単回投与を提供するために服用され得る。パラセタモールを５００ｍｇおよびイブプロフェンを１５０ｍｇより多く含有する丸剤／カプセルが作製され得るが、かかる選択肢は、丸剤／カプセルの大きさおよび得られる摂取とコンプライアンスの問題点ため、好ましくない。
【００３４】
当業者にはわかり得るように、該２つの活性物質の薬学的に許容され得る塩またはエステルもまた使用され得る。例えば、イブプロフェンは、通常、酸として与えられるが、種々の塩、エステルおよび他の複合体もまた使用される。これらとしては、リシンおよびナトリウム塩、グアヤコールおよびピリドキシンエステル、ならびにアミノエタノール、イソブタノールアンモニウム、ならびにメグルミン誘導体が挙げられ、イブプロフェンは、通常、ラセミ混合物として投与されるが、Ｓ（＋）−異性体（デクスイブプロフェン（ｄｅｘｉｂｕｐｒｏｆｅｎ））のみを含有する調製物が、一部の国で利用可能である。
【００３５】
自明であるように、塩形態を製剤に使用する場合、酸の所望の量（例えば、３４２ｍｇのイブプロフェンのリシン塩＝２００ｍｇのイブプロフェン）を満足させるのに充分な量を含めることが必要である。
【００３６】
好ましい形態では、活性成分（パラセタモール：イブプロフェン）は、約５０：１５の比で、単一の錠剤またはカプセル内に、錠剤またはカプセルの過剰な投与なく推奨された最大用量（医師の処方なしで）を満足させるために１日４回投与するのに適した量（重量基準）で配合される。使用され得る重量の成分が与えられると、医薬調製物を、使用者に容易に摂取されるように２錠の錠剤またはカプセルで与えることが好ましい。パラセタモール（５００ｍｇ）およびイブプロフェン（１５０ｍｇ）を単一の錠剤またはカプセル内に含む調製物を配合することが可能なことがわかった。したがって、２錠の錠剤／カプセル１日４回（すなわち、２４時間の間で；好ましくは、１日４回）分で１日の最大許容用量が送達される。
【００３７】
有効な疼痛処理は最初の投薬期間内に達成され得るが、これを四半期（ｑｕａｒｔｅｒｌｙ）投与方式と組み合わせることが好ましい。この成分量と投与方式という新しい組合せにより、簡単で効果的かつ達成可能な痛み軽減のための自己薬物適用が可能になり、したがって、自己薬物適用要件に伴って生じ得る問題が解決される。かかる問題としては、必要とされる投与方式とのコンプライアンスの容易さが挙げられる。１日４回の２錠の錠剤またはカプセルは、使用者が対処するのに比較的容易な方式である。この量から増加させると、投薬量および投与の問題が生じ得る。これは、有害な副作用の発生の低減の可能性のさらなる利点である。イブプロフェンおよびパラセタモールの量は、日用量の観点から安全限界を維持するため、所望によりやや低いレベルに調整され得る。単回投与におけるイブプロフェン（酸として）の量は、したがって、約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇであり得、パラセタモールの量は約４７５ｍｇ〜約５００ｍｇであり得る。許容され得る医薬品の変形例も包含されるものとする。
【００３８】
該成分は、既知の医薬用担体および賦形剤を用いて錠剤またはカプセルに製剤化される。好ましくは、これらは、好ましい成分量を含有することができる大きさのフィルムコーティングされた錠剤に製剤化される。好ましくは、これは、嚥下およびフィルムコーティングの容易さのために楕円型である。該組成物はまた、例えば、２錠の００サイズカプセルにて投与され得る。好ましさの低い態様では、活性物質は、独立した単位用量として投与され得る。その結果は、例えば、２錠の５００ｍｇのパラセタモール丸剤／カプセルおよび２錠の１５０ｍｇのイブプロフェン丸剤／カプセルの投与であり得る。これは、４錠の丸剤／カプセルの投与がコンプライアンスを助長しないため、あまり好ましくない。
【００３９】
本質的に、約５０：１５（例えば、５００ｍｇのパラセタモール：１５０ｍｇのイブプロフェン）の比を用いることにより、充分なＯＴＣ治療日用量（非処方）が、２錠の錠剤／カプセルを１日４回（すなわち、６時間毎）の摂取で、使用者に簡便に提供され得る。単回投与でより多くの数の丸剤を摂取することは非実用的であり、消費者の抵抗をまねく傾向にある。
【００４０】
好ましい形態では、活性成分を含有する錠剤は、薬学的に許容され得る成分、例えば、トウモロコシデンプン、コロイド状二酸化ケイ素、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ポリビニルピロリジン、安息香酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、デンプングリコール酸ナトリウムを用いて製造され得る。当業者にはわかり得る他の薬学的に許容され得る成分もまた、使用され得る。
【００４１】
パラセタモールは、粉末または結晶いずれかの形態で提供され得る。
イブプロフェンは、任意の適切な粒径（例えば、２５ミクロンまたは５０ミクロンのいずれかの粒径）で提供され得る。
【００４２】
精製水は、好ましくは、製剤を調製する際に使用される。
錠剤／カプセル（「丸剤」）は、好ましくは、よく知られた医薬パック（例えば、ブリスターパックなど）の一部として消費者に提供される。該パックは、偶数個の丸剤、好ましくは少なくとも８錠の丸剤を内包して有し、１日（すなわち、２４時間の間で）４回以下で２錠の丸剤を服用するための使用説明書を有するものとする。好ましくは、使用説明書は、丸剤を６時間の間隔（すなわち、１日４回）で服用するためのものである。もちろん、丸剤を瓶に入れ、該瓶内に未包装で（ｌｏｏｓｅｌｙ）保持した状態で販売することも可能である。
【００４３】
実施例
実施例１：経口使用のための錠剤
コア
パラセタモール                              ５００．０ｍｇ
イブプロフェン                              １５０．０ｍｇ
トウモロコシデンプン（乾燥ミックス）        １４．８３ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素                      １．７０ｍｇ
トウモロコシデンプン（ペースト用）          ２２．５ｍｇ
ＥＤＴＡ二ナトリウム                        ０．５０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                        ７．５４ｍｇ
安息香酸ナトリウム                          １．００ｍｇ
トウモロコシデンプン（潤滑）                １２．５０ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素                      １２．００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ２．４５ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム              ２５．００ｍｇ
精製水  適量
コーティング
ヒドロキシプロピルメチルセルロース          ７．２０ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００              ０．８０ｍｇ
二酸化チタン（着色剤）                      ０．２１ｍｇ
メチルヒドロキシ安息香酸                    ０．２０ｍｇ
プロピルヒドロキシ安息香酸                  ０．０２ｍｇ
精製水  適量
合計                                        ７５８．４５ｍｇ
実施例２：錠剤の調製
Ａ．顆粒混合物の調製
１．パラセタモールおよびイブプロフェンを秤量し、適切なバイブロシフターを用いて分級し、混合機に移す。＃１２篩を通らなかった物質を廃棄する。
【００４４】
２．トウモロコシデンプンを秤量し、適切なバイブロシフター（＃４０篩）を用いて分級し、混合機に移す。
【００４５】
３．コロイド状二酸化ケイ素を秤量し、適切なバイブロシフター（＃１００篩）を用いて分級し、混合機に移す。
【００４６】
４．低速で１０〜１１分間混合する。
Ｂ．湿式造粒および乾燥
１．精製水（０．０３ｍｌ／錠剤）をステンレス鋼容器に添加する。
【００４７】
２．適切な篩（例えば、＃６０）を用いてトウモロコシデンプン（ペースト用）を分級し、スラリが形成されるまで攪拌する。
【００４８】
３．精製水（０．１８ｍｌ／錠剤）を適切なジャケット付きプラネタリ混合機に添加し、沸騰するまで加熱する。
【００４９】
４．ＥＤＴＡ二ナトリウム、ポリビニルピロリジンおよび安息香酸ナトリウムを添加する。透明な溶液が得られるまで５〜６分間溶解および攪拌する。
【００５０】
５．継続的に攪拌下、半透明のペーストが得られるまでデンプンスラリを添加する。
６．プラネタリ混合機のジャケット内で冷水を循環させることにより、ペーストを５０〜５５℃まで冷却する。
【００５１】
７．ペーストを高速造粒機にゆっくりと添加し、粘稠性が得られるまで、低速で、次いで高速で混合する。
【００５２】
８．湿顆粒を流動床式乾燥機内に取り出し、混合機とチョッパを低速、次いで高速に維持する。乾燥減量値が１％ｗ／ｗ以下になるまで乾燥する。
Ｃ．乾式分級、ミリングおよび潤滑
１．乾燥した顆粒を、適切なマルチミルおよび２．５ｍｍスクリーンにより篩にかける。残留した顆粒を再度ミリングする。
【００５３】
２．理論収率（９９〜１００％）を確認する。
３．デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素およびトウモロコシデンプン（潤滑用）を秤量し、適切なバイブロシフターの４０メッシュ篩および１００メッシュ篩により分級する。潤滑剤を、乾燥した顆粒に移し、５分間２５ｒｐｍで、適切な混合機内で混合する。
【００５４】
４．理論収率（９９〜１００％）を確認する。
Ｅ．錠剤打錠、フィルムコーティングおよび研磨
１．規定の打抜鏨を用いた回転式打錠機（ｐｒｅｓｓ）にて錠剤に圧縮する。
【００５５】
２．コーティング成分、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール６０００、二酸化チタン（着色剤）、メチルヒドロキシ安息香酸、プロピルヒドロキシ安息香酸を水に添加し、スラリ（１０〜１２％ｗ／ｖ）を形成する。
【００５６】
３．錠剤を、適切な自動塗布装置内でコーティングする。スプレーガン（３）を適切な速度、例えば３５ｍｌ／分（すなわち、１０５ｍｌ／分）に設定し、錠剤をコーティングする。
【００５７】
４．最終の錠剤をワックス（蜜蝋０．１ｍｇ／錠剤およびカルナウバワックス０．３ｍｇ／錠剤）で研磨する。混合ワックスを錠剤上に散布させ、約１０分間回転させる。
【００５８】
錠剤は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．およびＵＳＰの崩壊時間要件を満足する。
実施例３：経口使用のための錠剤
パート１（乾式混合）
パラセタモール                            ５００．０ｍｇ
イブプロフェン                            １５０．０ｍｇ
トウモロコシデンプン（乾燥ミックス）      ２５．３２ｍｇ
微晶質セルロース                          ３０．００ｍｇ
アルファ化デンプン                        ３２．００ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム              ２．５０ｍｇ
パートＩＩ（造粒）
トウモロコシデンプン（ペースト）          ５０．００ｍｇ
メチルパラヒドロキシ安息香酸              ０．３０ｍｇ
プロピルパラヒドロキシ安息香酸            ０．０３ｍｇ
精製水                                    適量
パートＩＩＩ（潤滑）
トウモロコシデンプン                      １０．００ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム              １０．００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ４．８５ｍｇ
タルク                                    １０．００ｍｇ
フィルムコーティング
オパドライホワイト  ＯＹＬＳ  ５８９００  １４．００ｍｇ
タルク                                    １．００ｍｇ
精製水                                    適量
実施例４：実施例３の錠剤の調製
パートＩ
１．適切なステンレス鋼製高速混合造粒機内に、パラセタモール、イブプロフェン、トウモロコシデンプン、微晶質セルロース、アルファ化デンプンおよびクロスカルメロースナトリウムを移し、分級し、ブレンドする。１０分間を混合する。
パートＩＩ
１．ステンレス鋼容器内に、精製水（６．００Ｌ／１２０，０００錠バッチに相当する量）およびトウモロコシデンプンを移し、攪拌して均一なスラリを得る。
【００５９】
２．水（３０．００Ｌ／１２０，０００錠バッチ）をステンレス鋼製ペースト用ケトル内に移し、沸騰するまで加熱し、メチルパラヒドロキシ安息香酸およびプロピルパラヒドロキシ安息香酸を溶解する。
【００６０】
３．デンプンスラリを定常攪拌下で添加し、ゲル化する。
４．デンプンペーストを、高速混合造粒機内のパートＩの混合物にゆっくり添加する。混合機ブレードをゆっくり１０〜２０分間作動させ、次いで、攪拌機を低速で、およびチョッパを高速で５〜７分間、同時に作動させる。
【００６１】
５．上記の重量の塊を、８ｍｍスクリーン、前進ナイフ（ｋｎｉｆｅ  ｆｏｒｗａｒｄ
）を備えたマルチミルを用いることにより中速度で造粒する。
【００６２】
６．湿性造粒物を流動床式乾燥機内で５２〜５５℃にて、２．５〜３．５％ｗ／ｗのＬＯＤ値が得られるまで乾燥させる。
【００６３】
７．乾燥した造粒物を、２０メッシュ篩を備えた分級装置により分級し、超過サイズのものを、１．５ｍｍスクリーン、前進ナイフを備えたマルチミルに中速度設定で通す。
パートＩＩＩ：最終混合物
１．ミリングした顆粒を、インプロセスビンブレンダ（ｉｎｐｒｏｃｅｓｓ  ｂｉｎ  ｂｌｅｎｄｅｒ）に移す。
【００６４】
２．トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、精製タルクを分級し、ミリングした顆粒に移す。
【００６５】
３．チョッパをオフポジションに維持しながら、４分間、低速で混合し、予備混合時間を記録する。
【００６６】
打錠
１．最終の混合物を、カプセル成形打抜鏨を備えた打錠機によって圧縮し、錠剤１つあたり８２５ｍｇの重量を得る。
【００６７】
フィルムコーティングの調製
オパドライホワイト、精製タルクおよび水（１３．２０Ｌ／１２０，０００錠バッチ）を混合し、１０分間攪拌し、重量を確認し、必要とされる重量を得るために、必要に応じてさらに水を添加し、懸濁液を１００＃ナイロン布に通して濾過する。
【００６８】
フィルムコーティング
１．圧縮した錠剤をコーティングパン内で、コーティング用懸濁液でコーティングする。
【００６９】
２．コーティングした錠剤をコーティングパン内で、精製タルクにより研磨する。
錠剤は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．およびＵＳＰの崩壊時間要件を満足する。
【００７０】
実施例５
実施例３の複合剤を、歯痛モデルを用いた予備研究において試験した。すなわち、患者に、局所麻酔下で親知らずの抜歯後、痛覚消失のため、２錠のパラセタモール５００ｍｇ＋イブプロフェン１５０ｍｇの錠剤を１日４回、または２錠のイブプロフェン単独を含有する１５０ｍｇの錠剤を１日４回のいずれかを与えた。安静時および活動時の痛みのスコアを、曲線下面積（ＡＵＣ）痛みスコアを誘導するために使用される視覚アナログ尺度によって測定した。ＡＵＣが小さいほど、良好な痛み軽減を表す。
【００７１】
表１に示す結果は、患者数が限定されているにもかかわらず、パラセタモール５００ｍｇ＋イブプロフェン１５０ｍｇの複合剤は、痛み軽減において、すべてのパラメータにおいてイブプロフェン単独よりも非常に明白な優位性を示したという点において意外である。
【００７２】
【表１】
0005630943.tif 000002
【００７３】
本発明は、パラセタモールとの複合剤において低減させたイブプロフェン量を用いて有効に痛み軽減を達成するのを可能にする。高ピーク量のイブプロフェンに由来する有害な反応の可能性の最小化が、結果として達成される。該組成物により、個体にとって達成可能かつ有効であり、処方なしで提供され得る疼痛処理方式を設定することが可能になる。
【００７４】
実施例６
以下の表２は、歯痛モデルにおける、イブプロフェンのみ、パラセタモールのみ、およびイブプロフェン＋パラセタモール組成物の平均視覚アナログ痛みスコア（ＶＡＳスコア）の比較を提供する。ＶＡＳスコアが低いほど、より良好な痛み軽減により痛みが少ないことに一致する。イブプロフェンのみ、およびイブプロフェン＋パラセタモール（Ｍａｘｉｇｅｓｉｃ）の組成物のＶＡＳスコアを、実施例５において報告したＡＵＣ試算から計算した。痛みスコアは、歯痛モデルにおけるパラセタモールの文献値との比較を可能にするため、ＡＵＣ値ではなく最初の投薬期間での平均として算出した。
【００７５】
【表２】
0005630943.tif 000003
【００７６】
パラセタモール参考文献：ＲＡ  Ｓｅｙｍｏｕｒら．Ａｎ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ａｓｐｉｒｉｎ  ａｎｄ  ｓｏｌｉｄ  ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ  ｉｎ  ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｐａｉｎ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｉｒｄ  ｍｏｌａｒ  ｓｕｒｇｅｒｙ．Ｂｒ  Ｄｅｎｔａｌ  Ｊ（２００３）１９４（３），１５３−７。投薬後２４０分間、歯の手術後の痛みを比較する。患者は、パラセタモール１０００ｍｇまたは可溶性アスピリン９００ｍｇを服用した。
【００７７】
活性物質単独との比較におけるイブプロフェン＋パラセタモール複合剤（Ｍａｘｉｇｅｓｉｃ）の有効性は、ＶＡＳスコア比較に反映されるように明白にわかる。最初の投薬期間にまさるこの痛み軽減効果の増強は予想外であり、使用者に対して痛み軽減処理における利点を提供する。低減量でのイブプロフェンで観察された、最初の痛み期間にまさる複合剤の有効な痛み軽減の増加は、単回投与で間欠的な痛みを処置する場合、使用者に疼痛処理の選択肢を提供する。この増強効果は、１日の投与（最大ＯＴＣ投与のために１日４回）で観察された結果を強化し、処置に用いた活性物質の比（すなわち、約４７．５：１２．５〜約５０：１５；好ましくは、約５０：１５；パラセタモール：イブプロフェン）で、相乗的痛み軽減効果が生じていることを示す。
【００７８】
前述の記載において、同等のものが既知である本発明の具体的な成分または整数値に言及したが、かかる同等の成分または整数値は、個々に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。
【００７９】
本発明を、例示の目的のみのため、および可能な実施形態に関して記載したが、添付の特許請求の範囲に規定される本発明の範囲および精神を逸脱することなく、変形または改善がなされ得ることを理解されたい。