(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１１０】
0005394487.tif 000138
（式中、
Ｑは、炭素又は窒素であり；
Ｒ１は、水素又はハロゲンで場合により置換されているＣ１−７アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、環炭素原子の水素原子の置換により、Ｑを含む環に結合しており；そしてＲ２及びＲ３は、独立して、
（１）水素；
（２）ハロゲン；
（３）−ＮＨ２；
（４）−ＮＯ２；
（５）ハロゲンで場合により置換されているＣ１−７アルキル；
（６）Ｃ１−７アルキルで場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル；
（７）Ｃ２−７アルケニル；
（８）Ｃ２−７アルキニル；
（９）Ｃ１−７アルカノイル；
（１０）Ｃ１−７アルコキシ；
（１１）Ｃ３−７シクロアルコキシ；
（１２）低級ヘテロシクロアルキル；
（１３）低級ヘテロシクロアルキルオキシ；
（１４）Ｃ１−７アルキルスルファニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルファニル、又は低級ヘテロシクロアルキルスルファニル；
（１５）Ｃ１−７アルキルスルフィニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルフィニル、又は低級ヘテロシクロアルキルスルフィニル；
（１６）Ｃ１−７アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、又は低級ヘテロシクロアルキルスルホニル；
（１７）Ｃ１−７アルキルカルボニルアミノ；
（１８）Ｃ１−７アルキルスルホニルアミノ；
（１９）Ｃ１−７ジアルキルアミノ；及び
（２０）Ｃ１−７トリアルキルシリル、
からなる群から選択され；
ここで、Ｒ２又はＲ３の少なくとも一方は、水素以外の部分であり；そして
ｎは、１又は２であり、
ここで、
「低級ヘテロシクロアルキル」は、一緒に結合して環構造を形成する３〜７個の環原子を有し、１、２又は３個の環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子である、飽和又は部分不飽和非芳香族環部分を指し、
「低級ヘテロシクロアルキルオキシ」は、部分Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’は、先に定義された低級ヘテロシクロアルキルである）を指し、
「低級ヘテロシクロアルキルスルファニル」は、部分−Ｓ−Ｒ（ここで、Ｒは、先に定義された低級ヘテロシクロアルキルである）を指し、
「低級ヘテロシクロアルキルスルフィニル」は、部分−Ｓ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、先に定義された低級ヘテロシクロアルキルである）を指し、そして
「低級ヘテロシクロアルキルスルホニル」は、部分−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ（ここで、Ｒは、先に定義された低級ヘテロシクロアルキルである）を指す）
で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩もしくはエステル。
【請求項２】
化合物が、（Ｒ）−鏡像異性体である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが、炭素を表す、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが、窒素を表す、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、水素又は非置換のＣ１−７アルキルである、請求項１〜４の１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、水素である、請求項１〜４の１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、メチルである、請求項１〜４の１項記載の化合物。
【請求項８】
ｎが、１である、請求項１〜７の１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２及びＲ３が、独立して、
（１）ハロゲン；
（２）ハロゲンで場合により置換されているＣ１−７アルキル；
（３）Ｃ１−７アルキルで場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル；
（４）Ｃ２−７アルケニル；
（５）Ｃ２−７アルキニル；
（６）Ｃ１−７アルカノイル；
（７）Ｃ１−７アルコキシ；
（８）Ｃ３−７シクロアルコキシ；
（９）Ｃ１−７アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、又は低級ヘテロシクロアルキルスルホニル；
（１０）Ｃ１−７アルキルカルボニルアミノ；
（１１）Ｃ１−７アルキルスルホニルアミノ；
（１２）Ｃ１−７ジアルキルアミノ；及び
（１３）Ｃ１−７トリアルキルシリル、
からなる群から選択される、請求項１〜８の１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２及びＲ３が、独立して、
（１）ハロゲン；
（２）ハロゲンで場合により置換されているＣ１−７アルキル；
（３）Ｃ１−７アルキルで場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル；
（４）Ｃ１−７アルコキシ；
（５）Ｃ３−７シクロアルコキシ；及び
（６）Ｃ１−７アルキルスルホニル又はＣ３−７シクロアルキルスルホニル、
からなる群から選択される、請求項１〜８の１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２及びＲ３が、独立して、
（１）ハロゲン；
（２）ハロゲンで場合により置換されているＣ１−７アルキル；及び
（３）Ｃ１−７アルキルスルホニル又はＣ３−７シクロアルキルスルホニル、
からなる群から選択される、請求項１〜８の１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２及びＲ３が、独立して、トリフルオロメチル、Ｃ１−７アルキルスルホニル及びＣ３−７シクロアルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項１〜８の１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２又はＲ３の一方が、トリフルオロメチルである、請求項１〜８の１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２及びＲ３が、互いに独立して、３、４又は５位で、Ｑを含む環に結合しているが、互いに同じ位置にない、請求項１〜１３の１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２又はＲ３の一方が、Ｑを含む環上の３位に結合しており、他方が、５位に結合している、請求項１〜１３の１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２又はＲ３の一方が、Ｑを含む環上の３位に結合しており、他方が、５位に結合しており、そしてＲ２又はＲ３の少なくとも一方が、トリフルオロメチルである、請求項１〜１３の１項記載の化合物。
【請求項１７】
［（Ｒ）−４−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（４−メチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（４−ブロモ−３−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−４−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−４−（３，５−ビス−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
３−［（Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−プロピオン酸；
｛（Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３，５−ジブロモ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３，５−ジ−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
３−｛（Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−プロピオン酸；
［４−（３−エトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（５−ブロモ−６−エトキシ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（５−ブロモ−６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３−イソプロポキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３−クロロ−４−シクロペンチルオキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（５−ブロモ−６−シクロブトキシ−ピリジン−３−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（５−ブロモ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
［（Ｒ）−４−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
［（Ｒ）−４−（３−エタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−４−（３−シクロペンタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３−エタンスルフィニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３−シクロペンチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３−エタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３−シクロペンタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（プロパン−２−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（２−メチル−プロパン−２−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
３−（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（プロパン−２−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸；
３−｛（Ｒ）−４−［（３−シクロペンタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（２−メチル−プロパン−２−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸；
｛（Ｒ）−４−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
［４−（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−（１−エチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
［４−（３−エチニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［メチル−（３−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３−シクロペンチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−トリフルオロ−メチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
［４−（３−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３−メタンスルホニルアミノ−ベンゼン−スルホニル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［メチル−（３−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−（イソプロピル−メチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３−ジエチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
［４−（３−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；及び
｛（Ｒ）−４−［（３−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１７記載の化合物の薬学的に許容しうる塩。
【請求項１９】
［（Ｒ）−４−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［（Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（４−メチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（４−ブロモ−３−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［（Ｒ）−４−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［（Ｒ）−４−（３，５−ビス−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
３−［（Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（３，５−ジブロモ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（３，５−ジ−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
３−｛（Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−プロピオン酸メチルエステル；
［４−（３−エトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（５−ブロモ−６−エトキシ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（５−ブロモ−６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（３−イソプロポキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（３−クロロ−４−シクロペンチルオキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（５−ブロモ−６−シクロブトキシ−ピリジン−３−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（５−ブロモ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル；
［（Ｒ）−４−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
［（Ｒ）−４−（３−エタンスルファニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［（Ｒ）−４−（３−エタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［（Ｒ）−４−（３−シクロペンタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（３−フルオロ−５−トリフルオロ−メチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（３−エチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（３−エタンスルフィニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（３−シクロペンチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（３−エタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（３−シクロペンタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（プロパン−２−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル；
（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（２−メチル−プロパン−２−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル；
３−（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（プロパン−２−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル；
３−｛（Ｒ）−４−［（３−シクロペンタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル；
３−（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（２−メチル−プロパン−２−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル；
［（Ｒ）−４−（３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
［４−（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル；
（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（１−メチレン−プロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル；
（（Ｒ）−４−｛［３−（１−エチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル；
［４−（３−エチニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［メチル−（３−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（３−シクロペンチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
（（Ｒ）−４−｛［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−トリフルオロ−メチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル；
［４−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（３−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（３−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（３−メタンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；及び
｛（Ｒ）−４−［（３−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸メチルエステル
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
２−｛（Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
２−｛（Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸；及び
［４−（３−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルエチニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル
からなる群から選択される化合物。
【請求項２１】
治療上有効な量の請求項１記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項２２】
治療活性物質として使用される、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストにより処置しうる疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用される、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストにより処置しうる疾患の治療及び／又は予防的処置用の医薬を製造するための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２５】
疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性炎症、アレルギー性鼻炎又はアトピー性皮膚炎である、請求項２４記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアミノテトラヒドロインダゾロ酢酸、その製造、それを含む医薬組成物及びＣＲＴＨ２アンタゴニストとしてのその使用に関する。
【０００２】
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、活性化された肥満細胞により産生される主要なプロスタノイドであり、アレルギー疾患（例えば、アレルギー性喘息及びアトピー性皮膚炎）の病因への関与が示されている。Ｔヘルパー型細胞上で発現される化学誘引物質受容体相同分子（ＣＲＴＨ２）は、プロスタグランジンＤ２受容体の一種であり、アレルギー性炎症に関与するエフェクター細胞（例えば、Ｔヘルパー２型（Ｔｈ２）細胞、好酸球、及び好塩基球）上で発現される（Nagata et al., FEBS Lett 459: 195-199, 1999）。それは、ＰＧＤ２により刺激された、Ｔｈ２細胞、好酸球、及び好塩基球の走化性を仲介することが示された（Hirai et al., J Exp Med 193: 255-261, 2001）。その上、ＣＲＴＨ２は、好酸球の呼吸性バースト及び脱顆粒を仲介し（Gervais et al., J Allergy Clin Immunol 108: 982-988, 2001）、Ｔｈ２細胞における前炎症性サイトカインの産生を誘導し（Xue et al., J Immunol 175: 6531-6536）、そして好塩基球からのヒスタミン放出を高める（Yoshimura-Uchiyama et al., Clin Exp Allergy 34: 1283-1290）。ｍＲＮＡ安定性に異なる影響を及ぼす、ＣＲＴＨ２をコード化する遺伝子の配列変異体が、喘息に関連することが示された（Huang et al., Hum Mol Genet 13, 2691-2697, 2004）。ＣＲＴＨ２を発現する循環Ｔ細胞数の増加は、アトピー性皮膚炎の重症度にも相関した（Cosmi et al., Eur J Immunol 30, 2972-2979, 2000）。これらの結果から、ＣＲＴＨ２が、アレルギー疾患において前炎症的役割を担うことが示唆される。それゆえ、ＣＲＴＨ２のアンタゴニストが、障害（例えば、喘息、アレルギー性炎症、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、及びアトピー性皮膚炎）を処置するのに有用になると考えられる。
【０００３】
本発明は、式Ｉ：
【０００４】
【化１】
0005394487.tif 000002
【０００５】
（式中、Ｑ、Ｒ１〜Ｒ３及びｎは、詳細な説明及び特許請求の範囲に定義される）で示される化合物、並びに薬学的に許容しうるその塩及びエステルに関係する。加えて本発明は、式Ｉで示される化合物を製造及び使用する方法、並びにそのような化合物を含む医薬組成物に関する。式Ｉで示される化合物は、ＣＲＴＨ２受容体でのアンタゴニストであり、そしてその受容体に関連する疾患及び障害（例えば、喘息）を処置するのに有用となりうる。
【０００６】
他に断りがなければ、本明細書及び特許請求の範囲で用いられる以下の特有の用語及び語句は、以下のとおり定義される。
【０００７】
用語「部分」は、１つ以上の化学結合により他の原子又は分子に結合し、それにより分子の一部を形成する、原子又は化学結合した原子の群を指す。例えば、式Ｉの変数Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、示されたとおり１つ以上の化学結合により式Ｉの核構造に結合する部分を指す。
【０００８】
１個以上の水素原子を有する特定の部分に関連する用語「置換されている」は、その部分の水素原子の少なくとも１個が、他の置換基又は部分により置換されていることを指す。例えば、用語「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」は、低級アルキル（以下に定義される）の１個以上の水素原子が、ハロゲン原子１個以上により置換されていること（即ち、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチルなど）を指す。同様に、用語「低級アルキルにより置換されている低級シクロアルキル」は、低級シクロアルキル（以下に定義される）の１個以上の水素原子が、低級アルキル１個以上により置換されていること（即ち、１−メチル−シクロプロピル、１−エチル−シクロプロピルなど）を指す。
【０００９】
用語「場合により置換されている」は、部分（水素原子を１個以上含む）の１個以上の水素原子が、他の置換基で置換されている可能性があるが、必ずしもそうでなくてもよいことを指す。
【００１０】
用語「アルキル」は、炭素原子を１〜２０個有する脂肪族直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素部分を指す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する。
【００１１】
用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル部分を指す。特定の実施態様において、低級アルキルは、１〜４個の炭素原子を有し、そして別の特定の実施態様において、低級アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する。低級アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルを含む。
【００１２】
用語「低級シクロアルキル」は、一緒に結合して環構造を形成する３〜７個の炭素原子を有する飽和又は部分不飽和非芳香族炭化水素環部分を指す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
【００１３】
用語「低級アルケニル」は、２〜７個の炭素原子を有し、そして少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する脂肪族直鎖又は分枝鎖炭化水素部分を指す。特定の実施態様において、低級アルケニルは、２〜４個の炭素原子を有し、そして別の実施態様において、２〜３個の炭素原子を有する。低級アルケニルの例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニルを含む。
【００１４】
用語「低級アルキニル」は、２〜７個の炭素原子を有し、そして少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する脂肪族直鎖又は分枝鎖炭化水素部分を指す。特定の実施態様において、低級アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有し、そして別の実施態様において、２〜３個の炭素原子を有する。低級アルキニルの例は、エチニル、１−プロピニル、及び２−プロピニルを含む。
【００１５】
用語「低級アルコキシ」は、部分−Ｏ−Ｒ（ここで、Ｒは、先に定義された低級アルキルである）を指す。低級アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシを含む。
【００１６】
用語「低級シクロアルコキシ」は、部分−Ｏ−Ｒ（ここで、Ｒは、先に定義された低級シクロアルキルである）を指す。低級シクロアルコキシ部分の例は、シクロブトキシ及びシクロペントキシを含む。
【００１７】
用語「低級アルカノイル」は、部分−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、先に定義された低級アルキルである）を指す。低級アルカノイルの例は、アセチルである。
【００１８】
用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、又は硫黄を指す。
【００１９】
用語「低級ヘテロシクロアルキル」は、一緒に結合して環構造を形成する３〜７個の環原子を有し、１、２又は３個の環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子である、飽和又は部分不飽和非芳香族環部分を指す。低級ヘテロシクロアルキルの例は、テトラヒドロピラン−４−イルである。
【００２０】
用語「低級ヘテロシクロアルキルオキシ」は、部分Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’は、先に定義された低級ヘテロアルキルである）を指す。低級ヘテロシクロアルキルオキシの例は、テトラヒドロピラン−４−イルオキシである。
【００２１】
用語「低級アルキルスルファニル」は、部分−Ｓ−Ｒ（ここで、Ｒは、先に定義された低級アルキルである）を指す。低級アルキルスルファニルの例は、メチルスルファニル及びエチルスルファニルを含む。
【００２２】
用語「低級シクロアルキルスルファニル」は、部分−Ｓ−Ｒ（ここで、Ｒは、先に定義された低級シクロアルキルである）を指す。低級シクロアルキルスルファニルの例は、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル及びシクロペンチルスルファニルが挙げられる。
【００２３】
用語「低級ヘテロシクロアルキルスルファニル」は、部分−Ｓ−Ｒ（ここで、Ｒは、先に定義された低級ヘテロシクロアルキルである）を指す。低級ヘテロシクロアルキルスルファニルの例は、ピロリジン−１−イルスルファニルである。
【００２４】
用語「低級アルキルスルフィニル」は、部分−Ｓ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、先に定義された低級アルキルである）を指す。低級アルキルスルフィニルの例は、メチルスルフィニル及びエチルスルフィニルを含む。
【００２５】
用語「低級シクロアルキルスルフィニル」は、部分−Ｓ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、先に定義された低級シクロアルキルである）を指す。低級シクロアルキルスルフィニルの例は、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル及びシクロペンチルスルフィニルを含む。
【００２６】
用語「低級ヘテロシクロアルキルスルフィニル」は、部分−Ｓ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、先に定義された低級ヘテロシクロアルキルである）を指す。低級ヘテロシクロアルキルスルフィニルの例は、ピロリジン−１−イルスルフィニルである。
【００２７】
用語「低級アルキルスルホニル」は、部分−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ（ここで、Ｒは、先に定義された低級アルキルである）を指す。低級アルキルスルホニルの例は、メチルスルホニル及びエチルスルホニルを含む。
【００２８】
用語「低級シクロアルキルスルホニル」は、部分−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ（ここで、Ｒは、先に定義された低級シクロアルキルである）を指す。低級シクロアルキルスルホニルの例は、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル及びシクロペンチルスルホニルを含む。
【００２９】
用語「低級ヘテロシクロアルキルスルホニル」は、部分−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ（ここで、Ｒは、先に定義された低級ヘテロシクロアルキルである）を指す。低級ヘテロシクロアルキルスルホニルの例は、ピロリジン−１−イルスルホニルである。
【００３０】
用語「低級アルキルカルボニルアミノ」は、部分−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、先に定義された低級アルキルである）を指す。低級アルキルカルボニルアミノの例は、メチルカルボニルアミノ及びエチルカルボニルアミノを含む。
【００３１】
用語「低級アルキルスルホニルアミノ」は、部分−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ（ここで、Ｒは、先に定義された低級アルキルである）を指す。低級アルキルスルホニルアミノの例は、メチルスルホニルアミノ及びエチルスルホニルアミノを含む。
【００３２】
用語「低級ジアルキルアミノ」は、部分−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）（ここで、Ｒ及びＲ’は、先に定義された低級アルキルである）を指す。低級ジアルキルアミノの例は、ジメチルアミノである。
【００３３】
用語「低級トリアルキルシリル」は、部分−Ｓｉ（Ｒ）（Ｒ’）（Ｒ”）（ここで、Ｒ、Ｒ’及びＲ”は、先に定義された低級アルキルである）を指す。低級トリアルキルシリルの例は、トリメチルシリルである。
【００３４】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードの部分を指す。
【００３５】
他に断りがなければ、用語「水素」又は「ヒドロ」は、水素原子の部分（−Ｈ）を指し、Ｈ２を指すのではない。
【００３６】
他に断りがなければ、用語「式で示される化合物」は、式により定義される化合物類から選択される任意の化合物（任意のそのような化合物の任意の薬学的に許容しうる塩又はエステルを含む）を指す。
【００３７】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にも他についても不適切でないそれらの塩を指す。塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｎ−アセチルシステインなど）で形成されていてもよい。更に、塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加することにより製造してもよい。無機塩基から誘導される塩としては、非限定的に、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩などを含む。有機塩基から誘導される塩としては、非限定的に、第一級、第二級及び第三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂の塩を含み、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩である。
【００３８】
本発明の化合物は、薬学的に許容しうる塩の形態で存在することができる。本発明の化合物は、両性イオンの形態で存在することもできる。本発明の化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩である。本発明の化合物は、薬学的に許容しうるエステル（即ち、プロドラッグとして用いられる式Ｉで示される酸のメチル及びエチルエステル）の形態で存在することもできる。本発明の化合物は、溶媒和、即ち水和させることもできる。溶媒和は、製造工程の途中で実行してもよく、又は、即ち、最初は無水の式Ｉで示される化合物の吸湿特性の結果として起こってもよい（水和）。
【００３９】
同じ分子式を有するが、原子の結合の性質もしくは順序、又は空間における原子の配列が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間における原子の配列が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、一つ以上のキラル中心で反対の配列を有し、鏡像異性体でない立体異性体である。一つ以上の不斉中心を担い、互いに重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、炭素原子が４個の異なる基に結合していれば、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、不斉中心の絶対配置によって特徴づけることができ、Cahn、Ingold及びPrelogのＲ−及びＳ−順位則により、又は分子が偏光の平面を回転するような方法により説明され、そして右旋性又は左旋性（即ち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体）と表す。キラル化合物は、単独の鏡像異性体又はその混合物のいずれかとして存在することができる。同じ割合の鏡像異性体を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００４０】
用語、化合物の「治療上有効な量」は、疾患の症状を予防、緩和もしくは寛解するのに、又は処置される対象の生存を延長するのに効果的である化合物量を意味する。治療上有効な量の決定は、当該技術の範囲内である。本発明の化合物の治療上有効な量又は投与量は、広い限界内で変動させることができ、当該技術分野で公知の手法で決定してもよい。そのような投与量は、投与される具体的な化合物、投与経路、処置される病状、及び処置される患者を含む各症例の各要件に調整される。一般に、体重約７０kgの成人への経口又は非経口投与の場合、約０．１mg〜約５０００mg、１mg〜約１０００mg、又は１mg〜１００mgの一日用量が適切となりうるが、必要ならば、下限及び上限を超えてもよい。一日用量を単回投与もしくは分割投与で投与することができ、又は非経口投与では、連続注入で投与してもよい。
【００４１】
用語「薬学的に許容しうる担体」は、溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤並びに医薬投与に適合する他の材料及び化合物をはじめとする医薬投与に適合する任意の、そして全ての材料を含むものとする。任意の従来の媒体又は薬剤が、活性化合物と不適合である場合を除き、本発明の組成物中でのその使用が予期される。補足的活性化合物も、該組成物に組み入れることができる。
【００４２】
本明細書の組成物の製造に有用な医薬担体は、固体、液体、又は気体であってもよく、つまり該組成物は、錠剤、ピル、カプセル、坐剤、粉末、腸溶性コーティング又は他の保護配合剤（例えば、イオン交換樹脂に結合しているか、又は脂質−タンパク質賦形剤中に封入されている）、徐放性配合剤、液剤、懸濁剤、エリキシル、エアロゾルなどの形態であってもよい。担体は、石油、動物、植物、又は合成起源のもの（例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油など）を含む様々な油から選択することができる。特に注射可能な液剤では（血液と等張の場合）、水、生理食塩水、水性デキストロース、及びグリコール類が、好ましい液状担体である。例えば、静脈内投与用の製剤は、有効成分の滅菌水溶液を含んでおり、それは固体活性成分を水に溶解して水溶液を生成させ、溶液を滅菌することにより製造される。適切な医薬賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦、石灰、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを含む。該組成物を、従来の医薬添加剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を調整する塩、緩衝剤などに供してもよい。適切な医薬担体及びその製剤は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。そのような組成物は、任意の事象で、受容者に適切に投与するための適切な投与形態が製造するために、有効量の活性化合物を適切な担体と共に含有する。
【００４３】
本発明の方法の実践において、本発明の化合物の任意の１種もしくは本発明の任意の化合物の組合わせ、又は薬学的に許容しうるその塩もしくはエステルの有効量を、通常の許容しうる当該技術分野で公知の方法により単独又は併用のいずれかで投与する。つまり、該化合物又は組成物を経口（例えば、頬側口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下）、直腸内（例えば、坐剤又は洗液による）、経皮（例えば、皮膚へのエレクトロポレーション）、又は吸入（例えば、エアロゾルによる）で、そして錠剤及び懸濁剤を含む、固体、液体、又は気体投与の形態で投与することができる。適宜に、連続療法又は単回投与療法により、一つの単位投与形態で、投与を実施することができる。治療組成物は、親油性塩（例えば、パモ酸）を組み合わせた油性エマルジョンもしくは分散液の形態、又は皮下もしくは筋肉内投与用の生分解性徐放性組成物の形態であってもよい。
【００４４】
詳細には、本発明は、式Ｉ：
【００４５】
【化２】
0005394487.tif 000003
【００４６】
（式中、
Ｑは、炭素又は窒素であり；
Ｒ１は、水素又はハロゲンで場合により置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、環炭素原子の水素原子の置換により、Ｑを含む環に結合しており；そしてＲ２及びＲ３は、独立して、
（１）水素；
（２）ハロゲン；
（３）−ＮＨ２；
（４）−ＮＯ２；
（５）ハロゲンで場合により置換されている低級アルキル；
（６）低級アルキルで場合により置換されている低級シクロアルキル；
（７）低級アルケニル；
（８）低級アルキニル；
（９）低級アルカノイル；
（１０）低級アルコキシ；
（１１）低級シクロアルコキシ； 
（１２）低級ヘテロシクロアルキル；
（１３）低級ヘテロシクロアルキルオキシ；
（１４）低級アルキルスルファニル、低級シクロアルキルスルファニル、又は低級ヘテロシクロアルキルスルファニル；
（１５）低級アルキルスルフィニル、低級シクロアルキルスルフィニル、又は低級ヘテロシクロアルキルスルフィニル；
（１６）低級アルキルスルホニル、低級シクロアルキルスルホニル、又は低級ヘテロシクロアルキルスルホニル；
（１７）低級アルキルカルボニルアミノ；
（１８）低級アルキルスルホニルアミノ；
（１９）低級ジアルキルアミノ；及び
（２０）低級トリアルキルシリル、
からなる群から選択され；
ここで、Ｒ２又はＲ３の少なくとも一方は、Ｑを含む環の環炭素原子に結合している水素以外の部分であり；そして
ｎは、１又は２である）で示される化合物、並びに薬学的に許容しうるその塩及びエステルに関する。
【００４７】
他に断りがなければ、用語「Ｑは、炭素又は窒素である」は、（１）Ｑが、式Ｉ内に示された炭素である場合、その炭素が、水素へ結合していることにより非置換であるか（Ｃ−Ｈ）、又は部分Ｒ２に結合していること（Ｃ−Ｒ２）、もしくは部分Ｒ３に結合していることにより置換されており（Ｃ−Ｒ３）；そして（２）Ｑが、窒素である場合、その窒素が、水素又はＲ２又はＲ３のいずれかに結合していないことを示す。
【００４８】
他に断りがなければ、用語「Ｒ２及びＲ３は、環炭素原子の水素原子の置換により、Ｑを含む環に結合している」は、式Ｉに示されたＲ２及びＲ３が（互いに独立して）、Ｒ２又はＲ３により置換されていなければ炭素原子に結合しているはずの水素原子の代わりに、環炭素原子の（Ｑを含む式Ｉ内の芳香族環の）一つに結合していることを指すが、Ｒ２及びＲ３が、同じ炭素原子に同時に結合していないことを理解されたい。
【００４９】
他に断りがなければ、式Ｉの属及びその任意の亜属は、可能な立体異性体（即ち、（Ｒ）−鏡像異性体及び（Ｓ）−鏡像異性体）に加え、そのラセミ及びスケールミック混合物の全てを包含する。本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、式Ｉの（Ｒ）−鏡像異性体に関する以下の亜属の構造式：
【００５０】
【化３】
0005394487.tif 000004
【００５１】
（式中、Ｑ及びＲ１〜Ｒ３及びｎは、先に定義されたとおりである）で示されたその（Ｒ）−鏡像異性体又は薬学的に許容しうるその塩もしくはエステルである。
【００５２】
別の実施態様において、式Ｉで示される化合物は、式Ｉの（Ｓ）−鏡像異性体に関する以下の亜属の構造式：
【００５３】
【化４】
0005394487.tif 000005
【００５４】
（式中、Ｑ及びＲ１〜Ｒ３及びｎは、先に定義されたとおりである）に示されたその（Ｓ）−鏡像異性体又は薬学的に許容しうるその塩もしくはエステルである。
【００５５】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物の（Ｒ）−鏡像異性体と（Ｓ）−鏡像異性体との混合物（ラセミ体又はその他）を含む組成物を指す。
【００５６】
幾つかの実施態様において、本発明は、以下に示された式ＩＡ：
【００５７】
【化５】
0005394487.tif 000006
【００５８】
（式中、Ｒ１〜Ｒ３及びｎは、先の式Ｉに関して定義されたとおりである）で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩もしくはエステル（Ｑが、ＣＨを表す、式Ｉの亜属）を指す。
【００５９】
別の実施態様において、本発明は、以下に示された式ＩＢ：
【００６０】
【化６】
0005394487.tif 000007
【００６１】
（式中、Ｒ１〜Ｒ３及びｎは、先の式Ｉに関して定義されたとおりである）で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩もしくはエステル（Ｑが、Ｎを表す、式Ｉの亜属）を指す。
【００６２】
一実施態様において、本発明は、Ｒ１が、水素である、式Ｉで示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩もしくはエステルを指す。
【００６３】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、低級アルキルである、式Ｉで示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩もしくはエステルを指す。
【００６４】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、メチルである、式Ｉで示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩もしくはエステルを指す。
【００６５】
別の実施態様において、本発明は、ｎが、１である、式Ｉで示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩もしくはエステルを指す。
【００６６】
別の実施態様において、本発明は、ｎが、２である、式Ｉで示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩もしくはエステルを指す。別の実施態様において、本発明は、Ｒ２及びＲ３が、互いに独立して、３、４、又は５位で、Ｑを含む環に結合しているが、互いに同じ位置になく、そのような位置が以下に示される、式Ｉで示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩もしくはエステルを指す。
【００６７】
【化７】
0005394487.tif 000008
【００６８】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ２及びＲ３が、独立して、
（１）ハロゲン；
（２）ハロゲンで場合により置換されている低級アルキル；
（３）低級アルキルで場合により置換されている低級シクロアルキル；
（４）低級アルケニル；
（５）低級アルキニル；
（６）低級アルカノイル；
（７）低級アルコキシ；
（８）低級シクロアルコキシ；
（９）低級アルキルスルホニル、低級シクロアルキルスルホニル、又は低級ヘテロシクロアルキルスルホニル；
（１０）低級アルキルカルボニルアミノ；
（１１）低級アルキルスルホニルアミノ；
（１２）低級ジアルキルアミノ；及び
（１３）低級トリアルキルシリル、
からなる群から選択される、式Ｉで示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩もしくはエステルを指す。
【００６９】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ２及びＲ３が、独立して、
（１）ハロゲン；
（２）ハロゲンで場合により置換されている低級アルキル；
（３）低級アルキルで場合により置換されている低級シクロアルキル；
（４）低級アルケニル；
（５）低級アルキニル；
（６）低級アルカノイル；
（７）低級アルコキシ；
（８）低級シクロアルコキシ；及び
（９）低級アルキルスルホニル、低級シクロアルキルスルホニル、又は低級ヘテロシクロアルキルスルホニル、
からなる群から選択される、式Ｉで示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩もしくはエステルを指す。
【００７０】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ２及びＲ３が、独立して、
（１）ハロゲン；
（２）ハロゲンで場合により置換されている低級アルキル；
（３）低級アルキルで場合により置換されている低級シクロアルキル；
（４）低級アルコキシ；
（５）低級シクロアルコキシ；及び
（６）低級アルキルスルホニル又は低級シクロアルキルスルホニル、
からなる群から選択される、式Ｉで示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩もしくはエステルを指す。
【００７１】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ２及びＲ３が、独立して、
（１）ハロゲン；
（２）ハロゲンで場合により置換されている低級アルキル；及び
（３）低級アルキルスルホニル又は低級シクロアルキルスルホニル、
からなる群から選択される、式Ｉで示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩もしくはエステルを指す。
【００７２】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ２及びＲ３が、独立して、トリフルオロメチル、低級アルキルスルホニル及び低級シクロアルキルスルホニルからなる群から選択される、式Ｉで示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩もしくはエステルを指す。
【００７３】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ２又はＲ３の少なくとも一方が、トリフルオロメチルである、式Ｉで示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩もしくはエステルを指す。
【００７４】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ２又はＲ３の一方が、トリフルオロメチルであり、そして他方が、
（１）ハロゲン；
（２）ハロゲンで場合により置換されている低級アルキル；
（３）低級アルキルで場合により置換されている低級シクロアルキル；
（４）低級アルケニル；
（５）低級アルキニル；
（６）低級アルカノイル；
（７）低級アルコキシ；
（８）低級シクロアルコキシ；及び
（９）低級アルキルスルホニル、低級シクロアルキルスルホニル、又は低級ヘテロシクロアルキルスルホニル、
からなる群から選択される、式Ｉで示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩もしくはエステルを指す。
【００７５】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ２又はＲ３の一方が、Ｑを含む環上の３位に結合しており（Ｑが炭素である場合）、他方が、５位に結合している、式Ｉで示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩もしくはエステルを指す。
【００７６】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ２又はＲ３の両方が、水素でない、式Ｉで示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩もしくはエステルを指す。
【００７７】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、メチルであり、そしてｎが、１である、式Ｉで示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩もしくはエステルを指す。
【００７８】
別の実施態様において、本発明は、化合物が、（Ｒ）−鏡像異性体であり、ここで、Ｒ１が、メチルであり、そしてｎが、１である、式Ｉで示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩もしくはエステルを指す。
【００７９】
別の実施態様において、本発明は、化合物が、（Ｒ）−鏡像異性体であり、ここで、Ｒ１が、メチルであり、そしてｎが、１であり、ここで、Ｒ２又はＲ３の一方が、Ｑを含む環上の３位に結合しており、他方が、５位に結合しており、そしてＲ２又はＲ３の両方が、水素でない、式Ｉで示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩もしくはエステルを指す。
【００８０】
別の実施態様において、本発明は、化合物が、（Ｒ）−鏡像異性体であり、ここで、Ｒ１が、メチルであり、ｎが、１であり、Ｒ２又はＲ３の一方が、Ｑを含む環上の３位に結合しており、他方が、５位に結合しており、そしてＲ２又はＲ３の少なくとも一方が、トリフルオロメチルである、式Ｉで示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩もしくはエステルを指す。
【００８１】
より具体的な実施態様において、本発明は、
［（Ｒ）−４−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［（Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（４−メチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（４−ブロモ−３−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［（Ｒ）−４−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［（Ｒ）−４−（３，５−ビス−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
３−［（Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル；
［（Ｒ）−４−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（４−メチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（４−ブロモ−３−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−４−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−４−（３，５−ビス−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
３−［（Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−プロピオン酸；
｛（Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（３，５−ジブロモ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（３，５−ジ−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
３−｛（Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−プロピオン酸メチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３，５−ジブロモ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３，５−ジ−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
３−｛（Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−プロピオン酸；
［４−（３−エトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（５−ブロモ−６−エトキシ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（５−ブロモ−６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（３−イソプロポキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（３−エトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（５−ブロモ−６−エトキシ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（５−ブロモ−６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３−イソプロポキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（３−クロロ−４−シクロペンチルオキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（５−ブロモ−６−シクロブトキシ−ピリジン−３−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（５−ブロモ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（３−クロロ−４−シクロペンチルオキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（５−ブロモ−６−シクロブトキシ−ピリジン−３−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（５−ブロモ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［５−ブロモ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
［（Ｒ）−４−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［（Ｒ）−４−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
［（Ｒ）−４−（３−エタンスルファニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［（Ｒ）−４−（３−エタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［（Ｒ）−４−（３−シクロペンタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［（Ｒ）−４−（３−エタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−４−（３−シクロペンタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３−フルオロ−５−トリフルオロ−メチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（３−エチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（３−エタンスルフィニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（３−エタンスルフィニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３−シクロペンチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（３−シクロペンチルスルファニル−５−トリフルオロメチル  −ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３−エタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（３−シクロペンタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（プロパン−２−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル；
（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（２−メチル−プロパン−２−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル；
３−（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（プロパン−２−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル；
３−｛（Ｒ）−４−［（３−シクロペンタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル；
３−（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（２−メチル−プロパン−２−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（３−エタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３−シクロペンタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（プロパン−２−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（２−メチル−プロパン−２−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
３−（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（プロパン−２−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸；
３−｛（Ｒ）−４−［（３−シクロペンタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−プロピオン酸；
３−（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（２−メチル−プロパン−２−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸；
［（Ｒ）−４−（３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホニル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
［４−（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル；
（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（１−メチレン−プロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル；
（（Ｒ）−４−｛［３−（１−エチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル；
（（Ｒ）−４−｛［３−（１−エチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
［４−（３−エチニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（３−エチニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［メチル−（３−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［メチル−（３−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３−シクロペンチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（３−シクロペンチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−トリフルオロ−メチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル；
（（Ｒ）−４−｛［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−トリフルオロ−メチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
［４−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（３−アミノ−ベンゼン−スルホニル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（３−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（３−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３−メタンスルホニルアミノ−ベンゼン−スルホニル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［４−（３−メタンスルホニルアミノ−ベンゼン−スルホニル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［メチル−（３−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
（（Ｒ）−４−｛［３−（イソプロピル−メチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３−ジエチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
［４−（３−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
［４−（３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸；
｛（Ｒ）−４−［（３−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸メチルエステル；
｛（Ｒ）−４−［（３−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸；
からなる群から選択される式Ｉで示される化合物、及び任意の薬学的に許容しうるその塩又はエステルを指す。
【００８２】
本発明の別の実施態様は、
２−｛（Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
２−｛（Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸；及び
［４−（３−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルエチニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル
からなる群から選択される化合物である。
【００８３】
本発明の化合物は、任意の従来の手段により製造することができる。これらの化合物を合成する適切な方法を、実施例に示す。一般に、式Ｉで示される化合物は、以下に示すスキームにより製造することができる。
【００８４】
【化８】
0005394487.tif 000009
【００８５】
対象化合物を合成するための式IIａ及びIIｂで示される重要な中間体を、スキーム１により製造することができる。この方法において、市販の材料、シクロヘキサン−１，３−ジオン（IV）、エチルヒドラジノアセタート塩酸塩（Ｖ）、及びジメトキシメチル−ジメチル−アミン（VI）を含む環化反応により式VIIで示される中間体を得て、続いてそれをヒドロキシルアミン塩酸塩（VIII）で処理して、オキシムIXを製造する。その後、化合物IXを対応するアミノ類縁体XIIIに変換し、カルバマート誘導体XVａとXVｂとのラセミ混合物に更に官能性を持たせる。その後、XVａ又はXVｂのいずれか一方（又はその２種の混合物）の水素化分解により、対応するIIａ又はIIｂを別々に（又はその２種の混合物として）得る。
【００８６】
スキーム１に概説された第一のステップにおいて、シクロヘキサン−１，３−ジオン（IV）を不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、等モル量のエチルヒドラジノアセタート塩酸塩（Ｖ）で、室温で約５分間処理した後、ジメトキシメチル−ジメチル−アミン（VI）を添加し、続いてマイクロ波照射の下、１９０℃で２時間加熱することにより、中間体VIIを製造することができる（参考文献：Molteni. V. et al., Synthesis(2002) 1669）。
【００８７】
ケトンVIIをヒドロキシルアミン塩酸塩（VIII）と縮合してオキシムIXを得るのは、反応混合物をアルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール又はｎ−ブタノール）中、７０〜９０℃（還流温度）の温度で１〜３時間加熱することにより達成することができる。その反応は、塩基（例えば、ピリジン、水酸化ナトリウム、又は酢酸ナトリウム）の存在下、又は非存在下で実施することができる。
【００８８】
オキシムIXを対応するアミンXIIIに還元するのは、塩化チタン（III）（Ｘ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（XI）、及び酢酸アンモニウム（XII）を用いることにより達成することができる。その反応は、不活性気体（例えば、窒素又はアルゴン）の雰囲気下、室温で数時間実施することができる（参考文献：Leeds, J. P. et al., Synth. Comm. 18(1988) 777）。
【００８９】
中間体XIIIを、無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、又は水酸化ナトリウム）又は有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、クロロギ酸ベンジル（XIV）と縮合することにより、カルバマートXVａとXVｂとのラセミ混合物を製造することができる。反応溶媒は、適切な不活性溶媒（例えば、有機塩基が用いられる場合には、テトラヒドロフラン、トルエン、もしくは１，４−ジオキサン、又は無機塩基が用いられる場合には、上記溶媒と水との混合物）であってもよい。その反応は、最初、０℃で実施し、その後、数時間で室温まで緩やかに上昇させる。こうして製造されたラセミ混合物から、鏡像異性体を、Gilson機器のキラルカラム（CHIRALPAK AS-H, 5μm, 20×250mm）を用いて、この段階でXVａ及びXVｂに分離することができる。
【００９０】
それぞれの単独の鏡像異性体XVａ又はXVｂ（又はその２種のラセミ混合物）を、キラリティーを保持しながら式IIａ又はIIｂの対応するアミンに水素化分解するのは、簡便には、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、メタノール、又はエタノール）中、１０％パラジウム炭素の存在下、大気圧の水素の下、室温で数時間で、実施することができる。
【００９１】
【化９】
0005394487.tif 000010
【００９２】
あるいは、スキーム２に示された不斉合成アプローチにより、鍵中間体IIａ又はIIｂを製造することができる。この方法により、構造IIａで示される鏡像異性体が主に得られ、それが本発明においてより好ましい。ケトンVIIをヒドロキシル化合物XVIIIに還元するのは、ギ酸−トリエチルアミン共沸混合物（XVII）の存在下、式XVIで示されるキラル触媒を用いることにより、鏡像選択的に実施することができる。その後、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（XIX）及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（XX）を用いて、ヒドロキシル化合物XVIIIを、そのアジド類縁体XXIａ及びXXIｂに変換するが、XXIａの形成が非常に好ましい。XXIａ又はXXIｂのいずれかの水素化により、キラリティーを損なわずに対応するアミンIIａ又はIIｂを得る。
【００９３】
ケトンVIIのヒドロキシル化合物XVIIIへの還元は、触媒（例えば、クロロ−［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエタン−ジアミン］（メシチレン）ルテニウム（）（XVI））を、ギ酸−トリエチルアミン共沸混合物（トリエチルのモル分率：０．２８５７）中、室温で数時間、そして４５℃で更に数時間用いることにより、鏡像選択的に実施することができる（参考文献：Fuji, A. et al., J. Am. Chem. Soc. 118 (1996) 2521; Wagner, K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 9 (1970), 50）。
【００９４】
構造XVIIIのヒドロキシル基の置換によりアジド類縁体XXIａ及びXXIｂ（XXIａへの選択性が高い）を得るのは、化合物XVIIIとジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（XIX）との混合物を、不活性溶媒（例えば、トルエン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、無水条件下、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（XX）で、−６〜１０℃の温度で１６時間処理することにより達成することができる。こうして製造された混合物の鏡像異性体を、CHIRALPAK IAカラムを用いた分取ＨＰＬＣにより分離することができる（参考文献：Ho, W-B. et al. J. Org. Chem. 65 (2000) 6743）。
【００９５】
各鏡像異性体XXIａ又はXXIｂの水素化により、キラリティーを保持しながら対応するアミンIIａ又はIIｂを得るのは、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、メタノール、又はエタノール）中、１０％パラジウム炭素の存在下、水素圧３０psiの下、室温で１時間実施することができる。
【００９６】
【化１０】
0005394487.tif 000011
【００９７】
スキーム３により、中間体XVａ（スキーム１に示された合成）を用いて出発すれば、鍵中間体IIIを製造することができる。水素化ホウ素ナトリウムの還元により、対応するヒドロキシル化合物XXIIIを得る。アルコールXXIIIをメシル化した後、シアン化ナトリウム（XXVI）で処理して、シアノ誘導体XXVIIを生成させる。シアン化物XXVIIのメチルエステル類縁体XXVIIIへの変換は、容易には、加アルコール分解により実施することができる。カルバミン酸ベンジルXXVIIIの水素化分解により、化合物IIIを得る。
【００９８】
エステルXVａの対応するアルコールXXIIIへの還元は、簡易には、水素化物供与体試薬（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）をアルコール性溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）中、溶媒の還流温度で数時間用いて実施することができる。
【００９９】
アルコールXXIIIと塩化メタンスルホニルXXIVとの反応により、メシラートXXVが形成される。その反応は、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、又はテトラヒドロフラン）中、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下、０℃〜室温の温度で数時間実施することができる。
【０１００】
メシラートXXVのシアノ誘導体XXVIIへの変換は、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムを極性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はエタノールと水との混合物）中、５５〜８０℃の温度で２〜４時間用いることにより達成することができる。
【０１０１】
シアノ誘導体XXVIIを、メタノール中の塩化水素の溶液中、室温で３０時間又はより高温（還流温度）でより短時間、酸触媒で加アルコール分解することにより、メチルエステルXXVIIを製造することができる。
【０１０２】
カルバミン酸ベンジルXXVIIIの水素化分解により、鍵中間体IIIを得る。その反応は、溶媒（例えば、エタノール、酢酸エチル、又はメタノール）中、１０％パラジウム炭素の存在下、大気圧の水素の下、室温で数時間実施することができる。
【０１０３】
【化１１】
0005394487.tif 000012
【０１０４】
式Ｉａ又はＩｂで示される対象化合物を、スキーム４により製造することができる。アミンIIａ、IIｂ又はIIIのスルホニル化により、対応するスルホンアミドXXXを導く。エステルXXXの加水分解により、対象化合物Ｉａを得る。中間体XXXをメチル化した後、加水分解反応により、Ｎ−メチル化合物Ｉｂを得ることができる。
【０１０５】
アミンIIａ、IIｂ又はIIIを塩化スルホニルXXIXでスルホニル化してスルホンアミドXXXを得るのは、簡易には、当業者に周知の方法を用いて果たすことができる。その反応は、典型的には、適切な不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、又はテトラヒドロフラン、及びそれらの混合物）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、又はジメチル−ピリジン−４−イル−アミン）の存在下、室温で１６時間実施する。
【０１０６】
式Ｉａで示される対象化合物は、簡便には、エステルXXXの加水分解により製造することができる。その反応は、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン）中、水性無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下、室温で数時間実施することができる。
【０１０７】
化合物XXXをＮ−メチル化して誘導体XXXIIを製造するのは、化合物XXXを、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、弱塩基（例えば、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム）の存在下、ヨウ化メチル（XXXI）で６５℃で５時間処理することにより達成することができる。
【０１０８】
化合物XXXIIの加水分解により、式Ｉｂで示される対象化合物を得る。その反応は、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン）中、水性無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下、室温で数時間実施することができる。
【０１０９】
【化１２】
0005394487.tif 000013
【０１１０】
スキーム５により、化合物XXXIII（XXX又はXXXIIと同様に製造）をアルキルアルコールXXXIVで求核置換することから出発して、エーテルXXXVを得た後、塩基触媒で加水分解することにより、アルキル基（Ｒ４）が、エーテル結合により芳香族環に結合している、化合物Ｉｃを製造することができる。
【０１１１】
化合物XXXIIIの化合物XXXVへの変換は、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、水素化ナトリウム又は炭酸カリウム）の存在下、アルキルアルコールと、マイクロ波照射の下、１００〜１５０℃で１５〜６０分間、当業者に周知の求核置換反応を行うことにより達成することができる。
【０１１２】
化合物XXXVの加水分解により、式Ｉｃで示される対象化合物を得る。その反応は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン）中、水性無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下、室温で数時間実施することができる。
【０１１３】
【化１３】
0005394487.tif 000014
【０１１４】
対象化合物Ｉｄの合成を、スキーム６に示す。この方法は、遷移金属（例えば、パラジウム）触媒でのカップリング反応（例えば、鈴木カップリング、根岸カップリング、Stilleカップリング、又は触媒シリル化）により、より多様化された対象化合物を得ることができる。この系列では、ハロゲン化アリール化合物XXXVI（化合物XXX、又はXXXIIと同様に製造）と適切な反応体XXXVII（ボロン酸、有機スズ、有機亜鉛、ヘキサメチルジシラン）とのパラジウム触媒反応の後、加水分解することにより、対象化合物Ｉｄを得ることができる。
【０１１５】
この系列の最初のステップでは、当業者に周知である様々な金属触媒でのカップリング反応を用いて、芳香族スルホンアミド環上の置換基を多様化することができる。例えば、アルキルボロン酸XXXVIIａとハロゲン化アリール化合物XXXVIとの鈴木カップリング反応により化合物XXXVIIIを得るのは、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、テトラヒドロフラン、水、又はそれらの混合物）中、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）））、及び塩基（例えば、カリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、又は水酸化ナトリウム）の存在下、マイクロ波照射の下、１３０〜１８０℃の温度で１５〜３０分間実施することができる。あるいはその反応は、マイクロ波を用いずに、１３０℃などの加熱温度でより長い反応時間で実施することができる。
【０１１６】
化合物XXXVIIIは、ハロゲン化アリールXXXVI及び有機亜鉛化合物XXXVIIａ’及びニッケル又はパラジウム触媒を含む根岸カップリング反応により製造することもできる。典型的には、その触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロニッケル（ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２）である。リガンド（例えば、トリフェニルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、トリス（tert−ブチル）ホスフィン）も、場合により必要となる。その反応は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセチルジメチルアミン、又はトルエン）中、０℃〜還流温度までの温度で数時間実施することができる（参考文献：Wooten, A. et al., J. Am. Chem. Soc. 128 (2006) 4624）。
【０１１７】
あるいは、ハロゲン化アリールXXXVIと有機スズ誘導体XXXVIIａ”とのStilleカップリング反応でも、化合物XXXVIIIを得る。その反応は、典型的には、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、１，４−ジオキサン、又はヘキサメチルホスホルアミド）中、パラジウム触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４））の存在下、室温〜１００℃の温度で実施する（参考文献：Sturino, C. F. et al., J. Med. Chem., 50 (2007) 794）。
【０１１８】
化合物XXXVIを、極性溶媒（例えば、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、ホスフィン（例えば、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（Ｐ（ｔ−Ｂｕ）２Ｐｈ２）又はジフェニル−２’−ピリジルホスフィン（ＰＰｈ２Ｐｙ））と併用したパラジウム触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３））及び無機塩基（例えば、炭酸カリウム又はフッ化カリウム）の存在下、ヘキサメチルジシランXXXVIIａ”'で、１００℃で数時間処理することにより、ハロゲン化アリール化合物XXXVIのシリル化を実施することができる（Gooβen, L. J. et al. Synlett (2000) 1801）。
【０１１９】
化合物XXXVIIIの加水分解により、式Ｉｄで示される対象化合物を得る。その反応は、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン）中、水性無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下、室温で数時間実施することができる。
【０１２０】
【化１４】
0005394487.tif 000015
【０１２１】
構造Ｉｅ及びＩｆで示される対象化合物を、スキーム７に示す。フルオロで置換されている化合物XXXIX（化合物XXX又はXXXIIの製造に関して先に記載された反応を用いて製造してもよい）を低級アルキルチオールXLで求核置換した後、加水分解反応を行うことにより、芳香族環上にアルキルスルファニル基が存在する化合物Ｉｅを製造することができる。芳香族環上にアルキルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基が存在する化合物Ｉｆは、スルファニル化合物XLIを対応するスルホキシド又はスルホンに酸化した後、加水分解反応を行うことにより製造することができる。
【０１２２】
フルオロで置換されている化合物XXXIXを低級アルキルチオールXLで求核置換して３−アルキルスルファニル類縁体XLIを得るのは、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、水、又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、又はトリエチルアミン）の存在下、マイクロ波照射の下、１００〜１５０℃の温度で約３０〜６０分間実施することができる。あるいはその反応は、マイクロ波を使用せずに、穏やかな昇温でより長時間実施することもできる。
【０１２３】
化合物XLIの加水分解により、式Ｉｅで示される対象化合物を得る。その反応は、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン）中、水性無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下、室温で数時間実施することができる。
【０１２４】
スルファニル化合物XLIをスルフィニル又はスルホニル類縁体XLIIIに酸化するのは、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン又はジクロロエタン）（又は過酸化水素が用いられる場合には水性溶媒）中、酸化剤（例えば、過酸化水素又はｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（XLII））を用いて、０℃〜室温の温度で数時間で達成することができる。
【０１２５】
化合物XLIIIの加水分解により、式Ｉｆで示される対象化合物を得る。その反応は、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン）中、水性無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下、室温で数時間実施することができる。
【０１２６】
【化１５】
0005394487.tif 000016
【０１２７】
あるいは化合物Ｉｇ及びＩｈを、スキーム８により製造することができる。市販のスルフィン酸ナトリウム塩（XLV）で、３−ブロモ化合物XLIVを置換した後、塩基触媒加水分解により、化合物Ｉｇを得ることができる。中間体XLVIをメチル化した後、加水分解反応を行うことにより、Ｎ−メチル化合物Ｉｈを得ることができる。
【０１２８】
この方法では、ブロモ誘導体XLVIとメタンスルフィン酸ナトリウム塩（XLV）とのヨウ化銅（Ｉ）触媒反応により、中間体スルホニル化合物XLVIを形成させることができる。その反応は、極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチルピロリジン、又は１，４−ジオキサン）中、触媒ヨウ化銅（Ｉ）及びＬ−プロリンナトリウム塩の存在下、マイクロ波照射の下、１５０℃の温度で３０分間実施することができる（Zhu, W. et al., J. Org. Chem. 70 (2005) 2696）。
【０１２９】
化合物XLVIの加水分解により、式Ｉｇで示される対象化合物を得る。その反応は、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン）中、水性無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下、室温で数時間実施することができる。
【０１３０】
化合物XLVIをＮ−メチル化して誘導体XLVIIを製造するのは、化合物XLVIを、不活性溶媒（例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、又はテトラヒドロフラン）中、弱塩基（例えば、炭酸カリウム、又は炭酸ナトリウム）の存在下、ヨウ化メチル（XXXI）で、６５℃で５時間処理することにより達成することができる。
【０１３１】
化合物XLVIIの加水分解により、式Ｉｈで示される対象化合物を得る。その反応は、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン）中、水性無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下、室温で数時間実施することができる。
【０１３２】
【化１６】
0005394487.tif 000017
【０１３３】
スキーム９により、フルオロで置換されている誘導体XLVIIIを第一級又は第二級アミンXLIXで求核置換することにより、芳香族環上にアミノ基を有する構造Ｉｉで示される化合物を製造することができる。その反応は、簡易には、極性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、マイクロ波照射の下、１５０〜１８０℃の高温で５０〜６０分間実施することができる。
【０１３４】
【化１７】
0005394487.tif 000018
【０１３５】
化合物Ｉｊ〜Ｉｍの製造を、スキーム１０に示す。スキーム６に概説されたとおり得ることができる化合物Ｌを用いて出発し、オレフィンＬを二ヨウ化メチレン（LI）及びジエチル亜鉛（LII）で処理した後、加水分解反応を行うことにより、シクロプロピル誘導体Ｉｊを形成させることができる。化合物Ｌを水素化した後、エステル加水分解反応を行うことにより、化合物Ｉｋを得る。化合物LIIIをヨウ化メチルXXXIでＮ−メチル化し、続いて加水分解することにより、化合物IIを得る。オレフィンＬをＮ−メチル化した後、中間体LIVを生成させる。中間体LIVをジアゾメタン（LV）で処理した後、エステル加水分解反応を行うことにより、シクロプロピル誘導体Ｉｍを得ることができる。
【０１３６】
オレフィンＬを、不活性溶媒（例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、又は塩化メチレン）中、二ヨウ化メチレン（LI）及びジエチル亜鉛（LII）で、０℃〜室温の温度で数時間処理することにより、シクロプロピル環の形成を達成することができる（参考文献：Lacasse, M. C. et al., J. Am. Chem. Soc. 127 (2005) 12440）。不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン）中、水性無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下、室温で数時間、塩基触媒加水分解することにより、最終化合物Ｉｊを得ることができる。
【０１３７】
水素化による、オレフィンＬの対応する飽和中間体LIIIへの変換は、溶媒（例えば、エタノール、酢酸エチル、又はメタノール）中、１０％パラジウム炭素の存在下、水素圧３０psiの下、室温で数時間実施することができる。不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン）中、水性無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下、室温で数時間、塩基触媒加水分解することにより、最終化合物Ｉｋを得ることができる。
【０１３８】
化合物LIIIのヨウ化メチル（XXXI）でのＮ−メチル化は、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、又はテトラヒドロフラン）中、弱塩基（例えば、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム）の存在下、６５℃で数時間で達成することができる。不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン）中、水性無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下、室温で数時間、塩基触媒加水分解することにより、最終化合物IIを得ることができる。
【０１３９】
同じ様式で、ヨウ化メチル（XXXI）を、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、又はテトラヒドロフラン）中、弱塩基（例えば、炭酸カリウム、又は炭酸ナトリウム）の存在下、６５℃で５時間使用することにより、化合物ＬからＮ−メチル化合物LIVを得ることができる。その二重結合化合物LIVの対応するシクロプロピル環誘導体への変換は、化合物LIVを、溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物）中、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム、パラジウム（II）アセチルアセトン、又は二塩化パラジウムビス（ベンゾニトリル））の存在下、ジアゾメタン（LV）で０℃〜室温の温度で数時間処理することにより、実施することができる（参考文献：Staas, D. D. et al. Bioorg. Med. Chem. 14 (2006) 6900）。製造されたシクロプロピル化合物の更なる加水分解により、最終化合物Ｉｍを得る。その反応は、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン）中、水性無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下、室温で数時間実施することができる。
【０１４０】
【化１８】
0005394487.tif 000019
【０１４１】
構造Ｉｎで示されるアセチレン誘導体の合成を、スキーム１１に示す。ブロモ誘導体LVIとトリメチルシリルアセチレン（LVII）との薗頭カップリング反応の後、フッ化カリウムによりトリメチルシラニルを除去し、次にエステル加水分解を行うことにより、化合物Ｉｎの形成を達成することができる。
【０１４２】
この系列の第一のステップにおいて、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド）、及び銅（Ｉ）触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））の存在下での臭化アリール化合物LVIとトリメチルシラニルアセチレン（LVII）とのカップリング反応により、中間体LVIIIを生成させることができる。その反応は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、又はトルエン）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下、マイクロ波照射の下、８０℃で約２０分間実施することができる（Baldwin, K. P. et al., Synlett 11 (1993) 853）。
【０１４３】
化合物LVIIIのトリメチルシラニル基を除去して末端アセチレンLIXを得るのは、簡便には、フッ化カリウム又はフッ化テトラブチルアンモニウムを、適切な溶媒（例えば、水、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、又はそれらの混合物）中、室温で数時間用いることにより達成することができる。あるいは塩基（例えば、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム）を、トリメチルシラニル基除去に用いることができる。その反応は、適切な溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、水、又はそれらの混合物）中、室温で数時間実施することができる。
【０１４４】
化合物LIXの加水分解により、式Ｉｎで示される対象化合物を得る。その反応は、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン）中、水性無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下、室温で数時間実施することができる。
【０１４５】
【化１９】
0005394487.tif 000020
【０１４６】
化合物Ｉｏは、スキーム１２により製造することができる。化合物LXを強塩基条件下でメチル化することにより、中間体LXIを形成させる。エステルLXIの更なる加水分解により、化合物Ｉｏを得る。
【０１４７】
化合物LXの過アルキル化誘導体LXIへの変換は、ヨウ化メチル（XXXI）を、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン）中、過量の強塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で数時間用いて、達成することができる。
【０１４８】
化合物LXIの加水分解により、式Ｉｏで示される対象化合物を得る。その反応は、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン）中、水性無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下、室温で数時間実施することができる。
【０１４９】
【化２０】
0005394487.tif 000021
【０１５０】
化合物Ｉｐ及びＩｑは、スキーム１３により得ることができる。ブロモ誘導体LXIIと適切なビニルスタンナン誘導体とのStilleカップリングの後、エステル加水分解反応を行うことにより、対象化合物Ｉｐを得ることができる。ケトンLXIVの対応するgem−ジフルオリドLXVIへの変換は、求核フッ素化源を用いて果たすことができる。エチルエステルLXVIの加水分解により、化合物Ｉｑを得る。
【０１５１】
対応するブロモ誘導体LXIIと適切なビニルスタンナン誘導体（例えば、トリブチル（１−エトキシアルケニル）スズ）とのStilleカップリング反応、そしてその後、水又は水とテトラヒドロフランとの混合物中、塩酸で室温〜７０℃で３０分〜１８時間、酸加水分解を行うことにより、ケトンLXIVを得ることができる。Stilleカップリングは、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、ジオキサン、アセトニトリル、又はそれらの混合物）中、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））の存在下、アルゴン雰囲気下、８０〜１５０℃の温度で１〜１８時間実施することができる。あるいはその反応は、パラジウム触媒のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、及びリガンドのトリフェニルアルシン（Ｐｈ３Ａｓ）の存在下で実施することができる。
【０１５２】
化合物LXIVの加水分解により、式Ｉｐで示される対象化合物を得る。その反応は、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン）中、水性無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下、室温で数時間実施することができる。
【０１５３】
ケトンLXIVのgem−ジフルオリドLXVIへの転換は、求核フッ素化源（例えば、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド、（ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＮＳＦ３（Deoxo-Fluor試薬）、α，α−ジフルオロアミン、又はＮ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（ｍ−メチルベンジル）アミン（ＤＦＭＢＡ））を、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、又はそれらの混合物）中、室温〜１８０℃の温度で数時間用いることにより実施することができる（参考文献：Lal, G. S. et al., J. Org. Chem. 64 (1999) 7048）。
【０１５４】
化合物LXVIの加水分解により、式Ｉｑで示される対象化合物を得る。その反応は、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン）中、水性無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下、室温で数時間実施することができる。
【０１５５】
【化２１】
0005394487.tif 000022
【０１５６】
化合物Ｉｒ及びＩｓは、スキーム１４に示されたとおり合成することができる。化合物XIIIを塩化３−ニトロベンゼンスルホニル（LXVII）で処理した後、ニトロ基を対応するアミン基に還元することにより、アニリン中間体LXIXを生成させることができる。アニリンLXIXをスルホニル化した後、エステルを加水分解して、対象化合物Ｉｒを製造する。あるいは、化合物LXIXをアセチル化した後、加水分解することにより、対象化合物Ｉｓを得る。
【０１５７】
アミン化合物XIIIを塩化３−ニトロベンゼンスルホニル（LXVII）でスルホニル化してスルホンアミドLXVIIIを得るのは、簡易には、当業者に周知の方法を用いて果たすことができる。例えばその反応は、適切な不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、又はテトラヒドロフラン及びそれらの混合物）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、又はジメチル−ピリジン−４−イル−アミン）の存在下、室温で１６時間実施することができる。
【０１５８】
ニトロ化合物LXVIIIの対応するアミン誘導体LXIXへの還元は、当業者に周知の方法を用いて実施することができる。例えば、亜鉛還元を利用することができる。その反応は、典型的には、適切な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水又はそれらの混合物）中て、酢酸、塩酸、又は塩化アンモニウムを用いることにより酸性条件下で、室温〜溶媒の還流温度までの温度で数時間実施する。
【０１５９】
この順序のステップ１と同じ手順に従い、アミン化合物LXIXを塩化メタンスルホニル（LXX）でスルホニル化して、対応するメチルスルホンアミドを得る。このスルホンアミドの加水分解により、対象最終化合物Ｉｒを得る。その反応は、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン）中、水性無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下、室温で数時間実施することができる。
【０１６０】
同じ様式で、アミン化合物LXIXの塩化アセチル（LXXI）でのアセチル化は、適切な不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン、及びそれらの混合物）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、又はジメチル−ピリジン−４−イル−アミン）の存在下、室温で１６時間実施することができる。上記アセチル化化合物の更なる加水分解により、対象化合物Ｉｓを製造する。その反応は、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン）中、水性無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下、室温で数時間実施することができる。
【０１６１】
【化２２】
0005394487.tif 000023
【０１６２】
対象化合物Ｉｔは、スキーム１５に示されたとおり化合物LXXIIから直接生成させることができる。この場合に生成物である酸を鈴木カップリング反応から直接生成させることを除けば、この方法は、スキーム６に概説されたものと同様である。水の存在下でのブロモ化合物LXXIIとシクロプロピルボロン酸（LXXIII）とのカップリング反応により、化合物Ｉｔを製造する。
【０１６３】
シクロプロピルボロン酸（LXXIII）と化合物LXXII（スキーム４により製造することができる）との反応により化合物Ｉｔを得るのは、簡易には、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、エタノール、テトラヒドロフラン、水又はそれらの混合物）中、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４））の存在下、ホスフィンリガンド（例えば、トリフェニルホスフィン、又はトリシクロヘキシルホスフィン）及び塩基（例えば、カリウムtert−ブトキシド、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、又は水酸化ナトリウム）とマイクロ波照射の下、１３０〜１８０℃の温度、１５〜３０分間の鈴木カップリング条件下で実施することができる。あるいはその反応は、マイクロ波を使用せずに、低温（例えば、１３０℃）でより長い反応時間で実施することができる（参考文献：Wallace, D. J. et al., Tetrahedron Lett. 43 (2002) 6987）。
【０１６４】
【化２３】
0005394487.tif 000024
【０１６５】
対象化合物Ｉｕは、スキーム１６により製造することができる。この順序では、Ｎ−メチル化誘導体の形成は、出発原料がエステルの代わりに酸であることのみが、スキーム４と異なる。LXXIVのヨウ化メチル（XXXI）でのＮ−メチル化により、対応するＮ−メチル化されたメチルエステルLXXVを得る。LXXXVの加水分解により、化合物Ｉｕを製造する。
【０１６６】
酸化合物LXXIVのＮ−メチル化によりＮ−メチル化されたメチルエステルLXXVを製造するのは、LXXIVを、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はテトラヒドロフラン）中、弱塩基（例えば、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム）の存在下、ヨウ化メチル（XXXI）で、６５℃で数時間処理することにより達成することができる。
【０１６７】
エステルLXXVの加水分解により、対象化合物Ｉｕを得る。その反応は、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン）中、水性無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下、室温で数時間実施することができる。
【０１６８】
実施例
特定の例示的実施態様を本明細書に図示及び記述しているが、本発明の化合物は、本明細書に一般的に記載された方法及び／又は当業者に利用されうる方法により、適切な出発原料を用いて製造することができる。
【０１６９】
一般的な材料及び器具
フラッシュクロマトグラフィー及び／又は分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）のいずれかにより、中間体及び最終化合物を精製した。フラッシュクロマトグラフィーは、他に断りがなければ、（１）Biotage SP1（商標）システム及びQuad 12/25 Cartrigeモジュール（Biotage ABより）又は（２）ISCO CombiFlash（登録商標）クロマトグラフィー機器（Teledyne Isco, Inc.より）を用いて実施した。使用したシリカゲルの商品名及び孔径は、（１）KP-SIL（商標）60Å、粒度：４０〜６０ミクロン（Biotage ABより）；（２）Silica Gel CAS登録番号：６３２３１−６７−４、粒子径４７〜６０ミクロン；又は（３）Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd,のZCX、粒子径：２００〜３００メッシュもしくは３００〜４００メッシュ、であった。分取ＨＰＬＣは、Xbridge（商標） Prep C18（５μm、OBD（商標）３０×１００mm）カラム（Waters Corporationより）、又はSunFire（商標）Prep C18（５μm、OBD（商標）３０×１００mm）カラム（Waters Corporationより）を用いた逆相カラムで実施した。
【０１７０】
質量分析（ＭＳ）は、Waters（登録商標）Alliance（登録商標）2795-ZQ（商標）2000（Waters Corporationより）を用いて実施した。質量スペクトルデータは、他に断りがなければ、一般に、親イオンのみを示す。指示されていれば、特定の中間体又は化合物に関するＭＳデータを示す。
【０１７１】
核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）は、Bruker Avance（商標）400 MHZ Digital NMR Spectromter(４００MHzで得られた１Ｈ  ＮＭＲスペクトル)（Bruker BioSpin AG Ltdより）を用いて実施した。ＮＭＲデータは、特定の中間体又は示された化合物に関して示される。
【０１７２】
マイクロ波で補助された反応は、Biotage Initiator（商標）Sixty（又はその初期モード）（Biotage ABより）で実施した。
【０１７３】
キラル分離を、分取ＨＰＬＣにより実施した。分取ＨＰＬＣは、CHIRALPAK（登録商標）IA（５μm、２０×２５０mm）カラム及びCHIRALPAK（登録商標）AS-H（５μm、２０×２５０mm）カラム（両者ともDaicel Chiral Technologies (中国) Co., Ltdより）を含むAgilent 1200 HPLCを用いて実施した。
【０１７４】
空気に敏感な試薬を含む反応は全て、不活性雰囲気下で実施した。試薬は、他に断りがなければ、商業的な供給業者から受け取った状態で使用した。
【０１７５】
パートＩ：  好ましい中間体の調製例
（（Ｒ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（ＩＩａ）及び（（Ｓ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（ＩＩｂ）の調製例
【０１７６】
【化２４】
0005394487.tif 000025
【０１７７】
（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（ＶＩＩ）
【０１７８】
【化２５】
0005394487.tif 000026
【０１７９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７００ml）中のシクロヘキサン−１，３−ジオン（５０．７ｇ、４５２mmol）の溶液に、ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（７０ｇ、４５２mmol）を加えた。反応混合物を５分間撹拌した後、ジメトキシメチル−ジメチル−アミン（５３．９ｇ、４５２mmol）を添加した。反応混合物を５０バイアルに分け入れ、これをマイクロ波中で１９０℃にて２分間加熱した。室温に冷ました後、合わせた反応混合物を減圧下で濃縮して、大部分のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した。水（２００ml）を加え、得られた暗褐色の混合物を酢酸エチル（２００ml×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（６００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得て、これを冷蔵庫の中に一晩置いた。得られた黄色の沈殿物を濾過し、石油エーテルで洗浄して、（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（７９ｇ、７９％）を黄色の結晶として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.92 (s, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 4.26 (m, 2 H), 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.51 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.20 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ３の計算値２２２、実測値（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋２２３。
【０１８０】
（４−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（ＩＸ）
【０１８１】
【化２６】
0005394487.tif 000027
【０１８２】
エタノール（１０ml）中の４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（２２２mg、１．０mmol）の撹拌した溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７４mg、１．０５mmol）を加えた。反応混合物を１時間加熱還流した。室温に冷ました後、濃アンモニアと飽和塩化アンモニウムの溶液（１０ml、１：５、v/v）を反応混合物に加えた。得られた溶液を酢酸エチル（２５ml×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（２０３mg、８５％）を白色の固体として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。上記白色の固体は、１ＨＮＭＲにより測定されるように１０対１の比で一対の異性体を含有していた。主要な異性体に関して、1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.29 (s, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 4.26 (m, 2 H), 2.73 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.58 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.10 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ３の計算値２３７、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２３８。
【０１８３】
（４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（ＸＩＩＩ）
【０１８４】
【化２７】
0005394487.tif 000028
【０１８５】
メタノール（１０ml）中の（４−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（１３２mg、０．５９mmol）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１０mg、１．７６mmol）、及び酢酸アンモニウム（０．５ｇ、７．２mmol）の溶液に、塩化チタン（III）（０．９９ml、水中２０％wt、１．６８mmol）を滴下した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で２時間撹拌した。上記混合物に、水（１０ml）及び濃アンモニアと飽和塩化アンモニウムの溶液（１０ml、１：５、v/v）を加えた。得られた混合物をCelite（登録商標）パッド（World Minerals Inc.製の珪藻土フィルター）を通して濾過し、ジクロロメタン（３０ml）で洗浄した。分離した水層をジクロロメタン（２０ml×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（１３１mg、９９％）を粘性明褐色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.76 (s, 1 H), 5.34 (s, 2 H), 4.60 (m, 2 H), 4.34 (m, 2 H), 2.70 (m, 2 H), 2.20 (m, 1 H), 1.98 (m, 3 H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の計算値２２３、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］２２４。
【０１８６】
（（Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（ＸＶａ）及び（（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（ＸＶｂ）
【０１８７】
【化２８】
0005394487.tif 000029
【０１８８】
５％炭酸ナトリウム（０．５７ml）及び１，４−ジオキサン（１ml）中の（４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（６０mg、０．２７mmol）の溶液に、クロロギ酸ベンジル（５８μL、０．４０mmol）を０℃で加えた。反応物を室温にゆっくりと温まるにまかせ、一晩撹拌した。反応混合物を、水（１０ml）とジクロロメタン（２０ml×３）に分配した。合わせた有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）により精製して、ラセミ体４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（９４．２mg、９８．２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.54 (s, 1 H), 7.49-7.35 (m, 4 H), 5.18 (s, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 4.92-4.80 (m, 3 H), 4.23 (dd, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.52 (m, 2 H), 2.05-1.88 (m, 4 H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ４の計算値３５７、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］３５８。キラル分離（Gilson instrument：カラム：Daicel CHIRALPAK（登録商標）AS-H；  流速：１５ml／分；  勾配：プロパン−２−オール中の５５％ヘキサン）により、（（Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（保持時間７．２分間）及び（（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（保持時間８．７分間）を得た。異性体の回収は、双方で７０％であった。本発明の中間体及び化合物のＲ−配置の絶対立体化学は、（Ｒ）−［４−（３−ブロモ−５−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（これは、結晶化が可能である）のＸ線結晶構造解析で更に確認された。
【０１８９】
（（Ｒ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（ＩＩａ）
【０１９０】
【化２９】
0005394487.tif 000030
【０１９１】
エタノール中の（（Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（３５７mg、１．０mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持炭（４０mg）を用いて大気圧下で室温にて３時間水素化した。次に反応混合物をCelite（登録商標）パッド（珪藻土フィルター）を通して濾過した。濾液を回収し、減圧下で濃縮して、（（Ｒ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（２２４mg、９９％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の計算値２２３、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］２２４。
【０１９２】
（（Ｓ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（ＩＩｂ）
【０１９３】
【化３０】
0005394487.tif 000031
【０１９４】
エタノール中の（（Ｓ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（３５７mg、１．０mmol）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０mg）を用いて大気圧下で室温にて３時間水素化した。次に反応混合物を、Celite（登録商標）パッド（珪藻土フィルター）を通して濾過した。濾液を回収し、減圧下で濃縮して、（（Ｓ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（２２４mg、９９％）を得た。ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の計算値２２３、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］２２４。
【０１９５】
或いは、（（Ｒ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（ＩＩａ）及び（（Ｓ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（ＩＩｂ）は、スキーム２に従って合成することができる。詳細な実験手順は、下記に記載されている。
【０１９６】
（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（ＸＶＩＩＩ）
【０１９７】
【化３１】
0005394487.tif 000032
【０１９８】
ギ酸−トリエチルアミンの共沸混合物（トリエチルアミンのモル分率：０．２８５７、４５ml）中の（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（１６．７ｇ、７５．０mmol）の撹拌した溶液に、クロロ−［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエタンジアミン］（メシチレン）ルテニウム（II）（１．８６ｇ、３．０mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に時折換気をしながら４５℃で２．５時間撹拌した。室温に冷ました後、１N 塩酸（５０ml）を加え、続いて酢酸エチル（２００ml×３）で抽出した。分離した有機層を合わせ、ブライン（３００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、ジクロロメタン中の０〜４％メタノール）により精製して、（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（１４．３ｇ、８５％）を、Chiralpak（商標）IAカラムによる測定で鏡像異性体純度≧９９％を有する白色の固体として得た（条件：  勾配：エタノール中の５０％ヘキサン、流速：１５ml／分、保持時間：５．８分（鏡像異性体Ａ）及び８．１分（鏡像異性体Ｂ））。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.47 (s, 1 H), 4.89 (d, 4 H), 4.76 (d, 1 H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.52 (m, 2 H), 2.06-1.84 (m, 4 H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ３の計算値２２４、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］２２５。
【０１９９】
（（Ｒ）−４−アジド−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（ＸＸＩａ）及び（（Ｓ）−４−アジド−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（ＸＸＩｂ）
【０２００】
【化３２】
0005394487.tif 000033
【０２０１】
オーブンで乾燥させフラスコに、（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（１４．３ｇ、６３．８mmol）、ホスホルアジド酸ジフェニルエステル（ＤＰＰＡ）（１５．１ml、７０．１mmol）及び無水トルエン（１００ml）を入れた。混合物を氷浴中で−６℃に冷却した。反応物の内部温度を５℃未満に維持しながら、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（９．５３ml、６３．８mmol）を滴下した。反応混合物を１０℃未満で１６時間撹拌した。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウムの溶液（５０ml）を加え、水層をジクロロメタン（１００ml×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（勾配溶離、石油エーテル中の１５〜３０％酢酸エチル）により精製して、２個の鏡像異性体の混合物（１０．７ｇ、６７．４％、（Ｒ）−鏡像異性体：（Ｓ）−鏡像異性体の比は、８：２であった（これは、Chiralpak（商標）IAカラムを用いたＨＰＬＣにより測定した））を得た。
【０２０２】
２個の鏡像異性体を、Chiralpak（商標）IAカラムを使用するＨＰＬＣにより更に分離（分離条件：  勾配：エタノール中の７０％ヘキサン；  流速：１５ml／分；  保持時間：７．４分（（Ｒ）−鏡像異性体）及び８．９分（（Ｓ）−鏡像異性体））して、（（Ｒ）−４−アジド−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（７．１ｇ、e.e.％（鏡像体過剰率）≧９９％）を、粘性油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.51 (s, 1 H), 4.91(s, 4 H), 4.63 (s, 1 H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.52 (m, 2 H), 1.97-1.88 (m, 4 H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１５Ｎ５Ｏ２の計算値２４９、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］２５０。
【０２０３】
（（Ｒ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（ＩＩａ）
【０２０４】
【化３３】
0005394487.tif 000034
【０２０５】
エタノール（４０ml）中の（（Ｒ）−４−アジド−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（１．２５ｇ、５．０mmol）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１３０mg）と用いて、３０psi下、１５０mlパール（Parr）瓶中、室温で１時間水素化した。反応混合物をCelite（登録商標）パッド（珪藻土フィルター）を通して濾過した。濾液を回収し、減圧下で濃縮して、（（Ｒ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステルを油状物（１．１０ｇ、９８％）として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の計算値２２３、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］２２４。
【０２０６】
（Ｒ）−３−（４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（ＩＩＩ）の調製例
【０２０７】
【化３４】
0005394487.tif 000035
【０２０８】
（Ｒ）−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（ＸＸＩＩＩ）
【０２０９】
【化３５】
0005394487.tif 000036
【０２１０】
メタノール（１５０ml）中の（（Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（２．００ｇ、５．６０mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．６１ｇ、３９．５mmol）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。室温に冷ました後、５N 塩酸を用いて反応混合物をｐＨ７に酸性化し、次に濃縮してメタノールを除去した。得られた混合物をジクロロメタン（２０ml）で抽出した。有機層からの不溶性物質を濾取した後、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（１．６８ｇ、９５％）を白色の固体として得た。ＭＳ  Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ３の計算値３１５、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］３１６。
【０２１１】
メタンスルホン酸２−（（Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−エチルエステル（ＸＸＶ）
【０２１２】
【化３６】
0005394487.tif 000037
【０２１３】
ジクロロメタン中の（Ｒ）−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（７５５mg、２．４０mmol）及びピリジン（１．４５ml、１８．０mmol）の溶液に、塩化メタンスルホニル（１．４０ml、１８mmol）を０℃で滴下した。混合物を室温に温め、６時間撹拌した。得られた混合物を氷（１０ｇ）に注いだ。次に有機層を分離し、０．１N 塩酸及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％メタノール）により精製して、メタンスルホン酸２−（（Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−エチルエステル（８８０mg、９０％）を白色の固体として得た。ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値３９３、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］３９４。
【０２１４】
（Ｒ）−［１−（２−シアノ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（ＸＸＶＩＩ）
【０２１５】
【化３７】
0005394487.tif 000038
【０２１６】
ジメチルスルホキシド（２０ml）中のメタンスルホン酸２−（（Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−エチルエステル（８５０mg、２．１６mmol）の溶液に、シアン化ナトリウム（５４０mg、１０．８mmol）を加えた。混合物を５５℃で４時間撹拌した。冷ました後、混合物に水を加え、水層を酢酸エチル（２０ml×４）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％メタノール）により精製して、（Ｒ）−［１−（２−シアノ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（６００mg、８５％）を白色の固体として得た。ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ２の計算値３２４、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］３２５。
【０２１７】
（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（ＸＸＶＩＩＩ）
【０２１８】
【化３８】
0005394487.tif 000039
【０２１９】
メタノール中の塩化水素の２M 溶液（６０ml）中の（Ｒ）−［１−（２−シアノ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（７００mg、１．９６mmol）の溶液を、室温で３２時間撹拌した。反応が完了した後、固体の重炭酸ナトリウムを用いて、反応混合物のｐＨを７．５〜８に調整し、次に溶媒を減圧下で除去した。残留物にジクロロメタンを加えた。濾過及び濃縮により、（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（７７０mg、９９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ４の計算値３５７、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］３５８。
【０２２０】
（Ｒ）−３−（４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（ＩＩＩ）
【０２２１】
【化３９】
0005394487.tif 000040
【０２２２】
メタノール中の（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１５０mg、０．４２mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持炭（３０mg）を用いて大気圧下で室温にて３時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−３−（４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（９３mg、９９％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の計算値２２３、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］２２４。
【０２２３】
３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドの調製例
【０２２４】
【化４０】
0005394487.tif 000041
【０２２５】
３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１０ｇ、５４mmol）を、２５０mlのフラスコ中でトリフルオロ酢酸（１００ml）と混合した。０℃に冷却した後、混合物に、濃塩酸（１０ml）をゆっくりと加え、次に水（５ml）中の亜硝酸ナトリウム（４．７ｇ、６８mmol）の溶液を２０分間かけて０℃で滴下した。添加の後、混合物を更に１０分間撹拌し、次に酢酸（１２０ml）、亜硫酸（０．９４N 二酸化硫黄水溶液，１２０ml）、塩化銅（II）（９．２ｇ）及び塩化銅（Ｉ）（１００mg）の撹拌した混合物に０℃で注いだ。反応混合物を室温に温まるにまかせ、１５時間撹拌し、次に水（２００ml）を加えた。水層を酢酸エチル（１００ml×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ガラス漏斗を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の２０％酢酸エチル）により精製して、３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（３．９ｇ、２６．４％）を白色の固体として得た（参照： Cherney, R.J. et al., J. Med. Chem. 46 (2003) 1811)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.89 (s, 1 H); 7.70 (s, 1 H); 7.50 (s, 1 H); 4.00 (s, 3 H)。
【０２２６】
下記実施例を、３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドについての記載と同様の方法で、市販の置換フェニルアミンから出発して調製した。
【０２２７】
【表１】
0005394487.tif 000042
【０２２８】
３，５−ジ−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリドの調製例
【０２２９】
【化４１】
0005394487.tif 000043
【０２３０】
クロロスルホン酸（４ml）を、既に０℃に冷却した１，３，５−トリ−tert−ブチル−ベンゼン（１．５ｇ、６．１mmol）に加えた。０℃で３０分間撹拌した後、混合物を室温に温め、１時間撹拌した。次に混合物を氷水（５０ml）に注ぎ、ジクロロメタン（２０ml×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中の０〜２０％酢酸エチル）により精製して、３，５−ジ−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリド（８８０mg、５０％）を黄色の固体として得た（参照： Guthrie, R. D. et al. Aust. J. Chem. 40 (1987) 2133）。
【０２３１】
パートＩＩ：  特定の化合物の調製例
実施例１−１
［（Ｒ）−４−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０２３２】
【化４２】
0005394487.tif 000044
【０２３３】
テトラヒドロフラン（５ml）中の（（Ｒ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（４４６mg、２．０mmol）及び３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（９７０mg、３．０mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン（５ml）中のジメチル−ピリジン−４−イル−アミン（４８９mg、４．０mmol）の溶液を滴下した。室温で一晩撹拌した後、混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（勾配溶離，ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）により精製して、［（Ｒ）−４−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（７５０mg、６３．６％）を白色の固体として得た。ＭＳ  Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値５０９、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５１０。
【０２３４】
実施例１−２〜１−２１
下記実施例１−２〜１−１８を、実施例１−１についての記載と同様の方法で、（４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル又はそのＲ体、３−（４−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル又はそのＲ体、及び適切な市販のベンゼンスルホニルクロリドを使用して調製した。
【０２３５】
【表２】
0005394487.tif 000045
0005394487.tif 000046
0005394487.tif 000047
0005394487.tif 000048
【０２３６】
実施例１−１ａ
［（Ｒ）−４−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸
【０２３７】
【化４３】
0005394487.tif 000049
【０２３８】
テトラヒドロフラン（２ml）中の［（Ｒ）−４−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（１８．０mg、０．０３５mmol）の溶液に、水酸化ナトリウムの水溶液（１N、２ml）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次にジエチルエーテル（６ml）で抽出した。有機層を廃棄した。濃塩酸で水層をｐＨ４に酸性化し、次にジエチルエーテル（２ml）及び石油エーテル（６ml）と一緒に室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過して、［（Ｒ）−４−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸（１３．３mg、７８．８％）を白色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.34 (s, 1 H), 8.20 (s, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 4.48 (t, 1 H), 2.50 (m, 2 H), 2.00-1.72 (m, 4 H)。ＭＳ  Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値４８１、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４８２。
【０２３９】
実施例１−２ａ〜１−１８ａ
下記実施例１−２ａ〜１−１８ａを、実施例１−１ａについての記載と同様の方法で、対応するエステルを使用して調製した。
【０２４０】
【表３】
0005394487.tif 000050
0005394487.tif 000051
0005394487.tif 000052
0005394487.tif 000053
＊：  １Ｈ ＮＭＲ用に使用した溶媒は、ＤＭＳＯ−ｄ６であった。
【０２４１】
実施例２−１
｛（Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
【０２４２】
【化４４】
0005394487.tif 000054
【０２４３】
アセトニトリル（３ml）中の（Ｒ）−｛［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（実施例１−５，実施例１−１について記載された方法と同様の方法により調製した、４８．６mg、０．１００mmol）の溶液に、炭酸カリウム（２７．６mg、０．２００mmol）及びヨウ化メチル（９．５μL、０．１５０mmol）を加えた。７０℃にてアルゴン雰囲気下で６時間加熱した後、反応混合物を室温に冷まし、ガラス漏斗を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（勾配溶離，ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）により精製して、｛（Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（４２．６mg、８３％）を白色の固体として得た。ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２１Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓの（計算値）５１３、（実測値）（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５１４。
【０２４４】
実施例２−２〜２−８
下記実施例２−２〜２−８を、実施例２−１についての記載と同様の方法で、適切なエステル中間体を使用して調製した。
【０２４５】
【表４】
0005394487.tif 000055
0005394487.tif 000056
【０２４６】
実施例２−１ａ
｛（Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸
【０２４７】
【化４５】
0005394487.tif 000057
【０２４８】
｛（Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステルから出発し、実施例１−１ａについて記載方法と同様の方法を使用して、｛（Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸（１０．２mg、６８．６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.46 (s, 2 H), 8.35 (s, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 5.21 (t, 1 H), 4.82 (s, 2 H), 2.67 (s, 3 H), 2.52 (m, 2 H), 2.00-1.64 (m, 4 H)。ＭＳ  Ｃ１８Ｈ１７Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値４８５、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４８６。
【０２４９】
実施例２−２ａ〜２−８ａ
下記実施例２−２ａ〜２−８ａを、実施例１−１ａについての記載と同様の方法で、対応するエステルを使用して調製した。
【０２５０】
【表５】
0005394487.tif 000058
0005394487.tif 000059
【０２５１】
実施例３−１
［４−（３−エトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０２５２】
【化４６】
0005394487.tif 000060
【０２５３】
［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（実施例１−１と同様の方法により調製した、２００mg、０．４４mmol）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、８９mg、２．２２mmol）及びエタノール（２０２mg、４．４mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）に溶解した。混合物をマイクロ波オーブン中で１５０℃にて４０分間加熱した。０．１N 塩酸を用いて、得られた混合物をｐＨ５に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラム（勾配溶離、ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）により精製して、［４−（３−エトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（１８０mg、７８％）を得た。ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値４７５、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４７６。
【０２５４】
実施例３−２〜３−４
下記実施例３−２〜３−４を、実施例３−１についての記載と同様の方法で、［４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル又は４−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステルのいずれか、及び適切な市販のアルコールを使用して調製した。
【０２５５】
【表６】
0005394487.tif 000061
【０２５６】
実施例３−１ａ
［４−（３−エトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸
【０２５７】
【化４７】
0005394487.tif 000062
【０２５８】
［４−（３−エトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステルから出発し、実施例１−１ａについて記載された方法と同様の方法を使用して、［４−（３−エトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸（１２．０mg、５０．８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.75 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 4.41 (t, 2 H), 4.21 (q, 2 H), 2.57 (t, 2 H), 1.83-1.78 (m, 4 H), 1.47 (s, 3 H)。ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値４４７、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４４８。
【０２５９】
実施例３−２ａ〜３−４ａ
下記実施例３−２ａ〜３−４ａを、実施例１−１ａについて記載された同様の方法で、対応するエステルを使用して調製した。
【０２６０】
【表７】
0005394487.tif 000063
【０２６１】
実施例４−１
｛（Ｒ）−４−［（３−クロロ−４−シクロペンチルオキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
【０２６２】
【化４８】
0005394487.tif 000064
【０２６３】
｛（Ｒ）−４−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
【０２６４】
【化４９】
0005394487.tif 000065
【０２６５】
（Ｒ）−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（実施例１−１について先に記載された方法と同様の方法により調製した）及びヨウ化メチルから出発し、実施例２−１について記載された方法と同様の方法を使用して、｛（Ｒ）−４−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（５６mg、８３．８％）を白色の固体として調製した。ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ４Ｓの計算値４２９、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４３０。
【０２６６】
｛（Ｒ）−４−［（３−クロロ−４−シクロペンチルオキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
【０２６７】
【化５０】
0005394487.tif 000066
【０２６８】
｛（Ｒ）−４−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル及びシクロペンタノールから出発し、実施例３−１について先に記載された方法と同様の方法を使用して、｛（Ｒ）−４−［（３−クロロ−４−シクロペンチルオキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを得た。ＭＳ  Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ５Ｓの計算値４９５、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４９６。
【０２６９】
実施例４−２〜４−４
下記実施例４−２〜４−４を、実施例４−１についての記載と同様の方法で、［４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル及び適切な市販のアルキルアルコールを使用して調製した。
【０２７０】
【表８】
0005394487.tif 000067
【０２７１】
実施例４−１ａ
｛（Ｒ）−４−［（３−クロロ−４−シクロペンチルオキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸
【０２７２】
【化５１】
0005394487.tif 000068
【０２７３】
｛（Ｒ）−４−［（３−クロロ−４−シクロペンチルオキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステルから出発し、実施例１−１ａについて記載された方法と同様の方法を使用して、｛（Ｒ）−４−［（３−クロロ−４−シクロペンチルオキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸（６８．３mg、３９．８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.90 (d, 1 H), 7.83 (dd, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 5.06 (m, 2 H), 4.79 (s, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.55 (m, 2 H), 2.07-1.68 (m, 12 H)。ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ５Ｓの計算値４６７、Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値４８５、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４６８。
【０２７４】
実施例４−２ａ〜４−４ａ
下記実施例４−２ａ〜４−４ａを、実施例１−１ａについての記載と同様の方法で、対応するエステルを使用して調製した。
【０２７５】
【表９】
0005394487.tif 000069
＊；  １Ｈ ＮＭＲについて使用する溶媒は、ＣＤＣｌ３であった。
【０２７６】
実施例５−１
［（Ｒ）−４−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０２７７】
【化５２】
0005394487.tif 000070
【０２７８】
［（Ｒ）−４−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（１１８．０mg、０．２０mmol）、メタンスルフィン酸ナトリウム塩（２４．５mg、０．２４mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．０mg、０．０２mmol）及びＬ−プロリンナトリウム塩（３．２mg、０．０４mmol）を、ジメチルスルホキシド（１．５ml）及び水（０．３ml）に溶解した。混合物をマイクロ波オーブン中で１５０℃にて３０分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（勾配溶離、ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）により精製して、［（Ｒ）−４−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（５２．０mg、５１．１％）を白色の固体として得た。ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ６Ｓ２の計算値５０９、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５１０。
【０２７９】
実施例５−１ａ
［（Ｒ）−４−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラ−ヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸
【０２８０】
【化５３】
0005394487.tif 000071
【０２８１】
［（Ｒ）−４−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステルから出発し、実施例１−１ａについて記載された方法と同様の方法を使用して、［（Ｒ）−４−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸（２６．８mg、５４．６％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.67 (s, 1 H), 8.50 (d, 2 H), 7.00 (s, 1 H), 4.50 (s, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 2.50 (m, 2 H), 2.01-1.72 (m, 4 H)。ＭＳ  Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ６Ｓ２の計算値４８１、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４８２。
【０２８２】
実施例６−１
｛（Ｒ）−４−［（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
【０２８３】
【化５４】
0005394487.tif 000072
【０２８４】
［（Ｒ）−４−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（実施例５−１）及びヨウ化メチルから出発し、実施例２−１について記載された方法と同様の方法を使用して、｛（Ｒ）−４−［（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを得た。ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ６Ｓ２の計算値５２３、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５２４。
【０２８５】
実施例６−１ａ
｛（Ｒ）−４−［（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸
【０２８６】
【化５５】
0005394487.tif 000073
【０２８７】
｛（Ｒ）−４−［（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステルから出発し、１−１ａについて記載された方法と同様の方法を使用して、｛（Ｒ）−４−［（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸（４５mg、９０％）をオフホワイトの固体として調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.69 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 5.22 (t, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.70 (s, 3 H), 2.55 (m, 2 H), 2.05-1.66 (m, 4 H)。ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ６Ｓ２の計算値４９５、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４９６。
【０２８８】
実施例７−１
［（Ｒ）−４−（３−エタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０２８９】
【化５６】
0005394487.tif 000074
【０２９０】
［（Ｒ）−４−（３−エタンスルファニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０２９１】
【化５７】
0005394487.tif 000075
【０２９２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ml）中の［（Ｒ）−４−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（４５．０mg、０．１０mmol）、エタンチオール（５０μL）、及び炭酸カリウム（５５．０mg、０．４０mmol）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１５０℃にて３０分間加熱した。室温に冷ました後、１N 塩酸を用いて、得られた混合物を中和し、酢酸エチル（２０ml×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、［（Ｒ）−４−（３−エタンスルファニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（３５．１mg、７１．２％）を粘性油状物として得た。ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２の計算値４９１、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４９２。
【０２９３】
［（Ｒ）−４−（３−エタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０２９４】
【化５８】
0005394487.tif 000076
【０２９５】
ジクロロメタン中の｛（Ｒ）−４−［（３−エタンスルファニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ）］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（３５．１mg、０．０７mmol）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（３４．７mg、０．２０mmol）を０℃で加えた。室温で３時間撹拌した後、得られた混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％メタノール）により精製して、［（Ｒ）−４−［（３−エタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ）］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（２０．０mg、５４．６％）を半固体として得た。ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ６Ｓ２の計算値５２３、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５２４。
【０２９６】
実施例７−２
下記実施例７−２を、実施例７−１についての記載と同様の方法で、［（Ｒ）−４−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル及びシクロペンタンチオールを使用して調製した。
【０２９７】
【表１０】
0005394487.tif 000077
【０２９８】
実施例７−１ａ
［（Ｒ）−４−（３−エタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸
【０２９９】
【化５９】
0005394487.tif 000078
【０３００】
［（Ｒ）−４−（３−エタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステルから出発し、実施例１−１ａについて記載された方法と同様の方法を使用して、［（Ｒ）−４−（３−エタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸（５．７mg、３０．２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.66 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 4.52 (s, 1 H), 3.50 (q, 2 H), 2.60 (m, 2 H), 2.01-1.72 (m, 4 H), 1.30 (t, 3 H)。ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ６Ｓ２の計算値４９５、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４９６。
【０３０１】
実施例７−２ａ
下記実施例７−２ａを、実施例１−１ａについての記載と同様の方法で、対応するエステルを使用して調製した。
【０３０２】
【表１１】
0005394487.tif 000079
【０３０３】
実施例８−１
｛（Ｒ）−４−［（３−エタンスルフィニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
【０３０４】
【化６０】
0005394487.tif 000080
【０３０５】
｛（Ｒ）−４−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラ−ヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
【０３０６】
【化６１】
0005394487.tif 000081
【０３０７】
［（Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（実施例１−１について先に記載された方法により調製した）及びヨウ化メチルから出発し、実施例２−１について記載された方法と同様の方法を使用して、｛（Ｒ）−４−［（３−フルオロ−５−トリフルオロ−メチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（５００mg、９４％）を白色の固体として調製した。ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値４６３、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４６４。
【０３０８】
｛（Ｒ）−４−［（３−エチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
【０３０９】
【化６２】
0005394487.tif 000082
【０３１０】
｛（Ｒ）−４−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル及びエタンチオールから出発し、実施例７−１の第１工程について記載された方法と同様の方法を使用して、｛（Ｒ）−４−［（３−エチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（１３６mg、８６％）を白色の固体として得た。ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２の計算値５０５、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５０６。
【０３１１】
｛（Ｒ）−４−［（３−エタンスルフィニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
【０３１２】
【化６３】
0005394487.tif 000083
【０３１３】
ジクロロメタン中の｛（Ｒ）−４−［（３−エチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（５０．６mg、０．１０mmol）の溶液に、３−クロロ−過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（１９．１mg、０．１１mmol）を０℃で加えた。室温で３時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラム（勾配溶離，ジクロロメタン中の５％メタノール）により精製して、｛（Ｒ）−４−［（３−エタンスルフィニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（３９．６mg、７６．２％）を半固体として得た。ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ２の計算値５２１、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５２２。
【０３１４】
実施例８−１ａ
｛（Ｒ）−４−［（３−エタンスルフィニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸
【０３１５】
【化６４】
0005394487.tif 000084
【０３１６】
｛（Ｒ）−４−［（３−エチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステルから出発し、実施例１−１ａについて記載された方法と同様の方法を使用して、｛（Ｒ）−４−［（３−エタンスルフィニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸（１３mg、３４．６％）白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.50 (s, 1 H), 8.35 (d, 2 H), 6.57 (d, 1 H), 5.20 (t, 1 H), 4.82 (s, 2 H), 3.27 - 3.16 (m, 1 H), 2.99 - 2.88 (m, 1 H), 2.71 (s, 3 H), 2.62 - 2.48 (m, 2 H), 2.09 - 1.99 (m, 1 H), 1.88 - 1.76 (m, 2 H), 1.73 - 1.63 (m, 1 H),1.17 (t, 3 H)。ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ２の計算値４９３、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４９４。
【０３１７】
実施例９−１
｛（Ｒ）−４−［（３−シクロペンチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
【０３１８】
【化６５】
0005394487.tif 000085
【０３１９】
｛（Ｒ）−４−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（実施例８−１の第１工程の中間体）及びシクロペンタンチオールから出発し、実施例７−１の第１工程について記載された方法と同様の方法を使用して、｛（Ｒ）−４−［（３−シクロペンチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（２０．２mg、８３％）を得た。ＭＳ  Ｃ２４Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２の計算値５４５、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５４６。
【０３２０】
実施例９−１ａ
｛（Ｒ）−４−［（３−シクロペンチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸
【０３２１】
【化６６】
0005394487.tif 000086
【０３２２】
｛（Ｒ）−４−［（３−シクロペンチル−スルファニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラ−ヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステルから出発し、実施例１−１ａについて記載された方法と同様の方法を使用して、｛（Ｒ）−４−［（３−シクロペンチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸（１３．２mg、６８．７％）を明黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04 (s, 1 H), 7.91 (d, 2 H), 6.51 (s, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 4.81 (s, 2 H), 3.90 (m,1 H), 2.67 (q, 2 H), 2.56 (m, 2 H), 2.23-2.04 (m, 4 H), 1.83-1.63 (m, 8 H)。ＭＳ  Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２の計算値５１７、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５１８。
【０３２３】
実施例１０−１
｛（Ｒ）−４−［（３−エタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
【０３２４】
【化６７】
0005394487.tif 000087
【０３２５】
｛（Ｒ）−４−［（３−エチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（実施例８−１の第１工程の中間体）から出発し、実施例７−１について記載された方法と同様の方法を使用して、｛（Ｒ）−４−［（３−エタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを白色の固体として得た。ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ６Ｓ２の計算値５３７、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５３８。
【０３２６】
実施例１０−２〜１０−７
下記実施例１０−２〜１０−７を、実施例１０−１についての記載と同様の方法で、［（Ｒ）−４−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル又は（Ｒ）−３−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル、ヨウ化メチル、及び市販のアルキルチオールを使用して調製した。
【０３２７】
【表１２】
0005394487.tif 000088
【０３２８】
実施例１０−１ａ
｛（Ｒ）−４−［（３−エタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸
【０３２９】
【化６８】
0005394487.tif 000089
【０３３０】
｛（Ｒ）−４−［（３−エチルスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステルから出発し、実施例１−１ａについて記載された方法と同様の方法を使用して、｛（Ｒ）−４−［（３−エタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸（１０．９mg、３６．６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.62 (s, 1 H), 8.52 (d, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 5.21 (q, 1 H), 4.82 (s, 2 H), 3.37 (q, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.50 (m, 2 H), 2.06-1.82 (m, 4 H), 1.27 (t, 3 H)。ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ６Ｓ２の計算値５０９、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５１０。
【０３３１】
実施例１０−２ａ〜１０−７ａ  下記実施例１０−２ａ〜１０−７ａを、実施例１−１ａについての記載と同様の方法で、対応するエステルを使用して調製した。
【０３３２】
【表１３】
0005394487.tif 000090
0005394487.tif 000091
【０３３３】
実施例１１−１
｛（Ｒ）−４−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
【０３３４】
【化６９】
0005394487.tif 000092
【０３３５】
［（Ｒ）−４−（３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０３３６】
【化７０】
0005394487.tif 000093
【０３３７】
マイクロ波用バイアル（５ml）中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）中の［（Ｒ）−４−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（実施例１−１、１００mg、０．１９６mmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２mg、０．１９mmol）、カリウムtert−ブトキシド（４５mg、０．４mmol）及びイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（５５μL、０．２９４mmol）を加えた。マイクロ波オーブン（１３０℃、１５分間）中で加熱した後、混合物を塩化アンモニウム水溶液（１０ml）に注ぎ、ジクロロメタン（２０ml×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ml×３）及びブライン（２０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（勾配溶離，ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）により精製して、［（Ｒ）−４−（３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（３４mg、３６．８％）を白色の固体として得た。ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値４７１、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４７２。
【０３３８】
｛（Ｒ）−４−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
【０３３９】
【化７１】
0005394487.tif 000094
【０３４０】
トルエン（１０ml）中のジヨードメタン（１．０ml、１６mmol）の溶液に、ジエチル亜鉛（ヘキサン中１５％、１０ml、８．８mmol）をアルゴン雰囲気下、０℃で加え、混合物を１５分間撹拌した。混合物に、トルエン（４ml）中の［（Ｒ）−４−（３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（０．２ｇ、０．４６mmol）を加え、混合物を０℃で、次に室温で４時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液（２０ml）に注ぎ、ジクロロメタン（３０ml×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ml×３）で、次にブライン（３０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、｛（Ｒ）−４−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（４０mg、１８％）を白色の固体として得た。ＭＳ  Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値４８５、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４８６。
【０３４１】
実施例１１−１ａ
｛（Ｒ）−４−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸
【０３４２】
【化７２】
0005394487.tif 000095
【０３４３】
｛（Ｒ）−４−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステルから出発し、実施例１−１ａについて記載された方法と同様の方法を使用して、｛（Ｒ）−４−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸（１０mg、５３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 4.40 (t, 1 H), 2.60-2.45 (m, 2 H), 1.93-1.74 (m, 4 H), 1.50 (s, 3 H), 0.94 (m, 4 H)。ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値４５７、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４５８。
【０３４４】
実施例１２−１
（Ｒ）−［４−（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０３４５】
【化７３】
0005394487.tif 000096
【０３４６】
メタノール中の（Ｒ）−［４−（３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（実施例１１−１の第１工程の中間体について記載された方法と同様の方法を使用して）（３４mg、０．０７２mmol）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（６mg）を用いて３０psi下で室温にて３時間水素化した。反応混合物を、ガラス漏斗を通して濾過し、濃縮して、（Ｒ）−［４−（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（３３mg、９６．８％）を白色の固体として得た。ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値４７３、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４７４。
【０３４７】
実施例１２−１ａ
（Ｒ）−［４−（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸
【０３４８】
【化７４】
0005394487.tif 000097
【０３４９】
（Ｒ）−［４−（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステルから出発し、実施例１−１ａについて記載された方法と同様の方法により調製して、（Ｒ）−［４−（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸（２８．１mg、８９．８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 5.16 (q, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 3.18 (m, 1 H), 2.60-2.51 (m, 2 H), 2.02-1.65 (m, 4 H)。ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値４４５、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４４６。
【０３５０】
実施例１３−１
｛（Ｒ）−４−［（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
【０３５１】
【化７５】
0005394487.tif 000098
【０３５２】
［（Ｒ）−４−（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（実施例１２−１）及びヨウ化メチルから出発し、実施例２−１について記載された方法と同様の方法を使用して、｛（Ｒ）−４−［（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（３０mg、８２．９％）をオフホワイトの半固体として得た。ＭＳ  Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値４８７、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４８８。
【０３５３】
実施例１３−１ａ
｛（Ｒ）−４−［（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸
【０３５４】
【化７６】
0005394487.tif 000099
【０３５５】
［（Ｒ）−４−（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステルから出発し、実施例１−１ａについて記載された方法と同様の方法を使用して、｛（Ｒ）−４−［（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸（２３．０mg、８１．６％）をオフホワイトの半固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.06 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 5.16 (q, 1 H), 4.81 (s, 2 H), 3.18(m, 1 H), 2.60-2.50 (m, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.05-1.63 (m, 4 H), 1.34 (d, 6 H)。ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値４５９、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４６０。
【０３５６】
実施例１４−１
（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル
【０３５７】
【化７７】
0005394487.tif 000100
【０３５８】
｛（Ｒ）−４−［（３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
【０３５９】
【化７８】
0005394487.tif 000101
【０３６０】
［（Ｒ）−４−（３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホニル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル及びヨウ化メチルから出発し、実施例２−１について先に記載された方法と同様の方法を使用して、｛（Ｒ）−４−［（３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（７０．７mg、８９％）を調製した。ＭＳ  Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値４８５、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４８６。
【０３６１】
（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル
【０３６２】
【化７９】
0005394487.tif 000102
【０３６３】
テトラヒドロフラン（２ml）中の｛（Ｒ）−４−［（３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（７０．７mg、０．１５mmol）の溶液に、ジエチルエーテル中のジアゾメタンの溶液（１M、８ml）を、０℃にてアルゴン雰囲気下でゆっくりと加え、次に酢酸パラジウムの一部（５mg）を加えた。混合物を１０分間撹拌した後、酢酸パラジウムの第２の部分（５mg）を加え、混合物を更に２０分間撹拌し、続いてジエチルエーテル中のジアゾメタンの溶液の第２の部分（１M、５ml）を添加した。０℃で２時間撹拌した後、アルゴン雰囲気下、次に反応混合物を数滴の酢酸の添加によりクエンチし、次にガラス漏斗を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（勾配溶離，ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）により精製して、（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（７４．５mg、９９％）を無色の半固体として得た。ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ計算値４９９、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５００。
【０３６４】
実施例１４−１ａ
（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸
【０３６５】
【化８０】
0005394487.tif 000103
【０３６６】
（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステルから出発し、実施例１−１ａについて記載された方法と同様の方法を使用して、（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸（３５mg、６１．９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 5.11 (q, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.60-2.45 (m, 2 H), 2.03-1.63 (m, 4 H), 1.48 (s, 3 H), 0.94 (m, 4 H)。ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値４７１、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４７２。
【０３６７】
実施例１５−１
（（Ｒ）−４−｛［３−（１−エチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル
【０３６８】
【化８１】
0005394487.tif 000104
【０３６９】
（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（１−メチレン−プロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル
【０３７０】
【化８２】
0005394487.tif 000105
【０３７１】
テトラヒドロフラン（５ml）中の｛（Ｒ）−４−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（実施例２−５）（実施例２−１について記載されている方法と同様の方法により調製した）（１３０mg、０．２５mmol）及びビス−（１−メチレン−プロピル）−亜鉛（１７４．６mg、１．０mmol）の溶液に、ビス（ジベンジリデン−アセトン）パラジウム（７．２mg、０．０１３mmol）及びトリス（tert−ブチル）ホスフィン（８０μL、０．０２５mmol）をアルゴン雰囲気下、加えた。５０℃で１８時間撹拌した後、混合物を室温に冷まし、次に飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチル（２０ml×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ブライン洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（勾配溶離：ジクロロメタン中の０〜２０％メタノール）により精製して、（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（１−メチレン−プロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステルを黄色の固体（１００mg、８０．１％）として得た。ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値４９９、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５００。
【０３７２】
（（Ｒ）−４−｛［３−（１−エチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル
【０３７３】
【化８３】
0005394487.tif 000106
【０３７４】
（（Ｒ）−４−｛メチル−［３−（１−メチレン−プロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラ−ヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル及びジエチルエーテル中のジアゾメタンの溶液から出発して、実施例１４−１の第２工程について先に記載された方法と同様の方法を使用して、（（Ｒ）−４−｛［３−（１−エチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（８２mg、８３％）を白色の固体として得た。ＭＳ  Ｃ２４Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ計算値５１３、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５１４。
【０３７５】
実施例１５−１ａ
（（Ｒ）−４−｛［３−（１−エチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸
【０３７６】
【化８４】
0005394487.tif 000107
【０３７７】
（（Ｒ）−４−｛［３−（１−エチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステルから出発し、実施例１−１ａについて記載された方法と同様の方法を使用して、（（Ｒ）−４−｛［３−（１−エチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸（４１mg、７０．２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 5.51 (q, 1 H), 4.82 (s, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.60-2.51 (m, 2 H), 2.05-1.67 (m, 6 H), 1.48 (s, 3 H), 0.94 (m, 4 H), 0.90 (m, 7 H)。ＭＳ  Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値４８５、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４８６。
【０３７８】
実施例１６−１
［４−（３−エチニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０３７９】
【化８５】
0005394487.tif 000108
【０３８０】
［４−（３−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルエチニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０３８１】
【化８６】
0005394487.tif 000109
【０３８２】
トリエチルアミン（０．５ml）及びトルエン（０．５ml）中の［４−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（実施例１−７）（５１mg、０．１０mmol）とエチニル−トリメチル−シラン（２０mg、０．２０mmol）の混合物に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．６mg、０．００３mmol）及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（２．４mg、０．００３mmol）を加えた。混合物をマイクロ波オーブン中で８０℃にて２０分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（勾配溶離，ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）により精製して、［４−（３−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルエチニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（５０mg、９４．８％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ４ＳＳｉの計算値５２７、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５２８。
【０３８３】
［４−（３−エチニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０３８４】
【化８７】
0005394487.tif 000110
【０３８５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水（３ml、１５０：１）中の［４−（３−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルエチニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（４０．０mg、０．０７６mmol）の溶液に、フッ化カリウム（２３．０mg、０．３０mmol）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を氷に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（勾配溶離，ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）により精製して、［４−（３−エチニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（３４．０mg、９８．２％）を白色の固体として得た。ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値４５５、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４５６。
【０３８６】
実施例１６−１ａ
［４−（３−エチニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸
【０３８７】
【化８８】
0005394487.tif 000111
【０３８８】
［４−（３−エチニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステルから出発し、実施例１−１ａについて記載された方法と同様の方法を使用して、［４−（３−エチニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸（７．６mg、２３．７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.22 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 4.46 (t, 1 H), 3.93 (s, 1 H), 2.50 (m, 2 H), 2.00-1.62 (m, 4 H)。ＭＳ  Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値４２７、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４２８。
【０３８９】
実施例１７−１
｛（Ｒ）−４−［メチル−（３−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
【０３９０】
【化８９】
0005394487.tif 000112
【０３９１】
還流冷却器及び磁気撹拌棒を備えた１０mlの丸底フラスコに、トリス（ジベンジリデンアクトン）ジパラジウム（１４mg、０．０１mmol）、｛（Ｒ）−４−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（実施例２−５）（実施例２−１について記載された方法と同様の方法により調製した）（５２．４mg、０．１０mmol）、２−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）−ビフェニル（３．０mg、０．０１mmol）及びフッ化カリウム（５８mg、０．５０mmol、Celite担持５０wt％）を入れ、アルゴンでパージした。次に脱気した１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）（３ml）を、シリンジにより加えた。混合物を室温で５分間撹拌した後、１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジシラン（５８．１mg、０．４１mmol）をシリンジにより加えた。１００℃で４時間撹拌した後、混合物を飽和塩化ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（勾配溶離：ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）により精製して、｛（Ｒ）−４−［メチル−（３−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（３０mg、５８％）を白色の固体として得た。ＭＳ  Ｃ２２Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ４ＳＳｉの計算値５１７、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５１８。
【０３９２】
実施例１７−１ａ
｛（Ｒ）−４−［メチル−（３−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸
【０３９３】
【化９０】
0005394487.tif 000113
【０３９４】
｛（Ｒ）−４−［メチル−（３−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステルから出発し、実施例１−１ａについて記載された方法と同様の方法を使用して、｛（Ｒ）−４−［メチル−（３−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸（８．２mg、５６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.27 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 5.16 (q, 1 H), 4.83 (s, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.53 (m, 2 H), 2.05-1.66 (m, 4 H), 0.39 (s, 9 H)。ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ４ＳＳｉの計算値４８９、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４９０。
【０３９５】
実施例１８−１
｛（Ｒ）−４−［（３−シクロペンチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
【０３９６】
【化９１】
0005394487.tif 000114
【０３９７】
｛（Ｒ）−４−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（実施例２−５）（実施例２−１について記載されている方法と同様の方法により調製した）（２９０mg、０．５５６mmol）とテトラヒドロフラン中のシクロペンチル臭化亜鉛の溶液（０．５M、１０．０ml、５．０mmol）の混合物に、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１６．７mg、０．０２８mmol）及びトリス（tert−ブチル）ホスフィン（１７８μL、０．０５６mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。５０℃で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。飽和塩化アンモニウムを加え、混合物を酢酸エチル（２０ml×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、｛（Ｒ）−４−［（３−シクロペンチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（２２０mg、７７％）を粘性油状物として得て、これを精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ  Ｃ２４Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値５１３、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５１４。
【０３９８】
実施例１８−１ａ
｛（Ｒ）−４−［（３−シクロペンチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸
【０３９９】
【化９２】
0005394487.tif 000115
【０４００】
｛（Ｒ）−４−［（３−シクロペンチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステルから出発し、実施例１−１ａについて記載された方法と同様の方法を使用して、｛（Ｒ）−４−［（３−シクロペンチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸（６８．２mg、２５．３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.05 (s, 1 H), 7.98(s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 5.15 (t, 1 S), 4.79 (t, 1 H), 2.60 (s, 1 H), 2.50 (m, 2 H), 2.20-1.60 (m, 13 H)。ＭＳ  Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値４８５、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４８６。
【０４０１】
実施例１９−１
｛（Ｒ）−４−［（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
【０４０２】
【化９３】
0005394487.tif 000116
【０４０３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ml）中の｛（Ｒ）−４−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（実施例２−５）（実施例２−１について記載されている方法と同様の方法により調製した）（１．０ｇ、１．９mmol）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（１７５mg、０．１９mmol）、トリフェニルアルシン（Ｐｈ３Ａｓ）（１７５mg、５．７２mmol）及び１−エトキシ−ビニルトリブチルスズ（１ml、２．８６mmol）を加えた。８０℃にてアルゴン雰囲気下で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷まし、４N 塩酸（１ml）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。得られた混合物を水（４０ml）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ml）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ml）及びブライン（２０ml）で洗浄し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（勾配溶離：石油エーテル中の１５〜３０％酢酸エチル）により精製して、｛（Ｒ）−４−［（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを黄色の油状物（８００mg、８６．４％）として得た。ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値４８７、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４８８。
【０４０４】
実施例１９−１ａ
｛（Ｒ）−４−［（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸
【０４０５】
【化９４】
0005394487.tif 000117
【０４０６】
｛（Ｒ）−４−［（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステルから出発し、実施例１−１ａについて記載された方法と同様の方法を使用して、｛（Ｒ）−４−［（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸（１７mg、７６％）を無色の粘性油状物として調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm8.66 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 5.20 (q, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.69 (s, 3 H), 2.55 (m, 2 H), 2.05-1.62 (m, 4 H)。ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値４５９、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４６０。
【０４０７】
実施例２０−１
（（Ｒ）−４−｛［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル
【０４０８】
【化９５】
0005394487.tif 000118
【０４０９】
ボムボトル（bomb bottle）（５ml）中の無水ジクロロメタン（３ml）中の｛（Ｒ）−４−［（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（実施例１９−１）（３００mg、０．６１６mmol）の溶液に、ビス（２−メトキシ−エチル）アミノ三フッ化硫黄（４００μL、２．１７mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。７０℃で４時間撹拌した後、混合物を室温に冷まし、飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、ジクロロメタン（２０ml×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ml）及びブライン（２０ml）で洗浄し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（勾配溶離：石油エーテル中の１５〜３０％酢酸エチル）により精製して、（（Ｒ）−４−｛［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（２５０mg、７９．７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２４Ｆ５Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値５０９、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５１０。
【０４１０】
実施例２０−１ａ
（（Ｒ）−４−｛［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸
【０４１１】
【化９６】
0005394487.tif 000119
【０４１２】
（（Ｒ）−４−｛［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−トリフルオロ−メチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステルから出発し、実施例１−１ａについて記載された方法と同様の方法を使用して、（（Ｒ）−４−｛［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−トリフルオロ−メチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸（８０mg、４２．６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.32 (d, 2 H), 8.19 (s, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 5.20 (q, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.55 (m, 2 H), 2.09 (m, 4 H), 1.85-1.66 (m, 3 H)。ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２０Ｆ５Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値４８１、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４８２。
【０４１３】
実施例２１−１
２−｛（Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
【０４１４】
【化９７】
0005394487.tif 000120
【０４１５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）中の｛（Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸（５０mg、０．１０mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（１７mg、０．４８mmol）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に、ヨウ化メチル（８０mg、０．５６mmol）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。濾過の後、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−｛（Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（５０mg、８９％）を白色の固体として得た。ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２３Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値５２７、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５２８。
【０４１６】
実施例２１−１ａ
２−｛（Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸
【０４１７】
【化９８】
0005394487.tif 000121
【０４１８】
２−｛（Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルから出発し、実施例１−１ａについて記載された方法と同様の方法を使用して、２−｛（Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸（１５mg、７７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.48 (s, 2 H), 8.35 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 2.50 (m, 2 H), 1.85 (m, 4 H), 1.75 (d, 6 H)。ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２１Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値５１３、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５１４。
【０４１９】
実施例２２−１
［４−（３−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０４２０】
【化９９】
0005394487.tif 000122
【０４２１】
［４−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０４２２】
【化１００】
0005394487.tif 000123
【０４２３】
（４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル及び３−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリドから出発し、実施例１−１について先に記載された方法と同様の方法を使用して、［４−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（５１９mg、６３．６％）を白色の固体として得た。ＭＳ  Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ６Ｓの計算値４０８、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４０９。
【０４２４】
［４−（３−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０４２５】
【化１０１】
0005394487.tif 000124
【０４２６】
酢酸（３ml）及びエタノール（１５ml）中の［４−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（３９０mg、０．９６mmol）の溶液に、亜鉛粉末を少しずつ加えた。２時間加熱還流した後、混合物を室温に冷まし、ジクロロメタン（３０ml）で希釈し、ガラス漏斗を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（勾配溶離，ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）により精製して、［４−（３−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（３００mg、８３％）を半固体として得た。ＭＳ  Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値３７８、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］３７９。
【０４２７】
［４−（３−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０４２８】
【化１０２】
0005394487.tif 000125
【０４２９】
テトラヒドロフラン（３ml）中の［４−（３−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（３０mg、０．０７９mmol）及び塩化アセチル（９．２mg、０．１１９mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１６mg、０．１５８mmol）を０℃で加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（勾配溶離、ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）により精製して、［４−（３−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（２４mg、７２％）を白色の固体として得た。ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値、４２０実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４２１。
【０４３０】
実施例２２−１ａ
［４−（３−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸
【０４３１】
【化１０３】
0005394487.tif 000126
【０４３２】
［４−（３−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステルから出発し、実施例１−１ａについて記載された方法と同様の方法を使用して、［４−（３−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸（１１．０mg、５０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.30 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 4.38 (s, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.60-2.45 (m, 2 H), 1.90-1.75 (m, 4 H)。ＭＳ  Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値３９２、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］３９３。
【０４３３】
実施例２３−１
［４−（３−メタンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０４３４】
【化１０４】
0005394487.tif 000127
【０４３５】
［４−（３−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル及び塩化メタンスルホニルから出発し、実施例２２−１について記載された方法と同様の方法を使用して、［４−（３−メタンスルホニルアミノ−ベンゼン−スルホニル−アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（１５mg、７０％）を白色の固体として得た。ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ６Ｓ２の計算値４５６、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５７。
【０４３６】
実施例２３−１ａ
［４−（３−メタンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸
【０４３７】
【化１０５】
0005394487.tif 000128
【０４３８】
［４−（３−メタンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステルから出発し、実施例１−１ａについて記載された方法と同様の方法を使用して、［４−（３−メタンスルホニルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸（１０mg、５０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82 (t, 1 H), 7.75 (d, 2 H), 6.02 (s, 1 H), 5.08 - 4.99 (m, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 2.57 - 2.44 (m, 2 H), 2.08 - 1.95 (m, 1 H), 1.91 - 1.73 (m, 2 H), 1.71 - 1.62 (m, 1 H), 1.40 - 1. 37 (m, 18 H)。ＭＳ  Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ６Ｓ２の計算値４２８、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４２９。
【０４３９】
実施例２４−１ａ
｛（Ｒ）−４−［メチル−（３−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸
【０４４０】
【化１０６】
0005394487.tif 000129
【０４４１】
｛（Ｒ）−４−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸（２５mg、０．０６６mmol）及びピロリジン（４７mg、０．６６mmol）を、ジメチルスルホキシド（１．５ml）に溶解した。混合物をマイクロ波オーブン中で１８０℃にて５０分間加熱した。酢酸を用いて、得られた混合物をｐＨ４に酸性化し、次に濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、｛（Ｒ）−４−［メチル−（３−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸（１５mg、４８．５％）を白色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.24 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 5.05 (t, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 3.35 (t, 4 H), 2.61 (s, 3 H), 2.45 (m, 2 H), 2.08-1.61 (m, 8 H)。ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値４８６、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４８７。
【０４４２】
実施例２４−２ａ〜２４−４ａ
下記実施例２４−２ａ〜２４−４ａを、実施例２４−１についての記載と同様の方法で、｛（Ｒ）−４−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸及び適切な市販のアミンを使用して調製した。
【０４４３】
【表１４】
0005394487.tif 000130
【０４４４】
実施例２５−１ａ
［４−（３−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸
【０４４５】
【化１０７】
0005394487.tif 000131
【０４４６】
［４−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（５１．０mg、０．１０mmol、実施例１−８）、シクロプロピルボロン酸（１０．４mg、０．１２mmol）、酢酸パラジウム（II）（１．２mg、０．００５mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．８mg、０．０１０mmol）及びリン酸カリウム（７６．４mg、０．３６mmol）を、トルエン（０．５ml）及び水（０．１ml）に溶解した。混合物を、マイクロ波オーブン中で１８０℃にてアルゴン雰囲気下で３０分間加熱した。得られた混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、次に酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、［４−（３−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸（４．２mg、１８．９％）を白色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 4.41 (t, 1 H), 2.50 (m, 2 H), 2.20 (m, 1 H), 2.00-1.73 (m, 4 H), 1.15 (, 2 H), 0.85 (m, 2 H)。ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値４４３、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４４４。
【０４４７】
実施例２５−２ａ〜２５−３ａ
下記実施例２５−２ａ〜２５−３ａを、実施例２５−１ａについての記載と同様の方法で、［４−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（実施例１−８）及び適切な市販のアルキルボロン酸から出発して調製した。
【０４４８】
【表１５】
0005394487.tif 000132
【０４４９】
実施例２６−１
｛（Ｒ）−４−［（３−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸メチルエステル
【０４５０】
【化１０８】
0005394487.tif 000133
【０４５１】
［（Ｒ）−４−（３−シクロプロピル−５−トリフルオロ−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−酢酸（実施例２５−１ａついて先に記載された方法と同様の方法により調製した）及びヨウ化メチルから出発し、実施例２−１について記載された手順と同様の方法を使用して、｛（Ｒ）−４−［（３−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸メチルエステル（４５mg、８６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値４７１、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４７２。
【０４５２】
実施例２６−１ａ
｛（Ｒ）−４−［（３−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸
【０４５３】
【化１０９】
0005394487.tif 000134
【０４５４】
｛（Ｒ）−４−［（３−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸メチルエステル（実施例２６−１）から出発し、実施例１−１ａについて記載された手順と同様の方法を使用して、｛（Ｒ）−４−［（３−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル｝−酢酸メチルエステル（２４．５mg、８３．２％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 5.15 (q, 1H), 4.80 (s, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.50 (m, 2 H), 2.20 (m, 1 H), 2.00-1.73 (m, 4 H), 1.15 (m, 2 H), 0.85 (m, 2 H)。ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値４５７、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４５８。
【０４５５】
化合物の活性及び使用
式Ｉで示される化合物は、貴重な薬理学的性質を有する。前記化合物が、ＣＲＴＨ２受容体でのアンタゴニストであり、その受容体に関連する疾患及び障害（例えば、喘息）を処置するのに有用となりうることが見出された。本発明の化合物の、ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストとしての活性を、以下の生物学的アッセイにより実証した。
【０４５６】
ヒトＣＲＴＨ２受容体結合アッセイ
［３Ｈ］ラマトロバンを競合する放射性リガンドとして用いる全細胞受容体結合アッセイを利用して、ヒトＣＲＴＨ２への化合物結合活性を評価した。放射性リガンド［３Ｈ］ラマトロバンを、Sugimoto et. al.（Eur. J. Pharmacol. 524, 30-37, 2005）により、比活性４２Ci/mmolになるように合成した。
【０４５７】
FuGene（登録商標）6  トランスフェクション試薬（Rocheより）を用いて、ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、それぞれヒトＣＲＴＨ２及びＧ−α１６  ｃＤＮＡを含む２種のホ乳類発現ベクターでトランスフェクトすることにより、ヒトＣＲＴＨ２を安定発現する細胞系を作製した。各クローンを、ヒトＣＲＴＨ２へのラットモノクローナル抗体であるＢＭ１６（Becton, Dickinson and Companyの一部門であるBD BiosciencesのBD Pharmingen（商標））で染色することにより、ＣＲＴＨ２を発現する安定したクローンを選択した。１０％ウシ胎仔血清、１００U/mLペニシリン、１００μg/mLストレプトマイシン、２mMグルタミン、０．５mg/mL ＣＲＴＨ２用のＧ４１８（ゲネチシン）、及び０．２mg/mLハイグロマイシン−Ｂ（Ｇ−α１６用）を含むHam's Ｆ−１２培地で、細胞を単層培養として保持した。全細胞受容体結合アッセイでは、単層細胞をＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で１回すすぎ、エチレンジアミン四酢酸（Lonza Inc.のVersene（商標）ＥＤＴＡ）を用いて解離させて、１０mM ＭｇＣｌ２及び０．０６％ ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含むＰＢＳで、１．５×１０６細胞／mLに懸濁させた。
【０４５８】
結合反応（０．２mL）を、９６穴プレートで、細胞１．５×１０５個、１０mM  ＭｇＣｌ２、０．０６％ ＢＳＡ、２０nM［３Ｈ］ラマトロバン、及び様々な濃度の試験化合物を含むＰＢＳ中、室温で実施した。結合反応の１時間後に、Filtermate（商標）Harvester（PerkinElmer, Inc.のマイクロプレートから細胞を回収及び洗浄するセルハーベスタ）を用いて、細胞をGF（商標）/Bフィルターマイクロプレート（PerkinElmer, Inc.の埋設型ガラス繊維を含むマイクロタイタープレート）に回収し、ＰＢＳで５回洗浄した。Microscint（商標）20シンチレーション液５０μL（PerkinElmer, Inc.より）をフィルタープレートの各ウェルに添加した後、細胞に結合した放射能をマイクロプレートシンチレーションカウンタ（PerkinElmer, Inc.のTopCount（登録商標）NXT）を用いて測定した。非特異的結合の放射能は、化合物を反応混合物中の１５（Ｒ）−１５−メチルＰＧＤ２（Cayman Chemical Companyより）に置き換えることにより測定した。化合物を含まない細胞に結合した放射能（全結合）は、反応混合物中の化合物を０．２５％ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に置き換えることにより測定した。特異的結合データは、各結合データから非特異的結合の放射能を差し引くことにより得た。
【０４５９】
ＩＣ５０値は、全ての特異的結合の５０％阻害に必要となる試験化合物の濃度と定義した。ＩＣ５０値を計算するために、％阻害のデータを、各化合物ごとに７種の濃度で測定した。各濃度の化合物の％阻害を、以下の式、［１−（化合物の存在下での特異的結合）／（全ての特異的結合）］×１００により計算した。その後、％阻害データを、XLfit（登録商標）ソフトウエアExcelアドインソフト［ID Business Solutions Ltd., 205モデル、ここで、Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））］のシグモイド型用量相関（４パラメータロジスティック）モデルへあてはめることにより、ＩＣ５０値を得た。
【０４６０】
前述の実施例の酸化合物は全て、先のヒトＣＲＴＨ２受容体結合アッセイを用いて試験した（実施例１−１ａ〜１−１８ａ、２−１ａ〜２−８ａ、３−１ａ〜３−４ａ、４−１ａ〜４−４ａ、５−１ａ、６−１ａ、７−１ａ、７−２ａ、８−１ａ、９−１ａ、１０−１ａ〜１０−７ａ、１１−１ａ、１２−１ａ、１３−１ａ、１４−１ａ、１５−１ａ、１６−１ａ、１７−１ａ、１８−１ａ、１９−１ａ、２０−１ａ、２１−１ａ、２２−１ａ、２３−１ａ、２４−１ａ〜２４−４ａ、２５−１ａ〜２５−３ａ、及び２６−１ａ）。アッセイの結果から、これらの化合物全てが、結合活性を有し、０．００２１μM〜０．４３０７μMの範囲内のＩＣ５０値を呈することが示された。例えば、以下の表に、これらの化合物の幾つかの具体的ＩＣ５０値を示す。
【０４６１】
【表１６】
0005394487.tif 000135
0005394487.tif 000136
0005394487.tif 000137
【０４６２】
蛍光測定画像プレートリーダ（FLIPR）を用いたカルシウムフラックスアッセイ
細胞培養条件：
それまでにＧ−α１６でトランスフェクトされたＣＨＯ−ＫＩ細胞を、続いてヒトＣＲＴＨ２受容体及びネオマイシン耐性遺伝子でトランスフェクトした。８００μg/mL  Ｇ４１８（ゲネチシン）中での選択の後、各クローンを、抗ヒトＣＲＴＨ２  ＩｇＧでの染色に基づきそれらの受容体発現に関してアッセイした後、Ｃａ２＋フラックスアッセイで、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２（ＤＫ−ＰＤＧ２）（リガンド）への応答に関してアッセイした。その後、制限希釈クローニングにより、陽性クローンをクローニングした。１０％ウシ胎仔血清、２mMグルタミン、１００U/mLペニシリン、１００μg/mLストレプトマイシン、２００μg/mLハイグロマイシンＢ、及び８００μg/mL  Ｇ４１８（ゲネチシン）を補足したＨａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地で、トランスフェクトした細胞を培養した。細胞をトリプシン−ＥＤＴＡ（トリプシン−エチレンジアミン四酢酸）で回収し、そしてViaCount（登録商標）試薬（ユーザに生存細胞と非生存細胞とを区別させる２種のＤＮＡ結合染色剤を含む。Guava Technologies, Inc.より）を用いてカウントした。細胞懸濁液の容量を、完全増殖培地で２．５×１０５細胞/mLに調整した。一定分量５０μLを、BD Falcon（商標）３８４穴黒色／透明マイクロプレート（Becton, Dickinson and Companyの一部門であるBD Biosciencesより）に分注し、マイクロプレートを３７℃のＣＯ２インキュベータに一晩静置した。翌日、マイクロプレートをアッセイに使用した。
【０４６３】
染色剤添加及びアッセイ
２０mM  ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）及び２．５mMプロベネシドを含むHank's Balanced Salt Solution２００mLに、一瓶の内容物を溶解することにより、染色剤を含む添加緩衝液（MDS Analytical Technologies and MDS Inc.の一部門であるMolecular DevicesのFLIPR（登録商標）Calcium 3 Assay Kitより）を調製した。増殖培地を細胞プレートから除去し、２０mM  ＨＥＰＥＳ、０．０５％  ＢＳＡ及び２．５mMプロベネシドを含むHank's Balanced Salt Solution（ＨＢＳＳ）２５μLを各ウェルに添加した後、Multidrop分注器を用いて希釈した染色剤２５μLを添加した。その後、プレートを３７℃で時間インキュベートした。
【０４６４】
インキュベートの間、段階希釈した化合物２μLにＨＢＳＳ  ２０mM  ＨＥＰＥＳ／０．００５％  ＢＳＡ緩衝液９０mLを添加することにより、試験化合物のプレートを調製した。段階希釈した化合物を調製するために、化合物の原液２０mMを１００％ＤＭＳＯに溶解した。化合物希釈プレートを以下のとおり設定した：ウェル１番には、化合物５μL＋ＤＭＳＯ  １０μLを入れた。ウェル２〜１０番には、ＤＭＳＯ１０μLを入れた。５μLを混合して、ウェル１番からウェル２番へ移した。１：３段階希釈を１０段階まで続けた。希釈された化合物２μLを３８４穴「アッセイプレート」の二重測定用ウェルに移し、その後、緩衝液９０μLを添加した。
【０４６５】
インキュベーションの後、細胞及び「アッセイプレート」の両方を、蛍光測定画像プレートリーダ（FLIPR（登録商標））に移動させて、希釈した化合物２０μLをFLIPR（登録商標）により細胞プレートに移した。その後、プレートを室温で１時間インキュベートした。１時間インキュベートした後、プレートをFLIPR（登録商標）に戻して、４．５倍濃縮したリガンド２０μLを細胞プレートに添加した。アッセイの間、１．５秒ごとに細胞プレートの３８４穴全てで同時に、蛍光読み取りを行った。５回読み取りを行って、安定したベースラインを作成し、その後、試料２０μLを迅速に（３０μL/秒）、そして同時に細胞プレートの各ウェルに添加した。試料添加前、添加時及び添加後の経過時間の全１００秒間に、蛍光を連続してモニタリングした。アゴニスト添加後の各ウェルでの反応（ピーク蛍光の増加）を測定した。リガンド刺激前の各ウェルの初期蛍光読み取りを、そのウェルのデータのゼロベースライン値として用いた。応答を緩衝液対照の％阻害として表した。Genedata Screener（登録商標）Condoseo ソフトウエアプログラム［Genedata AG、205モデル、ここで、Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））］を用いて、１０の濃度の％阻害データを、シグモイド型用量相関（４パラメータロジスティック）モデルへあてはめることにより、緩衝液対照の５０％阻害に必要な化合物濃度として定義されたＩＣ５０値を計算した。
【０４６６】
結合アッセイで試験された代表的化合物を、上記FLIPR（登録商標）アッセイを用いて試験した。FLIPR（登録商標）アッセイの結果から、このアッセイで試験された代表的化合物の全てが、活性を有し、０．０００３μM〜３４．８１５μMの範囲内のＩＣ５０値を呈することが示された。
【０４６７】
Ｔｈ２細胞におけるＤＫ−ＰＧＤ２誘導性ＩＬ−１３産生アッセイ
Ｔヘルパー２型（Ｔｈ２）細胞における１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２（ＤＫ−ＰＤＧ２）誘導性ＩＬ−１３産生の阻害を用いて、化合物の細胞内効力を評価した。
【０４６８】
Ｔｈ２細胞の培養物を、以下の手順により、健常なヒト志願者の血液から作製した。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、最初、Ficoll-Hypaque密度勾配遠心分離により新鮮な血液５０mLから単離した後、CD4+ T Cell Isolation Kit II（Miltenyi Biotec Inc.より）を用いて、ＣＤ４＋細胞を精製した。その後、１０％ヒトＡＢ血清（Invitrogen CorporationのＡＢ型血液の血清）、５０U/mL組換えヒトインターロイキン−２（ｒｈＩＬ−２）（Pepro Tech Inc.より）及び１００ng/mL組換えヒトインターロイキン−４（ｒｈＩＬ−４）（Pepro Tech Inc.より）を含むX-VIVO 15（登録商標）培地（Cambrex BioScience Walkersville Inc.より）で、ＣＤ４＋Ｔ細胞を７日間培養することにより、その細胞をＴｈ２細胞に分化させた。CD294(CRTH2) MicroBead Kit（Miltenyi Biotec Inc.より）を用いてＴｈ２細胞を単離し、１０％ヒトＡＢ血清及び５０U/mL  ｒｈＩＬ−２を含むX-VIVO 15（登録商標）培地で２〜５週間、増幅させた。フィコエリスリン（ＰＥ）に結合されたＢＭ１６抗体（上記のもの）を用いた蛍光標示式細胞分取器により分析すると、一般に、アッセイで用いたＴｈ２細胞の７０％〜８０％が、ＣＲＴＨ２陽性となる。
【０４６９】
細胞阻害能を測定するために、様々な濃度の化合物を、１０％ヒトＡＢ型血清を含むX-VIVO 15（登録商標）培地２００μL中で、Ｔｈ２細胞２．５×１０４個及び５００nM  ＤＫ−ＰＧＤ２と共に３７℃で４時間インキュベートした。培地へのＩＬ−１３産生を、供給業者により示唆された手順に従い、「Instant ELISA（商標）」キット（Bender MedSystems Inc.より）を用いて、ＥＬＩＳＡ（酵素免疫測定法）により検出した。Ｔｈ２細胞によるＩＬ−１３の自然産生を、ＤＫ−ＰＧＤ２刺激を行わずに測定し、％阻害及びＩＣ５０の計算では、その値を各化合物の存在下での値から差し引いた。
【０４７０】
様々な濃度の化合物でのインターロイキン１３（ＩＬ−１３）産生の％阻害を、以下の式により計算した：［１−（化合物の存在下での１Ｌ−１３産生）／（０．１５％ＤＭＳＯの存在下でのＩＬ−１３産生）］×１００。７種の濃度の％阻害データを、XLfit（登録商標）ソフトウエアExcelアドインソフト［ID Business Solutions Ltd., 205モデル、ここで、Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））］のシグモイド型用量相関（４パラメータロジスティック）モデルにあてはめることにより、ＩＬ−１３産生の５０％阻害に必要な化合物濃度として定義されたＩＣ５０値を計算した。
【０４７１】
結合アッセイで試験された代表的化合物を、上述のＤＫ−ＰＧＤ２誘導性ＩＬ−１３産生アッセイを用いて試験した。ＤＫ−ＰＧＤ２誘導性ＩＬ−１３産生アッセイの結果から、このアッセイで試験された代表的化合物の全てが、ＩＬ−１３産生の阻害における活性を有し、０．０００３μM〜０．３０９μMの範囲内のＩＣ５０値を呈することが示された。
【０４７２】
従って、試験された化合物が、上記３種のアッセイの少なくとも１種（即ち、ＣＲＴＨ２受容体での結合）においてある程度の活性を示したことから、本発明の化合物は、特異的及び実質的で信頼できる有用性を有し、それゆえ、この受容体に関連する疾患及び障害（例えば、喘息）を処置する際のアンタゴニストとして有用となりうる。
【０４７３】
一実施態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物の治療上有効な量を、ヒト又は動物に投与することを含む、ＣＲＴＨ２受容体の調節に関連する疾患及び障害の治療及び／又は予防の方法に関する。炎症性又はアレルギー性疾患又は障害の治療及び／又は予防の方法が、好ましい。そのような疾患又は障害としては（非限定的に）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性炎症、アレルギー性鼻炎、及びアトピー性皮膚炎が挙げられる。
【０４７４】
本発明は、炎症性又はアレルギー性疾患又は障害の処置のために、式Ｉで示される化合物の治療上有効な量を、他の薬物又は活性剤と併用又は関連して投与することを指す。一実施態様において、本発明は、治療上有効な量の式Ｉで示される化合物及び他の薬物又は活性剤（例えば、他の抗炎症又は抗アレルギー性薬物又は薬剤）を、ヒト又は動物に、同時に、連続して、又は別々に投与することを含む、そのような疾患又は障害の治療及び／又は予防の方法に関する。これらの他の薬物又は活性剤は、同一、類似、又は完全に異なる作用機序を有しうる。適切な他の薬物又は活性剤としては、非限定的に、β２−アドレナリン作動性アゴニスト（例えば、アルブテロール又はサルメテロール）；コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン又はフルチカゾン）；抗ヒスタミン剤（例えば、ロラチジン）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト又はザフィルルカスト）；抗ＩｇＥ抗体治療（例えば、オマリズマブ）；抗感染薬（例えば、フシジン酸）（特に、アトピー性皮膚炎の処置用）；抗真菌剤（例えば、クロトリマゾール）（特に、アトピー性皮膚炎の処置用）；免疫抑制剤（例えば、タクロリムス及びピメクロリムス）；他の受容体で作用するＰＧＤ２の他のアンタゴニスト（例えば、ＤＰアンタゴニスト）；ホスホジエステラーゼ４型の阻害剤（例えば、シロミラスト）；サイトカイン産生を調節する薬物（例えば、ＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤）；Ｔｈ２サイトカインＩＬ−４及びＩＬ−５の活性を調節する薬物（例えば、遮断モノクロ−ナル抗体及び可溶性受容体）；ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ロシグリタゾン）；並びに５−リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ジレウトン）が挙げられる。
【０４７５】
他に断りがなければ、これらの実施例の化合物は全て、記載されたとおり製造し、そして特徴づけた。本明細書に引用された特許及び発行物は全て、本明細書に全体が参考として援用されている。