(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩａまたはＩｂ：
【化１】
0005498168.tif 000140
［式中、
Ａは、
【化１−１】
0005498168.tif 000141
【化１−２】
0005498168.tif 000142
【化１−３】
0005498168.tif 000143
【化１−４】
0005498168.tif 000144
【化１−５】
0005498168.tif 000145
であり；
Ｂは、
【化２】
0005498168.tif 000146
であり；
Ｃは、
【化３−１】
0005498168.tif 000147
【化３−２】
0005498168.tif 000148
【化３−３】
0005498168.tif 000149
であり；
Ｒ1は、
（ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ3であり、Ｒ3は、
【化４】
0005498168.tif 000150
である；
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3であり、Ｒ3は、
【化５】
0005498168.tif 000151
である；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4であり、Ｒ4は、
【化６】
0005498168.tif 000152
である；
（ｄ）−ＣＨ2Ｒ8であり、Ｒ8は、
【化７】
0005498168.tif 000153
である；
（ｅ）−ＳＯ2Ｒ6であり、Ｒ6は、
【化８】
0005498168.tif 000154
である；
（ｆ）−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8であり、ＮＲ7Ｒ8は、
【化９】
0005498168.tif 000155
である；
（ｇ）−Ｒ7であり、Ｒ7は、
【化１０】
0005498168.tif 000156
である；および
Ｒ14は、Ｈまたは
【化１１】
0005498168.tif 000157
である］
の化合物またはその立体異性体もしくは医薬上許容される塩の形態。
【請求項２】
Ａが：
【化１２】
0005498168.tif 000158
であり；
Ｂが：
【化１３】
0005498168.tif 000159
であり；
Ｃが：
【化１４】
0005498168.tif 000160
であり；
Ｒ1が、
（ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ3であり、Ｒ3が、
【化１５】
0005498168.tif 000161
である；
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3であり、Ｒ3が、
【化１６】
0005498168.tif 000162
である；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4であり、Ｒ4が、
【化１７】
0005498168.tif 000163
である；
（ｄ）−ＣＨ2Ｒ8であり、Ｒ8が、
【化１８】
0005498168.tif 000164
である；
（ｅ）−ＳＯ2Ｒ6であり、Ｒ6が、
【化１９】
0005498168.tif 000165
である；
（ｆ）−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8であり、ＮＲ7Ｒ8が、
【化２０】
0005498168.tif 000166
である；
（ｇ）−Ｒ7であり、Ｒ7が、
【化２１】
0005498168.tif 000167
である；および
Ｒ14が、Ｈまたは
【化２２】
0005498168.tif 000168
である、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬上許容される塩の形態。
【請求項３】
請求項１または２のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４】
哺乳動物においてコレステリルエステル転送タンパク質を阻害するための医薬品の製造における、請求項１または２のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、そのような阻害剤を含む医薬組成物、ならびに、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）−コレステロールを含めた特定の血漿脂質のレベルを上昇させ、かつ低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）−コレステロールおよびトリグリセリドなどの特定の他の血漿脂質のレベルを低下させるためにそのような阻害剤を使用し、それにより、ヒトを含めた特定の哺乳動物（すなわち、その血漿中にＣＥＴＰを有するもの）において、アテローム性動脈硬化症および心血管病などの、低レベルのＨＤＬコレステロールならびに／または高レベルのＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドによって影響を受ける疾患を治療することを提供する。
【背景技術】
【０００２】
アテローム性動脈硬化症およびそれに関連する冠動脈疾患（ＣＡＤ）は、工業世界における死亡率の主要原因である。二次危険因子（喫煙、肥満、運動不足）を改善する試みならびに食習慣の改善および薬物療法を用いた異常脂質血症の治療にもかかわらず、冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）が、いまだに、心血管病が全死亡率の４４％を占め、そのうちの５３％がアテローム硬化性冠状動脈性心疾患に関連している米国における最大の死因である。
【０００３】
アテローム性動脈硬化症発生の危険性は、特定の血漿脂質のレベルに強く相関していることが示されている。ＬＤＬ−Ｃの上昇が異常脂質血症の最も認識された形態であり得るが、これは、決してＣＨＤの有意な唯一の脂質に関連する貢献要素ではない。低いＨＤＬ−ＣもＣＨＤの知られている危険因子である（Gordon, D.J. et al., “High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease”, Circulation, 79:8-15 (1989)）。
【０００４】
高いＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドレベルは心血管病発生の危険性と正に相関しており、一方で、高レベルのＨＤＬ−コレステロールは負に相関している。したがって、異常脂質血症は単一のＣＨＤの危険プロフィールではなく、１つまたは複数の脂質異常からなり得る。
【０００５】
これらの疾患依存性原理の血漿レベルを調節する多くの要素のうち、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）活性は３つすべてに影響を与える。ヒトを含めたいくつかの動物種で見つかるこの７０，０００ダルトンの血漿糖タンパク質の役割は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、およびカイロミクロンを含めたリポタンパク質粒子間でコレステリルエステルおよびトリグリセリドを転送することである。ＣＥＴＰ活性の最終結果は、ＨＤＬコレステロールの低下およびＬＤＬコレステロールの増加である。リポタンパク質プロフィールに対するこの効果は、特に脂質プロフィールがＣＨＤに対する危険性の増加を構成する対象において、アテローム生成促進性であると考えられている。
【０００６】
完全に満足できる、ＨＤＬを上昇させる治療は存在しない。ナイアシンはＨＤＬを有意に上昇させることができるが、重大な許容性の問題があり、これによりコンプライアンスが低下する。フィブラートおよびＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はＨＤＬ−Ｃを穏やかに上昇させるだけである（約１０〜１２％）。その結果、血漿ＨＤＬレベルを有意に上昇させ、それによりアテローム性動脈硬化症の進行を逆転または緩徐化させることができる許容性が良好な薬剤の、非常に満たされていない医学的要求が存在する。
【０００７】
したがって、様々な抗アテローム性動脈硬化症の治療が存在するが、当分野において代替治療の必要性および調査が引き続き存在する。
【０００８】
（発明の概要）
本発明によれば、以下の一般構造を有するヘテロ環式化合物ならびに関連する化合物を提供する：
【化１】
0005498168.tif 000002
［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ1およびＲ14は、以下に定義する］。
【０００９】
対応する有効量の少なくとも１つの本明細書中に記載の化合物を使用することにより、コレステリルエステル転送タンパク質の阻害を要する疾患の進行を治療、予防もしくは緩徐化させる方法、またはコレステリルエステル転送タンパク質を阻害する方法を提供する。
【００１０】
また、治療上有効な量の少なくとも１つの本明細書中に記載の化合物とその医薬上許容されるビヒクルまたは担体とを含む医薬組成物も提供する。このような組成物は、１つまたは複数の追加の治療剤をさらに含むことができる。
【００１１】
（定義）
用語「アルク（ａｌｋ）」または「アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、または前述のうちの任意の部分集団などの、１〜１２個の炭素原子または１〜８個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。用語「置換アルキル」とは、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、カルボシクロ、置換カルボシクロ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（適宜置換されている）、アリールオキシ（適宜置換されている）、アルキルエステル（適宜置換されている）、アリールエステル（適宜置換されている）、アルカノイル（適宜置換されている）、アロイル(aryol)（適宜置換されている）、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタンおよびスルホニル、もしくは前述のうちの任意の部分集団から選択されたものなどの１つまたは複数の基で置換されたアルキル基をいう。
【００１２】
用語「アルケニル」とは、エテニルなどの、２〜１２個の炭素原子または２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素間二重結合（シスまたはトランス）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。用語「置換アルケニル」とは、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、カルボシクロ、置換カルボシクロ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（適宜置換されている）、アリールオキシ（適宜置換されている）、アルキルエステル（適宜置換されている）、アリールエステル（適宜置換されている）、アルカノイル（適宜置換されている）、アロイル（適宜置換されている）、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタンおよびスルホニル、もしくは前述のうちの任意の部分集団から選択されたものなどの１つまたは複数の基で置換されたアルケニル基をいう。
【００１３】
用語「アルキニル」とは、エチニルなどの、２〜１２個の炭素原子または２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素間三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。用語「置換アルキニル」とは、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、カルボシクロ、置換カルボシクロ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（適宜置換されている）、アリールオキシ（適宜置換されている）、アルキルエステル（適宜置換されている）、アリールエステル（適宜置換されている）、アルカノイル（適宜置換されている）、アロイル（適宜置換されている）、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタンおよびスルホニル、もしくは前述のうちの任意の部分集団から選択されたものなどの１つまたは複数の基で置換されたアルキニル基をいう。
【００１４】
用語「アリール」とは、フェニル、ナフチルおよびビフェニルなどの、６〜１２員を有するものなどの芳香族ホモ環（すなわち炭化水素）の単環、二環または三環含有基をいう。フェニルがアリール基の例である。用語「置換アリール」とは、アルキル、置換アルキル、アルケニル（適宜置換されている）、アリール（適宜置換されている）、ヘテロシクロ（適宜置換されている）、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（適宜置換されている）、アリールオキシ（適宜置換されている）、アルカノイル（適宜置換されている）、アロイル、（適宜置換されている）、アルキルエステル（適宜置換されている）、アリールエステル（適宜置換されている）、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタンおよびスルホニル、もしくは前述のうちの任意の部分集団から選択されたものなどの１つまたは複数の基で置換されたアリール基をいい、所望により、１対または複数対の置換基は、それらが結合している原子と一緒になって３〜７員環を形成する。
【００１５】
用語「シクロアルキル」とは、それぞれ完全に飽和および部分的に不飽和である、３〜１５個の炭素原子の単環、二環または三環のホモ環基をいう。多重環シクロアルキル基の環は、１つまたは複数のスピロ結合を介して融合、架橋および／または結合していてもよい。用語「置換シクロアルキル」とは、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、カルボシクロ、置換カルボシクロ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（適宜置換されている）、アリールオキシ（適宜置換されている）、アルキルエステル（適宜置換されている）、アリールエステル（適宜置換されている）、アルカノイル（適宜置換されている）、アロイル（適宜置換されている）、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタンおよびスルホニル、もしくは前述のうちの任意の部分集団から選択されたものなどの１つまたは複数の基で置換されたシクロアルキル基をいう。
【００１６】
用語「ハロゲン」および「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。
【００１７】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」、「ヘテロ環基」または「ヘテロシクリル」とは、少なくとも１つの炭素原子含有環中に少なくとも１つのヘテロ原子を有する、芳香族（「ヘテロアリール」）または非芳香族環状基を含めた、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の基（たとえば、特定の実施形態では、合計３〜１０個の環原子を含む単環または二環などの、３〜１３環員の単環系、７〜１７環員の二環系、または１０〜２０環員の三環系）をいう。ヘテロ原子を含むヘテロ環基のそれぞれの環は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有していてよく、窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は所望により四級化されていてよい。ヘテロ環基は、環または環系の任意のヘテロ原子または炭素原子で結合していてよい。多重環ヘテロ環の環は、１つまたは複数のスピロ結合を介して融合、架橋および／または結合していてもよい。
【００１８】
例示的な単環ヘテロ環基には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾイル、トリアゾリル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、
【化２】
0005498168.tif 000003
などが含まれる。
【００１９】
例示的な二環ヘテロ環基には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラ−ヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル等）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル等）、テトラヒドロキノリニル、アザビシクロアルキル（６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン等）、アザスピロアルキル（１，４ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン等）、イミダゾピリジニル（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル等）、トリアゾロピリジニル（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル等）、およびヘキサヒドロイミダゾピリジニル（１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル等）、
【化３】
0005498168.tif 000004
などが含まれる。
【００２０】
例示的な三環ヘテロ環基には、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。
【００２１】
用語「置換ヘテロ環」、「置換ヘテロ環式」、「置換ヘテロ環基」および「置換ヘテロシクリル」とは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、オキソ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、カルボシクロ（適宜置換されている）、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（適宜置換されている）、アリールオキシ（適宜置換されている）、アルカノイル（適宜置換されている）、アロイル（適宜置換されている）、アルキルエステル（適宜置換されている）、アリールエステル（適宜置換されている）、シアノ、ニトロ、アミド、アミノ、置換アミノ、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニル、もしくは前述のうちの任意の部分集団から選択されたものなどの１つまたは複数の基で置換されたヘテロ環、ヘテロ環式およびヘテロシクロ基をいい、所望により、１対または複数対の置換基は、それらが結合している原子と一緒になって３〜７員環を形成する。
【００２２】
本明細書全体に渡って、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を提供するために選択し得る。
【００２３】
式ＩａおよびＩｂの化合物は塩または溶媒和物を形成し、これらは本発明の範囲内にある。本明細書中における式ＩａまたはＩｂの化合物への言及には、別段に指定しない限りは、その塩への言及も含まれると理解される。本明細書中で用いる用語「塩」は、無機酸および／または有機酸ならびに塩基を用いて形成された酸性および／または塩基性塩を表す。さらに、式ＩａまたはＩｂの化合物が塩基性部分および酸性部分をどちらも含む場合、双性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは本明細書中で用いる用語「塩」に含まれる。医薬上許容される（すなわち、無毒性で生理的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も、たとえば、調製中に用い得る単離または精製工程において有用である。式ＩａおよびＩｂの化合物の塩は、たとえば、塩が沈殿する媒体または水性媒体などの媒体中で、式ＩａまたはＩｂの化合物を等量などの一定量の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥を行うことによって形成し得る。
【００２４】
塩基性部分を含む式ＩａおよびＩｂの化合物は、様々な有機酸および無機酸と塩を形成し得る。例示的な酸付加塩には、酢酸塩（酢酸またはトリハロ酢酸、たとえばトリフルオロ酢酸を用いて形成されたもの等）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（塩酸を用いて形成）、臭化水素酸塩（臭化水素を用いて形成）、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩（マレイン酸を用いて形成）、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸を用いて形成）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（硫酸を用いて形成したもの等）、スルホン酸塩（本明細書中で言及したもの等）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩の等のトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、などが含まれる。
【００２５】
酸性部分を含む式ＩａおよびＩｂの化合物は、様々な有機塩基および無機塩基と塩を形成し得る。例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンを用いて形成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン等の有機塩基（たとえば有機アミン）との塩、ならびにアルギニン、リシン等のアミノ酸との塩などが含まれる。
【００２６】
塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（たとえば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（たとえば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルの硫酸エステル）、長鎖ハロゲン化物（たとえば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（たとえば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの薬剤を用いて四級化し得る。
【００２７】
インビボで変換されて生物活性剤（すなわち式ＩａまたはＩｂの化合物）を提供することができる任意の化合物が、本発明の精神および範囲内にあるプロドラッグである。
【００２８】
本明細書中で用いる用語「プロドラッグ」には、アセテート、ピバレート、メチルカルボネート、ベンゾエートなどを作製するために当業者に知られている手順を用いて、式ＩａおよびＩｂの化合物の１つまたは複数のヒドロキシルを、アルキル、アルコキシ、またはアリールで置換したアシル化剤と反応させることによって形成されたエステルおよびカーボネートが含まれる。
【００２９】
様々な形態のプロドラッグが当分野で周知であり、以下の参考文献に記載されている：
ａ）The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch. 31 (Academic Press, 1996)；
ｂ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)；
ｃ）A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch. 5, pp. 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991)；および
ｄ）Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer (Wiley-VCH, 2003)。
前記参考文献は本明細書中に参考として組み込まれている。
【００３０】
さらに、本発明の化合物は、その調製に続いて、好ましくは単離および精製して、９９重量％以上の量の式ＩａまたはＩｂの化合物（「実質的に純粋な」化合物ＩａまたはＩｂ）を含む組成物を得て、これを本明細書中に記載のように使用または配合し得る。このような「実質的に純粋な」式ＩａおよびＩｂの化合物も、本発明の一部として本発明中に企図される。
【００３１】
式ＩａおよびＩｂの化合物ならびにその塩が互変異性体として存在し得る限りは、そのようなすべての互変異性体が本発明の一部として本発明中に企図される。
【００３２】
鏡像異性体（不斉炭素が存在しない場合でも存在し得る）およびジアステレオマーを含めた、様々な置換基上の不斉炭素が原因で存在し得るものなどの、本発明の化合物のすべての立体異性体が、本発明の範囲内に企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、たとえば、他の異性体を実質的に含まないか、あるいは、たとえば、ラセミ体として、またはすべての他のもしくは他の選択された立体異性体と共に混合されていてもよい。
【００３３】
用語「含めて」、「など」、「たとえば」などは、例示的な実施形態に言及することを意図し、本発明の範囲を限定しない。
【００３４】
（発明の詳細な説明）
任意の所定の例示的な実施形態を、１つまたは複数の追加の例示的な実施形態と組み合わせることができることを理解されたい。
【００３５】
本発明によれば、式ＩａおよびＩｂの化合物
【化４】
0005498168.tif 000005
またはその立体異性体もしくはプロドラッグもしくは医薬上許容される塩の形態を提供する
［式中、
Ａは：
（ａ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）＝Ｏ、１７）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１８）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１９）−ＣＯＯＲ46、２０）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、２１）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、２２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、２４）−ＯＣＯＲ46、２５）−ＯＣＯＯＲ46、または２６）−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいフェニルであるか；任意の２つの隣接置換基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい４〜８員環を形成してもよい；
（ｂ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）＝Ｏ、１７）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１８）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１９）−ＣＯＯＲ46、２０）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、２１）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、２２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、２４）−ＯＣＯＲ46、２５）−ＯＣＯＯＲ46、または２６）−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール；あるいは
（ｃ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）＝Ｏ、１７）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１８）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１９）−ＣＯＯＲ46、２０）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、２１）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、２２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、２４）−ＯＣＯＲ46、２５）−ＯＣＯＯＲ46、または２６）−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり；
Ｂは、
（ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１８）−ＣＯＯＲ46、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、および２０）−ＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいフェニル；または
（ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１８）−ＣＯＯＲ46、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、および２０）−ＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｃは、
（ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＲ46、１３）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、１４）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１５）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１６）−ＣＯＯＲ46、および１７）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、および１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルケニル；
（ｃ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＲ46、１３）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、１４）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１５）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１６）−ＣＯＯＲ46、および１７）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；または
（ｄ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＲ46、１３）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、１４）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１５）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１６）−ＣＯＯＲ46、および１７）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、−Ｒ7または−ＣＲ8Ｒ8Ｒ8であり；
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルであり、アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ25で適宜置換されていてもよく；
Ｒ3は、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、これらはすべて１つもしくは複数のＲ26で適宜置換されていてもよいか；
または、Ｒ2とＲ3は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜９員環を形成し；
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、これらはすべて１つまたは複数のＲ26で適宜置換されていてもよく；
Ｒ5は、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、これらはすべて１つまたは複数のＲ26で適宜置換されていてもよく；
Ｒ7は、独立して、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ26で適宜置換されていてもよく；
Ｒ8は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ28で適宜置換されていてもよく；
Ｒ14は、水素またはアルキルであり、アルキルは、１つまたは複数のＲ24aで適宜置換されていてもよく；
Ｒ24aは、各々、ハロ、アルキル、−ＯＲ46、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ29Ｒ30、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＲ46、＝Ｏ、−Ｓ（Ｏ）pＲ46、−ＳＯ2ＮＨＲ46、−ＣＯＯＲ46、−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、−ＣＯＮＲ46Ｒ46、−ＯＣＯＲ46、−ＯＳ（Ｏ）pＲ46、−ＯＳＯ2ＮＨＲ46、−ＯＣＯＯＲ46または−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46であり、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ25は、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ29Ｒ30、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＲ46、＝Ｏ、−ＣＯ2Ｒ46、−ＣＯＮＲ46Ｒ46、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、−Ｓ（Ｏ）pＲ46、−ＳＯ2ＮＨＲ46、−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、−ＯＣＯＲ46、−ＯＳ（Ｏ）pＲ46、−ＯＳＯ2ＮＨＲ46、−ＯＣＯＯＲ46、−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46またはシクロアルキルであり、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ26は、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、−ＮＲ29Ｒ30、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＮＲ46Ｒ46、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、−ＣＯＲ46、−Ｓ（Ｏ）pＲ46、−ＳＯ2ＮＨＲ46、−ＣＯＯＲ46、−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、−ＯＣＯＲ46、−ＯＳ（Ｏ）pＲ46、−ＯＳＯ2ＮＨＲ46、−ＯＣＯＯＲ46、−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46またはシクロアルキルであり、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ28は、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ29Ｒ30、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキニル、−ＣＯＮＲ46Ｒ46、＝Ｏ、アルキニル、−ＣＯＲ46、−Ｓ（Ｏ）pＲ46、−ＳＯ2ＮＨＲ46、−ＣＯＯＲ46、または−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、−ＯＣＯＲ46、−ＯＳ（Ｏ）pＲ46、−ＯＳＯ2ＮＨＲ46、−ＯＣＯＯＲ46または−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46であり、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ29およびＲ30は、独立して、水素、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアリール、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアルケニル、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアルキル、ヘテロシクリル、−ＣＯＮＲ46Ｒ46、アルキニル、−ＣＯＲ46、−Ｓ（Ｏ）pＲ46、−ＳＯ2ＮＨＲ46、−ＣＯＯＲ46、もしくは−Ｃ（ＣＮ）ＮＨＲ46であり、アリール、アルキル、アルケニル、もしくはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいか；
または、Ｒ29とＲ30は、それらがどちらも結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい、３〜８員環を形成し；
Ｒ40は、ハロ、−ＯＲ46、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ49Ｒ50、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、＝Ｏ、アルキニル、−ＣＯＲ46、−Ｓ（Ｏ）pＲ46、−ＳＯ2ＮＨＲ46、−ＣＯＯＲ46、−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、シクロアルキルまたは−ＣＯＮＲ46Ｒ46であり、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ41で適宜置換されていてもよく；
Ｒ41は、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ49Ｒ50、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＮＲ46Ｒ46、アルケニル、アリールアルキルオキシ、＝Ｏ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ46、−Ｓ（Ｏ）pＲ46、−ＳＯ2ＮＨＲ46、−ＣＯＯＲ46、または−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46であり；
Ｒ46は、各々独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ47で適宜置換されていてもよく；
Ｒ47は、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ49Ｒ50、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＮＲ49Ｒ50、アルケニル、アリールアルキルオキシ、＝Ｏ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ49、−Ｓ（Ｏ）pＲ49、−ＳＯ2ＮＨＲ49、−ＣＯＯＲ49、または−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ49であり；
Ｒ49およびＲ50は、各々独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり；
ｒは、０〜５であり；
ｓは、０〜４であり；
ｐは、１または２である］。
【００３６】
一実施形態では、本発明の化合物を提供する
［式中、Ａが：
（ａ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）＝Ｏ、１７）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１８）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１９）−ＣＯＯＲ46、２０）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、２１）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、２２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、２４）−ＯＣＯＲ46、２５）−ＯＣＯＯＲ46、または２６）−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたフェニルであるか；任意の２つの隣接置換基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい４〜８員環を形成してもよい；
（ｂ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）＝Ｏ、１７）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１８）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１９）−ＣＯＯＲ46、２０）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、２１）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、２２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、２４）−ＯＣＯＲ46、２５）−ＯＣＯＯＲ46、または２６）−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたヘテロアリール；あるいは
（ｃ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）＝Ｏ、１７）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１８）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１９）−ＣＯＯＲ46、２０）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、２１）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、２２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、２４）−ＯＣＯＲ46、２５）−ＯＣＯＯＲ46、または２６）−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたヘテロアリール以外のヘテロシクリルである］。
【００３７】
一実施形態では、
Ａが：
（ａ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）＝Ｏ、１７）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１８）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１９）−ＣＯＯＲ46、２０）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、２１）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、２２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、２４）−ＯＣＯＲ46、２５）−ＯＣＯＯＲ46、または２６）−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたフェニルであるか；任意の２つの隣接置換基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい４〜８員環を形成してもよい；
（ｂ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）＝Ｏ、１７）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１８）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１９）−ＣＯＯＲ46、２０）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、２１）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、２２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、２４）−ＯＣＯＲ46、２５）−ＯＣＯＯＲ46、または２６）−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたヘテロアリール；あるいは
（ｃ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）＝Ｏ、１７）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１８）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１９）−ＣＯＯＲ46、２０）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、２１）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、２２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、２４）−ＯＣＯＲ46、２５）−ＯＣＯＯＲ46、または２６）−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり；
Ｂが、
（ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１８）−ＣＯＯＲ46、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、および２０）−ＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているフェニル；または
（ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１８）−ＣＯＯＲ46、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、および２０）−ＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているヘテロアリールである、
本発明の化合物を提供する。
【００３８】
一実施形態では、
Ａが：
（ａ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）＝Ｏ、１７）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１８）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１９）−ＣＯＯＲ46、２０）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、２１）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、２２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、２４）−ＯＣＯＲ46、２５）−ＯＣＯＯＲ46、または２６）−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたフェニルであるか；任意の２つの隣接置換基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい４〜８員環を形成してもよい；
（ｂ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）＝Ｏ、１７）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１８）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１９）−ＣＯＯＲ46、２０）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、２１）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、２２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、２４）−ＯＣＯＲ46、２５）−ＯＣＯＯＲ46、または２６）−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたヘテロアリール；あるいは
（ｃ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）＝Ｏ、１７）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１８）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１９）−ＣＯＯＲ46、２０）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、２１）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、２２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、２４）−ＯＣＯＲ46、２５）−ＯＣＯＯＲ46、または２６）−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されたヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり；
Ｂが：
（ａ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１８）−ＣＯＯＲ46、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、および２０）−ＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されたフェニル；または
（ｂ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１８）−ＣＯＯＲ46、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、および２０）−ＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されたヘテロアリールであり；
Ｃが：
（ａ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＲ46、１３）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、１４）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１５）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１６）−ＣＯＯＲ46、および１７）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されたアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、および１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルケニル；
（ｃ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＲ46、１３）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、１４）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１５）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１６）−ＣＯＯＲ46、および１７）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で適宜置換されていてもよいシクロアルキル；または
（ｄ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＲ46、１３）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、１４）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１５）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１６）−ＣＯＯＲ46、および１７）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で適宜置換されていてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ1が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、−Ｒ7または−ＣＨ2Ｒ8であり；
Ｒ2が、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルであり、アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ25で適宜置換されていてもよく；
Ｒ3が、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、これらはすべて１つまたは複数のＲ26で適宜置換されていてもよく；
Ｒ4が、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはアルケニルであり、これらはすべて１つまたは複数のＲ26で適宜置換されていてもよく；
Ｒ7が、独立して、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ26で適宜置換されていてもよく；
Ｒ8が、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ28で適宜置換されていてもよく；
Ｒ14が、水素またはアルキルであり、アルキルは、１つまたは複数のＲ24aで適宜置換されていてもよく；
Ｒ24aが、各々、ハロ、アルキル、−ＯＲ46、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ29Ｒ30、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＲ46、＝Ｏ、−Ｓ（Ｏ）pＲ46、−ＳＯ2ＮＨＲ46、−ＣＯＯＲ46、−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、−ＣＯＮＲ46Ｒ46、−ＯＣＯＲ46、−ＯＳ（Ｏ）pＲ46、−ＯＳＯ2ＮＨＲ46、−ＯＣＯＯＲ46または−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46であり、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ25が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ29Ｒ30、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＲ46、−ＣＯ2Ｒ46、−ＣＯＮＲ46Ｒ46、アルケニル、アルキニル、−Ｓ（Ｏ）pＲ46、−ＳＯ2ＮＨＲ46、−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、−ＯＣＯＲ46、−ＯＳ（Ｏ）pＲ46、−ＯＳＯ2ＮＨＲ46、−ＯＣＯＯＲ46、または−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46であり、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ26が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、−ＮＲ29Ｒ30、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＮＲ46Ｒ46、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、−ＣＯＲ46、−ＣＯＯＲ46、−ＯＣＯＲ46、−ＯＣＯＯＲ46、または−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46であり、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ28が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ29Ｒ30、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキニル、−ＣＯＮＲ46Ｒ46、＝Ｏ、アルキニル、−ＣＯＲ46、−ＣＯＯＲ46、−ＯＣＯＲ46、−ＯＣＯＯＲ46または−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46であり、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ29およびＲ30が、独立して、水素、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアリール、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアルケニル、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアルキル、ヘテロシクリル、−ＣＯＮＲ46Ｒ46、アルキニル、−ＣＯＲ46もしくは−ＣＯＯＲ46であり、アリール、アルキル、アルケニルもしくはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいか；
または、Ｒ29とＲ30が、それらがどちらも結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい、３〜８員環を形成し；
Ｒ40が、ハロ、−ＯＲ46、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ49Ｒ50、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、−ＣＯＲ46、−ＣＯＯＲ46、シクロアルキルまたは−ＣＯＮＲ46Ｒ46であり、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ41で適宜置換されていてもよく；
Ｒ41が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ49Ｒ50、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＮＲ46Ｒ46、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ46または−ＣＯＯＲ46であり；
Ｒ46が、各々独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ47で適宜置換されていてもよく；
Ｒ47が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ49Ｒ50、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＮＲ49Ｒ50、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ49または−ＣＯＯＲ49であり；
Ｒ49およびＲ50が、各々独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり；
ｒが、０〜３であり；
ｓが、０〜２；
ｐが、１または２である、
本発明の化合物を提供する。
【００３９】
さらに別の実施形態では、
Ａが：
（ａ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）＝Ｏ、１７）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１８）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１９）−ＣＯＯＲ46、２０）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、２１）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、２２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、２４）−ＯＣＯＲ46、２５）−ＯＣＯＯＲ46、または２６）−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたフェニルであるか；任意の２つの隣接置換基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい４〜８員環を形成してもよい；あるいは
（ｂ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）＝Ｏ、１７）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１８）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１９）−ＣＯＯＲ46、２０）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、２１）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、２２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、２４）−ＯＣＯＲ46、２５）−ＯＣＯＯＲ46、または２６）−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたヘテロアリールであり；
Ｂが、
（ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル；１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１８）−ＣＯＯＲ46、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、および２０）−ＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているフェニル；または
（ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１８）−ＣＯＯＲ46、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、および２０）−ＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されているヘテロアリールであり；
Ｃが：
（ａ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＲ46、１３）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、１４）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１５）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１６）−ＣＯＯＲ46、および１７）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたアルキル；
（ｂ）１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、および１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で適宜置換されていてもよいアルケニルであり；
Ｒ1が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、−Ｒ7または−ＣＨ2Ｒ8であり；
Ｒ2が、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり、アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ25で適宜置換されていてもよく；
Ｒ3が、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、これらはすべて１つまたは複数のＲ26で適宜置換されていてもよく；
Ｒ7が、独立して、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ26で適宜置換されていてもよく；
Ｒ8が、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ28で適宜置換されていてもよく；
Ｒ14が、水素またはアルキルであり、アルキルは、１つまたは複数のＲ24aで適宜置換されていてもよく；
Ｒ24aが、各々、ハロ、アルキル、−ＯＲ46、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ29Ｒ30、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＲ46、＝Ｏ、−Ｓ（Ｏ）pＲ46、−ＳＯ2ＮＨＲ46、−ＣＯＯＲ46、−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、−ＣＯＮＲ46Ｒ46、−ＯＣＯＲ46、−ＯＳ（Ｏ）pＲ46、−ＯＳＯ2ＮＨＲ46、−ＯＣＯＯＲ46または−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46であり、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ25が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ29Ｒ30、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＲ46、−ＣＯ2Ｒ46、−ＣＯＮＲ46Ｒ46、アルケニル、アルキニル、−ＯＣＯＲ46、−ＯＣＯＯＲ46または−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46であり、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ26が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、−ＮＲ29Ｒ30、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＮＲ46Ｒ46、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、−ＣＯＲ46、−ＣＯＯＲ46、−ＯＣＯＲ46、−ＯＣＯＯＲ46、または−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46であり、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ28が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ29Ｒ30、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、−ＣＯＮＲ46Ｒ46、＝Ｏ、アルキニル、−ＣＯＲ46、−ＣＯＯＲ46、−ＯＣＯＲ46、−ＯＣＯＯＲ46または−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46であり、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ29およびＲ30が、独立して、水素、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアリール、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアルケニル、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアルキル、ヘテロシクリル、アルキニル、−ＣＯＲ46もしくは−ＣＯＯＲ46であり、アリール、アルキル、アルケニルもしくはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいか；
または、Ｒ29とＲ30が、それらがどちらも結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい、３〜８員環を形成し；
Ｒ40が、ハロ、−ＯＲ46、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ49Ｒ50、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、−ＣＯＲ46、−ＣＯＯＲ46、シクロアルキルまたは−ＣＯＮＲ46Ｒ46であり、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ41で適宜置換されていてもよく；
Ｒ41が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ49Ｒ50、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＮＲ46Ｒ46、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ46または−ＣＯＯＲ46であり；
Ｒ46が、各々独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ47で適宜置換されていてもよく；
Ｒ47が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ49Ｒ50、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＮＲ49Ｒ50、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ49または−ＣＯＯＲ49であり；
Ｒ49およびＲ50が、各々独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり；
ｒが、０〜２であり；
ｓが、０〜１であり；
ｐが、１または２である、
本発明の化合物を提供する。
【００４０】
さらに別の実施形態では、
Ａが：
（ａ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）＝Ｏ、１７）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１８）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１９）−ＣＯＯＲ46、２０）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、２１）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、２２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、２４）−ＯＣＯＲ46、２５）−ＯＣＯＯＲ46、または２６）−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたフェニルであるか；任意の２つの隣接置換基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい４〜８員環を形成してもよい；あるいは
（ｂ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）＝Ｏ、１７）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１８）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１９）−ＣＯＯＲ46、２０）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、２１）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、２２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、２４）−ＯＣＯＲ46、２５）−ＯＣＯＯＲ46、または２６）−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換された窒素または酸素含有ヘテロアリールであり；
Ｂが：
（ａ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１８）−ＣＯＯＲ46、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、および２０）−ＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されたフェニル；または
（ｂ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１８）−ＣＯＯＲ46、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、および２０）−ＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換された窒素含有ヘテロアリールであり；
Ｃが、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＲ46、１３）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、１４）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１５）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１６）−ＣＯＯＲ46、および１７）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたアルキルであり；
Ｒ1が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、−Ｒ7または−ＣＨ2Ｒ8であり；
Ｒ2が、Ｈまたはアルキルであり、アルキルは、１つまたは複数のＲ25で適宜置換されていてもよく；
Ｒ3が、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、これらはすべて１つまたは複数のＲ26で適宜置換されていてもよく；
Ｒ7が、独立して、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ26で適宜置換されていてもよく；
Ｒ8が、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ28で適宜置換されていてもよく；
Ｒ14が、水素またはアルキルであり、アルキルは、１つまたは複数のＲ24aで適宜置換されていてもよく；
Ｒ24aが、各々、ハロ、アルキル、−ＯＲ46、アルキルチオ、シアノ、−ＮＲ29Ｒ30、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＲ46、＝Ｏ、−ＣＯＯＲ46、−ＯＣＯＲ46または−ＯＣＯＯＲ46であり、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ25が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、−ＮＲ29Ｒ30、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＲ46、−ＣＯ2Ｒ46、−ＣＯＮＲ46Ｒ46、アルケニル、アルキニル、−ＯＣＯＲ46、−ＯＣＯＯＲ46または−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46であり、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ26が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、＝Ｏ、−ＮＲ29Ｒ30、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＮＲ46Ｒ46、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、−ＣＯＲ46、−ＣＯＯＲ46、−ＯＣＯＲ46、−ＯＣＯＯＲ46、または−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46であり、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ28が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、−ＮＲ29Ｒ30、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、−ＣＯＮＲ46Ｒ46、＝Ｏ、アルキニル、−ＣＯＲ46、−ＣＯＯＲ46、−ＯＣＯＲ46、−ＯＣＯＯＲ46または−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46であり、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ29とＲ30が、独立して、水素、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアリール、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアルケニル、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアルキル、ヘテロシクリル、アルキニル、もしくは−ＣＯＲ46であり、アリール、アルキル、アルケニルもしくはヘテロシクリルは、１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいか；
または、Ｒ29とＲ30が、それらがどちらも結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい３〜８員環を形成し；
Ｒ40が、ハロ、−ＯＲ46、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、−ＮＲ49Ｒ50、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、−ＣＯＲ46、−ＣＯＯＲ46、シクロアルキルまたは−ＣＯＮＲ46Ｒ46であり、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ41で適宜置換されていてもよく；
Ｒ41が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、−ＮＲ49Ｒ50、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＮＲ46Ｒ46、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ46または−ＣＯＯＲ46であり；
Ｒ46が、各々独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ47で適宜置換されていてもよく；
Ｒ47が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、−ＮＲ49Ｒ50、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＮＲ49Ｒ50、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ49または−ＣＯＯＲ49であり；
Ｒ49とＲ50が、各々独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり；
ｒが、０〜２であり；
ｓが、０〜１であり；
ｐが、１または２である］。
本発明の化合物を提供する。
【００４１】
一実施形態では、
Ａが：
（ａ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）＝Ｏ、１７）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１８）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１９）−ＣＯＯＲ46、２０）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、２１）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、２２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、２４）−ＯＣＯＲ46、２５）−ＯＣＯＯＲ46、または２６）−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたフェニルであるか；任意の２つの隣接置換基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい４〜８員環を形成してもよい；あるいは
（ｂ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）＝Ｏ、１７）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１８）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１９）−ＣＯＯＲ46、２０）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、２１）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、２２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、２４）−ＯＣＯＲ46、２５）−ＯＣＯＯＲ46、または２６）−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換された５〜１０員の窒素または酸素含有ヘテロアリールであり；
Ｂが：
（ａ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１８）−ＣＯＯＲ46、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、および２０）−ＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されたフェニル；または
（ｂ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１８）−ＣＯＯＲ46、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、および２０）−ＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換された６〜１０員の窒素含有ヘテロアリールであり；
Ｃが、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＲ46、１３）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、１４）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１５）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１６）−ＣＯＯＲ46、および１７）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたアルキルであり；
Ｒ1が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3、−Ｒ7または−ＣＨ2Ｒ8であり；
Ｒ3が、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、これらはすべて１つまたは複数のＲ26で適宜置換されていてもよく；
Ｒ7が、独立して、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ26で適宜置換されていてもよく；
Ｒ8が、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ28で適宜置換されていてもよく；
Ｒ14が、水素またはアルキルであり、アルキルは、１つまたは複数のＲ24aで適宜置換されていてもよく；
Ｒ24aが、各々、ハロ、アルキル、−ＯＲ46、アルキルチオ、シアノ、−ＮＲ29Ｒ30、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＲ46、＝Ｏ、−ＣＯＯＲ46、−ＯＣＯＲ46または−ＯＣＯＯＲ46であり、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ26が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、＝Ｏ、−ＮＲ29Ｒ30、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＮＲ46Ｒ46、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、−ＣＯＲ46、−ＣＯＯＲ46、−ＯＣＯＲ46、−ＯＣＯＯＲ46、または−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46であり、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ28が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、−ＮＲ29Ｒ30、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、−ＣＯＮＲ46Ｒ46、＝Ｏ、アルキニル、−ＣＯＲ46、−ＣＯＯＲ46、−ＯＣＯＲ46、−ＯＣＯＯＲ46または−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46であり、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ29とＲ30が、独立して、水素、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアリール、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアルケニル、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアルキル、ヘテロシクリルもしくはアルキニルであり、アリール、アルキル、アルケニルもしくはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいか；
または、Ｒ29とＲ30が、それらがどちらも結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい３〜８員環を形成し；
Ｒ40が、ハロ、−ＯＲ46、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、−ＮＲ49Ｒ50、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、−ＣＯＲ46、−ＣＯＯＲ46、シクロアルキルまたは−ＣＯＮＲ46Ｒ46であり、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ41で適宜置換されていてもよく；
Ｒ41が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、−ＮＲ49Ｒ50、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＮＲ46Ｒ46、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ46または−ＣＯＯＲ46であり；
Ｒ46が、各々独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ47で適宜置換されていてもよく；
Ｒ47が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、−ＮＲ49Ｒ50、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＮＲ49Ｒ50、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ49または−ＣＯＯＲ49であり；
Ｒ49とＲ50が、各々独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
ｒが、０〜２であり；
ｓが、０〜１であり；
ｐが、１または２である］。
【００４２】
別の実施形態では、本発明の化合物を提供する
［式中、
Ａが：
（ａ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）＝Ｏ、１７）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１８）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１９）−ＣＯＯＲ46、２０）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、２１）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、２２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、２４）−ＯＣＯＲ46、２５）−ＯＣＯＯＲ46、または２６）−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたフェニルであるか；任意の２つの隣接置換基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい４〜８員環を形成してもよい；あるいは
（ｂ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）＝Ｏ、１７）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１８）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１９）−ＣＯＯＲ46、２０）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、２１）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、２２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、２４）−ＯＣＯＲ46、２５）−ＯＣＯＯＲ46、または２６）−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換された５〜１０員の窒素または酸素含有ヘテロアリールであり；
Ｂが：
（ａ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１８）−ＣＯＯＲ46、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、および２０）−ＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されたフェニル；または
（ｂ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１８）−ＣＯＯＲ46、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、および２０）−ＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換された６〜１０員の窒素含有ヘテロアリールであり；
Ｃが、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＲ46、１３）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、１４）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１５）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１６）−ＣＯＯＲ46、および１７）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたアルキルであり；
Ｒ1が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3、−Ｒ7または−ＣＨ2Ｒ8であり；
Ｒ3が、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、これらはすべて１つまたは複数のＲ26で適宜置換されていてもよく；
Ｒ7が、独立して、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ26で適宜置換されていてもよく；
Ｒ8が、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ28で適宜置換されていてもよく；
Ｒ14が、水素またはアルキルであり、アルキルは、１つまたは複数のＲ24aで適宜置換されていてもよく；
Ｒ24aが、各々、ハロ、アルキル、−ＯＲ46、シアノ、−ＮＲ29Ｒ30、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＲ46、＝Ｏ、−ＣＯＯＲ46、または−ＯＣＯＲ46であり、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ26が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、＝Ｏ、−ＮＲ29Ｒ30、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、−ＣＯＲ46、−ＣＯＯＲ46、−ＯＣＯＲ46、または−ＯＣＯＯＲ46であり、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ28が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、−ＮＲ29Ｒ30、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、＝Ｏ、アルキニル、−ＣＯＲ46、−ＣＯＯＲ46、−ＯＣＯＲ46または−ＯＣＯＯＲ46であり、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ29とＲ30が、独立して、水素、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアリール、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアルケニル、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアルキルもしくはヘテロシクリルであり、アリール、アルキル、アルケニルもしくはヘテロシクリルは、１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいか；
または、Ｒ29とＲ30が、それらがどちらも結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい３〜８員環を形成し；
Ｒ40が、ハロ、−ＯＲ46、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、−ＮＲ49Ｒ50、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、−ＣＯＲ46、−ＣＯＯＲ46またはシクロアルキルであり、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ41で適宜置換されていてもよく；
Ｒ41が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、−ＮＲ49Ｒ50、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ46または−ＣＯＯＲ46であり；
Ｒ46が、各々独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ47で適宜置換されていてもよく；
Ｒ47が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、−ＮＲ49Ｒ50、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ49または−ＣＯＯＲ49であり；
Ｒ49とＲ50が、各々独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｒが、０〜２であり；
ｓが、０〜１であり；
ｐが、１または２である］。
【００４３】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物を提供する
［式中、
Ａが：
（ａ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）＝Ｏ、１７）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１８）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１９）−ＣＯＯＲ46、２０）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、２１）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、２２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、２４）−ＯＣＯＲ46、２５）−ＯＣＯＯＲ46、または２６）−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたフェニルであるか；任意の２つの隣接置換基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい４〜８員環を形成してもよい；あるいは
（ｂ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）＝Ｏ、１７）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１８）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１９）−ＣＯＯＲ46、２０）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、２１）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、２２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、２４）−ＯＣＯＲ46、２５）−ＯＣＯＯＲ46、または２６）−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換された６員の窒素含有ヘテロアリールであり；
Ｂが：
（ａ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１８）−ＣＯＯＲ46、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、および２０）−ＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されたフェニル；または
（ｂ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１８）−ＣＯＯＲ46、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、および２０）−ＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換された６員の窒素含有ヘテロアリールであり；
Ｃが、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＲ46、１３）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、１４）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１５）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１６）−ＣＯＯＲ46、および１７）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたアルキルであり；
Ｒ1が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3、−Ｒ7または−ＣＨ2Ｒ8であり；
Ｒ3が、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、これらはすべて１つまたは複数のＲ26で適宜置換されていてもよく；
Ｒ7が、独立して、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ26で適宜置換されていてもよく；
Ｒ8が、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ28で適宜置換されていてもよく；
Ｒ14が、水素またはアルキルであり、アルキルは、１つまたは複数のＲ24aで適宜置換されていてもよく；
Ｒ24aが、各々、ハロ、アルキル、−ＯＲ46、シアノ、−ＮＲ29Ｒ30、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＲ46、＝Ｏまたは−ＣＯＯＲ46であり、アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ26が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、−ＣＯＲ46または−ＣＯＯＲ46であり、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ28が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、−ＣＯＲ46または−ＣＯＯＲ46であり、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ29とＲ30が、独立して、水素、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアリール、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアルキルもしくはヘテロシクリルであり、アリール、アルキルもしくはヘテロシクリルは、１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいか；
または、Ｒ29とＲ30が、それらがどちらも結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい３〜８員環を形成し；
Ｒ40が、ハロ、−ＯＲ46、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、−ＮＲ49Ｒ50、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、−ＣＯＲ46、−ＣＯＯＲ46またはシクロアルキルであり、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ41で適宜置換されていてもよく；
Ｒ41が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、−ＮＲ49Ｒ50、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ46または−ＣＯＯＲ46であり；
Ｒ46が、各々独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ47で適宜置換されていてもよく；
Ｒ47が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、−ＮＲ49Ｒ50、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ49または−ＣＯＯＲ49であり；
Ｒ49とＲ50が、各々独立して、水素、アルキルまたはアリールであり；
ｒが、０〜２であり；
ｓが、０〜１であり；
ｐが、１または２である］。
【００４４】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物を提供する
［式中、
Ａが：
（ａ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）＝Ｏ、１７）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１８）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１９）−ＣＯＯＲ46、２０）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、２１）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、２２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、２４）−ＯＣＯＲ46、２５）−ＯＣＯＯＲ46、または２６）−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたフェニル；あるいは
（ｂ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）＝Ｏ、１７）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１８）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１９）−ＣＯＯＲ46、２０）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、２１）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、２２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２３）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、２４）−ＯＣＯＲ46、２５）−ＯＣＯＯＲ46、または２６）−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたピリジルであり；
Ｂが、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１３）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１４）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１５）−ＣＯＲ46、１６）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１７）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１８）−ＣＯＯＲ46、１９）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、および２０）−ＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｃが、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）−ＮＲ29Ｒ30、８）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１１）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１２）−ＣＯＲ46、１３）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、１４）−Ｓ（Ｏ）pＲ46、１５）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１６）−ＣＯＯＲ46、および１７）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたアルキルであり；
Ｒ1が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3、−Ｒ7または−ＣＨ2Ｒ8であり；
Ｒ3が、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、これらはすべて１つまたは複数のＲ26で適宜置換されていてもよく；
Ｒ7が、独立して、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ26で適宜置換されていてもよく；
Ｒ8が、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ28で適宜置換されていてもよく；
Ｒ14が、水素またはアルキルであり、アルキルは、１つまたは複数のＲ24aで適宜置換されていてもよく；
Ｒ24aが、各々、ハロ、アルキル、−ＯＲ46、シアノ、−ＮＲ29Ｒ30、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＲ46または−ＣＯＯＲ46であり、アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ26が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、−ＣＯＲ46または−ＣＯＯＲ46であり、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ28が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、−ＣＯＲ46または−ＣＯＯＲ46であり、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ29とＲ30が、独立して、水素、−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアリールもしくは−［（Ｃ＝Ｏ）Ｏr］sアルキルであり、アリールもしくはアルキルは、１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいか；
または、Ｒ29とＲ30が、それらがどちらも結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい３〜８員環を形成し；
Ｒ40が、ハロ、−ＯＲ46、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、−ＮＲ49Ｒ50、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、−ＣＯＲ46、−ＣＯＯＲ46またはシクロアルキルであり、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ41で適宜置換されていてもよく；
Ｒ41が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、−ＮＲ49Ｒ50、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ46または−ＣＯＯＲ46であり；
Ｒ46が、各々独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ47で適宜置換されていてもよく；
Ｒ47が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、−ＮＲ49Ｒ50、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ49または−ＣＯＯＲ49であり；
Ｒ49とＲ50が、各々独立して、水素またはアルキルであり；
ｒが、０〜２であり；
ｓが、０〜１であり；
ｐが、１または２である］。
【００４５】
一実施形態では、本発明の化合物を提供する
［式中、
Ａが：
（ａ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１３）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１４）−ＣＯＲ46、１５）＝Ｏ、１６）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１７）−ＣＯＯＲ46、１８）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、１９）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、２０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、２２）−ＯＣＯＲ46、２３）−ＯＣＯＯＲ46、または２４）−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたフェニル；あるいは
（ｂ）１）ハロ、２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、８）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、９）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１３）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１４）−ＣＯＲ46、１５）＝Ｏ、１６）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１７）−ＣＯＯＲ46、１８）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、１９）−ＣＯＮＲ46Ｒ46、２０）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、２１）１つもしくは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、２２）−ＯＣＯＲ46、２３）−ＯＣＯＯＲ46、または２４）−ＯＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたピリジルであり；
Ｂが、１）ハロ、２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、３）−ＯＲ46、４）（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、５）シアノ、６）ニトロ、７）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリール、８）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいアリールアルキル、９）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリール、１０）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、１１）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、１２）１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、１３）ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１４）−ＣＯＲ46、１５）−ＳＯ2ＮＨＲ46、１６）−ＣＯＯＲ46、１７）−ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ46、および１８）−ＣＯＮＲ46Ｒ46からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｃが、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよいメチルフェニルであり；
Ｒ1が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3、−Ｒ7または−ＣＨ2Ｒ8であり；
Ｒ3が、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、これらはすべて１つまたは複数のＲ26で適宜置換されていてもよく；
Ｒ7が、独立して、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ26で適宜置換されていてもよく；
Ｒ8が、独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール以外のヘテロシクリルであり、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ28で適宜置換されていてもよく；
Ｒ14が、水素またはアルキルであり、アルキルは、１つまたは複数のＲ24aで適宜置換されていてもよく；
Ｒ24aが、各々、ハロ、アルキル、−ＯＲ46、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯＲ46または−ＣＯＯＲ46であり、アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ26が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、−ＣＯＲ46または−ＣＯＯＲ46であり、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ28が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、−ＣＯＲ46または−ＣＯＯＲ46であり、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ40で適宜置換されていてもよく；
Ｒ40が、ハロ、−ＯＲ46、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、−ＣＯＲ46、−ＣＯＯＲ46またはシクロアルキルであり、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ41で適宜置換されていてもよく；
Ｒ41が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ46が、各々独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ47で適宜置換されていてもよく；
Ｒ47が、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アリールアルキルオキシ、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである］。
本発明の化合物を提供する。
【００４６】
さらに別の実施形態では、
Ａが、
【化５−１】
0005498168.tif 000006
【化５−２】
0005498168.tif 000007
【化５−３】
0005498168.tif 000008
【化５−４】
0005498168.tif 000009
【化５−５】
0005498168.tif 000010
であり；
Ｂが、
【化６】
0005498168.tif 000011
であり；
Ｃが、
【化７−１】
0005498168.tif 000012
【化７−２】
0005498168.tif 000013
【化７−３】
0005498168.tif 000014
であり；
Ｒ1が、
（ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ3であり、Ｒ3は、
【化８】
0005498168.tif 000015
である；
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3であり、Ｒ3は、
【化９】
0005498168.tif 000016
である；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4であり、Ｒ4は、
【化１０】
0005498168.tif 000017
である；
（ｄ）−ＣＨ2Ｒ8であり、Ｒ8は、
【化１１】
0005498168.tif 000018
である；
（ｅ）−ＳＯ2Ｒ6であり、Ｒ6は、
【化１２】
0005498168.tif 000019
である；
（ｆ）−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8であり、ＮＲ7Ｒ8は、
【化１３】
0005498168.tif 000020
である；
（ｇ）−Ｒ7であり、Ｒ7は、
【化１４】
0005498168.tif 000021
である；
Ｒ14は、Ｈまたは
【化１５】
0005498168.tif 000022
である、
本発明の化合物を提供する。
【００４７】
さらに別の実施形態では、
Ａは、
【化１６】
0005498168.tif 000023
であり；
Ｂは、
【化１７】
0005498168.tif 000024
であり；
Ｃは、
【化１８】
0005498168.tif 000025
であり；
Ｒ1は、
（ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ3であり、Ｒ3は、
【化１９】
0005498168.tif 000026
である；
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3であり、Ｒ3は、
【化２０】
0005498168.tif 000027
である；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4であり、Ｒ4は、
【化２１】
0005498168.tif 000028
である；
（ｄ）−ＣＨ2Ｒ8であり、Ｒ8は、
【化２２】
0005498168.tif 000029
である；
（ｅ）−ＳＯ2Ｒ6であり、Ｒ6は、
【化２３】
0005498168.tif 000030
である；
（ｆ）−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8であり、ＮＲ7Ｒ8は、
【化２４】
0005498168.tif 000031
である；
（ｇ）−Ｒ7であり、Ｒ7は、
【化２５】
0005498168.tif 000032
である；
Ｒ14はＨまたは
【化２６】
0005498168.tif 000033
である、
本発明の化合物を提供する。
【００４８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、実施例中に例示する化合物から選択される。
【００４９】
さらに別の実施形態では、単独で、または医薬上許容される担体および／もしくは少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせた、本発明の化合物を含む医薬組成物。
【００５０】
さらに別の実施形態では、治療を必要としている哺乳動物に、本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することを含む、コレステリルエステル転送タンパク質を阻害する方法を提供する。
【００５１】
一実施形態では、哺乳動物（人間の男性または女性を含む）において、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、静脈血栓症、冠動脈疾患、冠状動脈性心疾患、冠血管疾患、末梢血管疾患、異常脂質血症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成再狭窄、高血圧；糖尿病、肥満症または内毒血症の血管合併症の進行を、治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異常脂質血症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成再狭窄、高血圧；糖尿病、肥満症または内毒血症の血管合併症を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
【００５２】
別の実施形態では、哺乳動物においてアテローム性動脈硬化症の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、アテローム性動脈硬化性を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
【００５３】
別の実施形態では、哺乳動物において末梢血管疾患の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、末梢血管疾患を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
【００５４】
さらに別の実施形態では、哺乳動物において異常脂質血症の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、異常脂質血症を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
【００５５】
さらに別の実施形態では、哺乳動物において高βリポタンパク血症の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、高βリポタンパク血症を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
【００５６】
一実施形態では、哺乳動物において低αリポタンパク血症の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、低αリポタンパク血症を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
【００５７】
別の実施形態では、哺乳動物において高コレステロール血症の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、高コレステロール血症を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
【００５８】
さらに別の実施形態では、哺乳動物において高トリグリセリド血症の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、高トリグリセリド血症を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
【００５９】
さらに別の実施形態では、哺乳動物において家族性高コレステロール血症の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、家族性高コレステロール血症を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
【００６０】
一実施形態では、哺乳動物において心血管障害の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、心血管障害を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
【００６１】
別の実施形態では、哺乳動物において狭心症の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、狭心症を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
【００６２】
さらに別の実施形態では、哺乳動物において虚血の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、虚血性疾患を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
【００６３】
さらに別の実施形態では、哺乳動物において心虚血の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、心臓虚血を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
【００６４】
一実施形態では、哺乳動物において脳卒中の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、脳卒中を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
【００６５】
一実施形態では、哺乳動物において心筋梗塞の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、心筋梗塞を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
【００６６】
別の実施形態では、哺乳動物において再灌流傷害の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、再灌流傷害を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
【００６７】
別の実施形態では、哺乳動物において血管形成再狭窄の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、血管形成再狭窄を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
【００６８】
さらに別の実施形態では、哺乳動物において高血圧の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、高血圧を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
【００６９】
さらに別の実施形態では、哺乳動物において糖尿病の血管合併症の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、糖尿病の血管合併症を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
【００７０】
さらに別の実施形態では、哺乳動物において肥満症の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、肥満症を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
【００７１】
一実施形態では、哺乳動物において内毒血症の進行を治療、予防または緩徐化させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、内毒血症を治療、予防または緩徐化させる量の本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
【００７２】
別の実施形態では、治療、予防または緩徐化を必要としている哺乳動物に、治療上有効な量の本発明の化合物と少なくとも１つの追加の治療剤とを同時にまたは逐次的に投与することを含む、コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤治療を必要とする疾患の進行を、治療、予防または緩徐化させる方法。
【００７３】
さらに別の実施形態では、哺乳動物に本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することを含む、レムナントリポタンパク質の生成を阻害する方法を提供する。
【００７４】
さらに別の実施形態では、治療を必要としている哺乳動物に、本発明の化合物および／または医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物においてＨＤＬコレステロールを上昇させる方法を提供する。
合成
【００７５】
一般に、本発明の化合物は、以下のスキームＩ〜ＸＩＩＩに例示したものなどの方法によって調製し得る。本発明の例示的な化合物は、以下に示す実施例中に例示した方法によって調製した。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。出発物質は、市販されているか、または当業者によって容易に調製される。たとえば、中間体がこれらの技術に適した基を保有する場合は、化合物の調製にコンビナトリアル技術を用いてもよい。
【化２７】
0005498168.tif 000034
【００７６】
スキームＩに例示するように、Ａの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＩＩの置換試薬（ただし、式ＩＩの試薬に結合している置換基（Ｘ）の少なくとも１つがニトリル基または臭素などのハロゲン基である）を、Ｂの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＩＩＩの試薬（ただし、式ＩＩＩの試薬に結合している置換基（Ｘ）の少なくとも１つが臭素などのハライド基またはニトリル基である）と合わせ、次いでｎＢｕＬｉなどの塩基で処理して、式ＩＶの中間体を得ることができる。
あるいは、Ａの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＩＩの置換された試薬（ただし、式ＩＩの試薬に付着している置換基（Ｘ）の少なくとも１つがアルデヒド基または臭素などのハロゲン基である）を、Ｂの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＩＩＩの試薬（ただし式ＩＩＩの試薬に付着している置換基（Ｘ）の少なくとも１つが臭素などのハライド基またはアルデヒド基である）と合わせ、次いでｎＢｕＬｉなどの塩基で処理し、次いでＭｎＯ2またはジョーンズ試薬などの酸化剤で処理して、式ＩＶの中間体を得ることができる。あるいは、Ａの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＩＩの置換された試薬（ただし、式ＩＩの試薬に付着している置換基（Ｘ）の少なくとも１つがメチルもしくはエチルエステルなどのアルキルエステル基または臭素などのハライド基である）を、Ｂの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＩＩＩの試薬（ただし、式ＩＩＩの試薬に付着している置換基（Ｘ）の少なくとも１つが臭素などのハライド基、またはメチルもしくはエチルエステルなどのアルキルエステル基である）と合わせ、次いでｎＢｕＬｉなどの塩基で処理して、式ＩＶの中間体を得ることができる。あるいは、Ａの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＩＩの置換された試薬（ただし、式ＩＩの試薬に付着している置換基（Ｘ）の少なくとも１つがＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド基または臭素などのハライド基である）を、Ｂの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＩＩＩの試薬（ただし、式ＩＩＩの試薬に付着している置換基（Ｘ）の少なくとも１つが臭素などのハライド基またはＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド基である）と合わせ、次いでｎＢｕＬｉなどの塩基で処理して、式ＩＶの中間体を得ることができる。スキームＩに記載のように誘導するか、または当業者に知られている他の手法によって誘導した式ＩＶの中間体を、トシルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）などの試薬で、カリウムｔｅｒｔブトキシド（ＫＯｔＢｕ）などの塩基の存在下、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール（ｔＢｕＯＨ）などの混合溶媒系中で処理して、式Ｖの中間体を得ることができる。式Ｖの中間体は、式ＩａおよびＩｂの化合物に向かう途中の重要な中間体である。
【化２８】
0005498168.tif 000035
【００７７】
スキームＩＩに例示するように、式Ｖの試薬を、式ＶＩの試薬中に見つかるＣの組成物が式ＩａおよびＩｂの下に記載されている式ＶＩの試薬（ただし、式ＶＩの試薬に付着している置換基の少なくとも１つが臭素などのハライド基である）と合わせ、次いでｎＢｕＬｉなどの塩基で処理して、式ＶＩＩａおよびＶＩＩｂの中間体を得ることができる。式ＶＩＩの中間体は、式ＩａおよびＩｂの化合物に向かう途中の重要な中間体である。上述の、式Ｖの中間体からの式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂの中間体の形成はまた、必要に応じて、式ＶＩＩｂの中間体に対して式ＶＩＩａの中間体の形成を濃縮するためまたは式ＶＩＩａの中間体に対して式ＶＩＩｂの中間体の形成を濃縮するために、それだけには限定されないがＮ−ベンジルシンコニニウムクロライドまたはＮ−ベンジルシンコニジニウムクロライドなどのキラル触媒の存在下で行って、式ＩａおよびＩｂの化合物を作製することもできる。
【化２９】
0005498168.tif 000036
【００７８】
スキームＩＩＩに例示するように、式Ｖの試薬を、式ＶＩＩＩの試薬の組成物が式ＩａおよびＩｂに記載のようにＣの組成物の範囲内となる官能性を提供する式ＶＩＩＩのオキシラン試薬（ＣＨ2ＯＣＨＲ8）と合わせ、次いでｎＢｕＬｉなどの塩基で処理して、式ＩＸａおよびＩＸｂの中間体を得ることができる。式ＶＩＩａおよびＶＩＩｂの中間体によって具体化される式ＩＸａおよびＩＸｂの中間体は、式ＩａおよびＩｂの化合物に向かう途中の重要な中間体である。
【化３０】
0005498168.tif 000037
【００７９】
スキームＩＶに例示するように、式ＶＩＩａ／ｂの中間体、または式ＶＩＩａ／ｂの中間体によって具体化される式ＩＸａ／ｂの中間体を、それだけには限定されないが、水素化ホウ素ナトリウムと塩化コバルト（ＩＩ）ヘキサ水和物、またはボランテトラヒドロフラン錯体またはラネーニッケル触媒上の水素ガスなどの、当業者に知られている様々な還元条件で処理して、式Ｘａ／ｂの進行形中間体を得ることができる。式Ｘａ／ｂの進行形中間体は、式ＩａおよびＩｂの化合物に向かう途中の重要な中間体である。
【化３１】
0005498168.tif 000038
【００８０】
スキームＶに例示するように、式Ｘａ／ｂの後段階の中間体を、式Ｒ3ＣＯＸの酸ハロゲン化物などのアシル化剤（式中、Ｘはハロゲン化物である）、または式（Ｒ3ＣＯ）2Ｏの酸無水物で、トリエチルアミン、ピリジンまたはＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンなどの塩基を存在させてまたは存在させずに処理して、式ＸＩａ／ｂのアミド誘導体を作製することができ、Ｒ3は、前述の反応性アシル化剤に由来し、式ＩａおよびＩｂについて記載したとおりである。あるいは、式Ｒ3ＣＯＯＨのカルボキシレート中間体（式中、Ｒ3は、式ＩａおよびＩｂについて記載したとおりである）を、ＥＤＣＩ、ＤＣＣまたはアミド結合の形成を促進することが当業者に知られている他の薬剤などのカップリング剤と共に、トリエチルアミン、ピリジンまたはＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンなどの塩基と共に利用して、式ＸＩａ／ｂのアミド誘導体を作製することができ、これは式ＩａおよびＩｂの化合物であり、Ｒ3は、式ＩａおよびＩｂについて記載したとおりである。
【化３２】
0005498168.tif 000039
【００８１】
スキームＶＩに例示するように、式Ｘａ／ｂの後段階の中間体を、式Ｒ3ＮＣＯのイソシアネートで、トリエチルアミン、ピリジンまたはＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンなどの塩基を存在させてまたは存在させずに処理して、式ＸＩＩａ／ｂの尿素誘導体を作製することができ、Ｒ3は、前述のイソシアネート試薬に由来し、式ＩａおよびＩｂについて記載したとおりである。あるいは、式Ｘａ／ｂの後段階の中間体を、４−ニトロフェニルカルボノクロリデートまたはプロプ−１−エン−２−イルカルボノクロリデートなどの薬剤と反応させて、反応性カルバメート中間体を作製し、その後、これを式Ｒ3ＮＨ2のアミンまたはアミン塩中間体と、トリエチルアミン、ピリジンまたはＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンなどの塩基を存在させてまたは存在させずに反応させて、式ＸＩＩａ／ｂの尿素誘導体を作製することができ、これは式ＩａおよびＩｂの化合物であり、Ｒ3は、式ＩａおよびＩｂについて記載したとおりである。
【化３３】
0005498168.tif 000040
【００８２】
スキームＶＩＩに例示するように、式Ｘａ／ｂの後段階の中間体を、式Ｒ4ＯＣＯＣｌのカルボノクロリデートで、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で処理して、式ＸＩＩＩａ／ｂのカルバメート誘導体を作製することができ、これは式ＩａおよびＩｂの化合物であり、Ｒ4は、前述のカルボノクロリデート試薬に由来し、式ＩａおよびＩｂについて記載したとおりである。
【化３４】
0005498168.tif 000041
【００８３】
スキームＶＩＩＩに例示するように、式Ｘａ／ｂの後段階の中間体を、式Ｒ5ＳＯ2Ｃｌの塩化スルホニルで、トリエチルアミン、ピリジンまたはＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンなどの塩基の存在下で処理して、式ＸＩＶａ／ｂのスルホンアミド誘導体を作製することができ、これは式ＩａおよびＩｂの化合物であり、Ｒ5は、前述の塩化スルホニル試薬に由来し、式ＩａおよびＩｂについて記載したとおりである。
【化３５】
0005498168.tif 000042
【００８４】
スキームＩＸに例示するように、式Ｘａ／ｂの後段階の中間体を、式Ｒ8ＣＨＯのアルデヒドで、触媒量の酢酸などの酸を用いてまたは用いずに処理し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理して、式ＸＶａ／ｂのアルキルアミン誘導体を作製することができ、これは式ＩａおよびＩｂの化合物であり、Ｒ8は、前述のアルデヒド試薬に由来し、式ＩａおよびＩｂについて記載したとおりである。
【化３６】
0005498168.tif 000043
【００８５】
スキームＸに例示するように、式Ｘａ／ｂの進行形中間体を、式ＸＶＩのオキシラン試薬（ＣＨ2ＯＣＨＲ8）で、トリフルオロメチルスルホン酸イッテルビウム（Ｙｂ（ＯＳＯ2ＣＦ3）3）などの触媒の存在下、標準の加熱を用いてまたはマイクロ波装置内での照射によって処理して、式ＸＶＩＩａ／ｂおよびＸＶＩＩＩａ／ｂのモノまたはビ−アルキルヒドロキシアミン誘導体を作製することができ、これは式ＩａおよびＩｂの化合物であり、Ｒ8は、前述のオキシラン試薬に由来し、式ＩａおよびＩｂについて記載したとおりである。式ＸＶＩＩａ／ｂおよびＸＶＩＩＩａ／ｂの化合物の比の組成は、それだけには限定されないが、使用するオキシラン試薬の量、用いる溶媒、利用する温度または反応時間などのいくつかの反応条件を修正することによって、当業者の所望に応じて変更することができる。
【化３７】
0005498168.tif 000044
【００８６】
スキームＸＩに例示するように、式Ｘａ／ｂ進行形中間体を、式Ｒ7−Ｘのハロゲン化アリール、ヘテロシクロハロゲン化物またはハロゲン化ヘテロアリール試薬（式中、Ｘは、臭素またはヨウ素などのハロゲン化物であり、Ｒ7は、式ＩａおよびＩｂによって定義したとおりである）で、それだけには限定されないが、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）と組み合わせた２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの当業者に知られている様々なカップリング試薬の存在下、ナトリウムｔｅｒｔブトキシド（ｔ−ＢｕＯＮａ）などの塩基と共に、トルエンなどの溶媒中で処理して、式ＸＩＸａ／ｂのアルキルアミン誘導体を得ることができ、これは、式ＩａおよびＩｂの化合物であり、Ｒ7は、前述の式Ｒ7−Ｘのハロゲン化アリール、ヘテロシクロハロゲン化物またはハロゲン化ヘテロアリール試薬に由来し、式ＩａおよびＩｂについて記載したように定義される。あるいは、式Ｘａ／ｂの進行形中間体を、式Ｒ7−Ｘのハロゲン化シクロアルキルまたはヘテロシクロハロゲン化物試薬（式中、Ｘは、臭素またはヨウ素などのハロゲン化物であり、Ｒ7は、式ＩａおよびＩｂによって定義したとおりである）で、加熱と共に処理して、式ＸＩＸａ／ｂのアルキルアミン誘導体を得ることができ、これは、式ＩａおよびＩｂの化合物であり、Ｒ7は、前述の式Ｒ7−Ｘのハロゲン化シクロアルキルまたはヘテロシクロハロゲン化物試薬に由来し、式ＩａおよびＩｂについて記載したとおりである。
【化３８】
0005498168.tif 000045
【００８７】
スキームＸＩＩに例示するように、Ｒ3が式Ｉについて記載したとおりである式ＩａおよびＩｂの化合物である式ＸＩａ／ｂのアミド誘導体を、ボランテトラヒドロフラン錯体などの還元剤によって、標準の加熱またはマイクロ波照射と共に処理して、式ＸＸａ／ｂのアルキルアミン化合物を得ることができ、これは、式ＩａおよびＩｂの化合物であり、Ｒ3は、式ＩａおよびＩｂについて記載したとおりである。
【化３９】
0005498168.tif 000046
【００８８】
スキームＸＩＩＩに例示するように、式Ｘａ／ｂの進行形中間体を、式Ｒ2Ｒ3ＮＨＳＯ2Ｃｌの塩化スルホニルで、トリエチルアミン、ピリジンまたはＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンなどの塩基の存在下で処理して、式ＸＸＩａ／ｂのスルホンアミド誘導体を作製することができ、これは、式ＩａおよびＩｂの化合物であり、Ｒ2とＲ3は、前述のスルファモイルクロライド試薬に由来し、式ＩａおよびＩｂについて記載したとおりである。
【００８９】
含まれるスキームは、式ＩａおよびＩｂの化合物を合成するいくつかの一般的な方法の概要を示す。さらなる式ＩａおよびＩｂの化合物は、当業者が、含まれるスキーム中に例示した方法によって行われる式ＩａおよびＩｂの化合物の位置Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ1またはＲ14における官能基のさらなる修飾によって容易に作製することができる。
【００９０】
以下の実施例は本発明をさらに例示するが、もちろん、いかなる様式でもその範囲を限定するものと解釈されるべきでない。
【００９１】
本明細書中では以下の略記を使用する：
ｅｅ＝鏡像体過剰率
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｍｅ＝メチル
ＲＴ＝保持時間
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル
ＭｅＩ＝ヨウ化メチル
（ＢＯＣ）2Ｏ＝二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ｒｔ＝室温
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
Ｐｈ＝フェニル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＭＳ＝モレキュラーシーブ
ＭＳ（ＥＳ）＝エレクトロスプレー質量分析
ｓａｔ＝飽和
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル
Ａｃ＝アセチル
ｈ＝時間
Ｅｔ＝エチル
ＥＤＣＩ＝ジカルボニルジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩水溶液
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＨＲＭＳ＝高解像度質量分析
ＴＢＭＥ＝ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（すなわち２−メトキシ−２−メチル−プロパン）
ＰｙＢｒｏＰ＝ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＤＥＡ＝ジエチルアミン
ＩＰＡ＝イソプロピルアミン
ＴＭＳＣｌ＝塩化トリメチルシリル
ＭＳ＝質量スペクトル
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＴＭＳＩ＝ヨウ化トリメチルシリル
ＰＰＡ＝ポリリン酸
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミン
ＵＶ＝紫外線
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＡＣ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＡＳＴ＝三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＴｏｓＭＩＣ＝トシルメチルイソシアニド
ＢＩＮＡＰ＝２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｐｄ2（ｄｂａ）3＝トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ａｒ＝アルゴン
ＡｃＣＮ＝アセトニトリル
ｔ−ＢｕＯＫ＝カリウム第三級ブトキシド
ｔ−ＢｕＯＨ＝第三級ブタノール
ＢｎＢｒ＝臭化ベンジル
ｔ−ＢｕＯＮａ＝ナトリウム第三級ブトキシド
ＴＢＡＢ＝臭化テトラブチルアンモニウム
【００９２】
実施例１〜１３４は、手順１〜３６に記載した様式で調製した。構造、化合物名、保持時間、分子質量、および用いた手順を表１〜表８に記載する。例示したキラルの例の絶対立体配置は、鏡像異性的に純粋な中間体アミンの対応する（１Ｒ）−（−）−１０−ショウノウスルホン酸塩のＸ線結晶構造解析によって割り当てた。鏡像異性的に純粋な中間体アミンは、順相の調製用キラルクロマトグラフィーを用いたラセミ混合物の分離によって得た。
【００９３】
表１〜８の化合物の保持時間を決定するために用いたクロマトグラフィー技術は、以下のとおりである：（１）ＬＣＭＳ＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、４分間に亘って０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視；（２）ＬＣＭＳ＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、２分間に亘って０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視；（３）ＬＣＭＳ＝Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ×５μｍ、４分間に亘って０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視；（４）ＬＣ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、４分間に亘って０．２％のリン酸を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視。表１〜８に記載の化合物の分子質量は、式ｍ／ｚによってＭＳ（ＥＳ）によって決定した。
（実施例１）
【化４０】
0005498168.tif 000047
（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（（Ｓ）−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−フェニルプロピルアミノ）プロパン−２−オール
手順１
【化４１】
0005498168.tif 000048
【００９４】
０℃で、５−アミノピコリノニトリル（２８５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を入れた１００ｍＬの丸底フラスコに、ＨＦ・ピリジン（５ｍＬ）をＮ2下で加えた。淡茶色溶液が形成された。４つのアリコートで、ＮａＮＯ2（２５０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。溶液が緑色に変化し、茶色の気体が放出された。０℃で２０分間後、溶液を室温に達させ、さらに２０分間攪拌した。還流冷却器を取り付け、反応混合物を６５℃で２０分間加熱し、その後、室温まで冷ました。オレンジ色スラリーを、砕氷を加えることによって反応停止させ、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、傾瀉し、減圧下で濃縮して、５−フルオロピコリノニトリル（１５２ｍｇ、５２％の収率）が淡オレンジ色粉末として得られた。LCMS: RT = 0.63分、[M+H] 122.9 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); HPLC: RT = 0.99分、(Phenomenex Luna C18カラム、4.6×50mm 0.2%PPAを含む10-90%MeOH/H2Oで4分に亘って溶出; 4 mL/分、220 nmでモニター、純度96%); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 8.52 (d, J=2.64 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=4.4およびJ=8.36 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H).
手順２
【化４２】
0005498168.tif 000049
【００９５】
１−ブロモ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．２００ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（２ｍＬ）を、オーブン乾燥した丸底フラスコ中、−７８℃、Ａｒ下で攪拌した。この溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中に２．０Ｍ、０．４１ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下した。生じた溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。手順１に記載のように調製した５−フルオロピコリノニトリル（０．１０１ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、添加漏斗を介して固形物として加えた。生じた赤色溶液を−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ（１０ｍＬ、１．０Ｍ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、傾瀉し、容量を減圧下で５ｍＬまで減らした。生じた油状物をシリカゲルＩＳＣＯカートリッジ（４０ｇ）上に直接載せた。２０分間に亘るヘキサン中に０〜７０％のＥｔＯＡｃからの勾配溶出により、（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（５−フルオロピリジン−２−イル）メタノンが淡茶色油状物として、保持時間７分で得られた（０．１１７ｇ、４９％の収率）。LCMS: RT = 1.91分、[M+H] 288.2 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); HPLC: RT = 3.69分、(Phenomenex Luna C18カラム、4.6×50mm 0.2%PPAを含む10-90%MeOH/H2Oで4分に亘って溶出; 4 mL/分、220 nmでモニター、純度97%); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 8.50 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=4.0およびJ=8.0 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.00 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.57 (ddd, J=3.08, J=2.4 およびJ=8.0 Hz).
手順３
【化４３】
0005498168.tif 000050
【００９６】
ＤＭＥ（６０ｍＬ）中の手順２に記載のように調製した（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（５−フルオロピリジン−２−イル）メタノン（２．４３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｏｓＭＩＣ（２．２３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷浴中で冷却した。ｔｅｒｔブタノール／ＤＭＥ（２２ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ、２０ｍＬのＤＭＥ）中のカリウムｔｅｒｔブトキシド（ｔｅｒｔブタノール中に１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔブトキシド、２２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、漏斗を介してゆっくりとした流れで加えた。添加が完了した後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水（約５０ｍＬ）で反応停止させた。水相をＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分を飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物が得られた。黄色油状物をＣＨ2Ｃｌ2に溶かし、シリカゲルＩＳＣＯカートリッジ（１２０ｇ）上に直接載せ、３０分間に亘る４０ｍＬ／分のヘキサン中に０〜１５％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出させた（保持時間＝２３〜２９分）。２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセトニトリル（１．８ｇ、７２％の収率）が黄色油状物として単離された。LCMS: RT = 1.73分、[M+H] 298.99 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); HPLC: RT = 3.98分、(Phenomenex Luna C18カラム、4.6×50mm 0.2%PPAを含む10-90%MeOH/H2Oで4分に亘って溶出; 4 mL/分、220 nmでモニター); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 5.35 (s, 1 H), 7.31 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.46 - 7.47 (m, 2H), 7.50 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H).
手順４
【化４４】
0005498168.tif 000051
【００９７】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬＤＡ（ＴＨＦ中に２．０Ｍ、３．７ｍＬ）の溶液に、−７８℃、アルゴン下で、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の手順３に記載のように調製した２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセトニトリル（１．７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。生じた溶液を−７８℃で１時間攪拌した。臭化ベンジル（０．８８ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温まで温まらせた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）で希釈した。生じた溶液を水（３０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物が得られた。黄色油状物をＣＨ2Ｃｌ2に溶かし、シリカゲルＩＳＣＯカートリッジ（４０ｇ）上に直接載せ、３５分間に亘る３５ｍＬ／分のヘキサン中に０〜３０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出させた（保持時間＝２７〜３２分）。２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパンニトリル（１．６ｇ、７２％の収率）が淡黄色油状物として単離された。LCMS: RT = 2.17分、[M+H] 389.0 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); HPLC: RT = 4.24分、(Phenomenex Luna C18カラム、4.6×50mm 0.2%PPAを含む10-90%MeOH/H2Oで4分に亘って溶出; 4 mL/分、220 nmでモニター); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 3.59 (d, J=13.18 Hz, 1 H), 3.90 (d, J=13.62 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=6.59 Hz, 2 H), 7.09 - 7.15 (m, 3 H), 7.20 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 7.32 (td, J=8.35, 3.08 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=9.23 Hz, 1 H), 7.45 - 7.48 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 8.50 (d, J=2.64 Hz, 1 H).
手順５
【化４５】
0005498168.tif 000052
【００９８】
ＣＨ3ＯＨ（４０ｍＬ）中の手順４に記載のように調製した２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパンニトリル（１．６ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｏＣｌ2・６Ｈ2Ｏ（１．０７ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液の色が紫色に変化した。その後、ＮａＢＨ4（１．５７ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を１０分間に亘って少量ずつ加えた。生じた黒色溶液を室温で１時間攪拌した。この時間の後、反応混合物を減圧下で濃縮し、６ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）で反応停止させ、飽和塩化アンモニウム（４０ｍＬ）で希釈した。水相をＣＨ2Ｃｌ2（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で次々に洗浄し、その後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物が得られた。黄色油状物をＣＨ2Ｃｌ2に溶かし、シリカゲルＩＳＣＯカートリッジ（４０ｇ）上に直接載せ、２２分間に亘る３５ｍＬ／分のＣＨ2Ｃｌ2中に０〜５％のＣＨ3ＯＨの勾配を用いて溶出させた（保持時間＝１７〜１９分）。２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン（１．０ｇ、６０％の収率）が淡黄色油状物として単離された。LCMS: RT = 1.68分、[M+H] 393.04 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); HPLC: RT = 3.31分、(Phenomenex Luna C18カラム、4.6×50mm 0.2%PPAを含む10-90%MeOH/H2Oで4分に亘って溶出; 4 mL/分、220 nmでモニター); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 3.29 - 3.37 (m, 2 H), 3.59 (t, J=13.2 Hz, 2 H), 6.62 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 6.97 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, 5 H), 7.20 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 7.34 (td, J=8.57, 3.08 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=3.08 Hz, 1 H).ラセミ体（１．０ｇ）をＣＨ3ＯＨに溶かし、キラル調製用ＨＰＬＣによって分割した（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２０μカラム、５×５０ｃｍ、１００％のＥｔＯＨ／ＣＨ3ＯＨ（５０／５０）／０．１％のＤＥＡを用いた均一濃度の溶出、５０ｍＬ／分、２５４ｎｍで監視）。鏡像異性体１（４７０ｍｇ）は黄色油状物として単離された：分析用キラルＨＰＬＣ（Ｄｉａｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  １０μカラム、４．６×２５０ｍｍ、１００％のＥｔＯＨ／ＣＨ3ＯＨ（５０／５０）／０．１％のＤＥＡを用いた均一濃度の溶出、１ｍＬ／分、２５４ｎｍで監視）、保持時間＝３．７０分。鏡像異性体２（４７０ｍｇ）は黄色油状物として単離された：分析用キラルＨＰＬＣ（Ｄｉａｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  １０μカラム、４．６×２５０ｍｍ、１００％のＥｔＯＨ／ＣＨ3ＯＨ（５０／５０）／０．１％のＤＥＡを用いた均一濃度の溶出、１ｍＬ／分、２５４ｎｍで監視）、保持時間＝４．０５分。
【００９９】
２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミンの（１Ｒ）−（−）−１０−ショウノウスルホン酸塩（鏡像異性体１）を無水エタノールから結晶化し、結晶構造を単一ビームＸ線回折研究によって決定した。鏡像異性体１の四級中心の絶対立体化学はＳ立体配置であることが示され、鏡像異性体２の四級中心の立体化学はＲ立体配置であると指定された。
0005498168.tif 000053
【化４６】
0005498168.tif 000054
手順６
【化４７】
0005498168.tif 000055
【０１００】
（Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）オキシランを、Ramachandran, P. V. et al., J. Org. Chem., 7:1307 (1995)によって記載されているように調製し、％ｅｅを、Schaus, S. E. et al., J. Am. Chem. Soc., 1:41〜46 (2002)に記載されているように決定した。
【０１０１】
手順５に記載のように調製した（Ｓ）−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中で無水アセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶かした。（Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（０．１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を溶液に加え、次いでＹｂ（ＣＦ3ＳＯ3）3（０．０４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をバイアル内に密封し、１３０℃で２０分間まで、マイクロ波照射下で加熱した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５μカラム、３０×１００ｍｍ、１０分間に亘って０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製して、実施例１が無色の油状物として得られた（２５ｍｇ、４８％の収率）。LCMS: RT = 1.65分、[M+H] 505.03 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); HPLC: RT = 3.3分、(Phenomenex Luna C18カラム、4.6×50mm 0.2%PPAを含む10-90%MeOH/H2Oで4分に亘って溶出; 4 mL/分、220 nmでモニター); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 3.00 (t, J=11.21 Hz, 1 H), 3.28 (dd, J=11.86, 3.08 Hz, 1 H), 3.50 - 3.58 (m, 3 H), 3.71 - 3.77 (m, 1 H), 4.37 (d, J=6.15 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 6.85 (d, J=9.67 Hz, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 3 H), 7.22 - 7.29 (m, 4 H), 7.53 (dd, J=8.79, 3.95 Hz, 1 H), 7.65 - 7.70 (m, 1 H), 8.40 (d, J=3.08 Hz, 1 H).
（実施例２）
【化４８】
0005498168.tif 000056
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−３−フェニルプロピルアミノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
手順７
工程１
【化４９】
0005498168.tif 000057
【０１０２】
１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（２０．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液を氷水浴中で冷却し、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の２−（メチルスルホニル）エタノール（２６．０ｇ、２０７ｍｍｏｌ）を加えた。ＫＯｔＢｕ（２９．０ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を反応混合物に少量ずつ加えた。反応混合物が暗色に変化した。添加が完了した後、氷水浴を取り外し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。この期間が終わった後、１ＮのＨＣｌを添加することによって溶液をｐＨ１にし、反応混合物をエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を１ＮのＮａＯＨ水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせたＮａＯＨ層をｐＨ１まで酸性化し、エーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液溶媒の容量を減圧下で濃縮したが、３−ブロモ−５−フルオロフェノールが揮発性であるため、完全乾燥まで濃縮しないように注意した。混合物はさらに精製せずに次の工程で直接用いた。NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 6.81 (dt, J=8.35 Hzおよび1.98 Hz, 1 H), 6.78 (m, 1 H), 6.50 (dt, J=9.67 Hzおよび2.20 Hz, 1 H).
工程２
【化５０】
0005498168.tif 000058
【０１０３】
ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中の工程１、手順７に記載のように調製した３−ブロモ−５−フルオロフェノール（１０４ｍｍｏｌ粗）、およびヨード−１，１，２，２，−テトラフルオロエタン（２８．４ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（５７．０ｇ、４２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を厚肉ガラス耐圧丸底フラスコ内に密封し、７０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈し、エーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル層を、１ＮのＮａＯＨ（２×２００ｍＬ）、水（２×２００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣が得られた。残渣をエーテル（１５０ｍＬ）に溶かし、活性塩基性アルミナのプラグを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、１−ブロモ−３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゼンが淡黄色油状物として得られ（２つの工程で２７．２ｇ、８８％）、これをさらに精製せずに用いた。LCMS: RT = 1.91分、[M+H] イオン可能なピークなし (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); HPLC: RT = 3.76分、(Phenomenex Luna C18カラム、4.6×50mm 0.2%PPAを含む10-90%MeOH/H2Oで4分に亘って溶出; 4 mL/分、220 nmでモニター、純度100%); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 7.19 (m, 2 H), 6.92 (d, J=8.35Hz, 1 H), 5.88 (tt; J=52.95 HzおよびJ=2.64 Hz, 1 H).
工程３
【化５１】
0005498168.tif 000059
【０１０４】
手順２、３、４および５に従って、２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロ−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−３−フェニルプロパン−１−アミンを調製した（４つの工程で５５０ｍｇ、２２％の収率）。LCMS: RT = 1.74分、[M+H] 457.04 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); HPLC: RT = 3.47分、(Phenomenex Luna C18カラム、4.6×50mm 0.2%PPAを含む10-90%MeOH/H2Oで4分に亘って溶出; 4 mL/分、220 nmでモニター); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 3.24 - 3.34 (m, 2 H), 3.46 - 3.54 (m, 1 H), 3.56 - 3.63 (m, 1 H), 4.12 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 5.86 (tt, J=52.95 HzおよびJ=2.64 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=6.59 Hz, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 6.74 (d, J=9.67 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.01-7.15 (m, 4 H), 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 8.54 (d, J=2.20 Hz, 1 H).ラセミ体（５５０ｍｇ）をＣＨ3ＯＨに溶かし、キラル調製用ＨＰＬＣによって分割した（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２０μカラム、５×５０ｃｍ、１００％のＥｔＯＨ／ＣＨ3ＯＨ（５０／５０）／０．１％のＤＥＡを用いた均一濃度の溶出、５０ｍＬ／分、２５４ｎｍで監視）。鏡像異性体１（１６０ｍｇ）は黄色油状物として単離された：分析用キラルＨＰＬＣ（Ｄｉａｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  １０μカラム、４．６×２５０ｍｍ、１００％のＥｔＯＨ／ＣＨ3ＯＨ（５０／５０）／０．１％のＤＥＡを用いた均一濃度の溶出、１ｍＬ／分、２５４ｎｍで監視）、保持時間＝３．８９分。鏡像異性体２（１６０ｍｇ）は黄色油状物として単離された：分析用キラルＨＰＬＣ（Ｄｉａｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  １０μカラム、４．６×２５０ｍｍ、１００％のＥｔＯＨ／ＣＨ3ＯＨ（５０／５０）／０．１％のＤＥＡを用いた均一濃度の溶出、１ｍＬ／分、２５４ｎｍで監視）、保持時間＝４．３３分。手順５と同様にして、最初に溶出された鏡像異性体（鏡像異性体１）はＳ立体配置と割り当てられ、２番目に溶出された鏡像異性体（鏡像異性体２）はＲ立体配置と割り当てられた。
工程４
【化５２】
0005498168.tif 000060
【０１０５】
手順６に従って、実施例２を調製した（６ｍｇ、２０％の収率）。LCMS: RT = 1.74分、[M+H] 567.0 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); HPLC: RT = 3.49分、(Phenomenex Luna C18カラム、4.6×50mm 0.2%PPAを含む10-90%MeOH/H2Oで4分に亘って溶出; 4 mL/分、220 nmでモニター); NMR: 400 MHz 1H, (CDCl3) ppm 2.78 - 2.89 (m, 2 H), 3.18 - 3.26 (m, 2 H), 3.43 - 3.49 (m, 1 H), 3.58 - 3.63 (m, 1 H), 3.87 - 3.94 (m, 1 H), 5.87 (tt, J=52.95 HzおよびJ=2.64 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=6.59 Hz, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 6.76 (d, J=10.11 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.04 - 7.16 (m, 4 H), 7.62 (dd, J=8.35, 2.64 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=2.64 Hz, 1 H).
（実施例３）
【化５３】
0005498168.tif 000061
Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロ−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロピル）フェニル）−３−フェニルプロピル）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド
手順８
【化５４】
0005498168.tif 000062
【０１０６】
手順７に記載のように調製した（Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロ−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロピル）フェニル）−３−フェニルプロパン−１−アミン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）に溶かし、その後、２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、ラセミ体）、ＥＤＣＩ（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を溶液に加え、次いでＴＥＡ（０．０２７ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌して、粗生成物が得られた。粗生成物を、１６分間に亘る２５ｍＬ／分のヘキサン中に０〜３０％のＥｔＯＡｃの勾配での溶出を用いたシリカゲルＩＳＣＯカートリッジ（１２ｇ）（保持時間＝１２〜１４分）によって精製して、実施例３が白色固形物として得られた（３５ｍｇ、９４％の収率、１：１のＲＳ：ＲＲのジアステレオマー混合物）。LCMS: RT = 2.11分、[M+H] 561.1 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); HPLC: RT = 4.16分、(Phenomenex Luna C18カラム、4.6×50mm 0.2%PPAを含む10-90%MeOH/H2Oで4分に亘って溶出; 4 mL/分、220 nmでモニター); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 1.45 - 1.55 (m, 1 H), 1.82 - 1.91 (m, 1 H), 1.97 - 2.06 (m, 1 H), 3.30 - 3.38 (m, 1 H), 3.48 (dd, J=13.40, 2.86 Hz, 1 H), 3.73 (ddd, J=13.84, 5.05, 4.83 Hz, 1 H), 3.97 - 4.08 (m, 1 H), 5.79 (tt, J=52.95 HzおよびJ=2.64 Hz, 1 H), 6.36 (d, J=5.71 Hz, 1 H), 6.58 - 6.66 (m, 4H), 6.82 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.01 - 7.10 (m, 4 H), 7.60 (dd, J=8.79, 2.64 Hz, 1 H), 8.44 - 8.47 (m, 1 H).
（実施例４）
【化５５】
0005498168.tif 000063
（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−フェニルプロピル）−２−メトキシ−２−フェニルプロパンアミド
手順９
【化５６】
0005498168.tif 000064
【０１０７】
手順５に記載のように調製した（Ｓ）−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）に溶かし、その後、（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノイルクロライド（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌して、粗生成物が得られた。粗生成物を、１５分間に亘る２５ｍＬ／分のヘキサン中に０〜２０％のＥｔＯＡｃの勾配での溶出を用いたシリカゲルＩＳＣＯカートリッジ（１２ｇ）（保持時間＝８．５〜１０．５分）によって精製して、実施例４が透明な油状物として得られた（３５ｍｇ、５７％の収率）。LCMS: RT = 2.20分、[M+H] 608.94 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 3.20 (s, 3 H), 3.39 - 3.44 (m, 1 H), 3.54 - 3.58 (m, 1 H), 3.83 (dd, J=13.62, 4.83 Hz, 1 H), 4.15 (dd, J=13.62, 7.03 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 6.93 (d, J=10.11 Hz, 1 H), 7.06 - 7.18 (m, 5 H), 7.24 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 7.32 - 7.41 (m, 7 H), 8.38 (d, J=3.08 Hz, 1 H).
（実施例５）
【化５７】
0005498168.tif 000065
（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−フェニルプロピル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド
手順１０
【化５８】
0005498168.tif 000066
【０１０８】
手順８に記載のように調製した（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−フェニルプロピル）−２−メトキシ−２−フェニルプロパンアミド（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、次いでＴＨＦ（０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）中の１．０ＭのＢＨ3溶液を加えた。反応を７０℃で終夜加熱し、その後、室温まで冷却し、水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物が得られた。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５μカラム、３０×１００ｍｍ、１０分間に亘って０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出、４０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製して、実施例５が白色固形物として得られた（６ｍｇ、４０％の収率）。LCMS: RT = 2.13分、[M+H] 595.2 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); HPLC: RT = 4.22分、(Phenomenex Luna C18カラム、4.6×50mm 0.2%PPAを含む10-90%MeOH/H2Oで4分に亘って溶出; 4 mL/分、220 nmでモニター); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 3.24 - 3.29 (m, 1 H), 3.35 - 3.43 (m, 1 H), 3.62 (dd, J=13.62, 3.52 Hz, 1 H), 4.04 - 4.12 (m, 1 H), 6.48 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 6.75 (d, J=10.11 Hz, 1 H), 6.97 - 7.15 (m, 6 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H), 7.30 - 7.42 (m, 4 H), 7.44 (m, 2 H), 8.18 (d, J=3.08 Hz, 1 H).
表１
【表１】
0005498168.tif 000067
（実施例９）
【化５９】
0005498168.tif 000068
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルプロピルアミノ）プロパン−２−オール
手順１１
【化６０】
0005498168.tif 000069
工程１
【０１０９】
手順２および３に従って、２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトニトリルを無色透明の油状物として調製した（２．２ｇ、６１％の収率）。LCMS: RT = 1.93分、[M-CN] 271.2 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで4分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 5.18 (s, 1 H), 7.09 - 7.16 (m, J=8.57 Hz, 2 H), 7.22 - 7.28 (m, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 3 H), 7.41 (s, 2 H).
工程２
【０１１０】
トルエン（７ｍＬ）中の２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトニトリル（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．０９５ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、次いで５０％のＫＯＨ水溶液（２．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を５分間激しく攪拌し、その後、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）中に注ぎ、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣が得られた。残渣をメタノールから結晶化して、２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルプロパンニトリル（１５３ｍｇ、５９％の収率）が白色固形物として得られた。LCMS: RT = 2.11分、[M+H] 388.3 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 3.59 (d, J=12.75 Hz, 1 H), 3.65 (d, J=13.18 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 7.08 (t, J=8.35 Hz, 2 H), 7.18 - 7.32 (m, 8 H).
手順１２
【化６１】
0005498168.tif 000070
工程１
【０１１１】
手順５に従って、２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルプロパン−１−アミンを無色透明のガラスとして調製した（２２ｍｇ、４３％の収率）。LCMS: RT = 1.80分、[M+H] 392.3 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 3.21 (s, 2 H), 3.41 (d, J=12.31 Hz, 1 H), 3.47 (d, J=12.74 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=7.91 Hz, 2 H), 6.93 - 7.22 (m, 10 H).
工程２
【０１１２】
（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシランを、Ramachandran, P. V. et al., J. Org. Chem., 7:1307 (1995)に記載のように調製し、％ｅｅを、Schaus, S. E. et al., J. Am. Chem. Soc., 1:41〜46 2002に記載されているように決定した。
工程３
【０１１３】
手順６に従って、実施例９を無色透明のガラスとして調製した（７５％の収率、１：１のジアステレオマーの混合物）。LCMS: RT = 1.85分、[M+H] 504.3 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 2.78 - 2.94 (m, 2 H), 3.05 - 3.16 (m, 2 H), 3.32 (d, J=12.31, 0.5 H, ジアステレオマー1のベンジルプロトン), 3.47 (s, 1H, ジアステレオマー2のベンジルプロトン), 3.62 (d, J=12.75 Hz, 0.5 H, ジアステレオマー1のベンジルプロトン), 3.87 - 4.02 (m, 1 H), 6.50 - 6.57 (m, 2 H), 6.86 - 7.25 (m, 10 H).
（実施例１０）
【化６２】
0005498168.tif 000071
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）プロパンアミド
手順１３
【化６３】
0005498168.tif 000072
【０１１４】
ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．５２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ヘキサン（４．２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉの溶液を滴下し、反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（１．２３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を−７８℃で１．５時間攪拌した。３ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）を加え、反応を室温まで温まらせ、次いで室温で１．５時間攪拌した。反応混合物をＨ2Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣が得られた。残渣を、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配での溶出を用いたシリカゲルＩＳＣＯカートリッジによって精製して、ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン（１．９９ｇ、９０％の収率）が白色固形物として得られた。LCMS: RT = 2.10分、[M+H] 351.3 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 7.46 (d, J=8.35 Hz 1 H), 7.54 (t, J=7.91 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.70 (d, J=7.91 Hz, 1 H).
手順１４
【化６４】
0005498168.tif 000073
【０１１５】
ＤＭＥ（２００ｍＬ）中の手順１３に記載のように調製したビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン（９．９４ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の溶液にＴｏｓＭＩＣ（７．４９ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷浴中で冷却し、ＤＭＥ（７７ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＨ（７７ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）中のｔ−ＢｕＯＫの１．０Ｍの溶液を、カニューレを介してゆっくりとした流れで加えた。添加が完了した後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この時間の後、さらなるＴｏｓＭＩＣ（３．７５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物をさらに１時間攪拌した。この期間が終わった後、反応をＨ2Ｏ（１５０ｍＬ）中に注ぎ、ヘキサン（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣が得られた。残渣を、０〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの溶出を用いたシリカゲルＩＳＣＯカートリッジ上で精製して、２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリル（６．７ｇ、６７％の収率）が透明な黄色油状物として得られた。LCMS: RT = 3.90分、[M-H] 360.2 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×50mm 0.1% NH4OAcを含む10-90%MeOH/H2Oで4分に亘って溶出; 4 mL/分、220 nmでモニター); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 5.18 (s, 1 H), 7.18 (s, 2 H), 7.24 (d, J=9.67 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=7.91 Hz, 2 H), 7.46 (t, J=7.91 Hz, 2 H).
手順１５
【化６５】
0005498168.tif 000074
【０１１６】
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２．４８ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に１．６Ｍ、１１．５ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を５分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の手順１４に記載のように調製した（２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリル（５．５１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下し、１時間攪拌した。臭化ベンジル（２．１７ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で４５分間攪拌した。反応混合物をＨ2Ｏ（７５ｍＬ）中に注ぎ、ジエチルエーテル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣が得られた。残渣を、５〜１５％のＥｔ2Ｏ／ヘキサンでの溶出を用いたシリカゲルＩＳＣＯカートリッジ上で精製して、３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパンニトリル（６．７５ｇ、９８％の収率）が透明な黄色油状物として得られた。LCMS: RT = 2.18分、[M-CN] 425.1 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 3.63 (s, 2 H), 6.87 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 7.15 - 7.26 (m, 9 H), 7.40 (t, J=8.13 Hz, 2 H).
手順１６
【化６６】
0005498168.tif 000075
【０１１７】
ＥｔＯＨ（４５ｍＬ）中の手順１５に記載のように調製した３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−プロパンニトリル（２．２０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネー２８００ニッケルの水性スラリー（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下（７０ｐｓｉ）で４２時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮して、３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミン（２．０４ｇ、９２％の収率）が無色透明の油状物として得られた。LCMS: RT = 1.87分、[M+H] 456.2 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 3.21 (s, 2 H), 3.45 (s, 2 H), 6.59 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 6.92 (s, 2 H), 7.01 - 7.15 (m, 7 H), 7.31 (t, J=8.13 Hz, 2 H).
手順１７
【化６７】
0005498168.tif 000076
【０１１８】
手順１６に記載のように調製した３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミン（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦに溶かし、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（８．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を溶液に加え、次いで３，３，３−トリフルオロプロパン酸（８．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃まで加熱し、終夜攪拌した。この期間が終わった後、反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた油状物をＤＭＦ溶かし、調製用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１００ｍｍ×５μｍ、１０分間に亘って０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；２０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製して、実施例１０が得られた（１７ｍｇ、６０％の収率）。LCMS: [M+H] 566.17 (4分 Waters Sunfire C18カラム、4.6×50mm×5μm 0.1%TFAを含む10-90% MeOH/H2Oで4分に亘って溶出; 4 mL/分、220 nmでモニター); HPLC: RT = 4.24分、(4分 Waters Sunfire C18カラム、4.6×50mm×5μm 0.1%TFAを含む10-90% MeOH/H2Oで4分に亘って溶出; 4 mL/分、220 nmでモニター.
表２
【表２−１】
0005498168.tif 000077
【表２−２】
0005498168.tif 000078
（実施例２４）
【化６８】
0005498168.tif 000079
１−（３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素
手順１８
【化６９】
0005498168.tif 000080
【０１１９】
ＣＨ2Ｃｌ2（３５ｍＬ）中の実施例１０（手順１３、１４、１５、および１６）に記載のように調製した３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミン（１．３７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液にＫ2ＣＯ3（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、次いで４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（８０６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａ2ＣＯ3（６×５０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣が得られた。残渣を、０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの溶出を用いたシリカゲルＩＳＣＯカートリッジ上で精製して、［３−フェニル−２，２−ビス−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（１．５０ｇ、８１％の収率）が無色透明の油状物として得られた。LCMS: RT = 2.30分、[M+H] 620.94 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 3.42 (s, 2 H), 3.92 (d, J=6.15 Hz, 2 H), 4.72 (t, J=5.71 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 7.05 - 7.26 (m, 9 H), 7.37 (t, J=8.13 Hz, 2 H), 8.23 (d, J=9.23 Hz, 2 H).
手順１９
【化７０】
0005498168.tif 000081
【０１２０】
手順１８に記載のように調製した３−フェニル−２，２−ビス−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＥに溶かし、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を溶液に加え、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＭＦに溶かし、調製用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１００ｍｍ×５μｍ、１０分間に亘って０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；２０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製して、実施例２４が得られた（１６ｍｇ、５６％の収率）。LCMS: [M+H] 583.22 (4分 Waters Sunfire C18カラム、4.6×50mm×5μm 0.1%TFAを含む10-90% MeOH/H2Oで4分に亘って溶出; 4 mL/分、220 nmでモニター); HPLC: RT = 4.22分、(4分 Waters Sunfire C18カラム、4.6×50mm×5μm 0.1%TFAを含む10-90% MeOH/H2Oで4分に亘って溶出; 4 mL/分、220 nmでモニター.
表３
【表３−１】
0005498168.tif 000082
【表３−２】
0005498168.tif 000083
【表３−３】
0005498168.tif 000084
（実施例４０）
【化７１】
0005498168.tif 000085
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピルアミノ）プロパン−２−オール
手順２０
【化７２】
0005498168.tif 000086
【０１２１】
実施例１０（手順１３、１４、１５、および１６）に記載のように調製した３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミン（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中で無水アセトニトリル（１ｍＬ）に溶かした。（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（０．７８ｇ、７ｍｍｏｌ、７０％ｅｅ、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａから購入）を溶液に加え、次いでＹｂ（ＣＦ3ＳＯ3）3（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。密封したバイアルを１３０℃で１０分間まで、マイクロ波照射下で加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2に溶かし、２０分間に亘る２５ｍＬ／分のヘキサン中に０％〜１５％のＥｔＯＡｃの勾配での溶出を用いたシリカゲルＩＳＣＯカートリッジ（１２ｇ）（保持時間＝１１〜１３．５分）によって精製して、実施例４０が透明な油状物として得られた（４０ｍｇ、５３％の収率、７０％ｅｅ）。LCMS: RT = 1.88分、[M+H] 568.35 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); HPLC: RT = 3.91分、(Phenomenex Luna C18カラム、4.6×50mm 0.2%PPAを含む10-90%MeOH/H2Oで4分に亘って溶出; 4 mL/分、220 nmでモニター); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 2.76 - 2.82 (m, 1 H), 2.84 - 2.89 (m, 1 H), 3.05 - 3.13 (m, 2 H), 3.36 (d, J=12.74 Hz, 1 H), 3.53 (d, J=12.74 Hz, 1 H), 3.90 - 3.95 (m, 1 H), 6.52 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 6.94 - 6.98 (m, 2 H), 7.03 - 7.14 (m, 6 H), 7.31 (ddd, J=12.19, 8.02, 7.91 Hz, 2 H).
（実施例４１）
【化７３】
0005498168.tif 000087
（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピルアミノ）ブタン−２−オール
（実施例４２）
【化７４】
0005498168.tif 000088
（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピルアミノ）ブタン−２−オール
手順２１
【化７５】
0005498168.tif 000089
【０１２２】
実施例１０（手順１３、１４、１５、および１６）に記載のように調製した３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミン（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中で無水アセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶かした。２−（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシラン（０．５１ｇ、４ｍｍｏｌ）を溶液に加え、次いでＹｂ（ＣＦ3ＳＯ3）3（０．０４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。密封したバイアルを１３０℃で１２分間まで、マイクロ波照射下で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５μカラム、３０×１００ｍｍ、１０分間に亘って０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製して、Ｒ／Ｓ−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピルアミノ）−ブタン−２−オールのラセミ混合物が白色固形物として得られた（５０ｍｇ、９５％の収率）。LCMS: RT = 1.93分、[M+H] 581.96 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); HPLC: RT = 3.686分、(Phenomenex Luna C18カラム、4.6×50mm 0.2%PPAを含む10-90%MeOH/H2Oで4分に亘って溶出; 4 mL/分、220 nmでモニター).ラセミ混合物（５０ｍｇ）をＣＨ3ＯＨに溶かし、キラル調製用ＨＰＬＣによって分割した（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２０μカラム、５×５０ｃｍ、５％のイソプロパノール／ヘプタンを用いた均一濃度の溶出、５０ｍＬ／分、２５４ｎｍで監視）して、実施例４１（１８ｍｇ）が無色の油状物として得られ：分析用キラルＨＰＬＣ（Ｄｉａｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  １０μカラム、４．６×２５０ｍｍ、５％のイソプロパノール／ヘプタンを用いた均一濃度の溶出、１ｍＬ／分、２５４ｎｍで監視）、保持時間＝５．０３分；NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 2.14 (ddd, J=15.27, 11.10, 4.39 Hz, 1 H), 2.29 (ddd, J=14.94, 10.99, 7.47 Hz, 1 H), 2.48 (dd, J=12.08, 9.01 Hz, 1 H), 2.73 (dd, J=11.86, 3.08 Hz, 1 H), 3.02 - 3.08 (m, 1 H), 3.13 - 3.20 (m, 1 H), 3.39 - 3.45 (m, 1 H), 3.47 - 3.52 (m, 1 H), 3.91 (ddd, J=8.02, 4.17, 4.06 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 6.89 (d, J=10.11 Hz, 2 H), 6.98 - 7.08 (m, 4 H), 7.11 (d, J=7.47 Hz, 3 H), 7.31 (td, J=8.13, 3.52 Hz, 2 H);実施例４２（２２ｍｇ）が無色の油状物として得られた：分析用キラルＨＰＬＣ（Ｄｉａｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  １０μカラム、４．６×２５０ｍｍ、５％のイソプロパノール／ヘプタンを用いた均一濃度の溶出、１ｍＬ／分、２５４ｎｍで監視）、保持時間＝５．４６分；NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 2.33 (ddd, J=15.16, 10.77, 6.59 Hz, 1 H), 2.63 (t, J=11.42 Hz, 1 H), 2.95 (dd, J=12.08, 2.86 Hz, 1 H), 3.33 (d, J=11.86 Hz, 1 H), 3.49 - 3.55 (m, 1 H), 3.57 - 3.65 (m, 2 H), 4.19 (d, J=6.59 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.96 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 7.09 (t, J=7.25 Hz, 3 H), 7.14 - 7.22 (m, 3 H), 7.32 - 7.42 (m, 2 H).
（実施例４３）
【化７６】
0005498168.tif 000090
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピルアミノ）プロパン−２−オール
手順２２
【化７７】
0005498168.tif 000091
工程１
【０１２３】
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−プロパンニトリル（４７６ｍｇ、９４％の収率）を、実施例１０（手順１３および１４）に記載のように調製した。LCMS: RT = 2.05分、[M+H] 456.97 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); HPLC: RT = 4.113分、(Phenomenex Luna C18カラム、4.6×50mm 0.2%PPAを含む10-90%MeOH/H2Oで4分に亘って溶出; 4 mL/分、220 nmでモニター).ＴＨＦ中の３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパンニトリル（０．１７２ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の溶液にＢＨ3（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、１．５ｍｌ、９．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を１ＮのＨＣｌで反応停止させ、４ＮのＮａＯＨを加えることによってｐＨをｐＨ＞１０まで調節した。水性部分をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミンが透明な油状物として得られ（１１２ｍｇ、６５％の収率）、これをさらに精製せずに用いた。LCMS: RT = 1.78分、[M+H] 461.1 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター.
工程２
【化７８】
0005498168.tif 000092
【０１２４】
上述のように調製した３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミンを、手順６に記載のように実施例４３に変換した（１０ｍｇ、１５％の収率）。LCMS: RT = 1.82分、[M+H] 573.2 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); HPLC: RT = 3.65分、(Phenomenex Luna C18カラム、4.6×50mm 0.2%PPAを含む10-90%MeOH/H2Oで4分に亘って溶出; 4 mL/分、220 nmでモニター); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 2.19 (s, 3 H), 2.82 - 2.87 (m, 2 H), 3.11 - 3.19 (m, 2 H), 3.47 (d, J=12.74 Hz, 1 H), 3.68 (d, J=12.74 Hz, 1 H), 3.93 - 4.01 (m, 1 H), 4.57 (s, 1 H), 6.95 (d, J=15.82 Hz, 2 H), 7.06 (dd, J=14.94, 7.91 Hz, 2 H), 7.14 (d, J=8.35 Hz, 2 H), 7.34 (td, J=8.13, 2.64 Hz, 2 H).
（実施例４４）
【化７９】
0005498168.tif 000093
（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−（３−（ピリジン−２−イル）−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピルアミノ）プロパン−２−オール
手順２３
工程１
【化８０】
0005498168.tif 000094
【０１２５】
実施例１０（手順１３および１４）に記載のように調製した２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリル（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、手順１５に記載したように粗３−（ピリジン−２−イル）−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパンニトリルに変換した。粗３−（ピリジン−２−イル）−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−プロパンニトリルを、ヘキサン中に０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配での溶出を用いたシリカゲルＩＳＣＯカートリッジによって精製して、無色透明の油状物が得られた（８７ｍｇ、６９％の収率）。LCMS: RT = 1.92分、[M+H] 452.96 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 3.85 (s, 2 H), 7.07 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=6.59, 4.83 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 7.23 (s, 2 H), 7.30 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 7.40 (t, J=8.13 Hz, 2 H), 7.54 (td, J=7.69, 1.76 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=4.83 Hz, 1 H).
工程２
【化８１】
0005498168.tif 000095
【０１２６】
精製した３−（ピリジン−２−イル）−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパンニトリル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、手順５に記載のように粗３−（ピリジン−２−イル）−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）プロパン−１−アミンに変換した。３−（ピリジン−２−イル）−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミンを、２５ｍＬ／分の０〜５％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配での溶出を用いたシリカゲルＩＳＣＯカートリッジ（１２ｇ）によって精製して、透明な油状物が得られた（５０ｍｇ、６３％の収率）。LCMS: RT = 1.71分、[M+H] 457.13 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター).精製した３−（ピリジン−２−イル）−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミンを、続いて、手順６に記載のように実施例４４に変換した。反応混合物を、最初にＹＭＣ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５μカラム、３０×１００ｍｍ、１０分間に亘って０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視する調製用ＨＰＬＣによって精製し、その後、１６分間に亘る２５ｍＬ／分のＣＨ2Ｃｌ2中に０〜５％のＭｅＯＨの勾配での溶出を用いたシリカゲルＩＳＣＯカートリッジ（１２ｇ）を用いてさらに精製して、実施例４４が無色の油状物として得られた（７ｍｇ、１６％の収率）。LCMS: RT = 1.77分、[M+H] 568.94 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 2.79 - 2.90 (m, 2 H), 3.07 - 3.12 (m, 1 H), 3.15 - 3.21 (m, 1 H), 3.59 (d, J=11.86 Hz, 1 H), 3.78 (d, J=11.86 Hz, 1 H), 3.99 - 4.07 (m, 1 H), 5.99 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.91 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=6.15 Hz, 3 H), 7.18 - 7.28 (m, 3 H), 8.42 (d, J=3.95 Hz, 1 H).
（実施例４５）
【化８２】
0005498168.tif 000096
（２Ｓ，２’Ｓ）−３，３’−（３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピルアザンジイル）ビス（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール）
手順２４
【化８３】
0005498168.tif 000097
【０１２７】
実施例１０（手順１３、１４、１５、および１６）に記載のように調製した３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミン（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中で無水アセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶かした。（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（０．７８ｇ、７ｍｍｏｌ、７０％ｅｅ、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａから購入）を溶液に加え、次いでＹｂ（ＣＦ3ＳＯ3）3（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。密封したバイアルを１３５℃で３０分間まで、マイクロ波照射下で加熱した。反応混合物を調製用ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５μカラム、３０×１００ｍｍ、１０分間に亘って０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製して、実施例４５が無色の油状物として得られた（１５ｍｇ、２５％の収率、ジアステレオマー混合物）。LCMS: RT = 2.29分、[M+H] 680.2 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); HPLC: RT = 4.516分、(Phenomenex Luna C18カラム、4.6×50mm 0.2%PPAを含む10-90%MeOH/H2Oで4分に亘って溶出; 4 mL/分、220 nmでモニター); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 2.64 - 2.80 (m, 5 H), 3.34 - 3.40 (m, 1 H), 3.49 - 3.60 (m, 4 H), 3.63 - 3.68 (m, 1 H), 6.59 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 6.90 (s, 1 H), 7.02 - 7.20 (m, 8 H), 7.33 (dq, J=8.13, 7.98 Hz, 2 H).
（実施例４６）
【化８４】
0005498168.tif 000098
（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−３−（３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピルアミノ）プロパン−２−オール
手順２５
【化８５】
0005498168.tif 000099
【０１２８】
実施例７（手順１３、１４、１５、および１６）に記載のように調製した３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミンを、手順８に記載のように（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）プロパンアミドに変換した（３３ｍｇ、５８％の収率）。（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）プロパンアミド（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、その後、ＴＨＦ（０．１６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）中の１．０ＭのＢＨ3溶液を、溶液に加えた。反応混合物を７０℃で４時間加熱し、室温まで冷却し、水で反応停止させた。水性部分をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物が得られた。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５μカラム、３０×１００ｍｍ、１０分間に亘って０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製して、実施例４６が白色固形物として得られた（１２ｍｇ、５２％の収率）。LCMS: [M+H] 582.2 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); HPLC: RT = 4.280分、(Phenomenex Luna C18カラム、4.6×50mm 0.2%PPAを含む10-90%MeOH/H2Oで4分に亘って溶出; 4 mL/分、220 nmでモニター); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 1.40 (s, 3 H), 3.08 (d, J=13.18 Hz, 1 H), 3.29 - 3.40 (m, 3 H), 3.74 (d, J=12.30 Hz, 1 H), 3.83 (d, J=13.18 Hz, 1 H), 6.63 (d, J=7.47 Hz, 2 H), 6.70 (s, 1 H), 6.86 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.11 (t, J=7.47 Hz, 2 H), 7.16 - 7.25 (m, 4 H), 7.29 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=8.13 Hz, 2 H), 7.50 (t, J=7.91 Hz, 1 H).
表４
【表４】
0005498168.tif 000100
（実施例５２）
【化８６】
0005498168.tif 000101
４−フルオロ−Ｎ−（３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズエナミン
手順２６
【化８７】
0005498168.tif 000102
【０１２９】
トルエン（１ｍＬ）中の実施例７（手順１３、１４、１５、および１６）に記載のように調製した３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミン（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ−１−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシドナトリウム（２９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、およびトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を１００℃で終夜加熱し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（約２０ｍＬ）で希釈した。有機部分を飽和ＮａＨＣＯ3、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物が得られた。油状物をＣＨ2Ｃｌ2に溶かし、シリカゲルＩＳＣＯカートリッジ（１２ｇ）上に直接載せ、２２分間に亘る２５ｍＬ／分のヘキサン中に０〜２０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出させて、実施例５２が無色の油状物として得られた（２０ｍｇ、３２％の収率）。LCMS: RT = 2.52分、[M+H] 618.11 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); HPLC: RT = 4.97分、(Phenomenex Luna C18カラム、4.6×50mm 0.2%PPAを含む10-90%MeOH/H2Oで4分に亘って溶出; 4 mL/分、220 nmでモニター); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 3.48 (s, 2 H), 3.51 (s, 2 H), 6.47 (d, J=7.91 Hz, 2 H), 6.60 - 6.67 (m, 2 H), 6.94 - 7.00 (m, 3 H), 7.03 - 7.08 (m, 4 H), 7.10 - 7.19 (m, 3 H), 7.35 (t, J=7.25 Hz, 2 H).
（実施例５３）
【化８８】
0005498168.tif 000103
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）プロパン−１−アミン
手順２７
【化８９】
0005498168.tif 000104
【０１３０】
ＤＣＥ（０．５ｍＬ）中の実施例１０（手順１３、１４、１５、および１６）に記載のように調製した３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミン（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、３，３，３−トリフルオロプロパナール（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および酢酸（３ｕＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４．５時間攪拌した。１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えることによって反応混合物を反応停止させ、Ｅｔ2Ｏ（約２０ｍＬ）で抽出した。有機部分を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣が得られた。残渣を、最初に２５ｍＬ／分のヘキサン中に０〜５％のＥｔＯＡｃの勾配での溶出を用いたシリカゲルＩＳＣＯカートリッジ（１２ｇ）によって精製し、その後、調製用ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５μカラム、３０×１００ｍｍ、１０分間に亘って０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によってさらに精製して、実施例５３が無色の油状物として得られた（５ｍｇ、１８％の収率）。LCMS: RT = 1.88分、[M+H] 552.11 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 2.22 (ddd, J=18.02, 10.77, 3.74 Hz, 2 H), 2.81 (t, J=7.03 Hz, 2 H), 3.01 (s, 2 H), 3.49 (s, 2 H), 6.58 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 6.92 (s, 2 H), 7.01 (d, J=7.91 Hz, 2 H), 7.05 - 7.15 (m, 5 H), 7.31 (t, J=8.13 Hz, 2 H).
（実施例５４）
【化９０】
0005498168.tif 000105
３−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミン
手順２８
【化９１】
0005498168.tif 000106
【０１３１】
実施例１０（手順１３、１４、１５、および１６）に記載のように調製した３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミン（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中でＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、次いで２−ブロモ−１，１，１−トリフルオロエタン（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。密封したバイアルを２３０℃で１．５時間まで、マイクロ波照射下で加熱した。反応混合物を、最初に調製用ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５μカラム、３０×１００ｍｍ、１０分間に亘って０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製し、その後、１５ｍＬ／分のヘキサン中に０〜１５％のＥｔＯＡｃの勾配での溶出を用いたシリカゲルＩＳＣＯカートリッジ（４ｇ）を用いてさらに精製して、実施例５４が無色の油状物として得られた（６ｍｇ、１１％の収率）。LCMS: RT = 2.193分、[M+H] 538.08 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 3.01 - 3.09 (m, 4 H), 3.42 (s, 2 H), 6.51 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 6.84 (s, 2 H), 6.95 (d, J=7.91 Hz, 2 H), 6.98 - 7.09 (m, 5 H), 7.25 (t, J=8.13 Hz, 2 H).
（実施例５５）
【化９２】
0005498168.tif 000107
ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ブタノエート
手順２９
工程１
【化９３】
0005498168.tif 000108
【０１３２】
２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリル（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、実施例１０（手順１３および１４）に記載のように調製した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．１４６ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に１．６Ｍ、０．６７５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を５分間攪拌した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリル（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下し、１時間攪拌した。２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５９ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で４５分間攪拌した。反応混合物をＨ2Ｏ（１５ｍＬ）中に注ぎ、ジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３，３−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパノエートが得られた。粗ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３，３−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパノエートを、２５ｍＬ／分のヘキサン中に０〜２５％のＥｔＯＡｃの勾配での溶出を用いたシリカゲルＩＳＣＯカートリッジ（１２ｇ）によって精製して、白色固形物が得られた（８４ｍｇ、６３％の収率）。LCMS: RT = 2.18分、[M+H] 476.02 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む75-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 1.30 (s, 9 H), 3.33 (s, 2 H), 7.21 - 7.24 (m, 4 H), 7.36 (d, J=8.35 Hz, 2 H), 7.45 (t, J=8.35 Hz, 2 H).
工程２
【化９４】
0005498168.tif 000109
【０１３３】
精製したｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３，３−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパノエート（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、手順５に記載のように粗ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３，３−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタノエートに変換した（５０ｍｇ、６１％の収率）。粗ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３，３−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタノエートを、２５ｍＬ／分のＣＨ2Ｃｌ2中に０〜５％のＭｅＯＨの勾配での溶出を用いたシリカゲルＩＳＣＯカートリッジ（１２ｇ）によって精製して、透明な油状物が得られた。LCMS: RT = 1.94分、[M+H] 479.98 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター).精製したｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３，３−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタノエートを、手順２７に記載のように粗ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ブタノエートに変換した。粗反応混合物を、最初に調製用ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５μカラム、３０×１００ｍｍ、１０分間に亘って０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；４０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製し、その後、２５ｍＬ／分のヘキサン中に０〜２０％のＥｔＯＡｃの勾配での溶出を用いたシリカゲルＩＳＣＯカートリッジ（１２ｇ）を用いてさらに精製して、実施例５５が無色の油状物として得られた（１２ｍｇ、２１％の収率）。LCMS: RT = 1.96分、[M+H] 576.0 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); HPLC: RT = 3.85分、(Phenomenex Luna C18カラム、4.6×50mm 0.2%PPAを含む10-90%MeOH/H2Oで4分に亘って溶出; 4 mL/分、220 nmでモニター); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 1.10 - 1.14 (s, 9 H), 2.16 - 2.24 (m, 2 H), 2.81 (t, J=7.03 Hz, 2 H), 3.17 (s, 2 H), 3.46 (s, 2 H), 6.97 (s, 2 H), 7.04 (d, J=7.91 Hz, 2 H), 7.09 (d, J=7.91 Hz, 2 H), 7.30 (t, J=8.13 Hz, 2 H).
（実施例５６）
【化９５】
0005498168.tif 000110
（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４，４−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ペンタン−２−オール
手順３０
工程１
【化９６】
0005498168.tif 000111
【０１３４】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．３０５ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍの溶液（１．３５ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を５分間攪拌した。この混合物に、実施例１０（手順１３および１４）に記載のように調製した２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリル（６００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、その後、（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（２．８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、７０％ｅｅ、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａから購入）を混合物に滴下した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。さらなる（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（０．１２ｇ、１．１ｍｍｏｌ、７０％ｅｅ、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａから購入）を加え、反応混合物をさらに１時間攪拌し、その後、Ｈ2Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣が得られた。残渣を調製用ＨＰＬＣ（保持時間＝２３．６５分、ＹＭＣ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５μカラム、３０×１００ｍｍ、２５分間に亘って０．１％のＴＦＡを含む２０〜１００％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；３０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製して、（Ｓ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンタンニトリル（２８０ｍｇ、３６％の収率、７０％ｅｅ）が無色透明の油状物として得られた。LCMS: RT = 3.898分、[M+H] 474.0 (4分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×50mm 10mM NH4OAcを含む10-90%MeOH/H2Oで4分に亘って溶出; 4 mL/分、220 nmでモニター); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 2.55 - 2.64 (m, 1 H) 2.66 - 2.78 (m, 2 H) 3.87 - 3.95 (m, 1 H) 7.10 - 7.21 (m, 4 H) 7.23 - 7.27 (m, 1 H) 7.30 - 7.42 (m, 3 H).
工程２
【化９７】
0005498168.tif 000112
【０１３５】
手順３０に記載のように調製した（Ｓ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−ペンタンニトリル（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、７０％ｅｅ）を、手順１６に記載のように（Ｓ）−５−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４，４−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンタン−２−オールに変換した（６０ｍｇ、５０％の収率、７０％ｅｅ）。LCMS: RT = 3.07分、[M+H] 478.1 (4分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×50mm 0.1%TFAを含む10-90% MeOH/H2Oで4分に亘って溶出; 4 mL/分、220 nmでモニター).その後、（Ｓ）−５−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４，４−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンタン−２−オール（７０％ｅｅ）を、手順２７に記載のように実施例５６に変換した（１０ｍｇ、１１％の収率、７０％ｅｅ）。LCMS: RT = 1.89分、[M+H] 574.1 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); HPLC: RT = 3.61分、(Phenomenex Luna C18カラム、4.6×50mm 0.2%PPAを含む10-90%MeOH/H2Oで4分に亘って溶出; 4 mL/分、220 nmでモニター). NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 2.24 - 2.35 (m, J=10.58, 10.58, 10.58, 7.03, 6.92 Hz, 2 H), 2.54 - 2.60 (m, 1 H), 2.62 - 2.70 (m, 1 H), 2.86 - 2.96 (m, 2 H), 3.24 (d, J=11.42 Hz, 1 H), 3.63 (d, J=11.42 Hz, 1 H), 3.76 - 3.83 (m, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.03 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=7.91 Hz, 2 H), 7.19 (d, J=7.47 Hz, 1 H), 7.35 (t, J=8.13 Hz, 1 H), 7.44 (t, J=7.91 Hz, 1 H).
表５
【表５−１】
0005498168.tif 000113
【表５−２】
0005498168.tif 000114
【表５−３】
0005498168.tif 000115
【表５−４】
0005498168.tif 000116
【表５−５】
0005498168.tif 000117
【表５−６】
0005498168.tif 000118
【表５−７】
0005498168.tif 000119
（実施例１０９）
【化９８】
0005498168.tif 000120
５−ブロモ−Ｎ−（３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）ピリミジン−２−アミン
手順３１
【化９９】
0005498168.tif 000121
【０１３６】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例１０（手順１３、１４、１５、および１６）に記載のように調製した３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミン（１１８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応を１５０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣が得られた。残渣を、ヘキサン中に０〜２０％のＥｔＯＡｃの勾配での溶出を用いたシリカゲルＩＳＣＯカートリッジ上で精製して、実施例１０９が無色透明の油状物として得られた（９４ｍｇ、５９％の収率）。LCMS: RT = 2.49分、[M+H] 613.81 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 3.43 (s, 2 H), 4.00 (d, J=5.71 Hz, 2 H), 4.76 (t, J=5.49 Hz, 1 H), 6.51 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 6.98 (s, 2 H) 7.03 - 7.15 (m, 7 H), 7.32 (t, J=8.13 Hz, 2 H), 8.25 (s, 2 H).
（実施例１１０）
【化１００】
0005498168.tif 000122
Ｎ−（３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）ピリジン−２−アミン
手順３２
【化１０１】
0005498168.tif 000123
【０１３７】
トルエン（１ｍＬ）中の実施例１０（手順１３、１４、１５、および１６）に記載のように調製した３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミン（３４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロピリジン（０．００７ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）およびｔ−ブトキシドナトリウム（１３．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱して、粗生成物が得られた。粗生成物を、ヘキサン中に０〜３０％のＥｔＯＡｃの勾配での溶出を用いたシリカゲルＩＳＣＯカートリッジ上で精製して、実施例１１０が白色泡沫として得られた（３４ｍｇ、８５％の収率）。LCMS: RT = 1.92分、[M+H] 533.07 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 3.48 (s, 2 H), 3.83 (d, J=5.71 Hz, 2 H), 6.29 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=7.47 Hz, 2 H), 6.58 - 6.62 (m, 1 H), 6.99 - 7.06 (m, 4 H), 7.09 - 7.16 (m, 5 H), 7.33 (t, J=7.91 Hz, 2 H), 7.37 - 7.43 (m, 1 H), 8.08 (d, J=3.95 Hz, 1 H).
（実施例１１１および１１２）
【化１０２】
0005498168.tif 000124
それぞれＮ−（３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）ピリミジン−２−アミンおよび５−モルホリノ−Ｎ−（３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）ピリミジン−２−アミン
手順３３
【化１０３】
0005498168.tif 000125
【０１３８】
トルエン（０．５ｍＬ）中の実施例１０９（４１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．００６ｍＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびｔ−ブトキシドナトリウム（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱して、粗生成物が得られた。粗生成物を、ヘキサン中に０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配での溶出を用いたシリカゲルＩＳＣＯカートリッジ上で精製して、実施例１１２が淡黄色油状物として得られ（１０ｍｇ、２４％の収率）：LCMS: RT = 2.16分、[M+H] 619.10 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 2.98 - 3.02 (m, 4 H) 3.45 (s, 2 H) 3.83 - 3.88 (m, 4 H) 4.00 (d, J=5.71 Hz, 2 H) 4.50 (t, J=5.71 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 6.99 - 7.06 (m, 4 H) 7.08 - 7.14 (m, 5 H) 7.31 (t, J=8.13 Hz, 2 H) 8.02 (s, 2 H);実施例１１１が淡黄色油状物として得られた（８ｍｇ、２２％の収率）：LCMS: RT = 2.10分、[M+H] 534.00 (2分 Phenomenex Luna C18カラム、4.6×30mm 0.1%TFAを含む10-90%MeOH/H2Oで2分に亘って溶出; 5 mL/分、220 nmでモニター); NMR: 400 MHz 1H (CDCl3) ppm 3.45 (s, 2 H) 4.05 (d, J=5.71 Hz, 2 H) 4.73 (t, J=5.71 Hz, 1 H) 6.54 - 6.59 (m, 3 H) 6.98 - 7.07 (m, 4 H) 7.08 - 7.15 (m, 5 H) 7.31 (t, J=8.13 Hz, 2 H) 8.25 (d, J=4.83 Hz, 2 H).
表６
【表６】
0005498168.tif 000126
（実施例１１７）
【化１０４】
0005498168.tif 000127
Ｎ−（３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）メタンスルホンアミド
手順３４
【化１０５】
0005498168.tif 000128
【０１３９】
実施例１０（手順１３、１４、１５、および１６）に記載のように調製した３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミン（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１．４ｍＬ）に溶かし、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（６．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＭＦに溶かし、次いで調製用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１００ｍｍ×５μｍ、１０分間に亘って０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；２０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製して、実施例１１７が得られた（１３ｍｇ、６２％の収率）。LCMS: [M+H] 534.13 (4分 Waters Sunfire C18カラム、4.6×50mm×5μm 0.1%TFAを含む10-90% MeOH/H2Oで4分に亘って溶出; 4 mL/分、220 nmでモニター); HPLC: RT = 4.14分、(4分 Waters Sunfire C18カラム、4.6×50mm×5μm 0.1%TFAを含む10-90% MeOH/H2Oで4分に亘って溶出; 4 mL/分、220 nmでモニター.
表７
【表７】
0005498168.tif 000129
（実施例１２６）
【化１０６】
0005498168.tif 000130
２−フルオロエチル３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピルカルバメート
手順３５
【化１０７】
0005498168.tif 000131
【０１４０】
実施例１０（手順１３、１４、１５、および１６）に記載のように調製した３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミン（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１．４ｍＬ）に溶かし、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）および２−フルオロエチルカルボノクロリデート（７．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＭＦに溶かし、次いで調製用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１００ｍｍ×５μｍ、１０分間に亘って０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；２０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製して、実施例１２６が得られた（１４ｍｇ、６４％の収率）。LCMS: [M+H] 546.14 (4分 Waters Sunfire C18カラム、4.6×50mm×5μm 0.1%TFAを含む10-90% MeOH/H2Oで4分に亘って溶出; 4 mL/分、220 nmでモニター); HPLC: RT = 4.20分、(4分 Waters Sunfire C18カラム、4.6×50mm×5μm 0.1%TFAを含む10-90% MeOH/H2Oで4分に亘って溶出; 4 mL/分、220 nmでモニター).
表８
【表８】
0005498168.tif 000132
（実施例１３４）
【化１０８】
0005498168.tif 000133
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）スルファミド
手順３６
【化１０９】
0005498168.tif 000134
【０１４１】
実施例１０（手順１３、１４、１５、および１６）に記載のように調製した３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミン（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１．４ｍＬ）に溶かし、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびジメチルスルファモイルクロライド（８．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＭＦに溶かし、次いで調製用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１００ｍｍ×５μｍ、１０分間に亘って０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで溶出；２０ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）によって精製して、実施例１３４が得られた（１８ｍｇ、７８％の収率）。LCMS: [M+H] 563.15 (4分 Waters Sunfire C18カラム、4.6×50mm×5μm 0.1%TFAを含む10-90% MeOH/H2Oで4分に亘って溶出; 4 mL/分、220 nmでモニター); HPLC: RT = 4.21分、(4分 Waters Sunfire C18カラム、4.6×50mm×5μm 0.1%TFAを含む10-90% MeOH/H2Oで4分に亘って溶出; 4 mL/分、220 nmでモニター).
（実施例１３５）
【化１１０】
0005498168.tif 000135
（Ｓ）−４−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）アゼチジン−２−カルボキサミド
手順３７
【化１１１】
0005498168.tif 000136
参考文献：Valeur, E. and M. Bradley, "PS-IIDQ: an efficient polymer-supported amide coupling reagent", Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 9:1164〜1166 (2005)。
【０１４２】
ポリマー担持のＩＩＤＱ  １．６ｍｍｏｌ／ｇ（２５０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、ＮｏｖａＢｉｏＣｈｅｍ）をアセトニトリル（１３３３μＬ）で膨潤させ、３−フェニル−２，２−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−アミン（９１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（３４．５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を２ドラムのバイアル中に加え、混合物を３時間攪拌した。ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ、Ｏｎｙｘ  Ｃ１８、４．６×１００ｍｍ、２分間の１０％のＭｅＣＮ、９０％の水、０．１％のＴＦＡから９０％のＭｅＣＮ、１０％の水、０．１％のＴＦＡまでの勾配）により、開始アミン（１．５９分）から新しい主要ピーク１．８６分の形成の完全な変換が示された（７５％純粋）。試料を濾過し、ＤＣＭ（３×８ｍＬ）で洗浄し、２ＮのＫ2ＣＯ3（８ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１００．４ｍｇの無色の油状物が得られた。油状物をフラッシュ（Ａｎａｌｏｇｉｘ  １２ｇ、ｈｅｘ  ｔｏｅ  ＥＡ）によって精製した。所望の生成物がガラス質の固形物として得られた（５５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ、Ｌｕｎａ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、４分間の１０％のＭｅＯＨ、９０％の水、０．１％のＴＦＡから９０％のＭｅＯＨ、１０％の水、０．１％のＴＦＡまでの勾配）および１Ｈ  ＮＭＲにより、生成物が純粋ではないが所望の生成物であることが示された（４．０５分、ＭＨ＋５５３．１）。試料をフラッシュ（ＩＳＣＯ、４．２ｇ、ヘキサンから酢酸エチルの勾配）によって精製して、所望の生成物が得られた（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、４２．５％の収率））ＨＰＬＣ（８分間の勾配、４．７７分、９４％）；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.71 (dd, J=15.1, 3.0 Hz, 1 H), 3.26 (ddd, J=14.8, 6.0, 3.3 Hz, 1 H), 3.36 (s, 2 H), 3.85 - 3.97 (m, 2 H), 3.99 (dd, J=6.0, 2.7 Hz, 1 H), 5.86 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 6.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 6.93 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.02 - 7.10 (m, 4 H), 7.15 (dd, J=14.8, 7.1 Hz, 3 H), 7.35 (td, J=8.0, 3.8 Hz, 2 H);  19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ ppm -57.68 (s, 6 F).  HRMS C27H22F6N2O4-H+ 計算値 553.15565 測定値 553.1544.
【０１４３】
有用性
本発明の化合物は、コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）を阻害することが示されている。したがって、本発明の範囲内にある化合物はＣＥＴＰタンパク質を阻害するので、様々な障害の進行の治療、予防、および／または緩徐化に有用であることが期待される。
【０１４４】
たとえば、本発明の化合物、そのプロドラッグならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩は、哺乳動物、特にヒトにおいてコレステロールエステル転送タンパク質活性を阻害する薬剤として治療的使用に適用することができる。したがって、本発明の化合物は、血漿ＨＤＬコレステロール、その関連する構成要素、哺乳動物、特にヒトにおいてそれらが行う機能を増大させるために有用であることが期待される。その期待される活性により、これらの薬剤は、哺乳動物、特にヒトにおいてＶＬＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびそれらの関連する構成要素を低下させることも期待される。したがって、これらの化合物は、低αリポタンパク血症、高βリポタンパク血症、高トリグリセリド血症、および家族性高コレステロール血症を含めたアテローム性動脈硬化症ならびに心血管病の発生ならびに発生率に関連していると観察されている、様々な異常脂質血症の治療および補正に有用であることが期待される（本明細書中に参考として組み込まれている米国特許第６，４８９，４７８号参照）。
【０１４５】
さらに、ＣＥＴＰを欠く動物（マウス）内に機能的ＣＥＴＰ遺伝子を導入することで、ＨＤＬレベルの低下（Agellon, L.B. et al., J. Biol. Chem., 266:10796-10801 (1991)）およびアテローム性動脈硬化症に対する感受性の増大がもたらされる。（Marotti, K. R. et al., Nature, 364:73-75 (1993)）。また、阻害性抗体を用いたＣＥＴＰ活性の阻害により、ハムスター（Evans, G.F. et al., J. Lipid Res., 35:1634-1645 (1994)）およびウサギ（Whitlock, M.E. et al., J. Clin. Invest., 84:129-137 (1989)）においてＨＤＬ−コレステロールが上昇する。ＣＥＴＰ  ｍＲＮＡに対するアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの静脈内注射による上昇した血漿ＣＥＴＰの抑制により、コレステロールを給餌したウサギにおいてアテローム性動脈硬化症が低下した（Sugano, M. et al., J. Biol. Chem., 273:5033-5036 (1998)）。重要なことに、遺伝子突然変異により血漿ＣＥＴＰを欠くヒト対象は、顕著に上昇した血漿ＨＤＬ−コレステロールレベルおよびＨＤＬの主要なアポタンパク質構成要素であるアポリポタンパク質Ａ−Ｉを有する。さらに、ほとんどが、顕著に低下した血漿ＬＤＬコレステロールおよびアポリポタンパク質Ｂを実証する（ＬＤＬの主要なアポリポタンパク質構成要素。（Inazu, A. et al., N. Engl. J. Med., 323:1234-1238 (1990)。）
【０１４６】
ＨＤＬコレステロールレベルとＨＤＬ関連リポタンパク質レベルとの負の相関、ならびに血液中のトリグリセリド、ＬＤＬコレステロール、およびそれらの関連するアポリポタンパク質と心血管、大脳血管および末梢血管の疾患の発生との負の相関を考慮して、本発明の化合物、そのプロドラッグならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩は、その薬理学的作用により、アテローム性動脈硬化症およびその関連する病状の治療、予防、抑止および／または回帰に有用であることが期待される。これらには、心血管障害（たとえば、狭心症、心虚血および心筋梗塞）、心血管病の治療による合併症（たとえば、再灌流傷害および血管形成再狭窄）、高血圧、脳卒中、ならびに臓器移植に関連するアテローム性動脈硬化症が含まれる。
【０１４７】
ＨＤＬレベルの上昇に広く関連する有益な効果により、ＨＤＬを上昇させるその能力によってヒトにおいてＣＥＴＰ活性を阻害する薬剤は、いくつかの他の疾患領域においても治療の貴重な経路を提供する。
【０１４８】
したがって、コレステロールエステル転送の阻害を介してリポタンパク質の組成を変更する本発明の化合物、そのプロドラッグならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩の能力を考慮すると、これらは、糖尿病に関連する血管合併症の進行の治療、予防および／または緩徐化に有用であることが期待される。真性糖尿病に罹患しているほとんどの対象で高脂血症が存在する（Howard, B.V., J. Lipid Res., 28:613 (1987)）。正常な脂質レベルが存在する場合でも、糖尿病の対象が経験する心血管病の危険性はより高い（Kannel, W.B. et al., Diabetes Care, 2:120 (1979)）。ＣＥＴＰに媒介されるコレステリルエステル転送は、インスリン依存性（Bagdade, J.D. et al., Eur. J. Clin. Invest., 21:161 (1991)）およびインスリン非依存性糖尿病（Bagdade, J.D. et al., Atherosclerosis, 104: 69 (1993)）のどちらにおいても異常に上昇していることが知られている。コレステロール転送の異常な上昇が、特によりアテローム生成性であるＶＬＤＬおよびＬＤＬにおいて、リポタンパク質の組成の変化をもたらすことが示唆されている（Bagdade, J.D. et al., J. Lipid Res., 36:759 (1995)）。これらの変化は、必ずしも日常的な脂質スクリーニング中に観察されるものではない。したがって、糖尿病状態の結果としての血管合併症の危険性を低下させるために本発明が有用であることが期待される。
【０１４９】
さらに、本発明の化合物は、肥満症の治療に有用であることが期待される。ヒト（Radeau, T. et al., J. Lipid Res., 36(12):2552-2561 (1995)）および非ヒト霊長類（Quinet, E. et al., J. Clin. Invest., 87(5):1559-1566 (1991)）のどちらにおいても、ＣＥＴＰのｍＲＮＡは脂肪組織中で高いレベルで発現される。脂肪メッセージは脂肪の摂食に伴って増加し（Martin, L.J. et al., J. Lipid Res., 34(3):437-446 (1993)）、機能的転送タンパク質へと翻訳され、分泌によって血漿ＣＥＴＰレベルに顕著に貢献する。ヒト脂肪細胞では、コレステロールの大部分が血漿ＬＤＬおよびＨＤＬによって提供される（Fong, B.S. et al., Biochim. Biophys. Acta., 1004(1):53-60 (1989)）。ＨＤＬコレステリルエステルの取り込みは、大部分がＣＥＴＰに依存する（Benoist, F. et al., J. Biol. Chem., 272(38):23572-23577 (1997)）。ＨＤＬコレステリルの取り込みを刺激するこのＣＥＴＰの能力は、肥満対象においてＨＤＬと脂肪細胞との結合の増強（Jimenez, J.G. et al., Int. J. Obesity, 13(5):699-709 (1989)）と相まって、これらの対象において低いＨＤＬ表現型を生じることにおいてだけでなく、コレステロール蓄積を促進することによる肥満症自体の発生における、ＣＥＴＰの役割を示唆している。したがって、このプロセスを遮断するＣＥＴＰ活性の阻害剤は、減量を引き起こす食事療法における有用なアジュバントとして役割を果たす。
【０１５０】
ＣＥＴＰ阻害剤は、グラム陰性敗血症および敗血症性ショックによる炎症の治療に有用である。たとえば、グラム陰性敗血症の全身毒性は、大部分が、大規模な炎症反応を引き起こす内毒素、細菌の外表面から放出されたリポ多糖（ＬＰＳ）が原因である。リポ多糖は、リポタンパク質と複合体を形成することができる（Ulevitch, R.J. et al., J. Clin. Invest., 67:827-837 (1981)）。インビトロ研究により、ＬＰＳとＨＤＬとの結合が、炎症媒介物質の産生および放出を実質的に低下させることが実証されている（Ulevitch, R.J. et al., J. Clin. Invest., 62:1313-1324 (1978)）。インビボ研究により、ヒトアポ−Ａｌを発現し、ＨＤＬレベルが上昇しているトランスジェニックマウスが、敗血症性ショックから保護されていることが示されている（Levine, D.M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 90:12040-12044 (1993)）。重要なことに、内毒素で免疫誘発したヒトに再構成したＨＤＬを投与することで、炎症反応の低下がもたらされた（Pajkrt, D. et al., J. Exp. Med., 184:1601-1608 (1996)）。ＣＥＴＰ阻害剤は、これらがＨＤＬレベルを上昇させるという事実により、炎症および敗血症性ショックの発生を減弱させる。
【０１５１】
したがって、本発明は、それを必要としている対象に、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、そのプロドラッグならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩を投与する工程を含む、前述の障害の１つまたは複数を予防または治療する方法を提供する。以下に記載のものなどの他の治療剤を、本方法において本発明の化合物と共に用い得る。本発明の方法では、このような他の治療剤（または複数の治療剤）は、本発明の化合物または複数の化合物を投与する前に、それと同時に、またはその後に投与し得る。
【０１５２】
さらに、本発明の化合物は、レムナントリポタンパク質の生成の阻害に有用であることが期待される（Okamoto et al.、国際公開公報ＷＯ２００５／０３０１８５号）。
【０１５３】
ＣＥＴＰアッセイ
ＣＥＴＰ阻害は、本明細書中に記載の任意のアッセイにおいて、特定の濃度の試験化合物で決定することができる。効力は、これらのアッセイを用いてＩＣ50値を決定することによってより一般的に計算する。
【０１５４】
ＣＥＴＰシンチレーション近接アッセイ
本発明の化合物は、ここに記載するように、ＨＤＬからＬＤＬへのＣＥＴＰ依存性コレステロールエステル転送を阻害する。ＤＭＳＯ（１μｌ）中の化合物の希釈物をＢＤプレート（＃３５３２３２）に加える。これに、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌおよび０．０５％のアジ化ナトリウムを含むバッファー中に、3Ｈ−ＣＥ／ＨＤＬ（０．１５μｌ）、ビオチン標識したＬＤＬ（最終濃度〜５μｇのタンパク質／ｍｌ）および未標識のＨＤＬ（最終濃度１６μｇ／ｍｌ）を含む混合物を２０μｌ加える。精製ヒト組換えＣＥＴＰを含む１０μｌのバッファーを加えることによって反応を開始させ、３７℃でインキュベーションを行った。反応の最後に６０μｌのＬＥＡＤｓｅｅｋｅｒビーズ（＃ＲＰＮＱ０２６１、１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡおよび０．０５ｍｇのタンパク質／ｍｌのＨＤＬを含むバッファー中に２ｍｇ／ｍｌ）を加え、プレートを覆い、続いて読み取る。バックグラウンド活性は、バッファーを入れたがＣＥＴＰを入れなかったウェルの組で決定する。阻害レベルは、化合物を含むウェルに読取値を、ＤＭＳＯを含む対照ウェルの読取値と比較することによって決定する。
【０１５５】
本発明の化合物を直前に記載したアッセイで試験し、以下の表９に示す結果が得られた。
表９
【表９−１】
0005498168.tif 000137
【表９−２】
0005498168.tif 000138
【表９−３】
0005498168.tif 000139
【０１５６】
血漿コレステロールエステル転送アッセイ
本発明の化合物は、ここに記載するように、血漿中のコレステロールエステル転送活性を阻害する能力についても試験することができる。ＤＭＳＯ（１μｌ）中の化合物の希釈物を３８４ウェルのポリプロピレンプレートに加える。各ウェルに、０．１５ｕｌの3Ｈ−ＣＥ／ＨＤＬを含む２９ｕｌのヒト血漿を加える。反応を３７℃でインキュベーションし、６ｕｌの沈殿試薬（２：１：１の水：１ＭのＭｇＣｌ2：２％のＤｅｘｔｒａｌｉｐ５０）を加えることによって停止して、ＬＤＬおよびＶＬＤＬを沈殿させる。室温で１０分後、反応物の１５μｌを、１００ｕｌのリン酸緩衝生理食塩水で事前に濡らしたフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、＃ＭＨＶＢＮ４５）に移す。プレートを室温で１０分間遠心分離し（１８００ｒｐｍ）、５０ｕｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０を加える。その後、プレートを密封し、読み取る。バックグラウンド活性は、４℃でインキュベーションした血漿試料で決定する。阻害レベルは、化合物を含むウェルの読取値を、ＤＭＳＯを含む対照ウェルの読取値と比較することによって決定する。
【０１５７】
インビボコレステロールエステル転送活性
本発明の化合物はさらに、ここに記載するように、ヒトＣＥＴＰおよびａｐｏＢ−１００に関して二重にトランスジェニックであるマウス（ｈＣＥＴＰ／ａｐｏＢ−１００）において血漿コレステロールエステル転送活性を阻害することが示され得る。
【０１５８】
マウス（Ｔａｃｏｎｉｃから市販されている）を２時間絶食させ、投薬前に血漿を得る。その後、動物にビヒクルまたは化合物を投与する（経口）。ビヒクルは、化合物を溶かすと同時に、血漿コレステロールエステル転送活性に対して活性を有さないまたは最小限しか有さないように、必要に応じて変化し得る。投薬後の様々な時間において血漿試料を再度採取し、コレステロールエステル転送活性についてアッセイする。
【０１５９】
化合物で処置した動物から得た血漿試料におけるＣＥＴＰ活性を測定するために、以下の方法を用いることができる。血漿試料（典型的には９〜３０ｕｌ）に、１μｌの希釈した3Ｈ−ＣＥ／ＨＤＬを加えて（０．１５μｌの3Ｈ−ＣＥ／ＨＤＬおよび０．８５ｕｌのアッセイバッファー）、内在ＨＤＬを標識する。アッセイバッファーは、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、および１５０ｍＭのＮａＣｌを含む。反応を３７℃でインキュベーションし、ＬＤＬ／ＶＬＤＬを３μｌの沈殿試薬で沈殿させる（４：１：１の水：０．５ＭのＭｇＣｌ2：１％のＤｅｘｔｒａｌｉｐ５０）。管を１５〜３０分間、１０，０００×ｇ（１０℃）で遠心分離し、上清を破棄し、ペレットを１４０μｌの２％ＳＤＳに溶かす。ＳＤＳ溶液の半分（７０μｌ）をシンチレーション管に移し、シンチレーション液を加え、シンチレーションカウンターで放射活性を測定する。バックグラウンド活性は、各試料について、４℃でインキュベーションを行ったアリコートで決定する。血漿コレステロールエステル転送阻害は、投薬後に得た血漿試料中の転送活性を、同じ動物から投薬前に得た血漿試料中の転送活性と比較することによって計算する。すべてのデータはバックグラウンドを差し引いたものである。
【０１６０】
上述のインビボアッセイ（当業者の技術範囲内にある適切な改変を有する）を用いて、他の脂質またはトリグリセリド調節剤および本発明の化合物の活性を決定し得る。上述のアッセイは、本発明の化合物、そのプロドラッグならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩（または本明細書中に記載の他の薬剤）の活性を、互いに、および他の既知の化合物の活性と比較する手段も提供する。これらの比較の結果は、上述の疾患／状態を治療するための、ヒトを含めた哺乳動物における用量レベルの決定に有用である。
【０１６１】
ＨＤＬコレステロールプロトコル
ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）を増加させるＣＥＴＰ阻害剤の能力は、当業者に知られている方法によって、哺乳動物対象において示すことができる（Evans, G.F. et al., J. Lipid Res., 35:1634-1645 (1994)参照）。たとえば、本発明の化合物は、ゴールデンシリアンハムスターにおいてＨＤＬ−Ｃの上昇に有効であることが示されている。ＨＤＬ−ＣおよびＬＤＬ−Ｃレベルを変更するために、様々な量のヤシ油状物およびコレステロールを含む中等度の脂肪食をハムスターに給餌する。中等度の脂肪を給餌したハムスターを絶食させ、出血させてベースラインＨＤＬ−Ｃレベルを決定し、その後、化合物を３日間、適切なビヒクル中で経口投与する。投薬の第３日目に動物を再度絶食および出血させ、結果をベースラインＨＤＬ−Ｃレベルと比較する。化合物はこのモデルにおいてＨＤＬ−Ｃを用量依存の様式で増加させ、これは、血漿脂質を変更させることにおけるその有用性を実証している。
【０１６２】
抗肥満プロトコル
減量を引き起こすＣＥＴＰ阻害剤の能力は、体重指数（ＢＭＩ）≧３０ｋｇ／ｍ2の肥満症のヒト対象で評価することができる。ＨＤＬコレステロールレベルの≧２５％の増加をもたらすために十分な阻害剤の用量を投与する。ＢＭＩおよびウエスト（Ｗ）対ヒップ（Ｈ）の比（ＷＨＲ）として定義される体脂肪分布を３〜６ヶ月間の研究の間監視し、治療群の結果を、プラセボを受けている群と比較する。
【０１６３】
上記アッセイは、もちろん、当業者によって変更することができる。
【０１６４】
本発明はまた、前述の障害の１つまたは複数の進行を予防、治療、および／または緩徐化させる能力を有する、そのために有効な量の、少なくとも１つの本発明の化合物、そのプロドラッグならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩、ならびに医薬上許容されるビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物も提供する。本発明の組成物は、以下に記載する他の治療剤を含んでもよく、たとえば、慣用の固形または液状のビヒクルまたは希釈剤、および所望の投与様式に適した種類の医薬添加剤（たとえば、賦形剤、結合剤、保存料、安定化剤、香料など）を用いることによって、医薬品配合の分野で周知のものなどの技術に従って、配合し得る。
【０１６５】
本発明の化合物は、任意の適切な手段、たとえば、錠剤、カプセル、顆粒または散剤の形態などでの経口投与；舌下投与；口腔内投与；皮下、静脈内、筋肉内、もしくは胸骨内注射またはインフュージョン技術（たとえば滅菌注射用の水性または非水性の溶液または懸濁液）などによる非経口投与；吸入スプレーなどによる経鼻投与；クリームまたは軟膏の形態などでの局所投与；あるいは坐薬の形態などでの直腸投与；によって、毒性のない医薬上許容されるビヒクルまたは希釈剤を含む単位剤形中で投与し得る。本発明の化合物は、たとえば、即時放出または持続放出に適した形態で投与し得る。即時放出または持続放出は、本発明の化合物を含む適切な医薬組成物を用いることによって、または、特に持続放出の場合は皮下植込錠もしくは浸透圧ポンプなどの装置を用いることによって達成し得る。
【０１６６】
経口投与用の例示的な組成物には、たとえば、かさを与えるための微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当分野で知られているものなどの甘味料または香味料を含み得る懸濁液；たとえば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／もしくはラクトースならびに／または当分野で知られているものなどの他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含み得る即時放出錠が含まれる。本発明の化合物は、舌下および／または口腔内投与によって口腔を介してデリバリーしてもよい。すりこみ錠、圧縮錠または凍結乾燥錠が、用い得る例示的な形態である。例示的な組成物には、本発明の化合物（または複数の化合物）をマンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンなどの即溶性の希釈剤と共に配合するものが含まれる。また、このような配合物には、セルロース（ａｖｉｃｅｌ）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量賦形剤も含まれ得る。このような配合物には、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、マレイン酸無水物コポリマー（たとえばＧａｎｔｒｅｚ）などの粘膜接着を補助するための賦形剤、およびポリアクリルコポリマーなどの放出を調節する薬剤（たとえばＣａｒｂｏｐｏｌ９３４）も含まれ得る。作製および使用を容易にするために潤滑剤、流動促進剤、香料、着色料および安定化剤も添加し得る。
【０１６７】
経鼻エアロゾルまたは吸入投与用の例示的な組成物には、たとえば、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存料、生体利用度を増強するための吸収促進剤、および／または当分野で知られているものなどの他の可溶化剤もしくは分散剤を含み得る、生理食塩水中の液剤が含まれる。
【０１６８】
非経口投与用の例示的な組成物には、たとえば、適切な毒性のない、マンニトール、１，３ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、または他の適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤（合成モノもしくはジグリセリド、およびオレイン酸を含めた脂肪酸を含む）などの非経口的に許容される希釈剤または溶媒を含み得る、注射用の液剤または懸濁液が含まれる。
【０１６９】
直腸投与用の例示的な組成物には、たとえば、カカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの、通常の温度では固形物であるが直腸腔内で液化および／または溶解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤を含み得る坐薬が含まれる。
【０１７０】
局所投与用の例示的な組成物には、Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ（ポリエチレンでゲル化した鉱物油状物）などの局所用担体が含まれる。
【０１７１】
有効量の本発明の化合物は当業者が決定し得、成人のヒトの例示的な用量である１日あたり約０．００１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇの活性化合物が含まれる。これは、単一用量または１日１〜４回などの個別の分割用量で投与し得る。任意の特定の対象の具体的な用量レベルおよび投薬頻度は変動し得、用いる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用時間の長さ、対象の種、年齢、体重、全体的な健康、性別および食事習慣、投与の様式および時間、排泄速度、薬物の組合せ、ならびに特定の状態の重篤度を含めた様々な要素に依存することを理解されたい。治療の好ましい対象には、前述の障害に罹りやすい動物、最も好ましくはヒトなどの哺乳動物種、およびイヌおよびネコなどの家畜が含まれる。
【０１７２】
本発明の化合物は、単独で、あるいは互いにおよび／または前述の障害もしくは他の障害の治療に有用な他の適切な治療剤と組み合わせて用い得る。
【０１７３】
たとえば、これらを、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、コレステロール合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、別のＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーターならびにフィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、および胆汁酸金属イオン封鎖剤などの他のコレステロール低下剤と組み合わせて用い得る。他の医薬剤には、胆汁酸再取り込み阻害剤、回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、血圧降下剤（ＮＯＲＶＡＳＣ（登録商標）など）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、抗生物質、抗糖尿病剤（メトホルミン、ＰＰＡＲγ活性化剤、スルホニル尿素、インスリン、アルドースレダクターゼ阻害剤（ＡＲＩ）、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤（ＳＤＩ）など）、アスピリン（アセチルサリチル酸）およびナイアシンならびにそれらの組合せにも含まれるであろう。
【０１７４】
任意のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、本発明の組合せ態様で用い得る。用語、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とは、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼによって触媒されるヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａからメバロン酸への生物変換を阻害する化合物をいう。そのような阻害は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（たとえば、Meth. Enzymol., 71:455-509 (1981)およびその中に引用されている参考文献）。様々なこのような化合物が記載されており、以下に参照するが、他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤も当業者に知られているであろう。米国特許第４，２３１，９３８号（その開示は本明細書中に参考として組み込まれている）は、イオバスタチン（Ｉｏｖａｓｔａｔｉｎ）などの、アスペルギルス属に属する微生物の培養後に単離される特定の化合物を開示している。また、米国特許第４，４４４，７８４号（その開示は本明細書中に参考として組み込まれている）は、シンバスタチンなどの、前述の化合物の合成誘導体を開示している。また、米国特許第４，７３９，０７３号（その開示は参考として組み込まれている）は、フルバスタチンなどの特定の置換インドールを開示している。また、米国特許第４，３４６，２２７号（その開示は参考として組み込まれている）は、プラバスタチンなどのＭＬ−２３６Ｂ誘導体を開示している。また、欧州特許ＥＰ４９１２２６Ａ号（その開示は参考として組み込まれている）は、セリバスタチンなどの特定のピリジルジヒドロキシヘプテン酸を開示している。さらに、米国特許第５，２７３，９９５号（その開示は参考として組み込まれている）は、アトルバスタチンなどの特定の６−［２−（置換−ピロール−１−イル）アルキル］ピラン−２−オンおよびその任意の医薬上許容される形態（すなわちＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））を開示している。さらなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤には、ロスバスタチンおよびピタバスタチンが含まれる。また、スタチンには、米国再発行特許ＲＥ３７，３１４Ｅ号に開示されているロスバスタチン、欧州特許ＥＰ３０４０６３Ｂ１号および米国特許第５，０１１，９３０号に開示されているピタバスタチン；米国特許第３，９８３，１４０号に開示されているメバスタチン；米国特許第４，４４８，７８４号および米国特許第４，４５０，１７１号に開示されているベロスタチン；米国特許第４，８０４，７７０号に開示されているコンパクチン；欧州特許出願公開第７３８５１０Ａ２号に開示されているダルバスタチン；欧州特許出願公開第３６３９３４Ａ１号に開示されているフルインドスタチン；ならびに米国特許第４，４５０，１７１号に開示されているジヒドロコンパクチンなどの化合物も含まれる。
【０１７５】
任意のＰＰＡＲモジュレーターを、本発明の組合せ態様で用い得る。用語、ＰＰＡＲモジュレーターとは、哺乳動物、特にヒトにおいてペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）の活性を調節する化合物をいう。そのような調節は、文献中で知られている標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される。そのような化合物は、ＰＰＡＲ受容体を調節することによって、脂肪酸の酸化に関与するものおよび高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）のアセンブリに関与するもの（たとえばアポリポタンパク質ＡＩ遺伝子の転写）などの、脂質およびグルコースの代謝に関与している主要な遺伝子の転写を制御し、それにより全体脂肪を低下させ、ＨＤＬコレステロールを増加させると考えられている。その活性により、これらの化合物は、哺乳動物、特にヒトにおいてトリグリセリド、ＶＬＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびそれらの関連する構成要素、たとえばアポリポタンパク質Ｂの血漿レベルも低下させ、また、ＨＤＬコレステロールおよびアポリポタンパク質ＡＩを増加させる。したがって、これらの化合物は、低αリポタンパク血症および高トリグリセリド血症を含めたアテローム性動脈硬化症および心血管病の発生および発生率に関連していると観察されている、様々な異常脂質血症の治療および補正に有用である。様々なこのような化合物が記載されており、以下に参照するが、他のものも当業者に知られているであろう。国際公開公報ＷＯ０２／０６４５４９号および国際公開公報ＷＯ０２／０６４１３０号、米国特許出願第１０／７２０，９４２号、ならびに米国特許出願第６０／５５２，１１４号は、ＰＰＡＲα活性化剤である特定の化合物を開示している。
【０１７６】
任意の他のＰＰＡＲモジュレーターを、本発明の組合せ態様で用い得る。具体的には、ＰＰＡＲβおよび／またはＰＰＡＲγのモジュレーターが、本発明の化合物と組み合わせて有用であり得る。ＰＰＡＲ阻害剤の例は、米国特許第２００３／０２２５１５８号中に｛５−メトキシ−２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジ］オキシ）−ベンジルスルファニ］−フェノキシ｝−酢酸として記載されている。
【０１７７】
任意のＭＴＰ／ＡｐｏＢ（ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質およびまたはアポリポタンパク質Ｂ）分泌阻害剤を、本発明の組合せ態様で用い得る。用語、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤とは、トリグリセリド、コレステリルエステル、およびリン脂質の分泌を阻害する化合物をいう。そのような阻害は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（たとえば、Wetterau, J.R., Science, 258:999 (1992)）。様々なこのような化合物が記載されており、以下に参照するが、インプリタプリド（ｉｍｐｌｉｔａｐｒｉｄｅ）（Ｂａｙｅｒ）、ならびに国際公開公報ＷＯ９６／４０６４０号および国際公開公報ＷＯ９８／２３５９３号（２つの例示的な公開）に開示されているものなどのさらなる化合物を含めた、他のＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤も当業者に知られているであろう。たとえば、以下のＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤が特に有用である：４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−［１，２，４，］トリアゾール−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−アセチルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；（２−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エチル）−カルバミン酸メチルエステル；４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２，２−ジフェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−エトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；（Ｓ）−Ｎ−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；（Ｓ）−２−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−６−カルボン酸（ペンチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、１−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］；およびＮ−［（１Ｓ）−２−（ベンジルメチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］−１−メチル−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【０１７８】
任意のＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤を、本発明の組合せ態様で用い得る。用語、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤とは、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素に触媒される、アセチル補酵素Ａおよびアセトアセチル補酵素Ａからのヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａの生合成を阻害する化合物をいう。そのような阻害は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（Meth. Enzymol., 35:155-160 (1975)、Meth. Enzymol., 110:19-26 (1985)およびその中に引用されている参考文献）。様々なこのような化合物が記載されており、以下に参照するが、他のＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤も当業者に知られているであろう。米国特許第５，１２０，７２９号は、特定のβ−ラクタム誘導体を開示している。米国特許第５，０６４，８５６号は、微生物（ＭＦ５２５３）を培養することによって調製する特定のスピロ−ラクトン誘導体を開示している。米国特許第４，８４７，２７１号は、１１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタイル）−３，５，７−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸誘導体などの特定のオキセタン化合物を開示している。
【０１７９】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの遺伝子発現を低下させる任意の化合物を、本発明の組合せ態様で用い得る。これらの薬剤は、ＤＮＡの転写を遮断するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ転写阻害剤、またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼをコードしているｍＲＮＡがタンパク質へと翻訳されることを阻止もしくは低下させる翻訳阻害剤であり得る。このような化合物は、転写もしくは翻訳に直接影響を与え得るか、またはコレステロール生合成カスケード中の１つまたは複数の酵素によって前述の活性を有する化合物へと生物変換され得るか、または前述の活性を有するイソプレン代謝物の蓄積をもたらし得る。このような化合物は、部位−１プロテアーゼ（ＳＩＰ）の活性を阻害することまたはオキシステロール受容体もしくはＳＣＡＰを拮抗することでＳＲＥＢＰ（ステロール受容体結合タンパク質）のレベルを低下させることによって、この効果を引き起こし得る。そのような制御は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（Meth. Enzymol., 110:9-19 (1985)）。いくつかの化合物が記載されており、以下に参照するが、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの遺伝子発現の他の阻害剤も当業者に知られているであろう。米国特許第５，０４１，４３２号は、特定の１５−置換ラノステロール誘導体を開示している。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの合成を抑制する他の酸素化ステロールは、E. I. Mercer（Prog. Lip. Res., 32:357-416 (1993)）に記載されている。
【０１８０】
ＣＥＴＰ阻害剤としての活性を有する任意の化合物が、本発明の組合せ療法態様において第２の化合物として役割を果たすことができる。用語、ＣＥＴＰ阻害剤とは、ＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへの、様々なコレステリルエステルおよびトリグリセリドのコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）に媒介される輸送を阻害する化合物をいう。そのようなＣＥＴＰ阻害活性は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（たとえば、米国特許第６，１４０，３４３号）。たとえば、米国特許第６，１４０，３４３号および第６，１９７，７８６号に開示されているものなど、様々なＣＥＴＰ阻害剤が当業者に知られているであろう。これらの特許に開示されているＣＥＴＰ阻害剤には、［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）メトキシカルボニルアミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）などの化合物が含まれる。ＣＥＴＰ阻害剤は米国特許第６，７２３，７５２号にも記載されており、これには、（２Ｒ）−３−｛［３−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−フェニル］−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ｝−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを含めたいくつかのＣＥＴＰ阻害剤が含まれる。さらに、本明細書中に含まれるＣＥＴＰ阻害剤は、米国特許出願第１０／８０７，８３８号およびＰＣＴ国際公開公報ＷＯ２００６／０９０２５０号にも記載されている。米国特許第５，５１２，５４８号はＣＥＴＰ阻害剤としての活性を有する特定のポリペプチド誘導体を開示しており、一方で、特定のＣＥＴＰ阻害性ロゼノノラクトン誘導体およびコレステリルエステルのリン酸含有類似体は、それぞれJ. Antibiot., 49(8):815-816 (1996)、およびBioorg. Med. Chem. Lett., 6:1951-1954 (1996)に開示されている。
【０１８１】
任意のスクワレン合成酵素阻害剤を、本発明の組合せ態様で用い得る。用語、スクワレン合成酵素阻害剤とは、酵素スクワレン合成酵素によって触媒される、２つのファルネシルピロリン酸分子が縮合してスクワレンを形成することを阻害する化合物をいう。そのような阻害は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（Meth. Enzymol., 15:393-454 (1969)およびMeth. Enzymol., 110:359-373 (1985)ならびにそれらに含まれる参考文献）。様々なこのような化合物が記載されており、以下に参照するが、他のスクワレン合成酵素阻害剤も当業者に知られているであろう。米国特許第５，０２６，５５４号は、ザラゴジン酸を含めた微生物ＭＦ５４６５（ＡＴＣＣ７４０１１）の発酵産物を開示している。他の特許を受けているスクワレン合成酵素阻害剤の要約が編集されている（Curr. Op. Ther. Patents, 861-864 (1993)）。
【０１８２】
任意のスクワレンエポキシダーゼ阻害剤を、本発明の組合せ態様で用い得る。用語、スクワレンエポキシダーゼ阻害剤とは、酵素スクワレンエポキシダーゼによって触媒される、スクワレンおよび酸素分子のスクワレン−２，３−エポキシドへの生物変換を阻害する化合物をいう。そのような阻害は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（Biochim. Biophys. Acta, 794:466-471 (1984)）。様々なこのような化合物が記載されており、以下に参照するが、他のスクワレンエポキシダーゼ阻害剤も当業者に知られているであろう。米国特許第５，０１１，８５９号および第５，０６４，８６４号は、スクワレンの特定のフルオロ類似体を開示している。欧州公開ＥＰ３９５，７６８Ａ号は、特定の置換アリルアミン誘導体を開示している。ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９３／１２０６９Ａは、特定のアミノアルコール誘導体を開示している。米国特許第５，０５１，５３４号は、特定のシクロプロピルオキシ−スクワレン誘導体を開示している。
【０１８３】
任意のスクワレン環化酵素阻害剤を、本発明の組合せ態様における第２の構成要素として用い得る。用語、スクワレン環化酵素阻害剤とは、酵素スクワレン環化酵素によって触媒されるスクワレン−２，３−エポキシドからラノステロールへの生物変換を阻害する化合物をいう。そのような阻害は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（FEBS Lett., 244:347-350 (1989)）。さらに、以下に記載および参照する化合物がスクワレン環化酵素阻害剤であるが、他のスクワレン環化酵素阻害剤も当業者に知られているであろう。ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９４／１０１５０号は、Ｎ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−アリル−５，５，８（β）−トリメチル−６（β）−イソキノリンアミンなどの特定の１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−５，５，８（β）−トリメチル−６−イソキノリンアミン誘導体を開示している。フランス特許公開第２６９７２５０号は、１−（１，５，９−トリメチルデシル）−β，β−ジメチル−４−ピペリジンエタノールなどの特定のβ，β−ジメチル−４−ピペリジンエタノール誘導体を開示している。
【０１８４】
任意の組み合わせたスクワレンエポキシダーゼ／スクワレン環化酵素阻害剤を、本発明の組合せ態様における第２の構成要素として用い得る。用語、組み合わせたスクワレンエポキシダーゼ／スクワレン環化酵素阻害剤とは、スクワレン−２，３−エポキシド中間体を介したスクワレンからラノステロールへの生物変換を阻害する化合物をいう。一部のアッセイでは、スクワレンエポキシダーゼ阻害剤とスクワレン環化酵素阻害剤とを区別することは不可能であるが、これらのアッセイは当業者によって認識されている。したがって、組み合わせたスクワレンエポキシダーゼ／スクワレン環化酵素阻害剤による阻害は、スクワレン環化酵素またはスクワレンエポキシダーゼ阻害剤のための前述の標準のアッセイに従って、当業者によって容易に決定される。様々なこのような化合物が記載されており、以下に参照するが、他のスクワレンエポキシダーゼ／スクワレン環化酵素阻害剤も当業者に知られているであろう。米国特許第５，０８４，４６１号および第５，２７８，１７１号は、特定のアザデカリン誘導体を開示している。欧州公開ＥＰ４６８，４３４号は、２−（１−ピペリジル）ペンチルイソペンチルスルホキシドおよび２−（１−ピペリジル）エチルエチルスルフィドなどの特定のピペリジルエーテルおよびチオエーテル誘導体を開示している。ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９４／０１４０４号は、１−（１−オキソペンチル−５−フェニルチオ）−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル）−エチル）ピペリジンなどの特定のアシルピペリジンを開示している。米国特許第５，１０２，９１５号は、特定のシクロプロピルオキシ−スクワレン誘導体を開示している。
【０１８５】
本発明の化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤とは異なった経路を介して血漿ＬＤＬコレステロールレベルを低下または血漿ＨＤＬレベルを上昇させるように作用する天然に存在する化合物と組み合わせても投与してもよい。これらの天然に存在する化合物は、一般的に栄養補助食品と呼ばれ、たとえば、ニンニク抽出物およびナイアシンが含まれる。ナイアシンもＨＤＬコレステロールレベルを上昇させるので、これはＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせるために特に魅力的な二次剤である。さらに、ナイアシンはＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドを低下させる。したがって、ナイアシンおよびＣＥＴＰ阻害剤の組合せは、ＨＤＬを増加させる有効性の増強の潜在性を提供するだけでなく、ＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドを低下させることによって、全体的な心血管危険性プロフィールに対して非常に望ましいシフトをもたらす。ナイアシンは様々な剤形で市販されている。即時放出ナイアシンは、薬局または健康食品店において店頭で購入し得る。ナイアシンの徐放性形態が入手可能であり、Ｎｉａｓｐａｎとして知られている。ナイアシンは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であるイオバスタチンなどの他の治療剤と組み合わせてもよい。イオバスタチンを用いたこの組合せ療法はＡＤＶＩＣＯＲ（商標）（Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）として知られている。長期臨床治験では、単独療法としてまたはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせたナイアシンが、心血管イベント、心血管死およびすべての死因を低下させることが示されている。
【０１８６】
任意のコレステロール吸収阻害剤を、本発明の組合せ態様における追加の構成要素として用いることができる。用語、コレステロール吸収阻害とは、化合物の、腸管腔内に含まれるコレステロールが腸管細胞に入ることならびに／または腸管細胞内からリンパ系中および／もしくは血流中へと通過することを阻止する能力をいう。そのようなコレステロール吸収阻害活性は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（たとえば、J. Lipid Res., 34:377-395 (1993)）。コレステロール吸収阻害剤は当業者に知られており、たとえばＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９４／００４８０号に記載されている。最近認可されたコレステロール吸収阻害剤の例はＺＥＴＩＡ（商標）（エゼチミベ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ／Ｍｅｒｃｋ）である。
【０１８７】
任意のＡＣＡＴ阻害剤を本発明の組合せ療法態様で用い得る。用語、ＡＣＡＴ阻害剤とは、酵素アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼによる食事性コレステロールの細胞内エステル化を阻害する化合物をいう。そのような阻害は、J. Lipid Res., 24:1127 (1983)に記載のHeider et al.の方法などの標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定され得る。様々なこのような化合物が当業者に知られており、たとえば、米国特許第５，５１０，３７９号は、特定のカルボキシスルホネートを開示しており、国際公開公報ＷＯ９６／２６９４８号および国際公開公報ＷＯ９６／１０５５９号はどちらもＡＣＡＴ阻害活性を有する尿素誘導体を開示している。ＡＣＡＴ阻害剤の例には、Ａｖａｓｉｍｉｂｅ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＳ−５０５（Ｓａｎｋｙｏ）ならびにＥｆｌｕｃｉｍｉｂｅ（Ｅｌｉ  ＬｉｌｌｙおよびＰｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ）などの化合物が含まれる。
【０１８８】
リパーゼ阻害剤を本発明の組合せ療法態様で用い得る。リパーゼ阻害剤とは、食事性トリグリセリドまたは血漿リン脂質の遊離脂肪酸および対応するグリセリド（たとえばＥＬ、ＨＬなど）への代謝切断を阻害する化合物である。通常の生理的条件下では、脂肪分解は、リパーゼ酵素の活性化セリン部分のアシル化を含む２工程のプロセスを介して起こる。これにより脂肪酸−リパーゼヘミアセタール中間体の産生がもたらされ、次いでこれが切断されてジグリセリドが放出される。さらなる脱アシル化後、リパーゼ−脂肪酸中間体が切断され、遊離リパーゼ、グリセリドおよび脂肪酸がもたらされる。腸管内では、生じる遊離脂肪酸およびモノグリセリドが胆汁酸−リン脂質ミセル内に取り込まれ、続いてこれが小腸の刷子縁のレベルで吸収される。ミセルは最終的にカイロミクロンとして末梢循環内に入る。そのようなリパーゼ阻害活性は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（たとえば、Meth. Enzymol., 286:190-231）。膵臓リパーゼは、トリグリセリドからの１−および３−炭素位置における脂肪酸の代謝切断を媒介する。経口摂取された脂肪の代謝の主要な部位は膵臓リパーゼ(tipase)による十二指腸および近位空腸内であり、これは通常、小腸上部における脂肪の分解に必要な量の大過剰で分泌される。膵臓リパーゼが食事性トリグリセリドの吸収に必要な主要な酵素であるので、阻害剤は、肥満症および他の関連する状態の治療において有用性を有する。そのような膵臓リパーゼ阻害活性は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（たとえば、Meth. Enzymol., 286:190-231）。
【０１８９】
胃リパーゼとは、食事性脂肪の消化の約１０〜４０％を担っている免疫学的に判明なリパーゼである。胃リパーゼは、機械的刺激、食品の摂取、脂肪性の食事の存在または交感神経剤に応答して分泌される。経口摂取された脂肪の胃での脂肪分解は、腸管内での膵臓リパーゼの活性を始動するために必要な脂肪酸の供給において生理的に重要であり、膵臓不全に関連する様々な生理的および病的状態における脂肪吸収にも重要である。たとえば、C.K. Abrams et al., Gastroenterology, 92:125 (1987)を参照されたい。そのような胃リパーゼ阻害活性は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（たとえば、Meth. Enzymol., 286:190-231）。
【０１９０】
様々な胃および／または膵臓リパーゼ阻害剤が当業者に知られている。好ましいリパーゼ阻害剤は、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン（オーリスタット）、バリラクトン、エステラスチン、エベラクトンＡ、およびエベラクトンＢからなる群から選択される阻害剤である。化合物テトラヒドロリプスタチンが特に好ましい。リパーゼ阻害剤のＮ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−３−クロロ−４’−トリフルオロメチルフェニル尿素、およびそれに関連する様々な尿素誘導体は、米国特許第４，４０５，６４４号に開示されている。リパーゼ阻害剤のエステラシンは、米国特許第４，１８９，４３８号および第４，２４２，４５３号に開示されている。リパーゼ阻害剤のシクロ−Ｏ，Ｏ’−［（１，６−ヘキサンジイル）−ビス−（イミノカルボニル）］ジオキシム、およびそれに関連する様々なビス（イミノカルボニル）ジオキシムは、Petersen et al., Liebig’s Annalen, 562:205-229 (1949)に記載のように調製し得る。
【０１９１】
様々な膵臓リパーゼ阻害剤が、本明細書中以下に記載されている。膵臓リパーゼ阻害剤のリプスタチン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｚ，１０Ｚ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−７，１０−ヘキサデカン酸ラクトン、およびテトラヒドロリプスタチン（オーリスタット）、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−ヘキサデカン１，３酸ラクトン、ならびに様々に置換されたＮ−ホルミルロイシン誘導体およびその立体異性体は、米国特許第４，５９８，０８９号に開示されている。たとえば、テトラヒドロリプスタチンは、たとえば、米国特許第５，２７４，１４３号；第５，４２０，３０５号；第５，５４０，９１７号；および第５，６４３，８７４号に記載のように調製する。膵臓リパーゼ阻害剤のＦＬ−３８６、１−［４−（２−メチルプロピル）シクロヘキシル］−２−［（フェニルスルホニル）オキシ］エタノン、およびそれに関連する様々に置換されたスルホネート誘導体は、米国特許第４，４５２，８１３号に開示されている。膵臓リパーゼ阻害剤のＷＡＹ−１２１８９８、４−フェノキシフェニル−４−メチルピペリジン−１−イル−カルボキシレート、ならびにそれに関連する様々なカルバミン酸エステルおよび医薬上許容される塩は、米国特許第５，５１２，５６５号；第５，３９１，５７１号および第５，６０２，１５１号に開示されている。膵臓リパーゼ阻害剤の、バリラクトン、およびアクチノマイセテス株ＭＧ１４７−ＣＦ２の微生物培養によるその調製方法は、Kitahara et al., J. Antibiotics, 40(11):1647-1650 (1987)に開示されている。膵臓リパーゼ阻害剤のエベラクトンＡおよびエベラクトンＢ、ならびにアクチノマイセテス株ＭＧ７−Ｇ１の微生物培養によるその調製方法は、Umezawa et al., J. Antibiotics, 33:1594-1596 (1980)に開示されている。モノグリセリド形成の抑制におけるエベラクトンＡおよびＢの使用は、１９９６年６月４日公開の日本公開特許公報第０８−１４３４５７号に開示されている。
【０１９２】
高コレステロール血症を含めた高脂血症用に市販されており、アテローム性動脈硬化症の予防または治療を補助することを意図する他の化合物には、Ｗｅｌｃｈｏｌ（登録商標）、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）およびＱｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）などの胆汁酸金属イオン封鎖剤；ならびにＡｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）およびＴｒｉｃｏｔ（登録商標）などのフィブリン酸誘導体が含まれる。
【０１９３】
糖尿病は、糖尿病（特にＩＩ型）、インスリン耐性、耐糖能異常、代謝症候群など、または神経障害、腎症、網膜症もしくは白内障などの糖尿病合併症の任意のものに罹患している患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を、糖尿病を治療するために用いることができる他の薬剤（たとえばインスリン）と組み合わせて投与することによって、治療することができる。これには、本明細書中に記載の抗糖尿病剤（および特定の薬剤）のクラスが含まれる。
【０１９４】
任意のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて第２の薬剤として用いることができる。用語、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤とは、酵素グリコーゲンホスホリラーゼによって触媒されるグリコーゲンからグルコース−１−リン酸への生物変換を阻害する化合物をいう。そのようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（たとえば、J. Med. Chem., 41:2934-2938 (1998)）。国際公開公報ＷＯ９６／３９３８４号および国際公開公報ＷＯ９６／３９３８５号に記載されているものを含めて、様々なグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤が当業者に知られている。
【０１９５】
任意のアルドースレダクターゼ阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。用語、アルドースレダクターゼ阻害剤とは、酵素アルドースレダクターゼによって触媒されるグルコースからソルビトールへの生物変換を阻害する化合物をいう。アルドースレダクターゼ阻害は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（たとえば、J. Malone, “Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control”, Diabetes, 29:861-864 (1980)）。６−（５−クロロ−３−メチルベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを含めた米国特許第６，５７９，８７９号に記載されているものなど様々なアルドースレダクターゼ阻害剤が当業者に知られている。
【０１９６】
任意のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。用語、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤とは、酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼによって触媒されるソルビトールからフルクトースへの生物変換を阻害する化合物をいう。そのようなソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤活性は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（たとえば、Analyt. Biochem., 280:329-331 (2000)）。様々なソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤が知られており、たとえば、米国特許第５，７２８，７０４号および第５，８６６，５７８号は、酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害することによって糖尿病合併症を治療または予防するための化合物および方法を開示している。
【０１９７】
任意のグルコシダーゼ阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。グルコシダーゼ阻害剤は、グリコシド加水分解酵素、たとえばアミラーゼまたはマルターゼによる、複雑な炭水化物の、生物が利用可能な単糖、たとえばグルコースへの酵素加水分解を阻害する。グルコシダーゼの迅速な代謝作用は、特に高レベルの炭水化物摂取後に、食事性高血糖症の状態をもたらし、これは、脂肪性または糖尿病性対象では、インスリン分泌の増強、脂肪合成の増加および脂肪分解の減少につながる。このような高血糖症に続いて、存在するインスリンレベルの増大によって低血糖症が頻繁に起こる。さらに、胃内に残った糜粥が胃液の産生を促進することが知られており、これは、胃炎または十二指腸潰瘍の発生を開始させるまたは支援する。したがって、グルコシダーゼ阻害剤は、炭水化物が胃を通ることの加速および腸管からのグルコースの吸収の阻害において、有用性を有することが知られている。さらに、炭水化物から脂肪組織の脂質への変換、続いて食事性脂肪の脂肪組織堆積内への取り込みがしかるべく減少または遅延され、それにより生じる有害な異常が減少または阻止される利点が付随して伴う。そのようなグルコシダーゼ阻害活性は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（たとえば、Biochemistry, 8:4214 (1969)）。一般に好ましいグルコシダーゼ阻害剤にはアミラーゼ阻害剤が含まれる。アミラーゼ阻害剤とは、デンプンまたはグリコーゲンからマルトースへの酵素分解を阻害するグルコシダーゼ阻害剤である。そのようなアミラーゼ阻害活性は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（たとえば、Meth. Enzymol., 1:149 (1955)）。このような酵素分解の阻害は、グルコースおよびマルトースを含めた生物が利用可能な糖の量を減少させ、およびそれにより付随して生じる有害な状態を軽減させるために有益である。
【０１９８】
様々なグルコシダーゼ阻害剤が当業者に知られており、例を以下に提供する。好ましいグルコシダーゼ阻害剤は、アカルボース、アジポシン、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテート、カミグリボース、テンダミステート(tendamistate)、トレスタチン、プラジミシン−Ｑおよびサルボスタチンからなる群から選択される阻害剤である。グルコシダーゼ阻害剤のアカルボース、およびそれに関連する様々なアミノ糖誘導体は、それぞれ米国特許第４，０６２，９５０号および第４，１７４，４３９号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤のアジポシンは、米国特許第４，２５４，２５６号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤のボグリボース、３，４−ジデオキシ−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトールおよびそれに関連する様々なＮ−置換の擬似アミノ糖は、米国特許第４，７０１，５５９号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤のミグリトール、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−ピペリジントリオール、およびそれに関連する様々な３，４，５−トリヒドロキシピペリジンは、米国特許第４，６３９，４３６号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤のエミグリテート、ｐ−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］エトキシ］−安息香酸エチル、それに関連する様々な誘導体およびその医薬上許容される酸付加塩は、米国特許第５，１９２，７７２号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤のＭＤＬ−２５６３７、２，６−ジデオキシ−７−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノ−シル−２，６−イミノ−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グルコ−ヘプチトール、それに関連する様々なホモ二糖およびその医薬上許容される酸付加塩は、米国特許第４，６３４，７６５号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤のカミグリボース、メチル６−デオキシ−６−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］−（α−Ｄ−グルコピラノシドセスキハイドレート、それに関連するデオキシ−ノジリマイシン誘導体、その様々な医薬上許容される塩ならびにそれを調製するための合成方法は、米国特許第５，１５７，１１６号および第５，５０４，０７８号に開示されている。グリコシダーゼ阻害剤のサルボスタチンおよびそれに関連する様々な擬似糖類は、米国特許第５，０９１，５２４号に開示されている。
【０１９９】
様々なアミラーゼ阻害剤が当業者に知られている。アミラーゼ阻害剤のテンダミスタットおよびそれに関連する様々な環状ペプチドは、米国特許第４，４５１，４５５号に開示されている。アミラーゼ阻害剤ＡＩ−３６８８およびそれに関連する様々な環状ポリペプチドは、米国特許第４，６２３，７１４号に開示されている。アミラーゼ阻害剤の、トレスタチンＡ、トレスタチンＢおよびトレスタチンＣの混合物からなるトレスタチン、ならびにそれに関連する様々なトレハロース含有アミノ糖は、米国特許第４，２７３，７６５号に開示されている。
【０２００】
本発明の化合物と組み合わせて第２の薬剤として用いることができるさらなる抗糖尿病化合物には、たとえば、以下のものが含まれる：ビグアニド（たとえばメトホルミン）、インスリン分泌促進物質（たとえば、スルホニル尿素およびグリニド）、グリタゾン、非グリタゾンＰＰＡＲγ作用剤、ＰＰＡＲβ作用剤、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤、ＰＤＥ５の阻害剤、ＧＳＫ−３の阻害剤、グルカゴン拮抗剤、ｆ−１，６−ＢＰａｓｅの阻害剤（Ｍｅｔａｂａｓｉｓ／Ｓａｎｋｙｏ）、ＧＬＰ−１／類似体（ＡＣ２９９３、エクセンジン−４としても知られる）、インスリンおよびインスリン模倣体（Ｍｅｒｃｋ  ｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）。他の例には、ＰＫＣ−β阻害剤およびＡＧＥブレーカーが含まれる。
【０２０１】
本発明の化合物は、抗肥満剤と組み合わせて用いることができる。任意の抗肥満剤をこのような組合せにおける第２の薬剤として用いることができ、例を本明細書中に提供する。そのような抗肥満活性は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される当分野で知られている。
【０２０２】
適切な抗肥満剤には、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、β3アドレナリン作動性受容体作用剤、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、ＭＣＲ−４−作用剤、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）作用剤、モノアミン再取り込み阻害剤（たとえばシブトラミン）、交感神経刺激剤、セロトニン作動剤、カンナビノイド受容体（ＣＢ−１）拮抗剤（たとえば、米国特許第５，６２４，９４１号に記載のリモナバント（ＳＲ−１４１，７１６Ａ）、米国特許公開第２００４／００９２５２０号に記載のものなどのプリン化合物；米国非仮特許出願第１０／７６３，１０５号に記載のものなどのピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン化合物；ならびに米国仮出願第６０／５１８，２８０号に記載のものなどの二環状ピラゾリルおよびイミダゾリル化合物、ドーパミン作用剤（たとえばブロモクリプチン）、メラニン形成細胞刺激ホルモン受容体類似体、５ＨＴ２ｃ作用剤、メラニン凝集ホルモン拮抗剤、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体作用剤、ガラニン拮抗剤、リパーゼ阻害剤（たとえば、テトラヒドロリプスタチン、すなわちオーリスタット）、ボンベシン作用剤、食欲抑制剤（たとえばボンベシン作用剤）、神経ペプチド−Ｙ拮抗剤、サイロキシン、甲状腺ホルモン模倣体、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、糖質コルチコイド受容体作用剤または拮抗剤、オレキシン受容体拮抗剤、ウロコルチン結合タンパク質拮抗剤、グルカゴン様ペプチド−１受容体作用剤、毛様体神経栄養因子（たとえばＡｘｏｋｉｎｅ（商標））、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体拮抗剤、ヒスタミン３受容体拮抗剤または逆作用剤、ニューロメディンＵ受容体作用剤などが含まれる。リモナバント（ＳＲ−１４１，７１６Ａ、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓから入手可能な商品名Ａｃｏｍｐｌｉａ（商標）の下でも知られている）は、米国特許第５，６２４，９４１号に記載のように調製することができる。他の適切なＣＢ−１拮抗剤には、米国特許第５，７４７，５２４号、第６，４３２，９８４号および第６，５１８，２６４号；米国特許公開ＵＳ２００４／００９２５２０号、ＵＳ２００４／０１５７８３９号、ＵＳ２００４／０２１４８５５号、およびＵＳ２００４／０２１４８３８号；米国特許出願第１０／９７１，５９９号；ならびにＰＣＴ国際公開公報ＷＯ０２／０７６９４９号、国際公開公報ＷＯ０３／１０７５６６０号、国際公開公報ＷＯ０４／０４８３１７号、国際公開公報ＷＯ０４／０１３１２０号、および国際公開公報ＷＯ０４／０１２６７１号に記載のものが含まれる。
【０２０３】
抗肥満剤として用いるための好ましいアポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤は、米国特許第６，７２０，３５１号に記載されているジルロタピド；米国特許第５，５２１，１８６号および第５，９２９，０７５号に記載されている４−（４−（４−（４−（（２−（（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−ｓｅｃ−ブチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（Ｒ１０３７５７）；ならびに米国特許第６，２６５，４３１号に記載されているインプリタピド（ＢＡＹ１３−９９５２）などの腸選択的ＭＴＰ阻害剤である。本明細書中で使用する用語「腸選択的」とは、ＭＴＰ阻害剤が、全身曝露と比較して胃腸管組織への曝露が高いことを意味する。
【０２０４】
任意の甲状腺ホルモン模倣体を、本発明の化合物と組み合わせて第２の薬剤として用いることができる。そのような甲状腺ホルモン模倣体の活性は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（たとえば、Atherosclerosis, 126: 53-63 (1996)）。様々な甲状腺ホルモン模倣剤が当業者に知られており、たとえば、米国特許第４，７６６，１２１号；第４，８２６，８７６号；第４，９１０，３０５号；第５，０６１，７９８号；第５，２８４，９７１号；第５，４０１，７７２号；第５，６５４，４６８号；および第５，５６９，６７４号に開示されているものがある。他の抗肥満剤には、米国特許第４，９２９，６２９号に記載のように調製することができるシブトラミンならびに米国特許第３，７５２，８１４号および第３，７５２，８８８号に記載のように調製することができるブロモクリプチンが含まれる。
【０２０５】
また、本発明の化合物は、他の血圧降下剤と組み合わせて用いることもできる。任意の血圧降下剤をこのような組合せにおける第２の薬剤として用いることができ、例を本明細書中に提供する。そのような血圧降下活性は、標準のアッセイ（たとえば血圧測定）に従って当業者によって容易に決定される。
【０２０６】
現在市販されている血圧降下剤を含む製品の例には、Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標）、Ａｄａｌａｔ（登録商標）、Ｃａｌａｎ（登録商標）、Ｃａｒｄｅｎｅ（登録商標）、Ｃｏｖｅｒａ（登録商標）、Ｄｉｌａｃｏｒ（登録商標）、ＤｙｎａＣｉｒｃ（登録商標）、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ  ＸＬ（登録商標）、Ｓｕｌａｒ（登録商標）、Ｔｉａｚａｃ（登録商標）、Ｖａｓｃｏｒ（登録商標）、Ｖｅｒｅｌａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｐｔｉｎ（登録商標）、Ｎｉｍｏｔｏｐ（登録商標）、Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）、およびＰｌｅｎｄｉｌｅなどのカルシウムチャネルブロッカー；Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標）、Ａｌｔａｃｅ（登録商標）、Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ（登録商標）、Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標）、Ｍａｖｉｋ（登録商標）、Ｍｏｎｏｐｒｉｌ（登録商標）、Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）、Ｕｎｉｖａｓｃ（登録商標）、Ｖａｓｏｔｅｃ（登録商標）およびＺｅｓｔｒｉｌ（登録商標）などのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤が含まれる。
【０２０７】
アムロジピンおよび関連するジヒドロピリジン化合物は、強力な抗虚血剤および血圧降下剤として米国特許第４，５７２，９０９号に開示されている。米国特許第４，８７９，３０３号は、アムロジピンベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸アムロジピンとも呼ばれる）を開示している。アムロジピンおよびベシル酸アムロジピンは、強力かつ長時間持続するカルシウムチャネルブロッカーである。したがって、アムロジピン、ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピンおよびアムロジピンの他の医薬上許容される酸付加塩は、血圧降下剤および抗虚血剤として有用性を有する。ベシル酸アムロジピンは、現在Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）として市販されている。
【０２０８】
本発明の範囲内にあるカルシウムチャネルブロッカーには、それだけには限定されないが、米国特許第３，９６２，２３８号または米国再発行特許第３０，５７７号に記載のように調製し得るベプリジル；米国特許第４，５６７，１７５号に開示のように調製し得るクレンチアゼム；米国特許第３，２６２，９７７号に開示のように調製し得るジルチアゼム、フェンジリン；米国特許第３，２６１，８５９号に開示のように調製し得るガロパミル；米国特許第４，８０８，６０５号に開示のように調製し得るミベフラジル；米国特許第３，１５２，１７３号に開示のように調製し得るプレニラミン；米国特許第４，７８６，６３５号に開示のように調製し得るセモチアジル；米国特許第３，３７１，０１４号に開示のように調製し得るテロジリン；米国特許第３，２６１，８５９号に開示のように調製し得るベラパミル；米国特許第４，５７２，９０９号に開示のように調製し得るアラニピン；米国特許第４，２２０，６４９号に開示のように調製し得るバルニジピン；欧州特許出願公開第１０６，２７５号に開示のように調製し得るベニジピン；米国特許第４，６７２，０６８号に開示のように調製し得るシルニジピン；米国特許第４，８８５，２８４号に開示のように調製し得るエホニジピン；米国特許第４，９５２，５９２号に開示のように調製し得るエルゴジピン；米国特許第４，２６４，６１１号に開示のように調製し得るフェロジピン；米国特許第４，４６６，９７２号に開示のように調製し得るイスラジピン；米国特許第４，８０１，５９９号に開示のように調製し得るラシジピン；米国特許第４，７０５，７９７号に開示のように調製し得るレルカニジピン；米国特許第４，８９２，８７５号に開示のように調製し得るマニジピン；米国特許第３，９８５，７５８号に開示のように調製し得るニカルジピン；米国特許第３，４８５，８４７号に開示のように調製し得るニフェジピン；米国特許第４，３３８，３２２号に開示のように調製し得るニルバジピン；米国特許第３，７９９，９３４号に開示のように調製し得るニモジピン；米国特許第４，１５４，８３９号に開示のように調製し得るニソルジピン；米国特許第３，７９９，９３４号に開示のように調製し得るニトレンジピン；米国特許第２，８８２，２７１号に開示のように調製し得るシンナリジン；米国特許第３，７７３，９３９号に開示のように調製し得るフルナリジン；米国特許第３，２６７，１０４号に開示のように調製し得るリドフラジン；米国特許第４，６６３，３２５号に開示のように調製し得るイオメリジン（Ｉｏｍｅｒｉｚｉｎｅ）；ハンガリー特許第１５１，８６５号に開示のように調製し得るベンシクラン；ドイツ特許第１，２６５，７５８号に開示のように調製し得るエタフェノン；および英国特許第１，０２５，５７８号に開示のように調製し得るペルヘキシリンが含まれる。
【０２０９】
本発明の範囲内にあるアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ−阻害剤）には、それだけには限定されないが、米国特許第４，２４８，８８３号に記載のように調製し得るアラセプリル；米国特許第４，４１０，５２０号に開示のように調製し得るベナゼプリル；米国特許第４，０４６，８８９号および第４，１０５，７７６号に開示のように調製し得るカプトプリル；米国特許第４，４６２，７９０号に開示のように調製し得るセロナプリル；米国特許第４，３８５，０５１号に開示のように調製し得るデラプリル；米国特許第４，３７４，８２９号に開示のように調製し得るエナラプリル；米国特許第４，３３７，２０１号に開示のように調製し得るフォシノプリル；米国特許第４，５０８，７２７号に開示のように調製し得るイマダプリル；米国特許第４，５５５，５０２号に開示のように調製し得るリシノプリル；ベルギー特許第８９３，５５３号に開示のように調製し得るモベルトプリル；米国特許第４，５０８，７２９号に開示のように調製し得るペリンドプリル；米国特許第４，３４４，９４９号に開示のように調製し得るキナプリル；米国特許第４，５８７，２５８号に開示のように調製し得るラミプリル；米国特許第４，４７０，９７２号に開示のように調製し得るスピラプリル；米国特許第４，６９９，９０５号に開示のように調製し得るテモカプリル；ならびに米国特許第４，９３３，３６１号に開示のように調製し得るトランドラプリルが含まれる。
【０２１０】
本発明の範囲内にあるアンジオテンシン−ＩＩ受容体拮抗剤（Ａ−ＩＩ拮抗剤）には、それだけには限定されないが、米国特許第５，１９６，４４４号に記載のように調製し得るカンデサルタン；米国特許第５，１８５，３５１号に開示のように調製し得るエプロサルタン；米国特許第５，２７０，３１７号に開示のように調製し得るイルベサルタン；米国特許第５，１３８，０６９号に開示のように調製し得るイオサルタン（Ｉｏｓａｒｔａｎ）；および米国特許第５，３９９，５７８号に開示のように調製し得るバルサルタンが含まれる。
【０２１１】
本発明の範囲内にあるβ−アドレナリン作動性受容体ブロッカー（ベータ−またはβ−ブロッカー）には、それだけには限定されないが、米国特許第３，８５７，９５２号に記載のように調製し得るアセブトロール；オランダ特許出願第６，６０５，６９２号に開示のように調製し得るアルプレノロール；米国特許第４，２１７，３０５号に開示のように調製し得るアモスラロール；米国特許第３，９３２，４００号に開示のように調製し得るアロチノロール；米国特許第３，６６３，６０７号または第３，８３６，６７１号に開示のように調製し得るアテノロール；米国特許第３，８５３，９２３号に開示のように調製し得るベフノロール；米国特許第４，２５２，９８４号に開示のように調製し得るベタキソロール；米国特許第３，８５７，９８１号に開示のように調製し得るベバントロール；米国特許第４，１７１，３７０号に開示のように調製し得るビソプロロール；米国特許第４，３４０，５４１号に開示のように調製し得るボピンドロール；米国特許第３，６６３，５７０号に開示のように調製し得るブクモロール；米国特許第３，７２３，４７６号に開示のように調製し得るブフェトロール；米国特許第３，９２９，８３６号に開示のように調製し得るブフラロール；米国特許第３，９４０，４８９号および第３，９６１，０７１号に開示のように調製し得るブニトロロール；米国特許第３，３０９，４０６号に開示のように調製し得るブプランドロール；フランス特許第１，３９０，０５６号に開示のように調製し得る塩酸ブチリジン；米国特許第４，２５２，８２５号に開示のように調製し得るブトフィロロール；ドイツ特許第２，２４０，５９９号に開示のように調製し得るカラムゾロール；米国特許第３，９１０，９２４号に開示のように調製し得るカルテオロール；米国特許第４，５０３，０６７号に開示のように調製し得るカルベジロール；米国特許第４，０３４，００９号に開示のように調製し得るセリプロロール；米国特許第４，０５９，６２２号に開示のように調製し得るセタモロール；ドイツ特許第２，２１３，０４４号に開示のように調製し得るクロラノロール；Clifton et al., J. Med. Chem., 25:670 (1982)に開示のように調製し得るジレバロール；欧州特許公開出願第４１，４９１号に開示のように調製し得るエパノロール；米国特許第４，０４５，４８２号に開示のように調製し得るインデノロール；米国特許第４，０１２，４４４号に開示のように調製し得るラベタロール；米国特許第４，４６３，１７６号に開示のように調製し得るレボブノロール；Seeman et al., Heir. Chim. Acta, 54:241 (1971)に開示のように調製し得るメピンドロール；チェコスロバキア特許出願第１２８，４７１号に開示のように調製し得るメチプラノロール；米国特許第３，８７３，６００号に開示のように調製し得るメトプロロール；米国特許第３，５０１，７６９１号に開示のように調製し得るモプロロール；米国特許第３，９３５，２６７号に開示のように調製し得るナドロール；米国特許第３，８１９，７０２号に開示のように調製し得るナドキソロール；米国特許第４，６５４，３６２号に開示のように調製し得るネビバロール；米国特許第４，３９４，３８２号に開示のように調製し得るニプラジロール；英国特許第１，��７７，６０３号に開示のように調製し得るオキシプレノロール；米国特許第３，５５１，４９３号に開示のように調製し得るペルブトロール；スイス特許第４６９，００２号および第４７２，４０４号に開示のように調製し得るピンドロール；米国特許第３，４０８，３８７号に開示のように調製し得るプラクトロール；英国特許第９０９，３５７号に開示のように調製し得るプロネタロール；米国特許第３，３３７，６２８号および第３，５２０，９１９号に開示のように調製し得るプロプラノロール；Uloth et al., J. Med. Chem., 9:88 (1966)に開示のように調製し得るソタロール；ドイツ特許第２，７２８，６４１号に開示のように調製し得るスフィナロール；米国特許第３，９３５，２５９号および第４，０３８，３１３号に開示のように調製し得るタリンドール；米国特許第３，９６０，８９１号に開示のように調製し得るテルタトロール；米国特許第４，１２９，５６５号に開示のように調製し得るチリソロール；米国特許第３，６５５，６６３号に開示のように調製し得るチモロール；米国特許第３，４３２，５４５号に開示のように調製し得るトリプロロール；ならびに米国特許第４，０１８，８２４号に開示のように調製し得るキシベノロールが含まれる。
【０２１２】
本発明の範囲内にあるα−アドレナリン作動性受容体ブロッカー（アルファ−またはα−ブロッカー）には、それだけには限定されないが、米国特許第４，２１７，３０７号に記載のように調製し得るアモスラロール；米国特許第３，９３２，４００号に開示のように調製し得るアロチノロール；米国特許第４，２５２，７２１号に開示のように調製し得るダピプラゾール；米国特許第４，１８８，３９０号に開示のように調製し得るドキサゾシン；米国特許第３，３９９，１９２号に開示のように調製し得るフェンスピリド；米国特許第３，５２７，７６１号に開示のように調製し得るインドラミン；ラベトロール；米国特許第３，９９７，６６６号に開示のように調製し得るナフトピジル；米国特許第３，２２８，９４３号に開示のように調製し得るニセルゴリン；米国特許第３，５１１，８３６号に開示のように調製し得るプラゾシン；米国特許第４，７０３，０６３号に開示のように調製し得るタムスロシン；米国特許第２，１６１，９３８号に開示のように調製し得るトラゾリン；米国特許第３，６６９，９６８号に開示のように調製し得るトリマゾシン；および当業者に周知の方法に従って天然源から単離し得るヨヒムビンが含まれる。
【０２１３】
本明細書中で使用する用語「血管拡張剤」には、大脳血管拡張剤、冠血管拡張剤および末梢血管拡張剤が含まれることを意味する。本発明の範囲内にある大脳血管拡張剤には、それだけには限定されないが、ベンシクラン；シンナリジン；Kennedy et al., J. Am. Chem. Soc., 77:250 (1955)に開示されているように天然源から単離するか、またはKennedy, J. Biol. Chem., 222:185 (1956)に開示されている合成し得るシチコリン；米国特許第３，６６３，５９７号に開示のように調製し得るシクランデラート；ドイツ特許第１，９１０，４８１号に開示のように調製し得るシクロニカート；英国特許第８６２，２４８号に開示のように調製し得るジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン；Hermann et al., J. Am. Chem. Soc., 101:1540 (1979)に開示のように調製し得るエブルナモニン；米国特許第４，６７８，７８３号に開示のように調製し得るファスジル；米国特許第３，８１８，０２１号に開示のように調製し得るフェノキセジル；米国特許第３，７７３，９３９号に開示のように調製し得るフルナリジン；米国特許第３，８５０，９４１号に開示のように調製し得るイブジラスト；米国特許第３，５０９，１６４号に開示のように調製し得るイフェンプロジル；米国特許第４，６６３，３２５号に開示のように調製し得るイオメリジン；米国特許第３，３３４，０９６号に開示のように調製し得るナフロニル；Blicke et al., J. Am. Chem. Soc., 64:1722 (1942)に開示のように調製し得るニカメタート；上記に開示のように調製し得るニセルゴリン；米国特許第３，７９９，９３４号に開示のように調製し得るニモジピン；Goldberg, Chem. Prod. Chem. News, 17:371 (1954)に総説されているように調製し得るパパベリン；ドイツ特許第８６０，２１７号に開示のように調製し得るペンチフィリン；米国特許第３，５６３，９９７号に開示のように調製し得るチノフェドリン；米国特許第３，７７０，７２４号に開示のように調製し得るビンカミン；米国特許第４，０３５，７５０号に開示のように調製し得るビンポセチン；および米国特許第２，５００，４４４号に開示のように調製し得るビキジルが含まれる。
【０２１４】
本発明の範囲内にある冠血管拡張剤には、それだけには限定されないが、米国特許第３，０１０，９６５号に開示のように調製し得るアモトリフェン；J. Chem. Soc. 1958, 2426に開示のように調製し得るベンダゾール；米国特許第３，３５５，４６３号に開示のように調製し得る半コハク酸ベンフロジル；米国特許第３，０１２，０４２号に開示のように調製し得るベンジオダロン；英国特許第７４０，９３２号に開示のように調製し得るクロラシジン；米国特許第３，２８２，９３８号に開示のように調製し得るクロモナール；英国特許第１，１６０，９２５号に開示のように調製し得るクロベンフラール；当業者に周知の方法に従ってプロパンジオールから調製し得るクロニトラート、たとえば、Annalen, 1870, 155, 165参照；米国特許第４，４５２，８１１号に開示のように調製し得るクロリクロメン；米国特許第３，５３２，６８５号に開示のように調製し得るジラゼプ；英国特許第８０７，８２６号に開示のように調製し得るジピリダモール；ドイツ特許第２，５２１，１１３号に開示のように調製し得るドロプレニラミン；英国特許第８０３，３７２号および第８２４，５４７号に開示のように調製し得るエフロキサート；当業者に周知の方法に従ってエリスリトールのニトロ化によって調製し得る四硝酸エリスリチル；ドイツ特許第１，２６５，７５８号に開示のように調製し得るエタフェノン；米国特許第３，２６２，９７７号に開示のように調製し得るフェンジリン；ドイツ特許第２，０２０，４６４号に開示のように調製し得るフロレジル；ソ連特許第１１５，９０５号に開示のように調製し得るガングレフェン；米国特許第２，３５７，９８５号に開示のように調製し得るヘキセストロール；米国特許第３，２６７，１０３号に開示のように調製し得るヘキソベンジン；スウェーデン特許第１６８，３０８号に開示のように調製し得るトシル酸イトラミン；Baxter et al., J. Chem. Soc., 1949, S 30に開示のように調製し得るケリン；米国特許第３，２６７，１０４号に開示のように調製し得るリドフラジン；当業者に周知の方法に従ってマンニトールのニトロ化によって調製し得る六硝酸マンニトール；米国特許第３，１１９，８２６号に開示のように調製し得るメジバジン；ニトログリセリン；当業者に周知の方法に従ってペンタエリスリトールのニトロ化によって調製し得る四硝酸ペンタエリスリトール；ドイツ特許第６３８，４２２号−３に開示のように調製し得るペントリニトロール；上記に開示のように調製し得るペルヘキシリン；米国特許第３，３５０，４００号に開示のように調製し得るピメフィリン；米国特許第３，１５２，１７３号に開示のように調製し得るプレニラミン；フランス特許第１，１０３，１１３号に開示のように調製し得る硝酸プロパチル；東ドイツ特許第５５，９５６号に開示のように調製し得るトラピジル；米国特許第２，７６９，０１５号に開示のように調製し得るトリクロミル；米国特許第３，２６２，８５２号に開示のように調製し得るトリメタジジン；当業者に周知の方法に従ってトリエタノールアミンのニトロ化、次いでリン酸を用いた沈殿によって調製し得るリン酸トロールニトラート；米国特許第２，８１６，１１８号および第２，９８０，６９９号に開示のように調製し得るビスナジンが含まれる。
【０２１５】
本発明の範囲内にある末梢血管拡張剤には、それだけには限定されないが、米国特許第２，９７０，０８２号に開示のように調製し得るニコチン酸アルミニウム；Corrigan et al., J. Am. Chem. Soc., 67:1894 (1945)に開示のように調製し得るバメタン；上記に開示のように調製し得るベンシクラン；Walter et al., J. Am. Chem. Soc., 63:2771 (1941)に開示のように調製し得るベータヒスチン；Hamburg et al., Arch. Biochem. Biophys., 76:252 (1958)に開示のように調製し得るブラジキニン；米国特許第４，１４６，６４３号に開示のように調製し得るブロビンカミン；米国特許第３，５４２，８７０号に開示のように調製し得るブフェニオード；米国特許第３，８９５，０３０号に開示のように調製し得るブフロメジル；米国特許第３，３３８，８９９号に開示のように調製し得るブタラミン；フランス特許第１，４６０，５７１号に開示のように調製し得るセチエジル；ドイツ特許第１，９１０，４８１号に開示のように調製し得るシクロニカート；ベルギー特許第７３０，３４５号に開示のように調製し得るシネパジド；上記に開示のように調製し得るシンナリジン；上記に開示のように調製し得るシクランデラート；上記に開示のように調製し得るジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン；英国特許第９８４，８１０号に開示のように調製し得るエレドイシン；上記に開示のように調製し得るフェノキセジル；上記に開示のように調製し得るフルナリジン；米国特許第３，３８４，６４２号に開示のように調製し得るヘプロニカート；上記に開示のように調製し得るイフェンプロジル；米国特許第４，６９２，４６４号に開示のように調製し得るイロプロスト；Badgett et al., J. Am. Chem. Soc., 69:2907 (1947)に開示のように調製し得るナイアシン酸イノシトール；米国特許第３，０５６，８３６号に開示のように調製し得るイソクススプリン；Biochem. Biophys. Res. Commun., 6:210 (1961)に開示のように調製し得るカリジン；ドイツ特許第１，１０２，９７３号に開示のように調製し得るカリクレイン；ドイツ特許第９０５，７３８号に開示のように調製し得るモキシシライト；上記に開示のように調製し得るナフロニル；上記に開示のように調製し得るニカメタート；上記に開示のように調製し得るニセルゴリン；スイス特許第３６６，５２３号に開示のように調製し得るニコフラノース；米国特許第２，６６１，３７２号および第２，６６１，３７３号に開示のように調製し得るニリドリン；上記に開示のように調製し得るペンチフィリン；米国特許第３，４２２，１０７号に開示のように調製し得るペントキシフィリン；米国特許第３，２９９，０６７号に開示のように調製し得るピリベジル；Merck Index, Twelfth Edition, Budaveri, Ed., New Jersey, p. 1353 (1996)に引用されている方法の任意のものによって調製し得るプロスタグランジンＥ1；ドイツ特許第２，３３４，４０４号に開示のように調製し得るスロクチジル；米国特許第２，１６１，９３８号に開示のように調製し得るトラゾリン；ならびにドイツ特許第１，１０２，７５０号に開示のように調製し得るナイアシン酸キサンチノールが含まれる。
【０２１６】
本発明の範囲内の用語「利尿性」には、利尿性ベンゾチアジアジン誘導体、利尿性有機水銀化合物、利尿性プリン、利尿性ステロイド、利尿性スルホンアミド誘導体、利尿性ウラシル、ならびに、オーストリア特許第１６８，０６３号に開示のように調製し得るアマノジン；ベルギー特許第６３９，３８６号に開示のように調製し得るアミロライド；Tschitschibabin, Annalen, 1930, 479, 303に開示のように調製し得るアルブチン；オーストリア特許第１６８，０６３号に開示のように調製し得るクロラザニル；米国特許第３，２５５，２４１号に開示のように調製し得るエタクリン酸；米国特許第３，０７２，６５３号に開示のように調製し得るエトゾリン；英国特許第８５６，４０９号に開示のように調製し得るヒドラカルバジン；米国特許第３，１６０，６４１号に開示のように調製し得るイソソルビド；マンニトール；Freudenberg et al., Ber., 90:957 (1957)に開示のように調製し得るメトカルコン；米国特許第４，０１８，８９０号に開示のように調製し得るムゾリミン；上記に開示のように調製し得るペルヘキシリン；米国特許第３，７５８，５０６号に開示のように調製し得るチクリナフェン；米国特許第３，０５１，２３０号に開示のように調製し得るトリアムテレン；および尿素などの他の利尿性が含まれることを意味する。
【０２１７】
本発明の範囲内にある利尿性ベンゾチアジアジン誘導体には、それだけには限定されないが、英国特許第９０２，６５８号に開示のように調製し得るアルチアジド；米国特許第３，２６５，５７３号に開示のように調製し得るベンドロフルメチアジド；ベンズチアジド、McManus et al., 136th Am. Soc. Meeting (Atlantic City, September 1959), Abstract of papers, pp 13-O；米国特許第３，１０８，０９７号に開示のように調製し得るベンジルヒドロクロロチアジド；英国特許第８６１，３６７号および第８８５，０７８号に開示のように調製し得るブチアジド；米国特許第２，８０９，１９４号および第２，９３７，１６９号に開示のように調製し得るクロロチアジド；米国特許第３，０５５，９０４号に開示のように調製し得るクロルタリドン；ベルギー特許第５８７，２２５号に開示のように調製し得るシクロペンチアジド；Whitehead et al., J. Org. Chem., 26:2814 (1961)に開示のように調製し得るシクロチアジド；米国特許第３，００９，９１１号に開示のように調製し得るエピチアジド；英国特許第８６１，３６７号に開示のように調製し得るエチアジド；米国特許第３，８７０，７２０号に開示のように調製し得るフェンキゾン；米国特許第３，５６５，９１１号に開示のように調製し得るインダパミド；米国特許第３，１６４，５８８号に開示のように調製し得るヒドロクロロチアジド；米国特許第３，２５４，０７６号に開示のように調製し得るヒドロフルメチアジド；Close et al., J. Am. Chem. Soc., 82:1132 (1960)に開示のように調製し得るメチクロチアジド；フランス特許第Ｍ２７９０号および第１，３６５，５０４号に開示のように調製し得るメチクラン；米国特許第３，３６０，５１８号に開示のように調製し得るメトラゾン；ベルギー特許第６２０，８２９号に開示のように調製し得るパラフルチジド；米国特許第３，００９，９１１号に開示のように調製し得るポリチアジド；米国特許第２，９７６，２８９号に開示のように調製し得るキネタゾン；Close et al., J. Am. Chem. Soc., 82:1132 (1960)に開示のように調製し得るテクロチアジド；ならびにdeStevens et al., Experientia, 16:113 (1960)に開示のように調製し得るトリクロルメチアジドが含まれる。
【０２１８】
本発明の範囲内にある利尿性スルホンアミド誘導体には、それだけには限定されないが、米国特許第２，９８０，６７９号に開示のように調製し得るアセタゾラミド；米国特許第３，１８８，３２９号に開示のように調製し得るアンブシド；米国特許第３，６６５，００２号に開示のように調製し得るアゾセミド；米国特許第３，６３４，５８３号に開示のように調製し得るブメタニド；英国特許第７６９，７５７号に開示のように調製し得るブタゾラミド；米国特許第２，８０９，１９４号、第２，９６５，６５５号および第２，９６５，６５６号に開示のように調製し得るクロルアミノフェナミド（ｃｈｌｏｒａｍｉｎｏｐｈｅｎａｍｉｄｅ）；Olivier, Rec. Trav. Chim., 1918, 37, 307に開示のように調製し得るクロフェナミド；米国特許第３，４５９，７５６号に開示のように調製し得るクロパミド；米国特許第３，１８３，２４３号に開示のように調製し得るクロレキソロン；英国特許第８５１，２８７号に開示のように調製し得るジスルファミド；英国特許第７９５，１７４号に開示のように調製し得るエトキソラミド；米国特許第３，０５８，８８２号に開示のように調製し得るフロセミド；米国特許第３，３５６，６９２号に開示のように調製し得るメフルシド；米国特許第２，７８３，２４１号に開示のように調製し得るメタゾラミド；米国特許第４，０１０，２７３号に開示のように調製し得るピレタニド；米国特許第４，０１８，９２９号に開示のように調製し得るトラセミド；日本特許第７３０５，５８５号に開示のように調製し得るトリパミド；ならびに米国特許第３，５６７，７７７号に開示のように調製し得るキシパミドが含まれる。
【０２１９】
骨粗鬆症とは、低骨量および骨組織の劣化を特徴とし、その結果、骨脆弱化および骨折への感受性を伴う全身性骨格疾患である。米国において、この状態は２，５００万人を冒しており、これは、毎年５００，０００件の脊髄骨折、２５０，０００件の股関節骨折および２４０，０００件の手首骨折を含めた毎年１３０万件を超える骨折を引き起こしている。股関節骨折が骨粗鬆症の最も重篤な結果であり、患者の５〜２０％が１年以内に死亡し、生存者の５０％を超える人が行動能力を失う。高齢者は骨粗鬆症の危険性が最も高く、したがって、この問題は集団の加齢に伴って有意に増加すると予測される。世界中で骨折の発生率は今後６０年間に亘って３倍増加すると予測されており、１つの研究では、２０５０年には世界中で４５０万件の股関節骨折が発生することが予想されている。女性は男性よりも骨粗鬆症の危険性が高い。女性は、閉経後５年間の間に骨減少の急加速を経験する。危険性を増加させる他の要素には、喫煙、アルコール依存、座ることの多い生活習慣およびカルシウム摂取不足が含まれる。
【０２２０】
当業者は、再吸収抑制剤（たとえば、プロゲスチン、ポリホスホネート、ビスホスホネート、エストロゲン作用剤／拮抗剤、エストロゲン、エストロゲン／プロゲスチンの組合せ、Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）、エストロン、エストリオールまたは１７α−もしくは１７β−エチニルエストラジオール）を本発明の化合物と併せて用い得ることを理解されよう。
【０２２１】
例示的なプロゲスチンが市販源から入手可能であり、これには、アルゲストンアセトフェニド、アルトレノゲスト、酢酸アマジノン、酢酸アナゲストン、酢酸クロルマジノン、シンゲストール、酢酸クロゲストン、酢酸クロメゲストン、酢酸デルマジノン、デソゲストレル、ジメチステロン、ジドロゲステロン、エチネロン、二酢酸エチノジオール、エトノゲストレル、酢酸フロゲストン、ゲスタクロン、ゲストデン、カプロン酸ゲストノロン、ゲストリノン、ハロプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メレンゲストロール、二酢酸メチノジオール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストメット、ノルゲストレル、フェンプロプリオン酸オキソゲストン、プロゲステロン、酢酸キンゲスタノール、キンゲストロン、およびチゲストールが含まれる。好ましいプロゲスチンは、メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロンおよびノルエチノドレルである。
【０２２２】
例示的な骨吸収阻害ポリホスホネートには、米国特許第３，６８３，０８０号に開示されている種類のポリホスフェネート(polyphosphenate)が含まれる。好ましいポリホスホネートはジェミナルなジホスホネートである（ビスホスホネートとも呼ばれる）。チルドロン酸二ナトリウムは特に好ましいポリホスホネートである。イバンドロン酸は特に好ましいポリホスホネートである。アレンドロネートおよびレジンドロネート（ｒｅｓｉｎｄｒｏｎａｔｅ）は特に好ましいポリホスホネートである。ゾレドロン酸は特に好ましいポリホスホネートである。他の好ましいポリホスホネートは、６−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキシリデン−ビスホスホン酸および１−ヒドロキシ−３（メチルペンチルアミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸である。ポリホスホネートは、酸の形態、または可溶性のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩の形態で投与し得る。ポリホスホネートの加水分解性エステルも同様に含まれる。具体的な例には、エタン−１−ヒドロキシ１，１−ジホスホン酸、メタンジホスホン酸、ペンタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、メタンジクロロジホスホン酸、メタンヒドロキシジホスホン酸、エタン−１−アミノ−１，１−ジホスホン酸、エタン−２−アミノ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３，３−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、フェニルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノメタンジホスホン酸、ブタン−４−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ペンタン−５−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ヘキサン−６−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸ならびにその医薬上許容されるエステルおよびその塩が含まれる。
【０２２３】
具体的には、本発明の化合物を哺乳動物のエストロゲン作用剤／拮抗剤と組み合わせ得る。任意のエストロゲン作用剤／拮抗剤を、本発明の組合せ態様で用い得る。用語、エストロゲン作用剤／拮抗剤とは、エストロゲン受容体に結合する、骨代謝回転を阻害するおよび／または骨減少を予防する化合物をいう。具体的には、エストロゲン作用剤とは、本明細書中では、哺乳動物組織中のエストロゲン受容体部位に結合し、１つまたは複数の組織においてエストロゲンの作用を模倣する能力を有する化学物質と定義される。エストロゲン拮抗剤とは、本明細書中では、哺乳動物組織中のエストロゲン受容体部位に結合し、１つまたは複数の組織においてエストロゲンの作用を遮断する能力を有する化学物質として定義される。そのような活性は、エストロゲン受容体結合アッセイ、標準の骨の組織形態計測および濃度計の方法を含めた標準のアッセイによって、当業者によって容易に決定される（Eriksen, E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, pp. 1-74 (1994)；Grier S.J. et al., “The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals”, Inv. Radiol., 31(1):50-62 (1996)；Wahner, H.W. et al., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice, Martin Dunitz Ltd., London, pp. 1-296 (1994)）。様々なこのような化合物が記載されており、以下に参照する。別の好ましいエストロゲン作用剤／拮抗剤は、Willson et al., Endocrinology, 138:3901-3911 (1997)に開示されている３−（４−｛１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェニル）−アクリル酸である。別の好ましいエストロゲン作用剤／拮抗剤は、米国特許第４，５３６，５１６号に開示されている、タモキシフェン：（エタンアミン、２−（−４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル、（Ｚ）−２−、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸塩（１：１））および関連する化合物である。別の関連する化合物は、米国特許第４，６２３，６６０号に開示されている４−ヒドロキシタモキシフェンである。好ましいエストロゲン作用剤／拮抗剤は、米国特許第４，４１８，０６８号に開示されている、ラロキシフェン：（メタノン、（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）塩酸塩）である。別の好ましいエストロゲン作用剤／拮抗剤は、米国特許第４，９９６，２２５号に開示されている、トレミフェン：（エタンアミン、２−（４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−，（Ｚ）−，２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸塩（１：１）である。別の好ましいエストロゲン作用剤／拮抗剤は、米国特許第３，８２２，２８７号に開示されている、セントクロマン：１−（２−（（４−（−メトキシ−２，２、ジメチル−３−フェニル−クロマン−４−イル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリジンである。レボルメロキシフェンも好ましい。
【０２２４】
別の好ましいエストロゲン作用剤／拮抗剤は、米国特許第４，８３９，１５５号に開示されているイドキシフェン：（Ｅ）−１−（２−（４−（１−（４−ヨード−フェニル）−２−フェニル−ブト−１−エニル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリジノンである。別の好ましいエストロゲン作用剤／拮抗剤は、米国特許第５，４８８，０５８号に開示されている２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オールである。別の好ましいエストロゲン作用剤／拮抗剤は、米国特許第５，４８４，７９５号に開示されている６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル）−ナフタレン−２−オールである。別の好ましいエストロゲン作用剤／拮抗剤は、その調製方法と共にＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９５／１０５１３号に開示されている（４−（２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−エトキシ）−フェニル）−（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メタノンである。他の好ましいエストロゲン作用剤／拮抗剤には、化合物ＴＳＥ−４２４（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）およびアラゾキシフェンが含まれる。
【０２２５】
他の好ましいエストロゲン作用剤／拮抗剤には、米国特許第５，５５２，４１２号に記載の化合物が含まれる。それに記載されている特に好ましい化合物は、シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；（−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール（ラソフォキシフェンとしても知られる）；シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；シス−１−（６’−ピロロジノエトキシ−３’−ピリジル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４’’−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４４エトラヒドロイソキノリン；シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；および１−（４’−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである。
【０２２６】
他のエストロゲン作用剤／拮抗剤は米国特許第４，１３３，８１４号に記載されており、これは、２−フェニル−３−アロイル−ベンゾチオフェンおよび２−フェニル−３−アロイルベンゾチオフェン−１−オキシドの誘導体を開示している。
【０２２７】
本発明の化合物と組み合わせて第２の薬剤として用いることができる他の抗骨粗鬆剤には、たとえば、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）（骨同化剤）；副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）分泌促進物質（たとえば米国特許第６，１３２，７７４号参照）、特にカルシウム受容体拮抗剤；カルシトニン；ビタミンＤおよびビタミンＤ類似体が含まれる。
【０２２８】
任意の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）を、本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）とは、アンドロゲン活性を保有し、組織選択的な効果を発揮する化合物である。ＳＡＲＭ化合物は、アンドロゲン受容体作用剤、部分的作用剤、部分的拮抗剤または拮抗剤として機能することができる。適切なＳＡＲＭの例には、酢酸シプロテロン、クロルマジノン、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、スピロノラクトン、４−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−ピロリジノ［３，２−ｇ］キノリン誘導体、１，２−ジヒドロピリジノ［５，６−ｇ］キノリン誘導体およびピペリジノ［３，２−ｇ］キノリノン誘導体などの化合物が含まれる。
【０２２９】
（１ｂ，２ｂ）−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３’Ｈ−シクロプロパ［１，２］プレグナ−１，４，６−トリエン−３，２０−ジオンとしても知られているシプテロンは、米国特許第３，２３４，０９３号に開示されている。酢酸塩形態の１７−（アセチルオキシ）−６−クロロプレグナ−４−，６−ジエン−３，２０−ジオンとしても知られているクロルマジノンは抗アンドロゲン剤として作用し、米国特許第３，４８５，８５２号に開示されている。５，５−ジメチル−３−［４−ニト−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，４−イミダゾリジンジオンおよび商品名Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）としても知られているニルタミドは、米国特許第４，０９７，５７８号に開示されている。２−メチル−Ｎ−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドおよび商品名Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標）としても知られているフルタミドは、米国特許第３，８４７，９８８号に開示されている。４’−シアノ−ａ’，ａ’，ａ’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドおよび商品名Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）としても知られているビカルタミドは、欧州特許ＥＰ−１００１７２に開示されている。ビクルタミド（ｂｉｃｌｕｔａｍｉｄｅ）の鏡像異性体はTucker et al., J. Med. Chem., 31:885-887 (1988)に記述されている。ほとんどの組織における周知のアンドロゲン受容体拮抗剤であるヒドロキシフルタミドは、Hofbauer et al., J. Bone Miner. Res., 14:1330-1337 (1999)に開示されているように、骨芽細胞によるＩＬ−６産生に対して効果をもたらすためのＳＡＲＭとして機能することが示唆されている。さらなるＳＡＲＭは、米国特許第６，０１７，９２４号；国際公開公報ＷＯ０１／１６１０８号、国際公開公報ＷＯ０１／１６１３３号、国際公開公報ＷＯ０１／１６１３９号、国際公開公報ＷＯ０２／００６１７号、国際公開公報ＷＯ０２／１６３１０号、米国特許出願公開ＵＳ２００２／００９９０９６号、米国特許出願公開ＵＳ２００３／００２２８６８号、国際公開公報ＷＯ０３／０１１３０２号および国際公開公報ＷＯ０３／０１１８２４に開示されている。
【０２３０】
ＬＸＲモジュレーターとして活性を有する任意の化合物が、本発明の組合せ療法態様において第２の化合物として役割を果たすことができる。用語、ＬＸＲモジュレーターとは、細胞および全身のコレステロール代謝の制御因子として同定されている肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）を調節する化合物をいう。そのようなＬＸＲ調節活性は、標準のアッセイに従って当業者によって容易に決定される（たとえば、米国特許第６，１４０，３４３号）。たとえば、米国特許出願公開第２００３／０１８１４２０６号、第２００５／００８０１１１号、および第２００５／０２４５５１５号に開示されているものなど、様々なＬＸＲモジュレーターが当業者に知られているであろう。
【０２３１】
上記の参照した特許および特許出願はすべて、本明細書中に参考として組み込まれている。
【０２３２】
組合せは、同時に配合するか、または同時投与に適切な用量を提供するために梱包したキットの形態であることができる。
【０２３３】
上記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて用いた場合、たとえば、Physicians' Desk Reference (PDR)に示されている量または他の様式で当業者によって決定された量で使用し得る。