(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
0005456908.tif 000064
〔式中、
ＸはＮまたはＣ(Ｈ)であり；
Ｒ１は場合によりリスト１から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２はＨまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ３はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはヒドロキシ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ４はＨ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ６はＨまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ７は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ−((Ｃ１−Ｃ６)アルキル)アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される化学基であり、ここで該化学基は、場合によりハロゲン、シアノ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニルオキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ−((Ｃ１−Ｃ６)アルキル)アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アシルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アシル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、ここで該シクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニルオキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニルオキシ、ベンジルオキシ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ−((Ｃ１−Ｃ６)アルキル)アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アシルアミノまたは(Ｃ１−Ｃ６)アシル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
リスト１はヒドロキシル、シアノ、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニルオキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニルオキシ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、カルボキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ−((Ｃ１−Ｃ６))アルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノカルボニル、ジ−((Ｃ１−Ｃ６)アルキル)アミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル((Ｃ１−Ｃ６)アルキル)アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル((Ｃ１−Ｃ６)アルキル)アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−Ｓ−、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＳ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ＳＯ２−、ＮＨ２−ＳＯ２−、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＮ(Ｈ)−ＳＯ２−およびジ−((Ｃ１−Ｃ６)アルキル)Ｎ−ＳＯ２−から選択され、ここで、上記炭化水素結合のいずれも、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ−((Ｃ１−Ｃ６)アルキル)アミノまたはシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＸがＮである、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＸがＣ(Ｈ)である、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、場合によりフルオロ、ブロモまたはヨードから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいフェニルである、請求項１、２または３記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２がＨである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３がＨまたはメチルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４およびＲ５がフルオロである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ６がＨである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ７がジ−((Ｃ１−Ｃ６)アルキル)アミノ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルまたは置換(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ７がシクロプロピル、１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)シクロプロピルまたはＮ,Ｎ−ジメチルアミノである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式(Ｉａ)
【化２】
0005456908.tif 000065
〔式中、
ＸはＮまたはＣ(Ｈ)であり；
Ｒ１ａはハロゲンであり；
Ｒ１ｂはハロゲンであり；
Ｒ３はＨまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ４はハロゲンであり；
Ｒ５はハロゲンであり；
Ｒ７は
(ｉ)  ３〜６員シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは場合によりヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニルまたは(Ｃ２−Ｃ６)アルキニルで置換されていてよく、ここで該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、該(Ｃ２−Ｃ６)アルケニルおよび該(Ｃ２−Ｃ６)アルキニルは、場合によりベンジルオキシでまたは１〜３個のヒドロキシルで置換されていてよいか、
(ii)  単環式３〜６員シクロアルキルでまたはＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式３〜６員ヘテロシクロアルキルで置換されている(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであって、ここで該置換アルキルは、場合によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−Ｓ−、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ＮＨ−、ジ−((Ｃ１−Ｃ６)アルキル)−Ｎ−および(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＣ(Ｏ)−ＮＨ−からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいか、
(iii)  単環式３〜６員シクロアルキルでまたはＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式３〜６員ヘテロシクロアルキルで置換されている(Ｃ２−Ｃ６)アルケニルであって、ここで該置換アルケニルは、場合によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−Ｓ−、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ＮＨ−、ジ−((Ｃ１−Ｃ６)アルキル)−Ｎ−および(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＣ(Ｏ)−ＮＨ−からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいか、
(iv)  単環式３〜６員シクロアルキルでまたはＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式３〜６員ヘテロシクロアルキルで置換されている(Ｃ２−Ｃ６)アルキニルであって、ここで該置換アルキニルは、場合によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−Ｓ−、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ＮＨ−、ジ−((Ｃ１−Ｃ６)アルキル)−Ｎ−および(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＣ(Ｏ)−ＮＨ−からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいかまたは
(ｖ)  ジ((Ｃ１−Ｃ６)アルキル)アミンである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ７がジ−((Ｃ１−Ｃ６)アルキル)アミノまたは(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルであり、ここで、該(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルが、場合によりハロゲンまたはヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい(Ｃ２−Ｃ６)アルケニルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルで場合により置換されていてよい、請求項１１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
ＸがＮである、請求項１１または１２記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
ＸがＣ(Ｈ)である、請求項１１または１２記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
次のものからなる群から選択される、化合物：
シクロプロパンスルホン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−７−イル]−アミド；
ジメチルスルファミン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−２−メチル−ベンゾオキサゾール−７−イル]−アミド；
ジメチルスルファミン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−７−イル]−アミド；
シクロプロパンスルホン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−２−メチル−ベンゾオキサゾール−７−イル]−アミド；
ジメチルスルファミン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ブロモ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−７−イル]−アミド；
Ｎ−(６−(４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ)−４,５−ジフルオロベンゾ[ｄ]オキサゾール−７−イル)シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−(６−(４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ)−４,５−ジフルオロ−２−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−７−イル)シクロプロパンスルホンアミド；
１−アリル−シクロプロパンスルホン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−７−イル]−アミド；
１−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−シクロプロパンスルホン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−７−イル]−アミド；
Ｎ−(４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−７−イル)−１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン−１−スルホンアミド；
２−(ベンジルオキシメチル)−Ｎ−(４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−７−イル)シクロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−(４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−７−イル)−２−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−１−スルホンアミド；
１−(ベンジルオキシメチル)−Ｎ−(４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−７−イル)シクロプロパン−１−スルホンアミド；および
Ｎ−(４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−７−イル)−１−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−１−スルホンアミド；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
次のものからなる群から選択される、化合物：
シクロプロパンスルホン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾフラン−７−イル]−アミド；
１−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−シクロプロパンスルホン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾフラン−７−イル]アミド；
１−(２−ヒドロキシ−エチル)−シクロプロパンスルホン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾフラン−７−イル]アミド；ａｎｄ
２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンスルホン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾフラン−７−イル]−アミド；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ヘテロ環式スルホンアミド化合物およびその医薬組成物、特にＭＥＫのキナーゼ活性の特異的阻害剤であるヘテロ環式スルホンアミド化合物に関する。本発明はまた癌および炎症のような過増殖性疾患の管理における該化合物およびその組成物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
癌および炎症のような過増殖性疾患は、科学界で高い関心を集めており、過増殖性疾患の処置に関して治療的利益をもたらす化合物の発見が強く望まれている。これに関して、疾患の増殖に関与する特異的機構の解明および標的化の努力がなされている。
【０００３】
一つの興味深い標的は、細胞増殖および分化に重要な役割を有することが知られているマイトージェン−活性化タンパク質(ＭＡＰ)キナーゼカスケードの過活性化である。この経路は、増殖因子がその受容体であるチロシンキナーゼに結合したときに活性化され得る。この相互作用は、ＲＡＳのＲＡＦとの結合を促進し、ＭＥＫ(ＭＡＰキナーゼ)からＥＲＫへのリン酸化カスケードを開始させる。この経路の阻害が過増殖性疾患の処置に有用であることは知られている。ＭＥＫは、ＭＥＫリン酸化のための基質がＭＡＰキナーゼ類、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２しか知られていないため、魅力的な治療標的である。ＭＥＫ／ＥＲＫの構成的活性化は膵臓、結腸、肺、腎臓および卵巣原発腫瘍サンプルで見られている。
【０００４】
ＭＥＫのリン酸化は、ＥＲＫに対するその親和性およびその触媒活性ならびにＡＴＰに対する親和性を高めるように見える。本発明は、競合的および／またはアロステリックおよび／または非競合的機構により、ＡＴＰ結合、ＭＥＫとＥＲＫの結合を調節することによりＭＥＫ活性を阻害する化合物に関する。
【０００５】
ＭＥＫ活性化は多くの疾患モデルで証明されており、それ故に、ＭＥＫの阻害が多様な疾患、例えば疼痛(例えば、J. Neurosci. 22:478, 2002; Acta Pharmacol Sin. 26:789 2005; Expert Opin Ther Targets. 9:699, 2005;およびMol. Pain. 2:2, 2006に記載されている疼痛モデルにおける効果の証拠参照)：卒中(例えば、J. Pharmacol. Exp. Ther. 304:172, 2003;およびBrain Res. 996:55, 2004に記載されているＭＥＫの阻害による虚血性脳傷害に対する顕著な神経保護の卒中モデルにおける効果の証拠参照)；糖尿病(例えば、Am. J. Physiol. Renal.286, F120 2004に記載されている糖尿病合併症における証拠参照)；炎症(例えば、Biochem Biophy. Res. Com. 268:647, 2000に記載されている炎症モデルにおける効果の証拠参照)；および関節炎(例えば、J. Clin. Invest. 116:163. 2006に記載されている実験的骨関節症および関節炎における効果の証拠参照)に治療的利益を有する可能性がある。
【０００６】
ＭＥＫの阻害が治療的利益を有する可能性が数種の試験で示されているが、実用化可能な化合物を探索する必要がまだある。
【発明の概要】
【０００７】
要約
本発明は、式(Ｉ)
【化１】
0005456908.tif 000002
〔式中、
ＸはＮまたはＣ(Ｈ)であり；
Ｒ１は場合によりリスト１から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２はＨまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ３はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはヒドロキシ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ４はＨ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ６はＨまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ７は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ−((Ｃ１−Ｃ６)アルキル)アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される化学基であり、ここで該化学基は、場合によりハロゲン、シアノ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニルオキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ−((Ｃ１−Ｃ６)アルキル)アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アシルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アシル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、ここで該シクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニルオキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニルオキシ、ベンジルオキシ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ−((Ｃ１−Ｃ６)アルキル)アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アシルアミノまたは(Ｃ１−Ｃ６)アシル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
リスト１はヒドロキシル、シアノ、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニルオキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニルオキシ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、カルボキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ−((Ｃ１−Ｃ６))アルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノカルボニル、ジ−((Ｃ１−Ｃ６)アルキル)アミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル((Ｃ１−Ｃ６)アルキル)アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル((Ｃ１−Ｃ６)アルキル)アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−Ｓ−、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＳ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ＳＯ２−、ＮＨ２−ＳＯ２−、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＮ(Ｈ)−ＳＯ２−およびジ−((Ｃ１−Ｃ６)アルキル)Ｎ−ＳＯ２−から選択され、ここで、上記炭化水素結合のいずれも、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ−((Ｃ１−Ｃ６)アルキル)アミノまたはシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００８】
式(Ｉ)についての次の特異的な別の代表的基を、式(Ｉ)の定義に取り込み、任意の数の適当な方法で組み合わせて本発明のさらなる態様を提供し得る。
【０００９】
本発明の一面において、ＸはＮである。
本発明の他の一面において、ＸはＣ(Ｈ)である。
【００１０】
特定の態様において、Ｒ１は場合により置換されていてよいフェニル、より具体的に、Ｒ１は場合によりハロゲン(例えばフルオロ、ブロモまたはヨード)、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいフェニルである。
【００１１】
他の特定の態様において、Ｒ１は、２位、４位および場合により６位、好ましくは２位および４位を置換されているフェニルである。適当な置換フェニル基は２−フルオロ−４−ブロモフェニルまたは２−フルオロ−４−ヨードフェニルである。
【００１２】
好ましくは、Ｒ２はＨである。
好ましくは、Ｒ３はＨまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(例えばメチル)である。
好ましくは、Ｒ４はＨまたはハロゲン(例えばフルオロ)、より好ましくはハロゲン(例えば、フルオロ)である。
【００１３】
好ましくは、Ｒ５はＨまたはハロゲン(例えばフルオロ)、より好ましくはハロゲン(例えば、フルオロ)である。
好ましくは、Ｒ６はＨである。
【００１４】
好ましくは、Ｒ７はジ−((Ｃ１−Ｃ６)アルキル)アミノ(例えばジメチルアミノ)、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル(例えばシクロプロピル)、置換(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル((例えば、場合により１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてよい(Ｃ２−Ｃ６)アルケニルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(例えば２,３−ジヒドロキシプロピル)で置換されたシクロプロピル、例えば、１−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−シクロプロピル)である。より好ましくは、Ｒ７はシクロプロピル、１−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−シクロプロピルまたはＮ,Ｎ−ジメチルアミノである。
【００１５】
一つの態様において、式(Ｉａ)
【化２】
0005456908.tif 000003
〔式中、
ＸはＮまたはＣ(Ｈ)であり；
Ｒ１ａはハロゲンであり；
Ｒ１ｂはハロゲンであり；
Ｒ３はＨまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ４はハロゲンであり；
Ｒ５はハロゲンであり；
Ｒ７は
(ｉ)  ３〜６員シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは場合によりヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニルまたは(Ｃ２−Ｃ６)アルキニルで置換されていてよく、ここで該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、該(Ｃ２−Ｃ６)アルケニルおよび該(Ｃ２−Ｃ６)アルキニルは、場合によりベンジルオキシでまたは１〜３個のヒドロキシルで置換されていてよいか、
(ii)  単環式３〜６員シクロアルキルでまたはＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式３〜６員ヘテロシクロアルキルで置換されている(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであって、ここで該置換アルキルは、場合によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−Ｓ−、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ＮＨ−、ジ−((Ｃ１−Ｃ６)アルキル)−Ｎ−および(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＣ(Ｏ)−ＮＨ−からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいか、
(iii)  単環式３〜６員シクロアルキルでまたはＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式３〜６員ヘテロシクロアルキルで置換されている(Ｃ２−Ｃ６)アルケニルであって、ここで該置換アルケニルは、場合によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−Ｓ−、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ＮＨ−、ジ−((Ｃ１−Ｃ６)アルキル)−Ｎ−および(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＣ(Ｏ)−ＮＨ−からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいか、
(iv)  単環式３〜６員シクロアルキルでまたはＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式３〜６員ヘテロシクロアルキルで置換されている(Ｃ２−Ｃ６)アルキニルであって、ここで該置換アルキニルは、場合によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−Ｓ−、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ＮＨ−、ジ−((Ｃ１−Ｃ６)アルキル)−Ｎ−および(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＣ(Ｏ)−ＮＨ−からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいかまたは
(ｖ)  ジ((Ｃ１−Ｃ６)アルキル)アミンである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１６】
好ましくは、Ｒ１ａはフルオロであり、Ｒ１ｂはブロモまたはヨードであり、Ｒ４はフルオロであり、Ｒ５はフルオロであり、Ｒ７はジ−((Ｃ１−Ｃ６)アルキル)アミノまたは(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルであり、ここで(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルは、場合によりハロゲンまたはヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基(好ましくは１個または２個のヒドロキシル基)で置換されていてよい(Ｃ２−Ｃ６)アルケニルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルで場合により置換されていてよい。
【００１７】
一つの好ましい態様において、ＸはＮである。ＸがＮである代表的な式(Ｉａ)の化合物は：シクロプロパンスルホン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−７−イル]−アミド；ジメチルスルファミン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−２−メチル−ベンゾオキサゾール−７−イル]−アミド；ジメチルスルファミン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−７−イル]−アミド；シクロプロパンスルホン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−２−メチル−ベンゾオキサゾール−７−イル]−アミド；ジメチルスルファミン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ブロモ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−７−イル]−アミド；Ｎ−(６−(４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ)−４,５−ジフルオロベンゾ[ｄ]オキサゾール−７−イル)シクロプロパンスルホンアミド；Ｎ−(６−(４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ)−４,５−ジフルオロ−２−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−７−イル)シクロプロパンスルホンアミド；１−アリル−シクロプロパンスルホン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−７−イル]−アミド；１−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−シクロプロパンスルホン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−７−イル]−アミド；Ｎ−(４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−７−イル)−１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン−１−スルホンアミド；２−(ベンジルオキシメチル)−Ｎ−(４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−７−イル)シクロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−(４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−７−イル)−２−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−１−スルホンアミド；１−(ベンジルオキシメチル)−Ｎ−(４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−７−イル)シクロプロパン−１−スルホンアミド；およびＮ−(４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−７−イル)−１−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−１−スルホンアミド；またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００１８】
他の好ましい態様において、ＸはＣ(Ｈ)である。ＸがＣ(Ｈ)である代表的式(Ｉａ)の化合物は：シクロプロパンスルホン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾフラン−７−イル]−アミド；１−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−シクロプロパンスルホン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾフラン−７−イル]アミド；１−(２−ヒドロキシ−エチル)−シクロプロパンスルホン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾフラン−７−イル]アミド；および２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンスルホン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾフラン−７−イル]−アミド；またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００１９】
本発明は他の一面において、上に記載する化合物のいずれかまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物が提供される。
【００２０】
定義
ここで使用する用語“アルキル”は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素基を意味する。アルカン基は直鎖でも分枝鎖でもよい。例えば、用語“(Ｃ１−Ｃ６)アルキル”は、１〜６個の炭素原子を含む一価の、直鎖または分枝鎖脂肪族基(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３,３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチルなど)を意味する。同様に、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル(すなわち、アルキル−Ｃ(Ｏ)−またはアルキルカルボニル)、アルキルアミド(すなわち、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(アルキル)(Ｈ)−)、アルキルチオ(すなわち、アルキル−Ｓ−)、アルキルスルフィニル(すなわち、アルキル−Ｓ(Ｏ)−)、アルキルスルホニル(すなわち、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−)、アルキルスルファミル(アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−)、アルキルスルホンアミド(アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−)などのアルキル部分(すなわち、アルキル基)は上と同じ定義を有する。“場合により置換されていてよい”と示されているとき、アルカン基またはアルキル基は非置換であるかまたは１個以上の置換基(一般に、ハロゲン置換基、例えばペルクロロアルキルまたはペルフルオロアルキルの場合以外、１〜３個の置換基)で置換されている。“ハロ置換アルキル”は、少なくとも１個のハロゲン置換を有するアルキル基を意味する。
【００２１】
用語“アルケニル”は、アルキル基内に少なくとも１個の不飽和を含むアルキル基を意味する。アルケニル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。例えば、ビニル、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エニル、２−メチルプロプ−２−エニル、３−メチルブト−２−エニルなど。
【００２２】
用語“アリール”は、単環(例えば、フェニル)または縮合環系(例えば、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンなど)を有する芳香族基を意味する。典型的アリール基は６〜１４員芳香族性炭素環である。縮合芳香環系は、一部または完全に飽和されたシクロアルキルに縮合したフェニルを含み得る。例えば、２,３−ジヒドロインデニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレニル、１,２−ジヒドロナフタレニル、２,３−ジヒドロナフタレニル、９,１０−ジヒドロアントラセニル、フルオレニルなど。好ましいアリールはフェニルである。
【００２３】
用語“シクロアルキル”または“一部または完全に飽和されたシクロアルキル”は、完全に水素化された(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど)または一部水素化された(例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンタ−１,３−ジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサ−１,３−ジエニル、シクロヘキサ−１,４−ジエニルなど)炭素環を意味する。特にことわらない限り、シクロアルキル環は、一般に、単環(上に記載するとおり)、二環(例えば、オクタヒドロペンタレニル、ビシクロ[１.１.１]ペンタニル、ビシクロ[２.１.１]ヘキサニル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシ−２−エニル、ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、ビシクロ[２.２.２]オクタニル、ビシクロ[２.２.２]オクト−２−エニル、ビシクロ[２.２.２]オクト−２,５−ジエニルなど)またはスピロ環(例えば、スピロ[２.２]ペンタニルなど)などであり得る３〜１２員環である。
“ハロゲン”または“ハロ”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。
【００２４】
用語“ヘテロ環”または“一部または完全に飽和されたヘテロ環”は、一部または完全に水素化されており、単環、二環(縮合環を含む)またはスピロ環であり得る非芳香環を意味する。特にことわらない限り、ヘテロ環は、一般に、硫黄、酸素および／または窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子(好ましくは１個または２個のヘテロ原子)を含む３〜１２員環である。一部飽和されたまたは完全に飽和されたヘテロ環は、エポキシ、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、１Ｈ−ジヒドロイミダゾリル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−クロメニル、オキサジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１,１−ジオキシド、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、オクタヒドロピロロ[３,２−ｂ]ピロリルなどのような基を含む。一部飽和されたヘテロ環はまた、ヘテロ環がアリール環またはヘテロアリール環に縮合している(例えば、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル(または２,３−ジヒドロインドリル)、２,３−ジヒドロベンゾチオフェニル、２,３−ジヒドロベンゾチアゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｂ]ピラジニルなど)基も含む。スピロ環の例は、２,６−ジアザスピロ[３.３]ヘプタニル、３−アザスピロ[５.５]ウンデカニル、３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカニルなどを含む。
【００２５】
用語“ヘテロアリール”は、５〜１０員芳香環内に少なくとも１個のヘテロ原子(例えば、酸素、硫黄、窒素またはそれらの組合せ)を含む芳香族基(例えば、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾリルなど)を意味する。ヘテロ芳香族基は、単環または縮合環系を構成し得る。典型的単ヘテロアリール環は、１〜３個の酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるヘテロ原子を含む５〜６員環であり、典型的縮合ヘテロアリール環系は、１〜４個の酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるヘテロ原子を含む９〜１０員環系である。縮合ヘテロアリール環系は、互いに縮合した２個のヘテロアリール環またはアリール(一般に、フェニル)に縮合したヘテロアリールから成り得る。
【００２６】
特にことわらない限り、用語“本発明の化合物”は、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉ−Ａ)および(Ｉ−Ｂ)の化合物およびそれらの塩、ならびに全立体異性体(ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む)、互変異性体、同位体で標識された化合物(重水素置換を含む)および必然的に形成される同等物(例えば、多形、溶媒和物および／または水和物)を意味する。
【００２７】
詳細な記載
本発明は、ＭＥＫキナーゼ活性の阻害により調節される疾患、状態および／または障害の処置に有用な化合物およびその医薬組成物を低級する。
【００２８】
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる記載を考慮して、化学分野で既知のものに準じる工程を含む合成経路により合成し得る。出発物質は一般に供給業者、例えばAldrich Chemicals(Milwaukee, Wis.)から入手可能であるかまたは当業者に既知の方法を使用して容易に製造される(例えば、一般にLouis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.)または補遺を含むBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin(Beilsteinオンラインデータベースを介しても入手可能)に記載されている方法により製造)。
【００２９】
下に記載する反応スキームは、本発明の化合物ならびに重要な中間体の合成のための可能な経路を提供する。個々の反応工程のさらに詳細な説明については、下の実施例の項を参照のこと。当業者には、当然であるが、本発明の化合物を合成するために他の合成経路も使用し得る。具体的な出発物質および反応材を下に記載するが、当業者には、多様な誘導体および／または反応条件を提供するために他の出発物質および反応材に容易に置き換え得ることは当然である。加えて、本明細書の記載に照らして、下に記載する方法で製造される化合物の多くを、当業者に既知の慣用的化学反応を使用してさらに修飾できる。
【００３０】
スキーム１は、Ｒ２およびＲ６が両方ともＨであり、ＸがＮである本発明の化合物(以下では、“化合物Ｉ−Ａ”と呼ぶ)をどのように製造できるかを説明する。
【化３】
0005456908.tif 000004
【００３１】
中間体Ｉ(ａ)は、Ｚ’が適当な脱離基、例えばＦである出発物質(ＳＭ−１)と、所望のアミノ化合物(例えば、Ｒ１−ＮＨ２)から、適当な条件下、例えばリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＬＨＭＤＳ)で適当な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中、低温で処理し、その後適当な金属アルコキシド(例えばナトリウムアルコキシド、例えばＲがメチルであるとき、ナトリウムメトキシド)で低温で処理することにより製造し得る。好ましくは、その後の工程でのＲ基はＯ保護基として機能する。
【００３２】
中間体Ｉ(ｂ)を、当業者に周知の標準的還元条件を使用する、例えばＺｎおよび塩酸を用いる中間体Ｉ(ａ)の還元により製造し得る。
【００３３】
中間体Ｉ(ｃ)は、中間体Ｉ(ｂ)から、適当なカルボニル化剤(例えば、１,１’−カルボニルジイミダゾールで、適当な溶媒(例えば、ジクロロメタン)中処理することにより製造し得る。２個のアミノ基の間のカルボニル架橋は、その後の反応工程における２個のアミノ基の保護を提供する。
【００３４】
中間体Ｉ(ｄ)は、中間体Ｉ(ｃ)から、適当なニトロ化剤(例えば、発煙硝酸)で、低温で処理し、その後ニトロ基を標準還元条件下(例えば、Ｚｎおよび塩酸)で還元することにより製造し得る。
【００３５】
中間体Ｉ(ｅ)を得るための環形成は、中間体Ｉ(ｄ)の酸素の脱保護(例えば、Ｒがアルキルであるならば、三臭化ホウ素での処理)と、所望の反応材Ｒ３−Ｃ(ＯＲ)３(反応材のＯＲは脱離基として作用する)の環形成により達成できる。
【００３６】
中間体Ｉ(ｆ)は、中間体Ｉ(ｅ)と、所望のスルホニル化剤(例えば、Ｒ７ＳＯ２Ｘであって、Ｘは適当な脱離基(例えば、Ｃｌ)である)との反応により製造できる。
【００３７】
Ｒ２およびＲ６がＨであり、ＸがＮである本発明の化合物(Ｉ−Ａ)は、使用する特定のアミノ保護基(例えば、カリウムトリメチルシロノラート)に対して適当な反応材を使用して、先に導入されたアミノ保護基を除去することにより製造し得る。
【００３８】
下のスキームIIは、ＸがＣ(Ｈ)である本発明の化合物(以下では、“化合物Ｉ−Ｂ)”と呼ぶ)をどのように製造できるかを説明する。
【化４】
0005456908.tif 000005
【００３９】
中間体２(ａ)は、Ｚ’が適当な脱離基(例えば、Ｆ)である出発物質ＳＭ−２と所望のアミン(Ｒ１−ＮＨ２)から、適当な条件下、例えばリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＬＨＭＤＳ)で、適当な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中、低温で処理することにより製造できる。
【００４０】
中間体２(ｂ)は、中間体２(ａ)から適当な条件下に製造できる。例えば、中間体２(ａ)を、アセタールまたはケタール保護ヒドロキシルアセトアルデヒドで、塩基(例えば、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウム)の存在下、用いる脱離基(Ｚ)に適する適当な条件下で処理して、中間体２(ｂ)に変換し得る。
【００４１】
中間体２(ｃ)を、例えば、中間体２(ｂ)を、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートで、適当な酸反応材(例えば、酢酸)の存在下に処理して、中間体２(ｂ)に環化することにより製造できる。あるいは、中間体２(ｃ)を、適当な条件下、トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)中またはポリリン酸仲介環化により製造できる。
【００４２】
中間体２(ｄ)を、中間体２(ｃ)の、適当な条件下、例えばＺｎおよび塩酸での還元により製造できる。
【００４３】
中間体２(ｅ)を、中間体２(ｄ)から、適当なカルボニル化剤(例えば、１,１’−カルボニルジイミダゾール)で、適当な溶媒(例えば、ジクロロメタン)中処理することにより製造できる。２個のアミノ基の間のカルボニル架橋は、その後の反応工程における２個のアミノ基の保護を提供する。
【００４４】
中間体２(ｆ)を、中間体２(ｅ)と所望のスルホニル化剤(Ｒ７ＳＯ２Ｘであって、Ｘは適当な脱離基(例えば、Ｃｌ)である)と反応させることにより製造できる。
【００４５】
ＸがＣ(Ｈ)であり、Ｒ２であり、Ｒ６がＨである本発明の化合物Ｉ−Ｂは、使用する特定のアミノ保護基(例えば、カリウムトリメチルシロノラート)に対して適当な反応材を使用して、先に導入されたアミノ保護基を除去することにより製造し得る。
【００４６】
出発物質(ＳＭ−２およびＳＭ−２)および反応材(Ｒ３−Ｃ(ＯＲ)３、Ｒ３−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＲ)２、であり、Ｒ１−ＮＨ２)は既知であるか、当業者に周知の方法により製造できる。式(Ｉ)の化合物を、上の方法の反応の順番を変えて製造でき、そして誘導体を上に記載する式(Ｉ−Ａ)および(Ｉ−Ｂ)の化合物から製造できることは認識されよう。
【００４７】
上のスキームに記載する化合物および中間体は、それ自体でまたはその対応する塩類として単離できる。例えば、式(Ｉ)および(Ｉａ)((Ｉ−Ａ)および(Ｉ−Ｂ)を含む)で表される化合物の多くは、酸付加塩類、特に薬学的に許容される酸付加塩類を形成できる。式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩類は、無機酸類、例えば、ハロゲン化水素酸類、例えば塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸類、例えば脂肪族モノカルボン酸類、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸および酪酸、脂肪族ヒドロキシ酸類、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸類、例えばマレイン酸またはコハク酸、芳香族性カルボン酸類、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族性ヒドロキシ酸類、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸およびスルホン酸類、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のものを含む。これらの塩類は、既知の塩形成法により製造できる。
【００４８】
式(Ｉ)および(Ｉａ)((Ｉ−Ａ)および(Ｉ−Ｂ)を含む)の化合物はまた塩基類、特に薬学的に許容される塩基類、例えば当業者に既知のものと塩基を形成できる；適当なかかる塩類は、金属塩類、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩類、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミン類またはヘテロ環式塩基類との塩類、例えばエタノールアミン類、ベンジルアミン類またはピリジンを含む。これらの塩類は、既知の塩形成法により製造できる。
【００４９】
不斉炭素原子が存在する化合物について、化合物は個々の光学活性異性形態でまたはその混合物として、例えばラセミまたはジアステレオマー混合物として存在し得る。本発明は個々の光学活性ＲおよびＳ異性体ならびにその混合物、例えばラセミまたはジアステレオマー混合物を包含する。
【００５０】
本発明は、同位体標識されたまたは富化された本発明の化合物を含む。本発明の化合物に統合するのに適当な同位体の代表例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐおよび硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
【００５１】
重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈでの置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利益、例えば、インビボ半減期延長または必要投与量低減をもたらし得て、それ故にある状況下では好ましい。
【００５２】
同位体標識された本発明の化合物は、一般に当業者に既知の方法でまたは添付する実施例および製造の項に記載の方法に準じて、先に用いた非標識反応材の代わりに適当な同位体標識された反応材を用いて製造できる。
【００５３】
本発明の化合物は溶媒和されていないおよび薬学的に許容される溶媒、例えば水、エタノールなどで溶媒和された形態で存在でき、そして本発明は溶媒和物されたおよび溶媒和されていない形態の両方を含むことを意図する。本発明の目的で、溶媒和物(水和物を含む)は医薬組成物、例えば、溶媒である添加物と組み合わさった本発明の化合物と見なされる。
【００５４】
本発明はまた本発明の化合物および薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物に関する。
【００５５】
適当な添加物は、一般に結合剤、抗固着剤、崩壊剤、増量剤、希釈剤、香味剤、着色剤、流動促進剤、滑剤、防腐剤、吸収剤および甘味剤またはそれらの組合せを含む。
【００５６】
典型的製剤は、本発明の化合物と担体、希釈剤または添加物の混合により製造する。適当な担体、希釈剤および添加物は当業者に既知であり、炭水化物、蝋、水可溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水などのような物質を含む。使用する特定の担体、希釈剤または添加物は、本発明の化合物を適用する手段および目的による。溶媒は、一般に哺乳動物への投与に対して当業者が安全であると認識している溶媒(ＧＲＡＳ)に基づき選択される。一般に、安全な溶媒は非毒性水性溶媒、例えば水および水に可溶性であるかまたは混和性である他の非毒性溶媒である。適当な水性溶媒は水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類(例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００)などおよびそれらの混合物を含む。製剤はまた１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、処理助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、風味剤および薬物(すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物)の洗練された見かけを提供するためのまたは医薬品(すなわち、医薬)の製造を助けるための他の既知の添加物も含み得る。
【００５７】
製剤慣用の溶解および混合法を使用して製造し得る。例えば、医薬原体(すなわち、本発明の化合物または本化合物の安定化された形態(例えば、シクロデキストリン誘導体または他の既知の錯体化剤(complexation agent)との錯体として))を、適当な溶媒に、添加物の１種以上の存在下で溶解する。本発明の化合物を、典型的に薬物の投与量の制御を容易にし、患者に洗練され、容易に取り扱い可能な製品を提供するために医薬投与形態に製剤する。
【００５８】
本組成物は、一般に、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液、軟膏剤、パッチ剤、ゲル剤、ローション剤、磨歯剤、カプセル剤、エマルジョン剤、クリーム剤、噴霧剤、液滴剤、分散性粉末または顆粒、硬または軟ゲルカプセル剤中のエマルジョン、シロップ剤およびエリキシル剤を含む群から選択される多様な投与形に製剤される。
【００５９】
投与用の医薬組成物(または製剤)は、薬物の投与に用いる方法によって種々の方法で包装され得る。一般に、流通品(article for distribution)は、適当な形態の医薬製剤が入れられた容器を含む。適当な容器は当業者に既知であり、ビン(プラスチックおよびガラス)、サシェット、アンプル、ビニール袋、金属シリンダーなどのような物質を含む。容器はまた、無分別な包装の内容物の利用を阻止するための不正開封防止も含み得る。加えて、容器はまた容器の内容物について記載するラベルを貼付されている。ラベルはまた適当な警告も含み得る。
【００６０】
本発明の化合物は、ＭＥＫの過活性に関連する疾患または状態、ならびにＲａｆ／Ｒａｓ／Ｍｅｋ経路により調節される疾患または状態の予防的および治療的処置に有用である。
【００６１】
それ故に、さらなる局面として、本発明は、本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、ＭＥＫの過活性に関連する疾患または状態またはＭＥＫカスケードにより調節される疾患または状態の処置方法に関する。
【００６２】
さらなる局面として、本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することを含む、増殖性疾患、例えば癌の処置方法に関する。
【００６３】
癌の例は：血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、奇形腫；気管支原性癌、扁平上皮細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、肺胞(細気管支)癌、気管支腺腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、食道扁平上皮細胞癌、平滑筋肉腫、導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、ビポーマ、胃および小腸カルチノイド腫瘍、腺癌、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、ウィルムス腫瘍[腎芽腫、白血病、膀胱および尿道扁平上皮細胞癌、移行細胞癌、腺癌、精上皮腫、奇形腫、胚性癌、奇形癌、絨毛癌、間質性細胞癌、線維腺腫、腺腫様腫瘍、肝細胞腫(肝細胞性癌)、胆管細胞癌、肝芽腫、肝細胞性腺腫、血管腫、骨原性肉腫(骨肉腫)、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍、脊索腫、骨軟骨腫(骨軟骨性外骨症)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫(chondromyxofibroma)、類骨腫および巨細胞腫瘍、骨腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎、髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、子宮内膜癌、子宮頚癌、前腫瘍子宮頚部異形成(pre-tumor cervical dysplasia)、卵巣癌、重度嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、顆粒膜／莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫、上皮内癌、腺癌、黒色腫)、膣明細胞癌、ブドウ状肉腫(胚性横紋筋肉腫)、ファロピウス管癌、急性および慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、基底細胞癌、黒子、異形成母斑、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬および神経芽腫を含む。
【００６４】
本発明の化合物はまた他のＭＥＫの過活性に関連する疾患または状態の処置にも有用であり得る。それ故に、さらなる局面として、本発明は、異種移植(細胞(cellos)、皮膚、肢、臓器または骨髄移植片)拒絶反応；骨関節症；リウマチ性関節炎；嚢胞性線維症；糖尿病合併症(糖尿病性網膜症および糖尿病性腎症を含む)；肝腫大；心拡大；卒中(例えば急性限局性虚血性卒中および全脳虚血)；心不全；敗血症性ショック；喘息；慢性閉塞性肺障害；アルツハイマー病；および慢性または神経障害性疼痛から選択される障害の処置方法に関連する。
【００６５】
本発明での用語“慢性疼痛”は、特発性疼痛および慢性アルコール依存症、ビタミン欠乏症、尿毒症または甲状腺機能低下症に関連する疼痛を含むが、これらに限定されない。慢性疼痛は、炎症および術後疼痛を含むがこれらに限定されない多くの状態と関連する。
【００６６】
ここで使用する用語“神経障害性疼痛”は、炎症、術後疼痛、幻肢痛、熱傷疼痛、痛風、三叉神経痛、急性ヘルペス性疼痛およびヘルペス後疼痛、灼熱痛、糖尿病性ニューロパシー、神経叢裂離、神経腫、脈管炎、ウイルス感染、挫滅、狭窄傷害、組織傷害、肢切断および末梢神経系と中枢神経系の間の神経障害を含むが、これらに限定されない多くの状態と関連する。
【００６７】
本発明の化合物は、抗ウイルス剤としてウイルス感染症、例えばＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス(ＨＢＶ)、ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)およびエプスタイン・バーウイルス(ＥＢＶ)の処置にも有用であり得る。
【００６８】
本発明の化合物はまた再狭窄、乾癬、アレルギー性接触性皮膚炎、自己免疫性疾患、アテローム性動脈硬化症および炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎の処置にも有用であり得る。
【００６９】
本発明のＭＥＫ阻害剤は、特に癌の処置において、他の１種または複数種の薬理学的活性化合物と有用に組み合わせ得る。例えば、上に定義する本発明の化合物を、化学療法剤、例えば有糸分裂阻害剤、例えばタキサン類、ビンカアルカロイド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンまたはビンフルニンおよび他の抗癌剤、例えばシスプラチン、５−フルオロウラシルまたは５−フルオロ−２−４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン(５ＦＵ)、フルタミドまたはゲムシタビンから選択される１種以上の薬剤と組み合わせて、同時に、逐次的にまたは別々に投与してよい。
かかる組合せは、治療において、相乗活性を含む顕著な利益をもたらし得る。
【００７０】
本発明の化合物はまた他の抗増殖性化合物と組み合わせて有利に使用し得る。かかる抗増殖性化合物は、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、例えばＬＢＨ５８９；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばＲＡＤ００１；抗新生物代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／低下する化合物およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート類；生物学的応答修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；造血器腫瘍の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物、例えばPKC412；Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば17-AAG(１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７)、17-DMAG(１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010(Conforma Therapeutics)およびAUY922；テモゾロミド(TEMODAL)；キネシン紡錘体タンパク質阻害剤、例えばGlaxoSmithKlineのSB715992またはSB743921またはCombinatoRxのペンタミジン／クロルプロマジン；ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えばBEZ235；ＲＡＦ阻害剤、例えばRAF265；ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、抗増殖性抗体または他の化学療法化合物を含むが、これらに限定されない。さらに、それらに代えてまたはそれらに加えて、手術、電離放射線、光線力学的治療、例えばコルチコステロイドを伴うインプラント、ホルモン類を含む他の腫瘍治療法と組み合わせて使用してよくまたは放射線増感剤としても使用し得る。また、抗炎症および／または抗増殖処置において、抗炎症剤との組合せが含まれる。抗ヒスタミン医薬物質、気管支拡張剤、ＮＳＡＩＤまたはケモカイン受容体のアンタゴニストとの組合せも可能である。
【００７１】
ここで使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生を阻害する、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからそれぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。本用語は、ステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタンおよび特に非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、商品名AROMASINの下に販売されている形で投与できる。フォルメスタンは、例えば、商品名LENTARONの下に販売されている形で投与できる。ファドロゾールは、例えば、商品名AFEMAの下に販売されている形で投与できる。アナストロゾールは、例えば、商品名ARIMIDEXの下に販売されている形で投与できる。レトロゾールは、例えば、商品名フェマーラまたはFEMARの下に販売されている形で投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、商品名ORIMETENの下に販売されている形で、投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せは、特にホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳腫瘍の処置に有用である。
【００７２】
ここで使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商品名NOLVADEXの下に販売されている形で投与できる。塩酸ラロキシフェンは、例えば、商品名EVISTAの下に販売されている形で投与できる。フルベストラントはＵＳ４,６５９,５１６に開示の通りに製剤できまたはそれは、例えば、商品名FASLODEXの下に販売されている形で投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せは、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳腫瘍の処置に有用である。
【００７３】
ここで使用する用語“抗アンドロゲン”は、男性ホルモンの生物学的作用を阻害できる任意の物質に関し、例えばＵＳ４,６３６,５０５に開示の通りに製剤できるビカルタミド(CASODEX)を含むが、これに限定されない。
【００７４】
ここで使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンはＵＳ４,１００,２７４に開示され、例えば、商品名ZOLADEXの下に販売されている形で投与できる。アバレリクスは、例えばＵＳ５,８４３,９０１に開示の通りに製剤できる。
【００７５】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテシンおよびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商品名CAMPTOSARの下に販売されている形で投与できる。トポテカンは、例えば、商品名HYCAMTINの下に販売されている形で投与できる。
【００７６】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン系、例えばドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYXを含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノン系ミトキサントロンおよびロソキサントロンおよびポドフィロトキシン系エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、商品名ETOPOPHOSの下に販売されている形で投与できる。テニポシドは、例えば、商品名VM 26-BRISTOLの下に販売されている形で投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商品名ADRIBLASTINまたはアドリアマイシンの下に販売されている形で投与できる。エピルビシンは、例えば、商品名FARMORUBICINの下に販売されている形で投与できる。イダルビシンは、例えば、商品名ZAVEDOSの下に販売されている形で投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商品名NOVANTRONの下に販売されている形で投与できる。
【００７７】
ここで使用する用語“微小管活性化合物”は、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、特に硫酸ビンクリスチンおよびビノレルビン、ディスコデルモライド類、コルヒチン(cochicine)およびエポチロン類およびその誘導体、例えばエポチロンＢまたはＤまたはその誘導体を含むが、これらに限定されない微小管安定化、微小管脱安定化化合物および微小管重合化阻害剤に関する。パクリタキセルは販売されている形態で、例えばタキソールで投与できる。ドセタキセルは、例えば、商品名タキソテールの下に販売されている形で投与できる。硫酸ビンブラスチンは、例えば、商品名VINBLASTIN R.Pの下に販売されている形で投与できる。硫酸ビンクリスチンは、例えば、商品名FARMISTINの下に販売されている形で投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５,０１０,０９９に開示の通りに得ることができる。ＷＯ９８／１０１２１、ＵＳ６,１９４,１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に開示されているエポチロン誘導体も包含される。特に好ましいのはエポチロンＡおよび／またはＢである。
【００７８】
ここで使用する用語“アルキル化化合物”は、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(BCNUまたはグリアデル)を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、商品名CYCLOSTINの下に販売されている形で投与できる。イホスファミドは、例えば、商品名HOLOXANの下に販売されている形で投与できる。
【００７９】
ここで使用する用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“ＨＤＡＣ阻害剤”は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有する化合物に関する。これは、酪酸ナトリウム、ＷＯ０２／２２５７７に開示のLDH589、特にＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよび薬学的に許容されるそれらの塩、特に乳酸塩のような化合物を含む。さらに特にスベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)、MS275、FK228(以前はFR901228)、トリコスタチンＡおよびＵＳ６,５５２,０６５に開示の化合物、特に、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【００８０】
ここで使用する用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡデメチル化化合物、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサートおよび葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば、商品名XELODAの下に販売されている形で投与できる。ゲムシタビンは、例えば、商品名GEMZARの下に販売されている形で投与できる。
【００８１】
ここで使用する用語“プラチン化合物”は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商品名CARBOPLATの下に販売されている形で投与できる。オキサリプラチンは、例えば、商品名ELOXATINの下に販売されている形で投与できる。
【００８２】
ここで使用する用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／低下する化合物”；または“タンパク質または脂質ホスファターゼ活性”；または“さらなる抗血管形成化合物”は、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、次のａ)からｌ)に記載するものを含むが、これらに限定されない：
ａ)  血小板由来増殖因子−受容体(ＰＤＧＦＲ)の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物、特にＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、SU101、SU6668およびGFB-111；
ｂ)  線維芽細胞増殖因子−受容体(ＦＧＦＲ)の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物；
ｃ)  インシュリン様増殖因子受容体Ｉ(ＩＧＦ−ＩＲ)の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物、特にＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に開示の化合物またはＩＧＦ−Ｉ受容体の細胞外ドメインまたはその増殖因子を標的とする抗体；
ｄ)  Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物またはエフリンＢ４阻害剤；
ｅ)  Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物；
ｆ)  Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物；
ｇ)  Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼ、すなわちＣ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ類  −  (ＰＤＧＦＲファミリーの一部)の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｈ)  ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物(例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ)および変異体の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、例えばｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびそれらに遺伝子融合産物の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブまたはニロチニブ(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；ParkeDavisのPD173955；またはダサチニブ(BMS-354825)；
【００８３】
ｉ)  タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)のメンバー、セリン／スレオニンキナーゼ類のＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／ＡｋｔおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバーおよび／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、特にＵＳ５,０９３,３３０に開示のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；さらなる化合物の例は、例えばUCN-01、サフィンゴール、BAY 43-9006、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン；RO 318220およびRO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；イソキノリン(isochinoline)化合物、例えばＷＯ００／０９４９５に開示のもの；FTIs；BEZ235(Ｐ１３Ｋ阻害剤)またはAT7519(ＣＤＫ阻害剤)を含む；
ｊ)  タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、例えばメシル酸イマチニブ(GLEEVEC)またはチロホスチンを含む、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物。チロホスチンは好ましくは低分子量(ｍｗ＜１５００)化合物またはその薬学的に許容される塩、特にベンジリデンマロニトリル群またはＳ−アリールベンゼンマロニトリルまたは二基質キノリン群の化合物からなる群から選択される化合物、より具体的にチロホスチンA23/RG-50810；AG 99；チロホスチンAG 213；チロホスチンAG 1748；チロホスチンAG 490；チロホスチンB44；チロホスチンB44(＋)エナンチオマー；チロホスチンAG 555；AG 494；チロホスチンAG 556、AG957およびアダフォスチン(４−{[(２,５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル；NSC 680410、アダフォスチン)からなる群から選択される化合物；
ｋ)  受容体チロシンキナーゼ類の上皮細胞増殖因子ファミリー(ホモまたはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)およびそれらの変異体の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物は、特にＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するまたはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特にＷＯ９７／０２２６６(例えば実施例３９の化合物)またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および特に、ＷＯ９６／３０３４７(例えばCP 358774として既知の化合物)、ＷＯ９６／３３９８０(例えば化合物ZD 1839)およびＷＯ９５／０３２８３(例えば化合物ZM105180)に一般的におよび具体的に開示の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツマブ(Herceptin)、セツキシマブ(Erbitux)、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.6.3およびＷＯ０３／０１３５４１に開示の７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体；および
ｌ)  ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、例えばｃ−Ｍｅｔの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物、特にｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするまたはＨＧＦに結合する抗体。
【００８４】
さらなる抗血管形成化合物は、活性について他の、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係の機構を有する化合物、例えばサリドマイド(THALOMID)およびTNP-470を含む。
【００８５】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２ＡまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
【００８６】
細胞分化過程を誘発する化合物は、例えばレチノイン酸またはトコフェロールまたはトコトリエノールである。
【００８７】
ここで使用する用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、例えばＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−(２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブを含むが、これらに限定されない。
【００８８】
ここで使用する用語“ビスホスホネート類”は、エチドロン、クロドロン、チルドロン、パミドロン、アレンドロン、イバンドロン、リセドロンおよびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、商品名DIDRONELの下に販売されている形で投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、商品名BONEFOSの下に販売されている形で投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、商品名SKELIDの下に販売されている形で投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、商品名AREDIAの下に販売されている形で投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、商品名FOSAMAXの下に販売されている形で投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、商品名BONDRANATの下に販売されている形で投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、商品名ACTONELの下に販売されている形で投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、商品名ZOMETAの下に販売されている形で投与できる。
【００８９】
ここで使用する用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、ラパマイシンの哺乳動物標的(ｍＴＯＲ)を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス(Rapamune)、エベロリムス(CerticanO)、CCI-779およびABT578を意味する。
【００９０】
ここで使用する用語“ヘパラナーゼ阻害剤”は、ヘパリン硫酸分解を標的し、低下しまたは阻害する化合物に関する。本用語はＰＩ−８８を含むが、これに限定されない。
【００９１】
ここで使用する用語“生物学的応答修飾剤”は、リンホカインまたはインターフェロン類、例えばインターフェロンを意味する。
【００９２】
ここで使用する用語“Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤”、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの阻害剤は、Ｒａｓの発癌性活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物、例えば“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えばL-744832、DK8G557またはR115777(Zarnestra)を意味する。
【００９３】
ここで使用する用語“テロメラーゼ阻害剤”は、テロメラーゼの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物を意味する。テロメラーゼの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する、例えばテロメスタチンである。
【００９４】
ここで使用する用語“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物を意味する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。
【００９５】
ここで使用する用語“プロテアソーム阻害剤”は、プロテアソームの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物を意味する。プロテアソームの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物は、例えばBortezomid(ベルケイド)およびMLN 341を含む。
【００９６】
ここで使用する用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または(“ＭＭＰ”阻害剤)は、コラーゲンペプチド模倣性および非ペプチド模倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤バチマスタットおよびその経口生体利用可能アナログマリマスタット(ＢＢ−２５１６)、プリノマスタット(AG3340)、メタスタット(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270BまたはAAJ996を含むが、これらに限定されない。
【００９７】
ここで使用する用語“造血器腫瘍の処置に使用される化合物”は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン(ａｒａ−ｃ)およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナーゼを標的し、低下させまたは阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。
【００９８】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物は、特にＦｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばPKC412、TKI258、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518である。
【００９９】
ここで使用する用語“ＨＳＰ９０阻害剤”は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解し、標的しまたは阻害する化合物を含むが、これらに限定できない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物は、特にＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物およびラジシコールである。
【０１００】
ここで使用する用語“抗増殖性抗体“は、トラスツマブ(Herceptin)、トラスツマブ−ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ(Avastin)、リツキシマブ(リツキサン)、PRO64553(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。抗体により、例えば完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全な抗体から形成される多特異的抗体および所望の生物学的活性を示す限り抗体フラグメントを意味する。
【０１０１】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置のために、式(Ｉ)の化合物を標準白血病治療と組み合わせて、特にＡＭＬの処置に使用される処置と組み合わせて使用できる。特に、式(Ｉ)の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用な他の薬物、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara-C、VP-16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびPKC412と組み合わせて投与できる。
【０１０２】
ここで使用する用語“抗白血病化合物”は、例えば、デオキシシチジンの２−アルファ−ヒドロキシリボース(アラビノシド)誘導体であるピリミジンアナログであるAra-Cを含む。ヒポキサンチンのプリンアナログ、６−メルカプトプリン(６−ＭＰ)およびリン酸フルダラビンもまた含まれる。
【０１０３】
ここで使用するソマトスタチン受容体アンタゴニストは、ソマトスタチン受容体を標的し、低下しまたは阻害する化合物、例えばオクトレオチドおよびSOM230(パシレオチド)を意味する。
【０１０４】
腫瘍細胞損傷術は、電離放射線のような技術を意味する。上におよび下に記載する用語“電離放射線”は、電磁波(例えばＸ線およびガンマ線)または粒子(例えばアルファおよびベータ粒子)のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、放射線治療において提供されるものを含むが、これに限定されず、当分野で既知である。Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)参照。
【０１０５】
ここで使用する用語“ＥＤＧ結合剤”は、リンパ球再循環を調節する免疫抑制剤群、例えばFTY720を意味する。
【０１０６】
用語“リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤”は、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド(ａｒａ−Ｃ)、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン(特にＡＬＬに対してara-Cとの組合せ)および／またはペントスタチンを含むが、これらに限定されないピリミジンアナログまたはプリンヌクレオシドアナログを意味する。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特にヒドロキシウレアまたは２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン誘導体、例えばNandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)に述べられたＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７またはＰＬ−８である。
【０１０７】
ここで使用する用語“Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤”は、ＵＳ５,４６１,０７６に開示された化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１０８】
また包含されるのは、特にＷＯ９８／３５９５８(例えば１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、例えばコハク酸塩)またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に開示されている化合物、タンパク質またはＶＥＧＦのモノクローナル抗体；Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999);Yuan et al., Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996)；Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998)；およびMordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)に開示のもの；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に開示のもの；O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)により記載されたアンジオスタチン；O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)により記載されたエンドスタチン；アントラニル酸アミド類；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー、例えばMacugon；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧ１抗体、Angiozyme(RPI 4610)およびベバシズマブ(Avastin)である。
【０１０９】
ここで使用する光力学的治療は、癌を処置または予防するために光感作性化合物として知られるある種の化学物質を使用する治療を意味する。光力学的治療の例は、例えばVISUDYNEおよびポルフィマーナトリウムのような化合物での処置を含む。
【０１１０】
ここで使用する血管新生抑制ステロイドは、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−エピヒドロコルチゾール、コルテクソロン、１７−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメサゾンのような血管形成を遮断または阻止する化合物を意味する。
【０１１１】
コルチコステロイド含有インプラントは、例えばフルオシノロン、デキサメサゾンのような化合物を意味する。
【０１１２】
“他の化学療法化合物”は、植物アルカロイド類、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカイン類またはインターフェロン類；アンチセンスオリゴヌクレオチド類またはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；または種々の化合物または他のもしくは未知の作用機序を有する化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１１３】
コード番号、一般名または商品名により特定している活性剤の構造は、標準的概説書“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
【０１１４】
本明細書における文献の引用は、これらの文献が本発明の特許性に負に影響する先行技術文献であると認めるものではないと解釈すべきである。
【０１１５】
本発明の化合物はまた、次の群の薬物から選択される１種以上の他の適当な活性剤と組合わせて、同時に、別々にまたは逐次的に投与してよい：抗ＩＬ−１剤、例えば：アナキンラ；抗サイトカインおよび抗サイトカイン受容体剤、例えば抗ＩＬ−６ＲＡｂ、抗ＩＬ−１５Ａｂ、抗ＩＬ−１７Ａｂ、抗ＩＬ−１２Ａｂ；Ｂ細胞およびＴ細胞調節剤、例えば抗ＣＤ２０Ａｂ；ＣＴＬ４−Ｉｇ、疾患修飾性抗リウマチ剤(ＤＭＡＲＤ)、例えばメトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン；金塩類、ペニシラミン、ヒドロキシクロロキンおよびクロロキン、アザチオプリン、グルココルチコイド類および非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤、選択的ＣＯＸ−２阻害剤、免疫細胞の遊走を調節する薬物、例えばケモカイン受容体アンタゴニスト、接着分子のモジュレーター、例えばＬＦＡ−１、ＶＬＡ−４の阻害剤。
【０１１６】
本発明の医薬組成物または組合せ剤は、約５０〜７０kgの対象に対して約１〜１０００mgの有効成分の単位投与量でまたは約１〜５００mgまたは約１〜２５０mgまたは約１〜１５０mgまたは約０.５〜１００mgまたは約１〜５０mgの有効成分の単位投与量で投与できる。一般に、経口投与のための適当な１日量は約０.１〜約１０mg／kgである。しかしながら、当業者には当然であるが、化合物、医薬組成物またはそれらの組合せの治療的有効投与量は対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患を予防する、処置するまたは阻止するのに必要な各有効成分の有効量を容易に決定できる。
【０１１７】
上記の投与特性は、有利に哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびそれらの調製物を使用したインビトロおよびインビボ試験で証明できる。本発明の化合物は、インビトロで溶液、例えば、水溶液の形でおよびインビボで、経腸的に、非経腸的に、有利には静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用できる。インビトロでの投与量は、約１０−３〜１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療有効量は投与経路により、約０.１〜５００mg／kgまたは約１〜１００mg／kgの範囲であり得る。
【０１１８】
一般に、治療的有効量の本発明の化合物を、処置を必要とする患者に投与する。本発明の化合物の“治療有効量”なる用語は、対象に生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下もしくは阻害または症状の緩和、状態の軽減、疾患進行の減速または遅延または疾患の予防などを誘発する本発明の化合物の量を意味する。
【０１１９】
さらに別の態様において、哺乳動物における癌の処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１２０】
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。典型的に、動物は哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類(例えば、ヒト、男性または女性)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。ある態様において、対象は霊長類である。好ましくは、対象はヒトである。
【０１２１】
ここで使用する用語“阻害”、“阻害する”または“阻害し”は、ある状態、症状または障害または疾患の減少または抑制または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。
【０１２２】
ここで使用するある疾患または障害を“処置”、“処置する”または“処置し”なる用語は、(ｉ)疾患または障害を軽減する(すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも一つの発症の遅延または阻止または軽減)；(ii)患者により識別可能ではないかもしれないものを含む物理的パラメータの少なくとも一つの軽減または寛解；または(iii)疾患または障害の発病または発症または進行の予防または遅延を意味する。一般に、用語“処置”または“処置する”は、疾患、状態または障害と闘う目的での患者の管理およびケアを意味し、症状または合併症の発生を予防するため、症状または合併症を軽減するためまたは疾患、状態または障害を排除するための本発明の化合物の投与を含む。
【０１２３】
ここで使用する対象は、かかる対象が処置により生物学的に、医学的にまたはクオリティ・オブ・ライフにおいて利益を受けるならば、かかる処置の“必要がある”(好ましくは、ヒト)。
【０１２４】
本発明の他の局面は、本発明の化合物および少なくとも１種の治療剤(または医薬品)を、アポトーシスを亢進するための治療において同時に、別々にまたは逐次使用するための組合せ製剤として含む、製品である。
【０１２５】
本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および治療剤は、同一のまたは異なる製造者により製造および／または製剤されてよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤(または医薬品)を：(ｉ)組合せ治療の医師への提供前に(例えば本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合)；(ii)投与直前に医師自身により(または医師の指導の下に)；(iii)例えば本発明の化合物および他の治療剤の逐次投与中に患者自身により一緒にして、組合せ治療にしてよい。
【０１２６】
従って、本発明は、ＭＡＰキナーゼ経路の阻害による疾患または状態の処置のための本発明の化合物の使用を提供し、ここで、医薬は、他の治療剤と投与するために製造される。本発明はまた他の治療剤の使用も提供し、ここで、医薬は本発明の化合物と他の治療剤の組合せとして投与される。
【０１２７】
本発明の態様を次の実施例により説明する。しかしながら、当業者には他の変法が既知であるかまたは本開示に照らして明らかであるため、本発明の態様がこれらの実施例の具体的な詳細事項に限定されないと解釈すべきである。
【実施例】
【０１２８】
下で使用する次の略語は、対応する意味を有する：
【表１】
0005456908.tif 000006
【０１２９】
重要な中間体の製造
中間体(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−(２,３,５−トリフルオロ−６−ニトロ−フェニル)−アミン(Ｉ−１ａ)の製造：
【化５】
0005456908.tif 000007
１.０Ｍ  ＬＨＭＤＳのヘキサン溶液(１５３mL、１５３mol)を、２−フルオロ−４−ヨードアニリン(３０.０ｇ、１２８mol)の乾燥ＴＨＦ(６００mL)溶液に、−７８℃で、３０分間かけて滴下し、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。その後２,３,４,６−テトラフルオロニトロベンゼン(２５ｇ、１２８mol)の乾燥ＴＨＦ(１５０mL)溶液を添加し、撹拌をさらに１時間、室温で続けた。ＴＬＣ(１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で反応をモニターした。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ(１００mL)で反応停止させ、濃縮し、濃縮物を水(５００mL)および酢酸エチル(３００mL)に分配した。水層を酢酸エチル(２×２００mL)で洗浄した。合わせた有機相を水、塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３８ｇの粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、３１ｇの生成物を得た(５８.８％収率)。LCMS: 95.5%, m/z = 410.9 (M-1)。
【０１３０】
中間体(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−(２,３,５−トリフルオロ−６−ニトロ−フェニル)−アミン(Ｉ−２ａ)の製造：
【化６】
0005456908.tif 000008
中間体Ｉ−２ａを、２,３,４,６−テトラフルオロニトロベンゼン(２５ｇ、１２８mol)および２−フルオロ−４−ブロモアニリン(２４.３６ｇ、１２８mol)から、中間体(Ｉ−１ａ)の製造のために記載した上記の方法に準じる方法を使用して製造し、２５ｇの生成物を得た(６４％収率)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 8.84 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.04 (t, 1H). LCMS: 99.02 %, m/z = 366.9 (M+2)。
【０１３１】
中間体(２,３−ジフルオロ−５−メトキシ−６−ニトロ−フェニル)−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−アミン(Ｉ−３ａ)の製造：
【化７】
0005456908.tif 000009
ナトリウムメトキシド(３２.０ｇ、６００mmol)の乾燥ＴＨＦ(５００mL)中の混合物を、−７８℃で、(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−(２,３,５−トリフルオロ−６−ニトロ−フェニル)−アミン(２５ｇ、６０mmol)に添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。ＴＬＣ(２０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で反応をモニターした。反応混合物を２００mLの水で反応停止させ、濃縮した。濃縮物を冷２Ｎ  ＨＣｌ(ｐＨ＝２)で酸性化し、酢酸エチル(２００mL×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１〜５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、１８ｇの生成物を得た(７０.６％収率)。1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ 7.42 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.64-6.54 (m, 2H), 3.92 (s, 3H). LCMS: 94.1%, m/z = 422.9 (M-1). HPLC: 98.8%。
【０１３２】
中間体(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−(２,３−ジフルオロ−５−メトキシ−６−ニトロ−フェニル)−アミン(Ｉ−４ａ)の製造：
【化８】
0005456908.tif 000010
中間体Ｉ−４ａを、(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−(２,３,５−トリフルオロ−６−ニトロ−フェニル)−アミン(２５ｇ、０.０６９mol)およびナトリウムメトキシド(１８.６ｇ、０.３４４mol)から、上の中間体(Ｉ−３ａ)に準じた方法を使用して製造して、生成物を得た(８１％収率)。
【０１３３】
中間体３,４−ジフルオロ−Ｎ２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−６−メトキシ−ベンゼン−１,２−ジアミン(Ｉ−５ａ)の製造：
【化９】
0005456908.tif 000011
濃ＨＣｌ(２０mL)を、(２,３−ジフルオロ−５−メトキシ−６−ニトロ−フェニル)−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−アミン(Ｉ−３ａ：８.０ｇ、１７mmol)のＴＨＦ(１６０mL)溶液に添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。その後亜鉛末(６.８ｇ、１０３mmol)を３０分間かけて少しずつ添加し、撹拌をさらに３０分間、室温で続けた。ＴＬＣ(２０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、濃縮物を水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮した。粗生成物をエーテルで摩砕し、濾過した。残留物を乾燥させて、６.３ｇの生成物を得た(８５％収率)。
【０１３４】
中間体Ｎ２−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−３,４−ジフルオロ−６−メトキシ−ベンゼン−１,２−ジアミン(Ｉ−６ａ)の製造：
【化１０】
0005456908.tif 000012
中間体Ｉ−６ａを、(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−(２,３−ジフルオロ−５−メトキシ−６−ニトロ−フェニル)−アミン(Ｉ−４ａ：１６ｇ、０.０４２５mol)、亜鉛末(１９.６ｇ、０.２９８mmol)および濃ＨＣｌ(４５mL)から、中間体(Ｉ−５ａ)の製造法に準じた方法を使用して製造して、生成物を得た(８５％収率)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 7.24 (dd, 1H), 7.06 (dt, 1H), 6.66-6.58 (m, 1H), 6.36 (t, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.82 (s, 3H)。
【０１３５】
中間体６,７−ジフルオロ−１−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−４−メトキシ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン(Ｉ−７ａ)の製造：
【化１１】
0005456908.tif 000013
１,１’−カルボニルジイミダゾール(４.６８ｇ、２８８mmol)を、３,４−ジフルオロ−Ｎ２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−６−メトキシ−ベンゼン−１,２−ジアミン(Ｉ−５ａ：６.３ｇ、１４４mmol)のＤＣＭ(６０mL)溶液に少しずつ添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。ＴＬＣ(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で反応をモニターした。反応混合物を濾過し、残留物をＤＣＭで洗浄し、減圧下乾燥させて、６.０ｇの生成物を得た(８９.５％収率)。
【０１３６】
１−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−６,７−ジフルオロ−４−メトキシ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン(Ｉ−８ａ)の製造：
【化１２】
0005456908.tif 000014
中間体Ｉ−８ａを、Ｎ２−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−３,４−ジフルオロ−６−メトキシ−ベンゼン−１,２−ジアミン(Ｉ−６ａ：１２.５ｇ、０.０３６mol)および１,１’−カルボニルジイミダゾール(１４.６ｇ、０.０９００mol)から、上の中間体(Ｉ−７ａ)の製造法に準じた方法を使用して製造して、１０ｇの生成物を得た(７４％収率)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 11.72 (s, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.68-7.58 (m, 2H), 7.02-6.92 (m, 1H), 3.88 (s, 3H)。
【０１３７】
中間体６,７−ジフルオロ−１−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−４−メトキシ−５−ニトロ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン(Ｉ−９ａ)の製造：
【化１３】
0005456908.tif 000015
６,７−ジフルオロ−１−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−４−メトキシ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン(３.０ｇ、７.１４mmol)を、発煙硝酸に、−７８℃で１分間かけて少しずつ添加し、得られた混合物を室温で５分間撹拌した。ＴＬＣ(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で反応をモニターした。反応混合物を冷水で反応停止させた。形成した固体を回収し、水で洗浄し、乾燥させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０〜４０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、１.６ｇの生成物を得た(４８.２％収率)。
【０１３８】
中間体１−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−６,７−ジフルオロ−４−メトキシ−５−ニトロ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン(Ｉ−１０ａ)の製造：
【化１４】
0005456908.tif 000016
中間体Ｉ−１０ａを、１−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−６,７−ジフルオロ−４−メトキシ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン(４ｇ、０.０１０mol)および発煙硝酸(６mL)から、上の中間体(Ｉ−９ａ)の製造法に準じた方法を使用して製造して、２ｇの生成物を得た(４１.６％収率)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 12.47 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.72-7.60 (m, 2H), 4.0 (s, 3H). LCMS: 71.0 %, m/z = 415.9 (M-2)。
【０１３９】
中間体５−アミノ−６,７−ジフルオロ−１−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−４−メトキシ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン(Ｉ−１１ａ)の製造：
【化１５】
0005456908.tif 000017
濃ＨＣｌ(２.５mL)を、６,７−ジフルオロ−１−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−４−メトキシ−５−ニトロ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン(１.６ｇ、３.４mmol)のＴＨＦ(３５mL)溶液に添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。その後亜鉛末(２.２ｇ、３４mmol)を３０分間かけて少しずつ添加し、撹拌をさらに３０分間、室温で続けた。ＴＬＣ(６０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、濃縮物を水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮した。粗生成物をエーテルで摩砕し、濾過し、残留物を乾燥させて、１.４ｇの生成物を得た(９４.５％収率)。
【０１４０】
中間体５−アミノ−１−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−６,７−ジフルオロ−４−メトキシ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン(Ｉ−１２ａ)の製造：
【化１６】
0005456908.tif 000018
中間体Ｉ−１２ａを、１−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−６,７−ジフルオロ−４−メトキシ−５−ニトロ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン(２ｇ、０.００４７８mol)および亜鉛末(１.９ｇ、０.０２８７mol)から、中間体(Ｉ−１１ａ)の製造について上に記載した方法に準じた方法を使用して製造して、１.７ｇの生成物を得た(９５％収率)。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 11.52 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)。
【０１４１】
中間体５−アミノ−６,７−ジフルオロ−１−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−４−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン(Ｉ−１３ａ)の製造：
【化１７】
0005456908.tif 000019
ＤＣＭ中三臭化ホウ素の１.０Ｍ溶液(６.４mL、６.４mmol)を、５−アミノ−６,７−ジフルオロ−１−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−４−メトキシ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン(Ｉ−１１ａ：１.４ｇ、３.２mmol)のＤＣＭ(５０mL)溶液に０℃で添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。ＴＬＣ(８０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で反応をモニターした。反応混合物を水で反応停止させ、１時間撹拌した。水層を酢酸エチル(１００mL×２)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１.１５ｇの生成物を得た(８５.１％収率)。
【０１４２】
中間体５−アミノ−１−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−６,７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン(Ｉ−１４ａ)の製造：
【化１８】
0005456908.tif 000020
中間体Ｉ−１４ａを、５−アミノ−１−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−６,７−ジフルオロ−４−メトキシ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン(Ｉ−１２ａ：１.７ｇ、０.００４３８mol)および三臭化ホウ素から、中間体Ｉ−１３ａの製造法に準じる方法を使用して製造して、８５０mgの生成物を得た(８８％収率)。
【０１４３】
中間体４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−６,８−ジヒドロ−イミダゾ[４’,５’：３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]オキサゾール−７−オン(Ｉ−１５ａ)の製造：
【化１９】
0005456908.tif 000021
５−アミノ−６,７−ジフルオロ−１−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−４−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン(Ｉ−１３ａ：５５０mg、１.３mmol)のオルトギ酸トリエチル(５mL)およびｐ−トルエンスルホン酸(２０mg、０.１３mmol)中の混合物をフラスコに仕込み、フラスコを１２０℃で３０分間加熱還流した。ＴＬＣ(７０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で反応をモニターした。反応混合物を減圧下濃縮し、濃縮物をジエチルエーテルで摩砕し、濾過した。残留物をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥させて、３００mgの生成物を得た(５４.５％収率)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz):δ 12.50 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.50 (t, 1H). LCMS: 92.2%, m/z = 431.9 (M+1)。
【０１４４】
中間体６−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−４,５−ジフルオロ−６,８−ジヒドロ−イミダゾ[４’,５’：３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]オキサゾール−７−オン(Ｉ−１６ａ)の製造：
【化２０】
0005456908.tif 000022
中間体Ｉ−１６ａを、５−アミノ−１−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−６,７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン(Ｉ−１４ａ：８００mg、２.１４mmol)、オルトギ酸トリエチル(３.７mL)およびｐ−トルエンスルホン酸(８０mg)から、上の中間体Ｉ−１５ａの製造に使用した方法に準じた方法を使用して製造して、５５０mgの生成物を得た(６５％収率)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 12.50 (s, 1H), 8.80 (s 1H), 7.97 (d, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H). HPLC: 95.7%
【０１４５】
中間体６−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−４,５−ジフルオロ−２−メチル−６,８−ジヒドロ−イミダゾ[４’,５’：３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]オキサゾール−７−オン(Ｉ−１７ａ)の製造：
【化２１】
0005456908.tif 000023
中間体Ｉ−１７ａを、５−アミノ−１−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−６,７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン(Ｉ−１４ａ：６００mg、１.６mmol)、１,１,１−トリエトキシ−エタン(５mL)およびｐ−トルエンスルホン酸(１００mg)から、上の中間体Ｉ−１６ａのために記載した方法に準じた方法を使用して製造して、３５０mgの生成物を得た(５４.６８％収率)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 12.40 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.72-7.60 (m, 2H), 2.68 (s, 3H)。
【０１４６】
中間体４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−２−メチル−６,８−ジヒドロ−イミダゾ[４’,５’：３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]オキサゾール−７−オン(Ｉ−１８ａ)の製造：
【化２２】
0005456908.tif 000024
中間体Ｉ−１８ａを、５−アミノ−６,７−ジフルオロ−１−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−４−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン(Ｉ−１３ａ：５５０mg、１.３mmol)の１,１,１−トリエトキシ−エタン(５mL)およびｐ−トルエンスルホン酸(２０mg、０.１３mmol)溶液から、上の中間体Ｉ−１６ａのために記載した方法に準じた方法を使用して製造して、３１０mgの生成物を得た(５３.６％収率)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz):δ 12.39 (s, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 2.67 (s, 3H). LCMS: 92.6%, m/z = 445.9 (M+1)。
【０１４７】
中間体８−シクロプロパンスルホニル−４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−６,８−ジヒドロ−イミダゾ[４’,５’：３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]オキサゾール−７−オン(Ｉ−１９ａ)の製造：
【化２３】
0005456908.tif 000025
ＴＥＡ(７８mg、０.５５mmol)およびＤＭＡＰ(１０mg)を、４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−６,８−ジヒドロ−イミダゾ[４’,５’：３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]オキサゾール−７−オン(Ｉ−１５ａ：８０mg、０.１７８mmol)の乾燥ＤＣＭ(５mL)溶液に０℃で添加し、得られた混合物を１５分間撹拌した。その後、シクロプロパンスルホニルクロライド(３９mg、０.２７mmol)を添加し、撹拌をさらに３時間、室温で続けた。ＴＬＣ(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で反応をモニターした。反応混合物を水(５０mL)および酢酸エチル(５０mL)に分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２０〜３０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、６５mgの生成物を得た(６５％収率)。1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ 8.14 (s, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 2H)。
【０１４８】
中間体４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−イミダゾ[４’,５’：３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]オキサゾール−８−スルホン酸ジメチルアミド(Ｉ−２０ａ)の製造：
【化２４】
0005456908.tif 000026
中間体Ｉ−２０ａを、４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−６,８−ジヒドロ−イミダゾ[４’,５’：３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]オキサゾール−７−オン(Ｉ−１５ａ：８０mg、０.１８５mmol)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニルクロライド(４１mg、０.２７７mmol)、ＴＥＡ(７８mg、０.５５mmol)およびＤＭＡＰ(１０mg)から、上の中間体Ｉ−１９ａについて記載した方法に準じて製造して、６０mgの生成物を得た(６０％収率)。1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ 8.16 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 3.2 (s, 6H)。
【０１４９】
中間体８−(１−アリル−シクロプロパンスルホニル)−４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−６,８−ジヒドロ−イミダゾ[４’,５’：３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]オキサゾール−７−オン(Ｉ−２１ａ)の製造：
【化２５】
0005456908.tif 000027
中間体Ｉ−２１ａを、４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−６,８−ジヒドロ−イミダゾ[４’,５’：３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]オキサゾール−７−オン(Ｉ−１５ａ：２５０mg、０.５６１mmol)、１−アリル−シクロプロパンスルホニルクロライド(２０２mg、１.１２mmol)、ＴＥＡ(２２８mL、１.６８mmol)およびＤＭＡＰ(２５mg)から、上の中間体Ｉ−１９ａについて記載した方法に準じて製造して、１８０mgの生成物を得た(５５.３％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ 8.16 (s, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 5.75-5.58 (m, 1H), 5.97-4.82 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.25-1.10 (m, 2H)。
【０１５０】
中間体８−シクロプロパンスルホニル−４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−２−メチル−６,８−ジヒドロ−イミダゾ[４’,５’：３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]オキサゾール−７−オン(Ｉ−２２ａ)の製造：
【化２６】
0005456908.tif 000028
中間体Ｉ−２２ａを、４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−２−メチル−６,８−ジヒドロ−イミダゾ[４’,５’：３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]オキサゾール−７−オン(Ｉ−１８ａ：８０mg、０.１７８mmol)、シクロプロパンスルホニルクロライド(３７.７５mg、０.２６９mmol)、ＴＥＡ(５４.４６mg、０.５３４mmol)およびＤＭＡＰ(１０mg)から、上の中間体Ｉ−１９ａについて記載した方法に準じて製造して、５５mgの生成物を得た(５６.３％収率)。1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ 7.72-7.64 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.74-1.60 (m, 2H), 1.34-1.20 (m, 2H). LCMS: 81.9%;549.9 (M+1)。
【０１５１】
中間体４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−２−メチル−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−イミダゾ[４’,５’：３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]オキサゾール−８−スルホン酸ジメチルアミド(Ｉ−２３ａ)の製造：
【化２７】
0005456908.tif 000029
中間体Ｉ−２３ａを、４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−２−メチル−６,８−ジヒドロ−イミダゾ[４’,５’：３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]オキサゾール−７−オン(Ｉ−１８ａ：８０mg、０.１７８mmol)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニルクロライド(３８.５mg、０.２６９mmol)、ＴＥＡ(５４.５mg、０.５３４mmol)およびＤＭＡＰ(１０mg)から、上の中間体Ｉ−１９ａについて記載した方法に準じて製造して、６０mgの生成物を得た(６１.２％収率)。1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ 7.70-7.64 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 1H), 3.20 (s, 6H), 2.72 (s, 3H). LCMS: 70.3 %, m/z = 552.9 (M+1). HPLC: 81.3 %。
【０１５２】
中間体６−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−４,５−ジフルオロ−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−イミダゾ[４’,５’：３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]オキサゾール−８−スルホン酸ジメチルアミド(Ｉ−２４ａ)の製造：
【化２８】
0005456908.tif 000030
中間体Ｉ−２４ａを、６−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−４,５−ジフルオロ−６,８−ジヒドロ−イミダゾ[４’,５’：３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]オキサゾール−７−オン(Ｉ−１６ａ：３５０mg、０.９１１mmol)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニルクロライド(１９６.３２mg、１.３６mmol)およびＮａＨ(５４.４mg、１.３６mmol)から、上の中間体Ｉ−１９ａについて記載した方法に準じて製造して、６５mgの生成物を得た(１４.５％収率)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 8.96 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.69 (dd, 1H), 3.08 (s, 6H). HPLC: 95.7%
【０１５３】
中間体６−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−８−シクロプロパンスルホニル−４,５−ジフルオロ−６,８−ジヒドロ−イミダゾ[４’,５’：３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]オキサゾール−７−オン(Ｉ−２５ａ)の製造：
【化２９】
0005456908.tif 000031
中間体Ｉ−２５ａを、６−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−４,５−ジフルオロ−６,８−ジヒドロ−イミダゾ[４’,５’：３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]オキサゾール−７−オン(Ｉ−１６ａ：２２０mg、０.５７mmol)、シクロプロパンスルホニルクロライド(１２０mg、０.８６mmol)およびＮａＨ(３４mg、０.８６mmol)から、上の中間体Ｉ−１９ａについて記載した方法に準じて製造して、１３５mgの生成物を得た(４８.５％収率)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 8.97 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.70 (dd, 1H), 3.54-3.44 (m, 1H), 1.48-1.39 (m, 2H), 1.34-1.26 (m, 2H). HPLC: 94.1%
【０１５４】
中間体６−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−８−シクロプロパンスルホニル−４,５−ジフルオロ−２−メチル−６,８−ジヒドロ−イミダゾ[４’,５’：３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]オキサゾール−７−オン(Ｉ−２６ａ)の製造：
【化３０】
0005456908.tif 000032
中間体Ｉ−２６ａを、６−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−４,５−ジフルオロ−２−メチル−６,８−ジヒドロ−イミダゾ[４’,５’：３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]オキサゾール−７−オン(Ｉ−１７ａ：２００mg、０.５２mmol)、シクロプロパンスルホニルクロライド(１１１mg、０.７８１mmol)およびＮａＨ(３１.２mg、０.７８１mmol)から、上の中間体Ｉ−１９ａについて記載した方法に準じて製造して、１１０mgの生成物を得た(４２.１％収率)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 7.52-7.39 (m, 3H), 3.35-3.24 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 2H)。
【０１５５】
中間体８−(２−ベンジルオキシメチル−シクロプロパンスルホニル)−４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−６,８−ジヒドロ−イミダゾ[４’,５’,３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]オキサゾール−７−オン(Ｉ−２７ａ)の製造：
【化３１】
0005456908.tif 000033
中間体Ｉ−２７ａを、４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−６,８−ジヒドロ−イミダゾ[４’,５’：３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]オキサゾール−７−オン(Ｉ−１５ａ：４００mg、０.９２５mmol)のＤＣＭ(１０mL)から、２−(ベンジルオキシメチル)シクロプロパン−１−スルホニルクロライド(３３０mg、１.３７８mmol)、ＴＥＡ(３７７.４mg、２.７７５mmol)およびＤＭＡＰ(２０mg)と反応させることにより、上の中間体Ｉ−１９ａについて記載した方法に準じて製造して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０〜２０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、５００mgの生成物を得た(８３.８％収率)。1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ 8.2 (s, 1H), 7.7-7.6 (m, 2H), 7.3-7.1 (m, 6H), 4.5-4.4 (m, 2H), 3.7-3.6 (m, 1H), 3.5-3.4 (m, 1H), 3.3-3.2 (m, 1H), 1.9-1.7 (m, 1H), 1.4-1.2 (m, 2H). LCMS: 91.7%, m/z = 653.9 (M+H). HPLC: 93.3%
【０１５６】
中間体８−(１−ベンジルオキシメチル−シクロプロパンスルホニル)−４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−６,８−ジヒドロ−イミダゾ[４’,５’,３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]オキサゾール−７−オン(Ｉ−２８ａ)の製造：
【化３２】
0005456908.tif 000034
４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−６,８−ジヒドロ−イミダゾ[４’,５’：３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]オキサゾール−７−オン(Ｉ−１５ａ：３００mg、０.６９４mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液を１−(ベンジルオキシメチル)シクロプロパン−１−スルホニルクロライド(２４７mg、１.０４１mmol)、ＴＥＡ(２８３μL、２.０８２mmol)およびＤＭＡＰ(１０mg)を、上の中間体Ｉ−１９ａについて記載した方法に準じて反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０〜２０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、３８０mgの生成物を得た(８３.７％収率)。1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ 8.1 (s, 1H), 7.7-7.6 (m, 2H), 7.2-7.1 (m, 3H), 6.9 (t, 1H), 6.7 (d, 2H), 4.2-4.0 (m, 2H), 4.0-3.9 (m, 1H), 3.8 (d, 1H), 2.2-2.0 (m, 2H), 1.4-1.3 (m, 2H)。
【０１５７】
中間体３−(２,２−ジエトキシエトキシ)−５,６−ジフルオロ−Ｎ−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−２−ニトロアニリン(Ｉ−２９ａ)の製造：
【化３３】
0005456908.tif 000035
２,２−ジエトキシ−エタノール(０.２０９ｇ、１.２１３５mmol)を、冷却中のＮａＨ(０.０３４ｇ、１.４５６mmol)のＴＨＦ(５mL)懸濁液に０℃で添加し、得られた混合物を３０分間、２０〜４０℃で撹拌した。２−フルオロ−４−ヨード−フェニル−(２,３,５−トリフルオロ−６−ニトロ−フェニル)−アミン(０.５ｇ、１.２１３５mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を、反応塊に０℃でゆっくり添加し、撹拌をさらに１５分間続けた。反応塊を一夜、室温で撹拌した。ＴＬＣ(２０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で反応をモニターした。反応塊を減圧下濃縮し、濃縮物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、粗化合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、０.３ｇの生成物を得た(４７％収率)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 7.42 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.90 (bs, 1H), 6.58-6.68 (m, 2H), 4.58 (t, 1H), 4.15 (d, 2H), 3.51-3.80 (m, 4H), 1.22 (t, 6H)。
【０１５８】
中間体(４,５−ジフルオロ−Ｎ−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−７−ニトロベンゾフラン−６−アミン(Ｉ−３０ａ)の製造：
【化３４】
0005456908.tif 000036
[３−(２,２−ジエトキシ−エトキシ)−５,６−ジフルオロ−２−ニトロ−フェニル]−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−アミンメタン(１ｇ、１.９０１１mmol)を氷酢酸(１０mL)に溶解し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を乾燥ＤＣＭ(１０mL)に溶解し、０℃に冷却した。その後ＢＦ３.エーテラート(２.０４ｇ、１４.４７６mmol)を添加した。反応塊を１２〜１６時間、２０〜４０℃で撹拌した。ＴＬＣ(１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で反応をモニターした。反応塊を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液(１５mL)で反応停止させ、酢酸エチル(３×３０mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、粗化合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％酢酸エチルのヘキサン溶液)での精製により、０.２６０ｇの生成物を得た(３１％収率)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 8.95 (bs, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.38-7.50 (1dd, 1d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.70-6.82 (m, 1H)。
【０１５９】
中間体４,５−ジフルオロ−Ｎ６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−ベンゾフラン−６,７−ジアミン(Ｉ−３１ａ)の製造：
【化３５】
0005456908.tif 000037
濃ＨＣｌ(１mL)を、(４,５−ジフルオロ−７−ニトロ−ベンゾフラン−６−イル)−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−アミン(０.２６０ｇ、０.５９９mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に０℃で添加した。その後亜鉛末(０.１７９ｇ、５.９９mmol)を０℃で添加した。反応塊を１時間、２０〜４０℃で撹拌した。ＴＬＣ(２０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で反応をモニターした。反応塊を減圧下濃縮し、濃縮物を酢酸エチル(５０mL)で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、０.２４０ｇの粗化合物を得て、それを次工程にさらに精製せずに使用した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 7.53 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.20 (t, 1H), 5.42 (bs, 1H), 4.10 (bs, 2H)。
【０１６０】
中間体４,５−ジフルオロ−３−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−１Ｈ−ベンゾフロ[６,７−ｄ]イミダゾール−２(３Ｈ)−オン(Ｉ−３２ａ)の製造：
【化３６】
0005456908.tif 000038
ＣＤＩ(０.１４４ｇ、０.８９１mmol)を、４,５−ジフルオロ−Ｎ６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−ベンゾフラン−６,７−ジアミン(Ｉ−３１ａ：０.２４０ｇ、０.５９４０mmol)の乾燥ＤＣＭ(５mL)溶液に添加した。反応塊を１２〜１６時間、２０〜４０℃で撹拌した。ＴＬＣ(３０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で反応をモニターした。反応塊を減圧下濃縮し、濃縮物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、粗化合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(３０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、０.１８０ｇの生成物を得た(７０％収率)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 12.15 (bs, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.21 (d, 1H)。
【０１６１】
中間体１−(シクロプロピルスルホニル)−４,５−ジフルオロ−３−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−１Ｈ−ベンゾフロ[６,７−ｄ]イミダゾール−２(３Ｈ)−オン(Ｉ−３３ａ)の製造：
【化３７】
0005456908.tif 000039
ＴＥＡ(０.０６２mL、０.４４６５mmol)を、４,５−ジフルオロ−３−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−１Ｈ−ベンゾフロ[６,７−ｄ]イミダゾール−２(３Ｈ)−オン(Ｉ−３２ａ：０.０６４ｇ、０.１４８８mmol)の乾燥ＤＣＭ(５mL)溶液に０℃で添加した。その後、シクロプロパンスルホニルクロライド(０.０３３１ｇ、０.２２２mmol)および触媒量のＤＭＡＰを添加した。反応塊を３時間、２０〜４０℃で撹拌した。ＴＬＣ(２５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で反応をモニターした。反応塊を減圧下濃縮し、濃縮物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、粗化合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、４０mgの生成物を得た(５０％収率)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 7.77 (t, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.31-3.38 (m, 1H), 1.62-1.74 (dd, 2H), 1.23- 1.30 (m, 2H). LCMS: 93.99%, m/z = 534.6(M+1). HPLC: 96.34%
【０１６２】
中間体１−(１−アリルシクロプロピルスルホニル)−４,５−ジフルオロ−３−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−１Ｈ−ベンゾフロ[６,７−ｄ]イミダゾール−２(３Ｈ)−オン(Ｉ−３４ａ)の製造：
【化３８】
0005456908.tif 000040
ＴＥＡ(０.２６１１ｇ、２.５８１mmol)を、４,５−ジフルオロ−３−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−１Ｈ−ベンゾフロ[６,７−ｄ]イミダゾール−２(３Ｈ)−オン(Ｉ−３２ａ：０.３７ｇ、０.８６０４mmol)の乾燥ＤＣＭ(２０mL)溶液に０℃で添加した。その後、１−アリル−シクロプロパンスルホニルクロライド(０.２２９ｇ、１.８９mmol)および触媒量のＤＭＡＰ(１０mg)を添加した。反応塊を１２時間、２０〜４０℃で撹拌した。ＴＬＣ(２０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で反応をモニターした。反応塊をＤＣＭ(５０mL)で希釈し、水およびＤＣＭに分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、減圧下濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、０.２２８ｇの生成物を得た(４６％収率)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 7.71 (dd, 3H), 7.30 (t, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.56-5.57 (m, 1H), 4.90 (t, 2H), 2.70-2.80 (q, 2H), 1.90-2.05 (m, 2H), 1.10- 1.19 (m, 2H). LCMS: 98.85%, m/z = 574.4 (M+1). HPLC: 97.1%
【０１６３】
中間体１−アリル−Ｎ−(４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ)ベンゾフラン−７−イル)シクロプロパン−１−スルホンアミド(Ｉ−３５ａ)の製造：
【化３９】
0005456908.tif 000041
カリウムトリメチルシラノレート(０.１０５ｇ、０.８２mmol)を、１−(１−アリルシクロプロピルスルホニル)−４,５−ジフルオロ−３−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−１Ｈ−ベンゾフロ[６,７−ｄ]イミダゾール−２(３Ｈ)−オン(Ｉ−３４ａ：０.２３０ｇ、０.４１０８mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に０℃で添加した。反応塊を４時間、２０〜４０℃で撹拌した。ＴＬＣ(１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で反応をモニターした。反応塊を減圧下濃縮し、濃縮物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、粗化合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、０.１７７ｇの生成物を得た(７８％収率)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 7.54 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (bs, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.32-6.39 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.65-5.75 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.10 (d, 1H), 2.88 (d, 2H), 1.15 (t, 2H), 0.75 (t, 2H). LCMS: 96.32%, m/z = 548.8 (M+1). HPLC: 97.19%
【０１６４】
中間体Ｎ−(４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ)ベンゾフラン−７−イル)−１−(２−オキソエチル)シクロプロパン−１−スルホンアミド(Ｉ−３６ａ)の製造：
【化４０】
0005456908.tif 000042
２,６−ルチジン(０.０７７ｇ、０.７１８８mmol)およびＮａＩＯ４(０.３０７ｇ、１.４３７６mmol)を、１−アリル−Ｎ−(４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ)ベンゾフラン−７−イル)シクロプロパン−１−スルホンアミド(Ｉ−３５ａ：０.１９０ｇ、０.３５９４mmol)のジオキサン(１０mL)溶液に添加した。その後四酸化オスミウム(０.００４５ｇ、０.０１７９mmol)の水(２mL)溶液を添加した。反応塊を１２〜１６時間、２０〜４０℃で撹拌した。ＴＬＣ(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で反応をモニターした。反応塊をＤＣＭ(５０mL)で希釈し、水およびＤＣＭに分配した。有機層を２Ｎ  ＨＣｌ(２０mL)、水、塩水溶液で洗浄し、減圧下濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)での精製により、０.０８６ｇの生成物を得た(４３％収率)。LCMS: 74%, m/z = 548.9 (M-1)。
【０１６５】
中間体１−(２−(ベンジルオキシメチル)シクロプロピルスルホニル)−４,５−ジフルオロ−３−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−１Ｈ−ベンゾフロ[６,７−ｄ]イミダゾール−２(３Ｈ)−オン(Ｉ−３７ａ)の製造：
【化４１】
0005456908.tif 000043
ＴＥＡ(０.０９４１ｇ、０.９３０mmol)を、４,５−ジフルオロ−３−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−１Ｈ−ベンゾフロ[６,７−ｄ]イミダゾール−２(３Ｈ)−オン(Ｉ−３２ａ：０.２ｇ、０.４６５１mmol)の乾燥ＤＣＭ(５mL)溶液に０℃で添加した。その後、２−ベンジルオキシメチル−シクロプロパンスルホニルクロライド(０.１８１ｇ、０.６９７６mmol)および触媒量のＤＭＡＰ(０.０１０ｇ)を添加した。反応塊を１２時間、２０〜４０℃で撹拌した。ＴＬＣ(３０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で反応をモニターした。反応塊をＤＣＭ(５０mL)で希釈し、水およびＤＣＭに分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、減圧下濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、０.１８０ｇの生成物を得た(６０％収率)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 7.71 (d, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 3H), 7.12-7.18 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.56 (dd, 1H), 3.38-3.48 (m, 1H), 3.25-3-35(m, 1H), 2.28-2.38 (m, 1H), 1.56-1.58 (m, 1H), 1.38-1.48 (m,1H). LCMS: 98.72%, m/z = 654.9(M+1)
【０１６６】
中間体２−(ベンジルオキシメチル)−Ｎ−(４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ)ベンゾフラン−７−イル)シクロプロパン−１−スルホンアミド(Ｉ−３８ａ)の製造：
【化４２】
0005456908.tif 000044
カリウムトリメチルシラノレート(０.１０５ｇ、０.８２５６mmol)を、１−(２−(ベンジルオキシメチル)シクロプロピルスルホニル)−４,５−ジフルオロ−３−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−１Ｈ−ベンゾフロ[６,７−ｄ]イミダゾール−２(３Ｈ)−オン(Ｉ−３７ａ：０.１８０ｇ、０.２７５２mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、０℃で添加した。反応塊を２時間、２０〜４０℃で撹拌した。ＴＬＣ(３０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で反応をモニターした。反応塊をＤＣＭ(５０mL)で希釈し、水およびＤＣＭに分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、減圧下濃縮して、０.１６０ｇの粗生成物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 7.52 (d, 1H), 7.40 (d, 1H),7.32(t, 1H), 7.20-7.26 (m, 5H), 7.20 (bs, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.32-6.39 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.25 (q, 2H), 2.52 (q, 1H), 1.52-1.53 (m, 1H), 1.20-1.23 (m, 1H), 0.90-1.01 (m,1H). LCMS: 93.86%, m/z = 627.9 (M-1). HPLC: 95.59%
【０１６７】
実施例１
シクロプロパンスルホン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−７−イル]−アミド(１Ａ)の製造：
【化４３】
0005456908.tif 000045
カリウムトリメチルシロノラート(２９mg、０.１８２mmol)を、８−シクロプロパンスルホニル−４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−６,８−ジヒドロ−イミダゾ[４’,５’：３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]オキサゾール−７−オン(Ｉ−１９ａ：６５mg、０.１２１mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、濃縮物を水に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２５−３５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、１８mgの生成物を得た(２９.５％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ 8.14 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.55-6.45 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 1.20-1.12 (m, 2H), 1.02-0.92 (m, 2H). LCMS: 84.5%, m/z = 509.5 (M+1). HPLC: 92.8%。
【０１６８】
ジメチルスルファミン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−２−メチル−ベンゾオキサゾール−７−イル]−アミド(１Ｂ)の製造：
【化４４】
0005456908.tif 000046
化合物２Ｂを、４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−２−メチル−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−イミダゾ[４’,５’：３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]オキサゾール−８−スルホン酸ジメチルアミド(Ｉ−２３ａ：６０mg、０.１２mmol)およびカリウムトリメチルシロノラート(３０mg、０.１８mmol)から、化合物１Ａについて上に記載した方法に準じる方法を使用して製造して、２０mgの生成物を得た(３１.７％収率)。1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ 7.42 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.38-6.30 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.72 (s, 3H). LCMS: 92.3%, m/z = 526.9 (M+1). HPLC: 91.02 %。
【０１６９】
ジメチルスルファミン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−７−イル]−アミド(１Ｃ)の製造：
【化４５】
0005456908.tif 000047
化合物１Ｃを、４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−イミダゾ[４’,５’：３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]オキサゾール−８−スルホン酸ジメチルアミド(６０mg、０.１２mmol)およびカリウムトリメチルシロノラート(３０mg、０.１８mmol)から、化合物１Ａについて上に記載した方法に準じる方法を使用して製造して、３０mgの生成物を得た(４９％収率)。1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ 8.15 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.45-6.35 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 2.88 (s, 6H). LCMS: 81.2%, m/z = 510.9 (M-1). HPLC: 80.5%。
【０１７０】
１−アリル−シクロプロパンスルホン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−７−イル]−アミド(１Ｄ)の製造：
【化４６】
0005456908.tif 000048
化合物１Ｄを、８−(１−アリル−シクロプロパンスルホニル)−４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−６,８−ジヒドロ−イミダゾ[４’,５’：３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]オキサゾール−７−オン(Ｉ−２１ａ：２１０mg、０.３６５mmol)およびカリウムトリメチルシロノラート(５０mg、０.３９０mmol)から、化合物１Ａについて上に記載した方法に準じる方法を使用して製造して、１５０mgの生成物を得た(７５％収率)。1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ 8.13 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.43-6.35 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.85-5.70 (m, 1H), 5.22-5.14 (m, 2H), 2.83 (d, 2H), 1.28-1.20 (m, 2H), 0.87-0.80 (m, 2H). LCMS: 97.9%, m/z = 548.0 (M-1). HPLC: 86.29%。
【０１７１】
シクロプロパンスルホン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−２−メチル−ベンゾオキサゾール−７−イル]−アミド(１Ｅ)の製造：
【化４７】
0005456908.tif 000049
化合物１Ｅを、８−シクロプロパンスルホニル−４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−２−メチル−６,８−ジヒドロ−イミダゾ[４’,５’：３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]オキサゾール−７−オン(Ｉ−２２ａ：５５mg、０.１２mmol)およびカリウムトリメチルシロノラート(３０mg、０.１８mmol)から、化合物１Ａについて上に記載した方法に準じる方法を使用して製造して、３mgの生成物を得た(５.６６％収率)。1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ 7.40 (d, 1H), 7.30-7.22 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.40-6.30 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 1.22-1.14 (m, 2H), 1.04-0.94 (m, 2H). LCMS: 82.6%, m/z = 523.6 (M+1). HPLC: 99.35%。
【０１７２】
ジメチルスルファミン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ブロモ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−７−イル]−アミド(１Ｆ)の製造：
【化４８】
0005456908.tif 000050
化合物１Ｆを、６−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−４,５−ジフルオロ−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−イミダゾ[４’,５’：３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]オキサゾール−８−スルホン酸ジメチルアミド(Ｉ−２４ａ：１００mg、０.２０３mmol)およびカリウムトリメチルシロノラート(３９mg、０.３０５mmol)から、化合物１Ａについて上に記載した方法に準じる方法を使用して製造して、３０mgの生成物を得た(２９％収率)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 8.14 (s, 1H), 7.11-7.24 (m, 2H), 7.12 (dt, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.58-6.48 (m, 1H), 2.90 (s, 6H). LCMS: 95.77 %, m/z = 462.9 (M-2). HPLC: 96.26%
【０１７３】
シクロプロパンスルホン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ブロモ−フェニルアミノ)−２−メチル−ベンゾオキサゾール−７−イル]−アミド(１Ｇ)の製造：
【化４９】
0005456908.tif 000051
化合物１Ｇを、６−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−８−シクロプロパンスルホニル−４,５−ジフルオロ−６,８−ジヒドロ−イミダゾ[４’,５’：３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]オキサゾール−７−オン(Ｉ−２５ａ：１２０mg、０.２４５mmol)およびカリウムトリメチルシロノラート(４６mg、０.３６８mmol)から、化合物１Ａについて上に記載した方法に準じる方法を使用して製造して、２０mgの生成物を得た(１７.８％収率)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 9.75 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.80-6.68 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 0.90-0.82 (m, 2H), 0.80-0.70 (m, 2H). LCMS: 96.25%, m/z = 460.0 (M-2). HPLC: 96.94%
【０１７４】
シクロプロパンスルホン酸[６−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−４,５−ジフルオロ−２−メチル−ベンゾオキサゾール−７−イル]−アミド(１Ｈ)の製造：
【化５０】
0005456908.tif 000052
化合物１Ｈを、６−(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−８−シクロプロパンスルホニル−４,５−ジフルオロ−２−メチル−６,８−ジヒドロ−イミダゾ[４’,５’：３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]オキサゾール−７−オン(Ｉ−２６ａ：１００mg、０.２mmol)およびＬｉＯＨ(５０mg、１.２５mmol)の水(２mL)溶液から、化合物１Ａについて上に記載した方法に準じる方法を使用して製造して、３０mgの生成物を得た(３１.５７％収率)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 7.30-7.24 (m, 1H), 7.11 (dt, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.54-6.46 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.68-2.60 (m, 1H), 1.24-1.16 (m, 2H), 1.04-0.96 (m, 2H). LCMS: 95.35 %, m/z = 474.0 (M-2). HPLC: 93.89%
【０１７５】
１−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−シクロプロパンスルホン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−７−イル]−アミド(１Ｉ)の製造：
【化５１】
0005456908.tif 000053
Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド(３４mg、０.２９０mmol)を、１−アリル−シクロプロパンスルホン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−７−イル]−アミド(１Ｄ：１６０mg、０.２９０mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に添加した。その後、四酸化オスミウム(７.３mg、０.０２８７mmol)および水(０.５mL)を添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１５０mgの粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣ、分取ＴＬＣで精製して、８mgの生成物を得た(１７.７％収率)。1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ 8.14 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46-7.36 (m, 1H), 7.3-7.2 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.45-6.34 (m, 1H), 4.40-4.26 (m, 2H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.62-2.50 (m, 2H), 0.92-0.80 (m, 4H). LCMS: 96.11%, m/z = 581.9 (M-1). HPLC: 94.29%。
【０１７６】
Ｎ−(４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−７−イル)−１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン−１−スルホンアミド(１Ｊ−異性体１および(１Ｊ−異性体２)の製造：
【化５２】
0005456908.tif 000054
実施例１Ｉに記載の方法に従い、１−アリル−シクロプロパンスルホン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)ベンズオキサゾール−７−イル]−アミド(７ｇ、０.０１２７mol)のＴＨＦ(１５０mL)溶液をＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド(２.２３ｇ、０.０１９mol)、四酸化オスミウム(０.３２ｇ、０.００１２７mol)および水(１５mL)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜２.５％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製し、キラルＨＰＬＣを使用して光学異性体を分離して、１ｇの生成物を得た。
【０１７７】
(異性体−１)：(２６.９％収率)。1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ 8.14 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46-7.36 (m, 1H), 7.3-7.2 (m, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.5-6.3 (m, 1H), 4.4-4.3 (m, 2H), 4.2-4.1 (m, 1H), 3.8-3.7 (m, 1H), 3.6-3.5 (m, 1H), 2.6-2.5 (m, 2H), 1.02-0.8 (m, 4H)
LCMS: 100%, m/z:583.9 (M+H). HPLC: 98.6%
(異性体−２)：(２６.９％収率)。1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ 8.14 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46-7.36 (m, 1H), 7.3-7.2 (m, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.5-6.3 (m, 1H), 4.4-4.3 (m, 2H), 4.2-4.1 (m, 1H), 3.8-3.7 (m, 1H), 3.6-3.5 (m, 1H), 2.6-2.5 (m, 2H), 1.02-0.8 (m, 4H)
LCMS: 100%, m/z:583.8 (M+H). HPLC: 98.7%
【０１７８】
２−(ベンジルオキシメチル)−Ｎ−(４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−７−イル)シクロプロパン−１−スルホンアミド(１Ｋ)の製造：
【化５３】
0005456908.tif 000055
化合物１Ｋを、８−(２−ベンジルオキシメチル−シクロプロパンスルホニル)−４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−６,８−ジヒドロ−イミダゾ[４’,５’,３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]オキサゾール−７−オン(５００mg、０.７７mmol)のＴＨＦ(１０mL)をカリウムトリメチルシロノラート(１９８mg、１.５５mmol)反応させて、粗生成物を得ることにより製造した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２０−３０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、２１０mgの生成物を得た(４３％収率)。1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ 8.0 (s, 1H), 7.5-7.2 (m, 7H), 6.9 (s, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.3 (td, 1H), 4.5-4.4 (m, 2H), 3.5-3.4 (m, 1H), 3.2-3.1 (m, 1H), 2.7-2.6 (m, 1H), 1.8-1.7 (m, 1H), 1.4-1.3 (m, 1H), 1.1-1.0 (m, 1H). LCMS: 95.6%, m/z = 629.8 (M+H). HPLC: 93.7%
【０１７９】
Ｎ−(４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−７−イル)−２−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−１−スルホンアミド(１Ｌ)の製造：
【化５４】
0005456908.tif 000056
化合物１Ｌを、２−(ベンジルオキシメチル)−Ｎ−(４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−７−イル)シクロプロパン−１−スルホンアミド(１５０mg、０.２３８mmol)のＤＣＭ(１０mL)をＢＣｌ３のＤＣＭ中１.０Ｍ溶液(０.９mL、０.９５２mmol)と反応させて、粗生成物を得ることにより製造した。反応混合物をメタノール(０.５mL)で反応停止させ、水および酢酸エチルに分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(６０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、６５mgの生成物を得た(５４％収率)。1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ 7.7-7.6 (bs, 1H), 7.4-7.3 (m, 1H), 7.3-7.2 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.2 (s, 1H), 6.2-6.0 (m, 1H), 3.1-3.0 (t, 1H), 4.2-4.0 (m, 2H), 2.6-2.5 (m, 1H), 1.5-1.4 (m, 1H), 1.0-0.9 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 539.6 (M+H). HPLC: 83.1%
【０１８０】
１−(ベンジルオキシメチル)−Ｎ−(４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−７−イル)シクロプロパン−１−スルホンアミド(１Ｍ)の製造：
【化５５】
0005456908.tif 000057
８−(１−ベンジルオキシメチル−シクロプロパンスルホニル)−４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニル)−６,８−ジヒドロ−イミダゾ[４’,５’,３,４]ベンゾ[１,２−ｄ]オキサゾール−７−オン(３８０mg、０.５８０mmol)のＴＨＦ(１０mL)をカリウムトリメチルシロノラート(２２２mg、１.７４mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１５〜２０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、２３０mgの生成物を得た(５４.７％収率)。1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ 8.0 (s, 1H), 7.4 (dd, 1H), 7.3-7.2 (m, 6H), 6.9 (s, 1H), 6.4-6.3 (m, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.9 (s, 2H), 1.4 (t, 2H), 1.0 (t, 2H). LCMS: 100%, m/z = 629.9 (M+H)
【０１８１】
Ｎ−(４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−７−イル)−１−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−１−スルホンアミド(１Ｎ)の製造：
【化５６】
0005456908.tif 000058
１−(ベンジルオキシメチル)−Ｎ−(４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ)−ベンゾ[ｄ]オキサゾール−７−イル)シクロプロパン−１−スルホンアミド(１００mg、０.１５８mmol)のＤＣＭ(１０mL)を、ＢＣｌ３のＤＣＭ中１.０Ｍ溶液(０.４７６mL、０.４７６mmol)と反応させて、粗生成物を得た。反応混合物を氷で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。分取ＴＬＣ(７０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、３５mgの生成物を得た(４２％収率)。1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ 8.1 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3-7.2 (m, 1H), 7.1 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.5-6.4 (m, 1H), 4.1 (s, 2H), 2.7 (s, 1H), 1.4 (t, 2H), 1.0 (t, 2H). LCMS: 97.25%, m/z = 537.8 (M-H). HPLC: 95.5%
【０１８２】
実施例２
シクロプロパンスルホン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾフラン−７−イル]−アミド(２Ａ)の製造：
【化５７】
0005456908.tif 000059
カリウムトリメチルシラノレート(０.０１９ｇ、０.１４９８mmol)を、１−(シクロプロピルスルホニル)−４,５−ジフルオロ−３−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−１Ｈ−ベンゾフロ[６,７−ｄ]イミダゾール−２(３Ｈ)−オン(０.０４ｇ、０.０７４９mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、０℃で添加した。反応塊を４時間、２０〜３５℃で撹拌した。ＴＬＣ(２５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で反応をモニターした。反応塊をＤＣＭ(５０mL)で希釈し、水およびＤＣＭに分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、減圧下濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、０.０２５ｇの生成物を得た(６６％収率)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 7.72 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.95 (bs, 1H), 6.38-6.6.41 (t, bs, 2H), 2.58-2.62 (m, 1H), 1.11-1.19 (m, 2H), 0.83- 0.98 (m, 2H). LCMS: 96.54%, m/z = 506.7 (M-1). HPLC: 96.31%
【０１８３】
１−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−シクロプロパンスルホン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾフラン−７−イル]アミド(２Ｂ)の製造：
【化５８】
0005456908.tif 000060
Ｎ−メチルモルホリンオキシド(０.０３５ｇ、０.３０４１mmol)を、１−アリル−シクロプロパンスルホン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾフラン−７−イル]−アミド(０.１６７ｇ、０.３０４１mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に添加した。その後、四酸化オスミウム(０.００７７ｇ、０.０３０４１mmol)の水(１mL)溶液を添加した。反応塊を、１６時間、３０〜４０℃で撹拌した。ＴＬＣ(１０％メタノールのクロロホルム溶液)で反応をモニターした。反応塊を酢酸エチル(５０mL)および水に分配した。有機層を水(３×５０mL)、塩水溶液で洗浄し、減圧下濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％メタノールのクロロホルム溶液)で精製して、０.０９０ｇの生成物を得た(５０％収率)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 7.69 (d, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.98 (bs, 1H), 6.38-6.40 (m, 1H), 4.25 (bs, 1H), 3.62 (dd, 2H), 3.32 (d, 1H), 2.55 (q, 1H), 2.22 (bs, 1H), 1.75 (t, 2H), 1.38-1.40 (m, 2H). LCMS: 99.49%, m/z = 582.9 (M+1). HPLC: 95.29%
【０１８４】
１−(２−ヒドロキシ−エチル)−シクロプロパンスルホン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾフラン−７−イル]アミド(２Ｃ)の製造：
【化５９】
0005456908.tif 000061
ＮａＢＨ４(０.１１７ｇ、０.８２mmol)を、１−(２−オキソ−エチル)−シクロプロパンスルホン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾフラン−７−イル]−アミド(０.０８６ｇ、０.１５５７mmol)の乾燥ＴＨＦ(１０mL)溶液に、０℃で添加した。その後、メタノール(２mL)を１０分間かけて、０℃で滴下した。反応塊を０分間、１０℃で撹拌した。ＴＬＣ(６０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で反応をモニターした。反応塊を酢酸エチル(５０mL)および水に分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、減圧下濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(６０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、０.０４０ｇの生成物を得た(４６％収率)。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 9.56 (bs, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.77 (bs, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.48-6.52 (m, 1H), 4.52 (bs, 1H), 3.51 (t, 2H), 2.20 (t, 2H), 0.85 (t, 2H), 0.55 (t, 2H). LCMS: 100%, m/z = 550.8 (M-1). HPLC: 96.79%
【０１８５】
２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンスルホン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾフラン−７−イル]−アミド(２Ｄ)の製造：
【化６０】
0005456908.tif 000062
１Ｍ  ＢＣｌ３のＤＣＭ溶液(０.４７７mL、０.４７７７mmol)を、２−ベンジルオキシメチル−シクロプロパンスルホン酸[４,５−ジフルオロ−６−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾフラン−７−イル]−アミド(０.１５０ｇ、０.２３８８mmol)の乾燥ＤＣＭ(５mL)溶液に−７５℃で滴下し、１時間、−７５℃で撹拌した。反応塊を２０〜３５℃にし、撹拌を２時間、同温度で続けた。ＴＬＣ(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で反応をモニターした。反応塊を飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止させ、ＤＣＭ(５０mL)で希釈した。有機層を分離し、水、塩水溶液で洗浄し、減圧下濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)での精製により、０.０７０ｇの生成物を得た(５５％収率)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 9.38 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.77 (bs. 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.33(d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.42-6.44 (m, 1H), 4.53 (t, 1H), 3.21-3.31 (m, 1H), 3.02-3.10 (m, 1H), 1.41-1.46 (m, 1H), 1.20 (m, 1H) 0.85-0.90 (m, 1H), 0.75-0.79 (m, 1H). LCMS: 96.82%, m/z = 536.9 (M-1). HPLC: 94.75%
【０１８６】
薬理学的データ
本発明の化合物の阻害特性を、次の試験方法のいずれか一つを使用して証明し得る：
ＢＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫカスケードアッセイを使用して、これらの化合物のＭＡＰキナーゼ経路阻害剤としての効果を評価する。酵素的カスケードアッセイを、Upstateから得た組み換えヒト活性化ＢＲＡＦ(Ｖ５９９Ｅ)キナーゼ(Cat No. 14-557)、ヒト完全長不活性ＭＥＫ１キナーゼ(Cat No. 14-706)およびヒト完全長不活性ＭＡＰキナーゼ２／ＥＲＫ２(Cat No. 14-536)酵素を使用して設定する。ＴＲ−ＦＲＥＴ(時間分解蛍光共鳴エネルギー転移法)検出技術を読み出しに使用する。アッセイ緩衝液は、５０mM  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７.５、１０mM  ＭｇＣｌ２、１mM  ＤＴＴ、０.０１％Ｔｗｅｅｎ  ２０、０.１nM  活性化ＢＲＡＦ、２nM  不活性ＭＥＫ１、１０nM  不活性ＥＲＫ２、１００μM  ＡＴＰおよび５００nM  長鎖ビオチン−ペプチド基質(LCB-FFKNIVTPRTPPP)を３８４ウェル形式で含む。９０分間後、キナーゼ反応を１０mM  ＥＤＴＡで停止させ、Lance検出混合物(２nM  Ｅｕ標識ホスホ−セリン／スレオニン抗体(Cat. No. AD0176 - Perkin Elmer)、２０nM  ＳＡ−ＡＰＣ(Cat No. CR130-100 - Perkin Elmer)を添加する。ＴＲ−ＦＲＥＴシグナル(励起３４０nm、放出６１５nmおよび６６５nm)を、５０μｓ遅延時間でVictor3 V蛍光光度計で読む。データを６６５nm対６１５nmの読み取り値の比を使用して計算する。ＤＭＳＯの最終濃度はアッセイ中２.５％である。化合物を、１０μM濃度で、４５分間、試験化合物の存在下に酵素とプレインキュベーションして、スクリーニングする。
【０１８７】
各ＩＣ５０を、シグモイド型用量応答(可変の傾斜)に対する非線形回帰曲線フィットを使用して、GraphPad Prism software Version 4 (San Diego, California, USA)により作成した１０点用量応答曲線を使用して決定する。
【０１８８】
インビトロＭＡＰキナーゼアッセイを、Upstateから得た活性化ＭＡＰキナーゼ２／ＥＲＫ２(Cat. No. 14-550)を使用して決定する。ＴＲ−ＦＲＥＴ検出技術を読み出しに使用する。
【０１８９】
アッセイ緩衝液は、５０mM  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７.５、１０mM  ＭｇＣｌ２、１mM  ＤＴＴ、０.０１％Ｔｗｅｅｎ  ２０、１nM  活性化ＥＲＫ２、１００μM  ＡＴＰおよび５００nM  長鎖ビオチン−ペプチド基質(ＬＣＢ−ＦＦＫＮＩＶＴＰＲＴＰＰＰ)を３８４ウェル形式で含む。９０分間後、キナーゼ反応を１０mM  ＥＤＴＡで停止させ、Lance検出混合物(２nM  Ｅｕ標識ホスホ−セリン／スレオニン抗体(Cat. No. AD0176 - Perkin Elmer)、２０nM  ＳＡ−ＡＰＣ(Cat. No. CR130-100 - Perkin Elmer)を添加する。ＴＲ−ＦＲＥＴシグナル(励起３４０nm、放出６１５nmおよび６６５nm)を、５０μs遅延時間でVictor3 V蛍光光度計で読む。データを６６５nm対６１５nmの読み取り値の比を使用して計算する。ＤＭＳＯの最終濃度はアッセイ中２.５％である。化合物を、１０μM濃度で、４５分間、試験化合物の存在下に酵素とプレインキュベーションして、スクリーニングする。
【０１９０】
放射活性フィルター結合アッセイを、Upstateから得た組み換えヒト活性化ＢＲＡＦ(Ｖ５９９Ｅ)キナーゼ(Cat No. 14-557)およびキナーゼ死滅ＭＥＫ１(Ｋ９７Ｒ)(Cat. No. 14-737)を使用して標準化する。ＢＲＡＦ(Ｖ５９９Ｅ)による３２ＰのＭＥＫ１(Ｋ９７Ｒ)への取り込みを、５０mM  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７.５、１０mM  ＭｇＣｌ２、１mM  ＤＴＴ、１００mM  スクロース、１００μM  オルトバナジン酸ナトリウム、５μM  ＡＴＰおよび２μＣｉ[γ３２Ｐ]ＡＴＰおよび５００mg  ＭＥＫ１キナーゼ死滅基質の最終アッセイ緩衝液条件で測定する。１２０分間後、酵素反応を８Ｎ  ＨＣｌ(塩酸)および１mM  ＡＴＰで停止させる。溶液をＰ８１濾紙にスポットし、０.７５％オルトリン酸で４回、最後にアセトンで洗浄する。乾燥させたＰ８１濾紙を、Micro-beta Triluxシンチレーションカウンターで読む。ＤＭＳＯの最終濃度はアッセイ中１％である。化合物を、１０μM濃度で、４５分間、試験化合物の存在下に酵素とプレインキュベーションして、スクリーニングする。
【０１９１】
上に記載したこれらのアッセイは、Han, Shulin, et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005) 15, 5467-5473およびYeh, et. al., Clin Cancer Res (2007) 13 (5), 1576-1583に完全に記載されている。
【０１９２】
Ａ３７５細胞での細胞生存能アッセイを、ＸＴＴを使用して９６ウェルプレート形式で設定する。ＸＴＴは、代謝が活性な細胞のミトコンドリアにより橙色ホルマザン色素に開裂される、黄色テトラゾリウム塩である。この方法は、再現性があり、感受性の結果を得るための、マイクロタイタープレートでの速い測定を可能にする。
【０１９３】
Ａ３７５細胞を、１０％ＦＢＳおよび１mM  ピルビン酸ナトリウム含有ＤＭＥＭ培地で増殖させる。細胞をトリプシン処理し、１０００細胞／ウェルで播種する。細胞を一夜付着させた後、化合物を、次の最終濃度でウェルに添加する：１０μM、３μM、１μM、０.３μM、０.１μM、０.０３μM、０.０１μM、０.００１μMおよび０.０００１μM。アッセイを各濃度についてトリプリケートで設定する。ＤＭＳＯ濃度を０.５％／ウェルに維持する。化合物添加３日後、ＸＴＴアッセイを行う。ウェルをＰＢＳで１回洗浄する。フェノールレットまたはＦＢＳなしの１００μLのＤＭＥＭを各ウェルに添加する。１mg／ml  ＸＴＴおよび５mlあたり１００μLのＰＭＳ(原液濃度０.３８３mg／ml)を含むＸＴＴの作業溶液を調製する。５０μLのＸＴＴの作業溶液を各ウェルに添加する。プレートの吸光度を、４６５nmで、Spectramax 190(Molecular Devices)を使用して読む。培地およびＸＴＴのみを含み、細胞がないウェルの吸光度をブランクと見なし、全ウェルの読み取り値から引く。
【０１９４】
生存能のパーセンテージを、１００％生存可能としてＤＭＳＯのみで処理したウェルからの、ブランクを引いた値を考慮して計算する。ＧＩ５０値を、シグモイド型用量応答(可変の傾斜)に対する非線形回帰曲線フィットを使用して、Graphpad Prismを使用して計算する。
【０１９５】
細胞生存能アッセイは、Scudiero, et. al., Cancer Research (1988) 48, 4827-4833; Weislow, et. al., J. Natl. Cancer Institute, (1989) 81, 577-586; およびRoehm, et. al., J. Immunol.Methods [1991]142:257-265にさらに記載されている。
【０１９６】
上記実施例化合物を、ＢＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ酵素カスケードアッセイにおけるＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤としておよび細胞生存能アッセイにおいて評価し、その結果を下の表１にまとめる。
【表２】
0005456908.tif 000063
【配列表】
0005456908000001.app